WO2003100375A2 - Elektrisches mikrofluidik-multiplex-system und dessen verwendung - Google Patents

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    • B01L2400/0421—Moving fluids with specific forces or mechanical means specific forces electrical forces, e.g. electrokinetic electrophoretic flow

Definitions

  • the invention describes a device and several methods for the massively parallel electrically controllable processing of molecules (especially biopolymers) in an integrated microstructured hybrid module (combination of microfluidics and microelectronics). It is controlled via electrodes by the known electrophoretic drift of molecules in an electrical field. However, this steering is designed in such a way that the active control of the molecular movement in different units (e.g. channels) of microfluidics can take place in a highly parallel manner independently of one another.
  • the electrical transport control of biomolecules by a moderate number of electrodes belongs to the current state of the art.
  • electrophoresis e.g. gel electrophoresis and capillary electrophoresis
  • significantly fewer electrodes are controlled individually and analogously, including voltage or current monitoring.
  • electrolysis limits the maximum usable potential value at the electrodes through gas formation.
  • the use of gels, because of better discrimination in transportation, is problematic due to limited reusability and cross-contamination.
  • M. Heller describes electrically configurable DNA chips with electrically improved molecular discrimination.
  • the disadvantages of these DNA chips are the limited service life of the coated electrodes.
  • the small number of electrodes, typically less than 100, are also disadvantages of the molecular processes that have been actively moving in the flow to date. These small numbers result from the fact that these electrodes are assigned precisely set analog voltage potentials in order to a) enable optimal traction of the molecules and b) prevent the formation of gases by electrolysis.
  • the potentiostats used for this are expensive and large.
  • the invention proposes a microfluidic system according to claim 1. Developments of the invention are the subject of the dependent claims. According to the invention, therefore, a special type of arrangement of electrodes which are electrically connected to one another is proposed, with each group of electrodes connected to one another in this way being assigned an output of the control electronics. If a control signal is now output at this output, this is applied to all electrodes of this group. The arrangement of the electrodes in each case of two groups is now selected such that the two groups together have at least one pair of electrodes in which the distance between the electrodes is minimal.
  • the electric field in the liquid only breaks down with a time delay. That is, the electric field persists for a certain time after the control signals are switched off.
  • the sequence with which the pulse-shaped control signals follow one another at different outputs of the control electronics can now be chosen to be shorter than the relaxation time of the electrical field. This results in a time-multiplexed control of individual electrode pairs and thus a quasi-parallel manipulation of several molecules within the microfluidic system, which means that (with appropriate scaling) larger amounts of molecules of one or more types can be controlled massively in parallel.
  • the output of a digital module can usually only assume the three states 0, 1, tristate -> Z, i.e. about 0 volts, 3.3 or 5 volts (V cc ) or high-resistance (inactive).
  • Controlling an electrode pair in a solution with charged molecules is electrically an arrangement of at least resistors (the conduction is carried out by means of charge carriers present in the liquid, usually ions) and capacitors (local boundary layers can build up, which then existing capacities).
  • This fact means that by switching on and off the digital outputs on the electrodes at the right time, virtually any desired voltage for controlling the molecules can be set (low-pass behavior, D / A converter).
  • D / A converter low-pass behavior
  • n output drivers By using highly integrated commercial digital modules with several hundred output drivers (n output drivers) it is now possible to independently control electrode bundles in the order of magnitude of n 2 and thus to arbitrarily supply several thousand reaction chambers with molecules or to remove them from the reaction chambers , It is irrelevant whether these reaction chambers are designed as spatial chambers or only arise spatially and temporarily in moving liquid streams. Due to the developing ionic double layers and the associated field shields, it is possible to time the electrode controls in a way (similar to the toroidal memories from the early years of computer technology) that several thousand electrodes can be operated, although only a few hundred active drivers from Digital modules are available. For a 100x100 field of
  • electrodes are only required for 200 active lines. Only where electrodes of two electrode series connections, which are connected to two different driver outputs, are arranged close to each other (for two electrode series connections, this situation exists at least for one pair of electrodes) are the fields (e.g. due to the inhomogeneities at the edges of the Electrodes) strong enough to move the local molecules.
  • the relaxation time of the double layer can be in the range of milliseconds, depending on the buffer solution. Only then is the electrode potential reduced or built up. Consequently, other electrodes for particle transport or manipulation can be addressed (multiplexing) within such times. In the Particles of the buffer in solution are put together according to the task.
  • the output drivers of the digital components can be integrated directly into the carrier material. This is particularly obvious when silicon is used as the carrier material.
  • the silicon area required for the additional logic including the corresponding drivers can be conveniently provided under the electrodes.
  • these microstructured bioreactors are disposable items and should therefore be inexpensive to manufacture.
  • the advantages that can be achieved with the invention relate to the now possible massive-parallel integration of thousands of electrodes and thus the availability of combinatorial diversity in the reaction paths.
  • the described invention allows a multitude (10 3 - 10 6 ) of different reactions or separation processes to be run in parallel and independently of one another within a microfluidic system.
  • the highly parallel electrode control can be used to configure, ie program, a microfluidic system for various purposes.
  • the desired molecular processing need not be known in advance and not be the same for all samples, but can be done depending on intermediate results.
  • the result of the now possible construction of thousands of independently controlled electrodes new fields of application of chemical or biochemical reaction systems, for example in analytics and drug synthesis.
  • the pulse and duty cycle can be adapted to the types of particles, so that "electrical filters” and “amplifiers” can be produced, which allow certain types of particles to be transported preferentially.
  • the fields can be made very inhomogeneous, so that molecules with predominant dipole properties can also be transported and manipulated.
  • a matrix with six conductor tracks each in the x and y directions is shown (xl-x6 and yl-y6).
  • Liquid channels can be placed diagonally over the 36 electrodes controlled with it. Rectangular pulses are applied to the electrodes.
  • Several reference electrodes distributed in the liquid channel are assigned a higher-frequency square-wave voltage, which is such that the mean voltage level is exactly at V cc / 2, for example is provided. With this operating point setting, it is possible to generate different differential voltages with just two voltages (OV and V cc ). Through a clever sequence of impulses, it is possible to move charged molecules in a targeted manner by pushing and pushing them. On the right is a possible pulse sequence with which the electrodes can be controlled individually.
  • the electrical behavior of the liquids in the microstructure plays a decisive role in the utilization of the relaxation properties of the ionic double layers (approx. 10-20ms). Without these double layers, the typical relaxation times are in the nanosecond range and are therefore too short for the effect to be exploited.
  • FIG. 2 A possible implementation of the two-dimensional array shown above is shown in FIG. 2.
  • the electrodes are connected diagonally to allow horizontal and vertical channel structures.
  • the electrode connections are constructed in such a way that electrodes, if they are not directly adjacent, are at least four electrodes apart.
  • the fields that then act across the four electrodes can be neglected due to the sharp decrease in field strengths.
  • a clever control can in many cases ensure that even the more distant pairs of electrodes are active, but have no influence due to the lack of molecules. Nevertheless, it must of course be said that the reasonable number of simultaneously active electrode pairs must be much smaller than x * y, otherwise the forces that can be exerted integrally on the biomolecules become too small.
  • FIG. 2 assumes that it is possible to provide a two-layer conductor track. It does not matter whether these two layers are on the same side of the base material (eg silicon) or whether there is a layer with the corresponding plated-through holes on each side.
  • a test example is shown in FIG. 3 in the event that only a single-layer conductor track guidance is possible.
  • scalability suffers considerable with this restriction to single-layer conductor routing and can only be carried out in one dimension.

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Abstract

Das elektrische Mikrofluidik-Multiplex-System ist mit mindestens einem Kanal für Flüssigkeitsströme versehen, der mittels elektrischer Felder zu manipulierende und insbesondere zu transportierende Moleküle, insbesondere Biomoleküle, Molekülkomplexe oder Mikropartikel aufweist. Ferner weist das Mikrofluidik-System eine Vielzahl von Elektroden, die entlang des mindestens einen Kanals einzeln oder in Gruppen aufeinander folgend angeordnet sind, und eine Ansteuerelektronik mit mehreren Ausgängen für an die Elektroden anzulegende Steuersignale auf. Die Elektroden sind in Gruppen unterteilt. Jede Gruppe ist einem Ausgang der Ansteuerelektronik zugeordnet. Die Elektroden jeder Gruppe sind galvanisch untereinander verbunden und an dem jeweils zugeordneten Ausgang der Ansteuerelektronik angeschlossen. Die untereinander verbundenen Elektroden jeweils zweier Gruppen sind derart positioniert, dass mit Ausnahme mindestens einer Elektrode der einen Gruppe sämtliche Elektroden dieser Gruppe jeweils einen derart großen Abstand von den Elektroden der anderen Gruppe aufweisen, dass bei Anlegen von Steuersignalen an die beiden Gruppen von Elektroden ausschließlich zwischen den jeweiligen mindestens einen Elektroden beider Gruppen mit minimalem Abstand ein für eine Manipulation eines Moleküls oder Molekülkomplexes ausreichendes elektrisches Feld aufbaubar ist.

Description

Elektrisches Mikrofluidik-Multiplex-Svstem und dessen Verwendung
Technisches Anwendungsgebiet
Die Erfindung beschreibt ein Gerät (engl. "Device") und mehrere Verfahren zur massiv parallelen elektrisch steuerbaren Verarbeitung von Molekülen (speziell Biopolymeren) in einem integrierten mikrostrukturierten Hybridbaustein (Kombination von Mikrofluidik und Mikroelektronik). Die Steuerung erfolgt über Elektroden durch die bekannte elektrophoretische Drift von Molekülen in einem elektrischen Feld. Diese Lenkung ist jedoch so gestaltet, dass die aktive Steuerung der Molekülbewegung in verschiedenen Einheiten (z.B. Kanälen) der Mikrofluidik hochparallel unabhängig voneinander erfolgen kann.
Damit eröffnen sich neue Wege bei Aufgabenstellungen mit hohem Probendurchsatz und/oder vielen wahlweise benutzten Verarbeitungsschritten. Anwendungsgebiete sind die Biochemie und Molekularbiologie, die molekulare Diagnostik, die Synthese und Analyse von neuen Wirkstoffen und die biomolekulare Informationsverarbeitung. Typische Anwendungen finden sich in der Pharma-Industrie, der Laborautomatisierung, der klinischen Diagnostik, der Verfahrens- und Umwelttechnik, der evolutiven Biotechnologie und der adapti- ven Nanotechnologie.
Stand der Technik, Nachteile des Standes der Technik
Die elektrische Transportsteuerung von Biomolekülen durch eine moderate Anzahl von Elektroden (<1000) gehört zum aktuellen Stand der Technik. Vor allem in der Elektrophorese (z.B. die Gelelektrophorese und die Kapillarelektrophorese) werden erheblich weniger Elektroden individuell und analog angesteuert, inklusive Spannungs- oder Stromüberwachung. In MikroStrukturen begrenzt Elektrolyse durch Gasbildung den maximal einsetzbaren Potentialwert an den Elektroden. Der Einsatz von Gelen, wegen einer besseren Diskriminierung beim Transport, ist problematisch wegen begrenzter Wiederverwendbarkeit und Kreuzkontamination.
Die Wirkung von Elektroden auf den Transport von Biomolekülen ist wegen Abschirmung durch freie Ladungsträger in der Lösung stark beeinflusst. Legt man zwischen die Elektroden in einer Lösung ein elektrisches Feld an, so bildet sich in Gegenwart geladener Teilchen eine elektrische Doppelschicht aus, die je nach Teilchenart und -konzentration mehr oder weniger ausgedehnt und feststehend ist. Man unterscheidet zwischen starrer und diffuser Doppelschicht. Bei hoher Konzentration vor allem starker Elektrolyte kommt es zur starken Abschirmung der Elektroden und dadurch zu einer erheblich Verringerung des Feldes im Inneren der Lösung, so dass dessen Wirkung auf Teilchen (z.B. zum Zwecke des Transports derselben) stark reduziert ist. Genaugenommen gelten aber diese Prozesse nur für den Gleichgewichtsfall, d.h. alle Teilchen haben sich ausgerichtet und es gibt einen nennenswerten Durchtritt (Austauschstromdichte) durch die Doppelschichten. Obwohl solche kinetischen Effekte Forschungsgegenstand sind, bleibt ihre positive Ausnutzung als Teil eines dynamisch elektrischen Steuersystems ungenutzt.
Einige der heutigen Mikroreaktoren nutzen bereits elektrische Felder um Moleküle an bestimmte Ort zu bringen (DNA-Chips), bzw. diese daran zu hindern von einem Ort weg zu diffundieren. Diese Orte werden bereits vor dem Einsatz mittels bestimmter Substanzen, z.B. kurzer DNA-Stränge belegt, um auf Grund der Ortsinformation Schlüsse über die in der Flüssigkeit vorhandenen Stoffe zu bekommen. Aktive Bewegung von Molekülen in Lösungen sind beschrieben (z.B. Fuhr), aber bis jetzt in dieser Form noch nicht wirtschaftlich einsetzbar. Im Bereich der Elektrophorese in MikroStrukturen gibt es viele An- strengungen Molekülmischungen durch die behinderte Bewegung in Gelen aufzutrennen und damit bestimmte gesuchte Moleküle einer weiteren Bearbeitung verfügbar zu machen: hier werden die parallel geschalteten Reaktoren aber nicht individuell gesteuert. Weitere beschriebene Einsätze elektrischer Felder beziehen sich auf Elektroporation und die Sortierung von Zellen. In allen diesen Beispielen wird nur eine stark begrenzte Parallelität der Steuerung erreicht.
M. Heller beschreibt elektrisch konfigurierbare DNA Chips mit elektrisch verbesserter Moleküldiskriminierung. Nachteile dieser DNA-Chips sind außer der geringen Elektrodenanzahl die begrenzte Lebensdauer der beschichteten Elektroden. Nachteile bei den bisher im Fluss aktiv bewegten Molekül-Prozessen sind auch die kleine Anzahl der Elektroden, typischerweise kleiner 100. Diese kleinen Zahlen resultieren daher, dass diese Elektroden mit genau eingestellten analogen Spannungspotentialen belegt werden, um a) eine optimale Traktion der Moleküle zu ermöglichen und b) die Bildung von Gasen durch Elektrolyse zu verhindern. Die dafür verwendeten Potentiostaten sind teuer und groß.
Neuere Versuche integrierter Elektronik für die Sensorik und Steuerung von BioChips zu verwenden (z.B. Infineon), sind durch die notwendigen komplexen Schaltkreise teuer und auch deshalb noch nicht so hochparallel wie in der Biotechnologie nötig.
Aufgabe
Eine Aufgabe der Erfindung ist es, mit einer begrenzten Anzahl von Ansteuerleitungen eine wesentlich größere Zahl von Elektroden zwecks massiv-paralle- ler Steuerung von Molekülen in Mikrofluidik-Reaktionssystemen ansteuern zu können.
Lösung
Zur Lösung dieser Aufgabe wird mit der Erfindung ein Mikrofluidik-System gemäß Anspruch 1 vorgeschlagen. Weiterbildungen der Erfindung sind Gegenstand der Unteransprüche. Erfindungsgemäß wird also eine besondere Art der Anordnung von untereinander elektrisch verbundenen Elektroden vorgeschlagen, wobei jeder Gruppe von derartig untereinander verbundenen Elektroden ein Ausgang der Ansteue- rungselektronik zugeordnet ist. Wird nun an diesem Ausgang ein Steuersignal ausgegeben, so liegt dieses an sämtlichen Elektroden dieser Gruppe an. Die Anordnung der Elektroden jeweils zweier Gruppen ist nun derart gewählt, dass beide Gruppen zusammen über mindestens ein Elektrodenpaar verfügen, bei der Abstand der Elektroden minimal ist. Werden nun beide Gruppen von Elektroden mit Steuersignalen beaufschlagt, so kommt es zwischen den Elektroden des zuvor besagten Elektrodenpaares zu einem elektrischen Feld, das eine ausreichende Stärke aufweist, um die gewünschte Manipulation (beispielsweise den Transport eines Moleküls) zu verursachen. Für all die anderen Elektrodenpaare dieser beiden Gruppen von Elektroden gilt, dass dann, wenn der Abstand der Elektroden der jeweiligen Paare größer ist als der Minimalabstand, das elektrische Feld lediglich eine Stärke aufweist, die zur Durchführung einer Manipulation nicht geeignet ist.
Durch geeignete Wahl der Flüssigkeitszusammensetzung (insbesondere die Ionen in der Flüssigkeit sind entscheidend) kann erreicht werden, dass sich das elektrische Feld in der Flüssigkeit lediglich zeitverzögert abbaut. D.h., das elektrische Feld besteht noch für eine gewisse Zeit nach Abschaltung der Steuersignale fort. Die Folge, mit denen die impulsförmigen Steuersignale an unterschiedlichen Ausgängen der Ansteuerelektronik aufeinander folgen, kann nun kürzer als die Relaxationszeit des elektrischen Feldes gewählt werden. Auf diese Weise entsteht eine zeitgemultiplexte Ansteuerung einzelner Elektrodenpaare und somit eine quasi parallele Manipulation mehrerer Moleküle innerhalb des Mikrofluidik-Systems, wodurch insgesamt eine (bei entsprechender Skalierung) größere Mengen von Molekülen eines oder mehrerer Typen massiv parallel gesteuert werden kann. Grundzüge des Lösungsweges
a) Digitalspannung
Der Ausgang eines digitalen Bausteins kann in der Regel nur die drei Zustände 0, 1, tristate -> Z, also etwa 0 Volt, 3,3 oder 5 Volt (Vcc) oder hochohmig (inaktiv) annehmen. Die Ansteuerung eines Elektrodenpaares in einer Lösung mit geladenen Molekülen stellt jedoch elektrisch gesehen eine Anordnung aus zumindest Widerständen (die Leitung erfolgt mittels in der Flüssigkeit vorhan- dener Ladungsträger, in der Regel Ionen) und Kondensatoren (es können sich lokale Grenzschichten aufbauen, die dann die schon vorhandenen Kapazitäten zusätzlich noch erhöhen) dar. Diese Tatsache führt dazu, das durch das zeitlich richtige Ein- und Ausschalten der digitalen Ausgänge an den Elektroden quasi jede gewünschte Spannung zur Steuerung der Moleküle einstellbar ist (Tiefpassverhalten, D/A-Wandler). Durch Ausnutzen dieses Effektes reduziert sich der technische Aufwand zur Ansteuerung um ein Wesentliches. Das real wirkende elektrische Feld zwischen zwei derart angesteuerten Elektroden kann also in Stärke und Richtung nahezu beliebig zwischen null und dem Maximum variieren. Dementsprechend ist auch die Wirkung des Feldes auf die Moleküle nahezu beliebig einstellbar.
b) Auf Grund der Eigenladung der Moleküle bzw. der anhaftenden Ladungsträger sind die Kräfte die auf diese Moleküle ausgeübt werden können umso größer, je größer die von den Molekülen wahrgenommenen Feldstärken sind. Die maximalen Feldstärken sind allerdings durch die Trennung von Wassermolekülen in seine Bestandteil begrenzt. Allerdings ermöglichen pulsierende Felder (das eigentliche Feld liegt nur kurze Zeit an den Elektroden an) die Moleküle trotzdem mit höheren Feldstärken anzutreiben. Das Tastverhältnis (duty-cycle) ist einstellbar. Dadurch wird bei entsprechender Einstellung eine Gasblasenbildung an den Elektroden vermieden. Das auf Grund von Elektrolyse doch noch entstehende Gas hat Zeit, von den Elektroden in die Lösung abzu- diffundieren und stört nicht weiter. Für die Konstruktion der Elektrodengeo- metrien haben dabei die Inhomogenitäten, die an den Kanten der Elektroden entstehen, den positiven Effekt, dass die Spannungen sehr klein und damit im Bereich der durch heutige Digitaltechnik gegebenen Spannungsniveaus von Vcc bleiben können.
c) 2-dimensionaler Elektrodenzeitmultiplex
Durch die Verwendung hochintegrierter kommerzieller Digitalbausteine mit mehreren hundert Ausgangstreibern (n Ausgangstreibern) wird es nun mög- lieh, Elektrodenbündel in der Größenordnung von n2 unabhängig voneinander anzusteuern und damit mehrere tausend Reaktionskammern willkürlich mit Molekülen zu versorgen, bzw. diese aus den Reaktionskammern zu entfernen. Dabei spielt es keine Rolle, ob diese Reaktionskammern als räumliche Kammern ausgebildet sind oder nur räumlich-temporär in sich bewegenden Flüs- sigkeitsströmen entstehen. Auf Grund der sich ausbildenden ionischen Doppelschichten und der damit verbundenen Feldabschirmungen ist es möglich, die Elektrodenansteuerungen zeitlich so zu verschachteln (ähnlich den Ringkernspeichern aus den frühen Jahren der Computertechnik), dass mehrere tausend Elektroden betrieben werden können, obwohl nur ein paar hundert aktive Treiber von Digitalbausteinen vorhanden sind. Für ein 100x100 Feld von
Elektroden werden mit dieser Methode lediglich 200 aktive getriebene Leitungen benötigt. Lediglich dort, wo Elektroden zweier Elektrodenreihenschaltungen, die an zwei unterschiedlichen Treiberausgängen angeschlossen sind, nahe benachbart zueinander angeordnet sind (für jeweils zwei Elektrodenreihen- Schaltungen existiert diese Situation zumindest für ein Elektrodenpaar), sind die Felder (z.B. auf Grund der Inhomogenitäten an den Kanten der Elektroden) stark genug, um die dort lokal sich befindenden Moleküle zu bewegen. Die Relaxationszeit der Doppelschicht kann je nach Pufferlösung im Bereich von Millisekunden liegen. Dann erst ist das Elektrodenpotential abgebaut bzw. aufgebaut. Folglich können innerhalb solcher Zeiten andere Elektroden für Teilchentransport oder -manipulation angesprochen werden (Multiplexing). Die in Lösung befindlichen Teilchensorten des Puffers werden dabei der Aufgabe entsprechend zusammengestellt.
d) Direkte Integration von Logikelementen unter die Elektroden
Je nach Vorhandensein der Technologie bzw. ausreichend niedriger Kosten, können die Ausgangstreiber der digitalen Bausteine direkt in das Trägermaterial integriert werden. Dies liegt besonders dann nahe, wenn Silizium als Trägermaterial verwendet wird. Die für die zusätzliche Logik inklusive der ent- sprechenden Treiber notwendige Siliziumfläche kann bequem unter den Elektroden bereitgestellt werden. Mittels ausgefeilter Bustopologien und Mischhierarchien, z.B. eine kleine Fläche wird mit dem oben beschriebenden Multi- plexverfahren angesteuert und viele dieser kleinen Flächen werden auf dem ganzen Modul verteilt, kann der Integrationsgrad sogar noch weiter gesteigert werden. Allerdings muss damit gerechnet werden, dass diese mikrostrukturierten Bioreaktoren Wegwerfartikel sind und von daher in der Herstellung kostengünstig sein sollten.
Verbesserungen und Vorteile gegenüber dem Stand der Technik
Die mit der Erfindung erzielbaren Vorteile beziehen sich auf die nun mögliche massiv-parallele Integration tausender von Elektroden und damit die Verfüg- barmachung kombinatorischer Vielfalt bei den Reaktionswegen. Erstens erlaubt die beschriebene Erfindung, innerhalb eines Mikrofluidik-Systems eine Vielzahl (103 - 106) verschiedener Reaktionen oder Trennverfahren parallel und unabhängig voneinander gesteuert zu fahren. Außer für diese direkte massiveparallele Reaktionssteuerung, kann die hochparallele Elektrodensteuerung genutzt werden, um ein Mikrofluidik-System für verschiedene Zwecke zu konfigurieren, d.h. zu programmieren. Weiterhin muss die gewünschte Molekülver- arbeitung nicht im voraus bekannt und nicht für alle Proben gleich sein, sondern kann von Zwischenresultaten abhängig bemacht werden. Durch den nun möglichen Aufbau von Tausenden unabhängig gesteuerter Elektroden ergeben sich neue Anwendungsfelder chemischer oder biochemischer Reaktionssysteme, z.B. in der Analytik und Wirkstoffsynthese. Diese Vielfalt von Reaktionswegen kann unter klassischen Bedingungen in MikroStrukturen nicht realisiert werden, da eine individuelle Flusssteuerung auf Grund der dafür notwen- digen vergleichsweise großen Ventile nicht möglich ist. Durch diese massive Parallelität wird Biochemie programmierbar und sämtliche Werkzeuge der Informatik (z.B. Datenflussarchitekturen) werden auch für direkte chemische Umsetzung nutzbar.
1. Man arbeitet mit individuell gepulsten "digitalen Feldern".
2. Die Puls- und Tastverhältnisse lassen sich an die Teilchensorten anpassen, so dass "elektrische Filter" und "Verstärker" herstellbar sind, die es erlauben, bestimmte Teilchenarten bevorzugt zu transportieren.
3. Die Felder lassen sich je nach Elektrodendesign und Feldstärke sehr inhomogen gestalten, so dass auch Moleküle mit überwiegenden Dipoleigenschaften transportiert und manipuliert werden können.
4. Dauer, Frequenzen und Tastverhältnisse der angelegten Digitalpotentiale erlauben nicht nur das Vermeiden von Elektrolyseerscheinungen an den Elektroden, sondern auch den o.g. Multiplexbetrieb, und zwar auf Grund des Relaxationsverhaltens von mobilen Ladungsträgern in der Lösung.
Ausführungsbeispiel
In Fig. 1, linker Teil, ist eine Matrix mit jeweils sechs Leiterbahnen in x- und y- Richtung gezeigt (xl-x6 und yl-y6). Diagonal über die damit angesteuerten 36 Elektroden können Flüssigkeitskanäle gelegt werden. Die Elektroden wer- den mit Rechteckimpulsen belegt. Mehrere im Flüssigkeitskanal verteilte Referenzelektroden werden mit einer höherfrequenten Rechteckspannung belegt, die dergestalt ist, dass das mittlere Spannungsniveau z.B. genau bei Vcc/2 ein- gestellt wird. Durch diese Arbeitspunkteinstellung ist es möglich, mit nur zwei Spannungen (OV und Vcc) verschiedene Differenzspannungen zu erzeugen. Durch geschickte Abfolge der Impulse ist es so möglich, geladene Moleküle gezielt durch An- und Abstoßung zu bewegen. Rechts ist eine mögliche Im- pulsfolge gezeigt, mit der die Elektroden einzelne angesteuert werden können. Wie schon oben angedeutet spielt das elektrische Verhalten der Flüssigkeiten in der MikroStruktur eine entscheidende Rolle bei der Ausnutzung der Relaxationseigenschaften der ionischen Doppelschichten (ca. 10-20ms). Ohne diese Doppelschichten liegen die typischen Relaxationszeiten im Nanosekundenbe- reich und sind damit zu kurz für die Ausnutzung des Effektes.
Eine mögliche Realisierung des oben gezeigten zweidimensionalen Arrays ist in Fig. 2 dargestellt. Die Elektroden sind diagonal verbunden, um waagrechte und vertikale Kanalstrukturen zu erlauben. Die Elektrodenverbindungen sind derart konstruiert, dass Elektroden, wenn sie nicht direkt benachbart sind, mindestens vier Elektroden auseinander liegen. Die Felder, die dann über die vier Elektroden hinweg wirken, können auf Grund der starken Abnahme der Feldstärken vernachlässigt werden. Zusätzlich kann durch eine geschickte Ansteuerung in vielen Fällen erreicht werden, dass selbst die entfernter liegenden Elektrodenpaare zwar aktiv sind, aber auf Grund fehlender Moleküle keinerlei Einfluss haben. Trotzdem muss natürlich gesagt werden, dass die sinnvolle Anzahl gleichzeitig aktiver Elektrodenpaare sehr viel kleiner als x*y sein muss, da sonst die Kräfte die auf die Biomoleküle integral ausgeübt werden können, zu klein werden.
Das in Fig. 2 gezeigte Design setzt allerdings voraus, dass es möglich ist, eine zweilagige Leiterbahnführung zu gewähren. Es spielt keine Rolle, ob diese beiden Lagen auf ein und derselben Seite des Grundmaterials (z.B. Silizium) ist oder auf jeder Seite eine Lage mit den entsprechenden Durchkontaktierungen vorhanden ist. Für den Fall, dass nur eine einlagige Leiterbahnführung möglich ist, ist in Fig. 3 ein Testbeispiel dargestellt. Allerdings leidet die Skalierbarkeit erheblich mit dieser Beschränkung auf einlagige Leiterbahnführung und ist sinnvoll nur in einer Dimension durchführbar.

Claims

ANSPRÜCHE
1. Elektrisches Mikrofluidik-Multiplex-System mit mindestens einem Kanal für Flüssigkeitsströme, der mittels elektrischer Felder zu manipulierende und insbesondere zu transportierende Moleküle, insbesondere Biomoleküle, Molekülkomplexe oder Mikro- partikel aufweist, einer Vielzahl von Elektroden, die entlang des mindestens einen Kanals einzeln oder in Gruppen aufeinander folgend angeordnet sind, einer Ansteuerelektronik mit mehreren Ausgängen für an die Elektroden anzulegende Steuersignale, wobei die Elektroden in Gruppen unterteilt sind, jede Gruppe einem Ausgang der Ansteuerelektronik zugeordnet ist, die Elektroden jeder Gruppe galvanisch untereinander verbunden und an dem jeweils zugeordneten Ausgang der Ansteuerelektronik angeschlossen sind, die untereinander verbundenen Elektroden jeweils zweier Gruppen derart positioniert sind, dass mit Ausnahme mindestens einer Elektrode der einen Gruppe sämtliche Elektroden dieser Gruppe jeweils einen derart großen Abstand von den Elektroden der anderen Gruppe aufweisen, dass bei Anlegen von Steuersignalen an die beiden Gruppen von Elektroden ausschließlich zwischen den jeweiligen mindestens einen Elektroden beider Gruppen mit minimalem Abstand ein für eine Manipulation eines Moleküls, Molekülkomplexes oder Mikropartikels ausreichendes elektrisches Feld aufbaubar ist (d.h. wenn man zwei beliebige Elektrodengruppen betrachtet, sind, wenn gewünscht nur ein Paar von Elektroden, bestehend aus je einer Elektrode der beiden Gruppen, hinreichend nahe positioniert, um einen wesentlichen Effekt auszuüben), und die Steuersignale Impulssignale sind und dass die Aufeinanderfolge der Impulse der Steuersignale an unterschiedlichen Ausgängen in der Regel kleiner als die Relaxationszeit des Abbaus des elektrischen Feldes in der Flüssigkeit zwischen zwei Elektroden ist.
2. Elektrisches Mikrofluidik-Multiplex-System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass während der Dauer des Anlegens von Steuersignalen an die Elektroden zweier Gruppen an die Elektroden derjenigen weiteren Gruppe, zu der eine Elektrode gehört, welche zwischen zwei jeweils den beiden anderen Gruppen zugeordnete Elektroden positioniert ist, mindestens ein weiteres Steuersignal anlegbar ist, dass eine unerwünschte Wechselwirkung dieser beiden Elektroden, zwischen denen die Elektrode der weiteren Gruppe positioniert ist, unterdrückt wird.
3. Elektrisches Mikrofluidik-Multiplex-System nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Elektroden der einzelnen Gruppen untereinander in Reihe und/oder parallel oder teilweise in Reihe und/oder parallel geschaltet sind.
4. Elektrisches Mikrofluidik-Multiplex-System nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass auf elektrischem Wege rekonfigu- rierbare Mikrofluidiknetzwerke implementierbar sind.
5. Verwendung des Verfahrens nach einem der Ansprüche 1 bis 4 mit diskreten vorgegebenen Pulsfolgen auf die Elektroden zur Emulation kontinuierlicher Spannungswerte vermittels der spezifischen elektrochemischen Gegebenheiten in einer Mikrofluidikstruktur (bei dem insbesondere die Relaxationszeiten von Ionen-Bewegungen und Polarisationsereignisse in der Lösung elektrisch mitbenutzt werden).
6. Verwendung des Verfahrens nach einem der Ansprüche 1 bis 4 mit diskreten vorgegebenen Pulsfolgen auf geeignet angebrachten Elektroden zur Erzeugung von durch elektrische Felder gegebenen, gegen Molekülein- oder -ausfluss geschützten Reaktionsbereichen (oder Gruppen davon) in der Mikrofluidikstruktur.
7. Verwendung des Verfahrens nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Etablierung von Molekülfiltern, selektiven Sperren, etc. unter Ausnutzung der verschiedenartigen Reaktion unterschiedlicher Molekültypen auf elektrische Felder.
8. Verwendung des Verfahrens nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Aufrechterhaltung der Funktionstüchtigkeit der Elektroden in der Mikrofluidikstruktur gegen elektrochemische Prozesse.
9. Verwendung des Verfahrens nach einem der Ansprüche 1 bis 4 für den Aufbau von Molekulardiagnostiksystemen, die Steuerung der automatischen Suche nach pharmazeutischen Wirkstoffen, "Lab-on-a-Chip"- Analytik, molekulares Computing, Genexpressionsanalyse.
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