WO2003095415A2 - Composes amines porteurs d'au moins un allyle et d'un difluoromethylene et et leur preparation - Google Patents

Composes amines porteurs d'au moins un allyle et d'un difluoromethylene et et leur preparation Download PDF

Info

Publication number
WO2003095415A2
WO2003095415A2 PCT/FR2003/001198 FR0301198W WO03095415A2 WO 2003095415 A2 WO2003095415 A2 WO 2003095415A2 FR 0301198 W FR0301198 W FR 0301198W WO 03095415 A2 WO03095415 A2 WO 03095415A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
radical
advantageously
hydrogen
carbon atoms
alkyl
Prior art date
Application number
PCT/FR2003/001198
Other languages
English (en)
Other versions
WO2003095415A3 (fr
Inventor
Danièle Bonnet-Delpon
Jean-Pierre Begue
Julien Legros
Benoit Crousse
Franck Meyer
Original Assignee
Rhodia Chimie
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR0204725A external-priority patent/FR2838436A1/fr
Priority claimed from FR0214581A external-priority patent/FR2847578A1/fr
Application filed by Rhodia Chimie filed Critical Rhodia Chimie
Priority to JP2004503436A priority Critical patent/JP2005523339A/ja
Priority to US10/511,487 priority patent/US20060079719A1/en
Priority to EP03749902A priority patent/EP1494994A2/fr
Priority to AU2003258754A priority patent/AU2003258754A1/en
Publication of WO2003095415A2 publication Critical patent/WO2003095415A2/fr
Publication of WO2003095415A3 publication Critical patent/WO2003095415A3/fr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C211/44—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring
    • C07C211/45—Monoamines
    • C07C211/46—Aniline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/66—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from or via metallo-organic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/27—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Definitions

  • the present invention relates to amino compounds carrying at least one allyl and a difluoromethyl, as well as a process useful for their synthesis.
  • the present invention relates more particularly to compounds which are capable of cyclizing by metathesis and an original technique of ⁇ -allylation of a difluoromethyl group and of an amine.
  • new fluorinated compounds have appeared in the fields of pharmacy and agriculture.
  • there are more and more interesting derivatives which are both difluoromethyls and contain a nitrogen heterocycle. Most often, the difluoromethylene groups are carried by the cycle while being exocyclic.
  • a term should be defined which will be used later in the description; it is the term metathesis.
  • metathesis will designate a phenomenon relatively distant from the linguistic concept; this term will designate the replacement of two unsaturations by another unsaturation, with ejection of an unsaturated molecule corresponding to the ejected part.
  • the two unsaturations can belong to one or two molecules.
  • some intramolecular metatheses have been demonstrated in the particular case where amino acids, or rather their esters carrying two unsaturations, have been subjected to Grubbs salts.
  • the acid functions to which reference is made are oxygenated acid functions such as the carboxylic functions, the phosphoric or phosphonic functions, functions which have a strong electron-withdrawing power, in particular by mesomeric effect.
  • One of the aims of the present invention is to provide compounds comprising two unsaturations, an amino function comprising in position ⁇ a difluoromethyl group and not comprising the acid functions (optionally in ester form) specified above and, in particular, not comprising phosphonate functions or carboxylate functions in the ⁇ position of the amino function.
  • Another object of the present invention is to provide compounds of the above type which are capable of being cyclized by intramolecular metathesis. Compounds of this type are very difficult to obtain. Indeed, the difluoromethylene group generally tends to modify the reactivity of the functions with which it is close, which makes the problem more difficult to solve all the more since its influence is somewhat erratic.
  • one of the aims of the present invention is to provide compounds comprising at least one carbon bearing:
  • Another object of the present invention is to provide a compound of the above type, characterized in that it is capable of cyclizing under the action of the Grubbs complexes.
  • Another object of the present invention is to provide a process capable of obtaining a compound of the above type, using a step of grafting an allylic group on a carbon carrying a trivalent nitrogen and a difluoromethylene group.
  • Another object of the present invention is a process which makes it possible to graft an allyl group on an imine carrying on its carbon a difluoromethyl group (aldimine or cetimine), the imine not carrying a phosphonated or carboxylated function, likewise not comprising no oxygen-attracting electron-withdrawing function.
  • - a difluoromethylene group
  • - a radical advantageously chosen from those which are donors or weakly electron-withdrawing ( ⁇ p ⁇ 0.2, advantageously 0.1), preferably alkyl (lato sensus), more preferably hydrogen; characterized by the fact that the amino function carries a hydrocarbon radical advantageously carrying an ethylenic unsaturation.
  • the latter radical is advantageously such that said ethylenic unsaturation is in the allylic or homoallylic position relative to the amine.
  • the above compound has the following formula:
  • Rf represents a carbon radical carrying a difluoromethylene group ensuring the link with the rest of the molecule, advantageously at most 15, preferably at most 10 carbon atoms;
  • - Ri represents a hydrogen, an alkyl radical, including aralkyl, preferably from 1 to 2 carbon atoms or one of the specific radicals specified later;
  • - R 2 represents a hydrogen, an alkyl radical, including aralkyl, preferably from 1 to 2 carbon atoms or an aryl radical;
  • R 3 represents a hydrogen or a hydrocarbon radical such as alkyl, including aralkyl, preferably from 1 to 2 carbon atoms or an aryl radical, or forms with R 4 an additional double bond to transform the allylic radical into a propargyl radical;
  • R 4 represents a hydrogen or a hydrocarbon radical, such as aryl or alkyl, including aralkyl, preferably from 1 to 2 carbon atoms, or with R 3 forms an additional double bond so that the ethylenic bond becomes acetylenic, making it possible to to pass from an allylic radical to a propargyl radical;
  • R 5 represents a hydrogen or a hydrocarbon radical such as an aryl radical, or an alkyl radical, including aralkyl, preferably from 1 to 2 carbon atoms;
  • R 5 can be a so-called “Ar” group as described in the patent published under the number EP 565 607 B, a patent entitled protecting group; - R 5 and R 4 may be fractions of said group "Ar” above, so that R 5 and R 4 as well as the carbon which carries them, form a radical Ar as defined in the European patent above; one of R 1 ( R 2 , R 4 , R 3 and R 5 can also be chosen from trivalent, nitrile or acid functions, optionally and preferably, in esterified form.
  • the carbon carrying the R f group and the amine may be chiral and the above compound may be one of the chiral isomers.
  • alkyl including aralkyl, is taken in its etymological sense from an alcohol from which the OH function has been removed; thus, an alkyl is a carbon radical in general hydrocarbon in which the function which remains free is carried by a sp 3 hybridization carbon, said sp 3 carbon itself being connected only to hydrogen or carbon atoms.
  • At least 2, advantageously 3, preferably 4, of the radicals R 1 to R 5 are at most 5, advantageously at most 3 of carbon; however, at least one of the radicals R to R 5 may be such that the allylic radical corresponds to that of a heavy alcohol, for example of aromatic series, of terpene series, or of steroid series.
  • a radical and at most 3 radicals R to R 5 can be aryl radicals, mono- or polycyclic radicals, condensed or not, homo- or heterocyclic.
  • R ⁇ and R 2 be as small as possible, if it is desired that the synthesis be easy.
  • R and R 2 are such that at least one of the 2 is hydrogen and the other is methyl or hydrogen.
  • radical R 3 it is advantageous for the radical R 3 to be different from carboxylic radicals, in particular carboxylic esters, to avoid untimely cyclizations during the synthesis.
  • the allylic radical formed by R to R 5 as well as by the carbon atoms which carry them, are advantageously palindromes so that the result of a synthesis of allylic nature which gives the same results as the substitution is of nature SN or nature SN .
  • the radical R is a radical or a donor group or little electron-withdrawing group; this can be defined by indicating that advantageously ⁇ p is at most equal to 0.2.
  • R is chosen from alkyls, hydrogen and aryls.
  • R is advantageously hydrogen
  • R ′ can be hydrogen, a protective group, an aryl or an alkyl, including aralkyl.
  • protective groups mention should be made of the protective groups known during the synthesis of acids amines for the amino functions, in particular the groups whose open bond is carried by a carbon in the allylic, benzyl or propargylic position.
  • R is an allylic radical, hydrogen or a metal cation, or a fraction of metal cations, when the metal is polyvalent as is preferred.
  • R 'and R " is a homoallylic or allylic radical.
  • the reaction not only respects the chirality of the initially chiral carbon atoms but also makes it possible, with excellent diastereoisomeric excesses, to convert a prochiral carbon into chiral carbon.
  • the prochiral carbon is here the carbon carrying the imine function.
  • the chiral inductor is advantageously the radical R 'then chosen so that R' is itself chiral.
  • the chiral carbon (or one of the chiral carbons) of R ′ is close to the imine function (that is to say separated by the most direct path by at most 3 links, advantageously at most two, including atom, nitrogen of said imine function), preferably directly linked to nitrogen of the imine function.
  • the first tooth being the nitrogen of the imine function and the second tooth being a metalloid atom chosen from those of column V (column of nitrogen ) and column VI (chalcogen column), this metalloid atom being placed in the beta, gamma or delta position relative to the nitrogen of the imine function, so as to be able to form a cycle with 5, 6 or 7 centers with a metal cation such as for example zinc.
  • the diastereoisomeric excesses can reach a value much greater than 80 and even 90%.
  • R11 and R13 different chosen from alkyls, aryls and hydrogen, with q chosen from integers from 1 to 3 (ie 1, 2 or 3); with Z chosen from the metalloid elements of column V (column of nitrogen) in the trivalent state advantageously carrying a hydrocarbon chain and from chalcogens.
  • R12 is chosen from hydrogen and hydrocarbon chains, in particular aryls, alkyls, and acyls.
  • At least one of R11 and of R13 is chosen from aryls, advantageously homocyclic and / or six-membered, preferably homocyclic and six-membered.
  • q is equal to 1 or 2, preferably 1
  • the link between the hook is a methylene link which is optionally monosubstituted or even disubstituted.
  • This methylene is preferably unsubstituted and therefore of formula -CH 2 -.
  • R12 is advantageously alkyl or acyl.
  • Examples of molecules with a chiral group include ephedrine and O-substituted derivatives of ephedrine and glycinol derivatives.
  • the chiral group is part of a chiral polymer; or that it is a molecule of at most 20 carbon atoms, advantageously at most 15 carbon atoms.
  • R ' is a chiral radical of formula:
  • the number of carbons of the compounds of formula I according to the present invention is advantageously at most 30, preferably at most 20. According to the present invention, insofar as it relates to the compounds according to the present invention, and only the compounds, it is better that one at least R 'and R "is carrying a function, or more exactly an ethylenic unsaturation in the allylic or homo-allylic position, preferably allylic.
  • R 1 The other of R 1 , R "is generally a protective group.
  • the allylic radicals may be groups which protect amino functions.
  • the group R may be a specific alkyl, namely an allyl.
  • R 'and Rf have one of the values specified above, in particular when R 'is a protective radical, advantageously of benzyl nature, with 2 equivalents of allylic compounds such as allyl halides, one can obtain a derivative comprising 2 allylic radicals, on the carbon carrying both the radical Rf and the amino function .
  • the group Rf which advantageously comprises between 1 and 10, more preferably from 1 to 4 carbon atoms, corresponds to the formula below: or :
  • the X similar or different, represent a chlorine, a fluorine or a radical of formula C n F 2n + 1 , with n integer at most equal to 5, preferably 2, with the condition that at least one of the X either fluorine, fluorine advantageously carried by the carbon carrying the open bond;
  • - GEA represents an electron-withdrawing group (that is to say sigma p greater than zero, advantageously 0.1, preferably 0.2) the possible functions of which are inert under the conditions of the reaction, advantageously fluorine or a perfluorinated residue of formula C n F 2n + 1 , with n integer at most equal to 8, advantageously 5; the total number of carbons of Rf being advantageously between 1 and 15, preferably between 1 and 10.
  • the Rf is most often perfluoroethyl, difluoromethyl, chlorodifluoromethyl and especially trifluoromethyl.
  • another object of the present invention is to provide methods comprising key steps making it possible in particular to obtain compounds according to the present invention.
  • This object is achieved by the allylation process of a cetimine or an aldimine directly linked to at least one perfluoromethylene CF link, -) - to the action of an allylic halide or pseudohalide, in the presence of an elementary metal whose oxidized form advantageously has only a stable valency in the medium, a metal at least as reducing as hydrogen, in other words, as the redox potential (M ⁇ + + n & • ** M 0 ) is at most equal to 0 Volts relative to the hydrogen electrode, advantageously at most equal to that of zinc.
  • the halogenide value of R is of interest only when it is desired to obtain a diallyl derivative on the carbon carrying the future amine and the radical Rf.
  • organometallic derivatives previously synthesized and to bring the allyl organometallic derivative into contact with the imine only in a second step.
  • the present invention relates to a process in which an organometallic is prepared by the action of an allyl halide on an element in the adequate metallic state.
  • the metals suitable for this operation are the metals which have a redox potential sufficiently reducing to pass from an allyl halide to an organometallic. It is preferable to use metals having only one stable valence state in the medium considered (apart from the metallic state of course). Mention may in particular be made of magnesium, zinc, nickel, cobalt, indium, and even lithium. However, it should be noted that the alkalis do not always give satisfactory results. Indeed, the reaction seems to be favored when the amide corresponding to the product of the reaction is relatively poorly dissociated, which explains that there is no competition between the first allylation and an N-allylation of the metal derivative derived from the first condensation.
  • the preferred metal is zinc. However, according to the present invention, a different procedure is preferred, since it is likely to work more frequently. It's about putting simultaneously the three reagents, namely imine, allyl halide and metal: this is a technique called the Barbier method.
  • the reactants can be used simultaneously, the metal not reacting immediately with the other constituents of the mixture.
  • reaction either the reaction is slow to start, or it is desirable to add a zinc activating element, such as traces of iodine or silyl chloride, to activate the metal surface.
  • Electrolytic activation can also be carried out. Prior activation by diluted HCI is also possible.
  • the reaction mixture can advantageously be made conductive, for example by adding salts known to be well dissociated from the metal used during this allylation reaction.
  • salts known to be well dissociated from the metal used during this allylation reaction for example, zinc bromide can be used.
  • the preferred solvents are the polar aprotic solvents known in the synthesis of organometallics. More specifically, it is preferable that said polar aprotic solvent has a significant dipole moment. Thus, its relative dielectric constant ⁇ (epsilon) is advantageously at least equal to approximately 5, and advantageously at most equal to approximately 50. It is, moreover, preferable that the polar solvents used in the invention are capable of well solvating the cations, which can be coded by the donor index D of these solvents, which is thus at least equal to 10, advantageously at least equal to 20. It is thus preferable for the donor index D of these solvents to be between 10 and 30, advantageously, between 20 and 30.
  • Said donor index corresponds to ⁇ H (enthalpy variation), expressed in kilocalories, of the association of said polar aprotic solvent with antimony pentachloride. More specifically, reference may be made to Christian Reichardt's work "solvents and solvent effects in organic chemistr ⁇ - VCH p. 19, 1988". There we find the definition of the donor index ("donor number" in English) which is defined as the negative (- ⁇ H) of the enthalpy (kilocalorie per mole) of the interaction between the solvent and the pentachloride d 'antimony, in a dilute solution of dichloroethane.
  • the solvents which are particularly advantageous for the reaction targeted by the present invention are the solvents which are essentially amides and, more particularly formamides, including lactams and urea derivatives (urea is here considered a diamide of the carbonic acid) and ethers, and in particular cyclic ethers.
  • the reaction works with all metallic formatting but the form of spin works better than powders which itself works better than shot rather than in powder form.
  • GP represents the leaving group, halogen, pseudohalogen, advantageously halogen, such as chlorine, preferably bromine or iodine, more preferentially bromine.
  • halogen such as chlorine, preferably bromine or iodine, more preferentially bromine.
  • the other radicals have already been defined above, they have the same values in formula III as in the previous formulas I and II.
  • the group R 3 is a carboxylate, in particular an alkyl carboxylate (ester).
  • the reaction must be carried out at low temperature so as to avoid a parasitic reaction, namely the formation according to mechanistic ways which are not completely understood, namely the formation of a lactam which is not other than a pyrolidone carrying a difluoromethylene group in position of the nitrogen of the amide function.
  • Another point to consider is the choice of solvent. To avoid untimely cyclization as specified above, it is also possible to choose a more donor solvent and therefore better solvating the cations.
  • the amides are among the solvents which have the best, or at least the highest, donor index.
  • the solvents referred to in the table are solvents giving good results, but it should be noted that DMSO is capable of giving parasitic reactions in the presence of a reducing metal and that acetonitrile has a slightly low donor index, which makes the reactions quite lazy and a risk of cyclization when R 3 is a carboxylic function.
  • the reaction is carried out, in general, at a temperature between the melting point and the boiling point of the solvent, more generally between 0 and 50 ° C., when solvents having a donor index at least equal are used. at 20.
  • the reaction In the case of amides, the reaction generally takes place at room temperature (that is to say around 20 ° C. with a significant figure).
  • the pressure has little importance on the reaction, unless it is desired to regulate the temperature by boiling a solvent or if it is desired to remove one of the products of the reaction as and when its formation.
  • the products obtained by the step of condensing an imine with an allylic derivative can be continued by other steps so as to give either a particularly interesting component or the biallylated derivatives which are the subject of the invention.
  • biallylated products One of the simplest ways to obtain biallylated products is to release the monoallylated amine formed and to make it act, according to techniques known for amines, on the corresponding corresponding allylic derivative.
  • the step of allylation of the imine can be followed by a step of liberation of the amine, itself followed by a step of condensation of the amine on an allylic derivative comprising a suitable leaving group, advantageously such as bromide and iodide.
  • Equation # 1 The reaction on the first step can be symbolized by equation # 1, below. Equation # 1
  • the allylic derivative to be condensed with the intermediate amine advantageously corresponds to formula IV.
  • GP has the same values as GP but the preference for halides is less marked than in the context of formula III.
  • R to R ' 5 have the same values and with the same preferred combinations as for the radicals ranging from R to R 5 .
  • the second allylation can be symbolized by equation 2 following Equation # 2
  • R E, RvP in which the product obtained during the condensation step with imine (either in the hydrogen form or in an anionic form) is condensed with an allylic derivative comprising a leaving group.
  • the operating conditions are mild conditions, R ′ is most often a protective group, which can advantageously be chiral and which also makes it possible to avoid double allylation of the amine; this double allylation is indeed often favored because the donor effect of the allyl group makes the nitrogen doublet of the amine more reactive.
  • the bases are the usual bases in the field.
  • a bicarbonate has been included but other bases can be used, in particular non-quaternizable amines.
  • the solvent is acetonitrile, but other solvents can also be used.
  • the procedure is according to the following procedure.
  • the imine and allyl bromide used are dissolved in dimethylformamide, the allyl bromide being put in an excess of about 30% relative to the imine.
  • the solution is stirred at room temperature, then zinc in shavings is added in excess of about 10% relative to the imine, then a few drops of TMSCI are added to the mixture (the zinc can also be previously activated with a solution diluted HCI, in which case the addition takes place at 0 ° C).
  • the reaction mixture is cooled to 0 ° C. and then hydrolyzed with a saturated aqueous solution of ammonium hydrochloride.
  • the aqueous solution obtained is extracted with diethyl ether three times in succession.
  • the organic phases are combined and washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride and then dried over magnesium sulfate.
  • the product is purified by chromatography on silica gel using a petroleum ether-ethyl acetate mixture in a ratio of 80.10 to 10.
  • the desired amine is obtained in the form of a colorless liquid .
  • the 19 F, 1 H and 13 C NMR analyzes were carried out on a Bruker 200 MHz device.
  • the chemical shifts ( ⁇ ) are given in ppm, according to CFCI 3 for the 19 F NMR analyzes, and according to TMS for the H and 13 C NMR analyzes. All these analyzes were carried out in CDCI 3 as solvent.
  • the CPG analyzes were carried out on an HP 4890 device fitted with an SE 30 non-polar column (10 m). Except for the methallyl bromide which was distilled, all the reagents were used as such, without a purification procedure.
  • Benzylimine derivatives Imine I corresponds to formula II, where Rf is a trifluoromethyl, where R is hydrogen and where R 'is benzyl:
  • the homoallylic or homopropargyl amine (1 mmol), the allylic bromide (3 eq, 3 mmol), the NaHCO 3 (5 eq, 5 mmol) and the KI (10% mol, 0.1 mmol) are placed in the acetonitrile (3 ml) and heated to reflux (the progress of the reaction is monitored by CPG).
  • the reaction medium is left to return to ambient temperature, hydrolysis with brine (10 ml) then extracted with Et 2 0 (3 x 10 ml).
  • the combined organic phases are dried over MgSO 4 , filtered, then the solvents are evaporated.
  • the crude product is purified by filtration on silica gel (petroleum ether) to obtain the ⁇ , ⁇ -unsaturated amine.
  • the chiral imine (423 mg, 1.83 mmol) and allyl bromide (0.19 ml, 2.2 mmol) are dissolved in DMF (3 ml) and placed under an argon atmosphere. The solution is stirred at room temperature, then zinc (155 mg, 2.38 mmol) in shavings, then a few drops of TMSCI are added to the mixture. After 2 hours, the reaction mixture is cooled to 0 ° C and then hydrolyzed with a saturated aqueous solution of ammonium hydrochloride (20 ml). The aqueous solution obtained is extracted with diethyl ether (3 x 20 ml).
  • the reaction can be carried out in THF under the same conditions but at reflux for 30 minutes.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

La présente invention vise des composés aminés porteurs d'au moins un allyle et d'un difluorométhyleet un procédé utile ô leur synthèse.Ces composés comportent au moins un carbone porteur :- d'une fonction amine ;- d'un radical allylique ou propargylique ;- d'un groupe difluorométhylène ;et- d'un hydrogène ou d'un radical hydrocarboné, avantageusement choisi parmi ceux qui sont donneurs oufaiblement électroattracteurs (sp £ 0,1).Application ô la synthèse de composés fluorés.

Description

COMPOSES AMINES PORTEURS D'AU MOINS UN ALLYLE ET D'UN DIFLUOROMETHYLE ET PROCEDE UTILE A LEUR SYNTHESE
La présente invention vise des composés aminés porteurs d'au moins un allyle et d'un difluorométhyle, ainsi qu'un procédé utile à leur synthèse. La présente invention a, plus particulièrement, pour objet des composés qui sont susceptibles de se cycliser par métathèse et une technique originale d'allylation en α d'un groupe difluorométhyle et d'une aminé. Au cours des derniers lustres, de nouveaux composés fluorés sont apparus dans le domaine de la pharmacie et de l'agriculture. En particulier, se révèlent de plus en plus intéressants des dérivés qui sont à la fois difluoromethyles et comportent un hétérocycle azoté. Le plus souvent, les groupes difluorométhylène sont portés par le cycle tout en étant exocycliques. A ce stade de la description, il convient de définir un terme qui sera utilisé par la suite dans la description ; il s'agit du terme métathèse. Ce terme est connu dans la linguistique, et ce, depuis la plus haute antiquité pour désigner le changement de place d'une lettre, d'une syllabe au sein d'un mot ou d'un groupe de mots, en général d'un mot ; cette métathèse est qualifiée d'«inverse», lorsqu'il y a échange entre une lettre, ou une syllabe d'un mot, avec une autre lettre, ou une autre syllabe du même mot. En langue française, un des exemples le plus couramment cité comme métathèse est le "réglisse" qui vient du grec glucurrhiza (racine douce), avec échange de place du phonème "gl" avec le phonème "rh". Dans la suite du texte, le terme métathèse désignera un phénomène relativement éloigné de la notion linguistique ; ce terme désignera le remplacement de deux insaturations par une autre insaturation, avec éjection d'une molécule insaturée correspondant à la partie éjectée. Les deux insaturations peuvent appartenir à une ou deux molécules. Dans le domaine, objet de la présente invention, quelques métathèses intramoléculaires ont été mises en évidence dans le cas particulier où l'on a soumis des acides aminés, ou plutôt leurs esters porteurs de deux insaturations, à des sels de Grubbs. Les fonctions acides auxquelles il est fait référence sont des fonctions acides oxygénées telles que les fonctions carboxyliques, les fonctions phosphoriques ou phosphoniques, fonctions qui ont un fort pouvoir électroattracteur, notamment par effet mésomère.
On pourra, en particulier sur ces métathèses cyclisantes, se référer aux articles de B. Mohr, D.M. Lynn, F.H. Grubbs, Organometallics 1996, 15, 4317 ; à P. Schwab, R.H. Grubbs, J.W. Ziller, J. Am. Chem. So. 1996, 118, 100. On peut également se référer à A. Furstner, M. Picquet, C. Bruneau, P. H. Dix-neuf, Chem. Commun. 1998, 1315.
Un des buts de la présente invention est de fournir des composés comportant deux insaturations, une fonction aminé comportant en position β un groupe difluorométhyle et ne comportant pas les fonctions acides (éventuellement sous forme ester) spécifiées ci-dessus et, notamment, ne comportant pas de fonctions phosphonates ou de fonctions carboxylates en position β de la fonction aminé. Un autre but de la présente invention est de fournir des composés du type ci-dessus qui soient susceptibles d'être cyclisés par métathèse intramoléculaire. Des composés de ce type sont très difficiles à obtenir. En effet, le groupe difluorométhylène a en général tendance à modifier la réactivité des fonctions dont il est proche, ce qui rend le problème plus difficile à résoudre d'autant que son influence est quelque peu erratique.
C'est pourquoi, un des buts de la présente invention est de fournir des composés comportant au moins un carbone porteur :
- d'une fonction aminé ;
- d'un groupe difluorométhylène et non porteur d'une fonction acide oxygénée, estérifiée ou non.
Un autre but de la présente invention est de fournir un composé du type précédent, caractérisé par le fait qu'il est susceptible de se cycliser sous l'action des complexes de Grubbs.
Un autre but de la présente invention est de fournir un procédé susceptible d'obtenir un composé du type précédent, en utilisant une étape de greffage d'un groupe allylique sur un carbone porteur d'un azote trivalent et d'un groupe difluorométhylène.
Un autre but de la présente invention est un procédé qui permette de greffer un groupe allylé sur une imine porteuse sur son carbone d'un groupe difluorométhyle (aldimine ou cetimine), l'imine ne portant pas de fonction phosphonée ou carboxylée, de même ne comportant pas de fonction électroattractrice acide oxygénée.
Ces buts, et d'autres qui apparaîtront par la suite, sont atteints au moyen de composés comportant au moins un carbone porteur : - d'une fonction aminé ;
- d'un radical allyle ou propargyle ;
- d'un groupe difluorométhylène ; et - d'un radical avantageusement choisi parmi ceux qui sont donneurs ou faiblement electroattracteurs (σp ≤ 0,2, avantageusement à 0,1), de préférence alcoyle (lato sensus), plus préférentiellement hydrogène ; caractérisés par le fait que la fonction aminé porte un radical hydrocarboné avantageusement porteur d'une insaturation de nature éthylénique.
Ce dernier radical est avantageusement tel que ladite insaturation éthylénique se trouve en position allylique, ou homoallylique, par rapport à l'aminé.
Avantageusement, selon la présente invention, le composé ci-dessus présente la formule suivante :
Figure imgf000004_0001
Formule (I) Dans cette formule :
- Rf représente un radical carboné porteur d'un groupe difluorométhylène assurant le lien ave le reste de la molécule, avantageusement d'au plus 15, de préférence d'au plus 10 atomes de carbone ;
- Ri représente un hydrogène, un radical alcoyle, y compris aralcoyle, de préférence de 1 à 2 atomes de carbone ou un des radicaux spécifiques spécifiés ultérieurement ; - R2 représente un hydrogène, un radical alcoyle, y compris aralcoyle, de préférence de 1 à 2 atomes de carbone ou un radical aryle ;
- R3 représente un hydrogène ou un radical hydrocarboné tel que alcoyle, y compris aralcoyle, de préférence de 1 à 2 atomes de carbone ou un radical aryle, ou forme avec R4 une double liaison supplémentaire pour transformer le radical allylique en radical propargylique ;
- R4 représente un hydrogène ou un radical hydrocarboné, tel que aryle ou alcoyle, y compris aralcoyle, de préférence de 1 à 2 atomes de carbone, ou avec R3 forme une double liaison supplémentaire pour que la liaison éthylénique devienne acétylénique, permettant de passer d'un radical allylique à un radical propargylique ;
- R5 représente un hydrogène ou un radical hydrocarboné tel qu'un radical aryle, ou un radical alcoyle, y compris aralcoyle, de préférence de 1 à 2 atomes de carbone ;
R5 peut être un groupe dit "Ar" tel que décrit dans le brevet publié sous le numéro EP 565 607 B, brevet intitulé groupe protecteur ; - R5 et R4 peuvent être des fractions dudit groupe "Ar" ci-dessus, de manière que R5 et R4 ainsi que le carbone qui les porte, forment un radical Ar tel que défini dans le brevet européen ci-dessus ; l'un des R1( R2, R4, R3 et R5 pouvant être, en outre, choisi parmi les fonctions trivalentes, nitriles ou acides, éventuellement et de préférence, sous forme estérifiée.
Le carbone porteur du groupe Rf et de l'aminé peut être chiral et le composé ci dessus être un des isomères chiraux.
Le terme "alcoyle", y compris aralcoyle, est pris dans son sens étymologique d'un alcool dont on a enlevé la fonction OH ; ainsi, un alcoyle est un radical carboné en général hydrocarboné où la fonction restée libre est portée par un carbone d'hybridation sp3, ledit carbone sp3 étant lui-même relié uniquement à des atomes d'hydrogène ou de carbone.
Il est préférable qu'au moins 2, avantageusement 3, de préférence 4, des radicaux R^ à R5 soient d'au plus 5, avantageusement d'au plus 3 de carbone ; toutefois, au moins l'un des radicaux R à R5 peut être tel que le radical allylique corresponde à celui d'un alcool lourd, par exemple de série aromatique, de série terpénique, ou de série stéroïdique.
Ainsi, un radical et au plus 3 radicaux R à R5 peuvent être des radicaux aryle, des radicaux mono- ou polycycliques, condensés ou non, homo- ou hétérocycliques.
Il est préférable que R^ et R2 soient aussi peu volumineux que possible, si l'on désire que la synthèse en soit facile. Ainsi, il est préférable que R et R2 soient tels que l'un des 2 au moins soit hydrogène et que l'autre soit méthyle ou hydrogène.
Comme on le verra par la suite dans le procédé de synthèse, il est intéressant que le radical R3 soit différent de carboxyliques, notamment d'esters carboxyliques, pour éviter des cyclisations intempestives au cours de la synthèse. Le radical allylique formé par R à R5 ainsi que par les atomes de carbone qui les portent, sont avantageusement palindromes de manière que le résultat d'une synthèse de nature allylique qui donne les mêmes résultats que la substitution soit de nature SN ou nature SN'.
Le radical R est un radical ou un groupe donneur ou peu électroattracteur ; cela peut être défini en indiquant qu'avantageusement σp est au plus égal à 0,2. En général, R est choisi parmi les alcoyles, l'hydrogène et les aryles. R est avantageusement l'hydrogène, R' peut être un hydrogène, un groupe protecteur, un aryle ou un alcoyle, y compris aralcoyle. Parmi les groupes protecteurs, il convient de citer les groupes protecteurs connus lors de la synthèse des acides aminés pour les fonctions aminés, en particulier les groupes dont la liaison ouverte est portée par un carbone en position allylique, benzylique ou propargylique.
R" est un radical allylique, un hydrogène ou un cation métallique, ou une fraction de cations métalliques, lorsque le métal est polyvalent comme cela est préféré.
Pour l'utilisation en métathèse cyclisante il est préférable qu'un seul des R' et R", soit un radical homoallylique ou allylique.
Il convient de noter ici que la réaction non seulement respecte la chiralité des atomes de carbone initialement chiraux mais encore permet, avec d'excellents excès diastéréoisomériques, de transformer un carbone prochiral en carbone chiral. Le carbone prochiral est ici le carbone porteur de la fonction imine. L'inducteur chiral est avantageusement le radical R' alors choisi de manière que R' soit lui-même chiral. Avantageusement le carbone chiral (ou l'un des carbones chiraux) de R' est proche de la fonction imine (c'est-à-dire séparé par le chemin le plus direct par au plus 3 chaînons, avantageusement au plus deux, y compris atome, de l'azote de ladite fonction imine), de préférence directement lié à l'azote de la fonction imine. Il est préférable pour obtenir une meilleure induction chirale d'avoir un système au moins bidenté, la première dent étant l'azote de la fonction imine et la deuxième dent étant un atome métalloïde choisi parmi ceux de la colonne V (colonne de l'azote) et de la colonne VI (colonne des chalcogènes), cet atome métalloïde étant placé en position beta, gamma ou delta par rapport à l'azote de la fonction imine, de manière à pouvoir former un cycle à 5, 6 ou 7 centres avec un cation métallique tel que par exemple le zinc.
Ainsi les groupes chiraux porteurs à la fois d'une part d'une fonction aminé et d'autre part d'une fonction alcoolique ou d'une fonction dérivant de la fonction alcool, notamment ester et éther, constituent pour la réaction d'excellents inducteurs chiraux. Lorsque ce groupe est porteur d'un noyau aromatique, notamment phenylique, lequel noyau aromatique étant avantageusement placé de manière que l'azote soit en position benzylique, ce groupe peut être considéré comme un composé de formule R'-NH2 et donc comme un précurseur des composés de formule II, notamment par condensation avec un dérivé carbonylé :
Figure imgf000006_0001
FORMULE II Lorsque l'azote de l'imine du composé de formule II est en position benzylique ; après réaction, il peut être aisément libéré de sa protection R' par des techniques en elles-mêmes connues, notamment par hydrogénolyse.
Ainsi qu'on le verra dans les exemples, les excès diastéréoisomériques peuvent atteindre une valeur largement supérieure à 80 et même 90%.
Ainsi ledit groupe chiral est avantageusement de formule :
Figure imgf000007_0001
Avec R11 et R13 différents choisis parmi les alcoyles, les aryles et l'hydrogène, avec q choisi parmi les entiers de 1 à 3 (c'est-à-dire 1 , 2 ou 3) ; avec Z choisi parmi les éléments métalloïdes de la colonne V (colonne de l'azote) à l'état trivalent avantageusement porteur d'une chaîne hydrocarbonée et parmi les chalcogènes. R12 est choisi parmi l'hydrogène et les chaînes hydrocarbonées, notamment aryles, alcoyles, et acyles.
Avantageusement l'un au moins des R11 et des R13 est choisi parmi les aryles, avantageusement homocycliques et/ou à six chaînons, de préférence homocyclique et à six chaînons.
Avantageusement, q est égal à 1 ou 2, de préférence à 1
Le maillon entre crochet est un maillon méthylène éventuellement monosubstitué, voire disubstitué Ce méthylène est de préférence non substitué et donc de formule -CH2-. R12 est avantageusement alcoyle ou acyle.
Comme exemples de molécule à groupe chiral on peut citer l'éphédrine et les dérivés O-substitués de l'éphédrine et les dérivés du glycinol.
Il est souhaitable soit que le groupe chiral soit partie d'un polymère chiral ; soit qu'il soit une molécule d'au plus 20 atomes de carbone, avantageusement au plus 15 atomes de carbone.
Ainsi selon un mode avantageux de la présente invention R' est un radical chiral de formule :
Figure imgf000007_0002
Le nombre de carbones des composés de formule I selon la présente invention est avantageusement au plus de 30, de préférence au plus de 20. Selon la présente invention, dans la mesure où elle vise les composés selon la présente invention, et seulement les composés, il est préférable que l'un au moins des R' et des R" soit porteur d'une fonction, ou plus exactement d'une insaturation de nature éthylénique en position allylique ou homo-allylique, de préférence allylique.
L'autre des R1, R" est en général un groupe protecteur. Il est à noter que les radicaux allyliques peuvent être des groupes protecteurs des fonctions aminés. Il convient également de noter que le groupe R peut être un alcoyle spécifique, à savoir un allyle. En particulier, selon la présente invention, il a été possible en faisant réagir un dérivé de formule II, où R est un halogène et où R' et Rf ont l'une des valeurs spécifiées ci-dessus, en particulier quand R' est un radical protecteur, avantageusement de nature benzylique, avec 2 équivalents de composés allyliques tels que les halogénures d'allyle, on peut obtenir un dérivé comportant 2 radicaux allyliques, sur le carbone porteur à la fois du radical Rf et de la fonction aminé.
Avantageusement le groupe Rf, qui comporte avantageusement entre 1 et 10, plus préférentiellement de 1 à 4 atomes de carbone, répond à la formule ci- après :
Figure imgf000008_0001
où :
- les X, semblables ou différents, représentent un chlore, un fluor ou un radical de formule CnF2n+1, avec n entier au plus égal à 5, de préférence à 2, avec la condition qu'au moins un des X soit fluor, fluor avantageusement porté par le carbone porteur de la liaison ouverte ;
- p représente un entier au plus égal à 2 ;
- GEA représente un groupe électroattracteur (c'est-à-dire sigma p supérieur à zéro, avantageusement à 0,1, de préférence à 0,2) dont les éventuelles fonctions sont inertes dans les conditions de la réaction, avantageusement fluor ou un reste perfluoré de formule CnF2n+1, avec n entier au plus égal à 8, avantageusement à 5 ; le nombre total de carbones de Rf étant avantageusement compris entre 1 et 15, de préférence entre 1 et 10.
Il est souhaitable que la moitié, avantageusement les % (arrondi au nombre supérieur si la fraction ne tombe pas juste), de préférence la totalité, des X soit des fluors ou des «CnF2n+1», de préférence des fluors.
Le Rf est le plus souvent perfluoroéthyle, difluorométhyle, chlorodifluorométhyle et surtout trifluorométhyle.
Comme cela a été indiqué précédemment, un autre but de la présente invention est de fournir des procédés comportant des étapes clés permettant d'obtenir notamment des composés selon la présente invention. Ce but est atteint par procédé d'allylation d'une cetimine ou d'une aldimine liée directement à au moins un chaînon perfluorométhylène CF,-)- à l'action d'un halogenure ou d'un pseudohalogénure allylique, en présence d'un métal élémentaire dont la forme oxydée ne présente avantageusement qu'une valence stable dans le milieu, métal au moins aussi réducteur que l'hydrogène, en d'autres termes, que le potentiel redox (Mπ+ + n &•** M0) est au plus égal à 0 Volt par rapport à l'électrode à l'hydrogène, avantageusement au plus égal à celui du zinc.
La cetimine ou l'aldimine eusement à la formule II ci-après :
Figure imgf000009_0001
formule dans laquelle les radicaux Rf, R et R' sont choisis parmi les valeurs spécifiées ci-dessus, avec en outre la possibilité que R soit choisi parmi les halogènes.
La valeur halogenure de R ne présente un intérêt que lorsque l'on désire obtenir un dérivé diallyle sur le carbone porteur de l'aminé future et du radical Rf.
Selon la présente invention, il est possible d'utiliser des dérivés organométalliques préalablement synthétisés et ne mettre en contact le dérivé organometallique allylique avec l'imine que dans un second temps.
Ainsi, selon ce mode opératoire, la présente invention vise un procédé dans lequel on prépare un organometallique par action d'un halogenure d'allyle sur un élément à l'état métallique adéquat.
Les métaux adéquats pour cette opération sont les métaux qui possèdent un potentiel redox suffisamment réducteur pour passer d'un halogenure d'allyle à un organometallique. II est préférable d'utiliser des métaux ne possédant qu'un seul état de valence stable dans le milieu considéré (en dehors de l'état métallique bien entendu). On peut en particulier citer le magnésium, le zinc, le nickel, le cobalt, l'indium, voire le lithium. Toutefois, il convient de signaler que les alcalins ne donnent pas toujours des résultats satisfaisants. En effet, la réaction semble favorisée lorsque l'amidure correspondant au produit de la réaction, est relativement peu dissocié, ce qui explique qu'il n'y a pas de compétition entre la première allylation et une N-allylation du dérivé métallique issu de la première condensation. Le métal préféré est le zinc. Toutefois, selon la présente invention, un mode opératoire différent est préféré, car susceptible de marcher plus fréquemment. Il s'agit de mettre simultanément les trois réactifs, à savoir l'imine, l'halogénure d'allyle et le métal : il s'agit d'une technique qualifiée de méthode Barbier.
Selon cette méthode, il est possible de mélanger les deux premiers réactifs et de n'ajouter qu'ensuite le métal mais en fait, le plus souvent, on peut utiliser les réactifs simultanément, le métal ne réagissant pas immédiatement avec les autres constituants du mélange réactionnel. En effet, soit la réaction est lente à démarrer, soit il est souhaitable d'ajouter un élément activateur du zinc, tel que des traces d'iode ou de chlorure de silyle, pour activer la surface métallique. Une activation électrolytique peut également être menée à bien. Une activation préalable par HCI dilué est également possible.
Le mélange réactionnel peut avantageusement être rendu conducteur, par exemple en ajoutant des sels réputés bien dissociés du métal utilisé lors de cette réaction d'allylation. En particulier, on peut utiliser du bromure de zinc.
Les solvants préférés sont les solvants aprotiques polaires connus dans la synthèse des organométalliques. Plus spécifiquement, il est préférable que ledit solvant aprotique polaire ait un moment dipolaire significatif. Ainsi, sa constante diélectrique relative ε (epsilon) est avantageusement au moins égale à environ 5, et avantageusement au plus égale à environ 50. Il est, en outre, préférable que les solvants polaires utilisés dans l'invention soient susceptibles de bien solvater les cations, ce qui peut être codifié par l'indice donneur D de ces solvants, qui est ainsi est au moins égal à 10, avantageusement au moins égal à 20. Il est ainsi préférable que l'indice donneur D de ces solvants soit compris entre 10 et 30, avantageusement, entre 20 et 30.
Ledit indice donneur correspond au ΔH (variation d'enthalpie), exprimé en kilocalorie, de l'association dudit solvant aprotique polaire avec le pentachlorure d'antimoine. Plus précisément, on pourra se référer à l'ouvrage de Christian Reichardt "solvents and solvent effects in organic chemistrγ - VCH p. 19, 1988". On y trouve la définition de l'indice donneur ("donor number" en anglo-saxon) qui est défini comme le négatif (-ΔH) de l'enthalpie (kilocalorie par mole) de l'interaction entre le solvant et le pentachlorure d'antimoine, dans une solution diluée de dichloroéthane.
Les solvants particulièrement intéressants pour la réaction visée par la présente invention sont les solvants qui sont essentiellement des amides et, plus particulièrement des formamides, y compris les lactames et les dérivés de l'urée (l'urée est ici réputée un diamide de l'acide carbonique) et les éthers, et notamment les éthers cycliques. La réaction marche avec toutes les mises en forme métallique mais la forme de tournure marche mieux que les poudres qui elle-même marche mieux que les grenailles plutôt que sous forme de poudre.
Ces dernières peuvent toutefois être utilisées lorsque la réaction peut être mise en œuvre par voie électrolytique.
Le dérivé allyle porteur partant qui est condensé avec l'imine, présente avantageusement la formule III
Figure imgf000011_0001
GP représente le groupe partant, halogène, pseudohalogène, avantageusement halogène, tel que chlore, de préférence brome ou iode, plus preferentiellement brome. Les autres radicaux ont déjà été définis ci-dessus, ils ont les mêmes valeurs dans la formule III que dans les formules I et II précédentes.
Une mention particulière doit être faite lorsque le groupe R3 est un carboxylate, notamment un carboxylate d'alcoyle (ester). En effet, dans ce cas, la réaction doit être menée à basse température de manière à éviter une réaction parasite, à savoir la formation selon des voies mécanistiques qui ne sont pas complètement élucidées, à savoir la formation d'un lactame qui n'est autre qu'une pyrolidone porteuse d'un groupe difluorométhylène en position de l'azote de la fonction amide. Un autre point à considérer est le choix du solvant. Pour éviter une cyclisation intempestive telle que spécifiée ci-dessus, il est également possible de choisir un solvant plus donneur et donc solvatant mieux les cations.
Ainsi, en choisissant des solvants dont l'indice donneur est supérieur à celui du THF (environ 20), il est possible de réaliser une réaction sans cyclisation parasite. Comme on le voit dans le tableau ci-après, les amides sont parmi les solvants qui ont le meilleur, ou du moins le plus élevé, indice donneur.
Ces amides sont particulièrement appropriées à la mise en œuvre de l'invention. Toutefois, quand il n'y a pas le problème d'un groupe carboxylique en position du R3, alors on peut utiliser des conditions plus vastes, en particulier, on peut utiliser aisément des solvants ayant un indice donneur plus faible. Tableau
Figure imgf000012_0001
Les solvants visés dans le tableau sont des solvants donnant de bons résultats mais il convient de signaler que le DMSO est susceptible de donner des réactions parasites en présence d'un métal réducteur et que l'acétonitrile présente un l'indice donneur un peu bas, ce qui rend les réactions assez paresseuses et un risque de cyclisation lorsque R3 est une fonction carboxylique.
La réaction est menée, en général, à une température comprise entre le point de fusion et le point d'ébullition du solvant, plus généralement entre 0 et 50°C, lorsqu'on utilise des solvants ayant un l'indice donneur au moins égal à 20.
Dans le cas des amides, la réaction a lieu en général à l'ambiante (c'est-à- dire aux alentours de 20°C avec un chiffre significatif).
Lorsque la réaction a lieu sur un allyle qui ne soit pas palindrome, on peut à titre indicatif mentionner qu'en général le point d'attache dudit radical allyle sera celui qui correspond au carbocation le plus stable.
Ce dernier point n'est pas une indication sur le mécanisme, mais simplement une règle facilitant la prévision du produit réactionnel.
La pression n'a que peu d'importance sur la réaction, sauf si l'on désire réguler la température par l'ebullition d'un solvant ou si l'on désire éliminer un des produits de la réaction au fur et à mesure de sa formation. Les produits obtenus par l'étape de condensation d'une imine avec un dérivé allylique peuvent être poursuivis par d'autres étapes de manière à donner, soit un composant particulièrement intéressant, soit les dérivés biallylés objets de l'invention.
Si l'on désire, à partir des produits monoallylés obtenus dans l'étape précédente, une cyclisation pour donner une pyrolidone, il suffit de mener la réaction à plus haute température ou reprendre le produit monoallylé et le chauffer pendant des durées significativement plus longues que celles nécessaires à la synthèse dudit produit monoallylé.
Pour obtenir les produits biallylés, une des manières les plus simples est de réaliser une libération de l'aminé monoallylée formée et de la faire agir, selon des techniques connues pour les aminés, sur le dérivé allylique correspondant désiré.
Ainsi, l'étape d'allylation de l'imine peut être suivie d'une étape de libération de l'aminé, suivie elle-même d'une étape de condensation de l'aminé sur un dérivé allylique comportant un groupe partant idoine, avantageusement tel que bromure et iodure.
La réaction sur la première étape peut être symbolisée par l'équation n°1 , ci après. Equation n°1
Rf
Figure imgf000013_0001
Le dérivé allylique à condenser avec l'aminé intermédiaire répond avantageusement à la formule IV.
Figure imgf000013_0002
GP' a les mêmes valeurs que GP mais la préférence pour les halogénures est moins marquée que dans le cadre de la formule III.
Les R à R'5 présentent les mêmes valeurs et avec les mêmes combinaisons préférées que pour les radicaux allant de R à R5. La seconde allylation peut être symbolisée par l'équation 2 suivante Equation n°2
Figure imgf000014_0001
R = E , RvP dans laquelle le produit obtenu lors de l'étape de condensation avec l'imine (soit sous la forme hydrogène, soit sous une forme anionique) est condensé avec un dérivé allylique comportant un groupe partant. Les conditions opératoires sont des conditions douces, R' est le plus souvent un groupe protecteur, qui peut avantageusement être chiral et qui permet en outre d'éviter une double allylation de l'aminé ; cette double allylation est en effet souvent favorisée car l'effet donneur du groupe allyle rend plus réactif le doublet de l'azote de l'aminé.
Les bases sont les bases usuelles dans le domaine. Dans l'équation, on a fait figurer un bicarbonate mais d'autres bases peuvent être utilisées, en particulier des aminés non quaternisables. Le solvant est dans l'exemple indiqué de l'acétonitrile mais d'autres solvants peuvent également être utilisés.
Les exemples non limitatifs suivants illustrent l'invention. Mode opératoire général
Sauf s'il est précisé autrement, le mode opératoire est selon le mode opératoire qui suit. L'imine et le bromure d'allyle utilisés sont dissous dans le diméthylformamide, le bromure d'allyle étant mis dans un excès d'environ 30% par rapport à l'imine. La solution est mise sous agitation à température ambiante, puis du zinc en copeaux est ajouté en excès de 10% environ par rapport à l'imine, puis quelques gouttes de TMSCI sont ajoutées au mélange (le zinc peut être également préalablement activé avec une solution diluée de HCI , auquel cas l'addition a lieu à 0°C). Au bout de 1h30, le mélange réactionnel est refroidi à 0°C puis hydrolyse avec une solution aqueuse saturée en chlorhydrate d'ammonium. La solution aqueuse obtenue est extraite par l'éther de diéthyle, trois fois de suite. Les phases organiques sont rassemblées et lavées par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium puis séchées sur sulfate de magnésium. Après évaporation du solvant, le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice au moyen du mélange éther de pétrole-acétate d'éthyle dans un rapport de 80, 10 à 10. Après évaporation-dilution de l'éluant, on obtient l'aminé désirée sous la forme d'un liquide incolore.
Synthèse d'aminés homoallyliques et homopropargyliques -CFa
Mode opératoire
Les analyses RMN 19F, 1H et 13C ont été pratiquées sur un appareil Bruker 200 MHz. Les déplacements chimiques (δ) sont donnés en ppm, d'après CFCI3 pour les analyses RMN 19F, et d'après TMS pour les analyses RMN H et 13C. Toutes ces analyses ont été effectuées dans CDCI3 comme solvant. Les analyses CPG ont été effectuées sur un appareil HP 4890 muni d'une colonne apolaire SE 30 (10 m). Hormis le bromure de méthallyle qui fut distillé, tous les réactifs ont été utilisés tels quels, sans procédure de purification. Dérivés de la benzylimine L'imine I correspond à la formule II, où Rf est un trifluoromethyle, où R est hydrogène et où R' est benzyle :
Figure imgf000015_0001
imine 1
Exemple 1 - Synthèse de la 4-benzylamino-5,5,5-trifluoropent-1 -ène.
aminé A L'imine 1 (1 ,03 g, 5,5 mmol) et le bromure d'allyle (865 mg, 7,15 mmol) sont dissous dans le DMF (10 ml) et mis sous atmosphère d'argon. La solution est refroidie à 0°C et placée sous agitation, puis le zinc activé (393 mg, 6,05 mmol) est ajouté en une seule fois. Le mélange réactionnel est maintenu à cette température pendant 1 min puis laissé remonté à température ambiante (l'évolution de la réaction est suivie par CPG). Au bout de 1 h30, le mélange réactionnel est refroidi à 0°C et hydrolyse avec une solution aqueuse saturée en NH4CI (20 ml) puis extrait par le diéthyl éther (3 x 20 ml). Les phases organiques rassemblées sont lavées par une solution aqueuse saturée en NaCI (50 ml), séchées sur MgS04, filtrées, puis les solvants sont évaporés. Le produit brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/AcOEt, 90:10) pour obtenir l'aminé homoallylique sous la forme d'un liquide incolore (1,16 g, 92%). I.R. u(cπr1)1644(C=C) ;
RMN 19F (5-74.9 (d, JH.F= 7.3 Hz, CF3);
RMN 1H 1.5 (s, br, 1H), 2.3 (m, 1H), 2.5 (m, 1H),3.1 (m, 1H), 3.8 (d, J = 13 Hz, 1H), 4.0 (d, J = 13 Hz, 1H), 5.1 (m, 1H), 5.2 (m, 1H), 5.7 (m, 1H), 7.2-7.4 (m, 5H); RMN 13C £ 33.3 (q, 3JC.F = 2.2 Hz, CFgCHCH,), 52.1, 57.8 (q, 2JC.F = 28 Hz, CF3CH), 118.8, 126.9 (q, 1JC.F = 284 Hz, CF3), 127.2, 128.2, 128.4, 133.1, 139.6. Anal. cale, pour C12H14F3N (229.24) : C, 62.87 ; H, 6.16 ; N, 6.11. Trouvé : C, 62.65 ; H, 6.31 ; N, 5.99.
Exemple 2 - 4-benzylamino-2-méthyl-5,5,5-trifluoropent-1-ène
Figure imgf000016_0001
aminé B A partir de l'imine 1 (1 ,03 g, 5,5 mmol), du bromure de méthallyle (965 mg, 7,15 mmol) et de Zn* (393 mg, 6,05 mmol), le produit est obtenu sous la forme d'un liquide jaune pâle (1 ,0 g, 75%). I.R. υ (cm1) 1651 (C=C) ; RMN 19F £-75.7 (d, JH.F= 7.0 Hz, CF3) ;
RMN 1H £1.4 (s, 3H), 2.0 (dd, J = 14 Hz, J = 11 Hz, 1H), 2.3 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 3.6 (d, J= 13 Hz, 1H), 3.9 (d, J= 13 Hz, 1H), 4.6 (s, 1H), 4.7 (s, 1H), 7.1- 7.3 (m, 5H) ;
RMN 13C £21.2, 37.3 (q, 3JC.F= 2.7 Hz, CF3CHCH2), 52.6, 55.8 (q, 2 C.F= 28 Hz, CF3CH), 114.8, 127.0 (q, VC.F= 283 Hz, CF3), 127.2, 128.3, 128.4, 139.4, 140.3.
Exemple 3 - 3-diméthyl-4-benzylamino-5,5,5-trifluoropent-1 -ène
Figure imgf000016_0002
aminé C A partir de l'imine 1 (1,03 g, 5,5 mmol), du bromure de diméthylallyle (1,07 g, 7,15 mmol) et de Zn* (393 mg, 6,05 mmol), le produit est obtenu sous la forme d'un liquide jaune pâle (1 ,36 g, 96%). I.R. ϋ(cnτ1)1639(C=C) ; RMN 19F £-67.1 (d, JH-F= 8.4 Hz, CF3) ;
RMN Η £1.0-1.1 (m, 6H), 1.4 (s, br, 1 H), 2.7 (q, JH.F= 8.3 Hz), 3.7 (d, J = 13 Hz, 1 H), 4.0 (d, J = 13 Hz, 1 H), 4.9 (dd, J = 12 Hz, J = 5 Hz, 2H), 5.8 (dd, J = 16 Hz, = 9Hz, 1 H), 7.1-7.3 (m, 5H) ; > RMN 13C £24.4, 40.1 , 54.4, 66.3 (q, 2JC.F = 25 Hz, CF3CH), 112.8, 127.2, 127.7 (q, 1JC.F = 286 Hz, CF3), 128.3, 128.4, 139.9, 144.3.
Exemple 4 - 2-trifluoropropyl-(2-benzylamino)propèn-2-oate d'ethyle
CF3
NHBn C02Et aminé D
A partir de l'imine 1 (374 mg, 2 mmol), du 2-(bromométhyl)-acrylate d'ethyle (502 mg, 2,6 mmol) et de Zn* (143 mg, 2,2 mmol), le produit est obtenu sous la forme d'un liquide incolore (1 ,0 g, 75%). I.R. υ (cm 1) 1632 (C=C), 1713 (C02Et) ; RMN 19F £ -75.3 (d, JH-F = 7.4 Hz, CF3) ;
RMN Η £1.2 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.4 (dd, J = 15 Hz, J = 10 Hz, 1H), 2.8 (dd, J = 13 Hz, J = 3.0 Hz, 1H), 3.3 (m, 1 H), 3.7 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 4.0 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 4.2 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.6 (m, 1 H), 6.3 (m, 1 H), 7.2-7.4 (m, 5H) ; RMN 13C £ 13.9, 32.0 (q, 3JC.F = 2.7 Hz, CF3CHCH2, 52.0, 57.3 (q, 2JC.F = 27 Hz, CF3CH), 60.7, 127.0 (q, 1JC.F = 284 Hz, CF3), 127.1 , 128.1 , 128.2, 136.2, 139.5, 166.3.
Exemple 5 - Synthèse du composé de formule :
Figure imgf000017_0001
aminé E
A partir de l'imine 1 (187 mg, 1 mmol), du 3-bromocyclohéxène (322 mg,
2 mmol) et de Zn* (85 mg, 1 ,3 mmol), le produit est obtenu sous la forme d'un liquide incolore (235 g, 87%).
I.R. u (cm-1) 1650 (C=C) ; RMN 19F £-71.8 (d, JH-F= 8.7 Hz, CF3) ;
RMN 1H £ 1.3-1.5 (m, 5H), 1.9 (m, 2H), 2.5 (m, 1 H), 2.9 (qd, J = 8.6 Hz, J =
3.1 Hz, 1 H), 3.7 (d, J = 13 Hz, 1 H), 3.9 (d, J = 13 Hz, 1 H), 5.6 (m, 1H), 5.8 (m,
1 H), 7.1 -7.3 (m, 5H) ; RMN 13C £21.8, 24.8, 27.2, 35.7 (q, 3JC.F = 1.6 Hz, CF3CHCH), 53.0, 62.1 (q, 2 C.F = 35 Hz, CF3CH), 124.5, 125.3, 127.4 (q, 1JC.F = 287 Hz, CF3), 128.2, 128.3, 131.5, 139.8.
Exemple 6 - 4-benzylamino-5,5,5-trifluoropent-1-yne
Figure imgf000018_0001
F A partir de l'imine 1 (1 ,03 g, 5,5 mmol), du bromure de propargyle 80% en solution dans le toluène (1 ,06 g, 7,15 mmol) et de Zn* (393 mg, 6,05 mmol), le produit est obtenu sous la forme d'un liquide incolore (944 g, 76%). I.R. υ (cm 1) 3308 (C-=CH) ; RMN 19F £-75.1 (d, JH.F= 7.0 Hz, CF3) ;
RMN 1H £2.0 (, br, 1 H), 2.3 (t, J = 2.6 Hz, 1 H), 2.7 (ddd, J = 17 Hz, J = 7.6 Hz, J = 2.6 Hz, 1 H), 2.9 (ddd, J = 17 Hz, J = 4.8 Hz, J = 2.8 Hz, 1 H), 3.5 (m, 1H), 4.2 (d, J = 13 Hz, 1 H), 4.3 (d, J = 13 Hz, 1 H), 7.4-7.6 (m, 5H) ;
RMN 13C δ 19.3 (q, 3JC.F = 3.2 Hz, CF3CHCH2), 51.9, 57.1 (q, 2JC.F = 28 Hz, CF3CH), 71.2, 78.6, 126.0 (q, VC.F= 284 Hz, CF3), 127.3, 128.2, 128.4, 139.2. Dérivé de la ParaMéthoxyPhénylimine
Figure imgf000018_0002
imine 2
Exemple 7 - 4-(4-méthoxyphénylamino)-2-méthyl-5,5,5-trifluoropent-1-ène
Figure imgf000018_0003
A partir de l'imine 2 (1 ,12 g, 5,5 mmol), du bromure de méthallyle (1 ,11 g, 8,25 mmol) et de Zn* (393 mg, 6,05 mmol), le produit est obtenu sous la forme d'une huile marron (1 ,28 g, 83%). I.R. υ 1652 (C=C) ;
RMN 1 F £-76.4 (d, JH.F= 6.6 Hz, CF3) ;
RMN 1H £1.7 (s, 3H), 2.3 (dd, J = 15 Hz, J = 11 Hz, 1 H), 2.6 (m, 1 H), 3.2 (s, br, 1 H), 3.7 (s, 3H), 3.9 (m, 1 H), 4.8 (s, 1 H), 4.9 (s, 1 H), 6.6 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.8 (d, J = 9.1 Hz, 2H) ; RMN 13C £ 21.5, 37.5 (q, 3JC.F = 1.9 Hz,
Figure imgf000019_0001
55.3 (q, 2 C.F = 29 Hz, CF3CH), 55.4, 114.6, 114.8, 114.9, 132.0 (q, Vc-F = 283 Hz, CF3), 139.9, 141.1 , 153.0.
Synthèse des aminés α,ω-insaturées Mode opératoire général
L'aminé homoallylique ou homopropargylique (1 mmol), le bromure allylique (3 éq, 3 mmol), le NaHCO3 (5 éq, 5 mmol) et le Kl (10% mol, 0,1 mmol) sont placés dans l'acetonitrile (3 ml) et chauffés à reflux (l'évolution de la réaction est suivi par CPG). Le milieu réactionnel est laissé revenir à température ambiante, hydrolyse par de la saumure (10 ml) puis extrait par Et20 (3 x 10 ml). Les phases organiques rassemblées sont séchées sur MgS04, filtrées, puis les solvants sont évaporés. Le produit brut est purifié par filtration sur gel de silice (éther de pétrole) pour obtenir l'aminé α,ω-insaturée.
Exemple 8 - Synthèse du composé de formule :
Figure imgf000019_0002
L'aminé A (229 mg, 1 mmol), le bromure d'allyle (363 mg, 3 mmol), NaHC03 (420 mg, 5 mmol) et Kl (17 mg, 0,1 mmol) sont chauffés 3 j. à reflux de MeCN (3 ml). Le produit est obtenu sous la forme d'un liquide incolore (215 mg, 80%). RMN 19F £-69.5 (d, JH-F= 8.7 Hz, CF3) ;
RMN 1H £2.6 (m, 2H), 3.5 (m, 3H), 3.9 (d, J = 14 Hz, 1 H), 4.2 (d, J = 14 Hz, 1 H), 5.3 (m, 4H), 5.9 (m, 2H), 7.3-7.5 (m, 5H) ;
RMN 13C £30.9 (q, 3JC.F = 1.6 Hz, CFaCHCH^, 53.1 , 53.8, 59.3 (q, 2JC.F = 25 Hz, CF3CH), 117.2, 117.6, 127.0, 127.6 (q, 1JC.F= 291 Hz, CF3), 128.2, 128.7, 134.5, 136.3, 139.3.
Exemple 9 - Synthèse du composé de formule :
Figure imgf000019_0003
L'aminé A (229 mg, 1 mmol), le 2-(bromométhyl)-acrylate d'ethyle (290 mg, 1.5 mmol), NaHC03 (420 mg, 5 mmol) et Kl (17 mg, 0,1 mmol) sont chauffés 3 j. à reflux de MeCN (3 ml). Le produit est obtenu sous la forme d'un liquide incolore (215 mg, 80%). IR y (cιττ1) 1716 (C02Et) ; RMN 19Φ £-69.2 (d, J = 8.3 Hz, CF3) ;
RMN 1H £1.2 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.3 (m, 2H), 3.1 (m, 1 H), 3.4 (d, J = 14 Hz, 1 H),
3.6 (m, 2H), 3.9 (d, J = 14 Hz, 1 H), 4.1 (m, 1 H), 4.2 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.96 (m,
1 H), 5.7 (m, 1 H), 5.8 (m, 1 H), 6.1 (m, 1 H), 7.1-7.3 (m, 5H) ;
RMN 13C £14.0, 31.0 (q, 3JC.F= 1.5 Hz, CFaCHCΗ,), 50.9, 54.4, 59.8 (q, 2JC.F= 25
Hz, CF3CH), 60.5, 117.3, 127.2, 127.3 (q, 1 JC.F = 290 Hz, CF3), 128.2, 128.9,
134.4, 138.2, 138.4.
Exemple 10 - Synthèse du composé de formule
Figure imgf000020_0001
L'aminé B (243 mg, 1 mmol), le bromure d'allyle (363 mg, 3 mmol), NaHC03
(420 mg, 5 mmol) et Kl (17 mg, 0,1 mmol) sont chauffés 3.5 j. à reflux de MeCN
(3 ml). Le produit est obtenu sous la forme d'un liquide incolore (226 mg, 80%).
RMN 19F £-69.1 (d, JH.F = 8.3 Hz, CF3) ;
RMN 1H £1.7 (s, 3H), 2.4 (dd, J = 4.8 Hz, J = 14.5 Hz, 1 H), 2.6 (dd, J = 10 Hz,
J = 14.5 Hz, 1H), 3.4 (m, 3H), 3.7 (d, J = 14 Hz, 1H), 4.1 (d, J = 14 Hz, 1H), 4.9
(d, J = 14Hz, 2H), 5.22 (m, 2H), 5.7 (m, 1 H), 7.2-7.5 (m, 5H) ;
RMN 13C £21.5, 34.9 (q, 3JC.F= 1.6 Hz, CFaCHCH), 53.0, 53.8, 57.3 (q, 2JC.F= 25
Hz, CF3CH), 114.1 , 117.7, 127.1 , 127.8 (q, 1 JC.F = 291 Hz, CF3), 128.2, 128.8,
136.5, 139.4, 141.0.
Figure imgf000020_0002
L'aminé C (257 mg, 1 mmol), le bromure d'allyle (363 mg, 3 mmol), NaHC03 (420 mg, 5 mmol) et Kl (17 mg, 0,1 mmol) sont chauffés 5,5 j. à reflux de MeCN (3 ml). Le produit est obtenu sous la forme d'un liquide incolore (124 mg, 42%). RMN 19F £-59.5 (d, JH.F= 8.0 Hz, CF3) ;
RMN 1H £3.1 (m, 2H), 3.5 (q, H-F = 8.0 Hz, 1 H, CF3CH), 3.7 (dq, J = 14 Hz, J = 1.5 Hz, 1 H), 4.1 (m, 1H), 4.9 (m, 2H), 5.2 (m, 2H), 5.9 (m, 2H), 7.2-7.4 (m, 5H) ; Exemple 11 - Synthèse du composé de formule
Figure imgf000021_0001
L'aminé F (227 mg, 1 mmol), le bromure d'allyle (363 mg, 3 mmol), NaHC03
(420 mg, 5 mmol) et Kl (17 mg, 0,1 mmol) sont chauffés 4.5 j. à reflux de MeCN
(3 ml). Le produit est obtenu sous la forme d'un liquide incolore (211 mg, 79%).
IR υ (cm 1) 3308 (C≡C-H) ;
RMN 19F £-71.0 (d, JH-F= 7.9 Hz, CF3) ;
RMN 1H £2.35 (ddd, J = 17 Hz, J = 5.4 Hz, J = 2.9 Hz, 1 H), 2.5 (ddd, J = 17 Hz,
J = 9.0 Hz, J = 2.6 Hz, 1 H), 3.3 (m, 3H), 3.6 (d, J = 14 Hz, 1 H), 3.8 (d, J = 14 Hz,
1 H), 5.1 (m, 3H), 5.7 (m, 1 H), 7.0-7.3 (m, 5H) ;
RMN 13C £ 16.8 (q, 3JC.F = 2.2 Hz, CFgCHOy, 53.4, 53.9, 58.6 (q, 2JC.F = 26 Hz,
CFgCH), 70.6, 80.0, 117.9, 126.5 (q, 1 JC.F = 289 Hz, CF3), 127.1 , 128.2, 128.6,
136.1 , 139.0.
Exemple 12 (2-Methoxy-1 -phenyl-ethyl)-(1 -trifluoromethyl-but-3-enyl)-amine
Figure imgf000021_0002
L'imine chirale (423 mg, 1 ,83 mmol) et le bromure d'allyle (0,19 ml, 2,2 mmol) sont dissous dans le DMF (3 ml) et mis sous atmosphère d'argon. La solution est mise sous agitation à température ambiante, puis du zinc (155 mg, 2,38 mmol) en copeaux, puis quelques gouttes de TMSCI sont ajoutées au mélange. Au bout de 2h, le mélange réactionnel est refroidi à 0°C puis hydrolyse avec une solution aqueuse saturée en chlorhydrate d'ammonium (20 ml). La solution aqueuse obtenue est extraite par l'éther de diethyle (3 x 20 ml). Les phases organiques rassemblées sont lavées par une solution saturée en chlorure de sodium (50 ml) puis séchées sur sulfate de magnésium et filtrées. Après évaporation du solvant, le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice au moyen du mélange éther de pétrole-acétate d'ethyle (90 : 10) pour obtenir l'aminé homoallylique sous la forme d'un liquide incolore (347 mg, 68%, e.d = 84%).
La réaction peut être réalisée dans le THF dans les mêmes conditions mais à reflux pendant 30 minutes. Le rendement est de 85% (434 mg, e.d. = 96%).
RMN Η : (CDCI3) δ 7.36-7.12 (5H, m, H arom.), 5.75 (1 H, m, CH≈CI-y, 5.13 (2H, dd, J = 9.6 Hz, J = 16.8 Hz, CH≈Ch , 4.03 (1 H, dd, J = 5.6 Hz, J = 7.6 Hz, CH-N), 3.30 (2H, m, CHgOCHg), 3.27 (3H, s, OCH3), 2.95 (1 H, m, CHCF3), 2.39 (2H, m, Cϋ-CH), 2.06 (1 H, bl, NH).
RMN 13C : (CDCI3) δ 139.6 (C arom.), 132.6 (ÇH≈CHa), 128.5, 127.9, 127.8 (C arom.), 126.2 (q, J = 282 Hz, CF3), 119.1 (CH≈ÇJ-y, 77.8 (ÇH2-OMe), 60.2 (CH30), 58.7 (CHPh), 56.1 (q, J = 28 Hz, ÇHCF3), 33 (q, J = 2 Hz, ÇH2CH).
RMN 19F : (CDCI3)
Ô -72 (d, J = 8.1 Hz) 2%, -74.9 (d, J = 8.5 Hz) 98%.
[ xD] = -86,4 (1 ,4/CHCI3)

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé comportant au moins un carbone porteur : - d'une fonction aminé ;
- d'un radical allylique ou propargylique ;
- d'un groupe difluorométhylène ; et
- d'un hydrogène ou d'un radical hydrocarboné, avantageusement choisi parmi ceux qui sont donneurs ou faiblement electroattracteurs (σp ≤ 0,1 ).
2. Composé selon la revendication 1 , caractérisé par le fait que le nombre de carbones dudit composé est d'au plus 30 atomes de carbone, avantageusement d'au plus 20 atomes de carbone.
3. Procédé de synthèse d'un composé de formule I :
Figure imgf000023_0001
ou :
- Rf représente un radical carboné porteur d'un groupe difluorométhylène assurant le lien ave le reste de la molécule, avantageusement d'au plus 15, de préférence d'au plus 10 atomes de carbone ;
- R représente un hydrogène, un radical alcoyle, y compris aralcoyle, de préférence de 1 à 2 atomes de carbone ou l'un des radicaux spécifiques spécifiés ultérieurement ; - R2 représente un hydrogène, un radical alcoyle, y compris aralcoyle, de préférence de 1 à 2 atomes de carbone ou un radical aryle ;
- R3 représente un hydrogène ou un radical hydrocarboné tel que alcoyle, y compris aralcoyle, de préférence de 1 à 2 atomes de carbone ou un radical aryle, ou forme avec R4, une double liaison supplémentaire pour transformer le radical allylique en radical propargylique ;
- R4 représente un hydrogène ou un radical hydrocarboné, tel que aryle ou alcoyle, y compris aralcoyle, de préférence de 1 à 2 atomes de carbone ou, avec R3, forme une double liaison supplémentaire, pour que la liaison éthylénique devienne acétylénique, permettant de passer d'un radical allylique à un radical propargylique ; - R5 représente un hydrogène ou un radical hydrocarboné, tel qu'un radical aryle ou un radical alcoyle, y compris aralcoyle de préférence de 1 à 2 atomes de carbone ;
- R5 et R4 peuvent être des fractions dudit groupe "Ar" ci-dessus, de manière que R5 et R4, ainsi que le carbone qui les porte, forment un radical Ar;
- l'un des R.,, R2, R4, R3 et R5 pouvant être en outre choisi parmi les fonctions spécifiques trivalentes, nitriles ou acides, éventuellement et de préférence, sous forme estérifiée ;
- R' peut être un hydrogène, un groupe protecteur, un aryle ou un alcoyle, y compris aralcoyle, avantageusement un alcoyle ou un aralcoyle chiral ;
- R" est un radical allylique, un hydrogène ou un cation métallique, ou une fraction de cations métalliques, lorsque le métal est polyvalent ; par action d'un organometallique allylique sur une imine porteuse de groupes difluorométhylène.
4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé par le fait que ledit organometallique est réalisé in situ, selon une technique dite Barbier.
5. Procédé selon les revendications 3 et 4, caractérisé par le fait que l'imine est de formule (II) :
Figure imgf000024_0001
où R est choisi parmi les halogènes et parmi les radicaux hydrocarbonés, choisis parmi ceux qui sont donneurs ou faiblement electroattracteurs, et Rf à la même valeur que ci-dessus et où R' est avantageusement un groupe protecteur alcoyle, y compris aralcoyle, y compris chiral.
6. Procédé selon les revendications 3 à 5, caractérisé par le fait que le radical allylique dudit III :
Figure imgf000024_0002
7. Procédé selon les revendications 3 à 6, caractérisé par le fait que la réaction est menée dans un solvant aprotique polaire dont l'indice donneur est au moins égal à 10, avantageusement au moins égal à 20.
8. Procédé selon les revendications 3 à 7, caractérisé par le fait qu'il comporte en outre une étape de N-allylation, par action d'un dérivé allylique de formule IV sur l'aminé libre.
9. Procédé selon les revendications 3 à 8, caractérisé par le fait que le groupe Rf répond à la formule ci-après :
GEA -(CX^p- où :
- les X, semblables ou différents, représentent un chlore, un fluor ou un radical de formule CnF2n+1, avec n entier au plus égal à 5, de préférence à
2, avec la condition qu'au moins un des X soit fluor, fluor avantageusement porté par le carbone porteur de la liaison ouverte ;
- p représente un entier au plus égal à 2, c'est-à-dire 1 ou 2 ;
- GEA représente un groupe électroattracteur (c'est-à-dire sigma p supérieur à zéro, avantageusement à 0,1 , de préférence à 0,2) dont les éventuelles fonctions sont inertes dans les conditions de la réaction, avantageusement fluor ou un reste perfluoré de formule CnF2n+1j avec n entier au plus égal à 8, avantageusement à 5 ; le nombre total de carbone de Rf étant avantageusement compris entre 1 et 15, de préférence entre 1 et 10.
10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé par le fait que le nombre total de carbones du radical Rf est compris entre 1 et 14, avantageusement entre 1 et 10, plus preferentiellement de 1 à 4.
11. Procédé selon les revendications 9 et 10, caractérisé par le fait que le radical Rf est un radical sensu stricto, c'est-à-dire qu'il répond à la formule Cv,
Figure imgf000025_0001
où v est un entier variant de 1 à 10, avantageusement d'au plus 4, le plus souvent d'au plus 2.
12. Procédé selon les revendications 9 à 11 , caractérisé par le fait que le radical Rf est choisi parmi le radical difluorométhyle (CHFa) et le radical trifluoromethyle, ce dernier étant préféré.
13. Utilisation comme substrat de métathèse cyclisante des composés de formule (I) :
Figure imgf000026_0001
ou : - Rf représente un radical carboné porteur d'un groupe difluorométhyle assurant le lien avec le reste de la molécule, avantageusement d'au plus 15, de préférence d'au plus 10 atomes de carbone ;
- Ri représente un hydrogène, un radical alcoyle, y compris aralcoyle, de préférence de 1 à 2 atomes de carbone ou l'un des radicaux spécifiques spécifiés ultérieurement ;
- R2 représente un hydrogène, un radical alcoyle, y compris aralcoyle, de préférence de 1 à 2 atomes de carbone ou un radical aryle ;
- R3 représente un hydrogène ou un radical hydrocarboné tel que alcoyle, y compris aralcoyle, de préférence de 1 à 2 atomes de carbone, ou un radical aryle, ou forme avec R4 une double liaison supplémentaire pour transformer le radical allylique en radical propargylique ;
- R4 représente un hydrogène ou un radical hydrocarboné, tel que aryle ou alcoyle, y compris aralcoyle, de préférence de 1 à 2 atomes de carbone ou, avec R3, forment une double liaison supplémentaire, pour que la liaison éthylénique devienne acétylénique, permettant de passer d'un radical allylique à un radical propargylique ;
- R5 représente un hydrogène ou un radical hydrocarboné, tel qu'un radical aryle ou un radical alcoyle, y compris aralcoyle, de préférence de 1 à 2 atomes de carbone ; - R5 et R4 peuvent être des fractions dudit groupe "Ar" ci-dessus, de manière que R5 et R4, ainsi que le carbone qui les porte, forment un radical Ar ;
- l'un des R-,, R2, R4, R3 et R5 pouvant être en outre choisi parmi les fonctions spécifiques trivalentes, nitriles ou acides, éventuellement et de préférence, sous forme estérifiée ; - R' peut être un hydrogène, un groupe protecteur, un aryle ou un alcoyle, y compris aralcoyle, avantageusement chiral ; R" est un radical allylique ou homoallylique.
14. Utilisation selon la revendication 13, caractérisée par le fait qu'un seul des R' et R" est un radical homoalllylique ou allylique.
PCT/FR2003/001198 2002-04-16 2003-04-15 Composes amines porteurs d'au moins un allyle et d'un difluoromethylene et et leur preparation WO2003095415A2 (fr)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2004503436A JP2005523339A (ja) 2002-04-16 2003-04-15 少なくともアリル及びジフルオロメチルを有するアミノ化化合物及びそれらの合成に使用される方法
US10/511,487 US20060079719A1 (en) 2002-04-16 2003-04-15 Aminated compounds bearing at least an allyl and a difluoromethyl and method used for synthesis thereof
EP03749902A EP1494994A2 (fr) 2002-04-16 2003-04-15 Composes amines porteurs d'au moins un allyle et d'un difluoromethyle et procede utile a leur synthese
AU2003258754A AU2003258754A1 (en) 2002-04-16 2003-04-15 Aminated compounds bearing at least an allyl and a difluoromethyl and method used for synthesis thereof

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0204725A FR2838436A1 (fr) 2002-04-16 2002-04-16 Composes amines porteurs d'au moins un allyle et d'un difluoromethyle et procede utile a leur synthese
FR0204725 2002-04-16
FR0214581 2002-11-21
FR0214581A FR2847578A1 (fr) 2002-11-21 2002-11-21 Composes amines porteurs d'au moins un allyle et d'un difluoromethyle et procede utile a leur synthese

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2003095415A2 true WO2003095415A2 (fr) 2003-11-20
WO2003095415A3 WO2003095415A3 (fr) 2004-04-01

Family

ID=29422040

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/FR2003/001198 WO2003095415A2 (fr) 2002-04-16 2003-04-15 Composes amines porteurs d'au moins un allyle et d'un difluoromethylene et et leur preparation

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20060079719A1 (fr)
EP (1) EP1494994A2 (fr)
JP (1) JP2005523339A (fr)
AU (1) AU2003258754A1 (fr)
WO (1) WO2003095415A2 (fr)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013151452A (ja) * 2012-01-25 2013-08-08 Tosoh F-Tech Inc 光学活性トルフルオロメチル基含有イミン誘導体、その製造方法並びにそれを用いたトリフルオロメチル基含有光学活性アミン誘導体の製造方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3478100A (en) * 1965-10-22 1969-11-11 Du Pont Alpha,alpha-difluoro-alkylamines and process
EP0072761A1 (fr) * 1981-08-19 1983-02-23 Merrell Toraude Et Compagnie Dérivés fluorés d'alcandiamines avec activité inhibitante sur le décarboxylase
WO1997040011A1 (fr) * 1996-04-23 1997-10-30 R. J. Reynolds Tobacco Company Preparations pharmaceutiques pour la prevention et le traitement de troubles du systeme nerveux central

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3478100A (en) * 1965-10-22 1969-11-11 Du Pont Alpha,alpha-difluoro-alkylamines and process
EP0072761A1 (fr) * 1981-08-19 1983-02-23 Merrell Toraude Et Compagnie Dérivés fluorés d'alcandiamines avec activité inhibitante sur le décarboxylase
WO1997040011A1 (fr) * 1996-04-23 1997-10-30 R. J. Reynolds Tobacco Company Preparations pharmaceutiques pour la prevention et le traitement de troubles du systeme nerveux central

Non-Patent Citations (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ASENSIO A ET AL: "SYNTHESIS OF NONRACEMIC ALPHA-TRIFLUOROMETHYL ALPHA-AMINO ACIDS FROM SULFINIMINES OF TRIFLUOROPYRUVATE" EUROPEAN JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, WILEY-VCH VERLAG, WEINHEIM, DE, vol. 8, 2001, pages 1449-1458, XP001128171 ISSN: 1434-193X *
DATABASE CA [Online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; 2002, XP002226092 accession no. STN Database accession no. 136:216307/DN, HCAPLUS & BILLARD, THIERRY ET AL.: JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 67, no. 3, 2002, pages 997-1000, *
DATABASE REGISTRY [Online] CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE, COLUMBUS, OHIO, US; 2002, XP002226091 accession no. STN Database accession no. 321942-89-6/RN *
DE-KUN WANG ET AL: "Mg and Zn Mediated Allylation of Imines with Allyl Bromide" TETRAHEDRON LETTERS, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS, AMSTERDAM, NL, vol. 37, no. 24, 10 juin 1996 (1996-06-10), pages 4187-4188, XP004029110 ISSN: 0040-4039 *
FELIX C ET AL: "OXIMES TRIFLUOROMETHYLEES ET ORGANOMAGNESIENS ALLYLIQUES: SYNTHESE D'HYDROXYLAMINES HOMOALLYLIQUES ET D'AMINES HOMOALLYLIQUES PRIMAIRES" J. CHEM. RES. MINIPRINT, vol. 2, 1991, pages 301-323, XP001040628 *
FELIX C ET AL: "TRIFLUOROMETHYL KETONE OXIMES AND ALLYLIC GRIGNARD REAGENTS: A SYNTHETIC ROUTE TO HOMOALLYLIC HYDROXYLAMINES AND HOMOALLYLIC PRIMARY AMINES" JOURNAL OF CHEMICAL RESEARCH. SYNOPSES, LONDON, GB, 1991, pages 32-33, XP001040642 ISSN: 0308-2342 *
FUCHIGAMI, TOSHIO ET AL.: CHEMISTRY LETTERS, 1989, pages 1987-1988, XP001109384 *
FUCHIGAMI, TOSHIO ET AL.: CHEMISTRY LETTERS, 1992, pages 2405-2408, XP001109379 *
JONOSHITA, SHUICHI ET AL.: CHEM. PHARM. BULL., vol. 47, no. 5, 1999, pages 656-662, XP002226088 *
NUGENT, WILLIAM A.: JOURNAL OF ORGANOMETALLIC CHEMISTRY, vol. 256, 1983, pages C9-C11, XP002226089 *
OSIPOV S N ET AL: "SYNTHESIS OF FLUORINE-CONTAINING CYCLIC ALPHA-AMINO ACID AND ALPHA-AMINO PHOSPHONATE DERIVATIVES BY ALKENE METATHESIS" EUROPEAN JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, WILEY-VCH VERLAG, WEINHEIM, DE, vol. 20, 2001, pages 3891-3897, XP001128170 ISSN: 1434-193X *
OSIPOV, SERGEY N. ET AL.: SYNLETT, no. 5, 2001, pages 621-622, XP001040643 *
TSUKAMOTO, TAKASHI ET AL.: CHEMISTRY LETTERS, 1992, pages 1377-1380, XP001109378 *
XU, YUELIAN ET AL.: J. ORG. CHEM., vol. 65, 2000, pages 2134-2137, XP002226090 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP1494994A2 (fr) 2005-01-12
WO2003095415A3 (fr) 2004-04-01
JP2005523339A (ja) 2005-08-04
US20060079719A1 (en) 2006-04-13
AU2003258754A1 (en) 2003-11-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1436304A1 (fr) Diphosphines et leur utilisation en synthese asymetrique
KR100568924B1 (ko) 광학활성 국화산 제조 방법
CN1226891A (zh) 制备茚并[1,2－e][1,3,4]噁二嗪－二羧酸酯的方法
EP0912467B1 (fr) Procede d'hydrogenation asymetrique d'un compose cetonique et derive
FR2512813A1 (fr) Procede de carbonylation des dienes conjugues en presence d'un catalyseur au palladium avec recyclage dudit catalyseur
WO2003095415A2 (fr) Composes amines porteurs d'au moins un allyle et d'un difluoromethylene et et leur preparation
CA1291762C (fr) Procede de preparation d'aldehydes aromatiques
EP3230258B1 (fr) Procédé pour la préparation de (1s,2r)-milnacipran
FR2847578A1 (fr) Composes amines porteurs d'au moins un allyle et d'un difluoromethyle et procede utile a leur synthese
WO2008135386A1 (fr) Ligands chiraux de type carbenes n-heterocycliques pour la catalyse asymetrique
FR2512812A1 (fr) Procede de separation du palladium des produits issus de la carbonylation des dienes conjugues en presence de paladium
FR2838436A1 (fr) Composes amines porteurs d'au moins un allyle et d'un difluoromethyle et procede utile a leur synthese
WO2004099120A1 (fr) Procede de synthese de la 4-hydroxyisoleucine et de ses derives
BE1006429A3 (fr) DERIVES DE LA N-(PHENYLETHYL-bêta-OL) AMINE, UN PROCEDE POUR LEUR PREPARATION ET DES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT.
JP3847881B2 (ja) 光学活性アミンをラセミ化する方法
EP0082057B1 (fr) Procédé de préparation de phosphinamides, applications et nouveaux produits
JP3210683B2 (ja) 異性体分離法
EP2152680B1 (fr) Procede de preparation de n-carboxyanhydride enantiomeriquement enrichi
JPH0710822A (ja) アミノ酸エステルの光学異性体分離法
EP2938595B1 (fr) Procede de synthese d'une hydrazine utile dans le traitement du virus du papillome
WO2021161101A1 (fr) Préparation de s-béflubutamide par résolution d'acide 2-(4-fluoro-3-(trifluorométhyl)phénoxy) butanoïque
EP2300405B1 (fr) Procédés de synthèse asymétrique de la 6-fluoro-l-dopa et de ses analogues
CA2015791A1 (fr) Procede de preparation de derives bromes notamment a partir d'alcools
WO1999011602A1 (fr) Procede de preparation de composes de type arylaminoalkylidenemalonates
FR2643635A1 (fr) Procede de preparation d'(alpha)-alkyl-lactones

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NI NO NZ OM PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IT LU MC NL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2003749902

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2006079719

Country of ref document: US

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 10511487

Country of ref document: US

Ref document number: 2004503436

Country of ref document: JP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2003749902

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 10511487

Country of ref document: US

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 2003749902

Country of ref document: EP