WO2003104237A1 - 2,7,12,17 alquenil, aril y heteroaril derivados del 3,6,13,16-tetraazaporficeno, y procedimiento, compuesto intermedio y utilizaciones correspondientes - Google Patents

2,7,12,17 alquenil, aril y heteroaril derivados del 3,6,13,16-tetraazaporficeno, y procedimiento, compuesto intermedio y utilizaciones correspondientes Download PDF

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aryl
heteroaryl
alkenyl
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Inventor
José Ignacio BORRELL BILBAO
Salvador BORRÓS GÓMEZ
Carles Colominas Guardia
Santiago Nonell Marrugat
David SÁNCHEZ GARCÍA
Jordi TEIXIDÓ CLOSA
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Institut Quimic De Sarria Cets
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
    • A61K41/0057—Photodynamic therapy with a photosensitizer, i.e. agent able to produce reactive oxygen species upon exposure to light or radiation, e.g. UV or visible light; photocleavage of nucleic acids with an agent

Definitions

  • the present invention relates to the new 3,6,13,16-tetraazaporficennes substituted at positions 2,7,12,17 (1) and a method for obtaining them:
  • R may preferably be an alkenyl group (preferably vinyl or styryl), or an aryl group which may be unsubstituted or substituted by one or more C ⁇ - 6 alkyl, C ⁇ alkoxy groups. 6) amino, mono- or dialkylamino or hydroxycarbonyl, or an aryl group substituted by -CH 3 (OCH 2 CH 2 ) nOCH 2 -, where n is an integer between 1 and 6 (preferably n is 3), or a heteroaryl group (preferably thienyl or pyridyl) which may be unsubstituted or substituted by one or more alkyl groups C ⁇ _ 6 -
  • any radical derived from a sand has been referred to by aryl, any monocyclic or polycyclic aromatic hydrocarbon being an arene, whether or not it has substituents.
  • the invention also relates to a compound of formula (4)
  • G is a protecting group, and at a preferred use of a compound of formula (4).
  • the invention also relates to preferred uses of the new 3,6,13,16-tetraazaporficennes substituted at positions 2,7,12,17 (1).
  • PDT consists of administering a photosensitizing drug topically or systemically, which once accumulated in the neoplastic tissue, because the tumors have greater vascularization, but poor lymphatic drainage, is irradiated with the laser beam.
  • the action of light on the photosensitizer produces the photodynamic effect, that is, the generation of toxic oxidizing species, mainly singlet oxygen, producing apoptosis or cell necrosis.
  • the photodynamic effect has also been applied in dermatology, and in the inactivation of viruses and bacteria such as HIV.
  • the therapy is applied using a photosensitizer of natural origin called Photofrin ® II.
  • Photofrin ® II a photosensitizer of natural origin
  • the drug is, chemically, a complex mixture of hematoporphyrin oligomers which causes low reproducibility in treatments.
  • Photofrin ® II In order to improve the properties of Photofrin ® II, second-generation photosensitizers have appeared. These include porphyrins, chlorines, bacteriochlorines, azaporphyrins, purpurines, M (II) -texaphyrins, phthalocyanines, naphthalocyanines and porphenes (2).
  • the 2,7,12,17-tetraphenyl porficen (2, R Ph) described by a group comprising some of the inventors of the present invention (S. Nonell et al. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 3405-3408 ), has a 30 nm batochromic displacement relative to the unsubstituted porcelain.
  • the authors of the present invention have designed a new synthetic procedure or itinerary that allows, by means of a common intermediate, from a tetrabromobiimidazole 3 to obtain the new substituted 3,6,13,16-tetraazaporphenes at positions 2,7, 12.17 by alkenyl, aryl or heteroaryl groups.
  • the object of the invention is therefore both the new 3,6,13,16-tetraazaporficennes substituted at positions 2,7,12,17 by alkenyl, aryl or heteroaryl groups (1) and the new process for obtaining them.
  • the invention also has as its object the preferred use of said new compounds as photosensitizing drugs, for example as drugs for the preparation of drugs for photodynamic therapy of cancer (Photodynamic Therapy (PDT)), for dermatology treatments, and / or for inactivation. of viruses or bacteria.
  • photosensitizing drugs for example as drugs for the preparation of drugs for photodynamic therapy of cancer (Photodynamic Therapy (PDT)), for dermatology treatments, and / or for inactivation. of viruses or bacteria.
  • PDT Photodynamic Therapy
  • the subject of the invention is also a compound of formula (4)
  • SUBSTITUTE SHEET (RULE 26) where G is a protecting group, and a preferred use of said compound, as an intermediate for obtaining the new 3,6,13, 16-tetraazaporphosphenes substituted at positions 2,7,12, 17 by alkenyl, aryl or heteroaryl groups .
  • the radical R may preferably be an alkenyl group (most preferably vinyl or styryl), or R may preferably be an aryl group. which may be unsubstituted or may be advantageously substituted by one or more C ⁇ alkyl groups.
  • R may preferably be an aryl group substituted by p-CH 3 (OCH 2 CH 2 ) n OCH 2 -, where n is an integer between 1 and 6 (these compounds being at least partially soluble in water, which has advantages for subsequent administration, preferably n equal to 3), or R may preferably be a heteroaryl group (most preferably thienyl or pyridyl) which it may be unsubstituted or substituted by one or more C, alkyl groups. 6 .
  • the synthetic itinerary object of the invention makes it possible to quickly and efficiently obtain substituted derivatives that should allow modulating properties such as solubility in the physiological medium, cationic character or maximum absorption length. , among other.
  • the process for obtaining 2,7,12,17 derivatives of 3,6,13,16-tetraazaporphene begins with the formation of a tetrabromobiimidazole 3, protected with a protective group G, by lithiation of (3) with butyl lithium (ButLi) at -78 ° C and subsequent treatment with dimethylformamide (DMF) to yield the dibromo diformil-2,2'-biimidazole 4.
  • butyl lithium butyl lithium
  • DMF dimethylformamide
  • the protecting group G is preferably the trimethylsilylethoxymethyl group (abbreviated as SEM), obtained as described by the authors of the present invention (Sánchez-Garc ⁇ a et al. J. Heterocycl. Chem. 2002, 39 (4)), so that the Previous formulation is as follows:
  • Dialdehyde 4 is the common intermediate from which protected disubstituted dialdehydes 6 are obtained (where G is preferably SEM), which are subsequently deprotected. Alternatively it is possible to perform the deprotection stage first and the substitution stage (specifically the disubstitution) subsequently.
  • substitution can be made by Suzuki reaction in a toluene / ethanol / water or DMF / water system and in the presence of a palladium (0) or palladium (II) catalyst, such as the tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) complex or [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] palladium (II) dichloride, and a base, such as sodium carbonate or sodium hydroxide, with a boronic derivative 5, where Ri can be hydrogen (boronic acid) or both Ri form part of the same hydrocarbon chain (boronic ester of propylene glycol or pinacol) and R may be an alkenyl group (preferably vinyl or styryl), or an aryl group which may be unsubstituted or substituted by one or more C ⁇ _ alkyl groups 6 , C
  • n 3
  • a heteroaryl group which is preferably thienyl or pyridyl
  • the protective group is preferably SEM, although it is not necessarily because any protective group that is compatible with the invention can be employed.
  • R' alkyl and R can be a group alkenyl (preferably vinyl or styryl), or an aryl group which may be unsubstituted or substituted by one or more C
  • the compounds 6 are released from the protecting group.
  • the protecting group is trimethylsilylethoxymethyl (SEM)
  • SEM trimethylsilylethoxymethyl
  • it can be done by acid treatment, for example with ethanolic hydrochloric acid, or by the action of tetrabutylammonium fluoride (TBAF, Bu NF) on tetrahydrofuran (THF).
  • TBAF, Bu NF tetrabutylammonium fluoride
  • the deprotection step can also be performed before the replacement stage.
  • the unprotected aldehydes 7 are subjected to reductive dimerization by the McMurry reagent (low valence titanium) yielding the corresponding 1,8,11,18-tetraaza [20] annulnes (8) where R can be an alkenyl group (vinyl or styryl ), or an aryl group which may be unsubstituted or substituted by one or more alkyl groups C ⁇ _ 6 alkoxy.
  • n is an integer between 1 and 6 (preferably n is 3), or a heteroaryl group (thienyl or pyridyl) which may be unsubstituted or substituted by
  • the new 3,6,13,16-tetraazaporficenos (1) absorb above 700nm, show near-infrared fluorescence, efficiently form the triplet state and singlet oxygen and are also considerably photostable. These conditions make tetraazaporficenos 1 especially suitable for applications in photochemotherapy of various clinical conditions.
  • IR (KBr): 3250, 3030, 2956, 2926, 2871, 2856, 1677, 1649, 1506, 1463, 1324, 1157, 938, 836, 775, 738 cm '1 ;
  • UV-vis ( ⁇ / cm “1 , ⁇ / M-'cm “ 1 , toluene): 388 (3.44-10 4 ), 425 (3.31 -10 4 ), 698 (3.86-10 4 ), 760 (2.37- 10 4 )
  • the solution is diluted with CH 2 C1 2 (20 mL), washed with 10% NaHC0 3 solution ( 3 x 10 mL) and with water (3x10 mL).
  • the organic extract is dried over MgSO 4 , filtered and the solvent is removed under reduced pressure.
  • the intense green solution obtained is purified by column chromatography on silica gel using a hexane / ethyl acetate mixture as eluent.

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Abstract

La presente invención desarrolla la síntesis novedosa de nuevos sistemas 3,6,13,16-tetraazaporficénicos de fórmula general (1) donde R puede ser un grupo alquenilo (vinilo o estirilo), o un grupo arilo el cual puede estar no sustituido o sustituido por uno o varios grupos alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, amino, mono- o dialquilamino o hydroxicarbonilo, o un grupo arilo substituido por p-CH3(OCH2CH2)nOCH2- , donde n es un numero entero comprendido entre 1 y 6, o un grupo heteroarilo (tienilo o piridilo) el cual puede estar no sustituido o sustituido por uno o más grupos alquilo C1-6, incluyendo un nuevo producto intermedio.

Description

"2,7,12,17 ALQUENIL, ARIL Y HETEROARIL DERIVADOS DEL 3,6,13,16-
TETRAAZAPORFICENO, Y PROCEDIMIENTO, COMPUESTO INTERMEDIO Y
UTILIZACIONES CORRESPONDIENTES"
D E S C R I P C I Ó N
Campo de la invención
La presente invención se refiere a los nuevos 3,6,13,16-tetraazaporficenos sustituidos en las posiciones 2,7,12,17 (1) y un procedimiento para su obtención:
Figure imgf000002_0001
donde R puede ser preferentemente un grupo alquenilo (preferentemente vinilo o estirilo), o un grupo arilo el cual puede estar no sustituido o sustituido por uno o varios grupos alquilo Cι-6, alcoxilo Cι.6) amino, mono- o dialquilamino o hidroxicarbonilo, o un grupo arilo substituido por -CH3(OCH2CH2)nOCH2-, donde n es un número entero comprendido entre 1 y 6 (preferentemente n es 3), o un grupo heteroarilo (preferentemente tienilo o piridilo) el cual puede estar no sustituido o sustituido por uno o más grupos alquilo Cι_6-
En la presente descripción y reivindicaciones se ha denominado por arilo cualquier radical derivado de un areno, siendo un areno cualquier hidrocarburo aromático monocíclico o policíclico, tanto si presenta substituyentes como si no.
La invención también se refiere a un compuesto de fórmula (4)
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26)
Figure imgf000003_0001
donde G es un grupo protector, y a una utilizacióp preferente de un compuesto de fórmula (4).
La invención se refiere asimismo a unas utilizaciones preferentes de los nuevos 3,6,13,16- tetraazaporficenos sustituidos en las posiciones 2,7,12,17 (1).
Estado de la técnica
Actualmente, en la lucha contra el cáncer se dispone, principalmente, de tres tipos de tratamiento: la cirugía, la radioterapia y la quimioterapia. A pesar de sus éxitos parciales presentan grandes inconvenientes como el trauma post-operatorio, la inmunodepresión o la toxicidad producida por la poca selectividad de los fármacos. Con el fin de mejorar y/o complementar dichas terapias convencionales, en los últimos años, han surgido nuevas formas de tratamiento como la Terapia Fotodinámica del Cáncer (Photodynamic Therapy, PDT)
La PDT consiste en administrar por vía tópica o sistémica un fármaco fotosensibilizador, el cual una vez acumulado en el tejido neoplásicó, debido a que los tumores tienen una mayor vascularización, pero un pobre drenaje linfático, se irradia con el haz de un láser. La acción de la luz sobre el fotosensibilizador produce el efecto fotodinámico, esto es, la generación de especies oxidantes tóxicas, principalmente oxígeno singlete, produciendo la apoptosis o la necrosis celular. Así pues, es una técnica doblemente selectiva. El efecto fotodinámico también se ha aplicado en dermatología, y en la inactivación de virus y bacterias como el HIV.
Actualmente, la terapia se aplica haciendo uso de un fotosensibilizador de origen natural llamado Photofrin® II. No obstante, presenta diversos inconvenientes. En primer lugar, el fármaco es, químicamente, una mezcla compleja de oligómeros de hematoporfirina lo cual provoca una baja reproducibilidad en los tratamientos. En segundo lugar, su máximo de absorción se halla muy por debajo del margen de longitudes de onda en el que la piel es transparente. Además presenta una gran fototoxicidad debido a la lentitud con la que se elimina del organismo. Estos hechos limitan la técnica.
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) Así pues, un fotosensibilizador ideal debería poseer las siguientes características:
Estabilidad química y fotoquímica.
Estructura perfectamente determinada.
Coeficiente de absorción lo más elevado posible entre 650 y 800 n .
Elevado rendimiento cuántico de triplete o de formación de especies activas de oxígeno.
Localización en tumores.
Mínima toxicidad en ausencia de luz.
Facilidad de eliminación del organismo.
Con el fin de mejorar las propiedades del Photofrin® II han aparecido fotosensibilizadores de segunda generación. Entre estos cabe destacar las porfirinas, clorinas, bacterioclorinas, azaporfirinas, purpurinas, M(II)-texafirinas, ftalocianinas, naftalocianinas y los porficenos (2).
Figure imgf000004_0001
En efecto, el porficeno (2, R=H), descubierto por E. Vogel en 1986 (E.Vogel, M. Kócher, H. Schmickler, J. Lex Angew.Chem.Int.Ed.Engl. 1986, 25, 257-259), puede considerarse un isómero estructural de la porfirina el cual presenta un máximo de absorción a 630nm (G. Jori, E. Vogel, A. D. Cross, Cytopharm, Inc.U.S. 4,913907).
El 2,7,12,17-tetrafenil-porficeno (2, R=Ph) descrito por un grupo que comprende algunos de los inventores de la presente invención (S. Nonell et al. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 3405- 3408), presenta un desplazamiento batocrómico de 30 nm respecto al porficeno no substituido. Las propiedades fotofisicas del derivado R=Ph y su complejo con Pd han sido estudiadas y lo convierten en un firme candidato para la terapia fotodinámica del cáncer (M. Cañete et al. Anti- Cancer Drug Design., 1987, 12, 543-554; M. Cañete et al. Anti-Cancer Drug Design., 2000, 15, 143-150).
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) No obstante, los porficenos se sintetizan mediante una síntesis lineal de ocho pasos que incorpora los substituyentes R desde el inicio. Este hecho dificulta, o incluso puede llegar a imposibilitar, la generación de derivados capaces de modelar las propiedades del fotosensibilizador. Así pues, cabe considerar el diseño de fotosensibilizadores que por una parte posean un máximo de absorción desplazado hacia el rojo y que por otra parte, se obtengan por un itinerario sintético que permita un enfoque combinatorio con el fin de incorporar substituyentes para mejorar propiedades como la selectividad o la solubilidad.
Por lo que respecta a la absorción de luz, es conocido que la incorporación de átomos de nitrógeno en un macrociclo conjugado produce un desplazamiento batocrómico e hipercrómico de la banda Q respecto a los productos que no presentan nitrógeno (T. Nufibaumer, C. Krieger, R. Neidlein Eur. J. Org. Chem. 2000, 2449-2457). Por tanto, resulta de interés sustituir las unidades de 2,2'-bipirrol del porficeno (2) por las de 2,2'-biimidazol.
El 2,2'-biimidazol fue descubierto en 1858 por Debus (H. Debus Liebigs Ann. Chem. 7858, 107, 199) por condensación entre glioxal y amoniaco. Posteriormente, la preparación de este heterociclo fue revisada y mejorada por Khun y Blau (R. Kuhn, W. Blau Liebigs Ann. Chem. 7957, 605, 32-35) llegándose a un rendimiento del 25%. Más recientemente, en 1986 Matthews (D. P. Matthews, J. R. McCarthy, J. P. Whitten Synthesis 1986, 4, 336-337) describe una síntesis en cuatro pasos que proporciona el 2,2'-biimidazol de forma cómoda desde el punto de vista experimental. No obstante, las síntesis existentes hasta el momento no permiten la obtención de sistemas 2,2'-biimidazólicos libremente substituidos.
En este punto, con el fin de acceder a los fotosensibilizadores tetraazaporficénicos (1) basados en un esqueleto 2,2'-biimidazólico caben dos estrategias sintéticas: dimerizar el correspondiente imidazol ya substituido o substituir el sistema biimidazólico directamente. En este sentido, A. L. Sargent comunica la obtención del 3,6,13,16-tetraazaporficeno no substituido 1, R=H (222nd ACS National Meeting, Chicago, IL, 26 - 30 de agosto de 2002, Abstract n° 224). No obstante, la síntesis de dicho compuesto no ha sido publicada. En cualquier caso, de un trabajo anterior del citado autor (Alien et al Chem. Eur. J. 2001, 7(3), 721-729) se puede inferir que la construcción del sistema 2,2 '-biimidazólico sigue la primera de las estrategias más arriba señalada, es decir, la dimerización de un sistema imidazólico convenientemente funcionalizado, lo que implicaría que la introducción de posibles restos alquílicos se realizaría al inicio del itinerario sintético por lo que sería necesario repetirlo desde el comienzo para cada nuevo derivado biimidazólico diferente.
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) Desde el punto de vista sintético resulta mucho más atractiva la segunda estrategia consistente en introducir los substituyentes en las posiciones 4, 4' de un sistema 2,2'- biimidazólico preformado.
Así pues, recientemente los autores de la presente invención han descrito la preparación del tetrabromobiimidazol (3) (Sánchez-García et al J. Heterocycl. Chem. 2002, 39(4), que se incorpora en la presente por referencia). Este compuesto es susceptible de funcionalizarse mediante reacciones de Suzuki (Shapiro, G., Gqmez-Lor, B. J. Org. Chem. 1994, 59(19), 5524- 5526, que se incorpora en la presente por referencia) o Stille ( eenan, R. M., et al. J. Med. Chem. 1992, 35, 3858-3872, que se incorpora en la presente por referencia). Ello permite que sea usado como producto de partida para la obtención de 3,6,13, 16-tetraazaporficenos 2,7,12,17- tetrasustituidos por grupos alquenilo, arilo y heteroarilo.
Objeto de la invención
Los autores de la presente invención han diseñado un procedimiento o itinerario sintético nuevo que permite, mediante un intermedio común, a partir de un tetrabromobiimidazol 3 la obtención de los nuevos 3,6,13,16-tetraazaporficenos sustituidos en las posiciones 2,7,12,17 por grupos alquenilo, arilo o heteroarilo. La invención tiene por objeto, por tanto, tanto los nuevos 3,6,13,16-tetraazaporficenos sustituidos en las posiciones 2,7,12,17 por grupos alquenilo, arilo o heteroarilo (1) como el nuevo procedimiento para su obtención. La invención tiene asimismo por objeto la utilización preferente de dichos nuevos compuestos como fármacos fotosensibilizadores, por ejemplo como fármacos para la preparación de medicamentos para la terapia fotodinámica del cáncer (Photodynamic Therapy, PDT), para tratamientos en dermatología, y/o para la inactivación de virus o bacterias. La invención también tiene por objeto de un compuesto de fórmula (4)
Figure imgf000006_0001
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) donde G es un grupo protector, y una utilización preferente de dicho compuesto, como intermedio para la obtención de los nuevos 3,6,13, 16-tetraazaporficenos sustituidos en las posiciones 2,7,12, 17 por grupos alquenilo, arilo o heteroarilo.
En los nuevos 3,6,13,16-tetraazaporficenos sustituidos en las posiciones 2,7,12,17, el radical R puede ser preferentemente un grupo alquenilo (muy preferentemente vinilo o estirilo), o R puede ser preferentemente un grupo arilo el cual puede estar no sustituido o puede estar ventajosamente sustituido por uno o varios grupos alquilo Cι.6, alcoxilo C|.β, amino, mono- o dialquilamino o hidroxicarbonilo, o R puede ser preferentemente un grupo arilo substituido porp- CH3(OCH2CH2)nOCH2-, donde n es un número entero comprendido entre 1 y 6 (siendo estos compuestos por lo menos parcialmente solubles en agua, lo que tiene ventajas de cara a su posterior administración, siendo preferentemente n igual a 3), o R puede ser preferentemente un grupo heteroarilo (muy preferentemente tienilo o piridilo) el cual puede estar no sustituido o sustituido por uno o más grupos alquilo C,.6.
Los tetraazaporficenos sustituidos (1) objeto de la presente invención se caracterizan por ser compuestos que se obtienen fácilmente por oxidación de los correspondientes [20]-anulenos sustituidos (8), ya sea por oxidación directa con oxígeno molecular o mediante la participación de un agente oxidante típico empleado en este tipo de aromatizaciones. Este hecho contrasta con las dificultades comunicadas por A. L. Sargent con el [20]-anuleno sin sustituir 8 (R=H). Además, en relación con su aplicación como fotosensibilizadores, el itinerario sintético objeto de la invención posibilita la obtención de forma rápida y eficaz de derivados sustituidos que deben permitir modular propiedades como la solubilidad en el medio fisiológico, el carácter catiónico o la longitud de absorción máxima, entre otras.
Descripción detallada de una forma de realización de la invención
El procedimiento de obtención de los 2,7,12,17 derivados del 3,6,13,16-tetraazaporficeno se inicia con la formilación de un tetrabromobiimidazol 3, protegido con un grupo protector G, por litiación de (3) con butil litio (ButLi) a -78°C y posterior tratamiento con dimetilformamida (DMF) para rendir el dibromo diformil-2,2'-biimidazol 4.
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26)
Figure imgf000008_0001
El grupo protector G es preferentemente el grupo trimetilsililetoximetil (abreviado como SEM), obtenido tal como han descrito los autores de la presente invención (Sánchez-García et al J. Heterocycl. Chem. 2002, 39(4)), de manera que la formilación anterior queda de la siguiente manera:
Figure imgf000008_0002
3 (G=SEM) 4 (G=SEM)
El dialdehido 4 es el intermedio común a partir del cual se obtienen los dialdehidos disustituidos 6 protegidos (donde G es preferentemente SEM), que posteriormente se desprotegen. Alternativamente es posible realizar la etapa de desprotección en primer lugar y la etapa de sustitución (específicamente la disustitución) posteriormente.
La disustitución puede hacerse mediante reacción de Suzuki en un sistema tolueno/etanol/agua o DMF/agua y en presencia de un catalizador de paladio (0) o paladio(II), tales como el complejo tetrakis(trifenilfosfina) paladio (0) o el dicloruro de [1,1 '- bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio (II), y de una base, tal como carbonato sódico o hidróxido sódico, con un derivado borónico 5, donde Ri puede ser hidrógeno (ácido borónico) o ambos Ri formar parte de una misma cadena hidrocarbonada (éster borónico del propilenglicol o del pinacol) y R puede ser un grupo alquenilo (preferentemente vinilo o estirilo), o un grupo arilo el cual puede estar no sustituido o sustituido por uno o varios grupos alquilo Cι_6, alcoxilo C|.6, amino, mono- o dialquilamino o hidroxicarbonilo, o un grupo arilo substituido por p- CH3(OCH2CH2)nOCH2-, donde n es un número entero comprendido entre 1 y 6 (preferentemente
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) n es 3), o un grupo heteroarilo (el cual preferentemente es tienilo o piridilo) el cual puede estar no sustituido o sustituido por uno o más grupos alquilo Cι.6.
Figure imgf000009_0001
Como ya se ha indicado anteriormente, el grupo protector es preferentemente SEM, si bien no lo es necesariamente ya que puede ser empleado cualquier grupo protector que sea compatible con la invención.
Asimismo, es posible sustituir, de forma análoga, las posiciones bromadas siguiendo el protocolo de Stille sometiendo el derivado halogenado a calefacción en tolueno junto con el derivado alquilestánnico correspondiente RSn(R')3, donde R'= alquilo y R puede ser un grupo alquenilo (preferentemente vinilo o estirilo), o un grupo arilo el cual puede estar no sustituido o sustituido por uno o varios grupos alquilo C|.6, alcoxilo C|.6, amino, mono- o dialquilamino o hidroxicarbonilo, o un grupo arilo substituido por p-CH3(OCH2CH2)nOCH2-, donde n es un número entero comprendido entre 1 y 6 (preferentemente n es 3), o un grupo heteroarilo (preferentemente tienilo o piridilo) el cual puede estar no sustituido o sustituido por uno o más grupos alquilo Cι.6-
Seguidamente, los compuestos 6 se liberan del grupo protector. Si el grupo protector es trimetilsililetoximetil (SEM), se puede hacer por tratamiento ácido, por ejemplo con ácido clorhídrico etanólico, o mediante la acción del fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF, Bu NF) en tetrahidrofurano (THF). Como se ha indicado anteriormente, la etapa de desprotección puede realizarse asimismo antes de la etapa de sustitución.
Los aldehidos desprotegidos 7 se someten a dimerización reductiva mediante el reactivo de McMurry (titanio de valencia baja) rindiendo los correspondientes 1,8,11,18- tetraaza[20]anulenos (8) donde R puede ser un grupo alquenilo (vinilo o estirilo), o un grupo arilo el cual puede estar no sustituido o sustituido por uno o varios grupos alquilo Cι_6, alcoxilo .6, amino, mono- o dialquilamino o hidroxicarbonilo, o un grupo arilo substituido por p- CH3(OCH2CH2)nOCH2-, donde n es un número entero comprendido entre 1 y 6 (preferentemente n es 3), o un grupo heteroarilo (tienilo o piridilo) el cual puede estar no sustituido o sustituido por
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) uno o más grupos alquilo Cι-6. Por último, los compuestos 8 se oxidan por acción del oxígeno molecular a los correspondientes 3,6,13,16-tetraazaporficenos (1), nuevos compuestos objeto de la presente invención, con rendimientos que varían en función del sustituyente R, donde R puede ser un grupo alquenilo (vinilo o estirilo), o un grupo arilo el cual puede estar no sustituido o sustituido por uno o varios grupos alquilo Cι_6, alcoxilo -β, amino, mono- o dialquilamino o hidroxicarbonilo, o un grupo arilo substituido por
Figure imgf000010_0001
donde n es un número entero comprendido entre 1 y 6 (preferentemente n es 3), o un grupo heteroarilo (tienilo o piridilo) el cual puede estar no sustituido o sustituido por uno o más grupos alquilo .6. El proceso puede acelerarse por medio de yodo vapor o 5,6-diciano-2,3-dicloro-l,4-benzoquinona (DDQ).
Figure imgf000010_0002
Figure imgf000010_0003
Los nuevos 3,6,13,16-tetraazaporficenos (1) absorben por encima de 700nm, muestran fluorescencia en el infrarrojo cercano, forman eficientemente el estado triplete y oxígeno singlete y además son considerablemente fotoestables. Estas condiciones hacen que los tetraazaporficenos 1 sean especialmente adecuados para aplicaciones en fotoquimioterapia de variadas condiciones clínicas.
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) A continuación, para una mejor comprensión de la presente invención, sin que deba ser interpretado como limitaciones a la misma, se exponen los siguientes
Ejemplos.
Ejemplo 1
Obtención de 4 (G=SEM) l,r-bis(trimetilsili!etoximetil)-4,4,-dibromo-5,5'-diformil-2,2'- biimidazol
Se añaden 5.3 L (8.6 mmol) de ButLi (1.6 M en hexano), gota a gota, a una solución de 2.8 g (3.9 mmol) del tetrabromo biimidazol 3 (G=SEM) en 120 mL de THF enfriado a -78°C. Después de agitarse durante 30 min a -78°C, a la solución resultante se le añade 1 mL de DMF y se agita a la misma temperatura durante 2h. La mezcla se deja que alcance la temperatura ambiente durante 12h. A continuación el crudo se vierte sobre de una solución de saturada de NH4C1 (200 mL). La mezcla resultante se extrae con AcOEt, se seca sobre MgS04, se elimina el disolvente a vacio y el residuo se cromatografía usando una mezcla de acetato de etilo/hexano como eluyente. Se obtienen 1.7 g (2.8 mmol, 71%) de 4 (G=SEM) como agujas débilmente amarillentas (recristalizado en hexano).
Η RMN (CDC13, 300 MHz) δ: 9.89 (s, 1H, CHO), 6.27 (s, 2H, N-CH2), 3.57 (t, 2H, J=8.4Hz, O- CH2), 0.87 (t, 2H, J=8.4 Hz, Si-CH2), -0.06 (s, 9H, Si-(CH3)3);
13C RMN (CDCI3, 75.5 MHz) δ: 179.4, 140.3, 130.1, 127.7, 74.3, 66.8, 17.8, -1.5;
IR (KBr):3038, 2996, 2954, 2894, 2835, 1673, 1450, 1385, 1322, 1097, 864, 834, 771, 731cm'';
Análisis Elemental (AE): calculado: C, 39.48; H, 5.30; N, 9.21, obtenido: C 39.53; H, 5.32; N, 9.16.
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) Ejemplo 2.1
Obtención de 6 (R=ButPh) l, -bis(trimetilsililetoximetil)-4,4'-bís(p-butilfenil)-5,5'-difoπnil- 2,2'-biimidazol
Se disuelven 1.7 g (2.8 mmol) del l, -bis(trimetilsililetoximetil)-4,4'-dibromo-5,5'-diformil- 2,2'-biimidazol 4 (G=SEM) en 15 mL de toluenp. A continuación, se añade 1.0 g (5.6 mmol) de ácido p-butilfenilborónico 5 (R=p-ButPh, Rι=H) y 15 mL de solución 2M de Na2C03. La mezcla se desgasifica durante 10 minutos con una corriente de nitrógeno. Inmediatamente, se adicionan 0.3 g de Pd(PPh3)4 y se lleva a reflujo, bajo atmósfera de argón durante 7 h. Se deja enfriar y el crudo se diluye con AcOEt. Se seca sobre MgS0 , se elimina el disolvente a vacío y el residuo se cromatografía usando una mezcla de acetato de etilo/ exano como eluyente. Se obtienen 1.1 g (1.54 mmol, 55%) de 6 (R=p-ButPh) como agujas incoloras (recristalizado en hexano).
Η RMN (CDClj, 300 MHz) δ: 10.01 (s, 1H, CHO), 7.64 (d, 2H, J=8.1Hz, Ph), 7.32 (d, 2H, J=8.1Hz, Ph), 6.45 (s, 2H, N-CH2), 3.61 (t, 2H, J=8.4Hz, 0-CH2), 2.69 (t, 2H, J=7.8Hz, CH2) 1.66 (q, 2H, J=7.8Hz, CH2) 1.39 (sext, 2H, J=7.8Hz, CH2), 0.96 (t, 2H, J=7.8Hz, CH3), 0.87 (t, 2H, J=8.4Hz, Si-CH2), -0.1 1 (s, 9H, Si-(CH3)3),
13C RMN (CDC13, 75.5 MHz) δ: 181.1, 154.5, 144.7, 141.2, 129.3, 129.2, 128.9, 128.7, 127.2, 74.5, 66.4, 35.5, 33.5, 22.3, 17.9, 13.9, -1.5;
IR (KBr):3081, 2954, 2924, 2872, 2856, 1665, 1489, 1339, 1250, 1087, 861, 833, 767, 730cm"';
Análisis Elemental: calculado: C, 67.19; H, 8.18; N, 7.83, obtenido: C 67.19; H, 8.14; N, 7.79.
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) Ejemplo 2.2
Obtención de 6 (R=Ph) l ,r-bis(trimetilsililetoximetil)-4,4'-difenil-5,5'-diformil-2,2'-biimidazol
Se procede como en el caso anterior pero utilizando 0.23 g (0.41 mmol) del 1 ,1 '- bis(tπmetilsililetoximetil)-4,4'-dibromo-5,5'-diformil-2,2'-biimidazol 4 (G=SEM) en 5 mL de tolueno, 0.1 g (0.85 mmol ) de ácido fenil borónieo 5 (R=Ph, Rι=H) y 50 mg de Pd(PPh3)4. Se obtienen 0.17 g (0.29 mmol, 72 %) de 6 (R=Ph), un sólido blanco (recristalizado en hexano).
Η RMN (CDC13, 300 MHz) δ: 10.02 (s, 1H, CHO), 7.75 (m, 2H, Ph), 7.53 (m, 3H, Ph), 6.46 (s, 2H, N-CH2), 3.62 (t, 2H, J=8.4Hz, 0-CH2), 0.87 (t, 2H, /=8.4Hz, Si-CH2), -0.11 (s, 9H, Si- (CH3)3);
Ejemplo 2.3
Obtención de 6 (R=Me2NPh) Lr-bisítrimetilsililetoximeti ^^'-bis ^-dimetilaminofenil)^^'- diformil-2,2'-biimidazol
Se disuelven 0.45 g (0.82 πunol) del l,r-bis(trimetilsililetoximetil)-4,4'-dibromo-5,5'-diformil- 2,2'-biimidazol 4 (R= Me2NPh) en 15mL de DMF-agua (4:1). A continuación, se añade 0.2 g de ácido -dimetilaminofenil-borónico 5 (R=Me2NPh, Rι=H) y 4 mL de solución 2M de Na2C03. La mezcla se desgasifica durante 10 minutos con una corriente de nitrógeno. Inmediatamente, se adicionan 0.3 g de (dppf)PdCl2 y se lleva a reflujo, bajo atmósfera de argón durante 12 h. Se elimina el disolvente y el residuo se cromatografía usando una mezcla de acetato de etilo hexano como eluyente. Se obtienen 0.34 g (0.49 mmol, 60%) de de 6 (R=Me2NPh) como un sólido amarillo.
'H RMN (CDCI3, 300 MHz) δ: 10.00 (s, 1H, CHO), 7.65 (d, 2H, J=8.1Hz, Ph), 7.79 (d, 2H, J=8.1Hz, Ph), 6.43 (s, 2H, N-CH2), 3.60 (t, 2H, J=8.4Hz, 0-CH2), 3.05 (s, 6H, N-(CH3)2), 0.87 (t, 2H, J=8.4Hz, Si-CH2), -0.10 (s, 9H, Si-(CH3)3):
Ejemplo 2.4
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) Obtención de 6 (G=SEM, R=3-py) l, r-bis(trimetilsililetoximetil)-4,4'-di(3-piridil)-5,5'-diformil- 2,2'-biimidazol
Se procede como en el caso anterior pero utilizando 0.45 g (0.82 mmol) del 1,1 '- bis(trimetilsililetoximetil)-4,4'-dibromo-5,5'-diformil-2,2'-biimidazol 4 (G=SEM) en 15mL de DMF-agua (4: 1), 0.1 g (0.85 mmol ) de ácido 3-piridil borónico 5 (R=3-py, Rι=H) y 0.3g de (dppι)PdCl2. Se obtienen 0.25 g (0.41 mmol, 50%) 'de 6 (R=3-py) como un sólido blanco.
Η RMN (CDC13, 300 MHz) δ: 10.05 (s, 1H, CHO), 9.01 (dd, 1H, J=0.8Hz, J=2.3Hz, H2-py), 8.74 (dd, 1H, J=2.0Hz, J=5.0Hz, H6-py), 8.11 (dd, 1H, J=2Hz, J=2.3Hz , J=8.1Hz, H4-py), 7.47 (ddd, 1H, J=0.8Hz, J=5.0Hz, J=8.1Hz, H5-py), 6.45 (s, 2H, N-CH2), 3.61 (t, 2H, J=8.4Hz, O- CH2), 0.87 (t, 2H, J=8.4Hz, Si-CH2), -0.10 (s, 9H, Si-(CH3) );
Ejemplo 2.5
Obtención de 6 (R=p-EPh, E=-CH2O(CH2CH2θ)3CH3) l,r-bis(trimetilsililetoximetil)-4,4'-bis(4- {2-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-etoximetil}-fenil)-5,5'-diformil-2,2'-biimidazol
Se disuelven 0.43 g (0.7 mmol) del l,r-bis(trimetilsililetoximetil)-4,4'-dibromo-5,5'-diformil- 2,2'-biimidazol (4, G=SEM) en 30 mL de DMF. A continuación, se añaden 0.48 g (1.4 mmol) de ácido 4-{2-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-etoximetil},-fenilborónico (5, R= p-EPh y Rι=H)
(preparado por tratamiento del l-bromo-4-{2-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-etoximetil}-benceno con
BuLi y exposición de B(OMe) e hidrólisis empleando un procedimiento análogo al que describen
Li, Y., Vamvounis, G., Holdcroft, S., Macromolecules 2002, 35, 6900-6906) y 4 mL de solución 2M de Na2CO3. La mezcla se desgasifica durante 10 minutos con una corriente de nitrógeno.
Inmediatamente, se adicionan 180 mg de bis(difenilfosfinoferroceno) de paladio (II) (Pd(dppf)2) y se calienta a 100°C, bajo atmósfera de argón durante 4 h. Se deja enfriar y el crudo se diluye con
AcOEt. Se seca sobre MgS04, se elimina el disolvente a vacío y el residuo se cromatografía usando una mezcla de acetato de etilo/hexano como eluyente. Se obtienen 0.57 g (0.6 mmol, 85%) de (6, R=/?-EPh) como un aceite viscoso.
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) Η RMN (300 MHz, CDC13) δ: 10.01 (s, 2H, CHO), 7.71 (d, 4Η, J= 8.1Hz, Ph), 7.49 (d, 4H, J = 8.1Hz, Ph), 6.45 (s, 4H, N-C/ 2), 4.66 (s, 4H, 0-CH2Ph), 3.69 (m, 28H, 0-C//2), 3.38 (s, 6H, CH3), 0.88 (t, J= 8.4Hz, Si-CH2-), -0.1 1 (s, 18H, Si-(CH3)3)
1 C RMN (75.5 MHz, CDC13) δ: 180.7, 153.9, 141.0, 139.8, 130.9, 129.3, 127.8, 127.2, 74.5, 72.7, 71.9, 70.6, 70.5, 69.7, 66.4, 59.0, 17.9, -1.4
IR (KBr): 2950, 2892, 1669, 1434, 1343, 1249, 1097, 859, 836, 695 cm'
HRMS Calculado para C48H74N40,2SÍ2+H: 955.4855; Obtenido: 955.4920
Ejemplo 3.1
Obtención de 7 (R=/?-ButPh) 4,4'-/?-butilfenil-5,5'-diformil-2,2'-biimidazol
Se suspenden 1.96 g (2.7 mmol) del l, -bis(trimetilsililetoximetil)-4,4'-bis(p-butilfenil)-5,5'- diformil-2,2'-biimidazol 6 (R=p-ButPh) en 30mL de una mezcla 1 : 1 EtOH/HCl 10%. La suspensión se lleva a reflujo, bajo atmósfera de Ar, durante lh. A continuación se deja enfriar el crudo y se neutraliza cuidadosamente con disolución de Na2C03 al 10%. El sólido resultante se fíltra y se lava con hexano. Se obtienen 0.95 g (2.1 mmol, 76%) de 7 (R=p-ButPh) como un polvo blanco (recristal izado en hexano/diclorometano).
lH RMN (CDCI3, 300 MHz) δ: 9.92 (s, 1H, CHO), 7.59 (d, 2H, J=7.8Hz, Ph), 7.30 (d, 2H, J=7.88Hz, Ph), ), 2.68 (t, 2H, J=7.5Hz, CH2) 1.64 (q, 2H, J=7.5Hz, CH2) 1.37 (sext, 2H, J=7.5Hz, CH2), 0.95 (t, 2H, J=7.5Hz, CH3);
13C RMN (CDCI3, 75.5 MHz) δ: 182.7, 145.3, 139.8, 129.2, 129.0, 128.5, 128.3, 124.6, 35.4, 33.3, 22.3, 13.8;
IR (KBr): 3250, 3030, 2956, 2926, 2871, 2856, 1677, 1649, 1506, 1463, 1324, 1157, 938, 836, 775, 738 cm'1;
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) HRMS (High Resolution Mass Spectrometry - Espectrometría de Masas de Alta Resolución): C28H3oN402: calculado: 454.2369; obtenido: 454.2363
Ejemplo 3.2
Obtención de 7 (R=Ph) 4,4'-difenil-5,5'-diformil-2,2'-biimidazol
Se procede como en el ejemplo anterior utilizando 0.1 g (0.17 mmol) de 1,1 '- bis(trimetilsililetoximetil)-4,4'-difenil-5,5'-diformil-2,2'-biimidazol 6 (R=Ph). Se obtienen 0.047 g (0.14 mmol, 80%) de 7 (R=Ph) como un sólido blanco.
Η RMN (CDC13, 300 MHz) δ: 9.97 (s, 1H, CHO), 7.75 (m, 2H, Ph), 7.53 (m, 3H, Ph);
Ejemplo 3.3
Obtención de 7 (R=Me2NPh) 4,4'-bis(p-dimetilaminofenil)-5,5'-diformil.2,2'biimidazol
Se procede como en el ejemplo anterior utilizando 0.2 g (0.29 mmol) de 6 (R=Me2NPh). 1,1 '- bis(trimetilsililetoximetil)-4,4'-bis(p-dimetilaminofenil)-5,5'-diformil-2,2'-biimidazol. Se obtienen 0.1 g (0.24 mmol, 82%) de 7 (R=Me2NPh) como un sólido amarillo.
Η RMN (CDCI3, 300 MHz) δ: 9.89 (s, 1H, CHO), 7.53 (m, 2H, Ph), 6.72 (m, 2H, Ph), 3.02 (s, 6H, N-(CH3)2).
Ejemplo 3.4
Obtención de 7 (R=3-py) 4,4'-di(3-piridil)-5,5'-diformil-2,2'-biimidazol
Se procede como en el ejemplo anterior utilizando 0.2 g (0.33 mmol) de 6 (G=SEM, R=3-py). l,r-bis(trimetilsililetoximetil)-4,4'-di(3-piridil)-5,5'-diformil-2,2'-biimidazol. Se obtienen 0.08 g (0.23 mmol, 71 %) de 7 (R=3-py) como un sólido blanco.
Η RMN (DMSO, 300 MHz) δ: 9.96 (s, 1H, CHO), 9.18 (dd, 1H, J=0.8Hz, J=2.3Hz, H2-py), 8.73 (dd, 1H, J=2.0Hz, J=5.0Hz, H6-py), 8.44 (dd, 1H, J=2Hz, J=2.3Hz , J=8.1Hz, H4-py), 7.65 (ddd, 1H, J=0.8Hz, J=5.0Hz, J=8.1Hz, H5-py);
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) Ejemplo 3.5
Obtención de 7 (R=p-EPh, E=-CH20(CH2CH2θ)3CH3) 4,4'-bis(4-{2-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]- etoximetil})-fenil-5,5'-diformil-2,2'-biimidazol
Se suspenden 2.0 g (2.1 mmol) de l, -bis(trimetilsililetoximetil)-4,4'-bis(4-{2-[2-(2-metoxi- etoxi)-etoxi]-etoximetil}-fenil)-5,5'-diformil-2,2'-biimidazol (6, R=p-EPh) en 30 mL de una mezcla 10 mL de HC1 (c) en 200 mL de EtOH. La suspensión se lleva a reflujo, bajo atmósfera de Ar, durante 1 h. A continuación se deja enfriar el crudo y se neutraliza cuidadosamente con disolución de Na2C03 al 10%. La disolución resultante se extrae con CH2CI2 (3x50 mL). Los extractos orgánicos se lavan con agua (2x50 mL), se secan sobre MgS04 y el disolvente se elimina a presión reducida. Se obtienen 1.46 g (2.1 mmol, 100%) de 7 (R=p-EPh) como un aceite viscoso.
Η RMN (300 MHz, CDCI3) δ: 9.92 (s, 2H, CHO), 7.69 (d, 4Η, J= 7.2Ηz, Ph), 7.46 (d, 4H, J = 7.2Hz, Ph), 4.63 (s, 4H, 0-CH2?h), 3.67 (m, 20H, O-CH2), 3.54 (m, 4H, 0-CH2), 3.38 (s, 6Η, CH3)
,3C RMN (75.5 MHz, CDCI3) δ: 181.3, 140.6.9, 139.7, 128.6, 128.1, 128.0, 127.8, 124.8, 72.6, 71.8, 70.6, 70.5, 69.7, 59.0
IR (KBr): 3045, 2870, 1662, 1599, 1504, 1468, 1421, 1350, 1300, 1199, 1 102, 1030, 828 cm"1
HRMS Calculado para C36H46N40,o+H: 695.3296; Obtenido: 695.3292
Ejemplo 4.1
Obtención de 8 (R=/?-ButPh) 2,7,12,17-tetra 5-butilfenil)-3,20:6,9: 10,13:16,19-tetraimino- 1,8, 1 1 ,18-tetraaza[20]anuleno
A una suspensión de 2.7 g de par Zn/Cu (41 mmol) en THF seco (500mL) se le añaden, gota a gota, 2.3 mL (19mmol) de TiCl4 a 0°C. A continuación, se añade 1 mL de piridina seca y se lleva
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) la suspensión a reflujo durante 2h. Una vez formada una suspensión negra se adiciona, gota a gota, una solución de 0.95 g (2.1 mmol) del dialdehido 4,4'-bis(p-butilfenil)-5,5'-diformil-2,2'- biimidazol (7, R=p-ButPh) en 250 mL de THF seco. Una vez añadido el dialdehido se mantiene a reflujo durante lh y se deja enfriar. El crudo se filtra sobre Celite™. El filtrado se hidroliza con disolución de amoniaco al 10% y el líquido resultante se extrae con AcOEt (500mL). La fase orgánica se seca con MgS04 y el disolvente se elimina a presión reducida. El residuo se purifica por cromatogafía de columna de gel de sílice y una mezcla de hexano/acetato de etilo como eluyente. Se obtienen 0.06g (71mmol, 7%) de 8 (R=p-ButPh) como un polvo amarillo (recristalizado en éter etílico/diclorometano).
Η RMN (CDC13, 300 MHz) δ: 7.31 (d, 2H, J=7.8Hz, Ph), 7.15 (d, 2H, J=7.8Hz, Ph ), 6.28 (s, 1H, H9.10, 19,20 ), 2.63 (t, 2H, J=7.5Hz, CH2), 1.63 (q, 2H, J=7.5Hz, CH2) 1.38 (sext, 2H, J=7.5Hz, CH2), 0.96 (t, 2H, J=7.5Hz, CH3);
l3C RMN (CDCI3, 75.5 MHz) δ: 142.3, 136.7, 131.5, 128.6, 128.5, 127.6, 127.5, 1 15.4, 35.5, 33.6, 22.5, 14.1;
IR (KBr): 3437, 2954, 2926, 2856, 2532, 1796, 1614, 1505, 1453, 1415, 1219, 1 1 15, 961, 835, 696 cm"1;
HRMS: C56H60N8+H: calculado: 845.5019; obtenido: 854.5003
Ejemplo 4.2
Obtención de 8 (R= -EPh, E=-CH20(CH2CH20)3CH3) 2,7,12,17-tetra(4-( {2-[2-(2-metoxi-etoxi)- etoxi ]-etoximetil})-fenil)-3 ,20:6,9: 10, 13 : 16, 19-tetraimino- 1 ,8, 1 1 , 18- tetraaza[20]anuleno
A una suspensión de 1.4 g de par Zn Cu (21 mmol) en THF seco (150 mL) se le añaden, gota a gota, 1.1 L (9.1 mmol) de TiCl4 a 0°C. A continuación, se añade 0.5 mL de piridina seca y se lleva la suspensión a reflujo durante 2 h. Una vez formada una suspensión negra se adiciona, gota a gota, una solución de 0.7 g (1 mmol) del dialdehido 4,4'-bis(4-{2-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]- etoximetil})-fenil-5,5'-diformil-2,2'-biimidazol (7, R= >-EPh) en 350 mL de THF seco. Una vez añadido el dialdehido se mantiene a reflujo durante 1 h y se deja enfriar. El crudo se filtra sobre
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) Celite™. El filtrado se hidroliza con disolución de amoniaco al 10% y el líquido resultante se extrae con AcOEt (300 mL). La fase orgánica se seca con MgSO y el disolvente se elimina a presión reducida. El residuo se purifica por cromatogafía de columna de gel de sílice y una mezcla de hexano/acetato de etilo como eluyente. Se obtienen 0.065 g (0.05 mmol, 10%) de 8 (R=£>-EPh) como un polvo amarillo (éter etílico/diclorometano).
Η RMN (300 MHz, CDC13) δ: 7.51 (d, 8H, J ={8.1Hz, Ph), 7.41 (d, 8H, J = 8.1Hz, Ph), 6.36 (s, 4H), 4.61 (s, 8H, 0-CH2Ph), 3.65 (m, 40Η, 0-CH2), 3.55 (m, 8H, 0-CH2), 3.38 (s, 12Η, CH3)
13C RMN (75.5 MHz, CDC13) δ: 138.6, 134.7, 131.6, 128.6, 128.5, 127.9, 127.6, 115.9, 72.7, 71.9, 70.7, 70.5, 69.7, 59.0
IR (KBr):3133, 2921, 2866, 2660, 1612, 1504, 1450, 1366, 1201, 1 102, 957, 848, 826, 696 cm"
HRMS Calculado para C72H92N80i6+H: 1325.6750; Obtenido: 1325.6710
Ejemplo 5.1
Obtención de 1 (R=p-ButPh) 2,7,12,17-tetra( -butilfenil)-3,6,13,16-tetraazaporficeno
Una solución de 0.06 g (71 mmol) 2J,12,17-tetra(p-butilfenil)-3,20:6,9: 10,13:16,19-tetraimino- 1,8,11,18-tetraaza[20]anuleno 8 (R=/>-ButPh) en 10 mL de THF se agita en un recipiente cerrado saturado de vapor de I2 durante 48h. La disolución verde intensa que se obtiene se purifica por cromatografía de columna sobre gel de sílice usando una mezcla de hexano/acetato de etilo como eluyente. Se obtienen 0.04g (43mmol,60 %) de 2,7,12, 17-tetra(p-butilfenil)-3,6,13,16- tetraazaporfíceno 1 (R=p-ButPh) como un sólido verde esmeralda oscuro.
IR (KBr): 3131, 2955, 2927, 2856, 1609, 1487, 1465, 1414, 1249, 1133, 992, 945, 838 cm"1
Η RMN (CDCI3, 300 MHz) δ: 9.62 (s, 1H, H-9,10,18,19), 7.53 (d, 2H, J=7.5Hz, Ph), 7.57 (d, 2H, J=7.5Hz, Ph), ), 2.89 (t, 2H, J=7.8Hz, CH2) 1. 85 (q, 2H, J=7.8Hz, CH2) 1.55 (sext, 2H, J=7.8Hz, CH2), 1.09 (t, 2H, J=7.8Hz, CH3);
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) l3C RMN (CDC13, 75.5 MHz) δ: 166.2, 145.2, 140.9, 138.6, 131.9, 131.2, 129.0, 116.7, 35.9, 33.7, 22.8, 14.2
UV-vis (λ/cm"1, ε/M-'cm"1, tolueno): 388 (3.44-104), 425 (3.31 -104), 698 (3.86-104), 760 (2.37- 104)
HRMS: C56H58N8+H: calculado: 843.4863; obtenido: 843.4843
Ejemplo 5.2
Obtención de 1 (R=p-EPh, E=-CH20(CH2CH20)3CH3) 2,1, 12,17-tetra(4-({2-[2-(2-metoxi-etoxi)- etoxi ]-etoximetil } )-fenil)-3 ,6, 13,16-tetraazaporfíceno
Se añaden 12 mg (0.051 mmol) de 2,3-dicloro-5,6-diciano-l,4-benzoquinona (DDQ) a una solución de 0.065 g (0.05mmol) de 2,7,12,17-tetra(4-({2-[2-(2-metoxi-etoxi)-etoxi]-etoximetil})- fenil)-3, 20:6,9: 10, 13: 16, 19-tetraimino-l, 8,1 1,18 tetraaza[20] anuleno (8, R=p-EPh) en 10 mL de THF a -20°C. Se deja que la solución alcance la temperatura ambiente y se agita durante 30 minutos. La solución se diluye con CH2C12 (20 mL), se lava con disolución al 10% de NaHC03 (3x 10 mL) y con agua (3x10 mL). El extracto orgánico se seca sobre MgS04, se filtra y el disolvente se elimina a presión reducida La disolución verde intensa que se obtiene se purifica por cromatografía de columna sobre gel de sílice usando una mezcla de hexano/acetato de etilo como eluyente. Se obtienen 0.04g (0.03 mmol, 62%)' de 2,1, 12,17-tetra(4-( {2-[2-(2-metoxi-etoxi)- etoxi]-etoximetil})-fenil)-3,6,13,16-tetraazaporfíceno (1, R=p-EPh) como un sólido verde esmeralda oscuro.
Η RMN (300 MHz, CDCI3) δ: 9.90 (s, 4H), 8.72 (d, 8H, J = 8.1Hz, Ph), 7.84 (d, 8H, J = 8.1Hz, Ph), 4.87 (s, 8H, 0-CH2Ph), 3.71 (m, 40H, 0-CH2), 3.60 (m, 8H, 0-CH2), 3.40 (s, 12Η, CH3)
13C RMN (75.5 MHz, CDC13) δ: 166.4, 141.2, 140.6, 138.9, 132.8, 131.9, 128.0, 1 16.9, 72.9, 71.9, 70.8, 70.7, 70.6, 69.9, 59.1
IR (KBr): 2921, 2869, 1612, 1487, 1466, 1351, 1250, 1 103, 992, 831, 675 cm"1
UV-vis (λ/cm"1, ε/M-'cm"1, tolueno): 388 (3.70- 104), 419 (3.30- 104), 697 (2.80 104), 758 (1.70-104)
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) HRMS Calculado para C72H9oN8Oi6+H: 1323.6596; Obtenido: 1323.6553
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26)

Claims

REIVINDICACIONES
1.- Compuesto de fórmula (1):
Figure imgf000022_0001
donde R es un radical del grupo formado por alquenilo, arilo, y heteroarilo.
2.- Compuesto según la reivindicación 1 caracterizado porque dicho grupo alquenilo es vinilo o estirilo.
3.- Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque dicho grupo heteroarilo es tienilo o piridilo.
4.- Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque dicho grupo arilo está substituido por uno o varios grupos alquilo
Figure imgf000022_0002
alcoxilo Cι_6, amino, mono- o dialquilamino o hidroxicarbonilo.
5.- Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque dicho grupo arilo está substituido porp-CH3(OCH2CH2)„OCH2-, donde n es un número entero comprendido entre 1 y 6.
6.- Compuesto según la reivindicación 5, caracterizado porque n es 3
7 '.- Compuesto según una de las reivindicaciones 1 ó 3, caracterizado porque dicho grupo heteroarilo está substituido por uno o más grupos alquilo C,.6-
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26)
8.- Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (1) según por lo menos una de las reivindicaciones 1 a 7 caracterizado porque comprende las siguientes etapas:
a) Formilar l,l'-bis(G)-4,4',5,5'-tetrabromo-2,2'-biimidazol (3) para rendir l,l'-bis(G)-4,4'- dibromo-5,5'-diformil-2,2'-biimidazol (4).
Figure imgf000023_0001
b) Obtener 5,5'-diformil-2,2'-biimidazol (7) 4,4'-disustituido donde R es un radical del grupo formado por alquenilo, arilo, y heteroarilo
Figure imgf000023_0002
c) Dimerizar el 5,5'-diformil-2,2'-biimidazol (7) 4,4'-disustituido para rendir un 1,8,11, 18- tetraaza[20]anuleno (8) donde R es un radical del grupo formado por alquenilo, arilo, y heteroarilo
Figure imgf000023_0003
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) d) Oxidar el 1,8,11,18-tetraaza[20]anuleno (8) para rendir un 3,6,13, 16-tetraazaporficeno 2,7,12,17-tetrasustituido (1) donde R es un radical del grupo formado por alquenilo, arilo, y heteroarilo.
9 - Procedimiento según la reivindicación 8, caracterizado porque dicha etapa b) comprende una etapa de sustitución de dichos 4,4' dibromo por dichos radicales R.
10 - Procedimiento según la reivindicación 9, caracterizado porque dicha etapa de substitución incluye acoplar el l , -bis(G)-4,4'-dibromo-5,5'-diformil-2,2'-biimidazol (4) con un derivado borónico (5), donde Rι puede ser hidrógeno o ambos Ri formar parte de una misma cadena hidrocarbonada, preferentemente éster borónico del propilenglicol o del pinacol, y R es un radical del grupo formado por alquenilo, arilo, y heteroarilo, para rendir un l,r-bis(G)-5,5'-diformil-2,2'- biimidazol (6) 4,4'-disustituido donde R es un radical del grupo formado por alquenilo, arilo, y heteroarilo.
Figure imgf000024_0001
6
11 - Procedimiento según la reivindicación 9, caracterizado porque dicha etapa de substitución incluye someter el derivado halogenado a calefacción en tolueno junto con el derivado alquilestánnico correspondiente RSn(R')3, donde R'= alquilo.
12 - Procedimiento según una de las reivindicaciones 8 ó 9, caracterizado porque dicha etapa b) comprende una etapa de desprotección.
13 - Procedimiento según la reivindicación 12, caracterizado porque dicha etapa de desprotección es posterior a dicha etapa de substitución.
14 - Procedimiento según una de las reivindicaciones 12 o 13, caracterizado porque dicha etapa de desprotección comprende desproteger el l,r-bis(G)-5,5'-diformil-2,2'-biimidazol 6 para rendir
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) un 5,5'-diformil-2,2'-biimidazol (7) 4,4'-disustituido donde R es un radical del grupo formado por alquenilo, arilo, y heteroarilo.
Figure imgf000025_0001
15 - Procedimiento según por lo menos una de las reivindicaciones 8 a 14, caracterizado porque dicho grupo protector G es trimetilsililetoximetil (SEM).
16 - Procedimiento según por lo menos una de las reivindicaciones 8 a 15, caracterizado porque comprende las siguientes etapas:
a) Formilar l, -bis(trimetilsililetoximetil)-4,4',5,5'-tetrabromo-2,2'-biimidazol 3 (G=SEM) para rendir l, -bis(trimetilsililetoximetil)-4,4,-dibromo-5,5'-diformil-2,2'-biimidazol 4 (G=SEM).
Figure imgf000025_0002
3 (G=SEM) 4 (G=SEM) b) Acoplar el r-bisítrimetilsililetoximeti ^^'-ditrabromo-S^'-diformil^^'-biimidazol 4 (G=SEM) con un derivado borónico (5), donde R¡ puede ser hidrógeno o ambos R| formar parte de una misma cadena hidrocarbonada, preferentemente éster borónico del propilenglicol o del pinacol, y R es un radical del grupo formado por alquenilo, arilo, y heteroarilo, para rendir un l, -bis(trimetilsililetoximetil)-5,5'-diformil-2,2'-biimidazol 6 (G=SEM) 4,4'-disustituido donde R es un radical del grupo formado por alquenilo, arilo, y heteroarilo
Figure imgf000025_0003
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) c) Desproteger el l,r-bis(trimetilsililetoximetil)-5,5'-diformil-2,2'-biimidazol 6 (G=SEM) para rendir un 5,5'-diformil-2,2'-biimidazol (7) 4,4'-disustituido donde R es un radical del grupo formado por alquenilo, arilo, y heteroarilo
Figure imgf000026_0001
d) Dimerizar el 5,5'-diformil-2,2'-biimidazol (7) 4,4'-disustituido para rendir un 1,8,1 1,18- tetraaza[20]anuleno (8) donde R es un radical del grupo formado por alquenilo, arilo, y heteroarilo
Figure imgf000026_0002
8 e) Oxidar el 1,8,11,18-tetraaza[20]anuleno (8) para rendir un 3,6,13, 16-tetraazaporficeno 2,7,12,17-tetrasustituido (1) donde R es un radical del grupo formado por alquenilo, arilo, y heteroarilo.
17.- Procedimiento según por lo menos una de las reivindicaciones 8 a 16, caracterizado porque dicho grupo alquenilo es vinilo o estirilo.
18.- Procedimiento según por lo menos una de las reivindicaciones 8 a 16, caracterizado porque dicho grupo heteroarilo es tienilo o piridilo.
19.- Procedimiento según por lo menos una de las reivindicaciones 8 a 16, caracterizado porque dicho grupo arilo está substituido por uno o varios grupos alquilo Ci-β, alcoxilo Ci-β, amino, mono- o dialquilamino o hidroxicarbonilo.
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26)
20.- Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 16, caracterizado porque Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque dicho grupo arilo está substituido por p-CH3(OCH2CH2)nOCH2-, donde n es un número entero comprendido entre 1 y 6.
21.- Procedimiento según la reivindicación 20, caracterizado porque n es 3.
22.- Procedimiento según por lo menos una de las reivindicaciones 8 a 16 ó 18, caracterizado porque dicho grupo heteroarilo está substituido por uno o más grupos alquilo .6.
23.- Compuesto de fórmula (4)
Figure imgf000027_0001
donde G es un grupo protector.
24.- Compuesto según la reivindicación 23, caracterizado porque dicho grupo protector G es trimetilsililetoximetil (SEM).
25.- Utilización de un compuesto de fórmula (1) según por lo menos una de las reivindicaciones 1 a 7 como fármaco fotosensibilizador.
26.- Utilización según la reivindicación 25, caracterizada porque se emplea para la preparación de un medicamento para la terapia fotodinámica del cáncer (Photodynamic Therapy, PDT).
27.- Utilización según la reivindicación 25, caracterizada porque se emplea para la preparación de un medicamento para tratamientos en dermatología.
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26)
28.- Utilización según la reivindicación 25, caracterizada porque se emplea para la preparación de un medicamento para la inactivación de virus o bacterias.
29.- Utilización de un compuesto de fórmula (4) según una de las reivindicaciones 23 ó 24 como intermedio para la obtención de un compuesto de fórmula (1).
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26)
PCT/ES2003/000267 2002-06-11 2003-06-03 2,7,12,17 alquenil, aril y heteroaril derivados del 3,6,13,16-tetraazaporficeno, y procedimiento, compuesto intermedio y utilizaciones correspondientes WO2003104237A1 (es)

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