DE10053384A1

DE10053384A1 - Pharmaceutical preparation made from milk thistle and terpenes

Info

Publication number: DE10053384A1
Application number: DE10053384A
Authority: DE
Inventors: Walter Schwankl; Reinhard Maerz; Heinz-Walter Joseph
Original assignee: Bionorica Arzneimittel GmbH
Current assignee: Bionorica AG
Priority date: 2000-10-27
Filing date: 2000-10-27
Publication date: 2002-05-08
Also published as: AU2002212327A1; WO2002034275A1

Abstract

The invention relates to pharmaceutical preparations containing a milk-thistle extract (<i>Carduus marianum</i> syn. <i>Silybum marianum</i>) or an active agent therefrom and containing one or more terpene(s), preferably thyme oil, for the prevention and treatment of liver diseases, especially cirrhosis of the liver. The inventive preparations enable an improved resorption of active substances due to the presence of the terpene(s) that act(s) as a resorption enhancer.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zubereitung, enthaltend einen Mariendistel-Extrakt (Extrakt von Carduus marianum syn. Silybum marianum) oder ei nen Wirkstoff daraus und ein oder mehrere Terpen(e). Die in der Zubereitung enthalte nen Terpene wirken als Resoprtionsenhancer und verbessern so die systemische Verfüg barkeit der schlecht löslichen Wirkstoffe des Mariendistel-Extrakts. Die erfindungsgemä ßen Zubereitungen eignen sich insbesondere zur Prophylaxe und Therapie von Leber schäden und -erkrankungen, insbesondere der Leberzirrhose.The present invention relates to a pharmaceutical preparation containing one Milk thistle extract (extract from Carduus marianum syn. Silybum marianum) or egg active ingredient and one or more terpene (s). The contained in the preparation NEN terpenes act as resorption enhancers and thus improve systemic availability Availability of the poorly soluble active ingredients of the milk thistle extract. The invention Preparations are particularly suitable for the prophylaxis and therapy of the liver damage and illnesses, especially cirrhosis of the liver.

Bei der Leberzirrhose handelt es sich pathologisch anatomisch um eine progrediente nar big-bindegewebige Umwandlung der Leber in Folge von Parenchymuntergang bzw. um eine fortschreitende Fibrotisierung der Leber. Nach erfolgter Umgestaltung ist eine Rückbildung oder Wiederherstellung des normalen Lebergewebes nicht mehr möglich. Äthiologisch werden unter den Leberzirrhosen die Alkoholzirrhose, verschiedene stoff wechselbedingte Erkrankungen sowie die Leberzirrhose als Folge der chronischen Hepa titis unterschieden.Liver cirrhosis is pathologically anatomically a progressive nar big connective tissue transformation of the liver as a result of parenchymal dying or around progressive fibrotization of the liver. After the redesign is done Regression or restoration of normal liver tissue is no longer possible. Among the cirrhosis of the liver, alcohol cirrhosis, various substances, are ethiological intermittent diseases and liver cirrhosis as a result of chronic hepa titis distinguished.

Aus der Mariendistel (Carduum marianum syn. Silybum marianum), insbesondere den Früchten der Mariendistel gewonnene Extrakte bzw. das hierin enthaltene Silymann sind seit langem bekannt und werden schon seit alters her zur Prophylaxe und Therapie von Lebererkrankungen eingesetzt. Die Extrakte werden allgemein für bei toxischen Leberschäden angewandt sowie zur unterstützenden Behandlung bei chronisch-entzündlichen Lebererkrankungen und der Leberzirrhose empfohlen.From the milk thistle (Carduum marianum syn. Silybum marianum), especially the Extracts obtained from milk thistle or the silyman contained therein are has long been known and has been used for the prophylaxis and therapy of Liver disease used. The extracts are generally used for toxic liver damage applied as well as supportive treatment for chronic inflammatory Liver disease and cirrhosis recommended.

Wirkstoff des Mariendistel-Extrakts ist das Silymann. Silymann besteht aus einem Ge misch aus Flavanol-Derivaten. Hauptbestandteile sind die dimeren Diastomerenpaare Sili binin A und Silibinin B, Isosilibin A und B sowie Silichristin, Silidianin und geringe An teile weiterer Inhaltsstoffe gleichen Typs wie Siliandrin, Silimonin, 2,3-Dehydrosilibinin und 2,3-Dehydrosilichristin. Silibinin wir als das pharmakologisch wirksamste Isomer an gesehen. Pharmazeutische Zubereitungen von Mariendistelfrüchte-Extrakten werden auf grund zytoprotektiven, antioxidativer und antifibrotischer Effekte des Silymarins und ins besondere des Silibinins bei akuten und chronischen viralen, metabolischen oder toxischen Lebererschädigungen eingesetzt.The active ingredient in milk thistle extract is silymann. Silymann consists of a Ge mix of flavanol derivatives. The main components are the dimeric diastomer pairs Sili binin A and silibinin B, isosilibin A and B as well as silichristin, silidianin and low An parts of other ingredients of the same type as siliandrin, silimonine, 2,3-dehydrosilibinine and 2,3-dehydrosilichristine. Silibinin is considered to be the most pharmacologically active isomer seen. Pharmaceutical preparations of milk thistle fruit extracts are based on due to cytoprotective, antioxidative and antifibrotic effects of silymarin and ins special of silibinin in acute and chronic viral, metabolic or toxic Liver damage used.

Das Silymann bzw. seine Isomere sind in Wasser nahezu unlöslich oder zumindest schwer löslich. So beträgt die Löslichkeit des Silibinins unter den Bedingungen des Ma gensaftes (37°C, pH 3,0) etwa 20 mg/L. Die Auflösung bzw. die Dissolution eines Arz neistoffes in molekulardisperser Form ist jedoch Voraussetzung für seine Resorption und damit seine Wirksamkeit. Ausmaß und Geschwindigkeit der Dissolution können bei schwerlöslichen Wirkstoffen zum determinierenden Faktor für die Freisetzung und Re sorption und damit zum entscheidenden Kriterium for die biologische Verfügbarkeit ü berhaupt werden.The silyman or its isomers are almost insoluble or at least in water difficult to dissolve. So the solubility of the silibinin under the conditions of Ma juice (37 ° C, pH 3.0) about 20 mg / L. The dissolution or dissolution of a doctor neisoffes in molecularly dispersed form is however a prerequisite for its absorption and hence its effectiveness. The extent and speed of the dissolution can decrease poorly soluble active ingredients to the determining factor for the release and Re sorption and thus the decisive criterion for biological availability ü at all.

Die Azidität eines Arzneistoffes, die im pK_a-Wert ihren quantitativen Ausdruck hat, be stimmt zu einem Großteil sein Verhalten im Organismus. In Abhängigkeit vom pH des vorliegenden wäßrigen Milieus (Magen- und Darminhalt etc.) und dem pK_a-Wert der Substanz stellt sich ein Gleichgewicht zwischen undissoziierten (neutralen) und dissozi ierten (ionisierten) Molekülen ein. Zur Membranpermeation (= Resorption) sind nur die neutralen Arzneistoffmoleküle befähigt (non-ionic diffusion). Die Löslichkeit und z. T. auch die Auflösungsgeschwindigkeit werden dagegen vom Dissoziationsgrad im wäßri gen Milieu bestimmt, denn Ionen sind hydrophil und wasserlöslich. Der pK_a-Wert ist demnach in gleicher Weise bedeutsam für die Freisetzung, die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik des Wirkstoffes. Der für Phenolkörper wie Silymann ungewöhnlich niedrige pK_a-Wert von 6,4 (pK_Pnenol = 9,9) entspricht einer verhältnismäßig hohen Azi dität. Diese Azidität ist auch der Grund dafür, dass Silymann mit organischen Basen in wäßrigen Lösungen stabile Salze bildet, die sich zur parenteralen Applikation eignen. Gleichzeitig ist diese hohe Azidität der Grund für dessen schlechte Resorption in vivo, die in geringem Umfang gemäß der in vivo beobachteten Resorption nach peroraler Verabrei chung von Silymann im Dünndarm erfolgt.The acidity of a drug, which has _a quantitative expression in the pK _a value, largely determines its behavior in the organism. Depending on the pH of the aqueous environment (gastric and intestinal contents etc.) and the pK _a value of the substance, an equilibrium is established between undissociated (neutral) and dissociated (ionized) molecules. Only the neutral drug molecules are capable of membrane permeation (= absorption) (non-ionic diffusion). The solubility and z. T. also the dissolution rate are determined by the degree of dissociation in the aqueous environment, because ions are hydrophilic and water-soluble. The pK _a value is therefore equally important for the release, pharmacokinetics and pharmacodynamics of the active substance. The pK _a value of 6.4 (pK _pnenol = 9.9), which is unusually low for phenolic bodies such as Silymann, corresponds to a relatively high acidity. This acidity is also the reason why Silymann forms stable salts with organic bases in aqueous solutions, which are suitable for parenteral administration. At the same time, this high acidity is the reason for its poor absorption in vivo, which occurs to a small extent according to the absorption observed in vivo after oral administration of Silymann in the small intestine.

Für die parenterale Anwendung eines Arzneistoffes, ebenso wie für die pharmakologischen und biochemischen Untersuchungen, ist wie oben beschrieben eine gute Wasserlöslichkeit Voraussetzung. Arzneistoffe, deren Löslichkeit unter 0,3% (FDA-Regulations on Bioavai lability geben 0.5% an) liegt, gelten als Problemarzneistoffe. Bei solchen Substanzen muß versucht werden, dass die Auflösung des Wirkstoffes im Magen-Darm-Trakt durch geeig nete Maßnahmen wie Mikronisierung, Salzbildung, Derivatisierung u. dgl. beschleunigt wird.For parenteral use of a drug as well as for pharmacological and biochemical studies, is a good water solubility as described above Requirement. Drugs whose solubility is below 0.3% (FDA regulations on Bioavai lability indicate 0.5%), are considered problematic drugs. With such substances must attempts are made to dissolve the active substance in the gastrointestinal tract by appro Measures such as micronization, salt formation, derivatization and. Like accelerated becomes.

Dementsprechend sind im Stand der Technik verschiedene Derivate des Silymarins bzw. der hierunter angesprochenen Verbindungen beschrieben worden, die eine bessere Was serlöslichkeit gewährleisten sollen. Zu den auf diese Weise gebildeten Derivaten zählen unter anderem Addukte z. B. mit Cyclodextrin, Komplexverbindungen beispielsweise mit Phosphatidylcholin oder bestimmten Aminozuckern, Ester insbesondere mit Dicarbon säuren wie der Bernsteinsäure, Einschlussverbindungen und Salze aller dieser Derivate.Accordingly, various derivatives of silymarin or of the compounds discussed below, which are better What should ensure solubility in water. Derivatives formed in this way include among other things adducts z. B. with cyclodextrin, complex compounds for example Phosphatidylcholine or certain amino sugars, esters especially with dicarbon acids such as succinic acid, inclusion compounds and salts of all these derivatives.

Mariendistel-Extrakte und die reinen Wirkstoffe können gemäß bekannter Verfahren her gestellt werden (siehe beispielsweise DE 19 23 082). Aus der DE 29 14 330 ist ein Ver fahren zur Gewinnung von reinem Silymann sowie ein dieses enthaltendes Arzneimittel bekannt. Das in der DE 19 23 082 beschriebene Verfahren führt zu einem Produkt, das 80 bis 85 Mol-% des Wirkstoffes Silymann enthält. Weiterhin beschreibt die DE 35 37 656 ein Verfahren zur Gewinnung von isosilybinfreiem Silybinin sowie ein dieses enthaltendes Arzneimittel. Milk thistle extracts and the pure active ingredients can be prepared according to known methods be provided (see for example DE 19 23 082). From DE 29 14 330 a Ver drive to the production of pure Silymann and a medicinal product containing it known. The method described in DE 19 23 082 leads to a product that Contains 80 to 85 mol% of the active ingredient Silymann. DE 35 37 656 also describes a process for the production of isosilybin-free silybinin and one of these containing medicinal product.

Ebenso bekannt sind nach dem Stand der Technik verschiedene pharmazeutische Zube reitungen, die das Silymann bzw. eines oder mehrere der unter diesem Sammelbegriff adressierten Isomere enthalten. Zur Verbesserung der Wasserlöslichkeit wurden pharma zeutische Zubereitungen beschrieben, in denen die Wirkstoffe mit pharmazeutisch an nehmbaren Trägerstoffen und Netzmitteln gelöst und anschließend co-präzipitiert werden (EP-A-0 722 719) oder in denen das Silymann in Polyethylenglykol als einzigem Träger stoff gelöst wird (siehe DE 197 44 459).Various pharmaceutical accessories are also known from the prior art riding, the silyman or one or more of this collective term contain addressed isomers. To improve water solubility, pharma Descriptive preparations described in which the active ingredients with pharmaceutical acceptable carriers and wetting agents are dissolved and then co-precipitated (EP-A-0 722 719) or in which the silyman in polyethylene glycol as the only carrier is solved (see DE 197 44 459).

All diese Zubereitungen werden als für die Therapie und Prophylaxe von Leber erkrankungen allgemein, zur Therapie von Leberzirrhosen und von Vergiftungen ver wendet. Ihnen ist jedoch gemeinsam, dass die Resorption des schlecht wasserlöslichen Wirkstoffes nach wie vor zu gering ist. Aufgabe der Erfindung ist es daher, eine phar mazeutische Zubereitung des Mariendistel-Extraktes zur Verfügung zu stellen, die eine verbesserte Resorption der Wirksubstanz(en) gestattet.All these preparations are considered for the therapy and prophylaxis of the liver diseases in general, for the treatment of cirrhosis of the liver and poisoning applies. However, they have in common that the absorption of the poorly water-soluble Active ingredient is still too low. The object of the invention is therefore a phar to provide pharmaceutical preparation of the milk thistle extract, the one improved absorption of the active substance (s) allowed.

Gelöst wird die erfindungsgemäße Aufgabe durch eine pharmazeutische Zubereitung, enthaltend einen Mariendistel-Extrakt oder einen Wirkstoff daraus und ein oder mehrere Terpen(e) sowie wahlweise übliche Arzneimittelhilfs- und -trägerstoffe. Durch die Wir kung des Terpens als Resorptionsenhancer werden sowohl die Resorptionsvoraussetzun gen als auch die Resorptionsvorgänge und damit die Resorption insgesamt verbessert.The object of the invention is achieved by a pharmaceutical preparation, containing a milk thistle extract or an active ingredient thereof and one or more Terpene (s) and optionally customary pharmaceutical excipients and excipients. Through the we terpenes as resorption enhancers are both the prerequisites for resorption gene as well as the resorption processes and thus the absorption overall improved.

Bei dem erfindungsgemäß zu verwendenden Mariendistel-Extrakt kann es sich um jegli chen, nach einem bekannten Verfahren hergestellten Mariendistel-Extrakt handeln. Bei dem Wirkstoff des Extrakts kann es sich um aus einem solchen Extrakt aufgereinigte oder synthetisch hergestellte Einzelverbindungen, wie oben beschrieben, und Mischun gen sowie Derivate derselben handeln. Beispielsweise kann der Extrakt/Wirkstoff eines oder mehrere der unter der Sammelbezeichnung Silymann angesprochenen Isomere Sily binin, Isosilybin, Silydianin und Silychristin, aber auch Derivate und Salze dieser Ver bindungen, alle einzeln oder im Gemisch enthalten. Besonders bevorzugt ist jedoch ein gemäß herkömmlicher Verfahren hergestellter Extrakt aus Mariendistelfrüchten. The milk thistle extract to be used according to the invention can be any Chen, milk thistle extract produced by a known process. at The active ingredient of the extract can be purified from such an extract or synthetically produced individual compounds, as described above, and mixtures gen and derivatives. For example, the extract / active ingredient can be one or more of the isomers Sily referred to under the collective name Silymann binin, isosilybin, silydianin and silychristin, but also derivatives and salts of these ver bindings, all contained individually or in a mixture. However, a is particularly preferred Extract of milk thistle fruit produced according to conventional methods.

Bei dem oder den ebenfalls in der erfindungsgemäßen Zubereitung enthaltenen Terpenen handelt es sich um natürliche oder synthetische etherische Öle und/oder deren terpenoide Bestandteile in Form der Reinsubstanzen oder Mischungen oder Derivate dieser Reinsub stanzen, die gegebenenfalls nicht als etherisches Öl vorkommen. Diese Öle oder Substan zen können einzeln oder im Gemisch vorliegen.In the terpenes also contained in the preparation according to the invention are natural or synthetic essential oils and / or their terpenoids Components in the form of the pure substances or mixtures or derivatives of these pure substances punch, which may not occur as an essential oil. These oils or substances Zen can be present individually or in a mixture.

Unter den etherischen Ölen sind insbesondere zu nennen das Thymianöl, Eukalyptusöl, Kiefernnadelöl, Teebaumöl, Cajeputöl, Cardamonöl, Pfefferminzöl, Salbeiöl und Rosma rinöl, vorzugsweise das Thymianöl. Der Reinheitsgrad der etherischen Öle spielt keine wesentliche Rolle.Among the essential oils, particular mention should be made of thyme oil, eucalyptus oil, Pine needle oil, tea tree oil, cajeput oil, cardamon oil, peppermint oil, sage oil and rosma rin oil, preferably thyme oil. The degree of purity of the essential oils does not matter essential role.

Für die Terpene als Substanzen, die auch terpenoide Substanzen umfassen sollen, sind insbesondere zu nennen die Hemiterpene wie z. B. Isopren, Tiglinsäure, Angelicasäure, Isovaleriansäure; die Monoterpene, einschließlich der acyclischen Monoterpene wie z. B. 2,6-Dimethylococtan, α-Myrcen, (E)-β-Ocimen, Perillen, Linalool, Geranial, (S)-(+)Ci tronellal und der monocyclischen Monoterpene wie z. B. Cyclopropan- und Cyclobutan- Monoterpene wie Chrysanthemumsäure oder Junionon, Cyclopentan-Monoterpene wie z. B. Iridoide oder Nepetalactone oder (-)-Secologanin und (-)-Oleuropein, Cyclohexan- Monoterpene wie o-Menthan, cis- oder trans-p-Menthan, (R)-(+)-Limonen, Terpinolen- (-)-Menthol, (+)-Perillaaldehyd, (-)-Menthon oder (+)-Carvon, bicyclische Monoterpe ne wie die Sauerstoff-überbrückten Terpene 1,4-Cineol, 1,8-Cineol, oder Ascaridol; die Cyclopropan-Bicyclen Caran und Thujan, der Cyclobutan-Bicyclus Pinan, sowie die Bi cycloheptane Camphan und Fenchan; die Sesquiterpene wie Farnesane, Bisabolane, Germacrane und Elemane, sowie Humulane. Besonders bevorzugte Terpene sind Thy mol, Menthol, Cineol, Borneol, Carvon, Limenon und Pinen, am meisten bevorzugt Thymol.For the terpenes as substances that are also intended to include terpenoid substances especially to mention the hemiterpenes such. B. isoprene, tiglinic acid, angelica acid, isovaleric; the monoterpenes, including the acyclic monoterpenes such as e.g. B. 2,6-dimethylococtane, α-myrcene, (E) -β-ocimene, perilles, linalool, geranial, (S) - (+) Ci tronellal and the monocyclic monoterpenes such as. B. Cyclopropane and Cyclobutane Monoterpenes such as chrysanthemic acid or Junionon, cyclopentane monoterpenes such as z. B. iridoids or nepetalactones or (-) - secologanin and (-) - oleuropein, cyclohexane Monoterpenes such as o-menthan, cis or trans-p-menthan, (R) - (+) - limonene, terpinolene (-) - menthol, (+) - perilla aldehyde, (-) - menthone or (+) - carvone, bicyclic monoterpe ne such as the oxygen-bridged terpenes 1,4-cineol, 1,8-cineol, or ascaridol; the Cyclopropane-Bicyclene Caran and Thujan, the Cyclobutane-Bicyclus Pinan, and the Bi cycloheptane camphan and fenchan; the sesquiterpenes like farnesane, bisabolane, Germacrane and Elemane, as well as Humulane. Particularly preferred terpenes are Thy mol, menthol, cineol, borneol, carvone, limenone and pinene, most preferred Thymol.

Patentgemäß verwendet werden können die genannten Terpene als Reinsubstanzen, ein schließlich ihrer Derivate wie etwa der Glycoside (z. b. aus der Melisse) aber auch deren (beliebige) Mischungen, wie sie etwa in etherischen Ölen vorkommen, natürlich oder synthetisch.According to the patent, the terpenes mentioned can be used as pure substances finally their derivatives such as the glycosides (e.g. from lemon balm) but also theirs (any) mixtures, such as those found in essential oils, natural or synthetic.

Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung auf Basis des genannten Mariendis tel-Extrakts oder dessen Wirkstoffs und des bzw. der Terpene ist üblicherweise für die systemische Applikation geeignet. Besonders bevorzugt sind oral verabreichbare Zube reitungen. Erfindungsgemäß ganz besonders bevorzugt sind solche oralen Formulierun gen, die eine Freisetzung und somit Resorption der Wirksubstanzen im Darm gestatten.The pharmaceutical preparation according to the invention based on the above-mentioned milk dispenser tel extract or its active ingredient and the terpenes is usually for systemic application suitable. Oral administrable accessories are particularly preferred TION. Such oral formulations are very particularly preferred according to the invention gene, which allow a release and thus absorption of the active substances in the intestine.

Zur oralen Verabreichung kann die Zubereitung in Form von Lösungen, Tropfen, Tink turen, Dragees, Pellets, Tabletten oder Kapseln, insbesondere Hart- oder Weichgelatine kapseln, ganz besonders bevorzugt gehärteten, magensaftresistenten Weichgelatinekap seln, vorliegen.For oral administration, the preparation can be in the form of solutions, drops, tink structures, dragees, pellets, tablets or capsules, in particular hard or soft gelatin capsules, very particularly preferably hardened, enteric soft gelatine cap seln, available.

Die pharmazeutische Zubereitung der vorliegenden Erfindung kann außerdem geeignete pharmazeutische Hilfs- und Trägerstoffe enthalten wie beispielsweise Acryl- und Methac rylerivate, Alginsäure, Sorbinsäurederivate wie Alpha-octadecyl-omega-hydroxy poly-(oxyethylen)-5-sorbinsäure, Aminosäuren und deren Derivate, insbesondere Amin verbindungen wie Cholin, Lecithin und Phosphatidylcholin, Gummi arabicum, Aromastof fe, Ascorbinsäure, Carbonate wie beispielsweise Natrium-, Kalium-, Magnesium- und Cal ciumcarbonat und -hydrogencarbonat, Hydrogenphosphate und Phosphate von Natrium, Kalium, Calcium und Magnesium, Carmellosenatrium, Dimeticon, Farbstoffe, Ge schmacksstoffe, Konservierungsmittel, Verdickungsmittel, Weichmacher, Gelatine, Gluco sesirupe, hochdisperses Siliziumdioxid, Hydromellose, Benzoate, insbesondere Natrium- und Kaliumbenzoat, Macrogol, Magnesiumoxid, Fettsäuren und deren Derivate und Salze wie Stearinsäure und Stearate, insbesondere Magnesium- und Calciumstearat, Fettsäurees ter sowie Mono- und Diglyceride von Speisefettsäuren, natürliche und künstliche Wachse wie Bienenwachs, gelbes Wachs und Montanglycolwachs, Chloride, insbesondere Natri umchlorid, Polyvidon, Polyethylenglykole, Polyvinylpyrrolidon, Povidon, Öle wie Ri zinusöl, Sojaöl, Cocosnussöl, Palmkernöl, Zucker und Zuckerderivate, insbesondere Mono- und Disaccharide wie Glucose, Fructose, Mannose, Galactose, Lactose, Maltose, Xylo se, Saccharose, Dextrose und Cellulose und deren Derivate, Schellack, Stärke und Stärke derivate, insbesondere Maisstärke, Talkum, Titandioxid, Weinsäure, Zuckeralkohole wie Mannit, Sorbit und Xylit und deren Derivate, und Mischungen derselben. Bevorzugt sind lipophile und amphiphile Hilfsstoffe wie Öle, Wachse, Polyethylenglykol und Lecithin.The pharmaceutical preparation of the present invention can also be suitable Pharmaceutical auxiliaries and carriers contain such as acrylic and methac rylerivate, alginic acid, sorbic acid derivatives such as alpha-octadecyl-omega-hydroxy poly- (oxyethylene) -5-sorbic acid, amino acids and their derivatives, especially amine compounds such as choline, lecithin and phosphatidylcholine, gum arabic, flavoring fe, ascorbic acid, carbonates such as sodium, potassium, magnesium and cal cium carbonate and hydrogen carbonate, hydrogen phosphates and phosphates of sodium, Potassium, Calcium and Magnesium, Carmellose Sodium, Dimeticon, Dyes, Ge flavors, preservatives, thickeners, plasticizers, gelatin, gluco syrup, highly disperse silicon dioxide, hydromellose, benzoates, especially sodium and potassium benzoate, macrogol, magnesium oxide, fatty acids and their derivatives and salts such as stearic acid and stearates, especially magnesium and calcium stearate, fatty acid ter as well as mono- and diglycerides of fatty acids, natural and artificial waxes such as beeswax, yellow wax and montanglycol wax, chlorides, especially natri umchloride, polyvidone, polyethylene glycols, polyvinylpyrrolidone, povidone, oils such as Ri castor oil, soybean oil, coconut oil, palm kernel oil, sugar and sugar derivatives, especially mono- and disaccharides such as glucose, fructose, mannose, galactose, lactose, maltose, xylo se, sucrose, dextrose and cellulose and their derivatives, shellac, starch and starch derivatives, especially corn starch, talc, titanium dioxide, tartaric acid, sugar alcohols such as Mannitol, sorbitol and xylitol and their derivatives, and mixtures thereof. Are preferred lipophilic and amphiphilic auxiliaries such as oils, waxes, polyethylene glycol and lecithin.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen können mit einer oder mehre ren Beschichtungen versehen sein. Vorzugsweise sind die oralen Darreichungsformen mit einer magensaftresistenten Beschichtung versehen oder liegen in Form einer magensaftre sistenten, gehärteten Weichgelatinekapsel vor.The pharmaceutical preparations according to the invention can be used with one or more ren coatings. The oral dosage forms are preferably included provided with an enteric coating or are in the form of an enteric juice resistant, hardened soft gelatin capsule.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Zubereitungen erfolgt auf dem Fachmann be kannte Weise.The preparations according to the invention are prepared by a person skilled in the art knew way.

Die erfindungsgemäße Kombination von Mariendistel-Extrakt bzw. dessen Wirkstoff(en) mit Terpen(en) ermöglicht eine Verbesserung der Resorption (Absorption) oder Permeati on der schlecht löslichen Wirksubstanzen. Das oder die in der Formulierung enthalte(n) Terpen(e) bewirkt/bewirken hier als Resorptionsenhancer eine höhere Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes. Trotz der schlechten Wasserlöslichkeit des Silymarins kann somit über diese Wirkung des Terpens eine befriedigende Resorption mit allen therapeutischen Konsequen zen erzielt werden.The combination according to the invention of milk thistle extract or its active ingredient (s) with terpene (s) enables an improvement in absorption (absorption) or permeate on the poorly soluble active substances. That or those contained in the wording Terpene (s), as absorption enhancers, cause a higher bioavailability of the Active ingredient. Despite the poor water solubility of the silymarin, this can result in this Effect of the terpene a satisfactory absorption with all therapeutic consequences zen can be achieved.

Die pharmazeutischen Zubereitungen der Erfindung enthalten den Mariendistel-Ex trakt/dessen Wirkstoff(e) und Terpen(e) in einem Gewichtsverhältnis von 1000 : 1 bis 1: 50. Vorzugsweise liegt das Verhältnis in einem Bereich von 500 : 1 bis 1 : 50, ganz be sonders bevorzugt von 100 : 1 bis 1 : 10. Die Zubereitungen enthalten somit gemäß einer bevorzugten Ausführungsform 250 bis 700 mg Mariendistel-Extrakt und 0.25 bis 7000 mg Thymianöl. The pharmaceutical preparations of the invention contain milk thistle ex tract / its active ingredient (s) and terpene (s) in a weight ratio of 1000: 1 to 1: 50. The ratio is preferably in a range from 500: 1 to 1:50, completely particularly preferably from 100: 1 to 1:10. The preparations thus contain according to one preferred embodiment 250 to 700 mg milk thistle extract and 0.25 to 7000 mg Thyme oil.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können in einer Dosierung des Mariendistel- Extrakts von 50 bis 5000 mg, vorzugsweise 100 bis 1000 mg pro Tag und je nach thera peutischer Anforderung verabreicht werden. Aufgrund der Wirkung des Terpens als Re sorptionsenhancer kann die Dosierung jedoch gegenüber der herkömmlichen Dosierung gesenkt bzw. bei gleichbleibender Dosierung eine verbesserte Wirkung erzielt werden.The preparations according to the invention can be added in a dosage of milk thistle Extracts from 50 to 5000 mg, preferably 100 to 1000 mg per day and depending on the thera to be administered as a therapeutic requirement. Due to the effect of the terpene as Re sorption enhancer can dose compared to conventional dosing reduced or an improved effect can be achieved with constant dosage.

Preparation example

Auf üblichem Wege wird eine gehärtete Weichgelatinekapsel aus den folgenden Substan zen hergestellt:In the usual way, a hardened soft gelatin capsule is made from the following substances Zen made:

filling

Mariendistel-Extrakt (478 mg/Kapsel),
Thymianöl (30 mg/Kapsel),
Lecithin,
Sojaöl,
Cocosnussöl,
Palmkernöl,
gelbes WachsMilk thistle extract (478 mg / capsule),
Thyme oil (30 mg / capsule),
lecithin,
Soybean oil,
coconut oil,
Palm kernel oil,
yellow wax

hardness film

Hypromellosephthalat,
Dibutylphthalat,
Wasser,
Ethanol,
Acetonhypromellose phthalate,
dibutyl phthalate,
Water,
ethanol,
acetone

gelatin shell

Gelatine,
Glycerin,
Sorbit,
Wasser,
Eisenoxid rot und Eisenoxid schwarzGelatin,
glycerin,
sorbitol,
Water,
Red iron oxide and black iron oxide

Die Herstellung der Kapsel und deren Befüllung erfolgen auf an sich bekannte Weise. Die Gesamtmasse der fertigen gehärteten Weichgelatinekapsel beträgt etwa 1370 mg bei einem Wirkstoffgehalt von 478 mg bzw. 30 mg.The capsule is manufactured and filled in a manner known per se. The total mass of the finished hardened soft gelatin capsule is about 1370 mg an active substance content of 478 mg or 30 mg.

Claims

1. Pharmaceutical preparation containing a milk thistle extract or an active ingredient from it and one or more terpene (s) and optionally usual pharmaceutical excipients and excipients. -

2. Pharmaceutical preparation according to claim 1 for oral administration.

3. Pharmaceutical preparation according to claim 1 or 2, characterized indicates that their absorption takes place in the intestine.

4. Pharmaceutical preparation according to one of the preceding claims, characterized in that it is in the form of a solution, tincture, tablet, dragees, granules, pellets or capsules.

5. Pharmaceutical preparation according to claim 4, characterized in that that the preparation in the form of hard or soft gelatin capsules, esp special hardened, enteric soft gelatin capsules.

6. Pharmaceutical preparation according to one of the preceding claims, characterized in that the active ingredient of milk thistle Extracts from Silymann, one of its isomers, selected from Silibinin, I sosilybin, silydianin and silychristin, derivatives and salts thereof like mixtures of them.

7. Pharmaceutical preparation according to one of the preceding claims, characterized in that the one or more ter pen (s) for natural or synthetic essential oils or their effects substances in pure form, individually or in a mixture.

8. Pharmaceutical preparation according to claim 7, characterized in that that the terpene is thyme oil or thymol.

9. Pharmaceutical preparation according to one of the preceding claims, characterized in that the preparation milk thistle extract (Sily mann) and terpene (s) in a weight ratio of 1000: 1 to 1:50 contains.

10. Pharmaceutical preparation according to claim 9, characterized in that that the preparation 250 to 700 mg milk thistle extract and 0.25 to Contains 7000 mg of thyme oil.

11. Use of the pharmaceutical preparation according to one of the claims 1 to 10 for the prevention and treatment of liver diseases.

12. Use according to claim 12 for the prevention and treatment of Le berzirrhose.