WO2003097824A1 - Cristal de la proteine de glucokinase et procede d'elaboration de medicament au moyen dudit cristal - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to a crystal of dalcokinase protein and a drug design method using the crystal.
- the present invention relates to a crystal of a novel glucokinase protein (hereinafter, also referred to as “GK protein”), a drug design method using three-dimensional structural coordinates obtained using the crystal, and the like.
- GK protein novel glucokinase protein
- Clecokinase, ATP: D—hexox se 6—hosphotran sferaze, EC 2.7.1.1.1) is one of four mammalian hexokinase isozymes (hexokinase IV) . These isomers catalyze the same reaction, but differ in the Km value for glucose. That is, the hexokinase I, II, whereas Km value of III are 10- 6 to 10-3 ⁇ 4, Km value should bracts large for Darco one scan of hexokinase IV to be called dull Kokinaze, is about 10-3 ⁇ 4 .
- Hexokinase is an enzyme involved in the early stages of the glycolysis and catalyzes the reaction of glucose to glucose 6-phosphate.
- dalcokinase The expression of dalcokinase is mainly restricted to the liver and knee cells, and plays an important role in whole body metabolism by controlling the rate-limiting step of glucose metabolism in these cells. I have.
- the darcokinase of liver and knee whole cells have different N-terminal 15 amino acid sequences due to splicing differences, but their enzymatic properties are the same.
- mice disrupting the dalcokinase gene die of diabetes shortly after birth -2-
- mice overexpressing dalcokinase have lower blood glucose levels (Ferre T, et al: Proc Natl Acad Sci USA 93: 7225-7230.1996).
- the activity of dalcokinase increases due to an increase in glucose concentration, the reactions of hepatic beta cells and hepatocytes differ, but both act in a direction to lower blood glucose. Spleen cells become secreted by more insulin, and the liver takes up and stores sugar as daricogen, while reducing sugar release.
- dalcokinase also acts as a glucose sensor in humans and plays an important role in glucose homeostasis.
- the darcokinase of many patients with type I diabetes is not displaced, glycemic control using the darcokinase sensor system may be possible.
- the darcokinase activator is expected to have an insulin secretion-promoting effect on pancreatic pancreatic cells and an enhancement of hepatic glucose uptake and glucose release, and is therefore considered to be useful as a therapeutic drug for patients with type I diabetes.
- VMH ventromedial nucleus of the hypothalamus
- Approximately 20% of neurons in VMH are called glucose-responsible neurons, and have long been thought to play an important role in controlling body weight.
- Administration of dulcose into the rat brain reduces food intake, whereas glucose-related analogs Suppression of glucose metabolism by intracerebral administration of samin leads to overeating.
- glucose-responsive neurons are activated in response to physiological glucose concentration changes (5 to 20 mM), but activity is suppressed when glucose metabolism is suppressed by dalcosamine or the like. .
- physiological glucose concentration changes 5 to 20 mM
- dalcosamine or the like activity is suppressed when glucose metabolism is suppressed by dalcosamine or the like.
- a mechanism via dalcokinase similar to insulin secretion of glandular basal cells is assumed. Therefore, substances that activate VHM dalcokinase in addition to liver and knee pancreatic cells may not only have a blood glucose-correcting effect, but also have the potential to correct obesity, which is a problem in many patients with type II diabetes. is there.
- DIABETES vol. 48, 1698-1705, September 1999 describes that the three-dimensional structure of dalcokinase was predicted from hexokinase I, but it was not actually crystallized and practical It was not something.
- a therapeutic or preventive agent for diabetes for example, a therapeutic or preventive agent for diabetes
- retinopathy, nephropathy It is expected to greatly advance the development of therapeutic or preventive agents for chronic complications of diabetes such as neuropathy, ischemic heart disease, and arterial stiffness; and therapeutic or preventive agents for obesity.
- CARD computer aided rat drug design
- the structure of the active site of the protein is predicted based on the three-dimensional structural analysis data of the target protein. Then, information on candidate compounds that can bind to the structure of the active site is obtained from the compound database. Then, taking into account the active site of the target protein and the three-dimensional structure and physical properties of the candidate compound, a candidate compound that can bind to the target protein is selected. These steps are so-called in silico screening steps.
- Whether or not the compound selected in the in silico screening step binds to the target protein and changes its activity can be examined by an actual test (wet test. Are the active ingredients of a medicament. As a result, compounds that interact with the target protein can be efficiently searched for without performing the operation of checking the interaction by applying countless compounds to the target protein one by one in the laboratory. In silico screening can be said to be an effective tool for drug development because it can significantly narrow down the candidate compounds that bind to the target protein.
- the present invention has been made in view of the above-mentioned problems of the related art, and it is an object of the present invention to obtain a darcokinase crystal, and to design a compound that binds to dalcokinase based on information obtained from the crystal. With the goal. Disclosure of the invention
- a dalcokinase protein which is used for crystallization.
- a protein crystal comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 5 or an amino acid sequence substantially identical to the amino acid sequence.
- the space group is ⁇ 6 5 22, according to [6] crystals.
- the main chain atom (C) of the amino acid represented by the three-dimensional structural coordinate data shown in Table 1 a), and a mean square deviation between the C o atom and the corresponding C ⁇ atom represented by the changed three-dimensional structural coordinate data is 0.6 ⁇ or less.
- the compound binding site in the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 5 is: chin mouth 61 to serine 69, glutamic acid 96 to glutamine 98, isoleucine 159, methionine 210 to tyrosine 215, histidine 218 to glutamine
- a crystal comprising a complex of a protein having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 5 or an amino acid sequence substantially identical to the amino acid sequence and a compound capable of binding to the protein.
- Ri represents a halogen atom, one S— (0) p—A, one S— (O) Q—B or one O—B (where p and Q are the same or different, and And A represents an optionally substituted straight-chain C 6 alkyl group, and B represents an optionally substituted 5- or 6-membered aryl or heteroaryl group.
- R 2 represents a hydrogen atom or a halogen atom,
- (II) represents an optionally substituted monocyclic or bicyclic heteroaryl group having a nitrogen atom next to the carbon atom bonded to the amide group
- amino acid crystal comprising the amino acid sequence of SEQ ID NO: 8 or an amino acid sequence substantially identical to the amino acid sequence thereof.
- the space group is P6 5 22, crystal according to [18]. W 03
- the main amino acid represented by the three-dimensional structure coordinate data shown in Table 2 is used.
- a crystal in which a mean square deviation between a chain atom (Ca atom) and a Ca atom indicated by the changed three-dimensional structural coordinate data corresponding to the Co; atom is 0.6 angstroms or less.
- a method for producing a crystal comprising a complex of a protein and a compound that binds to the protein.
- a method for producing a protein crystal comprising:
- R 1 represents a halogen atom, one S_ ( ⁇ ) p—A, _S— ( ⁇ ) Q—B or one-one B (where p and q are the same or different, and Represents an integer of 2
- A represents an optionally substituted straight-chain C 6 alkyl group
- B represents an optionally substituted 5- or 6-membered aryl or heteroaryl group.
- R 2 represents a hydrogen atom or a halogen atom
- a drug design method for designing the structure of a compound that binds to a protein based on the three-dimensional structure information of the protein
- the three-dimensional structure information of the protein is information obtained by analyzing the crystal according to any one of the above [3] to [13], or [15] to [21]. Characterized by the drug design method.
- the drug design method according to the above [26], comprising: [29] a binding site estimating step of estimating a compound binding site of the protein based on the three-dimensional structure information;
- a candidate compound presumed to be compatible with the compound binding site is brought into contact with the amino acid sequence of SEQ ID NO: 5 or a protein containing an amino acid sequence substantially identical to the amino acid sequence.
- a method for producing a compound array comprising combining a compound group selected by the drug design method according to any one of [26] to [30] as a compound array.
- FIG. 1 is a Ripon diagram showing the three-dimensional structure of dalcokinase.
- Figure la is a ribbon diagram showing the structure of dalcokinase ( ⁇ 1-11) / glucose / compound 1 (compound of formula Ilia). The right figure is a rotation of the left figure.
- Figure 1b is a ribbon diagram showing the structure of dalcokinase ( ⁇ 115) alone. The right figure is a rotation of the left figure.)
- FIG. 2 is a diagram showing the binding mode of compound 1 (compound of formula Ilia) to the binding site of dalcokinase ( ⁇ 1-11).
- FIG. 3 is a diagram showing the structure of the binding site of dalcokinase ( ⁇ 1-11).
- amino acids, peptides and proteins are represented by using the following abbreviations adopted by the I UPAC-I UB Nomenclature for Biochemistry (CBN). Unless otherwise specified, the sequences of the amino acid residues of peptides and proteins are represented from the left end to the right end such that the sequence is from the N-terminal to the C-terminal and the N-terminal is the first.
- the present invention provides a dalcokinase protein, which is used for crystallization.
- dalcokinase protein GK protein
- GK protein dalcokinase protein
- sugar metabolism which is extremely important in vivo. Therefore, by elucidating the three-dimensional structure of the GK protein and elucidating the active site of the GK protein, it is possible to search for a compound (ie, an activator or inhibitor) that binds to the GK protein. Therefore, it is important to clarify the three-dimensional structure of GK protein.
- X-ray crystal structure analysis is a well-known technique for elucidating the three-dimensional structure of proteins. That is, the protein is crystallized, monochromatic X-rays are applied to the crystal, and the three-dimensional structure of the protein is clarified based on the obtained X-ray diffraction image (B 1 un de 11, TL and Johns on, LN, PROTEIN CRYSTALLOGRAPHY, 1 pp. 565, (1976) Academic Press, New York.
- GK protein must be crystallized before it can be used for X-ray crystal structure analysis of GK protein.
- the “GK protein” of the present invention refers to a protein containing a human liver dalcokinase having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2 and an amino acid sequence substantially identical to SEQ ID NO: 2.
- the protein containing the substantially identical amino acid sequence a protein having dalcokinase activity is preferable. Therefore, in the present specification, the GK protein includes not only human hepatic dalcokinase but also non-human GK proteins such as human genital dalcokinase, mouse, rat, and monkey.
- human liver dalcokinase is preferably used.
- dalcokinase activity refers to an activity of catalyzing a reaction from glucose to glucose 6-phosphate.
- a GK protein in which 11 amino acid residues at the N-terminal side were deleted was deleted. 5), or by using a GK protein were deleted (SEQ ID NO: 8) 1 5 amino acid residues of the N-terminal side, but c to give crystals of GK proteins, amino acids to be deleted, the adjacent The number is not limited as long as there is no steric hindrance to the crystal.
- amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 2 1 to 50, preferably 3 to 30, more preferably 5 to 25, and further preferably 8 to An amino acid sequence in which 18 amino acids, particularly preferably 11 to 15 amino acid residues are deleted, is used in the present invention. Further, an amino acid sequence in which 1 to 8, preferably 1 to 7, and more preferably 2 to 6 amino acid residues on the C-terminal side are deleted is used in the present invention.
- the present invention provides a crystal containing a protein comprising the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 5 or SEQ ID NO: 8 or an amino acid sequence substantially identical to the amino acid sequence.
- GK protein As described above, as the GK protein to be subjected to crystallization, a protein containing an amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 5 and / or SEQ ID NO: 8 or an amino acid sequence substantially identical thereto is used.
- a protein comprising the amino acid sequence represented by SEQ ID NOS: 5, and Z or SEQ ID NO: 8 or an amino acid sequence substantially identical thereto (hereinafter, the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 2 or an amino acid substantially identical thereto)
- the “GK protein” may be abbreviated as “a protein having a sequence” if it can be crystallized, and its amino acid sequence is not particularly limited.
- a protein containing an amino acid sequence substantially the same as the amino acid sequence described in SEQ ID NO: 5 and Z or SEQ ID NO: 8 does not need to have dalcokinase activity, and provides information necessary for drug design.
- the protein containing an amino acid sequence substantially identical to the amino acid sequence represented by 2 or 5 is about 60% or more, preferably about 70%, of the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 2 or 5. Above, more preferably about 80% or more, particularly preferably about 90% or more, most preferably about 95% or more amino acid sequence having homology.
- a protein containing an amino acid sequence substantially the same as the amino acid sequence represented by SEQ ID NO: 2 or 5 for example, 1 to 10, preferably 1 to 5 in the amino acid sequence of SEQ ID NO: 2 or 5 , More preferably 1 to 3, more preferably 1 to 2 amino acid residues are substituted, deleted, added and / or inserted.
- the three-dimensional structural analysis of the GK protein is performed, for example, as follows. First, the protein is purified. Then, crystallization, X-ray diffraction intensity data collection, each diffraction spot Performs a series of steps such as determining the phase of points, calculating electron density, creating molecular models, and refining structures.
- the main equipment for performing protein structure analysis includes a crystallization incubator, a binocular microscope, an X-ray diffractometer, and a three-dimensional computer graphics device.
- the experimental process for producing protein crystals is suitable for purification of large quantities of protein (several ng or more is preferred), search of conditions for obtaining crystals, and X-ray analysis. The steps are divided into steps of obtaining high-quality crystals. Each step will be specifically described below.
- the GK protein is purified to high purity.
- Known purification methods can be used, and examples include column chromatography, salting out, and centrifugation.
- the purified GK protein is crystallized and used as a sample for X-ray crystal structure analysis.
- the crystallization is performed based on a known method such as a vapor diffusion method and a dialysis method.
- a vapor diffusion method and a dialysis method.
- the crystallization conditions can be studied over a wide range using commercially available screening reagents.
- microcrystalline looking protein solution a 2% concentration using by 1 ⁇ 2 L are arbitrary preferred to refine more conditions.
- X-ray diffraction intensity measurement is performed using the obtained GK protein crystals.
- a method has been used in which crystals are quickly cooled to the temperature of liquid nitrogen by squeezing the crystals with a thin thread loop and measuring at low temperatures.
- the intensity of the diffracted X-rays is usually measured by a two-dimensional detector such as a imaging plate. Crystal while applying X-ray Many diffraction lines generated by rotating are recorded on an imaging plate, and the recorded diffraction intensity is read by irradiating a laser.
- a heavy atom isomorphous substitute by a heavy atom soaking method or a cocrystallization method.
- This can be used to determine the phase of a protein crystal by the multiple isomorphous replacement method (MIR method).
- MIR method multiple isomorphous replacement method
- Multi-wavelength anomalous scattering method that determines the phase based on diffraction intensity data of complex wavelength X-rays instead of introducing heavy atoms
- MR method molecular replacement method
- the electron density is determined from this. This precision depends on the number of reflections (resolution) and the precision of the reflections used. The resolution is expressed by the minimum distance between reflections used.
- a molecular model is assembled from the electron density diagram. Atomic coordinates can be obtained by assembling the molecular model. The calculated values of the structural factors are obtained from this, and the refinement of the atomic parameters is performed by the least squares method that approximates this size to the observed value. In this way, the most appropriate structure information is obtained.
- the crystals were elucidated that the space group is ⁇ 6 5 22.
- a b is preferably 79.9 ⁇ 3 angstroms, more preferably 79.9 ⁇ 2 angstroms, and even more preferably 79.9 ⁇ 1 angstroms.
- c is preferably 322.2 ⁇ 10 angstroms, more preferably 322.2 ⁇ 8 angstroms, and even more preferably 322.2 earth 5 angstroms.
- Table 1 shows the three-dimensional structural coordinates of the GK protein crystal obtained as described above.
- ssonr6r is sl, i el 9Sl300 ⁇ O.
- ATOM 810 N MET 115 8.640 9.630 71.491 1.00102.04 ATOM 811 CA MET 115 9.081 592 70.569 1.00102.05
- ATOM 812 CB MET 115 9.466 7.331 71 346 1.00102.77
- ATOM 813 CG MET 115 10.637 7.509 72.307 1.00103.47
- ATOM 814 SD MET 115 12.256 7.549 71.502 1.00104.26
- ATOM 815 CE MET 115 12.740 5.824 71.638 1.00103.48 ATOM 816 C MET 115 8.004 8.253 69.538 1.00101.77 ATOM 817 0 MET 115 8.268 8.275 68.337 1.00102 .
- 14 ATOM 818 N THR 116 6.796 7.942 70.006 1.00101.14
- CD Z3 an oo oo t C n —D oo cn tr> oo CO oo oo O tro n
Description
明細書
ダルコキナーゼ夕ンパク質の結晶、 及びその結晶を用いたドラッグデザィン方 法 技術分野
本発明は、 新規なグルコキナーゼタンパク質 （以下、 「GKタンパク質」 と もいう） の結晶、 その結晶を用いて得られる三次元構造座標を用いたドラッグ デザィン方法などに関する。 背景技術
ク レコキナーセ 、ATP : D— he xo s e 6— ho s pho t r an s f e r a z e, EC 2. 7. 1. 1) は、 哺乳類の 4種のへキソキナーゼァ イソザィムのうちの一つ （へキソキナーゼ I V) である。 これらのアイソザィ ムは同じ反応を触媒するが、 グルコースに対する Km値に差がある。 すなわち、 へキソキナーゼ I、 I I、 I I Iの Km値は 10— 6〜10—¾であるのに対し、 ダル コキナーゼともよばれるへキソキナーゼ I Vのダルコ一スに対する Km値はず つと大きく、 約 10—¾である。 へキソキナーゼは、 解糖系の初期段階に関与す る酵素であり、 グルコースからグルコース 6リン酸への反応を触媒する。
ダルコキナーゼは、 主に肝臓と膝臓べ一夕細胞に発現が限局しており、 それ らの細胞におけるグルコース代謝の律速段階を制御することで、 体全体の糖代 謝に重要な役割を果たしている。 肝臓と膝臓べ一夕細胞のダルコキナーゼは、 それぞれスプライシングの違いにより N末端の 15アミノ酸の配列が異なって いるが、 酵素学的性質は同一である。
10年ほど前から、 ダルコキナーゼは膝臓べ一夕細胞や肝臓のグルコースセ ンサ一として働くという仮説が提唱されている （Garfinkel D, et al: Am J Physiol 247 (3Pt2)： 527-536, 1984) 。 最近のダルコキナーゼ遺伝子操作マウ スの結果から、 実際にダルコキナーゼは全身のグルコース恒常性に重要な役割 を担うことが明らかになつている。
ダルコキナーゼ遺伝子を破壊したマウスは、 生後まもなく糖尿病で死亡する
- 2 -
(Grupe A, et al: Cell 83:69-78.1995) 。 一方、 ダルコキナーゼを過剰発現 させたマウスは血糖値が低くなる （Ferre T, et al: Proc Natl Acad Sci U S A 93:7225-7230.1996) 。 グルコース濃度上昇によってダルコキナーゼ活性が 上昇すると、 膝臓ベータ細胞と肝細胞の反応は異なるが、 いずれも血糖を低下 させる方向に作用する。 塍臓べ一夕細胞は、 より多くのインスリンを分泌する ようになり、 肝臓は糖を取り込みダリコーゲンとして貯蔵すると同時に糖放出 を低下させる。
このようにダルコキナーゼ酵素活性の変動は、 肝臓および腌臓べ一夕細胞を 介した哺乳類のグルコースホメォスタシスにおいて重要な役割を果たしている。 MOD Y 2 (ma t ur i ty-ons e t d i abe t e s o f t h e young) と呼ばれる若年に糖尿病を発症する症例においてダルコキナ ーゼ遺伝子の突然変異が発見され、 ダルコキナーゼ活性の低下が血糖上昇の原 因となっている (Vionnet N， et al: Nature 356:721-722, 1992) 。 一方ダル コキナーゼ活性を上昇させる突然変異をもつ家系も見つかつており、 このよう な人たちは低血糖症状を示す （Glaser B , et al: N Engl J Med 338: 226- 230, 1998) 。
以上より、 ダルコキナーゼはヒ卜においてもグルコースセンサーとして働き、 グルコース恒常性に重要な役割を果たしている。 一方、 多くの I I型糖尿病患 者のダルコキナーゼは変位を受けていないので、 ダルコキナーゼセンサーシス テムを利用した血糖調節は可能と考えられる。 ダルコキナーゼ活性化物質には 塍臓べ一夕細胞のインスリン分泌促進作用と肝臓の糖取り込み亢進および糖放 出抑制作用が期待できるので、 I I型糖尿病患者の治療薬として有用と考えら れる。
近年、 陴臓べ一夕細胞型ダルコキナーゼが、 ラット脳、 なかでも特に摂食中 枢である視床下部腹内側核 （Ven t r omed i a l hypo t ha l a mu s , VMH) に限局して発現していることが明らかにされた。 VMHの約 2割の神経細胞は、 グルコースレスボンシブニューロンと呼ばれ、 従来から体 重コントロールに重要な役割を果たすと考えられてきた。 ラッ卜の脳内へダル コースを投与すると摂食量が低下するのに対して、 グルコース類縁体のダルコ
サミンの脳内投与によってグルコース代謝を抑制すると過食となる。 電気生理 学的実験からグルコースレスボンシブニューロンは生理的なグルコース濃度変 ィ匕 （5— 2 0 mM) に呼応して活性化されるがダルコサミン等でグルコース代 謝を抑制すると活性抑制が認められる。 VMHのグルコース濃度感知システム には瞵臓べ—夕細胞のインスリン分泌と同様なダルコキナーゼを介したメカ二 ズムが想定されている。 従って肝臓、 膝臓べ—夕細胞に加え VHMのダルコキ ナーゼ活性化を行う物質には血糖是正効果のみならず、 多くの I I型糖尿病患 者で問題となっている肥満をも是正できる可能性がある。
—方、 DIABETES, vol. 48, 1698-1705, September 1999にはへキソキナー ゼ Iからダルコキナーゼの立体構造を予測した旨が記載されているが、 実際に 結晶化はされていないし、 実用的なものではなかった。
以上より、 ダルコキナーゼの三次元立体構造を明らかにし、 ダルコキナーゼ と相互作用する化合物を効率的に見いだすことを可能にすることは、 例えば、 糖尿病の治療剤、 又は予防剤；網膜症、 腎症、 神経症、 虚血性心疾患、 動脈硬 化等の糖尿病の慢性合併症の治療剤、 又は予防剤；肥満の治療剤、 又は予防剤 の開発に大きな進展をもたらすと考えられる。
現在ではタンパク質の活性中心の解析や反応機作の予測といった作業にコン ピュー夕を利用した C A R D D (Computer Aided Rat ional Drug Des ign)が実 用的なレベルで活用されるようになつている。
C A R D Dによる創薬システムにおいては、 ターゲットとなるタンパク質の 3次元構造解析データに基づき、 夕ンパク質の活性部位の構造が予測される。 そして、 その活性部位の構造と結合し得る化合物の候補に関する情報が化合物 データベースから取得される。 その後、 ターゲットとなるタンパク質の活性部 位と候補化合物の 3次元構造や物理的性質を考慮し、 ターゲットとなるタンパ ク質に結合しうる化合物の候補を選択する。 これらの工程が、 いわゆるインシ リコスクリーニング工程である。
インシリコスクリーニング工程で選択された化合物が、 ターゲッ卜となる夕 ンパク質と結合し、 その活性を変化させるかどうかは、 実際の試験 （ウエット により調べられる。 そして、 実際にターゲットとなるタンパク質の活性
を変化させる化合物が医薬の有効成分となる。 これにより、 実験室で無数の化 合物を標的タンパク質に一つ一つ作用させて相互作用を確認するという操作を 行うことなく、 標的タンパク質と相互作用する化合物を効率よく探し出される。 インシリコスクリーニングは、 ターゲッ卜となるタンパク質と結合する化合 物の候補を大幅に絞ることができるため医薬品開発に有効な手段であるといえ る。
CARDDによる創薬システムにおいては、 夕ーゲッ卜となるタンパク質の X線構造解析による 3次元構造解析データが重要な情報となる。 X線構造解析 による 3次元構造解析には、 解析試料としてターゲットとなるタンパク質の結 晶が必要である。 したがって CARDDによる創薬システムに基づいて GKに 関連する創薬の開発を進めるためには、 GKの結晶が必要である。 しかしなが ら、 前述のとおり GKは結晶化が困難で、 CARDDに必要な情報を与えうる ものではなかった。 本発明は、 上記従来技術の有する課題に鑑みてなされたものであり、 ダルコ キナーゼの結晶を得ること、 及^、 当該結晶から得られた情報に基づいてダル コキナーゼに結合する化合物を設計することを目的とする。 発明の開示
上 目的の少なくともひとつ以上は、 以下の発明により解決される。
[1] 結晶化に用いることを特徴とする、 ダルコキナーゼタンパク質。
[2] 配列番号 5に記載のアミノ酸配列からなることを特徴とする、 前記 [1]に記載のタンパク質。
[ 3 ] 配列番号 5に記載のァミノ酸配列又はそのァミノ酸配列と実質的に 同一のアミノ酸配列からなることを特徵とするタンパク質の結晶。
[4] 前記タンパク質がダルコキナーゼタンパク質である、 前記 [3]に記 載の結晶。
[ 5 ] 配列番号 5に記載のアミノ酸配列を有する夕ンパク質の結晶である、 前記 [3]に記載の結晶。
[6] 格子定数が、 下記式 （1) 〜 （4)
a=b=79.9 ±4オングストローム … （： 1)
c=322.2±15オングストローム … （2)
α = /3=90° ··· (3)
τ = 120ο ■■■ (4)
を満たす、 前記 [3]に記載の結晶。
[7] 空間群が Ρ6522である、 前記 [6]に記載の結晶。
[8] 表 1に記載の三次元構造座標データによって特定されるタンパク質 の結晶。
[9] 表 1に記載の三次元構造座標データの少なくとも一つのデータを変 更した三次元構造座標データにおいて、 表 1に記載の三次元構造座標データで 示されるアミノ酸の主鎖の原子 （C a原子） と、 該 C o;原子と対応する前記変 更した三次元構造座標データで示される C α原子との平均二乗偏差が、 0. 6 オングストローム以下である結晶。
[10] 化合物結合部位が、 配列番号 5に示すアミノ酸配列における、 チ 口シン 6 1〜セリン 69、 グルタミン酸 96〜グルタミン 98、 イソロイシン 1 59、 メチォニン 2 1 0〜チロシン 21 5、 ヒスチジン 21 8〜グルタミン 酸 221、 メチォニン 2 35、 アルギニン 250、 ロイシン 45 1〜リジン 4 59のアミノ酸残基の少なくともひとつによって構成される、 [3]〜[9]のい ずれかに記載の結晶。
[11] 配列番号 5に記載のアミノ酸配列又はそのアミノ酸配列と実質的 に同一のァミノ酸配列からなるタンパク質と該夕ンパク質に結合可能な化合物 との複合体を含む結晶。
[12] 前記化合物が、 式 （I) で表される、 前記 [1 1]に記載の結晶。
(I)
[式中、 Riは、 ハロゲン原子、 一 S— (0)p— A、 一 S—（O)Q— B又は一 O 一 Bを示し （ここで、 p及び Qは同一又は異なって、 0〜2の整数を示し、 A は置換されていてもよい直鎖の 一 C6アルキル基を示し、 Bは置換されてい てもよい五員環又は六員環のァリール基又はへテロアリ一ル基を示し、 R2は水素原子又はハロゲン原子を示し、
(II) は、 アミド基に結合した炭素原子の隣に窒素原子を有する、 置換されていても よい単環の又は双環のへテロアリール基を示す]
[13] 前記化合物が、 式（Ilia)〜式 （IIIc) で表されるいずれかの化合 物である前記 [12]に記載の結晶。
[14] 配列番号 8に記載のアミノ酸配列からなることを特徵とする、 前記 [1] に記載のタンパク質。
[15] 配列番号 8に記載のアミノ酸配列又はそのアミノ酸配列と実質的に 同一のァミノ酸配列からなることを特徴とする夕ンパク質の結晶。
[16] 前記タンパク質がダルコキナーゼタンパク質である、 前記 [15] に記載の結晶。
[17] 配列番号 8に記載のアミノ酸配列を有するタンパク質の結晶である、 前記 [15] に記載の結晶。
[18] 格子定数が、 下記式
a=b=103.2±5オングストローム ·'· （5)
c=281.0土 7オングス卜ローム ··· (6)
o; = i3=90° … (7)
ァ =120° … (8)
を満たす、 前記 [15] に記載の結晶。
[19] 空間群が P6522である、 前記 [18] に記載の結晶。
W 03
- 8 -
[2 0] 表 2に記載の三次元構造座標デ一夕によって特定されるタンパク質 の結晶。
[2 1] 表 2に記載の三次元構造座標デ一夕の少なくとも一つのデータを変 更した三次元構造座標データにおいて、 表 2に記載の三次元構造座標デ一夕で 示されるアミノ酸の主鎖の原子 （C a原子） と、 該 C o;原子と対応する前記変 更した三次元構造座標データで示される C a原子との平均二乗偏差が、 0. 6 オングストローム以下である結晶。
[2 2] 配列番号 2に記載のアミノ酸配列を有するタンパク質の N末端、 C 末端のいずれかまたは両方から、 1〜 5 0個のアミノ酸残基を欠損したァミノ 酸配列を有するタンパク質を製造するタンパク質製造工程と、
前記タンパク質製造工程で得られたタンパク質と結合する化合物と、 前記タ ンパク質製造工程で得られたタンパク質とを反応させるタンパク質反応工程と を含む、
タンパク質及びそのタンパク質と結合する化合物の複合体を含む結晶の製造 方法。
[2 3] タンパク質の結晶を製造する方法であって、
配列番号 5に記載のアミノ酸配列又はそのアミノ酸配列と実質的に同一のァ ミノ酸配列を含みダルコキナーゼ活性を有するタンパク質、 及び該タンパク質 に結合可能な化合物を用いることを特徴とする、 結晶の製造方法。
[24] 前記タンパク質に結合可能な化合物が、 式 （I) で表される化合物 であることを特徴とする、 前記 [2 3] に記載のタンパク質の結晶の製造方法。
(I)
[式中、 R1は、 ハロゲン原子、 一 S_ (〇）p— A、 _S—（〇）Q— B又は一〇 一 Bを示し （ここで、 p及び qは同一又は異なって、 0〜2の整数を示し、 A は置換されていてもよい直鎖の 一 C6アルキル基を示し、 Bは置換されてい てもよい五員環又は六員環のァリール基又はへテロァリ一ル基を示し、 R2は水素原子又はハロゲン原子を示し、
(II)
は、 アミド基に結合した炭素原子の隣に窒素原子を有する、 置換されていても よい単環の又は双環のへテロァリ一ル基を示す）
[25] 共結晶法又はゾーキング法による、 前記 [23] 、 又は [24] に 記載の結晶の製造方法。
[26] タンパク質の立体構造情報に基づいて該タンパク質に結合する化合 物の構造をデザィンするドラッグデザィン方法であつて、
該タンパク質の立体構造情報が、 前記 [3] 〜 [13] 、 又は [1 5] 〜 [2 1] のうちのいずれか一項に記載の結晶を解析することによって得られる情報 であることを特徴とする、 ドラッグデザイン方法。
[27] 前記立体構造情報に基づいて、 前記タンパク質の化合物結合部位を 推測する結合部位推測工程と、
前記結合部位推測工程で推測された化合物結合部位に適合する化合物を、 化合 物ライブラリより選択する選択工程と、
を含むことを特徴とする、 前記 [26] に記載のドラッグデザイン方法。
[28] 前記立体構造情報に基づいて、 前記タンパク質の化合物結合部位を 推測する結合部位推測工程と、
前記結合部位推測工程で推測された化合物結合部位に適合する化合物の構造を 構築する化合物構造構築工程と、
を含むことを特徵とする、 前記 [26] に記載のドラッグデザイン方法。
[29] 前記立体構造情報に基づいて、 前記タンパク質の化合物結合部位を 推測する結合部位推測工程と、
前記結合部位推測工程で推測された化合物結合部位と該化合物結合部位に適合 する化合物とが相互作用するように化合物の構造を目視によりデザィンするデ ザイン工程と、
を含むことを特徴とする、 前記 [26] に記載のドラッグデザイン方法。
[30] 前記化合物結合部位が、 配列番号 5に示すアミノ酸配列における、 チロシン 61〜セリン 69、 グルタミン酸 96〜グルタミン 98、 イソ口イシ ン 1 59、 メチォニン 2 10〜チロシン 21 5、 ヒスチジン 21 8〜ダルタミ ン酸 221、 メチォニン 235、 アルギニン 250、 ロイシン 45 1〜リジン 459のアミノ酸残基の少なくともひとつによって構成されている、 前記 [2 6] 〜 [29] のうちのいずれか一項に記載のドラッグデザイン方法。
[3 1] さらに、 前記化合物結合部位に適合すると推定される候補化合物の 生理活性を測定する工程を含む、 前記 [26] 〜 [30] のいずれか一項に記 載のドラッグデザィン方法。 ·
[32] さらに、 前記化合物結合部位に適合すると推定される候補化合物と、 配列番号 5に記載のァミノ酸配列又はそのァミノ酸配列と実質的に同一のアミ ノ酸配列を含むタンパク質とを接触させ、 その候補化合物が該タンパク質に結 合するか否か判定する結合判定工程を含む、 前記 [26] 〜 [30] のいずれ か一項に記載のドラッグデザィン方法。
[33] 前記 [26] 〜 [30] のいずれか一項に記載のドラッグデザイン 方法によって選択された化合物群を化合物アレイとして組み合わせることを含 む化合物アレイの製造方法。 図面の簡単な説明
図 1は、 ダルコキナーゼの三次元構造を示すリポン図である。
(図 laは、 ダルコキナーゼ（Δ 1— 1 1) /グルコース/化合物 1 (式 Ilia の化合物） の構造を示すリボン図である。 また、 右図は、 左図を回転した図で ある。 )
(図 1 bは、 ダルコキナーゼ（Δ 1一 15)単体の構造を示すリボン図である。 また、 右図は、 左図を回転した図である。 ）
図 2は、 ダルコキナ一ゼ（Δ 1— 1 1)の結合部位に対する化合物 1 (式 Iliaの化合物） の結合様式を示す図である。
図 3は、 ダルコキナーゼ（Δ 1— 1 1)の結合部位の構造を示す図である。 発明を実施するための最良の形態
本明細書において、 アミノ酸、 ペプチド、 蛋白質は下記に示す I UPAC— I UB生化学命名委員会 （CBN) で採用された略号を用いて表される。 また、 特に明示しない限りペプチド及び蛋白質のアミノ酸残基の配列は、 左端から右 端にかけて N末端から C末端となるように、 また N末端が 1番になるように表 される。
以下、 本発明の各実施態様について詳細に説明する。 (ダルコキナーゼタンパク質）
まず、 本発明は、 結晶化に用いることを特徴とする、 ダルコキナーゼタンパ ク質を提供する。 ダルコキナーゼタンパク質 （GKタンパク質） は、 上述のよ うに、 生体内で極めて重要な糖の代謝に関与している。 したがって、 GKタン パク質の三次元構造を明らかにし、 GKタンパク質の活性部位を解明すること によって、 GKタンパク質に結合する化合物 （すなわち、 活性化剤又は阻害 剤） を探索することができる。 よって、 GKタンパク質の三次元構造を明らか にすることは重要である。
タンパク質の 3次元構造を明らかにする手法として、 X線結晶構造解析が良 く知られている。 即ち、 タンパク質を結晶化し、 その結晶に単色化された X線 をあて、 得られた X線の回折像をもとに、 該タンパク質の 3次元構造を解明す る （B 1 un d e 1 1， T. L. 及び J ohn s on, L. N. , PROT E I N CRYSTALLOGRAPHY, 1 _ 565頁， （1976) Ac a d em i c P r e s s, N e w Y o r k) 。 GKタンパク質の X線結晶 構造解析に供するために、 まず、 GKタンパク質を結晶化する必要がある。
ここで、 本発明の 「G Kタンパク質」 とは、 配列番号 2に示すアミノ酸配列 を有するヒト由来の肝臓型ダルコキナーゼと、 配列番号 2と実質的に同一のァ ミノ酸配列を含有するタンパク質をいう。 ここで当該実質的に同一のアミノ酸 配列を含有するタンパク質としては、 ダルコキナーゼ活性を有するものが好ま しい。 したがって、 本明細書では、 G Kタンパク質は、 ヒト由来の肝臓型ダル コキナーゼのみならず、 ヒト由来の鸱臓型ダルコキナーゼ、 マウス、 ラット、 サル等の非ヒト由来 G Kタンパク質をも含む。 本発明では、 ヒト肝臓型ダルコ キナーゼが好ましく用いられる。 ヒト由来のダルコキナーゼにおいて、 肝臓型 と腌臓型では N末端の 1 5アミノ酸残基が相違する。 ここで、 「ダルコキナー ゼ活性」 とは、 グルコースからグルコース 6リン酸への反応を触媒する活性を いう。
タンパク質の結晶化が一般的に困難なことは良く知られており、 G Kタンパ ク質をそのまま結晶化することはできなかった。 本発明者らは、 種々、 試行錯 誤による実験の結果、 G Kタンパク質の N末端側のアミノ酸を 1 1個、 又は 1 5個を欠失させることによって、 始めて G Kタンパク質の結晶化に成功した。 欠失させた領域は、 結晶化を試みた際に球状の G Kタンパク質分子より突出し， その結果、 結晶内で隣接する G Kタンパク質分子との間で立体的な障害となり G Kタンパク質が結晶となるのを妨げていたと考えられる。 すなわち、 本発明 では、 ァミノ酸配列が既知でありながら結晶化には成功していなかったダルコ キナーゼにおいて、 N末端側の 1 1個のアミノ酸残基を欠失させた G Kタンパ ク質 （配列番号 5 ) 、 又は N末端側の 1 5個のアミノ酸残基を欠失させた G K タンパク質 （配列番号 8 ) を用いることにより、 G Kタンパク質の結晶を得た c ただし、 欠失させるアミノ酸は、 隣接する結晶との間で立体的な障害がなくな る範囲であればその数は限定されない。 具体的には、 例えば、 配列番号 2で表 されるアミノ酸配列において、 N末端側の 1〜5 0個、 好ましくは 3〜3 0個、 より好ましくは 5〜2 5個、 さらに好ましくは 8〜 1 8個、 特に好ましくは 1 1〜1 5個のアミノ酸残基を欠失させたアミノ酸配列などが本発明において用 いられる。 また、 C末端側の 1〜8個、 好ましくは 1〜7個、 より好ましくは 2〜 6個のアミノ酸残基を欠失させたアミノ酸配列などが本発明において用い
られる。
(ダルコキナーゼタンパク質の結晶及びその製造方法）
次に、 本発明においては、 配列番号 5、 及び配列番号 8に記載のアミノ酸配 列又はそのアミノ酸配列と実質的に同一のアミノ酸配列を含むタンパク質を含 む結晶を提供する。
上述したように、 結晶化に供する G Kタンパク質としては、 配列番号 5、 及び 又は配列番号 8で表されるァミノ酸配列又はそれと実質的に同一のアミノ酸 配列を含む夕ンパク質などが用いられる。
配列番号 5、 及び Z又は配列番号 8で表されるアミノ酸配列又はそれと実質 的に同一のアミノ酸配列を含むタンパク質 （以下、 配列番号 2で表されるアミ ノ酸配列又はそれと実質的に同一のアミノ酸配列を有するタンパク質と併せて 「G Kタンパク質」 と略すこともある） は、 結晶化が可能であればよく、 その アミノ酸配列は特に制限されない。 ここで、 配列番号 5、 及び Z又は配列番号 8に記載のアミノ酸配列と実質的に同一のアミノ酸配列を含むタンパク質は、 ダルコキナーゼ活性を有している必要はなく、 ドラッグデザィンに必要な情報 を得ることができる結晶構造を有するものであれば、 不活性な変異体 （例えば、 ATPの結合部位に変異を有することにより不活性化した変異体） であってもよ レ^ ここで、 配列番号 2又は 5で表されるアミノ酸配列と実質的に同一のアミ ノ酸配列を含む夕ンパク質としては、 配列番号 2又は 5で表わされるアミノ酸 配列と約 6 0 %以上、 好ましくは約 7 0 %以上、 さらに好ましくは約 8 0 %以 上、 なかでも好ましくは約 9 0 %以上、 最も好ましくは約 9 5 %以上の相同性 を有するアミノ酸配列などが挙げられる。 また、 配列番号 2又は 5で表される アミノ酸配列と実質的に同一のアミノ酸配列を含むタンパク質として、 例えば、 配列番号 2又は 5に記載のアミノ酸配列において 1〜1 0個、 好ましくは 1〜 5個、 さらに好ましくは 1〜3個、 さらに好ましくは 1〜2個のアミノ酸残基 が置換、 欠失、 付加および/または揷入されたアミノ酸配列が例示される。
G Kタンパク質の 3次元構造解析は、 例えば、 次のようにして行う。 まず、 タンパク質を精製する。 そして、 結晶化、 X線回折強度データ収集、 各回折斑
点の位相決定、 電子密度計算、 分子モデル作成、 構造の精密化などの一連のェ 程を行う。 タンパク質構造解析を行うための主要な設備として、 結晶化用イン キュべ一ター、 双眼顕微鏡、 X線回折計、 3次元コンピュータグラフィックス 装置などが用いられる。 具体的にタンパク質の結晶を作製する実験過程は、 夕 ンパク質を大量に （数！ ng以上が好ましい。 ） 精製する段階、 結晶が得られる条 件を広く検索する段階、 X線解析に適した良質の結晶を得る段階に分けられる, 以下、 各工程について具体的に説明する。
結晶化に際しては、 G Kタンパク質を、 高純度に精製する。 精製方法として は、 公知のものが利用でき、 例えば、 カラムクロマトグラフィー、 塩析、 遠心 分離などが用いられる。
精製された G Kタンパク質は、 結晶化し、 X線結晶構造解析のための試料と する。 結晶化は、 蒸気拡散法や透析法等の公知の方法に基づいて行われる。 夕 ンパク質の結晶を得る際に、 タンパク質の純度 ·濃度、 温度、 pH、 使用する沈 殿剤濃度等多くの要素を検討する必要がある。 結晶化条件の検討は、 市販のス クリーニング試薬を使用して広い範囲で行うことができ、 1つの条件に 1〜
2 %濃度のタンパク質溶液を 1 ~ 2 Lずつ使用して検索することが好ましい t こうして微結晶などが得られた場合には、 さらに条件を精密化することが好ま しい。
なお、 GKタンパク質の結晶を得るためには非常に多くの条件を検索しなけれ ばならない。 従って、 結晶化条件の検討のためにも、 タンパク質の大量発現系 を構築することが好ましい。 一般にタンパク質のうち、 結晶になるものの多く は、 溶液状態で単分散であり、 多分散のものは大体において結晶化しない。 そ こで、 GKタンパク質の N末端を順次切除し、 得られたタンパク質について、 光 散乱装置を用いてタンパク質溶液の単分散性を判定し、 試料が結晶化に適して いるかどうかを検討しても良い。
次に， 得られた GKタンパク質の結晶を用いて、 X線回折強度測定を行う。 最近では、 結晶を細い糸の輪などですくつて液体窒素温度に急速冷却してその まま低温で測定する方法も利用されている。 回折 X線の強度測定は、 通常、 ィ メージングプレートなどの 2次元検出器によって行う。 X線を当てながら結晶
を回転させることで発生する多くの回折線をイメージングプレートに記録し、 記録された回折強度をレーザーを当てることにより読み取る。
次に、 重原子ソーキング法や共結晶化法により重原子同型置換体を調製する ことが好ましい。 これを使用して多重同型置換法 （MIR法） によりタンパク質 結晶の位相を決定することができる。 重原子を導入する代わりに、 複雑な波長 の X線による回折強度データに基づいて位相を決定する多波長異常散乱法
(MAD法） も利用できる。 類似構造を有する分子が既に解析されている場合に は、 その分子構造を結晶中にあてはめて初期構造を得ることができ、 これをも とにフーリエ合成図を描き、 残りの部分の構造を解明して全構造を決定する分 子置換法 （MR法） も知られている。
位相が上記の方法で決定したならば、 これより電子密度を求める。 この精度 は、 反射の数 （分解能） と使用した反射の精度による。 分解能は使用する反射 の最小面間隔で表す。 この電子密度図から分子モデルを組み立てる。 分子モデ ルを組み立てると原子座標が得られるので、 これより構造因子の計算値を求め、 この大きさを観測値に近づける最小自乗法により原子パラメータの精密化を行 う。 このようにしてできるだけ妥当な構造情報を取得する。
本発明においては、 配列番号 5に示す G Kタンパク質の結晶を調製すること に成功している （後述の実施例参照） 。 そしてこのようにして得られた G K夕 ンパク質の結晶は、 格子定数が、 下記式 （1 ) 〜 （4 ) ：
a=b=79. 9±4オングストローム … （ェ）
c=322. 2 ± 15オングストローム … （2 )
α = β =% ° … ( 3 )
ァ =120° … ( 4 )
を満たすものであった。 また、 この結晶は、 空間群が Ρ6522であることが解明さ れた。 ここで、 前記 a=bは 79. 9 ± 3オングストロームであることが好ましく、 79. 9 ± 2オングストロームであることがより好ましく、 79. 9 ± 1オングスト口 ームであることがさらに好ましい。 また、 前記 cは 322. 2± 10オングストローム であることが好ましく、 322. 2 ± 8オングストロームであることがより好ましく、 322. 2土 5オングストロームであることがさらに好ましい。
.のようにして得られた G Kタンパク質結晶の 3次元構造座標を表 1に示す。
ATOM 1 CB THR 14 25. 972 -34. 025 76. 567 1. 00 51. 12
ATOM 2 OGl THR 14 27. 398 -34. 012 76. 715 1. 00 51. 49
ATOM 3 CG2 TH 14 25. 626 -34. 173 75. 095 1. 00 49. 96
ATOM 4 C THR 14 24. 138 -32. 317 76. 374 1. 00 50. 95
ATOM 5 0 THR 14 24. 246 -31. 685 75. 330 1. 00 52. 42
ATOM 6 N THR 14 25. 108 -32. 861 78. 611 1. 00 51. 41
ATOM 7 CA THR 14 25. 384 -32. 717 77. 154 1. 00 50. 49
ATOM 8 N LEU 15 22. 957 -32. 673 76. 871 1. 00 49. 75
ATOM 9 CA LEU 15 21. 733 -32. 307 76. 167 1. 00 49. 25
ATOM 10 CB LEU 15 20. 496 -32. 824 76. 904 1. 00 52. 56
ATOM 11 CG LEU 15 20. 439 -34. 307 77. 291 1. 00 55. 08
ATOM 12 CDl LEU 15 21. 186 -34. 524 78. 610 1. 00 53. 67
ATOM 13 CD2 LEU 15 18. 980 -34. 742 77. 438 1. 00 54. 84
ATOM 14 C LEU 15 21. 676 -30. 781 76. 078 1. 00 48. 68
ATOM 15 0 LEU 15 21. 397 -30. 208 75. 023 1. 00 47. 52
ATOM 16 N VAL 16 21. 955 -30. 128 77. 201 1. 00 47. 07
ATOM 17 CA VAL 16 Zl. 950 -28. 677 77. 265 1. 00 44. 96
ATOM 18 CB VAL 16 21. 988 -28. 188 78. 733 1. 00 46. 09
ATOM 19 CGI VAL 16 22. 239 -26. 684 78. 784 1. 00 44. 09
ATOM 20 CG2 VAL 16 20. 670 -28. 523 79. 418 1. 00 45. 38
ATOM 21 C VAL 16 23. 142 -28. 097 76. 512 1. 00 43. 58
ATOM 22 0 VAL 16 23. 004 -27. 110 75. 790 1. 00 41. 54
ATOM 23 N GLU 17 24. 310 -28. 712 76. 672 1. 00 43. 48
ATOM 24 CA GLU 17 25. 507 -28. 223 75. 998 1. 00 45. 62
ATOM 25 CB GLU 17 26. 759 -28. 931 76. 532 1. 00 46. 30
ATOM 26 CG GLU 17 27. 140 - 28. 571 77. 984 1. 00 49. 19
M LEU 24 ATO052.13182555725.5. -
ATOM143二 775.8
22OM LEU.2 AT021323777.42048.—
M LEU 20 ATO023.61240507·06 - MB LE 24 ATO CU022.054944 2250607· -
cn n cn n n o to
D oo c σ¾ cn n o n za o co o oo ~-3 一 ^ n c c ^ ς
― «■ n oo ~" '- co co o o > co en ¾ rf^
ATOME GLN 1821833488 013·5.970.98 - A GL50TOM CDN 1823701333288 1..27.0—
AOMG GL 2428T CN488302423..67. -
AM GLTO CBN 18236433027..7.30—
AM GL 24291TO CAN 184.00· 528837.51
7 ATOM GL 24572930 NN 18..374020. - ATOM GLU 1720972766 06..673.735—
ATOM GLU7241728379 C 15..874.47 - 8 ATOME GU 1729662649 02I6..87.—
謹 0E GLU 17717.
4 ATOM G 17267270891 CDLU7..78.17—
0663711210034 ATM60 LEU 22.062.0872..O 5—
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ATOM 3682 0 HOH 737 33.508 3.221 40.211 1.00 45.05
ATOM 3683 0 HOH 738 35.525 1.426 41.242 1.00 44.71
ATOM 3684 0 HOH 739 37.227 9.576 44.352 1.00 31.96
ATOM 3685 0 HOH 740 39.858 15.804 52.237 1.00 43.41
ATOM 3686 0 HOH 741 42.053 15.415 53.940 1.00 47.39
ATOM 3687 0 HOH 742 32.200 24.148 58.683 1.00 45.42
ATOM 3688 0 HOH 743 28.016 21.804 51.201 1.00 44.12
ATOM 3689 0 HOH 744 22.797 26.498 63.763 1.00 53.69
ATOM 3690 0 HOH 745 10.552 26.073 62.119 1.00 43.13
ATOM 3691 0 HOH 746 11.190 7.673 68.338 1.00 57.06
ATOM 3692 0 HOH 747 20.818 -3.881 51.225 1.00 56.55
ATOM 3693 0 HOH 748 29.885 -6.633 43.981 1.00 46.17
ATOM 3694 0 HOH 749 40.811 30.945 68.309 1.00 45.88
TER 3695 HOH
なお、 表 1は、 当業者によって慣用されているプロテイン ·デ一夕 ·バンク の表記方法に準拠して作成されている。 表 1中、 GLCはグルコース分子を表 し、 CP 1は式 I I I aで表される化合物を表し、 H〇Hは水分子を表す。 また、 本発明においては、 配列番号 8に示す GKタンパク質の結晶を調製す ることに成功している （後述の実施例参照） 。 そしてこのようにして得られた GKタンパク質の結晶は、 格子定数が、 下記式 （5) 〜 （8) ：
a=b=103.2±5オングストローム (5)
c=281.0±7オングストロ一ム (6)
(7)
7 = 120° (8)
を満たすものであった。 また、 この結晶は、 空間群が であることが
解明された。 ここで、 前記 a=bは 103. 2±3オングストロームであることが好 ましく、 103. 2± 2オングストロームであることがより好ましく、 103. 2± 1ォ ングストロームであることがさらに好ましい。 また、 前記 cは 281. 0± 6オン ダストロームであることが好ましく、 281. 0土 4 オングストロームであること がより好ましく、 281. 0±2 オングストロームであることがさらに好ましい。 このようにして得られた GKタンパク質結晶の 3次元構造座標を表 2に示す。
表2
ATOM 1 CB MET 15 54. 150 5. 972 67. 103 1. 00 55. 10
ATOM 2 CG MET 15 55. 594 5. 943 67. 591 1. 00 55. 46
ATOM 3 SD MET 15 56. 013 4. 505 68. 603 1. 00 52. 92
ATOM 4 CE MET 15 56. 517 5. 326 70. 108 1. 00 51. 73
ATOM 5 C MET 15 52. 357 4. 955 65. 669 1. 00 56. 87
ATOM 6 0 MET 15 52. 057 4. 609 64. 524 1. 00 57. 60
ATOM 7 N MET 15 54. 770 4. 766 65. 028 1. 00 55. 00
ATOM 8 CA MET 15 53. 800 4. 813 66. 167 1. 00 56. 04
ATOM 9 N VAL 16 51. 468 5. 456 66. 525 1. 00 55. 58
ATOM 10 CA VAL 16 50. 065 5. 625 66. 154 1. 00 52. 87
ATOM 11 CB VAL 16 49. 141 4. 862 67. 129 1. 00 49. 32
ATOM 12 CGI VAL 16 47. 696 5. 016 66. 716 1. 00 48. 26
ATOM 13 CG2 VAL 16 49. 508 3. 394 67. 126 1. 00 47. 28
ATOM 14 C VAL 16 49. 666 7. 097 66. 085 1. 00 53. 26
ATOM 15 0 VAL 16 49. 218 7. 563 65. 040 1. 00 52. 32
ATOM 16 N GLU 17 49. 845 7. 828 67. 182 1. 00 56. 12
ATOM 17 CA GLU 17 49. 511 9. 253 67. 210 1. 00 59. 41
ATOM 18 CB GLU 17 50. 102 9. 921 68. 456 1. 00 63. 35
ATOM 19 CG GLU 17 49. 063 10. 373 69. 484 1. 00 68. 69
ATOM 20 CD GLU 17 48. 174 11. 525 69. 004 1. 00 72. 00
ATOM 21 0E1 GLU 17 47. 314 11. 964 69. 805 1. 00 74. 22
ATOM 22 0E2 GLU 17 48. 328 11. 992 67. 847 1. 00 72. 36
ATOM 23 C GLU 17 50. 035 9. 963 65. 967 1. 00 59. 05
ATOM 24 0 GLU 17 49. 521 11. 011 65. 566 1. 00 57. 70
ATOM 25 N GLN 18 51. 070 9. 389 65. 367 1. 00 60. 75 ATOM 26 CA GLN 18 51. 661 9. 960 64. 170 1. 00 61. 70
ATOM 27 CB GLN 18 53. 038 9. 329 63. 895 1. 00 66. 55
ATOM 28 CG GLN 18 54. 001 9. 219 65. 110 1. 00 72. 22
ATOM 29 CD GLN 18 54. 509 10. 566 65. 654 1. 00 75. 87
ATOM 30 OEl GLN 18 55. 317 10. 605 66. 595 1. 00 75. 55 ATOM 31 NE2 GLN 18 54. 037 11. 669 65. 067 1. 00 77. 63
ATOM 32 C GL 18 50. 709 9. 682 63. 004 1. 00 59. 33
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ATOM 3333 01 S04 601 21. 971 21. 759 68. 356 1. 00 76. 19
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ATOM 3344 OH2 HOH 608 1. 237 30. 510 46. 162 1. 00 32. 40
ATOM 3345 OH2 HOH 609 34. 702 -1. 731 56. 455 1. 00 62. 03 END なお、 表 2は、 当業者によって慣用されているプロテイン ·データ ·パンク の表記方法に準拠して作成されている。 表 2中、 HOHは水分子を表す。 本発明においては、 配列番号 5、 及び/又は配列番号 8と実質的に同一のァ ミノ酸配列を有し、 ダルコキナーゼ活性を有するタンパク質の結晶は本発明の 範囲内である。 そのような結晶としては、 例えば、 表 1、 及び Z又は表 2に記 載の三次元構造座標データの少なくとも一つのデ一夕を変更した三次元構造座 標データにおいて、 表 1、 及び Z又は表 2に記載の三次元構造座標データで示 されるアミノ酸の主鎖の原子 （C o;原子） と、 該 C ひ原子と対応する前記変 更した三次元構造座標データで示される C α原子との平均二乗偏差が、 0 .
6オングストローム以下である結晶が挙げられる。 原子の位置を表す座標の数 値が異なっても、 構造座標に含まれる対応する原子の位置を重ね合わせること ができる二つの構造座標は、 同一の三次元構造を表すものである。 なお、 表 1、 及び/又は表 2に記載の G Kタンパク質の三次元構造座標は、 ドラッグデザインのための重要な情報であり、 必要に応じて、 コンピュータ読 み取り可能な記憶媒体に保存され、 コンピュータでこの情報を処理してドラッ グデザインを行う。 したがって、 本発明の別の態様によれば、 コンピュータを、 表 1、 及び Z又は表 2に記載のアミノ酸残基の三次元座標を記憶する三次元座 標記憶手段として機能させるためのプログラムを記録したコンピュータ読み取 り可能な記録媒体が提供される。
また、 本発明の別の態様によれば、 コンピュータを、 表 1、 及び/又は表 2 に記載のアミノ酸残基の三次元座標に関する情報を記憶した三次元座標記憶手 段と、 前記三次元座標記憶手段に記憶された表 1、 及び/又は表 2に記載のァ ミノ酸残基の三次元座標を用いて配列番号 5、 及び/又は配列番号 8で表され るァミノ酸配列を有する夕ンパク質の化合物結合部位を推測する結合部位推測 手段と、 タンパク質と結合する化合物の種類と、 当該化合物の三次元構造に関 する情報を記憶した結合化合物記憶手段と、 少なくとも、 前記結合部位推測手 段によって推測された配列番号 5、 及び Z又は配列番号 8で表されるアミノ酸 配列を有するタンパク質の化合物結合部位の三次元構造に関する情報と、 前記 結合化合物記憶手段に記憶された化合物の三次元構造に関する情報とを用いて 前記配列表の配列番号 1で表されるァミノ酸配列を有するタンパク質の化合物 結合部位に適合する化合物の候補を選択する結合化合物候補選択手段、 として 機能させるプログラムを記録したコンピュータ読み取り可能な記録媒体が提供 される。 さらに、 本発明の別の態様によれば、 上記各手段を備えるコンビユー 夕も提供される。
( G Kタンパク質とそれに結合する化合物との複合体の結晶）
次に、 本発明の別の態様によれば、 配列番号 5、 又は配列番号 8に記載のァ
ミノ酸配列又はそのアミノ酸配列と実質的に同一のアミノ酸配列を含むタンパ ク質と該タンパク質に結合可能な化合物との複合体を含む結晶及びその製造方 法が提供される。
GKタンパク質と結合する化合物が得られた場合は、 まず、 GKタンパク質 とその化合物を、 例えば、 水溶液中で混合し、 複合体を形成する。 このような 複合体の結晶は、 共結晶法、 ソーキング法などの公知の共結晶の製造方法が用 いられる。 結晶化条件、 結晶化方法については、 上述した方法が参照される。
GKタンパク質と結合する化合物は、 例えば、 上記式 （I ) で表される化合 物群から選択される。
ここで、 上記式 （I ) のハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭 素原子、 ヨウ素原子などが例示され、 これらの中でも塩素原子が好ましい。 また、 上記式 （I ) の A、 B及び式 （I I ) のへテロァリール基における置 換基としては、 アミノ基、 力ルバモイル基、 力ルバモイルァミノ基、 カルバモ ィルォキシ基、 カルボキシル基、 シァノ基、 スルファモイル基、 トリフルォロ メチル基、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 ホルミル基、 直鎖の C !— C6ァルキ ル基、 環状の C3_ C6炭化水素基、 ァラルキル基、 N—ァラルキルアミノ基、 N, N—ジァラルキルアミノ基、 ァラルキルォキシ基、 ァラルキルカルボニル 基、 N—ァラルキル力ルバモイル基、 ァリール基、 ァリ一ルチオ基、 N—ァリ ールァミノ基、 ァリールォキシ基、 ァリールスルホニル基、 ァリールスルホニ ルォキシ基、 N—ァリールスルホニルアミノ基、 ァリ一ルスルファモイル基、 N—ァリール力ルバモィル基、 ァロイル基、 ァロキシ基、 C2_ Cfiアルカノィ ル基、 N— C 2_ C 6アルカノィルァミノ基、 C ,— Csアルキルチオ基、 N - C , 一 C6アルキルスルファモイル基、 N, N—ジー 一 C6アルキルスルファモ ィル基、 C ,- C6アルキルスルフィニル基、 C ,一 C6アルキルスルホニル基、 N— C !—Ceアルキルスルホニルァミノ基、 C !—Cfjアルコキシ基、 （^— C 6 アルコキシカルボニル基又は C f Ceアルキルアミノ基を示す） などが挙げら れる。 ここで用いられる好ましい置換基は、 アミノ基、 力ルバモイル基、 カル バモイルァミノ基、 力ルバモイルォキシ基、 力ルポキシル基、 シァノ基、 スル ファモイル基、 トリフルォロメチル基、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 ホルミ
ル基、 直鎖の C ,一 C 6アルキル基などが例示される。
ここで、 「炭化水素基」 は、 炭素数 1乃至 6の直鎖のアルキル基を示すか、 又は該アルキル基を構成する炭素原子のうち、 1又は 2の、 好ましくは 1の炭 素原子が窒素原子、 硫黄原子又は酸素原子で置き換わっていてもよいか、 及び /又は該炭素数 1乃至 6の直鎖のアルキル基中の炭素原子同士が二重結合又は 三重結合で結合されていてもよい基である。 該二重結合又は三重結合の数は、 1又は 2であることが好ましく、 1であることがより好ましい。
該炭化水素基としては、 具体的には、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基若し くはイソプロピル基、 ブチル基又は下記式
若しくは
で表される基であることが好ましい。 より好ましい炭化水素基は、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基又は下記式
H
CH—'
、若しくは
で表される基である。
好ましい Aとしては （p=0の場合） 、 例えば、 次の基が挙げられる。
好ましい Bとしては、 例えば、 次の基が挙げられる。
式 （I I) で示されるヘテロァリール基としては、 例えば， 次の複素環基が 挙げられる。
なお、 特に好ましい化合物は、 上述した式（Ilia)〜式 （III c ) で表される いずれかの化合物である。
本発明の化合物 （I ) は、 公知の反応手段を用いるか、 或いは公知の方法に 従って容易に製造することができる。 なお、 本発明の一般式 （I ) の化合物は、 通常の液相における合成のみならず、 近年発達の目覚しい例えばコンビナトリ アル合成法やパラレル合成法等の固相を用いた合成によっても製造することが できる。 好ましくは例えば以下の方法により製造することができる。
(5) (1-1)
〔式中、 各祀号は前 IS定義に同じ]
(工程 1 )
本工程は、 カルボン酸化合物 （1) 又はその反応性誘導体と前記式 （2) で 表される置換されていてもよい単環の、 又は双環のへテロアリール基を有する ァミノ化合物又はその塩とを反応させて、 化合物 （3) を製造する方法である。 本反応は文献記載の方法 （例えば、 ペプチド合成の基礎と実験、 泉屋信夫他、 丸善、 1983年、 コンプリへンシブ オーガニック シンセシス （Comp r e h en s i v e Or gan i c Syn t h e s i s) 、 第 6巻、 P e r g amo n P r e s s社、 1991年、 等） 、 それに準じた方法又はこれ らと常法とを組み合わせることにより、 通常のアミド形成反応を行えばよく、 即ち、 当業者に周知の縮合剤を用いて行うか、 或いは、 当業者に利用可能なェ ステル活性化方法、 混合酸無水物法、 酸クロリド法、 カルポジイミド法等によ り行うことができる。 このようなアミド形成試薬としては、 例えば塩化チォニ ル、 N, N—ジシクロへキシルカルポジイミド、 1ーメチルー 2—ブロモピリ ジニゥムアイオダイド、 N, N， 一力ルポニルジイミダゾール、 ジフエニルフ ォスフオリルクロリド、 ジフエニルフォスフォリルアジド、 N, N， 一ジスク
シニミジル力ルポネート、 N， N ' —ジスクシ二ミジルォキザレート、 1— ェチルー 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド塩酸塩、 クロ口 ギ酸ェチル、 クロロギ酸イソブチル又はべンゾトリァゾ— 1—リル—ォキシ一 トリス (ジメチルァミノ) フォスフォニゥムへキサフルオロフォスフェイ卜等 が挙げられ、 中でも例えば塩化チォニル、 N, N—ジシクロへキシルカルポジ イミド又はべンゾトリァゾ _ 1—リル—ォキシートリス (ジメチルァミノ) フ ォスフォニゥムへキサフルオロフォスフェイ 1、等が好適である。 またアミド形 成反応においては、 上記アミド形成試薬と共に塩基、 縮合補助剤を用いてもよ い。
用いられる塩基としては、 例えばトリメチルァミン、 トリェチルァミン、 N， N—ジィソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 N—メチルピロリ ジン、 N—メチルピペリジン、 N , N—ジメチルァニリン、 1， 8—ジァザビ シクロ [ 5 . 4 . 0 ] ゥンデカー 7—ェン (D B U) 、 1 , 5—ァザビシクロ [ 4 . 3 . 0 ] ノナ一 5—ェン （D B N) 等の第 3級脂肪族ァミン；例えばピ リジン、 4 -ジメチルァミノピリジン、 ピコリン、 ルチジン、 キノリン又はィ ソキノリン等の芳香族ァミン等が挙げられ、 中でも例えば第 3級脂肪族ァミン 等が好ましく、 特に例えばトリェチルァミン又は N， N—ジイソプロピルェチ ルァミン等が好適である。
用いられる縮合補助剤としては、 例えば N—ヒドロキシベンゾトリアゾール 水和物、 N—ヒドロキシスクシンイミド、 N—ヒドロキシ— 5—ノルポルネン - 2 , 3—ジカルボキシイミド又は 3—ヒドロキシ一 3， 4—ジヒドロ一4— ォキソ一 1 , 2， 3 _ベンゾトリアゾ一ル等が挙げられ、 中でも例えば N—ヒ ドロキシベンゾトリアゾ一ル等が好適である。
用いられるァミノ化合物 （2 ) の量は、 用いられる化合物及び溶媒の種類そ の他の反応条件により異なるが、 通常カルボン酸化合物 （1 ) 又はその反応性 誘導体 1当量に対して、 0 . 0 2乃至 5 0当量、 好ましくは 0 . 2乃至 2当量 である。 ここにおいて、 反応性誘導体としては、 通常有機化学の分野において 用いられる、 例えば活性エステル誘導体、 活性アミド誘導体等が挙げられる。 用いられるアミド形成試薬の量は、 用いられる化合物及び溶媒の種類その他
の反応条件により異なるが、 通常カルボン酸化合物 （1) 又はその反応性誘導 体 1当量に対して、 1乃至 50当量、 好ましくは 1乃至 5当量である。
用いられる縮合補助剤の量は、 用いられる化合物及び溶媒の種類その他の反 応条件により異なるが、 通常カルボン酸化合物 （1) 又はその反応性誘導体 1 当量に対して、 1乃至 50当量、 好ましくは 1乃至 5当量である。
用いられる塩基の量は、 用いられる化合物及び溶媒の種類その他の反応条件 により異なるが、 通常 1乃至 5 0当量、 好ましくは 3乃至 5当量である。
本工程において用いられる反応溶媒としては、 例えば不活性有機溶媒であり、 反応に支障のない限り、 特に限定されないが、 具体的には、 例えば塩化メチレ ン、 クロ口ホルム、 1， 2ージクロロェタン、 トリクロロェタン、 N, N—ジ メチルホルムアミド、 酢酸ェチルエステル、 酢酸メチルエステル、 ァセトニ 1、 リル、 ベンゼン、 キシレン、 トルエン、 1， 4 _ジォキサン、 テトラヒドロフ ラン、 ジメトキシェタン又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、 好適な反応温 度確保の点から、 特に例えば塩化メチレン、 クロ口ホルム、 1， 2—ジクロ口 ェタン、 ァセトニトリル又は N, N—ジメチルホルムアミド等が好適である。 反応温度は、 _ 1 0 0°C乃至溶媒の沸点温度、 好ましくは 0乃至 3 0°Cであ る。
反応時間は、 0. 5乃至 96時間、 好ましくは 3乃至 24時間である。
本工程 1で用いられる塩基、 アミド形成試薬、 縮合補助剤は、 一種又はそれ 以上組み合わせて使用することができる。
化合物 （3) が保護基を有している場合には、 適宜当該保護基を除去するこ とが可能である。 当該補助基の除去は、 文献記載の方法 （プロテクティブ グ ループス イン オーガニック シンセシス （P r o t e c t i v e G r o u p s i n O r g a n i c S y n t h e s i s 、 T. W. G r e e n著、 第 2版、 J o h n W i 1 e y & S o n s社、 1 9 9 1年、 等） 、 それに準じ た方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる化合物 （3) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製 するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
(工程 2 )
本工程は、 上記工程 1で得られたアミド化合物 （3 ) と化合物 （4 ) とを反 応させることにより化合物 （5 ) を製造する方法である。
本反応においては、 反応系中に必要に応じて塩基を加えてもよい。 用いられ る化合物 （4 ) としては、 好ましくはフエノール誘導体又はチオール誘導体が 好ましい。 該フエノール誘導体又はチオール誘導体としては、 例えばフエノー ル、 チォフエノール、 チオイミダゾール、 チォ卜リアゾ一ル等が挙げられる。 用いられる化合物 （4 ) の量は、 用いられる化合物及び溶媒の種類その他の反 応条件により異なるが、 通常アミノ誘導体 （3 ) 1当量に対して、 2乃至 5 0 当量、 好ましくは 2乃至 5当量である。 用いられる塩基としては、 例えばトリ メチルァミン、 卜リエチルァミン、 N , N—ジイソプロピルェチルアミン、 N —メチルモルホリン、 N _メチルピロリジン、 N—メチルピペリジン、 N, N —ジメチルァ二リン、 1 , 8ージァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ] ゥンデ力一 7— ェン （D B U) 、 1 , 5—ァザビシクロ [ 4 . 3 . 0 ] ノナー 5—ェン （D B N) 等の第 3級脂肪族ァミン；例えばピリジン、 4ージメチルァミノピリジン、 ピコリン、 ルチジン、 キノリン又はイソキノリン等の芳香族ァミン；例えば金 属カリウム、 金属ナトリウム、 金属リチウム等のアルカリ金属；例えば水素化 ナトリウム、 水素化力リゥム等のアル力リ金属水素化物；例えばプチルリチウ ム等のアルカリ金属アルキル化物；例えばカリウム— t e r t—プチラート、 ナトリゥムェチラ一ト又はナ卜リゥムメチラ一ト等のアル力リ金属アルコキシ ド；例えば水酸化力リウム、 水酸化ナトリゥム等のアル力リ金属水酸化物；例 えば炭酸力リゥム等のアル力リ金属炭酸塩等が挙げられ、 中でも例えば第 3級 脂肪族ァミン、 アルカリ金属水素化物又はアルカリ金属炭酸塩が好ましく、 特 に例えばトリェチルァミン、 N, N -ジィソプロピルェチルァミン、 水素化ナ トリゥム又は炭酸力リゥムが好適である。
用いられる当該塩基の量は、 用いられる化合物及び溶媒の種類その他の反応 条件により異なるが、 アミド化合物 ( 3 ) 1当量に対して通常 0乃至 5 0当量、 好ましくは 2乃至 1 0当量である。 該塩基は、 必要に応じて一種又は 2種以上
用いることができる。
用いられる不活性有機溶媒としては、 反応に支障のないものであれば、 特に 限定されないが、 具体的には、 例えば塩化メチレン、 クロ口ホルム、 1 , 2— ジクロロェタン、 トリクロロェタン、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N ージメチルァセトアミド、 酢酸ェチルエステル、 酢酸メチルエステル、 ァセ卜 二トリル、 ベンゼン、 キシレン、 水、 トルエン、 1 , 4一ジォキサン、 テトラ ヒドロフラン又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。
このようにして得られる化合物 （5 ) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製 することができる。
(工程 3 )
本工程は化合物 （5 ) を還元して、 本発明で用いる化合物 （I ) を製造する 方法である。 本工程において用いられる還元反応は、 当業者に周知の方法が用 いられる。 本工程においてもちいられる還元反応としては、 具体的には、 例え ば （1 ) 水素、 蟻酸、 蟻酸アンモニゥム、 ヒドラジン水和物とパラジウム、 白 金、 ニッケル触媒を用いる接触還元法、 （2 ) 塩酸、 塩化アンモニゥムと鉄を 用いる還元法、 （3 ) メタノールと塩化スズを用いる還元法等が挙げられる。 上記還元反応において用いられる還元剤の量は、 用いられる化合物及び溶媒 の種類その他の反応条件により異なるが、 化合物 （5 ) 1当量に対して通常 1 乃至 5 0当量、 好ましくは 2乃至 2 0当量である。
用いられる反応溶媒としては、 反応に支障のない限り、 特に限定されないが、 例えばジクロロメタン、 クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類、 例えばジェ チルエーテル、 t e r t —プチルメチルエーテル、 テトラヒドロフラン等の エーテル類、 例えば N， N—ジメチルホルムアミド、 N， N—ジメチルァセト アミド等のアミド類、 例えばジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、 例え ばァセトニトリル等の二トリル類、 例えばメタノール、 エタノール、 プロパノ ール等のアルコール類、 例えばベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化 水素類、 水或いはこれらの混合溶媒を用いることができる。
反応温度及び反応時間は特に限定されないが、 _ 1 0乃至 1 0 0 °C程度、 好 ましくは 0乃至 5 0 °C程度の反応温度で 1乃至 2 0時間程度、 好ましくは 1乃 至 5時間程度反応を行う。
このようにして得られる本発明で用いる化合物 （I ) は、 公知の分離精製手 段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー 等により単離精製するか又は単離精製することなく、 次工程に付すことができ る。
上記各工程の化合物は、 各置換基上に保護基を有していてもよい。 当該保護 基は、 各工程において適宜、 公知の方法これに準じた方法、 又はこれらと常法 とを組み合わせた方法により除去することができる。 除去の態様は、 化合物、 反応の種類その他の反応条件により、 適宜の除去反応が可能であるが、 個別に 各保護基を除去する場合、 各保護基を同時に除去する場合等が考えられ、 当業 者が適宜選択可能である。 当該保護基としては、 例えばヒドロキシ基の保護基、 ァミノ基の保護基、 力ルポキシル基の保護基、 アルデヒドの保護基、 ケト基の 保護基等が挙げられる。 また、 当該保護基の除去順序は、 特に限定されるもの ではない。
ヒドロキシ基の保護基としては、 例えば t e r t一プチルジメチルシリル基、 t e r t一プチルジフエニルシリル基等の低級アルキルシリル基、 例えばメト キシメチル基、 2ーメトキシェトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基、 例えばべンジル基、 p—メトキシベンジル基等のァラルキル基、 例えばホルミ ル基、 ァセチル基等のァシル基等が挙げられ、 これらのうち、 特に t e r t— プチルジメチルシリル基、 ァセチル基等が好ましい。
ァミノ基の保護基としては、 例えばべンジル基、 p—ニトロベンジル基等の ァラルキル基、 例えばホルミル基、 ァセチル基等のァシル基、 例えばエトキシ カルポニル基、 t e r t一ブトキシカルポニル基等の低級アルコキシ力ルポ二 ル基、 例えばべンジルォキシカルボニル基、 p—二ト口べンジルォキシカルボ ニル基等のァラルキルォキシカルボニル基等が挙げられ、 これらのうち、 特に 二卜口べンジル基、 t e r t一ブトキシカルポニル基、 ベンジルォキシカルポ ニル基等が好ましい。
力ルポキシル基の保護基としては、 例えばメチル基、 ェチル基、 t e r t— ブチル基等の低級アルキル基、 例えばべンジル基、 p—メトキシベンジル基等 のァラルキル基等が挙げられ、 これらのうち、 特にメチル基、 ェチル基、 t e r t一ブチル基、 ベンジル基等が好ましい。
ケト基の保護基としては、 例えばジメチルケ夕一ル基、 1， 3—ジォキシラ ン基、 1， 3—ジォキソラン基、 1， 3—ジチアン基、 1 , 3—ジチオラン基 等が挙げられ、 これらのうち、 ジメチルケタール基、 1 , 3—ジォキソラン基 等がより好ましい。
アルデヒド基の保護基としては、 例えば、 ジメチルァセタール基、 1 , 3— ジォキシラン基、 1， 3ージォキソラン基、 1 , 3 —ジチアン基、 1， 3—ジ チオラン基等が挙げられ、 これらのうちジメチルァセタール基、 1， 3—ジォ キソラン基等がより好ましい。
本発明で用いる化合物を製造するに当たっては、 反応を効率よく進行させる ために、 官能基に保護基を導入する場合もある。 これらの保護基の導入は、 当 業者に適宜選択可能であり、 当該保護基の除去は、 前記記載のプロテクティブ グループス イン オーガニックシンセシス等の方法、 これに準じた方法又は これらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。 なお、 保護基の 除去の順序についても、 当業者が適宜選択可能である。
このようにして得られる化合物 （I ) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶化、 再沈殿、 溶媒抽出、 クロマトグラフィー等により単離精製 するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
また、 本発明で用いる化合物である （I ) は、 下記の工程によっても製造す ることができる。
[式中各記号は前記定義に同じ]
上記工程 4、 工程 5及び工程 6については、 試薬の量、 反応溶媒、 反応温度 等その他の反応条件は、 前記工程 2、 工程 1及び工程 3と同様にして行うこと ができる。
R2に保護基が必要な場合には、 前記記載のプロテクティブグループス ィ ンオーガニックシンセシス等の方法、 それに準じた方法又はこれらと常法とを 組み合わせることにより、 当業者が保護基を適宜選択することによって行うこ とができる。
このようにして得られる化合物 （6) 、 (5' ) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶化、 再沈殿、 溶媒抽出等により単離精製するか、 又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
本発明で用いる化合物 （I) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃 縮、 結晶化、 再沈殿、 溶媒抽出等により単離精製することができる。
上記工程 1乃至 6において、 保護基の除去は、 当該保護基の種類及び化合物 の安定性により異なるが、 前記記 ¾のプロテクティブ グループス イン ォ ーガニック シンセシス ( (P r o t e c t i ve Gr oup s i n O
r gan i c Syn t he s i s) , T. W. Gr e e n著 第 2版、 J o h n Wi l ey&S on s社、 1991年、 等） 、 それに準じた方法又はこ れらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。 例えば酸又は塩基 を用いる加溶媒分解、 水素化金属錯体等を用いる化学的還元又はパラジウム炭 素触媒、 ラネーニッケル等を用いる接触還元等により行うことができる。
本発明によって提供されるべンズアミド化合物は、 薬学的に許容される塩と して存在することができる。 当該塩は、 常法に従って製造することができる。 具体的には、 上記化合物 （I) が、 当該分子内に例えばアミノ基、 ピリジル基 等に由来する塩基性基を有している場合には、 当該化合物を酸で処理すること により、 相当する薬学的に許容される塩に変換することができる。
当該酸付加塩としては、 例えば塩酸塩、 フッ化水素酸塩、 臭化水素酸塩、 ョ ゥ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、 過塩素酸塩、 硫酸塩、 燐酸塩、 炭酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、 トリフルォロメタンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩等の低級アルキルスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩等のァリ一ルスルホン酸塩；フマル酸塩、 コハク酸 塩、 クェン酸塩、 酒石酸塩、 シユウ酸塩、 マレイン酸塩等の有機酸塩；及びグ ルタミン酸塩、 ァスパラギン酸塩等のアミノ酸等の有機酸である酸付加塩を挙 げることができる。 また、 本発明の化合物が酸性基を当該基内に有している場 合、 例えばカルボキシル基等を有している場合には、 当該化合物を塩基で処理 することによつても、 相当する薬学的に許容される塩に変換することができる。 当該塩基付加塩としては、 例えば例えばナトリウム、 カリウム等のアルカリ金 属塩、 カルシウム、 マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、 アンモニゥム塩、 グァニジン、 トリェチルァミン、 ジシクロへキシルァミン等の有機塩基による 塩が挙げられる。 さらに本発明の化合物は、 遊離化合物又はその塩の任意の水 和物又は溶媒和物として存在してもよい。
本発明においては、 実施例の記載にて詳述するように、 配列番号 5に示すァ ミノ酸配列を有する GKタンパク質と上記式（Ilia)〜式 （IIIc) との化合物 の複合体の結晶が得られている。 これらの、 結晶の 3次元構造座標を解析する ことによって、 配列番号 5で示す GKタンパク質においては、 化合物結合部位
が、 チロシン 6 1〜セリン 6 9、 グルタミン酸 9 6〜グルタミン 9 8、 イソ口 イシン 1 5 9、 メチォニン 2 1 0〜チロシン 2 1 5、 ヒスチジン 2 1 8〜ダル 夕ミン酸 2 2 1、 メチォニン 2 3 5、 アルギニン 2 5 0、 ロイシン 4 5 1〜リ ジン 4 5 9のアミノ酸残基から構成されることが解明されている。 なお、 本発明の別の態様によれば、 配列番号 2に記載のアミノ酸配列を有す るタンパク質から、 上述のように N末端側、 および Zまたは C末端側の所定の 数のアミノ酸残基を欠損したアミノ酸配列を有するタンパク質を製造するタン パク質製造工程と、 前記タンパク質製造工程で得られたタンパク質と結合する 化合物と、 前記タンパク質製造工程で得られたタンパク質とを反応させる工程 とを含む、 タンパク質及びそのタンパク質と結合する化合物の複合体を含む結 晶を製造する方法が提供される。
上記タンパク質製造工程において製造されるタンパク質としては、 結晶内で 隣接する G Kタンパク質との間で立体的な障害がなくなる範囲であればその数 は限定されない。 具体的には、 例えば、 配列番号 2で表されるアミノ酸配列に おいて、 N末端側の 1〜5 0個、 好ましくは 3〜 3 0個、 より好ましくは 5〜 2 5個、 さらに好ましくは 8〜1 8個、 特に好ましくは 1 1〜1 5個のアミノ 酸残基を欠失させたアミノ酸配列などが挙げられる。 また、 C末端側の 1〜8 個、 好ましくは 1〜7個、 より好ましくは 2〜6個のアミノ酸残基を欠失させ たァミノ酸配列などが挙げられる。
( 3次元構造座標を用いるドラッグデザィン方法）
上記のようにして得られる本発明の G Kタンパク質の 3次元構造は、 C A R D D (Computer Aided Rat ional Drug Des ign)による創薬システムのための重 要な情報である。 この G Kタンパク質の活性中心、 及びァロステリック部位を 明らかにし、 その部位に適合し、 G Kタンパク質と相互作用することにより、 G Kタンパク質を阻害、 または活性化する物質を検索することは、 G Kタンパ ク質をターゲットとする創薬開発の重要なステップである。
すなわち、 本発明の別の態様によれば、 タンパク質の立体構造情報に基づい
て該夕ンパク質に結合する化合物の構造をデザィンするドラッグデザィン方法 であって、 該タンパク質の立体構造情報が、 上述のようにして得られる結晶を 解析することによって得られる情報であることを特徴とする、 ドラッグデザィ ン方法が提供される。 このようなドラッグデザイン方法としては、 エネルギー 計算、 若しくはこれに類似する活性予測値、 又はフアルマコフォアを用いてド ラッグデザインする手法と、 コンピュータグラフィックスの技術を用いて視覚 的にドラッグデザィンをする手法がある。
エネルギー計算、 若しくはこれに類する活性予測値、 又はフアルマコフォア を用いる手法による方法としては、 （1 ) 上述したようにして得られる立体構 造情報に基づいて、 上記タンパク質の化合物結合部位を推測する結合部位推測 工程と、 前記結合部位推測工程で推測された化合物結合部位に適合する化合物 を、 化合物ライブラリより選択する選択工程とを含むことを特徴とするドラッ グデザイン方法、 （2 ) 前記立体構造情報に基づいて、 前記タンパク質の化合 物結合部位を推測する結合部位推測工程と、 前記結合部位推測工程で推測され た化合物結合部位に適合する化合物の構造を構築する化合物構造構築工程とを 含むことを特徴とする、 ドラッグデザィン方法などが例示される。
上記タンパク質の化合物結合部位を推測する方法としては、 例えば、 化合物 との共結晶においてリガンドが結合している部位をコンピュータのディスプレ ィ上で目視で確認して特定する方法の他、 リガンドが結合していない状態で解 かれたタンパク質結晶構造に対してリガンドが結合しそうな部位を推定して特 定する方法が挙げられる。 いずれの方法においても公知の方法や市販のコンビ ュ一タソフトウェアを用いることができる。 前者の方法においては、 例えば、
Ins ig t l l (Accel rys Inc. ) , SYBYL (Tripos Inc. ) , MOE (Chemical
Co即 ut ing Group)等のソフトウェアを用いることができる。 一方、 後者の方法 においては、 例えば、 Cavity search: an algori thm for the isolat ion and display of cavi ty-l ike binding regions. (Journal of Computer - Aided Molecular Des ign. 4 (4) : 337-54, 1990)等の公知の手法を用いることができ、 Si telD (Tripos Inc. )等のソフトウェアを用いて実施することができる。 タンパク質における化合物との結合部位が推測できたら、 その推測された結
合部位に適合し得る化合物を選択する。 この化合物候補を選択する方法として は、 既存の化合物ライブラリからの化合物の構造情報を入手して、 そのライブ ラリ中の化合物の構造情報と上記のようにして推測された結合部位の構造情報 とを比較することによって、 結合可能化合物候補を選択する。
より具体的には、 配列番号 5に示すアミノ酸配列のアミノ酸残基 (チロシン 61〜セリン 69、 グルタミン酸 96〜グルタミン 98、 イソロイシン 159、 メチォ ニン 210〜チロシン 215、 ヒスチジン 218〜グルタミン酸 221、 メチォニン 235、 アルギニン 250、 ロイシン 4 5 1〜リジン 4 5 9 ) から 1つないしは 2つ以上 の残基もしくは複合体中のリガンドの官能基から形成される水素結合性または 疎水性などのフアルマコフォアと、 蛋白構造またはその一部の側鎖の配向を改 変させた構造から作成される蛋白表面を検索条件として、 化合物ライブラリよ り各化合物の配座、 配向を網羅的に探索しながら条件を満たすかどうかを判断 して選択する。
他の代替方法として、 化合物ライブラリより各化合物の配座、 配向を網羅的 に探索しながら、 アミノ酸残基 （チロシン 61〜セリン 69、 グルタミン酸 96〜 グルタミン 98、 イソロイシン 159、 メチォニン 210〜チロシン 215、 ヒスチジ ン 218〜グルタミン酸 221、 メチォニン 235、 アルギニン 250、 ロイシン 4 5 1 〜リジン 4 5 9 ) 力、ら構成されるリガンド結合部位の構造またはその一部の側 鎖の配向を改変させた構造に対して候補化合物をバ一チャルでドッキングさせ、 アミノ酸残基 （チロシン 61〜セリン 69、 グルタミン酸 96〜グルタミン 98、 ィ ソロイシン 159、 メチォニン 210〜チロシン 215、 ヒスチジン 218〜グルタミン 酸 221、 メチォニン 235、 アルギニン 250、 ロイシン 4 5 1〜リジン 4 5 9 ) から 1つないしは 2つ以上の残基と 4オングストローム以下で近接した相互作 用を形成したものを選択したり、 エネルギー評価関数を用いた選択を行う。 一方、 候補化合物は、 上記のようにして推測された結合部位の構造情報に基 づいて結合可能化合物を設計することによつても選択することができる。 より 具体的には、 配列番号 5に示すアミノ酸配列のアミノ酸残基 （チロシン 61〜 セリン 69、 グルタミン酸 96〜グルタミン 98、 イソロイシン 159、 メチォニン 210〜チロシン 215、 ヒスチジン 218〜グルタミン酸 221、 メチォニン 235、 ァ
ルギニン 250、 ロイシン 4 5 1〜リジン 4 5 9 ) から構成される化合物結合部 位の構造またはその一部の側鎖の配向を改変させた構造に対して、 1つないし は 2つ以上の残基と相互作用するように各種原子種、 官能基を種々つなぎ合わ せて化合物構造を構築する。 この方法としては、 メチル、 ェチル等の化学基を 活性部位に並べて適合する化合物を探す方法と、 原子を活性部位にコンピュー 夕プログラムを用いて結合させていく方法とが知られている。
なお、 コンピュータによるエネルギー評価による方法では、 例えば分子力場 計算を用いて化合物と、 GKタンパク質との結合のエネルギーを求める方法が 挙げられる。 その計算をデータベースの中の各化合物に適用し、 安定に結合で きる化合物候補を、 ライブラリ化合物の中から求める。 I n s i g h t I I の L u d iなどコンピュータプログラムによっては、 蛋白質分子において相互 作用するァミノ酸残基の 3次元構造座標を与えると、 自動的に結合可能な化合 物の候補を選択し出力するものもあり、 好適に利用することができる。
また、 分子の 3次元構造に基づくドラッグデザインについては、 医薬品の開 発 ·第 7巻 「分子設計」 （廣川書店） をはじめとして数多くの文献が知られて いる。 具体的には、 第一に FlexiDock、 FlexX等（
ンデイングシミュレーションソフトウェアを用いて、 低分子 (分子 ί
下） 化合物のライブラリ （たとえば約 150000種） をコンピュータでスクリー ニングすることができる。 このライブラリ内の化学物質は CONCORD等のプログ ラムで 3次元構造を構築し、 活性部位に適合する化合物を選択することができ る。
一方、 目視的によりドラッグデザインする方法としては、 前記立体構造情報 に基づいて、 前記タンパク質の化合物結合部位を推測する結合部位推測工程と、 前記結合部位推測工程で推測された化合物結合部位と該化合物結合部位に適合 する化合物とが相互作用するように化合物の構造を目視によりデザィンするデ ザィン工程とを含むことを特徴とする、 ドラッグデザィン方法が挙げられる。 例えば、 配列番号 5に示すアミノ酸配列のアミノ酸残基 （チロシン 61〜セリ ン 69、 グルタミン酸 96〜グルタミン 98、 イソロイシン 159、 メチォニン 210 〜チロシン 215、 ヒスチジン 218〜グルタミン酸 221、 メチォニン 235、 アルギ
ニン 250、 ロイシン 4 5 1〜リジン 4 5 9 ) 力 構成されるリガンド結合部位 の構造またはその一部の側鎖の配向を改変させた構造に対して、 これらの残基 のうち 1つないしは 2つ以上の残基と相互作用するように目視による構造構築、 もしくは構造改変を行う。
具体的には、 視覚的方法では、 まずコンピュータの画面上に GKタンパク質 とそれに結合する化合物との複合体の結晶の構造を、 得られた構造座標に従つ て表示する。 そして、 コンピュータ上で化学的相互作用を考慮しながら、 ライ プラリ中にある化合物と GKタンパク質との結合可能性を順次検討する。 ここ で考慮すべき化学的相互作用は静電相互作用、 疎水性相互作用、 水素結合、 フ アンデルワールス相互作用などである。 すなわち、 該化合物の 3次元空間での 構造が、 その官能基群においてカルボキシル基、 ニトロ基、 ハロゲン基などの 陰性電荷を帯びやすい基が、 GKタンパク質のリジン、 アルギニン、 ヒスチジ ンといった正電荷を持つアミノ酸残基に相互作用するように、 アミノ基、 イミ ノ基、 グァニジル基などの陽性電荷を帯びやすい基が、 GKタンパク質のダル 夕ミン酸、 ァスパラギン酸といった負電荷を持つアミノ酸残基に相互作用する ように、 脂肪族基や芳香族基といった疎水性の官能基が、 ァラニン、 ロイシン、 イソロイシン、 バリン、 プロリン、 フエ二ルァラニン、 トリブトファン及びメ チォニンといった疎水性のアミノ酸残基と相互作用するように、 水酸基、 アミ ド基などの水素結合に関与する基が、 GKタンパク質の主鎖や側鎖部分と水素 結合ができるように、 更には、 該化合物と GKタンパク質の結合において立体 的な障害が生じないように、 また、 更には、 空隙部分がなるべくできないよう に空隙部分が充填され、 ファンデルワールス相互作用が大きくなるようになど、 相互作用に好ましい構造になっているかを総合的に考慮する。 このように、 静 電相互作用、 疎水性相互作用、 ファンデルワールス相互作用、 水素結合などの 因子を、 コンピュータ画面上で視覚的に総合的に考慮して、 最終的に候補化合 物が GKタンパク質に結合し得るか否かの判断を行う。
このように目視によつて化合物候補を選択するプログラムとしては、
Insight IIや M0E等のシミュレーションプログラムが例示される。 GKタン パク質と相互作用する化合物の有力候補を挙げるために、 候補化合物と GK夕
ンパク質と接触させ、 G Kタンパク質の活性を測定する。 有力候補化合物を実 際に G Kタンパク質と混合し、 結晶化し適合するかどうかを検討する。 更に適 合した複合物を有機合成を用いて修飾することにより、 より望ましい構造とす る。
なお、 視覚的手法と、 エネルギーを考慮した手法は、 適宜組合わせて用いる こともできる。 そのようなコンピュータソフトウェアとしては、 FlexiDock (Tripos Inc. ) 、 FlexX (Tripos Inc. ) 、 SYBYL (Tripos Inc. ) 、 Insight II (Accel rys Inc. ) 、 MOE (Chemical Comput ing Group Inc. ) など力 s挙げら れる。
なお、 本発明においては、 上述したドラッグデザイン方法によって選択され た化合物を実際に合成し、 これらの化合物群を化合物アレイ (又は化合物ライ ブラリ） として提供することができる。 このような化合物アレイを利用すれば、 ハイスループットスクリーニングの技術などを用いて、 一度に大量の候補化合 物をアツセィすることができるので、 ダルコキナーゼの活性化剤又は阻害剤を 効率良くスクリーニングすることができる。
(本発明の方法によって得られる化合物及びそれを含む治療剤）
上記のドラッグデザィン方法によって設計される化合物は、 ダルコキナーゼ と結合する能力を有するので、 ダルコキナーゼの活性化化合物又はダルコキナ ーゼ阻害化合物として用いることができる。 また、 このような化合物を含有す る治療剤又は医薬組成物は、 ダルコキナーゼ活性が関与する疾患の治療剤 （例 えば、 糖尿病治療剤） として有効に用いることができる。
上記医薬組成物は、 本発明のダルコキナーゼと結合する化合物を有効成分と して、 その薬学的有効量を、 適当な薬学的に許容される担体ないし希釈剤と共 に含有する。 上記医薬組成物 （医薬製剤） に利用できる薬学的に許容できる担 体としては、 製剤の使用形態に応じて通常使用される、 充填剤、 増量剤、 結合 剤、 付湿剤、 崩壊剤、 表面活性剤、 滑沢剤などの希釈剤或は賦形剤などが例示 される。 これらの担体は、 得られる製剤の投与単位形態に応じて適宜選択使用 される。
本発明の医薬組成物の投与単位形態としては、 各種の形態が治療目的に応じ て選択でき、 その代表的なものとしては、 錠剤、 丸剤、 散剤、 粉末剤、 顆粒剤、 カプセル剤などの固体投与形態や、 溶液、 懸濁剤、 乳剤、 シロップ、 エリキシ ルなどの液剤投与形態が含まれ、 これらは更に投与経路に応じて経口剤、 非経 口剤、 経鼻剤、 経膣剤、 坐剤、 舌下剤、 軟膏剤などに分類され、 それぞれ通常 の方法に従い、 調合、 成形、 調製することができる。 例えば、 錠剤の形態に成 形するに際しては、 上記製剤担体として例えば乳糖、 白糖、 塩化ナトリウム、 ブドウ糖、 尿素、 デンプン、 炭酸カルシウム、 カオリン、 結晶セルロース、 ケ ィ酸、 リン酸カリウムなどの賦形剤、 水、 エタノール、 プロパノール、 単シロ ップ、 ブドウ糖液、 デンプン液、 ゼラチン溶液、 カルポキシメチルセルロース、 ヒドロキシプロピルセルロース、 メチルセルロース、 ポリビニルピロリドンな どの結合剤、 カルポキシメチルセルロースナトリウム、 カルボキシメチルセル ロースカルシウム、 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、 乾燥デンプン、 アルギン酸ナトリウム、 カンテン末、 ラミナラン末、 炭酸水素ナトリウム、 炭 酸カルシウムなどの崩壊剤、 ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、 ラウリル硫酸ナトリウム、 ステアリン酸モノグリセリドなどの界面活性剤、 白 糖、 ステアリン、 カカオバター、 水素添加油などの崩壊抑制剤、 第 4級アンモ ニゥム塩基、 ラウリル硫酸ナトリウムなどの吸収促進剤、 グリセリン、 デンプ ンなどの保湿剤、 デンプン、 乳糖、 カオリン、 ベントナイト、 コロイド状ケィ 酸などの吸着剤、 精製タルク、 ステアリン酸塩、 ホウ酸末、 ポリエチレンダリ コールなどの滑沢剤などを使用できる。 更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施 した錠剤、 例えば糖衣錠、 ゼラチン被包錠、 腸溶被錠、 フィルムコーティング 錠とすることができ、 また二重錠ないしは多層錠とすることもできる。
丸剤の形態に成形するに際しては、 製剤担体として例えばブドウ糖、 乳糖、 デンプン、 カカオ脂、 硬化植物油、 カオリン、 タルクなどの賦形剤、 アラビア ゴム末、 トラガント末、 ゼラチン、 エタノールなどの結合剤、 ラミナラン、 力 ンテンなどの崩壊剤などを使用できる。
カプセル剤は、 常法に従い通常本発明の有効成分を上記で例示した各種の製 剤担体と混合して硬質ゼラチンカプセル、 軟質カプセルなどに充填して調整さ
れる。
経口投与用液体投与形態は、 慣用される不活性希釈剤、 例えば水、 を含む医 薬的に許容される溶液、 ェマルジヨン、 懸濁液、 シロップ、 エリキシルなどを 包含し、 更に湿潤剤、 乳剤、 懸濁剤などの助剤を含ませることができ、 これら は常法に従い調製される。
非経口投与用の液体投与形態、 例えば滅菌水性乃至非水性溶液、 ェマルジョ ン、 懸濁液などへの調製に際しては、 希釈剤として例えば水、 ェチルアルコー ル、 プロピレングリコール、 ボリエチレングリコール、 エトキシ化イソステア リルアルコール、 ポリォキシ化ィソステアリルアルコール、 ポリオキシェチレ ンソルビタン脂肪酸エステル及びオリーブ油などの植物油などを使用でき、 ま た注入可能な有機エステル類、 例えばォレイン酸ェチルなどを配合できる。 こ れらには更に通常の溶解補助剤、 緩衝剤、 湿潤剤、 乳化剤、 懸濁剤、 保存剤、 分散剤などを添加することもできる。 滅菌は、 例えばバクテリア保留フィル 夕一を通過させる濾過操作、 殺菌剤の配合、 照射処理及び加熱処理などにより 実施できる。 また、 これらは使用直前に滅菌水や適当な滅菌可能媒体に溶解す ることのできる滅菌固体組成物形態に調製することもできる。
坐剤や膣投与用製剤の形態に成形するに際しては、 製剤担体として、 例えば ポリエチレングリコール、 カカオ脂、 高級アルコール、 高級アルコールのエス テル類、 ゼラチン及び半合成グリセライドなどを使用できる。
ペースト、 クリーム、 ゲルなどの軟膏剤の形態に成形するに際しては、 希釈 剤として、 例えば白色ワセリン、 パラフィン、 グリセリン、 セルロース誘導体、 プロピレングリコール、 ボリエチレングリコ一ル、 シリコン、 ベントナイト及 びォリ一ブ油などの植物油などを使用できる。
経鼻又は舌下投与用組成物は、 周知の標準賦形剤を用いて、 常法に従い調製 することができる。
尚、 本発明薬剤中には、 必要に応じて着色剤、 保存剤、 香料、 風味剤、 甘味 剤などや他の医薬品などを含有させることもできる。
上記医薬製剤中に含有されるべき有効成分の量及びその投与量は、 特に限定 されず、 所望の治療効果、 投与法、 治療期間、 患者の年齢、 性別その他の条件
などに応じて広範囲より適宜選択される。 一般的には、 投与量は、 通常、 1日 当り体重 60 k g当り、 約 0. O lmg〜： L 0 0 0mg、 好ましくは約 lmg 〜1 0 Omgとするのがよく、 1日に 1〜数回に分けて投与することができる。 本明細書の配列表の配列番号は、 以下の配列を示す。
〔配列番号： 1〕
ヒト由来肝臓型ダルコキナーゼをコードする DN Aの塩基配列を示す。
〔配列番号： 2〕
ヒト由来肝臓型ダルコキナーゼのアミノ酸配列を示す。
〔配列番号： 3〕
ヒト由来 ]3細胞ダルコキナ一ゼのアミノ酸配列を示す。
〔配列番号： 4〕
ヒト由来肝臓型ダルコキナーゼの N末端側のアミノ酸残基 1 1個を欠失させ たタンパク質をコードする DNAの塩基配列を示す。
〔配列番号： 5〕
ヒト由来肝臓型ダルコキナーゼの N末端側のアミノ酸残基 1 1個を欠失させ たタンパク質のァミノ酸配列を示す。
〔配列番号： 6〕
以下の実施例 1における P CR反応で使用した、 プライマー 1の塩基配列を 示す。
〔配列番号： 7〕
以下の実施例 1における P C R反応で使用した、 プライマー 2の塩基配列を 示す。
〔配列番号： 8〕
ヒト由来肝臓型ダルコキナーゼの N末端側のアミノ酸残基 1 5個を欠失させ たタンパク質のァミノ酸配列を示す。
〔配列番号： 9〕
以下の実施例 6における P C R反応で使用した、 プライマーの塩基配列を示 す。
〔配列番号： 10〕
以下の実施例 6における P C R反応で使用した、 プライマーの塩基配列を示 す。 (実施例）
以下、 本発明を、 実施例を用いて具体的に説明する。
(変異型酵素の精製方法）
Human ダルコキナーゼには、 プロモータ一の違いよつて肝臓型と膝臓型が存 在し、 N末端の 15残基が異なる。 三次元構造解析を目的に結晶化を行うため に、 この部分の一部あるいはすべてを欠損した変異型酵素を以下の方法で作成 した。
pCR2.1 (INTR0GEN社製)上にクローニングされた Human肝臓型ダルコキナ一 ゼの cDNAと 2種のプライマーセット
5' - gtcacaaggagccagaagcttatggccttgactctggtag- 3' (配歹' J番号 6) 及び 5' -gaagccccacgacattgttcccttctgc - 3 (配列番号 7) の組み合わせ、 な らびに、
5' - ccaggcccagacagccaagcttatggtagagcagatcc- 3' , (配列番号 9) 及び
5' -gaagccccacgacattgttcccttctgc 3' (配歹幡号 10)
を用いて PCR反応を行った。 得られた PCR産物の Hind III、 Clal断片を pFLAG - CTC ベクタ一（Eastman Kodak)の Hind III, Eco RI部位にクロ一ニン グされていた肝臓型 GKの Hind III - Cla I領域と置換することで、 肝臓型 GKの 1〜11残基を欠損する変異型 GK (Δ 1- 11) 、 及び 1〜15残基を欠損 する変異型 GK (Δ 1 - 1 5) をコードする cDNAを得た。 得られた cDNAの配 列を確認した後、 これらのベクターを発現ベクターとし、 大腸菌 DH5o;株 （宝 酒造社製） を形質変換した。
形質変換体を LB培地で 600nmの吸収が 0.8になるまで 37°Cで培養した後、 終濃度が 0.4mMになるようにイソプロピル一 1—チォ一 j3— D—ガラクシド
(和光純薬社製） を加え、 25°Cで 16時間、 タンパク質の生産誘導を行った。
培養された大腸菌を遠心機で収集し、 以下の成分を含む緩衝液 （50 mM リン 酸カリ （Potass ium Phosphate) pH7. 5， 50mM NaCl, ni DTT, 0. 5 mM Pefabloc SC (関東ィ匕学社製） 、 a proteinase inhibi tor mixture (Roche社 製） ） に懸濁した。
収集した大腸菌は、 超音波破砕法によって破砕し、 可溶化画分を上記の緩衝 液に対して透析した後、 HiTrapQカラム （アマシャム社製） により精製した。 HiTrap Qカラムより塩化力リゥムのグラジェントにより溶出された GK画分を 希釈により塩濃度 50mMに希釈した。
希釈された GK画分を論文 (Preparat ive Biochemis try, 20 (2)， 163- 178 (1990) )に示されてぃる方法で作製した0111( 03 &1^11 Sepharoseカラムによ り精製した。 GK画分を Glucosamin Sepharoseカラムに吸着させ lOOmM塩化 ナトリゥムで不純物を除いた後、 1Mのグルコースにより溶出させた。
溶出された GK画分は、 MonoQ10/10カラムにより精製した。 MonoQ10/10カラ ム （アマシャム社製） より塩化ナトリウムのグラジェントにより溶出された GK画分を、 移動層として 50mM Tris- CI pH7. 2, 50 NaCl緩衝液を用いて、 Superdex200カラム （アマシャム社製） により精製した。
(結晶化方法）
(変異型 GK ( Δ 1 - 1 1 ) /グルコース/化合物複合体の結晶）
変異型 GK ( Δ 1— 1 1 ) Zグルコース /化合物複合体の結晶は、 以下に示 す蒸気拡散の手法を用いて得た。 なお、 変異型 GK (Δ Ι - 1 1 ) は、 配列番 号 5で表されるアミノ酸配列を有するダルコキナーゼを意味する。
すなわち、 高純度に精製された変異型 GKを濃縮し、 最終的に 10mg/ml程度 の変異型 GKの溶液 （25 mM Tris-Cl, 50 mM NaCl, 5 mM TCEP) とした。 これ に最終濃度 20mMのグルコース、 及び最終濃度 0. 3 の GKを活性化する下記 化合物 1 (式 I l iaの化合物） を加え、 結晶化に用いた。 タンパク質溶液 1〜5 PL 1に結晶化溶液として 28〜30% PEG 1500、 0. 1 M Hepes - NaOH (pH6. 6)を 等量加えて混合した溶液を 0. 5〜lml の結晶化溶液を入れた密閉容器に、 両溶 液が触れ合わないように収め、 20°Cで静置した。 およそ 3日〜 1ヶ月の静置の
後に、 試料溶液中に最大 0. 4 mmX O. 4 mmX O. 7 mm程度の結晶が得られた （実 施例 1 ) 。
さらに上記の方法で得られた結晶を下記化合物 2 (式 111 bで表される化合 物） が 0. 3 πιΜの濃度で含まれるようにして、 28〜30% PEG 1500、 0. 1 M Hepes - NaOH (pH6. 6)溶液に 3〜7日程度浸透することによって、 下記化合物 2と上 記変異型 GKの複合体結晶を得た （実施例 2 ) 。
化合物 1
次に CNX (Accel rys Inc. ) を用いてアミノ酸の位置の精密化を行い、 プロ グラム 0を用いてアミノ酸残基の同定を行った。 この操作を繰り返し行い、 変 異型ダルコキナ一ゼのスレオニン 14からシスティン 461までの 448アミノ酸 残基の構造座標、 1分子のグルコース分子、. 1分子の化合物 A、 1個のナトリウ ムイオン、 及び 149個の水分子を同定し構造座標を決定した。 最終的に決定さ れた構造の正確さの指標とされる R因子は、 30オングストロームから 2. 3ォ ングストロームの分解能のデ一夕に対して R=23. 2%であり、 構造の精密化の 段階で計算に用いなかったデータに対する R因子 （Rfree) は 27. 4%であった。
ラマチャンドラン ·プロットで確認したところ許容されない構造を持ったアミ ノ酸残基はなかった。
決定された変異型ダルコキナ一ゼの構造は、 アイソザィムであるへキソキナ
—ゼの構造と似たものであつたが、 ダルコキナーゼを活性化する化合物 1 (式 I l iaの化合物） の結合している部位の構造は異なっていた。 この構造の相違 は、 現在の計算化学の能力で予想できうるものでなく、 今回の構造解析により、 この部位がァクティベータ一の結合部位であること、 そしてその詳細な立体構 造が初めて明らかとなった。 図 l aは、 ここで解明されたダルコキナーゼの三 次元構造を示すリポン図である。 図 l aに示されるように、 新規に見つかった ァクティベータ一結合部位は、 ラージドメインとスモ一ルドメインの間に位置 しており、 基質であるダルコースが結合しているダルコキナーゼの活性中心か ら、 約 20オングストローム離れていた。 ァクティべ一夕一結合部位を構成し ているダルコキナーゼのアミノ酸残基は以下のとおりであった。 チロシン 61 〜セリン 69、 グルタミン酸 96〜グルタミン 98、 イソロイシン 159、 メチォ二 ン 210〜チロシン 215、 ヒスチジン 218〜グルタミン酸 221、 メチォニン 235、 アルギニン 250、 ロイシン 4 5 1〜リジン 4 5 9。
また、 この結合部位に対する化合物 1 (式 I l iaの化合物） の結合様式を図 2に、 ダルコキナーゼの結合部位の構造を図 3に示す。 チアゾール環は、 パリ ン 62、 バリン 452、 パリン 455のそれぞれのアミノ酸側鎖の分子とファンデル ヮ一ルス接触をしており、 またチアゾール環上の窒素原子がアルギニン 63の 主鎖の窒素原子と水素結合をしていた。 化合物 1上のアミドの窒素原子は、 ァ ルギニン 63の主鎖の酸素原子と水素結合をしていた。 化合物 1のベンゼン環 部分はイソロイシン 21 1とファンデルワールス接触をしており、 ベンゼン環に 置換したフッ素原子はチロシン 214の側鎖とファンデルワールス接触をしてい た。 化合物 1のァニリン構造は、 チロシン 215の側鎖の酸素原子と水素結合を 形成していた。 硫黄を介してベンゼン環と結合しているイミダゾール環部分は、 メチォニン 210、 メチォニン 235、 チロシン 214のアミノ酸側鎖部分とファン デルヮ一ルス接触をしていた。 ラージドメインとスモ一ルドメインを結んでい る、 セリン 64〜セリン 69の部分は、 溶液に露出した構造をしており、 化合物
は、 この部分が形作るアーチ状構造の下部に結合していた （図 3)
(実施例 4 ： ドラッグデザインの実施例）
ソフトウェア而 ITY (トライボス社製） を用い、 Arg63の主鎖 NH, COからそ れぞれ発生させた水素結合ァクセプ夕一、 水素結合ドナ一のフアルマコフォア と、 複合体を形成するリガンドのァ二リン部分のフエニル基に相当する空間に 形成された疎水性のフアルマコフォア、 および蛋白の構造を元に作成した蛋白 表面を検索条件としてライブラリ化合物をスクリーニングし、 下記化合物 4、 及び化合物 5が得られ、 アツセィを行ったところ、 それぞれ 780 %、 および 560 %の活性が認められた。 なお活性が 780%とは、 ダルコキナーゼの活 性をコントロールを 100 %としたときに、 これらの化合物によって 780 % まで増強されたことを示す（グルコース 2.5M及びリガンド 10 Mを使用）。 化合物 4
(変異型 GK (△ 1— 1 5) の結晶）
変異型 GK (Δ 1 - 1 5) (配列番号 8で表されるアミノ酸配列を有するグ ルコキナーゼ） の単体の結晶は、 以下に示す蒸気拡散の手法を用いて得た。
すなわち、 高純度に精製された変異型 GKを濃縮し、 最終的に 10mg/ml程度 の変異型 GK の溶液 （25 ni Tris-Cl pH7. 2, 50 πιΜ NaCl, 5 mM TCEP) とした。 タンパク質溶液 1〜5 1に結晶化溶液 （1. 5 〜 1. 6 M硫酸アンモニゥム、 50mM NaCK 0. 1 M Bic ine NaOH (pH8. 7) ) を等量加えて混合した溶液を 0. 5〜 lml の結晶化溶液が入った密閉容器に、 両溶液が触れ合わないように収め、 20°Cで静置した。 およそ 3日〜 1ヶ月の静置の後に、 試料溶液中に最大 0. 07廳 X 0. 07腿 X 0. 5匪程度の大きさの結晶が得られた。
得られた結晶を 20%のグリセロールを加えた結晶化溶液に浸し、 続いて液 体窒素中で急速に凍結した。 シンクロ卜ロン施設 Spring- 8の BL32B2において、 振動法により、 凍結した結晶の X線回折データを 100K窒素気流中で収集した。 得られた回折像から、 Mos f lmを用いて回折強度を数値化し、 結晶構造因子を 求めた。 この段階で結晶は六方晶系であり、 空間群は P6522あるいは P6^2を 有し、 結晶の単位格子は、 a = b = 103. 2 A, c = 281. OA, = β = 90° ， r = 120° であることが明らかとなった。
次に、 得られた構造因子をもちいて分子置換法を行い、 構造を解析した。 立 体構造のモデルとして、 変異型 GK ( Δ 1 - 1 1 ) /グルコース/化合物複合 体結晶により決定されたダルコキナーゼの各ドメインの 3次元構造座標をそれ ぞれ別々に用いた。 計算は、 8〜4オングストロームの分解能のデ一夕を用い て、 CCP4 (Counc i l for the Cent ral l aboratory of the Research Counc i ls) の Amoreプログラムにより行った。 結晶の空間群は P6522であり、 非対称単位 に変異型 GK ( Δ 1 - 1 5 ) 一分子を含むことが分かった。 この構造と構造因 子から電子密度マップを得て、 プログラム 0 (Dat- 0N0社製） を用いて変異型 GK ( Δ 1— 1 5 ) 単体の構造を決定した。
次に、 CNX (モレキユラ—シミュレーション社製） を用いてアミノ酸の位置 の精密化を行い、 プログラム 0を用いてアミノ酸残基の同定を行った。 この操 作を繰り返し行い、 変異型ダルコキナ一ゼのメチォニン 15からヒスチジン 156とァスパラギン 180からシスティン 461までの 424アミノ酸残基の構造座 標、 2分子の硫酸イオン、 1個のナトリウムイオン、 及び 7個の水分子を同定 し構造座標を決定した。 最終的に決定された構造の正確さの指標とされる R因
子は、 50〜3.4オングス卜ロームの分解能のデータに対して R=23.8%であり、 構造の精密化の段階で計算に用いなかったデータに対する R因子 （Rfree) は 30.6%であった。 ラマチャンドラン ·プロットで確認したところ、 許容されな い構造を持ったァミノ酸残基はなかつた。
図 l a及び図 l bに、 それぞれダルコキナーゼ（Δ 1— 1 1) /グルコース/化 合物 1の構造を示すリポン図、 及びダルコキナ一ゼ（Δ 1— 15)単体の構造を 示すリポン図を示す。 なお、 右図は、 左図を回転した図である。 決定された変 異型 GK (Δ 1— 1 5) 単体の構造においてラージドメイン及びスモールドメ インの主要部分の構造は、 変異型 GK (Δ 1 - 1 1) Zグルコース/化合物複 合体結晶により決定されたダルコキナーゼにおけるそれぞれの構造と似たもの であったが、 2つのドメインの相対位置が大きく異なっていた。 変異型 GK (Δ 1 - 15) 単体構造においてスモ一ルドメインの主要部分は、 変異型 GK (Δ 1 - 1 1) ノグルコース Z化合物複合体構造におけるスモールドメインの位置 からおよそ 99度回転していた。 また、 ダルコキナーゼの C末端領域に位置し 変異型 GK (Δ 1 - 1 1) Zグルコース/化合物複合体構造においてはスモ一 ルドメインを構成していた《 1 3ヘリックスは、 変異型 GK (Δ 1 -1 5) 単 体構造においてはもはやスモールドメインを構成せず、 両ドメイン間に位置し ていた。 さらに、 変異型 GK (Δ Ι - l 1) Zグルコース/化合物複合体構造 における基質グルコースの結合部位及び活性化剤結合部位はどちらも 2つのド メイン間に存在していたため、 新たに決定した構造ではそれらの部位の構造は 大きく変化していた。 変異型 GK (Δ 1 - 1 5) 単体構造では酵素活性に重要 な役割を果たすアミノ酸残基が活性部位を形成しておらず、 今回解析した変異 型 GK (Δ 1— 1 5) 単体の構造は、 ダルコキナ一ゼの不活性状態の構造であ つた。 また、 変異型 GK (Δ 1— 15) 単体の構造において活性化剤結合部位 は、 完全に消失していた。 変異型 GK (Δ 1 - 1 1) Zグルコース/化合物複 合体構造および変異型 GK (Δ 1— 1 5) 単体構造により観測されたダルコキ ナ一ゼの構造変化 (約 99度のドメインの回転）は、 今まで知られていたへキソ キナーゼの構造変化 （約 12度のドメインの回転） と比較してはるかに大きな
ものであり、 現在の計算化学の能力で予想でき得るものではなく、 今回の構造 解析により初めて明らかとなったものである。
また、 不活性型である変異型 GK ( Δ 1 - 1 5 ) 単体構造への構造変化を阻 害する目的として、 変異型 GK (Δ Ι - l 1 ) Zグルコース 化合物複合体構 造で示された化合物結合部位に結合する化合物を設計することにより、. ダルコ キナーゼの活性化剤を設計できることが明らかとなった。 産業上の利用可能性
以上説明したように、 本発明によれば、 従来は結晶化が困難であったダルコ キナーゼタンパク質の結晶を得ることができた。 この結晶の構造を解析するこ とによって得られる三次元構造座標は、 ダルコキナーゼに結合する化合物を設 計するために好適に用いることができる。 また、 このようにして設計される化 合物は、 ダルコキナーゼに結合するので、 ダルコキナーゼ活性化剤又は阻害剤 として、 ダルコキナーゼ活性が関与する疾患の治療剤 （例えば、 糖尿病治療 剤） として用いることができる。
Claims
1. 結晶化に用いることを特徴とする、 ダルコキナ一ゼタンパク質。
2. 配列番号 5に記載のアミノ酸配列からなることを特徴とする、 請求項 1 に記載のタンパク質。
3. 配列番号 5に記載のアミノ酸配列又はそのアミノ酸配列と実質的に同一 のァミノ酸配列からなることを特徴とするタンパク質の結晶。
4. 前記タンパク質がダルコキナーゼタンパク質である、 請求項 3に記載の 糸口曰曰
5. 配列番号 5に記載のアミノ酸配列を有するタンパク質の結晶である、 請 求項 3に記載の結晶。
6. 格子定数が、 下記式 （1) 〜 （4) ：
a=b=79.9±4オングストローム … （1)
c=322.2±15オングストローム … （2)
α = =90° … (3)
7 = 120°' … （4)
を満たす、 請求項 3に記載の結晶。
7. 空間群が P6522である、 請求項 6に記載の結晶。
8. 表 1に記載の三次元構造座標データによって特定されるタンパク質の結 晶。
9. 表 1に記載の三次元構造座標データの少なくとも一つのデータを変更し た三次元構造座標データにおいて、 表 1に記載の三次元構造座標データで示さ れるアミノ酸の主鎖の原子 （C a原子） と、 該 C a原子と対応する前記変更し た三次元構造座標データで示される C a原子との平均二乗偏差が、 0. 6オン ダストローム以下である結晶。
10. 化合物結合部位が、 配列番号 5に示すアミノ酸配列における、 チロシ ン 6 1〜セリン 69、 ダル夕ミン酸 96〜ダル夕ミン 98、 イソロイシン 15 9、 メチォニン 2 10〜チロシン 2 1 5、 ヒスチジン 218〜グルタミン酸 2 2 1、 メチォニン 23 5、 アルギニン 250、 ロイシン 45 1〜リジン 459
のアミノ酸残基の少なくともひとつによって構成されている、 請求項 3〜9の いずれかに記載の結晶。
11. 配列番号 5に記載のアミノ酸配列又はそのアミノ酸配列と実質的に同 一のアミノ酸配列からなるタンパク質と該タンパク質に結合可能な化合物との 複合体を含む結晶。
12. 前記化合物が、 式 （I) で表される、 請求項 11に記載の結晶。
(I)
[式中、 R1は、 ハロゲン原子、 — S—（O)p— A、 — S— (O)Q— B又は—〇 一 Bを示し （ここで、 p及び qは同一又は異なって、 0〜2の整数を示し、 A は置換されていてもよい直鎖の 一 C6アルキル基を示し、 Bは置換されてい てもよい五員環又は六員環のァリール基又はへテロアリ一ル基を示し、 R2は水素原子又はハロゲン原子を示し、
(II)
は、 アミド基に結合した炭素原子の隣に窒素原子を有する、 置換されていても よい単環の又は双環のへテロアリ一ル基を示す）
13. 前記化合物が、 式（Ilia)〜式 （IIIc) で表されるいずれかの化合物 である請求項 12に記載の結晶。
295
14. 配列番号 8に記載のアミノ酸配列からなることを特徴とする、 請求項 1に記載のタンパク質。
15. 配列番号 8に記載のアミノ酸配列又はそのアミノ酸配列と実質的に同 一のアミノ酸配列からなることを特徴とするタンパク質の結晶。
16. 前記タンパク質がダルコキナーゼタンパク質である、 請求項 15に記 載の結晶。
17. 配列番号 8に記載のアミノ酸配列を有するタンパク質の結晶である、 請求項 15に記載の結晶。
1 8. 格子定数が、 下記式
a=b=103.2±5オングストローム … （5)
c=281.0±7オングストローム … （6)
α = /3=90° … (7)
ァ =120° … ( 8 )
を満たす、 請求項 1 5に記載の結晶。
1 9 . 空間群が P6522である、 請求項 1 8に記載の結晶。
2 0 . 表 2に記載の三次元構造座標データによって特定されるタンパク質の 結晶。
2 1 . 表 2に記載の三次元構造座標データの少なくとも一つのデータを変更 した三次元構造座標デ一夕において、 表 2に記載の三次元構造座標データで示 されるアミノ酸の主鎖の原子 （C o;原子） と、 該 C 原子と対応する前記変更 した三次元構造座標データで示される C o;原子との平均二乗偏差が、 0 . 6ォ ングストローム以下である結晶。
2 2 . 配列番号 2に記載のアミノ酸配列を有するタンパク質の N末端、 C末 端のいずれかまたは両方から、 1〜5 0個のアミノ酸残基を欠損したアミノ酸 配列を有するタンパク質を製造するタンパク質製造工程と、
前記タンパク質製造工程で得られたタンパク質と結合する化合物と、 前記夕 ンパク質製造工程で得られたタンパク質とを反応させるタンパク質反応工程と を含む、
タンパク質及びそのタンパク質と結合する化合物の複合体を含む結晶の製造 方法。
2 3 . タンパク質の結晶を製造する方法であって、
配列番号 5に記載のアミノ酸配列又はそのアミノ酸配列と実質的に同一のァ ミノ酸配列を含みダルコキナーゼ活性を有するタンパク質、 及び該タンパク質 に結合可能な化合物を用いることを特徴とする、 結晶の製造方法。
2 4 . 前記タンパク質に結合可能な化合物が、 式 （I) で表される化合物で あることを特徴とする、 請求項 2 3に記載のタンパク質の結晶の製造方法。
(I)
[式中、 R 1は、 ハロゲン原子、 _ S—（O) p— A、 — S _ (O) d— B又は— O 一 Bを示し (ここで、 p及び qは同一又は異なって、 0〜2の整数を示し、 A は置換されていてもよい直鎖の 一 C 6アルキル基を示し、 Bは置換されてい てもよい五員環又は六員環のァリール基又はへテロアリ一ル基を示し、 R 2は水素原子又はハロゲン原子を示し、
(li)
は、 アミド基に結合した炭素原子の隣に窒素原子を有する、 置換されていても よい単環の又は双環のへテロアリール基を示す）
2 5 . 共結晶法又はソーキング法による、 請求項 2 3、 又は請求項 2 4に記 載の結晶の製造方法。
2 6 . タンパク質の立体構造情報に基づいて該タンパク質に結合する化合物 の構造をデザィンするドラッグデザィン方法であって、
該タンパク質の立体構造情報が、 請求項 3〜1 3、 請求項 1 5〜2 1のうちの いずれか一項に記載の結晶を解析することによつて得られる情報であることを 特徴とする、 ドラッグデザイン方法。
2 7 . 前記立体構造情報に基づいて、 前記タンパク質の化合物結合部位を推 測する結合部位推測工程と、
前記結合部位推測工程で推測された化合物結合部位に適合する化合物を、 化合
物ライブラリより選択する選択工程と、
を含むことを特徴とする、 請求項 2 6に記載のドラッグデザイン方法。
2 8 . 前記立体構造情報に基づいて、 前記タンパク質の化合物結合部位を推 測する結合部位推測工程と、
前記結合部位推測工程で推測された化合物結合部位に適合する化合物の構造を 構築する化合物構造構築工程と、
を含むことを特徴とする、 請求項 2 6に記載のドラッグデザイン方法。
2 9 . 前記立体構造情報に基づいて、 前記タンパク質の化合物結合部位を推 測する結合部位推測工程と、
前記結合部位推測工程で推測された化合物結合部位と該化合物結合部位に適合 する化合物とが相互作用するように化合物の構造を目視によりデザィンするデ ザィン工程と、
を含むことを特徴とする、 請求項 2 6に記載のドラッグデザイン方法。
3 0 . 前記化合物結合部位が、 配列番号 5に示すアミノ酸配列における、 チ 口シン 6 1〜セリン 6 9、 グルタミン酸 9 6〜グルタミン 9 8、 イソロイシン 1 5 9、 メチォニン 2 1 0〜チロシン 2 1 5、 ヒスチジン 2 1 8〜グルタミン 酸 2 2 1、 メチォニン 2 3 5、 アルギニン 2 5 0、 ロイシン 4 5 1〜リジン 4 5 9のアミノ酸残基の少なくともひとつによって構成されている、 請求項 2 6 〜 2 9のうちのいずれか一項に記載のドラッグデザィン方法。
3 1 . さらに、 前記化合物結合部位に適合すると推定される候補化合物の生 理活性を測定する工程を含む、 請求項 2 6〜3 0のいずれか一項に記載のドラ ッグデザィン方法。
3 2 . さらに、 前記化合物結合部位に適合すると推定される候補化合物と、 配列番号 5に記載のアミノ酸配列又はそのアミノ酸配列と実質的に同一のアミ ノ酸配列を含むタンパク質とを接触させ、 その候補化合物が該タンパク質に結 合するか否か判定する結合判定工程を含む、 請求項 2 6〜3 0のいずれか一項 に記載のドラッグデザィン方法。
3 3 . 請求項 2 6〜 3 0のいずれか一項に記載のドラッグデザィン方法によ つて選択された化合物群を化合物アレイとして組み合わせることを含む化合物
アレイの製造方法。
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