WO2004011661A1

WO2004011661A1 - 新規生理活性物質

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Publication number: WO2004011661A1
Application number: PCT/JP2003/009753
Authority: WO
Inventors: Yoshihiko Kotake; Jun Niijima; Yoshio Fukuda; Mitsuo Nagai; Regina Mikie Kanada; Susumu Takeda; Takashi Nakashima; Masashi Yoshida; Toshio Tsuchida; Tomohiro Sameshima
Original assignee: Mercian Corporation; Eisai Co., Ltd.
Priority date: 2002-07-31
Filing date: 2003-07-31
Publication date: 2004-02-05
Also published as: KR101285695B1; MXPA05001104A; US20050245514A1; RU2338741C2; EP1548121B1; AU2003252445B2; CA2494536A1; CA2494536C; JPWO2004011661A1; EP1548121A1; NO20050921L; RU2005105312A; NZ537830A; US7256178B2; CN1671856B; JP4328293B2; BR0313039A; CN1671856A; KR20050044898A; AU2003252445A1

Description

明細書新規生理活性物質技術分野

本発明は、医薬として有用な 12員環マクロライド系化合物、その製造法およびその用途に関する。背景技術

従来、細胞毒性を有する化合物は抗癌剤として使われ、細胞毒性を指標として多くのスクリーニングが行われてきた。その結果、既存の抗癌剤の殆どは癌細胞と同時に細胞増殖が活発な正常組織、例えば骨髄 ·腸管上皮等にも障害を及ぼすため、患者の Q0Lの改善は十分にはなされていない。

また、抗癌剤による治療は、白血病に対してはかなり効果が期待できるようになつたものの、固形腫瘍に対しては必ずしも有効だとは言えないのが現状で、固形腫瘍に対して有効でかつ安全性の高い抗癌剤が強く求められている。

微生物の発酵産物からも、抗癌剤として使用を目的として、主に in vi troでの細胞毒性を指標としてスクリーニングが行われてきた。そして、数多くの細胞障害性を有する化合物が見出されてきたが、その多くは、 in vi troでの細胞障害性が認められるのみで、 in vivoで抗癌作用が見出された化合物は少なく、さらに固形腫瘍に対して有効性が示されている化合物は極めて少ない。発明の開示

本発明の課題は、微生物の発酵産物またはその誘導体より、 in vi tro のみなら —ず iT Ti vcrr、有-効で T~ rか-も働-腫瘍 * も掘瘍劾果す化-合一物-を見出一すことにある。

正常細胞の癌化は、当該細胞の遺伝子が変異し、正常とは異なった遺伝子が発現することにより引き起こされると考えられている。そこで、本発明者らは、癌細胞の遺伝子発現の変化が癌細胞の増殖抑制に繋がり得ること、即ち、例えば癌遺伝子'癌抑制遺伝子の発現を変化させることにより、あるいは細胞周期（cel l cycle) に関与する遺伝子の発現を変化させることにより、癌細胞の増殖抑制が可能であろうとの推論に基づき鋭意研究を行った。本発明者らは、遺伝子発現の変化を起こす化合物、中でも特に低酸素状態での VEGF (Vascular Endothel ial Growth Factor：血管内皮細胞増殖因子）産生を抑制する化合物が、癌による血管新生を抑制し、さらには固形腫瘍に対しても抗腫瘍活性を有することを期して、種々の微生物の発酵産物およびその誘導体を低酸素刺激 U251細胞の VEGF産生を指標としてスクリ一二ングを行った。その結果、本発明者らは、 in vi troにおいて低酸素状態での VEGF 産生を抑制し、更には in vivoで固形腫瘍細胞の増殖を抑制する新規な生理活性物質、 12員環マクロライド系化合物 1 1 1 0 7およびその類縁体を見出した。

本発明者らは、更に鋭意研究した結果、 1 1 1 0 7類縁体の中で、 1 1 1 0 7 D の 6位の水酸基が水素となった 6 -デォキシ 1 1 1 0 7 D及びそれを化学的に修飾した化合物（以下、これを 6 -デォキシ 1 1 1 0 7 D誘導体と称する）が水溶液中でも安定なことを見出し、さらにこれらの誘導体が、 1 U07Dの安定な性質を受継ぐのみならず、 in vivo実験において更に強く固形腫瘍細胞の増殖を抑制することを見出し、本発明を完成した。

本発明の化合物に構造的に最も近似する先行技術としては、式（XIV)

で表される FD- 895なる 12員環マクロライド化合物（特開平 4一 3 5 2 7 8 3号公 -報-) 1举れ -る ^公報 F-D- 8-9 - 5 -が - RM46 咅«の

胞、 L - 1210マウス白血病細胞および HL- 60ヒト白血病細胞について in vi troの細胞障害活性が開示されている（公報第 6檷、表 2 )。しかしながら、 FD-895は、 P388 マウス白血病細胞を用いた in vivo実験においては抗腫瘍活性が無効であったことが報告されている（Seki- Asano M. et al, J. Ant ibiot ics, 47, 1395-1401, 1994) ₀ さらには、 FD-895は、後述するとおり、水溶液中では不安定であるため、投与に際し輸液と混合することが困難であると予想されることカら、抗腫瘍剤として十分な資質を有しているとは言えない。

すなわち本発明は、

1 . 式（I )

[式中、 Wは、

R³、 R⁷、 R¹⁶、 R¹⁷、 R^2Q、 R²¹および R²¹'は、同一または異なって、

1 )水素原子、

2 )水酸基もしくはォキソ基（ただし、該ォキソ基は、 R³および R⁷が結合する炭素原子と共に形成するォキソ基ならびに R²¹および R ²¹'がー緒になつて結合する炭素原子と共に形成されるォキソ基に限る）、

3 )置換基を有していても良い C _1-22アルコキシ基、 .

4)置換基を有していても良い不飽和 C_2-22アルコキシ基、

5 )置換基を有していても良い C ₇— ₂₂ァラルキルォキシ基、

6 )置換基を有していても良い 5ないし 1 4員環へテロァラルキルォキシ基、

7 ) R C (=Y) 一 Ο— [ここにおいて、 Υは、酸素原子または硫黄原子、 Rは、 a) 水素原子、

b)—置換基-を有 - いも真い _{1 2}-：^ル基 ~

c) 置換基を有していても良い不飽和 C₂_₂₂アルキル基、

d) 置換基を有していても良い C_6-14ァリール基、

e) 置換基を有していても良い 5ないし 1 4員環へテロァリール基、 f) 置換基を有していても良い c₇_₂₂ァラルキル基、

g) 置換基を有していても良い 5ないし 1 4員環へテロァラルキル基、 h) 置換基を有していても良いじト₂₂アルコキシ基、

i) 置換基を有していても良い不飽和 C ₂.₂₂アルコキシ基、

j) 置換基を有していても良い C_6-Mァリールォキシ基、

k) 置換基を有していても良い C₃_₁₄シクロアルキル基、

1) 置換基を有していても良い 3ないし 1 4員環非芳香族複素環式基または m) 置換基を有していても良い 5ないし 1 4員環へテロァリールォキシ基を表す]、

) R^S1R^S2R^S3 S i 0— [ここにおいて、 R^S1、 R^s2および R^S3は、同一または異なつて、

a) C wアルキル基または

b) C₆— ₁₄ァリール基を表す]、

) ハロゲン原子、

0 ) R^N1 R^N2N— R^M—[ここにおいて、 R^Mは、

a) 単結合、

b) 一 C O— 0—、

G) 一 s o₂— 0—、

d) 一 C S— 0—もしくは

e) —C O— N R^N3— [ここにおいて、 R^N3は、水素原子または置換基を有していても良い C wアルキル基を表す] (ただし、 b ) ないし e ) は、左端の結合子が窒素原子と結合する）、

R^N1および R^N2は、同一または異なって、

a) 水素原子、

b)-~g襖-基 -を-有 - ^ いやも县ぃル本ル^ ~~~~~ ~~

c) 置換基を有していても良い不飽和 C₂-₂₂アルキル基、

d) 置換基を有していても良い脂肪族 C₂-₂₂ァシル基、

e) 置換基を有していても良い芳香族 C₇_₁₅ァシル基、 2003/009753

f) 置換基を有していても良い C_W4ァリール基、

g) 置換基を有していても良い 5ないし 1 4員環へテロァリール基、 h) 置換基を有していても良い C ₂₂ァラルキル基、

i) 置換基を有していても良い C アルキルスルホニル基、

j) 置換基を有していても良い C_W4ァリールスルホニル基、

k) R^Niおよび R^N2がー緒になって結合する窒素原子と共に形成する 3ないし 1 4員環非芳香族複素環式基（該 3ないし 1 4員環非芳香族複素環式基は置換基を有していても良い）、

1) 置換基を有していても良い 5ないし 1 4員環へテロァラルキル基、 m) 置換基を有していても良い。₃_₁₄シクロアルキル基または

n) 置換基を有していても良い 3ないし 1 4員環非芳香族複素環式基を表す]、

) R^N4S 0₂—〇一[ここにおいて、 R^N4は、

a) 置換基を有していても良い C!-22アルキル基、

b) 置換基を有していても良い c₆ ァリール基、

C) 置換基を有していても良い C !— ₂₂アルコキシ基、

d) 置換基を有していても良い不飽和 C₂-₂₂アルコキシ基、

e) 置換基を有していても良い C₆ ァリールォキシ基、

f) 置換基を有していても良い 5ないし 1 4員環へテロァリールォキシ基、 g) 置換基を有していても良い C₇_₂₂7ラルキルォキシ基または

h) 置換基を有していても良い 5ないし 1 4員環へテロァラルキルォキシ基を表す]、

) (R^N50) ₂P O—〇一 [ここにおいて、 R^N5は、

a) 置換基を有していても良い C _1-22アルキル基、

&) ~βί奐箭を-有" Wぃモも岳い不飽和 ₂-：¾ -レレ基

c) 置換基を有していても良い C_W47リール基、

d) 置換基を有していても良い 5ないし 1 4員環へテロァリール基、 e) 置換基を有していても良い C_7-22ァラルキル基または ' ' f) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァラルキル基を表す】、

13) (R^N1R^N2N) ₂PO_0— [ここにおいて、 R^N1および R^N2は、前記の意味を有する]あるいは

14) (R^N1R^N2N) (R^N5〇） PO— O— [ここにおいて、 R^N1、 R^N2および R^N5 は、前記の意味を有する]]で表される化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またまそれらの水和物；

2. 式（I一 a)

[式中、 Wは、前記の意味を有し、 R^3a、 R^7a、 R^16a、 R^17a、 R^20a、 R^21aおよび R^21a' は、同一または異なって、

1) 水素原子、

2) 水酸基もしくはォキソ基（ただし、該ォキソ基は、 R^3aおよび R^7aが結合する炭素原子と共に形成するォキソ基ならびに R^21aおよび R^21a'がー緒になって結合する炭素原子と共に形成されるォキソ基に限る）、

3) 置換基を有していても良い C アルコキシ基、

4) ^aC (=Y^a) ー0— [ここにおいて、 Y^aは、酸素原子または硫黄原子、 R^aは、 a) 水素原子、

b) 置換基を有していても良い C_1-22アルキル基、

c) 置換基を有していても良い不飽和 C₂_₂₂アルキル基、

d) 置換基を有していても良い C_6-14ァリール基、

g)~ ^換-基 -を-有- b-でいモも-良-い- 5-な-い- 1~4~員 -^=1_^1」ル_5 -、

ί) 置換基を有していても良い C₇-₂₂ァラルキル基、

g) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァラルキル基、 h) 置換基を有していても良いアルコキシ基、 i) 置換基を有していても良い不飽和 C₂-₂₂アルコキシ基、 j) 置換基を有していても良い c_6-14ァリールォキシ基、

k) 置換基を有していても良い C ₃_₁₄シクロアルキル基、

) R^aS1R^aS2R^aS3 S i O— [ここにおいて、 R^aS1、 R^aS2および R^aS3は、同一または異なって、 .

a) C_wアルキル基または

b) C₆— ₁₄ァリール基を表す]、

) R^aN1R^aN2N— R^aM— [ここにおいて、 R^aMは、

a) 一 C O— O—または

b) ' - C S - Ο - , (ただし、 a ) または b ) は、左端の結合子が窒素原子と結合する）、

R^aN1および R^aN2は、同一または異なって、

a) 水素原子、

b) 置換基を有していても良い C !— ₂₂アルキル基、

c) 置換基を有していても良い不飽和 C₂_₂₂アルキル基、

d) 置換基を有していても良い脂肪族 C₂_₂₂ァシル基、

e) 置換基を有していても良い芳香族 C_7-35ァシル基、

ΰ 置換基を有していても良い〇_6-14ァリール基、

g) 置換基を有していても良い 5ないし 1 4員環へテロァリール基、 h) 置換基を有していても良い C₇_₂₂ァラルキル基、

i) 置換基を有していても良い C ,.22アルキルスルホニル基、

纏-を有 -しモぃーも县い ₄一 iLiJ^OJ-レホニル基—、

k) R^aN1および R^aN2がー緒になって結合する窒素原子と共に形成する 3ないし 1 4員環非芳香族複素環式基 (該 3ないし 1 4員環非芳香族複素環式基は置換基を有していても良い）、 1) 置換基を有していても良い 5ないし 1 4員環へテロァラルキル基、 m) 置換基を有していても良い〇_3-!4シクロアルキル基または

n) 置換基を有していても良い 3ないし 1 4員環非芳香族複素環式基を表す]]

で表される 1 . に記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物；

3 . 式（I 一 b )

[式中、 Wは、前記の意味を有し、 R^3b、 R^7b、 R^16b、 R^17b、 R^20b、 R^21bおよび R²¹'^b は、同一または異なって、

1 ) 水素原子、

2 ) 水酸基もしくはォキソ基（ただし、該ォキソ基は、 R^3bおよび R^7bが結合する炭素原子と共に形成するォキソ基ならびに R ^21bおよび R ^21b'がー緒になつて結合する炭素原子と共に形成されるォキソ基に限る）、

3 ) 置換基を有していても良い C_1-22アルコキシ基、

4) R^bC (=0) 一〇一 [ここにおいて、 R^bは、

a) 置換基を有していても良い C アルキル基、

b) 置換基を有していても良い不飽和 C₂— ₂₂アルキル基、

c) 置換基を有していても良い C₇— ₂₂ァラルキル基、

d) 置換基を有していても良い 5ないし 1 4員環へテロァラルキル基、 e) 置換基を有していても良い C ₆.₁₄ァリールォキシ基、

0—置換基を有- モいも - い- (¾ォ₄ -ロ-:^ル本ル基ま- fctt

g) 置換基を有していても良い 3ないし 1 4員環非芳香族複素環式基を表す]、 5 ) R^bS1R^bS2R^bS3 S i 0— [ここにおいて、 R^bS1、 R^bS2および R^bS3は、同一または異なって、 a) アルキル基または

b) C₆-₁₄ァリール基を表す]、

6 ) R^bN1 R^bN2N— R^bM— [ここにおいて、 R^bMは、

a) —C O— 0 _もしくは

b) 一 C S— O—、（ただし、 a) または b ) は、左端の結合子が窒素原子と結合する）、

R^bN1および R^bN2は、同一または異なって、

a) 水素原子、

b) 置換基を有していても良い ₂₂アルキル基、

c) R^bN1および R^bN2が一緒になって結合する窒素原子と共に形成する 3ないし 1 4員環非芳香族複素環式基 (該 3ないし 1 4員環非芳香族複素環式基は置換基を有していても良い）、

d) 置換基を有していても良い C₃_₁₄シクロアルキル基または

e) 置換基を有していても良い 3ないし 1 4員環非芳香族複素環式基を表す]]

4. 式（I 一 c )

[式中、 Wは、前記の意味を有し、 R^3c、 R^7e、 R^16c、 R^I7c、 R²。^c、 R^21eおよび R²¹'^c は、同一または異なって、

ー1一； ττΚ素原^ —— ―

2) 水酸基もしくはォキソ基（ただし、該ォキソ基は、 R^3eおよび R^7eが結合する炭素原子と共に形成するォキソ基ならびに R^21eおよび R^21e'がー緒になつて結合する炭素原子と共に形成されるォキソ基に限る）、 3 ) R^CC (= 0) —O— [ここにおいて、 R^cは、置換基を有していても良い C】— ₂₂ アルキル基を表す]、 '

4) R^cS1R^cS2R^cS3 S i 0— [ここにおいて、 R^cS1、 R^cS2および R^cS3は、同一または異なって

a) アルキル基または

b) C₆_₁₄ 7リール基を表す]、

5 ) R^cN1R^cN2N— R^cM— [ここにおいて、 R^cMは、一 C〇一 O— （ただし、左端の結合子が窒素原子と結合する）、

R^cN1および R^eN2は、同一または異なって、

a) 水素原子、

b) 置換基を有していても良い C アルキル基、

c) R^cN1および R^cN2が一緒になつて結合する窒素原子と共に形成する 3ないし丄 4員環非芳香族複素環式基 (該 3ないし 1 4員環非芳香族複素環式基は置換基を有していても良い）、

d) 置換基を有していても良い ₃-₁₄シクロアルキル基または

5 . 式（I 一 d )

—[式中お t ^{16 d}-は同一た -は暴つ -^ 一

1 ) 水酸基、

2 ) 置換基を有していても良い Cト ₂₂アルコキシ基、

3 ) 置換基を有していても良い不飽和 C₂— ₂₂アルコキシ基、 3 009753 ) 置換基を有していても良い C₇_₂₂ァラルキルォキシ基、

) R^dC (=0) 一 O— [ここにおいて、 R^dは、

a) 水素原子、

b) 置換基を有していても良い C_1-22アルキル基、

c) 置換基を有していても良い不飽和 C₂_₂₂アルキル基、

d) 置換基を有していても良い C₆₄4ァリール基、

e) 置換基を有していても良い 5ないし 1 4員環へテロァリール基、 f) 置換基を有していても良い C₇-₂₂ァラルキル基、

g) 置換基を有していても良い 5ないし 1 4員環へテロァラルキル基、 h) 置換基を有していても良い ₂₂アルコキシ基、

i) 置換基を有していても良い不飽和 C₂_₂₂アルコキシ基、

j) 置換基を有していても良い C_6-Mァリールォキシ基または

k) 置換基を有していても良い 5ないし 1 4員環へテロァリールォキシ基を表す]、

) R^dN1R^dN2N— C O— 0— [ここにおいて、 R^dN1および R^dN2は、同一または異なって、

a) 水素原子、

b) 置換基を有していても良い C_1-22アルキル基、

c) 置換基を有していても良い不飽和 C_2-22アルキル基、

d) 置換基を有していても良い C_6-!4 7リール基、

g) 置換基を有していても良い 5ないし 1 4員環へテロァラルキル基、 h) 置換基を有していても良い C₃-₁₄シクロアルキル基、

D"*換—基—を奢!^い-で-も-良-い- 3-な-い-し— 1一 «樹香族総環式墓こ j) R^dN1および R^dN2がー緒になって結合する窒素原子と共にする 3ないし 1 4員環非芳香族複素環式基（該 3ないし 1 4員環非芳香族複素環式基は置換基を有していても良い）を表す]、 R^7dおよび R^21dは、同一または異なって、

1 ) 水酸基、

2) 置換基を有していても良い ₂₂アルコキシ基、

3 ) 置換基を有していても良い不飽和 C₂_₂₂アルコキシ基、

4) 置換基を有していても良い C₇-₂₂ァラルキルォキシ基、

5 ) R^dC (=0) ー0— [ここにおいて、 R^dは、前記の意味を有する]、

6 ) R^dN1 R^dN2N— C O—〇— [ここにおいて、 R^dN1および R^dN2は、前記の意味を有する]、

7 ) R^dN1R^dN2N— S 0₂— 0— [ここにおいて、 R^dN1および R^dN2は、前記の意味を有する]、

8) R^dN1R^dN2N— C S— 0— [ここにおいて、 R^dN1および R^dN2は、前記の意味を有する]、

9 ) 尺⁽^⁴ー3 0₂— 0—[ここにぉぃて、 R^dN4は、

a) 置換基を有していても良い C _1-22アルキル基、

b) 置換基を有していても良い C₆-₁₄7リール基、

C) 置換基を有していても良いアルコキシ基、

e) 置換基を有していても良い C_6-14ァリールォキシ基、

f) 置換基を有していても良い 5ないし 1 4員環へテロァリールォキシ基、 g) 置換基を有していても良い C₇-₂₂ァラルキルォキシ基または

1 0 ) (R^dN50) ₂ P O— 0— [ここにおいて、 R^dN5は、

a) 置換基を有していても良いアルキル基、

)—置—換基を—有してい: あ-良-レ^飽和 ₂-₂_₂ ik*j

c) 置換基を有していても良い C_6-Mァリール基、

d) 置換基を有していても良い 5ないし 1 4員環へテロァリール基、 e) 置換基を有していても良い C_7-227ラルキル基または f) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァラルキル基を表す〗、

11) (R^dN1R^dN2N) ₂P 0— 0— [ここにおいて、 R^dN1および； ^dN2は、前記の意味を有する]あるいは

12) (R^dN1R^dN2N) (R^dN5〇） P0— 0— [ここにおいて、 R^dN1、 R^dN2および R^dN3は、前記の意味を有する]]

で表される 1. に記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物；

6. R⁷および/または R²¹が、 RC (=Y) 一 0— [ここにおいて、 Υおよび R は、前記の意味を有する]または R^N1R^N2N— R^M'— [ここにおいて、 R^M'は、

a) 一 CO—〇一もしくは

b) — CS— O—、（ただし、 a) および b) は、左端の結合子が窒素原子と結合する），

R^N1および R^N2は、前記の意味を有する]

7. 式（I一 e)

[式中、 R^3e、 R^16eおよび R^21eは、同一または異なって、

1) 水酸基、

2) 置換基を有していても良い C_1-22アルコキシ基、

3) 置換基を有していても良い不飽和 C₂_₂₂アルコキシ基、

~4一; H換-基-を-有- b^ぃモも丧い- & _{7 7} ^-ルルオ^ ¾ -

5) 置換基を有していても良い脂肪族 C_Mァシル基または

6) R^eN1R^eN2N_C〇—〇一 [ここにおいて、 R^eN1および R^eN2ま、

a) 水素原子もしくは b) 置換基を有していても良い C_wアルキル基、

R^7eは、 R^e— C (= Y^e) 一 O— [ここにおいて、 Y^eは、酸素原子または硫黄原子、 R^eは、同一または異なって、

a) 水素原子、

b) 置換基を有していても良い C !— ₂₂アルキル基、

c) 置換基を有していても良い C_6-14ァリール基、

d) 置換基を有していても良い 5ないし 1 4員環へテロァリール基、 e) 置換基を有していても良い C₇—₁₀ァラルキル基、 ' f) 置換基を有していても良い 5ないし 1 4員環へテロァラルキル基、 g) 置換基を有していても良い 3ないし 1 4員環非芳香族複素環式基、 h) 式（ΙΠ)

R ,eN2

R ₍eN3

R ,eN1

[式中、

A) nは、 0ないし 4の整数、

X_Pは、

0 — C H R^eN4 -、

ii) 一 N R^{e N5} -、

iii) 一〇一、

iv) _ S—、

v) 一 S O—または

vi) 一 s〇₂—、

R^eN1は、

—水素鮮ま〜は- ii) 置換基を有していても良いアルキル基、

R^eN2は、

i) 水素原子または ii) 置換基を有していても良いアルキル基、

R^eN3および R^eN4は、同一または異なって、

i) 水素原子、

ii) 置換基を有していても良いアルキル基、

iii) 置換基を有していても良い不飽和 C₂_₁₀アルキル基、 ίν) 置換基を有していても良い C₆_₁₄ァリール基、

ν) 置換基を有していても良い 5ないし 1 4員環へテロァリ一ル基、

vi) 置換基を有していても良い C₇_₁₀ァラルキル基、

vii) 置換基を有していても良い C₃_sシクロアルキル基、 viii) 置換基を有していても良いシクロアルキルアルキル基、 ix) 置換基を有していても良い 5ないし 1 4員環へテロァラルキル基、

置換基を有していても良い 5ないし 1 4員環非芳香族複素 S¾A基

xi) 一 N R^eN6R^eN7 [ここにおいて、 R^eN6および R^eN7は、同一または異なつて、水素原子または置換基を有してもよい C w アルキル基を表す]または

xii) R ^eN3および R ^eN4がー緒になつて結合する炭素原子と共に形成する 5ないし 1 4員環非芳香族複素環式基（該 5ないし 1 4員環非芳香族複素環式基は置換基を有していても良い）、

R^eN5は、

i) 水素原子、

ii)—— -置- ί を—有 -し丄X一も上 C— w Ik^ik^—

iii) 置換基を有していても良い不飽和 c₂_₁₀アルキル基、 iv) 置換基を有していても良い C₆-₁₄7リール基、

v) 置換基を有していても良い 5ないし 1 4員環へテロァリ' ル基、

vi) 置換基を有していても良い C₇-₁₀ァラルキル基、

Vii) 置換基を有していても良いシクロアルキル基、

Viii) 置換基を有していても良いシクロアルキルアルキル基、 ix) 置換基を有していても良い 5ないし 1 4員環へテロァラルキル基、

χ) 置換基を有していても良い 5ないし 1 4員環非芳香族複素環式基または

xi) R^eN3および R^eN5がー緒になって結合する窒素原子と共に形成する 5ないし 1 4員環非芳香族複素環式基（該 5ないし 1 4員環非芳香族複素環式基は置換基を有していても良い）、

B )

X_e、 n、 R^eN3、 R^eN4および R^eN5は、前記定義の基を表し、 R^eN1および R^eN2は、一緒になつて形成する 5ないし 1 4員環非芳香族複素環式基（該 5ないし 1 4員環非芳香族複素環式基は置換基を有していても良い）、

C)

X_e、 n、 R^eN2、 R^eN4および R^eN5は、前記定義の基を表し、 R^eN1および R^eN3は、一緒になつて形成する 5ないし 1 4員環非芳香族複素環式基（該 5ないし 1 4員環非芳香族複素環式基は置換基を有していても良い）あるいは

D)

X_e、 n、 R^eN1、 R^eN4および R^eN5は、前記定義の基を表し、 R^eN2および R^eN3は、一緒になつて形成する 5ないし 1 4員環非芳香族複素環式基（該 5ないし 1 4員環非芳香族複素環式基は置換基を有していても良い） ]を表すか、または

i) 式（ I V)

[式中、 R^eN8および R^eN9は、同一または異なって、

i) 水素原子、 ii) 置換基を有していても良いアルキル基、

iii) 置換基を有していても良い C ₆— _Mァリ一ル基、

iv) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァリール基、

v) 置換基を有していても良い C₇_₁₀ァラルキル基または vi) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァラルキル基を表す]]]]

で表される 5. に記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物；

8. R^7eおよびノまたは R^21eが、 R^elC (=Y^el) —O— [ここにおいて、 Y^elは、酸素原子または硫黄原子、 R^elは、

1)水素原子、

2)置換基を有していても良い C^アルキル基、

3)置換基を有していても良い C_6-10ァリール基、

4)置換基を有していても良い 5ないし 14員へテロァリ一ル基、

5)置換基を有していても良い C₇_₁₀ァラルキル基または

6)置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァラルキル基を表す]

9. R^7eおよび/または R^21eが、 R^e2C (=Y^e2) ー0— [ここにおいて、 Y^e2は、酸素原子または硫黄原子、 R^e2は、式 (Π )

[式中、

A) nは、 0ないし 4の整数、

は、 1) 一 CHR^eN13—、

2) - NR^eNM—、

3) —〇一、

4) 一 S—、

5) 一 SO—または

6) 一 S〇₂—、

R^eNK)および R^eN11は、同一または異なって、

1) 水素原子または

2) 置換基を有していても良い Cwアルキル基、

R^eN12および R^eN13は、同一または異なって、

1 ) 水素原子、

2) 置換基を有していても良いアルキル基、

3) 置換基を有していても良い不飽和 C₂_„)アルキル基、

4) 置換基を有していても良い C₆_₁₄ァリール基、

5) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァリ一ル基、

6) 置換基を有していても良い。₇_₁₀ァラルキル基、

7) 置換基を有していても良い Cwシクロアルキル基、

8) 置換基を有していても良い C₄_gシク口アルキルアルキル基、 9) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァラルキル基、

0) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環非芳香族複素 ¾¾ 基、

1) — NR^eN15R^eN16 [ここにおいて、 R^eN15および R^eN16は、同一 —— ^た攝な-つ-て水素-原も-し一く -は置-換基紘 U _ よ J /上

C_wアルキル基を表す]または

2) R^eN12および R^eN13が一緒になつて形成する 5ないし 14員環非芳香族複素環式基（該 5ないし 14員環非芳香族複素環式基は置換基を有していても良い）、

R^eN14は、

1 ) 水素原子、 ―

2 ) 置換基を有していても良いアルキル基、

3 ) 置換基を有していても良い不飽和 c_2-K)アルキル基、 4) 置換基を有していても良い C₆-₁₄7リール基、

5) 置換基を有していても良い 5ないし 1 4員環へテロァリ一ル基、

6 ) 置換基を有していても良い C₇_₁₀ァラルキル基、

7 ) 置換基を有していても良いシクロアルキル基、

8 ) 置換基を有していても良い C^シクロアルキルアルキル基 9 ) 置換基を有していても良い 5ないし 1 4員環へテロァラルキル基、

1 0 ) 置換基を有していても良い 5ないし 1 4員環非芳香族複素環式基、

1 1 ) 結合する窒素原子ならびに R^eN1Q、 R^eNUおよび R^eN12からなる群から選択される一種の置換基が一緒になつて形成する

5ないし 1 4員環非芳香族複素環式基（該 5ないし 1 4員環非芳香族複素環式基は置換基を有していても良い）または

1 2 )結合する窒素原子ならびに R^eN1Q、 R^eN11および R^eN12力 ^らなる群から選択される 2種の置換基が一緒になつて形成する

5ないし 1 4員環非芳香族複素環式基（該 5ないし 1 4員環非芳香族複素環式基は置換基を有していても良い）を表す）で表されるか、あるいは

一 Bケ — R マ R虛' ³—お- び- は前御—意—味-を一有一し—、 __R£¾iよ— e^N12が一緒になつて形成する 5ないし 1 4員環芳香族複素環式基（該 5ないし 1 4員環芳香族複素環式基は置換基を有していても良い）を表す]] で表される 5 . に記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物；

10. X！が— NR^eN14— [ここにおいて、 NR^eN14は、前記の意味を有する]で表される 5. に記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物；

11. R^7eおよび/または R^21eは、 R^e3C (=Y^e3) —〇一 [ここにおいて、 Y^e3 は、酸素原子または硫黄原子、 R⁶³は、式（V)

(

[式中、 n は 0ないし 6の整数、

R^eN17は、

1)水素原子または

2)置換基を有していても良いアルキル基、

R^eN18は、

1)水素原子、

2)置換基を有していても良いアミノ基、

3)置換基を有していても良いピリジル基、

4)置換基を有していても良いピロリジン一 1—ィル基、 .

5)置換基を有していても良いピぺリジン一 1—ィル基、

6)置換基を有していても良いモルホリンー 4—ィル基または

7)置換基を有していても良いピぺラジン一 1—ィル基を表す]] で表される 5, ：記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物；

12. R^7eおよび/または R^21e力 S、 R^e4CO— 0— [：において、 R^e4は、式 (VI)

[式中、 n₂および n₃は、同一または異なって、 0ないし 4の整数、

X₂は、一 CHR^eN21 -、

__{N R}eN22__% 一〇一、

一 S—、

一 so—または

一 s〇₂—、

R^eN19は、

水素原子または

置換基を有していても良い c_wアルキル基、

_ReN20は、水素原子、

置換基を有していても良い C_wアルキル基、

置換基を有していても良い C₆_₁₄ァリ一ル基または置換基を有していても良い c₇_₁₀ァラルキル基、

R^eN2)は、

水素原子、

置換基を有していても良い Cwアルキル基、

置換基を有していても良い不飽和 c_2-1()アルキル基、置換基を有していても良い c₆__Mァリール基、

置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァリール基、

置換基を有していても良い C₇_₁₀ァラルキル基、置換基を有していても良いシクロアルキル基、置換基を有していても良いシクロアルキルアルキル基、一置4奐基を^ "-し^い良-レ丄 5ないし; L 員-環^ 5in 5_k__ キル基、

10)— NR^eN23R^eN24 [ここにおいて、 R^eN23および R^eN24は、同一または異なつて、水素原子または置換基を有してもよい C wァルキル基を表す]または

11)置換基を有していても良い 5ないし 14員環非芳香族複素

R^eN22は、

1) 水素原子、

2) 置換基を有していても良い CMアルキル基、

3) 置換基を有していても良い不飽和 C₂-₁₍₎アルキル基、

4) 置換基を有していても良い〇₆_₁₄ァリール基、

5) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァリール

6) 置換基を有していても良い Cwoァラルキル基、

7) 置換基を有していても良い C₃_gシクロアルキル基、

8) 置換基を有していても良い C₄^シク口アルキルアルキル基、

9) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァラルキル基または

10) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環非芳香族複素環式基を表す]]

で表される 5. 記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物；

13. R^7eおよび/または R^21eが、 R^e5CO— 0— [こ：おいて、 R^e5は、式（VII) (VII)

[式中、 n₄は、 1または 2、

R^eN25は、

~！ー)—水柰原子ま-た-ほ

2) 置換基を有していても良いアルキル基、

R^eN26は、

1) 水素原子または 2) 置換基を有していても良い C アルキル基を表す]]で表される 5. に記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物；

14. R^7Eおよび Zまたは R^21Eが、 R^E6CO—〇一 [ここにおいて、 R^E6は、式（VIII)

）

X₃は、

1) _CHR^EN29 -、

2) 一 NR^EN30 -、

3) — O—、

4) 一 S—、

5) —SO—または

6) 一 S0₂—、

R^EN27は、

1) 水素原子または

2) 置換基を有していても良い C_Wアルキノレ基、

n、

1) 水素原子、

2) 置換基を有していても良い C_Wアルキル基、

3) 置換基を有していても良い C_FI-14ァリール基または

4) 置換基を有していても良い C₇_₁₀ァラルキル基、

R^EN29は、

1) 水素原子、

2十置換 -基-を-有 - い^ ¾- い- すルヰ -ル基 ― 一

3) 置換基を有していても良い不飽和 C₂__1C)アルキル基、

4) 置換基を有していても良いアルコキシ基、

5) 置換基を有していても良い C_6-14ァリール基、 6) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァリール基、

7) 置換基を有していても良い C₇_₁₀ァラルキル基、

8) 置換基を有していても良いシクロアルキル基、

9) 置換基を有していても良い C₄4シクロアルキルアルキル基、

10) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァラルキル基、

1 1) 一 NR^eN3iR^eN32 [ここにおいて、 R^eN31および R^eN32は、同一または異なって、水素原子または置換基を有してもよいアルキル基を表すか、結合する窒素原子と一緒になつて置換基を有していても良い 5ないし 14員環非芳香族複素環式基を形成する]または

12) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環非芳香族複素環式基、 R^eN30は

1) 水素原子、

2) 置換基を有していても良い C^アルキル基、

3) 置換基を有していても良い不飽和 C₂—_1C)アルキル基、

4) 置換基を有していても良い C₆_₁₄ァリール基、

5) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァリール基、

6) 置換基を有していても良い C₇_₁₀7ラルキル基、

7) 置換基を有していても良い C₃_gシクロアルキル基、

8) 置換基を有していても良い C₄_9シクロアルキルアルキル基、

9) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァラルキル基、

10) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環非芳香族複素環式基を表す]]で表される 5. に記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物；

15. R^7eおよび/または R^21eが、 R^e7CO— 0— [ここにおいて、 R^e7は、式（IX)

[式中、 η₅は、 1ないし 3の整数、

R^eN33は、 1 ) アミノ基、

2 ) 置換基を有していても良いアミノ基、

3 ) 置換基を有していても良いピロリジン一 1—ィル基、

4 ) 置換基を有していても良いピぺリジン— 1—ィル基または

5 ) 置換基を有していても良いモルホリン— 4一ィル基を表す]]で表される 5 . に記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物；

1 6 . R^7eおよび/または R^21eが、 R^e8C O— 0— [ここにおいて、 R^e8は、式（X)

[式中、 n₅は、 1ないし 3の整数、

R^eN34は、

1 水素原子、

2 置換基を有していても良い C wアルキル基、

3 置換基を有していても良い C ₄ァリ一ル基または

4 置換基を有していても良い c₇—₁₀ァラルキル基、

p eN35は、

1 水素原子、

2 置換基を有していても良い C^アルキル基、

3 置換基を有していても良いシクロアルキル基、

4 置換基を有していても良い 3ないし 8員環非芳香族複素環式基、

5 置換基を有していても良い C₆__Mァリール基、

6 置換基を有していても良い 5ないし 1 4員環へテロアリ一ル基、

7 置換基を有していても良い C₇_₁₀ァラルキル基、.

8 置換基を有していても良い 5員環ないし 1 4員環へテロァラルキル基または

— 9 〜藤基を有-!^い- - G₄-_9-シ^ 7 -口-: ^ル本ルル车ル基衷さね一る 5 .に記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物； 1 7 . R^7eおよび/または R^21eが、 R^e9C O—〇一 [ここにおいて、 R^e9は、式（XI)

[式中、 n₅は、 1ないし 3の整数、

R^EN36は、

1) 水素原子、

2) 置換されていても良い C アルキル基、

3) 置換されていても良いシクロアルキル基、

4) 置換されていても良い 0₄^シクロアルキルアルキル基、

5) 置換されていても良い C₇_₁₀7ラルキル基、

6) 置換されていても良いピリジル基または

7) 置換されていても良いテトラヒドロビラ二ル基を表す]]で表される 5. に己載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物；

1 8. R^7Eおよび/または R^21Eが、 R^EL0C〇— O— [ここにおいて、 R^EL0は、式（XII)

[式中、 m₂、 m₃および m₄は、同一または異なって、 0または 1、

n₅は、 1ないし 3の整数、

R^EN37は、

1) 水素原子、

2) 置換基を有していても良いアルキル基、

3) 置換基を有していても良い不飽和 C₂_₁₀アルキル基、

4) 置換基を有していても良い C₆_₁₄ァリール基、

—— 6」JHを n orcj)Hc_₇— _J0_z_5^;

7) 置換基を有していても良い C₃_sシクロアルキル基、

8) 置換基を有していても良い C₄^シクロアルキルアルキル基、

9) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァラルキル基、 1 0) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環非芳香族複素環式基を表す]]で表される 5. に記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物；

1 9. R^7eおよび/または R^21eが、 R^ellCO— 0— [ここにおいて、 R^el1は、式（XIII)

[式中、 m₅は 1ないし 3の整数、 n₅は 2または 3を表す]]で表される 5. に記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物；

20. R^7eおよび/または R^21eが、 R^el2CO— 0— [ここにおいて、 R^el2は、環上に置換基を有していても良い、または

で表される基である] で表される 5. に記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物；

2 1. R ¹⁶が水酸基である 1. に記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物；

22. ① Wは、 Ζ 、ヽ R³および R²¹は水酸基、 R⁷はァセ卜キシ基、 R¹⁶、 R ¹⁷、 R^2Qおよび R²¹'は水素原子である化合物、

② Wは、「、 R³および R²¹は水酸基、 R⁷はァセトキシ基、 R¹⁶、 R¹⁷、 R²⁰および R²¹'は水素原子である化合物、 H Α ,Η

③ Wは、 ~^、 R³、 R¹⁶および R²¹は水酸基、 R⁷はァセトキシ基、 R¹⁷、 R ⁰ および R²¹'は水素原子である化合物、

④ Wは、 Z ヽ、 R²¹および R²¹'は結合する炭素と一緒になつてォキソ基を形成し、 R³、 R¹⁶および； ^2flは水酸基、 R⁷はァセトキシ基、 R"は水素原子である化合物、

⑤ Wは、

、 R³、 R¹⁶、 R^Mおよび R²¹は水酸基、 R⁷はァセトキシ基、 R¹⁷ および R²¹'は水素原子である化合物、

⑥ Wは、

、 R³、 R⁷、 R¹⁶および R²¹は水酸基、 R¹⁷、 R^Mおよび R²¹'は水素原子である化合物、

H

⑦ Wは、 / \、 R³、 R¹⁷、 ⁶および R²¹は水酸基、はァセトキシ基、 R²⁰ および R²¹'は水素原子である化合物または

⑧ Wは、、、 R²¹および R²¹'は結合する炭素と一緒になつてォキソ基を形成し、 R³および R ¹⁶は水酸基、 R⁷はァセトキシ基、 Rⁱ⁷および R^Mは水素原子である 1. に記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物； 2 3. (8 E, 1 2 E, 1 4E) -3, 1 6， 2 1—トリヒドロキシー 6 , 1 0,

1 2, 16, 20—ペンタメチルー 7— ( (4—メチルビペラジン一 1一ィル）力ルポニル）ォキシ一 1 8, 1 9—エポキシトリコサー 8, 1 2, 14—卜リエン— 1 1一オリド（化合物 1 8) 、 (8E, 1 2E, 1 4E) 一 3， 1 6, 2 1—トリ

モピペラジン一 1—ィル）力ルポニル）ォキシ一 1 8， 1 9—エポキシトリコサー 8, 1 2, 14—トリェン _ 1 1—オリド（化合物 1 9) 、 (8E, 1 2E, 14 E) — 3, 1 6, 2 1—トリヒドロキシ一 6, 1 0, 1 2, 1 6, 20—ペンタメチルー 7— ( (4- (ピペリジン一 1—ィル）ピぺリジン一 1一ィル）力ルポニル）ォキシ一 18， 19一エポキシトリコサ— 8, 12， 14一トリェン一 11一オリド（化合物 21) 、（8E， 12E， 14E) — 7— （（4ーェチルビペラジン一 1一ィル）力ルポニル）ォキシ一 3， 16， 21—トリヒドロキシ一 6, 10, 1 2, 16, 20—ペンタメチルー 18, 19—エポキシトリコサー 8， 12， 14 一トリェンー 11—オリド（化合物 24) 、 (8 E, 12 E, 14E) 一 7 - (N 一 (3- (Ν' ， N' —ジメチルァミノ）プロピル）一 Ν—メチルカルバモイロキシ）一 3， 16, 21—トリヒドロキシ一 6， 10, 12, 16, 20—ペンタメチル— 18, 19—エポキシトリコサー 8， 12, 14—トリェンー 11一オリド

(化合物 27) 、 (8 Ε, 12 Ε, 14Ε) 一 3， 16, 21—卜リヒドロキシー 6， 10， 12, 16, 20—ペンタメチルー 7— ( (ピペラジン一 1—ィル）力ルポニル）ォキシ一 18, 19一エポキシトリコサー 8, 12， 14一トリェンー 11一オリド（化合物 28) 、 (8 Ε, 12Ε, 14Ε) — 3， 16， 21—トリヒドロキシー 6, 10, 12, 16 , 20—ペン夕メチルー 7— (Ν—メチルー Ν 一（1ーメチルピペリジンー4一ィル）力ルバモイ口キシ） —18, 19—ェポキシトリコサー 8, 12, 14—トリェンー 11一オリド（化合物 29) 、 (8 Ε, 12 Ε, 14Ε) - 3, 16, 21—トリヒドロキシ一 7— （（4 _イソプロピルホモピぺラジン— 1一ィル）力ルポニル) ォキシ一 6， 10, 12, 16， 20- ペンタメチルー 18, 19—エポキシ卜リコサー 8, 12, 14—トリェン一 1 1 一オリド（化合物 39) 、 (8 Ε, 12Ε, 14Ε) - 3, 16, 21—トリヒドロキシ一 7— ( (4- (4—ヒドロキシピペリジン一 1—ィル）ピぺリジン一 1一ィル）力ルポニル）ォキシ一 6, 10, 12, 16, 20—ペンタメチルー 18, 19—エポキシトリコサー 8, 12, 14—トリェンー 11一オリド（化合物 40)、

(8 Ε, 12 Ε, 14Ε) -3, 16, 21—トリヒドロキシー 6， 10, 12,

1—ィル）力ルポニル）ォキシ一 18, 19—エポキシトリコサー 8， 12, 14 —トリェン一 11—オリド（化合物 42)、 (8E, 12E, 1 E) — 7— （（4 一ェチルホモピぺラジン一 1一ィル）力ルポニル）ォキシ—3, 16, 21—トリヒドロキシー 6, 10, 12, 16, 20—ペンタメチルー 18, 19—エポキシトリコサ了 8, 12, 14—卜リエン— 11一オリド（化合物 43) 、 (8 E, 1 2 E, 14E) 一 3, 16, 21—トリヒドロキシ一 7— ( (4—イソプロピルピペラジン— 1一ィル）力ルポニル）ォキシ一 6, 10, 12, 16, 20—ペン夕メチル一18, 19—エポキシトリコサー 8， 12, 14—トリェン— 11一オリド（化合物 44) 、 (8 E, 12E, 14E) - 3, 16, 21—トリヒドロキシ —7— ( ( (1 S, 4 S) 一 5—イソプロピル— 2, 5—ジァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン一 2—ィル）力ルポニル）ォキシ一 6, 10, 12, 16, 20—ぺン夕メチルー 18, 19—エポキシトリコサ一 8, 12, 14—トリェンー 11— オリド（化合物 49) 、 (8 E, 12 E, 14E) 一 7— （N— (2— (Ν' , N' ージメチルァミノ）ェチル) 一 Ν—メチルカルパモイ口キシ) —3， 16, 21 - トリヒドロキシー 6， 10, 12, 16, 20—ペンタメチルー 18, 19—ェポキシトリコサ一 8, 12， 14一トリェン一 11—オリド（化合物 50)、 (8 Ε, 12 Ε, 14E) —7— (Ν- (2— （Ν' , N' ージメチルァミノ）ェチル）力ルバモイ口キシ）一 3, 16， 21—トリヒドロキシー 6, 10, 12, 16， 2 0—ペンタメチルー 18, 19—エポキシトリコサ一 8, 12， 14一トリェン一 11一オリド（化合物 51) または（8 Ε, 12 Ε, 14 Ε) — 3, 16, 21— トリヒドロキシー 6, 10, 12， 16, 20「ペン夕メチルー 7— ( ( (1 S, 4 S) 一 5—メチルー 2, 5—ジァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン一 2一^ fル) 力ルポニル）ォキシ一 18， 19一エポキシトリコサ— 8, 12， 14一トリェン一 1 1一オリド（化合物 55 ) である 1. 記載の化合物；

24. (8 E, 12 E, 14E) — 3， 16, 21—トリヒドロキシ一 6 , 10, 12, 16, 20—ペンタメチルー 7— （N—メチル— N— （1—メチルビベリジンー 4一ィル）力ルバモイ口キシ）一 18， 19一エポキシトリコサー 8, 12, -1-4 トリ 1一！^ォュ J - (-化—合暴 2一 9— )一、 C8JEL,_JL2卫, _JL £ _ i __>— 16, 21—トリヒドロキシー 7— ( (4一イソプロピルホモピぺラジン一 1ーィル）力ルポニル）ォキシ一 6, 10， 12， 16， 20—ペンタメチルー 18, 1 9一エポキシトリコサー 8, 12， 14—卜リエン— 11一オリド（化合物 39)、 (8 E, 12E, 14E) 一 7— （（4一ェチルホモピぺラジン一 1一ィル）カルポニル）ォキシ一 3, 1 6, 21—トリヒドロキシー 6, 10， 12， 16, 20 一ペンタメチルー 1 8, 19—エポキシトリコサー 8, 12， 14—トリェンー 1 1—オリド（化合物 43) 、（8 E, 12 E, 14E) — 3, 16， 21—トリヒドロキシー 7— ( (4一イソプロピルピぺラジン一 1一ィル）力ルポニル）ォキシ -6, 10, 12， 16, 20—ペンタメチルー 18， 1 9一エポキシトリコサー 8, 12, 14—トリェンー 1 1一オリド（化合物 44) または（8 E, 1 2 E, 14 E) -3, 16， 21—トリヒドロキシ _6， 10, 12, 16, 20—ペンタメチル一 7— ( ( (1 S， 4 S) 一 5—メチルー 2， 5—ジァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン一 2—ィル）カルボニル）ォキシ一 18, 19一エポキシ卜リコサ— 8, 12, 14一トリェン一； 11—オリド（化合物 55) である 1. に記載の化合物；

25. 1. から 24. のいずれかに記載の化合物、もしくはそれらの薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物を有効成分とする医薬；

26. 1. から 24. のいずれかに記載の化合物、もしくはそれらの薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物を有効成分とする医薬組成物；

27. 遺伝子発現制御が有効な疾患に対する予防 ·治療剤としての 25. に記載の医薬；

28. VEGF産生抑制作用が有効な疾患に対する予防 ·治療剤としての 25. に記載の医薬；

29. 血管新生阻害作用が有効な疾患に対する予防■治療剤としての 25. に記載の医薬；

30. 血管新生阻害剤としての 25. に記載の医薬；

31. 抗腫瘍剤としての 25. に記載の医薬；

3-2-· ~~ ώ螯腫治療剤- ての 2 - 5-.—に記医

33. 癌転移抑制剤としての 25. に記載の医薬；

34. 網膜血管新生症治療剤または糖尿病性網膜症治療剤としての 25. に記載の医薬； 3 5 . 炎症性疾患治療剤としての 2 5 . に記載の医薬；

3 6 . 変形性関節炎、リューマチ性関節炎、乾せん、または遅延性過敏反応からなる炎症性疾患のための治療剤としての 2 5 · に記載の医薬；

3 7 . ァテロ一ム性動脈硬化症治療剤としての 2 5に記載の医薬；

3 8 . 固形腫瘍治療剤としての 2 5 . に記載の医薬；

3 9 . 固形腫瘍が肺瘙、脳腫瘍細胞、乳癌、前立腺癌、卵巣癌細胞、大腸癌またはメラノーマである 3 8 . に記載の医薬；

4 0 . 白血病治療剤としての 2 5 . に記載の医薬；

4 1 . 遺伝子発現制御に基づく抗腫瘍剤としての 2 5 . に記載の医薬；

4 2 . VEGF産生抑制作用に基づく抗腫瘍剤としての 2 5 . に記載の医薬；

4 3 . 血管新生阻害作用に基づく抗腫瘍剤としての 2 5. に記載の医薬；

4 4. 2 5 . に記載の医薬の薬理学上有効量を患者に投与して遺伝子発現制御が有効な疾患を予防 ·治療する方法；

4 5 . 2 5 . に記載の医薬の薬理学上有効量を患者に投与して VEGF産生抑制作用が有効な疾患を予防 ·治療する方法；

4 6 . 2 5 . に記載の医薬の薬理学上有効量を患者に投与して血管新生阻害作用が有効な疾患を予防 ·治療する方法；

4 7 . 1 . から 2 4. のいずれかに記載の化合物、もしくはそれらの薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物の、遺伝子発現制御が有効な疾患に対する予防 ·治療剤の製造のための使用；

4 8 . 1 . から 2 4. のいずれかに記載の化合物、もしくはそれらの薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物の、 VEGF産生抑制作用が有効な疾患に対する予防 ·治療剤の製造のための使用；

4 9 . 1 . から 2 4. のいずれかに記載の化合物、もしくはそれらの薬理学的に午容一さ -る-塩た-ほそれらの水-和物の r血-管-新抑制用-力な-疾患- 対: Hる^ _ 防 ·治療剤の製造のための使用；

5 0 . 1 . から 2 4. のいずれかに記載の化合物、もしくはそれらの薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物の、固形腫瘍に対する予防 ·治療剤の製造のための使用；

5 1. ストレプトマイセス（Streptomyces)属に属し、式（I )

において、

0 H

20

① Wは、 Z ヽ、 R³および R²¹は水酸基、 R⁷はァセトキシ基、 R¹⁶、 R^l7、 R および R²¹'は水素原子である化合物または

② Wは、

R³および R²¹は水酸基、 R⁷はァセトキシ基、 R¹⁶、 R¹⁷、 R^Mおよび R²¹'は水素原子である化合物

を生産する能力を有する微生物を培養し、培養物から上記①または②の化合物（以下、 6—デォキシ 1 1 1 0 7化合物という。 ) を採取することを特徴とする 6—デォキシ 1 1 1 07化合物の製造法；

52. 5 1. に記載の 6—デォキシ 1 1 1 0 7化合物を生産する能力を有するストレプトマイセス ·エスピー（Streptomyces sp.) A- 1 543株（FERM BP - 8442) ；

53. 式（ I)

R¹⁷、 R^Mおよび R²¹'は水素原子である化合物（以下、 6-デォキシ 1 1 10 7 Bという。）の ③ Wは、 ^ R³、 R¹⁶および R'²¹は水酸基、 R⁷はァセトキシ基、 R¹⁷、 R²⁰ および R²¹'は水素原子である化合物、

④ Wは、

、 R^zlおよび R²¹'は結合する炭素と一緒になつてォキソ基を形成し、 R³、 R¹⁶および R^2flは水酸基、 R⁷はァセトキシ基、 R¹⁷は水素原子である化合物、

H

⑤ Wは、 Z ヽ、 R³、 R¹⁶, R^2Qおよび R²¹は水酸基、 R⁷はァセトキシ基、 R¹⁷ および R²¹'は水素原子である化合物、

⑥ Wは、 / ヽ、 R³、 R⁷、 R¹⁶および R²¹は水酸基、 R¹⁷、 R^Mおよび R²¹'は水素原子である化合物、

⑦ Wは、ノヽ、 R³、 R¹⁷、 R ¹⁶および R ²¹は水酸基、 R ⁷はァセトキシ基、 R²⁰ および R²¹'は水素原子である化合物および

⑧ Wは、ヽ、 R²¹および R²¹'は結合する炭素と一緒になつてォキソ基を形成し、 R³および R'⁶は水酸基、 R⁷はァセトキシ基、 R¹⁷および R^Mは水素原子である化合物（以下、これらを 6-デォキシ化合物という。 ) への生物学的変換方法による 6 -デォキシ化合物の製造方法であって、

1) 前記生物学的変換を行いうるものであって、かつ細菌に属する微生物から選ばれる菌株の培養液またはその培養菌体の調製物の存在下で、 6-デォキシ 111 07 Bをインキュベーション処理する工程および

一 2- ) -キュ^;—シ" a 掘被-か-ら- 6 ォ本シ-ィ t合械-採取る-; 1

を含んでなる方法；

54. 細菌に属する微生物が A— 1544株（FERM BP— 8446) または A— 1545株（FERM B P— 8447 ) である 53. に記載の方法および

5 5. 6 -デォキシ 1 1 1 0 7 Bを 6 -デォキシ化合物へ変換する能力を有する A — 1 5 4 4株（F E RM B P— 8 4 4 6 ) または A— 1 5 4 5株（F E RM B P - 8 4 4 7 ) に関する。

以下、本明細書において記載された各種の用語 ·記号等について説明する。本明細書においては、本発明に係る化合物の化学式は、便宜の上から平面化学式で記載されているが、化学式から導かれる一定の異性体を含むことができる。本発明は、当該化合物の構造上存在する総ての幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、回転異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を含むことができ、本発明は、便宜上の化学式の記載に限定されるものではなく、前記のいずれか一方の異性体、その混合物を含むことができる。従って、本発明の化合物は、分子内に不斉炭素原子を有する場合、光学活性体およびラセミ体が存在するが、本発明においては、いずれも含まれる。また、結晶多形が存在することもあるが、同様に一種類の結晶形にのみ限定されず、いずれかの結晶形が単一であつてもまたは複数の結晶形の混合物であってもよい。本発明の式（ I )の化合物またはその塩は、無水物であっても水和物であってもよく、いずれも本発明に含まれる。本発明の式 ( I ) の化合物が生体内で分解されて生じる代謝物および本発明の式（I ) の化合物またはその塩のプロドラッグも本発明に包含される。

本願明細書において用いる「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味し、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子等が好ましく、中でも例えばフッ素原子、塩素原子等が好ましい。

本願明細書において用いる「 _₂₂アルキル基」とは、炭素数が 1ないし 2 2個の直鎖または分枝状アルキル基を示し、例えばメチル基、ェチル基、 n—プロピル基、 i s o—プロピル基、 n—ブチル基、 i s o—プチル基、 s e c—ブチル基、 t e — r— t—^t ^ル基ー n~=^ ¾レ基一 1— ^ は口— l£ik¾、_L,__2二ルプロピル基、 2 , 2—ジメチルプロピル基、 1一ェチルプロピル基、 η—へキシル基、 1 一ェチル _ 2—メチルプロピル基、 1 , 1 , 2—トリメチルプロピル基、 1—プロピルプロピル基、 1 一メチルブチル基、 2—メチルブチル基、 1 , 1ージメチルブチル基、 1 , 2—ジメチルブチル基、 2 , 2—ジメチルブチル基、 1 , 3 ージメチルブチル基、 2 , 3—ジメチルプチル基、 2 _ェチルプチル基、 2—メチルペンチル基、 3—メチルペンチル基、 11一へプチル基、 n—ォクチル基、 n—ノニル基、 n—デシル基等があげられ、好ましくは炭素数が 1ないし 6個の直鎖または分枝状アルキル基を示し、例えばメチル基、ェチル基、 n—プロピル基、 i s o 一プロピル基、 n—ブチル基、 i s o—プチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t - ブチル基、 n _ペンチル基等が挙げられ、中でも例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、 i s o—プロピル基、 n -プチル基、 i s o—プチル基、 t e r t —ブチル基等が好ましい。

本願明細書において用いる「不飽和 C₂_₂₂アルキル基」とは、炭素数 2ないし 2 2 個の直鎖または分枝状アルケニル基、あるいは炭素数が 2ないし 2 2個の直鎖または分枝状アルキニル基を示し、例えばビニル基、ァリル基、 1 一プロぺニル基、ィソプロぺニル基、 2—メチルー 1—プロぺニル基、 2—メチル— 2—プロぺニル基、 1ーブテニル基、 2—ブテニル基、 3—ブテニル基、 1 一ペンテニル基、 1一へキセニル基、 1 , 3—へキサンジェニル基、 1， 5—へキサンジェニル基、ェチニル基、 1—プロピニル基、 2—プロピニル基、 1ーブチニル基、 2—プチニル基、 3 一プチニル基、 1—エヂ二ルー 2—プロピニル基、 2—メチル _ 3—プチピニル基、 1—ペンチニル基、 1一へキシニル基、 1 , 3—へキサンジインィル基、 1 , 5— へキサンジインイソレ基等が挙げられ、好ましくは炭素数 2ないし 1 0個の直鎖または分枝状アルケニル基あるいは炭素数が 2ないし 1 0個の直鎖または分枝状アルキニル基を示し、例えばビニル基、ァリル基、 1 _プロぺニル基、イソプロぺニル基、 3—メチルー 2—ブテニル基、 3 , 7—ジメチル— 2 , 6—ォク夕ジェニル基、エヂ二ル基、 1 一プロピエル基、 2—プロピニル基、 1 一プチ二ル基、 2—ブチニル基、 3—プチニリレ基、 3—メチル— 1 —プロピニル基等である。

願朋纏上こ-お η ϋる丄 C il J— k¾J_i iJ_&J L_l_4 lの遞原 5:一で構成された芳香族炭化水素環式基を意味し、単環式基、二環式基、三環式基等の縮合環も含まれる。例えばフエニル基、インデニル基、 1 一ナフチル基、 2—ナフチル基、ァズレニル基、ヘプ夕レニル基、インダセニル基、ァセナフチル基、フルォレニル基、フエナレニル基、フエナントレニル基、アントラセニル基等があげられ、好ましくは例えばフエニル基、 1—ナフチル基、 2—ナフチル基等である。本願明細書における「5ないし 1 4員環へテロァリール基」とは、窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群より選ばれる複素原子を 1個以上含んでなる単環式、二環式または三環式の 5ないし 1 4員芳香族複素環式基をいう。好適な例をあげると、含窒素芳香族複素環式基としては、例えばピロリル基、ピリジル基、ピリダジエル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ベンツイミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インドリジニル基、プリニル基、インダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キノリジル基、フタラジル基、ナフチリジニル基、キノキサリル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基、イミダゾトリアジニル基、ピラジノピリダジニル基、ァクリジニル基、フエナントリジニル基、カルパゾリル基、力ルバゾリニル基、ペリミジニル基、フエナント口リニル基、フエナシニル基、イミダゾピリジニル基、イミダゾピリミジニル基、ピラゾ口ピリジニル基、ピラゾ口ピリジニル基等；含硫黄芳香族複素環式基としては、例えばチェニル基、ベンゾチェ二ル基等；含酸素芳香族複素環式基としては、例えばフリル基、ピラニル基、シクロペンタビラ二ル基、ベンゾフリル基、イソベンゾフリル基等； 2個以上の異種複素原子を含んでなる芳香族複素環式基としては、例えばチァゾリル基、イソチアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズチアジアゾリル基、フエノチアジニル基、イソキサゾリル基、フラザニル基、フエノキサジニル基、ォキサゾリル基、イソキサゾィル基、ベンゾォキサゾリル基、ォキサジァゾリル基、ピラゾ口才キサゾリル基、イミダゾチアゾリル基、チェノフラニル基、フロピロリル基、ピリドォキサジニル基等があげられ、好ましくは、例えばチェニル基、フリル基、ピリジル基、ピリダジル基、ピリミジル基、ビラジル基等である。

本棚細眷 -ぃモ用-い-る〜い-し- 1 員灘—芳一香-族-複棄環式基」—と原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から選ばれる複素原子を 1個以上含んでいても良い、単環式、二環式または三環式の 3ないし 1 4員環非芳香族複素環式基をいう。好適な例をあげると、例えばアジリジニル基、ァゼチジル基、ピロリジニル基、ピロリル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ホモピペリジニル基、ホモピペラジニル基、イミダゾリル基、ビラゾリジル基、イミダゾリジル基、モルホリル基、チオモルホリル基、イミダゾリエル基、ォキサゾリニル基、 2， 5—ジァザビシクロ [ 2 . 2 . 1 ]ヘプチル基、 2 , 5—ジァザビシクロ [ 2 . 2 . 2 ]ォクチル基、 3 , 8—ジァザビシクロ [ 3 . 2 . 1 ]ォクチル基、 1， 4ージァザビシクロ [4.. 3 . 0 ]ノニル基、キヌクリジル基、テトラヒドロフラン一ィル基、テトラヒドロチォフェン一ィル基等があげられる。また、当該非芳香族複素環式基には、ピリドン環から誘導される基や、非芳香族性の縮合環（例えばフタルイミド環、スクシンイミド環等から誘導される基）も含まれる。

本願明細書において用いる「c₇— ₂₂ァラルキル基」とは、前記定義の rc^アルキル基」において、置換可能な部分が前記定義の「C₆― ₁₄ァリール基」で置換された基を意味し、具体的には、例えばべンジル基、フエネチル基、 3 _フエニルプロピル基、 4—フエニルブチル基、 1—ナフチルメチル基、 2一ナフチルメチル基等があげられ、好ましくは炭素数 7ないし 1 0個のァラルキル基であり、例えばべンジル基、フエネチル基等である。

本願明細書において用いる「5ないし 1 4員環へテロァラルキル基」とは、前記定義の r C^アルキル基」において、置換可能な部分が前記定義の「5ないし 1 4 員環へテロァリール基」で置換された基を意味し、具体的には例えばチェ二ルメチル基、フリルメチル基、ピリジルメチル基、ピリダジルメチル基、ピリミジルメチル基、ピラジルメチル基等があげられ、好ましくは例えばチェニルメチル基、フリルメチル基、ピリジルメチル基等である。

本願明細書において用いる「C₃_₁₄シクロアルキル基」とは、 3ないし 1 4個の炭素原子で構成されたシクロアルキル基を示し、好適な基としては、例えばシクロブ口ピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロへプチ

口へキシル基、シクロへプチル基、シクロォクチル基等である。

本願明細書において用いる「c シクロアルキルアルキル基」とは、前記定義の

「じト ₂₂アルキル基」において、置換可能な部分が前記定義の「C₃__irンクロアルキル基」で置換された基を意味し、具体的には例えばシクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロへキシルメチル基、シクロへプチルメチル基、シク口ォクチルメチル基等があげられ、好ましくは例えばシクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基等である。本願明細書において用いる「C卜 ₂₂アルコキシ基」とは、前記定義の「じ^アルキル基」において、その末端に酸素原子が結合した基を意味し、好適な基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、 n—プロポキシ基、 i s o—プロポキシ基、 n— ブトキシ基、 i s o—ブトキシ基、 s e c—ブトキシ基、 t e r t—ブトキシ基、 n—ペンチルォキシ基、 i s o—ペンチルォキシ基、 s e c一ペンチルォキシ基、 n—へキソキシ基、 i s o—へキソキシ基、 1 , 1ージメチルプロピルォキシ基、 1 ， 2—ジメチルプロポキシ基、 2 , 2—ジメチルプロピルォキシ基、 1 _ェチル一 2—メチルプロポキシ基、 1 , 1 ， 2—トリメチルプロポキシ基、 1 , 2， 2 - 卜リメチルプロポキシ基、 1 ， 1ージメチルブトキシ基、 1 , 2—ジメチルブトキシ基、 2 , 2—ジメチルブトキシ基、 2， 3ージメチルブチルォキシ基、 1， 3― ジメチルブ卜キシ基、 2 _ェチルブトキシ基、 2—メチルペントキシ基、 3—メチルペントキシ基、へキシルォキシ基等があげられ、好ましくは例えばメトキシ基、エトキシ基、 n—プロポキシ基、 i s o—プロポキシ基、 i s o—ブトキシ基、 2， 2—ジメチルプロピルォキシ基等である。

本願明細書において用いる「不飽和 C₂_₂₂アルコキシ基」とは、前記定義の「不飽和 C₂_₂₂アルキル基」において、その末端に酸素原子が結合した基を意味する。好適な基としては、例えばビニロキシ基、ァリロキシ基、 1一プロぺニルォキシ基、ィソプロぺニルォキシ基、 2—メチルー 1—プロぺニルォキシ基、 2—メチル—2— プロぺニルォキシ基、 1ーブテニルォキシ基、 2—ブテニルォキシ基、 3—ブテニルォキシ基、 1一ペンテニルォキシ基、 1—へキセニルォキシ基、 1 , 3 _へキサケ : オシ基「1丁一へキサ^ ¾l二一フニ 13ー -レレ主 ¾_、一―

2—プチニルォキシ基等が挙げられ、好ましくは例えばァリロキシ基、プロパルギルォキシ基、 2—プチニルォキシ基等である。

本願明細書において用いる「C₆— 7リールォキシ基」とは、前記定義の「C₆_₁₄ ァリール基」において、その末端に酸素原子が結合した基を意味し、具体的には、例えばフエニルォキシ基、インデニルォキシ基、 1—ナフチルォキシ基、 2 -ナフチルォキシ基、ァズレニルォキシ基、ヘプ夕レニルォキシ基、インダセニルォキシ基、ァセナフチルォキシ基、フルォレニルォキシ基、フエナレニルォキシ基、フエナントレニルォキシ基、アントラセニルォキシ基等が挙げられ、好ましくは例えばフエニルォキシ基、 1一ナフチルォキシ基、 2—ナフチルォキシ基等である。

本願明細書において用いる「C₇一 ₂₂ァラルキルォキシ基」とは、前記定義の「C₇_₂₂ ァラルキル基」において、その末端に酸素原子が結合した基を意味し、具体的には、例えばべンジルォキシ基、フエネチルォキシ基、 3—フエニルプロピルォキシ基、 4一フエニルブチルォキシ基、 1一ナフチルメチルォキシ基、 2—ナフチルメチルォキシ基等が挙げられ、好ましくは例えばベンジルォキシ基等である。

本願明細書において用いる「5ないし 1 4員環へテロァラルキルォキシ基」とは、前記定義の「5ないし 1 4員環へテロァラルキル基」において、その末端に酸素原子が結合した基を意味し、具体的には、例えばチェニルメチルォキシ基、フリルメチルォキシ基、ピリジルメチルォキシ基、ピリダジルメチルォキシ基、ピリミジルメチルォキシ基、ピラジルメチルォキシ基等が挙げられ、好ましくは例えばチェ二ルメチルォキシ基、フリルメチルォキシ基、ピリジルメチルォキシ基等である。本願明細書において用いる「5ないし 1 4員環へテロァリ一ルォキシ基」とは、前記定義の「5ないし 1 4員環へテロァリール基」において、その末端に酸素原子が結合した基を意味し、具体的には、例えばピロリルォキシ基、ピリジルォキシ基、ピリダジニルォキシ基、ピリミジニルォキシ基、ピラジニルォキシ基、トリァゾリルォキシ基、テトラゾリルォキシ基、ベンゾトリアゾリルォキシ基、ビラゾリルォキシ基、イミダゾリルォキシ基、ベンツイミダゾリルォキシ基、インドリルォキシ基、イソインドリルォキシ基、インドリジニルォキシ基、プリニルォキシ基、インリ— ォ_^¾、—キ—ノュル才伞: ^ ノノ」 Jj_レオま基、は主基、フタラジルォキシ基、ナフチリジニルォキシ基、キノキサリルォキシ基、キナゾリニルォキシ基、シンノリニルォキシ基、プテリジニルォキシ基、イミダゾトリアジニルォキシ基、ピラジノピリダジニルォキシ基、ァクリジニルォキシ基、フエナン卜リジニルォキシ基、カルバゾリルォキシ基、力ルバゾリニルォキシ基、ペリミジニルォキシ基、フエナント口リニルォキシ基、フエナシニルォキシ基、イミダゾピリジニルォキシ基、イミダゾピリミジニルォキシ基、ピラゾ口ピリジニルォキシ基、ピラゾ口ピリジニルォキシ基、チェニルォキシ基、ベンゾチェ二ルォキシ基、フリルォキシ基、ピラニルォキシ基、シクロペンタビラニルォキシ基、ベンゾフリルォキシ基、イソべンゾフリルォキシ基、チアゾリルォキシ基、イソチアゾリルォキシ基、ベンゾチアゾリルォキシ基、ベンズチアジアゾリルォキシ基、フエノチアジニルォキシ基、イソキサゾリルォキシ基、フラザニルォキシ基、フエノキサジニルォキシ基、ォキサゾリルォキシ基、イソキサゾィルォキシ基、ベンゾォキサゾリルォキシ基、ォキサジァゾリルォキシ基、ピラゾ口才キサゾリルォキシ基、イミダゾチアゾリルォキシ基、チェノフラエルォキシ基、フロピロリルォキシ基、ピリドォキサジニルォキシ基等があげられ、好ましくは、例えばチェニルォキシ基、ピリジルォキシ基、ピリミジルォキシ基、ピラジルォキシ基等である。

本願明細書において用いる「脂肪族 c₂—₂₂ァシル基」とは、前記定義の「じ^ァルキル基」、「不飽和 c₂_₂₂アルキル基」において、その末端にカルボニル基が結合した基を意味し、例えばァセチル基、プロピオニル基、プチリル基、 i s o—プチリル基、バレリル基、 i s o—バレリル基、ピバロイル基、力プロィル基、デカノィル基、ラウロイル基、ミリストイル基、パルミトイル基、ステアロイル基、ァラキドイル基、ァクリロイル基、プロピオル基、クロトニル基、 i s o—クロトニル基、ォレイノル基、リノレノィル基等があげられ、好ましくは炭素数 2ないし 6個の脂肪族ァシル基であり、例えばァセチル基、プロピオニル基、プチリル基、 i s 0—プチリル基、ァクリロイル基等である。

本願明細書において用いる「芳香族 C_{7 5}ァシル基」とは、前記定義の「。₆_₁₄ァリール基」または「5ないし 1 4員環へテロァリール基」において、その末端に力

ナフトイル基、ピコリノィル基、ニコチノィル基、イソニコチノィル基、フロイル基、チォフェン力ルポニル基等が挙げられ、好ましくは例えばベンゾィル基、ピコリノィル基、ニコチノィル基、イソニコチノィル基等である。本願明細書において用いる「c ^アルキルスルホニル基」とは、前記定義の「c i_₂₂アルキル基」が結合したスルホ二ル基を意味し、具体的には、例えばメチルスルホニル基、ェチルスルホニル基、 n—プロピルスルホニル基、 i s o—プロピルスルホニル基等が挙げられ、好ましくは例えばメチルスルホニル基等である。

本願明細書において用いる「C₆_₁₄ァリールスルホニル基」とは、前記定義の「C 6_₁₄ァリール基」が結合したスルホ二ル基を意味し、具体的には、例えばベンゼンスルホニル基、 1—ナフ夕レンスルホニル基、 2一ナフタレンスルホニル基等が挙げられ、好ましくは例えばべンゼンスルホニル基等である。

本願明細書において用いる「脂肪族 C₂_₂₂ァシロキシ基」とは、前記定義の「脂肪族 C₂— ₂₂ァシル基」において、その末端に酸素原子が結合した基を意味し、例えばァセトキシ基、プロピオニルォキシ基、ァクリルォキシ基等が挙げられ、好ましくは例えばァセトキシ基、プロピオニルォキシ基等である。

本願明細書において用いる「c₂— ₂₂アルコキシカルポニル基」とは、前記定義の「c ,_₂₂アルコキシ基」において、その末端にカルポニル基が結合した基を意味し、例えばメトキシカルボニル基、ェトキシカルボニル基、 n—プロポキシカルポニル基、 i s o—プロポキシカルポニル基、 n—ブトキシカルポニル基、 i s o—ブトキシカルポニル基、 s e c一ブトキシカルボニル基、 t e r t 一ブトキシカルポニル基等が挙げられ、好ましくは例えばエトキシカルポニル基、 i s o—プロポキシカルポニル基、 t e r t 一ブトキシカルポニル基等である。

本願明細書において用いる「不飽和 C₃_₂₂アルコキシカルポニル基」とは、前記定義の「不飽和 C₂_₂₂アルコキシ基」において、その末端にカルポニル基が結合した基を意味し、例えばビニロキシカルポニル基、ァリルォキシカルポニル基、 1—プロぺニルォキシカルポニル基、イソプロぺニルォキシカルボ二ル基、プロパルギルォキシカルボ二ル基、 2—プチニルォキシカルポニル基等が挙げられ、好ましくは例一リ-口- -力-ルポ二レ歸あ-る-。

本願明細書【こおいて用いる「C j— ₂₂アルキルチオ基」とは、前記定義の「 _₂₂ァルキル基」において、その末端に硫黄原子が結合した基を意味し、例えばメチルチォ基、ェチルチオ基、 n—プロピルチオ基、 i s 0—プロピルチオ基等が挙げられ、好ましくは例えばメチルチオ基、ェチルチオ基等である。

本願明細書において用いる r c ₂アルキルスルフィニル基」とは、前記定義の「c ト₂₂アルキル基」において、その末端にスルフィニル基が結合した基を意味し、例えばメチルスルフィニル基、ェチルスルフィニル基、 η—プロピルスルフィニル基、 i s o—プロピルスルフィニル基等があげられる。挙げられ、好ましくは例えばメチルスルフィニル基、ェチルスルフィエル基等である

本願明細書において用いる「 C ,„₂₂アルキルスルホニルォキシ基」とは、前記定義の rc^アルキルスルホニル基」において、その末端に酸素原子が結合した基を意味し、例えばメチルスルホニルォキシ基、ェチルスルホニルォキシ基、 n—プロピルスルホニルォキシ基、 i s o—プロピルスルホニルォキシ基等が挙げられ、好ましくは例えばメチルスルホニルォキシ基等である。

本願明細書において用いる「置換基を有していても良い」の置換基とは、

(1) ハロゲン原子、

(2) 水酸基、

(3) チオール基、

(4) ニトロ基、

(5) ニトロソ基、

(6) シァノ基、

(7) カルボキシル基、

(8) ヒドロキシスルホニル基、

(9) アミノ基、

(10) C_M2アルキル基

(例えばメチル基、ェチル基、 n—プロピル基、 i s o—プロピル基、 n—ブチル基、 i s o—ブチル基、 s e c—プチル基、 t e r t一ブチル基等）、

—(-- 1— 1— )—不飽和- G^^l^ル-基

(例えばビニル基、ァリル基、 1一プロぺニル基、イソプロぺニル基、ェチニル基、 1—プロピニル基、 2—プロピニル基、 1—プチ二ル基、 2—ブチニル基、 3—ブチニル基等）、 (12) C₆— ₁₄ァリール基

(例えばフエニル基、 1一ナフチル基、 2—ナフチル基等），

(13) 5ないし 14員環へテロァリール基

(例えばチェニル基、フリル基、ピリジル基、ピリダジル基、ピリミジル基、ピラジル基等）、

(14) 3ないし 14員環非芳香族複素環式基

(例えばアジリジニル基、ァゼチジル基、ピロリジニル基、ピロリル基、ピベリジニル基、ピペラジニル基、ホモピペリジル基、ホモピペラジル基、イミダゾリル基、ピラゾリジル基、イミダゾリジル基、モルホリル基、チオモルホリル基、イミダゾリニル基、ォキサゾリニル基、キヌクリジル基等)

(15) 0₃-₁₄シクロアルキル基（例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シク口ペンチル基、シクロへキシル基、シクロへプチル基、シクロォクチル基）

(16) C_M2アルコキシ基

(例えばメトキシ基、エトキシ基、 n—プロポキシ基、 i s o—プロポキシ基、 s e c—プロポキシ基、 n—ブトキシ基、 i s o—ブトキシ基、 t e r t—ブトキシ基等）、

(17) 不飽和 C₂_₂₂アルコキシ基

(例えばビニロキシ基、ァリロキシ基、 1一プロぺニルォキシ基、イソプロぺニルォキシ基、ェチニルォキシ基、 1—プロピニルォキシ基、 2—プロピニルォキシ基、 1一プチニルォキシ基、 2—プチニルォキシ基等）

(18) 0₆—₁₄ァリールォキシ基

(例えばフエニルォキシ基、 1一ナフチルォキシ基、 2—ナフチルォキシ基等）、

(19) C₇— ₂₂ァラルキルォキシ基

(例えば、ベンジルォキシ基、フエネチルォキシ基、 3—フエニルプロピルォキシ基マ- 4 ~" ^"^^" ル-ォ -キ-シ^ ^ュル ^ ^¾、_2_ ^tZ¾ikL_ チルォキシ基等）

(20) 5ないし 14員環へテロァラルキルォキシ基

(例えばチェニルメチルォキシ基、フリルメチルォキシ基、ピリジルメチルォキシ基、ピリダジルメチルォキシ基、ピリミジルメチルォキシ基、ピラジルメチルォキシ基等）

(21) 5ないし 14員環へテロァリールォキシ基

(例えばチェニルォキシ基、フリルォキシ基、ピリジルォキシ基、ピリダジルォキシ基、ピリミジルォキシ基、ピラジルォキシ基等）、

(22) 脂肪族 C₂—₂₂ァシル基

(例えばァセチル基、プロピオニル基、プチリル基、 i s o—プチリル基、パレリル基、 i s o—バレリル基、ピパリル基、力プロィル基、デカノィル基、ラウロイル基、ミリストイル基、パルミトイル基、ステアロイル基、ァラキドイル基、ァクリル基、プロピオル基、クロトニル基、 i s o—クロトニル基、ォレイノル基、リノレノィル基等）、

(23) 芳香族 C₇— ₁₅ァシル基

(例えばベンゾィル基、 1一ナフトイル基、 2—ナフトイル基等）、

(24) 脂肪族 C₂_₂₂ァシロキシ基

(例えばァセトキシ基、プロピオニルォキシ基、アクリルォキシ基等）、

(25) C₂_₂₂アルコキシ力ルポニル基

(例えばメトキシカルポニル基、エトキシカルボ二ル基、 n—プロポキシカルボ二ル基、. i s 0—プロポキシカルボ二ル基、 n—ブトキシカルポニル基、 i s o—ブトキシカルボ二ル基、 s e c一ブトキシカルポニル基、 t e r t—ブトキシカルポニル基等）

(26) 不飽和 C₃_₂₂アルコキシ力ルポニル基

(例えばビニロキシカルポニル基、ァリロキシカルポニル基、 1一プロべ二ルォキシカルボニル基、イソプロぺニルォキシカルポニル基、プロパルギルォキシ力ルポニル基、 2—プチニルォキシカルボ二ル基）、

— (― — ノ _ ニス^ ^ュ -&"

(例えばメチルチオ基、ェチルチオ基、 n—プロピルチオ基、 i s o—プロピルチォ基等）、

(28) -₂₂アルキルスルフィニル基 (例えばメチルスルフィニル基、ェチルスルフィニル基、 n—プロピルスルフィニル基、 i s o—プロピルスルフィニル基等）、

(29) じト₂₂アルキルスルホニル基

(例えばメチルスルホニル基、ェチルスルホニル基、 n—プロピルスルホニル基、 i s o_プロピルスルホニル基等）、

(30) C₆—₁₄ァリ一ルスルホニル基

(例えばベンゼンスルホニル基、 1一ナフ夕レンスルホニル基、 2—ナフタレンルホニル基等）、

(31) C卜 ₂₂アルキルスルホニルォキシ基

(例えばメチルスルホニルォキシ基、ェチルスルホニルォキシ基、 n—プロピルスルホニルォキシ基、 i s o—プロピルスルホニルォキシ基等）、

(32) 力ルバモイル基、

(33) ホルミル基等から選ばれる 1個以上の基が挙げられ、好ましくは例えばァミノ基、 C,-₂₂アルキル基、不飽和 C₂— ₂₂アルキル基、〇₆_₁₄ァリール基、 5ないし 1 4員環へテロァリール基、 3ないし 14員環非芳香族複素環式基、 C₃_₁₄シクロアルキル基等であり、中でも例えばアミノ基、 C】_₂₂アルキル基、 3ないし 14員環非芳香族複素環式基、 C₃_₁₄シク口アルキル基等が 1ないし 2個置換することが好ましい。また、「置換基を有していても良い」における当該置換基としてあげた前記（9) アミノ基および（31) 力ルバモイル基は、さらに、 1ないし 2個の C ₂アルキル基、不飽和 C₂_₂₂アルキル基または C₆— _i4ァリ一ル基で置換されていてもよい。

次に、本発明の式（I) の化合物について説明する。

式（I) の化合物は、低酸素条件下での VEGF産生を抑制し、更には in vivoにおいて、固形腫瘍細胞の増殖抑制作用を有し、かつ、著しい体重減少を伴わない用量で有効に作用するが、前記の式（I一 a) の化合物が好ましく、中でも式（I—

R¹⁶が水酸基である式（I) の化合物は、水溶液中での安定性が特に優れる化合物である。

式（I) の化合物は、 3位、 7位、 16位および 21位に存在する官能基（例えば水酸基等）を公知の変換反応を利用して製造されるため、 3位、 7位、 16位および 21位には、同様の置換基を導入することができる。 7位側鎖および/または 21位側鎖を構造的な特徴とするため、より好適な化合物群は、式（I一 d) の化合物として、定義することができる。また、式（I一 d) の化合物は勿論のこと、式（I) の化合物において、 R ²¹が結合する炭素原子と一緒になつてォキソ基を形成する化合物も良好な活性を有する化合物群である。式（I一 d) の化合物中、より好ましい化合物の詳細な態様は、前記の「7.」ないし「20.」の発明の化合物を例示することができる。

以下に、式（I) の化合物中、好適な化合物例について説明するが、後述する実施例化合物を含めて、好適な化合物群は、例えば（8E， 12 E, 14E) - 3, 16, 21—卜リヒドロキシー 6， 10, 12, 16, 20—ペンタメチルー 7—

( (4ーメチルビペラジン一 1一ィル) 力ルポニル）ォキシ— 18， 19一ェポキシトリコサ— 8, 12， 14一トリェンー 11—オリド（化合物 18) 、 (8 E, 12 E, 14E) - 3, 16, 21 _トリヒドロキシー 6 , 10, 12, 16, 2 0—ペン夕メチル一7— ( (4—メチルホモピぺラジン一 1一ィル）力ルポニル）才キシ— 18， 19一エポキシトリコサ— 8, 12, 14—トリェンー 11一オリド（化合物 19) 、 (8 E, 12 E, 14E) 一 3， 16, 21—トリヒドロキシ一 6， 10, 12, 16, 20—ペン夕メチルー 7— （（4— (ピペリジン一 1一ィル）ピぺリジン一 1一^ Γル）力ルポニル）ォキシ一 18， 19一エポキシトリコサ— 8, 12， 14—トリェン _ 11一オリド（化合物 21) 、 (8 E, 12 E, 14E) -7- ( (4ーェチルピペラジン— 1一^ fル）カルボニル) ォキシ一 3, 16, 21—トリヒドロキシ一 6, 10, 12, 16, 20—ペンタメチル一 18 , 19一エポキシ卜リコサー 8， 12, 14—トリェンー 11一オリド（化合物 24)、

(8 E, 12E, 14 E) —3, 16, 21—トリヒドロキシー 6 , 10, 12，

ルァミノ）プロピル）力ルバモイ口キシ） —18， 19一エポキシトリコサー 8 , 12, 14—トリェンー 11—オリド（化合物 27) 、 (8 E, 12E, 14E) 一 3, 16， 21—トリヒドロキシ一 6, 10, 12, 16， 20—ペンタメチル一 7— （（ピペラジン一 1一ィル）カルボニル）ォキシ一 18 19一エポキシ卜リコサ— 8 12 14—トリェンー 11一オリド（化合物 28) (8 E, 12 E, 14E) - 3, 16, 21—トリヒドロキシ一 6, 10 12, 16, 20- ペンタメチルー 7— (N—メチルー N— (1ーメチルピペリジン一 4一ィル) カルバモイロキシ）ー 18, 19—エポキシトリコサー 8 12, 14—トリェン一 1 1—オリド（化合物 29) (8E, 12E, 14E) — 3, 16, 21—トリヒドロキシー 7— ( (4 fソプロピルホモピぺラジン一 1—ィル）力ルポニル）ォキシ一 6, 10, 12, 16, 20—ペンタメチルー 18, 19—エポキシトリコサ—8, 12 14_トリェン _ 11一オリド（化合物 39) (8 E, 12 E, 14 E) 一 3, 16 21-トリヒドロキシー 7— ( (4— （4ーヒドロキシピぺリジン一 1一ィル）ピぺリジン— 1—ィル）力ルポニル）ォキシ一 6 10, 12, 16, 20—ペンタメチルー 18, 19—エポキシトリコサ一 8, 12, 14—トリエンー 11一オリド（化合物 40) (8E, 12 E, 14E) 一 3 16, 2 1一トリヒドロキシ一6, 10 12 16, 20—ペン夕メチルー 7— （（4—

(モルホリン— 4—ィル）ピぺリジン一 1—ィル）カルボニル）ォキシ一 18 1 9—エポキシトリコサ— 8, 12, 14—トリェン— 11一オリド（化合物 42)

(8 E, 12E, 14E) — 7— ( (4一ェチルホモピぺラジン一 1一ィル）カルポニル）ォキシ—3, 16, 21—トリヒドロキシ一 6 10 12, 16, 20 —ペンタメチルー 18, 19—エポキシトリコサー 8, 12, 14—トリェン _1 1—オリド（化合物 43) (8E, 12E, 14E) — 3 16 21—トリヒドロキシ一 7— ( (4一イソプロピルピぺラジン一 1一ィル）力ルポニル）ォキシ —6 10, 12, 16, 20—ペンタメチルー 18, 19—エポキシトリコサー 8, 12, 14—トリェンー 11—オリド（化合物 44) (8 E, 12E, 14 E) -3, 16 21一トリヒドロキシ一 7— ( ( (1 S, 4 S) 一 5—イソプロ

—

ォキシ一 6, 10, 12, 16, 20—ペンタメチルー 18 19—エポキシトリコサ一 8, 12, 14—トリェンー 11 _オリド（化合物 49) （8E, 12 E, 14E) -7- (N- (2— (Ν' N' —ジメチルァミノ）ェチル）一 Ν—メチルカルバモイ口キシ） — 3, 1 6, 2 1一トリヒドロキシー 6, 1 0, 1 2， 1 6, 20—ペンタメチルー 1 8, 1 9—エポキシトリコサー 8, 1 2, 1 4—トリェン — 1 1一オリド（化合物 50)、（8 E, 1 2E, 14E)— 7— (N- (2— (Ν' , N' —ジメチルァミノ）ェチル）力ルバモイ口キシ） — 3, 1 6, 2 1—トリヒドロキシ一 6, 1 0, 1 2， 1 6, 20—ペンタメチルー 1 8, 1 9—エポキシトリコサー 8, 1 2, 14—トリェン— 1 1—オリド（化合物 5 1) または（8 Ε, 1 2 Ε, 14Ε) 一 3, 1 6, 2 1—トリヒドロキシー 6， 1 0, 1 2， 1 6, 20 —ペンタメチル一 7— ( ( (1 S, 4 S) 一 5—メチルー 2, 5ージァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン一 2—ィル) 力ルポニル）才キシ一 1 8, 1 9一エポキシトリコサー 8， 1 2, 14—トリェンー 1 1_オリド（化合物 55) 等であり、中でも、例えば化合物 29、化合物 39、化合物 43、化合物 44および化合物 5 5 等がより好適である。

次に、本発明の式（I) の化合物の製造方法について説明する。

式（I) の化合物は、生理活性物質 6—デォキシ 1 1 1 0 7化合物 [式（I) に

Η

おいて、 ① Wは、ヽ、 R³および R²¹は水酸基、 R⁷はァセトキシ基、 R¹⁶、 R 1⁷、 R^Mおよび R²¹'は水素原子である化合物（6—デォキシ 1 1 1 0 7 B) 、

H

③ Wは、 Z ヽ、 R³、 R ¹⁶および R ²¹は水酸基、 R ⁷はァセトキシ基、 R)⁷、 R²⁰ および R²¹'は水素原子である化合物（6—デォキシ 1 1 1 0 7D) もしくは

H .H

⑦ Wは、へ、、 R'7、および R21は水酸基、 R7はァセトキシ基、および R²¹'は水素原子である化合物]を産生する能力を有するストレプトミセス属に属する菌株を好気的条件下で培養し、菌体および培養液中から採取し、得られる

— 6— ·=^-キ 1— 1—：!_一 Θ— 741 ^ は——式一 (― I— )一い^

H

① Wは、へ、 R ³および R²¹は水酸基、 R ⁷はァセトキシ基、 R¹⁶、 R^I7、 R²⁰ および R²¹'は水素原子である化合物（以下、 6-デォキシ 1 1 1 07 Bという。）に生物学的変換方法を施して得られる、 ② Wは、 / 、 R³および R²¹は水酸基、 R⁷はァセトキシ基、 R¹⁶、 R¹⁷、 R および R²¹'は水素原子である化合物、

H、/ ^H

④ Wは、 7 \、 R²¹および R²¹'は結合する炭素と一緒になつてォキソ基を形成し、 R³、 R ⁱ⁶および R^2flは水酸基、 R⁷はァセトキシ基、 R ¹⁷は水素原子である化合物、

H H

⑤ Wは、 / ヽ、 R³、 R¹⁶、 R²。および R²¹は水酸基、 R⁷はァセトキシ基、 R'⁷ および R²¹'は水素原子である化合物、

⑥ Wは、 / ヽ、 R³、 R⁷、 R¹⁶および R²¹は水酸基、 R¹⁷、 R および R²¹'は水素原子である化合物および

H

⑧ Wは、へ、 R²'および； ²¹'は結合する炭素と一緒になつてォキソ基を形成し、 R³および R¹⁶は水酸基、 R⁷はァセトキシ基、 R¹⁷および R^2flは水素原子である化合物（以下、これらを 6 -デォキシ化合物という。）を鍵化合物として、定法による化学的修飾を適宜行うことにより、製造することができる。

本発明について、以下に、 6—デォキシ 1 1 1 0 7化合物の発酵生産、微生物変換反応による 6—デォキシ化合物の生産および有機合成による活性物質の修飾について詳細に説明する。

第 1に、 6—デォキシ 1 1 1 0 7化合物の製造方法を説明する。

本発明の生理活性物質 6—デォキシ 1 1 1 0 7 D化合物となる 6—デォキシ 1 1 1 0 7化合物（特に 6—デォキシ 1 1 1 0 7 B ) は、微生物を用いて発酵生産す一ることができる。

6—デォキシ 1 1 1 0 7化合物の生産に使用される微生物は 6—デォキシ 1 1 1 0 7化合物を生産する能力を有する菌株であれば、どのようなものでも使用できる。例えば、 1 1 1 0 7 B類縁体を生産する能力を有する土壌分離株または公知の菌株から、変異源として例えば紫外線あるいは N—メチルー N ' —二トロー N—二トロソグァ二ジン（NT G) 等の変異誘起剤を用いる通常の変異処理、あるいは相同組換による遺伝子破壊等の方法によって 6—デォキシ 1 1 1 0 7 Bを生産する菌株を得ることができる。

6—デォキシ 1 1 1 0 7化合物を生産するために使用する微生物としては、次の寄託菌株を例示することができる。当該菌株は日本国 3 0 5 - 8 5 6 6茨城県つくば巿東 1丁目 1番地 1 中央第 6在の独立行政法人産業技術総合研究所、特許生物寄託センター（IP0D) に国際寄託されている。即ち、 Streptomyces sp. Mer-11107 は、平成 1 2年 1 2月 1 9日付で FE M P- 18144として日本国 305-8566茨城県つくば巿東 1丁目 1番 3号在の工業技術院生命工学工業技術研究所に寄託され、さらに平成 1 3年 1 1月 2 7日付で日本国 3 0 5— 8 5 6 6茨城県つくば巿東 1丁目 1 番地 1 中央第 6在の独立行政法人産業技術、合研究所、特許生物寄託センタ一 (IP0D) において、これを国際寄託 FERM BP- 7812に移管された。

6—デォキシ 1 1 1 0 7化合物を製造するための菌株は、ストレプトミセス属に属し、 6—デォキシ 1 1 1 0 7化合物を産生する能力を有するものであれば、これらの菌株の変異体を含め特に制限はないが、上記の菌株の他には、例えば

Streptomyces sp. A-1543等を例示することができる。この菌種は平成 1 4年 7月 2 3日付で日本国 305- 8566茨城県つくば市東 1丁目 1番地 1 中央第 6在の独立行政法人産業技術総合研究所、特許生物寄託センタ一に F E RM P— 1 8 9 4 2 として寄託され、さらに平成 1 5年 7月 2 8日付で日本国 3 0 5 - 8 5 6 6茨城県つくば市東 1丁目 1番地 1 中央第 6在の独立行政法人産業技術総合研究所、特許 · 生物寄託センター（IP0D) において、国際寄託 F E RM B P— 8 4 4 2に移管された。

次に、 6—デォキシ 1 1 1 0 7化合物の製造において、 1 . 分離された生産菌株の-性状；-2τ生 -産普の驢絲去び 3 ?謝勿-質-の精纖 4»ぃ紙^^^^

1 . 分離された生産菌株の性状

本発明に使用する菌株として、ストレプトミセス属に属し、 6—デォキシ 1 1 1 0 7化合物を生産する能力を有する菌種はいずれも使用可能であると期待されるが、代表的な菌株として、本発明者らが Mer-1 1 107菌株と番号を付した菌株およびこの菌株の変異株である A- 1543等が挙げられる。これらの菌株の菌学的性状は次の通りである。

(1) .形態

本菌株は基生菌糸より螺旋状（Sp i rales) の気中菌糸を伸長する。成熟した気中菌糸の先に 10〜20個程度の円筒形の胞子からなる胞子鎖を形成する。胞子の大きさは 0. 7 X 1. 位で、胞子の表面は平滑（smoo th) で、胞子のう、菌核、鞭毛等の特殊な器官は認めちれない。

(2) .各種培地における生育状態

各種培地上で 28°C、 2週間培養後の本菌株の培養性状を以下に示す。色調の記載はトレズナー（Tresner) のカラー 'ホイールズ（Color whee l s) に従い、色名と括弧内に示す符号で表示する。

1) イースト ·麦芽寒天培地

本菌株の生育は良好で、その表面に気中菌糸を着生し、灰色の胞子 (Light gray； d)を形成する。培養裏面は L ight me lon ye l low (3ea)である。溶解性色素の産生は認、められない。

2) ォ一卜ミール寒天培地

本菌株の生育は中程度で、その表面に気中菌糸を僅かに着生し、灰色の胞子 (Gray ； g)を形成する。培養裏面は Nude tan (4gc)または Put ty (1 1/2 ec)である。溶解性色素の産生は認められない。

3) スターチ ·無機塩寒天培地

本菌株の生育は良好で、その表面に気中菌糸を着生し、灰色の胞子 (Gray； e) を形成する。培養裏面は Fawn (4i g)または Gray (g)である。溶解性色素の産生は認められない。

——4)ーグリセ一パ培-地 ——

本菌株の生育は良好で、その表面に気中菌糸を着生し、白色の胞子 (Whi te； a) を形成する。培養裏面は Pead pink (3ca)である。溶解性色素の産生は認められない。

5) ぺプ卜ン ·イースト ·鉄寒天培地本菌株の生育は悪く、その表面に気中菌糸を着生しない。培養裏面は L ight me lon ye l low (3ea)である。溶解性色素の産生は認められない。

6) チロシン寒天培地

本菌株の生育は良好で、その表面に気中菌糸を着生し、白色の胞子 (Whi te； a) を形成する。培養裏面は Pear l ink (3ca)である。溶解性色素の産生は認められない。 (3) .各種炭素源の同化性

プリードハム ·ゴトリ一ブ寒天培地に各種の炭素源を加えた培地上での、 28°C、培養 2週間後の本菌株の生育状況を以下に示す。

1) ァラビノース士

2) D-キシロース士

3) D -グルコース +

4) D-フルクト一ス +

5) シュ一クロース +

6) イノシトール +

7) L-ラムノース

8) D-マンニ] ル +

9) D-ラフイノ一ス +

( +は同化する、士は多少同化する、一は殆ど同ィ匕しない。）

(4) .生理学的諸性質

本菌株の生理学的諸性質は以下の通りである。

(a)生育温度範囲（イースト ·麦芽寒天培地、 1週間培養） 12°C〜37で

(b)最適温度範囲（イースト ·麦芽寒天培地、 2週間培養） 21 〜 33

(c)ゼラチンの液化（グルコース ·ペプトン ·ゼラチン培地）陰性

(d)ミルクの凝固（スキムミルク培地）陰性

(e)ミー夕-のペラト - ( キム" ^ル^ 7-培-地-) ~~ 陰-性一

(f)スターチの加水分解（スターチ ·無機塩寒天培地）陽性

(g)メラニン様色素の産生（ぺプトン ·イースト，鉄寒天培地）陰性

(チロシン培地）陰性 (h)硫化水素の産生（ペプトン ·イースト '鉄寒天培地）陰性

Π)硝酸塩の還元（0. 1 %硝酸カリ含有ブロス）陰性

(j)食塩への耐性（イースト ·麦芽寒天培地、 2週間培養）

食塩含有量 4%以下で生育

(5) .菌体成分

本菌の細胞壁から LL-ジァミノピメリン酸が検出された。

2. 生産菌の培養法

本発明の 6—デォキシ 1 1 1 0 7化合物は、上記菌株を栄養源培地に接種し、好気的に培養することにより製造することができる。 6—デォキシ 1 1 1 0 7化合物の生産菌株としては、ストレブ卜ミセス属に属し、 6—デォキシ 1 1 1 0 7化合物を生産する能力を有するものであれば、上記菌株に限らず全て本発明に利用できる。上記微生物の培養方法は、原則的には一般微生物の培養方法に準ずるが、通常は液体培養による振とう培養、通気撹拌培養等の好気的条件下で実施するのが好ましい。培養に用いられる培地としては、ストレプトミセス属に属する微生物が利用できる栄養源を含有すればよく、各種の合成、半合成培地、天然培地等いずれも利用可能である。培地組成としては、炭素源として、例えばグルコース、シユークロ一ス、フルクトース、グリセリン、デキストリン、澱粉、糖蜜、大豆油等を単独または組み合わせて用いることができる。窒素源として、例えばファーマメディア、ぺプトン、肉エキス、大豆粉、カゼイン、アミノ酸、酵母エキス、尿素等の有機窒素源、例えば硝酸ナトリウム、硫酸アンモニゥム等の無機窒素源を単独または組み合わせて用いることができる。その他例えば塩化ナトリウム、塩化カリウム、炭酸力ルシゥム、硫酸マグネシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、塩化コバルト等の塩類、重金属塩類、ビタミン B及ぴビォチン等のビタミン類も必要に応じ添加使用することができる。なお、培養中発泡が著しい場合には、各種消泡剤を適宜培 j也二動 O lるともで一き一る一。—消細添 JlDlL&fcつは、—目こ悪影— 響を与えない濃度とする必要があり、例えば使用濃度としては 0. 05%以下が望ましい。

培養条件は、該菌株が良好に生育して上記物質を生産し得る範囲内で適宜選択することができる。培地の pHは、例えば 5〜 9程度、通常中性付近とするのが望ましい。培養温度は、通常 20〜40°C、好ましくは 23〜35°Cに保つのがよい。培養日数は 2〜 8日程度で、通常 3〜 5日程度である。上述した各種の培養条件は、使用微生物の種類や特性、外部条件等に応じて適宜変更でき、最適条件を選択できるのはいうまでもない。培養液中に蓄積された本発明の 6—デォキシ 1 1 1 0 7化合物は、その性状を利用した通常の分離手段、例えば溶媒抽出法、吸着樹脂法等により回収可能である。

3 . 活性物質の精製法

培養終了後、培養液から 6—デォキシ 1 1 1 0 7化合物を採取するためには、一般に微生物代謝産物をその培養液から単離するために用いられる分離、精製の方法が利用できる。例えばメタノール、エタノール、ブタノール、酢酸ェチル、クロ口ホルム等を用いた有機溶媒抽出、各種のイオン交換クロマトグラフィー、セフアデックス LH-20等を用いたゲル濾過クロマトグラフィー、活性炭、シリカゲル等による吸着ク口マトグラフィ一もしくは薄層クロマトグラフィ一による吸脱着処理、あるいは逆相カラム等を用いた高速液体クロマトグラフィー等の公知のあらゆる方法がこれにあたる。また、精製方法は、ここに示した方法に特に限定されるものではない。

これらの方法を単独あるいは任意の順序に組み合わせ、また反復して用いることにより、 6—デォキシ 1 1 1 0 7化合物を単離 ·精製することができる。

第 2に、微生物変換反応による 6—デォキシ化合物の生産方法について説明する。

1 . 6一デォキシ化合物を微生物変換により生産する微生物

本発明の 6—デォキシ化合物は、上記のようにして得られた 6—デォキシ 1 1 1 0 7化合物（特に、 6—デォキシ 1 1 1 0 7 B) の 1 6位の水素原子を微生物変換により水酸化して得ることができる。

物（特に、 6—デォキシ 1 1 1 0 7 Β ) の 1 6位の水素原子を水酸化し、本発明の 6—デォキシ 1 1 1 0 7 D化合物へ変換する能力を有する菌株であれば、どのようなものでも使用できる。このような微生物の代表的な例として、本発明者らが、土壌中より分離して得た A— 1 5 4 4株および A— 1 5 4 5株を挙げることができる。これらの菌株は、平成 1 4年 7月 2 3日付で日本国 305-8566茨城県つくば市東 1丁目 1番地 1 中央第 6在の独立行政法人産業技術総合研究所、特許生物寄託センターにそれぞれ F E RM P— 1 8 9 4 3および F E RM P - 1 8 9 4 4 として寄託され、さらに平成 1 5年 7月 3 0日付で日本国 3 0 5 - 8 5 6 6茨城県つくば巿東 1丁目 1番地 1 中央第 6在の独立行政法人産業技術総合研究所、特許生物寄託センタ一（IP0D) において、それぞれ国際寄託 F E RM B P— 8 4 4 6 および F E RM β Ρ— 8 4 4 7に移管された。

2 . 微生物変換反応による 6—デォキシ化合物の生産

6ーデォキシ化合物は、上記菌株あるいはその変異株の菌体または菌体調製物に原料化合物である 6—デォキシ 1 1 1 0 7化合物（特に、 6—デォキシ 1 1 1 0 7 Β ) を接触させることにより製造される。通常、上記の菌株を栄養源含有培地に接種し、好気的に培養して得られた培養液あるレ ^は該菌株の洗浄菌体を適当な緩衝液中に懸濁したものに、原料化合物である 6—デォキシ 1 1 1 0 7化合物（特に、 6 ーデォキシ 1 1 1 0 7 Β ) を添加することにより製造される。培養液中で製造を行ぅ塲合、 6—デォキシ 1 1 1 0 7化合物（特に、 6—デォキシ 1 1 1 0 7 Β ) の培養液への添加は培養前または培養開始後一定期間経過したときのいずれの時期に行ってもよい。このような培養液あるいは洗浄菌体を用意するための菌株の培養および原料化合物が添加された状態で行われる菌株の培養は、通常一般微生物の培養方法に準じて行うことができるが、通常ば液体培養による振とう培養、通気攪拌培養などの好気的条件下で実施するのが好ましい。

培養に用いられる培地としては、微生物が利用できる栄養源を含有する培地であればよく、各種の合成培地、半合成培地、天然培地などいずれも利用可能である。培地組成としては炭素源として、例えばグルコース、ガラクト一ス、シユークロー一ス^^ール -!^ス、 -~ ^-ル ^一 iリ、一澱粉、蜜—太-豆-油一等を単独または組合せて用いることができる。窒素源としては、例えばファーマメディア、ペプトン、肉エキス、大豆粉、魚粉、ダルテンミール、カゼイン、乾燥酵母、アミノ酸、酵母エキス、尿素等の有機窒素源、硝酸ナトリウム、硫酸アンモニゥム等の無機窒素源を単独または組合せて用いることができる。その他例えば塩化ナトリウム、塩化カリウム、炭酸カルシウム、硫酸マグネシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、硫酸銅、硫酸鉄、塩化マンガン、塩化コバルト等の塩類、重金属類塩、ビタミン Bおよびピオチン等のビタミン類、シクロデキストリン類のような包接剤も必要に応じ添加使用することができる。なお、培養中発泡が著しい場合には、各種消泡剤を適宜培地中に添加することもできる。消泡剤の添加にあたつては、目的物質の生産に悪影響を与えない濃度とする必要がある。

培養条件は、該菌株が良好に生育して 6—デォキシ 1 1 1 0 7化合物（特に、 6 ーデォキシ 1 1 1 0 7 B ) を変換し、 6 デォキシ化合物を生産し得る範囲内で適宜選択することができる。例えば培地の p Hは 5〜 9、通常中性付近とするのが望ましい。培養温度は、通常 2 0〜4 0 °C、好ましくは 2 4〜3 0 °Cに保つのがよい。培養日数は:！〜 8日で、通常 2〜5日である。

上述した各種の培養条件は、使用微生物の種類や特性、外部条件等に応じて適宜変更でき、最適条件を選択できるのはいうまでもない。培養液中に蓄積された 6 - デォキシ化合物は、その性状を利用した通常の分離手段、例えば溶媒抽出法、吸着樹脂法などにより回収可能である。

3 . 6—デォキシ化合物の精製法

培養終了後、培養液から 6—デォキシ化合物を採取するためには、一般に微生物代謝産物をその培養液から単離するために用いられる分離、精製の方法が利用でき、上記した 6—デォキシ 1 1 1 0 7化合物 (特に、 6—デォキシ 1 1 1 0 7 B ) の精製方法に準じて行えばよく、これらの方法を単独あるいは任意の順序に組合せ、また反復して用いることにより、 6—デォキシ化合物を単離精製することができる。次に、 6—デォキシ 1 1 1 0 7化合物および 6—デォキシ化合物以外の式（I ) の化合物の製造方法を説明する。

一式一（ Iう -のィヒ合物-ほ単-离 |~-精-製 ^ォ- ンー 1一 1—1— 0—74匕-合-物—ま- は— 6— デォキシ化合物を出発化合物として、その化合物上の水酸基および/またはァセトキシ基を、一般的な有機合成手段を用いて変換することで、各種の化合物を合成することができる。代表的な合成方法として、例えば Α. ウレタン誘導体の製造法、 B. チォウレタン誘導体の製造法、 C. エーテル誘導体の製造法、 D. エステル誘導体の製造法、 E. リン酸エステルまたはアミドリン酸エステル誘導体の製造法、 F. 硫酸エステルまたはアミド硫酸エステル誘導体の製造法、 G. ハロゲン誘導体の製造法、 H. スルホン酸エステル誘導体の製造法、 I. ァミン誘導体の製造法、 J. 水酸基の酸化によるォキソ体の製造法等を挙げることができる。また、必要に応じて行う水酸基の保護基の導入および除去は、その種類及び製造に係る化合物の安定性により異なるが、例えば文献記載の方法 [プロテクティブ ·グループス ·ィン ·オーガ二ック ·シンセシス (P r o t e c t i ve Gr oup s i n O r g a n i c Syn t he s i s) , T. W. グリーン（T. W. Gr e en e) 著、 J ohn Wi l ey & Son s社、第 3版（3 r d Ed i t i on) 参照] 又はそれに準ずる方法に従って行うことができる。式（I) の化合物は、水酸基の保護基の導入 ·除去反応および前記の製造法を適宜組み合わせることにより製造することができる。具体的には、式（I) の化合物において、 R³、 R⁷、 R¹⁶、 R¹⁷、 R^2Dおよび R²¹が、前記の 10) に列挙した ft換基の化合物は、ウレタン誘導体の製造法、チォウレタン誘導体の製造法、アミド硫酸エステルの製造法またはァミン綉導体の製造法等を使用して、前記 3) ないし 6) に列挙した置換基の化合物は、エーテル誘導体の製造法を使用して、前記 7) に列挙した置換基の化合物は、エステル誘導体の製造法を使用して、前記 12) または 13) に列挙した置換基の化合物は、リン酸エステルまたはアミドリン酸エステル誘導体の製造法を使用して、前記 1 1) に列挙した置換基の化合物は、硫酸エステル、またはスルホン酸エステル誘導体の製造法を使用して、前記 9) に列挙した置換基の化合物は、ハロゲン誘導体の製造法を使用して、前記 8) に列挙した置換基の化合物は、水酸基の保護基の導入，除去反応を使用して、前記 1) に記載したォキソ体は水酸基の酸化によるォキソ体の製造方法によって製造することができる。

——次 ^— (一 I— )—のィ合物雄造 -¾ め用才各屬 ] &法-にュ説明一する。

A. ウレタン誘導体の製造法

中、 R^3x、 R ^16xおよび R^21xは、水素原子または保護基（ただし、 R^3x、 R^I6xおよび R は、同時に水素原子を示さない）、 R^3y、 R^i6yおよび R^2h 'は、水素原子または保護基もしくは式 R^fO— C O—で表される基（ここにおいて、 R^fは、置換基を有していても良い C₆-₁₄ァリール基を示す）（ただし、 R^3y、 R^16yおよび R^21yは、同時に水素原子を示さない）、 R^3e、 R ^16eおよび R^2kは、水素原子または保護基もしくは式 R^N'R^N2N— C O—で表される基（ここにおいて、 R^N1および R'^V2は、前記の意味を有する）（ただし、 R^3e、 R ^および R^21eは、同時に水素原子を示さない）。 ] 第 A 1工程は、式（I A) の化合物を製造する工程である。本工程は 6—デォキシ 1 1 1 0 7 D (前記③の化合物）の水酸基を保護することにより達成される。水酸基を保護する反応は、保護基の種類によって異なるが、有機合成化学でよく知られている方法で行われる。

— は列-え善: K -トキ:ン- 口- ニルつ一：チ- ルー 1ーメトキシェチル、 1一（2—クロ口エトキシ）ェチル、 1ーメトキシシク口へキシル、 4ーメトキシテトラヒドロピラニル、 4ーメトキシテトラヒドロチォビラニル、 4—メトキシテ卜ラヒドロチォビラ二ルー S， S—ジォキシド、メトキシメチル、メチルチオメチル、メトキシェ卜キシメチル、トリクロロェトキシメチル、トリメチルシリルェチル、トリメチルシリルエトキシメチル、 t e r t —プチリレジメチルシリル、トリェチルシリル、ジェチルイソプロピルシリル、トリメチルシリル、トリイソプロビルシリル、メチルジー t e r t —ブチルシリル、ジフエ二ルメチルシリル、ベンジル、 p—メトキシベンジル、 ρ—メチルベンジル、 p—二トロベンジル、； —クロ口ベンジル、卜リフエニルメチル等で全てまたは一部の水酸基を適宜保護することができる。

例えば 1 一エトキシェチル、テトラヒドロピラニル、 1ーメトキシシクロへキシル、 4ーメ卜キシテトラヒドロビラニル、 4—メトキシテトラヒドロチォピラニル、 4ーメトキシテトラヒドロチォピラ二ルー S , S—ジォキシド等の各水酸基の保護誘導体は、ェチルビニルエーテルあるいはジヒドロピラン等の相当するビニルエーテルを酸存在下、 6—デォキシ 1 1 1 0 7 Dと処理することにより合成できる。酸としては一般的な、例えば p—トルエンスルホン酸ピリジニゥム（PPTS) 、 p—トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、メタンスルホン酸等の有機酸、例えば塩化水素、硝酸、塩酸、硫酸等の無機酸であり、好ましくは例えば; —トルエンスルホン酸ピリジニゥム（PPTS) 、 p—トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等が用いられる。反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しない不活性溶媒が望ましく、例えばテトラヒドロフラン、ジェチルェ一テル、ジイソプロピルエーテル、ジォキサン、ジメ卜キシェタン等のエーテル類、例えばジクロロメタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1， 2 —ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素類、例えばへキサン、ベンゼン、トルェン等の炭ィ匕水素類、例えばアセトン、メチルェチルケトン等のケトン類、例えばァセトニトリル等の二トリル類、例えば N, N—ジメチルホルムアミド、 N , N—ジメチルァセトアミド、 N—メチルー 2—ピリドン、へキサメチルホスホリルアミド

は例えばジクロロメタン、クロ口ホルム、テトラヒドロフラン等が用いられる。反応時間は 1 0分から 5日であり、好ましくは 1日から 2日である。反応温度は一 7 8 °Cから力 ί熱還流の温度で、好ましくは室温である。反応に使用するビニルエーテルおよび酸は、 6—デォキシ 1 1 1 0 7 Dに対して、それぞれ：！〜 2 0 0当量および 0 . 0 5〜2当量、好ましくはそれぞれ 3 0〜5 0当量および 0 . 1〜0 . 3当量である。

また他の保護基としては例えばメトキシメチル、メチルチオメチル、メトキシェ卜キシメチル、卜リクロロエトキシメチル、トリメチルシリルェチル、トリメチルシリルエトキシメチル、 t e r t—プチルジメチルシリル、卜リエチルシリル、卜リメチルシリル、ジェチルイソプロピルシリル、トリイソプロビルシリル、 t e r tーブチルジメチルシリル、ジフエニルメチルシリル、ベンジル、 p—メトキシべンジル、 p—メチルペンジル、 p—二卜口ベンジル、 p—クロ口ベンジル、トリフェニルメチル等が挙げられる。これら水酸基の保護誘導体は、それぞれの保護基のクロル体、ブロム体またはトリフルォロメタンスルホ二ル体を塩基存在下に反応させることにより合成できる。塩基としては、一般的な有機塩基、無機塩基であり、有機塩基としては例えばイミダゾール、 4一（N， N—ジメチルァミノ）ピリジン

(本明細書において用いる 4—ジメチルァミノピリジン、 N, N—ジメチルァミノピリジンおよびジメチルァミノピリジンは同義である）、ピリジン、 2 , 6—ルチジン、コリジン等の芳香族塩基、例えば N—メチルビペリジン、 N—メチルピロリジン、トリェチルァミン、トリメチルァミン、ジー i s o _プロピルェチルァミン、シク口へキシルジメチルァミン、 N—メチルモルホリン、 1 , 8 -ビス (ジメチルァミノ）ナフタレン等の 3級ァミン、例えばジー i s o—ブチルァミン、ジシクロへキシルァミン等の 2級ァミン、例えばメチルリチウム、ブチルリチウム等のアルキルリチウム、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等の金属のァルコキシドであり、無機塩基としては例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属、例えば水素化カルシウム等の水素化アルカリ土類金属、例えば水酸化ナトリゥム、水酸化力リゥム等のアル力リ金属の水酸化物、例えば炭酸ゥ-ム炭酸カリウム、一炭酸- ン -ム尊の-:^ル-力- LJ-金具の-炭酸塩、一例え-ば炭酸一水素ナトリゥム等のアル力リ金属の炭酸水素塩等が挙げられる。水酸基をシリル保護基にて保護する場合に用いられる好ましい塩基としては、例えばイミダゾ一ル、 4一ジメチルアミノピリジン等の芳香族塩基、およびトリェチルアミン等の 3級ァミンが挙げられる。反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく、前記不活性溶媒が挙げられ、好ましくは例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、 N, N—ジメチルホルムアミド等が用いられる。反応時間は 1 0分から 3日であり好ましくは 1日ないし 2日である。反応温度は一 7 8 °Cから加熱還流の温度であり、好ましくは一 1 0でから 5 0 °Cである。反応に使用するクロル体、ブロム体または卜リフルォロメタンスルホニル体および塩基は、 6—デォキシ 1 1 1 0 7 Dに対して、それぞれ 1〜2 0当量および 0 . 5〜3 0当量、好ましくはそれぞれ 1〜1 5当量および 0 . 5〜2 0当量である。

また、水酸基の保護に用いる試薬とその当量を選択することで 6—デォキシ 1 1 1 0 7 Dの水酸基の選択的な保護が可能である。例えばクロロトリエチルシラン、トリエチルァミン、 4ージメチルァミノピリジンを用いてジクロロメタン中、または例えば t e r t _ブチルクロロジメチルシラン、イミダゾールを用いて、 N, N— ジメチルホルムアミド中、室温にて反応を行うことにより、 3位および 2 1位の水酸基が選択的に保護された化合物を得ることができる。このとき、例えばクロロトリエチルシランまたは t e r t—ブチルクロロジメチルシラン等の当量を制限することで 3位水酸基を優先的に保護することが可能である。さらに、 4つの水酸基のうち 2つまたは 3つをシリル基で保護した後、残りの 2つまたは 1つの水酸基を前記のエトキシェチル等で保護することが出来る。

第 A 2工程は式（I I A) の化合物を製造する工程である。本工程は式（I A) の化合物のァセトキシ基を不活性溶媒中、塩基で処理し水酸基へと変換することにより達成される。

使用される塩基は、無機塩基としては例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アル力リ金属、例えば水素化カルシウム等の水素化アルカリ土類金属、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化力リウム等のアルカリ金属の水 —酸-化 L、—撒; ^ば炭酸リ_チウム、炭酸ナトリウム、炭酸力リゥム等のアル力リ金属の炭酸塩、例えば炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属の炭酸水素塩、例えばリチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム t e r t 一ブトキシド等の金属のアルコキシド等が挙げられる他、例えばグァニジン、アンモニァ等の塩基が挙げられる。好ましい塩基としては、炭酸カリウム、グァニジン等が挙げられる。

使用される不活性溶媒は前記不活性溶媒の他に、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、 t e r t—ブ夕ノール等のアルコール系の溶媒や水であり、これらの溶媒を混合して用いることもできる。好ましい溶媒としては、アルコール系溶媒、またはアルコールとハロゲン系溶媒の混液が挙げられる。反応時間は 1 0分から 5日であり、好ましくは 3 0分間から 1日である。反応温度は一 7 8 から加熱還流の温度で、好ましくは室温である。反応に使用する塩基は、式（I A) の化合物に対して、 1〜1 0当量、好ましくは 2〜5当量である。

集 A 3工程は式（I I I A) の化合物を製造する工程である。本工程は式（I I A) の化合物の水酸基を塩基存在下、クロ口ホルメート誘導体または力ルポニルジイミダゾ一ルで処理することにより達成される。クロ口ホルメート誘導体としては、例えば 4一二トロフエニルクロ口ホルメート、フエニルクロ口ホルメート、 4 _クロロフェニルクロ口ホルメート、 4—ブロモフエニルクロ口ホルメート、 2， 4一ジニトロフエニルクロ口ホルメート等力 S挙げられる。塩基としては、前記の有機塩基、無機塩基等が挙げられ、好ましくは例えばジイソプロピルェチルァミン、 4一ジメチルァミノピリジン、トリェチルァミン、ピリジン、 2， 6—リレチジン、水素化ナトリウム等が用いられる。反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく、前記不活性溶媒が挙げられ、好ましくは例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、 N, N—ジメチルホルムアミド等が用いられる。反応に使用するクロ口ホルメート誘導体および塩基は、式（I I A) の化合物に対して、それぞれ 1〜 1 0当量および 1〜 2 0当量、好ましくはそれぞれ 1〜 5当量および 1〜 1 0当量である。反応時間は 1 0分から 3 0時間であり好ましくは 1から 4時間である。反応温度は一 7 8 °Cから加熱還流の温度であり好ほ ~~ 1—0— ° &か-ら" 5夺⁰ G ^あ ~ ~~—― ~~

また第 A 1工程で化合物（I A) の O R^3A、 O R^6A, 〇R ^16A， O R^21Aの 1つないし 3つが保護されていない水酸基の化合物は、第 A 3工程でそれらの水酸基を炭酸ェステル基へと変換することも可能である。すなわち、炭酸エステル基へと変換する水酸基の数に対応する当量の塩基とクロ口ホルメ一卜誘導体で処理することにより、 7位の水酸基と同様に、化合物（I A) の他の水酸基も炭酸エステル基へと変換することができる。

第 A 4工程は式（I VA) の化合物を製造する工程である。本工程は式（I I I A) の炭酸エステルを不活性溶媒中、塩基存在下、所望の式（I ) の化合物を形成することができるァミン（R^N1R^N2H) と、あるいはァミンのみで処理することにより達成される。

使用されるァミンは、例えばメチルァミン、ェチルァミン、プロピルァミン、ブチルァミン、ォクチルァミン、デシルァミン、シクロプロピルァミン、シクロペンチルァミン、シクロへキシルァミン、ジメチルァミン、ジェチルァミン、ェチルメチルァミン、エチレンジァミン、 1， 3〜プロパンジァミン、 1， 4一ブタンジァミン、 N, N—ジメチルエチレンジァミン、 N, N—ジメチルー 1, 3—プロパンジァミン、 N, N—ジメチル一 1， 4一ブタンジァミン、 N, N—ジェチルェチレンジァミン、 N, N—ジェチルー 1， 3—プロパンジァミン、 N， N—ジェチルー 1， 4一ブタンジァミン、 N, N、 N' 一トリメチルエチレンジアミン、 N, N, N' 一トリメチルー 1， 3—プロパンジァミン、 N, N, N' 一卜リメチルー 1， 4一ブタンジァミン、 N—ェチルー N' , N' ージメチルエチレンジァミン、 N— ェチル—N' , N' ージメチル— 1, 3—プロパンジァミン、 N—ェチルー N' , N' —ジメチルー 1, 4—ブタンジァミン、 N, N、 N' —トリェチルエチレンジァミン、 N， N, N' 一トリェチルー 1， 3—プロパンジァミン、 N, N, N' 一トリェチルー 1， 4一ブタンジァミン、 N, N—ジェチルー N' —メチルェチレンジァミン、 N, N—ジェチルー N' —メチルー 1, 3—プロパンジァミン、 N, N—ジェチル一 N' —メチル— 1， 4一ブタンジァミン、 N、 N' —ジメチルー N —フエニルエチレンジァミン、 N、 N' 〜ジメチルー N—フエ二ルー 1, 3—プ

ジルー N, Ν' 一ジメチルー 1, 3—プロパンジァミン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン一 S—オキサイド、チオモルホリン一 S, S—ジォキサイド、ピロリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、ホモピぺラジン、 4ーヒドロキシピぺリジン、 4—メトキシピペリジン、 1—メチルビペラジン、 1ーェチルビペラジン、 1 _プロピルピぺラジン、 1一ブチルビペラジン、 1一イソプロピルピぺラジン、 1ーシクロブチルピペラジン、 1ーシクロペンチルビペラジン、 1—シクロへキシルピペラジン、 1ーシクロへプチルビペラジン、 1ーシクロォクチルピぺラジン、 1一（シクロプロピルメチル）ピぺラジン、 1一ベンジルピペラジン、 1一メチルホモピぺラジン、 1一ェチルホモピぺラジン、 1 _ ( 2—アミノエチル）ピロリジン、 1— ( 2— （N—メチルァミノ）ェチル）ピロリジン）、 1一（3—アミノブ口ピル）ピロリジン、 1一（3— （N—メチルァミノ）プロピル）ピロリジン）、 1一 ( 2—アミノエチル) ピぺリジン、 1— ( 2— (N—メチルァミノ) ェチル）ピぺリジン）、 1 - ( 3—ァミノプロピル) ピぺリジン、 1一（3 - (N—メチルァミノ）プロピル）ピぺリジン）、 4 _ ( 2—アミノエチル）モルホリン、 4一（2 - (メチルァミノ) ェチル）モルホリン）、 4— ( 3—ァミノプロピル) モルホリン、 4— ( 3 - (N—メチルァミノ) プロピル) モルホリン) 、 1 - ( 2—ァミノェチル）一 4ーメチルピペラジン、 1 - ( 3—ァミノプロピル) 一 4ーメチルピぺラジン、 1ー（3— （N—メチルァミノ）プロピル）一 4—メチルピペラジン、 1 一アミノー 4—メチルビペリジン、 1一メチルアミノー 4ーメチルピペリジン、 1 ーェチルー 4一 (N—メチルァミノ) ピぺリジン、 1一メチルアミノー 4一プロピルピペリジン、 1—プチルー 4— (N—メチルァミノ）ピぺリジン、 1ー（N， N —ジメチルァミノ）ピぺリジン、 1一（N, N—ジェチルァミノ）ピぺリジン、 4 ― (ピロリジン一 1—ィル) ピぺリジン、 4一 (ピペリジン一 1—ィル) ピベリジン、 3—ァミノキヌクリジン、 3— (N—メチルァミノ）キヌクリジン、ァニリン、 N—メチルァニリン、 N， N—ジメチルー p—フエ二レンジァミン、 N, N, —ジメチル _m—フエ二レンジァミン、 N, N, N ' —トリメチル _ p—フエ二レンジァミン、 N, N, N ' —トリメチル—m—フエ二レンジァミン、 1—ナフチルアミ —ンつ一 2-·^Ζ5¾ Ζ_≤_^、一.ベンジルァミ、^ b^L ル^ k ^、ュ ^£_ ルァミン、 Ν—メチルフエネチルァミン、 2—ピコリルァミン、 3 _ピコリルアミン、 4一ピコリルァミン、 Ν—メチルー 2—ピコリルァミン、 Ν—メチルー 3—ピコリルァミン、 Ν—メチルー 4一ピコリルァミン、 2 , 5—ジァザビシクロ [ 2 . 2 . 1 ]ヘプタン、 2—メチルー 2 , 5—ジァザビシクロ [ 2 . 2. 1 ]ヘプタン、 3 8—ジァザピシクロ [ 3 . 2. 1 ]オクタン、 1 , 4ージァザビシクロ [4. 3. 0 ]ノナン等が挙げられる。

塩基としては、前記の有機塩基、無機塩基等が挙げられ、好ましくは例えばジィソプロピルェチルァミン、ジメチルァミノピリジン、トリェチルァミン、ピリジン、 2 , 6—ルチジン、水素化ナトリウム等が用いられる。反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく、前記不活性溶媒が挙げられ、好ましくは例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、 N, N -ジメチルホルムアミド等が用いられる。反応に使用するァミンおよび塩基は、式（I I I A) の化合物に対して、それぞれ 1 1 0当量および 2 2 0当量、好ましくはそれぞれ 1 . 5 5当量および 2 1 0当量である。反応時間は 1 0分から 3 0 時間であり好ましくは 1から 2時間である。反応温度は— 7 8でから加熱還流の温度であり好ましくは— 1 0 から 5 0でである。

また式（I VA) の化合物は式（I I A) の化合物を不活性溶媒中、塩基およびノまたは塩化第一銅の存在下、ィソシァネー卜と処理することによつても達成される。ィソシァネ一卜は限定されないが例えば例えばェチルイソシァネート、メチルイソシァネート、フエ二ルイソシァネート等である。塩基としては、前記の有機塩基、無機塩基等が挙げられ、好ましくは例えばジイソプロピルェチルァミン、ジメチルァミノピリジン、卜リエチルァミン、ピリジン、 2 , 6—ルチジン、水素化ナトリウム等が用いられる。反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく、前記不活性溶媒が挙げられ、好ましくは例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、 N, N—ジメチルホルムアミド等が用いられる。反応に使用する塩基およびイソシァネートは、式（I I I A) の化合物に対して、それぞれ 3 1 0 0当量、 1 ~ 2 0当量、好ましくはそれぞれ 5 ~ 2 0当

—量、— 3 1一 Q 量あ—る—。一塩化第-銅一を Iレ丄 ¾ ^合- 量、一好一ま— は 1 6当量である。反応時間は 1 0分から 3 0時間であり好ましくは 1から 2時間である。反応温度は一 7 8 °Cから加熱還流の温度であり好ましくは一 1 0 °Cから 5 0 である。また第 A 1工程で O R ^3X、 O R ^i6Xおよび O R ²¹·^χの 1つまたは 2つが保護されていない水酸基の化合物は、第 A 3工程でそれらの水酸基を炭酸エステル基へと変換した後、第 A 4工程でカルパモイルォキシ基へ変換することで、複数のウレタン構造を有する誘導体に変換することも可能である。

第 A 5工程は式（VA) の化合物を製造する工程である。本工程は式（I VA) の化合物のウレタン誘導体を不活性溶媒中、以下に示すような脱保護の処理をすることにより達成される。水酸基の保護基を脱保護する反応は、保護基の種類によつて異なるが、有機合成化学でよく知られている方法で行われる。

例えば 1一エトキシェチル、テトラヒドロビラニル、 1ーメトキシシクロへキシル、 4—メトキシテトラヒドロビラニル、 4ーメトキシテトラヒドロチォピラニル、 4—メトキシテトラヒドロチォビラ二ルー S , S—ジォキシド等の各水酸基の脱保護は不活性溶媒中、酸処理することにより容易に行われる。酸としては、前記の有機酸、無機酸等であり、好ましくは、例えば p—トルエンスルホン酸ピリジニゥム、 p—トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等があげられる。反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく、好ましくは例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、 t e r t—ブタノ一ル等のアルコール系溶媒であり、またこれらと前記不活性溶媒を混合して用いることもできる。反応に使用する酸は、式（I VA) の化合物に対して、 0 . 5〜5当量好ましくは 1〜3当量である。反応時間は 1 0分から 1 0日であり、好ましくは 1 日から 4日である。反応温度は— 7 8 °Cから加熱還流の温度で、好ましくは一 1 0 °Cから 5 0 °Cである。

また他の保護基として例えば t e r t—プチルジメチルシリル、トリェチルシリル、ジェチルイソプロビルシリル、 1、リメチルシリル、トリイソプロビルシリル、ジー t e r t一プチルメチルシリル、ジフエ二ルメチルシリル等で保護されている

-場合の纏ま、 -例えば -ッ泰 ·^ ^ま-た -は-酸 -麵: ^る-ことり: a能あ—る.。一フッ素ァニオンとしては、例えばテトラプチルアンモニゥムフルオリド、フッ化水素、フッ化カリウム、フッ化水素ピリジニゥム等であり、酸としては前記の有機酸、無機酸等であり、好ましくは例えば酢酸、ギ酸、トリフルォロ酢酸、 p—トルエンスルホン酸ピリジニゥム、カンファースルホン酸等があげられる。反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく、前記の不活桂溶媒が挙げられ、好ましくは例えばテトラヒドロフラン、ジェチルェ一テル、水等が用いられる。反応に使用するフッ素ァニオンおよび酸は、式（I VA) の化合物に対して、それぞれ 1〜 5当量および 0 . 5〜5当畺、好ましくはそれぞれ 1〜4当量および 0 . 5〜 3当量である。反応時間は 1 0分から 3 0時間であり、好ましくは 1から 2時間である。反応温度は一 7 8でから加熱還流の温度であり好ましくは一 1 0 °Cから 5 0 °Cである。

第一工程で述べた種々の水酸基の保護方法と第五工程で述べた種々の脱保護方法を組み合わせることで、 3位または 2 1位のそれぞれの水酸基を選択的にウレタン誘導体に誘導化することが可能である。

また、保護、脱保護を種々組み合わせることによって行われる 3位または 2 1位の水酸基の選択的な修飾方法は以下に述べる他の修飾方法にも用いることができる。

B . チォウレタン誘導体の製造法

素原子または保護基もしくは式 R^N1R^N2N— C S— （ここにおいて、 "および R は、前記の意味を有する）で表される基を示す（ただし、 R^3e、 R^16eおよび R^21eは、同時に水素原子を示さない）、 R^3d、 R^16dおよび R^2idは、水素原子または式 R^NIR^N2 N - C S - (ここにおいて、 R^N1および R^N2は、前記の意味を有する）で表される基を表す。〗 ·

第 B 1工程は、イソシァネートに替えてチオイソシァネートまたはチォカルパモイルク口リドを用いることによって、式（I B ) の化合物を合成する工程である。本工程は、式（I I A) の化合物を不活性溶媒中、塩基またはビス（トリプチルチン）オキサイドの存在下、イソチオシァネートまたはチォカルバモイルク口リドと処理することによつて達成される。用いるイソチオシァネートは限定されないが、例えばェチルイソチオシァネート、メチルイソチオシァネート、フエ二ルイソチォシァネート、ベンジルイソチオシァネート、ァリルイソチオシァネート、 2 - (N, N—ジメチルァミノ) ェチルイソチオシァネート、 2— (N, N—ジェチルァミノ) ェチルイソチオシァネート、 3— (N, N—ジメチルァミノ）プロピルイソチオシァネート、 3— （N, N—ジェチルァミノ）プロピルイソチオシァネート、 2— (モルホリン一 4一ィル）ェチルイソチオシァネート、 2— （ピペリジン一 1一ィル）ェチルイソチオシァネート、 2— (ピロリジン一 1一ィル）ェチルイソチオシァネート等である。用いるチォカルバモイルク口リドは限定されないが、例えば N, N 一ジメチルチオカルバモイルクロリド、 N—フエ二ルー N—メチルチオ力ルバモイルクロリド、（モルホリン一 4—ィル）チォカルバモイルク口リド、（4一メチルピぺラジン一 1一ィル) チォカルパモイルク口リド、 ( 4一メチルホモピぺラジン一 1—ィル）チォカルバモイルクロリド等である。塩基としては、前記の有機塩基、無機塩基等が挙げられ、好ましくは例えばジイソプロピルェチルァミン、 4ージメチルァミノピリジン、トリェチルァミン、ピリジン、 2 , 6—ルチジン、水素化ナ卜リゥム等が用いられる。反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく、前記不活性溶媒が挙げられ、好ましくは例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、 N, N—ジメチルホルムアミド、トルェフ用-い -らる 7翻: f用る -塩 -基た +まゼスー (ート -y^ "ルン-)一オ^ #ィ一およびイソチオシァネートまたはチォカルバモイルクロリドは、式（I I A) の化合物に対して、それぞれ 1〜5当量および 1 ~ 1 0当量、好ましくはそれぞれ 1〜 3当量および 2〜 5当量である。反応時間は 1 0分から 7 2時間であり好ましくは 1から 2 4時間である。反応温度は一 7 8 °Cから加熱還流の温度であり好ましくは一 1 0 °Cから 7 0 °Cである。

また〇R^3x、〇R^16xおよび O R^21xの 1つまたは 2つが保護されていない式（I I A) で表される化合物の水酸基を、第 B 1工程でチォカルバモイルォキシ基へ変換することで、複数のチォカルバモイル基を有する式（I B ) で表される化合物を合成することも可能である。

次いで、第 A 5工程によって水酸基の保護基を除去し、式（I I B) のチォウレ夕ン誘導体を合成することができる。

C . エーテル誘導体の製造法

ぼ中、 R^3e、 R^16eおよび R^21eは、水素原子または保護基（R^3e、 R^16eおよび R^21eは、同時に水素原子を示さず、少なくとも 1つは水素原子を示す）、 R^3f、 R^16fおよび R^21fは、保護基または置換基を有していても良い C アルキル基、 R^3g、 R¹⁶gおよび R²¹gは、水素原子、アルキル基またはカルパモイル基、 R^7gは、ァセチル基または力ルバモイル基を表す。 ]

第て T工程- ^Γΐζ— (一 I— C")一の-化合物^"成壬禾る^"本壬程は - A -法、一^ A -

1工程に相当する反応と同様に行われる。ただし、保護される水酸基は 1つまたは 2つである。

あるいは、本工程において、 A法、第 A 1工程に相当する種々の水酸基の保護方法と第 A 5工程に相当する種々の水酸基の脱保護方法を組合せることで、 3位または 2 1位のいずれか 1つが水酸基であり、他方は、水酸基が保護された化合物を合成することができる。

第 C 2工程は式（I I C) の化合物を合成する工程である。本工程は（I C) の化合物で保護されていない水酸基をアルキル化することにより達成される。

アルキル化は、塩基の存在下、式 IT一 Xのアルキル化剤で処理することにより合成することができる。は置換基を有していても良い C_M2アルキル基を表し、例えばメチル基、ェチル基、ベンジル基等を挙げることができる。また、 Xは脱離基を表し、脱離基は、例えばクロル基、ブロム基、ョード基、トリフルォロメタンスルホニル基等を挙げることができる。塩基としては前記の有機塩基、無機塩基等が挙げられ、好ましくは例えば水素化ナ卜リゥム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロへキシルアミド、炭酸カリウム、炭酸セシウム、 1 , 8—ビス（N, N—ジメチルァミノ）ナフ夕レン等が挙げられる。反応に使用される溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく、前記不活性溶媒が挙げられ、好ましくは例えばジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシェタン、トルエン等が用いられる。反応に使用するアルキル化剤および塩基は、式（I C) の化合物に対して、それぞれ 3〜2 0当量および 5〜 3 0当量、好ましくはそれぞれ 3〜 5当量および 5〜1 0 当量である。反応時間は 1 0分から 4 8時間であり好ましくは 1から 2 4時間である。反応温度は一 7 8 °Cから加熱還流の温度であり、好ましくは一 1 0 °Cから 7 0 °Cである。

第 C 3工程は、一般式（I I I C) で表される化合物を合成する工程である。本工程は所望により第 A 2工程、第 A 3工程、第 A 4工程および第 A 5工程を行うことで、力ルバモイル基およびアルキル基の両方で修飾された化合物を得ることがでするま-た ^A一 5 呈ーを佇う ^^— おレイおのみ -が秄 -おお- ^ 1≤ 物 4署ーることができる。第 C 3工程は、第 A 2工程、第 A 3工程、第 A 4工程および第 A 5工程の反応条件を適用して行うことができる。、OR^3x

、_0R16_X

• (HA) (IIC)

[式中、 R^3X、 R ^16Xおよび R^21Xは、前記の意味を有し、 R^3F 、 R^7F 、 R^16F "および R ^21fは、水素原子またはアルキル基を表す。 ]

また、式（I I A) の化合物に対して、上記と同様に第 C 2工程を行った後、第 A 5工程を行うことで 7位水酸基がアルキル化された、式（I I C ' ) で表されるエーテル誘導体を得ることができる。

また、このとき式 ( I I I C) の化合物に対して、第 B 1工程を行った後、第 A 5工程を行うことでうことで、 7位水酸基にチォカルバモイル基を導入し、 3位および 2 1位の水酸基のうち、 1つまたは 2つにアルキル基を導入した誘導体を得ることもできる。

さらには、上記のアルキル化剤に代えて、所望の式（I ) の化合物を製造することができる、不飽和アルキル化剤、ァラルキル化剤、ヘテロァラルキル化剤を用いることで、対応するェ一テル誘導体を製造することができる。

D . エステル誘導体の製造法

[式中、 R^3E、 R ^16Eおよび R^2LEは、水素原子または保護基（ただし、 R^3E、 R ^16Eおよび R ^21Eは、同時に水素原子を示さず、少なくとも 1つは水素原子を示す）、 R^3H、およ一呈 ¾_WJ<秦原子一ま一た善式一 R_^Q_=^ —れ基 (^^ お—い^ _ 一は、水素原子、置換基を有していても良い C _M2アルキル基、置換基を有していても良い不飽和 C₂_₂₂アルキル基、置換基を有していても良い〇^ァリール基、置換基を有していても良い 5ないし 1 4員環へテロァリール基、置換基を有していても良い C_M2ァラルキル基または置換基を有していても良い 5ないし 1 4員環へテロァラルキル基を示す）（ただし、 R'K R^16hおよび R は、同時に水素原子を示さない）を表す。 ]

第 D 1工程は、第 C 1工程で合成された式（I C) の化合物を原料として、保護されていない水酸基をエステル基に変換する工程である。

エステル化反応は、例えば酸無水物と塩基、酸ハロゲン化物と塩基、カルボン酸と縮合剤あるいは光延反応等により行われる。酸無水物としては各種カルボン酸無水物が用いられるが、例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、安息香酸等からなる混合酸無水物、例えば対称型酸無水物、無水コハク酸、無水ダルタル酸、無水ァジピン酸等の環状酸無水物等であり、好ましくは、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸、無水安息香酸等である。酸ハロゲン化物としては、例えば各種酸クロリド、酸プロミド等が用いられるが、好ましくは例えばァセチルクロリド、プロピオニルクロリド、ベンゾイルクロリド、ベンゾィルブロミド等である。塩基としては、前記の有機塩基、無機塩基等が挙げられ、好ましくは例えばイミダゾール、 4ージメチルアミノビリジン、ピリジン、水素化ナトリウム等である。カルボン酸としては、各種カルボン酸が用いられるが、好ましくは例えば酢酸、プロピオン酸等であり、縮合剤としては、好ましくは例えばジシクロへキシルカルポジイミド、トリフルォロ酢酸無水物、力ルポエルジイミダゾ一ル、 N, N—ジイソプロピルカルポジイミド、 1ーェチル— 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル) カルポジイミド等である。また光延反応ではトリフエニルホスフィンおよびジェチルァゾジカルポキシレートあるいはジイソプロピルァゾジカルポキシレートの存在下、各種カルボン酸を置換させることができる。各反応に使用される溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく、前記不活性溶媒が挙げられ、好ましくは例えばジクロロメタン、クロ口ホルム、テトラヒドロフラン等が用いられる。反応に一勿一基 7酸プゃ口- 化物一基一びカールボラ酉 tと齢剤-ほ^-

( I C) の化合物に対して、 1〜1 0当量と 3〜2 0当量、 1 ~ 1 0当量と 3〜2 0当量、 1〜2 0当量と 1〜2 0当量、好ましくは 1〜5当量と 2〜1 0当量、 1 〜5当量と 2 ~ 1 0当量、 1〜5当量と 1〜5当量である。また、必要に応じて 0 . 2〜2当量の 4ージメチルァミノピリジンを加えることで反応の進行を促進させることが可能である。反応時間は 1 0分から 3 0時間であり、好ましくは 1から 2 時間である。反応温度は— 7 8でから加熱還流の温度であり、好ましくは— 1 0 °C から 5 0 °Cである。

次いでこのように合成したエステル誘導体を第 A 5工程と同様な反応により水酸基の保護基を除去し、式（I D) の化合物を製造することができる。

また 6—デォキシ 1 1 1 0 7 Dを原料として第 D 1工程と同様のエステル化反応を行うことで、 1ないし 3つの水酸基をエステル化することも可能である。

(IIA) (ID¹)

[式中、 R^3x、 R^16xおよび R^21xは、前記の意味を有し、 R^3h'、 R^7h'、 R^16h'および R ^21h'は、水素原子または式 R^c°C O—で表される基（ここにおいて、。は、前記の定義と同じ基を示す）を表す。 ]

また、式（I I A) の化合物に対して、上記と同様に第 D 1工程を行った後、第 A 5工程を行うことで、 7位水酸基がエステル化された式（I D ' ) で表される誘導体を合成することができる。

E . リン酸エステルまたはアミドリン酸エステル綉導体の製造法

[式中、 R³ R ^16xおよび R^21xは、前記の意味を有し、 R³ⁱ、 R⁷ⁱ、 R¹⁶ⁱおよび R²¹ⁱ

(R^N30) P O—で表される基（ここにおいて、 R'^Nl、 R^N2および R^N3は、前記の意味を有する）を示す。】

第 E 1工程は、式（I I A) の化合物を原料として水酸基をリン酸エステル化、アミドリン酸エステル化する工程である。

リン酸エステル化反応は、例えばリン酸ハライドと塩基等により行われる。リン酸ハライドとしては各種用いられるが、例えばジアルコキシホスホリルクロリド、ジフエニルォキシホスホリルクロリド、アルコキシ（N, N—ジ置換アミノ）ホスホリルクロリド、ァリルォキシ（N, N—ジ置換アミノ）ホスホリルクロリド、ァルコキシ（N—置換アミノ）ホスホリルクロリド、ァリルォキシ（N—置換アミノ）ホスホリルクロリド等である。塩基は、前記の有機塩基、無機塩基等が挙げられ、好ましくは例えばピリジン、 4ージメチルァミノピリジン、トリエヂルァミン、ェチルジイソプロピルァミン、水素化ナトリウム、 n—ブチルリチウム、炭酸力リウム、炭酸ナトリウム等である。各反応に使用される溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく、前記不活性溶媒が挙げられ、好ましくは例えばジクロロメタン、クロ口ホルム、テトラヒドロフラン、 N, N—ジメチルホルムアミド等が用いられる。反応時間は 1 0分から 7 2時間であり、好ましくは 1から 2 4時間である。反応に使用するリン酸ハライドおよび塩基は、式（I I A) の化合物に対して、それぞれ 1〜1 0当量および 2〜2 0当量、好ましくはそれぞれ 1〜 5当量および 2〜 1 0当量である。反応温度は一 7 8 から加熱還流の温度であり、好ましくは一 1 0 °Cから 5 0 °Cである。

次いでこのように合成したリン酸エステル誘導体を第 A 5工程と同様な反応により水酸基の保護基を除去し、式（I E) の化合物を製造することができる。

また 6—デォキシ 1 1 1 0 7 Dを原料として第 E 1工程と同様にリン酸エステル化を行い、 1ないし 4つの水酸基をリン酸エステル化することも可能である。 F . 硫酸エステルまたはアミド硫酸エステル誘導体の製造法

(IIA) (IF)

[式中、 R^3x、 R^16xおよび R^21xは、前記の意味を有し、 R³ R⁷\ および R²¹ は、水素原子、 R^N1R'^V2N—S 0₂—または R'⁴〇一 S〇₂—で表される基（ここにおいて、 R气 R^N2および R^Mは、前記の定義と同じ基を示す）を表す。 ]

第 F 1工程は、式（I I A) の化合物を原料として水酸基を硫酸エステル化する工程である。

硫酸エステル化反応は，硫酸ハライドと塩基等により行われる。硫酸ハライドとしては各種用いられるが、例えばアルコキシスルホニルクロリド、 N， N—ジ置換スルファモイルクロリド等である。塩基は、前記の有機塩基、無機塩基等が挙げられ、好ましくは例えばピリジン、 4ージメチリレアミノピリジン、卜リエチルァミン、ェチルジイソプロピルアミン、水素化ナトリウム、 n—ブチルリチウム、炭酸カリゥム、炭酸ナトリウム等である。各反応に使用される溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく、前記不活性溶媒が挙げられ、好ましくは例えばジクロロメタン、クロ口ホルム、テトラヒドロフラン、 N， N—ジメチルホルムアミド等が用いられる。反応に使用する硫酸ハラィドおよび塩基は、式（I I A) の化合物に対して、それぞれ：！〜 1 0当量および 2〜2 0当量、好ましくはそれぞれ 1〜 5当量おょぴ 2〜 1 0当量である。反応時間は 1 0分から 7 2時間であり好ましくは 1から 2 4時間である。反応温度は一 7 8 °Cから加熱還流の温度であり好ましくは一 1 0 °Cから 5 0でである。

次いでこのように合成した硫酸エステル誘導体を第 A 5工程と同様な反応により水酸基の保護基を除去し式（I F ) の化合物を合成することができる。

また 6—デォキシ 1 1 1 0 7 Dを原料として第 F 1工程と同様に硫酸エステル化を行い 1ないし 4つの水酸基を硫酸エステル化することも可能である。

G. ハロゲン誘導体の製造法

[式中、 R^3x、 R^16xおよび R^2IXは、前記の意 J*を有し、 R^3k、 R^16kおよび R^21kは、水酸基またはハロゲン原子を示す。 ] 第 G l工程は式（I A) の化合物を原料として水酸基をハロゲンに変換する工程である。

このハロゲン化反応は、例えばジェチルアミノサルファートリフルオリド（DAST) やトリフエニルホスフィンと塩基存在下、四臭化炭素、臭素、三臭化リン、ヨウ素や四塩化炭素等と処理することで行うことができる。塩基は、一般的な有機塩基、無機塩基、例えばジイソプロピルェチルァミン、ジメチルァミノピリジン、トリェチルァミン、ピリジン、 2 , 6ールチジン、水素化ナ卜リゥム等が挙げられる。反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく、例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、 N, N—ジメチルホルムアミド等が挙げられる。中でもジェチルアミノサルファートリフルオリドによるフッ素化反応が好ましく、反応に使用するジェチルアミノサルファートリフルオリド

(DAST) は、式（I A) の化合物に対して、それぞれ 1〜 5当量、好ましくは 1〜 3当量である。反応時間は 1 0分から 1 0時間である。反応温度は - 7 8 °Cから室温である。

次いでこのように合成した八ロゲン誘導体を第 A 5工程より水酸基の保護基を除去し、式（I G) の化合物を合成することができる。

H. スルホン酸エステル誘導体の製造法

(HA) (IH)

[式中、 R^3x、 R^16xおよび R^21xは、前記の意味を有し、 R^3I、 R⁷¹、 R¹⁶¹および R²¹¹ は、水素原子または R^N5 S〇₂—で表される基（ここにおいて、 R^N5は、前記の定義と同じ基を示す）を表す。 ]

——第- H—1 -: &程-は、一式一 (—1-1一 A -)一の-ィ合 4勿卷原-料 - 水-酸 -基 -ル本ニ

程である。

スルホニル化反応は、塩基存在下、例えば！)一トルエンスルホニルクロリド、メ夕ンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド等のスルホニルクロリドを処理することで行うことができる。塩基は、一般的な有機塩基、無機塩基、例えばジイソプロピルェチルァミン、ジメチルァミノピリジン、トリェチルァミン、ピリジン、 2 , 6—ルチジン、 7 .素化ナトリウム等が挙げられる。反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく、例えばテトラヒドロフラン、ジグロロメタン、 N, N—ジメチルホルムアミド等が挙げられる。反応に使用するスルホニルクロリドおよび塩基は、式（ I I A)の化合物に対して、それぞれ 1〜5当量および 2〜1 0当量、好ましくはそれぞれ 1〜 3当量および 2 〜6当量である。反応時間は 1 0分から 3 0時間である。反応温度は一 7 8 °Cから加熱還流の温度である。

次いでこのように合成したスルホン酸エステル誘導体を第 A 5工程により水酸基の保護基を除去し、 7位水酸基がスルホニル化された式（I H) で表される誘導体を合成することができる。

また 6—デォキシ 1 1 1 0 7 Dを原料として第 H I工程と同様にスルホニル化を行い、 1ないし 4つの水酸基をスルホニル化することも可能である。

I . ァミン誘導体の製造法

[式中、 R^3x、 R^16xおよび R^21xは、前記の意味を有し、 R^3m、 ^7m, R ^16mおよび R^21m は、水酸基または式 R^N1R^N2N _ (ここにおいて、 R^N1および R^N2は、前記の意味を有する）を表す。 ]

第 I 1工程は、（I I A) の化合物を原料として水酸基を直接ァミンへ変換、あるいは脱離性のよい基に変換し、次いでアジドに変換した後、還元によってァミン一へ襖— る壬 g ^あ-る _^ 一 . 水酸基をアジドへと変換する場合は、例えば 1 ) ジフエニルホスホリルアジド (DPPA) 、ジェチルァゾジカルポキシレートとトリフエニルホスフィン、 2 ) DPPA と 1 , 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ] ゥンデカー 7—ェン (DBU) 、 3 ) アジ化水素、ジェチルァゾジカルポキシレートとトリフエニルホスフィン、 4 ) DPPA, テ卜ラメチルァゾジカルポキサミド（TMAD) とトリブチルホスフィン、 5 ) 塩基存在下アジ化ナトリウム等を使用することができる。塩基としては前記の有機塩基、無機塩基等が挙げられ、好ましくは例えばジイソプロピルェチルァミン、ジメチルアミノビリジン、トリェチルァミン、ピリジン、 2， 6—ルチジン、水素化ナトリゥム等が用いられる。また、パラジウム触媒存在下アジ化ナトリウムで処理することでアジドへと変換することも可能である。パラジウム触媒としては、例えば Pd (PPh₃) ₄等が挙げられる。反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく、例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、 Ν, Ν—ジメチルホルムアミド、トルエン、ベンゼン等が挙げられる。反応時間は 1 0分から 3 0時間である。反応温度は— 7 8 °Cから加熱還流の温度である。

アジドからァミンへの還元は、例えばトリフエニルホスフィン、水素化リチウムアルミニウム等を用いることで行うことができる。また、水素雰囲気下、パラジゥム炭素、 Lindlar触媒等の触媒を用いることでァミンへの還元を行うこともできる。反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく、例えばテトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、エタノール等が挙げられる。反応時間は 1 0分から 3 0時間である。反応温度は一 7 8 °Cから加熱還流の温度である。

水酸基の脱離性のよい基への変換は、前記 G 1工程（八ロゲン化）または H 1工程 (スルホニルイ匕）に準じて行うことができる。脱離性のよい基は、例えばクロル基、ブロム基、ョード基、メタンスルホニル基、 p—トルエンスルホニル基等である。次いで、この脱離基に変換した化合物を不活性溶媒中、塩基存在下ァミンと処理することにより、水酸基をァミノ基または置換基を有しているアミノ基に変換した化合物を合成することができる。

—使-用さ —る" ほ例ぼ一メ-チ-ル -：^^^^ルー:^— ~¾^ik ≤ 、— ェチルァミン等が挙げられる。塩基としては前記の有機塩基、無機塩基等が挙げられ、好ましくは例えばジイソプロピルェチルァミン、ジメチルァミノピリジン、トリエチルァミン、ピリジン、 2， 6—ルチジン、水素化ナトリウム等が用いられる。反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、原料物質と容易に反応しないものが望ましく前記不活性溶媒が挙げられる。好ましくは例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、 N, N—ジメチルホルムアミド等が用いられる。反応時間は 1 0分から 3 0時間であり好ましくは 1から 2時間である。反応温度は一 7 8 °Cから加熱還流の温度であり好ましくは一 1 0 °Cから 5 0 °Cである。

次いでこのように合成したァミン誘導体を第 A 5工程と同様な反応により水酸基の保護基を除去し式（I丄）の化合物が製造可能である。また 6—デォキシ 1 1 1 0 7 Dを原料として第 I 1工程と同様にアミノ化を行うことで、 1つまたは 2つの水酸基をアミノ化することも可能である。

また、式（I丄）の化合物のァミノ基に対し、有機合成化学でよく知られている方法および上述の方法により、アルキル化、ァシル化、力ルバモイル化またはスルホニル化をそれぞれ行うことで式 ( I ) の化合物を製造することができる。

J . ケト化合物の製造法（水酸基の酸化）

6-デォキシ 11107D (Iい）中、 R および R^3iaは、どちらか一方が水酸基を示し、他方が水素原子を示すか、または R^3iaと R^3Iaが結合する炭素原子と一緒になってォキソ基を示し、 R^21Ja および R^21iaは、どちらか一方が水酸基を示し、他方が水素原子を示すか、または R ²"^aと R が結合する炭素原子と一緒になつてォキソ基を示す。 ]

第 J 1工程は 6—デォキシ 1 1 1 0 7 Dを原料として、水酸基の酸化反応を行うことで式（I I J ) で表されるケトン化合物を合成する工程である。

呈で使用される'酸化 ijd例-^" 酉 ^^ σ-口— ロ—ム酸—ヒ: JJ :^ ゥム、ジクロム酸ピリジニゥム、 D e s s— M a r t i η試薬や S w e r η酸化条件の試薬等である。反応に用いられる溶媒は特に限定されないが、原料化合物と容易に反応しないものが望ましく、例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、トルエン等が挙げられる。反応温度は一 7 8 °Cないし加熱還流下で行われる。反応時間は 1 0分から 7 8時間である。中でも、例えば D e s s -M a r t i n試薬、二酸化マンガンまたは S w e r n酸化条件の試薬等による反応が好ましく、特に D e s s -M a r t i n試薬を用いた反応が好ましい。 D e s s -M a r t i n試薬を用いた酸化反応の溶媒としては、特にジクロロメタン、クロ口ホルムが好ましく、用いる酸化剤は化合物（6—デォキシ 1 1 1 0 7 D) に対して 1〜 2 0当量、好ましくは 1〜 5当量である。反応温度は 0 °C〜室温が好ましく、反応時間は 3 0分〜 2 4時間、好ましくは 1〜 8時間である。

また、第 J 1工程は、 6—デォキシ 1 1 1 0 7 Dに代えて、予め前記方法によつてウレタン誘導体、チォウレタン誘導体、エステル誘導体、アルキル誘導体等に誘導化した化合物を用いることで、これらの誘導体の 3位または 2 1位の水酸基をォキソ構造に変換した化合物を合成することが可能である。さらに、式（I I A) に代表される化合物の 7位水酸基を酸化することで、 7位ォキソ化合物を得ることも可能である。

また、前記第 A 1工程および第 A 5工程の保護、脱保護条件と第 J 1工程を種々組み合わせることで 3位、 7位および Zまたは 2 1位の水酸基をそれぞれを選択的にォキソ構造に変換することが可能であるさらに、予めォキソ構造に変換された化合物について、前記方法に従ってのウレタン誘導化、チォウレタン誘導化、エステル誘導化またはアルキル誘導化をそれぞれ行うことで、対応する修飾とォキソ化の両方で修飾された化合物をそれぞれ合成することもできる。

以上に述べてきた、 Aないし Jの反応と水酸基の保護と脱保護を適宜組み合わせることによって、式（I ) で表される化合物を合成することができる。

反応終了後、各反応の目的物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、不溶物が存在する場合は、適宜濾去して溶媒を減圧留去することによって、まま - 混合物-を-酢ルの- -滅搬 ffi"で希釈 - れ "¾~ :R ^墨を-無- 水硫酸マグネシウム等で乾燥した後溶媒を留去することにより得ることができ、必要ならば常法、例えばカラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等でさらに精製することができる。式（ I ) の化合物は、単離 .精製した 6—デォキジ 1 1 1 0 7 D及び 6 -デォキシ 1 1 1 0 7 D化合物から、一般的な有機合成手段を用いて合成することができる。代表的な、 A. ウレタン誘導体、 B . チォウレタン誘導体、 C . エーテル誘導体、 D . エステル誘導体、 E . リン酸エステルまたはモノアミド硫酸エステル誘導体、 F . 硫酸エステルまたはアミド硫酸エステル誘導体、 G. ハロゲン誘導体、 H. スルホン酸エステル誘導体、 I . ァミン誘導体および J.ケト化合物は、上述した第 1 A工程の水酸基を保護する工程の条件を変えることにより、上述した方法により製造することができる。

次に、本発明の有用性を具体的に示すため、本発明の式（I ) の化合物の代表化合物について、 VEGF転写抑制活性、 WiDrヒト大腸癌細胞に対する増殖抑制作用、固形癌増殖抑制作用および体重減少（急性毒性）ならびに水溶液中の安定性を測定した。

[試験例 1 ] VEGFの転写を抑制する化合物をスクリーニングするレポ一夕一系の構築

VEGFプロモータからの転写を反映したレポ一夕系を作製するため、 VEGFプロモ —夕配列をクロ一ニングし、分泌型アルカリホスファターゼ（PLAP) ベクターに揷入してレポ一夕ベクターを構築した。

ヒト VEGFのプロモ一夕領域を得るために、ファージライブラリーから VEGFゲノムをクローニングした。 VEGF cDNA (GenBank access ion number :X62568)を基に、配列番号 1および配列番号 2に記載の配列の PCRプライマーをデザィンし、 PCRを行って約 340 bpのフラグメントを得た。これをプローブとしてヒトゲノムファ一ジライブラリ一（human genomic l ibrary、 Clontech社）をスクリーニングし、 VEGF 5 'フランキング領域約 5. 4 kbを含む PUC18-VEGFAを得た。この pUC 18- VEGFAを Kpn I/Nhe Iで切断し、得られた約 . 3 kbの VEGFプロモーター領域を分泌型アル力リ、一ファタ-一せ (PtA- P-)- ポ-"^- ^^ (-藤らつ- 0-1 讓^

1996) のマルチクローニングサイト Kpn I/Nhe I間に挿入して、 VEGF-PLAPベクタ一を構築した。

10% ゥシ胎児血清を含むダルベッコ変法ィ一ダル培地（匪、 SIGMA社製）で培養した！ J251細胞に、上記 VEGF- PLAPベクターを導入し、 1 mg/mL G418 (Merck社) 存在下で培養し、 G418耐性の安定クローン OJ251/1- 8細胞）を樹立した。

U251/1- 8細胞は、 Minchenkoらの報告 (Cel l. Mol. Biol. Res. , 40， 35-39, 1994) と同様低酸素下（2% 0₂インキュベータ一）で PLAPを培地中に分泌し、 VEGFプロモ一夕からの転写を反映したレポ一夕系であることが確認された。以下、このクローンを用いて低酸素刺激で誘導される VEGF産生を抑制する化合物のスクリーニングを行った。

[試験例 2 ] 6ーデォキシ 111G7D誘導体の VEGF転写抑制活性

血清中のアルカリホスファターゼの影響を除くため、 U251/1- 8細胞を充分量の PBS (Phosphate buf fered sal ine) で 2回洗浄し、 65。C、 20分間処理により血清中のアルカリホスファターゼを失活させた血清を 10%含む DMEM培地に希釈して 4 X 10⁴ cel ls I 180 Lづっ 96ゥエルプレートに播いた。

C0₂インキュベータ一（5 % C0₂) 下 37°Cで一晩培養した後、 3倍系列で希釈した試験化合物を含む 20 の上記培養液を添加後、低酸素（2% 0₂) インキュベーターで 18時間培養した。培養上清中の PLAP活性は、 50 Lの 0. 28 M Na₂C0₃- NaHC0₃緩衝液（ρΗ ΙΟ. 0, 8. 0 DiM MgS0₄) に 10 ^Lの培養上清を添加し、最後にのアルカリホスファターゼ基質 (ルミスティン、株式会社ゲノムサイエンス)を添加した。 1時間の反応後、 PLAP活性をマイクロプレートリーダ一（パーキンエルマ一社）で化学発光を検出してアル力リホスファターゼ活性を測定した。通常酸素下での PLAP活性を 0 %、低酸素下処理したときの細胞の PLAP活性を 100 %とし、 PLAP活性を 50 %抑制する濃度を PLAPの IC_M値とした。実施例に示した 6—デォキシ 11107D 誘導体について IC₅。値を求めた（n = 2〜3 ) 。代表化合物の IC₅。値を表 1に示した。

(表 1 ) 被検化合物 VEGF転写抑制活性 (IG₅。: nM)

化合物 18** 1.0

化合物 19* 1.1

化合物 2( 1.1

化合物 2 * 2.0

化合物 22** 2.5

化合物 23* 14.7

化合物 29** 1.3

化合物 39** 1.3

化合物 43* 2.3

化合物 44* 2.4

化合物 55** 1.1

*； n==2 ； * *： n = 3

式（I ) の化合物は、強い VEGF転写抑制活性を示した。

[試験例 3 ] WiDrヒト大腸癌細胞に対する増殖抑制作用

10¾ ゥシ胎児血清、ベニシリン（100単位/ mL)、ストレブトマイシン（lOO g/m L)を含むダルベッコ変法イーグル培地（MEM SIGMA社製）で培養した WiDrヒト大腸癌細胞を、 2 X 10³ cel ls/wel lづっ 96ゥエルプレートに播いた。 C0₂インキュべ —ターで一晩培養した後、 3倍希釈系列の試験化合物を含む 20 zLの上記培養液を添加して培養した。 3日後 50^ 1の 3. 3 nig/mLの MTT溶液を加え、更に 1時間培養した後、生細胞によって還元され生成したホルマザンを 100 ^L DMSOで抽出して吸光度 (A540/A660)を測定して、生細胞数の指標とした。

式（ I ) の化合物について、 WiDrヒト大腸癌細胞の増殖を 50%抑制する濃度（IC₅₀ 値）を求めた（n = 2 3 ) 。代表化合物の IC_5Q値を、表 2に示した。

(表 2 )

被検化合物 WiDrヒト大腸癌細胞増殖抑制活性 (IC_5t): n )

化合物 18** 0.5

化合物 19* 0.3

化合物 20** 0.2

化合物 21** O.fi

化合物 22** 1.1

化合物 23* 3.8

化合物 29** 0.3

化合物 39** 0.5

化合物 43** 0.5

化合物 44* 0.6

化合物 55** 0.6

n = 2 氺 * n = 3

式（I ) の化合物は、強い WiDrヒト大腸癌細胞増殖抑制作用を示した。

[試験例 4 ] 固形癌増殖抑制作用

式（ I ) の化合物の in vivoでの固形癌増殖抑制活性を調べるために、 WiDrヒト大腸癌細胞をヌードマウスの体側皮下に移植し、腫瘍体積が 100 匪 3程度になった時点で各群の腫瘍体積の平均が均一になるように群分けをし、対照群 10匹、 6— デォキシ 11107D誘導体投与群 5匹とした。投与群には、 0. 625mg, 1. 25mg, 2. 5mg, 5mg, lOmg/kg/dayの何れかとなるように 5日間静注し、対照群には媒体を投与した。 15日目の腫瘍体積を測定し、対照群の腫瘍重量を 100%として、相対的な腫瘍重量比 (T/C»を求めた。代表的な式（I .) の化合物の T/«を、表 3に示した。また、投与開始日、 5日目、 8日目、 12日目、 15 (あるいは 16)日目の体重を測定し、投与開始日の体重を 100%として、相対的な体重変動を代表化合物について調べた。体重が最も低下した日の相対的な体重比を最小相対体重比として、表 3に示した。

(表 3 )

式（I ) の化合物は in vivoにおいても、著しい体重減少を伴わない用量で WiDr ヒト大腸癌細胞に対する増殖抑制作用を示した。 [試験例 5 ] 水溶液中の安定性

式（ I ) の化合物を 10〜20 の濃度で DMS0に溶解し、これを pH 7の

Bri t t on-Ro inson緩衝液で約 500倍に希釈した。この溶液をサンプル溶液とし、 25°C で 24時間ィンキュンベー卜した。

―ト前後のサンプル溶液を高速液体クロマトグラフィ一で分析し、られたクロマトグラムのピ一ク面積から、インキュベート後のサンプル溶液中の検体の残存率を求めた。代表化合物の結果を表 4に示す。

(表 4 )

FD895が 24時間後に 83%まで含量が低下しているのに対し、式（ I ) の化合物の代表化合物である、化合物 1 8、 1 9、 2 0、 2 2、 3 9、 4 3、 4 4および 5 5 は、いずれも 95〜96%が残存し、式（ I ) の化合物である 6—デォキシ 1 1 1 0 7 D誘導体が水溶液中で安定であることが示された。

上記の薬理試験例から明らかなように、本発明の式（I ) の化合物は、遺伝子発現を変化させることにより、特に VEGF産生を抑制することから、例えば癌治療剤、特に固形癌治療剤、癌転移抑制剤、糖尿病性網膜症治療剤、リューマチ性関節炎治療剤、血腫治療剤としての利用が期待される。さらに、試験例 4の毒性試験で明らかなように、被検マウスの著しい体重減少を伴わない用量で WiDrヒ卜大腸癌細胞に対する増殖抑制作用効果が見られることから、式（1〉の化^ ϋϋ、_安の-高 - 物ある。したがって、遺伝子発現制御が有効な疾患、 VEGF産生抑制作用が有効な疾患および血管新生阻害作用が有効な疾患に対しては、予防.治療剤として有効である。「予防 '治療」とは、予防もしくは治療又はそれらの両方を示す。本発明の式（I ) の化合物は、より具体的には、抗癌剤として、特に固形腫瘍に対する抗癌剤 ·癌転移抑制剤として有効である。固形腫瘍としては、例えば睦臓癌、胃癌、大腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、腎癌、脳腫瘍、頭頸部癌、食道癌、皮膚癌、肝癌、子宮癌、子宮頸癌、膀胱癌、甲状腺癌、精巣腫瘍、絨毛癌、骨肉腫、軟部組織肉腫、及び卵巣癌が挙げられ、特に大腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、頭頸部癌、卵巣癌等の癌が好ましい。また、白血病に対する抗がん剤としても有効である。さらに、血管腫治療剤としても有効である。また VEGF産生阻害作用に基づく、糖尿病性網膜症治療剤、リューマチ性関節炎治療剤、血管腫治療剤として有効である。これ以外にも、変形性関節炎、乾せん、遅延性過敏反応からなる炎症性疾患、ァテローム性動脈硬化症に対する治療剤としても有効である。

該化合物を、注射剤として調製する場合は、主薬に必要により pH調整剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内、関節内、静脈内用注射剤とする。

該化合物を各種疾患治療 ·予防剤として投与する場合、錠剤、散剤、顆粒剤、力プセル剤、シロップ剤等として経口的に投与してもよいし、また噴霧剤、坐剤、注射剤、外用剤、点滴剤として非経口的に投与してもよい。投与量は症状の程度、年齢、肝疾患の種類等により著しく異なるが、通常成人 1日当たり約 lnig〜100mgを 1曰 1〜数回にわけて投与する。

製剤化の際は通常の製剤担体を用い、常法により製造する。すなわち、経口用固形製剤を調製する場合は、主薬に賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等とする。これらの錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コ一ティングすることは勿論差し支えない。

本発明によれば、本発明の式（I ) の化合物は、遺伝子発現を変化させることに H VEGF-産生-を阻害 rr血管新生-を-阻 -害 - r~i- irvi- TO -固形-腫瘍モデルにぉレ一て優れた抗腫瘍効果を有するのみならず、水溶液中での安定性を併せもつことから, 例えば癌治療剤、特に固形癌治療剤、癌転移抑制剤、糖尿病性網膜症治療剤、リュ —マチ性関節炎治療剤、血腫治療剤等を提供することができる。実施例

以下に、 6—デォキシ 11107Bの製造方法（実施例 1〜4) 、 6 -デォキシ 11 107 Bから 6—デォキシ 11107 Dへの微生物変換反応（実施例 5〜 1 1 ) 、 6—デォキシ 11107 D類縁体（実施例 12〜： L 7 ) および 6—デォキシ 11107D誘導体（実施例 18〜60) からなる実施例ならびに参考例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、もとより本発明はこれらの実施例のみに限定されるものではない。

なお、以下に実施例の化学式において、使用される略号を示す。

DE I P S ：ジェチルイソプロビルシリル基

EE： 1一エトキシェチル基

TES ：卜リエチルシリル基

[実施例 1] Me r— 11107の変異株の収得

本発明は、ス卜レプ卜マイセス ·エスピ一 .ェムィ一アール . 11107 (S t r e p t omy c e s s p. M e r— 11107、受託番号 FERM BP -7812) をトリス 'マレイン酸緩衝液（pH 6. 0) 中で N_メチル一 N' — ニトロソ一 N—ニトロソグァ二ジンによる変異処理（100 g/mL、 28で、 1時間）を行い、次いでイースト ·麦芽寒天培地上に塗抹し、胞子を形成させた。得られた胞子を分取し、その一部を希釈してイースト ·麦芽寒天培地上に塗抹し、コロニーを形成させた。各コロニーから菌体を分取し、 2mLの種母培地（ダルコース 2%、大豆粉（エスサンミート、味の素社製） 1%、酵母エキス（オリエン夕ル酵母工業社製） 0. 5%、塩化ナトリウム 0. 25%および炭酸カルシウム 0. 32%、 pH6. 8) を入れた 15 mL試験管に接種し、 25°Cで 2日間振とう培者機土で培養- - ¾τに售培無の- ttoL—(-残 -り場保存- たう 2-mL— の生産培地（可溶性澱粉 7 %、ダルテンミール 0. 8%、フアルマメディア 0. 8% および炭酸カルシウム 0. 1 %； p H 7. 5) を入れた 15mL試験管に植え継ぎ、 25°Cで 4日間振とう培養機上で培養した。培養液を酢酸ェチルで抽出し、 TLC (Me r c k 5715、アセトン：トルエン = 1 : 1、リンモリブデン酸発色）で分析し、 1 1 107 B (R f ：約 0. 5) 以外のスポットが現れる株、 A— 15 43株を選択した。この菌株は、平成 14年 7月 23日付で日本国 305- 8566茨城県つくば市東 1丁目 1番地 1 中央第 6在の独立行政法人産業技術総合研究所、特許生物寄託センターに FERM P— 18942として寄託され、さらに平成 15 年 7月 28日付で日本国 305 - 8566茨城県つくば市東 1丁目 1番地 1 中央第 6在の独立行政法人産業技術総合研究所、特許生物寄託センター（IP0D) において、これを国際寄託 FERM BP— 8442に移管された。

[実施例 2] A— 1543の培養

あらかじめ凍結保存しておいた A— 1543の種母を融解し、そのうち 0, 2m

Lを 20mLの種母培地（グルコース 2 %、大豆粉（エスサンミート、味の素社製） 1%、酵母エキス（オリエンタル酵母工業社製） 0. 5%、塩化ナトリウム 0. 2 5%および炭酸カルシウム 0. 32% ; pH6. 8) を入れた 25 OmL容の三角フラスコに接種し、 25でで 3日間振とう培養機上で培養した。さらに種母培養液 0. 6 mL を 60 mL の生産培地（可溶性澱粉 5 %、グルテンミール 1 %、フアルマメディア 2%および炭酸カルシウム 0. 1% ; ρΗ7. 5) に植え継ぎ、 25でで 5日間振とう培養機上で培養した。

[実施例 3 ] 6ーデォキシ 1 1 107 Bおよび 6—デォキシ 1 1107 B Iの精製実施例 2の方法で調製された培養液（1. 2L) を遠心分離機を用いて、ろ液と菌体に分離した。上清は酢酸ェチル（1. 2L) にて抽出した。菌体はアセトン（5 00 mL) で抽出後、ろ過してアセトン抽出液を得た。アセトン抽出液を減圧下でアセトンを留去した後、酢酸ェチル（1L) で抽出した。それぞれの酢酸ェチル層 —を Hし—無水硫酸-: N^y ム 4^^膨水乾- "-合おせ^ "減]^ ΙτΓ"53 - 1— m gの粗活性画分を得た。この粗活性画分-

(K i e s e l g e l 60, 25 g) に付し、トルエン（ 50 mL) で洗浄した後、トルエンおよび酢酸ェチル（3 : 1 ; v/v) の混合溶液（30 OmL) で溶出し、 6—デォキシ 1 1 107 Bを含む粗活性画分を 16 lmg、 6—デォキシ 1 1 107B Iを含む粗活性画分を 34mg得た。得られた 6—デォキシ 11 10 7 Bを含む粗活性画分を下記分取条件（A 1 ) で分取高速液体ク口マトグラフィー (HPLC) に付し、溶出される 6—デォキシ 1 1 107B画分を得た後、溶媒を留去することにより、 6—デォキシ 1 1107 Bを 118. 8mg得た。同様に 6 ーデォキシ 1 1 107B Iを含む粗活性画分についても下記分取条件（A2) で H PLCにて分画した後、溶媒を留去することにより、 6—デォキシ 1 1107B I を 1 1. Omg得た。

HP LC分取条件（A1)

カラム： CAPCELL PAK C 18 UG120, 30 X 250mm (資生堂社製）

流速： 20 mL/分

検出： 240 nm

溶出液：ァセトニトリル/水 (60 ： 40, v/v) ァイソクラティック HP LC分取条件（A2)

カラム： CAPCELL PAK C 18 UG 120, * 30 X 250mm (資生堂社製）

流速： 2 OmLZ分

検出： 240 nm

溶出液：ァセトニトリル Z水 (65 ： 35, v/v) ァイソクラティック下記の HP L C分析条件にて分析を行った場合の上記化合物の保持時間を示す。 H — P b -分析-条 ~ (一 a -)

カラム： CAPCELL PAK C 18 S G 120， φ 4. 6 X 250 mm (資生堂社製）

温度： 40 流速： 1 mL/分

検出： 240 nm

溶出液：ァセトニトリル Z水 (60 : 40, v/v) アイソクラティック保持時間：

6ーデォキシ 1 1107B : 12. 0分

6—デォキシ 1 1 107B I : 26. 4分

[実施例 4] 6—デォキシ 1 1107 Bの理化学的性質

6ーデォキシ 1 1107 Bの理化学的性質を以下に示した。 6—デォキシ 1 1 1

07Bは式 avr')で表わされる構造であることが決定された。

1. 性状：無色粉末

2. 分子量： 520, ES I—MS 543 (M + Na) ⁺, ES I— MS 51 9 (M-H) -

3. 溶解性：ジメチルスルホキシド、ピリジン、メ夕ノール、ァセトンに可溶、水に難溶

4. 呈色反応：ョ一ド、硫酸、リンモリブデン酸に陽性

5. 紫外線吸収スぺクトル（メタノール、極大値） nm： 240 (ε 33500)

6. 赤外線吸収スペクトル（KB r) cm"¹ : 3449, 2965, 1734, 1 456, 1372, 1242, 1 170

7. 〗H— NMRスペクトル（CD₃OD, 400 MH z ) ： δ p pm (積分，多重度，結合定数 J (Hz) ) : 0. 87 (3H, d, J = 7. 0Hz) , 0. 90 (3H, d, J = 7. 0Hz) , 0. 94 ( 3 H, d, J = 7. 3 Hz) , 0. 97 (3H, d, J = 7. 0Hz) , 1. 08 (3H， d, J

H， m) , 1. 42- 1. 52 (3H， m) , 1. 61 - 1. 66 (3H, m) , 1. 74 (3H, d, J = 1. 1Hz) , 1. 89— 1. 96 (1H, m) , 2. 00 (3H, s) , 2. 41-2. 47 (lH， m) , 2. 43 (1H, d d， J = 5. 5, 13· 9Hz) , 2. 51— 2. 58 (1H, m) , 2. 56 (1 H, d d, J =3. 7, 13. 9Hz) , 2. 65 (1 H, del, J =2. 2， 8. 1 Hz) , 2. 72 (1H, d t, J = 2. 2, 5. 9Hz) , 3. 51 (1H, d t, J =4. 4, 8. 4Hz) ， 3. 7 5-3. 80 (1H, m) , 4. 91 (1H， dd, J = 8. 8, 10. 6 Hz) , 5. 00 (1H, d, J = 10. 6Hz) , 5. 42 (1H, dd, J = 9. 2Hz, 1 5. 0Hz) ， 5. 49 (1H, dd， J = 9. 2, 1 5. OH z) , 5. 65 (1H, dd， J = 8. 4, 1 5. OHz) , 6. 08 (1 H, d, J = 10. 6Hz) , 6. 32 (1H, dd， J = 10. 6， 15. OHz)

[実施例 5] 6ーデォキシ 1 1 107 B Iの理化学的性質

6ーデォキシ 1 1 107 B Iの理化学的性質を以下に示した。 6—デォキシ 1 07 B Iは下記で表わされる構造であることが決定された。分子量： 504, ES I—MS 527 (M + Na) +, ES I— MS 50 3 (M-H) -'

. 'H— NMRスペクトル（CD₃OD, 400MHz) ： <5 p pm (積分，多重度，結合定数 J (Hz) ) : 0. 86 (3H, d, J = 6. 6Hz) ， - θ^~9~2~(~β - ΗτΗ:;— J一 7 ~3 - H )^ - 7— (H d一， __1 6―.— 6— . Ηζ) , 0. 98 (3H, d, J =6. 6Hz) , 1. 01 (3H, d, J

=7. OHz) , 1. 25 - 1. 35 (3H, m) , 1. 53— 1. 61 (3 H， m) , 1. 72 (3H, d， J = 0. 7Hz) , 1. 89— 1. 95 (1 H, m) , 2. 00 (3H, s) ， 2. 02- 2. 05 (2H, m) , 2. 1 0 (1H, d d, J = 7. 0, 14. 3Hz) , 2. 27-2. 31 (1 H， m) , 2. 43 (1 H, dd， J = 5. 1， 13. 9Hz) , 2. 50 一 2. 56 (1H, m) ， 2. 56 (1H， dd, J = 3. 3, 13. 9H z) , 3. 18 (1H, d t, J = 3. 3, 8. 8Hz) ， 3. 75-3. 80 (1H, m) , 4. 91 (1H, c ove r e d wi t h H₂〇）， 5. 00 (1H, d， J = 10. 6Hz) ， 5. 32 ( 1 H, dd， J = 7. 3, 15. 4Hz) , 5. 38 ( 1 H, dd, J = 6. 2， 15. 4Hz) , 5. 41 ( 1 H, dd， J =9. 2, 15. 0Hz) , 5. 49 (1 H, d d， J =9. 2, 15. 4Hz) ， 5. 64 (1H, dd, J = 7. 7， 1 5. 0Hz) , 6. 06 (1 H, d, J =11. OHz) , 6. 21 ( 1 H, dd， J = 9. 9, 15. OHz)

[実施例 6] 6—デォキシ 11 107 Bから 6—デォキシ 1 1 107 Dへの変換菌株の収得

土壌から分離された菌株の斜面培地（イースト ·麦芽寒天培地）から 1白金耳を 20mLの種母培地（可溶性澱粉 2. 4%、グルコース 0. 1 %、大豆粉（エスサンミート、味の素社製） 0. 5%、牛肉エキス（D i f f c o社製） 0. 3%、酵母エキス（D i f f c o社製） 0. 5%、トリプトン ·ペプトン（D i f f c o社善)一 Q^~5"¾ よ -び炭酸-力-ルン -ゥ-ム - 0^4·%-)~¾Λね 2 - 5 - Q - 1¾ の^ "角ラ-ス—. コに接種し、 28でで 3日間振とう培養機上で培養して種母培養液を得た。さらに種母培養液 0. 6 mLを 60 mLの生産培地（馬鈴薯澱粉 2 %、グルコース 2 %、大豆粉（エスサンミート、味の素社製） 2%、酵母エキス 0. 5%、塩化ナトリウム 0. 25%、炭酸カルシウム 0. 32%、硫酸銅 0. 0005%、塩化マンガン 0. 0005 %および硫酸亜鉛 0. 0005% ; pH7. 4) の入った 500mL 容の三角フラスコに植え継ぎ、 28 °Cで 4日間振とう培養機上で培養した。得られた培養液 2mLを 15 mL試験管に分注し、 3000 r pm、 5分間の遠心分離によって集菌し、 5 OmMリン酸緩衝液（pH6. 0) 2mLに懸濁した。次に基質である 6ーデォキシ 1 1107 Bを 5mgZmLジメチルスルホキシド溶液として調製し、それぞれ 0. 04mL添加した。添加後 28°Cで 23時間振とうし、水酸化反応を行った。反応後、 HP LC分析を行い、 6—デォキシ 11107Dのピークが現れる株、 A— 1544株と A— 1545株の 2株を選択した。これらの菌株は、平成 14年 7月 23日付で日本国 305-8566茨城県つくば市東 1丁目 1番地 1 中央第 6在の独立行政法人産業技術総合研究所、特許生物寄託センターに F E RM P— 18943および F ERM P— 18944として寄託され、さらに平成 15 年 7月 30日付で日本国 305 - 8566茨城県つくば巿東 1丁目 1番地 1 中央第 6在の独立行政法人産業技術総合研究所、特許生物寄託センター（IPOD) において、それぞれ国際寄託 FERM BP— 8446および FERM BP— 844 7に移管された。下記の HP L C分析条件にて分析を行った場合の上記化合物の保持時間を示す。 H PLC分析条件（b)

カラム： CAPCELL PAK C 18 S G 120 , φ 4. 6 X 25 Omm (資生堂社製）

温度： 40 °C

流速： 1 mLZ分

檢出： 240 nm

保持時間：

6—デォキシ 11107 B： 27. 2分

6—デォキシ 11107D： 8. 2分 [実施例 7] A— 1544の培養

A- 1544の斜面培地（ィ一スト ·麦芽寒天培地）から 1白金耳を 25mL の種母培地（馬鈴薯澱粉 2 %、グルコース 2 %、大豆粉（エスサンミート、味の素社製） 2%、酵母エキス 0. 5%、塩化ナトリウム 0. 25%、炭酸カルシウム 0. 32%、硫酸銅 0. 0005 %、塩化マンガン 0. 0005 %および硫酸亜鉛 0. 0005% ; pH7. 4) を入れた 25 OmL容の三角フラスコに接種し、 28°C で 3日間振とう培養機上で培養して種母培養液を得た。この培養液 0. 75 mL を 2mL容のセラムチューブ（住友べ一クライト社製）に分注し、同量の 40%ダリセロール水溶液を添加し、攪拌後一 70°Cで凍結し、凍結種母を作製した。この凍結種母を融解し、そのうち 0. 25mL を 25mL の種母培地（馬鈴薯澱粉 2 %、グルコース 2 %、大豆粉（エスサンミー卜、味の素社製） 2%、酵母エキス 0. 5%、塩化ナトリウム 0. 25%、炭酸カルシウム 0. 32%、硫酸銅 0. 0005 %、塩化マンガン 0. 0005 %および硫酸亜鉛 0. 0005 % ; pH7. 4) を入れた 25 OmL容の三角フラスコに接種し、 28 °Cで 2日間振とう培養機上で培養して種母培養液を得た。さらに種母培養液 0. 25mL を 25mL の生産培地（馬鈴薯澱粉 2%、グルコース 2 %、大豆粉（エスサンミート、味の素社製） 2%、酵母エキス 5%、塩ィ匕ナトリウム 0. 25%、炭酸カルシウム 0. 32%、硫酸銅 0. 0005 %、塩化マンガン 0. 0005 %および硫酸亜鉛 0. 0005 % ; p H7. 4) の入った 25 OmL容の三角フラスコに植え継ぎ、 25°Cで 4日間振とう培養機上で培養した。

[実施例 8] 微生物変換反応による 6—デォキシ 1 1107 Dの生産

実施例 7の方法にて得られた A— 1544株培養液（ 25 ml/ 25 OmL容三角ラーラヌ _3^_— ₃— _σ本-)— ーそ—れい一 Q— Q— 0一 _r— _P-_m、一 1一 Q—分-間 —遠心—分離によ一つて集菌し、 50mMリン酸緩衝液（pH6. 0) 25mL に懸濁した。次に基質である 6—デォキシ 11 107Bを 5 Omg mL ジメチルスルホキシド溶液として調製し、それぞれ 0. 25 mL添加した。添加後、 28 °Cで 22時間振とうし、水酸化反応を行った。反応終了後、 5000 r pm、 20分間の遠心分離によって、ろ液と菌体に分離した。上清は酢酸ェチル（750mL) にて抽出した。菌体はァセトン（500mL) で抽出後、ろ過してアセトン抽出液を得た。アセトン抽出液を減圧下でアセトンを留去した後、酢酸ェチル（750mL) で抽出した。それぞれの酢酸ェチル層を水洗し、無水硫酸ナトリウムにて脱水乾燥後、合わせて減圧下で濃縮し、 365 m gの粗活性画分を得た。この粗活性画分をシリカゲル力ラムク口マトグラフィー（K i e s e 1 ge l 60, 35 g) に付し、トルエン（7 OmL) で洗浄した後、トルエンおよびアセトン（4 : 1 ; v/v) の混液（50 OmL) 、トルエンおよびアセトン (2 : 1 ; v/v) の混液 (30 OmL) で溶出し、 6—デォキシ 11107 Dおよび 6—デォキシ 11107 B Pを含む粗活性画分を 139 m g、 6—デォキシ 11107 A Vを含む粗活性画分を 78 m g、 6— デォキシ 11107D 20— OH、 6—デォキシ 11107 Fを含む粗活性画分を 78mg得た。得られた 6—デォキシ 11107 Dおよび 6—デォキシ 1110 7 BPを含む粗活性画分を下記分取条件（B 1 ) で分取高速液体クロマトグラフィ ― (HPLC) に付し、溶出される 6—デォキシ 11107 Dおよび 6—デォキシ 11107 BP画分を得た後、溶媒を留去することにより、 6—デォキシ 1110

7D (67. Omg) および 6—デォキシ 11107 BP (8. lmg) を得た。

k

同様に 6—デォキシ 11107 AVを含む粗活性画分については上記分取条件（A 1) で、 6—デォキシ 11107D 20— 0Hおよび 6—デォキシ 11107F を含む粗活性画分については下記分取条件（B2) で HP LCにて分画した後、溶媒を留去することにより、 6—デォキシ 11107 AV (9. 3mg) 、 6—デォキシ 11107D 20 -0H (19. 9mg) および 6—デォキシ 11107 F (22. lmg) を得た。

—E実-施例- 9 -]— A ~ 1~6-4~5-株 -の-

A- 1545の斜面培地（イースト '麦芽寒天培地）から 1白金耳を 25mLの種母培地（馬鈴薯澱粉 2 %、グルコース 2 %、大豆粉（エスサンミート、味の素社製） 2%、酵母エキス 0. 5%、塩化ナトリウム 0. 25%、炭酸カルシウム 0. 32%、硫酸銅 0. 0005 %、塩化マンガン 0. 0005 %および硫酸亜鉛 0. 0005% ; pH7. 4) を入れた 25 OmL容の三角フラスコに接種し、 28でで 3日間振とう培養機上で培養して種母培養液を得た。この培養液 0. 75mL を 2mL容のセラムチューブ（住友ベークライト社製）に分注し、同量の 40%ダリセロール水溶液を添加し、攪拌後一 70°Cで凍結し、凍結種母を作製した。この凍結種母を融解し、そのうち 0. 25mL を 25mL の種母培地（馬鈴薯澱粉 2 %、グルコース 2 %、大豆粉（エスサンミート、味の素社製） 2%、酵母エキス 0. 5%、塩化ナトリウム 0. 25%、炭酸カルシウム 0. 32%、硫酸銅 0. 0005 %、塩化マンガン 0. 0005 %および硫酸亜鉛 0. 0005% ; pH7. 4) を入れた 25 OmL容の三角フラスコに接種し、 28°Cで 2日間振とう.培養機上で培養して種母培養液を得た。さらに種母培養液 0. 25mL を 25mL の生産培地（馬鈴薯澱粉 2%、グルコース 2 %、大豆粉（エスサンミート、味の素社製） 2%、酵母エキス 5%、塩化ナトリウム 0. 25%、炭酸カルシウム 0. 32%、硫酸銅 0. 0005 %、塩化マンガン 0. 0005%および硫酸亜鉛 0. 0005 % ; p H7. 4) の入った 25 OmL容の三角フラスコに植え継ぎ、 25°Cで 4日間振とう培養機上で培養した。

[実施例 1 0] 微生物変換反応による 6—デォキシ 11 107 Dの生産

実施例 9の方法にて得られた A— 1545株培養液（ 25 mLZ 25 OmL容三角フラスコ、 40本）、それぞれについて 3000 r pm、 10分間の遠心分離によつて集菌し、 5 OmMリン酸緩衝液（pH6. 0) 25 mL に懸濁した。次に基質である 6—デォキシ 1 1 107 Bを 5 Omg/mL ジメチルスルホキシド溶液として調製し、それぞれ 0. 25 mL添加した。添加後、 28 °Cで 22時間振とうし、水酸化反応を行った。反応終了後、 5000 r pm、 20分間の遠心分離によって、ろ液-と菌体- ^ b "た^ b清-は酢ルー (-1- L- 抽 -し- ー菌体は-

(50 OmL) で抽出後、ろ過してアセトン抽出液を得た。アセトン抽出液を減圧下でアセトンを留去した後、酢酸ェチル（1L) で抽出した。それぞれの酢酸ェチル層を水洗し、無水硫酸ナトリウムにて脱水乾燥後、合わせて減圧下で濃縮し、 5 37mgの粗活性画分を得た。この粗活性画分をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（K i e s e l g e l 60, 50 g) に付し、トルエン（10 OmL) で洗浄した後、トルエンおよびアセトン（4 : 1 ; v/v) の混液（600ml) 、トルエンおよびアセトン（2 : 1 ； v/v) の混液（60 OmL) で溶出し、 6— デォキシ 11 107 Dを含む粗活性画分を 112mg 6—デォキシ 11107 D 20—OH、 6—デォキシ 11107D 17— 0Hおよび 6—デォキシ 11107 D 17— OH ( 17位ェピ体）を含む粗活性画分を 47 m g得た。得られた 6— デォキシ 11107 Dを含む粗活性画分を下記分取条件（B 1) で分取高速液体ク口マトグラフィ一（HPLC) に付し、溶出される 6—デォキシ 11107D画分を得た後、溶媒を留去することにより、 6—デォキシ 11107D (67. 2mg) を得た。同様に 6—デォキシ 11107 AVを含む粗活性画分については上記分取条件（A 1 ) で、 6—デォキシ 1 1107 D 20— 0H、 6—デォキシ 1110 7D 17— 0Hおよび 6—デォキシ 11107D 17— OH ( 17位ェピ体）を含む粗活性画分については下記分取条件（B2) で HP LCにて分画した後、溶媒を留去することにより、 6—デォキシ 11107 AV (5. 7mg) 、 6_デォキシ 11 107D 20— 0H (9. Omg) 、 6—デォキシ 11107D 17-0 H (5. 9mg) および 6—デォキシ 11107D 17— OH ( 17位ェピ体）

(6. 4mg) を得た。

HP LC分取条件（B 1)

カラム： CAPCELL PAK C 18 UG120, φ 30Χ 250ιηιη (資生堂社製）

流速： 20 mL/分

検出： 240 nm

溶出液：ァセトニトリルノ水（40 ： 60， v/v) ァイソクラティック HP LC分取条件（B2)

カラム： CAPCELL PAK C 18 UG120, φ30Χ 250ππη (資生堂社製）流速： 20 mL/分

検出： 24 Onm

溶出液：ァセトニトリル/水 (35 : 65, v/v) ァイソクラティック下記の H PLC分析条件にて分析を行つた場合の上記化合物の保持時間を示す。 HP LC分析条件（c)

カラム： CAPCELL PAK C 18 S G 120， φ 4. 6 X 25 Omm (資生堂社製）

温度： 40 °C

流速： 1 mL/分

検出： 240 nm

溶出液：ァセトニトリル/水 (45 : 55, v/v) ァイソクラティック保持時間：

6ーデォキシ 1 1 107D : 12. 5分

類縁体 1 (6—デォキシ 1 1 107BP) : 1 1. 4分

類縁体 2 (6—デォキシ 1 1 107D 20— OH) ： 7 3分

類縁体 3 (6—デォキシ 1 1 107 F) ： 4. 6分

類縁体 4 (6—デォキシ 1 1 107D 17— OH) ： 7 8分

類縁体 5 (6—デォキシ 1 1 107D 17—OH) ： 8 3分

類縁体 6 (6—デォキシ 11 107 AV) : 1 7. 8分

[実施例 1 1 ] 6—デォキシ 1 1 107 Dの理化学的性質

6—デォキシ 1 1 107 Dの理化学的性質を以下に示した。 6—デォキシ 1 1 10 7Dは式（XVir) 表わされる構造であることが決定された。

-1- ~~ ^、子 t & ~3—6 ~Ε - S - I ~~ M-S ~~ S-5~9~(-M-+-N-a-)-V-E-S-I-=-M-S—— 5-3-

5 (M-H) -

'H— NMRスペクトル（CD₃OD, 40 OMHz) ： δ p pm (積分，多重度，結合定数 J (Hz) ) : 0. 87 (3H, d, J = 7. OHz) , 0. 9 0 (3H, d, J = 7. 0Hz) , 0. 94 (3H， t , J = 7. 3 Hz) , 0. 9 7 (3H, d, J = 6. 6Hz) , 1. 2 1— 1. 26 (1 H， m) , 1. 29 - 1. 3 7 (3H， m) , 1. 34 (3H， s) , 1. 44- 1. 52 (2H, m) , 1. 6 0— 1. 64 (lH， m) ， 1. 6 5

(1H, dd, J = 6. .2, 1 3. 9Hz) , 1. 7 7 (3Ή, d，. J = 1. 1 Hz) , 1. 86 (1H, d d, J = 5. 4, 1 3. 9Hz) , 1. 8 9 - 1. 94 ( 1 H, m) , 2. 0 0 (3H, s) , 2. 43 ( 1 H, d d, J = 5. 5， 1 3. 9Hz) , 2. 5 0 - 2. 6 0 (1 H, m) , 2. 5 6

( 1 H, d d, J = 3. 3, 1 3. 9Hz) , 2. 66 (1 H， dd, J =

2. 2, 7. 7Hz) , 2. 89 (1H, d t, 1 = 2. 2, 6. 2Hz) ,

3. 52 (1H, d t， J =4. 8, 8. 4Hz) , 3. 75 - 3. 80 (1 H, m) , 4. 9 0 (1H， c o v e r e d w i t h H₂〇）， 5. 0 1

(1H, d, J = 1 0. 6Hz) ， 5. 42 (1H, d d, J = 9. 2, 1 5. 0Hz) , 5. 50 (1H, d d， J =9. 2, 1 5. 0Hz) , 5. 8 6 (1 H, d, J =1 5. 0Hz) , 6. 1 3 (1H, d, J =l 0. 6 Hz) ， 6. 52 (1H, d d, J = l 1. 0， 1 5. 0Hz)

[実施例 1 2] 類縁体 1 (6—デォキシ 1 1 1 07 B P) の理化学的性質類縁体 1の理化学的性質を以下に示した。類縁体 1は下記で表わされる構造であるが決- さ-れた -一

1. 分子量： 550, ES I— MS 57 3 (M + Na) ⁺, ES I— MS 54 9 (M-H) -

2. 'H— NMRスペクトル（CD₃OD, 400 MH z ) ： δ p pm (積分，多重度，結合定数 J (Hz) ) : 0. 86 (3H, d, J = 7. 0Hz) ， 0. 9 7 (3H, d， J = 6. 6Hz) , 1. 0 1 (3H, t, J = 7. 0 Hz) , 1. 2 5 (3H, s) , 1. 29 - 1. 3 5 (2H, m) , 1. 3 4 (3H, s) , 1. 58 - 1. 65 (2H, m) , 1. 68 (1H, d d， J = 6. 2， 1 3. 9Hz) , 1. 7 7 (3H, d, J =1. 1 Hz) , 1. 86 (1 H, d d, J = 5. 5, 13. 9Hz) , 1. 88 - 1. 93 (1

H, m) , 2. 00 (3H， s) , 2. 42 (1 H, d d， J = 5. 1， 1 4. 3Hz) , 2. 52- 2. 5 8 (lH， m) , 2. 56 (1 H, d d， J = 3. 3, 14. 3Hz) , 2. 6 1 - 2. 7 6 (2H， m) ， 3. 0 0 (1H, d, J = 2. 2Hz) , 3. 1 7 (1 H, d t , 1 = 2. 2, 5.

9Hz) , 3. 7 5- 3. 80 (lH， m) , 4. 9 1 ( 1 H, d d, J = 9. 2， 1 0. 3Hz) , 5. 0 1 (1H, d, J == 1 0. 6Hz) , 5. 42 (1 H, d d, J = 9. 2, 1 5. 0Hz) ， 5. 50 ( 1 H, d d, J = 9. 2， 1 5. 0Hz) ， 5. 87 ( 1 H, d, J = 1 5. 4Hz) , 6. 1 4 (1 H, d， J = 1 1. 0Hz) ， 6. 5 3 ( 1 H, d d, J = 1

I. 0, 1 5. 4Hz)

[実施例 1 3 ] 類縁体 2 ( 6—デォキシ 1 1 1 07D 20 -OH) の理化学的性

ることが決定された。

1. 分子量： 552, ES I— MS 575 (M + Na) ⁺, ES I— MS 5 5 1 (M-H) - 】H— NMRスペクトル（CD₃OD, 40 0 MH z ) ： δ p pm (積分，多重度，結合定数 J (Hz) ) : 0. 8 7 (3H， d, J = 7. 0Hz) , 0. 9 7 (3H, d, 1 = 7. 0Hz) , 1. 0 1 (3H， t , 1 = 7. 3 Hz) , 1. 04 (3H, s) , 1. 25 - 1. 35 (3H, m) , 1. 3 5 (3H, s) ， 1. 5 5— 1. 65 (2H, m) , 1. 6 9 (1H, d d， J = 5. 9, 1 3. 9Hz) , 1. 72- 1. 7 7 (1 H, m) , 1. 7 7 (3H, s ) ， 1. 86 (1H, d d, J = 5. 9, 1 3. 9Hz) , 1. 8 8— 1. 9 5 (1 H, m) , 2. 0 0 (3H, s) , 2. 43 (d d, J =5. 4, 1 3. 9Hz) , 2. 50 - 2. 6 0 ( 1 H, m) , 2. 56 (1 H, d d, J = 3. 3, 1 3. 9Hz) , 2. 9 0 (1 H, d, 1 = 2. 2 Hz) , 3. 1 0 (1H, d t, J = 2. 2， 5. 9Hz) , 3. 3 0 (1 H， d d， J = 2. 0， 1 0. 7Hz) , 3. 7 5-3. 8 1 (1H, m) ,

4. 7 1 (1H, d d, J = 9. 2, 1 0. 3Hz) , 5. 0 1 (1 H, d, J = 1 0. 6Hz) , 5. 42 (1 H, d d, J =8. 8, 1 5. 0Hz) ,

5. 50 (1 H, d d, J = 8. 9, 1 5. OHz) , 5. 8 7 (1H, d, J = 1 5. 4Hz) , 6. 1 3 (1H, d, J = 1 1. OHz) , 6. 52

(1 H, d d, J =l 1. 0, 1 5. 4Hz)

[実施例 14] 類縁体 3 (6—デォキシ 1 1 1 0 7 F) の理化学的性質

一彌-体各麵学的频ーを—以し 4蘭一は: &記 re¾b Lる.構造で—あ一ることが決定された。

1. 分子量： 494, ES I一 MS 5 1 7 (M + N a) E S I—MS 49 3 (M— H) - 2. 'Η— NMRスペクトル（CD₃〇D, 400MHz) ： δ ρ pm (積分，多重度，結合定数 J (Hz) ) : 0. 90 (6H, d， J = 7. OHz) ， 0. 94 (3H, t, J =7. 3Hz) ， 1. 07 (3H， d, J = 6. 6 Hz) , 1. 2 1 - 1. 26 (2H, n) , 1. 27 - 1. 30 (1 H, m) , 1. 34 (3H, s) , 1. 43— 1. 54 (2H, m) , 1. 57 - 1. 6 8 (3H, m) , 1. .78 (3H, s) , 1. 87 (1 H， dd， J = 5. 1, 1 3. 9Hz) ， 2. 42 ( 1 H， d d, J = 5. 5， 14. 3Hz) ，

2. 52 - 2. 58 ( 1 H, m) , 2. 5 7 ( 1 H， d d, J = 3. 3， 1 4. 3Hz) , 2. 6 7 (1H, dd， J = 2. 2, 8. 1 Hz) , 2. 8 9 (1H， d t, 1 = 2. 2, 5. 9Hz) ， 3. 5 2 (1 H, d t， J =

4. 8, 9. 2Hz) ， 3. 57 ( 1 H, d d, J = 9. 5， 9. 9Hz) ,

3. 7 3 - 3. 7 9 (lH， m) , 5. 02 (1H, d, J = 1 0. 6Hz) ，

5. 3 1 (1 H, d d, J = 9. 5, 1 5. OHz) , 5. 47 (1H, d d, J = 9. 2， 1 5. OHz) , 5. 86 ( 1 H, d, J = 1 5. OHz) , 6. 1 2 (1 H, d, J =l 1. OHz) , 6. 53 ( 1 H, d d, J = l 1. 0, 1 5. OHz)

[実施例 1 5 ] 類縁体 4 ( 6—デォキシ 1 1 1 0 7 D 1 7—〇H) の理化学的性質

類縁体 4の理化学的性質を以下に示した。類縁体 4は下記で表わされる構造であることが決定された。

1. 分子量： 5 52, ES I—MS 5 75 (M + Na) +, ES I— MS 55 1— (-M— H-)- ~~ - ~~

'H— NMRスペクトル（CD₃OD, 400 MH z ) ： δ p pm (積分，多重度，結合定数 J (Hz) ) : 0. 8 7 (3H, d, J = 6. 2Hz) , 0. 8 8 (3H, d, J = 7. OHz) , 0. 94 (3 H, t， 1 = 7. 3 Hz) , 0. 97 (3H, d, J = 7. 0Hz) , 1. 25-1. 25 (3 H, m) , 1. 32 (3H, s) , 1. 44— 1. 55 (2H, m) 57 - 1. 67 (2H， m) , 1. 77 (3H, s) ， 1. 88— 1 . 95 (1H, m) , 2. 00 (3H, s) , 2. 43 ( 1 H, dd， J = 5. 5, 13. 9Hz) , 2. 57 ( 1 H, d d, J = 3. 3， 13. 9Hz) , 2. 51-2. 61 (1H， m) , 2. 84 (1H, d d, J = 2. 2， 7. 7 Hz) , 2. 92 (1H, dd， J = 2. 2， 6. 6Hz) ， 3. 12 (1

H, d, J = 6. 6Hz) ， 3. 54 (1H, d t , J =4. 8, 7. 7H z) ， 3. 74-3. 81 (1H, m) , 4. 91 (1 H, dd, J =9.

I , 10. 3Hz) ， 5. 01 ( 1 H, d， J = 10. 6Hz) , 5. 42 (1H, dd, J = 9. 1, 14. 7Hz) , 5. 50 ( 1 H， dd , J =

8. 8, 14. 7Hz) , 5. 92 ( 1 H, d, J = 15. OHz) , 6. 14 (1 H, d, J =l 1. OHz) , 6. 58 ( 1 H, dd, J = 11. 0， 15. OHz)

[実施例 16 ] 類縁体 5 ( 6ーデォキシ 11107 D 17-OH) の理化学的性質

類縁体 5の理化学的性質を以下に示した。類縁体 5は下記で表わされる構造であることが決定された。なお、本化合物は類縁体 4の 17位の水酸基の立体異性体で

1. 分子量： 552, ES I—MS 575 (M + N a) ⁺, ES I— MS 55 1 (M-H) -

2. 'H— NMRスペクトル（CD〇D, 400 MH z ) ： δ ppm (積分，多重度，結合定数 J (Hz) ) : 0. 87 (3H, d, 1 = 6. 6Hz) , 0. 89 (3H, d, J = 7. 0Hz) ， 0. 94 (3H, t, J = 7. 3 Hz) , 0. 97 (3H, d, J =7. 0Hz) ， 1. 20 - 1. 40 (3 H, m) ， 1. 34 (3H, s) ， 1. 43— 1. 67 (4H， m) , 1. 77 ( 3 H, s ) , 1. 87 - 1. 96 ( 1 H, m) , 2. 00 ( 3 H, s ) , 2. 43 (1 H, dd, J = 5. 1, 13. 9Hz) , 2. 57 (1H， d d, J = 3. 3， 13. 9Hz) , 2. 54— 2. 55 (1H, m) ， 2. 93- 2. 96 (2H, m) , 3. 44 (1H， d, J = 3. 3Hz) , 3. 52 (1H, d t, J =4. 4, 8. 4Hz) , 3. 74— 3. 81 (1H, m) , 4. 91 (1H, c ove r e d wi t h H₂0) , 5. 01 (1 H, d, J = 10. 6Hz) , 5. 42 (1H, dd, J = 8. 8, 15. 0Hz) , 5. 50 (1H, d d, J = 9. 2， 15. 0Hz) , 5. 93 (1H, d, J =l 5. 4Hz)， 6. 13 (1H, d, J = 1 1. 0Hz) , 6. 59 (1H， dd， J = 1 1. 0, 15. 9Hz)

[実施例 17 ] 類縁体 6 ( 6ーデォキシ 11 107 A V) の理化学的性質類縁体 6の理化学的性質を以下に示した。類縁体 6は下記で表わされる構造であることが決定された。

1. 分子量： 534, ES I -MS 557 (M + Na) +, E S I— MS 53 3一 (-M——H-)——

2. !H— NMRスペクトル（CD₃OD， 400 MH z ) ： <5 ppm (積分，多重度，結合定数 J (Hz) ) : 0. 87 (3H, d， J =6. 6Hz) , 0. 97 (3H, d, J = 7. 7Hz) , 0. 98 (3H, t, J = 7. 3 Hz) ， 1. 07 (3H, d, J = 7. 0Hz) , 1. 28 - 1. 32 (2 H, m) ， 1. 33 ( 3 H, s ) ， .1. 58— 1. 64 ( 2 H, m) ， 1. 63 (1H， dd， J = 6. 6， 14. 3Hz) ， 1. 77 (3H, d, J =1. lHz) ， 1. 88 - 1. 94 (1H, m) ， 1. 89 (1H， d d, J = 5. 1， 14. 3Hz) , 2. 28〜 2. 35 (lH， m) ， 2. 42

(1 H, dd， J = 5. 5, 14. 3Hz) , 2. 52 - 2. 63 (41 - I, m) ， 2. 75 (1H， dd， J = 2. 2, 8. 4Hz) ， 2. 91 (1 H, d t， J = 2. 2， 6. 6Hz) , 3. 75- 3. 80 (lH， m) , 4. 91 (1H, dd， J = 8. 8, 10. 3Hz) , 5. 01 ( 1 H， d, J = 10. 6Hz) ， 5. 42 (1H， dd， J = 8. 8, 15. 0Hz) , 5. 50 (1H， dd， J = 9. 2， 15. 0Hz) , 5. 86 (1 H, d, J = 15. 4Hz) , 6. 13 (1H， d, J = 11. OHz) , 6. 52

(1H, dd, J =l 1. 0, 15. 4Hz)

[実施例 18] (8 E, 12 E, 14E) - 3, 16， 21—トリヒドロキシー 6， 10, 12， 16, 20 _ペンタメチル〜 7— ( (4—メチルピペラジン一 1—ィル）力ルポニル）ォキシ一 18, 19—エポキシトリコサ— 8, 12, 14—トリェン— 11一オリド（化合物 18)

(実施例 18— 1工程）

(1) (8 E, 12 E, 14E) — 7—ァセトキシー 3， 16, 21- 卜リス (1 一エトキシエトキシ）一 6, 10, 12, 16, 20—ペンタメチル- 18, 19 ーエポキシトリコサー 8, 1 2， 14一トリェンー 1 1一オリド

(8 E, 12 E, 14E) —7—ァセトキシ—3, 16, 21—トリヒドロキシー 6, 10, 12, 16， 20—ペンタメチル— 18, 19—エポキシトリコサー 8， 12, 14—トリェン一 1 1—オリド（6—デォキシ 1 1 107 D) (129mg, 240 n o 1 ) を塩化メチレン（2mL) に溶解し、ェチルビニルエーテル（1. 4mL, 14. 4mmo 1 ) および p—トルエンスルホン酸ピリジニゥム（19. 9mg, 79. 2 zmo 1) を室温で加え、同温にて反応液を 4. 5時間撹拌した。この反応液を酢酸ェチル（3 OmL) にて希釈し、精製水（1 OmL) および飽和食塩水（10mL) で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ

—過— 減農標記化音の粗 «-物-(- 1 - 8 - た-。

ES I— MS m/z 775 (M + Na) ⁺.

(実施例 18— 2工程） (2) (8E， 12E, 14E) — 3， 16, 21—卜リス（ 1ーェ卜キシェトキシ）ー7—ヒドロキシー 6, 10, 12, 16, 20—ペンタメチル一 18, 19 一エポキシトリコサ— 8, 12， 14一トリェン _ 1 1一オリド

(8 E, 12 E, 14 E) 一 7—ァセトキシー 3, 16, 21—卜リス（1一エトキシエトキシ）一 6, 10, 12, 16, 20—ペン夕メチル _ 18, 19—ェポキシトリコサー 8, 12, 14—トリェン— 1 1一オリドの耝生成物（186mg) をメタノール（2mL) に溶解し、反応液に炭酸カリウム（75. Omg, 543 ^mo 1) を加え、室温で反応液を 3時間撹拌した。この反応液を酢酸ェチル（5 OmL) で希釈し、飽和食塩水（1 OmL) で 2回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Me r c k S i l i c a ge l 60， 63— 200 im ;へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1→2 ： 1) にて精製し、標記化合物（13 lmg, 18 5 nmo 1 , 78. 6 %, 2工程）を無色油状物として得た。

ES I - MS m/z 733 (M + Na) +.

(実施例 1 8— 3工程）

(3) (8E, 12E, 14E) - 3, 16, 21—トリス（ 1一エトキシェトキシ）一 6, 10, 12， 16, 20—ペンタメチルー 7— （4—ニトロフエノキシ）力ルポキシー 18, 19—エポキシトリコサ— 8, 12, 14—トリェンー 1 1— ~ ^" )—ド—

(8 E, 12 E, 14E) — 3, 16, 21—トリス（1一エトキシエトキシ）一 7—ヒドロキシ一 6， 10, 12, 16, 20—ペンタメチルー 18, 19—ェポキシ.トリコサ一 8, 12, 14—トリェン一 1 1—オリド（129mg, 1 82 n mo 1 ) を塩化メチレン（ImL) に溶解し、反応液にトリェチルァミン（127 IJLL, 91 1 mo 1) および 4—ジメチルァミノピリジン（67. Omg, 54 8 xmo 1) を加え、室温で反応液を 30分撹拌した。これに 4_ニトロフエニルクロ口ホルメ一卜（1 12mg, 556 ^mo 1 ) の塩化メチレン溶液（ImL) を滴下し、室温で反応液を 3. 5時間撹拌した。反応液を酢酸ェチル（30mL) にて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（1 OmL) および精製水（1 OmL) で 2回ならびに飽和食塩水（10mL) で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（Me r ck S i l i c g e l 60， 63— 200 m；へキサン：酢酸ェチル =5 ： 1→4 ： 1) にて精製し、標記化合物（137mg, 15 6 mo 1 , 85. 8%) を無色油状物として得た。

ES I— MS m/z 898 (M + N a) ⁺.

(実施例 18— 4工程）

-(- 4)—-( - 8 Erl~2-E" ~l— " &)— 3「1— β- '~2~1~=~ J -ス— (一: 1^ _ ^ _Ι シ）一 6， 10， 12， 16, 20—ペンタメチル一 7— ( (4—メチルビペラジン一 1一ィル）カルボニル）ォキシ一 1 8， 19一エポキシトリコサー8， 12, 14—トリェン— 11一オリド

(8 E， 12 E, 14 E) — 3, 16， 21—トリス（1一エトキシエトキシ）一 6, 10, 12, 16， 20—ペンタメチルー 7— （4一二トロフエノキシ）カルポキシ— 18, 19—エポキシトリコサー 8， 12, 14—トリェン— 1 1一オリド（26. 6m , 30. 4 m o 1 ) をテトラヒドロフラン（ 0. 5mL) に溶解し、 1ーメチルビペラジン（4. 4 L, 49 mo 1 ) のテトラヒドロフラン溶液（0. 5mL) を加え、 2. 5時間室温で撹拌した。この反応液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Fu j i S i l y s i a NH S i 1 i c a g e l, 100 m；へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) にて精製し、標記化合物（25. lmg, 30. 0 βπιο 1 , 98. 7 %) を無色油状物として得た。 ES I— MS m/z 837 (M + H) +.

(実施例 18— 5工程）

(5) (8 E, 12 E, 14E) — 3, 16, 21—卜リヒドロキシ一 6， 1 0, 12, 16, 20—ペンタメチルー 7— ( (4ーメチルビペラジン一 1一ィル）力ルポニル）ォキシ—18, 1 9—エポキシトリコサー 8, 12, 14—トリェンー 1 1一オリド（化合物 18)

(8 E, 12E, 14E) -3, 16， 21—トリス（1一エトキシエトキシ） ― 6, 1 0, 12， 1 6， 20_ペンタメチルー 7— ( (4—メチルピペラジン一 1 一ィル）力ルポニル）ォキシ一 18， 19—エポキシトリコサ— 8, 12， 14— 卜リエン一 11—オリド（25. lmg, 30. 0 mo 1 ) をテトラヒドロフラン： 2—メチル—2—プロパノール =1 ： 1の混合溶液（lmL) に溶解し、反応液に p—トルエンスルホン酸ピリジニゥム（23. 7mg, 94. 3 umo 1 ) を室温で加えた。同温にて反応液を 24. 5時間撹拌した後、さらに] D—トルエンスルホン酸ピリジニゥム（8. 7mg, 34. 6 ΐηο 1 ) を加え 4. 5時間撹拌した。反応液を酢酸ェチル（30mL) にて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液

(6mL) 、精製水（6mL) で 2回および飽和食塩水（6mL) で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後濃縮した。得られた濃縮物を薄層クロマトグラフィー（Fu j i S i 1 y s i a NH S i l i c a g e l P l a t e, クロ口ホルム：メタノール =40 ： 1) にて精製し、標記化合物（1 2. 2mg, 19. 6 ^mo 1 , 65. 3 %) を無色油状物として得た。

】H— NMRスペクトル（CD₃OD， 40 ΟΜΗζ) δ (p pm) : 0. 87 (3 Η, d, J = 7. 0Hz) , 0. 89 (3H, d， J = 6. 6Hz) , 0. 93 (3

H, t , J = 7. 3Hz) , 0. 99 (3H, d, J = 6. 6Hz) , 1. 19-

I . 37 (3H， m) ， 1. 33 (3H, s) ， 1. 40- 1. 65 (4H, m) ,

1. 65 (1H, dd, J = 5. 5, 14. 3Hz) ， 1. 77 (3H, d， J = 0. 7Hz) , 1. 86 (1H, dd, J = 5. 5， 14. 3Hz) , 1. 89 - 1. 97 (1H, m) , 2. 29 (3H, s) , 2. 35 - 2. 45 ( 5 H, m) , 2. 53 - 2. 60 (1 H, m) , 2. 56 (1H, dd, J = 3. 7, 13. 9 Hz) , 2. 66 ( 1 H, dd, J = 2. 2, 8. 1 Hz) , 2. 88 (1H， d t, J =2. 2, 5. 5Hz) , 3. 42 - 3. 54 (5H, m) , 3. 74-3. 一 ₈4— (―ェ一 _Η ―) _^_ ·— ₇— ₉—(― ₁ —「 — — J_≡_9— .— — .— 2一 H一 z— )—，— 5―— 01 (1H, d, J = 10. 6Hz) , 5. 44 (1 Η, dd, J = 8. 8, 1 5. 0 Hz) , 5. 50 (1H, dd, J = 9. 2, 15. 0Hz) , 5. 86 (1 H, d， J = 15. 0Hz) , 6. 12 (1H, d, J = 1 1. 0Hz) , 6. 52 (1 H, d d, J = 0， 15. 0Hz) ； ES I— MS m/z 621 (M + H) ⁺.

[実施例 19] (8 E, 12 E, 14E) — 3, 16, 21—トリヒドロキシ— 6， 10, 12, 16， 20—ペンタメチルー 7— ..( (4—メチルホモピぺラジン一 1 一ィル）カルボニル) ォキシ一 18, 19一エポキシ卜リコサー 8， 12, 14- トリェンー 1 1—オリド（化合物 19 )

実施例 18と同様な方法で標記化合物（無色油状物）を合成した。

!H— NMRスペクトル（CD₃OD， 400 MH ζ ) δ (p pm) : 0. 87 (3 Η, d， J = 7. 0Hz) ， 0. 89 (3H， d, J = 7. 0Hz) , 0. 93 (3 H, t, J = 7. 3Hz) , 0. 98 - 1. 03 (3H, m) , 1. 20— 1. 6 8 (8H, m) , 1. 33 (3H, s) , 1. 77 (3H, s) , 1. 83- 1. 98 (4H, m) , 2. 34 (3H, s) , 2. 42 (1H, d d, J = 5. 5, 13. 9Hz) , 2. 50 - 2. 66 (6H, m) , 2. 66 (1H， d d, J = 2. 2, 7. 7Hz) , 2. 89 (1H, dd, J = 2. 2， 6. 2Hz) , 3. 44-3. 59 (5H， m) ， 3. 74— 3. 80 (1H, m) , 4. 80 (1H, dd, J = 9. 2, 9. 2Hz) , 5. 02 (1 H, d, J = 10. 6Hz) , 5. 44 (1H, dd, J = 9. 2, 15. 0Hz) , 5. 50 ( 1 H, d d, J = 9.27~1— 5r~0 - H-z- ) -「5 -.一 8-6- -- (- l--H ~d l4 Q- H ) -マ— 6 I~2_(一 1— H-，—— d, J = 11. 0Hz) , 6. 52 (1H, dd, J =l 1. 0, 15. 0Hz) ； ES I— MS m/z 635 (M + H) ⁺. [実施例 20] (8 E, 1 2E， 14E) — 7— (N- (2- (Ν' , Ν' ージェチルァミノ）ェチルー Ν—メチル）力ルバモイ口キシ）一 3, 1 6, 21—トリヒドロキシ一 6， 10, 1 2, 1 6, 20—ペンタメチルー 1 8, 1 9—エポキシトリコサー 8, 1 2, 1 4一トリェンー 1 1一オリド（化合物 20)

実施例 1 8と同様な方法で標記化合物（無色油状物）を合成した。

'H— NMRスペクトル（CD₃OD, 40 0 MH ζ ) δ (p m) : 0. 87 (3 Η, d, J = 8. 1Hz) , 0. 8 9 (3H, d, J = 7. 0Hz) , 0. 93 (3 H, t， J =7. 3Hz) ， 0. 98- 1. 1 1 (9H， m) , 1. 1 9— 1. 6 8 (8H, m) ， 1. 33 (3H, s) ， 1. 7 7 (3H, s) , 1. 86 (1H, d d, J = 5. 5, 14. 3Hz) , 1. 88- 1. 9 8 (1H, m 2. 42 (1 H, d d, J = 5. 5, 1 4. 3Hz) , 2. 5 1 - 2. 6 3 (8H, m) , 2. 6 6 (1H, d d, J =2. 2, 8. 1 Hz) , 2. 8 7 2. 95 (4H, m) , 3. 30— 3. 3 9 (2H, m 3. 52 (1H, d t , J =4. 4, 8. 8Hz) , 3. 74- 3. 82 (1 H, m) , 4. 80 ( 1 H, dd, J = 9. 2, 9. 2Hz) , 5. 0 1 (1H, d, J = 1 0. 6Hz 5. 44 (1H， d d, J = 9. 2, 1 5. 0 Hz) , 5. 50 (1H, d d, J = 9. 2, 1 5. 0Hz) , - §r~8 - 6— (- 1- H;〜 d;— J =- 1— 5 - ·一 4- H - z-) 6^~1~2~(— l-H,— 4^ 1— 1 -.— 0-H z) , 6. 52 (1H, d d, J =1 1. 0， 1 5. 4Hz) ES I— MS m /z 6 5 1 (M + H) +. [実施例 2 1] (8 E, 1 2 E, 14E) — 3， 1 6, 2 1一卜リヒドロキシー 6, 1 0, 1 2, 1 6， 20—ペンタメチルー 7_ ( (4— （ピペリジン一 1 _ィル）ピぺリジン— 1一ィル）力ルポ'ニル）ォキシ一 1 8, 19—エポキシトリコサ一 8, 1 2, 14—トリェンー 1 1—オリド（化合物 2 1 )

iH— NMRスペクトル（CD₃OD, 40 ΟΜΗζ) δ (p pm) : 0. 8 7 (3 Η， d, J = 7. 0Hz) , 0. 8 9 (3H, d, J = 7. 3Hz) , 0. 9 3 (3 H， t , J = 7. 3Hz) ， 0. 9 9 (3H, d, J = 6. 6Hz) , 1. 1 9— 1. 6 7 ( 1 6 H, m) , 1. 33 (3H, s ) , 1. 7 7 (3H, s ) ， 1. 8 2 - 1. 97 (4H, m) ， 2. 42 (1H, dd, J = 5. 5， 14. 3Hz) , 2. 42- 2. 6 1 (7H, m) , 2. 66 (1H, d d， J = 2. 2, 8. 1H z) , 2. 6 9 - 2. 8 6 (2H, m) , 2. 88 (1H, d t， J = 2. 2, 5. 9Hz) ， 3. 5 2 (1 H, d t， J =4. 8, 8. 4Hz) , 3. 73- 3. 8 1 (1H, m) ， 4. 1 2-4. 22 (2H， m) , 4. 77 ( 1 H, d d, J == 9. 2, 9. 2Hz) , 5. 0 1 (1H, d, J = 1 0. 6Hz) ， 5. 43 (1 H, d d, J = 9. 2, 1 5. 0Hz) , 5. 49 ( 1 H, d d, J = 9. 2, 1 5. 0Hz) , 5. 8 6 (1H, d, J =l 5. 0Hz) ， 6. 1 2 (1H, d, J =1 1. OHz) , 6. 52 (1H, dd, J = l 1. 0， 1 5. 0Hz) ； E 一 S— I ~ M-S~m/- ~z 6-8-9-(-M-l--H-)-±, 一.

[実施例 22] (8 E, 1 2E, 14E) - 7 - (N- (2- (Ν' , N' ージェチルァミノ）ェチル）力ルバモイ口キシ） — 3, 1 6, 2 1—トリヒドロキシ _ 6, 10, 12， 16, 20—ペンタメチルー 18 , 19—エホキシトリコサー 8， 1 2， 14一卜リエンー 11一オリド（化合物 22)

'H— NMRスペクトル（CD₃OD, 40 ΟΜΗζ) δ (p pm) : 0. 87 (3 Η, d, J =7. 3Hz) , 0. 89 (3H, d， J = 7. 3Hz) , 0. 93 (3 H, t, J = 7. 3Hz) , 0. 99 (3H， d, J = 7. 0Hz) ， 1. 05 (6

H, t , J = 7. 0Hz) , 1. 19-1. 65 (7H, m) , 1. 33 (3 H, s) ， 1. 65 (1H， dd, J = 5. 5, 13. 9Hz) , 1. 76 (3H， s) ,

I . 80 - 1. 90 ( 1 H, m) , 1. 86 ( 1 H， dd, J = 5. 5, 13. 9 Hz) , 2. 42 (1H, dd, J = 5. 1， 13. 9Hz) , 2. 51-2. 5 9 (4H, m) , 2. 58 (4H, q, J = 7. 0Hz) , 2. 66 (1H, dd, J = 2. 2, 7. 7 H z ) , 2. 89 (1H， d t, J = 2. 2, 5. 5Hz) , 3. 15-3. 20 (2H, m) , 3. 52 ( 1 H, d t, J =4. 4, 8. 4H z) , 3. 72 - 3. 80 (1H, m) , 4. 74 (1H, dd， J = 9. 5, 9. 5Hz) , 5. 01 (1H, d， J =l 0. 6Hz) , 5. 41 (1H， dd, J =9. 2, 15. OHz) , 5. 48 (1H， dd， J = 9. 5， 15. OHz) , 5. 86 (1 H, d, J =l 5. 4Hz) , 6. 12 ( 1 H， d, J =11. OH 一 z 6. 52 (

/z 637 (M + H) +.

[実施例 23] (8 E, 12E, 14E) - 7 - ( (4- (2, 2—ジメチルプロピル）ピぺラジン一 1_ィル）カルボニル）ォキシ一3, 16， 21—トリヒドロキシ一 6， 10, 12, 16, 20—ペン夕メチルー 18， 19—エポキシトリコサ一 8， 12， 14一トリェンー 11一オリド（化合物 23)

(実施例 23— 1工程）

(1) (8 E, 12 E, 14E) —7—ァセトキシー 6, 10, 12, 16, 20 一ペンタメチル一 3， 16， 21—トリス（トリェチルシロキシ）一 18， 19- エポキシトリコサー 8, 12, 14—トリェンー 1 1一オリド

(8 E, 12 E, 14E) —7—ァセトキシー 3， 16， 21—トリヒドロキシー 6, 10, 12, 16， 20—ペンタメチルー 18, 19—エポキシトリコサー 8 , 12， 14—トリエン— 11一オリド（54mg， 0. lmmo 1 ) 、 4—ジメチルァミノピリジン（124mg, lmmo 1 ) とトリエチルァミン（102mg, 1 mm o 1 ) の塩化メチレン（2. 5mL) 溶液を 5°Cに冷却し、これにトリェチルシリルクロリド（152mg, lmmo 1 ) の塩化メチレン（0. 5mL) 溶液一を摘た後-、" S温- 反 -応俊夜撹捧反-錢酢酸^"ル^ -釈-し -fe後、一水にて洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Kan t o s i l i c a ge l 60 N, 40— 50 m ;酢酸ェチル—へキサン， 1 ： 1 9→1 ： 14) により精製し、標記化合物（77. lmg, 88%) を無色油状物として得た。

ES I— MS m/z 901 (M + Na) ⁺. (実施例 23 - 2工程）

(2) (8 E, 12 E, 14E) —7—ヒドロキシー 6, 10, 12， 16, 20 一ペンタメチルー 3, 16, 21—トリス (トリェチルシロキシ) - 18, 19- エポキシトリコサー 8, 12, 14—トリェン一 11一オリド

(8 E, 12E, 14 E) — 7—ァセトキシー 6， 10， 12, 16， 20—ペンタメチルー 3, 16， 21—卜リス（卜リエチルシ口キシ）一 18, 19一ェポキシトリコサ— 8, 12, 14—トリェンー 11一オリド（77mg, 0. 0875 mmo l) をメタノール（2mL) に溶解し、このメタノール溶液に炭酸カリウム

(36. 5mg, 0. 262 mm o 1 ) とメタノール（lmL) を加え、室温にて反応液を 4時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈した後、食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Kan t o s i l i c a g e l 6 ON, 40— 50 m；酢酸ェチル—へキサン， 1 ： 9→ 1 ： 6→ 1 ： 4→ 1 ： 3) により精製し、標記化合物（38. 6mg, 50%) を無色油状物として得た。 ES I— MS m/z 859 (M+Na) +.

(実施例 23— 3工程）

(3) (8 E, 12E, 14E) —6， 10, 12, 16, 20—ペンタメチル一 7一 ( (4—ニトロフエノキシ）力ルポキシ）一 3, 16, 21—トリス（卜リエチルシ口キシ）一 18, 19—エポキシトリコサー 8, 12， 14一卜リエン- 1一オリド

(8 E, 12E, 14E) 一 7—ヒドロキシー 6, 10, 12, 16, 20—ペン夕メチルー 3， 16, 21—トリス（トリェチルシロキシ）一 18, 19—ェポキシトリコサー 8， 12, 14—トリェンー 11一オリド（38. 6mg, 0. 04 6mmo l) 、 4ージメチルァミノピリジン（ 26 mg , 0. 207 mm o 1 ) とトリェチルァミン（28mg， 0. 276mmo 1 ) の塩化メチレン（2mL) 溶液を 5。Cに冷却し、これに 4一二トロフエニルクロ口ホルメート（29mg, 0. 138 mm o 1 ) の塩化メチレン（ImL) 溶液を滴下した後、 5 °Cにて反応液を 1時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈した後、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を塩化アンモニゥム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液および水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (K a n t o s i l i c a g e l 60 N, 40— 50 wm;酢酸ェチルーへキサン， 1 : 14)により精製し、標記化合物（46. lmg, 100%) を淡黄色油状物として得た。

ES I— MS m/z 1024 (M + Na) ⁺.

(実施例 23— 4工程）

一 (す)― (― 8— Ετ~1~2— Ετ 1— 4— E+ 一 ₇__ (一 (—4^=_(— 2^2 ジメチルー: it Hik)—ピ

一ィル）力ルポニル）ォキシ一 6, 10, 12, 16， 20—ペン夕メチルー 3, 16, 21—トリス（トリェチルシロキシ）一 18, 19—エポキシトリコサ一 8， 12， 14一トリェン— 11一オリド

(8 E， 1 2E， 14E) - 6, 1 0, 1 2, 1 6, 20—ペンタメチル— 7—（（4 —ニトロフエノキシ）力ルポキシ) 一 3, 1 6, 2 1—トリス (トリェチルシロキシ） — 1 8, 1 9—エポキシトリコサー 8, 1 2, 14—トリェンー 1 1一オリド

(1 0 mg, l O mo l ) のテトラヒドロフラン（0. .5mL)溶液に 1一（2， 2—ジメチルプロピル）ピぺラジンジトリフルォロ酢酸塩（1 2mg， 20 βπι ο 1 )とトリェチルァミン（1 0mg, 0. 1 mm o 1 )のテトラヒドロフラン（0. 7mL) 溶液を滴下し、反応液を室温にて 3時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈した後、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥、濾過した後、減圧下濃縮した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィー

(Me r c k, Ar t 1. 0 56 28 ；酢酸ェチル—へキサン， 1 ： 6) により精製し、標記化合物（9. 7mg, 9 5%) を無色油状物として得た。

E S I一 MS m/z 1 0 1 9 (M + H) +.

(実施例 23— 5工程）

(5) (8E, 1 2 E, 1 4E) — 7— （（4— (2, 2—ジメチルプロピル）ピペラジン一 1 _ィル）力ルポニル）ォキシ— 3, 1 6, 2 1—トリヒドロキシ一 6, 1 0, 1 2, 1 6, 20—ペン夕メチルー 1 8, 1 9—エポキシトリコサー 8 , 1 2, 14 _トリェンー 1 1—オリド（化合物 23 )

(8 E, 12E, 14E) - 7 - ( (4- (2, 2ージメチルプロピル) ピペラジンー 1一^ Γル）力ルポニル）ォキシ一 6, 10, 12， 16， 20—ペンタメチル -3, 16, 21—トリス（トリェチルシロキシ） — 18, 19—エポキシ卜リコサ—8, 12， 14一トリェン _ 1 1一オリド（9. 7mg, 9. 5 iimo 1 ) のテトラヒドロフラン（lmL) 溶液を 5でに冷却し、これにテトラプチルアンモニゥムフルオリド（1. 0M テトラヒドロフラン溶液， 31 L, 31 iimo 1 ) を滴下し、反応液を室温にて 2時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈した後、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した後、減圧下濃縮した。得られた残留物を薄層クロマトグラフィー（Fu j i S i 1 y s i a NH S i l i c a ge l p i a t e ；メタノール一塩化メチレン， 1 ： 49) により精製し、標記化合物（6. 3mg, 98%) を無色油状物として得た。

iH— NMRスペクトル（CD₃OD, 400 MH ζ ) δ (ppm) : 0. 85-0. 92 (15H， m) ， 0. 94 (3H, t， 1 = 7. 6Hz) , 0. 99 (3H， d, J = 6. 8Hz) ， 1. 1 9-1. 69 (11H, m) , 1. 77 (3H, d， J =0. 8Hz) , 1. 86 (1H, dd, J = 5. 2， 14. 0Hz) , 1. 8 7— 1. 97 ( 1 H, m) , 2. 09 (2H, s ) ， 2. 38-2. 61 (7 H, m) , 2. 67 (1H， dd, 1 = 2. 4， 8. 0Hz) , 2. 89 (1 H, d t , 1 = 2. 0， 6. 0Hz) , 3. 34-3. 52 (4H, m) , 3. 52 ( 1 H, -t-d-r-J-^4. 4, 7. 6 H z-)-~3. 74- 3-^-8-1 - (- 1 - H-，一 m-)—, ~4— 7一 5- 4. 82 (1H, m) , 5. 01 (1H, d, J = 10. 8Hz) , 5. 43 (1 H, d d, J = 8. 8, 14. 8Hz) ， 5. 50 ( 1 H, dd, J =9. 2, 1 4. 8Hz) ', 5. 86 (1H, d, J = 1 5. 2Hz) , 6. 12 (1 H, d, J = 11. 2Hz) , 6. 52 (1H， d d, J = 1 1. 2, 1 5. 2Hz) ； E S I - MS mZz 6 77 (M + H) ⁺.

[実施例 24] (8 E, 12E, 14E) - 7 - ( (4ーェチルピペラジン— 1一ィル）力ルポニル）ォキシ—3, 16， 21—トリヒドロキシー 6, 10， 12, 16， 20—ペンタメチルー 18, 19—エポキシトリコサー 8, 12, 14—トリエン— 1 1一オリド（化合物 24)

実施例 23と同様な方法で標記化合物（無色油状物）を合成した。

— NMRスペクトル（CD₃OD, 400MHz) <5 (p pm) : 0. 88 (3 H, d, J = 6. 4Hz) , 0. 90 (3H, d, J = 7. 2Hz) , 0. 94 (3 H, t , 1 = 7. 6Hz) ， 1. 00 (3H, d, J =6. 8Hz) , 1. 1 1 (3 H, t, J = 7. 2Hz) , 1. 1 9-1. 70 (1 1 H, m) , 1. 77 (3H， d， J = 0. 8Hz) , 1. 86 (1H, d d, J = 5. 6, 14. 0Hz) , 1. 88 - 1. 99 (1 H, m) , 2. 38— 2. 49 (7H, m) , 2. 51 -2. 61 (2H, m) , 2. 66 (1 H, dd， J = 2. 4, 8. 0Hz) , 2. 89 (1 H, d t , J = 2. 0, 6. 0Hz) , 3. 40 - 3. 57 (5H， m)., 3. 74- 3. 82 (1H, m) ， 4. 76-4. 83 (1H, m) , 5. 01 ( 1 H, d, J = 10. 8Hz) , 5. 44 (1 H, d d， J = 8. 8, 1 5. 2Hz) ,

15. 2Hz) , 6. 13 (1H, d， J = 10. 8Hz) , 6. 52 (1H, d d, J = 10. 8, 15. 2Hz) ； ES I— MS m/z 635 (M + H) ⁺. [実施例 25] (8E, 12 E, 14E) — 7— （（4一（N， N—ジメチルアミノ）ピぺリジン一 1一ィル）カルボニル）ォキシ一 3, 16, 21—トリヒドロキシ一 6， 10, 12， 16， 20—ペンタメチルー 18, 19—エポキシトリコサ —8, 12, 14—トリェンー 11—オリド（化合物 25)

iH— NMRスペクトル（CD₃OD, 400 MH ζ ) δ (ppm) : 0. 88 (3 H, d, J = 6. 8Hz) , 0. 90 (3H, d, J = 7. 2Hz) , 0. 94 (3

H, t , J = 7. 6Hz) , 1. 00 (3H， d， J = 6. 8Hz) , 1. 19一

I. 70 (13 H, m) , 1. 77 (3H, d, J = 0. 8Hz) , 1. 82-1.

99 (4H, m) , 2. 28 (6H, s) ， 2. 32-2. 46 (2H, m) , 2.

50 - 2. 62 (2H, m) , 2. 67 (1H， d d, J = 2. 4, 7. 6Hz) ,

2. 68 - 2. 88 (2H, m) , 2. 89 (1H, d t , J = 2. 4, 6. OH z) , 3. 52 (1 H, t d, J = 4. 4, 8. 0Hz) , 3. 74- 3. 82 (1

H, m) , 4. 11-4. 21 (2H, m) , 4. 75 -4. 82 (1H, m) ,

5. 02 (1H, d， J = 10. 8Hz) , 5. 44 (1H, dd， J = 8. 8,

15. 2Hz) , 5. 50 (1H， dd， J = 9. 2, 14. 8Hz) , 5. 86

(1 H, d, J = 15. 2Hz) , 6. 13 (1H, d, J = 10. 8Hz) , 6.

52 (1H, dd, J =l 0. 8， 15. 2Hz) ； ES I - MS m/z 64

[実施例 26] (8E， 12E, 14E) — 7— （N— （3— （Ν' , Ν' ージメチルァミノ）プロピル）力ルバモイ口キシ）一3, 16， 21—トリヒドロキシー 6, 10， 12, 16, 20—ペンタメチルー 18, 19—エポキシ卜リコサー 8 12， 14—トリェンー 1 1 _オリド（化合物 26)

tH— NMRスペクトル（CD₃OD, 400 MH ζ ) δ (p pm) : 0. 88 (3 Η, d, J = 6. 8Hz) ， 0. 89 (3H, d, J = 7. 2Hz) , 0. 94 (3 H， t , J = 7. 4Hz) , 1. 00 (3H, d, J = 6. 4Hz) ， 1. 19- 1. 7 1 (10H， m) ， 1. 34 (3 H, s) , 1. 77 (3H, s) ， 1. 8 2 - 1. 90 (2H, m) , 2. 24 (6H, s) ， 2. 34 (2H, t, J=7. 6Hz) , 2. 42 (1H, dd， J = 5. 4, 14. 2Hz) , 2. 50-2. 60 (2H, m) , 2. 66 ( 1 H, dd, J = 2. 2, 7. 8Hz) , 2. 89 (1H， d t , J =2. 2, 5. 6Hz) , 3. 10 (2H, t, J =6. 8Hz) , 3. 48 - 3. 55 (1H, m) , 3. 72 - 3. 82 (1 H, m) , 4. 74 (1 H, d d, J = 9. 4, 9. 4Hz) , 5. 02 ( 1 H, d, J =l 0. 8Hz) , 5. 37 - 5. 53 (2H， m) , 5. 86 (1H， d, J = 15. 2Hz) , 6. 12 (1 H, d， J = 10. 8Hz) , 6. 52 ( 1 H， dd, J = 10. 8， 1 5. 2Hz) ； ES I - MS m/z 623 (M + H) ⁺.

[実施例 27] (8 E, 12 E, 14E) — 7— （N— (3 - (Ν' , N' —ジメチルァ-ミノ - ル-) ~=-N—メ^レ-力 4レバ ¾4 -口- シ-) ~^3^1— β-，一 2— l -- リヒドロキシー 6， 10, 12, 16, 20—ペンタメチルー 18, 19—エポキシトリコサ— 8, 12, 14—トリェン— 11—オリド（化合物 27)

— NMRスペクトル（CD₃OD， 40 ΟΜΗζ) δ (p pm) : 0. 8 8 (3 Η, d, J = 7. 2Hz) , 0. 8 9 (3H, d， J = 7. 2Hz) , 0. 94 (3

H, t , J = 7. 4Hz) , 1. 0 1 (3H， d， J = 6. 4Hz) , 1. 1 9—

I. 7 9 (1 OH, m) , 1. 34 (3H, s) , 1. 77 (3H, s) , 1. 8 2— 1. 9 8 (2H, m) , 2. 26 (6H, s) ， 2. 28 - 2. 37 (2H， m) ， 2. 42 ( 1 H, d d, J = 5. 2, 14. 0Hz) , 2. 5 1 - 2. 59

(2H, m) ， 2. 66 (1H， d d, J = 2. 2， 7. 8Hz) , 2. 83 - 2. 94 (4H， m) ， 3. 22- 3. 3 7 (2H, c o v e r e d i t h CD ₃OD) , 3. 48- 3. 55 ( 1 H, m) , 3. 74- 3. 82 ( 1 H， m) , 4. 7 0 -4. 9 6 ( 1 H, c o v e r e d w i t h H₂0) , 5. 02 ( 1 H, d， J = 1 0. 8Hz) ， 5. 40 - 5. 5 5 (2H, m) , 5. 8 6 (1H, d, J = 1 5. 6Hz) , 6. 1 2 (1H, d, J = 1 0. 8Hz) ， 6. 52 ( 1 H, d d, J = 1 0. 8， 1 5. 2Hz) ； ES I— MS m/ z 63 7 (M + H)

[実施例 28] (8 E, 12E, 14E) — 3， 1 6, 2 1—トリヒドロキシ— 6 , 1 0， 1 2, 1 6, 20—ペンタメチルー 7— （（ピペラジン一 1 _ィル）力ルポ

,ル—本 ^_i^=_l—g—'— 1— 9- ーェ-ポ—キーシー )" §つ一 1— ,一 1~ "=~ J- ^=^— 1— オリド (化合物 28)

ェ《[— NMRスペクトル（CD₃〇D， 400MHz) <3 (ppm) : 0. 87 (3 H, d, J = 7. 0Hz) , 0. 89 (3H， d, J =6. 6Hz) , 0. 93 (3

H, t , J = 7. 3Hz) , 0. 99 (3H， d, J = 7. 2Hz) , 1. 19一

I. 37 (3H， m) , 1. 33 (3H, s) , 1. 0- 1. 54 (2H, m) , 1. 54- 1. 68 (3H, m) , 1. 75 (3H, s) , 1. 82- 1. 98 (2 H, m) ， 2. 35- 2. 46 (1H, m) , 2. 48- 2. 60 (2H, m) , 2. 62 - 2. 68 ( 1 H, m) ， 2. 68 - 2. 80 (4H, m) , 2. 82 - 2. 92 (1 H, m) , 3. 34- 3. 54 (5H, m) , 3. 72- 3. 82 (1 H， m) ， 4. 74-4. 92 (1H， c ove r ed wi t h H₂0) , 5. 01 (1H， d, J = 10. 4Hz) , 5. 34— 5. 54 (2H, m) , 5. 8 6 (1H， d， J = 15. 0Hz) , 6. 12 ( 1 H, d, J = 11. 0Hz) , 6. 52 (1H, dd, J = 11. 0, 15. 0Hz) ； ES I—MS m/z 6 07 (M + H) ⁺. '

[実施例 29] (8 E, 12 E, 14E) - 3, 16, 21—トリヒドロキシ— 6, 10, 12, 16, 20—ペンタメチルー 7— (N—メチル一 N— (1—メチルピペリジン一 4一ィル）力ルバモイ口キシ） — 18, 19—エポキシトリコサ一 8， — 1一 2T~1— 4~=~ト— - 1- 1-—才 ^合物 ~2-9- ) 2003/009753

— NMRスペクトル（CD₃OD 40 ΟΜΗζ) δ (p pm) : 0. 8 8 (3 Η d, J=6. 8Hz) , 0. 8 9 (3H d, J = 7. 2Hz) , 0. 93 (3

H, t, J = 7. 6Hz) , 0. 99 (3H d J = 6. 8Hz) , 1. 00-

I. 04 (1H m) , 1. 1 9 - 1. 68 (1 1H, m) 1. 33 (3H s) , 1. 7 7 (3H, s) , 1. 8 6 (1 H, d d J = 5. 2, 14. 0Hz) , 1. 90 - 1. 98 (lH m) , 2. 04- 2. 1 6 (2H m) , 2. 28 (3H, s) , 2. 42 - 2. 60 (3H, m) , 2. 66 (1 H, d d, 1 = 2. 4 8. 0Hz) , 2. 79 (3H, s) , 2. 84- 2. 9 8 (3H, m) , 3. 52 (1 H d t, J = 4. 4, 8. 4Hz) , 3. 72— 3. 80 ( 1 H, m) , 3. 8 2— 3. 98 (1H, m) , 4. 76-4. 92 (1H, c o v e r e d w i t h H₂0) , 5. 0 1 (1H, d, J = 1 0. 4Hz) , 5. 44 ( 1 H d d, J = 9. 2, 1 5. 2Hz) , 5. 50 (1H d d, J =9. 2, 1 5. 2Hz) , 5. 8 6 (1H, d, J = 1 5. 2Hz) , 6. 1 2 ( 1 H, d, J =l 0. SH z) , 6. 52 (1H, d d J =l 0. 8 1 5. 2Hz) ； ES I - MS m /z 649 (M + H) ⁺.

[実施例 30] (8 E, 1 2 E, 14E) 一 3 1 6, 2 1—トリヒドロキシ— 6 , 丄 ( ^L^ ,一 2— 0— ^c ^ -;^ル^ 7~=^(— ("4~ 1 ~~ ヒ^- y 一 4—ィル）ピぺラジン一 1一ィル）力ルポニル）ォキシ一 1 8 1 9一エポキシトリコサー 8 1 2, 14—トリェンー 1 1一オリド（化合物 3 0) P T/JP2003/009753

(実施例 30— 1工程）

(1) (8E, 12E, 14E) — 7—ァセトキシー 3, 21—ビス（ジェチルイソプロピルシロキシ）一 16—ヒドロキシ一 6， 10, 12, 16, 20—ペン夕メチル—18, 19—エポキシトリコサー 8, 12， 14—トリェンー 11一オリド

(8 E, 12 E, 14E) — 7—ァセトキシ一 3， 16， 21—卜リヒドロキシ一 6, 10, 12， 16， 20—ペンタメチルー 18 , 19—エポキシトリコサー 8 , 12, 14—トリェンー 11一オリド（177mg， 0. 33mmo 1 ) とイミダゾール（450mg, 6. 61 mm o 1 ) の塩化メチレン（6mL) 溶液を 5°Cに冷却し、これにジェチルイソプロピルシリルクロリド（272mg, 1. 65mm o 1) の塩化メチレン（1. 5mL) 溶液を滴下して室温にて反応液を 2時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈した後、有機層を水で洗浄した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥、濾過した後、減圧下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Kan t o s i I i c — a一 g- - 0- N.,^4~^= 〜Q- Q-- m十酢酉 f3^k~ キサ ~> ~一:一卜9— - 1—:—

9→1 ： 6→1 ： 4) により精製し、標記化合物（242. 9mg, 93%) を無色油状物として得た。

ES I—MS m/z 815 (M + Na) ⁺. (実施例 30— 2工程）

(2) (8E, 12 E, 14E) 一 3, 21—ビス（ジェチルイソプロピルシロキシ）一 7, 16—ジヒドロキシ一 6, 10， 12， 16, 20—ペン夕メチルー 1 8, 19—エポキシトリコサ— 8， 12, 14—トリェン一 11一オリド

(8 E, 12E, 14E) —7—ァセトキシー 3, 21—ビス（ジェチルイソプロピレシ口キシ) — 16—ヒドロキシ一 6, 10, 12， 16, 20—ペン夕メチル — 18， 19—エポキシトリコサ一 8， 12， 14一トリェン— 11一オリド（3 07mg, 0. 3868mmo l) に 0. 2M グァニジン Z硝酸グァニジン溶液

(メタノール一塩化メチレン， 9 : 1) (3. 9mL, 0. 78mmo l) を加え、室温にて反応液を 13時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈した後、有機層を塩化アンモニゥム水溶液で洗浄した。得られた有機 ίを無水硫酸マグネシゥムで乾燥、濾過した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラフィー（Kan t o s i l i c a ge l 60 N, 40— 50 ^111 ;酢酸ェチルーへキサン， 1 ： 4) により精製し、標記化合物（271. 5mg, 93%) を無色油状物として得た。

E S I一 MS m/z 773 (M + Na) +.

(実施例 30— 3工程）

-(-3― ("8 E， 12 E ,— 1— 4一 E -) ~ 3 ~2— 1 ~~ビス—(ジ壬ゼ-ルシ-ロキシ）一 16—ヒドロキシ一 6, 10, 12， 16, 20—ペンタメチル一 7— ( (4 一二トロフエノキシ）力ルポキシ） — 18, 19—エポキシトリコサ— 8， 12, 14-トリェンー 11一オリド

(8E， 12E, 14E) — 3, 21—ビス (ジェチルイソプロピルシロキシ) 一 7, 16—ジヒドロキシ一 6, 10, 12， 16， 20—ペンタメチルー 18， 1 9一エポキシトリコサー 8， 12， 14—トリェン一 11一オリド（27 lmg, 0. 3605mm o 1) , 4ージメチルァミノピリジン（22mg， 0. 18 mm o 1 ) とトリエチルァミン（369mg， 3. 61 mmo 1 ) の塩化メチレン（ 5 mL) 溶液を 5°Cに冷却し、これに 4一二トロフエニルクロ口ホルメート（374 mg, 1. 8 mmo 1) の塩化メチレン（3mL) 溶液を滴下した後、反応液を 5 〜10°Cにて 1時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈した後、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。得られた有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥、濾過した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（Kan t o s i l i c a ge l 60 N, 40 -50 urn；酢酸ェチルーへキサン， 1 ： 9→1 ： 7→1 ： 6) により精製し、標記化合物（3 19. 6mg, 97%) を淡黄色油状物として得た。 ■

ES I - MS m/z 938 (M + Na) +.

(実施例 30— 4工程）

(4) (8E, 12 E, 14 E) - 3, 21—ビス（ジェチルイソプロピルシロキシ）一 16—ヒドロキシー 6, 10, 12， 16, 20—ペンタメチルー 7— （（4 一 (1一メチレぺ-リ^^"" 4~ ^- )一 ~ 1 ~"-; )—力-ル-ポ才キ- シー 18, 19—エポキシトリコサ一 8, 12, 14—トリェン一 11—オリド

(8 E, 12E, 14E) 一 3, 21—ビス（ジェチルイソプロビルシ口キシ）一 16—ヒドロキシ _6， 10， 12， 16， 20—ペンタメチルー 7— （（4—二卜ロフエノキシ）カルボキシ）一 18, 19一エポキシトリコサ— 8， 12, 14 —トリェンー 11—オリド（29 mg, 31. 6 mo 1 ) のテトラヒドロフラン (2mL) 溶液に 1— (4—メチルピペリジン _ 1—ィル）ピぺラジン（11. 7 mg, 63. 3 ino 1 ) のテトラヒドロフラン（lmL) 溶液おょぴトリェチルァミン（ 13 m g， 0. 127 mm o 1 ) を滴下して、室温にて反応液を 2時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈した後、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した後、減圧下濃縮した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（Fu j i S i 1 y s i a N H s i l i c a ge l l a t e ;酢酸ェチルーへキサン， 9 ： 1) により精製し、標記化合物（18. 5mg, 61%) を無色油状物として得た。

(実施例 30— 5工程）

(5) (8E, 12 E, 14E) —3， 16 , 21—トリヒドロキシ一 6 , 10, 12, 16, 20—ペン夕メチルー 7— ( (4— （1ーメチルピペリジン一 4—ィル）ピぺラジン— 1一ィル）力ルポニル）ォキシ—18, 19—エポキシトリコサ —8， 12, 14—トリェン— 11一オリド（化合物 30)

(8 E, 12E, 14E) — 3, 21—ビス（ジェチルイソプロピルシロキシ）一 16—ヒドロキシ一 6, 10, 12, 16, 20—ペンタメチル一 7— ( (4— (1 —メチルピペリジン一 4一ィル) ピぺラジン一 1—ィル) 力ルポニル) ォキシ一 1 8, 19一エポキシトリコサ— 8, 12, 14—トリェン一 1 1一オリド（1 8. 5mg, 19. 2 ΑΙΉΟ I )のテトラヒドロフラン（2mL)溶液を 5°Cに冷却し、これにテトラプチルアンモニゥムフルオリド（1. 0M テトラヒドロフラン溶液， 42. 3 iiL, 42. 3 ^mo 1 ) を滴下して、室温にて反応液を 4時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈した後、有機層を炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄した。得られた有機層を炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した後、減圧下濃縮した。得られた残留物を薄層クロマトグラフィー（F u j i S i l y s i a NH s i l i c a ge l p l a t e ;メタノールージクロロメタン， 1 : 24) により精製し、標記化合物（7. 6mg, 56%) を無色油状物として得た。

iH— NMRスペクトル（CD₃OD, 400 MH ζ ) δ (ppm) : 0. 88 (3 H, d, J =6. 8Hz) , 0. 90 (3H， d， 1=7. 2Hz) ， 0. 94 (3

H, t , J =7. 6Hz) ， 1. 00 (3H， d, J = 6. 8Hz) , 1. 19一

I. 69 (13H, m) ， 1. 77 (3H, s) , 1. 82 - 1. 97 (4H, m) , 1. 98 - 2. 06 (2H, m) , 2. 25 (3H, s ) , 2. 24— 2. 32 (1 H, m) ， 2. 42 (1 H, d d, J = 5. 2, 14. 0Hz) ， 2. 48-2. 60 (6H, m) , 2. 66 ( 1 H, dd, J = 2. 4, 8. 0Hz) , 2. 87 一 2. 95 (3H, m) , 3. 38 - 3. 55 (5H, m) ， 3. 74-3. 81

(1H, m) , 4. 75-4. 82 (1 H, m) , 5. 01 (1 H, d, J = 10. 4Hz) , 5. 44 (1 H, d d, J = 8. 8, 14. 8Hz) , 5. 50 ( 1 H, d d「J - =-9^~2T~1 - 4rr~8-H~2 -)—'一 5τ~8 - β— (一 1— H「d ~=~l~5 "~¾~H - z-)-广 6. 12 (1H, d, J = 11. 2Hz) , 6. 52 (1H, dd, J =l 0. 8, 15. 2Hz) ； ES I—MS m/z 704 (M + H) +. [実施例 3 1 ] (8 E, 12E, 1 E) - 7- ( (4- (2—シァノエチル）ピぺラジン一 1 Γル）カルボニル）ォキシ一 3, 16, 21—トリヒドロキシー 6， 10， 12, 16, 20—ペンタメチルー 18， 19一エポキシトリコサ— 8， 1 2. 14一トリェンー 11—オリド（化合物 3 1)

— NMRスペクトル（CD₃OD， 40 ΟΜΗζ) δ (p pm) : 0. 88 (3 Η, d, J = 6. 8Hz) ， 0. 90 (3H, d, J = 6. 8Hz) , 0. 94 (3 H， t , J = 7. 6Hz) ， 1. 00 (3H, d， J = 6. 8Hz) ， 1. 19一 1. 69 (1 1 H, m) , 1. 77 (3H, d， J = 0. 8Hz) , 1. 86 (1 H, dd， J = 5. 2， 14. 0Hz) , 1. 88 - 1. 98 ( 1 H， m) , 2. 38-2. 51 (5H, m) , 2. 52 - 2. 60 (2H, m) , 2. 61- 2. 70 (5H, m) ， 2. 89 ( 1 H, d t , J = 2. 0, 6. OHz) , 3. 40 一 3. 56 (5H, m) , 3. 74-3. 81 (1H, m) , 4. 76-4. 82 (1H, m) , 5. 01 (1H, d， J = 10. 4Hz) ， 5. 44 ( 1 H, dd, J =8. 8, 14. 8Hz) , 5. 50 (1H， dd， J = 9. 2, 14. 8Hz) , 5. 86 (1H, d, J = 15. 2Hz) , 6. 12 (1H, d, J = 10. 8H z) , 6. 52 (1H, dd, J =10. 8, 15. 2Hz) ； ES I— MS m /z 660 (M + H) ⁺， 682 (M + Na) ⁺.

[実施例 32] (8E， 12 E, 14E) - 3, 16, 21—トリヒドロキシー 6 , 10, 12, 16, 20—ペン夕メチル一7— ( ( (2 S) —2— ( (ピロリジン一 1一ィル）メチル）ピロリジン一 1一ィル）カルボニル）ォキシ— 18, 19— エポキシ卜リコサー 8, 1 2, 1 4—トリェンー 1 1一オリド（化合物 3 2)

実施例 3 0と同様な方法で標記化合物（無色油状物）を合成した。

iH— NMRスペクトル（CD₃OD, 40 ΟΜΗζ) δ (p pm) : 0. 88 (3 Η, d, J =6. 4Hz) ， 0. 90 (3H, d, J = 7. 2Hz) ， 0. 94 (3 H, t, J = 7. 6Hz) , 0. 97 - 1. 07 (3H, m) ， 1. 1 9— 2. 0 3 (2 5H, m) , 2. 3 8 - 2. 69 (1 OH, m) , 2. 8 9 (1H， d t , J = 2. 0， 6. 0Hz) , 3. 30 - 3. 40 (1H, c o v e r e d w i t h CD₃OD) , 3. 52 (1 H， t d, J = 4. 4, 8. 4Hz) , 3. 7 3 一 3. 8 1 (1H, m) ， 3. 8 9 - 3. 99 ( 1 H, m) , 4. 74-4. 86 (1H, c o v e r e d w i t h H₂0) , 5. 0 2 (1 H, d, J =l 0. 8Hz) ， 5. 40 - 5. 5 5 (2H, m) ， 5. 87 ( 1 H, d, J = 1 5. 2 Hz) , 6. 1 3 (1H， d, J =1 1. 2Hz) , 6. 52 (1H, d d, J = 1 1. 2, 1 5. 2Hz) ； ES I— MS m/z 6 7 5 (M + H) +.

[実施例 3 3] (8E, 1 2E, 14E) — 7— ( (4— （2— (N, N—ジメチルァミノ）ェチル）ピぺラジン一 1一ィル）力ルポニル）ォキシ一 3, 16, 2 1— トリヒドロキシー 6, 1 0, 1 2, 16， 20—ペンタメチル一 1 8， 1 9ーェポ

^ ^ ;)"3-サ——8.7~1~2 -，一十 4 ~ HJ-— ~~ 1—1 ~~ ^リード一 (化物3~3-)

実施例 30と同様な方法で標記化合物（無色油状物）を合成した。

¹H— NMRスペクトル（CD₃OD, 40 Ο Ηζ) δ (p pm) ： 0. 88 (3

H, d, J = 6. 4Hz) , 0. 90 (3H, d， J = 6. 8Hz) , 0. 94 (3

H, t, J = 7. 6Hz) ， 1. 00 (3H, d, J =6. 8Hz) , 1. 19 -

I. 69 (11 H, m) , 1. 77 (3H, d, J = 0. 8Hz) , 1. 86 (1 H, d d, J = 5. 2, 14. 0Hz) , 1. 88 - 1. 98 ( 1 H, m) , 2. 28 (6H, s) ， 2. 39 - 2. 49 (5H, m) , 2. 49-2. 61 (6H， m) ， 2. 66 (1H， dd， J = 2. 4， 8. 0Hz) , 2. 89 (1H, d t, J = 2. 0, 6. 0Hz) , 3. 40- 3. 56 (5H, m) ， 3. 75— 3. 8 1 (1H, m) ， 4. 75-4. 83 (1H, m) , 5. 02 ( 1 H， d, J = 1 0. 8Hz) , 5. 44 (1 H, dd, J = 8. 8, 14. 8Hz) ， 5. 50 (1 H, dd， J = 9. 2, 14. 8Hz) , 5. 86 (1H, d, J = 15. 2Hz) , 6. 13 (1H， d, J = 11. 2Hz) , 6. 52 (1H, dd, J =10. 8， 15. 2Hz) ； ES I - MS m/z 678 (M + H) +.

[実施例 34] (8 E, 12 E, 14E) — 7— ( (4—ベンジルピペラジン一 1一ィル）力ルポニル）ォキシ一 3， 16， 21—トリヒドロキシ— 6, 10, 12, 16， 20—ペンタメチルー 18, 19—エポキシトリコサ一 8, 12, 14—トリエン— 11一オリド（化合物 34)

LH— NMRスペクトル（CD₃OD, 400MHz) 6 (ppm) ： 0. 88 (3

H, d, J = 6. 8Hz) , 0. 90 (3H， d, J = 7. 2Hz) , 0. 94 (3

H, t, 1 =7. 2Hz) , 0. 99 (3H, d， J = 7. 2Hz) ， 1. 14-

I . 32 (3H， m) ， 1. 34 (3H, s) , 1. 36— 1. 70 (5H， m〉，

I . 7 7 (3H, d， J =1. 2 Hz) , 1. 78 - 1. 96 (2 H, m) , 2. 36 - 2. 48 (5H, m) , 2. 52- 2. 60 ( 2 H, m) , 2. 67 (1H, d d, J = 2. 4, 1 0. 4Hz) , 2. 89 (1H， d t , J = 1. 6, 5. 2 Hz) , 3. 41- 3. 58 (7H, m) , 3. 74- 3. 82 (1H, m) , 4. 7 8 (1H, d d, J = 9. 0, 9. 0Hz) , 5. 0 1 (1 H, d, J =l 0. 4Hz) , 5. 44- 5. 54 (2H， m) , 5. 87 ( 1 H， d, J = 1 5. 2 Hz) , 6. 1 2 (1H， d, J = 1 0. 8Hz) , 6. 52 (1H, d d, J =

I I. 2, 1 5. 2Hz) , 7. 22- 7. 3 8 (5H, m) ； ES I— MS m /z 69 7 (M+H) ⁺.

[実施例 3 5] (8 E, 1 2 E, 14E) — 3, 1 6， 2 1—トリヒドロキシ— 6 , 1 0, 1 2, 1 6， 20—ペンタメチル一 7— (N— （ 1ーメチルピペリジン一 4 一ィル）力ルバモイ口キシ） — 1 8, 1 9—エポキシトリコサ一 8， 1 2， 14— トリェンー 1 1一オリド（化合物 3 5)

— NMRスペクトル（CD₃OD， 40 ΟΜΗζ) δ (p pm) : 0. 88 (3 Η， d, J = 7. 2Hz) , 0. 90 (3H， d, J = 7. 2Hz) , 0. 94 (3

H, t , J = 7. 6Hz) , 0. 99 (3H, d, J = 6. 8Hz) , 1. 20—

I. 32 (3H, m) , 1. 34 (3 H, s) , 1. 36 - 1. 72 (5H, m) , 1. 77 (3H， d, J = l. 2Hz) , 1, 80 - 1. 90 (6H, m) , 2. 04- 2. 18 (2H, m) , 2. 26 (3H， s) , 2. 42 ( 1 H, dd, J =5. 6, 14. 8Hz) , 2. 51-2. 59 (2H, m) , 2. 67 ( 1 H, dd, J = 2. 4, 8. 0Hz) , 2. 78 - 2. 86 (2H, m) , 2. 89 (1 H, d t, J = 2. 4, 6. 0Hz) , 3. 35 - 3. 40 ( 1 H, m) , 3. 4 8-3. 54 (1H, m) ， 3. 74— 3. 80 (lH， m) , 4. 70— 4. 7 9 (1 H, m) , 5. 01 ( 1 H, d, J =l 0. 8Hz) , 5. 38-5. 42 (2H, m) ， 5. 86 (1 H, d, J = 15. 6Hz) , 6. 12 (1H, d, J = 1 1. 2Hz) , 6. 52 (1H, dd, J = 1 1. 2, 15. 2Hz) ； E S I一 MS mZz 635 (M + H) ⁺.

[実施例 36] (8 E, 12 E, 14E) — 3, 16, 21—トリヒドロキシー 6 , 10, 12, 16, 20—ペンタメチル一 7— ( (4- (ピリジン一 4一ィル）ピペラジン一 1—ィル）カルボニル）ォキシ— 18, 1 9—エポキシトリコサー 8, -1-27—1-4 ~~ h-^]J-~^ ~ 1-1 ~ ^リーィ合物一 3 - β -)

iH— NMRスペクトル（CD₃OD, 400 MH ζ ) δ (p pm) : 0. 88 (3

H, d， J = 6. 8Hz) , 0. 8 9 (3H, d, J = 7. 2Hz) ， 0. 9 3 (3

H, t, J = 7. 2Hz) ， 1. 0 1 (3H, d, J = 6. 8Hz) ， 1. 20 -

I. 3 2 (3H, m) , 1. 34 (3H, s) , 1. 3 5 - 1. 70 (5H, m) , 1. 7 7 (3H, s) , 1. 82- 2. 01 (2H, m) , 2. 43 (1 H, d d, J = 5. 2, 14. 0Hz) , 2. 5 1 -2. 6 2 (2H, m) , 2. 66 ( 1 H, d d, J =2. 0, 8. 0Hz) , 2. 89 ( 1 H, d t , J =2. 4, 6. OH z) , 3. 3 8— 3. 48 (4H, m) ， 3. 49 - 3. 5 5 (1 H, m) , 3. 5 6 - 3. 6 6 (4H, m) ， 3. 74- 3. 8 2 (1H, m) , 4. 8 0 -4. 9 2 (1 H, c ov e r e d w i t h H₂〇）， 5. 0 2 (1 H, d, J = 1 0. 8Hz) , 5. 40- 5. 56 (2H， m) ， 5. 87 (1H， d, J = 14. 8Hz) , 6. 1 3 (1 H, d, J = 1 0. 8Hz) , 6. 52 (1H, d d， J = 1 0. 8, 1 5. 2Hz) , 6. 86 (2H, d， J = 6. 4Hz) , 8. 1 2

(2H, d, J = 6. 4Hz) ; ES I— MS m/z 6 84 (M + H) ⁺.

[実施例 37] (8 E, 1 2E, 14E) 一 7— ( (4- _ 1一ィル）力ルポニル）ォキシ— 3, 1 6, 2 1—トリヒドロキシー 6, 1 0, 1 2， 1 6, 20—ペンタメチル一 1 8, 1 9—エポキシトリコサ一 8, 1 2, 1 一卞サエー ="l—l~=^ "t)—ドー (-化合物" 3一 7一)

— NMRスペクトル（CD₃OD， 400MHz) <5 (p pm) : 0. 8 8 (3 H， d, J = 6. 8Hz) , 0. 89 (3H， d， J = 7. 2Hz) , 0. 94 (3

H, t, J = 7. 4Hz) , 1. 00 (3H, d, J = 6. 4Hz) , 1, 0 8 -

I. 41 (8H, m) ， 1. 34 (3H, s) ， 1. 4 1 - 1. 70 (6H, m) , 1. 70— 1. 9 8 (6H, m) 1. 77 (3H, s) , 2. 25 -2. 35 (1 H, m) , 2. 42 (1H, d d, J = 5. 4, 14. 2Hz) , 2. 50 - 2. 6 3 (6H, m) , 2. 66 ( 1 H, d d, J = 2. 2, 7. 8Hz) , 2. 89

(1 H, d t, J = 2. 2, 5. 6Hz) ， 3. 37 - 3. 5 5 (5H, m) , 3. 74- 3. 8 2 (1 H, m) , 4. 75-4. 82 ( 1 H, m) , 5. 02 ( 1 H, d, J = 1 0. 8Hz) , 5. 40- 5. 54 (2H, m) , 5. 8 6 ( 1 H, d， J = 1 5. 2Hz) , 6. 1 2 (1H， d， J = 10. 8 Hz) ， 6. 52 (1H, d d, J = 1 0. 8, 1 5. 2Hz) ； ES I— MS m/z 6 8 9 (M + H)

[実施例 3 8] (8 E, 1 2E, 14E) — 3, 1 6, 2 1〜トリヒドロキシ— 6 , 1 0, 1 2， 16， 20—ペンタメチル一 7— （（4一（テトラヒドロピラン一 4 —ィル）ピぺラジン一 1一ィル）力ルポニル）ォキシ一 1 8， 1 9—エポキシトリコサー 8, 1 2, 14—トリェンー 1 1一オリド（化合物 38)

¹H— NMRスペクトル（CD₃OD， 40 ΟΜΗζ) δ (p m) : 0. 88 (3

Η, d， J = 6. 8Hz) , 0. 89 (3H, d， J = 7. 2Hz) , 0. 94 (3

H, t, J = 7. 4Hz) , 1. 00 (3H, d， J =6. 4Hz) , 1. 20—

I . 98 (14H, m) , 1. 34 (3H, s) ， 1. 77 (3H， s) ， 2. 3 8-2. 62 (8H, m) , 2. 66 (1H, d d, J = 2. 2, 7. 8Hz) , 2. 89 (1 H, d t， J = 2. 2, 5. 6Hz) , 3. 37 - 3. 56 (7 H, m) , 3. 74- 3. 82 ( 1 H, m) ， 3. 94-4. 02 (2H， m) 4. 7 6-4. 82 (1H, m) , 5. 02 ( 1 H， d, J = 10. 4Hz) , 5. 40 一 5. 54 (2H, m) , 5. 86 ( 1 H, d, J = 15. 2Hz) , 6. 12 (1 H， d， J = 10. 0Hz) , 6. 52 ( 1 H, dd， J = 10. 8， 15. 2H z) ； ES I—MS m/z 691 (M + H) +.

[実施例 39] (8E, 12 E, 14E) —3, 16, 21—トリヒドロキシー 7— ( (4—イソプロピルホモピぺラジン一 1—ィル）力ルポニル）ォキシ一 6, 10, 12, 16, 20—ペンタメチルー 18, 19—エポキシトリコサ— 8, 12, 1 4一トリェンー 11一オリド（化合物 39)

実施例 30— 3工程で得られた（8E， 12E, 1 E) _3， 21—ビス（ジェチルイソプロピルシロキシ）ー16—ヒドロキシー6， 10， 12, 16, 20— ペンタメチルー 7— ( (4—二トロフ.エノキシ）力ルポキシ）一 18， 19ーェポキシトリコサ— 8, 12, 14—トリェン一 11一オリド（31mg、 0. 034 mmo 1 ) をテトラヒドロフラン (2mL) に溶解した後、 1一イソプロピルホモピぺラジン（9. 7mg, 0. 068mmo 1 ) およびトリェチルァミン（10. 3mg, 0. 1 Ommo 1 ) を加え、窒素雰囲気下、室温にて反応液を 2時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルにて希釈したのち、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過したのち溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Fu j i S i 1 y s i a NH S i l i c ge l ;酢酸ェチルーへキサン， 20 : 8 0→25 : 75) にて精製し、（8E， 12 E, 14 E) —3, 21一ビス（ジェチルイソプロピルシロキシ）一 16—ヒドロキシー 7— ( (4一イソプロピルホモピぺラジン一 1一ィル）力ルポニル）ォキシ一 6, 10, 12, 16， 20—ペンタメチルー 18， 19一エポキシトリコサ一 8, 12, 14—トリェン— 11ーォリド（26mg， 0. 028mmo 1 ) を得た。 ES I—MS m/z 919 (M + H) +.

このもの（25mg, 0. 027 mm o 1 ) をテトラヒドロフラン（lmL) に溶解し、テトラプチルアンモニゥムフルオリド（1. 0M テトラヒドロフラン溶液， 0. 081mL, 0. 08 lmmo 1) を滴下し、窒素雰囲気下、室温にて反応液を' 2時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈した後、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（Fu j i S i l ys i a NH S i l i c ge l ;塩化メチレン一 —タブ一ル, 一： H3 Ό—:一 Gh~5→- 1— Q- Q÷2- )— り-精製-し、 ~票.記化合物— (- 1-4— 6- mg) を無色油状物として得た。

iH— NMRスペクトル（CD₃OD, 400 MH z ) <5 (p pm) ： (CD₃OD， 400 MHz) δ (ppm) : 0. 88 (3H, d， J = 6. 8Hz) ， 0. 89 (3H, d, J = 7. 2Hz) , 0. 94 (3H, t, J = 7. 4Hz) , 0. 9 9-1. 05 (9H, m) , 1. 16-2. 00 ( 12 H, m) , 1. 34 ( 3 H, s) , 1. 77 (3H, s) , 2. 42 ( 1 H, dd, J = 5. 2, 14. 0Hz) ,

2. 48 - 2. 76 (7H, m) , 2. 84- 2. 98 (2H， m) , 3. 38-

3. 58 (5H, m) , 3. 74- 3. 82 (1H, m) , 4. 76-4. 91 (1 H, m) , 5. 02 (1H, d, J = 10. 8Hz) , 5. 40— 5. 56 (2H， m) ， 5. 86 (1 H, d, J = 15. 2Hz) , 6. 12 ( 1 H, d， J = 10. OHz) , 6. 52 (1H, dd, J =l 0. 8, 15. 2Hz) ； ES I— MS m/z 663 (M + H) +.

[実施例 40] (8 E, 12E, 14E) — 3， 16, 21—トリヒドロキシー 7— (1一 (4一 (4ーヒドロキシピペリジン一 1一ィル) ピぺリジン一 1—ィル) 力ルポニル）ォキシ一 6， 10， 12, 16, 20一ペンタメチル一 18, 19ーェポキシトリコサー 8, 12, 14一トリェン— 11—オリド（化合物 40)

1H— NMRスペクトル（CD₃OD, 400 MH ζ ) δ (p pm) ： (CD₃〇D, 400MHz) <5 (ppm) : 0. 87 (3H, d, J = 6. 8Hz) , 0. 89 (3H， d, J = 7. 2Hz) ， 0. 94 (3H, t, J = 7. 4Hz) , 0. 9 9 (3H, d, J = 6. 4Hz) ， 1. 20 - 1. 70 ( 12 H, m) , 1. 34 — (— 3ΉΓ— s ') ' ― Ιτ—7-7— (-3-H ~s-)-r-i— -82— 1—9-8— (-6-Η—ιτι-)-τ— 2^-2-- 9-2. 38 (2H， m) ， 2. 38— 2. 60 (4H, m) , 2. 66 (1H, dd, J = 7. 6, 2. OHz) , 2. 70-2. 91 (5H, m) , 3. 49- 3. 55 (1H, m) , 3. 55— 3. 64 (1H, m) , 3. 74— 3. 81 (1 H， m) ， 4. 1 1-4. 20 (2H, m) , 4. 75-4. 81 (1H， m) ，

5. 02 (1 H, d, J = 10. 8Hz) ， 5. 40- 5. 54 (2H, m) , 5. 86 (1H, d, J = 1 5. 2Hz) ， 6. 12 (1H， d, J =l 0. 8Hz) ,

6. 52 (1 H, dd, J = 11. 2, 15. 6Hz) ； ES I— MS m/z 7 05 (M + H) ⁺.

[実施例 41] (8E, 12E, 14E) — 3, 16, 21—トリヒドロキシー 7 一 ( (4- (2—ヒドロキシェチル) ピぺラジン一 1—ィル) 力ルポニル）ォキシ —6, 10, 12, 16, 20—ペンタメチル一 18, 19—エポキシトリコサ一 8, 12， 14一トリェンー 11—オリド（化合物 41)

¹H_NMRスペクトル（CD₃〇D, 400MHz) δ (ppm) ： 0. 87 (3

H, d， J = 6. 0Hz) , 0. 89 (3H, d, J = 7. 2Hz) , 0. 94 (3

H, t, J = 7. 3Hz) , 0. 99 (3H, d, J = 6. 8Hz) , 1. 18-

I. 69 (1 1H, m) , 1. 77 (3H, s) , 1. 86 (1H, dd, J = 5. 6, 14. 0Hz) , 1. 88 - 1. 98 (lH， m) , 2. 35-2. 61 (9 H， m) ， 2. 66 (1 H, dd, J = 2. 4, 8. 0Hz) , 2. 82-2. 9 2 (1H， m) , 3. 38— 3. 55 (5 H, m) , 3. 60 - 3. 80 (3 H,

D~7~4 -- 7す：- 4—.— 8 - 6— (- 1- HT~C-O-V - e - T - e-d― w-i-t-h ~~ H-₂-Q-)-^-5^~-0- 1 (1H, d, J = 10. 8Hz) ， 5. 34- 5. 54 (2H, m) , 5. 86 (1H, d, J = 15. 2Hz) , 6. 12 (1 H, d, J = 10. 8Hz) ， 6. 52 (1H， dd, J = 1 1. 2, 15. 2Hz) ； ES I - MS m/z 65 (M + H) +.

[実施例 42] (8 E, 12E, 14E) - 3, 16， 21—トリヒドロキシー 6， 10, 12, 16， 20—ペンタメチルー 7— ( (4— （モルホリン— 4_ィル）ピぺリジン一 1一ィル）カルボニル）ォキシ— 18, 19一エポキシ卜リコサー 8, 12, 14一卜リエンー 1 1一オリド（化合物 42)

— NMRスペクトル（CD₃OD, 400 MH z ) <5 (p pm) : 0. 87 (3 H, d, J = 7 · 2Hz) , 0. 89 (3H, d, J = 6. 8Hz) , 0. 94 (3

H, t, J = 7. 6Hz) , 0. 99 (3H, d, J =7. 2Hz) , 1. 20 -

I. 69 (13H, m) , 1. 77 (3H, s) , 1. 82- 1. 98 (4H, m) , 2. 33- 2. 46 (3H, m) , 2. 50 - 2. 60 (4H， m) , 2. 66 (1 H, d d, J = 2. 0, 8. 0Hz) , 2. 72 - 2. 86 ( 1 H, m) , 2. 8 9 (1H, d t, J = 2. 0, 6. 4Hz) , 3. 52 (1H, d t , J = 4. 0, 8. 0Hz) , 3. 68 (4H, dd， J =4. 8, 4. 8Hz) , 3. 73-3. 82 (1H, m) ， 4. 09-4. 21 (4H, m) , 4. 70— 4. 85 (1H, m) , 5. 0 1 (1 H, d, J = 10. 8Hz) , 5. 40 - 5. 55 (2H, )— 75—·— 86 (1H, d， J =15. 6Hz) ， 6. 13 (1H， d， J = 11.

2Hz) , 6. 52 (1 H, dd， J = 1 1. 2, 15. 6Hz) ； ES I— MS m/z 691 (M + H) +. [実施例 43] (8 E, 12E, 14 E) 一 7_ ( (4—ェチルホモピぺラジン一 1 一ィル）力ルポニル）ォキシ一 3, 16, 21—トリヒドロキシー 6， 10, 12, 16， 20—ペンタメチルー 18, 19—エポキシトリコサ— 8， 12, 14—卜リエン一 11一オリド（化合物 43)

実施例 30— 3工程で得られた（8E， 12E, 14 E) —3， 21—ビス（ジェチルイソプロピルシロキシ） — 16—ヒドロキシ— 6, 10, 12, 16, 20— ペンタメチルー 7— ( (4一二トロフエノキシ）力ルポキシ）一18, 19—ェポキシトリコサー 8, 12, 14—トリェン— 11一オリド（4 Omg, 0. 044 mmo 1 ) をテトラヒドロフラン (2mL) に溶解した後、 1一ェチルホモピペラジン（l lmg, 0. 088mmo 1)およびトリェチルァミン（0. 061mL, 0. 44mmo 1) を加え、窒素雰囲気下、室温にて反応液を終夜攪拌した。反応液を酢酸ェチルにて希釈したのち、水、食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過したのち溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（Kan t o s i l i c a g e l 60 N, 40— 5◦ ^m;酢酸ェチル—へキサン， 1： 1→塩化メチレン一メタノール， 1 ： 9) にて精製し、（8E, 12 E, 14E) —3, 21—ビス（ジェチルイソプロピルシロキシ）一 7— （（4—ェチルホモピぺラジン— 1一ィル）カルボニル）ォキシー 16—ヒドロキシー 6, 10, 12， 16, 20—ペンタメチル— 18, 1 - 9=エポキシトリコサー 8,—1—2厂卜 4一トリェン— 11一オリド（34mg, 0-. 038 mm o 1 ) を無色油状物として得た。

このもの（34mg， 0. 038mmo 1 ) をテトラヒドロフラン（lmL) に溶解し、テトラプチルアンモニゥムフルオリド（1. 0M テトラヒドロフラン溶液， 0. 1 87mL， 0. 1 8 7mmo 1 ) を滴下し、窒素雰囲気下、室温にて反応液を 1 7時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈した後、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥、濾過した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ ― (Kan t o s i l i c a g e l 6 ON, 40 - 5 0 ；塩化メチレン一メタノール， 1 0 0 : 1. 5→塩化メチレン一メタノール一 28%アンモニゥムヒドロキサイド水溶液， 1 0 0 : 5 : 1) により精製し、標記化合物（23. 3m g) を無色油状物として得た。

】H— NMRスペクトル（CD₃OD， 400 MH ζ ) δ (p pm) 0. 8 8 (3 Η， d, J = 7. 2Hz) , 0. 89 (3H, d, J = 7. 2Hz) 0. 94 (3 H, t , J = 7. 2Hz) , 1. 0 1 (3H, d, J = 6. 8Hz) 1. 0 9 (3 H, t , 1=7. 2Hz) , 1. 20 - 1. 69 (1 1 H, m) , 1 77 (3H, s) ， 1. 82- 1. 90 (3H, m) , 1. 90 - 1. 9 8 (1 H, m) , 2. 42 (1H, d d, J = 5. 2, 14. 0Hz)， 2. 5 2- 2. 7 2 (9H， m) , 2. 8 9 (1 H, d t, J = 2. 4， 6. 4Hz) , 3. 42 - 3. 60 ( 5 H, m) ， 3. 7 5- 3. 82 (lH， m) , 4. 70 -4. 90 (1H， c o v e r e d w i t h H₂0) , 5. 0 2 (1H, d， J = 1 0. 8Hz) , 5. 40 一 5. 5 5 (2H, m) , 5. 87 (1H, d, J = 1 5. 2Hz) ， 6. 1 3 (1 H, d, J = 1 1. 2Hz) ， 6. 52 (1H， d d, J = 1 1. 2, 1 5. 2H z) ； ES I - MS m/z 649 (M + H) ⁺.

[実施例 44] (8 E, 1 2E, 14E) — 3, 1 6， 2 1—トリヒドロキシー 7— ( (4—イソプロピルピぺラジン一 1一ィル）力ルポニル）ォキシ— 6, 1 0, 1 2, 1 6, 20—ペンタメチルー 1 8, 1 9—エポキシトリコサ—8, 1 2, 1-—トリェン— 1 1—オリドー (ィ匕合物.44)

1H— NMRスペクトル（CD₃OD, 40 ΟΜΗζ) δ (p pm) : 0. 88 (3 Η， d, J = 6. 4Hz) , 0. 8 9 (3H, d, J = 7. 2Hz) , 0. 94 (3 H, t, 1 = 7. 6Hz) ， 1. 00 (3H, d, J = 6. 8Hz) , 1. 07 (6 H, d， J = 6. 4Hz) , 1. 20 - 1. 69 (1 1 H, m) , 1. 7 7 (3 H, b r s) , 1. 86 (1 H, d d, J = 5. 2, 14. 0Hz) , 1. 89- 1. 9 8 (1H, m) , 2. 42 ( 1 H, d d, J = 5. 2, 14. 0Hz) , 2. 4 8 - 2. 6 0 (6H, m) ， 2. 66 ( 1 H, d d, J = 2. 4, 8. 0Hz) , 2. 67 - 2. 7 8 (1H, m) ， 2. 89 (1 H, d t , J = 2. 4， 6. OH z ) , 3. 40 - 3. 57 (5H, m) , 3. 74- 3. 82 (1 H, m) ， 4. 7 7 -4. 9 1 (1 H， c o v e r e d w i t h H₂〇）， 5. 0 1 (1 H, d, J = 1 0. 4Hz) ， 5. 40 - 5. 55 (2H, m) , 5. 86 (1H, d， J = 1 5. 2Hz) , 6. 1 3 (1H, d, J = 1 0. 8Hz) , 6. 52 (1H, d d, J = 1 1. 2, 1 5. 2Hz) ； ES I—MS m/z 649 (M + H)

[実施例 45] (8 E, 1 2E, 14E) 一 7— （（4ーシクロプロピルホモピペラジン一 1一ィル）力ルポニル）ォキシ一 3, 1 6， 2 1—トリヒドロキシー 6， 1 0, 1 2, 1 6, 20—ペンタメチルー 1 8, 1 9—エポキシトリコサー 8， 12, 14一トリェンー 11一オリ―ド (化合物 45) 一

'H— NMRスペクトル（CD₃OD, 40 0 MH z ) <5 (p pm) : 0. 32 -0. 54 (4H, m) , 0. 8 7 (3Η, d, J =8. OHz) , 0. 90 (3H， d， J =7. 2Hz) ， 0. 94 (3H， t， J =7. 2Hz) , 1. 00 (3H， d, J = 6. OHz) , 1. 14- 2. 00 (1 9H, m) , 2. 4 2 ( 1 H， d d， J = 5. 6, 14. OHz) , 2. 42 - 2. 62 (2H, m) , 2. 66 ( 1 H, d d, J = 2. 0， 8. OHz) , 2. 70 - 2. 92 (5H, m) , 3. 37 - 3. 5 8 (5H, m) , 3. 6 8 - 3. 8 2 (1H, m) , 4. 7 7— 4. 9 1 (1 H， c o v e r e d w i t h H₂0) , 5. 0 1 ( 1 H, d, J = 1 0. 8H z) , 5. 44- 5. 55 (2H, m). , 5. 86 (1 H， d, J = 1 5. 2Hz) , 6. 1 3 (1H, d, J = l 0. 8Hz) ， 6. 52 ( 1 H, d d, J =l 1. 2, 1 5. 2Hz) ； ES I - MS m/z 66 1 (M + H) ⁺.

[実施例 46] (8 E， 1 2 E, 14E) 一 7— ( (4—シクロプロピルピぺラジン一 1一ィル）力ルポニル）ォキシ一 3， 1 6, 2 1—トリヒドロキシ一 6, 1 0, 1 2, 1 6, 20—ペンタメチルー 1 8, 1 9—エポキシトリコサ— 8， 1 2, 1 4一トリェン一 1 1一オリド（化合物 46)

iH— NMRスペクトル（CD₃OD, 400 MH ζ ) δ (p pm) : 0. 40— 0 5 2 (4H, m) , 0. 8 7 (3H, d, J = 5. 6Hz) , 0. 89 (3H， d, J = 7. 2Hz) , 0. 94 (3H, t, J = 7. 2Hz) , 0. 98 (3H, d, J = 6. 0Hz) , 1. 20 - 1. 7 0 (1 2 H, m) , 1. 7 7 (3H, s) , 1. 86 (1H, d d, J = 5. 2, 14. 0Hz) , 1. 8 9— 1. 98 (1H, m) , 2. 42 (1H, d d, J = 5. 6, 14. OHz) ， 2. 50 - 2. 63 (6H, m) , 2. 66 ( 1 H, d d， J = 2. 0, 8. OHz) , 2. 89 (1 H, d t, J =2. 4, 6. OHz) ， 3. 3 6 -3. 49 (4H, m) ， 3. 5 2 (1H, d t , J =4. 8, 7. 6 Hz) , 3. 74— 3. 82 (1H, m) ， 4. 7 7 -4. 90 (1 H, c o v e r e d w i t h H₂0) , 5. 0 1 (1 H， d, J = 1 0. 4Hz) , 5. 44- 5. 5 5 (2H, m) ， 5. 86 (1H, d, J =l 5. 2Hz) ， 6. 1 3 ( 1 H, d, J = 1 1. 2Hz) , 6. 52 (1 H, d d， J = 1 1. 2, 1 5. 2Hz) ； E S I一 MS m/z 647 (M + H) ⁺, 67 0 (M + Na) ⁺.

[実施例 47] (8 E, 1 2 E, 14E) - 3, 1 6, 2 1—卜リヒドロキシー 7 一 ( (N- (4ーヒドロキシー 1—メチルピペリジン一 4—ィル) メチル—N—メチル）力ルバモイ口キシ）一 6, 1 0, 1 2, 1 6, 2 0—ペンタメチルー 1 8, 1 9一エポキシトリコサー 8， 1 2， 14一トリェンー 1 1一オリド（化合物 47)

'H— NMR-スペクトル（CD₃OD， 40 0 ΜΗ-ζ-)- δ (p pm) : 0. 86 (3

Η, d, J = 6. 8Hz) , 0. 9 0 (3H, d, 1 = 7. 2Hz) , 0. 94 (3

H, t, 1 = 7. 2Hz) , 1. 0 1 (3H, d, J =6. 8Hz) , 1. 20—

I. 70 (1 5H, m) , 1. 77 (3H, s) , 1. 8 6 (1H, d d, J = 5. 2, 14. 0Hz) , 1. 89— 1. 98 ( 1 H, m) , 2. 27 (1. 5H, s) ， 2. 28 (1. 5H, s) , 2. 34—2. 46 (3H, m) , 2. 50-2. 6 4 (6H, m) , 2. 66 ( 1 H, dd, J = 2. 0, 8. 0Hz) , 2. 89 (1 H, d t , J = 2. 4， 6. 4Hz) , 3. 01 (1. 5 H, s) , 3. 02 (1. 5H, s ) , 3. 52 (1H, d t, J =4. 8， 8. OHz) , 3. 74-3. 82 (1H, m) , 4. 74-4. 92 (1H, c ove r e d wi t h H₂ 0)， 5. 01 (1H, d, J = 10. 4Hz)， 5. 40- 5. 55 (2H, m) , 5. 86 (1 H, d, J =l 5. 2Hz) ， 6. 13 ( 1 H, d, J = 10. 8H z) ， 6. 52 (1H, dd， J =10. 8, 15. 2Hz) ； ES I— MS m /z 679 (M + H) +.

[実施例 48] (8E， 12E, 14E) — 7— （（（1 S, 4 S) —5—ェチルー 2， 5—ジァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン一 2—ィル) 力ルポニル）ォキシ一 3， 16， 21—トリヒドロキシ一 6, 10, 12， 16, 20—ペンタメチル -18, 19一エポキシ卜リコサ— 8， 12, 14—トリェン— 11一オリド（化合物 48 )

— NMRスペクトル（CD₃OD, 400 MH ζ ) δ (ppm) : 0. 92 (3 H,一一 a「了 6: 8Hz) ， 0. 94 (3H， d， J = 7. 2Hz) , 0. 98 (3 H, t , J = 7. 2Hz) , 1. 03 (1. 5 H, d, J = 6. 8Hz) , 1. 0 6 (1. 5H， d, J = 6. 8Hz) , 1. 10— 1. 22 (3H, m) , 1. 2 2— 1. 75 (8H, m) ， 1. 38 (3H, s) ， 1. 76 - 2. 03 (4H， m) , 1. 82 (3H, s) ， 2. 47 (1H, d d, J = 5. 6, 14. 4Hz) ,

2. 54-2. 77 (6H,. m) , 2. 83 - 2. 99 (2H, m) , 3. 22-

3. 33 (1H, m) , 3. 53— 3. 63 (2H, m) , 3. 65 (1 H, b r s) , 3. 79— 3. 88 (1 H, m) , 4. 36 (0. 5 H, s) , 4. 39 (0. 5H, s) , 4. 77-4. 91 (1H, m) , 5. 06 (1H， d, J = 1 0. 4H z) , 5. 45 - 5. 63 (2H, m) ， 5. 91 ( 1 H, d, J = 15. 2 Hz) , 6. 1 8 (1H， d, J =l 0. 8Hz) , 6. 57 ( 1 H， d d, J = 10. 8， 15. 2Hz) ； ES I— MS m/z 647 (M + H) +.

[実施例 49] (8 E, 12E, 14E) — 3， 16, 21—トリヒドロキシー 7— ( ( (1 S, 4 S) 一 5—イソプロピル一 2, 5—ジァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン一 2—ィル）力ルポニル）ォキシ一 6, 10, 12, 16, 20—ペン夕メチルー 18, 19—エポキシトリコサー 8， 12, 14—トリェンー 1 1一オリド（化合物 49)

— NMRスペクトル（CD₃OD, 400 MH ζ ) δ ( p p m) : 0. 92 (3 Η, d, J = 7. 6Hz) , 0. 94 (3Η, d, J = 7. 2Hz) , 0. 98 (3 Η, t , J = 7. 6Ηζ) , 1. 03 (1. 5Η， d, J = 7. 2Hz) , 1. 0 — 6— (—1—7— 5Ή， d, J = 7. 2Hz) , 1. 09- 1. 16 (6H， m) , 1. 2 1— 1. 75 (8Η, m) , 1. 38 (3Η, s) , 1. 77— 2. 03 (4Η, m) , 1. 82 (3Η, s) , 2. 47 (1Η, dd, J = 5. 6, 14. 4Hz) ， 2. 52 - 2. 75 (5H, m) , 2. 94 (1H, d t, J = 2. 0, 6. OH z) , 3. 0 5 - 3. 1 6 (1 H, m) , 3. 2 1 - 3. 34 (1 H， m) , 3.

5 1 - 3. 65 (2H, m) , 3. 7 7 - 3. 8 9 (2H, b r s) ， 4. 3 5 (0. 5H, s) ， 4. 3 8 (0. 5H, s) ， 4. 7 9— 4. 9 1 (1 H, m) ， 5.

06 (1H， d, J = 1 0. 8Hz) , 5. 45- 5. 6 1 (2H, m) , 5. 9 1 (1H， d, J = 1 5. 6Hz) , 6. 1 7 (1 H, d, J = 1 0. 8Hz) , 6. 5 7 (1H， d d, J =l 0. 8, 1 5. 2Hz) ； E S I - MS m/z 6 6 1 (M + H) +.

[実施例 50] (8 E, 1 2E, 14E) - 7 - (N- (2 - (Ν' ， N' —ジメチルァミノ）ェチル）一 N—メチルカルバモイ口キシ）一 3， 1 6， 2 1—トリヒドロキシ— 6, 1 0, 1 2, 1 6, 20—ペン夕メチル一 1 8, 1 9—エポキシトリコサ— 8, 1 2, 14—トリェンー 1 1一オリド（化合物 50)

1H— NMRスペクトル（CD₃OD， 40 ΟΜΗζ) δ ( m) : 0. 8 7 (3 H， d, J = 7. 0Hz) , 0. 8 9 (3H, d, 1 =7. 3Hz) , 0. 9 3 (3 H, t， J = 7. 3Hz) , 1. 0 1 (3H, b r d, J =6. 2Hz) , 1. 1 9- 1. 68 (7H, m) , 1. 33 (3H, s) , 1. 65 (1H， d d， J = 6. 2， 1 3. 9Hz) , 1. 7 7 (3H, d, J = 1. 1Hz) , 1. 8 6 (1 H'—d d, J = 6. 2, 1 3. - 9 Hz—)- , 1. 89 - 1. 98 (1 H, m) ， 2. 27 (6H, s) , 2. 42 (1H, d d, J = 5. 5, 13. 9Hz) , 2. 4 5- 2. 60 (4H, m) ， 2. 6 6 (1H, d d, J =2. 2, 7. 7Hz) , 2. 8 7— 2. 92 (4H, m) , 3. 3 7— 3. 42 (2H, m) , 3. 52 (1 H, d t, J =4. 8, 8. 4Hz) , 3. 74- 3. 8 1 (1H, m) ， 4. 7 4-4. 82 (lH， m) , 5. 0 1 ( 1 H, d, J =l 0. 6Hz) ， 5. 40 - 5. 53 (2H, m) ， 5. 86 (1H， d, J =1 5. 4Hz) ， 6. 1 2 (1 H, d d, J = l. 1, 1 1. 0Hz) , 6. 5 2 (1H, d， J = 1 1. 0, 1 5. 4Hz) ； ES I一 MS m/z 623 (M + H) ⁺.

[実施例 5 1] (8 E, 1 2E, 14E) -7- (N— (2— (N' ， N' —ジメチルァミノ）ェチル）力ルバモイ口キシ）一 3， 1 6, 21—トリヒドロキシ— 6, 1 0, 1 2, 1 6， 20—ペンタメチルー 1 8, 1 9—エポキシトリコサー 8 , 1 2, 14一トリェンー 1 1—オリド（化合物 5 1 )

iH— NMRスペクトル（CD₃OD, 40 ΟΜΗζ) δ (p pm) : 0. 87 (3

Η， d, J = 7. 3Hz) , 0. 89 (3H， d, J =7. 3Hz) , 0. 93 (3

H, t , J = 7. 3Hz) , 0. 9 9 (3H, d, J = 6. 6Hz) ， 1. 20—

I . 6 8 (7 H, m) , 1. 3 3 (3H， s) , 1. 6 5 ( 1 H, d d, J = 6. 2， 1 3. 9Hz) , 1. 7 7 (3H, s) , 1. 83- 1. 9 1 (1H, m) , 1. 86 (1 H, d d, J = 6. 2, 1 3. 9Hz) , 2. 2 5 (6H, s) , 2. 3 9- 2. 46 (1H, m) , 2. 43 (2H, t， 1 = 7. 0 Hz) , 2. 52 一 2. 60 (2H, m)--,— 2 r 6 - 6 (1H, d d， 1 = 2. 2, 8. 1Hz) , 2. 8 9 (1H, d t , J = 2. 2, 6. 2Hz) , 3. 2 1 (2H, t , 3 =7. 0 Hz) , 3. 52 (1H, d t , 1 =4. 4, 8. 4Hz) , 3. 7 3 - 3. 8 1

(1H, m) , 4. 74 (1H, d d, J = 9. 5, 9. 5Hz) , 5. 0 1 (1 H， d, J = 10. 6Hz) , 5. 38 - 5. 52 (2H, m) , 5. 86 (1H, d, J = 15. 0Hz) , 6. 12 (1H, d, J = 11. 0Hz) , 6. 52 (1 H, d, J = 11. 0, 15. 0Hz) ； ES I—MS m/z 609 (M + H)

[実施例 52] (8 E, 12 E, 14E) — 3, 16， 21—トリヒドロキシー 6, 10, 12， 16, 20—ペン夕メチルー 7— (N—メチルー N— (2— （モルホリン一 4一^ fル）ェチル) 力ルバモイ口キシ）一 18, 19—エポキシトリコサー 8, 12, 14一トリェン— 11—オリド（化合物 52)

(1) (8 E, 12 E, 14E) - 6, 10， 12, 16, 20—ペン夕メチレー 7- (N—メチルー N_ (2- (モルホリン一 4—ィル) ェチル）力ルバモイロキシ） —3, 16, 21—トリス（トリェチルシロキシ）一18, 19—エポキシトリコサ— 8, 12, 14—トリェンー 11 _オリド（化合物 52— 1)

¹H— NMRスペクトル（CD₃OD, 40 ΟΜΗζ) δ (p pm) : 0. 625 (6

Η, q, J = 8. 1Hz) , 0. 634 (6H, q, J = 8. 1Hz) , 0. 65 (6H, q₍ J = 8. 1Hz) , 0. 83 (3H， t , J =7. 3Hz) , 0. 8

5 (3H, d, J = 7. 0Hz) , 0. 89 (3H, d, J = 7. 0Hz) , 0. 93-1. 01 (3 OH, m) , 1. 15— 1. 32 ( 2 H， m) , 1. 39— 1.

63 ( 6 H, m) , 1. 2 ( 3 H, s ) , 1. 75 ( 3 H, s ) ， 1. 83— 1. 92 (lH， m) ， 1. 93 (1H, d d, J =4. 8, 13. 9Hz) , 2. 3 3 (1H， dd， J = 6. 2, 13. 6Hz) , 2. 44- 2. 60 (8H, m) , 2. 61 (1 H, dd， J = 2. 2, 8. 1Hz) , 2. 85 - 2. 90 (1H, m) , 2. 92 (3 H, s ) ， 3. 38 - 3. 49 (2H, m) , 3. 61-3.

72 (4H, m) , 3. 74 (1H, d t, J = 3. 7， 6. 6 H) , 3. 90 - 3. 98 (1H, m) , 4. 72-4. 81 (lH， m) , 4. 93 (1 H, d, J = 10. 6Hz) , 5. 41-5. 52 (2H, m) , 5. 82 (1 H, d, J = 15. 0Hz) , 6. 12 (1H, d, J = 11. 0Hz) , 6. 50 ( 1 H, dd， J = l l. 0， 15. OHz) ； ES I— MS m/z 1008 (M + H)

(2) (8 E, 12 E, 14E) — 3, 16, 21—トリヒドロキシ一 6 , 10， 12, 16, 20—ペン夕メチル—7— (N—メチルー N— (2— (モルホリンー 4一ィル）ェチル）力ルバモイ口キシ）一 18， 19—エポキシトリコサ _ 8, 1 2, 14—卜リエンー 11一才リド（化合物 52)

化合物 52—- 1τの水酸基の保護基を実施例 23と同様な方法で脱保護して、標記化合物（無色油状物）を合成した。

iH— NMRスペクトル（CD₃OD, 400MHz) δ ( p p m) : 0. 87 (3 Η， d, J = 7. 0Hz) , 0. 89 (3H, d, J = 7. 0Hz) , 0. 93 (3 H, t, J = 7. 3Hz) ， 1. 01. (3H, d, J = 7. 0Hz) , 1. 19一

I . 65 (7H, m) , 1. 33 (3H, s ) , 1. 65 ( 1 H, d d, J = 5. 5, 14. 3Hz) , 1. 77 (3H, d, J =1. 1Hz) , 1. 86 (1H， dd, J = 5. 5, 14. 3Hz) , 1. 89 - 1. 98 (1 H, m) ， 2. 42

(1 H, dd, J = 5. 5， 13. 9Hz) , 2. 42-2. 61 (8H, m) ,

2. 66 (1H, dd, J = 2. 2, 8. 1 Hz) , 2. 86 - 2. 94 ( 1 H, m) ， 2. 91 (3H, s) , 3. 34-3. 48 (2H, m) , 3. 52 ( 1 H, d t， J =4. 8， 8. 4Hz) ， 3. 63— 3. 71 (4H, m) , 3. 74 -

3. 81 (1H， m) , 4. 74-4. 83 ( 1 H, m) , 5. 01 (1H， d, J = 10. 6Hz) , 5. 41-5. 54 (2H, m) , 5. 86 (1H， d, J = 15. OHz) , 6. 12 (1 H, d, J = 11. OHz) , 6. 52 ( 1 H, d d, J = 11. 0, 15. OHz) ； ES I -MS m/z 665 (M + H)

[実施例 53 ] (8 E, 12 E, 1 E)一 3, 16, 21—トリヒドロキシー 6， 10, 12， 16， 20—ペンタメチル— 7— （N—メチルー N— （2— （ピペリジン一 1—ィル) ェチル) 力ルバモイ口キシ） - 18, 19—エポキシトリコサー 8, 12, 14一トリェンー 11一オリド（化合物 53)

(1) (- 8-E丁 12 E, 14E) — 6， 10, 12， 16， 20—ペンタメチルー 7— （N—メチルー N— (2— （ピペリジン— 1一ィル）ェチル）力ルバモイロキシ） —3, 16, 21—トリス（トリェチルシロキシ） — 18, 19—エポキシトリコサ— 8, 12, 14_トリェン— 11_オリド（化合物 53— 1)

施例 23と M様な方法で標記化合物 (無色油状物) を^成した。

¹ H- NMKスペクトル（Cl)₃OI), 40 OMHz) <5 ( p n ) : 0. 59- 0.

68 ( 1 811, m) ， 0. 82 (311, I , J = 7. 3Hz) , 0. 85 ( 311, d， J = 7. 0 II z ) , 0. 89 (311, d， J = 7. 0 I I z ) , 0. 9「 1. 02 (3 Oil, m) , 1. 1 5 - 1. 63 ( 1 4 II, m) ， ] . 42 (311， s ) ,

1. 75 (3 H, s) , 1. 83 】 . 92 ( 1 H， m) ， 1. 93 ( 111, d d, J = 4. 8 , 】 3. 9 H z ) , 2. 32 (I II, d d, J： 6. 2 , 1 3. 611 z ) , 2. 4 1 - 2. 59 (811, m) , 2. 6 1 O H, dd， J = 2. 2， 8. 1 H z) ， 2. 85 - 2. 92 (411, m) ， 3. 38 - 3. 44 (211, m) , 3.

74 ( 1 I I, d t , J = 3. 3 , 7. OIIz) , 3. 9 1 - 3. 98 ( 1 H, m) ， 4. 7 1 - . 80 (1 II, ni) , 4. 93 ( 1 H, d, J = 1 0. 6 II z ) , 5. 40 - 5. 52 (211, m) , 5. 82 ( 1 II, d, J = 】 5. 4II ) , 6. 1 1 ( 1 II, d , J = 1 1. OIIz) , 6. 50 (111' d d， J = 1 1. 0 , 1 5. 4 II z ) ；】'： S I—MS m/ z 1 006 (M + ll)

(2) ( 8 E , 1 21':， ] 4 E) - 3， 1 6, 2 1 トリヒド Πキシ- 6， 1 0, 1 2, 1 6, 20- ペン夕メチル - 7 (N—メチル - N (2— （ピペリジン一 1 -ィル）ェチル）力ルバモイ Πキシ） 1 8，〗 9一エポキシ卜リコサー 8, 1 2, 1 4 --卜リエン一 1 1 ォリド（化合物 53 )

化合物 53一 1の水酸基の保護基を実施例 23と同様な方法で脱保護して、標記化合物（無色油状物）を合成した。

— NMRスペクトル（CD₃OD, 400 MH ζ ) δ (ppm) : 0. 87 (3 H, d, J = 7. 7Hz) , 0. 89 (3H, d, J =7. 3Hz) , 0. 93 (3

H, t , J = 7. 3Hz) , 1. 01 (3H, b r d， J =6. 2Hz) , 1. 1 9-1. 68 (14H, m) , 1. 33 (3H， s) , 1. 77 (3H， d， J =

I . 1 Hz) , 1. 86 (1H, dd, J = 5. 5, 14. 3Hz) , 1. 89— 1. 97 (lH， m) ， 2. 39 - 2. 60 (9 H， m) ， 2. 66 (1H， dd,

J = 2. 2, 8. 1Hz) , 2. 86 - 2. 93 (1H, m) , 2. 90 (3H, s) , 3. 36-3. 46 (2H, m) , 3. 52 (1H, d t, J =4. 8, 8. 4Hz) , 3. 74-3. 81 ( 1 H, m) , 4. 74-4. 82 (lH， m) ,

5. 01 (1 H, d， J = 10. 6Hz) ， 5. 41-5. 53 (2H, m) ， 5. 86 (1H, d, J =l 5. 4Hz) , 6. 12 ( 1 H, d, J = 11. 0Hz) ,

6. 52 (1 H, dd, J = 11. 0, 15. 4Hz) ； E S I一 MS m/z 6 63 (M + H) ⁺.

[実施例 54] (8E, 12E, 14E)— 3, 16, 21—トリヒドロキシ一 6 , 10, 12, 16， 20—ペンタメチルー 7— (N—メチルー N— (2 - (ピロリジン一 1一ィル）ェチル）力ルバモイ口キシ）一 18, 19—エポキシトリコサー 8， 12, 14—トリェンー 1—1—オリド（化合物 54) ―

(1) (8 E, 1 2 E, 14E) — 6, 10, 1 2， 16， 20—ペンタメチル— 7 - (N—メチルー N— （2— （ピロリジン一 1—ィル）ェチル）力ルバモイロキシ）一 3, 1 6， 2 1—トリス（トリェチルシロキシ）一 1 8, 1 9—エポキシトリコサ— 8, 1 2, 14—トリェンー 1 1—オリド（化合物 54— 1)

iH— NMRスペクトル（CD₃OD, 40 ΟΜΗζ) δ (p pm) : 0. 59 - 0.

6 8 (1 8H, m) , 0. 8 2 (3H, t, J = 7. 3Hz) , 0. 85 (3H, d, J = 7. 0Hz) , 0. 8 9 (3H, d, J = 7. 0Hz) , 0. 9 5- 1. 02 (3 OH, m) , 1. 1 5 - 1. 3 1 (2H, m) , 1. 42 (3H， s) ， 1. 3 9— 1. 6 3 (6H， m) , 1. 75 (3H, d， J = 0. 7Hz) ， 1.

7 5 - 1. 9 3 ( 5 H, m) , 1. 9 3 (1H， d d， J =4. 8, 1 3. 9Hz) , 2. 3 2 (1H, d d， J = 6. 2, 1 3. 6Hz) , 2. 50 - 2. 6 9 (9H， m) , 2. 8 5— 2. 9 3 (4H, m) , 3. 3 9— 3. 46 (2H, m) , 3. 74 ( 1 H， d t , J 3 : 3丁 6-. 6Hz) ， 3. 90— 3. 98 (lH， m) , 4. 7 1 -4. 8 0 (1H, m) , 4. 9 3 (1H， d, J = 1 0. 6Hz) ， 5. 40— 5. 52 (2H, m) ， 5. 8 2 (1H, d, J =l 5. 0Hz) , 6. 1 2 (1H, d, J =1 1. 0Hz) , 6. 50 (1H, d d， J = l 1. 0, 1 5. 0Hz) ； ES I -MS /z 992 (M + H) ⁺.

(2) (8 E, 1 2E, 14E) —3, 16, 21—トリヒドロキシ— 6 , 10, 12 16, 20一ペンタメチルー 7— (N—メチルー N— (2- (ピロリジン一 1—ィル）ェチル）力ルバモイ口キシ) - 18, 19一エポキシ卜リコサー 8, 1 2, 14—トリェンー 1 1一オリド（化合物 54)

化合物 54— 1の水酸基の保護基を実施例 23と同様な方法で脱保護して、標記化合物（無色油状物）を合成した。

¹H— NMRスペクトル（CD₃OD, 40 ΟΜΗζ) δ (ppm) : 0. 87 (3 H, d, J = 7. 0Hz) , 0. 89 (3H, d, J = 7. 3Hz) 0. 93 (3 H, t , J = 7. 3Hz) , 1. 01 (3H, b r d, J = 6. 6Hz) 1. 1 9— 1. 65 (7H, m) , 1. 33 (3H s) , 1. 65 (1 H, d d, J = 5. 5 13. 9Hz) , 1. 77 (3H, d J = 1. 1Hz) , 1. 77-1. 84 (4H, m) , 1. 86 ( 1 H, d d, J = 5. 5, 13. 9Hz) 1. 8 9— 1. 98 (1 H, m) , 2. 42 (1 H, dd, J = 5. 1, 14. 3Hz) , 2. 50-2； 67 (8H, m) , 2. 66 (1H dd, J = 2. 2, 8. 1H z) , 2. 86 - 2. 93 (1 H, m) ， 2. 90 (3H, s) , 3. 39-3. 45 (2H, m) , 3. 52 ( 1 H, d t J=4. 8, 8. 1Hz) , 3. 74 一 3. 82 ( 1 - H-,— m) - 4. 74-4. 83 (1H, m) , 5. 01 (1H, d, J = 10. 6Hz) , 5. 41-5. 53 (2H m) 5. 86 (1H, d, J = 15. 4Hz) , 6. 12 (1H, d, J = 11. 0Hz) , 6. 52 ( 1 H, dd, J = 11. 0, 15. 4Hz) ； ES I - MS m/z 649 (M + H) [実施例 55] (8E, 12E, 14E) — 3, 16, 21一トリヒドロキシー 6， 10, 12, 16, 20—ペンタメチルー 7— ( ( (1 S, 4 S) 一 5—メチルー 2, 5—ジァザピシクロ [2. 2. 1] —2 -ィル) カルボニル）ォキシ - 18, 19一エポキシ卜リコサー 8， 12 4一卜リエンー 1 1〜オリド（化合物 55 )

(1) (8 E, 12 E, 14E) —6， 10, 12， 16, 20—ペンタメチルー 7一 ( ( (1 S, 4 S) 一 5—メチルー 2, 5ージァザビシクロ [2. 2. 1] へブタン一 2一ィル) カルボニル) ォキシ—3, 16, 21—トリス（トリェチルシ口キシ）一 18, 19〜エポキシトリコサ— 8, 12, 14—トリェンー 11—ォリド（化合物 55— 1 )

実施例- 2—3 -一'3 程で得られた（8 E, 12E, 14E) — 6, 10, 12, 16， 20—ペンタメチル一 7— ( (4〜ニトロフエノキシ）力ルポキシ）一3, 16, 21—トリス（トリェチルシロキシ）— 18, 19—エポキシトリコサー 8， 12, 14—トリェンー 1 1〜オリド（12. 7mg, 12. 7 mo l) のテトラヒド口フラン (0. 5mL) 溶液に、（1 S， 4 S) —2—メチルー 2, 5—ジァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン（0. 3M N, N—ジメチルホルムアミドーク口口ホルム（1 : 9) 溶液， 8 0 L， 24^mo l) をテトラヒドロフラン（0. 5mL) に溶解し、室温で滴下した。反応液を室温で 5時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Fu j i S i l y s i a NH s i l i c a ge l :酢酸ェチル：へキサン 1 : 2) により精製し、標記化合物（12. 2mg) を無色油状物として得た。

ェ！！一 NMRスペクトル（CD₃OD, 400 MH z ) 5 (p pm) : 0. 59-0. 68 (18H， m) ， 0. 82 (3 H, t, J = 7. 7Hz) , 0. 85 (3H, d, J = 7. 0Hz) , 0. 89 (3H, d, J = 7. 0Hz) , 0. 95-1. 02 (3 OH, m) , 1. 18-1. 33 (2H， m) ， 1. 39 - 1. 63 (6 H, m) , 1. 42 (3H， s) , 1. 72— 1. 98 (4H, m) , 1. 75 (3 H, d, J = 1. 1Hz) , 2. 32 (1H, dd, J = 6. 2, 13. 6Hz) ，

2. 38 (1. 5H, s) , 2. 40 (1. 5H, s) , 2. 52- 2. 90 (6 H, m) ， 3. 19-3. 28 ( 1 H, m) , 3. 44- 3. 52 (2H， m) ,

3. 74 ( 1 H, d t , J = 3. 3, 6. 6Hz) ， 3. 90 - 3. 97 (1 H, m) , 4. 31 (0. 5H, s) , 4. 35 (0. 5H, s) ， 4. 71— 4. 7 9 (1H, m) ， 4. 93 ( 1 H， d, J = 10. 6Hz) , 5. 41-5. 52

(2H, m) , 5. 82 (1 H, d, J = 15. 4Hz) , 6. 11 (1 H, d, J = 11. 0Hz) , 6. 50 (1H, dd, J = 11. 0, 15. 4Hz) ； E. S I - MS m/z 976 (M + H) ⁺.

(2) (8 E, 12 E, 14E) - 3, 16, 21—トリヒドロキシ一 6 , 10, 12, 16， 20—ペンタメチルー 7— （（（1 S, 4 S) — 5—メチル一2, 5 ザビシクロ [2. 2. 1-]-ヘダタ -シー 2—ィル）力ルポニル）ォキシ一一 18， 19—エポキシトリコサ— 8, 12, 14—トリェン一 11一オリド（化合物 55)

実施例 55— 1工程で得られた（8 E, 1 2 E， 14 E) — 6, 1 0, 1 2, 16，

2 0—ペン夕メチル—7— ( ( (1 S, 4 S) 一 5—メチルー 2, 5—ジァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン— 2—ィル) 力ルポニル）ォキシ一 3, 1 6, 21 - 卜リス（トリェチルシロキシ） — 1 8， 1 9一エポキシトリコサ— 8, 1 2, 14 一トリェンー 1 1一オリド（1 2. 2mg, 1 2. 5 mo 1 ) をテトラヒドロフラン（0. 5mL) に溶解し、室温攪拌下にて、テトラプチルアンモニゥムフルォリド（1. 0M テトラヒドロフラン溶液， 0. 05 OmL, 0. 0 50 mm o 1 ) を滴下した。反応液を室温で 2時間撹拌した後、さらにテトラプチルアンモニゥムフルオリド（1. 0M テトラヒドロフラン溶液， 0. 0 1 2mL, 0. 0 12m mo 1) を滴下した。反応液をさらに 3 0分室温にて撹拌した後、メタノール（5 O L) を加えた。この反応溶液を薄層クロマトグラフィー（Fu j i S i l y s i a, NH s i l i c a g e l l a t e ;クロ口ホルム：メタノール = 40 ： 1) により精製し、標記化合物（7. 3mg) を無色油状物として得た。 1H_NMRスペクトル（CD₃OD, 40 ΟΜΗζ) δ (p pm) : 0. 87 (3 Η， d, J = 6. 6Hz) , 0. 8 9 (3H, d, J =7. 0Hz) , 0. 93 (3 H， t , J = 7. 3Hz) ， 0. 98 (1. 5H, d, J = 7. 0Hz) ， 1. 0 1 (1. 5H， d, J = 7. 0Hz) , 1. 1 9— 1. 80 (9H, m) , 1. 3

3 (3H, s) , 1. 77 (3H, d, J = l. 1Hz) , 1. 83— 1. 97 (3 H, m) , 2. 3 8 - 2. 40 ( 1 H, m) ， 2. 38 (1. 5H, s) , 2. 4 0 (1. 5H, s) ， 2. 50- 2. 6 1 (1 H, m) , 2. 56 ( 1 H, d d，

-- J = 3. 7, 14. 3 H - z--) 2 -「6 2- 2. 7 1 (1H, m) , 2. 66 (1H, d d, 1 = 2. 2, 8. 1Hz) , 2. 7 5 (0. 5H, d d, J = 1. 8， 10. 3Hz) ， 2. 8 1 (0. 5H, d d, J = 1. 8, 10. 3Hz) , 2. 89 (1 H, d t, J =2. 2, 5. 9Hz) , 3. 2 0 (0. 5H, d d, J = 1. 8, 10. 3 Hz) ， 3. 25 (0. 5 H, d d, J = l. 8， 10. 3Hz) , 3. 44—3. 55 (3H, m) , 3. 74-3. 81 (1H, m) , 4. 31 (0. 5H， s) , 4. 34 (0. 5H， s) , 4. 74-4. 82 (1 H, m) , 5. 01 (1 H, d， J = 10. 6Hz) , 5. 42 - 5. 53 (2H, m) ， 5. 8 6 (1H, d, J = 15. 4Hz) , 6. 12 (1H, d, J = 1 1. 0Hz) , 6. 52 (1 H, d d, 1 = 11. 0， 15. 4Hz) ； ES I MS m/z 6 33 (M + H) +·

[実施例 56] (8 E, 12 E, 14E) — 7— (N— (1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3—ィル）力ルバモイ口キシ）一3， 16， 21—トリヒドロキシ— 6, 10, 12, 16, 20—ペンタメチルー 18， 19一エポキシトリコサ— 8, 12, 14—トリェン— 11一オリド（化合物 56)

(1) (8 E, 12 E, 14 E) 一 7— (N- (1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3—^ Γル）力ルバモイ口キシ）一 6， 10, 12， 16， 20—ペン夕メチルー 3， 16, 21—トリス (トリェチルシロキシ) -18, 19一エポキシトリコサー 8， 12, 14—トリェン _ 11一オリド（化合物 56— 1)

iH— NMRスペクトル（CD₃OD, 40 ΟΜΗζ) δ (p pm) ： 0. 5 9 (1 8H, m) ， 0. 82 (3H, t, J =7. 3Hz) , 0. 8 5 (3H, d, J = 7. 0Hz) , 0. 8 8 (3H, d, J = 7. 0Hz) , 0. 9 5— 1. 0 1 (3 OH, m) ， 1. 1 8 - 1. 8 9 (14H， m) , 1. 42 ( 3 H, s) , 1. 7 4 (3H, s) , 1. 93 (1H, d d, 1=4. 8， 1 3. 9Hz) , 2, 32 (1 H, d d, J =6. 2， 1 3. 2Hz) ， 2. 50 -2. 6 1 (3H, m) ， 2. 6 1 (1H, d d, J = 2. 2, 8. 4Hz) , 2. 7 2— 2. 9 1 (5H, m) , 3. 1 9 - 3. 28 ( 1 H, m) , 3. 6 6— 3. 7 8 (2H, m) , 3. 9 0— 3. 9 7 ( 1 H, m) , 4. 68— 4. 7 5 (1H, m) , 4. 93 ( 1 H, d, J =10. 6Hz) , 5. 38 - 5. 50 (2H, m) , 5. 82 ( 1 H, d, J = 1 5. 4Hz) , 6. 1 1 (1H， d， J = 1 1. OHz) , 6. 49 ( 1 H, d d, J = 1 1 · 0, 1 5. 4Hz) ； ES I—MS m/z 99 0 (M + H)

(2) (8 E， 1 2 E, 14 E) 一 7— （N— (1—ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン一 3—ィル)力ルバモイ口キシ)一 3, 1 6, 2 1一トリヒドロキシ一 6, 1 0 , 12, .1 6, 20一ペンタメチルー 1 8, 1 9—エポキシトリコサ— 8, 1 2, 14—トリェン _ 1 1—オリド（化合物 56)

化合物 56— 1の水酸基の保護基を実施例 23と同様な方法で脱保護して、標記化合物（無色油状物）を合成した。

¹H— NMRスペクトル（CD₃〇D, 400MHz) δ (p pm) : 0. 87 (3 H, d， J = 7. 0Hz) , 0. 8 9 (3H, d, 1 =7. 3Hz) , 0. 9 3. (3

H, t, J = 7. 3Hz) , 1. 0 1 (3H, d, J = 6. 6Hz) ， 1. 1 8 -

I. 94 (1 5H, m) , 1. 3 3 (3H， s) , 1. 7 6 (3H, d, J = 0. 7Hz) , 2. 42 (1H, d d, J = 5. 5, 14. 3Hz) , 2. 49— 2. 60 (3H, m) , 2. 66 ( 1 H, d el, J = 2. 2, 8. 1Hz) , 2. 6 9 一 2. 9 2 (5H, m) , 3. 1 7-3. 2 5 (1H, m) , 3. 52 (1 H, d t, J =4. 4, 8. 4Hz) , 3. 64- 3. 70 (1 H, m) , 3. 73 - 3. 8 1 (1H, m) ， 4. 70-4. 79 ( 1 H, m) ， 5. 0 1 ( 1 H， d, J = 1 0. 6Hz) ， 5. 39— 5. 51 (2H， m) , 5. 86 (1H, d， J = 1 5. 4Hz) ， 6. 1 2 (1H, d, J = 1 1. 0Hz) , 6. 5 2 ( 1 H, d d,

J = 1 1. 0, 1 5. 4Hz) ； ES 卜 MS m/ z 647 (M + H) ⁺.

[実施例 57] (8 E, 1 2E, 14E) — 3, 1 6, 2 1—トリヒドロキシー 6， 1 0, 1 2, 16， 20—ペンタメチルー 7— (N—メチルー N— (2 - (Ν' - メチルァミノ）シクロへキシル）カルパモイロキシ）一 1 8， 1 9—エポキシトリコサー 8， 1 2, 14—トリェン— 1 1〜オリド（化合物 57)

(1) (8 Ε, 1 2Ε, 14E) —6， 10, 1 2, 1 6, 20—ペンタメチル一 7- (Ν—メチル一 Ν— （2— (Ν' —メチルァミノ）シクロへキシル）カルバモィロキ、 »—— 3-, 1 6, 2 1—卜リス（トリェチルシロキシ） — 1 8, 1 9—ェポキシトリコサー 8, 1 2, 14—トリェン一 1 1—オリド（化合物 57— 1)

iH— NMRスペクトル（CD₃OD, 400MHz) 6 (p pm) ： 0. 59-0. 69 (1 8H, m) , 0. 82 (3H, t, J = 7. 3Hz) , 0. 85 (3H, d, J = 7. 0Hz) , 0. 85-0. 91 (3H, m) , 0. 95- 1. 03 (3 OH, m) , 1. 07— 1. 68 (13H, m) ,· 1. 42 (3H, s) , 1. 7 1- 1. 82 (2H， m) , 1. 75 (3H, s) , 1. 83— 1. 94 (1H, m) , 1. 94 (1H, d d, J =4. 8, 13. 9Hz) ， 2. 08— 2. 16 (1H, m) , 2. 29— 2. 36 (1H, m) , 2. 33 (3H, s) ， 2. 4 7-2. 61 (3H, m) ， 2. 61 (1H, d d, J =2. 2， 8. 1 Hz) , 2. 78 (3H, s) , 2. 85- 2. 90 (1H, m) ， 3. 72— 3. 86 (2 H， m) , 3. 91-3. 97 ( 1 H, m) ， 4. 78 (1H, dd， J = 9. 2, 9. 2Hz) , 4. 93 (1H, d， J = 10. 6Hz) , 5. 41-5. 52 (2 H， m) , 5. 82 (1H, d， J = 15. 0Hz) , 6. 11 (1H, d, J = 1 1. 0Hz) , 6. 50 (1H， dd， J =l 1. 0, 1 5. 0Hz) ； ES I - MS m/z 1006 (M + H) ⁺.

:2) (8 E, 12 E, 14E) — 3, 16, 2 1—トリヒドロキシ一 6 , 10, 2, 16, 20—ペンタメチル一 7— (N—メチル一 N— (2- (N，一メチルミノ）シクロへキシル）カルパモイロキシ） — 1 8, 19—エポキシトリコサ— 12, 14—トリェン— 1 1—オリド（化合物 57)

化合物 57— 1の水酸基の保護基を実施例 23と同様な方法で脱保護して、標記化合物（無色油状物）を合成した。

ェ！！一 NMRスぺクト jf(CD₃〇D, 40 ΟΜΗζ) δ (ppm) : 0. 86 (3 H, b r^d, J = 5. 9Hz) , 0. 89 (3H， d, J =7. 3Hz) ， 0. 9 3 (3 H, t, J = 7. 3Hz) ， 0. 97- 1. 68 ( 16 H, m) , 1. 33 (3H， s) , 1. 71- 1. 82 (2H, m) , 1. 76 (3H， d, J = 0. 7 Hz) , 1. 86 (1H, dd, J = 5. 5， 13. 9Hz) , 1. 90- 1. 99 ( 1 H, m) , 2. 07-2. 16 ( 1 H, m) , 2. 32 (3H, s) , 2. 42 (1H， dd， J = 5. 5, 13. 9Hz) ， 2. 47 - 2. 63 (3H， m) , 2. 66 (1H, dd, J =2. 2, 8. 1 Hz) , 2. 78 (3H, s) ， 2. 88 (1H, d t , J = 2. 2, 6. 2Hz) , 3. 52 ( 1 H, d t, J =4. 8, 8. 1Hz) ， 3. 74-3. 82 (2H, m) , 4. 81 (1 H, dd, J =9. 9, 9. 9Hz) , 5. 01 (1H, d, J = 10. 6Hz) ， 5. 42- 5. 53 (2H, m) , 5. 86 (1H, d, J = 15. 4Hz) , 6. 12 (1 H, d, J = 11. OHz) , 6. 52 (1H, dd, J = 11. 0, 15. 4H z) ； ES I -MS m/z 663 (M + H) +.

[実施例 58] (8 E, 12 E, 14E) — 3, 16， 21—トリヒドロキシ— 6， 10, 12, 16, 20—ペンタメチル〜 7— (N- (2— （モルホリン一 4ーィル）ェチル）力ルバモイ口キシ） —18, 19—エポキシトリコサ一 8, 12, 1 4_卜リエンー 11一オリド（化合物 58)

(1) (8 E, 12 E, 14E) - 6, 10, 12， 16, 20—ペンタメチルー 7 - (N— （2— （モリレホリン— 4一ィル）ェチル）力ルバモイ口キシ） —3, 1 6, 21—トリス（トリェチルシロキシ）一 18， 19一エポキシ卜リコサ— 8, 12， 14一卜リエンー 11一オリド（化合物 58— 1)

— NMRスぺクトル（CD₃OD, 400 MH ζ ) δ (p pm) : 0. 59-0. 68 (18 Η, m) , 0. 82 (3Η, t, J = 7. 7Hz) , 0. 85 (3H, d, J =6. 6Hz) , 0. 89 (3H, d , J = 7. 0Hz) , 0. 95-1. 02 (3 OH, m) , 1. 16-1. 32 (2H, m) , 1. 39— 1. 62 (6 H， m) , 1. 42 (3H, s) , 1. 75 (3H, s) , 1. 75 - 1. 87 (1 H, m) , 1. 93 (1H, dd, J =4. 8, 13. 9Hz) ， 2. 32 ( 1 H, d d, J = 6. 2， 13. 6Hz) , 2. 42-2. 61 (8H, m) , 2. 61 (1H, dd, J = 2. 2, 8. 4Hz) , 2. 85 - 2. 90 (1 H, m) , 3. 32 (2H， t, J = 6. 6Hz) , 3. 67 (4H, t , J =4. 8Hz) , 3. 74 (1H, d t, J = 3. 3, 6. 6 H) , 3. 90— 3· 98 (1H, m) , 4. 71 (1H, dd, J = 8. 8， 8. 8Hz) , 4. 93 (1H， d, J = 1 0. 6Hz) , 5. 37— 5. 50 (2H, m) , 5. 82 (IH, d, J =l 5. 0Hz) , 6. 1 1 (1H, d, J = l 1. 0Hz) , 6. 49 ( 1 H, cl d, J = 1 1. 0， 1 5. 0Hz) ； ES I—MS m/z 9 94 (M + H) +.

(2) (8 E, 1 2 E, 14E) — 3， 1 6, 2 1—トリヒドロキシ— 6 , 1 0, 1 2, 1 6, 20—ペンタメチルー 7— (N— （2— （モルホリン一 4—ィル）ェチル）力ルバモイ口キシ）一 1 8, 1 9〜エポキシトリコサー 8， 1 2, 14—トリェンー 1 1一オリド（化合物 5 8 )

化合物 58— 1の水酸基の保護基を実施例 23と同様な方法で脱保護して、標記化合物（無色油状物）を合成した。

iH— NMRスペクトル（CD₃OD， 40 ΟΜΗζ) δ (p pm) : 0. 87 (3 H， d， J = 7. 0Hz) , 0. 8 9 (3H, d, J = 7. OHz) , 0. 93 (3

H, t, J = 7. 3Hz) , 1. 00 (3H, d, J = 7. OHz) , 1. 1 9—

I . 64 (7H, m) , 1. 3 3 (3 H, s) , 1. 6 5 (1 H, d d, J = 5. 5, 1 3. 9Hz) ， 1. 7 6 (3H, d, J = 0. 7Hz) ， 1. 83- 1. 9 0 (1H, m) , 1. 86 (1H, d d, J = 5. 5， 1 3. 9Hz) , 2. 3 8 一 2. 60 (9H， m) , 2. 66 (1H, d d, J = 2. 2, 8. 1Hz) , 2. 8 8 (1H, d t， J = 2. 2， 5. 5Hz) , 3. 2 3 (2H, d t, J = 1. 1 , 7. OHz) , 3. 52 ( 1 H, d t, J =4. 8, 8. 1Hz) , 3. 6 7

(4H, t , J =4. 8Hz) , 3. 73— 3. 80 ( 1 H, m) , 4. 74 (1 H， d d, J = 9. 9， 9. 9Hz) , 5. 0 1 (1H, d, J =l 0. 6Hz) , 5. 38- 5. 5 1 (2H, m) , 5. 86 (1 H, d, J = 1 5. OHz) , 6. 1 2 (1H, d, J =l 1. OHz) , 6. 5 2 ( 1 H, d d， 1 = 1 1. 0, 1 5. 0Hz) ； ES I—MS m/z 651 (M + H) ⁺.

[実施例 59] (8 E, 12 E, 14E) — 3, 16, 21—トリヒドロキシ— 6， 10， 12, 16, 20—ペンタメチルー 7— (N- (2— (ピペリジン一 1一^ Γ ル）ェチル）カルパモイロキシ）一 18, 19—エポキシトリコサー 8, 12， 1 4一トリェンー 11一オリド（化合物 59 )

(1) (8 Ε, 12E, 14E) —6, 10, 12, 16, 20—ペンタメチル- 7一 (Ν— (2 - (ピペリジン— 1一ィル) ェチル）力ルバモイ口キシ）一 13 16, 21—トリス（トリェチルシロキシ）一 8， 19一エポキシトリコサ— 8 12, 14一トリェンー 11—オリド（化合物 59— 1)

iH— NMRスぺクトル（CD₃〇D, 400 MHz) <5 (ppm) : 0. 59-0. 68 (18H, m) , 0. 82 (3Η, t, J = 7. 7Hz) , 0. 85 (3H, d, J = 7. 0Hz) , 0. 89 (3H， d, J = 6. 6Hz) , 0. 95- 1. 02 (3 OH, m) , 1. 16-1. 32 (2H, m) , 1. 39— 1. 62 (1 2H, m) , 1. 42 (3H， s) , 1. 74 (3H, s) , 1. 76-1. 85 (1H, m) , 1. 93 (1H, dd， J=4. 8, 13. 9Hz) , 2. 32 (1 H, d d, J =6. 6, 13. 6Hz) , 2. 41-2. 61 (8H, m) , 2. 61 (1H, d d, J = 2. 2, 8. 4Hz) , 2. 84- 2. 90 (1 H, m) , 3. 23 (2H, t, J = 7. 0Hz) , 3. 74 (1H, d t, J = 3. 7, 7. OHz) , 3. 90 - 3. 97 ( 1 H, m) , 4. 70 (1H， dd， J = 9. 2, 9. 2Hz) , 4. 93 (1H, d, J = 10. 6Hz) , 5. 37 - 5. 50 (2 H, m) , 5. 82 (1H， d， J = 15. 4Hz) , 6. 11 (1 H, d, J = 11. OHz) , 6. 49 (1H， d d, J =11. 0， 15. 4Hz) ； ES I 一 MS m/z 992 (M + H) +·

(2) (8E, 12E, 14E) —3, 16， 21—トリヒドロキシー 6 , 10, 12, 16， 20—ペンタメチルー 7— （N— （2— （ピペリジン一 1_ィル）ェチル）カルパモイロキシ） _ 18， 19一エポキシトリコサー 8, 12, 14—トリエンー 11一オリド（化合物 59)

化合物 59一 1の水酸基の保護基を実施例 23と同様な方法で脱保護して、標記化合物（無色油状物）を合成した。

¹H— NMRスペクトル（CD₃OD， 400 MH ζ ) δ (p m) : 0. 87 (3 Η, d, J = 7. 3Hz) , 0. 89 (3H, d, J = 7. 3Hz) , 0. 93 (3

H, t , J = 7. 3Hz) ， 0.. 99 (3H, d, J = 7. OHz) , 1. 19—

I. 68 (14H, m) , 1. 33 (3H， s) , 1. 76 (3H, d, J = 1. 1 Hz) , 1. 83 - 1. 90 (1 H, m) , 1. 86 (1H, dd, J = 5. 5, 13. 9Hz) , 2. 38 - 2. 60 (9H, m) , 2. 66 (1H， dd, J = 2. 6, 8. 1Hz) , 2. 89 (1H， d t, J = 2. 6, 5. 5Hz) , 3. 23 (2H, d d, J =6. 2， 7. 7Hz) , 3. 52 (1H， d t, J =4. 8, 8. 4Hz) ， 3. 73 - 3. 80 (1 H, m) , 4. 74 (1H, dd, J =9. 9， 9. 9Hz) , 5. 01 ( 1 H, d, J = 10. 6Hz) , 5. .38 - 5. 51 (2H, m) ， 5. 86 (1H, d, J = 15. 4Hz) ， 6. 12 (1 H， d, J = 11. OHz) , 6. 52 (1H, dd, J = 11. 0， 15. 4H z ) ； ES I— MS m/z 649 (M + H) ⁺.

[実施例 60] (8 E, 12 E, 14E) — 3， 16， 21—トリヒドロキシー 6， 10, 12, 16, 20—ペン夕メチルー 7— （N— (2— （ピロリジン一 1ーィル）ェチル）力ルバモイ口キシ） —18, 19—エポキシトリコサー 8， 12， 1 4—卜リエンー 1 1一オリド（化合物 60)

(1) (8E， 12 E, 14 E) - 6, 10， 12， 16, 20—ペンタメチル一 7 - (N— （2— (ピロリジン一 1一ィル）ェチル）力ルバモイ口キシ） —3, 1 6, 21—卜リス（トリェチルシロキシ）一 18, 19—エポキシトリコサ— 8, 12, 14—トリェン— 11一オリド（化合物 60— 1)

実施例 23と同様な方法で標記化合物（無色油状物）を合成した — NMRスぺクトル（CD₃OD， 400 MHz) δ (p pm) : 0. 59- 0.

6 8 (1 8H, m) , 0. 82 (3H， t， J = 7. 7Hz) , 0. 8 5 (3H， d, J = 7. 0Hz) , 0. 8 9 (3H, d， J =6. 6Hz) , 0. 9 5- 1. 0 2 (3 OH, m) , 1. 1 5— 1. 30 ( 2 H, m) , 1. 39— 1. 6 1 (6 H, m) , 1. 42 (3H, s) , 1. 75 (3H, d, J = 0. 7Hz) , 1.

7 5- 1. 8 5 (5H, m) , 1. 93 (1H， d d, 1 =4. 8, 1 3. 9Hz) ,

2. 32 (1H， d d， J =6. 6, 1 3. 6Hz) , 2. 50 - 2. 6 2 (9H, m) , 2. 8 5 - 2. 90 (1H, m) , 3. 24 (2H, t , J = 7. 0Hz) ,

3. 74 (1H, d t , J = 3. 3， 7. 0Hz) , 3. 9 0 - 3. 9 7 (1 H, m) , 4. 7 1 (1H, d d, J = 9. 5, 9. 5Hz) , 4. 9 3 (1H, d, J = 1 0. 6Hz) , 5. 37 - 5. 50 (2H, m) ， 5. 82 (1H， d, J = 1 5. 4Hz) , 6. 1 1 (1 H， d, J = 1 1. 0Hz) , 6. 49 (1H, d d, J = 1 1. 0, 1 5. 4Hz) ； ES I— MS m/z 97 8 (M + H)

(2) (8 E, 1 2 E, 14 E) — 3, 1 6, 2 1—トリヒドロキシー 6 , 1 0, 1 2， 16， 20—ペンタメチル一 7— （N— (2- (ピロリジン一 1—ィル) X チル）カルバモイロキシ） — 1 8， 1 9—エポキシトリコサー 8, 1 2, 14—トリエン— 1 1一オリド（化合物 60)

化合物 60一 1の水酸基の保護基を実施例 23と同様な方法で脱保護して、標記化合物（無色油状物）を合成した。

iH— NMRスペクトル（CD₃OD, 400 MH ζ ) δ (p pm) ： 0. 8 7 (3 ( \ (Ι寸 + ωΗ 9ί9 Νm.Ζ , .

Claims

請求の範囲式（I )

[式中、 Wは、

1 ) 水素原子、

2 ) 水酸基もしくはォキソ基（ただし、該ォキソ基は、 R³および R⁷が結合する炭素原子と共に形成するォキソ基ならびに R²¹および R²¹'が一緒になつて結合する炭素原子と共に形成されるォキソ基に限る）、

3 ) 置換基を有していても良い C_1-22アルコキシ基、

4) 置換基を有していても良い不飽和 C_2-22アルコキシ基、

5 ) 置換基を有していても良い C₇-₂₂ァラルキルォキシ基、

6 ) 置換基を有していても良い 5ないし 1 4員環へテロァラルキルォキシ基、

7 ) C (=Y) 一 0— [ここにおいて、 Υは、酸素原子または硫黄原子、 Rは、 a) 水素原子、

b) 置換基を有していても良いアルキル基、

c) 置換基を有していても良い不飽和 C_2-22アルキル基、

d) 置換基を有していても良い C₆_₁₄ァリール基、

e) 置換基を有していても良い 5ないし 1 4員環へテロァリール基、 f) 置換基を有していても良い C_7-22ァラルキル基、

g) 置換基を有していても良い 5ないし 1 4員環へテロァラルキル基、 h) 置換基を有していても良い C アルコキシ基、 i) 置換基を有していても良い不飽和 C₂-₂₂アルコキシ基、 j) 置換基を有していても良い c_6-14ァリールォキシ基、

k) 置換基を有していても良い c₃ シクロアルキル基、

1) 置換基を有していても良い 3ないし 14員環非芳香族複素環式基または m) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァリールォキシ基を表す]、

8) R^S1R^S2R^S3S i〇一 [ここにおいて、 R^S1、 R^S2および R^S3は、同一または異なつて、

a) C^アルキル基または

b) C_{6 4}ァリール基を表す]、 '

9) ハロゲン原子、

10) R^N1R^N2N_R^M— [ここにおいて、 R^Mは、

a) 単結合、

b) 一 CO— O—、

c) 一 S0₂— O—、

d) —CS—〇一もしくは

e) — CO— NR^N3— [ここにおいて、 R は、水素原子または置換基を有していても良いアルキル基を表す] (ただし、 b) ないし e) は、左端の結合子が窒素原子と結合する）、

R^N1および R^N2は、同一または異なって、

a) 水素原子、

b) 置換基を有していても良い C!— ₂₂アルキル基、

c) 置換基を有していても良い不飽和 C₂-₂₂アルキル基、

d) 置換基を有していても良レ ^脂肪族 C ₂.₂₂ァシル基、

e) 置換基を有していても良い芳香族 C₇_₁₅ァシル基、

f) 置換基を有していても良い C_6-14ァリール基、

g) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァリール基、 h) 瞿換基を有していても良い C₇_₂₂ァラルキル基、 i) 置換基を有していても良い Ci— ₂₂アルキルスルホニル基、

j) 置換基を有していても良い C _6-14ァリ一ルスルホニル基、

k) R^N1および R^N2がー緒になって結合する窒素原子と共に形成する 3ないし 1 4員環非芳香族複素環式基（該 3ないし 1 4員環非芳香族複素環式基は置換基を有していても良い）、

1) 置換基を有していても良い 5ないし 1 4員環へテロァラルキル基、 m) 置換基を有していても良い C₃-_Mシクロアルキル基または

n) 置換基を有していても良い 3ないし 1 4員環非芳香族複素環式基を表

す]、

) R^N4S 0₂_ 0— [ここにおいて、 R^N4は、

a) 置換基を有していても良い C !- アルキル基、

b) 置換基を有していても良い C₆— ₁₄ァリール基、

c) 置換基を有していても良い C ,_₂₂アルコキシ基、

e) 置換基を有していても良い C₆_₁₄ァリールォキシ基、

) (R^N5〇） ₂P〇一 O— [ここにおいて、； ^N5は、

a) 置換基を有していても良い C _1-22アルキル基、

b) 置換基を有していても良い不飽和 C₂_₂₂アルキル基、

c) 置換基を有していても良い C₆— ₁₄ァリール基、

d) 置換基を有していても良い 5ないし 1 4員環へテロァリール基、 e) 置換基を有していても良い C₇_₂₂ァラルキル基または

置換基を有していても良い 5ないし 1 4員環へテロァラルキル基を表す]、

) (R^N1 R^N2N) ₂P〇一 0— [ここにおいて、 R^N1および R^N2は、前記の意味 ' を有する]あるいは

1 4) (_R NI _RN2_{N )} は N5〇） p〇一 0— [ここにおいて、 R^N1、 R^N2および； ^N5 は、前記の意味を有する]]で表される化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。

2 . 式（I一 a )

[式中、 Wは、前記の意味を有し、 R^3a、 R^7a、 R^16a、 R ^I7a、 R^20a、 R^21aおよび R^{2l E} は、同一または異なって、

1 ) 水素原子、

2) 水酸基もしくはォキソ基（ただし、該ォキソ基は、 R^3aおよび R^7aが結合する炭素原子と共に形成するォキソ基ならびに R^21aおよび R^21a'がー緖になって結合する炭素原子と共に形成されるォキソ基に限る）、

3) 置換基を有していても良い C】—₂₂アルコキシ基、

4) R^aC (=Y^a) 一〇—[ここにおいて、 Y^aは、酸素原子または硫黄原子、 R^aは、 a) 水素原子、

b) 置換基を有していても良い C!— ₂₂アルキル基、

c) 置換基を有していても良い不飽和 C₂_₂₂アルキル基、

d) 置換基を有していても良い C₆-_Mァリール基、

g) 置換基を有していても良い 5ないし 1 4員環へテロァラルキル基、 h) 置換基を有していても良い C_1-22アルコキシ基、

0 置換基を有していても良い不飽和 C₂_₂₂アルコキシ基、

j) 置換基を有していても良い〇₆—₁₄ァリールォキシ基、

k) 置換基を有していても良い C₃_₁₄シクロアルキル基、 1) 置換基を有していても良い 3ないし 1 4員潔非芳香族複素環式基または m) 置換基を有していても良い 5ないし 1 4員環へテロァリールォキシ基を表す]、

) R^aS1R^aS2R^aS3 S i 0— [ここにおいて、 R^aS1、 R^aS2および R^aS3は、同一または異なって、

a) アルキル基または

b) ァリール基を表す]、

) R^aN1R^aN2N— R^aM— [ここにおいて、 R^aMは、

a) — C O— 0—または

b) — C S— O—、（ただし、 a ) または b ) は、左端の結合子が窒素原子と結合する）、

R^aN1および R^aN2は、同一または異なって、

a) 水素原子、

b) 置換基を有していても良い C !— ₂₂アルキル基、 .

c) 置換基を有していても良い不飽和 C₂—₂₂アルキル基、

d) 置換基を有していても良い脂肪族 C₂-₂₂ァシル基、

e) 置換基を有していても良い芳香族 C₇-₁₅ァシル基、

f) 置換基を有していても良い C₆-₁₄ 7リール基、

g) 置換基を有していても良い 5ないし 1 4員環へテロァリール基、 h) 置換基を有していても良い C₇-₂₂ァラルキル基、

0 置換基を有していても良い C ^アルキルスルホニル基、

j) 置換基を有していても良い C₆— ₁₄ァリ一ルスルホニル基、

k) R^aN1および R^aN2がー緒になって結合する窒素原子と共に形成する 3ないし 1 4員環非芳香族複素環式基 (該 3ないし 1 4員環非芳香族複素環式基は置換基を有していても良い）、

1) 置換基を有していても良い 5ないし 1 4員環へテロァラルキル基、 m) 置換基を有していても良い〇_3-14シクロアルキル基または

で表される請求項 1に記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。

3 . 式（I 一 b )

(卜 b )

1 ) 水素原子、

2 ) 水酸基もしくはォキソ基（ただし、該ォキソ基は、 R^3bおよび R^7bが結合する炭素原子と共に形成するォキソ基ならびに R^21bおよび R^21b'がー緒になつて結合する炭素原子と共に形成されるォキソ基に限る）、

3 ) 置換基を有していても良い C アルコキシ基、

4) R^bC (=0) 一 O— [ここにおいて、 R^bは、

a) 置換基を有していても良い C アルキル基、

b) 置換基を有していても良い不飽和 C₂_₂₂アルキル基、

c) 置換基を有していても良い C₇_₂₂ァラルキル基、

d) 置換基を有していても良い 5ないし 1 4員環へテロァラルキル基、 e) -置換基を有していても良い C_6-14ァリールォキシ基、

ί) 置換基を有していても良い C₃_₁₄シクロアルキル基または

g) 置換基を有していても良い 3ないし 1 4員環非芳香族複素環式基を表す]、

5 ) R^bslR^bS2R^bS3S i O— [ここにおいて、 R^bS1、 R^bS2および R^bS3は、同一または異なって、

a) アルキル基または

b) C₆— ^ァリール基を表す]、

6 ) R^bN1R^bN2N— R^bM— [ここにおいて、 R^bMは、 a) 一 C O— O—もしくは

b) 一 C S— O—、（ただし、 a ) または b ) は、左端の結合子が窒素原子と結合する）、

R^bN1および R^bN2は、同一または異なって、

a) 水素原子、

b) 置換基を有していても良い C _1-22アルキル基、

c) R^bN1および R^bN2が一緒になつて結合する窒素原子と共に形成する 3ないし 1 4員環非芳香族複素環式基 (該 3ないし 1 4員環非芳香族複素環式基は置換基を有していても良い）、

d) 置換基を有していても良い C₃—_wシクロアルキル基または

4. 式（I一 c )

(卜 c :

[式中、 Wは、前記の意味を有し、 R^3c、 R^7e、 R^16e、 R^17e、 R^2Qe、 R^21cおよび R² は、同一または異なって、

1 ) 水素原子、

2 ) 水酸基もしくはォキソ基（ただし、該ォキソ基は、 R^3eおよび R^7eが結合する炭素原子と共に形成するォキソ基ならびに R^21eおよび R^21e'が一緒になつて結合する炭素原子と共に形成されるォキソ基に限る）、

3) R^CC (=〇） —0— [ここにおいて、 Rcは、置換基を有していても良い Cト ₂₂ アルキル基を表す]、

4) R^cS1R^cS2R^cS3 S i 0— Γここにおいて、 R^cS1、 R^cS2および R^cS3は、同一または異なって

a) アルキル基または

b) C ₆— ₁₄ァリール基を表す]、

5 ) R^cN1R^cN2N— R^cM— [ここにおいて、 R^cMは、 —C O— O— （ただし、左端の結合子が窒素原子と結合する）、

R^cN1および R^cN2は、同一または異なって、

a) 水素原子、

b) 置換基を有していても良い C_1-22アルキル基、

c) R^eN1および R^eN2が一緒になつて結合する窒素原子と共に形成する 3ないし 1 4員環非芳香族複素環式基 (該 3ないし 1 4員環非芳香族複素環式基は置換基を有していても良い）、

5 . 式（I— d )

[式中、 R^3dおよび R^16dは、同一または異なって、

1 )水酸基、

2 ) 置換基を有していても良いアルコキシ基、

3 ) 置換基を有していても良い不飽和 C_2-22アルコキシ基、

4) 置換基を有していても良い C₇—₂₂ァラルキルォキシ基、

5 ) R^dC (=0) —0— [ここにおいて、 R^dは、

a) 水素原子、 b) 置換基を有していても良いアルキル基、

C) 置換基を有していても良い不飽和 C₂_₂₂アルキル基、

d) 置換基を有していても良い〇_6-14ァリール基、

g) 置換基を有していても良い 5ないし 1 4員環へテロァラルキル基、 h) 置換基を有していても良いじアルコキシ基、

j) 置換基を有していても良い C_6-147リールォキシ基または

6 ) R^dN1R^dN2N— C O— 0— [ここにおいて、 R^dN1および R^dN2は、同一または異なって、

a) 水素原子、

b) 置換基を有していても良い C_1-22アルキル基、

c) 置換基を有していても良い不飽和 C₂_₂₂アルキル基、

d) 置換基を有していても良い C₆-₁₄7リール基、

g) 置換基を有していても良い 5ないし 1 4員環へテロァラルキル基、 h) 置換基を有していても良い C₃—₁₄シクロアルキル基、

i) 置換基を有していても良い 3ないし 1 4員環非芳香族複素環式基または j) ' R^dN1および R^dN2が一緒になつて結合する窒素原子と共にする 3ないし

1 4員環非芳香族複素環式基（該 3ないし 1 4員環非芳香族複素環式基は置換基を有していても良い）を表す]、

R^7dおよび R^21dは、同一または異なって、

1 ) 水酸基、

2) 置換基を有していても良い C )—₂₂アルコキシ基、 3) 置換基を有していても良い不飽和 C₂-₂₂アルコキシ基、

4) 置換基を有していても良い C₇_₂₂ァラルキルォキシ基、

5) R^dC (=0) —0— [ここにおいて、 R^dは、前記の意味を有する]、

6 ) R^dN1R^dN2N— C O—〇一 [ここにおいて、 R^dN1および R^dN2は、前記の意味を有する]、

7) R^dN1R^dN2N— S 0₂—◦— [ここにおいて、 R^dN1および R^dN2は、前記の意味を有する]、

8 ) R^dN1R^dN2N— C S— 0— [ここにおいて、 R^dN1および R^dN2は、前記の意味を有する]、

9 ) R^dN4— S 0₂— O— [ここにおいて、 R^dN4は、

a) 置換基を有していても良いアルキル基、

b) 置換基を有していても良い C_6-147リール基、

c) 置換基を有していても良い C_1-22アルコキシ基、

d) 置換基を有していても良い不飽和 C₂_₂₂アルコキシ基、

e) 置換基を有していても良い C_6-14ァリールォキシ基、

• f) 置換基を有していても良い 5ないし 1 4員環へテロァリールォキシ基、 g) 置換基を有していても良い C_7-22ァラルキルォキシ基または

1 0 ) (R^dN50) ₂ P〇一〇一 [ここにおいて、 R^dN5は、

a) 置換基を有していても良い C アルキル基、

b) 置換基を有していても良い不飽和 C₂_₂₂アルキル基、

c) 置換基を有していても良い C₆_₁₄ァリール基、

£) 置換基を有していても良い 5ないし 1 4員環へテロァラルキル基を表す]、 1 ) (R^dN1R^dN2N) ₂P O— 0— [ここにおいて、 R^dN1および R^dN2は、前記の意味を有する]あるいは 12) (R^dN1R^dN2N) (R^dN5〇） PO— O— [ここにおいて、 R^dN1、 R^dN2および

R^dN3は、前記の意味を有する】]

6. R⁷および/または R²¹が、 RC (=Y) _0— [こにおいて、 Υおよび R は、前記の意味を有する]または R^NiR^N2N-R^M '—[ここにおいて、 R^M'は、

a) 一 CO— 0—もしくは

b) 一 CS—〇一、（ただし、 a) および b) は、左端の結合子が窒素原子と結合する），

R^N1および R^N2は、前記の意味を有する]

7. 式（I一 e)

[式中、 R^3e、 R^16eおよび R^21eは、同一または異なって、

1) 水酸基、

2) 置換基を有していても良い C アルコキシ基、

3 ) 置換基を有していても良い不飽和 C ₂_₂₂アルコキシ基、

5) 置換基を有していても良い脂肪族 C₂ ァシル基または

6) R^eN1R^eN2N— CO— 0— [ここにおいて、 R^eN1および R^eN2は、

a) 水素原子もしくは

b) 置換基を有していても良い Cwアルキル基、

R^7eは、 R^e— C (=Y^e) —〇一 [ここにおいて、 Y^eは、酸素原子または硫黄原子、 R^eは、同一または異なって、 a) 水素原子、

b) 置換基を有していても良いアルキル基、

c) 置換基を有していても良い C₆-₁₄7リール基、

d) 置換基を有していても良い 5ないし 1 4員環へテロァリール基、 e) 置換基を有していても良い〇₇-₁₀ァラルキル基、

f) 置換基を有していても良い 5ないし 1 4員環へテロァラルキル基、 g) 置換基を有していても良い 3ないし 1 4員環非芳香族複素環式基、 h) 式（III)

R¹ eN2

eN3 Z

R¹

eN1

n k

[式中、

A) nは、 0ないし 4の整数、

X_eは、

0 _ C HR^{e N4} -、

一 N R^eN5 -、

ϋί) — O—、

iv) 一 S—、

v) _ S O—または

vi) — s o₂ -、

R^{e N1}は、

i) 水素原子または

ii) 置換基を有していても良い C ^アルキル基、

R^{e N2}は、

i) 水素原子または

ii) 置換基を有していても良い c_wアルキル基、

R^eN3および R^eN4は、同一または異なって、

i) 水素原子、 ii) 置換基を有していても良い C wアルキル基、

iii) 置換基を有していても良い不飽和 C ₂-_I()アルキル基、 iv) 置換基を有していても良い C _W4ァリール基、

v) 置換基を有していても良い 5ないし 1 4員環へテロァリール基、

vi) 置換基を有していても良い C ₁₀ァラルキル基、

vii) 置換基を有していても良い C シクロアルキル基、 viii) 置換基を有していても良い C シクロアルキルアルキル基、 ix) 置換基を有していても良い 5ないし 1 4員環へテロァラルキル基、

x) 置換基を有していても良い 5ないし 1 4員環非芳香族複素 xi) 一 N R^eN6R^eN7 [ここにおいて、 R^eN6および R^eN7は、同一または異なって、水素原子または置換基を有してもよい C w アルキル基を表す]または

XII； ^eN3および R ^eN4がー緒になつて結合する炭素原子と共に形成する 5ないし 1 4員環非芳香族複素環式基（該 5ないし 1 4員環非芳香族複素環式基は置換基を有していても良い) 、

R^eN5は、

i) 水素原子、

ii) 置換基を有していても良いアルキル基、

iii) 置換基を有していても良い不飽和 C₂_₁₀アルキル基、 iv) 置換基を有していても良い C_W4ァリ一ル基、

vi) 置換基を有していても良い C₇—₁₀ァラルキル基、

X) 置換基を有していても良い 5ないし 1 4員環非芳香族複素環式基または

xi) R ^eN3および R ^eN5がー緒になって結合する窒素原子と共に形成する 5ないし 1 4員環非芳香族複素環式基（該 5ないし 1 4員環非芳香族複素環式基は置換基を有していても良い）、

B )

C)

D)

i) 式（ I V)

_ReN9 _?

(IV)

eN8

[式中、 R^eN8および R^eN9は、同一または異なって、

i) 水素原子、

ii) 置換基を有していても良い C _wアルキル基、 iii) 置換基を有していても良い C₆-₁₄ァリール基、 iv) 置換基を有していても良い 5ないし 1 4員環へテロァリル基、

v) 置換基を有していても良い Cwoァラルキル基または vi) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァラルキル基を表す]]]]

で表される請求項 5に記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。

8. ； R^7eおよび Zまたは R^21eが、 R^elC (=Y^el) —0— [ここにおいて、 Y^elは、酸素原子または硫黄原子、 R^elは、

1)水素原子、

2)置換基を有していても良い C^アルキル基、

3)置換基を有していても良い C₆-₁₀ァリール基、

4)置換基を有していても良い 5ないし 14員へテロァリール基、

5)置換基を有していても良いじ₇-₁₀ァラルキル基または

9. R^7eおよぴンまたは R^21eが、 R^e2C (=Y^e2) —O— [ここにおいて、 Y^e2は、酸素原子または硫黄原子、 R^e2は、式（ΙΠ')

[式中、

A) nは、 0ないし 4の整数、

X は、

1) 一 CHR^e -、

2) 一 NR^eN14 -、

3) 一 0—、 4) 一 S―、

5) 一 SO—または

6) — S0₂ -、

R^EN1()および R^ENUは、同一または異なって、

1) 水素原子または

2) 置換基を有していても良い C_Wアルキル基、

R^EN12および R^EN13は、同一または異なって、

1) 水素原子、

2) 置換基を有していても良いアルキル基、

3) 置換基を有していても良い不飽和 C ₂_κ)アルキル基、

4) 置換基を有していても良い C_6-14ァリ一ル基、

6) 置換基を有していても良い〇₇-₁₀ァラルキル基、

7) 置換基を有していても良い CMシクロアルキル基、

8) 置換基を有していても良いシクロアルキルアルキル基、 9) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァラルキル基、

1 0) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環非芳香族複素

1 1) — NR^EN15R^E画 [ここにおいて、 R^EN15および R^EN16は、同一または異なって、水素原子もしくは置換基を有してもよい C^アルキル基を表す]または

1 2) R^EN12および R^EN13が一緒になつて形成する 5ないし 14員環非芳香族複素環式基（該 5ないし 14員環非芳香族複素環式基は置換基を有していても良い）、

R^EN14は、

1) 水素原子、 2 ) 置換基を有していても良いアルキル基、

3 ) 置換基を有していても良い不飽和 C₂-_1C)アルキル基、

4) 置換基を有していても良い C_W4ァリール基、

5 ) 置換基を有していても良い 5ないし 1 4員環へテロァリール基、

6 ) 置換基を有していても良い C₇— ₁₀ァラルキル基、

7 ) 置換基を有していても良い C₃_«シクロアルキル基、

8 ) 置換基を有していても良い C₄ シクロアルキルアルキル基

9 ) 置換基を有していても良い 5ないし 1 4員環へテロァラルキル基、

1 0 ) 置換基を有していても良い 5ないし 1 4員環非芳香族複素

1 1 ) 結合する窒素原子ならびに R^eN1Q、 R^eN11および R^eN12からなる群から選択される一種の置換基が一緒になつて形成する

1 2 ) 結合する窒素原子ならびに R^eN1Q、 R^eN11および R^eN12からなる群から選択される 2種の置換基が一緒になつて形成する

B ) n、 Xし R^eN11、 R^eN13および R^eN14は、前記の意味を有し、 R^eN10および R e^N12が一緒になつて形成する 5ないし 1 4員環芳香族複素環式基（該 5ないし 1 4員環芳香族複素環式基は置換基を有していても良い）を表す]] で表される請求項 5に記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。

1 0 . X！が— N R^eN14— [ここにおいて、 N R^eN14は、前記の意味を有する]で表される 5 . に記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物；

11. ； R^7eおよび/または R^21eは、 R^e3C (=Y^e3) 一 O— [ここにおいて、 Y^e3 は、酸素原子または硫黄原子、 R^e3は、式（V)

[式中、は 0ないし 6の整数、

R^eN17は、

1)水素原子または

2)置換基を有していても良いアルキル基、 R^e薦は、

1 )水素原子、

2)置換基を有していても良いアミノ基、

3 )置換基を有していても良いピリジル基、

4)置換基を有していても良いピロリジン一 1ーィル基、

5)置換基を有していても良いピぺリジン一 1ーィル基、

6)置換基を有していても良いモルホリン— 4—ィル基または

7)置換基を有していても良いピぺラジン一 1—ィル基を表す]] で表される請求項 5に記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またばそれらの水和物。

12. R^7eおよび/または R^21eが、 R^e4CO— 0— [ここにおいて、 R^e4は、式（VI)

X₂は、

1)— CHR^eN21 -、

2)—NR^eN22—、

3)一 0 -、一 S—、

一 so—または

— so₂ -、

R^eN19は、

水素原子または

2 置換基を有していても良いアルキル基、

R^eN20は、

水素原子、

置換基を有していても良いアルキル基、

置換基を有していても良い C₆_₁₄7リ一ル基または置換基を有していても良い C₇_u)ァラルキル基、

R^eN21は、

1) 水素原子、

2) 置換基を有していても良い Cwアルキル基、

3 ) 置換基を有していても良い不飽和 C ₂-₁₀アルキル基、

4) 置換基を有していても良い C ₄ァリ一ル基、

5 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァリ一ル基、

6) 置換基を有していても良い C₇— ₁₀ァラルキル基、

7) 置換基を有していても良いシクロアルキル基、

10)— NR^eN23R^eN24 [ここにおいて、 R^eN23および R^eN24は、同一または異なって、水素原子または置換基を有してもよいァルキル基を表す]または

11)置換基を有していても良い 5ないし 14員環非芳香族複素 R^eN22は、

1 ) 水素原子、

2 ) 置換基を有していても良いアルキル基、

3 ) 置換基を有していても良い不飽和 C ₂.₁₀アルキル基、

4) 置換基を有していても良い C₆— ₁₄ァリール基、

6 ) 置換基を有していても良い C₇-₁₀ァラルキル基、

7 ) 置換基を有していても良い Cwシクロアルキル基、

8 ) 置換基を有していても良いシクロアルキルアルキル基、

9) 置換基を有していても良い 5ないし 1 4員環へテロァラルキル基または '

1 0 ) 置換基を有していても良い 5ないし 1 4員環非芳香族複素環式基を表す]]

1 3 . R^7eおよび/または R^21eが、 R^e5C〇一 0—にこにおいて、 R^e5は、式（VII)

[式中、 n₄は、 1または 2、

R^eN25は、

1 ) 水素原子または

2 ) 置換基を有していても良いアルキル基、

R^eN26は、

1 ) 水素原子または

2 ) 置換基を有していても良いアルキル基を表す]]で表される請求項 5に記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。

1 4. R^7eおよび/または R^21eが、 R^e6C O—〇一 [ここにおいて、 R^e6は、式（VIII)

[式中、 n₂および n₃は、同一または異なって、 0ないし 4の整数、 X₃は、

1) _CHR^eN29 -

2) —NR^eN30—

3) 一 0 -

4) 一 S—、

5) 一 SO—または

6) 一 S0₂—、

R^eN27は、

1) 水素原子または

2) 置換基を有していても良い Cwアルキル基、

R^e は、

1) 水素原子、

2) 置換基を有していても良い Cwアルキル基、

3) 置換基を有していても良い〇₆-₁₄ァリール基または

4) 置換基を有していても良い C₇— ₁₀ァラルキル基、

R^eN29は、

1) 水素原子、

2) 置換基を有していても良い C_wアルキル基、

3) 置換基を有していても良い不飽和 C_2-1()アルキル基、

4) 置換基を有していても良い C_wアルコキシ基、

5) 置換基を有していても良い C₆_₁₄ァリ一ル基、

6) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環へテロァリール基、

7) 置換基を有していても良い C₇_₁₀ァラルキル基、

8) 置換基を有していても良いシクロアルキル基、 9) 置換基を有していても良いシクロアルキルアルキル基、

11) 一 NR^eN31R^eN32 [ここにおいて、 R^eN31および R^eN32は、同一または異なって、水素原子または置換基を有してもよいアルキル基を表すか、結合する窒素原子と一緒になつて置換基を有していても良い 5ないし 14員環非芳香族複素環式基を形成する]または

12) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環非芳香族複素環式基、

R^eN30は

1) 水素原子、

2) 置換基を有していても良い C_wアルキル基、

3) 置換基を有していても良い不飽和 C_2-K)アルキル基、

4) 置換基を有していても良い C₆₄₄ァリ一ル基、

6) 置換基を有していても良い C_7-10ァラルキル基、

7 ) 置換基を有していても良いシク口アルキル基、

8 ) 置換基を有していても良い C₄_pシクロアルキルアルキル基、

10) 置換基を有していても良い 5ないし 14員環非芳香族複素環式基を表す]]で表される請求項 5に記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。

15. R^7eおよび/または R^21eが、 R^e7CO—〇_ [ここにおいて、 R^e7は、式 (IX)

_ReN33」

:_n (IX)

[式中、 η₅は、 1ないし 3の整数、

R^eN33は、

1) アミノ基、

2) 置換基を有していても良いアミノ基、

3) 置換基を有していても良いピロリジン一 1ーィル基、 4) 置換基を有していても良いピぺリジン一 1一ィル基または

5) 置換基を有していても良いモルホリン— 4—ィル基を表す]]で表される請求項 5に記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。

16. R^7eおよび/または R^21eが、 R^e8CO— O— [ここにおいて、 R^e8は、式（X)

_ReN34

へ"

R

[式中、 η₅は、 1ないし 3の整数、

R^eN34は、

1) 水素原子、

2) 置換基を有していても良い Cwアルキル基、

3) 置換基を有していても良い C₆_₁₄ァリール基または

4) 置換基を有していても良い C₇-₁₀ァラルキル基、

R^eN35は、

1) 水素原子、

2) 置換基を有していても良い Cwアルキル基、

3) 置換基を有していても良い C^シクロアルキル基、

4) 置換基を有していても良い 3ないし 8員環非芳香族複素環式基、

5) 置換基を有していても良い C₆_₁₄ァリール基、

7) 置換基を有していても良い C₇_₁₀ァラルキル基、

8) 置換基を有していても良い 5員環ないし 14員環へテロァラルキル基または

9) 置換基を有していても良い C₄^シクロアルキルアルキル基を表す]]で表される請求項 5に記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。

17. R^7eおよび/または R^21eが、 R^e9C〇一0— [ここにおいて、 R^e9は、式（XI) Γ —

^(X1)

[式中、 n₅は、 1ないし 3の整数、 R^EN36は、

1) 水素原子、

2) 置換されていても良い CMアルキル基、

3) 置換されていても良い CMシクロアルキル基、

4) 置換されていても良いシクロアルキルアルキル基、

5) 置換されていても良い C₇—₁₀ァラルキル基、

6) 置換されていても良いピリジル基または

7) 置換されていても良いテトラヒドロピラニル基を表す]]で表される請求項 5 に記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。

18. R^7Eおよび/または R^21Eが、 R^EL0CO— O— [ここにおいて、 R^EL0は、式（XII)

（刈）

[式中、 m m₂、 m₃および m₄は、同一または異なって、 0または 1、

n₅は、 1ないし 3の整数、

R^EN37は、

1) 水素原子、

2) 置換基を有していても良いアルキル基、

3 ) 置換基を有していても良い不飽和 C₂_₁₍₎アルキル基、

4) 置換基を有していても良い C_6-14ァリール基、

6) 置換基を有していても良い C₇_₁₀ァラルキル基、

7 ) 置換基を有していても良い C₃_sシクロアルキル基、

8) 置換基を有していても良い ₄ シクロアルキルアルキル基、

1 9 . R^7eおよび/または R^21eが、 R^ell C O— O— [ここにおいて、 R^el1は、式 (XIII) m

[式中、 m₅は 1ないし 3の整数、 n ₅は 2または 3を表す]]で表される 5 . に記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物；

2 0 . R^7eおよび Zまたは R^21eが、 R^el2C〇一 O— [ここにおいて、 R^el2は、環上に置換基を有していても良い、

または

で表される基である]で表される請求項 5に記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。

2 1 . R¹⁶が水酸基である請求項 1に記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。

2 2 . ① Wは、 7 \、および R²¹は水酸基、 R⁷はァセトキシ基、 R ¹⁶、 R ¹⁷、 R²⁽⁾および R²ⁱ 'は水素原子である化合物、

② Wは、 F ^ヽ R³および R²¹は水酸基、 R⁷はァセトキシ基、 R ⁱ⁶、 R¹⁷、 R および R²¹'は水素原子である化合物、

H、 '⁰、 H

③ Wは、、、 R³、 R¹⁶および R²¹は水酸基、 R⁷はァセトキシ基、 R¹⁷、 R²⁰ および R²¹'は水素原子である化合物、 H

④ Wは、 ^"^·、 R²¹および: ²¹'は結合する炭素と一緒になつてォキソ基を形成し、 R³、 R¹⁶および R は水酸基、 R⁷はァセトキシ基、 R¹⁷は水素原子である化合物、

H

⑤ Wは、ノヽ、 R³、 R¹⁶、 R および R²】は水酸基、 R⁷はァセトキシ基、 R¹⁷ および R²¹'は水素原子である化合物、

⑥ Wは、ノ、、 R³、 R⁷、 R¹⁶および R²¹は水酸基、 R¹⁷、 R および R²¹'は水素原子である化合物、

H ,Η

⑦ Wは、ノヽ、 R³、 R¹⁷、 R¹⁶および R²¹は水酸基、 R⁷はァセトキシ基、 R²⁰ および R²¹'は水素原子である化合物または

⑧ Wは、 Ζ 、、および R²¹ は結合する炭素と一緒になつてォキソ基を形成し、 R³および R¹⁶は水酸基、 R⁷はァセトキシ基、 R¹⁷および R^2Dは水素原子である請求項 1に記載の化合物、もしくはその薬理学上許容される塩またはそれらの水和物。

23. (8 E, 12 E, 14E) — 3, 16, 21—トリヒドロキシ一 6, 10, 12, 16, 20—ペン夕メチルー 7— ( (4—メチルピペラジン _1一ィル）力ルポニル）ォキシ一 18， 19 _エポキシトリコサー 8， 12, 14—トリェン— 11一オリド、（8E, 12 E, 14E) - 3, 16， 21—トリヒドロキシ一 6 , 10, 12, 16, 20—ペンタメチルー 7— （（4—メチルホモピぺラジン一 1 —ィル）力ルポニル）ォキシ一 18, 19—エポキシトリコサ— 8, 12， 14一トリェン一 11—オリド、（8E, 12E, 14E) —3, 16, 21—トリヒド口キシー 6, 10, 12, 16, 20 _ペンタメチルー 7— ( (4— (ピペリジン一 1—ィル）ピぺリジン一 1一ィル）力ルポニル）ォキシ—18, 19—エポキシトリコサ—8, 12, 14—トリェン一 11—オリド、（8E, 12 E, 14E) -7 - ( (4ーェチルビペラジン一 1一ィル) 力ルポエル) ォキシ— 3, 16, 2 1一トリヒドロキシー 6, 10, 12, 16, 20—ペン夕メチルー 18, 19— エポキシトリコサ—8, 12, 14—トリェン— 1 1一オリド、（8E， 12E, 14E) -7 - (N— （3— (Ν' , Ν，ージメチルァミノ）プロピル）一 Ν—メチルカルバモイ口キシ）一3, 16， 21—トリヒドロキシ _6， 10, 12， 1 6, 20—ペンタメチルー 1 8， 19一エポキシトリコサ一 8， 12, 14—トリェン一 11一オリド、（8Ε, 12Ε, 14Ε) 一 3， 16, 21—トリヒドロキシー 6, 10， 1 2, 16, 20—ペン夕メチルー Ί― ( (ピペラジン一 1一ィル) 力ルポニル）ォキシ一 18， 19一エポキシトリコサー 8, 12, 14—トリェン一 1 1一オリド、（8Ε， 12 Ε, 14E) — 3, 16， 21—トリヒドロキシー 6, 10, 12, 16, 20—ペンタメチル一 7— （Ν—メチル一Ν— (1—メチルピペリジン一 4一ィル) 力ルバモイ口キシ） - 1 8, 19—エポキシトリコサー 8, 12, 14-トリェンー 11一オリド、 (8 Ε, 12 Ε, 14Ε) 一 3, 16, 21—トリヒドロキシ一 7 _ ( (4一イソプロピルホモピぺラジン一 1一ィル）力ルポニル）ォキシ一 6, 10, 12, 16, 20—ペンタメチル— 18, 19—ェポキシトリコサー 8, 12， 14一トリェン _ 11一オリド、（8Ε， 12 Ε， 1 4Ε) -3, 16, 21—トリヒドロキシ一 7— ( (4— （4ーヒドロキシピペリジン一 1一ィル) ピぺリジン一 1一ィル）力ルポニル）ォキシ—6, 10， 12， 16， 20—ペン夕メチル _ 18， 19一エポキシトリコサ—8, 12, 14—トリエン一 11一オリド、（8Ε, 12 Ε, 14 Ε) -3, 16, 21—トリヒドロキシー 6, 10, 12, 16， 20—ペンタメチル _ 7— （（4一（モルホリン一 4一ィル）ピぺリジン一 1 「ル) 力ルポニル）ォキシ一 18, 19—エポキシ卜リコサー 8, 1 2, 14 -トリェン— 1 1一オリド、（8E, 12E, 14 E) - 7- ( (4—ェチルホモピぺラジン— 1一ィル）力ルポニル）ォキシ—3, 16， 21—トリヒドロキシ一 6, 10, 12, 16, 20 _ペンタメチルー 18, 19 —エポキシトリコサ一 8， 1 2， 14一トリェン— 1 1—オリド、（8E, 12 E, 14E) -3, 16, 21 _トリヒドロキシ一 7— （（4一イソプロピルピペラジンー 1—ィル）力ルポニル）ォキシ一 6, 10, 1 2, 16, 20—ペンタメチル -18, 19一エポキシトリコサ一 8, 12, 14—卜リエン— 11 _オリド、（8 E, 12 E, 14 E) - 3, 16, 21—トリヒドロキシー 7— ( ( (1 S, 4 S) 一 5 Γソプロピル一 2, 5—ジァザビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン一 2—ィル）カルボニル）ォキシ一 6, 10, 12, 16, 20—ペンタメチル一 18, 19- エポキシトリコサ— 8, 12， 14一トリェン— 11—オリド、（8E, 12 E, 14E) — 7— （N— (2— (Ν' , N' —ジメチルァミノ）ェチル）一 Ν—メチルカルバモイ口キシ）一 3, 16, 21—トリヒドロキシ— 6, 10, 12, 16， 20—ペン夕メチルー 18， 19—エポキシトリコサー 8, 12', 14—トリェン一 11一オリド、（8Ε, 12 Ε, 14Ε) 一 7 - （Ν— (2 - (Ν' , N' ージメチルァミノ）ェチル）力ルバモイ口キシ) -3, 16, 21—トリヒドロキシー 6, 10, 12, 16， 20—ペンタメチル一 18， 19一エポキシトリコサー 8， 12, 14—トリェンー 11一オリドまたは（8Ε, 12Ε, 14Ε) — 3， 16, 21—トリヒドロキシー 6， 10, 12, 16， 20—ペン夕メチルー 7— （（（1 S, 4 S) —5—メチルー 2, 5—ジァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン一 2一ィル）カルボニル）ォキシ一 18, 19一エポキシ卜リコサー 8, 12, 14一卜リエンー 11一オリドである請求項 1記載の化合物。

24. (8 Ε, 12 Ε, 14E) — 3, 16， 21—トリヒドロキシー 6 , 10， 12, 16, 20—ペン夕メチルー 7— （Ν—メチルー Ν— （1—メチルピベリジンー 4—ィル）力ルバモイ口キシ） — 18, 19—エポキシトリコサー 8, 12, 14一トリェン— 11—オリド、（8Ε, 12 Ε, 14Ε) -3, 16, 21—トリヒドロキシー 7 _ ( (4—イソプロピルホモピぺラジン一 1一ィル）力ルポニル）ォキシー6， 10, 12， 16, 20—ペンタメチルー 18, 19—エポキシトリコサ—8, 12, 14—トリェンー 11一オリド、（8Ε, 12E, 14Ε) - 7 一 ( (4一ェチルホモピぺラジン一 1一ィル）力ルポニル）ォキシ _3， 16， 2 1一トリヒドロキシ一6, 10， 12, 16， 20 _ペン夕メチルー 18, 19— エポキシトリコサー 8， 12, 14—トリェンー 11一オリド、（8Ε, 12E, 14Ε) - 3, 16， 21—トリヒドロキシー 7— （（4—イソプロピルピペラジン— 1—ィル）力ルポニル）ォキシ一 6, 10， 12, 16, 20—ペン夕メチル一 18, 19—エポキシトリコサー 8, 12, 14—トリェン _ 11一オリドまたは（8E, 12 E, 14 E) — 3， 16， 21一トリヒドロキシー 6, 10, 12， 16, 20—ペンタメチル一 7— ( ( (1 S, 4 S) 一 5—メチルー 2， 5—ジァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン一 2—ィル）力ルポニル）才キシ一 18， 19 一エポキシトリコサー 8， 12, 14_卜リエンー 1 1—オリドである請求項 1に記載の化合物。

25. 請求項 1から 24のいずれかに記載の化合物、もしくはそれらの薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物を有効成分とする医薬。

26. 請求項 1から 24のいずれかに記載の化合物、もしくはそれらの薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物を有効成分とする医薬組成物。

27. 遺伝子発現制御が有効な疾患に対する予防 ·治療剤としての請求項 25に記載の医薬。

28. VEGF産生抑制作用が有効な疾患に対する予防 ·治療剤としての請求項 2 5に記載の医薬。

29. 血管新生阻害作用が有効な疾患に対する予防 ·治療剤としての請求項 25 に記載の医薬。

30. 血管新生阻害剤としての請求項 25に記載の医薬。

31. 抗腫瘍剤としての請求項 25に記載の医薬。

32. 血管腫治療剤としての請求項 25に記載の医薬。

33. 癌転移抑制剤としての請求項 25に記載の医薬。

34. 網膜血管新生症治療剤または糖尿病性網膜症治療剤としての請求項 25に記載の医薬。

35. 炎症性疾患治療剤としての請求項 25に記載の医薬。-

36. 変形性関節炎、リューマチ性関節炎、乾せん、または遅延性過敏反応からなる炎症性疾患のための治療剤としての請求項 25に記載の医薬。

37. ァテローム性動脈硬化症治療剤としての請求項 25に記載の医薬。

38. 固形腫瘍治療剤としての請求項 25に記載の医薬。

39. 固形腫瘍が肺癌、脳腫瘍細胞、乳癌、前立腺癌、卵巣癌細胞、大腸癌またはメラノ一マである請求項 3 8に記載の医薬。

4 0 . 白血病治療剤としての請求項 2 5に記載の医薬。

4 1 . 遺伝子発現制御に基づく抗腫瘍剤としての請求項 2 5に記載の医薬。

4 2 . VEGF産生抑制作用に基づく抗腫瘍剤としての請求項 2 5に記載の医薬。

4 3 . 血管新生阻害作用に基づく抗腫瘍剤としての請求項 2 5に記載の医薬。

4 4 . 請求項 2 5に記載の医薬の薬理学上有効量を患者に投与して遺伝子発現制御が有効な疾患を予防 ·治療する方法。

4 5 . 請求項 2 5に記載の医薬の薬理学上有効量を患者に投与して VEGF産生抑制作用が有効な疾患を予防 ·治療する方法。

4 6 . 請求項 2 5に記載の医薬の薬理学上有効量を患者に投与して血管新生阻害作用が有効な疾患を予防 ·治療する方法。

4 7 . 請求項 1から 2 4のいずれかに記載の化合物、もしぐはそれらの薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物の、遺伝子発現制御が有効な疾患に対する予防 ·治療剤の製造のための使用。

4 8 . 請求項 1から 2 4のいずれかに記載の化合物、もしくはそれらの薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物の、 VEGF産生抑制作用が有効な疾患に対する予防 ·治療剤の製造のための使用。

4 9 . 請求項 1から 2 4のいずれかに記載の化合物、もしくはそれらの薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物の、血管新生抑制作用が有効な疾患に対する予防 ·治療剤の製造のための使用。

5 0 . 請求項 1から 2 4のいずれかに記載の化合物、もしくはそれらの薬理学的に許容される塩またはそれらの水和物の、固形腫瘍に対する予防 ·治療剤の製造のための使用。

5 1 . ス卜レプトマイセス（Streptomyces)属に属し、式（I )

において、

O H

① Wは、 Z ヽ、 R³および R²¹は水酸基、 R⁷はァセトキシ基、 R¹⁶、 R¹⁷、 R²⁰ および R²¹'は水素原子である化合物または

② Wは、厂、 R³および R²¹は水酸基、 R⁷はァセトキシ基、； R¹⁶、 R¹⁷、 R^Mおよびは水素原子である化合物

を生産する能力を有する微生物を培養し、培養物から上記①または②の化合物（以下、 6—デォキシ 11107化合物という。）を採取することを特徴とする 6—デォキシ 11107化合物の製造法。

52. 請求項 51に記載の 6—デォキシ 11107化合物を生産する能力を有するストレプトマイセス 'エスピー（Streptomyces sp. ) A— 1543株（F ERM B P - 8442 )。

53. 式（I)

Hゝ /V

において、 ① Wは、ノヽ、 R³および R²¹は水酸基、 R⁷はァセトキシ基、 R¹⁶、 1⁷, R^2Dおよび R²¹'は水素原子である化合物（以下、 6-デォキシ 11107Bという。）の

H

③ Wは、ノヽ、 R³、 R ¹⁶および; R ²¹は水酸基、 R⁷はァセトキシ基、 R"、 R²⁰ および R²¹'は水素原子である化合物、

④ Wは、 7 \、 R²¹および R²¹'は結合する炭素と一緒になつてォキソ基を形成し、 R³、 R^lfiおよび R^2Qは水酸基、 R⁷はァセトキシ基、 R¹⁷は水素原子である化合物、

H

⑤ Wは、ノヽ、 R³、 R¹⁶、 R^Mおよび R^ziは水酸基、 R⁷はァセトキシ基、 R¹⁷ および R²¹'は水素原子である化合物、

⑥ Wは、

、： R³、 R⁷、 R¹⁶および R²¹は水酸基、 R¹⁷、 R^Mおよび R²ⁱ 'は水素原子である化合物、

⑦ Wは、 / ヽ、 R³、 R¹⁷、' R¹⁶および R²¹は水酸基、 R⁷はァセトキシ基、 R²⁰ および R²¹'は水素原子である化合物および

⑧ Wは、 7へ、、 R²¹および R²¹'は結合する炭素と一緒になつてォキソ基を形成し、 R³および R¹⁶は水酸基、： R⁷はァセトキシ基、 R¹⁷および R^2Dは水素原子である化合物 (以下、これらを 6 -デォキシ化合物という。 ) への生物学的変換方法による 6 -デォキシ化合物の製造方法であって、

2) ィンキュベ一ション処理液から 6-デォキシ化合物を採取する工程

を含んでなる方法。

54. 細菌に属する微生物が A— 1544株（FERM BP— 8446) または A— 1545株（FERM BP— 8447) である請求項 53に記載の方法。

55. 6-デォキシ 11107 Bを 6-デォキシ化合物へ変換する能力を有する A 一 1544株（FERM B P— 8446 ) または A— 1545株（F E RM B P- 8447) 。