WO2004052347A1 - Transmucosal and transdermal medicaments with an improved active ingredient absorption - Google Patents

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WO2004052347A1 PCT/EP2003/013537 EP0313537W WO2004052347A1 WO 2004052347 A1 WO2004052347 A1 WO 2004052347A1 EP 0313537 W EP0313537 W EP 0313537W WO 2004052347 A1 WO2004052347 A1 WO 2004052347A1
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Markus Krumme
Tina Rademacher
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Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag
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Abstract

The invention relates to medicaments for transmucosal or transdermal administration, characterised in that they contain at least one substance from the group containing monoterpenes and at least one substance from the group containing polyalcohols, in order to improve the absorption of active ingredients.

Description

Transmucosale und transdermale Arzneimittel mit verbesserter Wirkstoffresorption. Transmucosal and transdermal drugs with improved drug absorption.
Die vorliegende Erfindung betrifft Arzneimittel zur transmu- cosalen oder transdermalen Verabreichung von Wirkstoffen, wobei diese Arzneimittel eine Kombination von Hilfsstoffen enthalten, welche die transmucosale oder transdermale Resorption von Wirkstoffen verbessern oder beschleunigen ("En- hancer" ) . Die Erfindung umfaßt ferner die Verwendung derar- tiger Arzneimittel zur Verabreichung von Wirkstoffen, sowie Zubereitungen zur Herstellung von transmucosalen oder trans- dermalen Darreichungsformen, wobei diese Zubereitungen einen Gehalt an resorptionsverbessernden Zusätzen aufweisen.The present invention relates to medicaments for transmucosal or transdermal administration of active substances, these medicaments containing a combination of auxiliaries which improve or accelerate the transmucosal or transdermal absorption of active substances (“enhancers”). The invention further comprises the use of such medicaments for the administration of active substances, and also preparations for the production of transmucosal or transdermal dosage forms, these preparations having a content of absorption-improving additives.
Die transmucosale Verabreichung von Wirkstoffen, insbesondere die Verabreichung über die Mundschleimhaut (z. B. durch buccale Darreichungsformen) , ist unter galenischen Gesichtspunkten äußerst vorteilhaft, weil dabei ein rascher Wirkungseintritt und eine höhere Bioverfügbarkeit erzielt wird. Bislang werden für diese Art der Verabreichung vorwiegend Sprays oder Sublingualtabletten verwendet.The transmucosal administration of active substances, in particular the administration via the oral mucosa (e.g. by means of buccal dosage forms), is extremely advantageous from a galenical point of view, because it results in a quick onset of action and a higher bioavailability. So far, sprays or sublingual tablets have mainly been used for this type of administration.
Als neuartige Darreichungsform zur oralen transmucosalen o- der transbuccalen Verabreichung sind filmförmige Systeme ("wafer" ) bekannt geworden, die oral appliziert werden können. Diese filmförmigen Systeme können mit mucoadhäsiven Eigenschaften ausgestattet sein, so dass sie während der Applikationsdauer an der Schleimhaut, z. B. an der buccalen (oder auch gingivalen) Schleimhaut, festhaften können. Fer- ner können die filmförmigen Systeme - durch geeignete Wahl der Formulierungsbestandteile - als in wässrigen Medien zerfallsfähige, teilweise zerfallsfähige oder nicht zerfallende Filme ausgestaltet sein.Film-like systems (“wafers”) which can be administered orally have become known as a novel dosage form for oral transmucosal or transbuccal administration. These film-shaped systems can be equipped with mucoadhesive properties, so that they remain on the mucous membrane, e.g. B. on the buccal (or gingival) mucosa, can adhere. Furthermore, the film-shaped systems can - by suitable selection of the formulation constituents - be designed as films which are decomposable, partially decomposable or non-decomposable in aqueous media.
Nach der Applikation eines filmförmigen Systems im Mundraum wird der im System enthaltene Wirkstoff an die Umgebung freigesetzt und teilweise transmucosal resorbiert, teilweise aber mit dem Speichel verschluckt. Der verschluckte Anteil der freigesetzten Wirkstoffmenge steht somit nicht für die transmucosale Resorption zur Verfügung, wodurch die Biover- fügbarkeit des Wirkstoffs vermindert wird. Zur Vermeidung dieses Nachteils ist es erforderlich, dass im Mundraum eine möglichst rasche Resorption des Wirkstoffs über die Schleimhaut erfolgt .After application of a film-shaped system in the oral cavity, the active ingredient contained in the system is released to the environment released and partially transmucosal resorbed, but partially swallowed with saliva. The swallowed portion of the amount of active substance released is therefore not available for transmucosal absorption, which reduces the bioavailability of the active substance. To avoid this disadvantage, it is necessary for the active ingredient to be absorbed as quickly as possible via the mucous membrane in the oral cavity.
Das Problem der Verbesserung der Wirkstoffresorption stellt sich auch bei transdermalen therapeutischen Systemen, welche die kontrollierte Verabreichung von pharmazeutischen Wirkstoffen über einen längeren Zeitraum, meist über mehrere Stunden oder Tage, ermöglichen sollen. Da die Haut für viele Wirkstoffe eine Barriere darstellt, kommt es bei transdermalen Arzneimitteln entscheidend darauf an, die Wirkstoffresorption durch die Haut zu verbessern.The problem of improving drug absorption also arises in the case of transdermal therapeutic systems which are intended to enable the controlled administration of pharmaceutical drugs over a longer period of time, usually over several hours or days. Since the skin is a barrier for many active substances, it is crucial with transdermal drugs to improve the absorption of active substances through the skin.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es deshalb, Stoffe oder Stoffgemische aufzuzeigen, welche die transmucosale und transdermale Resorption von Wirkstoffen verbessern (sogenannte "Enhancer" ) , sowie Arzneimittel, die sich durch eine verbesserte transdermale oder transmucosale Wirkstoffresorption auszeichnen.The object of the present invention was therefore to show substances or mixtures of substances which improve the transmucosal and transdermal absorption of active substances (so-called "enhancers"), and also medicaments which are distinguished by improved transdermal or transmucosal absorption of active substances.
Dieses Problem wird gemäß Hauptanspruch durch Arzneimittel zur transmucosalen oder zur transdermalen Verabreichung gelöst, welche mindestens einen Stoff aus der Gruppe der Mono- terpene und zugleich mindestens einen Stoff aus der Gruppe der Polyalkohole enthalten. Durch den Zusatz einer solchen Kombination von Stoffen wird eine Verbesserung der Wirkstoffresorption durch die Mundschleimhaut bewirkt.According to the main claim, this problem is solved by medicaments for transmucosal or transdermal administration, which contain at least one substance from the group of monterpenes and at the same time at least one substance from the group of polyalcohols. The addition of such a combination of substances improves the absorption of the active substance through the oral mucosa.
Überdies wurde gefunden, dass bei Arzneimitteln zur trans- dermalen Verabreichung durch den Zusatz der genannten Kombination von Enhancer-Stoffen eine Verbesserung der transdermalen Wirkstoffresorption bewirkt wird. Die erfindungsgemäße Kombination aus mindestens einem Stoff aus der Gruppe der Monoterpene und mindestens einem Stoff aus der Gruppe der Polyalkohole wirkt somit als ein Enhancer bezüglich der transmucosalen wie auch der transdermalen Wirkstoffresorption.In addition, it was found that in the case of medicaments for transdermal administration, the addition of the combination of enhancers mentioned brings about an improvement in the transdermal absorption of the active substance. The combination according to the invention of at least one substance from the group of Monoterpenes and at least one substance from the group of the polyalcohols thus acts as an enhancer with regard to the transmucosal as well as the transdermal absorption of the active substance.
Ohne sich auf eine bestimmte Theorie festzulegen, wird vermutet, daß die Enhancer-Wirkung darauf beruhen könnte, daß die Monoterpene die Funktion der Vasodilatantien zur beschleunigten Wirkstoffabfuhr übernehmen, wohingegen die e- benfalls vorhandenen Polyalkohole als Weichmacher dienen.Without being bound by any particular theory, it is assumed that the enhancer effect could be due to the fact that the monoterpenes act as vasodilators for accelerated removal of the active substance, whereas the polyalcohols which are also present serve as plasticizers.
Aus der Gruppe der Monoterpene kommen insbesondere folgende in Betracht:From the group of monoterpenes, the following are particularly suitable:
- aliphatische Monoterpene, wie z. B. Myrcen, Oci en; - cyclische Monoterpene, wie z. B. alpha-Pinen, Camphen, i- monen, Phellandren, Pinen, Sabinen, Terpinen;- Aliphatic monoterpenes, such as. B. Myrcen, Oci en; - Cyclic monoterpenes, such as. B. alpha-pinene, camphene, i-monene, phellandrene, pinene, sabine, terpinene;
- aromatische Monoterpene, wie z. B. Cymol;- aromatic monoterpenes, such as. B. Cymol;
- alkoholische Monoterpene, wie z. B. Borneol, Carveol, Di- hydrocarveol, Geraniol, Linalool, Perillaalkohol, Sabinen- hydrat, Terpineol;- alcoholic monoterpenes such as B. Borneol, Carveol, Dihydrocarveol, Geraniol, Linalool, Perilla alcohol, Sabine hydrate, Terpineol;
- Monoterpene mit Carbonylgruppe, wie z. B. Campher, Carvon, Citral, Cuminaldehyd, Dihydrocarvon, Fenchon, Safranal, Thujon;- Monoterpenes with a carbonyl group, such as. B. Campher, Carvon, Citral, Cuminaldehyde, Dihydrocarvon, Fenchon, Safranal, Thujon;
- phenolische Monoterpene, wie z. B. Anethol, Carvacrol, Eu- genol, Eukalyptol, Methylcavicol, Thymol, trans-Anethol;- phenolic monoterpenes, such as. B. anethole, carvacrol, eugenol, eucalyptol, methylcavicol, thymol, trans-anethole;
- kompliziertere phenolische Monoterpene, wie z. B. Picroc- rocin;- more complicated phenolic monoterpenes, such as. B. Picrococin;
- von Monoterpenen abgeleitete Verbindungen, wie z. B. 5- Methoxyl- (2-Methyl-butyryloxy) -1-propenylbenzol, Allyl- tetramethoxibenzol, Anisaldehyd, Anisketon, Apiol, Elemi- cin, Hydroxyanetholmethylbuttersäureester, Zingeron;- Compounds derived from monoterpenes, such as. B. 5-methoxyl- (2-methyl-butyryloxy) -1-propenylbenzene, allyl-tetramethoxibenzene, anisaldehyde, anisketone, apiol, eleminine, hydroxyanethomethylbutyric acid ester, zingeron;
- Phenylpropane, wie z. B. 5-Methoxyl- (2-Methyl-butyryloxy) - 1-propenylbenzol, AIlyltetramethoxibenzol, Anethol, Cuminaldehyd, Elemicin, Estragol, Eugenol, Eukalyptol, Foeni- culin, Hydroxyanetholmethylbuttersäureester, Methyl- chavicol, Myristicin, Safrol, trans-Anethol, Zingeron. Als Polyalkohole können bevorzugt zweiwertige Alkohole wie Glykol, Propandiol, Butandiol etc. eingesetzt werden, ferner auch drei- oder mehrwertige Alkohole, insbesondere Glycerin. Unter den höherwertigen Alkoholen kommen insbesondere Poly- vinylalkohole in Betracht. Diese können zugleich als Matrixbildner fungieren, d. h. als ein Bestandteil, der an der Ausbildung der festen Matrix des Arzneimittels beteiligt ist.- Phenylpropane, such as. B. 5-methoxyl- (2-methyl-butyryloxy) -1-propenylbenzene, Allyltetramethoxibenzol, Anethol, Cuminaldehyde, Elemicin, Estragol, Eugenol, Eucalyptol, Foeniculin, Hydroxyanetholmethylbuttersäureester, Methyl-Chavicol, Myristicin, Safolole, Safrol zingerone. Polyhydric alcohols such as glycol, propanediol, butanediol etc. can preferably be used as polyalcohols, furthermore trihydric or polyhydric alcohols, in particular glycerol. Among the higher alcohols, polyvinyl alcohols are particularly suitable. These can also act as matrix formers, ie as a component that is involved in the formation of the solid matrix of the drug.
Gemäß bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung ist ferner vorgesehen, daß die im Arzneimittel enthaltene Enhancer- Mischung eine Kombination von zwei oder mehr Stoffen aus der Gruppe der Monoterpene oder/und eine Kombination von zwei oder mehr Stoffen aus der Gruppe der Polyalkohole enthält. In jedem Fall enthält die Enhancer-Mischung mindestens einen Stoff aus der Gruppe der Monoterpene und mindestens einen Stoff aus der Gruppe der Polyalkohole.According to preferred embodiments of the invention, it is further provided that the enhancer mixture contained in the medicament contains a combination of two or more substances from the group of monoterpenes or / and a combination of two or more substances from the group of polyalcohols. In any case, the enhancer mixture contains at least one substance from the group of the monoterpenes and at least one substance from the group of the polyalcohols.
Bevorzugt wird Menthol oder eine Menthol enthaltende Mi- schung anderer Monoterpene in Kombination mit mindestens einem Polyalkohol, ausgewählt aus der Propandiol, Butandiol und Glycerin umfassenden Gruppe, als Enhancer-Mischung eingesetzt.Menthol or a mixture of other monoterpenes containing menthol is preferably used as an enhancer mixture in combination with at least one polyalcohol selected from the group comprising propanediol, butanediol and glycerol.
Des weiteren hat sich gezeigt, daß besonders gute Ergebnisse bei der Wirkstoffresorption erzielt werden, wenn die transmucosalen oder transdermalen Arzneimittel zusätzlich Dex- panthenol oder/und ein oder mehrere Salze der Pantothensäure enthalten.Furthermore, it has been shown that particularly good results are obtained in the absorption of active substances if the transmucosal or transdermal medicaments additionally contain dex-panthenol and / or one or more salts of pantothenic acid.
Die Enhancer-Stoffe sind vorzugsweise in den nachfolgend genannten Mengenanteilen in der Arzneimittel-Formulierung enthalten (bezogen auf die Trockenmasse) : Monoterpene: 0,5 bis 40 Gew.-%, bevorzugt 3 bis 30 Gew.-Sg, besonders bevorzugt 5 bis 20 Gew.-%; Polyalkohole: 0,5 bis 80 Gew.-%, bevorzugt 3 bis 30 Gew.-%, besonders bevorzugt 5 bis 20 Gew.-%;The enhancer substances are preferably present in the pharmaceutical formulation in the proportions mentioned below (based on the dry matter): monoterpenes: 0.5 to 40% by weight, preferably 3 to 30% by weight, particularly preferably 5 to 20 wt .-%; Polyalcohols: 0.5 to 80% by weight, preferably 3 to 30% by weight, particularly preferably 5 to 20% by weight;
Dexpanthenol bzw. Pantothensäure-Salz (e) : 0,5 bis 40 Gew.-%, bevorzugt 3 bis 30 Gew.-%, besonders bevorzugt 5 bis 20 Gew. -%.Dexpanthenol or pantothenic acid salt (s): 0.5 to 40% by weight, preferably 3 to 30% by weight, particularly preferably 5 to 20% by weight.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel weisen vorzugsweise eine im wesentlichen feste Matrix auf; diese kann einen oder mehrere matrixbildende Stoffe, mindestens einen Wirkstoff und die genannten, die Wirkstoffresorption verbessernden Stoffe enthalten.The pharmaceuticals according to the invention preferably have an essentially solid matrix; this may contain one or more matrix-forming substances, at least one active substance and the substances mentioned which improve the absorption of the active substance.
Die Arzneimittel zur transmucosalen Wirkstoffabgäbe, welche die erfindungsgemäßen Enhancer-Mischungen enthalten, werden bevorzugt als filmförmige Arzneiformen formuliert. Diese können durch Auswahl geeigneter Matrixbildner und Hilfsstoffe mit mucoadhäsiven Eigenschaften ausgestattet sein; die Erfindung umfaßt aber auch nicht-mucoadhäsive filmförmige Arzneimittel .The medicaments for transmucosal active ingredient delivery, which contain the enhancer mixtures according to the invention, are preferably formulated as film-like pharmaceutical forms. By selecting suitable matrix formers and auxiliaries, these can be endowed with mucoadhesive properties; however, the invention also encompasses non-mucoadhesive film-shaped drugs.
Die Erfindung erstreckt sich ferner auf mucoadhäsive oder nicht mucoadhäsive filmförmige Arzneimittel, die in wässri- gen Medien oder physiologischen Flüssigkeiten löslich o- der/und zerfallsfähig sind. Hierfür geeignete Matrixbildner und Hilfsstoffe sind dem Fachmann bekannt.The invention further extends to mucoadhesive or non-mucoadhesive film-shaped medicaments which are soluble or / and disintegrable in aqueous media or physiological liquids. Suitable matrix formers and auxiliary substances are known to the person skilled in the art.
Auf diese Weise kann die Wirkstoff-Freisetzung durch die Löslichkeit bzw. durch die Zerfallsfähigkeit in wässrigen Medien, z. B. Speichel, gesteuert werden. Beispielsweise können die Filme wahlweise als schnell oder als langsam freisetzende Systeme formuliert werden.In this way, the release of the active ingredient by the solubility or by the disintegration in aqueous media, for. B. saliva can be controlled. For example, the films can be formulated as either fast or slow release systems.
Alternativ können die transmucosalen Arzneimittel auch als in wässrigen Medien nicht lösliche oder nicht zerfallende Darreichungsformen formuliert sein. Als "wässrige Medien" werden neben Wasser insbesondere physiologische Flüssigkeiten, insbesondere Speichel, verstanden.Alternatively, the transmucosal drugs can also be formulated as dosage forms which are insoluble or non-disintegrating in aqueous media. In addition to water, “aqueous media” means in particular physiological liquids, in particular saliva.
Die erfindungsgemäßen transmucosalen, insbesondere filmför- migen Arzneimittel sind bevorzugt als orale Darreichungsformen formuliert; darüber hinaus umfaßt die Erfindung auch Arzneimittel, die zur vaginalen oder rektalen Applikation bestimmt sind.The transmucosal, in particular film-shaped drugs according to the invention are preferably formulated as oral dosage forms; in addition, the invention also includes medicaments which are intended for vaginal or rectal administration.
Die Herstellung von Arzneimitteln zur transmucosalen Wirkstoffabgäbe, insbesondere von filmförmigen Darreichungsformen, sowie die hierfür geeigneten matrixbildenden Stoffe, Hilfsstoffe und Lösungsmittel sind dem Fachmann grundsätz- lieh bekannt. Als matrixbildende Stoffe werden Stoffe, insbesondere Polymere, bezeichnet, die dazu geeignet sind, die feste oder halbfeste Matrix (Grundstruktur) eines Arzneimittels auszubilden. Diese Matrix stellt im allgemeinen das Reservoir für den/die zu verabreichenden Wirkstoff (e) dar. Der Gewichtsanteil des/der matrixbildenden Bestandteile liegt vorzugsweise im Bereich von 10 bis 95 Gew.-%, besonders bevorzugt im Bereich von 15 bis 70 Gew.-%, jeweils bezogen auf das gesamte Arzneimittel (Trockenmasse) .The manufacture of medicaments for transmucosal active ingredient delivery, in particular of film-like dosage forms, and the matrix-forming substances, auxiliaries and solvents suitable for this purpose are known to the person skilled in the art. Substances, in particular polymers, are referred to as matrix-forming substances which are suitable for forming the solid or semi-solid matrix (basic structure) of a medicament. This matrix generally represents the reservoir for the active substance (s) to be administered. The proportion by weight of the matrix-forming constituents is preferably in the range from 10 to 95% by weight, particularly preferably in the range from 15 to 70% by weight. %, in each case based on the entire drug (dry matter).
Als matrixbildende Polymere kommen insbesondere in Betracht: Polyvinylalkohol (PVA) , Polyethylenoxide, Copolymere aus Me- thylvinylether und Maleinsäure, Cellulosederivate wie Hydro- xypropylmethylcellulose (HPMC) , Hydroxypropylcellulose (HPC), Natrium-Carboxymethylcellulose (NaCMC) , Methylcellu- lose (MC), Hydroxyethylcellulose (HEC), Hydroxypropylethyl- cellulose (HPEC) , Polysaccharide, Stärke und deren Derivate, Gelatinen, Polyvinylpyrrolidone (PVP) , Gummi arabicum, Pullulan oder Acrylate. Auch Mischungen aus zwei oder mehreren der genannten Polymere können verwendet werden. Als Hilfsstoffe, welche dem Fachmann grundsätzlich bekannt sind, können vorteilhaft Stoffe aus folgenden Gruppen Verwendung finden: Füllstoffe wie z.B. SiC>2; Farbstoffe wieParticularly suitable matrix-forming polymers are: polyvinyl alcohol (PVA), polyethylene oxides, copolymers of methyl vinyl ether and maleic acid, cellulose derivatives such as hydroxypropylmethyl cellulose (HPMC), hydroxypropyl cellulose (HPC), sodium carboxymethyl cellulose (NaCMC), methyl cellulose (MC) , Hydroxyethyl cellulose (HEC), hydroxypropyl ethyl cellulose (HPEC), polysaccharides, starch and their derivatives, gelatins, polyvinylpyrrolidones (PVP), gum arabic, pullulan or acrylates. Mixtures of two or more of the polymers mentioned can also be used. Substances from the following groups can advantageously be used as auxiliary substances which are known in principle to the person skilled in the art: fillers such as SiC>2; Dyes like
Chinolingelb oder Ti<_>2; Sprengmittel bzw. Dochtmittel, dieQuinoline yellow or Ti <_> 2; Disintegrants or wicking agents, the
Wasser in die Matrix hineinziehen und die Matrix von innen her sprengen, wie z. B. Aerosil; Emulgatoren wie Tween (po- lyethoxylierte Sorbitanfettsäureester) , Brij (polyethoxy- lierte Fettalkohole) ; Süßstoffe wie Aspartam, Natriumcycla- mat und Sacharin; Weichmacher wie PEG (Polyethylenglykol) oder Glycerin; Konservierungsmittel wie beispielsweise Sorbinsäure oder deren Salze; Antioxidantien. Der Anteil dieser Hilfsstoffe kann vorzugsweise bis zu 30 GΘW.-% betragen, insbesondere 1 bis 20 Gew.-%, jeweils bezogen auf das gesamte Arzneimittel (Trockenmasse) .Draw water into the matrix and blow up the matrix from the inside, e.g. B. Aerosil; Emulsifiers such as Tween (polyethoxylated sorbitan fatty acid esters), Brij (polyethoxylated fatty alcohols); Sweeteners such as aspartame, sodium cyclate and saccharin; Plasticizers such as PEG (polyethylene glycol) or glycerin; Preservatives such as sorbic acid or its salts; Antioxidants. The proportion of these auxiliaries can preferably be up to 30% by weight, in particular 1 to 20% by weight, in each case based on the entire medicament (dry matter).
Der Wirkstoff-Gehalt liegt im allgemeinen bei 0,5 bis 50 Gew.-Ss, bevorzugt 1 bis 40 Gew.-%, besonders bevorzugt 5 bis 30 Gew.-%, jeweils bezogen auf das gesamte Arzneimittel (Trockenmasse) .The active substance content is generally 0.5 to 50% by weight, preferably 1 to 40% by weight, particularly preferably 5 to 30% by weight, in each case based on the entire medicament (dry matter).
Die Gesamtdicke eines transmucosalen, insbesondere eines filmförmigen Arzneimittels kann 5 um bis 5 mm betragen, bevorzugt 30 μm bis 2 mm und besonders bevorzugt 50 um bis 1 mm. Die Flächenform kann vorteilhaft rund, oval, drei- oder viereckig, vieleckig gestaltet sein oder eine beliebig gerundete Form aufweisen. Derartige Arzneiformen werden vielfach auch als " afer" bezeichnet.The total thickness of a transmucosal, in particular a film-like drug can be 5 µm to 5 mm, preferably 30 µm to 2 mm and particularly preferably 50 µm to 1 mm. The surface shape can advantageously be round, oval, triangular or quadrangular, polygonal or have any shape that is rounded. Such dosage forms are often referred to as "afer".
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittel zur transmucosalen Verabreichung erfolgt im allgemeinen in der Weise, daß zunächst unter Verwendung von Wasser, Alkohol o- der anderer Lösungsmittel eine Beschichtungsmasse hergestellt wird, die Wirkstoff (en) , matrixbildende Bestandteile und gegebenenfalls Hilfsstoffe enthält. Diese Beschichtungs- masse wird durch Rakel-, Walzenauftrags-, Sprüh- oder Extru- sionsverfahren auf eine inerte Unterlage beschichtet und ge- trocknet, wodurch eine Filmschicht gebildet wird. Diese wird anschließend in Flächenabschnitte geeigneter Größe zerteilt.The medicinal products according to the invention for transmucosal administration are generally produced in such a way that a coating composition is first prepared using water, alcohol or other solvents and contains the active substance (s), matrix-forming constituents and optionally auxiliary substances. This coating composition is coated onto an inert base by doctor blade, roller application, spraying or extrusion processes and dries, forming a film layer. This is then divided into surface sections of a suitable size.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Arzneimittel zur transdermalen Verabreichung von Wirkstoffen, insbesondere transdermale therapeutische Systeme (TTS) wie z. B. transdermale Wirkstoffpflaster. Der Aufbau solcher Systeme, die hierfür geeigneten matrixbildenden Stoffe und Hilfsstoffe, sowie hierfür geeignete Herstellungsverfahren sind dem Fach- mann grundsätzlich bekannt. Vorzugsweise sind die erfindungsgemäßen transdermalen Arzneimittel als auf der Haut haftklebende Systeme ausgebildet .The present invention further relates to medicaments for the transdermal administration of active substances, in particular transdermal therapeutic systems (TTS) such as, for. B. transdermal patches. The structure of such systems, the matrix-forming substances and auxiliaries suitable for this, and also production processes suitable for this are known in principle to the person skilled in the art. The transdermal medicaments according to the invention are preferably designed as pressure-sensitive adhesive systems on the skin.
Der typische Aufbau eines TTS umfaßt eine für Wirkstoffe und Hilfsstoffe undurchlässige Rückschicht (z. B. Kunststofffo- lie, wie PETP, PE) , ein damit verbundenes wirkstoffhaltiges Reservoir und eine ablösbare Schutzschicht (z. B. PE- oder PETP-Folie, silikonisiert oder fluorosilikonisiert) , welche die Hautkontaktseite des Wirkstoffreservoirs während der La- gerung bzw. vor der Applikation bedeckt.The typical structure of a TTS comprises a backing layer which is impermeable to active substances and auxiliary substances (for example plastic film, such as PETP, PE), an associated active substance-containing reservoir and a removable protective layer (for example PE or PETP film, siliconized) or fluorosiliconized), which covers the skin contact side of the active substance reservoir during storage or before application.
Als Polymere zur Herstellung des Wirkstoffreservoirs eignen sich insbesondere Polymere aus folgenden Gruppen: Polyacry- late, Poly(meth)acrylate, Polyacrylsäure, Cellulose-Deriva- te, insbesondere Methyl- und Ethylcellulosen, Isobutylen,Polymers from the following groups are particularly suitable as polymers for producing the active substance reservoir: polyacrylates, poly (meth) acrylates, polyacrylic acid, cellulose derivatives, in particular methyl and ethyl celluloses, isobutylene,
Ethylen-Vinylacetat, natürliche und synthetische Kautschuke wie Styrol-Dien-Copolymere, Styrol-Butadien-Blockcopolymere, Isopren-Blockcopolymere, Acrylnitril-Butadien-Kautschuk, Bu- tylkautschuk oder Neoprenkautschuk, Silikonhaftkleber sowie Heißschmelzkleber. Mit Vorteil können auch geeignete Mischungen der genannten Polymere zum Einsatz kommen. Die Polymermatrix des Wirkstoffreservoirs kann ein- oder mehrschichtig aufgebaut sein. Der Anteil dieser Polymere kann vorzugsweise 10 bis 90 Gew.-%, vorzugsweise 20 bis 70 Gew.-% betragen, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht eines TTS im getrockneten Zustand. Das Wirkstoffreservoir der erfindungsgemäßen TTS kann ferner verschiedene Hilfs- oder Zusatzstoffe enthalten, beispielsweise aus der Gruppe der Lösungsvermittler, Lösungsmittel, Weichmacher, Klebrigmacher, pH-Regulatoren, Antioxidantien und Konservierungmittel; hierfür geeignete Stoffe sind dem Fachmann bekannt. Der Wirkstoff-Gehalt im Reservoir liegt vorzugsweise im Bereich von 0,1 bis 50 Gew.-%, besonders bevorzugt im Bereich von 5 bis 30 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht eines TTS im getrockneten Zustand.Ethylene vinyl acetate, natural and synthetic rubbers such as styrene-diene copolymers, styrene-butadiene block copolymers, isoprene block copolymers, acrylonitrile-butadiene rubber, butyl rubber or neoprene rubber, silicone pressure sensitive adhesive and hot-melt adhesive. Suitable mixtures of the polymers mentioned can also advantageously be used. The polymer matrix of the active substance reservoir can be constructed in one or more layers. The proportion of these polymers can preferably be 10 to 90% by weight, preferably 20 to 70% by weight, in each case based on the total weight of a TTS in the dried state. The active substance reservoir of the TTS according to the invention can also contain various auxiliaries or additives, for example from the group of solubilizers, solvents, plasticizers, tackifiers, pH regulators, antioxidants and preservatives; Suitable substances are known to the person skilled in the art. The active substance content in the reservoir is preferably in the range from 0.1 to 50% by weight, particularly preferably in the range from 5 to 30% by weight, in each case based on the total weight of a TTS in the dried state.
Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen TTS kann so vorgegangen werden, daß Wirkstoff (e) , matrixbildende Polymere und gegebenenfalls Hilfsstoff (e) in einem geeigneten Lösungsmit- tel oder Lösungsmittelgemisch gelöst oder suspendiert werden und die resultierende Beschichtungsmasse auf eine geeignete Unterlage, beispielsweise eine mit einer Silikonschicht versehene Kunststoffolie, beschichtet wird. Nach Trocknen und Abdampfen der Lösemittelanteile wird die wirkstoffhaltige Matrixschicht mit einer weiteren Folie abgedeckt, welche die spätere Rückschicht des TTS darstellt. Durch Stanzen flächiger Gebilde in der gewünschten geometrischen Form und GrößeIn the preparation of the TTS according to the invention, the procedure can be such that active ingredient (s), matrix-forming polymers and, if appropriate, auxiliary (s) are dissolved or suspended in a suitable solvent or solvent mixture and the resulting coating composition is placed on a suitable base, for example one with a Plastic film provided with silicone layer, is coated. After the solvent components have been dried and evaporated, the active substance-containing matrix layer is covered with a further film, which represents the later back layer of the TTS. By punching flat structures in the desired geometric shape and size
(z. B. 2 bis 50 cm^) werden aus einem solchen Laminat einzelne TTS hergestellt.(e.g. 2 to 50 cm ^) individual TTS are made from such a laminate.
Als Wirkstoffe, welche mittels der erfindungsgemäßen Arzneimittel transdermal oder transmucosal verabreicht werden können, kommen grundsätzlich alle Verbindungen oder Stoffgemische in Betracht, die bei Mensch oder Tier therapeutisch o- der prophylaktisch wirksam sind. Diese können insbesondere aus folgenden Gruppen stammen: Mittel zur Infektionsbehandlung, Virostatika; Analgetika wie Feritanyl, Buprenorphin, Anesthetika; Anorectika; Wirkstoffe zur Behandlung von Arthritis und Asthma, wie Terbutalin; Anticonvulsiva; Antide- pressiva; Antidiabetika; Antihistaminika; Antidiarrhoika; Mittel gegen Migräne; Mittel gegen Übelkeit und Brechreiz, Reise- bzw. Seekrankheit, wie z. B. Scopolamin und Ondan- setron; Antineoplastika; Anti-Parkinson-Mittel; Antipsycho- tika; Antpyretika; Antispasmodika; Anticholinergika; Mittel gegen Ulkus, wie Ranitidin; Sympathomimetika; Kalziumkanal- blocker wie Nifedipin; Betablocker; Beta-Agonisten; Antiar- rythmika; Antihypertonika wie Atenolol; ACE-Hemmer wie Ena- lapril; Benzodiazepin-Agonisten wie Flumazenil; coronare, periphere und zerebrale Vasodilatoren; auf das Zentralnervensystem wirkende Stoffe; Hormone; Hypnotika; Immuno- suppressiva; muskelrelaxierende Mittel; Prostaglandine; Proteine, Peptide; Psychostimulanzien; Sedativa, Tranquilizer.As active substances which can be administered transdermally or transmucosally by means of the medicaments according to the invention, in principle all compounds or mixtures of substances which are therapeutically or prophylactically active in humans or animals are suitable. These can come in particular from the following groups: agents for infection treatment, antivirals; Analgesics such as feritanyl, buprenorphine, anesthetics; Anorectika; Drugs for the treatment of arthritis and asthma, such as terbutaline; anticonvulsants; Antidepressants; antidiabetics; antihistamines; antidiarrheals; Anti-migraine drugs; Anti-nausea and nausea drugs, Travel or seasickness, such as B. scopolamine and ondansetron; antineoplastic agents; Anti-Parkinson agents; Antipsychotics; Antpyretika; antispasmodics; anticholinergics; Anti-ulcer agents such as ranitidine; sympathomimetic; Calcium channel blockers such as nifedipine; Beta-blockers; Beta-agonists; Antiarrhythmics; Antihypertensives such as atenolol; ACE inhibitors such as enalapril; Benzodiazepine agonists such as flumazenil; coronary, peripheral and cerebral vasodilators; substances acting on the central nervous system; hormones; hypnotics; Immunosuppressants; muscle relaxants; prostaglandins; Proteins, peptides; Psychostimulants; Sedatives, tranquilizers.
Geeignete Wirkstoffe finden sich ferner in den Wirkstoffgruppen der Parasympatholytika (z. B. Scopolamin, Atropin) , der Parasympathomimetika, der Cholinergika (z. B. Physo- stigmin, Nicotin) , der Neuroleptika (z. B. Chlorpromazin, Haloperidol) , der Monoaminoxidasehemmer, der Sympathomimetika (z. B. Ephedrin, D-Norpseudoephedrin, Salbutamol, Fenflu- ramin) , der Sympatholytika und Antisympathotonika (z. B. Propranolol, Timolol, Bupranolol, Clonidin, Dihydroergot- a in) , der Anxiolytika (z. B. Diazepam, Triazolam) , der Lokalanästhetika (z. B. Lidocain) , der zentralen Anaigetika (z. B. Fentanyl, Sufentanil), der Antirheumatika (z. B. In- domethacin, Piroxicam, Lornoxicam) , der Koronartherapeutika (z. B. Glyceroltrinitrat, Isosorbiddinitrat) , der Östrogene, Gestagene und Androgene, der Antihistaminika (z. B. Di- phenhydramin, Clemastin, Terfenadin) , der Prostaglandin- derivate, der Vitamine (z. B. Vitamin E, Cholecalciferol) , der Cytostatika und der herzwirksamen Glykoside wie bei- spielsweise Digitoxin und Digoxin.Suitable active substances can also be found in the active substance groups of the parasympatholytics (e.g. scopolamine, atropine), the parasympathomimetics, the cholinergics (e.g. physostigmine, nicotine), the neuroleptics (e.g. chlorpromazine, haloperidol), the Monoamine oxidase inhibitors, the sympathomimetics (e.g. ephedrine, D-norpseudoephedrine, salbutamol, fenfluramine), the sympatholytics and antisympathotonics (e.g. propranolol, timolol, bupranolol, clonidine, dihydroergotamine) (the anx. B. diazepam, triazolam), local anesthetics (e.g. lidocaine), central anaesthetics (e.g. fentanyl, sufentanil), antirheumatic drugs (e.g. indomethacin, piroxicam, lornoxicam), coronary drugs (e.g. Eg glycerol trinitrate, isosorbide dinitrate), the estrogens, progestogens and androgens, the antihistamines (eg diphenhydramine, clemastine, terfenadine), the prostaglandin derivatives, the vitamins (eg vitamin E, cholecalciferol), the Cytostatics and cardiac glycosides like for example digitoxin and digoxin.
Die Erfindung erstreckt sich ferner auf Zubereitungen, die zur Herstellung von transmucosalen oder transdermalen Darreichungsformen verwendet werden können, wobei die Zuberei- tungen mindestens einen Matrixbildner sowie mindestens einen pharmazeutischen Wirkstoff enthalten. Erfindungsgemäß ent- halten diese Zubereitungen zusätzlich mindestens einen Stoff aus der Gruppe der Monoterpene und mindestens einen Stoff aus der Gruppe der Polyalkohole, wie vorstehend angegeben.The invention further extends to preparations which can be used for the production of transmucosal or transdermal dosage forms, the preparations containing at least one matrix former and at least one pharmaceutical active ingredient. According to the invention these preparations additionally contain at least one substance from the group of the monoterpenes and at least one substance from the group of the polyalcohols, as indicated above.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können in vorteilhafter Weise zur transdermalen oder transmucosalen, insbesondere oralen, vaginalen oder rektalen Verabreichung von Wirkstoff (en) zur Behandlung oder Prophylaxe von Krankheiten bei Mensch oder Tier eingesetzt werden.The medicaments according to the invention can advantageously be used for the transdermal or transmucosal, in particular oral, vaginal or rectal administration of active substance (s) for the treatment or prophylaxis of diseases in humans or animals.
Die Erfindung wird durch folgendes Formulierungsbeispiel veranschaulicht :The invention is illustrated by the following formulation example:
Figure imgf000012_0001
(a) Natrium-Carboxymethylcellulose; als Matrixbildner, (b) Detomidin.
Figure imgf000012_0001
(a) sodium carboxymethyl cellulose; as matrix former, (b) detomidine.
Fig. 1 zeigt die in-vivo-Anwendung des erfindungsgemäßen Enhancer-Systems (obere Kurve bzw. oberer Balken) im Vergleich mit einem Referenz-System (untere Kurve bzw. unterer Balken) . Von besonderer Bedeutung ist dabei die deutlich frühere Anflutung der Wirkstoffkonzentration im Plasma, wodurch ein frühzeitigerer Wirkungseintritt erzielt wird. 1 shows the in vivo application of the enhancer system according to the invention (upper curve or upper bar) in comparison with a reference system (lower curve or lower bar). Of particular importance is the significantly earlier flooding of the active ingredient concentration in the plasma, as a result of which an earlier onset of action is achieved.

Claims

Ansprüche Expectations
1. Arzneimittel zur transmucosalen oder transdermalen Ver- abreichung von Wirkstoffen, dadurch gekennzeichnet, dass sie zur Verbesserung der Wirkstoffresorption mindestens einen Stoff aus der Gruppe der Monoterpene und mindestens einen Stoff aus der Gruppe der Polyalkohole enthalten.1. Medicament for transmucosal or transdermal administration of active substances, characterized in that they contain at least one substance from the group of monoterpenes and at least one substance from the group of polyalcohols to improve the absorption of the active substance.
2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es zusätzlich Dexpanthenol enthält.2. Medicament according to claim 1, characterized in that it additionally contains dexpanthenol.
3. Arzneimittel nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe der Monoterpene folgende Klassen umfaßt: aliphatische Monoterpene, cyclische Monoterpene, a- romatische Monoterpene, alkoholische Monoterpene, Monoterpene mit Carbonylgruppe, phenolische Monoterpene, kompliziertere phenolische Monoterpene, von Monoterpenen abgeleitete Verbindungen, Phenylpropane.3. Medicament according to claim 1 or 2, characterized in that the group of monoterpenes comprises the following classes: aliphatic monoterpenes, cyclic monoterpenes, aromatic monoterpenes, alcoholic monoterpenes, monoterpenes with carbonyl group, phenolic monoterpenes, more complicated phenolic monoterpenes, compounds derived from monoterpenes , Phenylpropane.
4. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 3 , dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe der Polyalkohole folgende Stoffklassen und Stoffe umfaßt: zweiwertige Alkohole, insbesondere Glykol, Propandiol, Bu- tandiol; dreiwertige Alkohole, insbesondere Glycerin; höher- wertige Alkohole, insbesondere Polyvinylalkohol .4. Medicament according to one of claims 1 to 3, characterized in that the group of polyalcohols comprises the following classes of substances and substances: dihydric alcohols, in particular glycol, propanediol, butanediol; trihydric alcohols, especially glycerin; higher quality alcohols, especially polyvinyl alcohol.
5. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß es Menthol oder eine Menthol enthaltende Mischung anderer Monoterpene enthält, sowie mindestens einen Polyalkohol aus der Gruppe Propandiol, Butandiol, Glycerin.5. Medicament according to one of claims 1 to 4, characterized in that it contains menthol or a mixture of other monoterpenes containing menthol, and at least one polyalcohol from the group propanediol, butanediol, glycerol.
6. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß es als transmucosale Darreichungsform, vorzugsweise als filmförmige transmucosale Darreichungsform, vorliegt. 6. Medicament according to one of claims 1 to 5, characterized in that it is present as a transmucosal dosage form, preferably as a film-shaped transmucosal dosage form.
7. Arzneimittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß es mucoadhäsiv ist.7. Medicament according to claim 6, characterized in that it is mucoadhesive.
8. Arzneimittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß es nicht mucoadhäsiv ist.8. Medicament according to claim 6, characterized in that it is not mucoadhesive.
9. Arzneimittel nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß die filmförmige Darreichungsform in wässrigen Medien oder physiologischen Flüssigkeiten löslich oder/und zerfallsfähig ist.9. Medicament according to claim 7 or 8, characterized in that the film-like dosage form is soluble and / or disintegrable in aqueous media or physiological liquids.
10. Arzneimittel nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß die filmförmige Darreichungsform in wässrigen Medien oder physiologischen Flüssigkeiten nicht zerfallsfä- hig ist.10. Medicament according to claim 7 or 8, characterized in that the film-like dosage form is not decayable in aqueous media or physiological liquids.
11. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 6 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß es als orale, vaginale oder rektale Darreichungsform formuliert ist.11. Medicament according to one of claims 6 to 10, characterized in that it is formulated as an oral, vaginal or rectal dosage form.
12. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß es als transdermale Darreichungsform, vorzugsweise als transdermales therapeutisches System, vorliegt.12. Medicament according to one of claims 1 to 5, characterized in that it is present as a transdermal dosage form, preferably as a transdermal therapeutic system.
13. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 6 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß es eine feste Matrix aufweist, die einen oder mehrere matrixbildende Stoffe, mindestens einen Wirkstoff und die genannten, die Wirkstoffresorption verbessern- den Stoffe enthält.13. Medicament according to one of claims 6 to 12, characterized in that it has a solid matrix which contains one or more matrix-forming substances, at least one active substance and the substances which improve the absorption of active substances.
14. Arzneimittel nach Anspruch 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, daß die genannte Matrix mucoadhäsiv oder auf der Haut haftklebend ist. 14. Medicament according to claim 12 or 13, characterized in that the said matrix is mucoadhesive or pressure-sensitive adhesive on the skin.
15. Verwendung eines Arzneimittels nach einem der vorangehenden Ansprüche zur transdermalen oder transmucosalen, insbesondere oralen, vaginalen oder rektalen Verabreichung von Wirkstoff (en) .15. Use of a medicament according to one of the preceding claims for transdermal or transmucosal, in particular oral, vaginal or rectal administration of active ingredient (s).
16. Zubereitung zur Herstellung einer transmucosalen oder transdermalen Darreichungsform, wobei die Zubereitung mindestens einen Matrixbildner sowie mindestens einen pharmazeutischen Wirkstoff enthält und dadurch gekennzeichnet ist, daß sie zusätzlich mindestens einen Stoff aus der Gruppe der Monoterpene und mindestens einen Stoff aus der Gruppe der Polyalkohole enthält.16. Preparation for the production of a transmucosal or transdermal dosage form, wherein the preparation contains at least one matrix former and at least one pharmaceutical active ingredient and is characterized in that it additionally contains at least one substance from the group of the monoterpenes and at least one substance from the group of the polyalcohols.
17. Zubereitung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich Dexpanthenol enthält.17. Preparation according to claim 16, characterized in that it additionally contains dexpanthenol.
18. Zubereitung nach Anspruch 16 oder 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe der Monoterpene folgende Klassen umfaßt: aliphatische Monoterpene, cyclische Monoterpene, a- romatische Monoterpene, alkoholische Monoterpene, Monoterpene mit Carbonylgruppe, phenolische Monoterpene, kompliziertere phenolische Monoterpene, von Monoterpenen abgeleitete Verbindungen, Phenylpropane.18. Preparation according to claim 16 or 17, characterized in that the group of monoterpenes comprises the following classes: aliphatic monoterpenes, cyclic monoterpenes, aromatic monoterpenes, alcoholic monoterpenes, monoterpenes with carbonyl group, phenolic monoterpenes, more complicated phenolic monoterpenes, compounds derived from monoterpenes , Phenylpropane.
19. Zubereitung nach einem der Ansprüche 16 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe der Polyalkohole folgende Stoffklassen und Stoffe umfaßt: zweiwertige Alkohole, insbesondere Glykol, Propandiol, Butandiol; dreiwertige Alkohole, insbesondere Glycerin; höher- wertige Alkohole, insbesondere Polyvinylalkohol . 19. Preparation according to one of claims 16 to 18, characterized in that the group of polyalcohols comprises the following classes of substances and substances: dihydric alcohols, in particular glycol, propanediol, butanediol; trihydric alcohols, especially glycerin; higher quality alcohols, especially polyvinyl alcohol.
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