MXPA05001104A - Nuevas sustancias fisiologicamente activas. - Google Patents

Nuevas sustancias fisiologicamente activas.

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MXPA05001104A
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Abstract

Los compuestos representados por la siguiente formula general (I), sus sales farmacologicamente aceptables o hidratos de los mismos: (I) en donde w representa y R3, R7, R16, R17, R20, R21' son iguales o diferentes y cada uno representa HIDROGENO, ETC. Debido A la inhibicion de la angiogenesis y la inhibicion de la produccion de VEGF particularmente en la hipoxia, los compuestos (I) son utiles como medicamentos para cancer solido.

Description

NUEVAS SUSTANCIAS FISIOLÓGICAMENTE ACTIVAS CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a un compuesto de macrólidos en anillo de 12 miembros útil como un agente farmacéutico, a un método para producirlo y al uso del mismo. TÉCNICA ANTERIOR Convencionalmente, se han utilizado compuestos que tienen citotoxicidad como agentes antitumorales, y se han llevado a cabo muchas detecciones sistemáticas utilizando como índice la citotoxicidad. Como resultado, debido a que la mayoría de los agentes antitumorales convencionales afectan las células cancerosas y, al mismo tiempo los tejidos normales con proliferación celular activa, por ejemplo, la médula ósea y el epitelio intestinal, el QOL de los pacientes no mejora suficientemente. Además, bajo las circunstancias existentes, los agentes antitumorales han tenido un efecto de algún modo benéfico en el tratamiento de leucemia, pero no son necesariamente efectivos para tumores sólidos. En consecuencia, los agentes antitumorales que son efectivos para tumores sólidos y que son altamente seguros tienen gran demanda . Se han detectado sistemáticamente productos de fermentación de microorganismos utilizando principalmente la citotoxicidad in vitro como índice, a fin de utilizar estos - - productos como agentes antitumo ales . Como resultado, se han descubierto muchos compuestos citotóxicos . Sin embargo, se ha confirmado que la mayoría de los compuestos muestran actividades citotóxicas solo in vi tro, y se ha encontrado que pocos compuestos tienen actividades antitumorales in vivo. Además, muy pocos compuestos exhiben eficacia contra cánceres sólidos . DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Un objetivo de la presente invención es descubrir compuestos que muestran actividades antitumorales no solo in vitro sino también in vivo, y que tienen actividades antitumorales en cánceres sólidos, de productos de fermentación de microorganismos, o sus derivados. Se considera que la tumorigénesis de mutaciones de células normales de un gen en la célula se presenta de modo que se expresa un gen anormal . En esta situación, los presentes inventores han conducido extensos estudios en base a asumir que la alteración de la expresión genética en las células tumorales puede ocasionar la inhibición de la proliferación de las células tumorales, es decir, la proliferación de las células tumorales puede inhibirse, por ejemplo, cambiando el gen del gen oncogénico o supresor de tumor, o cambiando la expresión genética de un gen implicado en el ciclo celular. Los presentes inventores han detectado sistemáticamente productos de fermentación de varios - - microorganismos y sus derivados utilizando la producción del VEGF (Vascular Endotelial Growth Factor) (Factor de Crecimiento Vascular Endotelial) mediante células U251 bajo estimulación hipoxica como índice, en espera de que los compuestos que alteran la expresión genética, en particular, los compuestos que inhiben la producción de VEGF bajo una baja condición hipoxica, exhiban actividad antitumoral contra cánceres sólidos. Como resultado, los presentes inventores han descubierto nuevas sustancias fisiológicamente activas, un compuesto macrólido de anillo de 12 miembros, llamado 11107, y sus análogos, que inhiben la producción de VEGF bajo una baja condición hipoxica in vitro y, además, inhiben la proliferación de .células de cáncer sólido in vivo. Como resultado de extensos estudios posteriores, los presentes inventores han encontrado que, entre los análogos 11107, el 6-desoxi 11107D, en el cual el grupo hidroxilo de 11107D en la posición 6 se reemplaza por un hidrógeno, y los compuestos obtenidos mediante la modificación química del 6-desoxi 11107D (en adelante los compuestos se refieren como "derivados 6-desoxi 11107D"), son estables en una solución acuosa, y que estos derivados no solo heredan las características de estabilidad del 11107D, sino que también inhiben la proliferación de células de tumor sólido más potentemente en experimentos in vivo. Estos hallazgos han conducido al logro de la presente invención.
- - Dado como una técnica relacionada, estructuralmente el más similar al compuesto de la presente invención es el FD-895, que es un compuesto macrólido de anillo de 12 miembros (JP-A-04-352783) representado por la fórmula (XIV) : La gaceta anteriormente descrita describe que el FD-895 tiene actividad citotóxica in vi tro contra las células P388 de leucemia de ratón, las células L-1210 de leucemia de ratón, y las células HL-60 de leucemia humana en un medio de cultivo RPM-1640 (Columna No. 6, Tabla 2 de la gaceta) . Sin embargo, se reporta que el FD-895 no mostró actividad antitumoral en un experimento in vivo utilizando células P388 de células de ratón (Seki-Asano M. et al., Antibiotics, 47, 1395-1401, 1994) . Además, como se describe más adelante, debido a que el FD-895 es inestable en una solución acuosa, se espera que sea inapropxado para mezclar el compuesto con una solución de infusión al administrarse. En consecuencia, el FD-895 no tiene suficientes cualidades como un agente antitumoral.
- Por tanto, la presente invención se refiere a: 1. Un compuesto representado por la fórmula (I) : en donde representa y R3, R7, Rie, R17, R20, R21, y R21' , iguales o diferentes, representan independientemente 1) un átomo de hidrógeno, 2) un grupo hidroxilo o un grupo oxo, siempre que el grupo oxo se limite a un grupo oxo formado por R3 o R7 en combinación con un átomo de carbono al cual R3 o R7 se encuentra enlazado, y a un grupo oxo formado por R21 y R21' juntos en combinación con el átomo de carbono al cual se encuentran enlazados R21 y R21' , 3) un grupo alcoxi Cx a C22 que puede tener un sustituyente, 4) un grupo alcoxi C2 a C22 insaturado que puede tener un sustituyente, - - 5) un grupo aralquiloxi C7 a C22 que puede tener un sustituyente , 6) un grupo eteroaralquiloxi de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, 7) RC(=Y)-0-, en donde Y representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, y R representa a) un átomo de hidrógeno, b) un grupo alquilo de Ci a C22 que puede tener un sustituyente , c) un grupo alquilo de C2 a C22 insaturado que puede tener un sustituyente, d) un grupo arilo de C6 a Ca4 que puede tener un sustituyente , e) un grupo heteroarilo de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, f) un grupo aralquilo de C7 a C22 ue puede tener un sustituyente, g) un grupo heteroaralquilo de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, h) un grupo alcoxi Ci a C22 que puede tener un sustituyente , i) un grupo alcoxi C7 a C22 insaturado que puede tener un sustituyente, j ) un grupo ariloxi Cs a ¾4 que puede tener un sustituyente , - - k) un grupo cicloalquilo de C3 a C14 que puede tener un sustituyente, 1) un grupo heterocíclico no aromático de 3 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, o m) un grupo heteroariloxi de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, 8) RslRS2RS3SiO-, en donde Rsl, RS2 y RS3, iguales o diferentes, representan independientemente a) un grupo alquilo de Cx a o b) un grupo arilo de C6 a CXil 9) un átomo de halógeno, 10) RN1RN2N-RM- , en donde RM representa a) un enlace único, b) -CO-O-, c) -S02-0-, d) -CS-0- o e) -CO-NRN3-, en donde RN3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Cx a C6 que puede tener un sustituyente, siempre que, el enlace más a la izquierda en b) a e) se enlace al átomo de nitrógeno, R1 y RN2, igualés o diferentes, representan independientemente a) un átomo de hidrógeno, b) un grupo alquilo de Cx a C22 que puede tener un sustituyente, - - c) un grupo alquilo de C2 a C22 insaturado que puede tener un sustituyente, d) un grupo acilo alifático C2 a C22 que puede tener un sustituyente, e) un grupo acilo aromático C7 a Ci5 que puede tener un sustituyente, f) un grupo arilo de Cs a Q que puede tener un sustituyente, g) un grupo heteroarilo de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, h) un grupo aralquilo de C7 a C22 que puede tener un sustituyente, i) un grupo alquilsulfonilo Ci a C22 que puede tener un sustituyente, j ) un grupo arilsulfonilo C6 a Ci que puede tener un sustituyente, k) un grupo heterocíclico no aromático de 3 miembros a 14 miembros formado por RN1 y RN2 juntos en combinación con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran enlazados RN1 y RN2, en donde el grupo heterocíclico no aromático de 3 miembros a 14 miembros puede tener un sustituyente, 1) un grupo heteroaralquilo de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, m) un grupo cicloalquilo de C3 a C1 que puede - - tener un sustituyente, o n) un grupo heterocíclico no aromático de 3 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, 11) RNS02-0-, en donde Rm representa a) un grupo alquilo de Cx a C22 ue puede tener un sustituyente , b) un grupo arilo de C6 a C14 que puede tener un sustituyente, c) un grupo alcoxi Cr a C22 que puede tener un sustituyente, d) un grupo alcoxi insaturado C2 a C22 que puede tener un sustituyente, e) un grupo ariloxi C6 a C14 que puede tener un sustituyente, f) un grupo heteroariloxi de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, g) un grupo aralquiloxi C7 a C22 que puede tener un sustituyente, h) un grupo heteroaralquiloxi de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, 12) (RN50)2P0-0-, en donde RN5 representa a) un grupo alquilo de Ca a C22 que puede tener un sus ituyente, b) un grupo alquilo de C2 a C22 insaturado que puede tener un sustituyente, - - c) un grupo arilo de C6 a C1 que puede tener un sustituyente, d) un grupo heteroarilo de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, e) un grupo aralquilo de C7 a C22 que puede tener un sustituyente, o f) un grupo heteroaralquilo de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, 13) (RN1RN2M) 2PO-O- , en donde R1 y RN2 son el mismo definido anteriormente o 14) (R1RN2N) (RN50)PO-0-, en donde RN1, RK2 y RN5 son el mismo definido anteriormente; una sal farmacológicamente aceptable de los mismos o un hidrato de ellos . 2. El compuesto de acuerdo con la 1 representado por la fórmula (I-a) : en donde W es el mismo definido anteriormente, y R3a, R7a, R16a, R17a, R20a, R21a, y R21a', iguales o diferentes, representan independientemente - - 1) un átomo de hidrógeno, 2) un grupo hidroxilo o un grupo oxo, siempre que el grupo oxo se limite a un grupo oxo formado por R3a o R7a en combinación con un átomo de carbono al cual R3a o R7a se encuentra enlazado, y a un grupo oxo formado por R21a y R21a' juntos en combinación con el átomo de carbono al cual se encuentran enlazados R21a y R21a' , 3) un grupo alcoxi Ci a C22 que puede tener un sustituyente, 4) RaC(=Ya)-0-, en donde Ya representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, y Ra representa a) un átomo de hidrógeno, b) un grupo alquilo de Cx a C22 gue puede tener un sustituyente, c) un grupo alquilo de C2 a C22 insaturado que puede tener un sustituyente, d) un grupo arilo de C6 a Ci4 que puede tener un sustituyente , e) un grupo heteroarilo de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, f) un grupo aralquilo de C7 a C22 que puede tener un sustituyente, g) un grupo heteroaralquilo de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, h) un grupo alcoxi Cx a C22 que puede tener un sustituyente, - - i) un grupo alcoxi C2 a C22 insaturado que puede tener un sustituyente, j ) un grupo ariloxi C6 a C14 que puede tener un sustituyente , k) un grupo cicloalquilo de C3 a C14 que puede tener un sustituyente, 1) un grupo heterociclico no aromático de 3 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, o m) un grupo heteroariloxi de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, 5) aS1RaS2 aS3SiO-, en donde RS1, RaS2 y RaS3, iguales o diferentes, representan independientemente a) un grupo alquilo de Ci a Cs o b) un grupo arilo de C6 a C14, o 6) R^R^N-R3"- , en donde R^ representa a) -C0-0-, o b) -CS-O-, siempre que el enlace más a la izquierda en a) o b) se enlace al átomo de nitrógeno, y R3111 y R312, iguales o diferentes, representan independientemente a) un átomo de hidrógeno, b) un grupo alquilo de Cx a C22 que puede tener un sustituyente , c) un grupo alquilo de C2 a C22 insaturado que puede tener un sustituyente, - - d) un grupo acilo alifático C2 a C22 que puede tener un sustituyente, e) un grupo acilo aromático C7 a C15 que puede tener un sustituyente, f) un grupo arilo de Cs a CX4 que puede tener un sustituyente, g) un grupo heteroarilo de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, h) un grupo aralquilo de C7 a C22 que puede tener un sustituyente, i) un grupo alquilsulfonilo Cx a C22 que puede tener un sustituyente, j) un grupo arilsulfonilo Cs a Ci4 que puede tener un sustituyente, k) un grupo eterocíclico no aromático de 3 miembros a 14 miembros formado por R^1 y R3112 juntos en combinación con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran enlazados R^1 y R3112, en donde el grupo heterocíclico no aromático de 3 miembros a 14 miembros puede tener un sustituyente, 1) un grupo heteroaralquilo de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, m) un grupo cicloalquilo de C3 a Ci4 que puede tener un sustituyente, o n) un grupo heterocíclico no aromático de 3 - - miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente; una sal farmacológicamente aceptable de los mismos, o un hidrato de ellos. 3. El compuesto de acuerdo con la 1 representado por la fórmula (I-b) : en donde W es el mismo que se definió anteriormente, y R , R7b, R16b, R17b, R20b, R21 , y R21'b, iguales o diferentes, representan independientemente 1) un átomo de hidrógeno, 2) un grupo hidroxilo o un grupo oxo, siempre que el grupo oxo se limite a un grupo oxo formado por R3b o R7b en combinación con el átomo de carbono al cual R3b o R7b se encuentra enlazado, y a un grupo oxo formado por R21b y R21'b juntos en combinación con el átomo de carbono al cual se encuentran enlazados R21b y R21'b, 3) un grupo alcoxi ¾ a C22 que puede tener un sustituyente, 4) RbC(=0)-0-, en donde Rb representa a) un grupo alquilo de (¾. a C22 que puede tener un - - sustituyente , b) un grupo alquilo de C2 a C22 insaturado que puede tener un sustituyente, c) un grupo aralquilo de C7 a C22 que puede tener un sustituyente, d) un grupo heteroaralquilo de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, e) un grupo ariloxi Ce a CXÍ que puede tener un sustituyente , f) un grupo cicloalquilo de C3 a C14 que puede tener un sustituyente, g) un grupo heterociclico no aromático de 3 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, 5) RbslRbS2RbS3SiO-, en donde Rbsl, Rbs2 y RbS3, iguales o diferentes, representan independientemente a) un grupo alquilo de Ci a Ce o b) un grupo arilo de Ce a C14, o 6) RbN1RbN2N-RM- , en donde RbM representa a) -CO-0-, o b) -CS-0-, siempre que el enlace más a la izquierda en a) o b) se enlace al átomo de nitrógeno, y Rb 1 y RbN2, iguales o diferentes, representan independientemente a) un átomo de hidrógeno, b) un grupo alquilo de Cx a C22 que puede tener un - - sustituyente , c) un grupo heterocíclico no aromático de 3 miembros a 14 miembros formado por RbN1 y RbN2 juntos en combinación con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran enlazados RN1 y RH2, en donde el grupo heterocíclico no aromático de 3 miembros a 14 miembros puede tener un sustituyente , d) un grupo cicloalquilo de C3 a C1 que puede tener un sustituyente, o e) un grupo heterocíclico no aromático de 3 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente; una sal farmacológicamente aceptable de los mismos, o un hidrato de ellos . 4. El compuesto de acuerdo con la 1 representado por la fórmula (I-c) : · en donde W es el mismo que se definió anteriormente, y R3c, R7c, R16c, R17c, R20c, R21c, y R21'c, iguales o diferentes, representan independientemente - - 1) un átomo de hidrógeno, 2) un grupo hidroxilo o un grupo oxo, siempre que el grupo oxo se limite a un grupo oxo formado por R3c o R7c en combinación con el átomo de carbono al cual R3c o R7c se encuentra enlazado, y a un grupo oxo formado por R21c y R21'c juntos en combinación con el átomo de carbono al cual se encuentran enlazados R21c y R21'c, 3) RcC(=0)-0-, en donde Rc representa un grupo alquilo de C a C22 que puede tener un sustituyente , 4) RcS1RcS2RcS3SiO-, en donde RcS1, RcS2 y RcS3, iguales o diferentes, representan independientemente a) un grupo alquilo de Cx a C6 o b) un grupo arilo de Cs a C14í o 5) RcN1RcN2M-RcM- , en donde RcM representa -C0-0-, o siempre que el enlace más a la izquierda se enlace al átomo de nitrógeno, y RcN1 y Rc 2, iguales o diferentes, representan independientemente a) un átomo de hidrógeno, b) un grupo alquilo de Cx a C22 que puede tener un sustituyente, c) un grupo heterocíclico no aromático de 3 miembros a 14 miembros formado por RcN1 y RcN2 juntos en combinación con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran enlazados RcN1 y RcN2, en donde el grupo heterocíclico no - - aromático de 3 miembros a 14 miembros puede tener un sustituyente , d) un grupo cicloalquilo de C3 a C que puede tener un sustituyente, o e) un grupo heterocíclico no aromático de 3 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente; una sal farmacológicamente aceptable de los mismos, o un hidrato de ellos. 5. El compuesto de acuerdo con la 1 representado por la fórmula (I-d) : en donde R y R , iguales o diferentes, representan independíentemente 1) un grupo hidroxilo, 2) un grupo alcoxi Ci a C22 que puede tener un sustituyente, 3) un grupo alcoxi insaturado C2 a C22 que puede tener un sustituyente, 4) un grupo aralquiloxi C7 a C22 que puede tener un sustituyente, 5) RdC(=0)~0-, en donde Rd representa - - a) un átomo de hidrógeno, b) un grupo alquilo de Ci a C22 que puede tener un sustituyente, c) un grupo alquilo de C2 a C22 insaturado que puede tener un sustituyente, d) un grupo arilo de Cs a Ci que puede tener un sustituyente, e) un grupo heteroarilo de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, f) un grupo aralquilo de C7 a C22 que puede tener un sustituyente, g) un grupo heteroaralquilo de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, h) un grupo alcoxi ¾_ a C22 que puede tener un sustituyente, i) un grupo alcoxi insaturado C2 a C22 que puede tener un sustituyente, j ) un grupo ariloxi Cs a C14 que puede tener un sustituyente, o k) un grupo heteroariloxi de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente o 6) R^R^N-CO-O-, en donde R^1 y Rm2, iguales o diferentes, representan independientemente a) átomo de hidrógeno, b) un grupo alquilo de Cx a C22 que puede tener un sustituyente, c) un grupo alquilo insaturado C2 a C22 que puede tener un sustituyente, d) un grupo arilo de C6 a C14 que puede tener un sustituyente, e) un grupo heteroarilo de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, f) un grupo aralquilo de C7 a C22 que puede tener un sustituyente, g) un grupo heteroaralquilo de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, h) un grupo cicloalquilo de C3 a Ci4 que puede tener un sustituyente, i) un grupo heterocíclico no aromático de 3 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente o j) un grupo heterocíclico no aromático de 3 miembros a 14 miembros formado por R*™1 y R^2 juntos en combinación con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran enlazados R0 1 y Rm2 , en donde el grupo heterocíclico no aromático de 3 miembros a 14 miembros puede tener un sustituyente, y R7d y R21d, iguales o diferentes, representan independientemente 1) un grupo hidroxilo, 2) un grupo alcoxi Cx a C22 que puede tener un sustituyente, 3) un grupo alcoxi insaturado C2 a C22 que puede tener un - - sustituyente , 4) un grupo aralquiloxi C7 a C22 que puede tener un sustituyente, 5) RdC(=0)-0-, en donde Rd es el mismo definido anteriormente, 6) R^R^N-CO-O-, en donde Rmi y Rwz son el mismo definido anteriormente , 7) R^R^M-SOa-O-, en donde Rmi y R03*2 son el mismo definido anteriormente , 8) R^R^ -CS-O-, en donde R^1 y R 2 son el mismo definido anteriormen e , 9) ^-SOa-O-, en donde R^4 representa a) un grupo alquilo de Ci a C22 que puede tener un sustituyente , b) un grupo arilo de C6 a C14 que puede tener un sustituyente, c) un grupo alcoxi ¾. a C22 que puede tener un sustituyente, d) un grupo alcoxi insaturado C2 a C22 que puede tener un sustituyente, e) un grupo ariloxi C6 a Ci4 que puede tener un sustituyente, f) un grupo heteroariloxi de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, g) un grupo aralquiloxi C7 a C22 que puede tener - - un sustituyente, o h) un grupo heteroaralquiloxi de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, 10) (R^OJa O-O-, en donde R0115 representa a) un grupo alquilo de Ci a C22 que puede tener un sustituyente , b) un grupo alquilo de C2 a C22 insaturado que puede tener un sustituyente, c) un grupo arilo de C6 a C14 que puede tener un sustituyente, d) un grupo heteroarilo de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, e) un grupo aralquilo de C7 a C22 que puede tener un sustituyente, o f) un grupo heteroaralquilo de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, 11) en donde Rmi y Rffl2 son el mismo definido anteriormente o 12) son el mismo definido anteriormente; una sal farmacológicamente aceptable de los mismos o un hidrato de ellos. 6. El compuesto de acuerdo con la 1, en donde R7 y/o R21 se representan independientemente mediante RC(=Y)-0-, en donde Y y R son el mismo definido anteriormente, o RN1RNN-RM'-, en donde RM' representa - - a) -CO-0- o b) -CS-O-, siempre que el enlace más a la izquierda en a) o b) se enlace al átomo de nitrógeno, y RN1 y RN2 son el mismo definido anteriormente; una sal farmacológicamente aceptable de los mismos o un hidrato de ellos. 7. El compuesto de acuerdo con la 5 representado por la fórmula (I-e) : y R3e, R16e, y R21e, iguales o diferentes, representan independientemente 1) un grupo hidroxilo, 2) un grupo alcoxi (¾_ a C22 que puede tener un sustxtuyente, 3) un grupo alcoxi C2 a C22 insaturado que puede tener un sustituyente, 4) un grupo aralquiloxi C7 a C22 que puede tener un sustituyente, 5) un grupo acilo alifático C2 a Cs que puede tener un sustituyente, o 6) ReN1ReN2N-CO-0-, en donde ReN1 y ReN2 representan - - independientemente a) un átomo de hidrógeno, o b) un grupo alquilo de Cx a C5 que puede tener un sustituyente y 7e representa Re-C (=Ye) -O- , en donde Ye representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, y Re, igual o diferente, representa a) un átomo de hidrógeno, b) un grupo alquilo de ¾ a C22 que puede tener un sustituyente, c) un grupo arilo de C6 a C14 que puede tener un sustituyente, d) un grupo heteroarilo de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, e) un grupo aralquilo de C7 a C10 que puede tener un sustituyente, f) un grupo heteroaralquilo de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, g) un grupo heterocíclico no aromático de 3 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, h) un grupo de la fórmula (III) : - 5 - en donde A) n representa un entero de 0 a 4 , Xe representa i) -CHReN4-, ii) -NReN5-, iii) -O-, iv) -S-, v) -SO- o vi) -S02-, ReN1 representa i) un átomo de hidrógeno o ii) un grupo alquilo de C2 a Cs que puede tener un sustituyente, ReN2 representa i) un átomo de hidrógeno o ii) un grupo alquilo de Cx a Cs que puede tener un sustituyente, ReN3 y ReN4, iguales o diferentes, representan independientemente i) un átomo de hidrógeno, ii) un grupo alquilo de Cx a Cs que puede tener un sustituyente, iii) un grupo alquilo de C2 a C10 insaturado que puede tener un sustituyente, iv) un grupo arilo de C6 a C14 que puede tener un sustituyente, - - v) un grupo heteroarilo de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, vi) un grupo aralquilo de C7 a Cxo que puede tener un sustituyente, vii) un grupo cicloalquilo de C3 a C8 que puede tener un sustituyente, viii) un grupo cicloalquilalquilo de C4 a C9 que puede tener un sustituyente, ix) un grupo heteroaralquilo de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, x) un grupo heterocxclico no aromático de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, xi) en donde ReN6 y ReN?, iguales o diferentes, representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C2 a Ce que puede tener un sustituyente, o xii) un grupo heterocxclico no aromático de 5 miembros a 14 miembros formado por ReN3 y ReN4 juntos en combinación con el átomo de carbono al cual se encuentran enlazados ReN3 y ReI14, en donde el grupo heterocxclico no aromático de 5 miembros a 14 miembros puede tener un sustituyente y ReN5 representa i) un átomo de hidrógeno, ii) un grupo alquilo de Cx a C6 que puede tener un sustituyente. - - iii) un grupo alquilo de C2 a Cío insaturado que puede tener un sustituyente, iv) un grupo arilo de Cs a ¾4 que puede tener un sustituyente, v) un grupo eteroarilo de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, vi) un grupo aralquilo de C7 a C10 que puede tener un sustituyente, vii) un grupo cicloalquilo de C3 a C8 que puede tener un sustituyente, viii) un grupo cicloalquilal uilo de C4 a C9 que puede tener un sustituyente, ix) un grupo heteroaralquilo de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, x) un grupo heterocíclico no aromático de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente o xi) un grupo heterocíclico no aromático de 5 miembros a 14 miembros formado por ReN3 y ReN4 juntos en combinación con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan Re 3 y ReN4, en donde el grupo heterocíclico no aromático de 5 miembros a 14 miembros puede tener un sustituyente, B) Xe, n, ReN3, ReN4 y ReKS independientemente representan el mismo grupo definido anteriormente, y Re 1 y Re 2 independientemente representan un grupo heterocíclico no - - aromático de 5 miembros a 14 miembros formado por ReN1 y ReN2 juntos, en donde el grupo heterocíclico no aromático de 5 miembros a 14 miembros puede tener un sustituyente, C) Xe, nf ReN2, R6*14 y ReN5 independientemente representan el mismo grupo definido anteriormente, y ReK1 y ReN2 independientemente representan un grupo eterocíclico no aromático de 5 miembros a 14 miembros formado por ReN1 y eN2 juntos, en donde el grupo heterocíclico no aromático de 5 miembros a 14 miembros puede tener un sustituyente, o D) Xe, n, ReN1, ReN4 y ReN5 independientemente representan el mismo grupo definido anteriormente, y ReN2 y ReN3 independientemente representan un grupo heterocíclico no aromático de 5 miembros a 14 miembros formado por ReN2 y ReN3 juntos, en donde el grupo heterocíclico no aromático de 5 miembros a 14 miembros puede tener un sustituyente o i) un grupo de la fórmula (IV) : en donde ReNB y ReN9, iguales o diferentes, representan independientemente - - i) un átomo de hidrógeno, ii) un grupo alquilo de Ci a Cs que puede tener un sustituyente , iii) un grupo arilo de C6 a Cu que puede tener un sustituyente, iv) un grupo heteroarilo de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, v) un grupo aralquilo de C7 a Cío que puede tener un sustituyente, o vi) un grupo heteroaralquilo de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente; una sal farmacológicamente aceptable de los mismos, o un hidrato de ellos . 8. El compuesto de acuerdo con la 5 en donde R7e y/o R21e se representan independientemente por RelC (=Yel) -0- , en donde Yel representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre y Rel representa 1) un átomo de hidrógeno, 2) un grupo alquilo de Ci a Cs que puede tener un sustituyente, 3) un grupo arilo de C6 a QL0 que puede tener un sustituyente , 4) un grupo heteroarilo de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, 5) un grupo aralquilo de C7 a Cío que puede tener - - un sustituyente, o 6) un grupo heteroaralquilo de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente; una sal farmacológicamente aceptable de los mismos, o un hidrato de ellos . 9. El compuesto de acuerdo con la 5 , en donde R7e y/o R21e se representan independientemente por Re2C (=Ye2) -0- , en donde Ye2 representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, y Re2 representa un grupo de la fórmula (III' ) -. en donde A) n representa un entero de 0 a 4, Xi representa 1) -CHReN13-, 2) -NReN14-, 3) -O-, 4) -S-, 5) -SO- o 6) -S02-, ^eNio ^ ReN11, iguales o diferentes, representan independíentemente 1) un átomo de hidrógeno, o - - 2) un grupo alquilo de Ci a C6 que puede tener un sustituyente, ReNi2 y ReN13 / iguales o diferentes, representan independientemente 1) un átomo de hidrógeno 2) un grupo alquilo de Ci a C6 que puede tener un sustituyente , 3) un grupo alquilo de C2 a Ci0 insaturado que puede tener un sustituyente, 4) un grupo arilo de C6 a Ci4 que puede tener un sustituyente, 5) un grupo heteroarilo de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, 6) un grupo aralquilo de C7 a ¾.0 que puede tener un sustituyente, 7) un grupo cicloalquilo de C3 a C8 que puede tener un sustituyente, 8) un grupo cicloalquilalquilo de C4 a C9 que puede tener un sustituyente, 9) un grupo heteroaralquilo de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, 10) un grupo heterocíclico no aromático de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, 11) -NReW15ReN16, en donde ReIJ1B y ReNls, iguales o diferentes, representan independientemente un átomo de - - hidrógeno o un grupo alquilo de Cx a Ce que puede tener un sustituyente, o 12) un grupo heterociclico no aromático de 5 miembros a 14 miembros formado por ReN12 y ReN13 juntos, en donde el grupo heterociclico no aromático de 5 miembros a 14 miembros puede tener un sustituyente y ReN14 representa 1) un átomo de hidrógeno, 2) un grupo alquilo de Ca a Cs que puede tener un sustituyente , 3) un grupo alquilo de C2 a C10 insaturado que puede tener un sustituyente, 4) un grupo arilo de Ce a C3.4 que puede tener un sustituyente , 5) un grupo heteroarilo de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, 6) un grupo aralquilo de C7 a Cío que puede tener un sustituyente, 7) un grupo cicloalquilo de C3 a C8 que puede tener un sustituyente, 8) un grupo cicloalquilalquilo de C4 a C9 que puede tener un sustituyente, 9) un grupo heteroaralquilo de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, 10) un grupo heterociclico no aromático de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente o 11) un grupo heteroclclico no aromático de 5 miembros a 14 miembros formado junto por el átomo de nitrógeno al cual se enlaza Re 14, y un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de ReN1°, ReN11 y ReN12 en donde el grupo heteroclclico no aromático de 5 miembros a 14 miembros puede tener un sustituyente, o 12) un grupo heteroclclico no aromático de 5 miembros a 14 miembros formado junto por el átomo de nitrógeno al cual se encuentra enlazado ReN14, y dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de ReN1°, ReN11, y ReN12, en donde el grupo heteroclclico no aromático de 5 miembros a 14 miembros puede tener un sustituyente o B) n, Xi, ReN13 y ReN14 son el mismo definido anteriormente, y ¡¾_eK1° y ^1112 juntos forman un grupo heteroclclico no aromático de 5 miembros a 14 miembros formado por ReN1° y ReN12, en donde el grupo heteroclclico no aromático de 5 miembros a 14 miembros puede tener un sustituyente; una sal farmacológicamente aceptable de los mismos, o un hidrato de ellos. 10. El compuesto de acuerdo con la 5, en donde x representa -NReN14-, en donde MReN14 es el mismo definido anteriormente; una sal farmacológicamente aceptable de los mismos, o un hidrato de ellos. 11. El compuesto de acuerdo con la 5, en donde R7e y/o R21e representan independientemente Re3C (=Ye3) -O- , en donde - - Ye3 representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, y Re representa un grupo de la fórmula (V) : en donde ¾ representa un entero de 0 a 6, ReN17 representa 1) un átomo de hidrógeno, o 2) un grupo alquilo de ¾ a C6 que puede tener un sustituyente, y ReNia representa 1) un átomo de hidrógeno 2) un grupo amino que puede tener un sustituyente, 3) un grupo piridilo que puede tener un sustituyente, 4) un grupo pirrolidin-l-ilo que puede tener un sustituyente, 5) un grupo piperidin-l-ilo que puede tener un sustituyente, 6) un grupo morfolin-4-ilo que puede tener un sustituyente, 7) un grupo piperazin-l-ilo que puede tener un sustituyente; una sal farmacológicamente aceptable de los - - mismos, o un hidrato de ellos. 12. El compuesto de acuerdo con la 5, en donde R y/o R21e independientemente representan Re4C0-0-, en donde R' representa un grupo de la fórmula (VI) : en donde n2 y n3, iguales o diferentes, representan independientemente un entero de 0 a , X2 representa 1) -CHReN21 2) -NReN22- 3) -o-, 4) -s-. 5) -SO- o 6) -so2-, representa 1) un átomo de hidrógeno, 2) un grupo alquilo de Ci a C6 que puede tener un sustituyente, ReN2o repreSenta 1) un átomo de hidrógeno - - 2) un grupo alquilo de Ci a Ce que puede tener un sustituyente , 3) un grupo arilo de C6 a Ci4 que puede tener un sustituyente, 4) un grupo aralquilo de C7 a Ci0 que puede tener un sustituyente, ReN21 representa 1) un átomo de hidrogeno 2) un grupo alquilo de ¾ a CG que puede tener un sustituyente, 3) un grupo alquilo de C2 a Ci0 insaturado que puede tener un sustituyente, 4) un grupo arilo de Cs a C14 que puede tener un sustituyente, 5) un grupo heteroarilo de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, 6) un grupo aralquilo de C7 a C10 que puede tener un sustituyente, 7) un grupo cicloalquilo de C3 a C8 que puede tener un sustituyente, 8) un grupo cicloalquilalquilo de C4 a C9 que puede tener un sustituyente, 9) un grupo heteroaralquilo de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, 10) -NReN23ReN24, en donde ReN23 y ^24, iguales o - - diferentes, representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Cx a Ce que puede tener un sustituyente, o 11) un grupo heterocíclico no aromático de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente y ReN22 xepresenta 1) un átomo de hidrógeno, 2) un grupo alquilo de Ci a Cs que puede tener un sustituyente , 3) un grupo alquilo de C2 a Ci0 insaturado que puede tener un sustituyente, 4) un grupo arilo de Cs a Ci4 que puede tener un sustituyente , 5) un grupo heteroarilo de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, 6) un grupo aralquilo de C7 a Ci0 que puede tener un sustituyente, 7) un grupo cicloalquilo de C3 a C8 que puede tener un sustituyente, 8) un grupo cicloalquilalquilo de C a C9 que puede tener un sustituyente, 9) un grupo heteroaralquilo de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, o 10) un grupo heterocíclico no aromático de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente; una - - sal farmacológicamente aceptable de los mismos, o un hidrato de ellos. 13. El compuesto de acuerdo con la 5, en donde R7e y/o R21e representan independientemente Re5CO-0-, en donde Re5 representa un grupo de la fórmula (VII) : en donde n4 representa 1 o 2 , ReN25 representa 1) un átomo de hidrógeno o 2) un grupo alquilo de Cx a C6 que puede tener un sustituyente, y ReN2s representa 1) un átomo de hidrógeno o 2) un grupo alquilo de ¾ a C6 que puede tener un sustituyente; una sal farmacológicamente aceptable de los mismos, o un hidrato de ellos. 14. El compuesto de acuerdo con la 5, en donde R7e y/o R21e independientemente representan ReSCO-0-, en donde ReS representa un grupo de la fórmula (VIII) : - - en donde n2 y n3, iguales o diferentes, representan independientemente un entero de 0 a 4, X3 representa 1) -CHReN29- 2) -NReN30-, 3) -o-. 4) -s-, 5) -SO- o 6) -so2-, R representa 1) un átomo de hidrógeno, o 2) un grupo alquilo de ¾. a C6 que puede tener un sustituyente, ReN28 representa 1) un átomo de hidrógeno 2) un grupo alquilo de Ca a C6 que puede tener un sustituyente, 3) un grupo arilo de Ce a C14 que puede tener un sustituyente, o - - 4) un grupo aralquilo de C7 a Ci0 que puede tener un sustituyente , ReN29 representa I) un átomo de hidrógeno 2) un grupo alquilo de Ci a Cs que puede tener un sustituyente, 3) un grupo alquilo de C2 a C10 insaturado que puede tener un sustituyente, 4) un grupo alcoxi Cx a C6 que puede tener un sustituyente, 5) un grupo arilo de Cs a C14 que puede tener un sustituyente , 6) un grupo heteroarilo de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, 7) un grupo aralquilo de C7 a C10 que puede tener un sustituyente, 8) un grupo cicloalquilo de C3 a Cs que puede tener un sustituyente, 9) un grupo cicloalquilalquilo de C4 a C9 que puede tener un sustituyente, 10) un grupo heteroaralquilo de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, II) -NReN31ReN32, en donde ReN31 y ReN32, iguales o diferentes, representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ca a Ce que puede tener un - - sustituyente, o formar un grupo heterocíclico no aromático de 5 miembros a 14 miembros junto con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran enlazados R61131 y ReN32 o 12 ) un grupo heterocíclico no aromático de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente y ReN30 representa 1 ) un átomo de hidrógeno, 2 ) un grupo alquilo de ¾. a Ce que puede tener un sustituyente , 3 ) un grupo alquilo de C2 a Ci0 insaturado que puede tener un sustituyente, 4 ) un grupo arilo de Cs a C14 que puede tener un sustituyente, 5 ) un grupo heteroarilo de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, 6) un grupo aralquilo de C7 a Ci0 que puede tener un sustituyente, 7) un grupo cicloalquilo de C3 a C8 que puede tener un sustituyente, 8 ) un grupo cicloalquilalquilo de C4 a Cs que puede tener un sustituyente, 9 ) un grupo heteroaralquilo de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, o 10 ) un grupo heterocíclico no aromático de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente; una - - sal farmacológicamente aceptable de los mismos, o un hidrato de ellos. 15. El compuesto de acuerdo con la 5, en donde R7e y/o R21e representan independientemente Re7C0-0-, en donde Re7 representa un grupo de la formula (IX) : en donde n5 representa un entero de 1 a 3 , y ReN33 ^representa 1) un grupo amino 2) un grupo amino que puede tener un sustituyente, 3) un grupo pirrolidin-l-ilo que puede tener un sustituyente, 4) un grupo piperidin-l-ilo que puede tener un sustituyente, o 5) un grupo morfolin-4-ilo que puede tener un sustituyente; una sal farmacológicamente aceptable de los mismos, o un hidrato de ellos. 1S. El compuesto de acuerdo con la 5, en donde R7e y/o R21e independientemente representan Re8C0-0-, en donde Re8 representa un grupo de la fórmula (X) : - - en donde n5 representa un entero de 1 a 3, ReN34 representa 1) un átomo de hidrógeno, 2) un grupo alquilo de C a C6 que puede tener un sustxtuyente , 3) un grupo arilo de C6 a Ci que puede tener un sustxtuyente, o 4) un grupo aralquilo de C7 a Ci0 que puede tener un sustxtuyente, y ReIT3s representa 1) un átomo de hidrógeno 2) un grupo alquilo de Cx a C6 que puede tener un sustxtuyente , 3) un grupo cicloalquilo de C3 a C8 que puede tener un sustxtuyente, 4) un grupo heterocíclico no aromático de 3 miembros a 8 miembros que puede tener un sustxtuyente, 5) un grupo arilo de Cs a Ci4 que puede tener un sustxtuyente , 6) un grupo heteroarilo de 5 miembros a 14 - 4 - miembros que puede tener un sustituyente, 7) un grupo aralquilo de C7 a C10 que puede tener un sustituyente, 8) un grupo heteroaralquilo de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, o 9) un grupo cicloalquilalquilo de C4 a C9 que puede tener un sustituyente; una sal farmacológicamente aceptable de los mismos, o un hidrato de ellos. 17. El compuesto de acuerdo con la 5, en donde R7e y/o R21e representan independientemente Re9C0-0-, en donde Re9 representa un grupo de la fórmula (XI) : en donde n5 representa un entero de 1 a 3 , y R! representa 1) un átomo de hidrógeno, 2) un grupo alquilo de Ci a Ca que puede tener un sustituyente , 3) un grupo cicloalquilo de C3 a Cs que puede tener un sustituyente, 4) un grupo cicloalquilalquilo de C4 a C9 que puede tener un sustituyente, 5) un grupo aralquilo de C7 a Ci0 que puede tener un sustituyente, 6) un grupo piridilo que puede tener un sustituyente o 7) un grupo tetrahidropiranilo que puede tener un sustituyente; una sal farmacológicamente aceptable de los mismos, o un hidrato de ellos. 18. El compuesto de acuerdo con la 5, en donde R 7e y/o R21e representan independientemente Rel0CO-O-, en donde Rf representa un grupo de la fórmula (XII) : en donde t¾, m2, m3 y m4, iguales o diferentes, representan independientemente 0 o 1, n5 representa un entero de 1 a 3 , y ReN37 representa 1) un átomo de hidrógeno, 2) un grupo alquilo de Ci a C6 que puede tener un sus ituyente , 3) un grupo alquilo de C2 a Cío insaturado que puede tener un sustituyente, 4) un grupo arilo de C6 a Cu que puede tener un sustituyente , 5) un grupo heteroarilo de 5 miembros a 14 - miembros que puede tener un sustituyente, 6) un grupo aralquilo de C7 a C10 q e puede tener un sustituyente, 7) un grupo cicloalquilo de C3 a C8 que puede tener un sustituyente, 8) un grupo cicloalquilalquilo de C4 a C9 que puede tener un sustituyente, 9) un grupo heteroaralquilo de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, o 10) un grupo heterociclico no aromático de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente; una sal farmacológicamente aceptable de los mismos, o un hidrato de ellos . 19. El compuesto de acuerdo con la 5, en donde 7e y/o R21e representan independientemente RellC0-0-, en donde Rel1 representa un grupo de la fórmula (XIII) : en donde ms representa un entero de 1 a 3 , y n5 representa 2 o 3; una sal farmacológicamente aceptable del mismo, o un hidrato de ellos. 20. El compuesto de acuerdo con la 5, en donde R7e - - y/o R representan independientemente R C0-0-, en donde R representa un grupo seleccionado de un grupo que consiste de: o un grupo seleccionado de un grupo que consiste de y ambos de los cuales tienen un sustituyente en el anillo; una sal farmacológicamente aceptable de los mismos, o un hidrato de ellos. 21. El compuesto de acuerdo con la 1, en donde R16 es un grupo hidroxilo; una sal farmacológicamente aceptable del mismo, o un hidrato de ellos. 22. El compuesto de acuerdo con la 1, en donde [1] W es 3 y R21 son un grupo hidroxilo, R7 es un grupo acetoxi, y R16, R17, R20 y R21' son un átomo de hidrógeno, [2] W es R3 y R21 son un grupo hidroxilo, R7 es un grupo acetoxi, y R16, R17, R20 y R21' son un átomo de hidrógeno, [3] W es R3, R1S y R21 son un grupo hidroxilo, R7 es un grupo acetoxi, y R17, R20 y R21' son un átomo de hidrógeno, [4] W es R21 y R21' forman un grupo oxo junto con el átomo de carbono al cual se encuentran enlazados R21 y R21' ; R3, R16 y R20 son un - - grupo hidroxilo; R7 es un grupo acetoxi y R17 es un átomo de hidrógeno, [5] es R3, R1S R20 y R21 son un grupo hidroxilo, R7 es un grupo acetoxi, y R17 y R21' son un átomo de hidrógeno, [6] es R3, R7, R16 y R21 son un grupo hidroxilo, y R17, R20 y R21' son un átomo de hidrógeno, [7] W es R17, R1S y R2i son un grupo hidroxilo, R7 es un grupo - - acetoxi, y R20 y R21' son un átomo de hidrógeno, o [8] W es R21 y R21' forman un grupo oxo junto con el átomo de carbono al cual se encuentran enlazados R21 y R21' ; R3 y R16 son un grupo hidroxilo; R7 es un grupo acetoxi y R17 y R20 son un átomo de hidrógeno; una sal farmacológicamente aceptable de los mismos, o un hidrato de ellos. 23. El compuesto de acuerdo con la 1, que es (8E, 12E,14E) -3, 16 , 21-trihidroxi-6 , 10 , 12 , 16, 20-pentametil-7- ( (4-metilpiperazin-l-il) carbonil) oxi-18, 19-epoxitricosa-8 , 12 , 14-trien-ll-olida (compuesto 18), (8E, 12E,14E) -3 , 16 , 21-trihidroxi-6 , 10 , 12 , 16 , 20-pentametil-7- ( (4-metilhomopiperazin-l-il) carbonil) oxi-18 , 19-epoxitricosa-8 , 12 , 14-trien-ll-olida (compuesto 19), (8E, 12E,14E) -3 , 16 , 21-trihidroxi-6 , 10 , 12 , 16 , 20-pentametil-7- ( (4-piperidin-l-il) iperidin-l-il) carbonil) oxi-18 , 19-epoxitricosa-8 , 12 , 14-trien-ll-olida (compuesto 21), (8E,12E,14E) -7- ( (4-etilpiperazin-l-il) carbonil) oxi- 3 , 16, 21-trihidroxi-6, 10, 12 , 16 , 20-pentametil-18 , 19-epoxitricosa-8 , 12 , 14-trien-ll-olida (compuesto 24), (8E, 12E, 14E) -7- (N- (3- (?' ,?' -dimetilamino) propil) -N- - - metilcarbamoiloxi) -3,16, 21-trihidroxi-6, 10, 12, 16, 20-pentametil-18 , 19-epoxitricosa-8 , 12 , 14-trien-ll-olida (compuesto 27) , (8E,12E,14E) -3 , 16 , 21-trihidroxi-6 , 10 , 12 , 16 , 20-pentametil-7- ( (piperazin-l-il) carbonil) oxi-18 , 19-epoxitricosa-8 , 12 , 14-trien-ll-olida (compuesto 28), (8E, 12E, 14E) -3 , 16 , 21-trihidroxi-6 , 10 , 12 , 16 , 20-pentametil-7- (M-metil-M- (l-metilpiperidin-4-il) carbamoiloxi) -18,19-epoxitricosa-8,12,14-trien-ll-olida (compuesto 29), (8E,12E,14E) -3 , 16 , 21-trihidroxi-7- ( (4-isopropilhomopiperazin-l-il) carbonil) oxi-6 , 10, 12, 16,20-pentametil-18 , 19-epoxitricosa-8 , 12 , 14-trien-ll-olida (compuesto 39), (8E, 12E, 14E) -3 , 16, 21-tri idroxi-7- ( (4- (4-hidroxipiperidin-l-il) iperidin-l-il) carbonil) oxi-6, 10, 12, 16, 20-pentametil-18,19-epoxitricosa-8, 12, 14-trien-ll-olida (compuesto 40) , (8E, 12E, 14E) -3 , 16 , 21-trihidroxi-6 , 10 , 12 , 16 , 20-pentametil-7- ( (4- (morfolin-4-il) piperidin-l-il) carbonil) oxi-18, 19-epoxitricosa-8, 12 , 14-trien-ll-olida (compuesto 42), (8E, 12E, 14E) -7- ( (4-etilhomopiperazin-l-il) carbonil) oxi-3 , 16, 21-trihidroxi-6 , 10 , 12 , 16 , 20-pentametil-18, 19-epoxitricosa-8, 12 , 14-trien-ll-olida (compuesto 43), (8E, 12E, 14E) -3 , 16 , 21-trihidroxi-7- ( (4- (4-isopropilpiperazin-1-il) carbonil) oxi-6 , 10 , 12 , 16 , 20-pentametil-18 , 19-epoxitricosa-8 , 12 , 14-trien-ll-olida (compuesto 44), (8E, 12E,14E) -3 , 16, 21-trihidroxi-7- ( ( (1S,4S) -5-isopropil-2 , 5-diazabiciclo [2.2.1] heptan-2-il) carbonil) oxi-6, 10 , 12 , 16, 20-pentametil-18 , 19-epoxitricosa-8 , 12 , 14-trien-ll-olida (compuesto 49), (8E, 12E, 14E) -7- (N- (?' ,?' -dimetilamino) etil) -N-metilcarbamoiloxi) 3,16, 21-trihidroxi- 6, 10, 12, 16, 20-pentametil-18,19-epoxitricosa-8, 12, 14-trien-ll-olida (compuesto 50) , (8E, 12E,14E) -7- (N- (2- (?' ,?' -dimetilamino) etil) -carbamoiloxi) 3,16, 21-trihidroxi-6 , 10 , 12 , 16 , 20-pentametil-18 , 19-epoxitricosa-8 , 12 , 14 -trien-ll-olida (compuesto 51), o (8?, 12?,14?) -3 , 16 , 21-trihidroxi-6 , 10 , 12 , 16 , 20-pentametil-7- ( ( (1S,4S) -5-metil-2 , 5-diazabiciclo [2.2.1] heptan-2-il) carbonil) oxi-18 , 19-epoxitricosa-8 , 12 , 14-trien-11-olida (compuesto 55) . 24. El compuesto de acuerdo con la 1, que es (8E, 12E, 14E) -3 , 16,21-trihidroxi-6, 10 , 12 , 16 , 20-pentametil-7- (N-metil-N- (l-metilpiperidin-4-il) carbamoiloxi) -18 , 19-epoxitricosa- 8 , 12 , 14-trien-ll-olida (compuesto 29), (8E,12E,14E) -3 , 16 , 21-trihidroxi-7- ( (4-isopropilhomopiperazin-1-il) carbonil) oxi-6 , 10, 12, 16,20-pentametil-18 , 19-epoxitricosa-8 , 12 , 14-trien-ll-olida (compuesto 39) , (8E, 12E, 14E) -7- ( (4-etilhomopiperazin-l-il) carbonil) oxi-3 ,16, 21-trihidroxi-6, 10 , 12 , 16 , 20-pentametil-18 , 19-epoxitricosa-8 , 12 , 14-trien-ll-olida (compuesto 43), - - (8E, 12E, 14E) -3 , 16 , 21-trihidroxi-7- ( (4- (4-isopropilpiperazin- 1-il) carbonil) oxi-6, 10 , 12 , 16, 20-pentametil-18, 19-epoxitricosa-8 , 12 , 14-trien-ll-olida (compuesto 44), o (8E, 12E,14E) -3 , 16, 21-trihidroxi-6 , 10 , 12 , 16 , 20-pentametil-7- ( ( (1S,4S) -5-metil-2 , 5-diazabiciclo [2.2. l]heptan- 2-il) carbonil) oxi-18, 19-epoxitricosa-8 , 12 , 14-trien-ll-olida (compuesto 55) . 25. Una medicina que comprende el compuesto de acuerdo con cualquiera de la 1 a la 24, una sal farmacológicamente aceptable del mismo, o un hidrato de ellos como ingrediente activo . 26. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con cualquiera de la 1 a la 24, una sal farmacológicamente aceptable del mismo, o un hidrato de ellos como ingrediente activo. 27. La medicina de acuerdo con la 25 como un agente para prevenir o tratar una enfermedad para la cual es efectivo el control de la expresión genética. 28. La medicina de acuerdo con la 25 como un agente para prevenir o tratar una enfermedad para la cual es efectiva la supresión de la producción de VEGF. 29. La medicina de acuerdo con la 25 como un agente para prevenir o tratar una "enfermedad para la cual es efectivo el efecto antiangiogénico . 30. La medicina de acuerdo con la 25 como un - - inhibidor de la angiogénesis . 31. La medicina de acuerdo con la 25 como un agente antitumoral. 32. La medicina de acuerdo con la 25 como un agente terapéutico para tratar el hemangioma. 33. La medicina de acuerdo con la 25 como un inhibidor de la metástasis del cáncer. 34. La medicina de acuerdo con la 25 como un agente terapéutico para tratar la neovascularización retinal o la retinopatía diabética. 35. La medicina de acuerdo con la 25 como un agente terapéutico para tratar una enfermedad inflamatoria. 36. La medicina de acuerdo con la 25 como un agente terapéutico para tratar enfermedades inflamatorias que consisten de artritis deformante, artritis reumatoide, psoriasis, y la reacción hipersensible retardada. 37. La medicina de acuerdo con la 25 como un agente terapéutico para tratar la aterosclerosis . 38. La medicina de acuerdo con la 25 como un agente terapéutico para tratar un cáncer sólido. 39. La medicina de acuerdo con la 38, en donde el tumor sólido es un cáncer de pulmón, un tumor cerebral, un cáncer de seno, un cáncer de próstata, un cáncer ovárico, un cáncer de colon o un melanoma. 40. La medicina de acuerdo con la 25 como un - - agente terapéutico para tratar leucemia. 41. La medicina de acuerdo con la 25 como un agente antitumoral en base al control de la expresión genética. 42. La medicina de acuerdo con la 25 como un agente antitumoral en base a la supresión de la producción de VEGF. 43. La medicina de acuerdo con la 25 como un agente antitumoral en base al efecto de la inhibición de la angiogénesis . 44. Un método para prevenir o tratar una enfermedad para la cual es efectivo el control de la expresión genética, que comprende administrar una dosis farmacológicamente efectiva de la medicina de acuerdo con la 25 a un paciente. 45. Un método para prevenir o tratar una enfermedad para la cual es efectiva la supresión de la producción de VEGF, que comprende administrar una dosis farmacológicamente efectiva de la medicina de acuerdo con la 25 a un paciente. 46. Un método para prevenir o tratar una enfermedad para la cual es efectiva la inhibición de la angiogénesis, que comprende administrar una dosis farmacológicamente efectiva de la medicina de acuerdo con la 25 a un paciente. 47. El uso de un compuesto de acuerdo con - - cualquiera de la 1 a la 24, de una sal farmacológicamente efectiva del mismo o un hidrato de ellos, para fabricar un agente para prevenir o tratar una enfermedad para la cual es efectivo el control de la expresión genética. 48. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de la 1 a la 24, de una sal farmacológicamente efectiva del mismo o un hidrato de ellos, para fabricar un agente para prevenir o tratar una enfermedad para la cual es efectiva la supresión de la producción de VEGF. 49. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de la 1 a la 24, de una sal farmacológicamente efectiva del mismo o un hidrato de ellos, para fabricar un agente para prevenir o tratar una enfermedad para la cual es efectiva la inhibición de la angiogénesis . 50. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de la 1 a la 24, de una sal farmacológicamente efectiva del mismo o un hidrato de ellos, para fabricar un agente para prevenir o tratar un cáncer sólido. 51. Un método para producir un compuesto 6-desoxi 11107, caracterizado en que el método comprende cultivar un microorganismo que pertenece al género Streptomyces, que es capaz de producir un compuesto de la fórmula (I) : (1) - - en donde [1] W es R3 y R21 son un grupo hidroxilo, R7 es un grupo acetoxi, y R16, R17, R20 y R21' son un átomo de hidrógeno, [2] W es R3 y R21 son un grupo hidroxilo, R7 es un grupo acetoxi, y R16, R17, R20 y R21' son un átomo de hidrógeno, y recolectar el compuesto como se define en [1] o [2] (en adelante referido como "compuesto 6-desoxi 11107") del cultivo. 52. La cepa A-1543 Streptomyces sp . (FERM BP-8442) que es capaz de producir el compuesto 6-desoxi 11107 de acuerdo con la 51. 53. Un método para producir un compuesto 6-desoxi convirtiendo biológicamente al compuesto de la fórmula (I) : (1) en donde [1] W es R3 y R21 son un grupo hidroxilo, R7 es un grupo acetoxi, y R16, R17, R20 y R21' son un átomo de hidrógeno, (en adelante referido como "6-desoxi 11107B") en un compuesto de la fórmula (I) en donde [3] es R3, R16 y R21 son un grupo hidroxilo, R7 es un grupo acetoxi, y R17, R20 y R21' son un átomo de hidrógeno, [4] W es R21 y R21' forman un grupo oxo junto con el átomo de carbono al cual se encuentran enlazados R21 y R21' , R3, R1S y R20 son un - - grupo hidroxilo, R7 es un grupo acetoxi, y R17 es un átomo de hidrógeno, [5] W es R3, R1S R20 y R21 son un grupo hidroxilo, R7 es un grupo acetoxi, y R17 y R21' son un átomo de hidrógeno, [6] W es R3, R7, R16 y R21 son un grupo hidroxilo, y R17, R20 y R21' son un átomo de hidrógeno, [7] W es R3, R17, R1S y R21 son un grupo hidroxilo, R7 es un grupo acetoxi, y R20 y R21' son un átomo de hidrógeno, o - - [8] W es R21 y R21' forman un grupo oxo junto con el átomo de carbono al cual se encuentran enlazados R y R , R y R son un grupo hidroxilo, R7 es un grupo acetoxi, y R17 y R20 son un átomo de hidrógeno (estos compuestos se refieren en adelante como "compuestos 6-desoxi"), que comprende 1) una etapa que puede conducir la conversión biológica, la etapa de incubación de 6-desoxi 11107B en presencia de una solución de cultivo de una cepa seleccionada de microorganismos que pertenecen a bacterias o a un producto preparado de células de cultivo de la cepa, y 2) recolectar un compuesto 6-desoxi de la solución incubada . 54. El método de acuerdo con la 53 , en donde el microorganismo que pertenece a la bacteria es la cepa A-1544 (FERM BP-8446) o una cepa A-1545 (FERM BP-8447) ; y 55. La cepa A-1544 (FERM BP-8446) o la cepa A-1545 (FERM BP-8447) que es capaz de convertir 6-desoxi 11107B en un compuesto 6-desoxi.
MEJOR MODO DE LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN - - Se describirán varios términos, símbolos y lo similar utilizados en la presente especificación. En la presente especificación, por conveniencia, se ilustra una fórmula del compuesto de la presente invención como una fórmula química en plano. Sin embargo, la presente invención puede incluir isómeros dados derivados de la fórmula química. La presente invención puede incluir todos los isómeros y mezclas de los mismos tales como los isómeros geométricos que se generan de la configuración del compuesto, los isómeros ópticos en base a carbono asimétrico, rotámeros, estereoisómeros y tautómeros y mezclas de estos isómeros. La presente invención no se limita a la descripción de expediente de una fórmula química, y puede incluir cualquiera de los isómeros antes descritos o sus mezclas. De acuerdo con esto, el compuesto de la presente invención existe como una sustancia ópticamente activa o racemato cuando el compuesto tiene un átomo asimétrico de carbono en la molécula, y tanto la sustancia ópticamente activa como el racemato se encuentran incluidos en la presente invención. Aunque los polimorfos de cristal del compuesto pueden encontrarse presentes, el compuesto no se limita solo a una forma cristalina y puede encontrarse presente como una forma cristalina única o una mezcla de múltiples formas cristalinas. El compuesto de la fórmula (I) de la presente invención o su sal puede ser un anhidrato o hidrato. Tanto - - el anhidrato como el hidrato se encuentran incluidos en la presente invención. Se incluye en la presente invención un metabolito generado por la descomposición del compuesto de la fórmula (I) de la presente invención in vivo, y una prodroga del compuesto de la fórmula (I) de la presente invención o su sal . El "átomo de halógeno" utilizado en la especificación de la presente solicitud se refiere a un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, y un átomo de yodo. Por ejemplo, son preferidos un átomo de flúor, un átomo de cloro y un átomo de bromo. De éstos, por ejemplo, típicamente se prefiere un átomo de flúor y un átomo de cloro . El "grupo alquilo de Cx a C22" utilizado en la especificación de la presente solicitud se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 22 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo iso-propilo, un grupo n-butilo, un grupo iso-butilo, un grupo sec-butilo, un grupo ter-butilo, un grupo n-pentilo, un grupo 1, 1-dimetilpropilo, un grupo 1, 2-dimetilpropilo, un grupo 2 , 2-dimetilpropilo, un grupo 1-etilpropilo, un grupo n-hexilo, un grupo l-etil-2-metilpropilo, un grupo 1, 1, 2-trimetilpropilo, un grupo 1-propilpropilo, un grupo 1-metilbutilo, un grupo 2-metilbutilo, un grupo 1 , 1-dimetilbutilo, un grupo 1,2- - - dimetilbutilo, un grupo 2 , 2-dimetilbutilo, un grupo 1,3-dimetilbutilo, un grupo 2 , 3-dimetilbutilo, un grupo 2-etilbutilo, un grupo 2-metilpentilo, un grupo 3-metilpentilo, un grupo n-heptilo, un grupo n-octilo, un grupo n-nonilo y un grupo n-decilo. El "grupo alquilo de Cx a C22" se refiere preferentemente a un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo iso-propilo, un grupo n-butilo, un grupo iso-butilo, un grupo sec-butilo, un grupo ter-butilo y un grupo n-pentilo. De estos, son preferidos, por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo iso-propilo, un grupo n-butilo, un grupo iso-butilo y un grupo ter-butilo. El grupo alquilo insaturado de C2 a C22" utilizado en la especificación de la presente solicitud se refiere a un grupo alquenilo lineal o ramificado que tiene de 2 a 22 átomos de carbono o a un grupo alquinilo lineal o ramificado que tiene de 2 a 22 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen un grupo vinilo, un grupo alilo, un grupo 1-propenilo, un grupo iso-propenilo, un grupo 2-metil-l-propenilo, un grupo 2-metil-2-propenilo, un grupo 1-butenilo, un grupo 2-butenilo, un grupo 3-butenilo, un grupo 1-pentenilo, un grupo 1-hexenilo, un grupo 1, 3-hexanodenilo, un grupo 1,5-hexanodienilo, un grupo etinilo, un grupo 1-propinilo, un grupo 2-propinilo, un grupo 1-butinilo, un grupo 2-butinilo, - - un grupo 3-butinilo, un grupo l-etinil-2-propinilo, un grupo 2-metil-3-butinilo, un grupo 1-pentinilo, un grupo 1-hexinilo, un grupo 1 , 3-hexanodiinilo y un grupo 1,5-hexanodiinilo . El "grupo alquilo insaturado de C2 a C22" se refiere preferentemente a un grupo alquenilo lineal o ramificado que tiene de 2 a 10 átomos de carbono o un grupo alquinilo lineal o ramificado que tiene de 2 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos preferidos incluyen un grupo vinilo, un grupo alilo, un grupo 1-propenilo, un grupo isopropenilo, un grupo 3-metil-2-butenilo, un grupo 3 , 7-dimetil-2 , 6-octadienilo, un grupo etinilo, un grupo 1-propinilo, un grupo 2-propinilo, un grupo 1-butinilo, un grupo 2-butinilo, un grupo 3-butinilo y un grupo 3-metil-1-propinilo . El Agrupo arilo de C6 a C14" utilizado en la especificación de la presente solicitud se refiere a un grupo hidrocarburo aromático compuesto de 6 a 14 átomos de carbono e incluye un grupo monocíclico y un anillo condensado tal como un grupo bicíclico, o un grupo tricíclico. Los ejemplos incluyen un grupo fenilo, un grupo indenilo, un grupo 1-naftilo, un grupo 2-naftilo, un grupo azulenilo, un grupo heptalenilo, un grupo indacenilo, un grupo acenaftilo, un grupo fluorenilo, un grupo fenalenilo, un grupo fenantrenilo y un grupo antracenilo. Por ejemplo, son preferidos un grupo fenilo, un grupo 1-naftilo, y un grupo 2-naftilo. El "grupo heteroarilo de 5 miembros a 14 miembros" - - en la especificación de la presente solicitud se refiere a un grupo heterocíclico aromático monociclico, bicíclico, o triciclico de 5 miembros a 14 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno. Los ejemplos preferidos incluyen un grupo heterocíclico aromático que contiene nitrógeno tal como un grupo pirrolilo, un grupo piridinilo, un grupo piridazinilo, un grupo pirimidinilo, un grupo pirazinilo, un grupo triazolilo, un grupo tetrazolilo, un grupo benzotriazolilo, un grupo pirazolilo, un grupo imidazolilo, un grupo benzimidazolilo, un grupo indolilo, un grupo isoindolilo, un grupo indolizinilo, un grupo purinilo, un grupo indazolilo, un grupo quinolinilo, un grupo isoquinolinilo, un grupo quinolizinilo, un grupo ftalazinilo, un grupo naftilidinilo, un grupo quinoxalinilo, un grupo quinazolinilo, un grupo cinolinilo, un grupo pteridinilo, un grupo imidazotriazinilo, un grupo pirazinopiridazinilo, un grupo acridinilo, un grupo fenantridinilo, un grupo carbazolilo, un grupo carbazolinilo, un grupo permidinilo, un grupo fenantrolinilo, un grupo fenazinilo, un grupo imidazopiridinilo, un grupo imidazopirimidinilo, un grupo pirazolpiridinilo y un grupo pirazolpirimidinilo; un grupo heterocíclico aromático que contiene azufre tal como un grupo tienilo y un grupo benzotienilo; un grupo heterocíclico aromático que contiene oxígeno tal como un grupo furilo, un - - grupo piranilo, un grupo ciclopentapiranilo, un grupo benzofurilo y un grupo isobenzofurilo; y grupos heterocíclicos aromáticos que contienen dos o más diferentes hetero tomos tales como un grupo tiazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo benzotiazolilo, un grupo benzotiadiazolilo, un grupo fenotiazinilo, un grupo isoxazolilo, un grupo furazinilo, un grupo fenoxazinilo, un grupo oxazolilo, un grupo isoxazolilo, un grupo benzoxazolilo, un grupo oxadiazolilo, un grupo pirazolxazolilo, un grupo imidazotiazolilo, un grupo tienofuranilo, un grupo furopirrolilo y un grupo piridoxazinilo . Por ejemplo, son preferidos un grupo tienilo, un grupo furilo, un grupo piridinilo, un grupo piridazinilo, un grupo pirimidinilo y un grupo pirazinilo. El "grupo heterocíclico no aromático de 3 miembros a 14 miembros" en la especificación de la presente solicitud se refiere a un grupo heterocíclico no aromático monocíclico, biciclico, o tricíclico de 3 miembros a 14 miembros, que puede contener uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno. Los ejemplos preferidos incluyen un grupo aziridinilo, un grupo azetidilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo pirrolilo, un grupo piperidinilo, un grupo piperazinilo, un grupo homopiperidinilo, un grupo homopiperazinilo, un grupo imidazolilo, un grupo - - pirazolidinilo, un grupo imidazolidinilo, un grupo morfolinilo, un grupo tiomorfolinilo, un grupo imidazolinilo, un grupo oxazolinilo, un grupo 2,5-diazabiciclo [2.2.1] heptilo, un grupo 2,5-diazabiciclo [2.2.2] octilo, un grupo 3,8-diazabiciclo [3.2.1] octilo, un grupo 1,4-diazabiciclo [4.3.9] onilo, un grupo quinuclidinilo, un grupo tetrahidrofuranilo y un grupo tetrahidrotiofenilo . Los grupos heterocíclicos no aromáticos antes descritos incluyen un grupo derivado de un anillo de piridona, y un anillo condensado no aromático (por ejemplo, un grupo derivado de un anillo de ftalimida, un anillo de succinimida o lo similar) . El "grupo aralquilo de C7 a C22" utilizado en la especificación de la presente solicitud se refiere a un grupo del "grupo alquilo de Ci a C22" antes definido en el cual el "grupo arilo de C6 a Q " antes definido se sustituye como un sustituyente para el residuo reemplazable del mismo. Los ejemplos específicos incluyen un grupo bencilo, un grupo fenetilo, un grupo 3-fenilpropilo, un grupo 4-fenilbutilo, un grupo 1-naftilmetilo y un grupo 2-naftilmetilo . Se prefiere un grupo aralquilo que tiene de 7 a 10 átomos de carbono, por ejemplo un grupo bencilo o un grupo fenetilo. El "grupo heteroaralquilo de 5 miembros a 14 miembros" utilizado en la especificación de la presente solicitud se refiere a un grupo del "grupo alquilo - - heteroarilo de 5 miembros a 14 miembros" antes definido como un susti uyente . Los ejemplos específicos incluyen un grupo tienilmetilo, un grupo furilmetilo, un grupo piridinilmetilo, un grupo piridazinilmetilo, un grupo pirimidinilmetilo y un grupo pirazinilmetilo . Por ejemplo, son preferidos un grupo tienilmetilo, un grupo furilmetilo y un grupo piridinilmetilo . El "grupo cicloalquilo de C3 a C14" utilizado en la especificación de la presente solicitud se refiere a un grupo cicloalquilo compuesto de 3 a 14 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos adecuados incluyen un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo, un grupo cicloheptilo y un grupo ciclooctilo. Por ejemplo, son preferidos un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo, un grupo cicloheptilo y un grupo ciclooctilo. El "grupo cicloalquilalquilo de C4 a C9" utilizado en la especificación de la presente solicitud se refiere a un grupo del "grupo alquilo de ¾. a C22" antes definido como un sustituyente. Los ejemplos específicos incluyen un grupo ciclopropilmetilo, un grupo ciclobutilmetilo, un grupo ciclopentilmetilo, un grupo ciclohexilmetilo, un grupo cicloheptilmetilo y un grupo ciclooctilmetilo . Por ejemplo son preferidos un grupo ciclopropilmetilo, un grupo ciclobutilmetilo y un grupo ciclopentilmetilo. El "grupo alcoxi de ¾ a C22" utilizado en la - - especificación de la presente solicitud se refiere a un grupo obtenido enlazando un átomo de oxígeno a una terminal del "grupo alquilo de C2 a C22" antes definido. Los ejemplos de grupos adecuados incluyen un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo n-propoxi, un grupo iso-propoxi, un grupo n-butoxi, un grupo iso-butoxi, un grupo sec-butoxi, un grupo ter-butoxi, un grupo n-pentiloxi, un grupo iso-pentiloxi , un grupo sec-pentiloxi, un grupo n-hexiloxi, un grupo iso-hexiloxi , un grupo 1 , 1-dimetilpropiloxi , un grupo 1, 2-dimetilpropoxi, un grupo 2 , 2-dimetilpropiloxi, un grupo l-etil-2-metilpropoxi, un grupo 1, 1, 2-trimetilpropoxi, un grupo 1,2,2-trimetilpropoxi , un grupo 1, 1-dimetilbutoxi, un grupo 1,2-dimetilbutoxi , un grupo 2 , 2-dimetilbutoxi, un grupo 2,3-dimetilbutiloxi , un grupo 1, 3-dimetilbutoxi, un grupo 2-etilbutoxi, un grupo 2-metilpentoxi, un grupo 3-metilpentoxi y un grupo hexiloxi. Por ejemplo, son preferidos un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo n-propoxi, un grupo iso-propoxi, un grupo iso-butoxi y un grupo 2 , 2-dimetilpropiloxi . El "grupo alcoxi insaturado de C2 a C22" utilizado en la especificación de la presente solicitud se refiere a un grupo obtenido enlazando un átomo de oxígeno a una terminal del "grupo alquilo insaturado de C2 a C22" antes definido. Los ejemplos de los grupos adecuados incluyen un grupo viniloxi, un grupo aliloxi, un grupo 1-propeniloxi , un grupo isopropeniloxi , un grupo 2-metil-l-propeniloxi, un grupo 2- - - metil-2 -propeniloxi, un grupo 1-buteniloxi, un grupo 2-buteniloxi, un grupo 3-buteniloxi, un grupo 1-penteniloxi , un grupo 1-hexeniloxi, un grupo 1,3-hexanodieniloxi, un grupo 1,5-hexanodieniloxi, un grupo propargiloxi y un grupo 2-butiniloxi. Por ejemplo, son preferidos un grupo aliloxi, un grupo propargiloxi y un grupo 2-butiniloxi . El "grupo ariloxi de C6 a C14" utilizado en la especificación de la presente solicitud se refiere a un grupo obtenido enlazando un átomo de oxígeno a una terminal del "grupo arilo de Cs a C14" antes definido. Los ejemplos específicos incluyen un grupo feniloxi, un grupo indeniloxi, un grupo 1-naftiloxi, un grupo 2-naftiloxi, un grupo azuleniloxi, un grupo heptaleniloxi, un grupo indaceniloxi , un grupo acenaftiloxi, un grupo fluoreniloxi , un grupo fenaleniloxi , un grupo fenantreniloxi y un grupo antraceniloxi . Por ejemplo, son preferidos un grupo feniloxi, un grupo 1-naftiloxi y un grupo 2-naftiloxi. El "grupo aralquiloxi de C7 a C2z" utilizado en la especificación de la presente solicitud se refiere a un grupo obtenido enlazando un átomo de oxígeno a una terminal del "grupo aralquilo de C7 a C22" antes definido. Los ejemplos específicos incluyen un grupo benciloxi, un grupo fenetiloxi, un grupo 3-fenilpropiloxi, un grupo 4-fenilbutiloxi, un grupo 1-naftilmetiloxi y un grupo 2-naftilmetiloxi . Por ejemplo se prefiere un grupo benciloxi .
El "grupo heteroaralquiloxi de 5 miembros a 14 miembros" utilizado en la especificación de la presente solicitud se refiere a un grupo obtenido enlazando un átomo de oxígeno a una terminal del "grupo heteroaralguilo de 5 miembros a 14 miembros". Los ejemplos específicos incluyen un grupo tienilmetiloxi, un grupo furilmetiloxi , un grupo piridinilmetiloxi, un grupo piridazinilmetiloxi, un grupo pirimidinilmetiloxi y un grupo pirazinilmetiloxi . Por ejemplo son preferidos un grupo tienilmetiloxi, un grupo furilmetiloxi y un grupo piridinilmetiloxi. El "grupo heteroariloxi de 5 miembros a 14 miembros" utilizado en la especificación de la presente solicitud se refiere a un grupo obtenido enlazando un átomo de oxígeno a una terminal del "grupo heteroarilo de 5 miembros a 14 miembros" antes definido. Los ejemplos específicos incluyen un grupo pirroliloxi, un grupo piridiniloxi, un grupo piridaziniloxi , un grupo pirimidiniloxi, un grupo piraziniloxi, un grupo triazoliloxi , un grupo tetrazoliloxi , un grupo benzotriazoliloxi , un grupo pirazoliloxi , un grupo imidazoliloxi, un grupo bencimidazoliloxi , un grupo indoliloxi, un grupo isoindoliloxi , un grupo indoliziniloxi, un grupo puriniloxi, un grupo indazoliloxi, un grupo quinoliniloxi, un grupo isoquinoliniloxi, un grupo quinoliziniloxi, un grupo ftalaziloxi, un grupo naftiridiniloxi , un grupo quinoxaliniloxi, un grupo quinazoliniloxi , un grupo cinoliniloxi , un grupo pteridiniloxi, un grupo imidazotriaziniloxi , un grupo pirazinopiraziniloxi , un grupo acridiniloxi, un grupo fenantridiniloxi , un grupo carbazoliloxi , un grupo carbazoliniloxi, un grupo perimidiniloxi, un grupo fenantroliniloxi , un grupo fenaziniloxi , un grupo imidazopíridiniloxi, un grupo imidazopirimidiniloxi , un grupo pirazolpiridiniloxi, un grupo pirazolpiridiniloxi, un grupo tieniloxi, un grupo benzotieniloxi, un grupo furiloxi, un grupo piraniloxi, un grupo ciclopentapiraniloxi , un grupo benzofuriloxi , un grupo isobenzofuriloxi , un grupo tiazoliloxi, un grupo isotiazoliloxi, un grupo benzotiazoliloxi, un grupo benzotiadiazoliloxi , un grupo fenotiaziniloxi , un grupo isoxazoliloxi, un grupo furazaniloxi , un grupo fenoxaziniloxi, un grupo oxazoliloxi, un grupo isoxazoliloxi, un grupo benzoxazoliloxi, un grupo oxadiazoliloxi , un grupo pirazolxazoliloxi , un grupo imidazotiazoliloxi, un grupo tienofuraniloxi, un grupo furopirroliloxi y un grupo piridoxaziniloxi . Por ejemplo son preferidos un grupo tieniloxi, un grupo piridiniloxi, un grupo pirimidiniloxi, y un grupo piraziniloxi . El "grupo acilo alifático de C2 a C22" utilizado en la especificación de la presente solicitud se refiere a un grupo obtenido enlazando un grupo carbonilo a una terminal - - del "grupo alquilo de Ci a C22" o al "grupo alquilo insaturado de C2 a C22" antes definidos. Los ejemplos incluyen un grupo acetilo, un grupo propionilo, un grupo butirilo, un grupo iso-butirilo, un grupo valerilo, un grupo iso-valerilo, un grupo pivaloilo, un grupo caproilo, un grupo decanoilo, un grupo lauroilo, un grupo miristoilo, un grupo palmitoilo, un grupo estearoilo, un grupo araquidoilo, un grupo acriloilo, un grupo propioilo, un grupo crotonilo, un grupo iso-crotonilo, un grupo oleinoilo y un grupo linolenoilo. Se prefiere un grupo acilo alifático que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, un grupo acetilo, un grupo propionilo, un grupo butirilo, un grupo isobutirilo y un grupo acriloilo. El "grupo acilo aromático de C7 a C15" utilizado en la especificación de la presente solicitud se refiere a un grupo obtenido enlazando un grupo carbonilo a una terminal del "grupo arilo de C6 a C14" o al "grupo heteroarilo de 5 miembros a 14 miembros" antes definidos. Los ejemplos incluyen un grupo benzoilo, un grupo 1-naftoilo, un grupo 2-naftoilo, un grupo picolinoilo, un grupo nicotinoilo, un grupo isonicotinoilo, un grupo furoilo y un grupo tiofenocarbonilo . Por ejemplo, son preferidos un grupo benzoilo, un grupo picolinoilo, un grupo nicotinoilo y un grupo isonicotinoilo. El "grupo alquilsulfonilo de C2 a C22" utilizado en - - la especificación de la presente solicitud se refiere a un grupo sulfonilo al cual se enlaza el "grupo alquilo de Cx a C22" antes definido. Los ejemplos específicos incluyen un grupo metilanosulfonilo, un grupo etilanosulfonilo, un grupo n-propilanosulfonilo y un grupo iso-propilanosulfonilo . Por ejemplo, se prefiere un grupo metilanosulfonilo . El "grupo arilsulfonilo de Cg a C14" utilizado en la especificación de la presente solicitud se refiere a un grupo sulfonilo al cual se enlaza el "grupo arilo de C6 a C14" antes definido. Los ejemplos específicos incluyen un grupo bencenosulfonilo, un grupo 1-naftalenosulfonilo y un grupo 2-naftalenosulfonilo . Por ejemplo se prefiere un grupo bencenosulfonilo . El "grupo aciloxi alifático de C2 a C22" utilizado en la especificación de la presente solicitud se refiere a un grupo obtenido enlazando un átomo de oxígeno a una terminal del "grupo acilo alifático de C2 a C22" antes definido. Los ejemplos incluyen un grupo acetoxi, un grupo propioniloxi y un grupo acriloxi . Por ejemplo, son preferidos un grupo acetoxi y un grupo propioniloxi. El "grupo alcoxicarbonilo de C2 a C22" utilizado en la especificación de la presente solicitud se refiere a un grupo obtenido enlazando un grupo carbonilo a una terminal del "grupo alcoxi de Cx a C22" antes definido. Los ejemplos incluyen un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, - 5 - un grupo n-propoxicarbonilo, un grupo iso-propoxicarbonilo, un grupo n-butoxicarbonilo, un grupo iso-butoxicarbonilo, un grupo sec-butoxicarbonilo y un grupo ter-butoxicarbonilo . Por ejemplo son preferidos un grupo etoxicarbonilo, un grupo iso-propoxicarbonilo y un grupo ter-butoxicarbonilo. El "grupo alcoxicarbonilo insaturado de C3 a C22" utilizado en la especificación de la presente solicitud se refiere a un grupo obtenido enlazando un grupo carbonilo a una terminal del "grupo alcoxi insaturado de C2 a C22" antes definido. Los ejemplos incluyen un grupo viniloxicarbonilo, un grupo aliloxicarbonilo , un grupo 1-propeniloxicarbonilo, un grupo iso-propeniloxicarbonilo, un grupo propargiloxicarbonilo y un grupo 2-butiniloxicarbonilo . Por ejemplo, se prefiere un grupo aliloxicarbonilo. El "grupo alquiltio de Ci a C22" utilizado en la especificación de la presente solicitud se refiere a un grupo obtenido enlazando un átomo de azufre a una terminal del "grupo alquilo de Ca a C22" antes definido. Los ejemplos incluyen un grupo metiltio, un grupo etiltio, un grupo n-propiltio y un grupo iso-propiltio . Por ejemplo, son preferidos un grupo metiltio y un grupo etiltio. El "grupo alquilsulfinilo de Cx a C22" utilizado en la especificación de la presente solicitud se refiere a un grupo obtenido enlazando un grupo sulfinilo a una terminal del "grupo alquilo de Ci a C22" antes definido. Los ejemplos - - incluyen un grupo metilanosulfinilo, un grupo etilanosulfinilo, un grupo n-propilanosulfinilo y un grupo iso-propilanosulfinilo . Por ejemplo son preferidos un grupo metilanosulfinilo y un grupo etilanosulfinilo . El "grupo alquilsulfoniloxi de ¾. a C22" utilizado en la especificación de la presente solicitud se refiere a un grupo obtenido enlazando un átomo de oxígeno a una terminal del "grupo alquilsulfonilo de C± a C22" antes definido. Los ejemplos incluyen un grupo metanosulfoniloxi, un grupo etanosulfoniloxi , un grupo n-propanosulfoniloxi y un grupo iso-propanosulfoniloxi . Por ejemplo se prefiere un grupo metilsulfoniloxi . Dado como el sustituyente en un grupo "que puede tener un sustituyente" utilizado en la especificación de la presente solicitud se encuentra uno o más grupos seleccionados de : (1) un átomo de halógeno, (2) un grupo hidroxilo, (3) un grupo tiol, (4) un grupo nitro, (5) un grupo nitroso, (6) un grupo ciano, (7) un grupo carboxilo, (8) un grupo sulfoniloxi, (9) un grupo amino , - li ¬ no) un grupo alquilo de C2 a C22 (por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo iso-propilo, un grupo n-butilo, un grupo iso-butilo, un grupo sec-butilo o un grupo ter-butilo) , (11) un grupo alquilo insaturado de C2 a C22 (por ejemplo un grupo vinilo, un grupo alilo, un grupo 1-propenilo, un grupo iso-propenilo, un grupo etinilo, un grupo 1-propinilo, un grupo 2-propinilo, un grupo 1-butinilo, un grupo 2-butinilo, o un grupo 3-butinilo) , (12) un grupo arilo de Cs a Q (por ejemplo, un grupo fenilo, un grupo 1-naftilo o un grupo 2-naftilo) , (13) un grupo heteroarilo de 5 miembros a 14 miembros (por ejemplo un grupo tienilo, un grupo furilo, un grupo piridinilo, un grupo piridazinilo, un grupo pirimidinilo o un grupo pirazinilo) , (14) un grupo heterociclico no aromático de 3 miembros a 14 miembros (por ejemplo un grupo aziridinilo, un grupo azetidilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo pirrolilo, un grupo piperidinilo, un grupo piperazinilo, un grupo omopiperidinilo, un grupo homopiperazinilo, un grupo imidazolilo, un grupo pirazolidinilo, un grupo imidazolidilo, un grupo morfolinilo, un grupo iomorfolinilo, un grupo imidazolinilo, un grupo oxazolinilo o un grupo - - quinuclidinilo) , (15) un grupo cicloalquilo de C3 a Qu (por ejemplo un grupo cxclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo, un grupo cicloheptilo o un grupo ciclooctilo) , (16) un grupo alcoxi de Ci a C22 (por ejemplo un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo n-propoxi, un grupo iso-propoxi, un grupo sec-propoxi, un grupo n-butoxi, un grupo iso-butoxi, o un grupo ter-butoxi) , (17) un grupo alcoxi insaturado de C2 a C22 (por ejemplo, un grupo viniloxi, un grupo aliloxi, un grupo 1-propeniloxi , un grupo isopropeniloxi, un grupo etiniloxi, un grupo 1-propiniloxi , un grupo 2-propiniloxi, un grupo 1-butiniloxi o un grupo 2-butiniloxi) , (18) un grupo ariloxi de Ce a C14 (por ejemplo un grupo feniloxi, un grupo 1-naftiniloxi o un grupo 2-naftiniloxi) , (19) un grupo aralquiloxi de C7 a C22 (por ejemplo un grupo benciloxi, un grupo fenetiloxi, un grupo 3-fenilpropiloxi, un grupo 4-fenilbutiloxi, un grupo 1-naftilmetiloxi o un grupo 2 -naftilmetiloxi) , (20) un grupo heteroaralguiloxi de 5 miembros a 14 miembros (por ejemplo, un grupo tienmetiloxi , un grupo furilmetiloxi , un grupo piridinilmetiloxi, un grupo piridazinilmetiloxi, un grupo pirimidinilmetiloxi o un grupo pirazinilmetiloxi) , - - (21) un grupo eteroariloxi de 5 miembros a 14 miembros (por e emplo, un grupo tieniloxi, un grupo furiloxi, un grupo piridiniloxi , un grupo piridaziniloxi , un grupo pirimidiniloxi o un grupo piraziniloxi) , (22) un grupo acilo alifático de C2 a C22 (por ejemplo, un grupo acetilo, un grupo propxonilo, un grupo butirilo, un grupo iso-butirilo, un grupo valerilo, un grupo iso-valerilo, un grupo pivaloilo, un grupo caproilo, un grupo decanoilo, un grupo lauroilo, un grupo miristoilo, un grupo palmitoilo, un grupo estearoilo, un grupo araquidoilo, un grupo acriloilo, un grupo propioilo, un grupo crotonoilo, un grupo iso-crotonoilo, un grupo oleoilo o un grupo linolenoilo) , (23) un grupo acilo aromático de C7 a C15 (por ejemplo, un grupo benzoilo, un grupo l-naftoilo o un grupo 2-naftoilo) , (24) un grupo aciloxi alifático de C2 a C22 (por ejemplo, un grupo acetoxi, un grupo propioniloxi o un grupo acriloxi) , (25) un grupo alcoxicarbonilo de C2 a C22 (por ejemplo, un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo n-propoxicarbonilo, un grupo iso-propoxicarbonilo, un grupo n-butoxicarbonilo, un grupo iso-butoxicarbonilo, un grupo sec-butoxicarbonilo o un grupo ter-butoxicarbonilo) , - - (26) un grupo alcoxicarbonilo insaturado de C3 a C22 (por ejemplo, un grupo viniloxicarbonilo, un grupo aliloxicarbonilo, un grupo 1-propeniloxicarbonilo, un grupo isopropeniloxicarbonilo, un grupo propargiloxicarbonilo o un grupo 2 -butiniloxicarbonilo) , (27) un grupo alquiltio de Ci a C22 (por ejemplo, un grupo metiltio, un grupo etiltio, un grupo n-propiltio o un grupo iso-propiltio) , (28) un grupo alquilsulfinilo de Cx a C22 (por ejemplo, un grupo metilanosulfinilo, un grupo etilanosulfinilo, un grupo n-propilanosulfinilo o un grupo iso-propilanosulfinilo) , (29) un grupo alquilsulfonilo de <¾. a C2 (por ejemplo, un grupo metilanosulfonilo, un grupo etilanosulfonilo, un grupo n-propilanosulfonilo o un grupo iso-propilanosulfonilo) , (30) un grupo arilsulfonilo de C6 a Ci4 (por ejemplo, un grupo bencenosulfonilo, un grupo 1-naftalenosulfonilo o un grupo 2-naftalenosulfonilo) , (31) un grupo alquilsulfoniloxi de Ci a C22 (por ejemplo, un grupo metilanosulfoniloxi , un grupo etilanosulfoniloxi , un grupo n-propilanosulfoniloxi o un grupo iso-propilanosulfoniloxi) , (32) un grupo carbamoilo, (33) un grupo formilo, y lo similar. Por ejemplo, son - - preferidos un grupo amino, un grupo alquilo de Ci a C22, un grupo alquilo insaturado de C2 a C22, un grupo arilo de Ce a C14, un grupo heteroarilo de 5 miembros a 14 miembros, un grupo heterocíclico no aromático de 3 miembros a 14 miembros y un grupo cicloalquilo de C3 a C14. En particular, el sustituyente es preferentemente uno o dos sustituyentes tales como, por ejemplo, un grupo amino, un grupo alquilo de Cx a C22, un grupo heterocíclico no aromático de 3 miembros a 14 miembros, y un grupo cicloalquilo de C3 a Ci . En adición, el grupo amino (9) y el grupo carbamoilo (31) antes descritos dados como los sustituyentes en el grupo antes descrito "que puede tener un sustituyente" pueden cada uno sustituirse con uno o dos grupos alquilo de ¾ a C22r grupos alquilo insaturados de C2 a C22 a grupos arilo de C6 a C14. Enseguida, el compuesto de la fórmula (I) de la presente invención se dilucidará. El compuesto de la fórmula (I) inhibe la producción de VEGF bajo una condición hipóxica, posee la actividad de inhibición de la proliferación de células de cáncer sólido in vivo, y muestra actividad in vivo en una dosis que no ocasiona una reducción significativa en el peso corporal. Entre éstos, se prefiere el compuesto de la fórmula (I-a) antes descrito, y es más preferido el compuesto de la fórmula (I-b) , y es particularmente preferido el compuesto de la fórmula (I-c) . Además, el compuesto de la fórmula (I) en - - donde R es un grupo hidroxilo, es un compuesto que exhibe una estabilidad particularmente excelente en una solución acuosa . Dado que el compuesto de la formula (I) se prepara utilizando una reacción de conversión conocida para los grupos funcionales (por ejemplo, un grupo hidroxilo) presentes en la posición 3, en la posición 7, la posición 16 y la posición 21, pueden introducirse los mismos sustituyentes en la posición 3, en la posición 7, la posición 16 y la posición 21. Debido a que la característica estructural es la cadena lateral en la posición 7 y/o la cadena lateral en la posición 21, puede definirse un grupo de más compuestos preferidos como los compuestos de la fórmula (I-d) . En adición, los compuestos de la fórmula (I) , en donde R21 forma un residuo oxo junto con un átomo de carbono al cual se enlaza R21, así como los compuestos de la fórmula (I-d) , representan un grupo de compuestos que poseen buena actividad. Como aspectos detallados de más compuestos preferidos entre los compuestos de la fórmula (I-d) , pueden ejemplificarse los compuestos de los conceptos "7." a "20." de la presente invención antes descritos . Los ejemplos preferidos del compuesto de la fórmula (I) se describirán abajo. Un grupo de compuestos preferidos, incluyendo los compuestos de los ejemplos descritos adelante, se representan, por ejemplo, por, (8E, 12E, 14E) -3 , 16, 21- - - trihidroxi-6 , 10 , 12, 16 , 20-pentametil-7- ( (4-metilpiperazin-l-il) carbonil) oxi-18, 19-epoxitricosa-8 , 12 , 14-trien-11-olida (compuesto 18) , (8?,12?,14?) -3 , 16 , 21-trihidroxi- 6 , 10 , 12 , 16 , 20-pentametil-7- ( (4-metilhomopiperazin-l-il) carbonil) oxi-18 , 19-epoxitricosa- 8 , 12 , 14-trien-ll-olida (compuesto 19), (8E,12E,14E) -3 , 16 , 21-trihidroxi- 6 , 10 , 12 , 16 , 20-pentametil-7- ( (4-piperidin-l-il) iperidin-l-il) carbonil) oxi-18 , 19-epoxitricosa-8 , 12 , 14-trien-ll-olida (compuesto 21), (8E, 12E, 14E) -7- ( (4-etilpiperazin-l-il) carbonil) oxi- 3 , 16, 21-trihidroxi-6, 10 , 12 , 16, 20 -pentametil-18 , 19-epoxitricosa-8 , 12 , 14-trien-ll-olida (compuesto 24), (8E,12E,14E) -7- (N- (3- (?' ,?' -dimetilamino) propil) -M-metilcarbamoiloxi) -3,16, 21-trihidroxi-6, 10, 12, 16,20-pentametil-18 , 19-epoxitricosa-8 , 12 , 14-trien-ll-olida (compuesto 27) , (8E, 12E,14E) -3 , 16 , 21-trihidroxi-6 , 10 , 12 , 16 , 20-pentametil-7- ( (piperazin-l-il) carbonil) oxi-18 , 19-epoxitricosa-8 , 12 , 14-trien-ll-olida (compuesto 28), (8E, 12E, 14E) -3,16, 21-trihidroxi-6 , 10 , 12 , 16 , 20-pentametil-7- (N-metil-N- (l-metilpiperidin-4-il) carbamoiloxi) -18, 19-epoxitricosa~8, 12 , 14-trien-ll-olida (compuesto 29), (8E,12E,14E) -3 , 16 , 21-trihidroxi-7- ( ( -isopropilhomopiperazin-1-il) carbonil) oxi-6, 10, 12 , 16 , 20-pentametil-18 , 19-epoxitricosa-8 , 12 , 14-trien-ll-olida (compuesto 39), - - (8E, 12E,14E) -3 , 16, 21-trihidroxi-7- ( (4- (4-hidroxipiperidin-l-il) piperidin-l-il) carbonil) oxi-6 , 10 , 12 , 16 , 20-pentametil-18 , 19-epoxitricosa-8 , 12 , 14-trien-ll-olida (compuesto 40) , (8E,12E,14E) -3 , 16 , 21-trihidroxi-6 , 10 , 12 , 16 , 20-pentametil-7- ( (4- (morfolin-4-il) piperidin-l-il) carbonil) oxi-18 , 19-epoxitricosa-8 , 12 , 14-trien-ll-olida (compuesto 42), (8E, 12E,14E) -7- ( (4-etilhomopiperazin-l-il) carbonil) oxi-3 , 16, 21-trihidroxi-6 , 10 , 12 , 16 , 20-pentametil-18,19-epoxitricosa-8,12,14-trien-ll-olida (compuesto 43), (8E, 12E, 14E) -3 , 16, 1-trihidroxi-7- ( (4- (4-isopropilpiperazin-1-il) carbonil) oxi-6, 10 , 12 , 16 , 20-pentametil-18 , 19-epoxitricosa-8 , 12 , 14-trien-ll-olida (compuesto 44), (8E,12E,14E) -3 , 16, 21-trihidroxi-7- ( ( (1S,4S) -5-isopropil-2 , 5-diazabiciclo [2.2.1] heptan-2 -il) carbonil) oxi- 6, 10 , 12 , 16, 20-pentametil-18 , 19-epoxitricosa-8 , 12 , 14-trien-ll-olida (compuesto 49), (8E, 12E, 14E) -7- (M- (?' ,?' -dimetilamino) etil) -N-metilcarbamoiloxi) 3, 16, 21-trihidroxi-6, 10, 12 , 16, 20-pentametil-18, 19-epoxitricosa-8 , 12 , 14-trien-ll-olida (compuesto 50) , (8E, 12E,14E) -7- (N- (2- (?' ,?' -dimetilamino) etil) -carbamoiloxi) 3 , 16 , 21-trihidroxi-6 , 10, 12, 16, 20-pentametil-18 , 19-epoxitricosa-8 , 12 , 14 -trien-ll-olida (compuesto 51), o (8E, 12E,14E) -3 , 16 , 21-trihidroxi-6 , 10 , 12 , 16 , 20-pentametil-7- ( ( (1S,4S) -5-metil-2 , 5-diazabiciclo [2.2.1] heptan- - - 2-il) carbonil) oxi-18 , 19-epoxitricosa-8 , 12 , 14-trien-11-olida (compuesto 55) . De éstos, son más preferidos, por ejemplo, el compuesto 29, el compuesto 39, el compuesto 43, el compuesto 44 y el compuesto 55. Enseguida, se describirá un método para producir el compuesto de la fórmula (I) de la presente invención. El compuesto de la fórmula (I) puede producirse mediante la modificación química de un compuesto clave tal como el compuesto 6-desoxi 11107 o un compuesto 6-desoxi utilizando un método convencional como sigue. El compuesto 6-desoxi 11107 se obtiene cultivando, bajo condiciones aeróbicas, una cepa que pertenece al género Streptomyces, que es capaz de producir un compuesto 6-desoxi 11107 como una sustancia fisiológicamente activa de la fórmula (I) , en donde [1] es R3 y R21 son un grupo hidroxilo, R7 es un grupo acetoxi, y R" R17, R20 y R21' son un átomo de hidrógeno, (6-desoxi 11107B) , [3] W es - - R3, R1S y R21 son un grupo hidroxilo, R7 es un grupo acetoxi, y R17, R20 y R21' son un átomo de hidrógeno, (S-desoxi 11107D) , [7] W es R3, R17, R1S y R21 son un grupo hidroxilo, R7 es un grupo acetoxi, y R20 y R21' son un átomo de hidrógeno, y recolectar el compuesto de las células y la solución de cultivo; y el compuesto 6-desoxi se obtiene convirtiendo biológicamente un compuesto de la fórmula (I) , en donde [1] W es R3 y R21 son un grupo hidroxilo, R7 es un grupo acetoxi, y R16, R17, R20 y R21' son un átomo de hidrógeno, (en adelante referido como "6-desoxi 11107B") a un compuesto de la fórmula (I) , en donde [2] W es R3 y R21 son un grupo hidroxilo, R7 es un grupo acetoxi, y R16, - - R17, R20 y R21' son un átomo de hidrógeno, [4] W es R21 y R21' forman un grupo oxo junto con el átomo de carbono al cual se encuentran enlazados R21 y R21' , R3, R16 y R20 son un grupo hidroxilo, R7 es un grupo acetoxi, y R17 es un átomo de hidrógeno, [5] es R3, R1S R20 y R21 son un grupo hidroxilo, R7 es un grupo acetoxi, y R17 y R21' son un átomo de hidrógeno, [6] W es R3, R7, R16 y R21 son un grupo hidroxilo, y R17, R20 y R21' son - - un átomo de hidrógeno, o [8] W es R21 y R21' forman un grupo oxo junto con el átomo de carbono al cual se encuentran enlazados R21 y R21' , R3 y Rie son un grupo hidroxilo, R7 es un grupo acetoxi, y R17 y R20 son un átomo de hidrógeno; y modificando químicamente el compuesto clave utilizando un método convencional de una manera apropiada. La presente invención se describirá en detalle abajo con respecto a la producción del compuesto 6-desoxi 11107 mediante fermentación, la producción del compuesto 6-desoxi mediante reacción de bioconversión, y la modificación de la sustancia activa mediante síntesis orgánica. Primero se describirá un método para producir el compuesto 6-desoxi 11107. El compuesto 6-desoxi 11107 (en particular, el 6-desoxi 11107B) que puede convertirse en el compuesto 6-desoxi 11107D, una sustancia biológicamente activa, de la presente invención, puede producirse mediante fermentación de microorganismos . Puede utilizarse cualquier microorganismo como el microorganismo utilizado para producir el compuesto 6-desoxi - - 11107, mientras que el microorganismo sea una cepa capaz de producir el compuesto 6-desoxi 11107. Por ejemplo, una cepa para producir 6-desoxi 11107B puede obtenerse de una cepa aislada de tierra o una cepa conocida capaz de producir un análogo 11107B, mediante un típico tratamiento de mutación utilizando rayos ultravioleta o un agente mutagénico tal como N-metil-N' -nitro-N-nitrosoguanidina (NTG) como un mutágeno, por ejemplo, o mediante un método tal como el rompimiento del gen mediante recombinación homologa. Como un microorganismo utilizado para producir el compuesto 6-desoxi 11107, pueden ej mplificarse las siguientes cepas depositadas . La cepa antes descrita se encuentra depositada internacionalmente el International Patent Organism Depositary (IPOD) , el National Institute of Advanced Industrial Science and Technology en Central 6, 1-1-1 Higashi, Tsukuba-shi, Ibaraki 305-8566, Japón. Específicamente se depositó Streptomyces sp. Mer-11107 en el National Institute of Bioscience and Human Technology, Agency of Industrial Science and Technology en 1-1-3 Higashi, Tsukuba-shi, Ibaraki 305-8566, Japón como FERM P-18144 en Diciembre 19 de 2000, y se transfirió al International Patent Organism Depositary (IPOD) National Institute of Advanced Industrial Science and Technology en Central 6, 1-1-1 Higashi, Tsukuba-shi, Ibaraki 305-8566, Japón bajo el número de depósito internacional FERM BP-7812 en Noviembre 27 de - - 2001. No existen limitaciones específicas en las cepas para producir el compuesto 6-desoxi 11107, incluyendo mutantes de estas cepas, mientras que pertenezcan al género Streptomyces, y sean capaces de producir el compuesto 6-desoxi 11107. En adición a la cepa antes descrita, puede ejemplificarse por ejemplo, Streptomyces sp. A-1543. Esta cepa se depositó en el International Patent Organism Depositary, National Institute of Advanced Industrial Science and Technology en Central 6, 1-1-1 Higashi, Tsukuba-shi, Ibaraki 305-8566, Japón como FERM P-18942 en Julio 23 de 2002, y se transfirió al International Patent Organism Depositary (IPOD) , National Institute of Advanced Industrial Science and Technology en Central 6, 1-1-1 Higashi, Tsukuba-shi, Ibaraki 305-8566, Japón bajo el número de depósito internacional FERM BP-8442 en Julio 28 de 2003. Enseguida, se describirá en detalle la producción del compuesto 6-desoxi 11107 con respecto a 1. Las características de la cepa en producción aislada, 2. Un método para cultivar la cepa en producción, y 3. Un método para purificar la sustancia activa. 1. Características de la cepa en producción aislada Se espera que, como una cepa utilizada en la presente invención, pueda utilizarse cualquier cepa que pertenezca al género Streptomyces que sea capaz de producir - - el compuesto S-desoxi 11107. Como cepas representativas, puede darse una cepa numerada como Mer-11107 por los presentes inventores y la A-1543 como un mutante de esta cepa. Las características microbiologicas de estas cepas son como sigue. (1) . Morfología En la cepa, los hifas aéreos en espiral se alargan a partir de los hifas del substrato. Al final de los hifas aéreos madurados, se forma una cadena de esporas compuesta de aproximadamente 10 a 20 esporas cilindricas. Cada espora tiene un tamaño de aproximadamente 0.7 µta x 1.0 µ??, y tiene una superficie suave. No se observan órganos atípicos como esporangia, esclerotia y flagelo. (2) . Condiciones de crecimiento en varios medios de cultivo Las características del cultivo de la cepa después de cultivarse en varios medios de cultivo a 28 °C durante dos semanas se muestran como sigue. Se describen los tonos de color de acuerdo con los círculos de color de Tresner, y se indican como un nombre de color y un símbolo mostrado en paréntesis. 1) Agar de extracto de malta-extracto de levadura La cepa crece bien. En la superficie, los hifas aéreos de la cepa cultivada se ramifican, se dividen y forman esporas grises (gris claro) ,- d) . El color del lado posterior es amarillo melón claro (3ea) . No se observa pigmento - - soluble . 2) Agar de harina de avena La cepa crece moderadamente. En la superficie los hifas aéreos de la cepa cultivada se ramifican ligeramente, se dividen para formar esporas grises (gris; g) . El color del lado posterior es tostado Nude (4gc) o color pasta (1 % ec) . No se observa ningún pigmento soluble . 3) Agar de almidón de sales inorgánicas la cepa crece bien. En la superficie, las adherencias de los hifas aéreos de la cepa cultivada se ramifican, se dividen y forman esporas grises (gris; e) . El color lateral posterior es leonado (4ig) o gris (g) . No se observa producción de ningún pigmento soluble . 4) Agar de glicerol-asparagina La cepa crece bien. En la superficie los hifas aéreos de la cepa cultivada se ramifican, se dividen y forman esporas blancas (blanco; a) . El color del lado posterior es rosa perla (3ca) . No se observa ningún pigmento soluble. 5) Agar de peptona-extracto de levadura-hierro La cepa crece pobremente. En la superficie, ningún hifa aéreo de la cepa cultivada se ramifica. El color del lado posterior es amarillo melón claro (3ea) . No se observa ningún pigmento soluble. 6) Agar de tirosina La cepa crece bien. En la superficie, las - - adherencias de los hifas aéreos de la cepa cultivada se ramifican, se dividen y forman esporas blancas (blanco; a) . El color del lado posterior es rosa perla (3ca) . No se observa ningún pigmento soluble . (3) Utilización de varias fuentes de carbono Las condiciones de crecimiento de la cepa después de cultivarse en un medio, en el cual se agregan varias fuentes de carbono a un medio de cultivo de agar Pridham-Godlieb, a 28 °C durante dos semanas. Se muestran como sigue. 1) L-arabinosa + 2) D-xilosa + 3) D-glucosa + 4) D-fructosa + 5) Sucrosa + 6) Inositol + 7) L-ramnosa - 8) D-manitol + 9) Rafinosa + (El símbolo "+" significa "positivo" , el símbolo w+" significa "débilmente positivo", y el símbolo significa "negativo" ) . (4) Propiedades fisiológicas Las propiedades fisiológicas de la cepa son como sigue . (a) Rango de temperatura para el crecimiento (agar - - de extracto de levadura-malta, cultivada durante dos semanas) : 12 °C a 37 °C (b) Rango óptimo de temperatura para el crecimiento (agar de extracto de levadura extracto de malta, cultivada durante dos semanas) : 21°C a 33 °C (c) Licuefacción de la gelatina (medio de glucosa-peptona-gelatina) : negativo (d) Coagulación de la leche (medio de leche desnatada) : negativo (e) Peptonización de la leche (medio de leche desnatada) : negativo (f) Hidrólisis del almidón (almidón de sal inorgánica) : positivo (g) Formación de pigmento melanoide (agar de peptona-extracto de levadura-hierro) : negativo (agar de tirosina) : negativo (h) Producción de sulfuro de hidrógeno (agar de peptona-extracto de levadura-hierro) : negativo (i) Reducción de nitrato (0.1% de caldo que contiene nitrato de potasio) : negativo (j) Tolerancia a NaCl (agar de extracto de levadura-extracto de malta, cultivada durante dos semanas) : Crecimiento a una concentración de NaCl de 4% o menos (5) Componente celular - - Se detectó ácido LL-diaminopimélico de las paredes celulares de la cepa. 2. Un método para cultivar la cepa de producción El compuesto 6-desoxi 11107 de la presente invención puede producirse inoculando la cepa antes descrita en un medio nutritivo de cultivo, y cultivando la cepa de manera aeróbica. Como cepa para producir el compuesto 6-desoxi 11107, puede utilizarse en la presente invención cualquier cepa que pertenezca al género Streptomyces que sea capaz de producir el compuesto 6-desoxi 11107 sin limitaciones a la cepa antes descrita. Aunque el método para cultivar el microorganismo antes descrito se encuentra, en principio, de acuerdo con un método para cultivar un microorganismo común, comúnmente es preferible que el método se conduzca bajo condiciones aeróbicas como cultivo en un matraz de agitación, un cultivo en tanque, o lo similar mediante un cultivo líquido. Puede utilizarse cualquier medio de cultivo para el cultivo, mientras que el medio contenga una fuente nutritiva que pueda utilizarse por un microorganismo que pertenece al género Streptomyces. Puede utilizarse cualquiera de varios medios de cultivo sintéticos, medios de cultivo semi-sintéticos y medios de cultivo naturales. En la composición del medio de cultivo, puede utilizarse como fuentes de carbono, glucosa, sucrosa, fructosa, glicerol, dextrina, almidón, melazas y - - aceite de soja, por ejemplo, solos o en combinación de dos o más. Como fuentes de nitrógeno puede utilizarse, fuentes de nitrógeno orgánico tales como fármamedio, peptona, extracto de carne, harina de soja, caseína, aminoácido, extracto de levadura y urea, por ejemplo, y fuentes de nitrógeno inorgánico tales como nitrato de sodio y sulfato de amonio, por ejemplo, solos o en combinación de dos o más. En adición, puede agregarse, por ejemplo, sales tales como cloruro de sodio, cloruro de potasio, carbonato de calcio, sulfato de magnesio, fosfato de sodio, fosfato de potasio y cloruro de cobalto, sales de metales pesados y vitaminas tales como vitamina B y biotina para su uso según se requiera. En el caso en que un medio de cultivo produce espuma al cultivar, pueden agregarse apropiadamente varios agentes antiespumantes al medio de cultivo. Cuando se agrega el agente antiespumante, la concentración debe ajustarse de modo que la producción de la sustancia objetivo no se afecte adversamente. Por ejemplo, la concentración utilizada es preferentemente de 0.05% o menor. Las condiciones del cultivo pueden seleccionarse apropiadamente, mientras que la cepa antes descrita crezca bien de modo que la sustancia antes descrita pueda producirse. Es preferible que el pH de un medio de cultivo se ajuste a aproximadamente 5 a 9, por ejemplo, y típicamente casi neutral . Es apropiado que la temperatura del cultivo se - - mantenga típicamente de 20 a 40 °C, y preferentemente de 23 a 35 °C. El período de cultivo es de aproximadamente dos a ocho días, y típicamente de aproximadamente tres a cinco días. De hecho, pueden cambiarse varias condiciones de cultivo como se describió anteriormente de acuerdo con las cepas y propiedades del microorganismo utilizado, las condiciones externas y lo similar, y pueden seleccionarse las condiciones óptimas. El compuesto 6-desoxi 11107 de la presente invención acumulado en una solución de cultivo puede recolectarse mediante métodos típicos de separación utilizando sus características, por ejemplo, la extracción del solvente o la absorción de resina. 3. Un método para purificar la sustancia activa Después de la terminación del cultivo, a fin de recolectar el compuesto 6-desoxi 11107 de una solución de cultivo, pueden utilizarse generalmente los métodos de separación y purificación utilizados para aislar un metabolito microbiano de la solución de cultivo. Por ejemplo, todos los métodos conocidos tales como la extracción de solvente utilizando metanol, etanol, butanol, etilacetato, cloroformo, o lo similar, varios tipos de cromatografía de intercambio de ión, cromatografía de filtración de gel utilizando Sephadex LH-20 o lo similar, carbono activo, tratamiento de absorción-desorbción mediante cromatografía de absorción o cromatografía de capa delgada utilizando gel de - - sílice o lo similar. Y cromatografía líquida de alto desempeño utilizando una columna de fase de reversa, son aplicables a este método. El método de purificación no se limita específicamente a los métodos listados en la presente. Al utilizar estos métodos de manera única, en una combinación de dos o más en un orden arbitrario, o repetitivamente, puede aislarse y purificarse el compuesto 6-desoxi 11107. Segundo, se describirá un método para producir el compuesto 6-desoxi 11107. 1. Un microorganismo que produce el compuesto 6-desoxi por bioconversión El compuesto 6-desoxi de la presente invención puede obtenerse mediante hidroxilación del átomo de hidrógeno en la posición 16 del compuesto 6-desoxi 11107 obtenido en el método antes descrito (en particular, 6-desoxi 11107B) mediante bioconversión. Como el microorganismo utilizado para producir el compuesto 6-desoxi 11107, puede utilizarse cualquier microorganismo mientras que el microorganismo sea una cepa capaz de hidroxilar el átomo de nitrógeno en la posición 16 del compuesto 6-desoxi 11107 (en particular, 6-desoxi 11107B) para convertir el compuesto en el compuesto 6-desoxi 11107D de la presente invención. Como ejemplos representativos de tal microorganismo, pueden darse la cepa A-1544 y la cepa A- - - 1545 separadas de la tierra por los presentes inventores. Estas cepas se depositaron en el International Patent Organism Depositary, National Institute of Advanced Industrial Science and Technology en Central 6, 1-1-1 Higashi, Tsukuba-shi, Ibaraki 305-8566, Japón como FERM P-18943 y FERM P-18944, respectivamente en Julio 23 de 2002 y se transfirieron al International Patent Organism Depositary (IPOD) , National Institute of Advanced Industrial Science and Technology en Central 6, 1-1-1 Higashi, Tsukuba-shi, Ibaraki 305-8566, Japón bajo los números de depósito internacional FERM BP-8446 y FERM BP-84 7, respectivamente, en Julio 30, de 2003. 2. Producción del compuesto 6-desoxi mediante reacción de bioconversion El compuesto 6-desoxi se produce ocasionando que el compuesto 6-desoxi 11107 (en particular, el 6-desoxi 1107B) entre en contacto con las células o con una preparación de células de la cepa antes descrita o su mutante. Típicamente, el compuesto 6-desoxi se produce agregando el compuesto 6-desoxi 11107 (en particular, el 6-desoxi 11107B) como un compuesto precursor a una solución de cultivo obtenida inoculando la cepa antes descrita en un medio de cultivo que contiene una fuente nutritiva y cultivando la cepa de manera aeróbica, o a una suspensión de células lavadas de la cepa antes descrita en una solución de amortiguador apropiada.
- - Cuando el compuesto se produce en una solución de cultivo, el compuesto 6-desoxi 11107 (en particular el 6-desoxi 11107B) puede agregarse a la solución de cultivo en cualquier momento antes del cultivo o en un perxodo de tiempo prescrito después de iniciar el cultivo. Aunque tal cepa para preparar una solución de cultivo o las células lavadas puede cultivarse, o tal cepa con el compuesto precursor agregado puede cultivarse, típicamente de acuerdo con un método para cultivar un microorganismo común, es comúnmente preferible que el cultivo se conduzca bajo condiciones aeróbicas como un cultivo en matraz agitado o un cultivo en tanque mediante cultivo líquido o lo similar. Puede utilizarse cualquier medio de cultivo para el cultivo, mientras que el medio contenga una fuente nutritiva que pueda utilizarse por un microorganismo. Puede utilizarse cualquiera de varios medios de cultivo sintéticos, medios de cultivo semi-sintéticos y medios de cultivo naturales. En la composición del medio de cultivo, como fuentes de carbono, pueden utilizarse glucosa, galactosa, sucrosa, maltosa, fructosa, glicerina, dextrina, almidón, melazas y aceite de soja, por ejemplo, solos o en una combinación de dos o más . Como f entes de nitrógeno pueden utilizarse fuentes de nitrógeno orgánico tales como farmamedio, peptona, extracto de carne, harina de soja, harina de pescado, harina de gluten, caseína, levadura seca, - - aminoácido, extracto de levadura y urea, por ejemplo, y fuentes de nitrógeno inorgánico tales como nitrato de sodio y sulfato de amonio, por ejemplo, solos o en una combinación de dos o más. En adición, pueden agregarse, por ejemplo, sales tales como cloruro de sodio, cloruro de potasio, carbonato de calcio, sulfato de magnesio, fosfato de sodio, fosfato de potasio, sulfato de cobre, sulfato de hierro, cloruro de manganeso, y cloruro de cobalto, sales de metales pesados, vitaminas tales como la vitamina B y biotina, y agentes de clatrado tales como ciclodextrinas para su uso según se requiera. En el caso en que el medio de cultivo produce espuma al cultivarse, pueden agregarse apropiadamente varios agentes antiespumantes al medio de cultivo. Cuando se agrega el agente antiespumante , la concentración debe ajustarse de modo que la producción de la sustancia objetivo no se afecte de manera adversa. Las condiciones del cultivo pueden seleccionarse apropiadamente, mientras que la cepa antes descrita crezca bien de modo que el compuesto 6-desoxi 11107 (en particular, 6-desoxi 11107B) pueda convertirse para producir el compuesto 6-desoxi. Es preferible que el pH de un medio de cultivo se ajuste a aproximadamente 5 a 9, por ejemplo, y típicamente casi neutral. Es apropiado que la temperatura del cultivo se mantenga típicamente de 20 a 40 °C, y preferentemente de 24 a 30°C. Los días de cultivo son de uno a ocho días, y - - típicamente de dos a cinco días. De hecho, pueden ajustarse varias condiciones de cultivo como se describió anteriormente de acuerdo con las cepas y propiedades del microorganismo utilizado, las condiciones externas y lo similar, y pueden seleccionarse las condiciones óptimas. El compuesto 6-desoxi acumulado en una solución de cultivo puede recuperarse mediante métodos típicos de separación utilizando sus características, por ejemplo, la extracción del solvente o la absorción de resina. 3. Un método para purificar el compuesto 6-desoxi Después de la terminación del cultivo, a fin de recolectar el compuesto 6-desoxi de una solución de cultivo, pueden emplearse generalmente los métodos de separación y purificación utilizados para aislar un metabolito microbiano de la solución de cultivo, de acuerdo con el método para purificar el compuesto 6-desoxi 11107 (en particular, 6-desoxi 11107B) como se describió anteriormente. Al utilizar estos métodos de manera única, en una combinación de dos o más en un orden arbitrario, o repetitivamente, puede aislarse y purificarse el compuesto 6-desoxi. Enseguida, se describirá un método para preparar el compuesto de la fórmula (I) diferente del compuesto 6-desoxi 11107 y del compuesto 6-desoxi. Varios compuestos de la fórmula (I) pueden sintetizarse convirtiendo un grupo hidroxilo y/o un grupo - - acetoxi en el compuesto 6-desoxi 11107 o 6-desoxi aislado y purificado como compuesto de inicio utilizando procedimientos sintéticos orgánicos generales. Los ejemplos típicos del método sintético incluyen A. un método para preparar un derivado de uretano, B. un método para preparar un derivado de tiouretano, C. un método para preparar un derivado de éter, D. Un método para preparar un derivado de éster, E. un método para preparar un derivado de éster fosfórico o un derivado de éster amidofosfórico, F. un método para preparar un derivado de éster sulfúrico o un derivado de éster amidosulfúrico, G. un método para preparar un derivado de halógeno, H. un método para preparar un derivado de éster sulfónico, I. Un método para preparar un derivado de amina y J. Un método para preparar un derivado de oxo mediante la oxidación de un grupo hidroxilo. La introducción y el retiro de un grupo protector para un grupo hidroxilo, aunque depende del tipo de grupo productivo y de la estabilidad del compuesto utilizado para la preparación, puede conducirse de acuerdo con el método descrito en el documento (ver, T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., 3a edición) o un método similar a este método. El compuesto de la fórmula (I) puede prepararse utilizando las reacciones de introducción o retiro del grupo protector para un grupo hidroxilo y la preparación antes descrita en una combinación adecuada. Específicamente, el compuesto de - - la fórmula (I) , en donde 3, R7, R1S, R17, R20 y R21 son sustituyentes como se listó en la categoría 10) antes descrita, puede prepararse utilizando la preparación para un derivado de uretano, un derivado de tiouretano, un derivado de éster amidosulfúrico y un derivado de amino, o lo similar; el compuesto de la fórmula (I) , en donde R3, R7, R1S, R17, R20 y R21 son sustituyentes como se listó en las categorías 3) a 6) antes descritas, puede prepararse utilizando la preparación para un derivado de éter; el compuesto de la fórmula (I) , en donde R3, R7, R1S, R17, R20 y R21 son sustituyentes como se listó en la categoría 7) antes descrita, puede prepararse utilizando la preparación para un derivado de éster; el compuesto de la fórmula (I) , en donde R3, R7, R16, R17, R20 y R21 son sustituyentes como se listó en la categoría 12) o 13) antes descrita, puede prepararse utilizando la preparación para un derivado de éster fosfórico o la preparación para un derivado de éster amidofosfórico; el compuesto de la fórmula (I), en donde R3, R7, R16, R17, R20 y R21 son sustituyentes como se listó en la categoría 11) antes descrita, puede prepararse utilizando la preparación para un derivado de éster sulfúrico o la preparación para un derivado de éster sulfónico; el compuesto de la fórmula (I) , en donde R3, R7, R16, R17, R20 y R21 son sustituyentes como se listó en la categoría 9) antes descrita, puede prepararse utilizando la preparación para un derivado de halógeno; el compuesto de la fórmula (I) , en - 10 - donde R3, R7, Rie, R17, R20 y R21 son sustituyentes como se listó en la categoría 8) antes descrita, puede prepararse utilizando las reacciones de introducción y retiro de un grupo protector para un grupo hidroxilo; y un derivado de oxo del compuesto de la fórmula (I) en la categoría 1) antes descrita puede prepararse utilizando la preparación para un derivado de oxo mediante la oxidación de un grupo hidroxilo. Enseguida, se describirán varios métodos sintéticos utilizados para preparar los compuestos de la fórmula (I) . A. Un método para preparar un derivado de uretano En las fórmulas, R , R16x y R representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo - - protector, siempre que R x, R x y R x no representen concurrentemente un átomo de hidrógeno; R3y, R16y y R21y representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo protector o un grupo representado por la fórmula RfO-C0-, en donde Rf representa un grupo arilo de Cs a Ci4 que puede tener (un) sustituyente (s) , siempre que R3y, R16y y R21y no representen concurrentemente un átomo de hidrógeno; y R3c, R16c, y R21c representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo protector o un grupo representado por la fórmula RN1RN2N-C0- , en donde RN1 y RN2 son el mismo antes definido, siempre que R3c, R16c y j^21c no representen concurrentemente un átomo de hidrógeno. La etapa Al es una etapa de preparación del compuesto de la fórmula (IA) . Esta etapa se lleva a cabo protegiendo el (los) grupo (s) hidroxilo del 6-desoxi 11107D (el compuesto antes definido como se definió en [3] ) . La reacción para proteger el (los) grupo (s) hidroxilo, que varía dependiendo del tipo del grupo protector, se lleva a cabo mediante un procedimiento bien conocido en la química sintética orgánica. Los ejemplos del grupo protector incluyen 1-etoxietilo, tetrahidropiranilo, 1-metil-l-metoxietilo, 1- (2-cloroetoxi) etilo, 1-metoxiciclohexilo, 4-metoxitetrahidropiranilo, 4-metoxitetrahidrotiopiranilo, 4-metoxitetrahidrotiopiranil-S , S-dióxido, metoximetilo, - - metiltiometilo, metoxietoximetilo, tricloroetoximetilo, trimetilsililetilo, trimetilsililetoximetilo, ter-butildimetilsililo, trietilsililo, dietilisopropilsililo, trimetilsililo, triisopropilsililo, metil-di-ter-butilsililo, difenilmetilsililo, bencilo, p-metoxibencilo, p-metilbencilo, p-nitrobencilo, p-clorobencilo y trifenilmetilo . Todos o parte de los grupos hidroxilo pueden protegerse mediante estos grupos protectores . Por ejemplo, cada derivado en el cual se protege un grupo hidroxilo mediante 1-etoxietilo, tetrahidropiranilo, 1-metoxiciclohexilo, 4-metoxitetrahidropiranilo, 4-metoxitetrahidrotiopiranilo o 4-metoxitetrahidrotiopiranil-S,S-dióxido, pueden sintetizarse tratando el 6-desoxi 11107D con un vinil éter correspondiente tal como un etil vinil éter o dihidropirano en presencia de un ácido. Como el ácido, se utilizan, por ejemplo, ácidos orgánicos generales tales como, por ejemplo, piridinio p-toluenosulfonato (PPTS) , ácido p-toluenosulfónico, ácido camforsulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético o ácido metanosulfónico, y ácidos inorgánicos generales tales como cloruro de hidrógeno, ácido nítrico, ácido clorhídrico y ácido sulfúrico. Preferentemente, se utilizan, por ejemplo, piridinio p-toluenosulfonato (PPTS) , ácido p-toluensulfónico y ácido camforsulfónico. Aunque no existen limitaciones específicas para el solvente utilizado para la reacción, es deseable un - - solvente inerte que no pueda reaccionar fácilmente con un material de inicio. Ejemplos de tales solventes incluyen éteres tales como tetrahidrofurano, dietil éter, diiso-propil éter, dioxano y dimetoxietano; hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y 1, 2-dicloroetano; hidrocarburos tales como hexano, benceno y tolueno; cetonas tales como acetona y metil etil cetona; nitrilos tales como acetonitrilo; amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-etil-2-piridona y hexametilfosforamida; y sulfóxidos tales como dimetil sulfóxido. Preferentemente, por ejemplo, se utiliza diclorometano, cloroformo y tetrahidrofurano. El tiempo de reacción es de 10 minutos a cinco días, y preferentemente de uno a dos días. La temperatura de reacción es de -78 °C hasta una temperatura de reflujo, y preferentemente temperatura ambiente . Las cantidades de vinil éter y del ácido utilizadas para la reacción son de 1 a 200 equivalentes y de 0.05 a 2 equivalentes, respectivamente, y preferentemente de 30 a 50 equivalentes y de 0.1 a 0.3 equivalentes, respectivamente, para el 6-desoxi 11107D. Ejemplos de otros grupos protectores incluyen metoximetilo, metiltiometilo, metoxietoximetilo, tricloroetoximetilo, trimetilsililetilo, trimetilsililetoximetilo, ter-butildimetilsililo, trietilsililo, trimetilsililo, dietilisopropilsililo, - - triisopropilsililo, ter-butildimetilsililo, difenilmetilsililo, bencilo, p-metoxibencilo, p-metilbencilo, p-nitrobencilo, p-clorobencilo y trifenil metilo. Un derivado en el cual se protege el grupo hidroxilo mediante estos grupos protectores puede sintetizarse reactivando un material de inicio con un cloruro, bromuro o trifluorornetanosulfonato del grupo protector respectivo en presencia de una base. Como base se utiliza una base orgánica o una base inorgánica general. Ejemplos de la base orgánica incluyen bases aromáticas tales como imidazol, 4- (?,?-dimetilamino) pirid na (que es sinónimo de 4-dimetilaminopiridina, ?,?-dimetilaminopiridina y dimetilaminopiridina utilizados en esta especificación) , piridina, 2,6-lutidina y colidina; aminas terciarias tales como N-metilpiperidina, N-metilpirrolidina, trietilamina, trimetilamina, diisopropiletilamina, ciclohexildimetilamina, N-metilmorfolina y 1, 8-bis (dimetilamino) naftaleno ,- aminas secundarias tales como diisobutilamina y diciclohexilamina; alquil litio tal como metil litio y butil litio; y alcóxidos metálicos tales como metóxido de sodio y etóxido de sodio. Ejemplos de la base inorgánica incluyen hidruros de metal álcali tales como hidruro de sodio e hidruro de potasio; hidruros metálicos de tierra alcalina tales como hidruro de calcio; hidróxidos de metal álcali tales como hidróxido de sodio e hidróxido de potasio; carbonatos de metal álcali - - tales como carbonato de sodio, carbonato de potasio y carbonato de cesio; e hidrogencarbonatos de metal álcali tales como hidrogencarbonato de sodio. Como ejemplos de la base preferente utilizada para proteger el grupo hidroxilo con un grupo protector de sililo son las bases aromáticas tales como imidazol, 4-dimetilaminopiridina y aminas terciarias tales como trietilamina. Aunque no existen limitaciones específicas para el solvente utilizado para la reacción, es deseable un solvente que no pueda reaccionar fácilmente con el material de inicio. Ejemplos de tales solventes son los solventes inertes antes descritos, de los cuales los ejemplos preferidos son tetrahidrof rano, diclorometano y ?,?-dimetilformamida. El tiempo de reacción es de 10 minutos a tres dias, y preferentemente de uno a dos días. La temperatura de reacción es de -78°C hasta una temperatura de reflujo, y preferentemente de -10°C a 50°C. las cantidades del cloruro, bromuro o trifluorometanosulfonato y la base utilizada para la reacción son de 1 a 20 equivalentes y de 0.5 a 30 equivalentes, respectivamente, y preferentemente de 1 a 15 equivalentes y de 0.5 a 20 equivalentes, respectivamente para el 6-desoxi 11107D. El (los) grupo (s) hidroxilo del 6-desoxi 11107D pueden protegerse selectivamente seleccionando el reactivo utilizado para proteger el (los) grupo (s) hidroxilo y sus - - equivalentes. Por ejemplo, un compuesto en el cual los grupos hidroxilo en la posición 3 y en la posición 21 se protegen selectivamente, pueden obtenerse llevando a cabo la reacción a temperatura ambiente utilizando clorotrietilsilano, trietilamina y 4-dimetilaminopiridina en diclorómetaño, o ter-butilclorodimetilsilano e imidazol en ?,?-dimetilformamida . En este procedimiento, por ejemplo, el grupo hidroxilo en la posición 3 puede protegerse preferencialmente limitando la equivalencia del clorotrietilsilano o ter-butilclorodimetilsilano. Además, después de proteger dos o tres de los cuatro grupos hidroxilo mediante grupos sililo, los dos o un grupos hidroxilo restantes pueden protegerse mediante los grupos etoxietilo antes descritos o lo similar. La etapa A2 es una etapa para preparar el compuesto de la fórmula (IIA) . Esta etapa se lleva a cabo convirtiendo el grupo acetoxi del compuesto de la fórmula (IA) en el grupo hidroxilo tratando una base en un solvente inerte. Los ejemplos de la base son bases inorgánicas incluyendo hidruros de metal álcali tales como hidruro de sodio e hidruro de potasio; hidruros de metal de tierra alcalina tales como hidruro de calcio; hidróxidos de metal álcali tales como hidróxido de litio, hidróxido de sodio e hidróxido de potasio; carbonatos de metal álcali tales como carbonato de litio, carbonato de sodio y carbonato de - - potasio; carbonatos de hidrógeno de metal álcali tales como carbonato de hidrógeno de sodio; y alcóxidos de metal tales como metóxido de litio, metóxido de sodio, etóxido de sodio y ter-butóxido de potasio, asi como bases tales como guanidina y amonio. Los ejemplos preferidos de la base son carbonato de potasio y guanidina . Ejemplos del solvente inerte utilizado en la presente incluyen, en adición a los solventes inertes antes descritos, los solventes alcohólicos tales como metanol, etanol, isopropanol y ter-butanol, y agua. Estos solventes pueden utilizarse en una mezcla de dos o más. El ejemplo preferido del solvente es un solvente alcohólico o una mezcla de un alcohol y un solvente de halógeno. El tiempo de reacción es de 10 minutos a cinco días, y preferentemente de 30 minutos a un día. La temperatura de reacción es de -78 °C hasta una temperatura de reflujo, y preferentemente temperatura ambiente. La cantidad de la base utilizada para la reacción es de 1 a 10 equivalentes, y preferentemente de 2 a 5 equivalentes, para el compuesto de la fórmula (IA) . La etapa A3 es una etapa para preparar el compuesto de la fórmula (IIIA) . Esta etapa se lleva a cabo tratando el grupo hidroxilo del compuesto de la fórmula (IIA) con un derivado de cloroformato o carbonildiimidazol en presencia de una base. Ejemplos del derivado de cloroformato incluyen 4-cloroformato de nitrofenilo, cloroformato de fenilo, - - clorofórmate) de 4-clorofenilo, cloroformato de 4-bromofenilo y cloroformato de 2 , 4-dinitrofenilo . Ejemplos de la base incluyen las bases orgánicas y las bases inorgánicas antes descritas. Preferentemente, por ejemplo, se utiliza diisopropiletilamina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, piridina, 2,6-lutidina e idruro de sodio. Aunque no existen limitaciones específicas para el solvente utilizado para la reacción, es deseable un solvente que no reaccione fácilmente con el material de inicio. Ejemplos de tales solventes son los solventes inertes antes descritos, de los cuales se utiliza preferentemente, por ejemplo, tetrahidrofurano, diclorometano y N, -dimetilformamida . Las cantidades del derivado de cloroformato y de la base utilizadas para la reacción son de 1 a 10 equivalentes y de 1 a 20 equivalentes, respectivamente, y preferentemente de 1 a 5 equivalentes y de 1 a 10 equivalentes, respectivamente, para el compuesto de la fórmula (HA) . El tiempo de reacción es de 10 minutos a 30 horas, y preferentemente de una hora a cuatro horas. La temperatura de reacción es de -78 °C hasta una temperatura de reflujo, y preferentemente de -10 °C a 50°C. Con respecto al compuesto hidroxilo de la fórmula (IA) , en el cual de uno a tres de 0R3A, 0R5A, 0R16A y 0R21A no se protegen en la etapa Al, el grupo hidroxilo puede convertirse en un grupo carbonato mediante la etapa A3. Específicamente al tratar el compuesto con una base y un - - derivado de cloroformato en equivalentes correspondientes al número de grupos hidroxilo que van a convertirse en grupos carbonato, los grupos hidroxilo diferentes al grupo hidroxilo en la posición 7 del compuesto (IA) pueden convertirse en grupos carbonato, como en el caso del grupo hidroxilo en la posición 7. La etapa A4 es una etapa para preparar el compuesto de la fórmula (IVA) . Esta etapa se lleva a cabo tratando el carbonato en el compuesto de la fórmula (IIIA) con una amina (RN1RN2H) que puede formar el compuesto deseado de la fórmula (I) en un solvente inerte en presencia de una base, o solo con la amina. Ejemplos de la amina utilizada en la presente incluyen metilamina, etilamina, propilamina, butilamina, octilamina, decilamina, cielopropilamina, ciclopentilamina, ciclohexilamina, dimetilamina, dietilamina, etilmetilamina, etilenodiamina, 1, 3-propanodiamina, 1 , 4-butanodiamina, N,N-dimetiletilenodiamina, N,N-dimetil-l, 3-propanodiamina, N,N-dimetil-1 , 4-butanodiamina, ?,?-dietiletilenodiamina, N,N-dietil-1 , 3-propanodiamina, N, N-dietil-1 , -butanodiamina, ?,?,?' -trimetiletilenodiamina, ?,?,?' -trimetil-1,3-propanodiamina, ?,?,?' -trimetil-1, 4-butanodiamina, N-etil- ' ,?' -dimetiletilenodiamina, N-etil-N' ,?' -dimetil-1 , 3-propanodiamina, N-etil-N' ,?' -dimetil-1, 4-butanodiamina, ?,?,?' -trietiletilenodiamina, ?,?,?' -trietil-1,3- - - propanodiamina, ?,?,?' -trietil-l,4-butanodiamina, ?,?-dietil- ' -metiletilenodiamina, N,N, -dietil-N' -metil-1, 3-propanodiamina, N,N-dietil-N' -metil-1, 4-buanodiamina, ?,?'-dimetil-N-feniletilenodiamina, ?,?' -dimetil-N-fenil-1, 3-propanodiamina, N-bencil-?,?' -dimetiletilenodiamina, N-bencil-?,?' -dimetil-1, 3-propanodiamina, morfolina, tiomorfolina, tiomorfolina-S-óxido, tiomorfolina-S, S-dióxido, pirrolidina, piperidina, piperazina, homopiperazina, 4-hidroxipiperidina, 4-metoxipiperidina, 1-metilpiperazina, 1-etilpiperazina, 1-propilpiperazina, 1-butilpiperazina, 1-isopropilpiperazina, 1-ciclobutilpiperazina, 1-ciclopentilpiperazina, 1-ciclohexilpiperazina, 1-cicloheptilpiperazina, 1-ciclooctilpiperazina, 1- (ciclopropilmetil) iperazina, 1-bencilpiperazina, 1-metilhomopiperazina, 1-etilhomopiperazina, l-(2-amonietil) pirrolidina, 1- (2- (N-metilamino) etil) pirrolidina, 1- (3-aminopropil) pirrolidina, 1- (3-aminopropil) irrolidina, 1- (3- (N-metilamino) propil) pirrolidina, 1- (2-aminoetil) iperidina, 1- (2- (N-metilamino) etil) iperidina, 1- (3-aminopropil) piperidina, l-(3-(N-metilamino)propil)piperidina, 4- (2-aminoetil) morfolina, 4-(2- (metilamino) etil) morfolina, 4- (3-aminopropilmorfolina, 4-(3- (N-metilamino) propil) morfolina, 1- (2-aminoetil) -4-metilpiperazina, 1- (3-aminopropil) -4-metilpiperazina, l-(3- (N-metilamino) ropil) -4-metilpiperazina, l-amino-4- - - metilpiperidina, l-metilamino-4-metilpiperidina, l-etil-4- (N-metilamino) piperidina, l-metilamino-4-propilpiperidina, 1-butil-4- (N-metilamino) piperidina, 1- (?,?-dimetilamino) piperidina, 1- (?,?-dietilamino) piperidina, 4- (pirrolidin-l~il=piperidina, 4- (piperidin-l-il) iperidina, 3-aminoquinuclidina, 3 - (N-metilamino) q inuclidina, anilina, N-metilanilina, N,N-dimetil-p-fenilenodiamina, N,N-dimetil-m-fenilenodiamina, ?,?,?' -trimetil-p-fenilenodiamina, ?,?,?'-trimetil-m-fenilenodiamina, 1-naftilamina, 2-naftilamina, bencilamina, N-metilbencilamina, fenetilamina, N-metilfenetilamina, 2-picolilamina, 3 -picolilamina, 4-picolilamina, M-metil-2 -picolilamina, N-metil-3 -picolilamina, N-metil-4-picolilamina, 2 , 5-diazabiciclo [2.2.1] heptano, 2-metil-2 , 5-diazabiciclo [2.2.1] heptano, 3,8-diazabiciclo [3.2.1] octano y 1 , 4-diazabiciclo [4.3.0] nonano . Ejemplos de la base son las bases orgánicas y las bases inorgánicas antes descritas, de las cuales, por ejemplo, se utilizan preferentemente diisopropilet lamina, dimetilaminopiridina, trietilamina, piridina, 2,6-lutidina e hidruro de sodio. Aunque no existen limitaciones específicas para el solvente utilizado para la reacción, es deseable un solvente que no pueda reaccionar fácilmente con el material de inicio. Ejemplos de tales solventes son los solventes inertes antes descritos, de los cuales, por ejemplo, se utiliza preferentemente tetrahidrofurano, diclorometano y - - ?,?-dimetilformamida. Las cantidades de la amina, y de la base utilizadas para la reacción son de 1 a 10 equivalentes y de 2 a 20 equivalentes, respectivamente, y preferentemente de 1.5 a 5 equivalentes y de 2 a 10 equivalentes, respectivamente para el compuesto de la fórmula (IIIA) . El tiempo de reacción es de 10 minutos a 30 horas, y preferentemente de una a dos horas. La temperatura de reacción es de -78 °C hasta una temperatura de reflujo, y preferentemente de -10 °C a 50 °C. El compuesto de la fórmula (IVA) también puede prepararse tratando el compuesto de la fórmula (IIA) con un isocianato en un solvente inerte en presencia de una base y/o cloruro cuproso. Aunque no existen limitaciones para el isocianato, pueden utilizarse como ejemplos etil isocianato, metil isocianato, o fenil isocianato. Ejemplos de la base son las bases orgánicas y las bases inorgánicas antes descritas, de las cuales, por ejemplo, se utilizan de preferencia diisopropiletilamina, dimetilaminopiridina, trietilamina, piridina, 2,6-lutidina e hidruro de sodio. Aunque no existen limitaciones especificas para el solvente utilizado para la reacción, es deseable un solvente que no pueda reaccionar fácilmente con el material de inicio. Ejemplos de tales solventes son los solventes inertes antes descritos, de los cuales por ejemplo, se utiliza preferentemente tetrahidrofurano, diclorometano y N,N- - - dimetilformamida . Las cantidades de la base y el isocianato utilizadas para la reacción son de 3 a 100 equivalentes y de 1 a 20 equivalentes, respectivamente, y preferentemente de 5 a 20 equivalentes y de 3 a 10 equivalentes, respectivamente para el compuesto de la fórmula (IXIA) . En el caso en que se utiliza cloruro cuproso, la cantidad del mismo es de 1 a 10 equivalentes, y preferentemente de 2 a 6 equivalentes. El tiempo de reacción es de 10 minutos a 30 horas, y preferentemente de una a dos horas . La temperatura de reacción es de -78 °C hasta una temperatura de reflujo, y preferentemente de -10 °C a 50°C. Además el compuesto con un grupo hidroxilo, en el cual uno o dos de OR3X OR16x y 0R21X no se han protegido en la etapa Al, puede convertirse en un derivado que tiene una pluralidad de estructuras de uretano, convirtiendo el grupo hidroxilo en un grupo carbonato en la etapa ?3 , y después convirtiendo el grupo carbonato en un grupo carbamoiloxi en la etapa A4. La etapa A5 es una etapa para preparar el compuesto de la fórmula (VA) . Esta etapa se lleva a cabo sometiendo el derivado de uretano de la fórmula (IVA) a un tratamiento de desprotección en un solvente inerte de la manera descrita abajo. La reacción para desproteger al grupo protector del grupo hidroxilo, que varía dependiendo del tipo del grupo protector, se lleva a cabo mediante un método muy conocido en - - la química sintética orgánica. La reacción de desprotección para los grupos hidroxilo respectivos protegidos, por ejemplo, por 1-etoxietilo, tetrahidropiranilo, 1-metoxiciclohexilo . 4-metoxitetrahidropiranilo, 4-metoxitetrahidrotiopiranilo, o 4-metoxitetrahidrotiopiranilo-S , S-dióxido puede llevarse a cabo fácilmente mediante tratamiento de ácido en un solvente inerte. Como el ácido, se utilizan los ácidos orgánicos y ácidos inorgánicos antes descritos, y lo similar. Los ejemplos preferidos incluyen p-toluensulfonato de piridinio, ácido p-toluenosulfónico y ácido camforsulfónico . Aunque no existen limitaciones especificas para el solvente utilizado para la reacción, es deseable un solvente que no reaccione fácilmente con el precursor. Por ejemplo, se prefieren los solventes de alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol y ter-butanol . Estos pueden utilizarse en una mezcla con los solventes inertes antes descritos . La cantidad de ácido utilizada para la reacción es de 0.5 a 5 equivalentes, y preferentemente de 1 a 3 equivalentes, para el compuesto de la fórmula (IVA) . El tiempo de reacción es de 10 minutos a diez días, y preferentemente de uno a cuatro días. La temperatura de reacción es de -78°C hasta una temperatura de reflujo, y preferentemente de -10 °C a 50 °C. Además, en el caso en que el grupo hidroxilo se protege mediante otro grupo protector, por ejemplo, ter- - - butildimetilsililo, trietilsililo, dietilisopropilsililo, trimetilsililo, triisopropilsililo, di-ter-butilmetilsililo o difenilmetilsililo, el grupo protector puede desprotegerse, por ejemplo, mediante un tratamiento de un anión de flúor o ácido. Como el anión de flúor se utiliza, por ejemplo, fluoruro de tetrabutilamonio, fluoruro de hidrógeno, fluoruro de potasio y fluoruro de hidrógeno-piridina . Como el ácido se utilizan los ácidos orgánicos y los ácidos inorgánicos antes descritos y lo similar. Los ejemplos preferidos incluyen ácido acético, ácido fórmico, ácido trifluoroacético, p-toluensulfonato de piridinio y ácido camforsulfónico . Aunque no existen limitaciones específicas para el solvente utilizado para la reacción, es deseable un solvente que no reaccione fácilmente con el material de inicio. Ejemplos de los mismos son los solventes inertes antes descritos, de los cuales, se utilizan preferentemente, por ejemplo, tetrahidrofurano, dietil éter y agua. Las cantidades del anión de flúor y del ácido utilizadas para la reacción son de 1 a 5 equivalentes y de 0.5 a 5 equivalentes, respectivamente, y preferentemente de 1 a 4 equivalentes y de 0.5 a 3 equivalentes, respectivamente, para el compuesto de la fórmula (IVA) . El tiempo de reacción es de 10 minutos a 30 horas, y preferentemente de una a dos horas. La temperatura de reacción es de -78 °C hasta una temperatura de reflujo, y preferentemente de -10°C a 50°C.
- - Al combinar varios métodos para proteger los grupos hidroxilo como se describió para la primera etapa, con varios métodos de desprotección como se describió para la quinta etapa, cada uno de los grupos hidroxilo en la posición 3 y en la posición 21 puede someterse selectivamente a la derivación para obtener un derivado de uretano. En adición, también puede utilizarse un método para la modificación selectiva del grupo hidroxilo en la posición 3 y en la posición 21, conducido utilizando varias combinaciones de métodos de protección y desprotección como se describe abaj o . B. Un método para preparar un derivado de tiouretano En la fórmula, R , R16x y R representan lo mismo definido anteriormente; R3c, R16c y R21c representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo protector - - o un grupo representado por la fórmula R R N-CS-, en donde RN1 y RN2 representan lo mismo definido anteriormente, siempre que R3c, R16c y R21c no representen concurrentemente un átomo de hidrógeno o un grupo representado por la fórmula RN1RN2N-CS- , en donde RN1 y RN2 representan lo mismo definido anteriormente . La etapa Bl es una etapa para sintetizar el compuesto de la fórmula (IB) utilizando un isotiocianato o un cloruro de tiocarbamoilo en lugar del isocianato. Esta etapa se lleva a cabo tratando el compuesto de la fórmula (IIA) con un isotiocianato o un cloruro de tiocarbamoilo en un solvente inerte en presencia de una base u óxido de bis (tributiltin) . Aunque no existen limitaciones para el isotiocianato utilizado en la presente, pueden ilustrarse como ejemplos etil isotiocianato, metil isotiocianato, fenil isotiocianato, bencil isotiocianato, alil isotiocianato, 2- (N,N-dimetilamino) etil isotiocianato, 2- (N, -dietilamino) etil isotiocianato, 3- (N, N-dimetilamino) propil isotiocianato, 3- (N,N-dietilamino) propil isotiocianato, 2- (morfolin-4-il) etil isotiocianato, 2- (piperidin-l-il) etil isotiocianato, y 2- (pirrolidin-l-il) etil isotiocianato. Aunque no existen limitaciones para el cloruro de tiocarbamoilo utilizado en la presente, pueden ilustrarse como ejemplos cloruro de N,N-dimetiltiocarbamoilo, cloruro de N-fenil-N-metiltiocarbamoilo, cloruro de (morfolin-4-il) tiocarbamoilo, - - cloruro de (4-metilpiperazin-l-il) tiocarbamoilo, y cloruro de (4-metilhomopiperazin-l-il) tiocarbamoilo . Ejemplos de la base son las bases orgánicas y las bases inorgánicas antes descritas, de las cuales se utilizan preferentemente, por ejemplo, diisopropiletilamino, 4-dimetilamino iridina, trietilamina, piridina, 2,6-lutidina e hidruro de sodio. Aunque no existen limitaciones específicas para el solvente utilizado para la reacción, es deseable un solvente que no reaccione fácilmente con el material de inicio. Ejemplos del solvente son los solventes inertes antes descritos, de los cuales se utilizan preferentemente, por ejemplo, tetrahidrofurano, diclorometano, ?,?-dimetilformamida y tolueno. Las cantidades de base u óxido bis (tributiltin) y de isotiocianato o el cloruro de tiocarbamoilo utilizadas para la reacción son de 1 a 5 equivalentes y de 1 a 10 equivalentes, respectivamente, y preferentemente de 1 a 3 equivalentes y de 2 a 5 equivalentes, respectivamente, para el compuesto de la fórmula (IIA) . El tiempo de reacción es de 10 minutos hasta 72 horas, y preferentemente de 1 a 24 horas. La temperatura de reacción es de -78°C hasta una temperatura de reflujo, y preferentemente de -10 °C hasta 70°C. Además, al convertir el grupo hidroxilo en el compuesto de la fórmula (IIA) , en el cual uno o dos de 0R3x, OR16x y 0R21x no se han protegido, en un grupo tiocarbamoilo en - - la etapa Bl, también puede sintetizarse el compuesto de la fórmula (IB) que tiene una pluralidad de grupos tiocarbamoilo . Subsecuentemente, al retirar el (los) grupo (s) protector (es) de el (los) grupo(s) hidroxilo en la etapa A5, puede sintetizarse un derivado de tiouretano de la fórmula (IIB) . C. Un método para preparar un derivado de éter En la fórmula, R3e, Riee y R21e representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo protector, siempre que R3e, R16e y R21e no representen concurrentemente un átomo de hidrógeno, y al menos uno de R3e, R16e y R21e representen independientemente un grupo protector o un grupo alquilo de ¾ a C22 que puede tener un sustituyente ; R39, R16g y R21g representan independientemente un átomo de - - hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo carbamoilo y R7g representa un grupo acetilo o un grupo carbamoilo. La etapa Cl es una etapa para sintetizar un compuesto de la fórmula (IC) . Esta etapa se lleva a cabo de la misma manera que el procedimiento de reacción correspondiente a la etapa Al del método A. Sin embargo, el número de los grupos hxdroxilo protegidos es uno o dos . Alternativamente, al combinar varios métodos para proteger un grupo hxdroxilo correspondiente a la etapa Al del método A con varios métodos para desproteger un grupo hxdroxilo protegido correspondiente a la etapa A5, puede sintetizarse un compuesto en el cual uno de los sustituyentes en la posición 3 y en la posición 21 es un grupo hxdroxilo, y el otro es un grupo hxdroxilo protegido. La etapa C2 es una etapa para sintetizar un compuesto de la fórmula (IIC) . Esta etapa se lleva a cabo alquilando el (los) grupo (s) hxdroxilo protegido (s) en el compuesto de la fórmula (IC) . La alquilación puede llevarse a cabo tratando el compuesto con un agente de alquilación de la fórmula Rm-X en presencia de una base. Rm representa un grupo alquilo de ¾ a C22 lúe puede tener un sus ituyente e incluye, por ejemplo, un grupo metilo, un grupo etilo y un grupo bencilo. X representa un grupo de salida. Ejemplos del grupo de salida incluyen un grupo cloro, un grupo bromo, un grupo yodo y un - - grupo trifluorometanosulfonilo . Ejemplos de la base son las bases orgánicas y las bases inorgánicas antes descritas, de las cuales los ejemplos preferidos son idruro de sodio, litio bis (trimetilsilil) amida, diisopropilamida de litio, diciclohexilamida de litio, carbonato de potasio, carbonato de cesio y 1, 8 -bis (N,N-dimetilamino) ñaftaleno. Aunque no existen limitaciones específicas para el solvente utilizado para la reacción, es deseable un solvente que no reaccione fácilmente con el material de inicio. Ejemplos de los mismos son los solventes inertes antes descritos, de los cuales se utilizan preferentemente, por ejemplo, dietil éter, tetrahidrofurano, dimetoxietano y tolueno. Las cantidades del agente de alquilación y la base utilizadas para la reacción son de 3- a 20 equivalentes y de 5 a 30 equivalentes, respectivamente, y preferentemente de 3 a 5 equivalentes y de 5 a 10 equivalentes, respectivamente, para el compuesto de la fórmula (IC) . El tiempo de reacción es de 10 minutos hasta 48 horas, y preferentemente de 1 a 24 horas. La temperatura de reacción es de -78 °C hasta una temperatura de reflujo, y preferentemente de -10 °C hasta 70 °C. La etapa C3 es una etapa para sintetizar el compuesto de la fórmula (IIIC) . En esta etapa, al llevar a cabo la etapa A2 , la etapa A3 , la etapa A4 y la etapa A5 según se requiera, puede obtenerse un compuesto modificado tanto por un grupo carbamoilo como por un grupo alquilo.
- - Además, al llevar a cabo solo la etapa A5, puede obtenerse un compuesto sometido solo a alquilación, la etapa C3 puede llevarse a cabo aplicando las condiciones de reacción de la etapa A2, la etapa A3 , la etapa ?4 y la etapa A5.
En las fórmulas, R , R y R son los mismos antes definidos; y R3f' , R7f' , Rlsf' y R21f' representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo. También puede obtenerse un derivado de éter representado por la fórmula (IIC ) en la cual el grupo hidroxilo en la posición 7 se alquila, sometiendo el compuesto de la fórmula (HA) a la etapa C2 seguida por la etapa A5 de la misma manera antes descrita. Además, en este caso, puede obtenerse un derivado en el cual un grupo tiocarbamoilo se introduce en el grupo hidroxilo en la posición 7, y un grupo alquilo se introduce en uno o dos de los grupos hidroxilo en la posición 3 y en la posición 21, sometiendo el compuesto de la fórmula (IIIC) a la etapa Bl seguida por la etapa A5. Además, al utilizar un agente de alquilación insaturado , el agente de alquilación o el agente de - - heteroalquilación que puede producir el compuesto deseado de la fórmula (I) en lugar del agente de alquilación antes descrito, puede producirse un derivado de éter correspondiente . D. Un método para preparar un derivado de éster En las fórmulas, R3e, R16e y R21e representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo protector, siempre que R3e, R16e y R21e no representen concurrentemente un átomo de hidrógeno, y al menos uno de R3e, R1Se y R21e represente un átomo de hidrógeno o un grupo representado por la fórmula RcoCO-, en donde Rco representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de ¾ a C22 que puede tener un sustituyente, un grupo alquilo C2 a C22 que puede tener un sustituyente, un grupo arilo C6 a C14 que puede tener un sustituyente, un grupo heteroarilo de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, un grupo aralquilo de C7 a C22 que puede tener un sustituyente o un grupo heteroaralquilo de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, siempre que R3h, R16il y R21h no representen - 1 - concurrentemente un átomo de hidrógeno. La etapa DI es una etapa para convertir el grupo hidroxilo, que no se ha protegido, en un grupo éster utilizando el compuesto de la fórmula (IC) sintetizado en la etapa Cl como un material de inicio. La reacción de esterificación se lleva a cabo utilizando un anhídrido ácido y una base en combinación, un haluro ácido y una base en combinación, un ácido carboxílico y un agente de condensación en combinación o una reacción Mitsunobu, por ejemplo. Como el anhídrido ácido, se utilizan varios anhídridos carboxílicos . Los ejemplos incluyen anhídridos mezclados que comprenden, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido valérico y ácido benzoico; un anhídrido simétrico; un anhídrido cíclico tal como anhídrido succínico, anhídrido glutárico o anhídrido adípico. Son preferidos el anhídrido acético, anhídrido propiónico, anhídrido butírico, anhídrido benzoico y lo similar. Como el haluro ácido se utiliza, por ejemplo, varios cloruros ácidos y bromuros ácidos, de los cuales son ejemplos preferidos el cloruro de acetilo, cloruro de propionilo, cloruro de benzoilo, y el bromuro de benzoilo. Ejemplos de la base son las bases orgánicas y las bases inorgánicas antes descritas, de las cuales, los ejemplos preferidos son imidazol, 4-dimetilaminopiridina, piridina e hidruro de sodio. Como el ácido carboxílico se utilizan - - varios ácidos carboxílicos, de los cuales, son preferidos, por ejemplo, el ácido acético y el ácido propiónico. Como el agente de condensación se prefiere por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida, anhídrido trifluoroacético, carbonildiimidazol, N,W-diisopropilcarbodiimida y l-etil-3- (3-dimetilaminopropil) carbodiimida . En la reacción Mitsunobu, el grupo hidroxilo puede sustituirse por varios ácidos carboxílicos en presencia de trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo o azodicarboxilato de diisopropilo . Aunque no existen limitaciones específicas para el solvente utilizado para cada reacción, es deseable un solvente que no reaccione fácilmente con el material de inicio. Los ejemplos de los mismos son los solventes inertes antes descritos, de los cuales, por ejemplo, se prefiere dielorómetaño, cloroformo y tetrahidrofurano . Las cantidades del anhídrido ácido y la base en combinación, el haluro ácido y la base en combinación y el ácido carboxílico y el agente de condensación, que se utilizan para la reacción, son de 1 a 10 equivalentes y de 3 a 20 equivalentes en combinación, de 1 a 10 equivalentes y de 3 a 20 equivalentes en combinación, y de 1 a 20 equivalentes y de 1 a 20 equivalentes en combinación, respectivamente, y preferentemente de 1 a 5 equivalentes y de 2 a 10 equivalentes en combinación, de 1 a 5 equivalentes y de 2 a 10 equivalentes en combinación, de 1 a 5 equivalentes y de 1 a 5 equivalentes en combinación, - - respectivamente, para el compuesto de la fórmula (IC) . Además, la reacción puede acelerarse mediante la adición de 0.2 a 2 equivalentes de 4-dimetilaminopiridina según se requiera. El tiempo de reacción es de 10 minutos a 30 horas, y preferentemente de una a dos horas . La temperatura de reacción es de -78 °C hasta una temperatura de reflujo, y preferentemente de -10 °C a 50 °C. Subsecuentemente, al retirar el grupo protector del grupo hidroxilo del derivado de éster así sintetizado mediante el mismo procedimiento de reacción descrito para la etapa A5, puede producirse un compuesto de la fórmula (ID) . En adición, al llevar a cabo la misma reacción de esterificación que en la etapa DI utilizando ß-desoxi 11107D como material de inicio, también pueden esterificarse de uno a tres grupos hidroxilo.
En la fórmula, R , R16x y R21x son lo mismo antes definido; y R3lL' , R7h' y R21h' representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo representado por la fórmula RCOCO-, en donde Rco representa el mismo grupo definido - - anteriormente . Además, un derivado representado por la fórmula (ID' ) en la cual el grupo hidroxilo en la posición 7 se esterifica, puede obtenerse sometiendo el compuesto de la fórmula (IIA) a la etapa DI de la misma manera antes descrita, y después sometiendo el producto a la etapa ?5. E. Un método para preparar un derivado de éster de fosfato o un derivado de éster de amidofosfato En la fórmula, R , R16x y R21x son lo mismo antes definido; y R31, R71 y R211 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo representado por la fórmula (RN30)2PO-, (RmRN2N)2PO-, o (RN1RN2N) (RN30) P0- en donde RN1, RN2 y RN3 son los mismos significados antes definidos . La etapa El es una etapa para convertir el grupo hidroxi del compuesto de la fórmula (IIA) como material de inicio en éster fosfórico o éster amidofosfórico. La esterificación fosfórica se lleva a cabo utilizando haluro de fosforilo y una base, por ejemplo. Como el haluro de fosforilo, pueden utilizarse varios tipos en la presente, y sus ejemplos incluyen un cloruro de dialcoxifosforilo, un cloruro de difeniloxifosforilo, un cloruro de alcoxi ( , -amino disustituido) fosforilo, un cloruro de aliloxi (N, N-amino disustituido) fosforilo, un cloruro de alcoxi (N-amino sustituido) fosforilo y un cloruro de aliloxi (N-amino sustituido) fosforilo . Ejemplos de la base son las bases orgánicas y las bases inorgánicas antes descritas, de las cuales los ejemplos preferidos son piridina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, etildiisopropilamina, hidruro de sodio, n-butil litio, carbonato de potasio y carbonato de sodio. Aunque no existen limitaciones especificas para el solvente utilizado para cada reacción, es deseable un solvente que no reaccione fácilmente con el material de inicio. Sus ejemplos son los solventes inertes antes descritos, de los cuales se utilizan de preferencia, por ejemplo, dielorómetaño, cloroformo, tetrahidrofurano y ?,?-dimetilformamida . El tiempo de reacción es de 10 minutos a 72 horas, y preferentemente de 1 a 24 horas. Las cantidades del haluro de fósforo y de la base utilizadas para la reacción son de 1 a 10 equivalentes y de 2 a 20 equivalentes, respectivamente, y preferentemente de 1 a 5 equivalentes y de 2 a 10 equivalentes, respectivamente, para el compuesto de la fórmula (IIA) . La temperatura de reacción es de -78 °C hasta una temperatura de reflujo, y preferentemente de -10 °C a 50°C. Subsecuentemente, al retirar el grupo protector - - para el grupo hidroxilo en el derivado de éster fosfórico asi sintetizado mediante un procedimiento de reacción similar al de la etapa ?5, puede prepararse un compuesto de la fórmula (IE) . En adición, al llevar a cabo la misma esterificación fosfórica que en la etapa El utilizando 6-desoxi 11107D como material de inicio, también pueden esterificarse fosfóricamente de uno a cuatro de los grupos hidroxilo . F. Un método para preparar un derivado de éster sulfúrico o un derivado de éster amidosulfúrico En la fórmula, R , R1Sx y R21x son lo mismo antes definido; y R3j , R1 , R163 y R21j representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo representado por la fórmula RN1RN2N-S02- o RN40-S02-, en donde RN1, RN2 y RN4 representan independientemente el mismo grupo antes definido. La etapa Fl es una etapa para convertir el grupo hidroxilo del compuesto de la fórmula (IIA) como material de inicio, en un éster sulfúrico.
- - La esterificación sulfúrica se lleva a cabo utilizando haluro sulfúrico y una base o lo similar. Como el haluro sulfúrico, pueden utilizarse varios tipos. Los ejemplos incluyen cloruro de alcoxisulfonilo y cloruro de ?,?-sulfamoil disustituido. Como la base, pueden utilizarse las bases orgánicas y las bases inorgánicas antes descritas y lo similar. Por ejemplo, se prefiere piridina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, etildiisopropilamina, hidruro de sodio, n-butil litio, carbonato de potasio y carbonato de sodio. Aunque no existen limitaciones específicas para el solvente utilizado para cada reacción, es deseable un solvente que no reaccione fácilmente con el precursor. Preferentemente, por ejemplo, se utiliza diclorometano, cloroformo, tetrahidrofurano, y N,N-dimetilformamida. Las cantidades del haluro sulfúrico y la base utilizadas para la reacción son de 1 a 10 equivalentes y de 2 a 20 equivalentes, respectivamente, y preferentemente de 1 a 5 equivalentes y de 2 a 10 equivalentes, respectivamente, para el compuesto de la fórmula (IIA) . El tiempo de reacción es de 10 minutos a 72 horas, y preferentemente de 1 a 24 horas. La temperatura de reacción es de -78°C hasta una temperatura de reflujo, y preferentemente de -10°C a 50°C. Subsecuentemente, al retirar el grupo protector para el grupo hidroxilo en el derivado de éster sulfúrico así sintetizado mediante un modo de reacción similar al de la etapa A5, puede sintetizarse un compuesto de la fórmula (IF) . En adición, al llevar a cabo una esterificación sulfúrica similar a la etapa Fl utilizando 6-desoxi 11107D como material de inicio, también pueden esterificarse sulfúricamente de uno a cuatro de los grupos hidroxilo. G. Un método para preparar un derivado de halógeno En las fórmulas, R3x, R16x y R21x son lo mismo antes definido; y R3k, R16k y R21k representan independientemente un grupo hidroxilo o un átomo de halógeno. La etapa Gl es una etapa para convertir un grupo hidroxilo en halógeno utilizando el compuesto de la fórmula (IA) como material de inicio. Esta reacción de halogenacion puede llevarse a cabo tratando trifluoruro de dietilaminosulfuro (DAST) o trifenilfosfina con tetrabromuro de carbono, bromo, tribromuro de fósforo, yodo o tetracloruro de carbono en presencia de una base, por ejemplo. Como base pueden utilizarse, por ejemplo, diisopropiletilamina, dimetilaminopiridina, trietilamina, piridina, 2,6-lutidina e - - hidruro de sodio. Aunque no existen limitaciones especificas para el solvente utilizado para la reacción, es deseable un solvente que no reaccione fácilmente con el material de inicio. Los ejemplos incluyen, tetrahidrofurano, diclorometano y N,W-dimetilformamida. En particular, la reacción de fluorinación utilizando trifluoruro de dietilaminosulfuro. La cantidad de trifluoruro de dietilaminosulfuro (DAST) utilizada para la reacción es de 1 a 5 equivalentes y preferentemente de 1 a 3 equivalentes para el compuesto de la fórmula (IA) . El tiempo de reacción es de 10 minutos a 10 horas. La temperatura de reacción es de -78 °C hasta una temperatura ambiente. Subsecuentemente, al retirar el grupo protector para el (los) grupo (s) hidroxilo en el derivado de halógeno así sintetizado mediante la etapa A5, puede sintetizarse un compuesto de la fórmula (IG) . H. Un método para preparar un derivado de éster sulfónico - 8 - un átomo de hidrógeno o un grupo representado por la fórmula R.NSS02-, en donde RN5 representa lo mismo antes definido. La etapa Hl es una etapa para la sulfonilación de un grupo hidroxilo utilizando el compuesto de la fórmula (HA) como material de inicio. La sulfonilación puede llevarse a cabo tratando cloruros de sulfonilo tales como cloruro de p-toluenosulfonilo, cloruro de metanosulfonilo y cloruro de bencenosulfonilo, por ejemplo, en presencia de una base. Como la base pueden utilizarse las bases orgánicas y las bases inorgánicas generales, por e emplo, diisopropiletilamina, dimetilaminopiridina, trietilamina, piridina, 2,6-lutidina e hidruro de sodio. Aunque no existen limitaciones específicas para el solvente utilizado para la reacción, es deseable un solvente que no reaccione fácilmente con el material de inicio. Los ejemplos incluyen tetrahidrofurano, diclorometano y ?,?-dimetilformamida. Las cantidades del cloruro de sulfonilo y de la base utilizadas para la reacción son de 1 a 5 equivalentes y de 2 a 10 equivalentes, respectivamente, y preferentemente de 1 a 3 equivalentes y de 2 a 6 equivalentes, respectivamente, para el compuesto de la fórmula (IIA) . El tiempo de reacción es de 10 minutos a 30 horas. La temperatura de reacción es de -78 °C hasta una temperatura de reflujo. Subsecuentemente, al retirar el grupo protector - - para el grupo hidroxilo en el derivado de sulfonato así sintetizado mediante la etapa A5, como un derivado representado por la fórmula (IH) , en la cual el grupo hidroxilo en la posición 7 se sulfonila, puede sintetizarse. En adición, al llevar a cabo la misma sulfonilación que en la etapa 1H utilizando 6-desoxi 11107D como material de inicio, también pueden sulfonilarse de uno a cuatro grupos hidroxilo. I . Un método para preparar un derivado de amina En las fórmulas, R , R y R son lo mismo antes definido; y R3m, R7m, R16m y R21m representan independientemente un grupo hidroxilo o un grupo de la fórmula RN1RN2N- , en donde RN1 y RN2 representan lo mismo antes definido. La etapa II es una etapa para convertir un grupo hidroxilo directamente en amina, o una etapa para convertir un grupo hidroxilo en un buen grupo de salida, después convirtiendo el grupo salida en azida, y subsecuentemente convertir la azida en amina mediante reducción, utilizando el compuesto de la fórmula (HA) como material de inicio. En el caso en que el grupo hidroxilo se convierte - - en una azida, puede utilizarse, por ejemplo, 1) difenilfosforil azida (DPPA) , dietil azodicarboxilato y trifenilfosfina, 2) DPPA y 1 , 8-diazabiciclo [5.4.0] undeca-7-eno (DBU) , 3) hidrógeno azida, dietil azodicarboxilato y trifenilfosfina, 4) DPPA, tetrametilazodicarboxamida (TMAD) y tributilfosfina o 5) sodio azida en presencia de una base. Como la base, pueden utilizarse las bases orgánicas y las bases inorgánicas antes descritas y lo similar -Preferentemente, por ejemplo, se utilizan diisopropiletilamina, dimetilaminopiridina, trietilamina, piridina, 2,6-lutidina e hidruro de sodio. Además, el grupo hidroxilo también puede convertirse en azida tratando con sodio azida en presencia del catalista de paladio. Ejemplos del catalista de paladio incluye Pd(PPh3)4. Aunque no existen limitaciones específicas para el solvente utilizado para la reacción, es deseable un solvente que no reaccione fácilmente con el material de inicio. Los ejemplos incluyen tetrahidrofurano, dielorómetaño, ?,?-dimetilformamida, tolueno y benceno. El tiempo de reacción es de 10 minutos a 30 horas. La temperatura de reacción es de -78°C hasta una temperatura de reflujo. La reducción de azida en amina puede llevarse a cabo utilizando trifenilfosfina o hidruro de litio aluminio, por ejemplo. En adición, la reducción a amina también puede llevarse a cabo utilizando un catalizador tal como carbono de - - paladio o un catalizador Lindlar bajo una atmósfera de nitrógeno. Aunque no existen limitaciones específicas para el solvente utilizado para la reacción, es deseable un solvente que no reaccione fácilmente con el material de inicio. Los ejemplos incluyen tetrahidrofurano, dietil éter y etanol . El tiempo de reacción es de 10 minutos a 30 horas. La temperatura de reacción es de -78 °C hasta una temperatura de refluj o . El grupo hidroxilo puede convertirse a un buen grupo de salida de acuerdo con un modo similar al descrito en la etapa Gl (halogenación) o la etapa Hl (sulfonilación) . Ejemplos de buenos grupos de salida incluyen un grupo cloro, un grupo bromo, un grupo yodo, un grupo metanosulfonilo y un grupo p-toluenosulfonilo . Subsecuentemente, al tratar este compuesto en el cual el grupo hidroxilo se convierte en un grupo de salida con amina en un solvente inerte en presencia de una base, puede sintetizarse un compuesto en el cual el grupo hidroxilo se convierte en un grupo amino o en un grupo amino que tiene un sustituyente . Ejemplos de la amina utilizada incluyen, metilamina, etil amina, dimetilamina y dietilamina. Como la base, pueden utilizarse las bases orgánicas y las bases inorgánicas antes descritas. Preferentemente, por ejemplo, se utilizan diisopropiletilamina, dimetilaminopiridina, - - trietilamina, piridina, 2 , 6-lutidina e hidruro de sodio. Aunque no existen limitaciones específicas para el solvente utilizado para la reacción, es deseable un solvente que no reaccione fácilmente con el material de inicio . Pueden utilizarse los solventes inertes antes descritos. Preferentemente se utilizan, por ejemplo, tetrahidrofurano, diclorometano y ?,?-dimetilformamida. El tiempo de reacción es de 10 minutos a 30 horas, y preferentemente de una a dos horas. La temperatura de reacción es de -78 °C hasta una temperatura de reflujo, y preferentemente de -10 °C a 50 °C. Subsecuentemente, al retirar el grupo protector para el grupo hidroxilo en el derivado de amina así sintetizado, sintetizado por medio de un modo similar al de la etapa A5 , puede prepararse un compuesto de la fórmula (II) . En adición, al llevar a cabo el mismo procedimiento de aminación que en la etapa II utilizando 6-desoxi 11107D como material de inicio, pueden también aminarse uno o dos grupos hidroxilo . Además, al alquilar, acilar, carbamoilar o sulfonilar el grupo amino respectivamente en el compuesto de la fórmula (II) utilizando un método muy conocido en la química sintética orgánica o el método antes descrito, puede prepararse el compuesto de la fórmula (I) . J. Un método para preparar un compuesto ceto (oxidación de un grupo hidroxilo) - - 6-deo» 11107D (||J) En la fórmula, cualquiera de R3Ja y R3Jb representa un grupo hidroxilo, y el otro representa un átomo de hidrógeno, o R3Ja y R3Jb, juntos en combinación con el átomo de carbono al cual se encuentran enlazados R3Ja y R3Jb representan un grupo oxo; y cualquiera de 21JA y R 1jí representa un grupo hidroxilo, y el otro representa un átomo de hidrógeno, o R21Ja y R21JB juntos en combinación con el átomo de carbono al cual se encuentran enlazados R21JA y R21JB representan un grupo oxo. La etapa Jl es una etapa para sintetizar un compuesto oxo representado por la fórmula (IIJ) mediante la oxidación del grupo hidroxilo de 6-desoxi 11107D como material de inicio. El agente de oxidación utilizado en esta etapa es, por ejemplo, dióxido de manganeso, clorocromato de piridinio, dicromato de piridinio, reactivo Dess-Martin o los reactivos utilizados en la oxidación Swern. Aunque no existen limitaciones específicas para el solvente utilizado para la reacción, es deseable un solvente que no reaccione fácilmente con el material de inicio. Los ejemplos incluyen tetra idrofurano, diclorometano, cloroformo y tolueno. La temperatura de reacción es de -78 °C hasta una temperatura de reflujo. El tiempo de reacción es de 10 minutos a 78 horas. Sobre todo, se prefiere la reacción utilizando por ejemplo, reactivo Dess-Martin, dióxido de manganeso o reactivos bajo la oxidación S ern. Una reacción utilizando reactivo Dess-Martin es particularmente preferida. Como el solvente en la oxidación utilizando reactivo Dess-Martin, se prefieren particularmente diclorometano y cloroformo. La cantidad del agente de oxidación utilizada en la presente es de 1 a 20 equivalentes y de 1 a 5 equivalentes, para el compuesto /6-desoxi 11107D) . La temperatura de reacción se encuentra preferentemente de 0°C a temperatura ambiente. El tiempo de reacción es de 30 minutos a 24 horas, y preferentemente de una a ocho horas . Además, en la etapa Jl, al utilizar un compuesto obtenido mediante derivación preliminar por medio del método antes descrito para un derivado de uretano, derivado de tiouretano, derivado de éster, derivado de alquilo o lo similar, en lugar del 6-desoxi 11107D, puede sintetizarse un compuesto en el cual el grupo hxdroxilo en la posición 3 o la posición 21 de estos derivados se convierte en un residuo oxo. En adición, al oxidar el grupo hidroxilo en la posición 7 del compuesto representado por la fórmula (IIA) , puede obtenerse también un compuesto 7-oxo.
- - Además, al combinar los procedimientos de protección y desprotección de las etapas Al y A5 antes descritas con la etapa JI de varias maneras, los grupos hidroxilo en la posición 3, la posición 7 y/o la posición 21 pueden convertirse selectivamente en un residuo oxo. Además, al conducir la derivación de uretano, la derivación de tiouretano, la derivación del éster o la derivación de alquilo de un compuesto, respectivamente, del cual el grupo hidroxilo se convierte de manera preliminar en un residuo oxo, de acuerdo con el método antes descrito, puede sintetizarse un compuesto modificado tanto por la modificación correspondiente como por la derivación oxo, respectivamente . Mediante una combinación apropiada de las reacciones A a J y los procedimientos de protección y desprotección del grupo hidroxilo como se describió anteriormente, puede sintetizarse el compuesto representado por la fórmula (I) . Después de la terminación de la reacción, el producto objetivo de cada reacción se aisla a partir de una mezcla de reacción de acuerdo con un procedimiento convencional. Por ejemplo, el producto objetivo puede obtenerse retirando una materia insoluble filtrando y retirando el solvente mediante evaporación de una manera apropiada, si la materia insoluble se encuentra presente, o - - diluyendo la mezcla de reacción con un solvente orgánico tal como etil acetato, lavando la mezcla con agua, secando la capa orgánica con sulfato de magnesio anhídrido, y después evaporación. Si se requiere, el producto objetivo puede purificarse adicionalmente mediante un procedimiento convencional, por ejemplo, cromatografía de columna, cromatografía de capa delgada o cromatografía líquida de alto desempeño . El compuesto de la fórmula (I) puede sintetizarse del 6-desoxi 11107D aislado y purificado y el compuesto 6-desoxi 11107D utilizando un procedimiento orgánico sintético común. Los A. derivados de uretano, B. derivados de tiouretano, C. derivados de éter, D. Derivados de éster, E. derivados de éster fosfórico o derivados de éster monoamidosulfúrico, F. derivados de éster sulfónico y derivados de éster amidosulfónico, G. derivados de halógeno, H. derivados de sulfonato, I. Derivados de amina y J. Compuestos ceto representativos, pueden producirse en los métodos antes descritos cambiando las condiciones de la etapa Ia para proteger un grupo hidroxilo. Enseguida, a fin de probar la utilidad de la presente invención, se midió la acción inhibidora de la transcripción de VEGF, la acción inhibidora de la proliferación de las células WiDr humanas de cáncer de colon, la acción inhibidora de la proliferación de cáncer sólido, la - - reducción del peso corporal (toxicidad aguda) y la estabilidad en una solución acuosa de compuestos como represen ativos del compuesto de la fórmula (I) de la presente invención. [Ejemplo de Prueba 1] Construcción de un sistema de información para la detección sistemática de un compuesto que inhibe la transcripción de VEGF. A fin de preparar un sistema de información en el cual se refleja la transcripción de un promotor de VEGF, se clonó una secuencia del promotor de VEGF y se insertó en un vector de fosfatasa alcalina de placenta (PLAP) para construir un vector de información. A fin de obtener una región de promoción del VEGF humano, se clonó un genoma de VEGF de una biblioteca fago. En base al cADN de VEGF (número de acceso del GenBank: X62568) , se diseñó un iniciador PCR en la secuencia descrita como SEQ ID NO: l o SEQ ID NO: 2 para conducir la PCR, con lo cual se obtuvo aproximadamente un fragmento de 340 bp. Se detectó una biblioteca fago genómica humana (biblioteca genómica humana Clontech) utilizando este fragmento como una sonda para obtener pUC18-VEGFA conteniendo una región de franqueo de VEGF5' de aproximadamente 5.4 kb. Este pUC18-VEGFA se cortó con Kpn I/Nhe I para obtener una región promotora de VEGF de aproximadamente 2.3 kb, y la región se insertó en el sitio de clonación múltiple Kpn I/Nhe I del - - vector de información de la fosfatasa alcalina de placenta (PLAP) (Goto et al., Mol. Pharmacol . , 49, 860-873, 1996) para construir un vector VEGF-PLAP. El vector VEGF-PLAP antes descrito se introdujo en células U251 cultivadas en un medio modificado de Dulbecco de Eagle conteniendo suero fetal bovino al 10% (DMEM, fabricado por Sigma Co.), y cultivado en presencia de 1 mg/ml G418 (Merck & Co . , Inc . ) para establecer un clon estable resistente al G418 (células U251/1-8) . Como en un reporte por Minchenko et al (Cell Mol.
Biol. Res., 40, 35-39, 1994), se confirmó que las células U251/1-8 son un sistema de información que secreta PLAP en un medio de cultivo bajo condiciones hipoxicas (incubador de 02 al 2%) , y en el cual se refleja la transcripción de un promotor de VEGF. Se detectó utilizando este clon un compuesto que inhibe la producción de VEGF inducida por estimulación hipóxica. [Ejemplo de Prueba 2] Actividad inhibidora de la transcripción de VEGF de un derivado de 6-desoxi 11107D A fin de eliminar la influencia de la fosfatasa álcali en el suero, las células U251/1-8 se lavaron dos veces con una cantidad suficiente de PBS (Salina amortiguada de fosfato) , y se trataron a 65 °C durante 20 minutos para desactivar la fosfatasa alcalina en el suero. 4 x 104 células/180 iL por depósito de las células diluidos en el - - medio de cultivo DMEM conteniendo 10% de este suero, se emplazaron en una placa de 96 pozos. Las células se cultivaron en un incubador de C02 (C02 al 5%) a 37°C durante la noche y se agregaron 20 µ?_ de la solución de cultivo antes descrita conteniendo el compuesto de prueba en diluciones seriales de tres veces. Subsecuentemente, las células se cultivaron en el incubador hipóxico (02 al 2%) durante 18 horas. Para medir la actividad de PLAP en el liquido sobrenadante del cultivo, se agregaron 10 /¿L del líquido sobrenadante del cultivo a 50 L de una solución de amortiguador de 0.28 M Na2C03-NaHC03 (pH 10.0, 8.0 mM MgS04) , y finalmente se agregaron a la misma 50 ¿¿L de un sustrato de fosfatasa alcalina (Lumistain, Genome Science Laboratories Co.,Ltd.) . Después de la reacción durante una hora, se detectó quimioluminiseencía utilizando un lector de micro placa (PerkinElmer) para medir la actividad de PLAP como la actividad de la fosfatasa alcalina. La actividad de PLAP bajo condiciones normóxicas se definió como 0%, la actividad de PLAP de las células al tratarse bajo condiciones hipóxicas se definió como 100%, y la concentración para inhibir el 50% de la actividad de PLAP se definió como el valor IC50 de PLAP . Se determinaron los valores IC50 de los derivados de 6-desoxi 11107D mostrados en los ejemplos (n=2 a 3) . Los valores IC50 de los compuestos representativos se muestran en la Tabla 1. - 50 - (Tabla 1) compuesto de la fórmula (I) exhibió una fuert actividad inhibidora de la transcripción de VEGF. [Ejemplo de Prueba 3] Acción inhibidora de la proliferación de las células WiDr humanas de cáncer de colon 2 x 103 células/pozo de células WiDr humanas de cáncer de colon cultivadas en un medio modificado de Dulbecco Eagle's conteniendo suero fetal bovino al 10%, penicilina (100 unidades/ml) y estreptomicina (100 /¿g/ml) (DMEM, fabricado por Sigma Co.) se emplacaron en una placa de 96 pozos . Las células se cultivaron en un incubador de C02 durante la noche, y se agregaron 20 µ1> de la solución de - 1 - cultivo antes descrita conteniendo el compuesto de prueba en diluciones seriales de tres veces para cultivar las células. Después de tres días, se agregaron 50 ¿iL de una solución de 3.3 mg/ml MTT, y las células se cultivaron adicionalmente durante una hora. Después, se extrajo formazan generado por reducción utilizando células vivas con 100 ¿iL de DMSO para medir la absorbencia (A540/A660) , que se utilizó como un índice del número de células vivas . Se determinó la concentración para inhibir el 50% de la proliferación de las células WiDr humanas de cáncer de colon (valor IC50) del compuesto de la fórmula (I) (n=2 a 3) . Los valores IC50 de los compuestos representativos se muestran en la Tabla 2. (Tabla 2) Compuesto de prueba Actividad inhibidora de la Proli eración de la célula WiDr humana de cáncer de colon (IC50:nM) Compuesto 18** 0.5 Compuesto 19* 0.3 Compuesto 20** 0.2 Compuesto 21** 0.6 Compuesto 22** 1.1 Compuesto 23* 3.8 Compuesto 29** 0.3 Compuesto 39** 0.5 - - Compuesto 43** 0 5 Compuesto 44* 0 6 Compuesto 55** 0 6 compuesto de la fórmula (I) exhibió una fuert acción inhibidora de la proliferación de células WiDr humanas de cáncer de colon. [Ejemplo de Prueba 4] Acción inhibidora del crecimiento del cáncer sólido A fin de examinar la actividad inhibidora del crecimiento del cáncer sólido del compuesto de la fórmula (I) in vivo, se implantaron células humanas WiDr de cáncer de colon subcutáneamente en el cuerpo de cada ratón atímico. Cuando el volumen del tumor de cada ratón alcanzó aproximadamente 100 mm3 , los ratones se clasificaron en grupos de modo que ambos grupos tuvieran un volumen de tumor promedio uniforme de los ratones . El grupo de control consistió de diez ratones, y el grupo de administración del derivado 6-desoxi 11107D consistió de cinco ratones. El derivado se inyectó de manera intravenosa a 0.625 mg/kg/día, 1.25 mg/kg/día, 2.5 mg/kg/día, 5 mg/kg/día o 10 mg/kg/día a cada ratón del grupo de administración, y se administró un vehículo a cada ratón del grupo de control . Los volúmenes del tumor en el día 15 se midieron para determinar la proporción relativa de peso del tumor (T/C %) , en base al peso del tumor de cada ratón del grupo de - - control como 100%. Cada T/C % para los compuestos representativos de la fórmula (I) se muestra en la Tabla 3. Los pesos corporales en el día de inicio de la administración, 5o día, 8o día. 12° día y 15° día (o 16° día) se midieron para examinar las variaciones relativas en el peso corporal en el caso de administración de los compuestos representativos, en base a los pesos corporales en el día de inicio de la administración como 100%. Las mínimas proporciones relativas en peso corporal, que son las proporciones relativas en peso corporal en el día en que los pesos corporales fueron más ligeros, se muestran en la Tabla 3. (Tabla 3) compuesto de la fórmula (I) exhibió una acción para inhibir el crecimiento de tumores WiDr humanos de colon incluso in vivo a una dosis que no ocasiona una reducción significativa en el peso corporal . [Ejemplo de Prueba 5] Estabilidad en una solución acuosa El compuesto de la fórmula (I) se disolvió en DMSO a una concentración de 10 a 20 mM, y la solución se diluyó - - con una solución de amortiguador pH 7 Britton-Robinson hasta aproximadamente 500 veces. Esta solución se utilizó como una solución de muestra, y se incubó a 25 °C durante 24 horas. La solución de muestra antes y después de la incubación se analizó utilizando cromatografía líquida de alto desempeño para obtener un cromatograma. El porcentaje del compuesto restante en la solución de muestra después de la incubación se determinó a partir del área pico del cromatograma. Los resultados para los compuestos representativos se muestran en la Tabla 4. (Tabla 4) Compuesto de prueba Porcentaje restante (%) FD-895 83 0 Compuesto 18 95 0 Compuesto 19 95 5 Compuesto 20 95 6 Compuesto 21 94 8 Compuesto 22 95 4 Compuesto 39 95 9 Compuesto 43 95 8 Compuesto 44 95 4 Compuesto 55 95 7 Aunque el contenido de FD895 disminuyó a 83% después de 24 horas, los porcentajes restantes de los compuestos 18, 19, 20, 22, 39, 43, 44 y 55 como - 55 - representativos del compuesto de la fórmula (I) fueron todos de 95 a 96%. Estos datos indican que el derivado 6-desoxi 11107D como el compuesto de la fórmula (I) es estable en soluciones acuosas. Como es claro a partir de los ejemplos farmacológicos de prueba antes descritos, el compuesto de la fórmula (I) de la presente invención altera la expresión genética, y por tanto inhibe la producción de VEGF, en particular. En consecuencia, se espera que el compuesto se utilice como un agente para tratamiento de tumores, en particular, un agente para tratamiento de cáncer sólido, inhibidor de la metástasis del cáncer, un agente para tratamiento de la retinopatía diabética, un agente para el tratamiento de artritis reumatoide o un agente para el tratamiento de equimoma. Además, como puede verse en la prueba de toxicidad en el Ejemplo de Prueba 4, debido a que la acción de inhibición del crecimiento de tumores WiDr humanos de cáncer de colon se exhibe en una dosis que no ocasiona una reducción significativa en los pesos corporales en los ratones de prueba, el compuesto de la fórmula (I) es un compuesto altamente seguro. De acuerdo con esto, el compuesto es efectivo para prevenir o tratar una enfermedad para la cual es efectivo el control de la expresión genética, una enfermedad para la cual es efectiva la acción inhibidora en la producción de VEGF, y una enfermedad para la cual es - - efectiva la acción de inhibición de la angiogénesis . La "prevención o tratamiento" se refiere a la prevención, tratamiento o ambos. Más específicamente, el compuesto de la fórmula (I) de la presente invención es efectivo como una droga antitumoral, en particular, una droga antitumoral o un inhibidor de la metástasis del tumor contra un cáncer sólido. Ejemplos de cáncer sólido incluyen cáncer pancreático, cáncer estomacal, cáncer de colon, cáncer de seno, cáncer de próstata, cáncer pulmonar, cáncer renal, tumor cerebral, cáncer en cabeza y cuello, cáncer de esófago, cáncer de piel, cáncer hepático, cáncer uterino, cáncer del cerviz uterino, cáncer de vejiga, cáncer de tiroides, tumor testicular, cáncer de vellosidad, osteosarcoma, sarcómata de tejido blando y cáncer ovárico. El compuesto se utiliza preferentemente para cánceres tales como el cáncer de colon, el cáncer de seno, cáncer de próstata. , cáncer pulmonar, cáncer en cabeza y cuello, y cáncer ovárico. Además, el compuesto también es efectivo como una droga anti-cáncer contra la leucemia. En adición, el compuesto también es efectivo como un agente para el tratamiento de hemangioma. Además, el compuesto es efectivo como un agente para el tratamiento de la retinopatia diabética, un agente para el tratamiento de artritis reumatoide o un agente para el tratamiento de hemangioma en base a la acción inhibidora de la producción de VEGF. Alternativamente, el compuesto - - también es efectivo como un agente para tratar enfermedades inflamatorias que consisten de osteoartritis , psoriasis, reacción hxpersensible retardada y aterosclerosxs. Cuando el compuesto antes descrito va a prepararse como una solución inyectable, se agrega un ajustador de pH, un agente amortiguador, estabilizador, solubilizador, o lo similar al ingrediente activo, según se requiera, para preparar una solución inyectable para administración subcutánea, intramuscular, intra-articular o intravenosa. Cuando el compuesto antes descrito va a administrarse como un agente para tratar o prevenir varias enfermedades, el compuesto puede administrarse oralmente como tabletas, polvos, gránulos, cápsulas, jarabes o lo similar, o el compuesto puede administrarse parenteralmente como un rocío, un supositorio, una solución inyectable, un uso externo o gotas . La dosis varía significativamente de acuerdo con el grado del síntoma, la edad, el tipo de enfermedad hepática y lo similar, la dosis para adulto es típicamente de aproximadamente 1 mg a 100 mg al día en una sola dosis o en dosis divididas de varias veces. Se produce un producto de droga utilizando ingredientes generales en un método convencional . Específicamente cuando va a prepararse una formulación sólida oral, se agrega un vehículo y, según se requiera, un enlazador, un agente de desintegración, lubricante, agente - - colorante, agente saborizante o de enmascaramiento de olor, o lo similar, al ingrediente activo, y cuando la mezcla se fabrica en tabletas, tabletas recubiertas, gránulos, polvos, cápsulas o lo similar. Estas tabletas o gránulos pueden recubrirse apropiadamente con azúcar, gelatina u otros recubrimientos , naturalmente . De acuerdo con la presente invención, el compuesto de la fórmula (I) de la presente invención que inhibe la producción de VEGF y la angiogénesis, en particular, alterando la expresión genética, exhibe un excelente efecto anti-tumoral en un modelo de cáncer sólido in vivo, y también tiene estabilidad en una solución acuosa. En consecuencia, la presente invención puede proporcionar un agente de prueba del cáncer, en particular, un agente para el tratamiento de cáncer sólido, inhibidor de la metástasis del cáncer, un agente para el tratamiento de la retinopatla diabética, un agente para el tratamiento de artritis reumatoide o un agente para el tratamiento de eguímoma, por ejemplo. Ej emplos La presente invención se describirá en mayor detalle abajo con referencia a los ejemplos que consisten de métodos para producir 6-desoxi 11107B (Ejemplos 1 a 4) , reacciones de bioconversión de 6-desoxi 11107B al 6-desoxi 11107D (Ejemplos 5 a 11) , análogos de 6-desoxi 11107D (Ejemplos 12 a 17) y derivados de 6-desoxi 11107D (Ejemplos - - 18 a 60), asi como ejemplos de referencia. Sin embargo, la presente invención no debe limitarse a estos ejemplos. Las abreviaturas utilizadas en las fórmulas químicas de los ejemplos se muestran abajo. DEIPS: Grupo dietilisopropilsililo EE: Grupo 1-etoxietilo TES: Grupo trietilsililo [Ejemplo 1] Adquisición de un mutante de Mer-11107 En la presente invención, Streptomyces sp. Mer- 11107 (Número de depósito: FERM BP-7812) fue mutado con N-metil-N' -nitroso-N-nitrosoguanidina en una solución de amortiguador de Tris-maleato (pH 6.0) (100 µg/ml, 28 °C, una hora) , y la cepa se frotó en un medio de cultivo de levadura-agar de malta para formar esporas . Las esporas resultantes se recolectaron, y una parte de las esporas se diluyó y se frotó en una solución de cultivo de levadura-agar de malta para formar colonias. Cada célula muestreada de colonias, se inoculó en un tubo de ensayo de un volumen de 15 mi conteniendo 2 mi de un medio de cultivo sembrado (glucosa: 2%, harina de soja (harina Esusan, fabricada por Oriental Yeast Co., Ltd.) : 0.5%, cloruro de sodio: 0.25% y carbonato de calcio: 0.32%, pH 6.8), y se cultivó en un aparato de agitación de cultivo a 25 °C durante dos días. Además, 0.5 mi de la solución de cultivo sembrada (cuyo restante se congeló) - - se inoculó en un tubo de ensayo de 15 ml-volumen conteniendo 2 mi de un medio de cultivo de producción (almidón soluble: 7%, harina de gluten: 0.8%, farmamedia: 0.8% t carbonato de calcio: 0.1%; pH 7.5), y las células se cultivaron en un aparato de agitación de cultivo a 25 °C durante cuatro días. La solución de cultivo se extrajo con etilacetato, y se analizó mediante TLC (Merck 5715, acetona : tolueno = 1:1, se coloreó con ácido fosfomolíbdico) para seleccionar la cepa A-1543 , una cepa en la cual apareció un punto diferente de 11107B (Rf: aproximadamente 0.5). Esta cepa se depositó con el International Patent Organism Depositary; National Institute of Advanced Industrial Science and Technology en Central 6, 1-1-1 Higashi, Tsukuba-shi, Ibaraki 305-8566, Japón como FERM P-18942 en Julio 23 de 2002, y se transfirió al International Patent Organism Depositary ) IPOD) , National Institute of Advanced Industrial Science and Technology en Central 6, 1-1-1 Higashi, Tsukuba-shi, Ibaraki 305-8566, Japón bajo el número de depósito internacional FERM BP-8442 en Julio 28 de 2003.
[Ejemplo 2] Cultivo de A-1543 Un cultivo sembrado congelado de A-1543 se derritió por adelantado. 0.2 mi del derretido se inoculó en un matraz cónico de 250 ml-volumen conteniendo 20 mi de un medio de cultivo sembrado (glucosa: 2%, harina de soja (harina Esusan, - - fabricada por Aj inomoto Co., Ltd.): 0.5%, cloruro de sodio: 0.25% y carbonato de calcio: 0.32%; pH 6.8), y las células se cultivaron en un aparato de agitación de cultivo a 25 °C durante tres días. Además, 0.6 mi de la solución de cultivo sembrada se inocularon en 60 mi de un medio de cultivo de producción (almidón soluble: 5%, harina de gluten: 1%, farmamedia: 2% y carbonato de calcio: 0.1%; pH 7.5), y la mezcla sembrada se cultivó en una aparato de agitación de cultivo a 25 °C durante cinco días.
[Ejemplo 3] Purificación de 6-desoxi 11107B y 6-desoxi 11107BI La solución de cultivo preparada mediante el método del Ejemplo 2 (1.2 L) se separó en un filtrado y células utilizando una centrífuga. El líquido sobrenadante se extrajo con etilacetato (1.2 L) . Las células se extrajeron con acetona (500 mi) , y el extracto se filtró para obtener un extracto de acetona . La acetona del extracto de acetona se retiró mediante destilación bajo presión reducida, y después el producto destilado se extrajo con etilacetato (1 L) . La capa de etilacetato respectiva se lavó con agua, y se secó por deshidratación con sulfato de sodio anhidratado . Después, estas capas se concentraron entre sí bajo presión reducida para obtener 531 mg de una fracción activa cruda. Esta fracción activa cruda se sometió a cromatografía de - - columna de gel de sílice (Kiesel gel 60, 25 g) , se lavó con tolueno (50 mi) , y se eluyó con una solución mezclada de tolueno con etilacetato (3:1; v/v (300 mi) para obtener 161 mg de una fracción activa cruda conteniendo 6-desoxi 11107B y 34 mg de una fracción activa cruda conteniendo 6-desoxi 11107B1. La fracción activa cruda resultante conteniendo 6-desoxi 11107B se sometió a cromatografía líquida de preparación de alto desempeño (HPLC) bajo las condiciones de preparación (Al) descritas abajo para obtener una fracción de 6-desoxi 11107B eluida. Después, el solvente se retiró por destilación para obtener 118.8 mg de S-desoxi 11107B. De manera similar, la fracción activa cruda conteniendo el 6-desoxi 11107BI se fraccionó utilizando HPLC bajo condiciones de preparación (A2) como se describe abajo, y después el solvente se retiró por destilación para obtener 11.0 mg de 6-desoxi 11107BI. Condiciones de HPLC de preparación (Al) Columna: CAPCELL PAK C18 UG120, diámetro: 30 mm, longitud: 250 mm (Fabricado por Shiseido Co.,Ltd.) Proporción de flujo: 20 ml/min Detección: 240 nm Eluido: Acetonitrilo/agua (60:40, v/v), isocrático Condiciones de HPLC de preparación (A2) Columna: CAPCELL PAK C18 UG120, diámetro: 30 mm, longitud: 250 mm (fabricado por Shiseido Co.,Ltd.) - - Proporción de flujo: 20 ml/min Detección: 249 nm Eluido: Acetonitrilo/agua (65:35, v/v) , isocrático Se muestra abajo el tiempo de retención de los compuestos antes descritos al analizarse bajo las siguientes condiciones analíticas de HPLC. Condiciones analíticas de HPLC (a) Columna: CAPCELL PAK C18 SG120, diámetro: 4.6 mm, longitud: 250 mm (fabricado por Shiseido Co.,Ltd.) Temperatura : 40 °C Proporción de flujo: 1 ml/min Detección: 240 nm Eluido: Acetonitrilo/agua (65:40, v/v), isocrático Tiempo de retención: 6-desoxi 11107B: 12.0 minutos 6-desoxi 11107BI: 26.4 minutos [Ejemplo 4] Propiedades psicoquímicas de 6-desoxi 11107B Se muestran abajo las propiedades psicoquímicas de 6-desoxi 11107B. Se determinó que 6-desoxi 11107B tiene una estructura representada por la fórmula (XVI'') . 1. Características : Polvo incoloro 2. Peso molecular: 520, ESI- S 543 (M+Na)+, ESI-MS 519 (M-H) ~ 3. Solubilidad: soluble en dimetil sulfóxido, piridina, metanol, y acetona, pobremente soluble en agua - - 4. Reacción al color: Positiva para yodo, ácido sulfúrico, y ácido fosfomolíbdico 5. Espectro ultravioleta (metanol, valor máximo) nm: 240 (e33500) 6. Espectro de absorción infrarroja (KBr)cirf1: 3449, 2965, 1734, 1456, 1372, 1242, 1170 7. Espectro ^-NMR (CD3OD, 400MHz) : d ppm (integración, multiplicidad, constante de acoplamiento J(Hz)): 0.87 (3H, d, J=7.0Hz), 0.90 (3H, d, J=7.0Hz), 0.94 (3H, d, J=7.3Hz), 0.97 (3H, d, J=7.0Hz), 1.08 (3H, d, J=7.0Hz) , 1.17-1.21 (1H, m) , 1.24-1.36 (2H, m) , 1.42-1.52 (3H, m) , 1.61-1.66 (3H, m) , 1.74 (3H, d, J=l.lHz), 1.89-1.96 (1H, m) , 2.00 (3H, s) , 2.41-2.47 (1H. m) , 2.43 (1H, dd, J=5.5 , 13.9Hz), 2.51-2.58 (1H, m) , 2.56 (1H, dd, J=3.7, 13.9Hz), 2.65 (1H, dd, J=2.2 , 8.1Hz), 2.72 (1H, dt, J=2.2, 5.9Hz), 3.51 (1H, dt, J=4.4, 8.Hz), 3.75-3.80 (1H, m) , 4.91 (1H, dd, J=8.8 , 10.6Hz) , 5.00 (1H, d, J=10.6Hz), 5.42 (1H, dd, J=9.2 , 15.0Hz) , 5.49 (1H, dd, J=9.2, 15.0Hz), 5.65 (1H, dd, J=8.4, 15.0Hz), 6.08 (1H, d, J=10.6Hz), 6.32 (1H, dd, J=10.6, 15.0Hz) - - [Ejemplo 5) Propiedades psicoquímicas de 6-desoxi 11107BI muestran abajo las propiedades psicoquímicas del 6-desoxi 11107BI. Se determinó que el 6-desoxi 11107BI tiene una estructura representada por la siguiente fórmula. 1. Peso molecular: 504, ESI-MS 527(M+Ma)+, ESI-MS 504 (M-H) " 2. Espectro ""H-NMR (CD3OD, 400MHz) : d ppm (integración, multiplicidad, constante de acoplamiento J(Hz)): 0.86 (3H, d, J=6.6Hz), 0.92 (3H, t, J=7.3Hz), 0.97 (3H, d, J=6.6Hz), 0.98 (3H, d, J=6.6Hz), 1.01(3H, d, J=7.0Hz) , 1.25-1.35 (3H, m) , 1.53-1.61 (3H, m) , 1.72 (3H, d, J=0.7 Hz) , 1.89-1.95 (1H, m) , 2.00 (3H, s) , 2.02-2.05 (2H, m) , 2.10 (1H, dd, J=7.0, 14.3Hz), 2.27-2.31 (1H. m) , 2.43 (1H, dd, J=5.1, 13.9Hz), 2.50-2.56 (1H, m) , 2.56 (1H, dd, J=3.3 , 13.9Hz) , 3.18 (1H, dt, J=3.3, 8.8Hz), 3.75-3.80 (1H, m) , 4.91 (1H, cubierto con H20) , 5.00 (1H, d, J=10.6Hz), 5.32 (1H, dd, J=7.3 , 15.4Hz), 5.38 (1H, dd, J=6.2, 15.4Hz), 5.41 (1H, dd, J=9.2 , 15.0Hz) , 5.49 (1H, dd, J=9.2 , 15.4Hz), 5.64 (1H, dd, J=7.7, 15.0Hz), 6.06 (1H, d, J=11.0Hz), 6.21 (1H, dd, J=9.9, 15.0Hz) - - [Ejemplo 6] Adquisición de una cepa para convertir 6-desoxi 11107B en 6-desoxi 11107D Una parte de un medio de cultivo inclinado (medio de cultivo de levadura-agar de malta) de una cepa separada de la tierra se inoculó en un matraz cónico de 250 ml-volumen conteniendo 20 mi de un medio de cultivo sembrado (almidón soluble: 2.4%, glucosa: 0.1%, harina de soja (Harina Esusan, fabricada por Ajinomoto Co.,Inc.) : 0.5%, extracto de carne (fabricado por Diffco Co.) : 0.3%, extracto de levadura (fabricado por Diffco Co.) : 0.5%, triptona peptona (fabricada por Diffco Co.) ·. 0.5%, y carbonato de calcio: 0.4%) , y las células se cultivaron en un aparato de agitación de cultivo a 28 °C durante tres días para obtener una solución de cultivo sembrado. Además, 0.6 mi de la solución del cultivo sembrado se inoculó en un matraz cónico de 500 ml-volumen conteniendo 60 mi de un medio de cultivo de producción (almidón de patata: 2%, glucosa: 2%, harina de soja (harina Esusan, fabricada por Ajinomoto Co., Inc.) : 2%, extracto de levadura ; 0.5%, cloruro de sodio: 0.25%, carbonato de calcio: 0.32%, sulfato de cobre: 0.0005%, cloruro de manganeso: 0.0005% y sulfato de zinc: 0.0005%;pH 7.4), y las células se cultivaron en un aparato de agitación del cultivo a 28 °C durante cuatro días. 2 mi por cada solución del cultivo resultante se suministró a un tubo de ensayo de 15 ml-volumen, y se centrífugo a 3,000 rpm durante cinco minutos para cosechar - - las células . Las células se suspendieron en 2 mi de una solución de amortiguador de fosfato de 50 mM (pH 6.0) . Enseguida, se preparó 6-desoxi 11107B como un sustrato como una solución de 5 mg/ml en dimetilsulfóxido, y 0.04 mi de cada solución se agregaron a la suspensión. Después de la adición, la mezcla se agitó a 28 °C durante 23 horas para conducir la reacción de hidroxilación. Después de la reacción, se condujo un análisis HPLC para seleccionar dos cepas en las cuales aparece el pico de 6-desoxi 11107D, la cepa A-1544 y la cepa A-1545. Estas cepas se depositaron en el International Patent Organism Depositary (IPOD) , el National Institute of Advanced Industrial Science and Technology en Central 6, 1-1-1 Higashi, Tsukuba-shi, Ibaraki 305-8566, Japón, como FERM P-18943 y FERM P-18944, respectivamente en Julio 23, 2002 y se transfirieron al International Patent Organism Depositary (IPOD) National Institute of Advanced Industrial Science and Technology en Central 6, 1-1-1 Higashi, Tsukuba-shi, Ibaraki 305-8566, Japón bajo los números de depósito internacional FERM BP-8446 y FERM BP-8447, respectivamente en Julio 30 de 2003. Se muestra abajo el tiempo de retención de los compuestos antes descritos al analizarse bajo las siguientes condiciones de HPLC analíticas. Condiciones de HPLC analíticas (b) Columna: CAPCELL PAK C18 SG120, diámetro: 4.6 mm, - - longitud: 250 mm (fabricada por Shiseido Co., Ltd.) Temperatura : 40 °C Proporción de flujo: 1 ml/min Detección: 240 nra Eluido: Acetonitrilo/agua (50:50, v/v) , isocrático Tiempo de retención: 6-desoxi 11107B: 27.2 minutos 6-desoxi 11107D: 8.2 minutos [Ejemplo 7] Cultivo de A-1544 Una parte de un medio de cultivo inclinado (medio de cultivo de levadura-agar de malta) de un A-1544 se inoculó en un matraz cónico de 250 mi-volumen conteniendo 25 mi de un medio de cultivo sembrado (almidón de patata: 2%, glucosa: 2%, harina de soja (Harina Esusan, fabricada por Ajinomoto Co.,Inc.) : 2%, extracto de levadura: 0.5%, cloruro de sodio: 0.25%, carbonato de calcio: 0.32%, sulfato de cobre: 0.0005%, cloruro de manganeso: 0.0005% y sulfato de zinc: 0.0005%; pH 7.4), y las células se cultivaron en un aparato de agitación de cultivo a 28 °C durante tres días para obtener una solución de cultivo sembrado. 0.75 mi por cada solución de este cultivo se suministró a un tubo de suero de 2 ml-volumen (fabricado por Sumitomo Bakelite Co., Ltd.), y se agregó a la solución la misma cantidad de solución acuosa de glicerol al 40%. La mezcla se agitó y después se congeló a -70 °C para - - preparar un cultivo sembrado congelado. Este cultivo sembrado congelado se derritió. Los 25 mi del cultivo se inocularon dentro de un matraz cónico de 250 ml-volumen conteniendo 25 mi de un medio de cultivo sembrado (harina de patata: 2%, harina de soja (harina Esusan, fabricada por Ajinomoto Co., Inc.): 2%, extracto de levadura: 0.5%, cloruro de sodio: 0.25%, carbonato de calcio: 0.32%, sulfato de cobre: 0.0005%, cloruro de manganeso: 0.0005% y sulfato de zinc: 0.0005%; pH 7.4), y las células se cultivaron en un aparato de agitación de cultivo a 28 °C durante dos días para obtener una solución de cultivo sembrado, Además, 0.25 mi de la solución de cultivo sembrado se inocularon en un matraz cónico de 250 ml-volumen conteniendo 25 mi de un medio de cultivo de producción (harina de patata: 2%, glucosa: 2%, harina de soja (harina S-San, fabricada por Ajinomoto Co., Inc.) : 2%, extracto de levadura: 0.5%, cloruro de sodio: 0.25%, carbonato de calcio: 0.32%, sulfato de cobre: 0.0005%, cloruro de manganeso: 0.0005% y sulfato de zinc: 0.0005%; pH 7.4), y las células se cultivaron en un aparato de agitación de cultivo a 25 °C durante cuatro días.
[Ejemplo 8] Producción de 6-desoxi 11107D mediante reacción de bioconversion Cada una de las soluciones de cultivo de la cepa A-1544 obtenidas mediante el método del Ejemplo 7 (30 matraces - - cónicos con un volumen de 25 ml/250 mi cada uno) se centrifugo a 3,000 rpm durante 10 minutos para cosechar las células. Las células se suspendieron en 25 mi de una solución de amortiguador de fosfato de 50 mM (pH 6.0) . Enseguida, se preparó 6-desoxi 11107B como un sustrato como una solución de 50 mg/ml en dxmetilsulfóxido, y 0.25 mi de cada solución se agregaron a la suspensión. Después de la adición, la mezcla se agitó a 28 °C durante 22 horas para conducir la reacción de hidroxilación. Después de la reacción, el producto de reacción se centrífugo a 5,000 rpm durante 20 minutos para separar el producto en un filtrado y células. El liquido sobrenadante se extrajo con etilacetato (750 mi) . Las células se extrajeron con acetona (500 mi) , y el extracto se filtró para obtener un extracto de acetona. La acetona del extracto de acetona se retiró mediante destilación bajo presión reducida, y después el producto destilado se extrajo con etilacetato (750 mi) . La capa de etilacetato respectiva se lavó con agua, y se secó por deshidratación con sulfato de sodio anhidratado . Después, estas capas se concentraron entre sí bajo presión reducida para obtener 365 mg de una fracción activa cruda. Esta fracción activa cruda se sometió a cromatografía de columna de gel de sílice ( iesel gel 60, 35 g) , se lavó con tolueno (70 mi) , y se eluyó entonces con una solución mezclada de tolueno con acetona (4:1; v/v (500 mi) y una solución - - mezclada de tolueno con acetona (2:1; v/v(300 mi) para obtener 139 mg de una fracción activa cruda conteniendo 6-desoxi 11107D y 6-desoxi 11107BP, 78 mg de una fracción activa cruda conteniendo 6-desoxi 11107AV, y 78 mg de una fracción activa cruda conteniendo 6-desoxi 11107D 20-OH y 6-desoxi 11107F. La fracción activa cruda resultante conteniendo 6-desoxi 11107D y 6-desoxi 11107BP se sometió a cromatografía líquida de preparación de alto desempeño (HPLC) bajo las condiciones de preparación (Bl) descritas abajo para obtener una fracción de 6-desoxi 11107D y una fracción de 6-desoxi 11107BP eluida . Después, el solvente se retiró por destilación para obtener 6-desoxi 11107D (67.0 mg) y 6-desoxi 11107BP (8.1 mg) . De manera similar, la fracción activa cruda conteniendo el 6-desoxi 11107AV y la fracción activa cruda conteniendo 6-desoxi 11107D 20. OH y 6-desoxi 11107F se fraccionaron utilizando HPLC bajo las condiciones de preparación (Al) antes descritas y las condiciones de preparación (B2) descritas abajo, respectivamente. Después los solventes se retiraron por destilación para obtener 6-desoxi 11107AV (9.3 mg) , 6-desoxi 11107D 20-OH (19.9 mg) , y 6-desoxi 11107F (22.1 mg) .
[Ejemplo 9] Cultivo de la cepa A-1545 Una parte de un medio de cultivo inclinado (medio de cultivo de levadura-agar de malta) de un A-1545 se inoculó - - en un matraz cónico de 250 ml-volumen conteniendo 25 mi de un medio de cultivo sembrado (almidón de patata: 2%, glucosa: 2%, harina de soja (harina Esusan, fabricada por Ajinomoto Co . , Inc . ) : 2%, extracto de levadura: 0.5%, cloruro de sodio: 0.25%, carbonato de calcio: 0.32%, sulfato de cobre: 0.0005%, cloruro de manganeso: 0.0005% y sulfato de zinc: 0.0005%; pH 7.4) , y las células se cultivaron en un aparato de agitación de cultivo a 28 °C durante tres días para obtener una solución de cultivo sembrado. 0.75 mi por cada solución de este cultivo se suministró a un tubo de suero de 2 ml-volumen (fabricado por Sumitomo Bakelite Co . , Ltd.) , y se agregó a la solución la misma cantidad de solución acuosa de glicerol al 40%. La mezcla se agitó y después se congeló a -70 CC para preparar un cultivo sembrado congelado. Este cultivo sembrado congelado se derritió y 25 mi del cultivo se inocularon dentro de un matraz cónico de 250 ml-volumen conteniendo 25 mi de un medio de cultivo sembrado (harina de patata: 2%, glucosa: 2%, harina de soja (harina Esusan, fabricada por Ajinomoto Co., Inc.) : 2%, extracto de levadura: 0.5%, cloruro de sodio: 0.25%, carbonato de calcio: 0.32%, sulfato de cobre: 0.0005%, cloruro de manganeso: 0.0005% y sulfato de zinc: 0.0005%; pH 7.4), y las células se cultivaron en un aparato de agitación de cultivo a 28 °C durante dos días para obtener una solución de cultivo sembrado. Además, 0.25 mi de la solución de cultivo sembrado - - se inocularon en un matraz cónico de 250 ml-volumen conteniendo 25 mi de un medio de cultivo de producción (harina de patata: 2%, glucosa: 2%, harina de soja (harina Esusan, fabricada por Ajinomoto Co., Inc.): 2%, extracto de levadura: 0.5%, cloruro de sodio: 0.25%, carbonato de calcio: 0.32%, sulfato de cobre: 0.0005%, cloruro de manganeso: 0.0005% y sulfato de zinc: 0.0005%; pH 7.4), y las células se cultivaron en un aparato de agitación de cultivo a 25°C durante cuatro días .
[Ejemplo 10] Producción de 6-desoxi 11107D por reacción de bioconversión Cada una de las soluciones de cultivo de la cepa A-1545 obtenidas mediante el método del Ejemplo 9 (40 matraces cónicos con un volumen de 25 ml/250 mi cada uno) se centrífugo a 3,000 rpm durante 10 minutos para cosechar las células . Las células se suspendieron en 25 mi de una solución de amortiguador de fosfato de 50 mM (pH 6.0). Enseguida, se preparó S-desoxi 11107B como un sustrato como una solución de 50 mg/ml en dimetilsulfóxido, y 0.25 mi de cada solución se agregaron a la suspensión. Después de la adición, la mezcla se agitó a 28 °C durante 22 horas para conducir la reacción de hidroxilación. Después de la reacción, el producto de reacción se centrífugo a 5,000 rpm durante 20 minutos para separar el producto en un filtrado y - - células. El líquido sobrenadante se extrajo con etilacetato (1 L) . Las células se extrajeron con acetona (500 mi) , y el extracto se filtró para obtener un extracto de acetona. La acetona del extracto de acetona se retiró mediante destilación bajo presión reducida, y después el producto destilado se extrajo con etilacetato (1 L) . La capa de etilacetato respectiva se lavó con agua, y se secó por deshidratación con sulfato de sodio anhidratado . Después, estas capas se concentraron entre sí bajo presión reducida para obtener 537 mg de una fracción activa cruda. Esta fracción activa cruda se sometió a cromatografía de columna de gel de sílice (Kiesel gel 60, 50 g) , se lavó con tolueno (100 mi) , y se eluyó entonces con una solución mezclada de tolueno con acetona (4:1; v/v (600 mi) y una solución mezclada de tolueno con acetona (2:1; v/v(600 mi) para obtener 112 mg de una fracción activa cruda conteniendo 6-desoxi 11107D y 47 mg de una fracción activa cruda conteniendo 6-desoxi 11107D 20-OH y 6-desoxi 11107D 17-OH y 6-desoxi 11107D 17-OH (epímero en la posición 17) . La fracción activa cruda resultante conteniendo 6-desoxi 11107D y se sometió a cromatografía líquida de preparación de alto desempeño (HPLC) bajo las condiciones de preparación (Bl) descritas abajo para obtener una fracción de 6-desoxi 11107D eluida. Después, el solvente se retiró por destilación para obtener 6-desoxi 11107D (67.2 mg) . De manera similar, la - - fracción activa cruda conteniendo el 6-desoxi 11107AV y la fracción activa cruda conteniendo 6-desoxi 11107D 20-OH, 6-desoxi 11107D y 6-desoxi 11107D 17-OH (epímero en la posición 17) se fraccionaron utilizando HPLC bajo las condiciones de preparación (Al) antes descritas y las condiciones de preparación (B2) descritas abajo, respectivamente. Después los solventes se retiraron por destilación para obtener 6-desoxi 11107AV (5.7 mg) , 6-desoxi 11107D 20-OH (9.0 mg) , 6-desoxi 11107D 17-OH (5.9 mg) y 6-desoxi 11107D 17-OH (epímero en la posición 17) (6.4 mg) . Condiciones de HPLC de preparación (Bl) Columna: CAPCELL PAK C18 UG120, diámetro: 30 mm, longitud: 250 mm (Fabricado por Shiseido Co.,Ltd.) Proporción de flujo: 20 ml/min Detección: 240 nm Eluido: Acetonitrilo/agua (40:60, v/v) , isocr tico Condiciones de HPLC de preparación (B2) Columna: CAPCELL PAK C18 UG120, diámetro: 30 mm, longitud: 250 mm (fabricado por Shiseido Co.,Ltd.) Proporción de flujo: 20 ml/min Detección: 240 nm Eluido: Acetonitrilo/agua (35:65, v/v), isocrático Se muestra abajo el tiempo de retención de los compuestos antes descritos al analizarse bajo las siguientes condiciones de HPLC analítica. Condiciones de HPLC analítica - - (c) Columna: CAPCELL ?? C18 SG120, diámetro: 4.6 mm, longitud: 250 mm (Fabricado por Shiseido Co.,Ltd.) Temperatura : 40 °C Proporción de flujo: 1 ml/min Detección: 240 nm Eluido: Acetonitrilo/agua (45:55, v/v) , isocrático Tiempo de retención: 6-desoxi 11107D: 12.5 minutos Análogo 1 (6-desoxi 11107BP) : 11.4 minutos Análogo 2 (6-desoxi 11107D 20. OH: 7.3 minutos Análogo 3 (6-desoxi 11107F) : 4.6 minutos Análogo 4 (6-desoxi 11107D 17-OH) : 7.8 minutos Análogo 5 (6-desoxi 11107D 17-OH): 8.3 minutos Análogo 6 (6-desoxi 11107AV) : 17.8 minutos [Ejemplo 11] Propiedades psicoquimicas de 6-desoxi 11107D Se muestran abajo las propiedades psicoquimicas de 6-desoxi 11107D. Se determinó que 6-desoxi 11107D tiene una estructura representada por la fórmula (XVII'). 1. Peso molecular: 536, ESI-MS 559 (M+Na)+, ESI-MS 535 (M-H) " 2. Espectro aH-NMR (CD30D, 400MHz) : d ppm (integración, multiplicidad, constante de acoplamiento J(Hz)): 0.87 (3H, d, J=7.0Hz), 0.90 (3H, d, J=7.0Hz), 0.94 (3H, d, J=7.3Hz), 0.97 (3H, d, J=6.6Hz), 1.21-1.26 (1H, m) , 1.29-1.37 (3H, m) , 1.34 - - '(3?, s) , 1.44-1.52 (2?, m) , 1.60-1.64 (1H, m) , 1.65 (1H, dd, J=6.2, 13.9Hz), 1.77 (3H, d, J=l.lHz), 1.86 (1H, dd, J=5.4, 13.9Hz), 1.89-1.94 (1H. m) , 2.00 (3H, s) , 2.43 (1H, dd, J=5.5, 13.9Hz), 2.50-2.60 (1H, m) , 2.56 (1H, dd, J=3.3, 13.9Hz), 2.66 (1H, dd, J=2.2 , 7.7Hz), 2.89 (1H, dt, J=2.2, 6.2Hz), 3.52 (1H, dt, J=4.8, 8.4Hz), 3.75-3.80 (1H, m) , 4.90 (1H, cubierto con ¾0) , 5.01 (1H, d, J=10.6Hz), 5.42 (1H, dd, J=9.2, 15.0Hz), 5.50 (1H, dd, J=9.2, 15.0Hz), 5.86 (1H, d, J=15.0Hz), 6.13 (1H, d, J=10.6Hz), 6.52 (1H, dd, J=11.0, 15.0Hz) [Ejemplo 12] Propiedades psicoquímicas del análogo 1 (6-desoxi 11107BP) Se muestran abajo las propiedades psicoquímicas de un análogo 1. Se determinó que el análogo 1 tiene una estructura representada por la fórmula siguiente. 1. Peso molecular: 550, ESI-MS 573 (M+Na)+, ESI-MS 549 (M-H) " 2. Espectro 1H-NMR (CD3OD, 400MHz) : d ppm (integración, multiplicidad, constante de acoplamiento J(Hz)): 0.86 (3H, d, - - J=7.0Hz), 0.97 (3H, d, J=6.6Hz), 1.01 (3H, t, J=7.0Hz), 1.25 (3H, s) , 1.29-1.35 (2H, m) , 1.34 (3H, s) , 1.58-1.65 (2H, m) , 1.S8 (1H, dd, 3=6.2, 13.9Hz), 1.77 (3H, d, J=l.lHz), 1.86 (1H, dd, J=5.5, 13.9Hz), 1.88-1.93 (1H. m) , 2.00 (3H, s) , 2.42 (1H, dd, J=5.1, 14.3Hz), 2.52-2.58 (1H, m) , 2.56 (1H, dd, J=3.3, 14.3Hz), 2.61-2,76 (2H, m) , 3.00 (1H, d, J=2.2,Hz), 3.17 (1H, dt, J=2.2 , 5.9Hz) , 3.75-3.80 (1H, m) , 4.91 (1H, dd, J=9.2, 10.3Hz), 5.01 (1H, d, J=10.6Hz) , 5.42 (1H, dd, J=9.2, 15.0Hz), 5.50 (1H, dd, J=9.2, 15.0Hz), 5.87 (1H, d, J=15.4Hz), 6.14 (1H, d, J=11.0Hz), 6.53 (1H, dd, J=11.0, 15.4Hz) .
[Ejemplo 13] Propiedades psicoguimicas del análogo 2 (6-desoxi 11107D 20 -OH) Se muestran abajo las propiedades psicoquxmicas de un análogo 2. Se determinó que el análogo 2 tiene una estructura representada por la fórmula siguiente. 1. Peso molecular: 552, ESI-MS 575 (M+Ma)+, ESI-MS 551 (M-H) " 2. Espectro XH-NM (CD3OD, 400MHz) : d ppm (integración. - - multiplicidad, constante de acoplamiento J(Hz)): 0.87 (3H, d, J=7.0Hz), 0.97 (3H, d, J=7.0Hz), 1.01 (3H, t, J=7.3Hz), 1.04 (3H, s) , 1.25-1.35 (3H, m) , 1.35 (3H, s) , 1.55-1.65 (2H, m) , 1.69 (1H, dd, J=5.9, 13.9Hz), 1.72-1.77 (1H, m) , 1.77 (3H, s) , 1.86 (1H, dd, J=5.9, 13.9Hz), 1.88-1.95 (1H. m) , 2.00 (3H, s) , 2.43 (dd, J=5.4, 13.9Hz), 2.50-2.60 (1H, m) , 2.56 (1H, dd, J=3.3, 13.9Hz), 2.90 (1H, d, J=2.2,Hz), 3.10 (1H, dt, J=2.2, 5.9Hz), 3.30 (1H, dd, J=2.0, 10.7Hz), 3.75-3.81 (1H, m) , 4.71 (1H, dd, J=9.2, 10.3Hz), 5.01 (1H, d, J=10.6Hz), 5.42 (1H, dd, J=8.8, 15.0Hz), 5.50 (1H, dd, J=8.9, 15.0Hz), 5.87 (1H, d, J=15.4Hz), 6.13 (1H, d, J=11.0Hz), 6.52 (1H, dd, J=11.0, 15.4Hz).
[Ejemplo 14] Propiedades psicoquímicas del análogo 3 (6-desoxi 11107F) Se muestran abajo las propiedades psicoquímicas de un análogo 3. Se determinó que el análogo 3 tiene una estructura representada por la fórmula siguiente. 1. Peso molecular: 494, ESI-MS 517 (M+Na)+, ESI-MS 493 ( -H) " - - 2. Espectro ¾-NMR (CD30D, 400MHz) : d ppm(integración, multiplicidad, constante de acoplamiento J(Hz)): 0.90 (6H, d, J=7.0Hz), 0.94 (3H, d, J=7.3Hz), 1.07 (3H, d, J=6.6Hz), 1.21-1.26 (2H, m) , 1.27-1.30 (1H, m) , 1.34 (3H, s) , 1.43-1.54 (2H, m) , 1.57-1.68 (3H, dd, m) , 1.78 (3H, s) , 1.87 (1H, dd, J=5.1, 13.9Hz), 2.42 (1H, dd, J=5.5, 14.3Hz), 2.52-2.58 (1H. m) , 2.57 (1H, dd, J=3.3, 14.3Hz), 2.67 (1H, dd, J=2.2 , 8.1Hz), 2.89 (1H, dt; J=2.2, 5.9Hz), 3.52 (1H, dt, J= .8 , 9.2Hz), 3.57 (1H, dd, J=9.5 , 9.9Hz), 3.73-3.79 (1H, m) , 5.02 (1H, d, J=10.6Hz), 5.31 (1H, dd, J=9,5, 15.0Hz), 5.47 (1H, dd, J=9.2, 15.0Hz), 5.86 (1H, d, J=15.0Hz) , 6.12 (1H, d, J=11.0Hz), 6.53 (1H, dd, J=11.0, 15.0Hz).
[Ejemplo 15] Propiedades psicoquímicas del análogo 4 (6-desoxi 11107D 17-OH) Se muestran abajo las propiedades psicoquímicas de un análogo 4. Se determinó que el análogo 4 tiene una estructura representada por la fórmula siguiente. 1. Peso molecular: 552, ESI-MS 573 (M+Na)+, ESI-MS 551 (M-H) " - - 2. Espectro ^-NMR (CD30D, 400MHz) : d ppm (integración, multiplicidad, constante de acoplamiento J(Hz)): 0.87 (3H, d, J=6.2Hz), 0.88 (3H, d, J=7.0Hz), 0.94 (3H, t, J=7.3Hz), 0.97 (3H, d, J=7.0Hz), 1.25-1.25 (3H, m) , 1.32 (3H, s) , 1.44-1.55 (2H, m) , 1.57-1.67 (2H, m) , 1.77 (3H, s) , 1.88-1.95 (1H, m) , 2.00 (3H, s) , 2.43 (1H, dd, J=5.5, 13.9Hz) , 2.57 (1H, dd, J=3.3, 13.9Hz), 2.51-2.61 (1H, m) , 2.84 (1H, dd, J=2.2, 7.7Hz), 2.92 (1H, dd, J=2.2 , 6.6Hz), 3.12 (1H, d, J=6.6Hz), 3.54 (1H, dt, J=4.8, 7.7Hz), 3.74-3.81 (1H, m) , 4.91 (1H, dd, J=9.1, 10.3Hz), 5.01 (1H, d, J=10.6Hz), 5.42 (1H, dd, J=9.1, 14.7Hz), 5.50 (1H, dd, J=8.8, 14.7Hz) , 5.92 (1H, d, J=15.0Hz), 6.14 (1H, d, J=11.0Hz), 6.58 (1H, dd, J=11.0, 15.0Hz) .
[Ejemplo 16] Propiedades psicoquimicas del análogo 5 (6-desoxi 11107D 17-OH) muestran abajo las propiedades psicoquímicas un análogo 5. determinó que el análogo 5 tiene una estructura representada por la fórmula siguiente Este - - compuesto es un estereoisomero del grupo hidroxilo en la posición 17 del análogo 4. 1. Peso molecular: 552, ESI-MS 575 (M+Na)+, ESI-MS 551 (M-H) " 2. Espectro aH- MR (CD3OD, 400MHz) : d ppm (integración, multiplicidad, constante de acoplamiento J(Hz)): 0.87 (3H, d, J=6.6Hz), 0.89 (3H, d, J=7.0Hz), 0.94 (3H, t, J=7.3Hz), 0.97 (3H, d, J=7.0Hz), 1.20-1.40 (3H, m) , 1.34 (3H, s) , 1.43-1.67 (4H, m) , 1.77 (3H, s) , 1.87-1.96 (1H, m) , 2.00 (3H, s) , 2.43 (1H, dd, J=5.1, 13.9Hz), 2.57 (1H, dd, J=3.3 , 13.9Hz), 2.54-2.55 (1H, m) , 2.93-2,96 (2H, m) , 3.44 (1H, d, J=3.3Hz), 3.52 (1H, dt, J=4.4, 8.4Hz), 3.74-3.81 (1H, m) , 4.91 (1H, cubierto con H20) , 5.01 (1H, d, J=10.6Hz), 5.42 (1H, dd, J=8.8, 15.0Hz), 5.50 (1H, dd, J=9.2 , 15.0Hz), 5.93 (1H, d, J=15.4Hz), 6.13 (1H, d, J=ll .0Hz) , 6.59 (1H, dd, J=11.0, 15.9Hz) .
[Ejemplo 17] Propiedades psicoquimicas del análogo 6 desoxi 11107AV) Se muestran abajo las propiedades psicoquimicas - - un análogo 6. Se determinó que el análogo 6 tiene una estructura representada por la fórmula siguiente. 1. Peso molecular: 534, ESI-MS 557 (M+Na)+, ESI-MS 533 (M-H) " 2. Espectro """H-NMR (CD3OD, 400MHz) : d ppm (integración, multiplicidad, constante de acoplamiento J(Hz)): 0.87 (3H, d, J=6.6Hz), 0.97 (3H, d, J=7.7Hz), 0.98 (3H, t, J=7.3Hz), 1.07 (3H, d, J=7.0Hz), 1.28-1.32 (2H, m) , 1.33 (3H, s) , 1.58-1.64 (2H, m) , 1.63 (1H, dd, J=6.6, 14.3Hz), 1.77 (3H, d, J=l.lHz), 1.88-1.94 (1H, m) , 1.89 (1H, dd, J=5.1, 14.3Hz), 2.28-2.35 (1H, m) , 2.42 (1H, dd, J=5.5, 14.3Hz), 2.52-2.63 (4H, m) , 2.75 (1H, dd, J=2.2 , 8.4Hz), 2.91 (1H, dt , J=2.2, 6.6Hz), 3.75-3.80 (1H, m) , 4.91 (1H, dd, J=8.8, 10.3Hz), 5.01 (1H, d, J=10.6Hz), 5.42 (1H, dd, J=8.8, 15.0Hz), 5.50 (1H, dd, J=9.2, 15.0Hz), 5.86 (1H, d, J=15.4Hz), 6.13 (1H, d, J=11.0Hz), 6.52 (1H, dd, J=11.0, 15.4Hz).
[Ejemplo 18] (8E, 12E, 14E) -3 , 16 , 21-trihidroxi-6 , 10 , 12 , 16, 20 pentametil-7- ( (4-metilpiperazin-l-il) carbonil) oxi-18 , 19-epoxitricosa-8, 12,14-trien-ll-olida (compuesto 18), - - (Ejemplo 18 - etapa 1) (1) (8E,12E,14E) -7-acetoxi-3 , 16, 21-tris (1-etoxietoxi) - 6, 10 , 12 , 16, 20-pentametil-18 , 19~epoxitricosa-8 , 12, 14-trien-11-olida (8E, 12E, 14E) -7-acetoxi-3 , 16 , 21-trihidroxi-6, 10, 12, 16, 20-pentametil-18, 19-epoxitricosa-8 , 12 , 14-trien-11-olida (6-desoxi 11107D) (129 mg, 240 µp???) se disolvió en cloruro de metileno (2 mi) . Se agregó etil vinil éter (1.4 mi, 14.4 mmol) y p-toluenosulfonato de piridinio (19.9 mg, 79.2 µt???) a la mezcla de reacción a temperatura ambiente, y - - la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 4.5 horas. Esta mezcla de reacción se diluyó con etil acetato (30 mi) , y la capa orgánica se lavó con agua purificada (10 mi) y salmuera (10 mi) . La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidratado y después se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida para obtener el compuesto del titulo como un producto crudo (188 mg) . ESI-MS m/z 775(M+Na)+. (Ejemplo 18 - etapa 2) (2) (8E, 12E,14E) -3 , 16, 21-tris (1-etoxietoxi) -7-hidroxi- 6, 10 , 12 , 16, 20-pentametil-18 , 19-epoxitricosa-8 , 12 , 14-trien-11-olida (8E, 12E, 14E) -7-acetoxi-3 , 16 , 21-tris (1-etoxietoxi) -6, 10 , 12 , 16, 20-pentametil-18 , 19-epoxitricosa-8 , 12 , 14-trien-11-olida (186 mg) como el producto crudo se disolvió en metanol (2 mi). Se agregó carbonato de potasio (75.0 mg, 543 /¿mol) a la mezcla de reacción, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante tres horas . Esta solución de - - reacción se diluyó con etil acetato (50 mi) , y la capa orgánica se lavó con salmuera (10 mi) dos veces. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidratado, se filtró y se concentró. El concentrado resultante se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (gel Merck Silica 60, 63 a 200 µt?; hexano:etil acetato = 3:1-»2:1) para obtener el compuesto del título (131 mg, 185 µt???, 78.6%, 2 etapas) como un aceite incoloro. EST-MS m/z 733 (M+Na)+. (Ejemplo 18 - etapa 3) (3) (8E,12E,14E) -3 , 16, 21-tris (1-etoxietoxi) - 6, 10 , 12 , 16, 20-pentametil-7- (4-nitrofenoxi) carboxi-18 , 19- epoxitricosa-8 , 12 , 14-trien-ll-olida (8E, 12E,14E) -3 , 16,21-tris (1-etoxietoxi) -7-hidroxi- 6, 10 , 12 , 16, 20-pentametil-18 , 19-epoxitricosa-8 , 12 , 14-trien-ll- olida (129 mg, 182 µt???) se disolvió en cloruro de metileno (1 mi) . Se agregó trietilamina (127 µ?>, 911 µp???) y 4- - - dimetilaminopiridina (67.0 mg, 548 µt???) a la mezcla de reacción, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó por goteo una solución de cloroformato de 4-nitrofenilo (112 mg, 556 µt???) en cloruro de metileno (1 mi) a esta mezcla de reacción y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3.5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con etil acetato (30 mi) , y la capa orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de hidrogencarbonato de sodio (10 mi) . La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidratado, se filtró y se concentró. El concentrado resultante se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (gel Merck Silica 60, 63 a 200 µt?; hexanoretil acetato = 5:1^4:1) para obtener el compuesto del título (137 mg, 156 µt???, 85.8%) como un aceite incoloro. ESI-MS m/z 898 (M+Na)+. (Ejemplo 18-etapa 4) (4) (8E, 12E,14E) -3 , 16 , 21-tris (1-etoxietoxi) - 6, 10 , 12 , 16, 20-pentametil-7- ( (4-metilpiperazin-l-il) carbonil) oxi-18 , 19-epoxitricosa-8 , 12 , 14-trien-ll-olida - - (8E,12E,14E) -3 , 16, 21-tris (1-etoxietoxi) -6, 10, 12 , 16,20-pentametil-7- (4-nitrofenoxi) carboxi-18 , 19-epoxitricosa-8 , 12, 14-trien-ll-olida (26.6 mg, 30.4 /¿mol) se disolvió en tetrahidrofurano (0.5 mi). Se agregó una solución de 1-metil piperazina (4.4 µ??, 49 µt???) en tetrahidrofurano (0.5 mi) a la mezcla de reacción y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 horas. Esta solución de reacción se concentró, y el concentrado se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (gel Fuji Silysia H Silica, 199 µp?; hexano: etil acetato = 1:1) para obtener el compuesto del título (25.1 mg, 30.0 µt???, 98.7%) como un aceite incoloro. ESI-MS m/z 837(M+H)+. (Ejemplo 18-etapa 5) (5) (8E,12E,14E) -3,16, 21-trihidroxi-6, 10, 12, 16,20-pentametil-7- ( (4-metilpiperazin-l-il) carbonil) oxi-18 , 19-epoxitricosa-8, 12, 14-trien-ll-olida (compuesto 18) (8E, 12E,14E) -3 , 16 , 21-tris (1-etoxietoxi) - - - 6 , 10 , 12 , 16, 20-pentametil~7- ( (4-metilpiperazin-l-il) carbonil) oxi-18, 19-epoxitricosa-8 , 12, 14-trien-ll-olida (25.1 mg, 30.0 µ?t???) se disolvió en una solución mezclada de 1:1 de tetrahidrofurano y 2-metil-1-propanol (1 mi). P-toluensulfonato de piridinio (23.7 mg, 94.3 µp???) se agregó a la mezcla de reacción a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 24.5 horas, y después se agregó adicionalmente p-toluensulfonato de piridinio (8.7 mg, 34.6 µt???) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó durante 4.5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con etil acetato (30 mi) , y la capa orgánica se lavó con una solución saturada acuosa de hidrogencarbonato de sodio (6 mi) y agua purificada (6 mi) dos veces, y con salmuera (6 mi) . La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de sodio anhidratado , se filtró y se concentró. El concentrado resultante se purificó mediante cromatografía de capa delgada (placa de gel Fuji Silysia NH Silica; cloroformo :metanol = 40:1) para obtener el compuesto del título (12.2 mg, 19.6 /¿mol, 65.3%) como un aceite incoloro. Espectro ^-NMR (CD30D, 400MHz) : d (ppm) : 0.87 (3H, d, J=7.0Hz), 0.89 (3H, d, J=6.6Hz), 0.93 (3H, t, J=7.3Hz), 0.99 (3H, d, J=6.6Hz), 1.19-1.37 (3H, m) , 1.33 (3H, s) , 1.40-1.65 (4H, m) , 1.65 (1H, dd, J=5.5 , 14.3Hz), 1.77 (3H, d, J=0.7Hz), 1.86 (1H, dd, J=5.5, 14.3Hz), 1.89-1.97 (1H, m) , 2.29 (3H, - - s) , 2.35-2.45 (5H, m) , 2.53-2.60 (1H, m) , 2.56 (1H, dd, J=3.7, 13.9Hz), 2.66 (1H, dd, J=2.2, 8.1Hz), 2.88 (1H, dt, J=2.2, 5.5Hz), 3.42-3.54 (5H, m) , 3.74-3.81 (1H, m) , 4.79 (1H, dd, J=9.2, 9.2Hz), 5.01 (1H, d, J=10.6Hz), 5.44 (1H, dd, J=8.8, 15.0Hz), 5.50 (1H, dd, J=9.2, 15.0Hz), 5.86 (1H, d, J=15.0Hz), 6.12 (1H, d, J=11.0Hz), 6.52 (1H, dd, J=11.0, 15.0Hz); ESI-MS m/z 621 (M+H) + .
[Ejemplo 19] (8E, 12E, 14E) -3 , 16, 21-trihidroxi-6, 10.12, 16, 20 pentametil-7- ( (4-metil omopiperazin-l-il) carbonil) oxi-18 , 19-epoxitricosa-8 , 12 , 1 -trien-ll-olida (compuesto 19) El compuesto del titulo (aceite incoloro) se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 18. Espectro XH-NMR (CD3OD, 400MHz) : d (ppm) : 0.87 (3H, d, J=7.0Hz), 0.89 (3H, d, J=7.0Hz) , 0.93 (3H, t, J=7.3Hz), 0.98- 1.03 (3H, m) , 1.20-1.68 (8H, m) , 1.33 (3H, s) , 1.77 (3H, s) , 1.83-1.98 (4H, m) , 2.34 (3H, s) , 2.42 (1H, dd, J=5.5, 13.9Hz), 2.50-2.66 (6H, m) , 2.66 (1H, dd, J=2.2, 7.7Hz), 2.89 - - (1H, dd, J=2.2, 6.2Hz), 3.44-3.59 (5H, m) , 3.74-3.80 (1H, m) , 4.80 (1H, dd, J=9.2, 9.2Hz), 5.02 (1H, d, J=10.6Hz), 5.44 (1H, dd, J=9.2, 15.0Hz), 5.50 (1H, dd, J=9.2, 15.0Hz), 5.86 (1H, d, J=15.0Hz), 6.12 (1H, d, J=11.0Hz)> 6.52 (1H, dd, J=11.0, 15.0Hz); ESI-MS m/z 635 (M+H) + .
[Ejemplo 20] (8E, 12E, 14E) -7- (N- (2- (?' ,?' -dimetilamino) etil) -N-metil) carbamoiloxi) -3,16, 21-trihidroxi-6, 10 , 12 , 16,20-pentametil-18 , 19-epoxitricosa-8 , 12 , 14-trien-11-olida (compuesto 20) El compuesto del título (aceite incoloro) se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 18. Espectro """H-NMR (CD3OD, 400MHz) : d (ppm) : 0.87 (3H, d, J=8.1Hz), 0.89 (3H, d, J=7.0Hz), 0.93 (3H, t, J=7.3Hz), 0.98-1.11 (9H, m) , 1.19-1.68 (8H, m) , 1.33 (3H, s) , 1.77 (3Hr s) , 1.86 (1H, dd, J=5.5, 14.3Hz), 1.88-1.98 (1H, m) , 2.42 (1H, dd, J=5.5, 14.3Hz), 2.51-2.63 (8H, m) , 2.66 (1H, dd, J=2.2, 8.1Hz), 2.87-2,95 (4H, m) , 3.30-3.39 (2H, m) , 3.52 (1H, dt , - - J=4.4, 8.8Hz), 3.74-3.82 (1H, m) , 4.80 (1H, dd, J=9.2, 9.2Hz), 5.01 (1H, d, J=10.6Hz), 5.44 (1H, dd, J=9.2 , 15.0Hz) , 5.50 (1H, dd, J=9.2, 15.0Hz), 5.86 (1H, d, J=15.4Hz), 6.12 (1H, d, J=11.0Hz), 6.52 (1H, dd, J=11.0, 15.4Hz); ESI-MS m/z 651 (M+H)+.
[Ejemplo 21] (8E, 12E, 14E) -3 , 16 , 21-trihidroxi- 6,10,12,16,20-pentametil-) -7- ( (4- (piperidin-l-il) piperidin-1-il) carbonil) oxi-18 , 19-epoxitricosa-8 , 12 , 14-trien-ll-olida (compuesto 21) El compuesto del titulo (aceite incoloro) se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 18. Espectro """H-NMR (CD3OD, 400MHz) : d (ppm) : 0.87 (3H, d, J=7.0Hz), 0.89 (3H, d, J=7.3Hz)f 0.93 (3H, t, J=7.3Hz), 0.99 (3H, d, J=6.6Hz), 1.19-1.67 (16H, m) , 1.33 (3H, s) , 1.77 (3H, s) , 1.82-1.97 (4H, m) , 2.42 (1H, dd, J=5.5, 14.3Hz), 2.42-2.61 (7H, m) , 2.66 (1H, dd, J=2.2, 8.1Hz), 2.69-2.86 (2H, m) , 2.88 (1H, dt, J=2.2, 5.9Hz), 3.52 (1H, dt, J=4.8, 8.4Hz), 3.73-3.81 (1H, m) , 4.12-4.22 (2H, m) , 4.77 (1H, dd, J=9.2, 9.2Hz), 5.01 (1H, d, J=10.6Hz), 5.43 (1H, dd, J=9.2, 15.0Hz) , 5.49 (1H, dd, J=9.2, 15.0Hz), 5.86 (1H, d, J=15.0Hz), 6.12 (1H, d, J=11.0Hz), 6.52 (1H, dd, J=11.0, 15.0Hz); ESI-MS m/z 689 (M+H) + .
[Ejemplo 22] (8?, 12E, 14E) -7- (N- (2- (?' ,?' -dimetilamino) etil) carbamoiloxi) -3,16, 21-trihidroxi-6, 10 , 12 , 16, 20-pentametil-18 , 19-epoxitricosa-8 , 12, 14-trien-11-olida (compuesto 22) El compuesto del título (aceite incoloro) se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 18. Espectro 1H-NMR (CD3OD, 400MHz) : d (ppm) : 0.87 (3H, d, J=7.3Hz), 0.89 (3H, d, J=7.3Hz), 0.93 (3H, t, J=7.3Hz), 0.99 (3H, d, J=7.0Hz), 1.05 (6H, t, J=7.0Hz), 1.19-1.65 (7H, m) , 1.33 (3H, s) , 1.65 (1H, dd, J=5.5, 13.9Hz), 1,76 (3H, s) , 1.80-1.90 (1H, m) , 1.86 (1H, dd, J=5.5, 13.9Hz), 2.42 (1H, dd, J=5.1, 13.9Hz), 2.51-2.59 (4H, m) , 2.58 (4H, q, J=7.0Hz), - - 2.66 (1H, dd, J=2.2, 7.7Hz), 2.89 (1H, dt; J=2.2 , 5.5Hz), 3.15-3.20 (2H, m) , 3.52 (1H, dt, J=4.4, 8.4Hz), 3.72-3.80 (1H, t?) , 4.74 (1H, dd, J=9.5, 9.5Hz), 5.01 (1H, d, J=10.6Hz), 5.41 (1H, dd, J=9.2, 15.0Hz), 5.48 (1H, dd, J=9.5, 15.0Hz), 5.86 (1H, d, J=15.4Hz), 6.12 (1H, d, J=11.0Hz), 6.52 (1H, dd, J=11.0, 15.4Hz); ESI-MS m/z 637 (M+H)+.
[Ejemplo 23] (8E, 12E , 14E) -7- ( (4- (2 , 3 -dimetilpropil) piperazin-l-il) carbonil) oxi-3 , 16 , 21-trihidroxi-6, 10, 12, 16, 20-pentametil-18,19-epoxitricosa-8, 12, 14-trien-ll-olida (compuesto 23) (Ejemplo 23 -etapa 1) (1) (8E, 12E, 14E) - 7-acetoxi-6 , 10 , 12 , 16 , 20 -pentametil- 3 , 16, 21-tris (trietilsiloxi) -18 , 19-epoxitricosa-8 , 12 , 14-tri 11-olida - - Una solución de (8E712E,14E) -7-acetoxi-3 , 16 , 21-trihidroxi-6, 10 , 12, 16, 20-pentametil-18, 19-epoxitri 8, 12 , 14-trien-ll-olida (54 mg . 0.1 mmol) , 4-dimetilaminopiridina (124 mg, 1 mmol) , y trietilamina (102 mg, 1 mmol) en cloruro de metileno (2.5 mi) se enfrió a 5°C. Se agregó por goteo una solución de cloruro de trietilsilxlo (152 mg, 1 mmol) en cloruro de metileno (0.5 mi) a la mezcla de reacción, y después la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con etil acetato, y después la capa orgánica se lavó con agua. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidratado, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (gel de sílice Kanto 60N, 40 a 50 µp?; etil acetato-hexano, 1:19-»1:14) para obtener el compuesto del título (77.1 mg, 88%) como un aceite incoloro. ES-MS m/z 901 (M+Na)+.
(Ejemplo 23-etapa 2) - - (2) (8E, 12E, 14E) -7-hidroxi-6 , 10 , 12 , 16, 20-pentametil- 3 , 16 , 21-tris (trietilsiloxi) -18 , 19-epoxitricosa-8 , 12 , 14-tri 11-olida (8?, 12E, 14E) -7-acetoxi-6, 10 , 12 , 16, 20-pentametil-3,16, 21-tris (trietilsiloxi) -18 , 19-epoxitricosa-8 , 12 , 14-trien-11-olida (77 mg. 0.0875 mmol) , se disolvió en metanol (2 mi). Se agregó carbonato de potasio (36.5 mg, 0.262 mmol) y metanol (1 mi) a esta solución metanólica, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante cuatro horas. La mezcla de reacción se diluyó con etil acetato, y después la capa orgánica se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidratado, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (gel de sílice Kanto 60N, 40 a 50 µp?; etil acetato-hexano, 1:9-1:6->1:4->1:3) para obtener el compuesto del título (38.6 mg, 50%) como un aceite incoloro. ES-MS m/z 859 (M+Na)+.
- - (Ejemplo 23 -etapa 3) (3) (8?,12?,14?) -6 , 10, 12 , 16, 20-pentametil-7- ( (4-nitrofenoxi) carboxil) -3,16, 21-tris (trietilsiloxi) -18 , 19-epoxitricosa-8 , 12 , 14-trien-ll-olida Una solución de (8E, 12E, 14E) -7-hidroxi- 6, 10 , 12 , 16, 20-pentametil-3 , 16, 21-tris (trietilsiloxi) -18 , 19-epoxitricosa-8, 12, 14-trien-ll-olida (38.6 mg. 0.046 mmol) , 4-dimetilaminopiridina (26 mg, 0.207 mmol), y trietilamina (28 mg, 0.276 mmol) en cloruro de metileno (2 mi) se enfrió a 5°C. Se agregó una solución de cloroformato de 4-nitrofenilo (29 mg, 0.138 mmol) en cloruro de metileno (1 mi) a la mezcla de reacción, y la mezcla de reacción se agitó a 5°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con etil acetato, y después la capa orgánica se lavó con una solución acuosa de hidrogencarbonato de sodio. La capa orgánica se lavó secuencialmente con una solución acuosa de cloruro de amonio, una solución de hidrogencarbonato de sodio y agua, se secó en sulfato de magnesio anhidratado, y se filtró. Después, el - - filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (gel de sílice Kanto 60N, 40 a 50 µp?; etil acetato-hexano, 1:14) para obtener el compuesto del título (46.1 mg, 100%) como un aceite amarillo claro. ES-MS m/z 1024 ( +Na)+.
(Ejemplo 23-etapa 4) (4) (8E,12E,14E) -7- ( (4- (2 , 2-dimetilpropil) piperazin-1-il) carbonil) oxi-6 , 10 , 12 , 16 , 20-pentametil-3 ,16,21-tris (trietilsiloxi) -18 , 19-epoxitricosa-8 , 12 , 14-trien-ll-olida Una solución de difluoroacetato de l-(2,2-dimetilpropil) piperazina (12 mg. 20 µp???) , y trietilamina (10 mg, 0.1 mmol) en tetra idrofurano (0.7 mi) se agregó por goteo a una solución de (8E, 12?, 14E) -6, 10 , 12 , 16, 20-pentametil-7- ( (4-nitrofenoxi) carboxi) -3,16,21-tris (trietilsiloxi) -18 , 19-epoxitricosa-8 , 12 , 14-trien-ll-olida (10 mg, 10 µt???) en tetrahidrofurano (0.5 mi, y la mezcla de - - reacción se agitó a temperatura ambiente durante tres horas . La mezcla de reacción se diluyó con etil acetato, y después la capa orgánica se lavó con una solución acuosa de hidrogencarbonato de sodio. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de capa delgada (Merck, Art 1.05628; etil acetato-hexano, 1:6) para obtener el compuesto del título (9.7 mg, 95%) como un aceite incoloro. ES-MS m/z 1019 (M+H)+.
(Ejemplo 23-etapa 5) (5) (8E,12E,14E) -7- ( (4- (2 , 2-dimetilpropil) iperazin-l-il) carbonil) oxi-3 , 16 , 21-trihidroxi-6 , 10 , 12 , 16 , 20-pentametil-18, 19-epoxitricosa-8 , 12 , 14-trien-ll-olida (compuesto 23) Una solución de (8E, 12E, 14E) -7- ( (4- (2 , 2-dimetilpropil) piperazin-l-il) carbonil) oxi-6 , 10 , 12 , 16, 20- - - pentametil-3, 16, 21-tris (trietilsiloxx) -18 , 19-epoxitricosa-8, 12, 14-trien-ll-olida (9.7 mg. 9.5 µt??) , en tetrahid ofurano (1 mi) se enfrió a 5°C. Se agregó por goteo fluoruro de tetrabutilamonio (solución de 1.0 M en tetrahidrofurano, 31 µ?., 31 µt???) a la mezcla de reacción, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. La mezcla de reacción se diluyó con etil acetato, y después la capa orgánica se lavó con una solución acuosa de hidrogencarbonato de sodio. La capa orgánica se secó en sulfato de magnesio anhidratado, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de capa delgada (placa de gel Fuji Silysia ?? Silica; metanol-cloruro de metileno, 1:49) para obtener el compuesto del txtulo (6.3 mg, 98%) como un aceite incoloro . Espectro 1H- MR (CD3OD, 400MHz) : d (ppm) : 0.85-0.92 (15H, m) , 0.94 (3H, t, J=7.6Hz), 0.99 (3H, d, J=6.8Hz), 1.19-1.69 (11H, m) , 1.77 (3H, d, J=0.8Hz), 1.86 (1H, dd, J=5.2 , 14.0Hz) , 1.87-1.97 (1H, m) , 2.09 (2H, s) , 2.38-2.61 (7H, m) , 2.67 (1H, dd, J=2.4, 8.0Hz), 2.89 (1H, dt, J=2.0, 6.0Hz), 3.34-3.52 (4H, m) , 3.52 (1H, td, J=4.4, 7.6Hz), 3.74-3.81 (1H, m) , 4.75-4.82 (1H, m) , 5.01 (1H, d, J=10.8Hz), 5.43 (1H, dd, J=8.8, 14.8Hz), 5.50 (1H, dd, J=9.2, 14.8Hz), 5.86 (1H, d, J=15.2Hz), 6.12 (1H, d, J=11.2Hz), 6.52 (1H, dd, J=11.2, 15.2Hz); ESI-MS m/z 677 (M+H)+.
- - [Ejemplo 24] (8E, 12E, 14E) -7- ( (4-etilpiperazin-l-il) carbonil) oxi-3 , 16 , 21-trihidroxi-6, 10 , 12 , 16, 20-pentametil-lS , 19-epoxitricosa-8 , 12 , 14-trien-ll-olida (compuesto 24) El compuesto del titulo (aceite incoloro) se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 23. Espectro ^?-??ß. (CD3OD, 400MHz) : d (ppm) : 0.88 (3H, d, J=6.4Hz), 0.90 (3H, d, J=7.2Hz), 0.94 (3H, t, J=7.6Hz), 1.00 (3H, d, J=6.8Hz), 1.11 (3H, t, J=7.2Hz), 1.19-1.70 (11H, m) , 1.77 (3H, d, J=0.8Hz), 1.86 (1H, dd, J=5.6, 14.0Hz), 1.88-1.99 (1H, m) , 2.38-2.49 (7H, m) , 2.51-2.61 (2H, m) , 2.66 (1H, dd, J=2.4, 8.0Hz), 2.89 (1H, dt, J=2.0, 6.0Hz), 3.40-3.57 (5H, m) , 3.74-3.82 (1H, m) , 4.76-4.83 (1H, m) , 5.01 (1H, d, J=10.8Hz), 5.44 (1H, dd, J=8.8, 15.2Hz), 5.51 (1H, dd, J=9.2, 14.8Hz), 5.87 (1H, d, J=15.2Hz), 6.13 (1H, d, J=10.8Hz), 6.52 (1H, dd, J=10.8, 15.2Hz); ESI-MS m/z 635 (M+H)+.
[Ejemplo 25] (8E, 12E, 14E) -7- ( (4- (N,N- - - dimetilamino) iperidin-l-il) carbonil) oxi-3 ,16 , 21-trihidroxi-6, 10, 12 , 16,20-pentametil-18, 19-epoxitricosa- 8 , 12 , 14 -trien-11-olida (compuesto 25) El compuesto del título (aceite incoloro) se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 23. Espectro """H-NMR (CD3OD, 400MHz) : d ( pm) : 0.88 (3H, d, J=6.8Hz), 0.90 (3H, d, J=7.2Hz), 0.94 (3H, t, J=7.6Hz), 1.00 (3H, d, J=6.8Hz), 1.19-1.70 (13H, m) , 1.77 (3H, d, J=0.8Hz) , 1.82-1.99 (4H, m),2.28 (6H, s) , 2.32-2.46 (2H, m) , 2.50-2.62 (2H, m) , 2.67 (1H, dd, J=2.4, 7.6Hz), 2.68-2.88 (2H, m) , 2.89 (1H, dt, J=2.4, 6.0Hz), 3.52 (1H, td, J=4.4, 8.0Hz), 3.74-3.82 (1H, m) , 4.11-4.21 (2H, m) , 4.75-4.82 (1H, m) , 5.02 (1H, d, J=10.8Hz), 5.44 (1H, dd, J=8.8, 15.2Hz), 5.50 (1H, dd, J=9.2, 14.8Hz), 5.86 (1H, d, J=15.2Hz), 6.13 (1H, d, J=10.8Hz), 6.52 (1H, dd, J=10.8, 15.2Hz); ESI-MS m/z 649 (M+H) + .
[Ejemplo 26] (8E, 12E, 14E) -7- (N- (3- (?' ,?' - - - dimetilamino) ropil) carbamoiloxi) -3,16, 21-trihidroxi- 6 , 10 , 12 , 16 , 20-pentametil-18 , 19-epoxitricosa-8 , 12 , 14-trien-11-olida (compuesto 26) El compuesto del título (aceite incoloro) se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 18. Espectro """H-NMR (CD30D, 400MHz) : d (ppm) : 0.88 (3H, d, J=6.8Hz), 0.89 (3H, d, J=7.2Hz), 0.94 (3H, t, J=7.4Hz), 1.00 (3H, d, J=6.4Hz), 1.19-1.71 (10H, m) , 1.34 (3H, s) , 1.77 (3H, s) , 1.82-1.90 (2H, m) , 2.24 (6H, s) , 2.34 (2H, t, J=7.6Hz), 2.42 (1H, dd, J=5.4, 14.2Hz), 2.50-2.60 (2H, m) , 2.66 (1H, dd, J=2.2, 7.8Hz), 2.89 (1H, dt, J=2.2, 5.6Hz) , 3.10 (2H, t, J=6.8Hz), 3.48-3.55 (1H, m) , 3.72-3.82 (1H, m) , 4.74 (1H, dd, J=9.4, 9.4Hz), 5.02 (1H, d, J=10.8Hz), 5.37-5.53 (2H, m) , 5.86 (1H, d, J=15.2Hz), 6.12 (1H, d, J=10.8Hz), 6.52 (1H, dd, J=10.8, 15.2Hz) ; ESI-MS m/z 623 (M+H)+.
[Ejemplo 27] (8E, 12E, 14E) -7- (N- (3- (?' ,?' -dimetilamino) propil) -N-metilcarbamoiloxi) -3 , 16, 21-trihidroxi-6,10 , 12, 16, 20-pentametil-18, 19-epoxitricosa-8, 12, 14-trien-11-olida (compuesto 27) El compuesto del título (aceite incoloro) se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 18. Espectro """H-NMR (CD3OD, 400MHz) : d (ppm) : 0.88 (3H, d, J=7.2Hz), 0.89 (3H, d, J=7.2Hz), 0.94 (3H, t, J=7.4Hz), 1.01 (3H, d, J=6.4Hz), 1.19-1.79 (10H, m) , 1.34 (3H, s) , 1.77 (3H, s) , 1.82-1.98 (2H, m) , 2.26 (6H, s) , 2.28-2.37 (2H, m) , 2.42 (1H, dd, J=5.2, 14.0Hz), 2.51-2.59 (2H, m) , 2.66 (1H, dd, J=2.2, 7.8Hz), 2.83-2.94 (4H, m) , 3.22-3.37 (2H, cubierto con CD3OD) , 3.48-3.55 (1H, m) , 3.74-3.82 (1H, m) , 4.70-4.96 (1H, cubierto con H20) , 5.02 (1H, d, J=10.8Hz), 5.40-5.55 (2H, m) , 5.86 (1H, d, J=15.6Hz), 6.12 (1H, d, J=10.8Hz) , 6.52 (1H, dd, J=10.8, 15.2Hz); ESI- S m/z 637 (M+H)+.
[Ejemplo 28] (8E, 12E, 14E) -3 , 16 , 21-trihidroxi-6 , 10 , 12 , 16, 20-pentametil-7- ( (piperazin-l-il) carbonil) oxi-18 , 19-epoxitricosa-8 , 12 , 14-trien-ll-olida (compuesto 28) - - El compuesto del título (aceite incoloro) se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 18. Espectro 1H-N R (CD30D, 400MHz) : d (ppm) : 0.87 (3H, d, J=7.0Hz), 0.89 (3H, d, J=6.6Hz), 0.93 (3H, t, J=7.3Hz), 0.99 (3H, d, J=7.2Hz), 1.19-1.37 (3H, m) , 1.33 (3H, s) , 1.40-1.54 (2H, m) , 1.54-1.68 (3H, m) , 1.75 (3H, s) , 1.82-1.98 (2H, m) , 2.35-2.46 (1H, m) , 2.48-2.60 (2H, m) , 2.62-2.68 (1H, m) , 2.68-2.80 (4H, m) , 2.82-2.92 (1H, m) , 3.34-3.54 (5H, m) , 3.72-3.82 (1H, m) , 4.74-4.92 (1H, cubierto con H20) , 5.01 (1H, d, J=10.4Hz), 5.34-5.54 (2H, m) , 5.86 (1H, d, J=15.0Hz), 6.12 (1H, d, J=11.0Hz), 6.52 (1H, dd, J=11.0, 15.0Hz); ESI-MS m/z 607 ( +H)+.
[Ejemplo 29] (8E, 12E, 14E) -3 , 16, 21-trihidroxi-6, 10 , 12 , 16, 20-pentametil-7- (N-metil-N- (l-metilpiperidin-4-il) carbamoiloxi) -18,19-epoxitricosa-8, 12, 14-trien-ll-olida (compuesto 29) - - El compuesto del titulo (aceite incoloro) se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 18. Espectro 1H-N R (CD30D, 400MHz) : d (ppm) : 0.88 (3H, d, J=6.8Hz), 0.89 (3H, d, J=7.2Hz), 0.93 (3H, t, J=7.6Hz) , 0.99 (3H, d, J=6.8Hz), 1.00-1.04 (1H, m) , 1.19-1.68 (11H, m) , 1.33 (3H, s) , 1.77 (3H, s) , 1.86 (1H, dd, J=5.2, 14.0Hz) , 1.90-1.98 (1H, m) , 2.04-2.16 (2H, ra), 2.28 (3H, s) , 2.42-2.60 (3H, m) , 2.66 (1H, dd, J=2.4, 8.0Hz), 2.79 (3H, s) , 2.84-2.98 (3H, m) 3.52 (1H, dt , J=4.4, 8.4Hz), 3.72-3.80 (1H, m) , 3.82-3.98 (1H, m) , 4.76-4.92 (1H, cubierto con ¾0) , 5.01 (1H, d, J=10.4Hz), 5.44 (1H, dd, J=9.2, 15.2Hz), 5.50 (1H, dd, J=15.2Hz), 5.86 (1H, d, J=15.2Hz) , 6.12 (1H, d, J=10.8Hz), 6.52 (1H, dd, J=10.8, 15.2Hz) ; ESI-MS m/z 649 (M+H)+. [Ejemplo 30] (8E, 12E, 14E) -3 , 16 , 21-trihidroxi-6 , 10 , 12 , 16 , 20-pentametil-7- ( (4- (l-metilpiperidin-4-il) piperazin-1-il) carbonil) oxi-18 , 19-epoxitricosa-8 , 12 , 14-trien-ll-olida (compuesto 30) - - (Ejemplo 30-etapa 1) (1) (8E,12E, 14E) -7-acetoxi-3 , 21-bis (dietilisopropilsiloxi) -16-hidroxi-6 , 10, 12, 16, 20-pentametil-18 , 19-epoxitricosa-8 , 12 , 14-trien-ll-olida trihidroxi-6 , 10 , 12 , 16 , 20-pentametil-18 , 19-epoxitricosa-8, 12 , 14-trien-ll-olida (177 mg. 0.33 mmol) , e imidazol (450 mg, 6.61 mmol) en cloruro de metileno (6 mi) se enfrió a 5°C. Se agregó por goteo una solución de cloruro de dietilisopropilsililo (272 mg, 65 mmol) en cloruro de metileno (1.5 mi) a la mezcla de reacción, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos horas.
La mezcla de reacción se diluyó con etil acetato, y después la capa orgánica se lavó con agua. La capa orgánica resultante se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidratado, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (gel de sílice Kanto 60N, 40 a 100 µ???; etil acetato-hexano, 1 : 19—>·! : 9—1 : 6—>1 : ) para obtener el compuesto del título (242.9 mg, 93%) como un aceite incoloro. ES- S m/z 815 (M+Na)+.
(Ejemplo 30 -etapa 2) (2) (8E, 12E, 14E) -3 , 21-bis (dietilisopropilsiloxi) -7, 16-dihidroxi-6, 10 , 12 , 16, 20-pentametil-18, 19-epoxitricosa-8, 12 , 14-trien-ll-olida Se agregó una solución de 0.2 M de nitrato de guanidina/guanidina (cloruro de metanol-metileno, 9:1) (3.9 mi, 0.78 mmol) a (8E, 12E, 14E) -7-acetoxi-3 , 21-bis (dietilisopropilsiloxi) -16-hidroxi-6, 10, 12 , 16, 20- - - pentametil-18 , 19-epoxitricosa-8 , 12 , 14-trien-11-olida (307 mg. 0.3868 mmol) , y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 13 horas. La mezcla de reacción se diluyó con etil acetato, y después la capa orgánica se lavó con una solución acuosa de cloruro de amonio. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidratado, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (gel de sílice Kanto 60N, 40 a 50 µ.?t?; etil acetato-hexano, 1:4) para obtener el compuesto del título (271.5 mg, 93%) como un aceite incoloro. ES-MS m/z 773 (M+Na)+.
(Ejemplo 30-etapa 3) (3) (8E,12E,14E) -3 , 21-bis (dietilisopropilsiloxi) -16-hidroxi-6,10,12,16,20-pentametil-7- ( (4-nitrofenoxí) carboxilo) -18 , 19-epoxitricosa-8 , 12 , 14-trien-11-olida - - Una solución de (8E, 12E, 14E) -3 , 21-bis (dietilisopropilsiloxi-7 , 16-dihidroxi-6 , 10 , 12 , 16 , 20-pentametil-18,19-epoxitricosa-8,12,14-trien-ll-olida (271 mg. 0.3605 mmol) , 4-dimetilaminopiridina (22 mg, 0.18 mmol) y trietilamina (369 mg, 3.61 mmol) en cloruro de metileno (5 mi) se enfrió a 5°C. Se agregó por goteo una solución de cloroformato de 4-nitrofenilo (374 mg, 1.8 mmol) en cloruro de metileno (3 mi) a la solución, y la mezcla de reacción se agitó a 5 a 10 °C durante una hora. La mezcla de reacción se diluyó con etil acetato, y después la capa orgánica se lavó con una solución acuosa de hidrogencarbonato de sodio. La capa orgánica resultante se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio anhidratado, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (gel de sílice Kanto 60N, 40 a 50 µt?; etil acetato-hexano, 1 : 9—>1 : 7—l : 6) para obtener el compuesto del título (319.6 mg, 97%) como un aceite amarillo claro. ES-MS m/z 938 (M+Na)+.
(Ejemplo 30-etapa 4) (4) (8E, 12E,14E) -3,21-bis (dietilisopropilsiloxi-16-hidroxi-6 , 10 , 12 , 16, 20-pentametil-7- ( (4- (l-metilpiperidin-4-il)piperazin-l . il) carbonil) oxi-18, 19-epoxitricosa-8, 12 , 14-trien-ll-olida - - piperazina (11.7 mg, 63.3 µt???) en tetrahidrofurano (1 mi) y trietilamina (13 mg, 0.127 mmol) se agregó por goteo a una solución de (8E, 12E, 14E) -3 , 21-bis (dietilisopropilsiloxi) -16-hidroxi-6 , 10 , 12 , 16 , 20-pentametil-7- ( (4-nitrofenoxi) carboxi) -18, 19-epoxitricosa-8, 12, 14-trien-ll-olida (29 mg, 31.6 /¿mol) en tetrahidrofurano (2 mi) , y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. La mezcla de reacción se diluyó con etil acetato, y después la capa orgánica se lavó con una solución acuosa de hidrogencarbonato de sodio. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidratado, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de capa delgada (placa de gel Fuji Silysia NH Silica; etil acetato :hexano, 9:1) para obtener el compuesto del título (18.5 mg, 61%) como un aceite incoloro.
(Ejemplo 30-etapa 5) - - (5) (8E,12E,14E) -3 , 16, 21-trihidroxi-6 , 10 , 12 , 16 , 20-pentametil-7- ( (4- (l-metilpiperidin-4-il) piperazin-1. il) carbonil) oxi-18 , 19-epoxitricosa-8 , 12, 14-trien-ll-olida (compuesto 30) bis (dietilisopropilsiloxi) -16-hidroxi-6, 10, 12, 16,20-pentaraetil-7- ( (4- (l-metilpiperidin-4-il) piperazin-1-il) carbonil) oxi-18, 19-epoxitricosa-8, 12 , 14-trien-ll-olida (18.5 mg, 19.2 /¿mol) en tetrahidrofurano (2 mi) se enfrió a 5°C. Se agrego por goteo fluoruro de tetrabutilamonio (1.0 M de solución en tetrahidrofurano 42.3 /¿L, 42.3 jumol) a la solución y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante cuatro horas . La mezcla de reacción se diluyó con etil acetato, y después la capa orgánica se lavó con una solución acuosa de hidrogencarbonato de sodio. La capa orgánica resultante se lavó con una solución acuosa de hidrogencarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidratado, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de - - capa delgada (placa de gel Fuji Silysia NH Silica; etil acetato :hexano, 1:24) para obtener el compuesto del título (7.6 mg, 56%) como un aceite incoloro. Espectro """H- MR (CD3OD, 400MHz) : d (ppm) : 0.88 (3H, d, J=6.8Hz), 0.90 (3H, d, J=7.2Hz), 0.94 (3H, t, J=7.6Hz), 1.00 (3H, d, J=6.8Hz), 1.19-1.69 (13H, m) , 1.77 (3H, s) , 1.82-1.97 (4H, m) , 1.98-2.06 (2H, m) , 2.25 (3H, s) , 2.24-2.32 (1H, m) , 2.42 (1H, dd, J=5.2, 14.0Hz), 2.48-2.60 (6H, m) 2.66 (1H, dd, J=2.4, 8.0Hz), 2.87-2.95 (3H, m) , 3.38-3.55 (5H, m) , 3.74-3.81 (1H, m) , 4.75-4,82 (1H, m) , 5.01 (1H, d, J=10.4Hz), 5.44 (1H, dd, J=8.8, 14.8Hz), 5.50 (1H, dd, J=9.2 , 14.8Hz) , 5.86 (1H, d, J=15.2Hz), 6.12 (1H, d, J=11.2Hz), 6.52 (1H, dd, J=10.8, 15.2Hz) ; ESI-MS m/z 704 (M+H) +.
[Ejemplo 31] (8E, 12E, 14E) -7- ( (4- (2-cianoetil)piperazin-l-il) carbonil) oxi-3, 16, 21-trihidroxi-6, 10, 12 , 16, 20-pentametil--18 , 19-epoxitricosa-8, 12 , 14-trien 11-olida (compuesto 31) - - El compuesto del título (aceite incoloro) se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 18. Espectro """H-NMR (CD3OD, 400MHz) : d (ppm) : 0.88 (3H, d, J=6.8Hz), 0.90 (3H, d, J=6.8Hz), 0.94 (3H, t, J=7.6Hz), 1.00 (3H, d, J=6.8Hz), 1.19-1.69 (11H, m) , 1.77 (3H, d, J=0.8Hz), 1.86 (1H, dd, J=5.2, 14.0Hz), 1.88-1.98 (1H, m) , 2.38-2.51 (5H, m) , 2.52-2.60 (2H, m) , 2.61-2.70 (5H, m) , 2.89 (1H, dt, J=2.0, 6.0Hz), 3.40-3.56 (5H, s) , 3.74-3.81 (1H, m) 4.76-4.82 (1H, m) , 5.01 (1H, d, J=10.4Hz), 5.44 (1H, dd, J=8.8, 14.8Hz), 5.50 (1H, dd, J=9.2, 14.8Hz), 5.86 (1H, d, J=15.2Hz), 6.12 (1H, d, J=10.8Hz), 6.52 (1H, dd, J=10.8, 15.2Hz) ; ESI-MS m/z 660 (M+H) +, 682 (M+Na)+.
[Ejemplo 32] (8E, 12E, 14E) -3 , 16 , 21-trihidroxi-6 , 10 , 12 , 16 , 2 > pentametil-7- ( ( (2S) -2- ( (pirrolidin-l-il) metil) pirrolidin-1-il) carbonil) oxi-18 , 19-epoxitricosa-8 , 12 , 14-trien-ll-olida (compuesto 32) - - El compuesto del título (aceite incoloro) se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 30. Espectro """H-NMR (CD30D, 400MHz) : d ( pm) : 0.88 (3H, d, J=6.4Hz), 0.90 (3H, d, J=7.2Hz), 0.94 (3H, t, J=7.6Hz), 0.97-1.07 (3H, m) , 1.19-2.03 (25H, m) , 2.38-2.69 (10H, m) , 2.89 (1H, dt, J=2.0, 6.0Hz), 3.30-3.40 (1H, cubierto con CD3OD) , 3.52 (1H, td, J=4.4, 8.4Hz), 3.73-3.81 (1H, m) , 3.89-3.99 (1H, m) , 4.74-4.86 (1H, cubierto con H20) , 5.02 (1H, d, J=10.8Hz), 5.40-5.55 (2H, m) 5.87 (1H, d, J=15.2Hz), 6.13 (1H, d, J=11.2Hz), 6.52 (1H, dd, J=11.2f 15.2Hz); ESI-MS m/z 675 (M+H)+.
[Ejemplo 33] (8E, 12E, 14E) -7- ( (4- (2- (N,M-dimetilamino) etil)piperazin-l-il) carbonil) oxi- , 16 , 21-trihidroxi-6, 10 , 12 , 16, 20-pentametil-18, 19-epoxitricosa 8, 12 , 14-trien-ll-olida (compuesto 33) compuesto del título (aceite incoloro) - - sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 30. Espectro aH-NMR (CD30D, 400MHz) : d (ppm) : 0.88 (3H, d, J=6.4Hz), 0.90 (3H, d, J=6.8Hz), 0.94 (3H, t, J=7.6Hz), 1.00 (3H, d, J=6.8Hz), 1.19-1.69 (11H, m) , 1.77 (3H, d, J=0.8Hz) , 1.86 (1H, dd, J=5.2, 1 .0Hz) , 1.88-1.98 (1H, m) , 2.28 (6H, s) , 2.39-2.49 (5H, m) , 2.49-2.61 (6H, m) , 2.66 (1H, dd, J=2.4, 8.0Hz), 2.89 (1H, dt, J=2.0 , 6.0Hz), 3.40-3.56 (5H, m) , 3.75-3.81 (1H, m) , 4.75-4.83 (1H, m) , 5.02 (1H, d, J=10.8Hz), 5.44 (1H, dd, J=8.8, 14.8Hz) , 5.50 (1H, dd, J=9.2, 14.8Hz), 5.86 (1H, d, J=15.2Hz), 6.13 (1H, d, J=11.2Hz), 6.52 (1H, dd, J=10.8, 15.2Hz) ; ESI-MS ra/z 678 (M+H)+.
[Ejemplo 34] (8E, 12E, 14E) -7- ( (4-bencilpiperazin-l-il) carbonil) oxi- , 16 , 21-trihidroxi-6 , 10, 12 , 16, 20-pentametil-18,19-epoxitricosa-8,12,14-trien-ll-olida (compuesto 34) El compuesto del título (aceite incoloro) se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 18. Espectro """H- MR (CD30D, 400MHz) : d (ppm): 0.88 (3H, d, J=6.8Hz), 0.90 (3H, d, J=7.2Hz), 0.94 (3H, t, J=7.2Hz), 0.99 (3H, d, J=7.2Hz), 1.14-1.32 (3H, m) , 1.34 (3H, s) , 1.36-1.70 (5H, m) , 1.77 (3H, d, J=1.2Hz), 1.78-1.96 (2H, m) , 2.36-2,48 (5H, m) , 2.52-2.60 (2H, m) , 2.67 (1H, dd, J=2.4 , 10.4Hz), 2.89 (1H, dt, J=1.6, 5.2Hz), 3.41-3.58 (7H, m) , 3.74-3.82 (1H, ra), 4.78 (1H, dd, J=9.0, 9.0Hz), 5.01 (1H, d, J=10.4Hz), 5.44-5.54 (2H, m) , 5.87 (1H, d, J=15.2Hz), 6.12 (1H, d, J-10.8Hz), 6.52 (1H, dd, J=ll .2 , 15.2Hz), 7.22-7.38 (5H, m) ; ESI-MS m/z 697 (M+H)+.
[Ejemplo 35] (8E, 12E, 14E) -3 , 16 , 21-trihidroxi-6, 10 , 12 , 16 , 20-pentametil-7- (N- (l-metilpiperidin-4-il) carbamoiloxi-18 , 19-epoxitricosa-8 , 12 , 14-trien-ll-olida (compuesto 35) El compuesto del titulo (aceite incoloro) se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 18. Espectro ^- MR (CD3OD, 400MHz) : d (ppm) : 0.88 (3H, d, J=7.2Hz), 0.90 (3H, d, J=7.2Hz), 0.94 (3H, t, J=7.6Hz), 0.99 (3H, d, J=6.8Hz), 1.20-1.32 (3H, m) , 1.34 (3H, s) , 1.36-1.72 - - (5H, m) , 1.77 (3H, d, J=1.2Hz), 1.80-1.90 (6H, m) , 2.04-2.18 (2H, m) , 2.26 (3H, s) , 2.42 (1H, dd, J=5.6, 14.8Hz), 2.51-2.59 (2H, m) , 2.67 (1H, dd, J=2.4, 8.0Hz), 2.78-2.86 (2H, m) , 2.89 (1H, dt, J=2.4, 6.0Hz), 3.35-3.40 (1H, m) , 3.48-3.54 (1H, m) , 3.74-3.80 (1H, m) , 4.70-4.79 (1H, m) , 5.01 (1H, d, J=10.8Hz), 5.38-5.42 (2H, m) , 5.86 (1H, dd, J=15.6Hz), 6.12 (1H, d, J=11.2Hz), 6.52 (1H, dd, J=11.2, 15.2Hz); ESI-MS m/z 635 (M+H)+.
[Ejemplo 36] (8E, 12E, 14E) -3 , 16 , 21-trihidroxi-6, 10 , 12 , 16, 20 pentametil) -7- ( (4- (piridin-4-il) iperazin-l-il) carbonil) oxi-18 , 19-epoxitricosa-8 , 12 , 14-trien-ll-olida (compuesto 36) El compuesto del título (aceite incoloro) se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 18. Espectro 1H-N R (CD3OD, 400MHz) : d (ppm) : 0.88 (3H, d, J=6.8Hz), 0.89 (3H, d, J=7.2Hz), 0.93 (3H, t, J=7.2Hz), 1.01 (3H, d, J=6.8Hz), 1.20-1.32 (3H, m) , 1.34 (3H, s) , 1.35-1.70 (5H, m) , 1.77 (3H, s) , 1.82-2.01 (2H, m) , 2.43 (1H, dd, - - J=5.2, 14.0Hz), 2.51-2.62 (2H, m) , 2.66 (1H, dd, J=2.0, 8.0Hz), 2.89 (1H, dt, J=2.4, 6.0Hz), 3.38-3.48 (4H, m) , 3.49-3.55 (1H, m) , 3.56-3.66 (4H, m) , 3.74-3.82 (1H, m) , 4.80-4.92 (1H, cubierto con ¾0) , 5.02 (1H, d, J=10.8Hz), 5.40-5.56 (2H, m) , 5.87 (1H, d, J=14.8Hz) , 6.13 (1H, d, J=10.8Hz), 6.52 (1H, dd, J=10.8, 15.2Hz), 6.86 (2H, d, J=6.4Hz), 8.12 (2H, d, J=6.4Hz); ESI-MS m/z 684 (M+H)+.
[Ejemplo 37] (8E, 12E, 14E) -7- ( (4- (ciclohexilpiperazin-1-il) carbonil) oxi-3 , 16 , 21-trihidroxi-6 , 10 , 12 , 16, 20-pentametil) -18 , 19-epoxitricosa-8 , 12 , 14-trien-ll-olida (compuesto 37) El compuesto del titulo (aceite incoloro) se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 18. Espectro 1H-NMR (CD3OD, 400MHz) : d (ppm) : 0.88 (3H, d, J=6.8Hz), 0.89 (3H, d, J=7.2Hz), 0.94 (3H, t, J=7.4Hz), 1.00 (3H, d, J=6.4Hz), 1.08-1.41 (8H, m) , 1.34 (3H, s) , 1.41-1.70 (6H, m) , 1.70-1.98 (6H, m) , 1.77 (3H, s) , 2.25-2.35 (1H, m) , 2.42 (1H, dd, J=5.4, 14.2Hz), 2.50-2.63 (6H, m) , 2.66 (1H, dd, J=2.2, 7.8Hz), 2.89 (1H, dt, J=2.2, 5.6Hz), 3.37-3.55 (5H, m) , 3.74-3.82 (1H, m) , 4.75-4.82 (1H, m) , 5.02 (1H, d, J=10.8Hz), 5.40-5.54 (2H, m) , 5.86 (1H, d, J=15.2Hz), 6.12 (1H, d, J=10.8Hz), 6.52 (1H, dd, J=10.8, 15.2Hz); ESI-MS m/z 689 (M+H)+.
[Ejemplo 38] (8E, 12E, 14E) -3 , 16 , 21-trihidroxi-6, 10 , 12 , 16, 20-pentametil) -7- ( (4- (tetrahidropiran-4-il) iperazin-1-il) carbonil) oxi-18, 19-epoxitricosa-8 , 12 , 14-trien-11-olida (compuesto 38) El compuesto del título (aceite incoloro) se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 18. Espectro ^"H-NMR (CD3OD, 400MHz) : d (ppm) : 0.88 (3H, d, J=6.8Hz), 0.89 (3H, d, J=7.2Hz), 0.94 (3H, t, J=7.4Hz), 1.00 (3H, d, J=6.4Hz), 1.20-1.98 (14H, m) , 1.34 (3H, s) , 1.77 (3H, s) , 2.38-2.62 (8H, m) , 2.66 (1H, dd, J=2.2, 7.8Hz), 2.89 (1H, dt, J=2.2, 5.6Hz), 3.37-3.56 (7H, m) , 3.74-3.82 (1H, m) , 3.94-4.02 (2H, m) , 4.76-4.82 (1H, m) , 5.02 (1H, d, J=10.4Hz), - - 5.40-5.54 (2H, m) , 5.86 (1H, d, J=15.2Hz), 6.12 (1H, d, J=10.0Hz), 6.52 (1H, dd, J=10.8, 15.2Hz); ESI-MS m/z 691 ( +H) +.
[Ejemplo 39] (8E, 12E, 14E) -3 , 16 , 21-trihidroxi-7- ( (4-isopropilhomopiperazin-l-il) carbonil) oxi-6 , 10, 12, 16, 20-pentametil) --18 , 19-epoxitricosa-8 , 12 , 14-trien-ll-olida (compuesto 39) El (8E,12E,14E) -3,21-bis- (dietilisopropil-siloxi) -16- idroxi-6, 10 , 12, 16, 20-pentametil-7- ( (4-nitrofenoxi) carboxi) -18 , 19-epoxitricosa-8 , 12 , 14-trien-ll-olida (31 mg, 0.034 mmol) obtenido en el Ejemplo 30-etapa 3 se disolvió en tetrahidrofurano (2 mi) . Después, se agregaron 1-isopropil homopiperazina (/9.7 mg, 0.068 mmol) y trietilamina (10.3 mg, 0.10 mmol) a la mezcla, y la mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante dos horas. La mezcla de reacción se diluyó con etil acetato, y después la capa - - orgánica se lavó con una solución acuosa de hidrogencarbonato de sodio y salmuera . La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidratado, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (gel Fuji Silysia NH Silica; etil acetato :hexano, 20:80 —> 25:75) para dar (8E, 12E, 14E) -3 , 21-bis- (dietilisopropilsiloxi) -16-hidroxi-7- ( (4-isopropilhomopiperazin-l-il) carbonil) oxi-6 , 10, 12, 16, 20-pentametil-18, 19-epoxitricosa-8, 12, 14-trien-ll-olida (26 mg, 0.028 mraol) . ESI-MS m/z 919 (M+H)+. Este producto (25 mg, 0.027 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (1 mi) , y se agregó fluoruro de tetrabutilamonio (1.0 M solución en tetrahidrofurano, 0.081 mi, 0.081 mmol) por goteo a la mezcla. La mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante dos horas. La mezcla de reacción se diluyó con etil acetato, y después la capa orgánica se lavó con una solución acuosa de hidrogencarbonato de sodio y salmuera . La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidratado, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (gel Fuji Silysia NH Silica; cloruro de metileno :metanol , 100:0.5 — 100:2) para dar el compuesto del título (14.6 mg) como un aceite incoloro.
- - Espectro 1H-NMR (CD3OD, 400MHz) d (ppm) : (CD3OD, 400MHz) d (ppm) : 0.88 (3H, d, J=6.8Hz), 0.89 (3H, d, J=7.2Hz), 0.94 (3H, t, J=7.4Hz), 0.99-1.05 (9H, m) , 1.16-2.00 (12H, m) , 1.34 (3H, s) , 1.77 (3H, s) , 2.42 (1H, dd, J=5.2 , 14.0Hz) , 2.48-2.76 (7H, m) , 2.84-2.98 (2H, m) , 3.38-3.58 (5H, m) , 3.74-3.82 (1H, m) , 4.76-4.91 (1H, m) , 5.02 (1H, d, J=10.8Hz), 5.40-5.56 (2H, m) , 5.86 (1H, d, J=15.2Hz), 6.12 (1H, d, J=10.0Hz), 6.52 (1H, dd, J=10.8, 15.2Hz); ESI-MS m/z 663 (M+H)+.
[Ejemplo 40] (8E, 12E, 14E) -3 , 16, 21-trihidroxi-7- (1- (4- (4-hidroxipiperidin-l-il) piperidin-l-il) carbonil) oxi 6, 10 , 12 , 16 , 20-pentametil) -18 , 19-epoxitricosa-8, 12 , 14-trien-11-olida (compuesto 40) El compuesto del titulo (aceite incoloro) se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 30. Espectro 1H-NMR (CD3OD, 400MHz) d (ppm) : (CD3OD, 400MHz) d (ppm): 0.87 (3H, d, J=6.8Hz), 0.89 (3H, d, J=7.2Hz), 0.94 (3H, t, J=7.4Hz), 0.99 (3H, d, J=6.4Hz), 1.20-1.70 (12H, m) , - - 1.34 (3H, s) , 1.77 (3H, s) , 1.82-1.98 (6H, m) , 2.29-2.38 (2H, m) , 2.38-2.60 (4H, m) , 2.66 (1H, dd, J=7.6, 2.0Hz), 2.70-2.91 (5H, m) , 3.49-3.55 (1H, m) , 3.55-3.64 (1H, m) , 3.74-3.81 (1H, m) , 4.11-4.20 (2H, m) , 4.75-4,81 (1H, m) , 5.02 (1H, d, J=10.8Hz), 5.40-5.54 (2H, m) , 5.86 (1H, d, J=15.2Hz), 6.12 (1H, d, J=10.8Hz); 6.52 (1H, dd, J=11.2, 15.6Hz) ; ESI-MS m/z 705 (M+H)+.
[Ejemplo 41] (8E, 12E, 14E) -3 , 16 , 21-trihidroxi-7- ( (4- (2-hidroxietil) piperazin-l-il) carbonil) oxi-6 , 10, 12, 16, 20-pentametil) -18 , 19-epoxitricosa-8 , 12 , 14-trien-ll-olida (compuesto 41) El compuesto del titulo (aceite incoloro) se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 18. Espectro ^- R (CD3OD, 400MHz) d (ppm) : 0.87 (3H, d, J=6.0Hz), 0.89 (3H, d, J=7.2Hz), 0.94 (3H, t, J=7.3Hz), 0.99 (3H, d, J=6.8Hz), 1.18-1.69 (11H, m) , 1.77 (3H, s) , 1.86 (1H, dd, J=5.6, 14.0Hz), 1.88-1.98 (1H, m) , 2.35-2.61 (9H, m) , - - 2.66 (1H, dd, J=2.4, 8.0Hz), 2.82-2.92 (1H, m) , 3.38-3.55 (5H, m) , 3.60-3.80 (3H, m) , 4.70-4.86 (1H, cubierto con H20) , 5.01 (1H, d, J=10.8Hz), 5.34-5.54 (2H, m) , 5.86 (1H, d, J=15.2Hz), 6.12 (1H, d, J=10.8Hz), 6.52 (1H, dd, J=11.2, 15.2Hz); ESI-MS m/z 651 (M+H)+.
[Ejemplo 42] (8E, 12E, 14E) -3 , 16 , 21-trihidroxi-6, 10 , 12 , 16, 20 pentametil-7- ( (4- (morfolin-4-il) iperidin-l-il) carbonil) oxi-18 , 19-epoxitricosa-8 , 12 , 14-trien-ll-olida (compuesto 42) El compuesto del titulo (aceite incoloro) se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 18. Espectro """H-NMR (CD3OD, 400MHz) d (ppm) : 0.87 (3H, d, J=7.2Hz), 0.89 (3H, d, J=6.8Hz), 0.94 (3H, t, J=7.6Hz), 0.99 (3H, d, J=7.2Hz), 1.20-1.69 (13H, m) , 1.77 (3H, s) , 1.82-1.98 (4H, m) , 2.33-2.46 (3H, m) , 2.50-2.60 (4H, m) , 2.66 (1H, dd, J=2.0, 8.0Hz), 2.72-2.86 (1H, m) , 2.89 (1H, dt, J=2.0 6.4Hz), 3.52 (1H, dt, J=4.0, 8.0Hz), 3.68 (4H, dd, J=4.8 , 4.8Hz), - - 3.73-3.82 (1H, m) , 4.09-4.21 (4H, m) , 4.70-4,85 (1H, m) , 5.01 (1H, d, J=10.8Hz), 5.40-5.55 (2H, m) , 5.86 (1H, d, J=15.6Hz), 6.13 (1H, d, J=11.2Hz), 6.52 (1H, dd, J=11.2, 15.6Hz); ESI-MS m/z 691 (M+H)+.
[Ejemplo 43] (8E, 12E, 14E) -7- ( (4-etilhomopiperazin-l-il) carbonil) oxi-3 , 16 , 21-trihidroxi-6 , 10, 12 , 16 , 20-pentametil) - 18 , 19-epoxitricosa-8 , 12 , 14-trien-ll-olida (compuesto 43) El (8E, 12E, 14E) -3 , 21-bis- (dietilisopropil-siloxi) -16-hidroxi-6; 10, 12, 16, 20-pentametil-7- ( (4-nitrofenoxi) carboxi) -18 , 19-epoxitricosa-8 , 12 , 14-trien-ll-olida (40 mg, 0.044 mmol) obtenido en el Ejemplo 30-etapa 3 se disolvió en tetrahidrofurano (2 mi) . Después, se agregaron 1-etil homopiperazina (11 mg, 0.088 mmol) y trietilamina (0.061 mi, 0.44 mmol) a la mezcla, y la mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con etil acetato, y después la capa orgánica se - - lavó con agua y salmuera. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidratado, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (gel de sílice Kanto 60N, 40 a 50 mm; etil acetato : hexano, 1:1 — cloruro de metileno-metanol 1:9) para dar (8?, 12E, 14E) -3 , 21-bis- (dietilisopropilsiloxi) -7- ( (4-etilhomopiperazin-l-il) carbonil) oxi-16-hidroxi-6 , 10, 12, 16,20-pentametil-18 , 19-epoxitricosa-8 , 12 , 14-trien-ll-olida (34 mg, 0.038 mmol) como un aceite incoloro. Este producto (34 mg, 0.038 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (1 mi) , y se agregó fluoruro de tetrabuti1amonio (1.0 M solución en tetrahidrofurano, 0.087 mi, 0.187 mmol) por goteo a la mezcla. La mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla de reacción se diluyó con etil acetato, y después la capa orgánica se lavó con una solución acuosa de hxdrogencarbonato de sodio y salmuera. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio anhidratado, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (gel de sílice Kanto 60N, 40 a 50 mm; cloruro de metileno:metanol, 100:1.5 —>¦ cloruro de metileno :met no1 28% solución acuosa de hidróxido de amonio 100:5:1) para dar el compuesto del título (23.3 mg) como un - - aceite incoloro. Espectro """H-NMR (CD3OD, 400MHz) d (ppm) : 0.88 (3H, d, J=7.2Hz), 0.89 (3H, d, J=7.2Hz), 0.94 (3H, t, J=7.2Hz), 1.01 (3H, d, J=6.8Hz)), 1.09 (3H, t, J=7.2Hz), 1.20-1.69 (11H, m) , 1.77 (3H, s) , 1.82-1.90 (3H, m) , 1.90-1.98 (1H, m) , 2.42 (1H, dd, J=5.2, 14.0Hz), 2.52-2.72 (9H, m) , 2.89 (1H, dt, J=2.4, 6.4Hz), 3.42-3.60 (5H, m) , 3.75-3.82 (1H, m) , 4.70-4.90 (1H, cubierto con ¾0) , 5.02 (1H, d, J=10.8Hz), 5.40-5.55 (2H, m) , 5.87 (1H, d, J=15.2Hz), 6.13 (1H, d, J=11.2Hz), 6.52 (1H, dd, J=11.2, 15.2Hz); ESI-MS m/z 649 (M+H)+.
[Ejemplo 44] (8E, 12E, 14E) -3 , 16 , 21-tri idroxi-7- ( (4- (isopropilpiperazin-l-il) carbonil) oxi-6, 10 , 12 , 16, 20-pentametil-18 , 19~epoxitricosa-8 , 12 , 14-trien-ll-olida (compuesto 44) El compuesto del título (aceite incoloro) se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 30.
- - Espectro 1H-NMR (CD3OD, 400MHz) d (ppm) : 0.88 (3H, d, J=6.4Hz), 0.89 (3H, d, J=7.2Hz), 0.94 (3H, t, J=7.6Hz) , 1.00 (3H, d, J=6.8Hz), 1.07 (6H, d, J=6.4Hz), 1.20-1.69 (11H, m) , 1.77 (3H, brs) , 1.86 (1H, dd, J=5.2 , 14.0Hz), 1.89-1.98 (1H, m) , 2.42 (1H, dd, J=5.2, 14.0Hz), 2.48-2.60 (6H, m) , 2.66 (1H, dd, J=2.4 8.0Hz), 2.67-2.78 (1H, m) , 2.89 (1H, dt, J=2.4, 6.0Hz), 3.40-3.57 (5H, m) , 3.74-3.82 (1H, m) , 4.77-4,91 (1H, cubierto con ¾0) , 5.01 (1H, d, J=10.4Hz), 5.40-5.55 (2H, m) , 5.86 (1H, d, J=15.2Hz), 6.13 (1H, d, J=10.8Hz), 6.52 (1H, dd, J=11.2, 15.2Hz); ESI-MS m/z 649 (M+H)+.
[Ejemplo 45] (8E, 12E, 14E) -7- ( (4- (ciclopropilhomopip 1-il) carbonil) oxi-3 , 16, 21-trihidroxi-6, 10, 12 , 16, 20-pentametil-18 , 19-epoxitricosa-8 , 12 , 14-trien-ll-olida (compuesto 45) El compuesto del título (aceite incoloro) se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 30. Espectro XH-NMR (CD30D, 400MHz) d (ppm): 0.32-0.54 (4H, m) , - - 0.87 (3H, d, J=8.0Hz), 0.90 (3H, d, J=7.2Hz), 0.94 (3H, t, J=7.2Hz), 1.00 (3H, d, J=6.0Hz), 1.14-2.00 (19H, m) , 2.42 (1H, dd, J=5.6, 14.0Hz), 2.42-2.62 (2H, m) , 2.66 (1H, dd, J=2.0, 8.0Hz), 2,70-2,92 (5H, m) , 3.37-3.58 (5H, m) , 3.68-3.82 (1H, m) , 4.77-4.91 (1H, cubierto con ¾0) , 5.01 (1H, d, J=10.8Hz), 5.44-5.55 (2H, m) , 5.86 (1H, d, J=15.2Hz), 6.13 (1H, d, J=10.8Hz), 6.52 (1H, dd, J=11.2, 15.2Hz); ESI-MS m/z 661 (M+H)+.
[Ejemplo 46] (8E, 12E, 14E) -7- ( (4- (ciclopropilpiperazin-l il) carbonil) oxi-3 , 16 , 21-trihidroxi-6 , 10 , 12 , 16, 20-pentamet 18,19-epoxitricosa-8,12,14-trien-ll-olida (compuesto 46) El compuesto del titulo (aceite incoloro) se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 30. Espectro """H-NMR (CD30D, 400MHz) d (ppm) : 0.40-0.52 (4H, m) , 0.87 (3H, d, J=5.6Hz), 0.89 (3H, d, J=7.2Hz), 0.94 (3H, t, J=7.2Hz), 0.98 (3H, d, J=6.0Hz), 1.20-1.70 (12H, m) , 1.77 (3H, s) , 1.86 (1H, dd, J=5.2, 14.0Hz), 1.89-1.98 (1H, m) , 2.42 - - (1H, dd, J=5.6, 14.0Hz), 2.50-2.63 (6H, m) , 2.66 (1H, dd, J=2.0, 8.0Hz), 2.89 (1H, dt, J=2.4 , 6.0Hz), 3.36-3.49 (4H, m) , 3.52 (1H, dt, J=4.8, 7.6Hz) , 3.74-3.82 (1H, m) , 4.77-4.90 (1H, cubierto con H20) , 5.01 (1H, d, J=10.4Hz), 5.44-5.55 (2H, m) , 5.86 (1H, d, J=15.2Hz), 6.13 (1H, d, J=11.2Hz), 6.52 (1H, dd, J=11.2, 15.2Hz); ESI-MS m/z 647 (M+H)+, 670 (M+Na)+.
[Ejemplo 47] (8E, 12E, 14E) -3 , 16, 21-trihidroxi-7- ( (N- (4-hidroxi-l-metil~"piperidin-4-il) metil-N-metil) carbamoiloxi) -6, 10, 12, 16,20-pentametil-18, 19-epoxitricosa-8 , 12, 14-trien-11-olida (compuesto 47) El compuesto del título (aceite incoloro) se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 30. Espectro """H-NMR (CD3OD, 400MHz) d (ppm) : 0.86 (3H, d, J=6.8Hz), 0.90 (3H, d, J=7.2Hz), 0.94 (3H, t, J=7.2Hz), 1.01 (3H, d, J=6.8Hz), 1.20-1.70 (15H, m) , 1.77 (3H, s) , 1.86 (1H, dd, J=5.2, 14.0Hz), 1.89-1.98 (1H, m) , 2.27 (1.5H, s) , 2.28 (1.5H, s) , 2.34-2.46 (3H, m) , 2.50-2.64 (6H, m) , 2.66 (1H, - - dd, J=2.0, 8.0Hz), 2.89 (1H, dt, J=2.4, 6.4Hz), 3.01 (1.5H, s) , 3.02 (1.5H, s) , 3.52 (1H, dt, J=4.8, 8.0Hz), 3.74-3.82 (1H, m) , 4.74-4.92 (1H, cubierto con ¾0) , 5.01 (1H, d, J=10.4Hz), 5.40-5.55 (2H, m) , 5.86 (1H, d, J=15.2Hz), 6.13 (1H, d, J=10.8Hz), 6.52 (1H, dd, J=10.8, 15.2Hz); ESI-MS ttl/z 679 (M+H)+.
[Ejemplo 48] (8E, 12E, 14E) -7- ( ( (1S , 4S) -5-etil-2 , 5-diazabiciclo [2.2.1] heptan-2-il) carbonil) oxi-3 , 16, 21-trlhidroxi-6, 10 , 12 , 16 , 20-pentametil-18 , 19-epoxitricosa-8, 12 , 14-trien-ll-olida (compuesto 48) El compuesto del título (aceite incoloro) se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 30. Espectro ""H-NMR (CD3OD, 400MHz) d (ppm) : 0.92 (3H, d, J=6.8Hz), 0.94 (3H, d, J=7.2Hz), 0.98 (3H, t, J=7.2Hz), 1.03 (1.5H, d, J=6.8Hz), 1.06 (1.5H, d, J=6.8Hz) , 1.10-1.22 (3H, m) , 1.22-1.75 (8H, m) , 1.38 (3H, s) , 1.76-2.03 (4H, m) , 1.82 (3H, s) , 2.47 (1H, dd, J=5.6, 14.4Hz), 2.54-2.77 (6H, m) , - - 2.83-2.99 (2H, m) , 3.22-3.33 (1H, m) , 3.53-3.63 (2H, m) , 3.65 (1H, brs) , 3.79-3.88 (1H, m) , 4.36 (0.5H, s) , 4.39 (0.5H, s) , 4.77-4.91 (1H, m) , 5.06 (1H, d, J=10.4Hz), 5.45-5.63 (2H, m) , 5.91 (1H, d, J=15.2Hz), 6.18 (1H, d, J=10.8Hz) , 6.57 (1H, dd, J=10.8, 15.2Hz); ESI-MS m/z 647 ( +H) + .
[Ejemplo 49] (8E, 12E, 14E) -3 , 16, 21-trihidroxi-7- ( ( (1S, 4S) -5-isopropil-2 , 5-diazabiciclo [2.2.1] heptan-2-il) carbaonil) oxi-6, 10 , 12 , 16,20-pentametil-18 , 19-epoxitricosa-8 , 12 , 14-trien-11-olida (compuesto 49) El compuesto del título (aceite incoloro) se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 30. Espectro """H- MR (CD30D, 400MHz) d (ppm) : 0.92 (3H, d, J=7.6Hz), 0.94 (3H, d, J=7.2Hz), 0.98 (3H, t, J=7.6Hz), 1.03 (1.5H, d, J=7.2Hz), 1.06 (1.5H, d, J=7.2Hz), 1.09-1.16 (6H, m) , 1.21-1.75 (8H, m) , 1.38 (3H, s) , 1.77-2.03 (4H, m) , 1.82 (3H, s) , 2.47 (1H, dd, J=5.6, 14.4Hz), 2.52-2.75 (5H, m) , 2.94 (1H, dt, J=2.0 , 6.0Hz), 3.05-3.16 (1H, m) , 3.21-3.34 - - (1H, m) , 3.51-3.65 (2H, m) , 3.77-3.89 (2H, brs) , 4.35 (0.5H, s) , 4.38 (0.5H, s) , 4.79-4.91 (1H, m) , 5.06 (1H, d, J=10.8Hz), 5.45-5.61 (2H, m) , 5.91 (1H, d, J=15.6Hz), 6.17 (1H, d, J=10.8Hz), 6.57 (1H, dd, J=10.8, 15.2Hz); ESI-MS m/z 661 (M+H)+.
[Ejemplo 50] (8E, 12E, 14E) -7- (N- (2- (?' ,?' -dimetilamino) etil) -N-metilcarbamoiloxi) -3,16, 21-trihidroxi-6, 10 , 12 , 16, 20-pentametil-18 , 19-epoxitricosa-8 , 12 , 14-trien-11-olida (compuesto 50) El compuesto del título (aceite incoloro) se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 23. Espectro """H-NMR (CD30D, 400MHz) d (ppm) : 0.87 (3H, d, J=7.0Hz), 0.89 (3H, d, J=7.3Hz), 0.93 (3H, t, J=7.3Hz), 1.01 (3H, brd, J=6.2Hz), 1.19-1.68 (7H, m) , 1.33 (3H, s) , 1.65 (1H, dd, J=6.2, 13.9Hz), 1.77 (3H, d, J=l.lHz), 1.86 (1H, dd, J=6.2, 13.9Hz), 1.89-1.98 (1H, m) , 2.27 (6H, s) , 2.42 (1H, dd, J=5.5, 13.9Hz), 2.45-2.60 (4H, m) , 2.66 (1H, dd, J=2.2, - - 7.7Hz), 2.87-2.92 (4H, m) , 3.37-3.42 (2H, m) , 3.52 (1H, dt, J=4.8, 8.4Hz), 3.74-3.81 (1H, m) , 4.74-4.82 (1H, m) , 5.01 (1H, d, J=10.6Hz), 5.40-5.53 (2H, m) , 5.86 (1H, d, J=15.4Hz), 6.12 (1H, dd, J=l.l, 11.0Hz), 6.52 (1H, d, J=11.0, 15.4Hz); ESI-MS m/z 623 (M+H)+.
[Ejemplo 51] (8?,12?, 14E) -7- (N- (2- (?' ,?' -dimetilamino) etil) -N-carbamoiloxi) -3, 16, 21-trihidroxi-6, 10 , 12 , 16, 20-pentametil-18 , 19-epoxitricosa-8 , 12 , 14-trien-11-olida (compuesto 51) El compuesto del título (aceite incoloro) se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 23. Espectro XH- M (CD3OD, 400MHz) d (ppm) : 0.87 (3H, d, J=7.3Hz), 0.89 (3H, d, J=7.3Hz), 0.93 (3H, t, J=7.3Hz), 0.99 (3H, d, J=6.6Hz), 1.20-1.68 (7H, m) , 1.33 (3H, s) , 1.65 (1H, dd, J=6.2, 13.9Hz), 1.77 (3H, s) , 1.83-1.91 (1H, m) , 1.86 (1H, dd, J=6.2, 13.9Hz), 2.25 (6H, s) , 2.39-2.46 (1H, m) , 2.43 (2H, t, J=7.0Hz), 2.52-2.60 (2H, m) , 2.66 (1H, dd, - - J=2.2, 8.1Hz), 2.89 (1H, dt, J=2.2 , 6.2Hz), 3.21 (2H, t, J=7.0Hz), 3.52 (1H, dt, J=4.4, 8.4Hz), 3.73-3.81 (1H, m) , 4.74 (1H, dd, J=9.5, 9.5Hz), 5.01 (1H, d, J=10.6Hz), 5.38-5.52 (2H, m) , 5.86 (1H, d, J=15.0Hz), 6.12 (1H, dd, J=11.0Hz), 6.52 (1H, d, J=11.0, 15.0Hz); ESI-MS m/z 609 (M+H)+.
[Ejemplo 52] (8E, 12E, 14E) -3 , 16 , 21-trihidroxi-6, 10 , 12 , 16 , 20 pentametil-7- (N-metil-N- (2 -morfolin-4-il) etil) carbamoiloxi) -18, 19-epoxitricosa-8, 12 , 14-trien-ll-olida (compuesto 52) (1) (8E,12E,14E) -6 , 10 , 12 , 16 , 20-pentametil-7- (N-metil-N- (2- (morfolin-4-il) etil) carbamoiloxi) 3 , 16, 21-tris (trietilsiloxi) -18 , 19-epoxitricosa-8, 12 , 14-trien-ll-olida (compuesto 52-1) - - El compuesto del título (aceite incoloro) se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 23. Espectro """H-NMR (CD3OD, 400MHz) d (ppm) : 0.625 (6H, q, J=8.1Hz), 0.634 (6H, q, J=8.1Hz) , 0.65 (6H, q, J=8.1Hz), 0.83 (3H, t, J=7.3Hz), 0.85 (3H, d, J=7.0Hz), 0.89 (3H, d, J=7.0Hz), 0.93-1.01 (30H, m) , 1.15-1.32 (2H, m) , 1.39-1.63 (6H, m) , 1.47 (3H, s) , 1.75 (3H, s) , 1.83-1.92 (1H, m) , 1.93 (1H, dd, J=4.8, 13.9Hz), 2.33 (1H, dd, J=6.2, 13.6Hz), 2.44-2.60 (8H, m) , 2.61 (1H, dd, J=2.2, 8.1Hz), 2.85-2.90 (1H, m) , 2.92 (3H, s) , 3.38-3.49 (2H, m) , 3.61-3.72 (4H, m) , 3.74 (1H, dt, J=3.7, 6.6H), 3.90-3.98 (1H, m) , 4.72-4.81 (1H, m) , 4.93 (1H, d, J=10.6Hz), 5.41-5.52 (2H, m) , 5.82 (1H, d, J=15.0Hz), 6.12 (1H, d, J=11.0Hz), 6.50 (1H, dd, J=11.0, 15.0Hz); ESI- S m/z 1008 (M+H)+. (2) (8E,12E,14E) -3 , 16 , 21- rihidroxi-6 , 10 , 12 , 16 , 20-pentametil-7- (N-metil-N- (2- (morfolin-4-il) etil) carbamoiloxi) -18, 19-epoxitricosa-8, 12,14-trien-ll-olida (compuesto 53) - - Los grupos protectores para los grupos hidroxilo en el compuesto 52-1 se desprotegieron de la misma manera que en el Ejemplo 23 para sintetizar el compuesto del título (aceite incoloro) . Espectro ½- ? (CD3OD, 400MHz) d (ppm) : 0.87 (3H, d, J=7.0Hz), 0.89 (3H, d, J=7.0Hz) , 0.93 (3H, t, J=7.3Hz), 1.01 (3H, d, J=7.0Hz), 1.19-1.65 (7H, m) , 1.33 (3H, s) , 1.65 (1H, dd, J=5.5, 14.3Hz), 1.77 (3H, d, J=l.lHz), 1.86 (1H, dd, J=5.5, 14.3Hz), 1.89-1.98 (1H, m) , 2.42-2.61 (8H, m) , 2.66 (1H, dd, J=2.2, 8.1Hz), 2.86-2.94 (1H, m) , 2.91 (3H, s) , 3.34-3.48 (2H, m) , 3.52 (1H, dt, J=4.8 , 8.4H), 3.63-3.71 (4H, m) , 3.74-3.81 (1H, m) , 4.74-4.83 (1H, m) , 5.01 (1H, d, J=10.6Hz), 5.41-5.54 (2H, m) , 5.86 (1H, d, J=15.0Hz), 6.12 (1H, d, J=11.0Hz), 6.52 (1H, dd, J=11.0, 15.0Hz) ; ESI- S m/z 665 (M+H)+.
[Ejemplo 53] (8E, 12E, 14E) -3 , 16 , 21-trihidroxi-6, 10 , 12 , 16, 20-pentametil-7- (N-metil-N- (2- (piperidin-1-il) etil) carbamoiloxi) -18, 19-epoxitricosa-8 , 12 , 14-trien-ll- - - olida (compuesto 53) (1) (8E,12E,14E) -6, 10 , 12 , 16, 20-pentametil-7- (W-metil-N-(2- (piperidiii-l-il) etil) carbamoiloxi) 3 , 16 , 21-tris (trietilsiloxi) -18 , 19-epoxitricosa-8 , 12 , 14-trien-ll-olida (compuesto 53-1) El compuesto del título (aceite incoloro) se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 23. Espectro 1H- MR (CD30D, 400MHz) 5 (ppm) : 0.59-0.68 (18H, m) , 0.82 (3H, t, J=7.3Hz), 0.85 (3H, d, J=7.0Hz), 0.89 (3H, d, J=7.0Hz), 0.95-1.02 (30H, m) , 1.15-1.63 (14H, m) , 1.42 (3H, s) , 1.75 (3H, s) , 1.83-1.92 (1H, m) , 1.93 (1H, dd, J=4.8 , - - 13.9Hz) # 2.32 (1H, dd, J=6.2, 13.6Hz), 2.41-2.59 (8H, m) , 2.61 (1H, dd, J=2.2, 8.1Hz), 2.85-2.92 (4H, m) , 3.38-3.44 (2H, m) , 3.74 (1H, dt, J=3.3 , 7.0Hz), 3.91-3.98 (1H, m) , 4.71-4.80 (1H, m) , 4.93 (1H, d, J=10.6Hz), 5.40-5.52 (2H, m) , 5.82 (1H, d, J=15.4Hz), 6.11 (1H, d, J=11.0Hz), 6.50 (1H, dd, J=11.0, 15.4Hz); ESI-MS m/z 1006 (M+H)+. (2) (8E, 12E, 14E) -3 , 16, 21-trihidroxi-6, 10 , 12 , 16 , 20-pentametil-7- (N-metil-N- (2- (piperidin-1-il) etil) carbamoiloxi) -18 , 19-epoxitricosa-8 , 12 , 14-trien-11-olida (compuesto 53) Los grupos protectores para los grupos hidroxilo en el compuesto 53-1 se desprotegieron de la misma manera que en el Ejemplo 23 para sintetizar el compuesto del titulo (aceite incoloro) . Espectro aH-NMR (CD3OD, 400MHz) d (ppm) : 0.87 (3H, d, J=7.7Hz), 0.89 (3H, d, J=7.3Hz), 0.93 (3H, t, J=7.3Hz), 1.01 (3H, brd, J=6.2Hz), 1.19-1.68 (14H, m) , 1.33 (3H, s) , 1.77 - - (3H, d, J=l.lHz), 1.86 (1H, dd, J=5.5, 14.3Hz), 1.89-1.97 (1H, m) , 2.39-2.60, (9H, m) , 2.66 (1H, dd, J=2.2, 8.1Hz), 2.86-2.93 (1H, m) , 2.90 (3H, s) , 3.36-3.46 (2H, m) , 3.52 (1H, dt, J=4.8, 8.4H), 3.74-3.81 (1H, m) , 4.74-4.82 (1H, m) , 5.01 (1H, d, J=10.6Hz), 5.41-5.53 (2H, m) , 5.86 (1H, d, J=15.4Hz), 6.12 (1H, d, J=11.0Hz), 6.52 (1H, dd, J=11.0, 15.4Hz); ESI-MS m/z 663 (M+H)+.
[Ejemplo 54] (8E, 12E, 14E) -3 , 16 , 21-trihidroxi-6, 10 , 12 , 16 , 20-pentametil-7- (N-metil-N- (2- (pirrolidin-1-il) etil) carbamoiloxi) -18 , 19-epoxitricosa-8 , 12 , 14-trien-ll-olida (compuesto 54) (1) (8E, 12E, 14E) -6, 10, 12 , 16, 20-pentametil-7~ (N-metil-N- (2- (pirrolidin-l-il) etil) carbamoiloxi) 3 , 16 , 21-tris (trietilsiloxi) -18 , 19-epoxitricosa-8 , 12 , 14-trien-ll-olida (compuesto 54-1) - - El compuesto del título (aceite incoloro) se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 23. Espectro 1H- MR (CD3OD, 400MHz) d (ppm) : 0.59-0.68 (18H, m) , 0.82 (3H, t, J=7.3Hz), 0.85 (3H, d, J=7.0Hz), 0.89 (3H, d, J=7.0Hz), 0.95-1.02 (30H, m) , 1.15-1.31 (2H, m) , 1.42 (3H, s) , 1.39-1.63 (6H, m) , 1.75 (3H, d, J=0.7Hz), 1.75-1.93 (5H, m) , 1.93 (1H, dd, J=4.8 , 13.9Hz), 2.32 (1H, dd, J=6.2, 13.6Hz), 2.50-2.69 (9H, m) , 2.85-2.93 (4H, m) , 3.39-3.46 (2H, m) , 3.74 (1H, dt, J=3.3, 6.6Hz), 3.90-3.98 (1H, tn) , 4.71-4.80 (1H, m) , 4.93 (1H, d, J=10.6Hz), 5.40-5.52 (2H, m) , 5.82 (1H, d, J=15.0Hz), 6.12 (1H, d, J=11.0Hz), 6.50 (1H, dd, J=ll .0 , 15.0Hz); ESI-MS m/z 992 (M+H) +. (2) (8E, 12E,14E) -3 , 16 , 21-trihidroxi-6 , 10 , 12 , 16 , 20-pentametil-7- (N-metil-N- (2- (pirrolidin-1-il) etil) carbamoiloxi) -18 , 19-epoxitricosa-8 , 12 , 14-trien-ll olida (compuesto 54) - - Los grupos protectores para los grupos hidroxilo en el compuesto 54-1 se desprotegieron de la misma manera que en el Ejemplo 23 para sintetizar el compuesto del título (aceite incoloro) . Espectro 1H-NMR (CD3OD, 400MHz) d (ppm) : 0.87 (3Hf d, J=7.0Hz), 0.89 (3H, d, J=7.3Hz), 0.93 (3H, t, J=7.3Hz), 1.01 (3H, brd, J=6.6Hz), 1.19-1.68 (7H, m) , 1.33 (3H, s) , 1.65 (1H, dd, J=5.5, 13.9Hz), 1.77 (3H, d, J=l.lHz), 1.77-1.84 (4H, m) , 1.86 (1H, dd, J=5.5 , 13.9Hz), 1.89-1.98 (1H, m) , 2.42 (1H, dd, J=5.1, 14.3Hz), 2.50-2.67 (8H, m) , 2.66 (1H, dd, J=2.2, 8.1Hz), 2.86-2.93 (1H, m) , 2.90 (3H, s) , 3.39-3.45 (2H, m) , 3.52 (1H, dt, J=4.8 , 8.1H) , 3.74-3.82 (1H, m) , 4.74-4.83 (1H, m) , 5.01 (1H, d, J=10.6Hz), 5.41-5.53 (2H, m) , 5.86 (1H, d, J=15.4Hz), 6.12 (1H, d, J=ll .0Hz) , 6.52 (1H, dd, J=11.0, 15.4Hz); ESI-MS m/z 649 (M+H)+.
[Ejemplo 55] (8E, 12E, 14E) -3 , 16 , 21-trihidroxi-6, 10 , 12 , 16, 20-pentametil-7- ( ( (1S, 4S) -5-metil-2 , 5-diazabiciclo [2.2.1] eptan-2-il) carbonil) oxi-18 , 19-epoxitricosa-8 , 12 , 14-trien-ll-olida - - (compuesto 55) (1) (8E,12E,14E) -6, 10 , 12 , 16, 20-pentametil-7- ( ( (1S,4S) -5-metil-2 , 5-diazabiciclo [2.2.1] heptan-2-il) carbonil) oxi- 3 , 16, 21- ris (trietilsiloxi) -18 , 19-epoxitricosa-8, 12 , 14-trien-ll-olida (compuesto 55-1) Se agregó por goteo una solución de (lS,4S)-2-metil-2 , 5-diazabiciclo [2.2.1] heptano (0.3 M solución en N,N-dimetilformamida-cloroformo (1:9), 80 µ?_, 24 µp???) , en tetrahidrofurano (0.5 mi) a una solución de (8E, 12E, 14E) -6,10,12,16,20-pentametil-7- ( (4-nitrofenoxi) carboxi) -3,16,21-tris (trietilsiloxi) -18 , 19-epoxitricosa-8 , 12 , 14-trien-ll-olida - - (12.7 mg, 12.7 µp???) obtenida en el Ejemplo 23-etapa 3 en tetrahidrofurano (0.5 mi) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante cinco horas, y después el solvente se retiró por evaporación. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (gel Fuji Silysia H Silica; etil acetato-hexano =1:2) para dar el compuesto del titulo (12.2 mg) como un aceite incoloro. Espectro 1H-NMR (CD3OD, 00MHz) : d (ppm) : 0.59-0.68 (18H, m) , 0.82 (3H, t, J=7.7Hz), 0.85 (3H, d, J=7.0Hz) , 0.89 (3H, d, J=7.0Hz), 0.95-1.02 (30H, m) , 1.18-1.33 (2H, m) , 1.39-1.63 (6H, m) , 1.42 (3H, s) , 1.72-1.98 (4H, m) , 1.75 (3H, d, J=l.lHz), 2.32 (1H, dd, J=6.2, 13.6Hz), 2.38 (1.5H, s) , 2,40 (1.5H, s) , 2.52-2.90 (6H, m) , 3.19-3.28 (1H, m) , 3.44-3.52 (2H, ra), 3.74 (1H, dt, J=3.3 , 6.6Hz), 3.90-3.97 (1H, m) , 4.31 (0.5H, s) , 4.35 (0.5H, s) , 4.71-4.79 (1H, m) , 4.93 (1H, d, J=10.6Hz), 5.41-5.52 (2H, m) , 5.82 (1H, d, J=15.4Hz) , 6.11 (1H, d, J=11.0Hz), 6.50 (1H, dd, J=11.0, 15.4Hz); ESI-MS m/z 976 (M+H)+. (2) (8E,12E,14E) -3 , 16 , 21-tríhidroxi-6 , 10 , 12 , 16 , 20-pentametil-7- ( ( (1S, 4S) -5-metil-2 , 5-diazabiciclo [2.2.1] heptan-2-il) carbonil) oxi-18 , 19-epoxitricosa-8 , 12 , 14-trien-ll-olida (compuesto 55) - - ( ( (1S,4S) -5-metil-2 , 5 -diazabiciclo [2.2.1] heptan-2 -il) carbonil) oxi-3 , 16 , 21-tris (trietilsiloxi-18 , 19-epoxitricosa-8 , 12 , 14-trien-ll-olida obtenido en el Ejemplo 55-1 (12.2 mh, 12.5 µtt???) se disolvió en tetrahidrofurano (0.5 mi). Se agregó por goteo fluoruro de tetrabutilamonio (1.0 M solución en tetrahidrofurano, 0.050 mi, 0.050 mmol) a la mezcla mientras se agitó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos horas, y después se agregó adicionalmente fluoruro de tetrabutilamonio (1.0 M solución en tetrahidrofurano 0.012 mi, 0.012 mmol) por goteo a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó adicionalmente durante 30 minutos y después se agregó metanol (50 D a la mezcla de reacción. Esta mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía de capa delgada (placa de gel de sílice Fuji Silysia H Silica; cloroformo :metanol, 40:1) para dar el compuesto del título (7.3 mg) como un aceite incoloro. Espectro """H- MR (CD30D, 400MHz) : d (ppm) : 0.87 (3H, d, - - J=6.6Hz), 0.89 (3H, d, J=7.0Hz), 0.93 (3H, t, J=7.3Hz), 0.98 (1.5H, d, J=7.0Hz), 1.01 (1.5H, d, J=7.0Hz), 1.19-1.80 (9H, m) , 1.33 (3H, s) , 1.77 (3H, d, J=l.lHz), 1.83-1.97 (3H, m) , 2.38-2.40 (1H, m) , 2.38 (1.5H, s) , 2.40 (1.5H, s) , 2.50-2.61 (1H, m) , 2.56 (1H, dd, J=3.7 , 14.3Hz), 2.62-2.71 (1H, m) , 2.66 (1H, dd, J=2.2 , 8.1Hz), 2.75 (0.5H, dd, J=l .8 , 10.3Hz), 2.81 (0.5H, dd, J=1.8, 10.3Hz), 2.89 (1H, dt, J=2.2, 5.9Hz) , 3.20 (0.5H, dd, J=l .8 , 10.3Hz), 3.44-3.55 (3H, m) , 3.74-3.81 (1H, m) , 4.31 (0.5H, s) , 4.34 (0.5H, s) , 4.74-4.82 (1H, m) , 5.01 (1H, . d, J=10.6Hz), 5.42-5.53 (2H, m) , 5.86 (1H, d, J=15.4Hz), 6.12 (1H, d, J=ll .0Hz) , 6.52 (1H, dd, J=11.0, 15.4Hz); ESI-MS m/z 633 (M+H)+.
[Ejemplo 56] (8E, 12E, 14E) -7- (N- (1-azabiciclo [2.2.2] octan-3 -il) carbamoiloxi) 3,16, 21-trihidroxi-6 , 10 , 12 , 16 , 20-pentametil- -18,19-epoxitricosa-8,12,14-trien-ll~olida (compuesto 56) (i) (8E,12E, 14E) -7- (N-l-azabiciclo [2.2.2] octan-3-il) carbamoiloxi) -6, 10 , 12 , 16 , 20-pentametil-3 ,16,21 - - tris (trietilsiloxi) -18 , 19-epoxitricosa-8 , 12 , 14-trien-ll-olida (compuesto 56-1) El compuesto del titulo (aceite incoloro) se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 23. Espectro XH-NMR (CD3OD, 400MHz) d (ppm) : 0.59 (18H, m) , 0.82 (3H, t, J=7.3Hz), 0.85 (3H, d, J=7.0Hz), 0.88 (3H, d, J=7.0Hz), 0.95-1.01 (30H, m) , 1.18-1.89 (14H, m) , 1.42 (3H, s) , 1.74 (3H, s) , 1.93 (1H, dd, J=4.8 , 13.9Hz), 2.32 (1H, dd, J=6.2, 13.2Hz), 2.50-2.61 (3H, m) , 2.61 (1H, dd, J=2.2, 8.4Hz), 2.72-2.91 (5H, m) , 3.19-3.28 (1H, m) , 3.66-3.78 (2H, m) , 3.90-3.97 (1H. m) , 4.68-4.75 (1H, m) , 4.93 (1H, d, J=4.8 , 10.6Hz), 5.38-5.50 (2H, m) , 5.82 (1H, d, J=15.4Hz), 6.11 (1H, d, J=11.0Hz), 6.49 (1H, dd, J=11.0, 15.4Hz); ESI-MS m/z 990 ( +H)+. (2) (8E,12E,14E) -7- (N-l-azabiciclo [2.2.2] octan-3-il) carbamoiloxi) -3 , 16 , 21-trihidroxi-6 , 10 , 12 , 16 , 20-pentametil) -18 , 19-epoxitricosa-8, 12 , 14-trien-ll-olida - - (compuesto 56) Los grupos protectores para los grupos hidroxilo en el compuesto 56-1 se desprotegieron de la misma manera que en el Ejemplo 23 para sintetizar el compuesto del título (aceite incoloro) . Espectro """H-NMR (CD3OD, 400MHz) d (ppm) : 0.87 (3H, d, J=7.0Hz), 0.89 (3H, d, J=7.3Hz), 0.93 (3H, t, J=7.3Hz), 1.01 (3H, d, J=6.6Hz), 1.18-1.94 (15H, m) , 1.33 (3H, s) , 1.76 (3H, d, J=0.7Hz), 2.42 (1H, dd, J=5.5, 14.3Hz), 2.49-2.60 (3H, m) , 2.66 (1H, dd, J=2.2, 8.1Hz), 2.69-2.92 (5H, m) , 3.17-3.25 (1H, s) , 3.52 (1H, dt, J=4.4, 8.4H) 3.64-3.70 (1H, m) , 3.73-3.81 (1H, m) , 4.70-4.79 (1H, m) , 5.01 (1H, d, J=10.6Hz), 5.39-5.51 (2H, m) , 5.86 (1H, d, J=15.4Hz), 6.12 (1H, d, J=11.0Hz), 6.52 (1H, dd, J=11.0, 15.4Hz); ESI-MS m/z 647 (M+H) + .
[Ejemplo 57] (8E, 12E, 14E) -3 , 16, 21-trihidroxi-6, 10 , 12 , 16 , 20-pentametil-7- (N-metil-N- (2- (N' - - - metilamino) ciclohexil) carbamoiloxi) -18, 19-epoxitri 8, 12 , 1 -trien-11-olida (compuesto 57) (1) (8E,12E,14E) -6, 10 , 12 , 16, 20-pentametil-7- (N-metil-N- (2- (N' -metilamino) ciclohexil) carbamoiloxi-3 , 16,21-tris (trietilsiloxi) -18, 19-epoxitricosa-8 , 12 , 14-trien-ll-olida (compuesto 57-1) El compuesto del título (aceite incoloro) se sintetizo de la misma manera que en el Ejemplo 23. Espectro ^-H-NMR (CD3OD, 400MHz) d (ppm) : 0.59-0.69 (18H, m) , 0.82 (3H, t, J=7.3Hz), 0.85 (3H, d, J=7.0Hz), 0.85-0.91 (3H, - - m) , 0.95-1.03 (30H, ra), 1.07-1.68 (13H, m) , 1.42 (3H, s) , 1.71-1.82 (2H, s) , 1.75 (3H, s) , 1.83-1.94 (1H, m) , 1.94 (1H, dd, J=4.8, 13.9Hz), 2.08-2.16 (1H, m) , 2.29-2.36 (1H, m) , 2.33 (3H, s) , 2.47-2.61 (3H, m) , 2.61 (1H, dd, J=2.2 , 8.1Hz), 2.78 (3H, m) , 2.85-2.90 (1H, m) , 3.72-3.86 (2H, m) , 3.91-3.97 (1H. m) , 4.78 (1H, dd, J=9.2, 9,2Hz), 4.93 (1H, d, J=10.6Hz), 5.41-5.52 (2H, m) , 5.82 (1H, d, J=15.0Hz), 6.11 (1H, d, J=11.0Hz), 6.50 (1H, dd, J=11.0, 15.0Hz); ESI-MS m/z 1006 (M+H) + . (2) (8E, 12E,14E) -3 , 16, 21-trihidroxi-6 , 10 , 12 , 16 , 0-pentametil-7- (N-metil-N- (2- (?' -metilamino) ciclohexil) carbamoiloxi) -18, 19-epoxitricosa-8, 12 , 14-trien-ll-olida (compuesto 57) Los grupos protectores para los grupos hidroxilo en el compuesto 57-1 se desprotegieron de la misma manera que en el Ejemplo 23 para sintetizar el compuesto del título (aceite incoloro) .
- - Espectro """H-NMR (CD30D, 400MHz) d (ppm) : 0.86 (3H, brd, J=5.9Hz), 0.89 (3H, d, J=7.3Hz), 0.93 (3H, t, J=7.3Hz), 0.97-1.68 (16H, m) , 1.33 (3H, s) , 1.71-1.82 (2H, m) , 1.76 (3H, d, J=0.7Hz), 1.86 (1H, dd, J=5.5 , 13.9Hz), 1.90-1.99 (1H, m) , 2.07-2.16 (1H, m) , 2.32 (3H, s) , 2.42 (1H, dd, J=5.5, 13.9Hz), 2.47-2.63 (3H, m) , 2.66 (1H, dd, J=2.2, 8.1H) 2.78 (3H, s) , 2.88 (1H, dt, J=2.2 , 6.2Hz), 3.52 (1H, dt, J=4.8, 8.1Hz), 3.74-3.82 (2H, m) , 4.81 (1H, dd, J=9.9, 9.9Hz), 5.01 (1H, d, J=10.6Hz), 5.42-5.53 (2H, m) , 5.86 (1H, d, J=15.4Hz), 6.12 (1H, d, J=11.0Hz), 6.52 (1H, dd, J=11.0, 15.4Hz); ESI-MS m/z 663 (M+H)+.
[Ejemplo 58] (8E, 12E, 14E) -3 , 16, 21-trihidroxi-6, 10 , 12 , 16, 20-pentametil-7- (N- (2- (morfolin-4-il) etil) carbamoiloxi) -18,19-epoxitricosa-8 , 12 , 14-trien-ll-olida (compuesto 58) (i) (8E,12E,14E) - 6 , 10 , 12 , 16 , 20-pentametil-7- (N- (2- (morfolin-4-il) etil) carbamoiloxi) - - tris (trietilsiloxi) -18, 19-epoxitricosa-8 , 12 , 1 -trien-11-olida (compuesto 58-1) El compuesto del título (aceite incoloro) se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 23. Espectro 1H- MR (CD3OD, 400MHz) d (ppm) : 0.59-0.68 (18H, m) , 0.82 (3H, t, J=7.7Hz), 0.85 (3H, d, J=6.6Hz), 0.89 (3H, d, J=7.0Hz), 0.95-1.02 (30H, m) , 1.16-1.32 (2H, m) , 1.39-1.62 (6H, m) , 1.42 (3H, s) , 1.75 (3H, s) , 1.75-1.87 (1H, m) , 1.93 (1H, dd, J=4.8, 13.9Hz), 2.32 (1H, dd, J=6.2, 13.6Hz), 2.42-2.61 (8H, m) , 2.61 (1H, dd, J=2.2, 8.4Hz), 2.85-2.90 (1H, m) , 3.32 (2H, t, J=6.6Hz), 3.67 (4H, t, J=4.8Hz), 3.74 (1H. dt , J=3.3, 6.6H), 3.90-3.98 (1H, m) , 4.71 (1H, dd, J=8.8, 8.8Hz), 4.93 (1H, d, J=10.6Hz), 5.37-5.50 (2H, m) , 5.82 (1H, d, J=15.0Hz), 6.11 (1H# d, J=11.0Hz), 6.49 (1H, dd, J=11.0, 15.0Hz); ESI-MS m/z 994 (M+H)+. (2) (8E,12E,14E) -3 , 16, 21-trihidroxi-6, 10 , 12 , 16 , 20-pentametil-7- (N- (2- (morfolin-4-il) etil) carbamoiloxi) -18 , 19- - - epoxitricosa-8 , 12 , 14-trien-ll-olida (compuesto 58) Los grupos protectores para los grupos hidroxilo en el compuesto 58-1 se desprotegieron de la misma manera que en el Ejemplo 23 para sintetizar el compuesto del título (aceite incoloro) . Espectro """H- MR (CD3OD, 400MHz) d (ppm) : 0.87 (3H, d, J=7.0Hz), 0.89 (3H, d, J=7.0Hz), 0.93 (3H, t, J=7.3Hz), 1.00 (3H, d, J=7.0Hz), 1.19-1.64 (7H, m) , 1.33 (3H, s) , 1.65 (1H, dd, J=5.5, 13.9Hz), 1.76 (3H, d, J=0.7Hz), 1.83-1.90 (1H, m) , 1.86 (1H, dd, J=5.5, 13.9Hz), 2.38-2.60 (9H, m) , 2.66 (1H, dd, J=2.2, 8.1H) 2.88 (1H, dt, J=2.2 , 5.5Hz), 3.23 (2H, dt, J=l.l, 7.0Hz), 3.52 (1H, dt, J=4.8, 8.1Hz), 3.67 (4H, t, J=4.8Hz), 3.73-3.80 (1H, m) , 4.74 (1H, dd, J=9.9, 9.9Hz), 5.01 (1H, d, J=10.6Hz), 5.38-5.51 (2H, m) , 5.86 (1H, d, J=15.0Hz), 6.12 (1H, d, J=11.0Hz), 6.52 (1H, dd, J=11.0, 15.0Hz); ESI-MS m/z 651 (M+H)+.
[Ejemplo 59] (8E, 12E, 14E) -3 , 16, 21-trihidroxi-6, 10 , 12 , 16, 20- - - pentaraetil-7- (N- (2- (piperidin-l-il) etil) carbamoiloxi) -18,19-epoxitricosa-8 , 12 , 14-trien-ll-olida (compuesto 59) (1) (8E, 12E, 14E) -6,10,12,16, 20-pentametil-7- (N- (2- (piperidin-l-il) etil) carbamoiloxi) -3,16,21-tris (trietilsiloxi) -18 , 19-epoxitricosa-8 , 12 , 14-trien-ll-olida (compuesto 59-1) El compuesto del titulo (aceite incoloro) se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 23. Espectro """H-NMR (CD30D, 400MHz) d (ppm) : 0.59-0.68 (18H, m) , 0.82 (3H, t, J=7.7Hz), 0.85 (3H, d, J=7.0Hz), 0.89 (3H, d, J=6.6Hz), 0.95-1.02 (30H, m) , 1.16-1.32 (2H, m) , 1.39-1.62 - - (12H, ra), 1.42 (3H, s) , 1.74 (3H, s) , 1.76-1.85 (1H, m) , 1.93 (1H, dd, J=4.8, 13.9Hz), 2.32 (1H, dd, J=6.6, 13.6Hz), 2.41-2.61 (8H, m) , 2.61 (1H, dd, 3=2.2, 8.4Hz), 2.84-2.90 (1H, m) , 3.23 (2H, t, J=7.0Hz), 3.74 (1H, dt, J=3.7, 7.0Hz), 3.90-3.97 (1H, m) , 4.70 (1H, dd, J=9.2 , 9.2Hz), 4.93 (1H, d, J=10.6Hz), 5.37-5.50 (2H, m) , 5.82 (1H, d, J=15.4Hz), 6.11 (1H, d, J=11.0Hz), 6.49 (1H, dd, J=11.0, 15.4Hz); ESI-MS m/z 992 (M+H) + . (2) (8E, 12E,14E) -3 , 16, 21-trihidroxi-6 , 10 , 12 , 16 , 20-pentametil-7- (N- (2- (piperidin-l-il) etil) carbamoiloxi) -18, epoxitricosa-8 , 12 , 14-trien-ll-olida (compuesto 59) Los grupos protectores para los grupos hidroxilo en el compuesto 59-1 se desprotegieron de la misma manera que en el Ejemplo 23 para sintetizar el compuesto del título (aceite incoloro) . Espectro ^H- MR (CD30D, 400MHz) d (ppm) : 0.87 (3H, d, - - J=7.3Hz), 0.89 (3H, d, J=7.3Hz), 0.93 (3H, t, J=7.3Hz), 0.99 (3H, d, J=7.0Hz), 1.19-1.68 (14H, m) , 1.33 (3H, s) , 1.76 (3H, d, J=l.lHz, 1.83-1.90 (1H, m) , 1.86 (1H, dd, J=5.5, 13.9Hz), 2.38-2.60 (9H, m) , 2.66 (1H, dd, J=2.6, 8.1H) 2.89 (1H, dt, J=2.6, 5.5Hz), 3.23 (2H, dd, J=6.2, 7.7Hz), 3.52 (1H, dt, J=4.8, 8.4Hz), 3.73-3.80 (1H, m) , 4.74 (1H, dd, J=9.9, 9.9Hz), 5.01 (1H, d, J=10.6Hz), 5.38-5.51 (2H, m) , 5.86 (1H, d, J=15.4Hz), 6.12 (1H, d, J=ll .0Hz) , 6.52 (1H, dd, J=11.0, 15.4Hz); ESI-MS m/z 649 (M+H)+.
[Ejemplo 60] ( 8E, 12E, 14E) -3 , 16 , 21-trihidroxi-6 , 10 , 12 , 16 , 20-pentametil-7- (N- (2- (pirrolidin-l-il) etil) carbamoiloxi) -18 , 19-epoxitricosa-8 , 12 , 14-trien-ll-olida (compuesto 60) (1) (8E,12E,14E) -6 , 10 , 12 , 16 , 20-pentametil- - (N- (2- (pirrolidin-l-il) etil) carbamoiloxi) -3 , 16 , 21-tris (trietilsiloxi) -18 , 19-epoxitricosa-8 , 12 , 14-trien-ll-olida (compuesto 60-1) - - El compuesto del título (aceite incoloro) se sintetizó de la misma manera que en el Ejemplo 23. Espectro ^- MR (CD3OD, 400MHz) d (ppra) : 0.59-0.68 (18H, m) , 0.82 (3H, t, J=7.7Hz), 0.85 (3H, d, J=7.0Hz), 0.89 (3H, d, J=6.6Hz), 0.95-1.02 (30H, m) , 1.15-1.30 (2H, m) , 1.39-1.61 (6H, m) , 1.42 (3H, s) , 1.75 (3H, d, J=0.7Hz), 1.75-1.85 (5H, m) , 1.93 (1H, dd, J=4.B, 13.9Hz), 2.32 (1H, dd, J=6.6, 13.6Hz), 2.50-2.62 (9H, m) , 2.85-2.90 (1H, m) , 3.24 (2H, t, J=7.0Hz), 3.74 (1H, dt, J=3.3, 7.0Hz), 3.90-3.97 (1H, m) , 4.71 (1H, dd, J=9.5, 9.5Hz), 4.93 (1H, d, J=10.6Hz) , 5.37-5.50 (2H, m) , 5.82 (1H, d, J=15.4Hz), 6.11 (1H, d, J=11.0Hz), 6.49 (1H, dd, J=11.0, 15.4Hz); ESI-MS m/z 978 (M+H)+. (2) (8E,12E,14E) -3,16, 21-tri idroxi-6, 10, 12, 16,20-pentametil-7- (N- (2- (pirrolidin-l-il) etil) carbamoiloxi) -18 , 19-epoxitricosa-8 , 12 , 14 -trien-ll-olida (compuesto 60) - - Los grupos protectores para los grupos hidroxilo en el compuesto 60-1 se desprotegieron de la misma manera que en el Ejemplo 23 para sintetizar el compuesto del título (aceite incoloro) . Espectro XH-NMR (CD30D, 400MHz) d (ppm) : 0.87 (3H, d, J=7.7Hz), 0.89 (3H, d, J=7.3Hz), 0.93 (3H, t, J=7.3Hz), 1.00 (3H, d, J=6.6Hz), 1.20-1.65 (7H, m) , 1.33 (3H, s) , 1.65 (1H, dd, J=5.5, 13.9Hz, 1.76-1.90 (5H, m) , 1.86 (1H, dd, J=5.5, 13.9Hz), 2.42 (1H, dd, J=5.1, 13.9Hz), 2.49-2.63 (8H, m) , 2.66 (1H, dd, J=2.2, 8.1H) 2.89 (1H, dt, J=2.2 , 5.5Hz), 3.24 (2H, t, J=7.3Hz), 3.52 (1H, dt, J=4.8, 8.1Hz), 3.74-3.81 (1H, m) , 4.74 (1H, dd, J=9.9, 9.9Hz), 5.01 (1H, d, J=10.6Hz), 5.38-5.51 (2H, m) , 5.86 (1H, d, J=15.4Hz), 6.12 (1H, d, J=11.0Hz), 6.52 (1H, dd, J=11.0, 15.4Hz); ESI-MS m/z 635 (M+H) + . - - independíentemente i) un átomo de hidrógeno, ii) un grupo alquilo de Ci a C6 que puede tener un sust tuyente, iii) un grupo arilo de Ce a Cu que puede tener un sustituyente , iv) un grupo heteroarilo de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, v) un grupo aralquilo de C7 a C10 que puede tener un sustituyente, o vi) un grupo heteroaralquilo de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente; una sal farmacológicamente aceptable de los mismos, o un hidrato de ellos . 8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 en donde R7e y/o R21e se representan independientemente por RelC (=Yel) -0- , en donde Yel representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre y Rel representa 1) un átomo de hidrógeno, 2) un grupo alquilo de Cx a Ce que puede tener un sustituyente , 3) un grupo arilo de C6 a C10 que puede tener un sustituyente , 4) un grupo heteroarilo de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente,

Claims (12)

- 260 - REIVINDICACIONES Un compuesto representado por la fórmula en donde W representa y 3, R7, R16 , R17, R20, R21, y R21', iguales o diferentes, representan independientemente 1) un átomo de hidrógeno, 2) un grupo hidroxilo o un grupo oxo, siempre que el grupo oxo se limite a un grupo oxo formado por R3 o R7 en combinación con un átomo de carbono al cual R3 o R7 se encuentra enlazado, y a un grupo oxo formado por R21 y R21' juntos en combinación con el átomo de carbono al cual se encuentran enlazados R21 y R21' , 3) un grupo alcoxi Cx a C22 que puede tener un sustituyente, 4) un grupo alcoxi C2 a C22 insaturado que puede tener un - 261 - sustituyente, 5) un grupo aralquiloxi C7 a C22 q e puede tener un sustituyente, 6) un grupo eteroaralquiloxi de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, 7) RC(=Y)-0-, en donde Y representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, y R representa a) un átomo de hidrógeno, b) un grupo alquilo de Ci a C22 que puede tener un sustituyente, c) un grupo alquilo de C2 a C22 insaturado que puede tener un sustituyente, d) un grupo arilo de C6 a Ca4 que puede tener un sustituyente, e) un grupo heteroarilo de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, f) un grupo aralquilo de C7 a C22 que puede tener un sustituyente, g) un grupo heteroaralquilo de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, h) un grupo alcoxi de Cx a C22 que puede tener un sustituyente, i) un grupo alcoxi de C2 a C22 insaturado que puede tener un sustituyente, j ) un grupo ariloxi Cg a C14 que puede tener un - 262 - sustituyente , k) un grupo cicloalquilo de C3 a C14 que puede tener un sustituyente, 1) un grupo heterocíclico no aromático de 3 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, o m) un grupo heteroariloxi de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, 8) RslRS2Rs3SiO-, en donde RS1, RS2 y Rs3, iguales o diferentes, representan independientemente a) un grupo alquilo de Ci a C6 o b) un grupo arilo de C6 a C1 , 9) un átomo de halógeno, 10) RN1RN2N-RM- , en donde RM representa a) un enlace único, b) -CO-0-, c) -S02-0-, d) -CS-O- o e) -CO-NRN3-, en donde RN3 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de ¾ a C6 que puede tener un sustituyente, siempre que, el enlace más a la izquierda en b) a e) se enlace al átomo de nitrógeno, R N2 y RJ iguales o diferentes, representan independientemente a) átomo de hidrógeno, b) un grupo alquilo de Ci a C22 que puede tener un - 263 - sustituyente, c) un grupo alquilo de C2 a C22 insaturado que puede tener un sustituyente, d) un grupo acilo alifático C2 a C22 que puede tener un sustituyente, e) un grupo acilo aromático C7 a C15 que puede tener un sustituyente, f) un grupo arilo de Cs a Ci que puede tener un sustituyente, g) un grupo heteroarilo de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, h) un grupo aralquilo de C7 a C22 que puede tener un sustituyente, i) un grupo alquilsulfonilo Cx a C22 que puede tener un sustituyente, j) un grupo arilsulfonilo C6 a C3.4 que puede tener un sustituyente, k) un grupo heterocíclico no aromático de 3 miembros a 14 miembros formado por RN1 y RN2 juntos en combinación con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran enlazados RN1 y RN2, en donde el grupo heterocíclico no aromático de 3 miembros a 14 miembros puede tener un sustituyente, 1) un grupo heteroaralquilo de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, - 264 - m) un grupo cicloalquilo de C3 a C14 que puede tener un sustituyente , o n) un grupo heterocíclico no aromático de 3 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, 11) RN4S02-0-, en donde RN4 representa a) un grupo alquilo de Cx a C22 que puede tener un sustituyente , b) un grupo arilo de Cs a C14 que puede tener un sustituyente , c) un grupo alcoxi Cx a C22 que puede tener un sus ituyente , d) un grupo alcoxi insaturado C2 a C22 que puede tener un sustituyente, e) un grupo ariloxi C6 a C14 que puede tener un sustituyente, f) un grupo heteroariloxi de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, g) un grupo aralquiloxi C7 a C22 que puede tener un sustituyente, h) un grupo heteroaralquiloxi de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, 12) (RN50)2PO-0-, en donde RN5 representa a) un grupo alquilo de C a C22 que puede tener un sustituyente, b) un grupo alquilo de C2 a C22 insaturado que - 265 - puede tener un sustxtuyente, c) un grupo arilo de Cs a CX4 que puede tener un sustituyente , d) un grupo heteroarilo de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, e) un grupo aralquilo de C7 a C22 que puede tener un sustituyente, o f) un grupo heteroaralquilo de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, 13) (RN1RN2N)2P0-0-, en donde R1 y RN2 son el mismo como se definió anteriormente o 14) (RN1RN2N) (RN50)PO-0-, en donde RN1, R2 y RNS son el mismo definido anteriormente; una sal farmacológicamente aceptable de los mismos o un hidrato de ellos. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 representado por la fórmula (I-a) : en donde es el mismo definido anteriormente, y R3a, R7a, R16a, R17 , R20a, R21a, y R21 ', iguales o diferentes, representan independientemente - 266 -
1) un átomo de hidrógeno, 2) un grupo hidroxilo o un grupo oxo, siempre que el grupo oxo se limite a un grupo oxo formado por R3a o R7a en combinación con un átomo de carbono al cual R3a o R7a se encuentra enlazado, y a un grupo oxo formado por R21a y R21a' juntos en combinación con el átomo de carbono al cual se encuentran enlazados R21a y R21a' , 3) un grupo alcoxi Ci a C22 que puede tener un sustituyente, 4) RaC(=Ya)-0-, en donde Ya representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, y Ra representa a) un átomo de hidrógeno, b) un grupo alquilo de Ci a C22 que puede tener un sustituyente, c) un grupo alquilo de C2 a C22 insaturado que puede tener un sustituyente, d) un grupo arilo de C6 a Ca4 que puede tener un sustituyente, e) un grupo heteroarilo de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, f) un grupo aralquilo de C7 a C22 que puede tener un sustituyente, g) un grupo heteroaralquilo de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, h) un grupo alcoxi Ci a C22 que puede tener un sustituyente, - 2S7 - i) un grupo alcoxi C2 a C22 insaturado que puede tener un sustituyente, j) un grupo ariloxi C6 a C1 que puede tener un sustituyente , k) un grupo cicloalquilo de C3 a C14 que puede tener un sustituyente, 1) un grupo heterocíclico no aromático de 3 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, o m) un grupo heteroariloxi de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, 5) RaS1RaS2RaS3SiO-, en donde RaS1, RaS2 y RaS3, iguales o diferentes, representan independientemente a) un grupo alquilo de ¾ a Ce o b) un grupo arilo de C6 a Ci4, o 6) R^R^N-R3"- , en donde RaM representa a) -C0-0-, o b) -CS-O-, siempre que el enlace más a la izquierda en a) o b) se enlace al átomo de nitrógeno, y Ra i ^ R3*12, iguales o diferentes, representan independientemente a) un átomo de hidrógeno, b) un grupo alquilo de Ci a C22 que puede tener un sustituyente, c) un grupo alquilo de C2 a C22 insaturado que puede tener un sustituyente, - 268 - d) un grupo acilo alifático C2 a C22 que puede tener un sustituyente , e) un grupo acilo aromático C7 a C15 que puede tener un sustituyente, f) un grupo arilo de C6 a C14 que puede tener un sustituyente , g) un grupo heteroarilo de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, h) un grupo aralquilo de C7 a C22 que puede tener un sustituyente, i) un grupo alquilsulfonilo Cx a C22 que puede tener un sustituyente, j) un grupo arilsulfonilo C6 a C14 que puede tener un sustituyente, k) un grupo heterocíclico no aromático de 3 miembros a 14 miembros formado por R3 1 y R^2 juntos en combinación con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran enlazados R3111 y R 2 , en donde el grupo heterocíclico no aromático de 3 miembros a 14 miembros puede tener un sustituyente, 1) un grupo heteroaralquilo de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, m) un grupo cicloalquilo de C3 a Ci4 que puede tener un sustituyente, o n) un grupo heterocíclico no aromático de 3 - 269 - miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente; una sal farmacológicamente aceptable de los mismos, o un hidrato de ellos. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 representado por la fórmula (I-b) : en donde W es el mismo que se definió anteriormente, y R , R7b, R16b, R17b, R20 , R21b, y R21'b, iguales o diferentes, representan independientemente 1) un átomo de hidrógeno, 2) un grupo hidroxilo o un grupo oxo, siempre que el grupo oxo se limite a un grupo oxo formado por R3b o R7b en combinación con el átomo de carbono al cual R3b o R7b se encuentra enlazado, y a un grupo oxo formado por R21b y R21b' juntos en combinación con el átomo de carbono al cual se encuentran enlazados R21b y R21b' , 3) un grupo alcoxi C a C22 que puede tener un sustituyente, 4) RbC(=0)-0-, en donde Rb representa a) un grupo alquilo de Ca a C22 que puede tener un sustituyente, - 270 - b) un grupo alquilo de C2 a C22 insaturado que puede tener un sustituyente, c) un grupo aralquilo de C7 a C22 ue puede tener un sustituyente, d) un grupo heteroaralquilo de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, e) un grupo ariloxi C6 a C14 que puede tener un sustituyente, f) un grupo cicloalquilo de C3 a C14 que puede tener un sustituyente, g) un grupo heterocíclico no aromático de 3 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, 5) RbslRbS2RbS3SiO-, en donde Rbsi, RbS2 y Rbs3, iguales o diferentes, representan independientemente a) un grupo alquilo de ¾ a C¡ o b) un grupo arilo de C6 a Ci4, o 6) Rb 1RbN2N-RbM~ , en donde RbM representa a) -CO-O-, o b) -CS-0-, siempre que el enlace más a la izquierda en a) o b) se enlace al átomo de nitrógeno, y RbN1 y RbN2, iguales o diferentes, representan independíentemente a) un átomo de hidrógeno, b) un grupo alquilo de Ci a C22 que puede tener un sustituyente, - 271 - c) un grupo heterocíclico no aromático de 3 miembros a 14 miembros formado por RbN1 y RbN2 juntos en combinación con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran enlazados RbN1 y RbN2, en donde el grupo heterocíclico no aromático de 3 miembros a 14 miembros puede tener un sustituyente, d) un grupo cicloalquilo de C3 a C14 que puede tener un sustituyente, o e) un grupo heterocíclico no aromático de 3 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente; una sal farmacológicamente aceptable de los mismos, o un hidrato de ellos. 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 representado por la fórmula (I-c) : en donde W es el mismo que se definió anteriormente, y R3c, R7c, R1Sc, R17c, R20c, R21c, y R21'c, iguales o diferentes, representan independientemente 1) un átomo de hidrógeno, - 272 -
2) un grupo hidroxilo o un grupo oxo, siempre que el grupo oxo se limite a un grupo oxo formado por R3c o R7C en combinación con el átomo de carbono al cual R3c o R7c se encuentra enlazado, y a un grupo oxo formado por R21c y R21c' juntos en combinación con el átomo de carbono al cual se encuentran enlazados R21c y R21c' , 3) RcC(=0)-0-, en donde Rc representa un grupo alquilo de C2 a C22 ue puede tener un sustituyente, 4) RcS1RcS2RcS3SiO-, en donde RcS1, RcS2 y RcS3, iguales o diferentes, representan independientemente a) un grupo alquilo de Ci a e o b) un grupo arilo de Cs a C14, o 5) RcN1RcN2N-RcM- , en donde RcM representa -CO-O-, siempre que el enlace más a la izquierda se enlace al átomo de nitrógeno, y RcN1 y RcH2, iguales o diferentes, representan independíentemente a) un átomo de hidrógeno, b) un grupo alquilo de Ci a C22 que puede tener un sustituyente, c) un grupo heterociclico no aromático de 3 miembros a 14 miembros formado por RcN1 y RcN2 juntos en combinación con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran enlazados RcN1 y RcN2, en donde el grupo heterociclico no aromático de 3 miembros a 14 miembros puede tener un - 273 - sustituyente, d) un grupo cicloalquilo de C3 a Ci que puede tener un sustituyente, o e) un grupo heterocíclico no aromático de 3 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente; una sal farmacológicamente aceptable de los mismos, o un hidrato de ellos. 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 representado por la fórmula (I-d) : en donde R y R , iguales o diferentes, representan independientemente 1) un grupo hidroxilo, 2) un grupo alcoxi ¾ a C22 que puede tener un sustituyente, 3) un grupo alcoxi insaturado C2 a C22 que puede tener un sustituyente, 4) un grupo aralquiloxi C7 a C22 que puede tener un sustituyente, 5) RdC(=0)-0-, en donde Rd representa a) un átomo de hidrógeno, - 274 - b) un grupo alquilo de <¾ a C22 que puede tener un sustituyente , c) un grupo alquilo de C2 a C22 insaturado que puede tener un sustituyente, d) un grupo arilo de Cs a Ci que puede tener un sustituyente , e) un grupo heteroarilo de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, f) un grupo aralquilo de C7 a C22 que puede tener un sustituyente, g) un grupo heteroaralquilo de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, h) un grupo alcoxi Cx a C22 que puede tener un sustituyente, i) un grupo alcoxi insaturado C2 a C22 que puede tener un sustituyente, j ) un grupo ariloxi C6 a Ci que puede tener un sustituyente, o k) un grupo heteroariloxi de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente o 6) R^R^ -CO-O-, en donde R^1 y R^2, iguales o diferentes, representan independientemente a) un átomo de hidrógeno, b) un grupo alquilo de Cx a C22 que puede tener un sustituyente , - 275 - c) un grupo alquilo insaturado C2 a C22 que puede tener un sustituyente, d) un grupo arilo de Cs a C14 que puede tener un sus ituyente , e) un grupo heteroarilo de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, f) un grupo aralquilo de C7 a C22 que puede tener un sustituyente, g) un grupo heteroaralquilo de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, h) un grupo cicloalquilo de C3 a C3.4 que puede tener un sustituyente, i) un grupo heterocíclico no aromático de 3 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente o j) un grupo heterocíclico no aromático de 3 miembros a 14 miembros formado por ^1 y R^2 juntos en combinación con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran enlazados Rmi y R0112, en donde el grupo heterocíclico no aromático de 3 miembros a 14 miembros puede tener un sustituyente, y R7d y R21d, iguales o diferentes, representan independíentemente 1) un grupo hidroxilo, 2) un grupo alcoxi Cx a C22 que puede tener un sustituyente, 3) un grupo alcoxi insaturado C2 a C22 que puede tener un sustituyente, - 276 - 4) un grupo aralguiloxi C7 a C22 que puede tener un sustituyente , 5) RdC(=0)-0-, en donde Rd es el mismo definido anteriormente , 6) R^ ^M-CO-O-, en donde R^1 y R^2 son el mismo definido anteriormente , 7) R^R^ -SOa-O-, en donde R^1 y Rm2 son el mismo definido anteriormente , 8) R^R^ -CS-O-, en donde R^1 y Rm2 son el mismo definido anteriormente, 9) ^-SOa-O-, en donde representa a) un grupo alquilo de Ci a C22 que puede tener un sustituyente, b) un grupo arilo de C6 a C14 que puede tener un sustituyente, c) un grupo alcoxi Ci a C22 ue puede tener un sustituyente, d) un grupo alcoxi insaturado C2 a C22 que puede tener un sustituyente, e) un grupo ariloxi C6 a C14 que puede tener un sustituyente , f) un grupo heteroariloxi de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, g) un grupo aralquiloxi C7 a C22 cjue puede tener un sustituyente, o - 277 - h) un grupo heteroaralquiloxi de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, 10) (RdM50)2PO-0-, en donde R^5 representa a) un grupo alquilo de (¾. a C22 que puede tener un sustituyente, b) un grupo alquilo de C2 a C22 insaturado que puede tener un sustituyente, c) un grupo arilo de C6 a C1 que puede tener un sustituyente , d) un grupo heteroarilo de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, e) un grupo aralquilo de C7 a C22 que puede tener un sustituyente, o f) un grupo heteroaralquilo de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, 11) (RdltlRdN2N)2P0-0-, en donde R ± y R 2 son el mismo definido anteriormente o 12) (RdN1RdtT2N) (RdlTS0) PO-O- , en donde ^1, R 2 y R^3 son el mismo definido anteriormente; una sal farmacológicamente aceptable de los mismos o un hidrato de ellos. 6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R7 y/o R21 se representan independientemente mediante RC(=Y)-0-, en donde Y y R son el mismo definido anteriormente, o RN1RN2N-RM' - , en donde RM' representa a) -CO-O- o - 278 - b) -CS-O-, siempre que el enlace más a la izquierda en a) o b) se enlace al átomo de nitrógeno, y RN1 y RN2 son el mismo definido anteriormente; una sal farmacológicamente aceptable de los mismos o un hidrato de ellos 7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 representado por la fórmula (I-e) : y R , R , y R , iguales o diferentes, representan independientemente 1) un grupo hidroxilo, 2) un grupo alcoxi Ci a C22 que puede tener un sustituyente,
3) un grupo alcoxi C2 a C22 insaturado que puede tener un sustituyente,
4) un grupo aralquiloxi C7 a C22 que puede tener un sustituyente ,
5) un grupo acilo alifático C2 a Ce que puede tener un sustituyente, o
6) ReN1ReN2N-C0-0-, en donde ReN1 y ReN2 representan - 279 - independientemente a) un átomo de hidrógeno, o b) un grupo alquilo de ¾ a C6 que puede tener un sustituyente y R7e representa Re-C (=Ye) -0- , en donde Ye representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, y Re, igual o diferente, representa a) un átomo de hidrógeno, b) un grupo alquilo de ¾. a C22 que puede tener un sustituyente, c) un grupo arilo de C6 a Cu que puede tener un sustituyente , d) un grupo heteroarilo de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, e) un grupo aralquilo de C7 a Cío que puede tener un sustituyente, f) un grupo heteroaralquilo de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, g) un grupo heterocíclico no aromático de 3 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, h) un grupo de la fórmula (III) : - 280 - en donde A) n representa un entero de 0 a 4, Xe representa i) -CHReN4-, ii) -NReHS- , iii) -O-, iv) -S-, v) -SO- o vi) -S02-, ReH1 representa i) un átomo de hidrógeno o ii) un grupo alquilo de ¾ a C6 que puede tener un sustituyente, ReN2 representa i) un átomo de hidrógeno o ii) un grupo alquilo de Ci a Cs que puede tener un sustituyente, ReN3 y ReN4, iguales o diferentes, representan independíentemente i) un átomo de hidrógeno, ii) un grupo alquilo de Ci a C6 que puede tener un sustituyente, iii) un grupo alquilo de C2 a C10 insaturado que puede tener un sustituyente, iv) un grupo arilo de Cg a que puede tener un sustituyente, - 281 - v) un grupo heteroarilo de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, vi) un grupo aralquilo de C7 a C10 que puede tener un sustituyente, vii) un grupo cicloalquilo de C3 a C8 que puede tener un sustituyente, viii) un grupo cicloalquilalquilo de C4 a Cg que puede tener un sustituyente, ix) un grupo heteroaralquilo de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, x) un grupo heterocíclico no aromático de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, xi) en donde ReNS y ReN7, iguales o diferentes, representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Ca a C6 que puede tener un sustituyente, o xii) un grupo heterocíclico no aromático de 5 miembros a 14 miembros formado por ReN3 y ReN4 juntos en combinación con el átomo de carbono al cual se encuentran enlazados ReN3 y ReN4, en donde el grupo heterocíclico no aromático de 5 miembros a 14 miembros puede tener un sustituyente y ReNS representa i) un átomo de hidrógeno, ii) un grupo alquilo de ¾ a Q¿ que puede tener un sustituyente, - 282 - iii) un grupo alquilo de C2 a C±0 insaturado que puede tener un sustituyente, iv) un grupo arilo de C5 a Ci4 que puede tener un sustituyente , v) un grupo eteroarilo de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, vi) un grupo aralquilo de C7 a Ci0 que puede tener un sustituyente, vii) un grupo cicloalquilo de C3 a C8 que puede tener un sustituyente, viii) un grupo cicloalquilalquilo de C4 a C9 que puede tener un sustituyente, ix) un grupo heteroaralquilo de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, x) un grupo heterocíclico no aromático de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente o xi) un grupo heterocíclico no aromático de 5 miembros a 14 miembros formado por ReN3 y R^5 juntos en combinación con el átomo de nitrógeno al cual se enlazan ReN3 y ReN4, en donde el grupo heterocíclico no aromático de 5 miembros a 14 miembros puede tener un sustituyente, B) Xe, n, ReN3, ReN4 y ReN5 independientemente representan el mismo grupo definido anteriormente, y ReN1 y ReN2 independientemente representan un grupo heterocíclico no - 283 - aromático de 5 miembros a 14 miembros formado por R y R juntos, en donde el grupo heterocíclico no aromático de 5 miembros a 14 miembros puede tener un sustxtuyente, C) Xe, n, ReN2, ReN4 y ReH5 independientemente representan el mismo grupo definido anteriormente, y ReN1 y ReN3 independientemente representan un grupo heterocíclico no aromático de 5 miembros a 14 miembros formado por ReN1 y ReN3 juntos, en donde el grupo heterocíclico no aromático de 5 miembros a 14 miembros puede tener un sustxtuyente, o D) Xe, n, ReN1, R i y ReN5 independientemente representan el mismo grupo definido anteriormente, y ReN2 y ReN3 independientemente representan un grupo heterocíclico no aromático de 5 miembros a 14 miembros formado por ReN2 y RelT3 juntos, en donde el grupo heterocíclico no aromático de 5 miembros a 14 miembros puede tener un sustxtuyente o i) un grupo de la fórmula (IV) : en donde R ?ß?8 „y Rpe 9 , iguales o diferentes, representan 5) un grupo aralquilo de C7 a C10 que puede tener un sustituyente, o 6) un grupo heteroaralquilo de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente; una sal farmacológicamente aceptable de los mismos, o un hidrato de ellos . 9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en donde R7e y/o R21e se representan independientemente por Re2C (=Ye2) -O- , en donde Ye2 representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, y Re2 representa un grupo de la fórmula (???') : en donde A) n representa un entero de 0 a 4, Xi representa 1) -CHReN13- , 2) -NReN14-, 3) -O-, 4) -S-, 5) -SO- o 6) -S02-, ReN1° y ReN11, iguales o diferentes, representan independientemente 1) un átomo de hidrógeno, o 2) un grupo alquilo de Cx a C6 que puede tener un sustituyente , ReNi2 ReN13 , iguales o diferentes, representan independientemente 1) un átomo de hidrógeno 2) un grupo alquilo de C a C6 que puede tener un sustituyente , 3) un grupo alquilo de C2 a Ci0 insaturado que puede tener un sustituyente, 4) un grupo arilo de C6 a Ci4 que puede tener un sustituyente , 5) un grupo heteroarilo de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, 6) un grupo aralquilo de C7 a Cío que puede tener un sustituyente,
7) un grupo cicloalquilo de C3 a C8 que puede tener un sustituyente,
8) un grupo cicloalquilalquilo de C4 a Cs que puede tener un sustituyente,
9) un grupo heteroaralquilo de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente,
10) un grupo heterocíclico no aromático de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente,
11) -NR R , en donde R y ReK16, iguales o diferentes, representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de Cx a C6 que puede tener un sustituyente, o
12) un grupo heterocíclico no aromático de 5 miembros a 14 miembros formado por ReN12 y R^13 juntos, en donde el grupo heterocíclico no aromático de 5 miembros a 14 miembros puede tener un sustituyente y ReN14 representa 1) un átomo de hidrógeno, 2) un grupo alquilo de Ci a Cs que puede tener un sustituyente , 3) un grupo alquilo de C2 a C10 insaturado que puede tener un sustituyente, 4) un grupo arilo de Cs a Ci4 que puede tener un sustituyente, 5) un grupo heteroarilo de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, 6) un grupo aralquilo de C7 a C10 que puede tener un sustituyente, 7) un grupo cicloalquilo de C3 a C8 que puede tener un sustituyente, 8) un grupo cicloalquilalquilo de C4 a C9 que puede tener un sustituyente, 9) un grupo heteroaralquilo de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, 10} un grupo heterocíclico no aromático de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente 11) un grupo heterocíclico no aromático de 5 miembros a 14 miembros formado junto por el átomo de nitrógeno al cual se enlaza ReN14, y un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de eN10, ReN11 y ReN12 en donde el grupo heterocíclico no aromático de 5 miembros a 14 miembros puede tener un sustituyente, o 12) un grupo heterocíclico no aromático de 5 miembros a 14 miembros formado junto por el átomo de nitrógeno al cual se encuentra enlazado R*5**14, y dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de ReW1°, Rema, y ReN12; en donde el grupo heterocíclico no aromático de 5 miembros a 14 miembros puede tener un sustituyente o B) n, X1# ReN11, ReN13 y ReN14 son el mismo definido anteriormente, y ReN1° y peNi2 juntos forman un grupo heterocíclico no aromático de 5 miembros a 14 miembros en donde el grupo heterocíclico no aromático de 5 miembros a 14 miembros puede tener un sustituyente; una sal farmacológicamente aceptable de los mismos, o un hidrato de ellos . 10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en donde Xx representa -NReN14-, en donde NReN14 es el mismo definido anteriormente; una sal farmacológicamente aceptable de los mismos , o un hidrato de ellos . 11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en donde R7e y/o R21e representan independientemente Re3C (=Ye3) -O- , en donde Ye3 representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, y Re3 representa un grupo de la fórmula (V) : en donde t? representa un entero de 0 a 6, ReN17 representa 1) un átomo de hidrógeno, o 2) un grupo alquilo de Ci a C6 que puede tener un sustituyente, y ReNis representa 1) un átomo de hidrógeno 2) un grupo amino que puede tener un sustituyente, 3) un grupo piridilo que puede tener un sustituyente, 4) un grupo pirrolidin-l-ilo que puede tener un sustituyente, 5) un grupo piperidin-l-ilo que puede tener un sustituyente, 6) un grupo morfolin-4-ilo que puede tener un sustituyente, 7) un grupo piperazin-l-ilo que puede tener un sustituyente; una sal farmacológicamente aceptable de los mismos, o un hidrato de ellos. 12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en donde R7e y/o R21e independientemente representan ReCO-O-, en donde Re4 representa un grupo de la fórmula (VI) : en donde n2 y n3, iguales o diferentes, representan independientemente un entero de 0 a 4 , X2 representa 1) -CHReN21 _NReN22_ 2) 3) -o-, 4) -s-, 5) -SO- o 6) -so2-, R representa 1) un átomo de hidrógeno, 2) un grupo alquilo de Ci a C6 que puede tener un sustituyente, ReN2o xepresenta 1) un átomo de hidrógeno 2) un grupo alquilo de Cx a C6 que puede tener un sustituyente, 3) un grupo arilo de Cs a C14 que puede tener un sustituyente, 4) un grupo aralquilo de C7 a C10 que puede tener un susti uyente, ReN2i representa 1) un átomo de hidrógeno 2) un grupo alquilo de ¾ a Ce que puede tener un sustituyente, 3) un grupo alquilo de C2 a C10 insaturado que puede tener un sustituyente, 4) un grupo arilo de Cs a C14 que puede tener un sustituyente, 5) un grupo heteroarilo de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, 6) un grupo aralquilo de C7 a C10 que puede tener un sustituyente, 7) un grupo cicloalquilo de C3 a C8 que puede tener un sustituyente, 8) un grupo cicloalquilalquilo de C4 a C9 que puede tener un sustituyente, 9) un grupo heteroaralquilo de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, 10) -NReH23ReH24, en donde ReN23 y ReN24, iguales o diferentes, representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de ¾ a C6 que puede tener un sustituyente, o 11) un grupo heterocíclico no aromático de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente y ReN22 representa 1) un átomo de hidrógeno, 2) un grupo alquilo de Cx a C6 que puede tener un sustituyente, 3) un grupo alquilo de C2 a Cío insaturado que puede tener un sustituyente, 4) un grupo arilo de C6 a C14 que puede tener un sustituyente, 5) un grupo heteroarilo de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, 6) un grupo aralquilo de C7 a Cío que puede tener un sustituyente, 7) un grupo cicloalquilo de C3 a C8 que puede tener un sustituyente, 8) un grupo cicloalquilalquilo de C4 a C9 que puede tener un sustituyente, 9) un grupo heteroaralquilo de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, o 10) un grupo heterocíclico no aromático de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente; una sal farmacológicamente aceptable de los mismos, o un hidrato de ellos. 13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en donde R7e y/o R21e representan independientemente Re5C0-O-, en donde Re5 representa un grupo de la fórmula (VII) : en donde n4 representa 1 o 2, ReH25 representa 1) un átomo de hidrógeno o 2) un grupo alquilo de Cx a Cs que puede tener un sustituyente, y ReH2S representa 1) un átomo de hidrógeno o 2) un grupo alquilo de Cx a C5 que puede tener un sustituyente; una sal farmacológicamente aceptable de los mismos, o un hidrato de ellos. 14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en donde R7e y/o R21e independientemente representan Re6C0-0-, en donde ReS representa un grupo de la fórmula (VIII) : en donde n2 y n3, iguales o diferentes, representan independientemente un entero de 0 a 4, X3 representa 1) -CHReN2S 2) -NReN30- 3) -0-, 4) -s-, 5) -SO- o 6) -s<¾-, R representa 1) un átomo de hidrógeno, o 2) un grupo alquilo de Cx a C6 que puede tener un sustituyente, ReN28 representa 1) un átomo de hidrógeno 2) un grupo alquilo de ¾ a C6 que puede tener un sustituyente , 3) un grupo arilo de Cs a C14 que puede tener un sustituyente, o 4) un grupo aralquilo de C7 a Ci0 que puede tener un sustituyente, ReN29 representa I) un átomo de hidrógeno 2) un grupo alquilo de Cx a C5 que puede tener un sustituyente , 3) un grupo alquilo de C2 a C10 insaturado que puede tener un sustituyente, 4) un grupo alcoxi C a C6 que puede tener un sustituyente, 5) un grupo arilo de C6 a C14 que puede tener un sustituyente , 6) un grupo heteroarilo de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, 7) un grupo aralquilo de C7 a C10 que puede tener un sustituyente, 8) un grupo cicloalquilo de C3 a C8 que puede tener un sustituyente, 9) un grupo cicloalquilalquilo de C a C9 que puede tener un sustituyente, 10) un grupo heteroaralquilo de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, II) -NReN31ReN32, en donde ReN31 y ReN32, iguales o diferentes, representan independientemente un átomo de hidrogeno o un grupo alquilo de Cx a Cs que puede tener un sustituyente, o formar un grupo heterocíclico no aromático de 5 miembros a 14 miembros junto con el átomo de nitrógeno al cual se encuentran enlazados eN31 y ReN32 0 12) un grupo heterocíclico no aromático 'de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente y Re 3o representa 1) un átomo de hidrógeno, 2) un grupo alquilo de Cx a Cs que puede tener un sustituyente , 3) un grupo alquilo de C2 a C10 insaturado que puede tener un sustituyente, 4) un grupo arilo de Cs a Ci que puede tener un sustituyente , 5) un grupo heteroarilo de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, 6) un grupo aralquilo de C7 a C10 que puede tener un sustituyente, 7) un grupo cicloalquilo de C3 a C8 que puede tener un sustituyente, 8) un grupo cicloalquilalquilo de C4 a C9 que puede tener un sustituyente, 9) un grupo heteroaralquilo de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, o 10) un grupo heterocíclico no aromático de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente; una sal farmacológicamente aceptable de los mismos, o un hidrato de ellos. 15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en donde R7e y/o R21e representan independientemente Re7CO~ O-, en donde Re7 representa un grupo de la fórmula (IX) : en donde n5 representa un entero de 1 a 3 , y ReH33 representa 1) un grupo amino 2) un grupo amino que puede tener un sustituyente, 3) un grupo pirrolidin-l-ilo que puede tener un sus ituyente, 4) un grupo piperidin-l-ilo que puede tener un sustituyente, o 5) un grupo morfolin-4-ilo que puede tener un sustituyente; una sal farmacológicamente aceptable de los mismos, o un hidrato de ellos. 16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en donde R7e y/o R21e independientemente representan Re8C0- 0-, en donde Re8 representa un grupo de la fórmula (X) : en donde ns representa un entero de 1 a 3 , R representa 1) un átomo de hidrógeno, 2) un grupo alquilo de Ci a C6 que puede tener un sustituyente, 3) un grupo arilo de Cs a C14 que puede tener un sustituyente, o 4) un grupo aralquilo de C7 a C10 que puede tener un sustituyente, y Relí35 representa 1) un átomo de hidrógeno 2) un grupo alquilo de Ci a Ce que puede tener un sustituyente, 3) un grupo cicloalquilo de C3 a C8 que puede tener un sustituyente, 4) un grupo heterocíclico no aromático de 3 miembros a 8 miembros que puede tener un sustituyente, 5) un grupo arilo de Cs a Ci4 que puede tener un sustituyente, 6) un grupo heteroarilo de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, 7) un grupo aralquilo de C7 a C10 que puede tener un sustituyente, 8) un grupo heteroaralquilo de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, o 9) un grupo cicloalquilalquilo de C a C9 que puede tener un sustituyente; una sal farmacológicamente aceptable de los mismos, o un hidrato de ellos. 17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en donde R7e y/o R21e representan independientemente Re9CO-0-, en donde Re9 representa un grupo de la fórmula (XI) : en donde ¾ representa un entero de 1 a 3, y ReN3S representa 1) un átomo de hidrógeno, 2) un grupo alquilo de (¼. a C6 que puede tener un sustituyente , 3) un grupo cicloalquilo de C3 a Cs que puede tener un sustituyente, 4) un grupo cicloalquilalquilo de C4 a C9 que puede tener un sustituyente, 5) un grupo aralquilo de C7 a Cí0 que puede tener un sustituyente, 6) un grupo piridilo que puede tener un sustituyente o 7) un grupo tetrahidropiranilo que puede tener un sustituyente; una sal farmacológicamente aceptable de los mismos, o un hidrato de ellos. 18. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en donde 7e y/o R21e representan independientemente Rel0CO-O-, en donde R.el° representa un grupo de la fórmula (XII) : en donde mi, m2, m3 y m4, iguales o diferentes, representan independientemente 0 o 1, n5 representa un entero de 1 a 3 , y ReN37 representa 1) un átomo de hidrógeno, 2) un grupo alquilo de Ca a Cs que puede tener un sustituyente, 3) un grupo alquilo de C2 a Cío insaturado que puede tener un sustituyente, 4) un grupo arilo de C6 a Ci4 que puede tener un sustituyente, 5) un grupo heteroarilo de 5 miembros miembros que puede tener un sustituyente, 6) un grupo aralquilo de C7 a Cío ue puede un sustituyente, 7) un grupo cicloalquilo de C3 a C8 que puede tener un sustituyente, 8) un' grupo cicloalquilalquilo de C4 a Cg que puede tener un sustituyente, S) un grupo heteroaralquilo de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente, o 10) un grupo heterociclico no aromático de 5 miembros a 14 miembros que puede tener un sustituyente; una sal farmacológicamente aceptable de los mismos, o un hidrato de ellos. 19. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en donde R7e y/o R21e representan independientemente RellCO-O-, en donde Rel1 representa un grupo de la fórmula (XIII) : en donde m5 representa un entero de 1 a 3, y n5 representa 2 o 3; una sal farmacológicamente aceptable del mismo, o un hidrato de ellos . 20. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en donde R7e y/o R21e representan independientemente Rel2C0-0-, en donde Rel2 representa un grupo seleccionado de un grupo que consiste de: o un grupo seleccionado de un grupo que consiste de y ambos de los cuales tienen un sustituyente en el anillo; una sal farmacológicamente aceptable de los mismos, o un hidrato de ellos. 21. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1S es un grupo hidroxilo; una sal farmacológicamente aceptable del mismo, o un hidrato de ellos. 22. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde [1] W es R3 y R21 son un grupo hidroxilo, R7 es un grupo acetoxi, y R16, R17, R20 y R21' son un átomo de hidrógeno, [2] es R3 y R21 son un grupo hidroxilo, R7 es un grupo acetoxi, y Rie, R17, R20 y R21' son un átomo de hidrógeno, [3] W es R3, R1S y R21 son un grupo hidroxilo, R7 es un grupo acetoxi, y R17, R20 y R21' son un átomo de hidrógeno, [4] es 21 y R21' forman un grupo oxo junto con el átomo de carbono al cual se encuentran enlazados R21 y R21' ; R3, Rle y R20 son un grupo hidroxilo; R7 es un grupo acetoxi y R17 es un átomo de hidrógeno, [5] W es R3, R16 R20 y R21 son un grupo hidroxilo, R7 es un grupo acetoxi, y R17 y R21' son un átomo de hidrógeno, [6] es R3, R7, R16 y R21 son un grupo hidroxilo, y R17, R20 y R21' son un átomo de hidrógeno, [7] W es R17, R16 y R21 son un grupo hidroxilo, R7 es un grupo oxi, y R20 y R21' son un átomo de hidrógeno, o [8] W es 21 y R21' forman un grupo oxo junto con el átomo de carbono al cual se encuentran enlazados R y R ; R y R son un grupo hidroxilo, R7 es un grupo acetoxi, y R17 y R20 son un átomo de hidrógeno; una sal farmacológicamente aceptable de los mismos, o un hidrato de ellos. 23. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es (8E, 12E, 14?) -3 , 16 , 21-trihidroxi-6 , 10 , 12 , 16 , 20-pentametil-7- ( (4-metilpiperazin-l-il) carbonil) oxi-18 , 19-epoxitricosa- 8 , 12 , 14-trien-11-olida, (8E,12E,14E) -3 , 16 , 21-trihidroxi-6 , 10 , 12 , 16 , 20-pentametil-7- ( (4-metilhomopiperazin-l-il) carbonil) oxi-18 , 19-epoxitricosa-8 , 12 , 14-trien-ll-olida, (8?, 12E,14E) -3 , 16 , 21-trihidroxi-6 , 10 , 12 , 16 , 20-pentametil-7- ( (4-piperidin-l-il) piperidin-l-il) carbonil) oxi-18, 19-epoxitricosa-8 , 12 , 14-trien-ll-olida, (8E, 12E,14E) -7- ( (4-etilpiperazin-l-il) carbonil) oxi-3, 16, 21-trihidroxi-6,10, 12 , 16, 20-pentametil-18 , 19-epoxitricosa-S , 12 , 14-trien-ll-olida, (8E, 12E,14E) -7- (N- (3- (?' ,?' -dimetilamino) propil) -N-metilcarbamoiloxi) -3,16, 21-trihidroxi-6, 10 , 12 , 16, 20-pentametil-18 , 19~epoxitricosa-8, 12 , 14-trien-ll-olida (8E,12E,14E) -3 , 16 , 21-tri idroxi-6 , 10, 12 , 16 , 20-pentametil-7- ( (piperazin-l-il) carbonil) oxi-18 , 19-epoxitricosa-8 , 12 , 14-trien-ll-olida, (8E,12E,14E) -3 , 16 , 21-trihidroxi-6 , 10 , 12 , 16 , 20-pentametil-7- (N-metil-N- (l-metilpiperidin-4-il) carbamoiloxi) 18, 19-epoxitricosa- 8, 12 , 14-trien-ll-olida, (8E,12E,14E) -3 , 16 , 21-trihidroxi-7- ( (4-isopropil omopiperazin-l-il) carbonil) oxi-6 , 10 , 12 , 16 , 20-pentametil-18 , 19-epoxitricosa-8 , 12 , 14-trien-ll-olida, (8E,12E,14E) -3 , 16 , 21-trihidroxi-7- ( (4- (4-hidroxipiperidin-l-il) piperidin-l-il) carbonil) oxi-6,10, 12, 16,20-pentametil-18, 19-epoxitricosa-8, 12, 14-trien-11 olida, (8E,12E,14E) -3 , 16 , 21-trihidroxi-6 , 10 , 12 , 16 , 20-pentametil-7- ( (4- (morfolin-4-il) piperidin-l-il) carbonil) oxi-18, 19-epoxitricosa- 8, 12 , 14-trien-ll-olida, (8E, 12E, 14E) -7- ( (4-etilhomopiperazin-l-il) carbonil) oxi-3 , 16 , 21-trihidroxi-6, 10, 12 , 16, 20-pentametil-18, 19-epoxitricosa- 8, 12, 14-trien-ll-olida, (8E,12E,14E) -3 , 16 , 21-trihidroxi-7 - ( (4- (4-isopropilpiperazin-l-il) carbonil) oxi-6 , 10 , 12 , 16 , 20-pentametil-18 , 19-epoxitricosa-8 , 12 , 14-trien-ll-olida, (8E,12E,14E) -3 , 16 , 21-trihidroxi-7- ( ( (1S,4S) -5-isopropil-2 , 5-diazabiciclo [2.2.1] eptan-2-il) carbonil) oxi-6, 10 , 12 , 16, 20-pentametil-18 , 19-epoxitricosa-8 , 12 , 14-trien-ll-olida, (8?,12?,14?) -7- (?- (?' , ' -dimetilaraino) etil) -?-metilcarbamoiloxi) 3,16, 21-trihidroxi-6, 10, 12, 16,20-pentametil-18 , 19-epoxitricosa-8 , 12 , 14-trien-ll-olida, (8?, 12?,14?) -7- (?- (2- (?' ,?' -dimetilamino) etil) -carbamoiloxx) 3 , 16 , 21-trihidroxi-6, 10 , 12 , 16 , 20-pentametil-18, 19-epoxitricosa~8, 12 , 14-trien-ll-olida, o (8?, 12?,14?) -3 , 16, 21-trihidroxi-6 , 10 , 12 , 16 , 20-pentametil-7- ( ( (1S, 4S) -5-metil-2 , 5-diazabiciclo [2.2.1] heptan-2-il) carbonil) oxi-18, 19-epoxitricosa-8 , 12 , 14-trien-ll-olida. 24. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es (8E, 12E, 14E) -3 , 16, 21-trihidroxi-6, 10, 12 , 16, 20-pentametil-7- (N-metil-N- (l-metilpiperidin-4-il) carbamoiloxx) -18, 19-epoxitricosa-8, 12 , 14-trien-ll-olida, (8E,12E,14E) -3 , 16 , 21-trihidroxi-7- ( (4-isopropilhomopiperazin-l-il) carbonil) oxi-6, 10, 12, 16, 20-pentametil-18 , 19-epoxitricosa-8 , 12 , 14-trien-ll-olida, (8E, 12E, 14E) -7- ( (4-etilhomopiperazin-l-il) carbonil) oxi-3 , 16, 21-trihidroxi-6, 10, 12 , 16, 20-pentametil-18 , 19-epoxitricosa-8 , 12 , 14-trien-ll-olida, (8E, 12E, 14E) -3 , 16 , 21-trihidroxi-7- ( (4- (4-isopropilpiperazin-1-il) carbonil) oxi-6, 10, 12 , 16 , 20-pentametil-18 ,19-epoxitricosa-8 , 12 , 14-trien-ll-olida, o (8E, 12E, 14E) -3 , 16 , 21-trihidroxi-6 , 10 , 12 , 16 , 20-pentametil-7-( ( (1S,4S) -5-metil-2 , 5-diazabiciclo [2.2.l]heptan-2-il) carbonil) oxi-18, 19-epoxitricosa-8, 12 , 14-trien-11-olida . 25. Una medicina que comprende el compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, una sal farmacológicamente aceptable del mismo, o un hidrato de ellos como un ingrediente activo. 26. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, una sal farmacológicamente aceptable del mismo, o un hidrato de ellos como un ingrediente activo. 27. La medicina de acuerdo con la reivindicación 25 como un agente para prevenir o tratar una enfermedad para la cual es efectivo el control de la expresión genética. 28. La medicina de acuerdo con la reivindicación 25 como un agente para prevenir o tratar una enfermedad para la cual es efectiva la supresión de la producción de VEGF. 29. La medicina de acuerdo con la reivindicación 25 como un agente para prevenir o tratar una enfermedad para la cual es efectivo el efecto antiangiogénico. 30. La medicina de acuerdo con la reivindicación 25 como un inhibidor de la angiogénesis . 31. La medicina de acuerdo con la reivindicación 25 como un agente antitumoral. 32. La medicina de acuerdo con la reivindicación 25 como un agente terapéutico para tratar el hemangioma. 33. La medicina de acuerdo con la reivindicación 25 como un inhibidor de la metástasis del cáncer. 34. La medicina de acuerdo con la reivindicación 25 como un agente terapéutico para tratar la neovascularización retinal o la retinopatia diabética. 35. La medicina de acuerdo con la reivindicación 25 como un agente terapéutico para tratar una enfermedad inflamatoria. 36. La medicina de acuerdo con la reivindicación 25 como un agente terapéutico para tratar enfermedades inflamatorias que consisten de artritis deformante, artritis reumatoide, psoriasis, y la reacción hipersensible retardada. 37. La medicina de acuerdo con la reivindicación 25 como un agente terapéutico para tratar la aterosclerosis. 38. La medicina de acuerdo con la reivindicación 25 como un agente terapéutico para tratar un cáncer sólido. 39. La medicina de acuerdo con la reivindicación 38, en donde el tumor sólido es un cáncer de pulmón, un tumor cerebral, un cáncer de seno, un cáncer de próstata, un cáncer ovárico, un cáncer de colon o un melanoma. 40. La medicina de acuerdo con la reivindicación 25 como un agente terapéutico para tratar leucemia. 41. La medicina de acuerdo con la reivindicación 25 como un agente antitumoral en base al control de la expresión genética. 42. La medicina de acuerdo con la reivindicación 25 como un agente antitumoral en base a la supresión de la producción de VEGF. 43. La medicina de acuerdo con la reivindicación 25 como un agente antitumoral en base al efecto de la inhibición de la angiogénesis . 44. Un método para prevenir o tratar una enfermedad para la cual es efectivo el control de la expresión genética, que comprende administrar una dosis farmacológicamente efectiva de la medicina de acuerdo con la reivindicación 25 a un paciente. 45. Un método para prevenir o tratar una enfermedad para la cual es efectiva la supresión de la producción de VEGF, que comprende administrar una dosis farmacológicamente efectiva de la medicina de acuerdo con la reivindicación 25 a un paciente. 46. Un método para prevenir o tratar una enfermedad para la cual es efectiva la inhibición de la angiogénesis, que comprende administrar una dosis farmacológicamente efectiva de la medicina de acuerdo con la reivindicación 25 a un paciente. 47. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, de una sal farmacológicamente efectiva del mismo o un hidrato de ellos, para fabricar un agente para prevenir o tratar una enfermedad para la cual es efectivo el control de la expresión genética. 48. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, de una sal farmacológicamente efectiva del mismo o un hidrato de ellos, para fabricar un agente para prevenir o tratar una enfermedad para la cual es efectiva la supresión de la producción de VEGF . 49. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, de una sal farmacológicamente efectiva del mismo o un hidrato de ellos, para fabricar un agente para prevenir o tratar una enfermedad para la cual es efectiva la inhibición de la angiogénesis . 50. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, de una sal farmacológicamente efectiva del mismo o un hidrato de ellos, para fabricar un agente para prevenir o tratar un cáncer sólido . 51. Un método para producir un compuesto 6-desoxi 11107, caracterizado en que el método comprende cultivar un microorganismo que pertenece al género Streptomyces, que es capaz de producir un compuesto de la fórmula (I) : (1) en donde [1] W es "A" R3 y R21 son un grupo hidroxilo, R7 es un grupo acetoxi, y R16, R17, R20 y R21' son un átomo de hidrógeno, o [2] W es R3 y R21 son un grupo hidroxilo, R7 es un grupo acetoxi, y R16, R17, R20 y R21' son un átomo de hidrógeno, y recolectar el compuesto como se define en [1] o [2] (en adelante referido como "compuesto 6-desoxi 11107") del cultivo. 52. La cepa A-1543 Streptomyces sp. (FERM BP-8442) que es capaz de producir el compuesto 6-desoxi 11107 de acuerdo con la reivindicación 51. 53. Un método para producir un compuesto 6-desoxi al convertir biológicamente el compuesto de la fórmula (I) : (I) en donde [1] W es R3 y R21 son un grupo hidroxilo, R7 es un grupo acetoxi, y R16 R17, R20 y R21' son un átomo de hidrógeno, (en adelant referido como "6-desoxi 11107B") en un compuesto de 1 fórmula (I) en donde [3] W es son un grupo hidroxilo, R7 es un grupo acetoxi, son un átomo de hidrógeno, R21 y R21' forman un grupo oxo junto con el átomo de carbono al cual se encuentran enlazados R y R ; R, R y R son un grupo hidroxilo; R7 es un grupo acetoxi y R17 es un átomo de hidrógeno, [5] W es R3, R16 R20 y R21 son un grupo hidroxilo, R7 es un grupo acetoxi, y R17 y R21' son un átomo de hidrógeno, [6] W es R3, R7, R16 y R21 son un grupo hidroxilo, y R17, R20 y R21' son un átomo de hidrógeno, [7] W es R3, R17, R1S y R21 son un grupo hidroxilo, R7 es un grupo acetoxi, y R20 y R21' son un átomo de hidrógeno, o [8] W es R21 y R21' forman un grupo oxo junto con el átomo de carbono al cual se encuentran enlazados R21 y R21' ; R3 y Rie son un grupo hidroxilo; R7 es un grupo acetoxi y R17 y R20 son un átomo de hidrógeno (estos compuestos se refieren en adelante como "compuestos 6-desoxi")/ que comprende 1) una etapa que puede conducir la conversión biológica, la etapa de incubación de 6-desoxi 11107B en presencia de una solución de cultivo de una cepa seleccionada de microorganismos que pertenecen a bacterias o a un producto preparado de células de cultivo de la cepa, y 2) recolectar un compuesto 6-desoxi de la solución incubada. 54. El método de acuerdo con la reivindicación 53 , en donde el microorganismo que pertenece a la bacteria es la cepa A-1544 (FERM BP-8446) o una cepa A-1545 (FERM BP-8447) . 55. La cepa A-1544 (FERM BP-8446) o la cepa A-1545 (FERM BP-8447) que es capaz de convertir 6-desoxi 11107B en un compuesto 6-desoxi.
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