WO2004005220A2 - Method for asymmetric resolution of a racemic using diprogulic acid and use of said acid as asymmetric resolution agent - Google Patents

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WO2004005220A2
WO2004005220A2 PCT/FR2003/002086 FR0302086W WO2004005220A2 WO 2004005220 A2 WO2004005220 A2 WO 2004005220A2 FR 0302086 W FR0302086 W FR 0302086W WO 2004005220 A2 WO2004005220 A2 WO 2004005220A2
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alkyl group
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Sonia Roussiasse
Stéphane FREIN
Alain Burgos
Blandine Bertrand
Myriam Clementz
Aline Total
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Ppg-Sipsy
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms

Definitions

  • the present invention relates to a new method for asymmetric resolution of racemic compounds derived from heteroaryl-monoalkylamino-alkanol for obtaining an optically active isomer.
  • the object of the present invention is therefore to propose a new method for resolving a racemic agent for obtaining an optically active isomer, characterized in that it is reacted with diprogulic acid of formula:
  • Ar is a heteroaryl group
  • R1 is an alkyl group
  • R 2 and R 3 identical or different, each represent a hydrogen atom or an alkyl group
  • n is an integer between 0 and 4.
  • the heteroaryl group is a thienyl, furyl, pyridinyl, or pyrrolyl group.
  • the group R ⁇ is a group C, ⁇ alkyl, preferably a methyl or ethyl group.
  • the compound of formula (I) is (+/-) - l- (2-thienyl) -3-methylamino-1-propanol.
  • the method according to the invention is characterized in that: a) a racemic agent of formula (I) is reacted with diprogulic acid or one of its salts, to obtain a compound intermediate of general formula (II)
  • Ar is a heteroaryl group i is an alkyl group
  • step a) above is preceded by a preliminary step of preparation of the racemic.
  • the preparation of the racemic agent of general formula (I) consists of: a) reacting, according to a Friedel and Craft reaction, a heteroaryl group Ar, such as in particular a thienyl, a furyl, a pyridinyl, a pyrrolyl, with a acid halide of general formula (V) shown below,
  • R 2 and R 3 identical or different, each represent a hydrogen atom or an alkyl group; n is an integer between 0 and 4 to obtain the compound of general formula (IV) below,
  • the amount of diprogulic acid or its salts used is 0.5 to 1 equivalent for an equivalent of compound of general formula (I).
  • the solvent used is a polar solvent.
  • the compound of formula (I) is diluted in the solvent on the one hand, and diprogulic acid or its salts, are diluted in the same solvent on the other hand, and the two solutions are then brought into contact with the one with the other.
  • the solvent used is an alcoholic solvent, in particular ethanol, propanol, 2-pro ⁇ anol, butanol and / or isobutanol.
  • bringing a compound of general formula (I) into contact with the acid diprogulique or one of its salts is carried out at a temperature between 40 and 60 ° C.
  • Example 1 Preparation of the racemic (+/-) - 1- (2-thienyl) -3-methylamino-1-propanol.
  • the racemic 1- (2-thienyl) -3-methylamino-1-propanol is prepared.
  • the product l- (2-thienyl) -3-Chloro-1-propanol, 40% aqueous methylamine (186.5 ml) and ethanol (150ml) are loaded.
  • the mixture is heated at 70 ° C for 4 hours.
  • the aqueous solution is washed twice with toluene (100ml) then twice with ethyl acetate (100ml). Soda (10.5 g) and sodium chloride (15 g) are added.
  • aqueous phase is extracted three times with n-butanol (100ml + 70ml + 50ml). Dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo (4mb, 60 ° C). 46.1 g are obtained. Content: 69.5%. Yield: 91%.
  • 3-methylamino-1-propanol requires in a first step the preparation of compound 2, 3: 4, 6-Di-O-isopropylidene-2-keto-L-gulonate from (S) -l- (2-thienyl) - 3- methylamino-1-propanol.
  • Crystallization is initiated and is then cooled to room temperature. The mixture is stirred overnight and then cooled to -10 ° C for two hours. The product is drained and washed three times with 2-propanol at -10 ° C (50ml). The product is dried under vacuum. We get 30g. Yield: 35%. The enantiomeric excess is 86.3%.

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Abstract

The invention concerns a method for resolving a racemic to obtain its optically active isomer characterized in that it consists in reacting, with diprogulic acid or one of its salt, a racemic of general formula (I), wherein: Ar is a heteroaryl group; R1 is an alkyl group; R2 and R3, identical or different, represent each a hydrogen atom or an alkyl group; n is an integer ranging between 0 and 4.

Description

Procédé de résolution asymétrique d'un racémique faisant intervenir l'acide diprogulique et utilisation dudit acide comme agent de résolution asymétrique Method for asymmetric resolution of a racemic agent involving diprogulic acid and use of said acid as an asymmetric resolving agent
La présente invention concerne un nouveau procédé de résolution asymétrique de composés racémiques dérivés de hétéroaryl-monoalkylamino-alkanol pour l'obtention d'un isomère optiquement actif . On connaît dans l'art antérieur, un procédé de résolution chimique asymétrique du composé racémique l-(2- thienyl)-3-diméthylamino-l-propanol, intermédiaire du principe actif duloxétine, avec l'utilisation de l'acide mandélique optiquement actif comme agent de résolution ; ce procédé est décrit dans le brevet européen EP0650965 au nom de la société Eli Lilly and Company.The present invention relates to a new method for asymmetric resolution of racemic compounds derived from heteroaryl-monoalkylamino-alkanol for obtaining an optically active isomer. We know in the prior art, an asymmetric chemical resolution process of the racemic compound l- (2-thienyl) -3-dimethylamino-l-propanol, intermediate of the active ingredient duloxetine, with the use of optically active mandelic acid as a resolution officer; this process is described in European patent EP0650965 in the name of the company Eli Lilly and Company.
Les inventeurs ont constaté que ce procédé de l'art antérieur n'est pas utilisable sur le composé racémique l-( 2-thienyl) -3-méthylamino-l-propanol, qui est l'intermédiaire clé dans la synthèse du principe actif d'un médicament, la duloxetine.The inventors have found that this process of the prior art cannot be used on the racemic compound l- (2-thienyl) -3-methylamino-l-propanol, which is the key intermediate in the synthesis of the active principle d drug, duloxetine.
Le problème technique qui s'est posé alors était de trouver un nouveau procédé de résolution asymétrique de composés racémiques dérivés de hétéroaryl-monoalkylamino- alkanol permettant d'accéder directement à un isomère optiquement actif présentant un intérêt comme intermédiaire de synthèse.The technical problem which then arose was to find a new method for asymmetric resolution of racemic compounds derived from heteroaryl-monoalkylaminoalkanol allowing direct access to an optically active isomer of interest as a synthesis intermediate.
La présente invention a donc pour objet de proposer un nouveau procédé de résolution d'un racémique pour l'obtention d'un isomère optiquement actif caractérisé en ce que l'on fait réagir, avec de l'acide diprogulique de formule :
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The object of the present invention is therefore to propose a new method for resolving a racemic agent for obtaining an optically active isomer, characterized in that it is reacted with diprogulic acid of formula:
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ou un sel de cet acide, un racémique de formule générale (I) ci-dessousor a salt of this acid, a racemic of general formula (I) below
Figure imgf000003_0002
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(I) dans laquelle, ( I) in which,
Ar est un groupement hétéroaryle ; Ri est un groupement alkyle ; R2 et R3, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle ; n est un entier compris entre 0 et 4.Ar is a heteroaryl group; R1 is an alkyl group; R 2 and R 3 , identical or different, each represent a hydrogen atom or an alkyl group; n is an integer between 0 and 4.
De préférence, le groupement hétoroaryle est un groupement thienyl, furyl, pyridinyl, ou pyrrolyl. Avantageusement, le groupement Rλ est un groupement C,^ alkyl, de préférence un groupement méthyl ou éthyl. Suivant un mode de réalisation particulièrement préféré de l'invention, le composé de formule (I) est le (+/-)-l-(2-thienyl)-3-méthylamino-l- propanol.Preferably, the heteroaryl group is a thienyl, furyl, pyridinyl, or pyrrolyl group. Advantageously, the group R λ is a group C, ^ alkyl, preferably a methyl or ethyl group. According to a particularly preferred embodiment of the invention, the compound of formula (I) is (+/-) - l- (2-thienyl) -3-methylamino-1-propanol.
Suivant un mode de réalisation préféré, le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que : a) l'on fait réagir un racémique de formule (I), avec de l'acide diprogulique ou un de ses sels, pour obtenir un composé intermédiaire de formule générale (II)According to a preferred embodiment, the method according to the invention is characterized in that: a) a racemic agent of formula (I) is reacted with diprogulic acid or one of its salts, to obtain a compound intermediate of general formula (II)
Figure imgf000004_0001
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(R)ou(S)(R) or (S)
(II) dans laquelle,(II) in which,
Ar est un groupement hétéroaryl i est un groupement alkylAr is a heteroaryl group i is an alkyl group
R2 et R3 , identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupement alkyl ; n est un entier compris entre 0 et 4. b) on hydrolyse le composé de formule générale ( II) . Suivant un mode de réalisation particulier de l'invention, l'étape a) ci-dessus est précédée par une étape préliminaire de préparation du racémique. Avantageusement, la préparation du racémique de formule générale (I) consiste : a) à faire réagir, selon une réaction de Friedel et Craft, un groupement heteroaryle Ar, tel que notamment un thienyl, un furyl, un pyridinyl, un pyrrolyl, avec un halogénure d'acide de formule générale (V) représentée ci-dessous,R 2 and R 3 , identical or different, each represent a hydrogen atom or an alkyl group; n is an integer between 0 and 4. b) the compound of general formula (II) is hydrolyzed. According to a particular embodiment of the invention, step a) above is preceded by a preliminary step of preparation of the racemic. Advantageously, the preparation of the racemic agent of general formula (I) consists of: a) reacting, according to a Friedel and Craft reaction, a heteroaryl group Ar, such as in particular a thienyl, a furyl, a pyridinyl, a pyrrolyl, with a acid halide of general formula (V) shown below,
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(V) dans laquelle X est un atome d'halogène tel que notamment Cl, Br, F ou I,(V) in which X is a halogen atom such as in particular Cl, Br, F or I,
R2 et R3, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupement alkyl ; n est un entier compris entre 0 et 4 pour obtenir le composé de formule générale (IV) ci-dessous,R 2 and R 3 , identical or different, each represent a hydrogen atom or an alkyl group; n is an integer between 0 and 4 to obtain the compound of general formula (IV) below,
Figure imgf000005_0002
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(IV)(IV)
dans laquelle Ar, R2 et R3 ont la même signification que précédemment, b ) à réduire le composé de formule générale ( IV ) par une réaction de réduction clas sique par hydrure , de manière à obtenir le composé de formule générale ( III ) ,in which Ar, R 2 and R 3 have the same meaning as before, b) reducing the compound of general formula (IV) by a conventional reduction reaction by hydride, so as to obtain the compound of general formula (III),
Figure imgf000006_0001
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( III )(III)
dans laquelle Ar, R2 et R3 ont la même signification que précédemment, puis à faire réagir ce composé avec une aminé primaire de formule générale RjNI-2 dans laquelle Rj est un groupement alkyl, avantageusement un groupement C,_4alkyle et de préférence un groupement éthyl ou éthyl. Suivant une réalisation avantageuse de l'invention, la quantité d'acide diprogulique ou de ses sels utilisée est de 0,5 à 1 équivalent pour un équivalent de composé de formule générale (I).in which Ar, R 2 and R 3 have the same meaning as above, then reacting this compound with a primary amine of general formula R j NI- 2 in which Rj is an alkyl group, advantageously a C, _ 4 alkyl group and preferably an ethyl or ethyl group. According to an advantageous embodiment of the invention, the amount of diprogulic acid or its salts used is 0.5 to 1 equivalent for an equivalent of compound of general formula (I).
De préférence, le solvant utilisé est un solvant polaire. Avantageusement, le composé de formule (I) est dilué dans le solvant d'une part, et l'acide diprogulique ou ses sels, sont dilués dans le même solvant d'autre part, et les deux solutions sont ensuite mises en contact l'une avec l'autre. De préférence, le solvant utilisé est un solvant alcoolique, notamment l'éthanol, le propanol, le 2-proρanol, le butanol et/ou l'isobutanol.Preferably, the solvent used is a polar solvent. Advantageously, the compound of formula (I) is diluted in the solvent on the one hand, and diprogulic acid or its salts, are diluted in the same solvent on the other hand, and the two solutions are then brought into contact with the one with the other. Preferably, the solvent used is an alcoholic solvent, in particular ethanol, propanol, 2-proρanol, butanol and / or isobutanol.
Avantageusement, la mise en contact d'un composé de formule générale (I) avec l'acide diprogulique ou un de ses sels s'effectue à une température comprise entre 40 et 60 °C.Advantageously, bringing a compound of general formula (I) into contact with the acid diprogulique or one of its salts is carried out at a temperature between 40 and 60 ° C.
D'autres avantages et caractéristiques de l'invention apparaîtront à la lecture des exemples qui suivent, qui illustrent non limitativement l'invention.Other advantages and characteristics of the invention will appear on reading the examples which follow, which illustrate, without limitation, the invention.
Exemple 1 : Préparation du racémique (+/-)- 1- ( 2-thienyl ) -3-méthylamino-l-propanol .Example 1: Preparation of the racemic (+/-) - 1- (2-thienyl) -3-methylamino-1-propanol.
On prépare dans un premier temps du 3- Chloro-1- ( 2-thienyl ) -propanone . On charge le dichlorométhane (150ml ), le A1C13 (71,3g) et on rince avec du dichlorométhane (100ml). On coule le 3-chlorure de propionyle (67,9g) à 16-20°C puis on refroidit à —12°C. Le thiophène (50g) est coulé en 20 minutes en maintenant la température à —10°C. On maintient à —10°C pendant 15 minutes puis on laisse remonter à 0°C en 30 minutes puis on maintient à 0°C pendant 15 minutes. On refroidit à —9°C et on coule sur de la glace (400g). On ajoute de la glace (200g) puis on laisse remonter à 10°C. La solution est clarifiée sur Clarcel. La phase organique est soutirée. La phase aqueuse est extraite deux fois par du dichlorométhane (200ml). Les phases organiques sont combinées et lavées 3 fois par une solution de chlorure de sodium 5% (200ml). La solution est concentrée et sous vide (8mb) à 20°C pour donner 85,4g de 3-Chloro-l- ( 2-thienyl ) -propanone . Rendement 91,4%. Pureté CGV : 98%. A partir du composé obtenu à cette première étape, on prépare le racémique l-(2-thienyl)-3-Chloro-l- propanol. On charge de l'éthanol (350ml), du borohydrure de sodium (17,1g) et on rince par de l'éthanol (50ml). On agite pendant 15 minutes à température ambiante puis on refroidit à -6°C. On coule en 40 minutes le produit 3-Chloro-l-(2-thienyl) -propanone en maintenant la température en dessous de —2°C. On rince par du dichlorométhane (10ml). On laisse sous agitation à —3°C pendant une heure. On hydrolyse la réaction par une solution de NH4C1 (107g) sous agitation vigoureuse en 40 minutes en maintenant la température entre —3°C et 0°C. On laisse remonter à température ambiante en 2 heures. L'éthanol est chassé à l'évaporateur rotatif sous 60mb. On ajoute de l'eau (250ml) et on extrait par du DCM 4 fois (200ml, 3x70ml). Les phases organiques sont jointes et lavées par de l'eau trois fois (100ml, 2x70ml). On sèche sur sulfate de magnésium et on concentre à sec pour obtenir 75g de l-(2-thienyl)-3-Chloro-l-propanol . Rendement : 96%. Pureté CPV : 93%.Firstly, 3- Chloro-1- (2-thienyl) -propanone is prepared. Dichloromethane (150ml), A1C1 3 (71.3g) are loaded and rinsed with dichloromethane (100ml). Pour 3-propionyl chloride (67.9 g) at 16-20 ° C and then cool to -12 ° C. The thiophene (50g) is poured in 20 minutes while maintaining the temperature at -10 ° C. It is maintained at -10 ° C for 15 minutes then allowed to rise to 0 ° C in 30 minutes then it is maintained at 0 ° C for 15 minutes. Cool to -9 ° C and pour onto ice (400g). Ice (200g) is added and then allowed to rise to 10 ° C. The solution is clarified on Clarcel. The organic phase is drawn off. The aqueous phase is extracted twice with dichloromethane (200ml). The organic phases are combined and washed 3 times with a 5% sodium chloride solution (200ml). The solution is concentrated and under vacuum (8mb) at 20 ° C to give 85.4g of 3-Chloro-1- (2-thienyl) -propanone. Yield 91.4%. CGV purity: 98%. From the compound obtained in this first step, the racemic l- (2-thienyl) -3-Chloro-l-propanol is prepared. Ethanol (350 ml), sodium borohydride (17.1 g) are loaded and rinsed with ethanol (50 ml). Stir for 15 minutes at room temperature then it is cooled to -6 ° C. The product 3-Chloro-1- (2-thienyl) -propanone is poured in 40 minutes while maintaining the temperature below —2 ° C. Rinsed with dichloromethane (10ml). The mixture is left stirring at -3 ° C for one hour. The reaction is hydrolyzed with a solution of NH 4 C1 (107 g) with vigorous stirring over 40 minutes while maintaining the temperature between -3 ° C and 0 ° C. It is allowed to rise to room temperature in 2 hours. The ethanol is removed on a rotary evaporator under 60mb. Water is added (250ml) and extracted with DCM 4 times (200ml, 3x70ml). The organic phases are joined and washed with water three times (100ml, 2x70ml). Dried over magnesium sulfate and concentrated to dryness to obtain 75g of l- (2-thienyl) -3-Chloro-1-propanol. Yield: 96%. CPV purity: 93%.
A partir du composé obtenu à cette première étape, on prépare le racémique 1- ( 2-thienyl ) -3- méthylamino-1-propanol. On charge le produit l-(2- thienyl)-3-Chloro-l-propanol, de la méthylamine aqueuse à 40 % (186,5ml) et de l'éthanol (150ml). On chauffe à 70°C pendant 4 heures. On distille à pression atmosphérique la méthylamine puis l'éthanol sous vide. On coule alors de l'acide chlorhydrique 18% jusqu'à pH=l. On lave la solution aqueuse deux fois par du toluène (100ml) puis deux fois par de l'acétate d'éthyle (100ml). On ajoute de la soude (10,5g) et du chlorure de sodium (15g). La phase aqueuse est extraite trois fois par du n-butanol (100ml + 70ml + 50ml). On sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous vide (4mb, 60°C). On obtient 46,1g. Teneur : 69,5%. Rendement : 91%.From the compound obtained in this first step, the racemic 1- (2-thienyl) -3-methylamino-1-propanol is prepared. The product l- (2-thienyl) -3-Chloro-1-propanol, 40% aqueous methylamine (186.5 ml) and ethanol (150ml) are loaded. The mixture is heated at 70 ° C for 4 hours. The methylamine is distilled at atmospheric pressure and then the ethanol under vacuum. 18% hydrochloric acid is then poured in until pH = 1. The aqueous solution is washed twice with toluene (100ml) then twice with ethyl acetate (100ml). Soda (10.5 g) and sodium chloride (15 g) are added. The aqueous phase is extracted three times with n-butanol (100ml + 70ml + 50ml). Dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo (4mb, 60 ° C). 46.1 g are obtained. Content: 69.5%. Yield: 91%.
Exemple 2 : Préparation du (S)-l-(2- thienyl )-3-méthylamino-l-propanol. La préparation du composé (S)-l-(2-thienyl)-Example 2: Preparation of (S) -l- (2-thienyl) -3-methylamino-1-propanol. The preparation of compound (S) -l- (2-thienyl) -
3-méthylamino-l-propanol nécessite dans une première étape la préparation du composé 2 , 3 : 4 , 6-Di-O- isopropylidène-2-keto-L-gulonate du (S)-l-(2-thienyl)-3- méthylamino-1-propanol.3-methylamino-1-propanol requires in a first step the preparation of compound 2, 3: 4, 6-Di-O-isopropylidene-2-keto-L-gulonate from (S) -l- (2-thienyl) - 3- methylamino-1-propanol.
Le produit ( + /-)- 1- ( 2-thienyl ) -3 - méthylamino-1-propanol obtenu à l'exemple 1 est dissout dans du 2-propanol (75ml). A 50°C-60°C l'acide 2,3 : 4,6-Di-0-isopropylidène-2-keto-L-gulonique (27,3g) est dissout dans du 2-propanol (70ml). La solution du produit (+/-)-l-(2-thienyl)-3-méthylamino-l-propanol est coulée sur la solution d'acide 2 , 3 : 4 , 6-Di-O- isopropylidène-2-keto-L-gulonique à 40°C puis on chauffe à 60°C. La cristallisation est amorcée puis est refroidie à température ambiante. On laisse sous agitation une nuit puis on refroidit à —10°C pendant deux heures. Le produit est essoré et lavé trois fois par du 2-propanol à —10°C (50ml). Le produit est séché sous vide. On obtient 30g. Rendement : 35%. L'excès énantiomérique est de 86,3 %.The product (+ / -) - 1- (2-thienyl) -3 - methylamino-1-propanol obtained in Example 1 is dissolved in 2-propanol (75ml). At 50 ° C-60 ° C the acid 2,3: 4,6-Di-0-isopropylidene-2-keto-L-gulonic (27.3g) is dissolved in 2-propanol (70ml). The solution of the product (+/-) - l- (2-thienyl) -3-methylamino-l-propanol is poured onto the acid solution 2, 3: 4, 6-Di-O- isopropylidene-2-keto -L-gulonic at 40 ° C then heated to 60 ° C. Crystallization is initiated and is then cooled to room temperature. The mixture is stirred overnight and then cooled to -10 ° C for two hours. The product is drained and washed three times with 2-propanol at -10 ° C (50ml). The product is dried under vacuum. We get 30g. Yield: 35%. The enantiomeric excess is 86.3%.
Le produit 2 , 3 : 4, 6-Di-0-isopropylidène-2- keto-L-gulonate du (S)-l- ( 2-thienyl) -3-méthylamino-l- propanol (29g) est recristallisé dans de l'éthanol (275ml). Le sel est essoré et lavé par de l'éthanol (25ml). On obtient 26,4g. Rendement 91%. L'excès énantiomérique est de 95 %.The product 2, 3: 4, 6-Di-0-isopropylidene-2-keto-L-gulonate of (S) -l- (2-thienyl) -3-methylamino-1-propanol (29g) is recrystallized from ethanol (275ml). The salt is drained and washed with ethanol (25ml). 26.4 g are obtained. Yield 91%. The enantiomeric excess is 95%.
Le produit 2,3 : 4 , 6-Di-0-isopropylidène-2- keto-L-gulonate du (S)-l-( 2-thienyl) -3-méthylamino-l- propanol obtenu à la première étape est mis en suspension dans de l'eau (7ml). La potasse (0,8g) et le chlorure de sodium (1,5g) sont ajoutés. Le milieu réactionnel est chauffé à 60°C. On laisse revenir à température ambiante et on laisse sous agitation une nuit. Le précipité est essoré et lavé par de l'eau à 0°C (1,9ml). Le produit est séché sous vide à 40°C.The product 2,3: 4,6-Di-0-isopropylidene-2-keto-L-gulonate of (S) -l- (2-thienyl) -3-methylamino-1-propanol obtained in the first step is put suspended in water (7ml). Potash (0.8g) and sodium chloride (1.5g) are added. The reaction medium is heated to 60 ° C. The mixture is allowed to return to room temperature and a mixture is left stirring. night. The precipitate is drained and washed with water at 0 ° C ( 1.9 ml ) . The product is dried under vacuum at 40 ° C.
On obtient 1,66g. Rendement : 86,4%. L'excès énantiomérique est de 99 %. We get 1.66g. Yield: 86.4%. The enantiomeric excess is 99%.

Claims

REVENDICATIONS
1) Procédé de résolution d'un racémique pour l'obtention d'un isomère optiquement actif caractérisé en ce que l'on fait réagir, avec de l'acide diprogulique ou un sel de cet acide, un racémique de formule générale (I) ci-dessous :1) Method for resolving a racemic agent for obtaining an optically active isomer, characterized in that a racemic agent of general formula (I) is reacted with diprogulic acid or a salt of this acid below :
Figure imgf000011_0001
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(I) dans laquelle,(I) in which,
Ar est un groupement hétéroarylAr is a heteroaryl group
Rx est un groupement alkyl R2 et R3 , identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupement alkyl ; n est un entier compris entre 0 et 4.R x is an alkyl group R 2 and R 3 , which may be identical or different, each represents a hydrogen atom or an alkyl group; n is an integer between 0 and 4.
2) Procédé de résolution d'un racémique selon la revendication 1 caractérisé en ce que ledit groupement hétoroaryle est un groupement thienyl, furyl, pyridinyl, ou pyrrolyl.2) A method of resolving a racemic agent according to claim 1 characterized in that said heteroaryl group is a thienyl, furyl, pyridinyl, or pyrrolyl group.
3) Procédé de résolution d'un racémique selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que ledit groupement R: est un groupement C,^ alkyl, de préférence un groupement méthyl ou éthyl . 4) Procédé de résolution d'un racémique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que ledit racémique de formule (I) est le (+/-)-l-(2-thienyl)-3-méthylamino-l-propanol.3) A method of resolving a racemic agent according to any one of claims 1 or 2, characterized in that said group R : is a group C, ^ alkyl, preferably a methyl or ethyl group. 4) Method for resolving a racemic agent according to any one of claims 1 to 3, characterized in that said racemic agent of formula (I) is (+/-) - l- (2-thienyl) -3-methylamino -l-propanol.
5) Procédé de résolution d'un racémique selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisé en ce que : a) l'on fait réagir un racémique de formule générale (I) avec de l'acide diprogulique ou un sel de cet acide, en présence d'un solvant, pour obtenir un composé intermédiaire de formule générale (II)5) Process for the resolution of a racemic agent according to any one of claims 1 to 4 characterized in that: a) reacting a racemic agent of general formula (I) with diprogulic acid or a salt thereof acid, in the presence of a solvent, to obtain an intermediate compound of general formula (II)
Formule (II)Formula (II)
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( )ou(S)() or (S)
(ii) dans laquelle,(ii) in which,
Ar est un groupement hétéroaryl Rj est un groupement alkyl R 2 et R3, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupement alkyl ; n est un entier compris entre 0 et 4 ; b) on hydrolyse le composé de formule générale (II) . 6) Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'il comprend en outre une étape préliminaire de préparation du racémique de formule générale (I).Ar is a heteroaryl group Rj is an alkyl group R 2 and R 3 , identical or different, each represent a hydrogen atom or an alkyl group; n is an integer between 0 and 4; b) the compound of general formula (II) is hydrolyzed. 6) Method according to any one of claims 1 to 5, characterized in that it further comprises a preliminary step of preparation of the racemic of general formula (I).
7) Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que ladite étape préliminaire de préparation du racémique de formule générale (I) consiste : a) à faire réagir, selon une réaction de7) Method according to claim 6, characterized in that said preliminary step of preparing the racemic of general formula (I) consists of: a) reacting, according to a reaction of
Friedel et Craft, un groupement heteroaryle Ar, tel que notamment un thienyl, un furyl, un pyridinyl, un pyrrolyl, avec un halogénure d'acide de formule générale V représentée ci-dessous,Friedel and Craft, a heteroaryl group Ar, such as in particular a thienyl, a furyl, a pyridinyl, a pyrrolyl, with an acid halide of general formula V represented below,
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(V)(V)
dans laquelle X est un atome d'halogène, notamment Cl, Br, F ou I,in which X is a halogen atom, in particular Cl, Br, F or I,
R2 et R3 , identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupement alkyl ; n est un entier compris entre 0 et 4 ; b) à réduire le composé obtenu à l'issue de l'étape a) ci-dessus par une réaction de réduction classique par hydrure c) à faire réagir le composé obtenu à l'issue de l'étape b) ci-dessus avec une aminé primaire de formule générale R1NH2 dans laquelle Rα est un groupement alkyl, avantageusement un groupement Cj.4 alkyle et de préférence un groupement méthyl ou éthyl .R 2 and R 3 , identical or different, each represent a hydrogen atom or an alkyl group; n is an integer between 0 and 4; b) reducing the compound obtained at the end of step a) above by a conventional reduction reaction with hydride c) reacting the compound obtained at the end of step b) above with a primary amine of general formula R 1 NH 2 in which R α is a alkyl group, preferably a Cj .4 alkyl group and preferably a methyl or ethyl moiety.
8) Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la quantité d'acide diprogulique utilisée est de 0,5 à 1 équivalent pour un équivalent de composé de formule générale (I) .8) Method according to any one of the preceding claims, characterized in that the amount of diprogulic acid used is 0.5 to 1 equivalent for an equivalent of compound of general formula (I).
9) Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit solvant est un solvant polaire.9) Method according to any one of the preceding claims, characterized in that said solvent is a polar solvent.
10) Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que ledit solvant est un solvant alcoolique, notamment l'éthanol, le propanol, le 2-propanol, le butanol et/ou l'isobutanol.10) Method according to any one of the preceding claims, characterized in that said solvent is an alcoholic solvent, in particular ethanol, propanol, 2-propanol, butanol and / or isobutanol.
11) Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la mise en contact d'un composé de formule générale (I) avec de l'acide diprogulique s'effectue à une température comprise entre 40 et 60 °C. 11) Method according to any one of the preceding claims, characterized in that the contacting of a compound of general formula (I) with diprogulic acid is carried out at a temperature between 40 and 60 ° C.
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008004191A2 (en) 2006-07-03 2008-01-10 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of enantiomerically pure salts of n-methyl-3- ( 1-naphthaleneoxy) -3- (2-thienyl) propanamine
US7973182B2 (en) 2004-02-19 2011-07-05 Lonza Ltd. Process for the preparation of enantiomerically pure 1-substituted-3-aminoalcohols
US10012993B1 (en) 2016-12-09 2018-07-03 Zendrive, Inc. Method and system for risk modeling in autonomous vehicles

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994014772A1 (en) * 1992-12-21 1994-07-07 Smithkline Beecham Plc Enantiomers of carbazole derivatives as 5-ht1-like agonists
EP0650965A1 (en) * 1993-10-12 1995-05-03 Eli Lilly And Company Asymmetric synthesis of (S)-(+)-N,N-dimethyl-3-(1-naphthalenyloxy)-3-(2-thienyl)propanamine an intermediate in the preparation of duloxetine

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994014772A1 (en) * 1992-12-21 1994-07-07 Smithkline Beecham Plc Enantiomers of carbazole derivatives as 5-ht1-like agonists
EP0650965A1 (en) * 1993-10-12 1995-05-03 Eli Lilly And Company Asymmetric synthesis of (S)-(+)-N,N-dimethyl-3-(1-naphthalenyloxy)-3-(2-thienyl)propanamine an intermediate in the preparation of duloxetine

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7973182B2 (en) 2004-02-19 2011-07-05 Lonza Ltd. Process for the preparation of enantiomerically pure 1-substituted-3-aminoalcohols
US8193380B2 (en) 2004-02-19 2012-06-05 Lonza Ag Process for the preparation of enantiomerically pure 1-substituted-3-aminoalcohols
US8198468B2 (en) 2004-02-19 2012-06-12 Lonza Ag Process for the preparation of enantiomerically pure 1-substituted-3-aminoalcohols
WO2008004191A2 (en) 2006-07-03 2008-01-10 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of enantiomerically pure salts of n-methyl-3- ( 1-naphthaleneoxy) -3- (2-thienyl) propanamine
US10012993B1 (en) 2016-12-09 2018-07-03 Zendrive, Inc. Method and system for risk modeling in autonomous vehicles

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