WO2003072554A1 - Azole compounds - Google Patents

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Yu Momose
Katsuhito Murase
Masatoshi Hazama
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Description

明 細 書 ァゾール化合物 技術分野
本発明は、 神経栄養因子産生 ·分泌促進作用を有し、 糖尿病性神経障害な どの予防 ·治療に有用なァゾ一ル化合物に関する。 背景技術
ァゾール化合物は、 例えば以下の文献に記載されている <
( 1 ) WO 97/36882には、 式
Figure imgf000003_0001
[式中、 R 1はハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、置換されてい てもよぃヒドロキシ基、 置換されていてもよいチオール基または置換されて いてもよいアミノ基を、 Aは置換されていてもよいァシル基、 置換されてい てもよい複素環基、 置換されていてもよいヒドロキシ基またはエステル化も しくはアミド化されていてもよい力ルポキシル基を、 Bは置換されていても よい芳香族基を、 Yは 2価の脂肪族炭化水素基を示す] で表される化合物が 糖尿病の予防 ·治療剤として有用であることが記載されている。
( 2 ) WO 01/14372には、 式
Figure imgf000003_0002
[式中、 R 1はハロゲン原子、置換されていてもよい複素環基、置換されてい てもよぃヒドロキシ基、 置換されていてもよいチオール基または置換されて てもよいアミノ基を、 Αは置換されていてもよいァシル基、 置換されてい てもよい複素環基、 置換されていてもよいヒドロキシ基またはエステル化も しくはアミド化されていてもよいカルボキシル基を、 Bは置換されていても よい芳香族基を、 Xは酸素原子、 硫黄原子または置換されていてもよい窒素 原子を、 Yは 2価の炭化水素基または複素環基を示す] で表される化合物が ニュ ロトロフィン産生 ·分泌促進剤として有用であることが記載されてい る。
( 3 ) WO 00/01679には、 式
Figure imgf000004_0001
[式中、 R 1はそれぞれ置換されていてもよい芳香族炭化水素基または芳香族 複素環基を； R 2は水素または置換されていてもよい炭化水素基を； Xは〇、 Sまたは一 N R 4— (式中、 R 4は水素または置換されていてもよいアルキ ル基を示す） で示される基を； Aはそれぞれ置換されていてもよい芳香族炭 化水素基または芳香族複素環基を； R 3は式 一 O R 5— （式中、 R 5は水 素または置換されていてもよい炭化水素基を示す） または— N R 6 R 7 (式 中、 R 6、 R 7は同一または異なって、 水素または置換されていてもよい炭化 水素基を示し、 R 6、 R 7は隣接する窒素原子と共に環を形成していてもよい） で表される基を示す] で表される化合物がレチノィド関連受容体機能調節剤 として有用であることが記載されている。 発明の開示
本発明の目的は、 優れた神経栄養因子産生 ·分泌促進作用を有し、 かつ低 毒性であるァゾール化合物の提供である。
本発明者らは、 ァゾール環の 5位に式：— Y—C O— A [Aは置換され' ていてもよい環状アミノ基または一 N R 2— W— D (R 2は水素原子または アルキル基を、 Wは結合手または 2価の非環状炭化水素基を、 Dは置換され ていてもよい環状基、 置換されていてもよいアミノ基または置換されていて もよいァシル基を示す） を、 Yは結合手または 2価の非環状炭化水素基を示 す] で示される基が結合している点に構造上の特徴を有する、 式 （I)
Figure imgf000005_0001
[式中、 R 1は水素原子、 ハロゲン原子、 置換されていてもよい炭化水素基、 置換されていてもよい複素環基、 置換されていてもよいヒドロキシ基、 置換 されていてもよいチオール基または置換されていてもよいアミノ基を、
Bは置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基 を、
Xは酸素原子、 硫黄原子または置換されていてもよい窒素原子を、
Aおよび Yは前記と同意義を示す] で表される化合物が、 その特徴的な化学 構造に基づいて、優れた神経栄養因子産^ ·分泌作用を有することを見出し、 この知見に基づいて本発明を完成した。
すなわち、 本発明は'、
1) 式 （I) で表される化合物またはその塩 （以下、 化合物 （I) と略記す ることがある） ；
2) R 1が置換されていてもよい複素環基である化合物 （I) ；
3) Aが置換され Tいてもよい環状アミノ基である化合物 （I) ；
4) Aがー NR 2— W_D (R 2は水素原子またはアルキル基を、 Wは結合 手または 2価の非環状炭化水素基を、 Dは置換されていてもよい環状基、 置 換されていてもよいアミノ基または置換されていてもよいァシル基を示す） である化合物 （I) ；
5) Dが置換されていてもよい環状基である前記 4) 記載の化合物；
6) Bが置換されていてもよい炭素数 6〜14のァリール基である化合物（ I)；
7) Xが酸素原子である化合物 （I) ；
8) Yが C,_4アルキレンである化合物 (I) ；
9) 3— [2— ( 1 H—ベンズイミダゾ一ル— 1一ィル）一 4— (4—クロロフ ェニル）一 5—ォキサゾリル] _ N _ [ 4—（ジェチルホスホノメチル）フエ二 ル]プロピオンアミド；
3— [4一（4—クロ口フエニル）— 2— ( 4—モルホリニル）一 5—ォキサゾ リル]一 N— [4—(ジェチルホスホノメチル）フエニル]プロピオンアミド； 3 _ [4—（4—クロ口フエ二ル）一 2—フエニル— 5—ォキサゾリル]一 N—
[4一（ジメチルホスホノメチル）フエニル]プロピオンアミド；
3— [2_ (1H—ベンズイミダゾールー 1 _ィル）一 4ー（4一クロ口フエ二 ル）— 5—ォキサゾリル]一 N_{4— [(2—ォキシドー 1, 3, 2—ジォキサ ホスフィナン一 2 _ィル）メチル]フエ二ル}プロピオンアミド；
4— [2—（1H—べンズイミダゾ一ル— 1—ィル）一 4— (4一クロ口フエ二 ル）一 5 _ォキサゾリル]一 N— [(4—ジメチルホスホノメチル）フ ニル]ブ 夕ナミド；
1 -{3 - [2一（1 H—ベンズイミダゾールー 1—ィル）— 4— (4一クロ口 フエ二ル）一 5 -ォキサゾリル]プロパノィル}一 4—ピペリジノール；
4-{3― [2— (1 H—べンズイミダゾ一ルー 1ィル）— 4_ (4—クロロフ ェニル）一 5—才キサゾリル]プロパノィル}チオモルホリンー 1， 1一ジォキ シド；
4— [2—（1 H—ベンズイミダゾールー 1—ィル）一 4一（4一クロ口フエ二 ル）一 5—ォキサゾリル]一 N [(4—ジェチルホスホノメチル）フエニル]ブ タナミド；'または
4-{3 - [4 _( 4—クロ口フエニル） - 2 - (1ーメチル一 1 H f ンド一 ル一3—ィル）一 5—才キサゾリル]プロパノィル}チオモルホリン一 1， 1 ' 一ジォキシド；である化合物 （I) ；
10) 化合物 （I) またはそのプロドラッグを含有してなる医薬；
1 1) 糖尿病性神経障害の予防 ·治療剤である前記 10) 記載の医薬；
12) 疼痛改善剤である前記 10) 記載の医薬；
13) 化合物 （I) またはそのプロドラッグを含有してなる神経栄養因子産 生 ·分泌促進剤；
14) 糖尿病性神経障害の予防 ·治療剤を製造するための、 化合物 （I) ま たはそのプロドラッグの使用；
1 5 ) 哺乳動物に化合物 （I ) またはそのプロドラッグの有効量を投与する ことを特徴とする、 該哺乳動物における糖尿病性神経障害の予防または治療 方法；
1 6 ) 疼痛改善剤を製造するための、 化合物 （I ) またはそのプロドラッグ の使用；
1 7 ) 哺乳動物に化合物 （I ) またはそのプロドラッグの有効量を投与する ことを特徴とする、 該哺乳動物における疼痛の改善方法；
1 8 ) 神経栄養因子産生 ·分泌促進剤を製造するための、.化合物 （ I ) また はそのプロドラッグの使用； .
1 9 ) 哺乳動物に化合物 （I ) またはそのプロドラッグの有効量を投与する ことを特徴とする、 該哺乳動物における神経栄養因子の産生または分泌促進 方法；などに関する。 以下に、 式 （I ) で表される化合物について詳述する。
式 （I ) 中、 R 1で示される 「ハロゲン原子」 としては、 例えばフッ素、 塩 素、臭素およびョゥ素が挙げられる。なかでもフッ素および塩素が好ましい。
R 1で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」 としては、例えば脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基、 芳香脂肪族炭化水素基、 脂環脂肪族炭化水素基などが挙げられる。
脂肪族炭化水素基としては、 例えば炭素数 1〜1 5の直鎖状または分枝状 の脂肪族炭化水素基、 具体的にはアルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基 等が挙げられる。
アルキル基の好適な例としては、 炭素数 1〜1 0のアルキル基、 例えばメ チル、ェチル、 プロピル、イソプロピル、 ブチル、イソブチル、 sec. -ブチル、 t. -プチル、 ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 1 一ェチルプロピル、 へキシル、 イソへキシル、 1 , 1ージメチルブチル、 2 , 2—ジメチルブチ ル、 3， 3—ジメチルプチル、 2—ェチルブチル、 ヘプチル、 ォクチル、 ノ ニル、 デシルなどが挙げられる。 アルケニル基の好適な例としては、 炭素数 2〜10のアルケニル基、 例え ばェテニル、 1一プロぺニル、 '2—プロぺニル、 2—メチルー 1_プロぺニ ル、 1ーブテニル、 2—ブテニル、 3—ブテニル、 3—メチルー 2—ブテニ ル、 1一ペンテニル、 2一ペンテニル、 3一ペンテニル、 4一ペンテニル、 4ーメチルー 3—ペンテニル、 1一へキセニル、 3一へキセニル、 5—へキ セニル、 1一へプテニル、 1—ォクテニルなどが挙げられる。
アルキニル基の好適な例としては、 炭素数 2〜10のアルキニル基、 例え ばェチニル、 1一プロピニル、 2—プロピニル、 1ーブチニル、 2—ブチニ ル、 3ーブチニル、 1—ペンチニル、 2—ペンチニル、 3—ペンチニル、 4 —ペンチニル、 1 _へキシニル、 2 _へキシニル、 3 _へキシニル、 4—へ キシニル、 5—へキシニル、 1一へプチニル、 1—ォクチニルなどが挙げら れる。 '
脂環式炭化水素基としては、 例えば炭素数 3〜12の飽和または不飽和の 脂環式炭化水素基、 具体的にはシクロアルキル基、 シクロアルケニル基、 シ クロアル力ジェニル基などが挙げられる。
シクロアルキル基の好適な例としては、 炭素数 3〜 10のシクロアルキル 基、 例えばシクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシ ル、 シクロへプチル、 シクロォクチル、 ビシクロ [2. 2. 13 ヘプチル、 ,ビシクロ [2. 2. 2] ォクチル、 ビシクロ [3. 2. 1] ォクチル、 ビシ クロ [3. 2. 2] ノニル、 ビシクロ [3. 3. 1] ノエル、 ピシクロ [4. 2. 1] ノニル、 ビシクロ [4. 3. 1] デシルなどが挙げられる。
シクロアルケニル基の好適な例としては、 炭素数 3〜10のシクロアルケ ニル基、 例えば 2—シクロペンテン— 1一ィル、 3—シクロペンテン一 1一 ィル、 2—シクロへキセン一 1一ィル、 3—シクロへキセン一 1—ィルなど が挙げられる。
シクロ 7ルカジエニル基の好適な例としては、 炭素数 4〜10のシクロア ルカジエニル基、 例えば 2, 4—シクロペンタジェン一 1一ィル、 2, 4— シクロへキサジェンー 1—ィル、 2， 5—シクロへキサジェンー 1—ィルな どが挙げられる。 芳香族炭化水素基としては、 例えば炭素数 6〜1 4のァリール基が挙げら れる。該ァリール基の好適な例としては、 フエニル、 ナフチル、 アントリル、 ' フエナントリル、 ァセナフチレニル、 ビフエ二リル、 インデニルなどが挙げ られる。 なかでもフエニル、 ナフチルなどが好ましい。 該ァリール基は、 部 5 , 分的に飽和されていてもよく、 部分的に飽和されたァリール基としては、 例 えばジヒドロインデニル、 テトラヒドロナフチルなどが挙げられる。
芳香脂肪族炭化水素基としては、 例えば炭素数 7〜1 4の芳香脂肪族炭化 水素基、 具体的にはァラルキル基、 ァリールアルケニル基、 ァリールアルキ ニル基などが挙げられる。
10 ァラルキル基の好適な例としては、 炭素数 7〜1 4のァラルキル基、 例え ばベンジル、 フエネチル、 ナフチルメチル、 ベンズヒドリル、 フエニルプロ ピル、 フエニルブチル、 ジフエニルェチルなどが挙げられる。
ァリールアルケニル基の好適な例としては、 炭素数 8〜 1 3のァリ一ルァ ルケニル基、 例えばスチリルなどが挙げられる。
15 ァリ一ルアルキニル基の好適な例としては、 炭素数 8〜1 3のァリ一ルァ ルキニル基、 例えばフエニルェチェルなどが挙げられる。
' 脂環脂肪族炭化水素基としては、 例えば炭素数 4〜1 3の脂環脂肪族炭化 水素基、 具体的にはシクロアルキルアルキル基、 シクロアルキルアルケニル ' 基、 シクロアルケニルアルキル基、 などが挙げられる。
20 シクロアルキルアルキル基の好適な例としては、 炭素数 4〜1 3のシクロ アルキルアルキル基、例えばシクロプロピルメチル、シクロプロピルェチル、 シクロペンチルメチル、 シクロペンチルェチル、 シクロへキシルメチル、 シ ク口へキシルェチルなどが挙げられる。
シクロアルキルアルケニル基の好適な例としては、 炭素数 5〜1 3のシク 25 口アルキルアルケニル基、 例えばシクロプロピルェテニル、 シクロペンチル ェテニル、 シク口へキシルェテニルなどが挙げられる。
' シクロアルケニルアルキル基の好適な例としては、 炭素数 4〜1 3のシク ロアルケニルアルキル基、 例えばシクロペンテニルメチル、 シクロペンテ二 ルェチル、 シクロへキセニルメチル、 シクロへキセニルェチルなどが挙げら れる。
R 1で示される「置換されていてもよい炭化水素基」は置換可能な位置に 1 ないし 3個の置換基を有していてもよい。 このような置換基としては、 例え ばハロゲン原子、 ニトロ、 ォキソ、 （^ _ 3アルキレンジォキシ、 置換されてい てもよい芳香族複素環基、 置換されていてもよい非芳香族複素環基、 置換さ れていてもよいアミノ基、 置換されていてもよいヒドロキシ基、 置換されて いてもよいチオール基、 置換されていてもよいァシル基などが挙げられる。 ここで、 ハロゲン原子どしては、 例えばフッ素、 塩素、 臭素およびヨウ素 が挙げられる。 なかでもフッ素および塩素が好ましい。
アルキレンジォキシとしては、例えばメチレンジォキシ、エチレンジ ォキシなどが挙げられる。
「置換されていてもよい芳香族複素環基」 における 「芳香族複素環基」 と しては、 例えば環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子および 窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 7員の単 環式芳香族複素環基または縮合芳香族複素環基が挙げられる。 該縮合芳香族 複素環基としては、 例えばこれら 5ないし 7員の単環式芳香族複素環基と、 1ないし 2個の窒素原子を含む 6員環、 ベンゼン環または 1個の硫黄原子を 含む 5員環とが縮合した基等が挙げられる。
芳香族複素環基の好適な例としては、 フリル （例、 2—フリル、 3—フリ ル） 、 チェニル （例、 2一チェニル、 3—チェニル） 、 ピリジル (例、 2一 ピリジル、 3—ピリジル、 4—ピリジル） 、 ピリミジニル (例、 2 -ピリミ ジニル、 4一ピリミジニル、 5 _ピリミジニル、 6—ピリミジニル） 、 ピリ ダジニル (例、 3—ピリダジニル、 4—ピリダジニル） 、 ピラジニル (例、 2—ピラジニル） 、 ピロリル （例、 1—ピロリル、 2—ピロリル、 3—ピロ リル） 、 イミダゾリル （例、 1—イミダゾリル、 2一イミダゾリル、 4—ィ ミダゾリル、 5—イミダゾリル) 、 ピラゾリル (例、 1—ピラゾリル、 3 - ピラゾリル、 4 _ピラゾリル) 、 ォキサゾリル (例、 2一才キサゾリル、 4 一才キサゾリル、 5一才キサゾリル) 、 イソォキサゾリル、 チアゾリル (例、. 2—チアゾリル、 4—チアゾリル、 5—チアゾリル) 、 イソチアゾリル、 ォ キサジァゾリル （例、 1, 2， 4一ォキサジァゾ一ルー 5—ィル、 1， 3, 4—ォキサジァゾール— 2—ィル） 、 チアジアゾリル (例、 1, 3， 4—チ アジアゾール _ 2—ィル) 、 トリァゾリル （例、 1, 2, 4—トリァゾ一ル _ 1 _ィル、 1, 2, 4—トリァゾールー 3—ィル、 1， 2， 3—トリァゾ —ルー 1—ィル、 1, 2: 3—トリアゾ一ル— 2—ィル、 1, 2, 3—トリ ァゾ一ルー 4 _ィル) 、 テトラゾリル (例、 テトラゾ一ル— 1_ィル、 テト ラゾールー 5—ィル） 、 キノリル （例、 2一キノリル、 3—キノリル、 4— キノリル） 、 キナゾリル (例、 2—キナゾリル、 4一キナゾリル) 、 キノキ サリル （例、 2—キノキサリル) 、 ベンゾフリル (例、 2—ベンゾフリル、 3—ベンゾフリル） 、 ベンゾチェ二ル （例、 2—ベンゾチェ二ル、 3—ベン ゾチェ二ル） 、 ベンゾォキサゾリル (例、 2—べンゾォキサゾリル） 、 ベン ゾチアゾリル (例、 2—ベンゾチアゾリル) 、 ベンズイミダゾリル (例、 ベ ンズイミダゾールー 1—ィル、 ベンズイミダゾールー 2—ィル） 、 インドリ ル （例、 インド一ルー 1 _ィル、 インドール—3—ィル） 、 1H_インダゾ リル （例、 1H—インダゾールー 3 fル） 、 1H—ピロ口 [2, 3 -b] ピラジニル (例、 1H -ピロ口 [2， 3 -b] ピラジン一2—ィル） 、 1 H 一ピロ口ピリジニル（例、 1H—ピロ口 [2, 3— b]ピリジン _ 6—ィル）、 1H—イミダゾピリジニル （例、 1H—イミダゾ [4, 5— b] ピリジン— 2 rル、 1 H -イミダゾ [4, 5— c] ピリジン— 2一ィル) 、 1H—ィ ミダゾピラジニル（例、 1H—イミダゾ [4， 5 -b]ピラジン—2—ィル）、 トリアジニル、 イソキノリル、 ベンゾォキサジァゾリル、 ベンゾチアジアゾ リル、 ベンズトリアゾリルなどが挙げられる。
「置換されていてもよい非芳香族複素環基」 における 「非芳香族複素環基」 としては、 例えば環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子およ び窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含有する 5ないし 7員の 単環式非芳香族複素環基または縮合非芳香族複素環基が挙げられる。 該縮合 非芳香族複素環基としては、 例えばこれら 5ないし 7員の単環式非芳香族複 素環基と、 1ないし 2個の窒素原子を含む 6員環、 ベンゼン環または 1個の 硫黄原子を含む 5員環とが縮合した基等が挙げられる。
非芳香族複素環基の好適な例としては、 ピロリジニル （例、 1 _ピロリジ ニル）、 ピペリジニル（例、 ピペリジノ）、モルホリニル（例、モルホリノ）、 チオモルホリニル （例、 チオモルホリノ） 、 ピペラジニル （例、 1ーピペラ ジニル）、へキサメチレンイミニル (例、へキサメチレンイミンー 1 一ィル）、 ォキサゾリジニル（例、 ォキサゾリジン— 3—ィル） 、 チアゾリジニル（例、 チアゾリジン— 3—ィル) 、 イミダゾリジニル （例、 ィミダゾリジン一 3 - ィル） 、 イミダゾリニル （例、 イミダゾリン一 1一ィル、 イミダゾリン一 2 一ィル） 、 ォキサゾリニル (例、 ォキサゾリン一 2—ィル） 、 チアゾリニル (例、チアゾリン一 2—ィル）、ォキサジニル（例、ォキサジン一 2一ィル）、 テトラヒドロフラニル、 ァゼパニル、 テトラヒドロピリジニル (例、 1 , 2 , 3 , 6—テトラヒドロピリジン一 1 _ィル）、 ジヒドロベンゾフラニル、 ジォ キソラ二ル、' ジチオラニル、 テトラヒドロイソキノリルなどが挙げられる。 上記した芳香族複素環基および非芳香族複素環基は、 置換可能な位置に 1 ないし 3個の置換基を有していてもよい。 このような置換基としては、 例え ばニトロ、 ヒドロキシ、 ァミノ、 ォキソ、 ハロゲン原子（例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 1〜 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ 素） で置換されていてもよい C ,_6アルキル （例、 メチル、 ェチル） 、 1〜3 個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） で置換されていても よい C ト 6アルコキシ基 （例、 メトキシ、 エトキシ） 、 C 6— 14ァリ一ル （例、 フエニル） 等が挙げられる。 「置換されていてもよいアミノ基」 としては、 例えばそれぞれ置換基を有 していてもよい炭素数 1〜 1 0のアルキル基、 炭素数 2〜1 0のアルケニル 基、 炭素数 3〜1 0のシクロアルキル基、 炭素数 3〜1 0のシクロアルケ二 ル基、 炭素数 6〜1 4のァリール基、 炭素数 7〜1 4のァラルキル、 炭素数 1〜 1 5のァシル基またはへテロアリール基でモノまたはジ置換されていて もよぃァミノ基が挙げられる。
ここで、 「炭素数 1〜1 0のアルキル基」 、 「炭素数 2〜1 0のアルケニ ル基」 、 「炭素数' 3〜1 0のシクロアルキル基」 、 「炭素数 3〜1 0のシク ロアルケニル基」 、 「炭素数 6〜1 4のァリール基」 および 「炭素数？〜 1 4のァラルキル」 とレては、 R 1で示される 「置換されていてもよい炭化水素 基」 における 「炭化水素基」 として例示したものが挙げられる。
「炭素数 1〜1 5のァシル基」 としては、 後述の 「置換されていてもよい ァシル基」 におけるァシル基として例示するものが挙げられる。 該ァシル基 は、 好ましくはホルミル、 c卜,。アルキル一力ルポニル、 c wアルコキシ 力ルポニル、 C 6 14ァリール—力ルポニル、 C 7_13ァラルキル—力ルポニル、 芳香族複素環—カルボニル、 . 5ないし 7員非芳香族複素環一力ルポニル、 C 3 ^。シクロアルキル—カルボニル (例、 シクロペンタンカルボニル、 シク 口へキサン力ルポニル） ；
C 8 13ァリールアルケニルーカルポニル (例、 スチリルカルボニル) ；
C 8_|3ァリ一ルアルキニル—カルポニル（例、フエ二ルェチ二ルカルポニル)；
C 6 14ァリールスルホニル （例、 フエニルスルホニル） ；
モノ—またはジ— — 6アルキル一力ルバモイル（例、 メチルカルバモイル、 ter t-ブチルカルバモイル) ；
C 3 1 (3シクロアルキル一力ルバモイル （例、 シクロプロピル力ルバモイル、 シクロペンチルカルバモイル、 シクロへキシルカルバモイル） ；
C 6 _ 1 4ァリール—力ルバモイル (例、 フエ二ルカルバモイル） ；
C 7 1 4ァラルキル一力ルバモイル （例、 ベンジルカルバモイル、 フエネチル 力ルバモイル、 ジフエ二ルェチルカルバモイル） ；
C 4_ , 3シクロアルキルアルキル—力ルバモイル (例、 シクロへキシルメチル 力ルバモイル) ； ,
芳香族複素環力ルバモイル （例、 ィ 非芳香族複素環力ルバモイル (例、 ピロリジニルカルバモイル)
c 7_1 4ァラルキルォキシ—力ルバモイル (例、
等である。 また、 「炭素数 1〜1 5のァシル基」 としては、 （^ _ 6アルコキシ 一力ルバモイル (例、 メトキシカルバモイル）、 C 6アルコキシ一力ルポニル 力ルバモイル（例、 メトキシカルボ二ルカルバモイル、 エトキシカルボ二ルカ ルバモイル）なども挙げられる。 .
C ^.oアルキル—カルボニルの好適な例としては、 ァセチル、 プロピオ二 ル、 プチリル、 イソプチリル、 バレリル、 イソバレリル、 ピバロィル、 へキ サノィル、 ヘプタノィル、 ォクタノィルなどが挙げられる。
C H;アルコキシ—力ルポニルの好適な例としては、 （例、 ter t—ブトキシ カルボニル） などが挙げられる。
C 6_| 4ァリ一ルー力ルポニルの好適な例としては、 ベンゾィルなどが挙げ られる。
C 7—| 3ァラルキル一力ルポニルの好適な例としては、ベンジルカルポニル、 フエネチルカルボニルなどが挙げられる。
芳香族複素環—力ルポニルの好適な例としては、 フリル力ルポニル、 ピロ リル力ルポニル、 チェ二ルカルポニル、 ピリジルカルポニル、 ピリミジニル 力ルポニル、 1 H _インダゾリルカルポニル、 ベンゾフラ二ルカルポニル、 キ ' ノリルカルポニルなどが挙げられる。
5ないし 7員非芳香族複素環—力ルポニルの好適な例としては、 テトラヒ ドロフリルカルボニル、チオモルホリノ力ルポニル、ピペリジノカルポニル、 ピペラジノカルボニル、 へキサメチレンイミ二ルカルポニル、 チアゾリジニ ルカルポニルなどが挙げられる。
「ヘテロァリ一ル基」 としては、 例えば R 'で示される 「置換されていても よい複素環基」 における置換基として例示した芳香族複素環基が挙げられる。 なかでも、 ピリジル、 イミダゾリル、 トリァゾリル、 ピリミジニルなどが好 ましい。
これら 「炭素数 1〜 1 0のアルキル基」 、 「炭素数 2〜1 0のアルケニル 基」 、 「炭素数 3〜1 0のシクロアルキル基」 、 「炭素数 3〜1 0のシクロ アルケニル基」 、 「炭素数 6〜1 4のァリール基」 、 「炭素数 7〜 1 4のァ ラルキル」 、 「炭素数 1〜1 5のァシル基」 および「ヘテロァリ一ル基」 は、 置換可能な位置に 1〜 2個の ¾換基を有していてもよく、 このような置換基 としては、 例えばハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） ； 1〜 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） で置換されていて もよい C卜 6アルキル基 （例、 メチル、 トリフルォロメチル） ； 1 〜 3個のハ 'ロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） で置換されていてもよい C Mアルコキシ基 （例、 メトキシ、 エトキシ） ； ヒドロキシ；ニトロ； C ,—6ァ ルキル基（例、 メチル）でモノーまたはジー置換されていてもよいアミノ基； c wアルキルスルホニル基 （例、 メチルスルホニル) ；
ォキソ；シァノ ； C 7_13ァラルキル基 (例、 ベンジル) ；
C ,„6アルコキシ—カルボニルアミノー C ,_6アルキル基 (例、 メ卜キシカルポ ニルアミノメチル、 Xトキシカルボニルアミノメチル) ；
モノーもしくはジ— C ^H)アルキルホスホノ アルキル基（例、 ジメチ ルホスホノメチル、 ジェチルホスホノメチル) ； '
モノ一またはジ— C i _ 6アルキルァミノ一 C ,.6アルキル基 (例、 ジメチルァ ミノメチル）
C ト 6アルコキシ C 6 14ァリール基 （例、 メトキシ.フエニル） ；
C卜6アルキル一力ルポ二ルー C 6 14ァリール基 （例、 ァセチルフエニル） ； 才キソ、 C 6アルキル (例、 メチル、 ェチル) および C Μアルコキシ (例、 メトキシ、 エトキシ） から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていて もよい複素環基 (例、 チェニル、 フリル、 ォキサゾリル、 イソキサゾリル、 ィミダゾリル、 -トリアゾリル、 テトラゾリル、 ピリジル、 インドリル、 1 Η _ インダゾリル、 ベンズィミダゾリル、 テトラヒドロフリル、 ピ口リジニル、 ピベリジニル、 モルホリニル、 チオモルホリニル） ；
C 6 14ァリールォキシ基 (例、 フエニルォキシ) ；
3ァラルキルォキシ基 (例、 ベンジルォキシ) ；
C Mアルキルチオ基 (例、 メチルチオ) ；
1 〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C s 14ァリ一ルチオ基 (例、 フエ二ルチオ） ； '
c Mアルキルで置換されていてもよい複素環チォ基 (例、ピリミジニルチオ）；
C Hiアルコキシ—力ルポニル基 (例、 メトキシカルポニル、 エトキシカルポ ニル） ； 複素環力ルポニル基 （例、 ジヒドロインドリルカルボニル） ；
〇卜6アルキルスルホニル基 (例、 メチルスルホニル) ；
C 6_14ァリ一ルスルホニル基 （例、 フエニルスルホニル) ；
力ルバモイル；
C卜6アルコキシ—力ルポキサミド基（例、 メトキシカルポキサミド、 ェトキ シカルポキサミド） ；
C ,_6アルキル—力ルポニルで置換されていてもよいスルファモイル基 （例、 スルファモイル、 ァセチルスルファモイル) ；
等が挙げられる。これらの置換基のなかでも、 ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩 素、 臭素、 ヨウ素） ； 1〜 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） で置換されていてもよい C卜 6アルキル基 (例、 メチル、 トリフルォ ロメチル） ； 1〜 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） で置換されていてもよい C wアルコキシ基 （例、 メトキシ、 エトキシ） ；ヒ ドロキシ；ニトロ；ァミノ ； C ,_6アルキルスルホニル基 (例、 メチルスルホ ニル） などが好ましい。 置換されたァミノ基としては、例えばモノーまたはジ— c w。アルキルアミ ノ (例、 メチルァミノ、 ジメチルァミノ、 ェチルァミノ、 ジェチルァミノ、 ェチルメチルァミノ、 プロピルァミノ、 ジブチルァミノ) ； [ C卜 r 'アルコキ シ—カルボニルで置換されていてもよい]モノーまたはジー c 。アルケニル ァミノ (例、 ジァリルァミノ） ；モノ—またはジー C 3_,。シクロアルキルアミ ノ （例、 シクロへキシルァミノ） ； [ C 1-6アルキルで置換されていてもよい 複素環チォ （例、 ピリミジニルチオ） 、 1〜 3個のハロゲン原子で置換され ていてもよい C 6_14ァリ一ルチオ、 シァノ、 C ,_6アルキルチオ、 ハロゲン原 子、 複素環カルポニル （例、 ジヒドロインドリル力ルポニル） から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい] モノーまたはジ— C 卜 ァ ルキル一力ルポキサミド (例、 ァセチルァミノ、 プロピオニルァミノ） ； C 6-14ァリ—ルーカルポキサミド (例、 ベンゾィルァミノ） ； C 6 |4ァリールァ ミノ (例、 フエニルァミノ） ； N—C 10アルキル N— C 6 14ァリールアミ ノ （例、 N—メチル _ N—フエニルァミノ） ； N - Cト ,。アルキル一 N— C 7., 3 ァラルキルアミノ （例、 N—メチルー N—ベンジルァミノ） ；モノーまたは ジ— C 1 ;アルコキシ一力ルポキサミド （例、 ter t—ブトキシカルボキサミ ド） ； [ C i_6アルコキシ、 C 6—|4ァリールォキシ、 複素環基 (例、 トリァゾリ ル、テトラゾリル）から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよ い] モノーまたはジ— C 6_14ァリ一ルーカルボキサミド (例、 フエ二ルカルポ キサミド） ； [ C Mアルコキシ、 ハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の, 置換基で置換されていてもよい] モノーまたはジ— C 7_13ァラルキル—カル ポキサミド （例、 ベンジルカルポキサミド、 フエネチルカルポキサミド、 フ ェニルプロピルカルボキサミド、 フエ二ルブチルカルポキサミド） ； [ハロゲ ン原子、 C ,_6アルキルから選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていて もよい] 芳香族複素環一力ルポキサミド（例、 フリルカルポキサミド、 ピロリ ルカルポキサミド、 チェ二ルカルポキサミド、 ピリジルカルポキサミド、 ピ リミジ二ルカルポキサミド、 1 H—インダゾリルカルポキサミド、ベンゾフラ ニルカルボキサミド、 キノリル力ルポキサミド） ； [ォキソ、 じい 6アルコキ シ—力ルポニル、 C卜 6アルコキシ一 C 6— 14ァリール（例、メトキシフエ二ル）、 C wアルキル一力ルポ二ルー C 6ー14ァリール (例、 ァセチルフエニル） 、 力 ルバモイル、 c 7_13ァラルキル （例、 ベンジル)、 複素環基（例、 ピペリジノ） から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい] 5ないし 7員 非芳香族複素環一力ルポキサミド（例、 テトラヒドロフリルカルポキサミド、 チオモルホリノ力ルポキサミド、 ピペリジノカルポキサミド、 ピペラジノカ ルポキサミド、 へキサメチレンイミ二ルカルポキサミド、 チアゾリジニルカ ルポキサミド） ；
[ C ,_6アルコキシ一力ルポキサミド (例、 メ卜キシカルボキサミド、 ェトキ シカルポキサミド） で置換されていてもよい C ,—6アルキルで置換されていて もよい] 。シクロアルキル一力ルポキサミド （例、 シクロペンチルカル
[ハロゲン原子で置換されていてもよい] c 8_13ァリールアルケニル—カル ボキサミド （例、 スチリルカルポキサミド） ； c 8— 13ァリールアルキニル—カルボキサミド （例、 フエ二ルェチ二ルカルポ キサミド） ；'
芳香族複素環 (例、 チェニル、 フリル、 インドリル） 一 c wアルキル一カル ポキサミド；
C 6— 14ァリ一ルスルホニルァミノ （例、 フエニルスルホニルァミノ） ；
[ヒドロキシ、 C ト6アルコキシ、 — 6アルキルチオ、 ハロゲン原子、 一 6アルコキシ—カルボニル、 C i— 6アルコキシ—カルボキサミド、 シァノ、 C χ _ 6アルキルスルホニル、力ルバモイルから選ばれる 1ないし 3個の置換基で 置換されていてもよい]モノーまたはジ— — 6アルキル一力ルバモイルアミ ノ（例、 メチルカルバモイルァミノ、 ter t -プチルカルバモイルァミノ） ；
[ヒドロキシで置換されていてもよい] C 3— 1 0シクロアルキル一力ルバモイ ルァミノ （例、 シクロプロピル力ルバモイルァミノ、 シクロペンチルカルバ
[ 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C wアルキル、 C ,_ 6アルキル—力ルポニルで置換されていてもよいスルファモイル、モノーまた はジ— アルキルァミノ、モノ一もしくはジー C^— 10アルキルホスホノ— C^ -eアルキル基、 ハロゲン原子、 C 6_14ァリ一ルスルホニル (例、 フエニル スルホニル） 、 C 7— 1 3ァラルキルォキシ （例、 ベンジルォキシ） 、 ァ ルコキシから選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい] C 6_ 1 4ァリ一ルー力ルバモイルァミノ (例、 フエ二ルカルバモイルァミノ） ； [モノ一またはジー C i _6アルキルァミノ、ハロゲン原子から選ばれる 1ない し 3個の置換基で置換されていてもよい C Mアルキル；ハロゲン原子；スル ファモイル；ヒドロキシ； アルコキシから選ばれる 1ないし 3個の置換 基で置換されていてもよい] C 4ァラルキル一力ルバモイルァミノ （例、 ベンジルカルバモイルァミノ、 フエネチルカルバモイルァミノ、 ジフエニル ェチルカルバモイルァミノ） ；
C卜6アルコキシ一力ルポ二ルカルバモイルァミノ (例、 メトキシカルポニル 力ルバモイルァミノ、 エトキシカルボ二ルカルバモイルァミノ）；
C ,_,3シクロアルキルアルキル—力ルバモイルァミノ (例、 シクロへキシル メチルカルバモイルァミノ) ；
[ォキソ、 アルキル、 ヒドロキシ、 C 6アルコキシから選ばれる 1ない し 3個の置換基で置換されていてもよい] 複素環 （例、 チェニル、 フリル、 ォキサゾリル、 イソキサゾリル、 イミダゾリル、 トリァゾリル、 テトラゾリ ル、 ピリジル、 インドリル、 1 H—ィンダゾリル、 ベンズィミダゾリル、 テト ラヒドロフリル、 ピロリジニル、 ピベリジニル、 モルホリニル、 チオモルホ' リニル） 一 C 卜,。アルキル一力ルバモイルァミノ. （例、 メチルカルバモイル ァミノ、 ェチルカルバモイルァミノ） ；
[ C Mアルキルおよび C ,_6アルコキシから選ばれる 1ないし 3個の置換基で 置換されていてもよい] 芳香族複素環力ルバモイルァミノ （例、 イソキサゾ
[ C ,_6アルキルで置換されていてもよい] 非芳香族複素環力ルバモイルアミ ノ （例、，ピロリジニルカルバモイルァミノ)' ；
Cァ^ 4ァラルキルォキシ一力ルバモイルァミノ （例、 ベンジルォキシカルバ モイルァミノ） ；などが挙げられる。
「置換されていてもよいヒドロキシ基」 としては、 例えばそれぞれ置換さ' れていてもよい 「炭素数 1 1 0のアルキル基」 、 「炭素数 2 1 0のアル ケニル基」 、 「炭素数 3 1 0のシクロアルキル基」 、 「炭素数 3 1 0の シクロアルケニル基」 、 「炭素数 6 1 4のァリール基」 、 「炭素数 7 1 4のァラルキル」 、 「炭素数 1 1 5のァシル基」 または 「ヘテロァリール 基」 で置換されていてもよいヒドロキシ基が挙げられる。
ここで、 「炭素数 1 1 0のアルキル基」 、 「炭素数 2 1 0のアルケニ ル基」 、 「炭素数 3 1 0のシクロアルキル基」 、 「炭素数 3 1 0のシク ロアルケニル基」 、 「炭素数 6 1 4のァリ一ル基」 および 「炭素数？〜 1 4のァラルキル」 としては、 R 1で示される 「置換されていてもよい炭化水素 基」 における 「炭化水素基」 として例示したものが挙げられる。
「炭素数 1 1 5のァシル基」 としては、 前記 「置換されていてもよいァ ミノ基」 における置換基として例示したものが挙げられる。 「ヘテロァリール基」 としては、 例えば R 1で示される 「置換されていても よい複素環基」における置換基として例示した芳香族複素環基が挙げられる。 なかでも、 ピリジル、 イミダゾリル、 トリァゾリル、 ピリミジニルなどが好 ましい。
これら 「炭素数 1〜 1 0のアルキル基」 、 「炭素数 2〜 1 0のアルケニル 基」 、 「炭素数 3〜 1 0のシクロアルキル基 J 、 「炭素数 3〜 1 0のシクロ アルケニル基」 、 「炭素数 6〜 1 4のァリール基」 、 「炭素数 7〜 1 4のァ ラルキル」 、 「炭素数 1〜1 5のァシル基」および「ヘテロァリール基」 は、 置換可能な位置に 1〜 2個の置換基を有していてもよく、 このような置換基 としては、 例えばハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 1〜 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） で置換されていて もよい C H;アルキル基 (例、 メチル、 トリフルォロメチル） 、 1〜3個のハ ロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） で置換されていてもよい C ,_6アルコキシ基（例、 メ卜キシ、 エトキシ） 、 ヒドロキシ、 ニトロ、 ァミノ、 G卜 6アルキルスルホニル基 （例、 メチルスルホニル) 等が挙げられる。
置換されたヒドロキシ基としては、 例えばそれぞれ置換されていてもよい アルコキシ基、 アルケニルォキシ基、 シクロアルキルォキシ基、 シクロアル ケニルォキシ基、ァリールォキシ基、ァラルキルォキシ基、ァシルォキシ基、 ヘテロァリ一ルォキシ基等が挙げられる。
アルコキシ基の好適な例としては、 炭素数 1〜1 0のアルコキシ基、 例え ばメトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 イソブト キシ、 sec.一ブトキシ、 し一ブト'キシ、 ペンチルォキシ、 イソペンチルォキ シ、 ネオペンチルォキシ、 へキシルォキシ、 ヘプチルォキシ、 ノエルォキシ などが挙げられる。
アルケニルォキシ基の好適な例としては、 炭素数 2〜 1 0のアルケニルォ キシ基、 例えばァリル (a l lyl ) ォキシ、 クロチルォキシ、 2—ペンテニルォ キシ、 3一へキセニルォキシなどが挙げられる。
シクロアルキルォキシ基の好適な例としては、 炭素数 3〜1 0のシクロア ルキルォキシ基、 例えばシクロブトキシ、 シクロペンチルォキシ、 シクロへ キシルォキシなどが挙げられる。
シクロアルケニルォキシ基の好適な例としては、 炭素数 3〜1 0のシクロ アルケニルォキシ基、 例えば 2—シクロペンテニルォキシ、 2—シクロへキ セニルォキシなどが挙げられる。
ァリールォキシ基の好適な例としては、 炭素数 6〜 1 4のァリ一ルォキシ 基、 例えばフエノキシ、 ナフチルォキシ等が挙げられる。
ァラルキルォキシ基の好適な例としては、 炭素数 7〜1 4のァラルキルォ キシ基、 例えばベンジルォキシ、 フエネチルォキシ、 ナフチルメチルォキシ 等が挙げられる。
ァシルォキシ基の好適な例としては、 炭素数 2〜1 3のァシルォキシ基、 例えば C ,_6アルキル一力ルポニルォキシ (例、 ァセチルォキシ、 プロピオ二 ルォキシ、 プチリルォキシ、 イソプチリルォキシ） 等が挙げられる。
ヘテロァリールォキシ基の好適な例としては、 5ないし 7員の単環式へテ ロアリールォキシ基、 例えば 2—ピリジルォキシ、 3一ピリジルォキシ、 2 一イミダゾリルォキシ、 2—ピリミジニルォキシ、 1 , 2 , 4—卜リアゾ一 ル— 5ーィルォキシ等が挙げられる。
上記したアルコキシ基、 アルケニルォキシ基、 シクロアルキルォキシ基、 シクロアルケニルォキシ基、 ァリールォキシ基、 ァラルキルォキシ基、 ァシ ルォキシ基およびへテロアリールォキシ基は、 置換可能な位置に 1ないし 2 個の置換基を有していてもよく、 このような置換基としては、 例えば八ロゲ ン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 1〜 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、塩素、臭素、 ヨウ素）で置換されていてもよい C アルキル基（例、 メチル、 トリフルォロメチル） 、 1〜 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩 素、 臭素、 ヨウ素） で置換されていてもよい C アルコキシ基 （例、 メトキ シ、 Xトキシ) 、 ヒドロキシ、 ニトロ、 ァミノ、 C ,-6アルキルスルホニル基 (例、 メチルスルホニル) 等が挙げられる。 置換されていてもよいチオール基としては、 例えばそれぞれ置換されてい てもよい 「炭素数 1〜1 0のアルキル基」 、 「炭素数 2〜 1 0のアルケニル 基」 、 「炭素数 3〜 1 0のシクロアルキ 基」 、 「炭素数 3〜1 0のシクロ アルケニル基」 、 「炭素数 6〜 1 4のァリ一ル基」 、 「炭素数 7〜 1 4のァ ラルキル」 、 「炭素数 1〜 1 5のァシル基」 または 「ヘテロァリール基」 な どで置換されていてもよいチオール基が挙げられる。
ここで、 「炭素数 1〜1 0のアルキル基」 、 「炭素数 2〜1 0のァルケ二 ル基」 、 「炭素数 3〜1 0のシクロアルキル基」 、 「炭素数 3〜1 0のシク ロアルケニル基」 、 「炭素数 6〜 1 4のァリール基」 、 「炭素数 7〜 1 4の ァラルキル」 、 「炭素数 1〜1 5のァシル基」 および 「ヘテロァリール基」 としては、 前記 「置換されていてもよいヒドロキシ基」 において例示したも のがそれぞれ挙げられる。 これらは、 置換可能な位置に 1〜 2個の置換基を 有していてもよく、. このような置換基としては、 例えばハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 1〜 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩 素、 臭素、 ヨウ素） で置換されていてもよい C 卜6アルキル基 （例、 メチル、 トリフルォロメチル） 、 1〜 3個のハロゲン原子（例、 フッ素、塩素、 臭素、 ヨウ素） で置換されていてもよい C wアルコキシ基 （例、 メトキシ、 ェトキ シ） 、 ヒドロキシ、 ニトロ、 ァミノ、 C Hiアルキルスルホニル基 (例、 メチ ルスルホニル) 、 ォキソ、 ピリジル等が挙げられる。
置換されたチオール基としては、 例えばそれぞれ置換されていてもよいァ ルキルチオ、アルケニルチオ、 シクロアルキルチオ、 シクロアルケ二ルチオ、 ァリールチオ、 ァラルキルチオ、 ァシルチオ、 ヘテロァリールチオなどが挙 げられる。
アルキルチオ基の好適な例としては、 炭素数 1〜1 0のアルキルチオ基、 例えばメチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 ブチル チォ、イソブチルチオ、 sec.ーブチルチオ、 t .ーブチルチオ、 ペンチルチオ、 イソペンチルチオ、 ネオペンチルチオ、 へキシルチオ、 へプチルチオ、 ノニ ルチオ等が挙げられる。
アルケニルチオ基の好適な例としては、 炭素数 2〜1 0のァルケ二ルチオ 基、 例えばァリル (al ly l) チォ、 クロチルチオ、 2一ペンテ二ルチオ、 3― へキセニルチオなどが挙げられる。 シクロアルキルチオ基の好適な例としては、 炭素数 3〜1 0のシクロアル キルチオ基、 例えばシクロプチルチオ、 シクロペンチルチオ、 シクロへキシ ルチオ等が挙げられる。
シクロアルケ二ルチオ基の好適な例としては、 炭素数 3〜1 0のシクロア ルケ二ルチオ基、 例えば 2—シクロペンテ二ルチオ、 2—シクロへキセニル チォなどが挙げられる。
ァリ一ルチオ基の好適な例としては、 炭素数 6〜 1 4のァリ一ルチオ基、 例えばフエ二ルチオ、 ナフチルチオ等が挙げられる。
ァラルキルチオ基の好適な例としては、 炭素数 7 ~ 1 4のァラルキルチオ 基、 例えばべンジルチオ、 フエネチルチオ、 ナフチルメチルチオ等が挙げら れる。 ■
7シルチオ基の好適な例としては、 炭素数 2〜1 3のァシルチオ基、 例え ば C ,_6アルキル—力ルポ二ルチオ基（例、ァセチルチオ、プロピオ二ルチオ、 ブチリルチオ、 イソブチリルチオ) 等が挙げられる。
ヘテロァリ一ルチオ基の好適な例としては、 5ないし 7員の単環式へテロ ァリ一ルチオ基、 例えば 2—ピリジルチオ、 3—ピリジルチオ、 2—イミダ ゾリルチオ、 2 —ピリミジニルチオ、 1 , 2 , 4—トリァゾ一ル _ 5—ィル チォ、 1， 2 , 4—トリァゾ一ルー 3—ィルチオ等が挙げられる。
上記したアルキルチオ基、 アルケニルチオ基、 シクロアルキルチオ基、 シ クロアルケニルチオ基、 ァリ一ルチオ基、 ァラルキルチオ基、 ァシルチオ基 およびへテロァリ一ルチオ基は、 置換可能な位置に 1ないし 2個の置換基を 有していてもよく、 このような置換基としては、 例えばハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 1〜 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩 素、 臭素、 ヨウ素） で置換されていてもよい C wアルキル （例、 メチル、 卜 リフルォロメチル） 、 1〜 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素)で置換されていてもよい C ,_6アルコキシ（例、メトキシ、ェトキシ）、 ヒドロキシ、 ニトロ、 ァミノ、 C卜 6アルキルスルホニル (例、 メチルスルホ エル) 、 才キソ、 ピリジル等が挙げられる。 「置換されていてもよいァシル基」 におけるァシル基としては、例えば式： 一 COR3, —CO— OR3, - S02R3, — SOR3, — P03R3R4, - C O-NR 3aR 4a, -CS-NR 3aR 4a [式中、 R 3および R 4は、 同一 または異なって、 水素原子、 炭化水素基または複素環基を示す。 また、 R 3 および R 4は、隣接するォキソ置換リン原子および 2個の酸素原子とともに複 素環を形成していてもよい。 1 3&ぉょび1 "は、 同一または異なって、 水素 原子、 炭化水素基または複素環基を示すか、 R4aおよび R5aは、 隣接する 窒素原子とともに含窒素複素環を形成していてもよい]で表される基などが 挙げられる。
R3、 R4、 R3aまたは R "で示される 「炭化水素基」 としては、 R 1で示 される 「置換されていてもよい炭化水素基」 における 「炭化水素基」 として 例示したものが挙げられる。
該炭化水素基は、 好ましくは、 炭素数 1〜10のアルキル基 （好ましくは メチル、 ェチル、 プロピル、 ブチル、 tert—ブチル、 ペンチル、 1一ェチル プロピル、 2， 2 _ジメチルプロピル、 イソペンチル、 へキシル) ；炭素数 2 〜10のアルケニル基 （好ましくは 1一プロべニル） ；炭素数 2〜 10のァ ルキニル基 （好ましくは 2—プロピニル） ；ベンゼン環と縮合していてもよ い炭素数 3〜10のシクロアルキル基 （好ましくはシクロプロピル、 シクロ ペンチル、 シクロへキシル、 テトラヒドロナフチル) ；炭素数 3〜10のシ クロアルケニル基 （好ましくは 2—シクロへキセニル） ；炭素数 3〜10の シクロアルカン (好ましくはシクロペンタン) と縮合していてもよい炭素数 6〜 14のァリ一ル基 (好ましくはフエニル、 ジヒドロインデニル、 ビフエ 二リル） ；炭素数 7〜 14のァラルキル基 （好ましくはベンジル、 フエネチ ル、 フエニルプロピル、 フエニルブチル、ナフチルメチル、ベンズヒドリル、 ジフエニルェチル） ；炭素数 8〜 13のァリールァルケニル基 （好ましくは スチリル) ；炭素数 8〜 13のァリ一ルアルキニル基 (好ましくはフエニル ェチニル） ；炭素数 4〜13のシクロアルキルアルキル基 (好ましくはシク 口へキシルメチル) ；炭素数 4〜 13のシクロアルケニルアルキル基 （好ま しくはシクロへキセニルメチル、 シク口へキセニルェチル) などである。 R 3、 R 4、 R 3 aまたは R 4 aで示される 「複素環基」 としては、 R 1で示さ れる 「置換されていてもよい炭化水素基」 における置換基として例示した芳 香族複素環基および非芳香族複素環基が挙げられる。 ' 該複素環基は、好ましくは、チアゾリル、 ォキサゾリル、イソチアゾリル、 ィソキサゾリル、 ピラゾリル、 ピリジル、 ピラジニル、ベンズォキサゾリル、 ベンゾチアゾリル、 ベンゾチアジアゾリル、 キノリル、 イソキノリル、 ピロ リジニル、 ピベリジニル、 ピペラジニル、 フリル、 チェニル、 ピリミジニル、 ベンゾフリル、 1 H— ^ fンダゾリル、 モルホリニル、 チオモルホリニル、 へキ サメチレンイミニル、 テトラヒドロイソキノリル、 ォキサゾリジニル、 チア ゾリジニルなどである。
R 3および R 4が隣接するォキソ置換リン原子および 2個の酸素原子ととも に形成する複素環としては、 例えば環搆成原子として炭素原子以外にォキソ 置換リン原子および 2個の酸素原子を含み、 さらに酸素原子、 窒素原子およ び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 2個含有していてもよい 4な いし 7員の複素環などが挙げられる。 このような複素環の具体例としては、 2—ォキシド— 1， 3 , 2—ジォキサホスフィナン； 2 _ォキシドー 1， 3 , 2 ージォキサホスフォランなどが挙げられる。
R 3 aおよび R 4 aが隣接する窒素原子とともに形成する 「含窒素複素環」 と しては、 例えば環構成原子として炭素原子以外に少なくとも 1個の窒素原子 を含み、 さらに酸素原子、 硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子 を 1ないし 2個含有していてもよい 5ないし 7員の含窒素複素環が挙げられ る。 該含窒素複素環の好適な例としては、 ピロリジン、 イミダゾリジン、 ピ ラゾリジン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 モルホリン、 チオモルホリンなどが 挙げられる。
' 「ァシル基」 の好適な例としては、 ホルミル；カルポキシル；力ルバモイ ル；チォカルバモイル； C ト,。アルキル一力ルポニル （例、 ァセチル、 プロ ピオニル、 ブチリル、 イソブチリル、 バレリル、 イソバレリル、 ピバロィル、 へキサノィル、 ヘプタノィル、 ォクタノィル） ； C 2_1()アルケニルーカルボ ニル （例、 クロトニル） ； C 3—,。シクロアルキル一力ルポニル （例、 シクロ ブタン力ルポニル、シクロペンタン力ルポニル、シクロへキサンカルボニル、 シクロヘプタン力ルポニル） ； C 3- , 0シクロアルケニル—カルボニル (例、
2—シクロへキセンカルボニル） ； C 6— 14ァリール一力ルポニル (例、 ベン ゾィル、 1 一ナフトイル、 2—ナフトイル) ； C 7— 1 4ァラルキル—カルポニル (例、 ベンジルカルポニル、 フエネチルカルポニルフエニルプロピル力ルポ ニル、 フエ二ルブチルカルポニル) ； C 8—| 3ァリールアルケニル—カルボ二 ル（例、スチリルカルポニル) ； C 8_ , 3ァリ一ルアルキニルーカルポニル（例、 フエ二ルェチ二ルカルポニル） ；芳香族複素環カルポニル （例、 ニコチノィ ル、 イソニコチノィル、 フリル力ルポニル、 チェニルカルボニル、 ピリミジ 二ルカルポニル、ベンゾフラ二ルカルポニル、 1 H—ィンダゾリルカルポニル、 キノリル力ルポニル) ；非芳香族複素環カルポニル （例、 ピロリジニルカル ポニル、 ピペリジノカルポニル、 モルホリノカルボニル、 チオモルホリノ力 ルポニル、 ピペラジノカルボニル、 チアゾリジニルカルポニル、 へキサメチ レンイミ二ルカルポニル、 テトラヒドロイソキノリルカルボニル) ； d一 6 アルコキシ一力ルポニル (例、 メトキシカルボニル、 エトキシカルボニル、 プ ロボキシカルポニル、 ブトキシカルポニル、 t er t—ブトキシカルボニル） ； C 6— 1 4ァリールォキシ—カルポニル (例、 フエニルォキシカルポニル、 ナフチ ルォキシカルポニル) ； C 7 _ 1 4ァラルキルォキシ一力ルポニル (例、 ベンジ ルォキシカルポニル、 フエネチルォキシ力ルポニル） ；モノ—またはジ— _ 6アルキル一力ルバモイル (例、 メチルカルバモイル、 ェチルカルバモイル、 ジメチルカルバモイル、ジェチルカルバモイル、ェチルメチルカルバモイル、 プロピル力ルバモイル、 プチルカルバモイル、 ter t-ブチルカルバモイル、 ぺ ンチルカルバモイル、 へキシルカルバモイル) ；モノーまたはジ—C ^ eアル キルーチ才力ルバモイル（例、 メチルチオ力ルバモイル、 ェチルチオカルバモ ィル) ； C 6— 1 4ァリ一ルー力ルバモイル (例、 フエ二ルカルバモイル) ； C 3 ― 1 0シクロアルキル—力ルバモイル (例、 シクロプロピル力ルバモイル、 シク ルー力ルバモイル (例、 ベンジルカルバモイル、 フエネチルカルバモイル、 ジフエ二ルェチルカルバモイル） ； C 4_| 3シクロアルキルアルキル—力ルバ モイル （例、 シクロへキシルメチルカルバモイル） ；芳香族複素環カルバモ ィル (例、 ィソキサゾリルカルバモイル、 ベンゾチアゾリルカルバモイル） ； 非芳香族複素環力ルバモイル （例、 ピロリジニルカルバモイル） ； 卜 1()ァ ルキルスルフィニル基 (例、 メチルスルフィニル、 ェチルスルフィニル） ； アルキルスルホニル基（例、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニル） ； c 6_ 1 4ァリールスルホニル （例、 フエニルスルホニル） ；環を形成していて もよい （モノ—もしくはジー（^ - ,οアルキル） ホスホノ基 (例、 ジメチルホ スホノ ；ジェチルホスホノ ；ジイソプロピルホスホノ ；ジブチルホスホノ ； 2—ォキシドー 1 , 3 , 2 —ジォキサホスフイナニル） ；モノ—またはジ—（1 ないし 3個のハロゲンで置換されていてもよい — 6アルキル）—スルファモ ィル (例、メチルスルファモイル、ェチルスルファモイル）などが挙げられる。 ' 該ァシル基は、 置換可能な位置に 1〜3個の置換基を有していてもよく、 このような置換基としては、 例えば 1〜3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） で置換されていてもよい C 卜6アルキル （例、 メチル、 ェチル） ； 1〜 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） で 置換されていてもよい C wアルコキシ （例、 メトキシ、 エトキシ） ；ハロゲ ン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） ；ニトロ；ヒドロキシ； Cト6ァ ルキル （例、 メチル、 ェチル） でモノーまたはジー置換されていてもよいァ シァノ ；
モノーもしくはジー アルキルホスホノ— アルキル基 (例、 ジメチ ルホスホノメチル、 ジェチルホスホノメチル、 ジメチルホスホノエチル) ； ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 6アルキル （例、 メ チル、 ェチル） 、 C ,.6アルコキシ (例、 メトキシ、 エトキシ） および C ,_6 アルキル—カルポニル （例、 ァセチル） から選ばれる 1ないし 3個の置換基 で置換されていてもよい C 6_|4ァリール （例、 フエニル） ；
c 7— 1 3ァラルキル （例、 ベンジル） ；
1〜3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） で置換されて いてもよい C ,_6アルキルチオ （例、 メチルチオ） ； 1〜 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） で置換されて いてもよい C 6 14ァリ一ルォキシ (例、 フエノキシ) ；
1〜3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） で置換されて いてもよい C 6 14ァリールチオ （例、 フエ二ルチオ) ；
C 7 1 3ァラルキルォキシ (例、 ベンジルォキシ) ；
C ,.6アルキル（例、メチル、ェチル）で置換されていてもよい複素環チォ（例、 ピリミジェルチオ) ；
C卜6アルコキシ—カルボニル (例、 メトキシカルポニル、エトキシカルボ二 ル、 プロポキシ力ルポニル、 ブトキシカルボニル、 ter t ブトキシカルポ二 ル） ；
( 卜 6アルキルスルホニル (例、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニル) ；
C 6_|4ァリ一ルスルホニル （例、 フエニルスルホニル) ； ' 力ルバモイル；
C 6アルキル一力ルポニル (例、 ァセチル） で置換されていてもよいスルフ ァモイリレ；
複素環カルボニル (例、 ジヒドロインドリルカルボニル) ；
C ,_6アルコキシ一力ルポキサミド （例、 tert-ブトキシカルポキサミド） ； C 7 _ 1 3ァラルキルォキシ一力ルポキサミド （例、 ベンジルォキシカルポキサ ド） ；
才キソ、 C wアルキル (例、 メチル、 ェチル） および C アルコキシ (例、 メトキシ、 エトキシ） から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていて もよい複素環基 （例、 チェニル、 フリル、 ォキサゾリル、 イソキサゾリル、 ィミダゾリル、 卜リアゾリル、 テトラゾリル、 ピリジル、 インドリル、 1 H— ィンダゾリル、 ベンズイミダゾリル、 テトラヒドロフリル、 ピ口リジニル、 ピベリジニル、 モルホリニル、 チオモルホリニル) ；等が挙げられる。
「置換されていてもよいァシル基」 の好適な例としては、 ホルミル；カル ボキシル；力ルバモイル；チォカルバモイル； C アルキル一カルポニル (例、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 イソプチリル、 バレリル、 イソ バレリル、 ピバロィル、 へキサノィル、 ヘプタノィル、 ォクタノィル） ； C 2 _| 0アルケニルーカルボニル （例、 クロトニル) ； C 3_1Qシクロアルキル—力 ルポ-二ル (例、 シクロブタンカルボニル、 シクロペンタンカルボニル、 シク 口へキサンカルボニル、 シクロヘプタンカルボニル) ； C 3- 10シクロアルケ 二ルーカルボニル (例、 2—シクロへキセンカルボニル) ； C 6— 14ァリール —カルボニル （例、 ベンゾィル、 1一ナフトイル、 2—ナフ卜ィル) ； C 7 _ 1 4 ァラルキル一力ルポニル (例、 ベンジルカルポニル、 フエネチルカルポニル フエニルプロピル力ルポニル、 フエ二ルブチルカルポニル) ; c 8_ 13ァリ一 ルァルケ二ルーカルポニル (例、 スチリルカルポニル) ； C 8— 13ァリールァ ルキニルーカルポニル (例、 フエ二ルェチ二ルカルポニル) ；芳香族複素環 カルボニル (例、 ニコチノィル、 イソニコチノィル、 フリル力ルポニル、 チ ェニルカルボニル、 ピリミジニルカルポニル、 ベンゾフラニルカルボニル、 1 H—インダゾリルカルポニル、 キノリル力ルポニル） ；非芳香族複素環カル ポニル (例、 ピロリジニルカルポニル、 ピペリジノカルボニル、 モルホリノ カルボニル、 チオモルホリノ力ルポニル、 ピペラジノカルポニル、 チアゾリ ジニルカルボニル、 へキサメチレンイミ二ルカルポニル、 テトラヒドロイソ キノリル力ルポエル） ； アルコキシ—カルボニル（例、 メトキシカルポ ニル、 エトキシカルポニル、 プロポキシ力ルポニル、 ブトキシカルボニル、 ter t—ブトキシカルポニル） ； C 6— ' 1 4ァリールォキシ—カルポニル （例、 フ ェニルォキシ力ルポニル、 ナフチルォキシカルポニル) ； C 7— 1 4ァラルキル ォキシ—カルポニル (例、 ベンジルォキシカルポニル、 フエネチルォキシ力 ルポニル） ；モノーまたはジ一 (ハロゲン原子および C - eアルコキシ一カル ポニルから選ばれる 1ないし 3個の置換基を有していてもよい — 6アルキ ル） 一力ルバモイル (例、 メチルカルバモイル、 ェチルカルバモイル、 ジメチ ルカルバモイル、 ジェチルカルバモイル、 ェチルメチルカルバモイル、 プロ ピル力ルバモイル、 トリフルォロェチルカルバモイル、ブチルカルバモイル、 t er t-ブチルカルバモイル、ペンチルカルバモイル、へキシルカルバモイル) ； モノ—またはジ— （1ないし 3個のハロゲンで置換されていてもよい (： 6 アルキル) 一チォカルバモイル（例、 メチルチオ力ルバモイル、 ェチルチオ力 ルバモイル）； C 6— 1 4ァリール一力ルバモイル（例、フエ二ルカルバモイル） ； C 3 Qシクロアルキル一力ルバモイル (例、 シクロプロピル力ルバモイル、 ルキル一力ルバモイル （例、 ベンジルカルバモイル、 フエネチルカルバモイ ル、 ジフエ二ルェチルカルバモイル) ； C 4_13シクロアルキルアルキル一力 ルバモイル （例、 シクロへキシルメチルカルバモイル) ；芳香族複素環カル ル） ；非芳香族複素環力ルバモイル （例、 ピロリジニルカルバモイル） ； じェ
_10アルキルスルフィニル基 (例、メチルスルフィニル、ェチルスルフィニル）； C卜,。アルキルスルホニル基 （例、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニノ
C 6 - 1 4ァリールスルホニル （例、 フエニルスルホニル） ；環を形成していて もよい （モノーもしくはジーじ卜,。アルキル） ホスホノ基 （例、 ジメチルホ スホノ ； ジェチルホスホノ ；ジイソプロピルホスホノ ；ジブチルホスホノ ；
2—ォキシド一 1 3 2—ジォキサホスフイナニル） ；モノーまたはジ一 （1 ないし 3個のハロゲンで置換されていてもよい — 6アルキル）ースルファモ ィル (例、メチルスルファモイル、ェチルスルファモイル）などが挙げられる。 また、 「置換されていてもよいァシル基」 としては、 （：卜 6アルコキシ一力 ルバモイル (例、 メトキシカルバモイル）、 C 6アルコキシ一力ルポニルカル バモイル（例、 メトキシカルポ二ルカルバモイル、 エトキシカルボ二ルカルバ モイル）、 C 7 4ァラルキルォキシ一力ルバモイル （例、 ベンジルォキシカ ルバモイル） なども挙げられる。
R 1で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」 は、好ましくは炭素数 1 1 0のアルキル基、炭素数 6 1 4のァリール基、 炭素数 3 1 0のシクロアルキル基、 炭素数 7 1 4のァラルキル基、 炭素 数 8 1 3のァリールアルケニル基、 炭素数 4 1 3のシクロアルキルアル キル基などである。 該炭化水素基は、 さらに好ましくは炭素数 6 1 4のァ リール基であり、 なかでもフヱニル、 ナフチルなどが好ましい。
R 'で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 における置換基は、 好 ましくは 1 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） で置 換されていてもよい C H;アルコキシ基 （例、 メトキシ、 エトキシ） 、 ハロゲ ン原子（例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 ニトロ、 ヒドロキシ、 ァミノ、 アルキレンジォキシ （例、 メチレンジォキシ、 エチレンジォキシ)等で ある。 置換基の,数は、 例えば 1ないし 3個である。
R 1で示される 「置換されていてもよい複素環基」 における 「複素環基」 と しては、 前記 R 3で示される 「複素環基」 として例示したものが挙げられる。 該複素環基は、 好ましくはベンゼン環と縮合していていもよぃァゾリル基 (例えば、 ピロリル、 イミダゾリル、 ピラゾリル、 ォキサゾリル、 イソォキ サゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 ォキサジァゾリル、 チアジアゾリ ル、 トリァゾ.リル、 テトラゾリル) などである。
なかでも、 イミダゾリル、 ベンズィミダゾリル、 インドリル、 1 H—インダ ゾリルなどが好ましく、 とりわけ、 イミダゾリル、 ベンズイミダゾリルなど が好ましい。
R 1で示される複素環基は、置換可能な位置に 1ないし 3個の置換基を有し ていてもよい。 このような置換基としては、 例えば置換されていてもよい脂 肪族炭化水素基、 置換されていてもよい脂環式炭化水素基、 置換されていて もよい芳香族炭化水素基、 置換されていてもよい芳香族複素環基、 置換され ていてもよい非芳香族複素環基、 ハロゲン原子、 ニトロ、 置換されていても よいアミノ基、 置換されていてもよいァシル基、 置換されていてもよいヒド ロキシ基、 置換されていてもよいチオール基、 置換されていてもよいァシル 基、 3アルキレンジォキシ、 ォキソなどが挙げられる。
ここで、 「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」 、 「置換されていて もよい脂環式炭化水素基」 および「置換されていてもよい芳香族炭化水素基」 における 「脂肪族炭化水素基」 、 「脂環式炭化水素基」 および 「芳香族炭化 水素基」 としては、 R 1で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 にお ける 「炭化水素基」 として例示したものが挙げられる。
また、 「置換されていてもよい芳香族複素環基」 および 「置換されていて もよい非芳香族複素環基」 における 「芳香族複素環基」 および 「非芳香族複 素環基」 としては、 R 1で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 にお ける置換基として例示したものが挙げられる。 .
さらに、 「ハロゲン原子」 、 「置換されていてもよいアミノ基」 、 されていてもよいァシル基」、 「置換されていてもよいヒドロキシ基」、 「置 換されていてもよいチオール基」 および 「置換されていてもよいァシル基」. および「(： ^ 3アルキレンジォキシ」 としては、 R 1で示される 「置換されて いてもよい炭化水素基」 における置換基として例示したものが挙げられる。 前記した 「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」 において、.置換基と しては、 例えば '
I) ヒドロキシ；
2) シァノ ； ，
3) ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） ； '
4) アミジノ ；
5) カルボキシル；
6) スルホ
7) アジド
8) ニトロ
9) ニトロソ；
10) C 3 , ンクロアルキル；
I I) C 6— 14ァリ一ル (例、 フエニル、 ナフチル) ；
12) 5ないし 6員芳香族複素環基 （例、 チェニル、 フリル、 ピリジル、 ォキ
13) 5ないし 6員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、モルホリノ、 チオモルホリノ、 ピペリジノ、 ピロリジニル、 ピペラジニル） ；
14) 1〜 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） で置換さ れていてもよい C ,_6アルコキシ；
15) ：!〜 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） で置換さ れていてもよい C 2 6アルケニルォキシ；
16) C 3—,。シクロアルキルォキシ；
17) C 6— 14ァリールォキシ （例、 フエニルォキシ、 ナフチルォキシ) ； 18) C 7-| 3ァラルキルォキシ；
19) チオール；
20) 1 〜 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） で置換さ れていてもよい C ,_6アルキルチオ；
21) 1 〜 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） で置換さ れていてもよい C 2_6アルケニルチオ；
22) C 3_,。シクロアルキルチオ； ，
23) C 6_14ァリ一ルチオ (例、 フエ二ルチオ、 ナフチルチオ) ；
24) C 7_13ァラルキルチオ； .
25) C 6アルキル一力ルポニル；
26) ^— 6アルコキシ一力ルポニル (例、 メトキシカルポニル、 エトキシカル ポニル、 プロポキシカルボニル、 ブトキシカルボニル、 t er t—ブトキシカル ポニル） ；
27) 環を形成していてもよい （モノーもしくはジ— アルキル） ホスホ ノ基 (例.、 ジメチルホスホノ；ジェチルホスホノ；ジイソプロピルホスホノ ； ジブチルホスホノ ； 2—ォキシド _ 1 , 3 , 2一ジォキサホスフィナニル) ；
28) 1ないし 3個のハロゲンで置換されていてもよい C 6アルキルでモノ一 またはジ一置換されていてもよい力ルバモイル （例、 力ルバモイル、 メチル 力ルバモイル、 ェチルカルバモイル、 ジメチルカルバモイル、 ジェチルカル バモイル、 ェチルメチルカルバモイル、 プロピル力ルバモイル） ；
29) 1ないし 3個のハロゲンで置換されていてもよい C 6アルキルでモノ一 またはジー置換されていてもよいスルファモイル（例、 スルファモイル、 メチ ルスルファモイル、 ェチルスルファモイル) ；
30) チォカルバモイル；
31) アルキル、 — 6アルキル—カルポニルから選ばれる置換基でモノ 一またはジー置換されていてもよいアミノ ；などが挙げられる。 置換基の数 は、 例えば 1 〜 3個である。 前記した 「置換されていてもよい脂環式炭化水素基」 、 「置換されていて もよい芳香族炭化水素基」 、 「置換されていてもよい芳香族複素環基」 およ び 「置換されていてもよい非芳香族複素環基」 において、 置換基としては、 例えば
1) ヒドロキシ；
2) シァノ ；
3) ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） ；
4) アミジノ ；
5) 力ルポキシル；
6) スルホ
7) アジド
8) ニトロ ， ，
9) ニトロソ；
10) ：!〜 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） で置換さ れていてもよい C アルキル；
1 1 ) 1〜 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） で置換さ れていてもよい C 2 6アルケニル；
12) C 7_|3ァラルキル；
13) C 3_,。シクロアルキル；
14) C 6_14ァリ一ル （例、 フエニル、 ナフチル） ；
15) 5ないし 6員芳香族複素環基 （例、 チェニル、 フリル、 ピリジル、 ォキ サゾリル、 チアゾリル) ；
16) 5ないし 6員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、モルホリノ、 チオモルホリノ、 ピペリジノ、 ピロリジニル、 ピペラジニル） ；
17) 1〜 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） で置換さ れていてもよい C ,—6アルコキシ；
18) 1〜 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） で置換さ れていてもよい C 2_6アルケニルォキシ；
19) C 3-|()シクロアルキルォキシ； ·
20) C 6 14ァリールォキシ (例、 フエニルォキシ、 ナフチルォキシ) ； 21 ) C 7— 13ァラルキルォキシ；
22) チオール； .
23) 1〜 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） で置換さ れていてもよい C ,_6アルキルチオ； ' 24) 1〜 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） で置換さ れていてもよい C 2— 6アルケニルチオ；
25) C 。シクロアルキルチオ；
26) C 6— 14ァリールチオ (例、 フエ二ルチオ、 ナフチルチオ) ；
27) C 7— 13ァラルキルチオ；
28) C ,_6アルキル—力ルポニル；
29) アルコキシ一力ルポニル（例、 メトキシカルポニル、 エトキシカル ポニル、 プロポキシ力ルポニル、 ブトキシカルポニル、 ter t—ブトキシカル ポニル） ；
30) 環を形成していてもよい （モノ—もしくはジー C卜,。アルキル） ホスホ ノ基 (例、 ジメチルホスホノ；ジェチルホスホノ；ジイソプロピルホスホノ ； ジブチルホスホノ； 2—ォキシド _ 1 , 3， 2—ジォキサホスフイナニル） ；
31) 1ないし 3個のハロゲンで置換されていてもよい C i— eアルキルでモノ— またはジー置換されていてもよい力ルバモイル （例、 力ルバモイル、 メチル 力ルバモイル、 ェチルカルバモイル、 ジメチルカルバモイル、 ジェチルカル バモイル、 ェチルメチルカルバモイル、 プロピル力ルバモイル） ；
32) 1ないし 3個のハロゲンで置換されていてもよい アルキルでモノー またはジ—置換されていてもよいスルファモイル (例、 スルファモイル、 メチ ルスルファモイル、 ェチルスルファモイル) ；
33) チォカルバモイル；
34) C卜6アルキル、 アルキル—カルボニルから選ばれる置換基でモノ 一またはジ一置換されていてもよいアミノ ；などが挙げられる。 置換基の数 は、 例えば 1〜 3個である。
R 1で示される 「置換されていてもよい複素環基」 における置換基は、好ま しくは 1〜3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 '臭素、 ヨウ素） で置換 されていてもよい C wアルキル （例、 メチル、 ェチル） 、 1〜3個のハロゲ ン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） で置換されていてもよい C ァ ルコキシ （例、 メトキシ、 エトキシ） 、 ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 ニトロ、 ヒドロキシ、 ァミノ、 C 6_14ァリール （例、 フエ二 ル）、 0 , _ 3アルキレンジォキシ (例、メチレンジォキシ、ェチレンジォキシ)、
(： lflアルキルスルホニル基 (例、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニル)、 ヒドロキシ— c ,_6アルキル （例、 ヒドロキシメチル） 等である。 置換基の数 は、 例えば 1ないし 3個である。
R 1で示される 「置換されていでもよいヒドロキシ基」、 「置換されていて もよいチォ一ル基」 および「置換されていてもよいアミノ基」 としては、 R 1 で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 における置換基として例示 したものが挙げられる。
R 1は、 好ましくは「置換されていてもよい複素環基」 である。 該複素環基 は、 好ましくは、 ベンゼン環と縮合していていもよぃァゾリル基 （例、 ピロ リル、 イミダゾリル、 ピラゾリル、 ォキサゾリル、 イソォキサゾリル、 チア ゾリル、 イソチアゾリル、 ォキサジァゾリル、 チアジアゾリル、 トリアゾリ ル、 テトラゾリル) などである。 なかでも、 イミダゾリル、 ベンズイミダゾ リル、 インドリル、 1 H—インダゾリルなどが好ましく、 とりわけ、 イミダゾ リル、 ベンズィミダゾリルなどが好ましい。
R 1は、 さらに好ましくは 1〜3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭 素、 ヨウ素）で置換されていてもよい C wアルキル (例、 メチル、ェチル）、 1〜3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） で置換されて いてもよい C アルコキシ（例、 メトキシ、 エトキシ）、ハロゲン原子（例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 ニトロ、 ヒドロキシ、 ァミノ、 （： 6-14ァリー ル （例、 フエニル） 、 C^— 3アルキレンジォキシ (例、 メチレンジォキシ、 ェ チレンジォキシ) 、 d - !oアルキルスルホニル基 (例、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニル） 、 ヒドロキシー C卜 6アルキル （例、 ヒドロキシメチル） から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい 「ベンゼン環と 縮合していていもよぃァゾリル基 （例、 ピロリル、 イミダゾリル、 ピラゾリ ル、 才キサゾリル、 イソォキサゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 ォキ サジァゾリル、 チアジアゾリル、 トリァゾリル、 テトラゾリル） 」 などであ る。 なかでも、 1〜 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） で置換されていてもよい C ,_6アルキル基 （例、 メチル、 ェチル） でそれぞれ 置換されていていもよいイミダゾリルまたはベンズィミダゾリルが好ましい。 R 1は、 特に好ましくはべンズイミダゾリルである。
Aは、 「置換されていてもよい環状アミノ基」 または 「― N R 2— W— D (R 2は水素原子またはアルキル基を、 Wは結合手または 2価の非環状炭化水 素基を、 Dは置換されていてもよい環状基、 置換されていてもよいアミノ基 または置換されていてもよいァシル基を示す） 」 を示す。
該 「置換されていてもよい環状アミノ.基」 における 「環状アミノ基」 とし ては、 例えば環構成原子として炭素原子以外に少なくとも 1個の窒素原子を 含み、 さらに酸素原子、 硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 2個含有していてもよい 5ないし 8員の含窒素複素環基が挙げられ る。 該含窒素複素環基の好適な例としては、 1一ピロリ ニル、 1 _イミダ ゾリジニル、 1ーピラゾリジニル、 1—ピペリジニル、 1ーピペラジニル、 4 _モルホリニル、 4ーチオモルホリニル、 1—ァゼパニル、 1 _ァゾカ二 ル、 3—チアゾリジニル、 3—ォキサゾリジニルなどが挙げられる。 なかで も 1ーピベリジニル、 1—ピペラジニル、 4一モルホリニル、 4ーチオモル ホリニルなどが好ましい。
「環状ァミノ基」 は、 置換可能な位置に 1ないし 3個の置換基を有してい てもよい。 このような置換基としては、 例えば '
1 ) ォキソ；
2) ヒドロキシ；
3) 4) ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） ；
5) C卜 6アルキレンジォキシ (例、 メチレンジォキシ、 エチレンジォキシ) ；
6)ハロゲン原子（例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） ；ヒドロキシ；シァノ ； C^— 6アルコキシ （例、 メトキシ） ； C アルキルでモノーまたはジー置換 されていてもよいアミノ （例、 ァミノ、 メチルァミノ、 ジメチルァミノ） ； C ,—6アルキルで置換されていてもよい 5ないし 6員芳香族複素環基（例、 テ トラゾリル） ； C卜6アルキルで置換されていてもよい 5ないし 6員非芳香族 , 複素環基 （例、 テトラヒドロフリル、 モルホリノ、 チオモルホリノ、 ピペリ ジニル、 ピロリジニル、 ピペラジニル、 ジォキソチアゾリジニル、 ジォキソ ォキサゾリジニル） ；カルポキザミド；ハロゲン化されていてもよいモノ— またはジ— アルキル—力ルポキサミド（例、 ァセチルァミノ、 トリフル ォロアセチルァミノ） ；モノ—またはジ—（：ぃ 6アルコキシ—カルボキサミド
(例、 t er t—ブトキシカルポキサミド）から選ばれる 1ないし 3個の置換基で 置換されていてもよい C !_6アルキル基 （例、 メチル、 ェチル） ；
7) ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 ハロゲン化されてい てもよい C t_6アルキルおよび C アルコキシから選ばれる 1ないし 3個の 置換基で置換されていてもよい C 6_14ァリール （例、 フエニル） ；
8) C ,—6アルキレンジォキシで置換されていてもよい C 7_13ァラルキル基 (例、 ベンジル、 ベンズヒドリル） ；
9) C アルキル基で置換されていてもよい 5ないし 6員含窒素複素環基 (例、 ピリジル、 ピベリジニル、 ピリミジニル、 ピロリジニル） ；
10) c Mアルキルでモノーまたはジー置換きれていてもよいアミノ （例、 ァ ミノ、 メチルァミノ、 ジメチルァミノ） ；
1 1) Cい 6アルキル一力ルポニル (例、 ァセチル） ；
12) C x _ 6アルキルースルホニル (例、メチルスルホニル、ェチルスルホニル)； 13) C 3—,。シクロアルキル一力ルポニル (例、 シクロへキシルカルボニル） ； ' 14) C 6— 14ァリ一ルーカルポニル (例、 ベンゾィル） ；
15) C 7_13ァラルキル—カルボニル （例、 ベンジルカルボニル、 フエネチル カルボニル) ； 16) C 6— ァリ一ルー C 2—6アルケニル—カルポニル (例、 スチリルカルポ二 ル） ；
17) 6アルコキシ—カルボニル (例、 メトキシカルボニル、 エトキシカル ポニル、 プロポキシカルボニル、 ブトキシカルボニル、 t er t—ブトキシカル ポニル） ；
18) C ,_6アルキルで置換されていてもよい 5ないし 6員芳香族複素環—カル ポニル（例、フロイル、ピロリル力ルポニル、テノィル、ピリジルカルボニル)；
19) C Mアルキルで置換されていてもよい 5ないし 6員非芳香族複素環一力 ルポニル (例、 テトラヒドロフロイル） ；
20) 力ルポキサミド；
21 ) ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） および C Mアルキル から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよいモノーまたはジ 一 C ^ 6アルキル—カルポキサミド（例、 ァセチルァミノ、 へキサノィルアミ ノ、 トリフルォロアセチルァミノ、 N—ァセチルー N—メチルァミノ、 ペン タフルォロプロピオニルァミノ） ；
22) C 3 。シクロアルキル—力ルポキサミド（例、 シクロへキシルカルポキサ ミド） ； .
23) C wアルキレンジォキシで置換されていてもよい C 6— 14ァリ一ルーカル ポキ廿ミド（例、 フエ二ルカルポキサミド） ；
24) C 7_13ァラルキル—カルポキサミド (例、 ベンジルカルボキサミド、 フエ ネチルカルポキサミド） ；
25) C 6_14ァリール— C 2_6アルケニル—カルポキサミド（例、 スチリルカルポ キサミド） ；
26) C アルコキシ—力ルポキサミド（例、 ter t—ブトキシカルポキサミド）； 27) C wアルキルで置換されていてもよい 5ないし 6員芳香族複素環一カル ポキサミド（例、 フリルカルボキサミド、 ピロリルカルボキサミド、 チェニル 力ルポキサミド、 ピリジルカルボキサミド） ；
28) C ,_6アルキルで置換されていてもよい 5ないし 6員非芳香族複素環—力 ルポキサミド（例、テトラヒドロフリルカルボキサミド）；などが挙げられる。 Aで示される 「置換されていてもよい環状アミノ基」 は、 好ましくは、
1) ォキソ；
2) ヒドロキシ；
3) シァノ ；
4) ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） ；
5) C ,_6アルキレンジォキシ (例、 メチレンジォキシ、 エチレンジォキシ) ；
6)ハロゲン原子（例、 フッ素、塩素、 臭素、 ヨウ素） ；ヒドロキシ；シァノ ；
C 6アルコキシ （例、 メトキシ） ； C アルキルでモノ—またはジ一置換 され'ていてもよいアミノ （例、 ァミノ、 メチルァミノ、 ジメチルァミノ） ； C i _6アルキルで置換されていてもよい 5ないし 6員芳香族複素環基（例、 テ 卜ラゾリル） ； C ,_6アルキルで置換されていてもよい 5ないし 6員非芳香族 複素環基 （例、 テトラヒドロフリル、 モルホリノ、 チオモルホリノ、 ピペリ ジニル、 ピロリジニル、 ピペラジニル、 ジォキソチアゾリジニル、 ジォキソ ォキサゾリジニル） ；カルボキサミド；ハロゲン化されていてもよいモノー またはジ— アルキル一力ルポキサミド（例、 ァセチルァミノ、 トリフル ォロアセチルァミノ） ；モノーまたはジ— アルコキシ—カルボキサミド
(例、 tert—ブトキシカルポキサミド）から選ばれる 1ないし 3個の置換基で 置換されていてもよい C卜6アルキル基 （例、 メチル、 ェチル） ；
7) ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 ハロゲン化されてい てもよい C ,„6アルキルおよび C 6アルコキシから選ばれる 1ないし 3個の 置換基で置換されていてもよい C 6_14ァリール （例、 フエニル） ；
8) C アルキレンジォキシで置換されていてもよい C 7_13ァラルキル基 (例、 ベンジル、 ベンズヒドリル） '
9) C wアルキル基で置換されていてもよい 5ないし 6員含窒素複素環基 (例、 ピリジル、 ピベリジニル、 ピリミジニル、 ピロリジニル) ；
10) C wアルキルでモノーまたはジ—置換されていてもよいアミノ （例、 ァ ミノ、 メチルァミノ、 ジメチルァミノ） ；
1 1 ) C i _ 6アルキル一カルボニル (例、 ァセチル） ； 1 2) Cい 6アルキルースルホニル（例、メチルスルホニル、ェチルスルホニル)；
13) C 3_,。シクロアルキル一力ルポニル (例、 シクロへキシルカルポ二ル） ；
14) C 6_14ァリール—カルポニル (例、 ベンゾィル） ；
1 5) C 7— 13ァラルキル—カルポニル （例、 ベンジルカルポニル、 フエネチル カルボニル) ；
16) C 6ー|4ァリール—C 2-6アルケニル—カルポニル (例、 スチリルカルボ二 ル） ；
17) アルコキシ一力ルポニル (例、 メトキシカルボニル、 エトキシカル ポニル、 プロポキシカルボニル、 ブトキシカルポニル、 t er t—ブトキシカル ポニル） ；
18) C wアルキルで置換されていてもよい 5ないし 6員芳香族複素環一カル ポニル (例、フロイル、ピロリル力ルポニル、テノィル、ピリジルカルポニル）；
19) C アルキルで置換されていてもよい 5ないし 6員非芳香族複素環一力 ルポニル（例、 テトラヒドロフロイル） ；
20) 力ルポキサミド；
21 ) ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） および アルキル から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよいモノ—またはジ 一（^ _ 6アルキル一力ルポキサミド（例、 ァセチルァミノ、 へキサノィルアミ ノ、 トリフルォロアセチルァミノ、 Ν—ァセチルー Ν—メチルァミノ、 ペン タフルォロプロピオニルァミノ） ； ' -
22) C 3—|()シクロアルキル一カルボキサミド（例、 シクロへキシルカルポキサ ミド） ；
23) C ,_6アルキレンジォキシで置換されていてもよい C 6— 14ァリ一ルーカル ポキサミド（例、 フエ二ルカルポキサミド） ；
24) C 7_13ァラルキル—カルポキサミド (例、 ベンジルカルポキサミド、 フエ ネチルカルポキサミド） ；
25) C 6— 14ァリ一ルー C 2_6アルケニルーカルボキサミド（例、 スチリルカルポ キサミド） ；
26) C 6アルコキシ—カルボキサミド（例、 t er t—ブトキシカルボキサミド）； 27) C wアルキレで置換されていてもよい 5ないし 6員芳香族複素環一カル ポキサミド（例、 フリルカルポキサミド、 ピロリルカルポキサミド、 チェニル カルボキサミド、 ピリジルカルポキサミド） ；
28) C wアルキルで置換されていてもよい 5ないし 6員非芳香族複素環一力 ルポキサミド（例、 テトラヒドロフリル力ルポキサミド） ；から選ばれる 1な いし 3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、
1ーピペリジニル、 1ーピペラジニル、 4一モルホリニルまたは 4一チォモ ルホリニルである。 R 2で示されるアルキル基としては、例えば。 ,_6アルキル基（例、 メチル、 ェチル、 プロピル、 .イソプロピル） が挙げられる。 な でも、 メチルが好ま しい。 R 2は好ましくは水素原子である。 -
Wで示される 「2価の非環状炭化水素基」は、非環状の 2価炭化水素基であ れば、 直鎖状または分枝状のいずれでもよく、 また飽和または不飽和のいず れであってもよい。
「2価の非環状炭化水素基」 としては、 例えば 「2価の脂肪族炭化水素基」 が挙げられ、 なかでも炭素数 1ないし 8の 2価の脂肪族炭化水素基が好まし い。
「2価の非環状炭化水素基」 の好適な例としては、
(1) — 8アルキレン（例、 —CH2—、 一（CH2)2—、 —(CH2)「、 _(CH2)4—、 _(CH2)5 一、一（CH2)6—、一（CH2)7—、一（CH2)8—、— C雍 3) -、— C(C¾)2—、—（CH(C¾))2 ―、 一（CH2)2C(CH3)2—、 一（CH2)3C(CH3)2—など） ；
(2) C2.sアルケニレン（例、 — CH=CH—、 _CH「CH=CH-、 _C(C¾)2_CH=CH 一、 一 CH2— CH=CH— C -、 — CH2— CH2— CH=CH -、 一 CH=CH— CH=CH—、 ― CH=CH— C¾— C 一 CH2—など）などが挙げられる。
「2価の非環状炭化水素基」 は、 好ましくは炭素数 1ないし 4の 2価の脂 肪族炭化水素基であり、さらに好ましくは CMアルキレンである。なかでも、 — CH2—、 —((¾)「、 — (C¾)3—、 一（CH2)4—などが好ましく、 とりわけ、 - (CH2)2—、 一（C )3—、 一（CH2)4—などが好ましい。 Wは、 好ましくは結合手または炭素数 1ないし 4の 2価の脂肪族炭化水素 基であり、さらに好ましくは結合手または Cl→1アルキレンである。なかでも、 結合手、 一 CH2—、 一（C ) 2—、 —((¾)「、 一（C ) 4—などが好ましく、 とり わけ、 結合手、 —（CH2) 2—、 一（CH2) 3—、 —（C¾) 4一などが好ましい。
Dで示される 「置換されていてもよい環状基」 における 「環状基」 として は、 例えば脂環式炭化水素基、 芳香族炭化水素基、 芳香族複素環基、 非芳香 族複素環基などが挙げられる。
ここで、 「脂環式炭化水素基」 および 「芳香族炭化水素基」 としては、 R 1 で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 における 「炭化水素基」 と して例示したものが挙げられる。
「芳香族複素環基」 および「非芳香族複素環基」 としては、 R 1で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 における置換基として例示したものが 挙げられる。
環状基は、好ましくは炭素数 6〜 1 4のァリール基（好ましくはフエニル、 ビフエ二リル） 、 炭素数 3〜1 0のシクロアルキル基 （好ましくはシクロプ 口ピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチル、 シクロォクチル） 、 炭素数 3〜1 0のシクロアルケニル基 （好ましくはシク 口へキセニル） 、 ベンゼン環と縮合していてもよい 5ないし 6員芳香族複素 環基 （好ましくはフリル、 チェニル、 チアゾリル、 イミダゾリル、 ビラゾリ ル、 ピリジル、 ピラジニル、 インドリル、 キノリル、 イソキノリル、 ベンゾ チアゾリル、 ベンゾチアジアゾリル、 イソォキサゾリル） 、 ベンゼン環と縮 合していてもよい 5ないし 6員非芳香族複素環基（好ましくはピロリジニル、 テトラヒドロフラニル、 チアゾリニル、 ォキサゾリニル、 チアゾリジニル、 ォキサゾリジニル、 ジォキソラニル、 ピベリジニル、 ピペラジニル、 モルホ リノ、 チオモルホリノ、 ジヒドロベンゾフラニル） などである。 環状基は、 さらに好ましくは炭素数 6〜1 4のァリール基であり、 なかでもフ: nニルが 好ましい。
Dで示される 「環状基」 は、 置換可能な位置に 1ないし 3個の置換基を有 していてもよい。 このような置換基としては、 例えば (1) ォキソ；
(2) ヒドロキシ；
(3) シァノ ；
(4) ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） ；
(5) C卜6アルキレンジォキシ (例、メチレンジォキシ、エチレンジォキシ)；
(6) カルボキシル；
(7) ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） ；ヒドロキシ；シァ ノ ； C卜 6アルコキシ (例、 メトキシ） ； C Hiアルキルでモノーまたはジー 置換されていてもよいアミノ (例、ァミノ、メチルァミノ、ジメチルァミノ） ； C卜6アルキルで置換されていてもよい 5ないし 6員芳香族複素環基（例、 テ トラゾリル） ； C ,_6アルキルで置換されていてもよい 5ないし 6員非芳香族 複素環基 （例、 テトラヒドロフリル、 モルホリノ、 チオモルホリノ、 ピペリ ジニル、 ピロリジニル、 ピペラジニル、 ジォキソチアゾリジニル、 ジォキソ ォキサゾリジニル) ；力ルポキシル基； 6アルコキシ—カルポニル (例、 メトキシカルポニル、 エトキシカルポニル、 プロポキシ力ルポニル、 ブトキ シカルポニル、 ter t—ブトキシカルポニル)；環を形成していてもよい (モノ 一もしくはジー 1()アルキル) ホスホノ基 (例、 ジメチルホスホノ ；ジェ チルホスホノ ；ジイソプロピルホスホノ ；ジブチルホスホノ ； 2—ォキシド - 1 , 3 , 2 -ジォキサホスフィナニル) ；力ルバモイル；ハロゲン原子、 ヒ ドロキシおよび C 卜6アルコキシ一力ルポニルから選ばれる 1ないし 3個の 置換基で置換されていてもよいモノーまたはジー C アルキル—カルバモ ィル (例、 メチルカルバモイル、 ェチルカルバモイル、 ジメチルカルバモイ ル、 ジェチルカルバモイル、 ェチルメチルカルバモイル、 プロピルカルバモ ィル、 トリフルォロェチルカルバモイル、 メトキシカルポ二ルェチルカルバ モイル、 2—ヒドロキシ— 1ーメトキシカルポニル—ェチルカルバモイル、 2— ヒドロキシ— 1ーメトキシカルボ二ループ口ピル力ルバモイル) ；ハロゲン化 されていてもよい C wアルキルおよび — 6アルコキシから選ばれる 1ない し 3個の置換基で置換されていてもよいモノ—またはジー C 6_14ァリール— 力ルバモイル (例、フエ二ルカルバモイル、メトキシフエ二ルカルバモイル、 卜リフルォロメチルフエ二ルカルバモイル) ； C アルキルでモノーまたは ジ—置換されていてもよいァミノ、 ハロゲン化されていてもよい c' wアルキ ル、ヒドロキシおよび C ,—6アルコキシ—カルボニルから選ばれる 1ないし 3 個の置換基で置換されていてもよいモノーまたはジ— C 7_13ァラルキル一力 ルバモイル (例、 ベンジルカルバモイル、 フエネチルカルバモイル、 ジメチ ルァミノベンジルカルバモイル、 メ卜キシカルボニルフエネチルカルバモイ ル、 トリフルォロメチルベンジルカルバモイル) ；スルファモイル；ハロゲン 化されていてもよいモノ—またはジー アルキルスルファモイル（例、 メ チルスルファモイル、 ェチルスルファモイル)；から選ばれる 1ないし 3個の 置換基で置換されていてもよい C H;アルキル基 （例、 メチル、 ェチル、 プロ. ピル、 イソプロピル、 プチル、 イソブチル） ；
(8) C 3 。シクロアルキル基 (例、 シクロへキシル） ；
(9) C 6— 14ァリール （例、 フエニル） ；
(10) C 7_13ァラルキル （例、 ベンジル) ；
(1 1) 5ないし 6員芳香族複素環基 （例、 チアジアゾリル） ；
(12) 1〜 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） で置換 されていてもよい C wアルコキシ基 (例、 メ卜キシ、 エトキシ） ；
(13) 1〜3個の八ロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） で置換 されていてもよい C卜6アルキルチオ (例、 メチルチオ) ；
( 14) C 6— 14ァリールォキシ (例、 フエノキシ) ；
(15) C 卜6アルキルでモノーまたはジー置換されていてもよいアミノ （例、 ァミノ、 メチルァミノ、 ジメチルァミノ、 ェチルァミノ、 ジェチルァミノ、 ェチルメチルァミノ、 プロピルァミノ、 ジブチルァミノ) ；
(16) C ^.oアルキルでモノ—もしくはジ一置換されていてもよいホスホノ 一 C wアルキルアミノ (例、 ホスホノメチルァミノ、 ジェチルホスホノメチ ルァミノ） ；
(17) ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） および アルキ ルから選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよいモノ—または ジー — 6アルキル—カルボキサミド（例、 ァセチルァミノ、 へキサノィルァ ミノ、 トリフルォロアセチルァミノ、 N—ァセチルー N—メチルァミノ、 ぺ ンタフルォロプロピオニルァミノ） ；
( 1 8) 環を形成していてもよい （モノーもしくはジー C^ - K)アルキル） ホス ホノ基 （例、 ジメチルホスホノ ；ジェチルホスホノ ；ジイソプロピルホスホ ノ；ジブチルホスホノ； 2—ォキシド一 1 , 3， 2—ジォキサホスフイナニル）；
(19) C i— 6アルキル一カルボニル (例、 ァセチル） ；
(20) アルキルースルホニル (例、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニ ル） ；
(21 ) C 3_,。シクロアルキル—カルポニル (例、 シクロへキシルカルボニル) ； (22) C 6— 14ァリール—カルポニル （例、 ベンゾィル） ；
(23) C 7_13ァラルキル一力ルポニル （例、 ベンジルカルポニル、 フエネチ ルカルポニル） ；
(24) C 6— 14ァリール一 C 2— 6アルケニルーカルポニル （例、 スチリルカルポ ニル） ；
(25) C ^ 6アルコキシ一カルボニル（例、 メトキシカルボニル、 ter t -ブト キシカルポニル） ；
(26) C ,_6アルキルで置換されていてもよい 5ないし 6員芳香族複素環一力 ルポエル (例、 フロイル、 ピロリルカルボニル、 ピリジルカルポニル） ； .
(27) C Mアルキルで置換されていてもよい 5ないし 6員非芳香族複素環— カルポニル (例、 テトラヒドロフロイル） ； '
(28) — 6アルキルでモノー.またはジ—置換されていてもよい力ルバモイル (例、 力ルバモイル、 ジメチルカルバモイル） ；
(29) 0^— 6アルキルでモノ—またはジー置換されていてもよいスルファモイ ル （例、 スルファモイル、 ジメチルスルファモイル) ；などが挙げられる。
Dで示される 「置換されていてもよいアミノ基」 および 「置換されていて もよいァシル基」 としては、 R 1で示される 「置換されていてもよい炭化水素 基」 における置換基として例示したものが挙げられる。
Dで示される 「置換されていてもよいアミノ基」 の好適な例としては、 1) ヒドロキシで置換されていてもよい C wアルキル、 0 6_14ァリール、 ニト 口で置換されていてもよい 5ないし 6員芳香族複素環基 （例、 ピリジル） か ら選ばれる置換基でモノーまたはジ—置換されていてもよいァミノ （例、 ァ ミノ、 メチルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジイソプロピルァミノ、 フエニルァ ミノ、 N—フエニル一 N—メチルァミノ） ；
2) ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） および C i-6アルキル 力 選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよいモノ—またはジ — C i - eアルキル—カルボキサミド（例、 ァセチルァミノ、 へキサノィルアミ ノ、 トリフルォロアセチルァミノ、 N—ァセチルー N—メチルァミノ、 ペン タフルォロプロピオニルァミノ） ；
3) C i-6アルキルで置換されていてもよい C ,_6アルコキシ—カルボキサミド (例、 ter t—ブトキシカルポキサミド、 N— tert—ブトキシカルポ二ルー N ーメチルァミノ） ；
4) C ,_6アルキルで置換されていてもよい C 6_14ァリール一力ルポキサミド（例、 フエ二ルカルポキサミド） ；
5) C wアルキルで置換されていてもよい C 7— 13ァラルキル一カルボキサミド (例、 ベンジルカルポキサミド、 フエネチルカルポキサミド） ；
6) C wアルキルで置換されていてもよい 5ないし 6員芳香族複素環—カル ポキサミド（例、 フリルカルポキサミド、 ピロリルカルポキサミド、 チェニル カルポキサミド、 ピリジルカルポキサミド） ；
7) C 卜6アルキルで置換されていてもよい 5ないし 6員非芳香族複素環一力 ルポキサミド（例、テトラヒドロフリル力ルポキサミド）；などが挙げられる。
Dで示される 「置換されていてもよいァシル基」 の好適な例としては、 (1) カルポキシル；
(2) — 6アルキル—カルポニル (例、 ァセチル） ；
(3) — 6アルコキシ—カルポニル (例、 メトキシカルポニル、エトキシカル ポニル） ；
(4) (^ - 6アルキルスルホニル (例、メチルスルホニル、ェチルスルホニル) ；
(5) アルキルでモノーまたはジー置換されていてもよい力ルバモイル (例、 力ルバモイル、 ジメチルカルバモイル） ；
(6) — 6アルキルでモノーまたはジ—置換されていてもよいスルファモイ' ル （例、 スルファモイル、 ジメチルスルファモイル) ；
(7) モノーまたはジ— C 6—14ァリ一ルー力ルバモイル (例、 フエ二ルカルバ モイル） ；
(8) モノーまたはジー C 7—|3ァラルキル一力ルバモイル （例、 ベンジルカル バモイル） ；
(9) 環を形成していてもよい （モノ一もしくはジ— い 1()アルキル） ホスホ ノ基 (例、 ジメチルホスホノ；ジェチルホスホノ；ジイソプロピルホスホノ ； ジブチルホスホノ ； 2 _ォキシドー 1 , 3 , 2—ジォキサホスフイナニル） ； などが挙げられる。 . Dは、 好ましくは置換されていてもよい環状基であり、 さらに好ましくは
(1) ォキソ；
(2) ヒドロキシ； ' (3) シァノ ；
(4) ハロゲン原子；
(5) C ,_6アルキレンジォキシ；
(6) カルボキシル；
(7) ハロゲン原子；ヒドロキシ；シァノ； — 6アルコキシ； C ,_6アルキル でモノーまたはジー置換されていてもよいァミノ； C アルキルで置換され ていてもよい 5ないし 6員芳香族複素環基 （例、 テトラゾリル） ； C Hアル キルで置換されていてもよい 5ないし 6員非芳香族複素環基 （例、 テトラヒ ドロフリル、 モルホリノ、 チオモルホリノ、 ピベリジニル、 ピロリジニル、 ピペラジニル、 ジォキソチアゾリジニル、 ジォキソォキサゾリジニル） ；カ ルポキシル基； C 6アルコキシ—カルポニル；環を形成していてもよい （モ ノーもしくはジ—（： ,。アルキル) ホスホノ基；力ルバモイル；ハロゲン原 子、ヒドロキシおよび C ,_6アルコキシ—カルポニルから選ばれる 1ないし 3 個の置換基で置換されていてもよいモノ—またはジー C ェ アルキル一カル バモイル；ハロゲン化されていてもよい C ,_6アルキルおよびじ，_ 6アルコキ シから選ばれる lないし 3個の置換基1 置換されていてもよいモノーまたは ジ— c 6— 14ァリ一ルー力ルバモイル； c卜6アルキルでモノーまたはジー置換 されていてもよいァミノ、 ハロゲン化されていてもよい アルキル、 ヒド ロキシおよび C ,_6アルコキシ—カルポニルから選ばれる 1ないし 3個の置 換基で置換されていてもよいモノーまたはジー C 7— 13ァラルキル一力ルバモ ィル；スルファモイル；ハロゲン化されていてもよいモノ—またはジ— C卜 6アルキルスルファモイル；から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されて いてもよい C Hiアルキル基；
(8) C 3_1()シクロアルキル基；
(9) C 6_|4ァリール；
(10) C 7_13ァラルキル；
(11) 5ないし 6員芳香族複素環基 （例、 チアジアゾリル） ；
' (12) 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C wアルコキシ基； (13) 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C アルキルチオ； (14) C 6一 14ァリールォキシ； '
(15) C卜6アルキルでモノ—またはジ—置換されていてもよいアミノ ；
(16) 0 ^ ,0アルキルでモノ—もしくはジ—置換されていてもよいホスホノ — C Mアルキルアミノ；
(17) ハロゲン原子および C ,_6アルキルから選ばれる 1ないし 3個の置換基 で置換されていてもよいモノ—またはジー C i - eアルキル—力ルポキサミド；
(18) 環を形成していてもよい （モノーもしくはジ—（ 卜,。アルキル） ホス ホノ基；
(19) アルキル—力ルポニル； ,
(20) — 6アルキル—スルホニル；
(21 ) C 3— 1()シクロアルキル—カルボ二ル；
(22) C 6— 14ァリール—カルポニル；
(23) C 7_|3ァラルキル—カルボニル；
(24) C 6_14ァリール— C 2— 6アルケニルー力ルポニル；
(25) アルコキシ—力ルポ二ル； (26) C wアルキルで置換されていてもよい 5ないし 6員芳香族複素環一力 ルポニル（例、 フロイル、 ピロリル力ルポニル、 ピリジルカルポニル） ；
(27) C卜6アルキルで置換されていてもよい 5ないし 6員非芳香族複素環一 カルボニル (例、 テトラヒドロフロイル) ；
(28) C ^ 6アルキルでモノーまたはジ—置換されていてもよい力ルバモイ ル；
(29) C ^ 6アルキルでモノ—またはジー置換されていてもよいスルファモイ ルから選ばれる 1ないし 3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、 「炭素数 6〜1 4のァリール基 （好ましくはフエニル、 ビフエ二リル） 」 、 「ベンゼン環と縮合していてもよい 5ないし 6員芳香族複素環基 （好ましく はフリル、 チェニル、 チアゾリル、 イミダゾリル、 ピラゾリル、 ピリジル、 ピラジニル、 インドリル、 キノリル、 イソキノリル、 ベンゾチアゾリル、 ベ ンゾチアジアゾリル、 イソォキサゾリル） 」 または 「ベンゼン環と縮合して いてもよい 5ないし 6員非芳香族複素環基 （好ましくはピロリジニル、 テト ラヒドロフラニル、 チアゾリニル、 ォキサゾリニル、 チアゾリジニル、 ォキ サゾリジニル、 ジォキソラニル、 ピベリジニル、 ピペラジエル、 モルホリノ、 チオモルホリノ、 ジヒドロベンゾフラニル） 」 である。
Dは、 特に好ましくは、 環を形成していてもよい （モノ—もしくはジー _IQアルキル） ホスホノ基 （好ましくは、 ジメチルホスホノ ；ジェチルホスホ ノ ；ジイソプロピルホスホノ ；ジブチルホスホノ ； 2—ォキシド— 1 , 3， 2 ージォキサホスフイナニル） で置換されていてもよい C ^アルキル基 （好ま しくはメチル、 ェチル） で置換されていてもよい炭素数 6〜1 4のァリール 基 （好ましくはフエニル） である。 Bで示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 および 「置換されてい てもよい複素環基」 としては、 R 1として例示したものが挙げられる。
Bは、 好ましくは 「置換されていてもよい炭化水素基」 であり、 さらに好 ましくは炭素数 1〜1 0のアルキル基 （例、 メチル、 イソプロピル、 t. -プチ ル）、置換されていてもよい炭素数 6〜 1 4のァリール基である。とりわけ、 置換されていてもよい炭素数 6〜 1 4のァリール基が好ましい。
Bの好適な具体例としては、 1〜 3個のハロゲン原子（例、 フッ素、塩素、 臭素、 ヨウ素）で置換されていてもよい C Mアルキル（例、 メチル、 ェチル、 トリフルォロメチル） 、 1〜 3個のハロゲン原子（例、 フッ素、塩素、 臭素、 ヨウ素）で置換されていてもよい C Hiアルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、 トリフルォロメトキシ）、ハロゲン原子（例、 フッ素、塩素、臭素、 ヨウ素)、， ニトロ、 ホルミル、 C Mアルキレンジォキシ （例、 メチレンジォキシ） 、 芳 香族複素環基 （例、 ベンゾフリル） から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置 換されていてもよい炭素数 6〜1 4のァリ一ル基 （好ましくはフエニルまた はビフエ二リル、 さらに好ましくはフエニル） が挙げられる。
なかでも、 1〜 3個のハロゲン原子 （好ましくは塩素、 臭素） で置換され ていてもよい炭素数 6〜1 4のァリ一ル基 （好ましくはフエニル） が好まし い。 Xは、 酸素原子、 硫黄原子または置換されていてもよい窒素原子を示す。
Xで示される置換されていてもよい窒素原子としては、 例えば、 一 N R 5 一 （式中、 R 5は水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基、 置換されてい てもよい複素環基または置換されていてもよいァシル基を示す） などが挙げ られる。
ここで、 R 5で示される 「置換されていてもよい炭化水素基」 および「置換 されていてもよい複素環基」としては、 R 1として例示したものが挙げられる。
R 5で示される置換されていてもよいァシル基としては、 R 1で示される「置 換されていてもよい炭化水素基」 における置換基として例示したものが挙げ られる。
R 5は、 好ましくは水素原子、 置換されていてもよい炭化水素基など、 さら に好ましくは水素原子、 置換されていてもよいアルキル基などであり、 とり わけ、 水素原子、 C i _4アルキル基などが好ましい。
Xは、 好ましくは酸素原子または硫黄原子であり、 さらに好ましくは酸素 原子である。 Yで示される 「2価の非環状炭化水素基」 としては、 前記 Wとして例示し たものが挙げられる。
Υは、 好ましくは 2価の非環状炭化水素基、 さらに好ましくは炭素数 1な いし 4の 2価の脂肪族炭化水素基であり、特に好ましくは C,_4アルキレン（好 ましくは _CH2—、 一（C¾) 2—、 _ (CH2) 3—、 — (C¾)4一) である。 なかでも、 — (CH2) 2―、 一（CH2) 3—、 — (CH2) 4—などが好ましく、 とりわけ、 一（CH2) 2—な どが好ましい。 一般式 （I ) で表される化合物の好適な例としては、 以下の化合物 （A) 〜 （F ) などが挙げられる。
化合物 （A)
R 1が 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C Mアルキル、 1 〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C wアルコキシ、 ハロゲン原 子、 ニトロ、 ヒドロキシ、 ァミノ、 C 6— 14ァリ一ル、 C i— 3アルキレンジォキ シから選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい 「ベンゼン環 と縮合していていもよぃァゾリル基 （例、 ピロリル、 イミダゾリル、 ピラゾ リル、 ォキサゾリル、 イソォキサゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 ォ キサジァゾリル、 チアジアゾリル、 トリァゾリル、 テトラゾリル） 」 ；
Aが置換されていてもよい環状アミノ基；
Bが 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C 6アルキル、 C ,.6 アルコキシ、 ハロゲン原子、 ニトロ、 ホルミルおよび C ,—3アルキレンジォキ シから選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい炭素数 6〜 1 4のァリール基 （好ましくはフエニル） ；
Xが酸素原子または硫黄原子；かつ
Yが炭素数 1ないし 4の 2価の脂肪族炭化水素基 （好ましくは _4アルキ レン） である化合物。 化合物 （B ) R 'が 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C ,_6アルキル、 1 〜'3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C ,_6アルコキシ、 ハロゲン原 子、 ニトロ、 ヒドロキシ、 ァミノ、 C 6 14ァリール、 (^ _ 3アルキレンジォキ シから選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい 「ベンゼン環 と縮合していていもよぃァゾリル基 (例、 ピロリル、 イミダゾリル、 ピラゾ リル、 ォキサゾリル、 イソォキサゾリル、 チアゾリル、 イソチアゾリル、 ォ キサジァゾリル、 チアジアゾリル、 トリァゾリル、 テトラゾリル） J ；
Aが _ N R 2_W—D (R 2が水素原子または C卜6アルキル基、 Wが結合 手または C卜,,アルキレン、 Dが置換されていてもよい環状基） ；
Bが 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C ,_6アルキル、 Cト 6 アルコキシ、 ハロゲン原子、 ニトロ、 ホルミルおよび Cぃ3アルキレンジォキ シから選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい炭素数 6〜1 4のァリール基 （好ましくはフエニル） ；
Xが酸素原子または硫黄原子；かつ
Yが炭素数 1ないし 4の 2価の脂肪族炭化水素基 （好ましくは — 4アルキ レン) である化合 fe。 化合物 （C)
R 1が （1) 1〜3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） で置換されていてもよい C Hアルキル （例、 メチル、 ェチル） 、 1〜3個の ハ曰ゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） で置換されていてもよい C ,.6アルコキシ (例、 メトキシ、 エトキシ) 、 ハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 ニトロ、 ヒドロキシ、 ァミノ、 C 6_14ァリール （例、 フエニル） 、 （：卜 3アルキレンジォキシ (例、 メチレンジォキシ、 エチレンジ 才キシ) 、 ^—,。アルキルスルホニル基 （例、 メチルスルホニル、 ェチルス ルホニル） 、 ヒドロキシー C 6アルキル （例、 ヒドロキシメチル) から選ば れる 1ないし 3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、
イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリルまたは 1 H インダゾリル； または (2) 1〜 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） で置換さ れていてもよい C アルコキシ基 (例、 メトキシ、 Xトキシ) 、 ハロゲン原 子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 ニトロ、 ヒドロキシ、 ァミノ、 _ 3アルキレンジォキシ (例、 メチレンジォキシ、 エチレンジォキシ) から選 ばれる 1ないし 3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、
炭素数 1〜 1 0のアルキル基、 炭素数 6〜 1 4のァリール基、 炭素数 3〜 1 , 0のシクロアルキル基、 炭素数 7〜 1 4のァラルキル基、 炭素数 8〜： 1 3の ァリールアルケニル基、 炭素数 4〜1 3のシクロアルキルアルキル基 (好ま , しくは炭素数 6〜1 4のァリ一ル基） ；
[R 'は好ましくは 1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C ,_6ァ ルキル基でそれぞれ置換されていていもよいイミダゾリルまたはべンズイミ ダゾリル；さらに好ましくはべンズィミダゾリル] ；
Aが
1) ォキソ；
2) ヒドロキシ；
3) シァノ ；
4) ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） ；
5) C ,-6アルキレンジォキシ （例、 メチレンジォキシ、 エチレンジォキシ) ；
6)ハロゲン原子（例、 フッ素、塩素、 臭素、 ヨウ素） ；ヒドロキシ；シァノ ； C^— 6アルコキシ (例、 メトキシ） ； C ,_6アルキルでモノ—またはジ一置換 されていてもよいアミノ (例、 ァミノ、 メチルァミノ、 ジメチルァミノ） ； C Hアルキルで置換されていてもよい 5ないし 6員芳香族複素環基（例、 テ トラゾリル） ； C ,_6アルキルで置換されていてもよい 5ないし 6員非芳香族 複素環基 （例、 テトラヒドロフリル、 モルホリノ、 チオモルホリノ、 ピペリ ジニル、 ピロリジニル、 ピペラジニル、 ジォキソチアゾリジニル、 ジォキソ ォキサゾリジニル） ；カルポキサミド；ハロゲン化されていてもよいモノ— またはジー C アルキル一カルボキサミド（例、 ァセチルァミノ、 トリフル ォロアセチルァミノ） ；モノーまたはジー — 6アルコキシ一力ルポキサミド
(例、 ter t—ブトキシカルポキサミド）から選ばれる 1ないし 3個の置換基で 置換されていてもよい C ,_6アルキル基 （例、 メチル、 ェチル） ；
7) ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 ハロゲン化されてい てもよい C 卜6アルキルおよび 6アルコキシから選ばれる 1ないし 3個の 置換基で置換されていてもよい C 6-|4ァリール （例、 フエニル） ；
8) C wアルキレンジォキシで置換されていてもよい C 7_13ァラルキル基 (例、
9) C卜6アルキル基で置換されていてもよい 5ないし 6員含窒素複素環基 (例、 ピリジル、 ピベリジニル、 ピリミジニル、 ピロリジニル） ；
10) C |-6アルキルでモノーまたはジー置換されていてもよいアミノ （例、 ァ ミノ、 メチルァミノ、 ジメチルァミノ） ；
1 1 ) C 6アルキル一力ルポニル (例、 ァセチル） ；
12) C卜 6アルキルースルホニル（例、メチルスルホニル、ェチルスルホニル)；
13) C 3— IQシクロアルキル—カルポニル (例、 シクロへキシルカルポニル） ；
14) C 6_|4ァリール一力ルポニル (例、 ベンゾィル） ；
15) C 7_13ァラルキル—カルポニル （例、 ベンジルカルボニル、 フエネチル 力ルポニル） ； '
16) C 6— 14ァリ一ルー C 2_6アルケニル—カルポニル (例、 スチリルカルポ二 ル）； ■
17) (： アルコキシ一力ルポニル (例、 メトキシカルポニル、 エトキシカル ポニル、 プロポキシ力ルポニル、 ブトキシカルポニル、 ter t—ブト'キシカル ポニル） ；
18) C卜 6アルキルで置換されていてもよい 5ないし 6員芳香族複素環—カル ボニル (例、フロイル、ピロリル力ルポニル、テノィル、ピリジルカルポニル)；
19) C アルキルで置換されていてもよい 5ないし 6員非芳香族複素環—力 ルポニル (例、 テトラヒドロフロイル） ；
20) カルボキサミド；
21) ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） および アルキル から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよいモノ—またはジ 一 アルキル一力ルポキサミド（例、 ァセチルァミノ、 へキサノィルアミ ノ、 卜リフルォロアセチルァミノ、 N—ァセチル— N—メチルァミノ、 ペン 夕フルォロプロピオニルァミノ) ；
22) C 3_,。シクロアルキル一力ルポキサミド（例、 シクロへキシルカルポキサ ミド） ；
23) C 卜6アルキレンジォキシで置換されていてもよい C 6—14ァリ一ルーカル ポキサミド（例、 フエ二ルカルポキサミド） ；
24) C 7_|3ァラルキル—カルポキサミド （例、 ベンジルカルポキサミド、 フエ ネチルカルポキサミド） ；
25) C 6_14ァリ一ルー C 2— 6アルケニルーカルボキサミド（例、 スチリルカルポ キサミド） ；
26) アルコキシ—力ルポキサミド（例、 ter t—ブトキシカルボキサミド）；
27) C ,_6アルキルで置換されていてもよい 5ないし 6員芳香族複素環—カル ポキサミド（例、 フリルカルポキサミド、 ピロリルカルボキサミド、 チェニル
,カルポキサミド、 ピリジルカルポキサミド） ；
28) C Mアルキルで置換されていてもよい 5ないし 6員非芳香族複素環—力 ルポキサミド（例、 テトラヒドロフリルカルポキサミド） ；から選ば る 1な いし 3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、
1ーピペリジニル、 1ーピペラジニル、 4 一モルホリニルまたは 4 一チォモ ルホリニル；
Bが （1) 1〜 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） で 置換されていてもよい C wアルキル （例、 メチル、 ェチル、 トリフルォロメ チル） 、 1〜3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） で置 換されていてもよい C wアルコキシ （例、 メトキシ、 エトキシ、 トリフルォ ロメトキシ） 、 ハロゲン原子（例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 ニトロ、 ホルミル、 C |-3アルキレンジォキシ (例、 メチレンジォキシ) 、 芳香族複素 環基 （例、 ベンゾフリル） から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されて いてもよい炭素数 6〜1 4のァリール基 （好ましくはフエニル） または （2) 炭素数 1〜1 0のアルキル基 (例、 メチル、 イソプロピル、 t. -ブチル) ； [ Bは好ましくは 1〜3個のハロゲン原子 （好ましくは塩素、 臭素). で置換 されていてもよい炭素数 6〜1 4のァリ一ル基 （好ましくはフエニル） ] ； Xが酸素原子または硫黄原子；かつ
Yが炭素数 1ないし 4の 2'価の脂肪族炭化水素基 （好ましくは CMアルキ レン） である化合物。 化合物 （D) .
R 'が （1 ) 1〜3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） で置換されていてもよい C wアルキル （例、 メチル、 ェチル） 、 1〜3個の ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） で置換されていてもよい C ,_6アルコキシ (例、 メトキシ、 エトキシ） 、 ハロゲン原子 (例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 ニトロ、 ヒドロキシ、 ァミノ、 C 6_14ァリール （例、 フエニル) 、 C ^ gアルキレンジォキシ (例、 メチレンジォキシ、 エチレンジ ォキシ） 、 Ο ^,οアルキルスルホニル基 (例、 メチルスルホニル、 ェチルス ルホニル） 、 ヒドロキシ—C卜6アルキル (例、 ヒドロキシメチル) から選ば れる 1ないし 3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、
ィミダゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリルまたは 1 H—インダゾリル； または
(2) ：！〜 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） で置換さ れていてもよい C wアルコキシ基 (例、 メトキシ、 エトキシ） 、 ハロゲン原 子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 ニトロ、 ヒドロキシ、 ァミノ、
_ 3アルキレンジォキシ (例、 メチレンジォキシ、 エチレンジォキシ) から選 ばれる 1ないし 3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、
炭素数 1〜 1 0のアルキル基、 炭素数 6〜 1 4のァリ一ル基、 炭素数 3〜 1 0のシクロアルキル基、 炭素数？〜 1 4のァラルキル基、 炭素数 8〜 1 3の ァリールアルケニル基、 炭素数 4〜1 3のシクロアルキルアルキル基 (好ま しくは炭素数 6〜： L 4のァリール基） ；
[ R 1は好ましくは 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C 卜 6ァ ルキル基でそれぞれ置換されていていもよいイミダゾリルまたはべンズイミ ダゾリル；さらに好ま Aが— N R 2— W— D；
R 2が水素原子または C Hアルキル基、 Wが結合手または ( 4アルキレン、 Dが
( 1) ォキソ；
(2) ヒドロキシ； '
(3) シァノ ；
(4) ハロゲン原子；
(5) C卜6アルキレンジォキシ；
(6) 力ルポキシル；
(7) ハロゲン原子；ヒドロキシ；シァノ； アルコキシ； Cい 6アルキル でモノ—またはジー置換されていてもよいアミノ； C ,_6アルキルで置換され ていてもよい 5ないし 6員芳香族複素環基 （例、 テトラゾリル） ； C Hアル キルで置換されていてもよい 5ないし 6員非芳香族複素環基 （例、 テトラヒ ドロフリル、 モルホリノ、 チオモルホリノ、 ピベリジニル、 ピロリジニル、 ピペラジニル、 ジォキソチアゾリジニル、 ジォキソォキサゾリジニル) ；カ ルポキシル基; C ^ 6アルコキシ—カルポニル；環を形成していてもよい (モ ノーもしくはジ一 C^— 10アルキル) ホスホノ基；力ルバモイル；ハロゲン原 子、ヒドロキシおよび C Hアルコキシ—カルポニルから選ばれる 1ないし 3 個の置換基で置換されていてもよいモノーまたはジー C i— eアルキル一カル バモイル；ハロゲン化されていてもよい C ,.6アルキルおよび C i _6アルコキ シから選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよいモノーまたは ジ— C 6_|4ァリール—力ルバモイル； C卜6アルキルでモノ—または 一置換 されていてもよいァミノ、 ハロゲン化されていてもよい C ,_6アルキル、 ヒド ロキシおよび C ,_6アルコキシ一力ルポニルから選ばれる 1ないし 3個の置 換基で置換されていてもよいモノ—またはジー C 7_13ァラルキル—カルバモ ィル；スルファモイル；ハロゲン化されていてもよいモノーまたはジー Cい 6アルキルスルファモイル；から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されて いてもよい C ,_6アルキル基；
(8) C 3_,。シクロアルキル基； (9) C 6_14ァリール；
(10) C 7— |3ァラルキル；
(1 1) 5ないし 6員芳香族複素環基 （例、 チアジアゾリル） ；
(1 2) 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C ,_6アルコキシ基； (13) 1〜 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C ,_6アルキルチオ；
(14) C 6_14ァリールォキシ；
(15) C ,_6アルキルでモノ—またはジ—置換されていてもよいアミノ ；
(16) 0 ^ ,0アルキルでモノ—もしくはジ—置換されていてもよいホスホノ 一 C ,-6アルキルアミノ ；
(17) ハロゲン原子および C ,_6アルキルから選ばれる 1ないし 3個の置換基 で置換されていてもよいモノ—またはジー C ^ 6アルキル—力ルポキサミド；
(18) 環を形成していてもよい （モノーもしくはジ— C i—,。アルキル） ホス ホノ基；
(19) アルキル一力ルポニル；
(20) アルキル—スルホニル；
(21) C 3_i。シクロアルキル—力ルポニル；
(22) C 6_14ァリール—力ルポニル；
(23) C 7_13ァラルキル—力ルポ二ル；
(24) C 6_14ァリール— C 2_6アルケニルーカルポニル；
(25) C ^ 6アルコキシ—カルポニル；
(26) C ,_6アルキルで置換されていてもよい 5ないし 6員芳香族複素環—力 ルポニル (例、 フロイル、 ピロリル力ルポニル、 ピリジルカルポニル) ；
(27) C ,_6アルキルで置換されていてもよい 5ないし 6員非芳香族複素環— カルボニル (例、 テトラヒドロフロイル） ；
(28) C i— eアルキルでモノ—またはジ—置換されていてもよい力ルバモイ ル；
(2^ (^— 6アルキルでモノーまたはジ—置換されていてもよいスルファモイ ルから選ばれる 1ないし 3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、 「炭素数 6〜1 4のァリール基 (好ましくはフエニル、 ビフエ二リル） 」 、 「ベンゼン環と縮合していてもよい 5ないし 6員芳香族複素環基 （好ましく はフリル、 チェニル、 チアゾリル、 イミダゾリル、 ピラゾリル、 ピリジル、 ピラジニル、 インドリル、 キノリル、 イソキノリル、 ベンゾチアゾリル、 ベ ンゾチアジアゾリル、 イソォキサゾリル) J または 「ベンゼン環と縮合して いてもよい 5ないし 6員非芳香族複素環基 （好ましくはピロリジニル、 テト ラヒドロフラニル、 チアゾリニル、 ォキサゾリニル、 チアゾリジニル、 ォキ サゾリジニル、 ジォキソラニル、 ピベリジニル、 ピペラジニル、 ΐルホリノ、 チオモルホリノ、 ジヒドロベンゾフラニル） 」 ；
[Dは好ましくは、 ¾を形成していてもよい （モノ一もしくはジ—（：ト,。ァ ルキル） ホスホノ基 (好ましくは、 ジメチルホスホノ ；ジェチルホスホノ ； ジイソプロピルホスホノ ；ジブチルホスホノ ； 2—ォキシド— 1 , 3， 2—ジ ォキサホスフイナニル） で置換されていてもよい C ,—6アルキル基 （好ましく はメチル、ェチル）で置換されていてもよい炭素数 6〜1 4のァリール基（好 ましくはフエニル） ] ；
Bが （1) ：!〜 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） で 置換されていてもよい C H;アルキル (例、 メチル、 ェチル、 トリフルォロメ チル） 、 1〜 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） で置 換されていてもよい C Mアルコキシ (例、 メトキシ、 エトキシ、 トリフル才 ロメトキシ） 、 ハロゲン原子（例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 ニトロ、 ホルミル、 C卜3アルキレンジォキシ (例、 メチレンジォキシ) 、 芳香族複素 環基 （例、 ベンゾフリル) から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されて いてもよい炭素数 6〜1 4のァリール基 （好ましくはフエニル） または （2) 炭素数 1〜 1 0のアルキル基 (例、 メチル、 イソプロピル、 t . -プチル) ； [ Bは好ましくは 1〜3個のハロゲン原子 （好ましくは塩素、 臭素） で置換 されていてもよい炭素数 6〜1 4のァリ一ル基 （好ましくはフエ二ル） ] ； Xが酸素原子または硫黄原子；カゝっ
Yが炭素数 1ないし 4の 2価の脂肪族炭化水素基 （好ましくは CMアルキ レン) である化合物。 化合物 （E)
R 'がモノーまたはジー C MQアルキルアミノ (例、 メチルァミノ、 ジメチ ルァミノ、 ェチルァミノ、 ジェチルァミノ、 ェチルメチルァミノ、 プロピル ァミノ、 ジブチルァミノ） ； [ C卜6アルコキシ一力ルポニルで置換されてい てもよい]モノ—またはジ— C 2 アルケニルァミノ （例、ジァリルァミノ） ； モノーまたはジー C 3_1Qシクロアルキルアミノ（例、シクロへキシルァミノ） ； [ C ,.6アルキルで置換されていてもよい複素環チォ (例、ピリミジニルチオ）、 1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C 6_14ァリールチオ、 シァ ノ、 C ,_6アルキルチオ、 ハロゲン原子、 複素環カルポニル （例、 ジヒドロイ ンドリルカルボニル） から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていて もよい] モノーまたはジー C 。アルキル—カルポキサミド （例、 ァセチル ァミノ、 プロピオニルァミノ） ； C 6_14ァリ一ルーカルポキサミド （例、 ベン ゾィルァミノ） ； C 6— 14ァリ一ルァミノ (例、 フエニルァミノ） ； N - C 卜 10 アルキル一 N— C 6_14ァリールァミノ （例、 N—メチル—N—フエニルアミ ノ） ； N— C H。アルキル一 N— C 7-13ァラルキルァミノ （例、 N—メチルー N—ベンジルァミノ） ；モノ—またはジ— C Hiアルコキシ一力ルポキサミド (例、 ter t—ブトキシカルボキサミド） ； [ C Hiアルコキシ、 C 6— 14ァリー ルォキシ、 複素環基 (例、 トリァゾリル、 テトラゾリル)から選ばれる 1ない し 3個の置換基で置換されていてもよい]モノーまたはジ— C 6_14ァリ一ルー カルポキサミド （例、 フエ二ルカルポキサミド） ； [ C wアルコキシ、 八口 ゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい] モノ 一またはジー C 7— 13ァラルキル一力ルポキサミド （例、 ベンジルカルポキサ ミド、 フエネチルカルポキサミド、 フエニルプロピルカルポキサミド、 フエ 二ルブチルカルポキサミド） ； [八ロゲン原子、 C 卜6アルキルから選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい] 芳香族複素環—カルポキサ ミド（例、 フリルカルポキサミド、 ピロリルカルポキサミド、 チェ二ルカルポ キサミド、 ピリジルカルポキサミド、 ピリミジニルカルポキサミド、 1 H—ィ ンダゾリルカルボキサミド、 ベンゾフラ二ルカルポキサミド、 キノリルカル ポキサミド） ； [ォキソ、 （： 6アルコキシ一力ルポニル、 C ,_6アルコキシ— C fi 14ァリール (例、 メトキシフエニル) 、 C Hアルキル一力ルポ二ルー C 6_|4ァリール（例、ァセチルフエニル）、力ルバモイル、 C 7 13ァラルキル （例、 ベンジル）、 複素環基 （例、 ピペリジノ） から選ばれる 1ないし 3個の置換基 で置換されていてもよい] 5ないし 7員非芳香族複素環一力ルポキサミド（例、 テトラヒドロフリルカルボキサミド、 チオモルホリノカルポキサミド、 ピぺ リジノカルポキサミド、 ピペラジノカルボキサミド、 へキサメチレンイミ二 ルカルポキサミド、 チアゾリジニルカルポキサミド） ；
[ C ,-6アルコキシ—カルポキサミド （例、 メトキシカルボキサミド、 ェトキ シカルボキサミド） で置換されていてもよい C ,_6アルキルで置換されていて もよい] C 3 1 ()シクロアルキル一力ルポキサミ 'ド （例、 シクロペンチルカル ポキサミド、 シクロへキシルカルポキサミド） ；
[ハロゲン原子で置換されていてもよい] C 8_|3ァリールアルケニルーカル ポキサミド （例、 スチリルカルポキサミド） ；
C 8_13ァリールアルキニルーカルポキサミド （例、 フエ二ルェチ二ルカルポ キサミド） ；
芳香族複素環 （例、 チェニル、 フリル、 インドリル） —C卜 6アルキル—カル ポキサミド；
C 6 14ァリールスルホニルァミノ （例、 フエニルスルホニルァミノ） ；
[ヒドロキシ、 C 卜 6アルコキシ、 C i— eアルキルチオ、 ハロゲン原子、 Cト 6アルコキシ—力ルポニル、 6アルコキシ—カルポキサミド、 シァノ、 C
1― 6アルキルスルホニル、力ルバモイルから選ばれる 1ないし 3個の置換基で 置換されていてもよい]モノーまたはジー — 6アルキル—力ルバモイルアミ ノ（例、 メチルカルバモイルァミノ、 ter t-ブチルカルバモイルァミノ） ；
[ヒドロキシで置換されていてもよい] C 3 i。シクロアルキル一力ルバモイ ルァミノ (例、 シクロプロピル力ルバモイルァミノ、 シクロペンチルカルバ
[ 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C wアルキル、 Cト 6アルキル一力ルポニルで置換されていてもよいスルファモイル、 モノ—また はジー C 1→アルキルァミノ、モノ一もしくはジ一じ 10アルキルホスホノ - (： fiアルキル基、 ハロゲン原子、 C 6_|4ァリ一ルスルホニル （例、 フエニル スルホニル） 、 C 7 _ 1 3ァラルキルォキシ （例、 ベンジルォキシ） 、 C i— 6ァ ルコキシから選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい] C 6— 1 4ァリール一力ルバモイルァミノ (例、 フエ二ルカルバモイルァミノ） ； [モノーまたはジー C卜 6アルキルァミノ、ハロゲン原子から選ばれる 1ない し 3個の置換基で置換されていてもよい C卜6アルキル；ハロゲン原子；スル ファモイル；ヒドロキシ； C 6アルコキシから選ばれる 1ないし 3個の置換 基で置換されていてもよい] C 7— 4ァラルキル一力ルバモイルァミノ （例、 ベンジルカルバモイルァミノ、 フエネチルカルバモイルァミノ、 ジフエニル ェチルカルバモイルァミノ） ；
C アルコキシ—力ルポ二ルカルバモイルァミノ（例、 メトキシカルボニル 力ルバモイルァミノ、 エトキシカルポ二ルカルバモイルァミノ） ；
C 4_13シクロアルキルアルキル一力ルバモイルァミノ (例、 シクロへキシル メチルカルバモイルァミノ) ；
[ォキソ、 アルキル、 ヒドロキシ、 C 1-6アルコキシから選ばれる 1ない し 3個の置換基で置換されていてもよい] 複素環 （例、 チェニル、 フリル、 ォキサゾリル、 イソキサゾリル、 イミダゾリル、 卜リアゾリル、 テトラゾリ ル、 ピリジル、 インドリル、 1 H—ィンダゾリル、 ベンズィミダゾリル、 テト ラヒドロフリル、 ピロリジニル、 ピベリジニル、 モルホリニル、 チオモルホ リニル） — C ,_10アルキル一力ルバモイルァミノ (例、 メチルカルバモイル ァミノ、 ェチルカルバモイルァミノ） ；
[ C ,_6アルキルおよび C Hiアルコキシから選ばれる 1ないし 3個の置換基で 置換されていてもよい] 芳香族複素環力ルバモイルァミノ （例、 イソキサゾ リル力ルバモイルァミノ、 ベンゾチアゾリルカルバモイルァミノ） ；
[ C Mアルキルで置換されていてもよい] 非芳香族複素環力ルバモイルアミ ノ (例、 ピロリジニルカルバモイルァミノ） ；または
c 7 _ 1 4ァラルキルォキシ—力ルバモイルァミノ (例、 ベンジルォキシカルバ
Aが （1) - N R 2— W— D； R 2が水素原子または C wアルキル基、 Wが結合手または C卜 4アルキレン、 Dが環を形成していてもよい （モノーもしくはジー アルキル） ホスホ ノ基 (好ましくは、 ジメチルホスホノ ；ジェチルホスホノ ；ジイソプロピル ホスホノ ；ジブチルホスホノ ； 2 一ォキシドー 1 , 3 , 2ージォキサホスフィ ナニル） で置換されていてもよい C Hiアルキル基 （好ましくはメチル、 ェチ ル） で置換されていてもよい炭素数 6〜1 4のァリール基 （好ましくはフエ ニル） ；または （2)
1) ォキソ；
2) ヒドロキシ；
3) シァノ ；
4) ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） ；
5) C 1—6アルキレンジォキシ (例、 メチレンジォキシ、 エチレンジォキシ) ；
6)ハロゲン原子（例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） ；ヒドロキシ；シァノ ； アルコキシ (例、 メ卜キシ） ； C ,_f)アルキルでモノ—またはジー置換 されていてもよいアミノ (例、 ァミノ、 メチルァミノ、 ジメチルァミノ） ； C Hアルキルで置換されていてもよい 5ないし 6員芳香族複素環基（例、 テ トラゾリル） ； C Hアルキルで置換されていてもよい 5ないし 6員非芳香族 複素環基 （例、 テトラヒドロフリル、 モルホリノ、 チオモルホリノ、 ピペリ ジニル、 ピロリジニル、 ピペラジニル、 ジォキソチアゾリジニル、 ジォキソ ォキサゾリジニル） ；カルポキサミド；ハロゲン化されていてもよいモノー またはジー — 6アルキル一力ルポキサミド（例、 ァセチルァミノ、 トリフル ォロアセチルァミノ） ；モノ—またはジー アルコキシ—力ルポキサミド (例、 ter t—ブトキシカルポキサミド）から選ばれる 1ないし 3個の置換基で 置換されていてもよい C Mアルキル基 （例、 メチル、 ェチル） ；
7) ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 ハロゲン化されてい てもよい C wアルキルおよび C^— eアルコキシから選ばれる 1ないし 3個の 置換基で置換されていてもよい C 6—14ァリール （例、 フエニル） ； ' 8) C ,.,；アルキレンジォキシで置換されていてもよい C 7-13ァラルキル基 (例、 ベンジル、 ベンズヒ 9) C 6アルキル基で置換されていてもよい 5ないし 6員含窒素複素環基 (例、 ピリジル、 ピぺリジニル、 ピリミジニル、 ピ口リジニル） ；
10) C アルキルでモノーまたはジ—置換されていてもよいアミノ （例、 ァ ミノ、 メチルァミノ、 ジメチルァミノ） ；
1 1 ) (：卜 6アルキル—カルポニル (例、 ァセチル） ；
12) C j _ 6アルキルースルホニル（例、メチルスルホニル、ェチルスルホニル)；
13) C 3_1βシクロアルキル—カルボニル (例、 シクロへキシルカルポニル） ；
14) C 6— 14ァリール一力ルポニル (例、 ベンゾィル） ； '
15) C 7_13ァラルキル一カルボニル (例、 ベンジルカルポニル、 フエネチル カルボニル） ；
16) C 6_14ァリ一ルー C 2— 6アルケニルーカルポニル (例、 スチリルカルポ二 ル） ；
17) アルコキシ一力ルポニル（例、 メトキシカルボニル、 エトキシカル ポニル、 プロポキシ力ルポニル、 ブトキシカルボニル、 ter t—ブトキシカル ポニル） ；
18) C ,_6アルキルで置換されていてもよい 5ないし 6員芳香族複素環—カル ポニル (例、フロイル、ピロリル力ルポニル、テノィル、ピリジルカルポニル)；
19) C wアルキルで置換されていてもよい 5ないし 6員非芳香族複素環一力 ルポニル (例、 テトラヒドロフロイル） ；
20) 力ルポキサミド；
21) ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） および アルキル から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよいモノーまたはジ 一 アルキル—カルポキサミド（例、 ァセチルァミノ、 へキサノィルアミ ノ、 トリフルォロアセチルアミソ、 N—ァセチルー N—メチルァミノ、 ペン タフルォロプロピオニルァミノ) ；
22) C 3— 1Qシクロアルキル—カルポキサミド（例、 シクロへキシルカルポキサ ミド） ；
23) C ,_6アルキレンジォキシで置換されていてもよい C 6_14ァリ一ルーカル ポキサミド（例、 フエ二ルカルポキサミド） ； 24) C 7_13ァラルキル一力ルポキサミド （例、 ベンジルカルポキサミド、 フェ ネチルカルポキサミド） ；
25) C 6— 14ァリール一 C 2_6アルケニル—力ルポキサミド（例、 スチリルカルポ キサミド） ；
26) 0^ - 6アルコキシ一力ルポキサミド（例、 tert—ブトキシカルボキサミド）；
27) C アルキルで置換されていてもよい 5ないし 6員芳香族複素環—カル ポキサミド（例、 フリルカルポキサミド、 ピロリルカルボキサミド、 チェニル カルポキサミド、 ピリジルカルポキサミド） ；
28) C ,_6アルキルで置換されていてもよい 5ないし 6員非芳香族複素環一力 ルポキサミド（例、 テトラヒドロフリル力ルポキサミド） ；から選ばれる 1な いし 3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、
1ーピペリジニル、 1ーピペラジニル、 4一モルホリニルまたは 4一チォモ ルホリニル；
[Aは好ましくは前記 （1) ] ；
Bが （1) 1〜 3個のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） で 置換されていてもよい C アルキル （例、 メチル、 ェチル、 トリフルォロメ チル） 、 1〜 3個の八ロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） で置 換されていてもよい C wアルコキシ （例、 メトキシ、 エトキシ、 トリフルォ ロメトキシ） 、 ハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 ニトロ、 ホルミル、 C卜3アルキレンジォキシ (例、 メチレンジォキシ) 、 芳香族複素 環基 （例、 ベンゾフリル） から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されて いてもよい炭素数 6〜1 4のァリール基 （好ましくはフエニル） または （2) 炭素数 1〜1 0のアルキル基 （例、 メチル、 イソプロピル、 t. -プチル） ； [ Bは好ましくは 1〜3個のハロゲン原子 （好ましくは塩素、 臭素） で置換 されていてもよい炭素数 6〜1 4のァリール基 （好ましくはフエ二ル） ] ； Xが酸素原子または硫黄原子；かつ
Yが炭素数 1ないし 4の 2価の脂肪族炭化水素基 （好ましくは C,_4アルキ レン） である化合物。 化合物 （F)
3— [2—（1H—ベンズイミダゾールー 1—ィル）_ 4一（4—クロ口フエ二 ル）一 5ーォキサゾリル]— N— [4一（ジェチルホスホノメチル）フエニル]プ ロピオンアミド；
3— [4一（4一クロ口フエニル） - 2 -(4-モルホリ'ニル）— 5—ォキサゾ リル]— N— [4—(ジェチルホスホノメチル）フエニル]プロピオンアミド； 3_[4— .（4一クロ口フエニル）一 2—フエニル— 5―ォキサゾリル]一 N _
[4- (ジメチルホスホノメチル）フエニル]プロ'ピオンアミド；
3— [2—（ 1 H—べンズイミダゾ一ルー 1—ィル）—4一（4一クロ口フエ二 ル）一 5—ォキサゾリル]一 N— {4_ [(2—ォキシドー 1, 3, 2—ジォキサ ホスフィナン— 2—ィル）メチル]フエ二ル}プロピオンアミド；
4一 [2—（1H—ベンズイミダゾ一ル— 1一ィル）—4一（4—クロ口フエ二 ル）— 5—ォキサゾリル]一 N— [(4—ジメチルホスホノメチル）フエニル]ブ タナミド；
1一 {3— [2_ (1H—ベンズイミダゾ一ルー 1ィル）—4一（4—クロロフ ェニル）一 5 -ォキサゾリル]プロパノィル }— 4—ピペリジノール；
4一 {3— [2— (1H—ベンズイミダゾ一ル— 1ィル）— 4— (4—クロロフ シド；
4一 [2—（1H—ベンズイミダゾール— 1ーィル）_4_(4一クロ口フエ二 ル）— 5—ォキサゾリル]— N '— [ ( 4—ジェチルホスホノメチル)フェニル]ブ 夕ナミド；または
4— {3— [4— (4一クロ口フエ二ル）一 2— (1—メチルー 1H Γンド一 ルー 3—ィル）一'5—ォキサゾリル]プロパノイリレ}チオモルホリン一 1, 1 ' 一ジォキシド。 式 （I) で表される化合物の塩としては、 薬理学的に許容される塩が好ま しく、 このような塩としては、 例えば無機塩基との塩、 有機塩基との塩、 無 機酸との塩、 有機酸との塩、 塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げら れる。
無機塩基との塩の好適な例としては、 ナトリウム塩、 カリウム塩などのァ ルカリ金属塩；カルシウム塩、 マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩； ならびにアルミニウム塩、 アンモニゥム塩などが挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、 トリメチルァミン、 トリェチルアミ ン、 ピリジン、 ピコリン、.エタノールァミン、 ジエタノールァミン、 卜リエ ァミンなどとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、 塩酸、 臭化水素酸、 硝酸、 硫酸、 リン 酸などとの塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、 ギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 フマ ル酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレイン酸、 クェン酸、 コハク酸、 リンゴ酸、 メ タンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸などとの塩 が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、 アルギニン、 リジン、 オル二 チンなどとの塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸 などとの塩が挙げられる。
. 上記した塩の中でもナトリウム塩、 カリウム塩、 塩酸塩などが好ましい。 化合物 （I ) のプロドラッグとは、 生体内における生理条件下で酵素や胃 酸等による反応により化合物 （I ) に変換する化合物、 すなわち酵素的に酸 化、 還元、 加水分解等を起こして化合物 （I ) に変化する化合物、 胃酸等に より加水分解などを起こして化合物 （I ) に変化する化合物をいう。 化合物 ( I ) のプロドラッグとしては、 化合物 ( I ) のァミノ基がァシル化、 アル キル化、 りん酸化された化合物 （例、 化合物 （I ) のァミノ基がエイコサノ ィル化、 ァラニル化、 ペンチルァミノカルポニル化、 ( 5—メチルー 2—ォ キソー 1 , 3—ジォキソレン一 4一ィル） メトキシカルボニル化、 テトラヒ ドロフラニル化、 ピロリジルメチル化、 ピバロィルォキシメチル化、 t e r t 一プチル化された化合物など） ；化合物 （I ) の水酸基がァシル化、 アル キル化、 りん酸化、 ほう酸化された化合物 （例、 化合物 （I ) の水酸基がァ セチル化、パルミトイル化、 プロパノィル化、 ピバロイル化、サクシニル化、 フマリル化、 ァラニル化、 ジメチルアミノメチルカルポニル化された化合物 など） ；化合物 （I ) の力ルポキシル基がエステル化、 アミド化された化合 物 （例、 化合物 （I ) の力ルポキシル基がェチルエステル化、 フエニルエス テル化、 カルポキシメチルエステル化、 ジメチルァミノメチルエステル化、 ピバロィルォキシメチルエステル化、 Xトキシカルポニルォキシェチルエス テル化、 フ夕リジルエステル化、 ( 5—メチル—2—ォキソ一 1 , 3 -ジォ キソレン一4—ィル) メチルエステル化、 シクロへキシルォキシカルボニル ェチルエステル化、 メチルアミド化された化合物など） ；等が挙げられる。 これらの化合物は自体公知の方法によって化合物 （I ) から製造することが できる。
また、 化合物 （I ) のプロドラッグは、 広川書店 1 9 9 0年刊 「医薬品の 開発」 第 7巻分子設計 1 6 3頁から 1 9 8頁に記載されているような、 生理 的条件で化合物 （I ) に変化するものであってもよい。
また、 化合物 （I ) は、 同位元素 （例、 ¾, "C， 35S, 1251など） などで標識 されていてもよい。 ' さらに、 化合物 （I ) は、 無水物であっても、 水和物であってもよい。 化合物 （I ) およびそのプロドラッグ （以下、 単に本発明化合物と略記す ることがある） は、 毒性が低く、 そのまま、 または薬理学的に許容し得る担 体などと混合して医薬組成物とすることにより、 哺乳動物 （例、 ヒト、 マウ ス、 ラット、 ゥサギ、 ィヌ、 ネコ、 ゥシ、 ゥマ、 ブ夕、 サル等） に対して、 神経栄養因子産生 ·分泌促進剤として用いることができる。
ここにおいて、 薬理学的に許容される担体としては、 製剤素材として慣用 の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、 固形製剤における賦形剤、 滑 沢剤、 結合剤、 崩壌剤；液状製剤における溶剤、 溶解補助剤、 懸濁化剤、 等 張化剤、 緩衝剤、 無痛化剤などとして配合される。 また必要に応じて、 防腐 剤、 抗酸化剤、 着色剤、 甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。 賦形剤の好適な例としては、 乳糖、 白糖、 D—マンニトール、 D—ソルビ トール、 デンプン、 α化デンプン、 デキストリン、 結晶セルロース、 低置換 度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリゥム、 アラビアゴム、 デキストリン、 プルラン、 軽質無水ケィ酸、 合成ケィ酸アル ミニゥム、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。
滑沢剤の好適な例としては、 ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸力 ルシゥム、 タルク、 コロイドシリカなどが挙げられる。
結合剤の好適な例としては、 ，ひ化デンプン、 ショ糖、 ゼラチン、 アラビア ゴム、 メチルセルロース、 カルボキシメチルセルロース、 カルポキシメチル セルロースナトリウム、 結晶セルロース、 白糖、 D—マンニトール、 トレハ ロース、 デキストリン、 プルラン、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロ キシプロピルメチルセルロース、 ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。 崩壊剤の好適な例としては、 乳糖、 白糖、 デンプン、 カルポキシメチルセ ルロース、 カルポキシメチルセルロースカルシウム、 クロスカルメロ一スナ トリウム、 カルポキシメチルスターチナトリウム、 軽質無水ケィ酸、 低置換 度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
溶剤の好適な例としては、 注射用水、 生理的食塩水、 リンゲル液、 アルコ, —ル、 プロピレングリコ一ル、 ポリエチレングリコール、 ゴマ油、 トウモロ コシ油、 オリ一ブ油、 綿実油などが挙げられる。
溶解補助剤の好適な例としては、 ボリエチレングリコール、 プロピレング リコール、 D—マンニ] ^一ル、 トレハロース、 安息香酸ベンジル、 ェタノ一 ル、 トリスァミノメタン、 コレステロール、 トリエタノ一ルァミン、 炭酸ナ トリウム、 クェン酸ナトリウム、 サリチル酸ナトリウム、 酢酸ナトリウムな どが挙げられる。
懸濁化剤の好適な例としては、 ステアリルトリエタノールァミン、 ラウリ ル硫酸ナトリウム、 ラウリルアミノプロピオン酸、 レシチン、 塩化べンザル コニゥム、 塩化べンゼトニゥム、 モノステアリン酸グリセリンなどの界面活 性剤；例えばポリビニルアルコール、 ポリビニルピロリドン、 力ルポキシメ チルセルロースナトリウム、 メチルセルロース、 ヒドロキシメチルセルロー ス、 ヒドロキシェチルセルロース、 ヒドロキシプロピルセルロースなどの親 水性高分子；ポリソルベート類、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙 げられる。
等張化剤の好適な例としては、 塩化ナトリウム、 グリセリン、 D—マンニ トール、 D—ソルビ 1 ル、 ブドウ糖などが挙げられる。
緩衝剤の好適な例としては、 リン酸塩、 酢酸塩、 炭酸塩、 クェン酸塩など の緩衝液などが挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、 ベンジルアルコールなどが挙げられる。 防腐剤の好適な例としては、 パラォキシ安息香酸エステル類、 クロロブ夕 ノール、 ベンジルアルコール、 フエネチルアルコール、 デヒドロ酢酸、 ソル ビン酸などが挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、 亜硫酸塩、 ァスコルビン酸塩などが挙げら れる。
着色剤の好適な例としては、 水溶性食用タール色素 （例、 食用赤色 2号お よび 3号、 食用黄色 4号および 5号、 食用青色 1号および 2号などの食用色 素、 水不溶性レーキ色素 （例、 前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩 など） 、 天然色素 （例、 iS—力ロチン、 クロロフィル、 ベンガラなど） など が挙げられる。
甘味剤の好適な例としては、 サッカリンナトリウム、 グリチルリチン酸二 カリウム、 アスパルテーム、 ステビアなどが挙げられる。 前記医薬組成物の剤形としては、 .例えば錠剤 （舌下錠、 口腔内崩壊錠を含 む） 、 カプセル剤 （ソフトカプセル、 マイクロカプセルを含む） 、 顆粒剤、 散剤、 トローチ剤、 シロップ剤、 乳剤、 懸濁剤などの経口剤；および注射剤 (例、 皮下注射剤、 静脈内注射剤、 筋肉内注射剤、 腹腔内注射剤、 点滴剤な ど） 、 外用剤 （例、 経皮製剤、 軟膏剤など） 、 坐剤 （例、 直腸坐剤、 膣坐剤 など） 、 ペレット、 释鼻剤、 経肺剤 （吸入剤） 、 点眼剤等の非経口剤が挙げ られ、 これらはそれぞれ経口的あるいは非経口的に安全に投与できる。 これらの製剤は、 速放性製剤または徐放性製剤などの放出制御製剤 （例、 徐放性マイクロカプセルなど） であってもよい。 - 医薬組成物は、 製剤技術分野において慣用の方法、 例えば日本薬局方に記 載の方法等により製造することができる。 以下に、 製剤の具体的な製造法に ついて詳述する。 医薬組成物中の本発明化合物の含量は、 剤形、 本発明化合 物の投与量などにより異なるが、 例えば約 0 . 1〜1 0 0重量％でぁる。 例えば、 経口剤は、 有効成分に、 賦形剤 （例、 乳糖， 白糖， デンプン， D —マンニトールなど） 、 崩壊剤 （例、 カルポキシメチルセルロースカルシゥ ムなど） 、 結合剤 (例、 化デンプン， アラビアゴム， カルボキシメチルセ ルロース， ヒドロキシプロピルセル口一ス， ポリビニルピロリドンなど） ま たは滑沢剤 （例、 タルク， ステアリン酸マグネシウム， ポリエチレングリコ —ル 6 0 0. 0など） などを添加して圧縮成形し、 次いで必要により、 味のマ スキング、 腸溶性あるいは持続性を目的として、 コーティング基剤を用いて 自体公知の方法でコーティングすることにより製造される。
該コ一ティング基剤としては、 例えば糖衣基剤、 水溶性フィルムコ一ティ ング基剤、 腸溶性フィルムコーティング基剤、 徐放性フィルムコーティング 基剤などが挙げられる。
糖衣基剤としては、 白糖が用いられ、 さらに、 タルク、 沈降炭酸カルシゥ ム、 ゼラチン、 アラビアゴム、 プルラン、 カルナバロウなどから選ばれる 1 種または 2種以上を併用してもよい。
水溶性フィルムコ一ティング基剤としては、 例えばヒドロキシプロピルセ · ルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 ヒドロキシェチルセル口 —ス、 メチルヒドロキシェチルセルロースなどのセルロース系高分子；ポリ ビニルァセタールジェチルァミノアセテート、 アミノアルキルメタァクリレ —トコポリマー E 〔オイドラギット E (商品名） 、 ロームフアルマ社〕 、 ポ リビニルピロリドンなどの合成高分子；プルランなどの多糖類などが挙げら れる。
腸溶性フィルムコ一ティング基剤としては、 例えばヒドロキシプロピルメ チルセルロース フタレート、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース ァセ テ一卜サクシネー卜、 カルポキシメチルェチルセルロース、 酢酸フタル酸セ ルロースなどのセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマー L 〔オイド ラギット L (商品名） 、 ロームフアルマ社〕 、 メタアクリル酸コポリマ一 L D 〔オイドラギット L一 3 0 D 5 5 (商品名） 、 口一ムフアルマ社〕 、 メタ アクリル酸コポリマー S 〔オイドラギット S (商品名） 、 ロームフアルマ社〕 などのァクリル酸系高分子；セラックなどの天然物などが挙げられる。
徐放性フィルムコーティング基剤としては—、 例えばェチルセルロースなど のセルロース系高分子；アミノアルキルメタァクリレ一トコポリマ一 R S〔ォ ィドラギット R S (商品名） 、 口一ムフアルマ社〕 、 アクリル酸ェチル 'メ 夕アクリル酸メチル共重合体懸濁液 〔オイドラギット N E (商品名） 、 ロー ムファルマ社〕 などのァクリル酸系高分子などが挙げられる。
上記したコ一ティング基剤は、 その 2種以上を適宜の割合で混合して用い てもよい。 また、 コ一ティングの際に、 例えば酸化チタン、 三二酸化鉄等の ような遮光剤を用いてもよい。
注射剤は、 有効成分を分散剤 （例、 ポリソルべ一卜 8 0 , ポリオキシェチ レン硬化ヒマシ油 6 0など， ポリエチレングリコール， カルポキシメチルセ ルロース， アルギン酸ナトリウムなど) 、 保存剤 (例、 メチルパラベン， プ 口ピルパラベン，ベンジルアルコール，クロロブ夕ノール，フエノールなど）、 等張化剤 （例、 塩化ナトリウム， グリセリン， D—マンニトール， D—ソル ビト一ル， ブドウ糖など） などと共に水性溶剤（例、 蒸留水， 生理的食塩水， リンゲル液等） あるいは油性溶剤 （例、 オリ一ブ油， ゴマ油， 綿実油， トウ モロコシ油などの植物油、 プロピレングリコール等） などに溶解、 懸濁ある いは乳化することにより製造される。 この際、 所望により溶解補助剤 （例、 サリチル酸ナトリウム， 酢酸ナトリウム等） 、 安定剤 （例、 ヒト血清アルブ ミン等） 、 無痛化剤 （例、 ベンジルアルコール等） 等の添加物を用いてもよ い。' 本発明化合物は、 優れた神経栄養因子産生 ·分泌促進作用を有する。
該神経栄養因子としては、例えばニューロトロフィン、 TGF— β スーパ一 フアミリ一、ニュ一ロカインフアミリ一、増殖因子などが挙げられる。 ニューロトロフィンとは、 神経成長因子 （nerve growth factor: NGF) 遺 伝子ファミリ一の総称で、 中枢および末梢神释系細胞の分化や機能維持、 ま たシナプス形成や、 損傷時の再生、.修復などに重要な役割を演じる蛋白質で ある。 ニューロトロフィンの具体例としては、 NGF、 BDNF (脳由来神経栄養因 子、 brain-derived neurotrophic factor) 、 NT - 3 ユーロ卜口フィン - 3、 neurotrophin-3) 、 NT - 4/5 (ニュ一ロト口フィン- 4/5、 neurotrophin-4/5) 、 NT-6 (ニューロトロフィン - 6、 neurotrophin-6) などが挙げられる。 ニュ 一口トロフィンは、 好ましくは、 NGF、 BDNF, NT— 3などである。
TGF— /3 スーパ一フアミリ一とは、 成熟分子内のシスティンの配置が特 徴的な構造を有し、 様々な細胞や組織に対して多彩な作用を及ぼすことが知 られているタンパク質群を意味し、その具体例としては、 TGF- β 1、 TGF- β 2、 TGF—jS3、 BMP (骨形成因子、 Bone Morphogenet ic Protein) —2、 BMP— 3、 BMP - , BMP— 5、 BMP -6, BMP— 7、 BMP— 8A、 BMP_8B、 BMP— 14 (GDF-5) 、 GDNF (グリア細胞由来神経栄養因子、 Glial cell 1 ine-derived neurotrophic factor) 、 neurturin, artemin, persephin, GDF— 1 , GDF_8、 GDF (成長/分 化因子、 Growth/differentiation factor) — 15、 inhibin a、 inhibin β、 DAF(dauer formation)7などが挙げられる。 . TGF— 3 スーパ一ファミリ一は、 好ましくは GDNF、 GDF— 15などである。
ニューロ力インファミリ一としては、 例えば毛様体神経栄養因子（ciliary neurotrophic factor: CNTF) , インターロイキン 6 (interleukin-6: IL- 6)な どが挙げられる。
増殖因子としては、 例えばインスリン様増殖因子 1 (insulin growth factor - 1: IGF- 1)、 塩基性線維芽細胞増殖因子（basic fibroblast growth factor)などが挙げられる。
神経栄養因子は、 好ましくはニューロトロフィン、 TGF— ]3 スーパーフ ァミリ一などであり、 さらに好ましくは NGF、 BDNF, NT— 3、 GDNF, GDF -15などである。
また、 本発明化合物は、 運動神経および知覚神経の伝導速度改善作 用、 疼痛 （例、 神経因性疼痛） 改善作用を有する。
本発明化合物は、 例えば神経変性疾患 （例、 アルツハイマー型老年性痴 呆症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症（ALS) , ダウン症候群など） ；末梢神経障害 （例、 糖尿病性神経障害、 ガン治療 による神経障害など） ；糖尿病性心筋症；末梢神経損傷；脊髄損傷； 多発性硬化症；脳虚血性疾患；てんかん；うつ病；炎症性腸疾患 （例、 炎症性大腸炎など） ；慢性疼痛 （例、 癌性疼痛など） ；痴呆症に伴う 問題行動 （例、 徘徊、 攻撃的行為など） ；不安症；創傷によるしびれ；. 疼痛； 自律神経異常 （例、 糖尿病性自律神経障害、 無自覚性低血糖、 胃不全麻痺、 神経因性下痢および便秘、 勃起不全、 起立性低血圧、 不 整脈、 心不全、 無痛性心筋梗塞、 発汗異常、 神経因性膀胱など） ；膀 胱機能障害 （例、 膀胱反射障害など） ；聴覚障害；糖尿病足病変；骨 疾患 （例、 骨粗しょう症など） ； 関節疾患 （例、 シャルコ一関節、 変 形性関節症、 リューマチなど） ；ヒルシュスブルング病 （Hi r s chsprung 病） ；神経因性疼痛 （例、 有痛性神経障害、 ヘルぺス後神経痛、 バッ クペイン、 三叉神経痛、 手根管症候群、 幻肢痛、 脊髄損傷、 多発性硬 化症） などの予防 ·治療剤として有用である。
また、 本発明化合物は、 糖尿病 （例、 1型糖尿病、 2型糖尿病、 妊娠糖 尿病等） 、 耐糖能不全 [ I G T (Impai red Glucose Tol erance) ] 、 高脂血 症 （例、 高トリグリセリド血症、 高コレステロール血症、 低 HD L血症、 食 後高脂血症など） 、 高インスリン血症、 肥満、 過食症、 高血圧、 心血管疾患 (例、 ァテローム性動脈硬化症など） などの疾患；あるいはこれらの疾患の うちのいくつかを併せ持つ症候群 （例、 シンドローム X、 内臓肥満症候群な ど） の予防 ·治療薬としても有用である。
さらに、 本発明化合物は、 上記した各種疾患 （例、 心筋梗塞など） の 2次 予防および進展抑制 （例、 耐糖能不全から糖尿病への進展抑制） にも用いら れる。 '
さらに、 本発明化合物は、末梢神経障害または脳代謝障害の改善薬； 糖尿病などの代謝あるいは内分泌系疾患および外傷による皮膚損傷の 治癒促進薬；塍再生薬 （塍機能回復薬） ；腎再生薬 （腎機能回復薬） ； 疼痛 （例、 神経因性疼痛） の改善または抑制薬；下肢切断予防薬；突 然死予防薬などとしても有用である。 本発明化合物の投与量は、 投与対象、 投与ルート、 対象疾患、 症状などに よっても異なるが、 例えば末梢神経障害 （例、 糖尿病性神経障害） の成 人患者に経口投与する場合、 通常 1回量として約 0. 0 1〜1 0 0 m g Z k g体重、 好ましくは 0 . 0 5〜3 O m g Z k g体重、 さらに好ましくは 0 . l〜2 m g/ k g体重であり、 この量を 1日 1回〜 3回投与するのが望まし い。
• 本発明化合物は、 糖尿病治療剤、 糖尿病性合併症治療剤、 抗高脂血症剤、 降圧剤、 抗肥満剤、 利尿剤、 化学療法剤、 免疫療法剤、 抗血栓剤、 骨粗鬆症 治療剤、 抗痴呆剤、 勃起不全改善剤、 尿失禁 ·頻尿治療剤、 抗てんかん薬、 抗うつ薬、 ォピオイド作動薬、 非ステロイド抗炎症薬、 局所麻酔薬、 ビ夕ミ ン類などの薬剤 （以下、 併用薬剤と略記する） と組み合わせて用いることが できる。 これらの併用薬剤は、 低分子化合物であってもよく、 また高分子の 蛋白、 ポリペプチド、 抗体であるか、 あるいはワクチン等であってもよい。 本発明化合物および併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを 与対象 に対し、 同時に投与してもよいし、 時間差をおいて投与してもよい。 具体的 な投与形態としては、 例えば、 1 ) 本発明化合物、と併用薬剤とを同時に製剤 化して得られる単一の製剤の投与、 2 ) 本発明化合物と併用薬剤とを別々に 製剤化して得られる 2種の製剤の同一投与経路での同時投与、 3 ) 本発明化 合物と併用薬剤とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の同一投与経路で の時間差をおいての投与、' 4 ) 本発明化合物と併用薬剤とを別々に製剤化し て得られる 2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、 5 ) 本発明化合物と 併用薬剤とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の異なる投与経路での時 間差をおいての投与 （例えば、 本発明化合物、 併用薬剤の順序での投与、 あ るいは逆の順序での投与） などが挙げられる。 併用薬剤の投与量は、 臨床上用いられている用量を基準として適宜選択す ることができる。 また、 本発明化合物と併用薬剤の配合比は、 投与対象、 投 与ルート、 対象疾患、 症状、 組み合わせなどにより適宜選択することができ る。例えば投与対象がヒトである場合、 本発明化合物 1重量部に対し、 併用 薬剤を 0. 01〜： L 00重量部用いればよい。
なお、 糖尿病治療剤としては、 インスリン製剤 （例、 ゥシ、 ブ夕の塍臓か ら抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、 イーストを用い、 遺伝子工学的 に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロ夕ミンインスリン亜 鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体 （例、 I NS— 1等） など） 、 インスリン抵抗性改善剤 （例、 塩酸ピオダリ夕ゾン、 （マレイン酸） ロシグ リタゾン、 G I— 262570、レグリキサン（Reglixane) ( J TT— 501)、 ネトグリ夕ゾン（Netoglitazone) (MCC- 555)、 YM-440、 KRP- 297、 CS— 01 1、 FK- 614, WO 99 / 58510に記載の化合 物 （例えば (E) -4- [4- (5—メチル— 2—フエ二ルー 4ーォキサゾ リルメトキシ） ベンジルォキシィミノ] —4一フエニル酪酸） 、 ラガグリタ ザール （Ragaglitazar) (NN- 622)、 A -H- 039242, BMS- 298585、 EML- 16336、テサグリタザール（Tesagl i tazar) (AZ -242) 、 バラグリタゾン （Balaglitazone) (NN- 2344) 、 0N0- 5816、 BM- 13 - 1258、 LM - 4156、 MBX-102, LY - 519818、 MX - 6054、 LY-510929等) 、 a— ダルコシダ一ゼ阻害剤 (例、 ポグリポース、 ァカルボース、 ミグリトール、 エミダリテート等） 、 ビグアナイド剤（例、 フェンホルミン、 メトホルミン、 ブホルミン等) 、 ィンスリン分泌促進剤 [スルホニルゥレア剤 (例、 トルプ タミド、 ダリベンクラミド、 ダリクラジド、 クロルプロパミド、 トラザミド、 ァセトへキサミド、 ダリクロピラミド、 グリメピリド、 ダリピザイド、 ダリ ブゾール等） 、 レパグリニド、 セナグリニド、 ナテグリニド、 ミチグリニド またはそのカルシウム塩水和物等] 、 GLP_ 1受容体ァゴニスト [例、 G LP— 1、 NN— 2211、 AC— 2993 (exendin-4) 、 B I M-51077, A i b (8,35) hGLP-1 (7,37) NH 2等] 、 アミリンァゴニスト (例、 プラム リンチド等） 、 フォスフォチ口シンフォスファタ一ゼ阻害剤 (例、 酸等） 、 ジぺプチジルぺプチダ一ゼ I V阻害剤 （例、 N VP— DP P— 27 8、 PT— 100、 P 32Z98等） 、 β 3ァゴニスト （例、 CL一 316 243、 SR - 58611— A、 UL - TG - 307、 SB - 226552, AJ— 9677、 BMS— 196085、 AZ40140等） 、 糖新生阻害 剤 （例、 グリコーゲンホスホリラ一ゼ阻害剤、 グルコース一 6—ホスファタ ーゼ阻害剤、 グルカゴン拮抗剤等） 、 S G L T (sodium-glucose cotransporter) 阻害剤 （例、 T一 1095等） 等が挙げられる。
糖尿病性合併症治療剤としては、 アルド一ス還元酵素阻害剤 （例、 卜ルレ ス夕ット、 ェパルレスタツト、 ゼナレス夕ット、 ゾポルレスタツト、 ミナル レスタツト、 フィダレスタツト、 SNK— 860、 CT- 112等） 、 神経 栄養因子およびその増加薬 （例、 NGF、 NT— 3、 BDNF、 WO 01 / 14372に記載のニューロトロフィン産生 ·分泌促進剤 （例えば 4一 （4 —クロ口フエニル） —2— （2—メチル— 1 Γミダゾリル） 一 5— [3— (2—メチルフエノキシ） プロピル] ォキサゾールなど） 等） 、 神経再生促 進薬 （例、 Y— 128等） 、 PKC阻害剤 （例、 LY— 333531等） 、 AGE阻害剤 （例、 ALT946、 ピマゲジン、 ピラトキサチン、 N—フエ ナシルチアゾリゥム ブロマイド （ALT 766) 、 6 0—226等） 、 活性酸素消去薬 （例、 チォクト酸等） 、 脳血管拡張剤 （例、 チアプリド、 メ キシレチン等） 等が挙げられる。 '
抗高脂血症剤としては、 コレステロール合成阻害剤であるス夕チン系化合 物 (例、セリバス夕チン、 プラバス夕チン、 シンバス夕チン、 口バス夕チン、 アトルバスタチン、フルバス夕チン、イタパスタチンまたはそれらの塩（例、 ナトリウム塩） 等） 、 スクアレン合成酵素阻害剤 （例、 WO97Z1022 4に記載の化合物、 例えば N— [ [(3R,5S)-卜 (3-ァセトキシ- 2,2-ジメチル プロピル) -7-ク口口- 5- (2， 3-ジメトキシフエ二ル） -2-ォキソ - 1， 2, 3, 5-テト ラヒドロ- 4， 1-ベンゾォキサゼピン- 3-ィル] ァセチル] ピぺリジン- 4-酢酸な ど） あるいはトリグリセリド低下作用を有するフイブラート系化合物 （例、 ベザフィブラ一ト、 クロフイブラート、 シムフイブラート、 クリノフィブラ 一卜等） 等が挙げられる。 降圧剤としては、 アンジォテンシン変換酵素阻害剤 （例、 カプトプリル、 ェナラプリル、 デラプリル等) あるいはアンジォテンシン II拮抗剤 (例、 力 ンデサルタン シレキセチル、 口サルタン、ェプロサルタン、バルサンタン、 テルミサルタン、ィルベサルタン、夕ソサルタン等)、カルシウム拮抗剤（例、 マニジピン、二フエジピン、アムロジピン、エホニジピン、二カルジピン等）、 クロニジン等が挙げられる。
抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、 フェンフルラミン、 フェンテルミン、 シブトラミン、 アンフエプラモン、 デ キサンフエタミン、 マジンドール、 フエニルプロパノ一ルァミン、 クロベン ゾレックス等） 、 滕リパ一ゼ吗害薬 （例、 オルリスタツト等） 、 β 3ァゴニ スト （例、 CL_ 316243、 SR— 5861 1— A、 UL— TG— 30 7、 SB— 226552、 AJ— 9677、 BMS - 196085, AZ4 0140等） 、 ペプチド性食欲抑制薬 （例、 レブチン、 CNTF (毛様体神 経栄養因子） 等） 、 コレシス卜キニンァゴニス卜 (例、 リンチトリブト、 F PL— 15849等） 等が挙げられる。
利尿剤としては、 例えばキサンチン誘導体 （例、 サリチル酸ナトリウムテ ォブロミン、 サリチル酸カルシウムテオプロミン等） 、 チアジド系製剤（例、 ェチアジド、 シクロペンチアジド、 1、リクロルメチアジド、 ヒドロクロロチ アジド、 ヒドロフルメチアジド、 ベンチルヒドロクロ口チアジド、 ペンフル チジド、 ポリチアジド、 メチクロチアジド等) 、 抗アルドステロン製剤 (例、 スピロノラクトン、 トリアムテレン等） 、 炭酸脱水酵素阻害剤 （例、 ァセタ ゾラミド等） 、 クロルベンゼンスルホンアミド系製剤 (例、 クロルタリドン、 メフルシド、 インダパミド等） 、 ァゾセミド、 イソソルビド、 エタクリン酸、 ピレ夕ニド、 ブメタニド、 フロセミド等が挙げられる。
化学療法剤としては、例えばアルキル化剤（例、サイクロフォスフアミド、 ィフォスフアミド等) 、 代謝拮抗剤 (例、 メソトレキセート、 5—フルォロ ゥラシル等)、抗癌性抗生物質 (例、マイトマイシン、アドリアマイシン等)、 植物由来抗癌剤 (例、 ビンクリスチン、 ビンデシン、 タキソール等） 、 シス ブラチン、 カルポプラチン、 エトポキシドなどが挙げられる。 なかでも 5— フルォロウラシル誘導体であるフルッロンあるいはネオフルッロンなどが好 ましい。
免疫療法剤としては、 例えば微生物または細菌成分 （例、 ムラミ
チド誘導体、 ピシバニール等） 、 免疫増強活性のある多糖類 （例、
ン、 シゾフィラン、 クレスチン等） 、 遺伝子工学的手法で得られるサイト力 イン （例、 インターフェロン、 インタ一ロイ'キン （I L) 等） 、 コロニー刺 激因子 （例、 顆粒球コロニー刺激因子、 エリスロポエチン等） などが挙げら れ、 中でも I L一 1、 I L_2、 I L一 12などが好ましい。
抗血栓剤としては、 例えばへパリン （例、 へパリンナトリウム、 へパリン カルシウム、 ダルテパリンナトリウム（dalteparin sodium)など） 、 ヮルファ リン （例、 ヮルフアリンカリウムなど） 、 抗トロンビン薬 （例、 アルガトロ ノ ン（aragatroban)など） 、 血栓溶解薬 （例、 ゥロキナーゼ（urokinase)、 チ ソ千ナ一で（tisokinase)、 アルテプラーゼ alteplase)、 ナテフラ一ゼ iateplase)、 モンテフラ一1" E (monteplase)、 パミテプラーゼ (pami teplase) など）、血小板凝集抑制薬 (例、塩酸チクロピジン（ U c 1 op i d i ne hyd r och 1 or i de)、 シロス夕ゾ一ル（cilostazol)、 ィコサペント酸ェチル、 ベラプロストナトリ ゥム （beraprost sodium) 、 塩酸サ レポグレ ラー ト （sarpogrelate hydrochloride)など） などが挙げられる。 ' 骨粗鬆症治療剤としては、例えばアルファカルシドール (alfacalcidol)、 カルシトリオ一ル （calcitriol) 、 エルカトニン （elcatonin) 、 サケカルシ トニン （calcitonin salmon) 、 エストリオ一ル （estriol) 、 ィプリフラポ ン （ipriflavone) 、 パミドロン酸ニナトリウム （pamidronate disodium) 、■ アレンドロン酸ナトリウム水和物 （alendronate sodium hydrate) 、 インカ ドロン酸ニナトリウム （incadronate disodium) 等が挙げられる。
抗痴呆剤としては、例えばタクリン（tacrine)、 ドネぺジル（donepezil)、 リバスチグミン (rivastigmine) 、 ガラン夕ミン (galantamine) 等が挙げら れる。
勃起不全改善剤としては、 例えばアポモルフイン （apomorphine) 、 クェン 酸'シルデナフィル (sildenafil citrate) 等が挙げられる。 尿失禁 ·頻尿治療剤としては、 例えば塩酸フラポキサート （flavoxate hydrochloride) 、 塩酸ォ干シフチニン ^oxybutynin hydrochloride; 、 塩 酸プロピベリン （propiverine hydrochloride) 等が挙げられる。
抗てんかん薬としては、 例えばギヤバペンチン、 カルバマゼピン等が挙げ られる。
抗うつ薬としては、 例えばアミトリプチリン、 イミプラミン等が挙げられ る。
ォピオイド作動薬としては、 例えばモルヒネ等が挙げられる。
非ステロイド抗炎症薬としては、例えばァスピリン、ァセトァミノフェン、 インドメ夕シン等が挙げられる。
局所麻酔薬としては、 例えばリドカイン、 カブサイシン等が挙げられる。 ビタミン類としては、 例えばビタミン Bl、 ビタミン B12等が挙げられる。 さらに、 動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤、 すな わち、 シクロォキシゲナーゼ阻害剤（例、 インドメ夕シン等） 〔キャンサー · リサーチ （Cancer Reseach) 、 第 49卷、 5935〜 5939頁、 1989 年〕 、 プロゲステロン誘導体 （例、 メゲステロールアセテート） 〔ジャーナ ル ·ォブ ·クリニカル ·オンコロジ一 (Journal of Clinical Oncology) 、 第 12巻、 213〜225頁、 1994年〕 、 糖質ステロイド （例、 デキサ メサゾン等） 、 メトクロブラミド系薬剤、 テトラヒドロカンナビノール系薬 剤 （文献はいずれも上記と同様） 、 脂肪代謝改善剤 （例、 エイコサペンタエ ン酸等) 〔プリティシュ ·ジャーナル ·ォブ ·キャンサ一 (British Journal of Cancer) 、 第 68巻、 314〜 318頁、 1993年〕 、 成長ホルモン、 I GF— 1、 あるいは悪液質を誘導する因子である TNF— a、 L I F、 I L_6、 オンコス夕チン Mに対する抗体なども本発明化合物と併用すること ができる。
併用薬剤は、 好ましくはインスリン製剤、 インスリン抵抗性改善剤、 ひ— ダルコシダーゼ阻害剤、 ビグアナ.イド剤、 インスリン分泌促進剤 （好ましく はスルホニルゥレア剤） 、 アルドース還元酵素阻害剤、 PKC阻害剤、 抗て んかん薬、抗うつ薬、オビオイド作動薬、非ステロイド抗炎症薬などである。 上記併用薬剤は、 2種以上を適宜の割合で組み合わせて用いてもよい。 2 種以上の併用薬剤を用いる場合の好ましい組み合わせとしては、 例えば以下 のものが挙げられる。
1 ) インスリン分泌促進剤 （好ましくはスルホニルゥレア剤） およびひーグ ルコシダーゼ阻害剤；
2 ) インスリン分泌促進剤 （好ましくはスルホニルゥレア剤） およびビグァ ナイド剤；
3 ) インスリン分泌促進剤 （好ましぐはスルホニルゥレア剤） 、 ビグアナィ ド剤および α—ダルコシダーゼ阻害剤； ·
4 ) インスリン抵抗性改善剤および α—ダルコシダ一ゼ阻害剤；
5 ) インスリン抵抗性改善剤およびビグアナィド剤； .
6 ) インスリン抵抗性改善剤、 ビグアナィド剤および a―ダルコシダーゼ阻
本発明化合物が併用薬剤と組み合わせて使用される場合、両成分の投与量 は、 それらの成分の反対効果を考えて安全な範囲内で低減できる。 特に、 ィ ンスリン抵抗性改善剤、 インスリン分泌促進剤 （好ましくはスルホニルウレ ァ剤）およびビグアナィド剤は通常の投与量よりも低減できる。したがって、 これらの剤により引き起こされるであろう反対効果は安全に防止できる。 そ れに加えて、 糖尿病性合併症治療剤、 抗高脂血剤、 降圧剤の投与量は低減で き、 その結果これらの剤により引き起こされるであろう反対効果は効果的に 防止できる。 以下、 本発明化合物の製造法について説明する。
化合物 （I ) は、 例えば以下の A〜G法、 あるいはこれらに準ずる方法に したがって製造することができる。 '
[A法] B -. ノ巳
0 A-H (III)
II
RZ ヽ χζ ヽ γ― c-OH ^ RZ ヽ χζ ヽ γ一 c— A
(ID (I)
[式中の記号は前記と同意義を示す]
本法では、 化合物 （II) をアミド化反応に付すことにより、 化合物 （I) を製造する。本反応は、 自体公知の方法、例えば、化合物（II) と化合物（III) とを縮合剤を用いて直接縮合させる方法、 あるいは、 化合物 （II) の反応性 誘導体と化合物 （III) とを適宜反応させる方法などを用いて行われる。 該縮合剤としては、 例えばジシクロへキシルカルポジイミド、 ジイソプロ ピル力Π /ポジィミド、 1—ェチルー 3—ジメチルァミノプロピルカルポジィ ミド及びその塩酸塩などのカルポジィミド系縮合試薬；シァノりん酸ジェチ ル、 アジ化ジフエニルホスホリルなどのりん酸系縮合試薬；力ルポエルジイ ミダゾール、 2—クロ口— 1， 3—ジメチルイミダゾリゥムテトラフルォロ ポレートなどが挙げられる。
縮合剤を用いる反応に用いられる溶媒としては、 例えば、 Ν,Ν-ジメチルホ ルムアミド、 Ν, Ν-ジメチルァセトアミドなどのアミド類；クロ口ホルム、 ジ クロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、 トルエンなど ouの芳香 族炭化水素類；テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジェチルェ一テルなどの ェ一テル類；酢酸ェチル、 水などが挙げられる。 これらの溶媒は、 適宜の割 合で混合して用いてもよい。
化合物 （III) の使用量は、 化合物 (II) に対して、 通常 1〜10モル 当量、 好ましくは 0. 3〜3モル当量である。
縮合剤の使用量は、 化合物 （Π) に対して、 通常 0. 1〜10モル当量、 好ましくは 0. 3〜 3モル当量である。
縮合剤として、 前記カルポジイミド系縮合試薬を用いる場合、 必要に応じ て適当な縮合促進剤 （例、 1ーヒドロキシー 7—ァザべンゾトリァゾール、 1ーヒドロキシベンゾトリァゾ一ル、 Ν-ヒドロキシこはく酸イミド、 Ν-ヒド 口キシフタルイミドなど） を用いることにより反応効率を向上させることが できる。 また、 縮合剤として、 前記りん酸系縮合試薬を用いる場合、 通常ト リェチルァミンなどの有機アミン性塩基を添加することにより反応効率を向 上させることができる。
上記した縮合促進剤や有機アミン性塩基の使用量は、 化合物 （I I) に対し て、 通常 0 . 1〜1 0モル当量、 好ましくは 0 . 3〜3モル当量である。 反応温度は、 通常、 — 3 0 °C〜 1 0 0 °Cである。
反応時間は、 通常、 0 . 5〜6 0時間である。
化合物 （I I) の反応性誘導体を用いる方法において、 化合物 （Iひ の反応 性誘導体としては、 例えば、 酸無水物、 酸ハライド （酸クロリド、 酸ブロミ ド） 、 イミダゾリド、 あるいは混合酸無水物 （例えばメチル炭酸、 ェチル炭 酸、 イソブチル炭酸との無水物など） などが挙げられる。
例えば、 酸無水物または酸ハライドを用いる場合、 反応は、 通常、 塩基の • 存在下、 反応に影響をおよぼさない溶媒中で行われる。
塩基としては、 例えばトリヱチルァミン、 ピリジン、 N—メチルモルホリ ン、 N， N—ジメチルァニリン、 4—ジメチルァミノピリジンなどのアミン 類；水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸水素ナトリ ゥム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸セシウムなどのアルカリ金属塩 などが挙げられる。
塩基の使用量は、 化合物 （Π) に対して、 通常 1〜1 0モル当量、 好 ましくは 0 . 3 ~ 3モル当量である。
反応に影響をおよぼさない溶媒としては、 例えば、 N, N—ジメチルホル ムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミドなどのアミド類；クロ口ホルム、 ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、 トルエンなどの芳 香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジェチルエーテルなど のエーテル類；酢酸ェチル、 水などが挙げられる。 これらの溶媒は、 適宜の 割合で混合して用いてもよい。なお、反応に影響をおよぼさない溶媒として、 上記アミド類を用いる場合、 塩基の非存在下に反応を行うこともできる。 化合物 （I I I) の使用量は、 化合物 （I I) に対して、 通常 0 . 1〜1 0モル 当量、 好ましくは 0 . 3〜 3モル当量である。 反応温度は、 通常、 一 30°C〜100°Cである。
反応時間は、 通常、 0. 5〜20時間である。
また、混合酸無水物を用いる楊合、.化合物（II)とクロ口炭酸エステル（例、 クロ口炭酸メチル、 クロ口炭酸ェチル、 クロ口炭酸イソブチルなど） とを塩 基の存在下に反応させ、 さらに化合物 （III) と反応させる。
塩基としては、 例えばトリェチルァミン、 ァニリン、 N—メチルモルホリ ン、 N, N—ジメチルァニリン、 4ージメチルァミノピリジンなどのアミン 類；水酸化ナトリウム、 水酸化力リゥム、 水酸化リチウム、 炭酸水素ナトリ ゥム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸セシウムなどのアルカリ金属塩 などが挙げられる。
塩基の使用量は、 化合物 （Π) に対して、 通常 1〜10モル当量、 好 ましくは 0. 3〜3モル当量である。
化合物 （ΙΠ) の使用量は、 化合物 （Π) に対して、 通常 0. 1〜10モル 当量、 好ましくは 0. 3〜 3モル当量である。
反応温度は、 通常、 一 30°C〜100°Cである。
反応時間は、 通常、 0. 5〜20時間である。
このようにして得られる化合物 （I) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃 縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 晶出、 再結晶、 転溶、 クロマトグラフィー、 ィォ ン交換樹脂やスカベンジャー樹脂を用いる方法などにより単離精製すること ができる。
上記 A法で原料として用いられる化合物（II)は、例えば TO97Z36882、 W001 Z14372等に記載された方法、あるいはこれに準ずる方法にしたがって製造す ることができる。 また、 化合物 （III) は、 自体公知の方法にしたがって製造 することができる。
[B法] (置換反応）
r - 、
、Y——
Figure imgf000085_0001
(la) (I) [式中、 Lは脱離基を、 その他の記号は前記と同意義を示す]
Lで示される脱離基としては、 例えばハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） ：アルコキシ基、 フエノキシ基などの酸素官能基；スルファ ニル基、 スルフィニル基、 スルフォニル基などの硫黄官能基；アミノ基；ァ シル基等が挙げられる。
本法では、 化合物 （I a ) と化合物 （IV) とを反応させることにより、 化合 物 （I ) を製造する。
本反応は、 常法に従い、 通常塩基の存在下、 反応に悪影響をおよぼさない 溶媒中で行われる。
塩基としては、 例えば水酸化リチウム、 水酸化カリウム、 水酸化ナトリウ ム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸セシウムな どのアルカリ金属塩；炭酸バリウム、 炭酸カルシウム、 水酸化バリウム、 水 酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属塩； ピリジン、 トリェチルァミン、
N, N—ジメチルァニリン、 1， 8— ァザビシクロ [ 5 . 4. 0 ] ゥンデ カー 7—ェンなどのアミン類；水素化カリウム、 水素化ナトリウムなどの金 属水素化物；ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシド、 カリウム t . - ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドなどが挙げられる。
塩基の使用量は、 化合物（I a ) に対し、 好ましくは約 1〜約 5モル当量で ある。
反応に悪影響をおよぼさない溶媒としては、 例えばベンゼン、 トルエン、 キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジェ チルエーテルなどのエーテル類；アセトン、 2—ブ夕ノンなどのケトン類； クロ口ホルム、 ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類； N, N—ジメ チルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシ ド類、 水などが挙げられる。 これらの溶媒は、 適宜の割合で混合して用いて もよい。
反応温度は、 通常、 約 _ 5 0〜約 1 5 0 °C、 好ましくは約— 1 0〜約 1 0 0 °Cである。
反応時間は、 通常、 約 0 . 5〜約 2 0時間である。 このようにして得られる化合物 （I ) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃 縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 晶出、 再結晶、 転溶、 クロマトグラフィー、 ィォ ン交換樹脂ゃスカベンジャー樹脂を用いる方法などにより単離精製すること ができる。
上記 B法において原料として用いられる化合物（I a ) は、例えば前記 A法 にしたがって製造することができる。 また、 ィ匕合物 （IV) は、 自体公知の方 法にしたがって製造することができる。 式 （I ) において R 1が置換されていてもよいァリール基である化合物 （I b ) は、 以下の C法によって製造することもできる。
[ C法] (鈴木カップリング反応）
Figure imgf000087_0001
(l aa) (l b)
[式中、 L aはハロゲン原子を、 R 1 aは置換されていてもよいァリールを、 その他の記号は前記と同意義を示す]
L aで示されるハロゲン原子としては、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素が挙 げられる。
R l aで示される 「置換されていてもよいァリール基」 としては、 R 1とし て例示した 「置換されていてもよい炭化水素基」 のうち、 「炭化水素基」 が ァリール基であるものが挙げられる。なかでも C ,—6アルキルおよびハロゲン 原子から選ばれる 1ないし 2個の置換基で置換されていてもよいフエニルな どが好ましい。
化合物 （V) の具体例としては、 フエ二ルポロン酸、 トリルボロン酸、 4 一フルオロフェ二ルポ口ン酸などが挙げられる。
本法は、 公知の鈴木反応 (ジャーナル ·ォブ ·オルガノメタリック ·ケミ ストリー、 1999年、 5 7 6巻、 1 4 7ページ） にしたがって行われる。
すなわち、 本法では、 化合物 （I a a ) と化合物 （V) とを、 必要に応じて 適当な塩基の存在下、 パラジウム触媒を用いて反応させることにより、 化合 物 （I b ) を製造する。
本反応は、 常法に従い、 通常塩基の存在下、 反応に悪影響をおよぼさない 溶媒中で行われる。
塩基としては、 例えば水酸化リチウム、 水酸化カリウム、 水酸化ナトリウ ム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸セシウムな どのアルカリ金属塩；炭酸バリウム、 炭酸カルシウム、 水酸化バリウム、 水 酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属塩； ピリジン、 卜リエチルァミン、 N, N—ジメチルァニリン、 1， 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4. 0 ] ゥンデ カー 7—ェンなどのアミン類；水素化カリウム、 水素化ナトリウムなどの金 属水素化物；ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシド、 カリウム - ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドなどが挙げられる。
塩基の使用量は、 化合物（I a a ) に対し、 好ましくは約 1〜約 5モル当量 である。
化合物 （V) の使用量は、 化合物 （I a a) に対し、 好ましくは約 1〜約 5 モル当量である。
反応に悪影響をおよぼさない溶媒としては、 例えばベンゼン、 トルエン、 キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジェ チルエーテルなどのェ一テル類；アセトン、 2—ブ夕ノンなどのケトン類； クロ口ホルム、 ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類； N, N—ジメ チルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシ ド類、 水などが挙げられる。 これらの溶媒は、 適宜の割合で混合して用いて もよい。
反応温度は、 通常、 約— 5 0〜約 1 5 0 °C、 好ましくは約一 1 0〜約 1 0 0 °Cである。
反応時間は、 通常、 約 0 . 5〜約 2 0時間である。
このようにして得られる化合物（I b ) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃 縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 晶出、 再結晶、 転溶、 クロマトグラフィー、 ィォ ン交換樹脂ゃスカベンジャー樹脂を用いる方法などにより単離精製すること ができる。
上記 C法において原料として用いられる化合物（I a a ) は、例えば前記 A 法にしたがって製造することができる。 また、 化合物 （V) は、 自体公知の 方法にしたがって製造することができる。 式（I ) において R 1が力ルバモイルまたはチォカルバモイルで置換されて いてもよいアミノ基である化合物 （I d ) は、 以下の D法によって製造する こともできる。
[D法] (アミノアゾールとイソシアナ一ト誘導体の反応）
Figure imgf000089_0001
[式中、 X iは酸素原子または硫黄原子を、 R 2 aは水素原子または置換され ていてもよいアルキル基を、 R 2 bは置換されていてもよいアルキル基または 置換されていてもよいァリール基を、 その他の記号は前記と同意義を示す]
R 2 aおよび R 2 bで示される「置換されていてもよいアルキル基」としては、 R 1として例示した「置換されていてもよい炭化水素基」 のうち、 「炭化水素 基」がアルキル基であるものが挙げられる。なかでも C ,_6アルキルなどが好 ましい。
R 2 bで示される 「置換されていてもよいァリール基」 としては、 R 1とし て例示した 「置換されていてもよい炭化水素基」 のうち、 「炭化水素基」 が ァリール基であるものが挙げられる。 なかでもフエニルなどが好ましい。 化合物 (VI ) の具体例としては、 フエ二ルイソシアナ一卜、 イソプロピル イソシアナ一卜、 フエ二ルチオィソシアナ一卜などが挙げられる。
本法では、 化合物 （I c ) と化合物 （VI) とを反応させることにより、 化合 物 （I d ) を製造する。
本反応は、常法に従い、通常中性条件下、場合により適当な塩基の存在下、 反応に悪影響をおよぼさない溶媒中で行われる。 塩基としては、 例えば水酸化リチウム、 水酸化カリウム、 水酸化ナトリウ ム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸セシウムな どのアルカリ金属塩；炭酸バリウム、 炭酸カルシウム、 水酸化バリウム、 水 酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属塩； ピリジン、 トリェチルァミン、 N, N—ジメチルァニリン、 1， 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4. 0 ] ゥンデ > カー 7—ェンなどのアミン類；水素化カリウム、 水素化ナトリウムなどの金 属水素化物；ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシド、 カリウム t. - ブトキシドなどのアル力リ金属アルコキシドなどが挙げられる。
塩基の使用量は、化合物 （I c ) に対し、 好ましくは約 1〜約 5モル当量で ある。
化合物 （VI) の使用量は、 化合物 （I c ) に対し、 好ましくは約 1〜約 5モ ル当量である。
反応に悪影響をおよぼさない溶媒としては、 例えばベンゼン、 トルエン、 キシレンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジェ チルェ一テルなどのエーテル類；アセトン、 2—ブタノンなどのケトン類； クロ口ホルム、 ジクロロメタンなどの八ロゲン化炭化水素類； N, N—ジメ チルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシ ド類などが挙げられる。 これらの溶媒は、 適宜の割合で混合して用いてもよ い。
反応温度 、 通常、 約一 5 0〜約 1 5 0 °C、 好ましくは約— 1 0〜約 1 0 0 °Cである。
反応時間は、 通常、 約 0 . 5〜約 2 0時間である。
このようにして得られる化合物 （Id) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃 縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 晶出、 再結晶、 転溶、 クロマトグラフィー、 ィォ ン交換樹脂ゃスカベンジャー樹脂を用いる方法などにより単離精製すること ができる。
D法において原料として用いられる化合物 （Ic) は、 例えば前記 A法ある いは B法にしたがって製造することができる。 また、 化合物 （VI) は、 自体 公知の方法にしたがって製造することができる。 [ E法] (アミノアゾ一ルとァセタール誘導体の反応）
Figure imgf000091_0001
[式中、 R および R 2 dは同一または異なって水素原子、 置換されていても よいアルキル基または置換されていてもよいァリール基を、 R 6 ¾C卜 6アル キル基を、 その他の記号は前記と同意義を示す]
R 2 cおよび R 2 dで示される「置換されていてもよいアルキル基」および「置 換されていてもよいァリール基」 としては、 前記 R 2 bとして例示したものが 挙げられる。
R 6で示される C 卜6アルキル基としては、 前記 R 2として例示したものが 挙げられる。
本法においては、 化合物 （I e ) と化合物 （VI I) とを反応させることによ つて化合物 （I f) を製造する。
本反応は、常法に従い、通常中性条件下、場合により適当な塩基の存在下、 反応に悪影響をおよぼさない溶媒中で行われる。
塩基としては、 例えば水酸化リチウム、 水酸化カリウム、 7酸化ナトリウ ム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸セシウムな どのアルカリ金属塩；炭酸バリウム、 炭酸カルシウム、 水酸化バリウム、 水 酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属塩；ピリジン、 トリェチルァミン、 N, N—ジメチルァニリン、 1 , 8 —ジァザビシクロ [ 5 . 4. 0 ] ゥンデ カー 7ーェンなどのアミン類；水素化カリウム、 水素化ナトリウムなどの金 属水素化物；ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシド、 カリウム t. - ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシドなどが挙げられる。
塩基の使用量は、 化合物 （I e ) に対し、 好ましくは約 1〜約 5モル当量で ある。 化合物 （VI I) 'の使用量は、 化合物 （I e ) に対し、 好ましくは約 1〜約 5 モル当量である。
反応に悪影響をおよぼさない溶媒としては、 例えばベンゼン、 トルエン、 キシレンなどの芳香族炭化水素類；テ卜ラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジェ チルェ一テルなどのエーテル類；アセトン、 2—ブ夕ノンなどのケトン類； クロ口ホルム、 ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類； N， N—ジス チルホルムアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシ ド類、 水などが挙げられる。 これらの溶媒は、 適宜の割合で混合して用いて もよい。
反応温度は、 通常、 約 _ 5 0〜約 1 5 0 °C、 好ましくは約一 1 0〜約 1 0 0 °Cである。
反応時間は、 通常、 約 0 . 5〜約 2 0時間である。
このようにして得られる化合物（I f ) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃 縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 晶出、 再結晶、 転溶、 クロマトグラフィー、 ィォ ン交換樹脂ゃスカベンジャ一樹脂を用いる方法などにより単離精製すること ができる。
E法において原料として用いられる化合物（I e ) は、例えば前記 A法ある いは B法にしたがって製造することができる。 また、 化合物 （VI I) は、 自体 公知の方法にしたがって製造することができる。
[ F法] (アミノアゾールと力ルポン酸誘導体の反応）
R、
Figure imgf000092_0001
[式中の記号は前記と同意義を示す]
本法では、 化合物 （I c ) と化合物 （VI I I) とを反応させることによって化 合物 （I g ) を製造する。
本法は、 前記 A法と同様にして行うことができる。 このようにして得られる化合物（I g ) は， 公知の分離精製手段、 例えば濃 縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 晶出、 再結晶、 転溶、 クロマトグラフィー、 ィォ ン交換樹脂ゃスカベンジャー樹脂を用いる方法などにより単離精製すること ができる。
F法において原料として用いられる化合物（I c )は、前記 A法あるいは B 法にしたがって製造することができる。 また、 化合物 （VI I I) は、 自体公知 の方法にしたがつて製造することができる。 前記 B法において原料として用いられる化合物（I a ) のうち、 Lで示され る脱離基がハロゲン原子である化合物（I a a )、 および C法において原料と して用いられる化合物（I a a ) は、例えば下記 G法にしたがって製造するこ とができる。
[ G法] アミノアゾールのザンドマイヤー反応
Figure imgf000093_0001
e) (l aa)
[式中の記号は前記と同意義を示す]
本反応は、 例えば公知のザンドマイヤ一反応にしたがって行われる。
すなわち、 化合物 （Ie) をジァゾ化反応に付し、 得られるジァゾ二ゥム塩 と一価あるいは二価の銅塩および塩酸あるいは臭化水素酸とを、 反応に悪影 響をおよぼさない溶媒中で反応させることにより、化合物（I a a ) を製造す ることができる。
ジァゾ化反応は、 ジァゾ化剤を用いて公知の方法にしたがって行われる。 ジァゾ化剤としては、 例えば亜硝酸、 亜硝酸ナトリウムなどの亜硝酸塩；塩 化二ト口シルなどのハロゲン化二ト口シルなどが用いられる。
ジァゾ化剤の使用量は、 化合物 （I e ) に対して、 通常約 1〜5モル当量で ある。
一価あるいは二価の銅塩としては、 塩化銅 （I ) 、 臭化銅 （I ) 、 ヨウ化 銅 （I ) 、 塩化銅 （1 1 ) 、 臭化銅 （1 1 ) 、 ヨウ化銅 （I I ) などが挙げ られる。
銅塩の使用量は、 化合物 （I e ) に対して、 通常約 1〜 5モル当量である。 反応に悪影響をおよぼさない溶媒としては、 例えばメタノール、 ェタノ一 ルなどのアルコール類；テトラヒドロフラン、ジォキサンなどのエーテル類； キノリン、 ピリジンなどの芳香族ァミン類；アセトン、 ジメチルスルホキシ ド、 リン酸、 酢酸、 水などが挙げられる。 これらの溶媒は、 適宜の割合で混 合して用いてもよい。
反応温度は、通常約一 2 0〜 2 0 0 °C、好ましくは約 0〜 1 5 0 °Cである。 反応時間は、 通常約 0 . 5〜2 0時間である。
また、 本反応は、 一価あるいは二価の銅塩の存在下、 反応に影響を及ぼさ ない溶媒中で、化合物（I e ) と亜硝酸アルキルとを反応させることによって も行うことができる。
一価あるいは二価の銅塩としては、 前記と同様のものが挙げられる。 銅塩 の使用量は、 化合物 （I e ) に対して、 通常約 1〜 5モル当量である。
反応に影響を及ぼさない溶媒としては、 例えばテトラヒドロフラン、 ジォ キサンなどのエーテル類；ァセトニトリル、 アセトン、 ジメチルスルホキシ ドなどが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい 9 亜硝酸アルキルとしては、 例えば亜硝酸 t一プチル、 亜硝酸イソァミルな どが挙げられる。亜硝酸アルキルの使用量は、 化合物 （I e ) に対して、 通常 約:！〜 5モル当量である。
反応温度は、通常約— 2 0〜 2 0 0 、好ましくは約 0〜 1 5 0 °Cである。 反応時間は、 通常約 0 . 5〜2 0時間である。
このようにして得られる化合物 （I a a ) は、 公知の分離精製手段、 例えば ,濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 晶出、 再結晶、 転溶、 クロマトグラフィー、 ィ ォン交換樹脂やスカベンジャー樹脂を用いる方法などにより単離精製するこ とができる。 ' 前記の各反応において、 原料化合物が置換基としてァミノ、 力ルポキシ、 ヒドロキシ、 カルボニルを有する場合、 これらの基にペプチド化学などで一 般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、 反応後に必要に応 じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
ァミノの保護基としては、例えば、 ホルミル、 （^ _ 6アルキル—カルポニル (例、 ァセチル、 プロピオニルなど） 、 C 6アルコキシ一力ルポニル (例、 メトキシカルボニル、 エトキシカルポニル、 t e r t —ブトキシカルポニル など） 、 ベンゾィル、 C 3ァラルキル—カルポニル （例、 ベンジルカルポ ニルなど） 、 C 7— 1 3ァラルキルォキシ—カルポニル (例、 ベンジルォキシカ ルポニル、 9 _フルォレニルメトキシカルポニルなど) 、 トリチル、 フタ口 ィル、 N， N—ジメチルアミノメチレン、 シリル （例、 トリメチルシリル、 トリェチルシリル、 ジメチルフエニルシリル、 t e r t—ブチルジメチルシ リル、 t e r t—プチルジェチルシリルなど） 、 C 2— 6アルケニル (例、 1 - ァリルなど） などが挙げられる。 これらの基は、 1ないし 3個のハロゲン原 子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 ^ _ 6アルコキシ （例、 メトキ シ、エトキシ、プロポキシなど）またはニトロなどで置換されていてもよい。 カルボキシの保護基としては、 例えば、 6アルキル （例、 メチル、 ェチ ル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 t e r t—ブチルなど） 、 C 7— 1 3ァ ラルキル （例、 ベンジルなど） 、 フエニル、 トリチル、 シリル （例、 トリメ チルシリル、 トリェチルシリル、 ジメチルフエニルシリル、 t e r t —プチ ルジメチルシリル、 t e r t 一プチルジェチルシリルなど） 、 C 2— 6ァルケ二 ル （例、 1ーァリルなど） などが挙げられる。 これらの基は、 1ないし 3個 のハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 C — 6アルコキシ (例、 メトキシ、 エトキシ、 プロポキシなど） 'またはニトロなどで置換され ていてもよい。
ヒドロキシの保護基としては、 例えば、 6アルキル （例、 メチル、 ェチ ル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 t e r t 一ブチルなど) 、 フエニル、 トリチル、 C 7— 1 3ァラルキル （例、 ベンジルなど） 、 ホルミル、 アル キル—カルポニル （例、 ァセチル、 プロピオニルなど） 、 ベンゾィル、 Cト 1 3ァラルキル—カルポニル (例、 ベンジルカルボニルなど) 、 2—テトラヒ ドロピラニル、 2—テトラヒドロフラニル、 シリル（例、 トリメチルシリル、 トリェチルシリル、 ジメチルフエニルシリル、 t e r t—プチルジメチルシ リル、 t e r t 一プチルジェチルシリルなど) 、 C 2— 6アルケニル (例、 1 - ァリルなど） などが挙げられる。 これらの基は、 1ないし 3個のハロゲン原 子 （例、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素など） 、 （^— 6アルキル （例、 メチル、 ェチル、 プロピルなど) 、 C — 6アルコキシ (例、 メ卜キシ、 エトキシ、 プロ ボキシなど) またはニトロなどで置換されていてもよい。
力ルポニルの保護基としては、 例えば、 環状ァセ夕一ル （例、 1， 3—ジ ォキサンなど)、非環状ァセタール (例、ジー（^ _6アルキルァセタールなど） などが挙げられる。
また、 これらの保護基の除去方法は、 自体公知の方法、 例えば、 プロテク ティブ グループス イン オーガニック シンセシス (Protec t ive Groups in Organic Synthes i s) ， John Wi ley and Sons 刊 （1 9 8 0 ) に記載の方 法などに準じて行えばよい。 例えば、 酸、 塩基、 紫外光、 ヒドラジン、 フエ ニルヒドラジン、 N—メチルジチォ力ルバミン酸ナトリウム、' テトラブチル アンモニゥムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリル八ライド（例、 トリメチルシリルョージド、 トリメチルシリルブロミドなど) などを使用す る方法、 還元法などが用いられる。 ' ' また、 前記の各反応において、 原料化合物が塩を形成し得る場合、 該化合 物を塩として用いてもよい。 このような塩としては、 例えば式 (I) で表され る化合物の塩として例示したものが用いられる。
化合物 （I ) が、 光学異性体、 立体異性体、 位置異性体、 回転異性体を含 有する場合には、 これらも化合物 （I ) として含有されるとともに、 自体公 知の合成手法、 分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。 例 えば、 化合物 （I ) に光学異性体が存在する場合には、 該化合物から分割さ れた光学異性体も化合物 （I ) に包含される。
光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。 具体的には、 光学活性な合成中間体を用いる、 または、 最終物のラセミ体を常法に従って 光学分割することにより光学異性体を得る。 光学分割法としては、 自体公知の方法、 例えば、 分別再結晶法、 キラルカ ラム法、 ジァステレオマー法等が用いられる。
1) 分別再結晶法
ラセミ体と光学活性な化合物 （例えば、 （+) —マンデル酸、 （一） —マ ンデル酸、 （+ ) —酒石酸、 （一） 一酒石酸、 （+ ) — 1—フエネチルアミ ン、 （一） 一 1—フエネチルァミン、 シンコニン、 （一） 一シンコニジン、 ブルシンなど) と塩を形成させ、 これを分別再結晶法によって分離し、 所望 により、 中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。
2) キラルカラム法
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム （キラルカラム） にかけ て分離する方法。 例えば液体クロマトグラフィーの場合、 ENANT I O— OVM (ト一ソ一社製） あるいは、 ダイセル社製 CH I RALシリーズな どのキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、 水、 種々の緩衝液 （例、 リン酸緩衝液） 、 有機溶媒 （例、 エタノール、 メタノール、 イソプロパノー ル、 ァセトニトリル、 トリフルォロ酢酸、 ジェチルァミンなど） を単独ある いは混合した溶液として展開させることにより、 光学異性体を分離する。 ま た、 例えばガスクロマトグラフィーの場合、 CP— Ch i r a s i 1 -D e X CB (ジーエルサイエンス社製） などのキラルカラムを使用して分離す る。
3) ジァステレオマー法
ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジァステレオマ一 の混合物とし、 これを通常の分離手段 （例えば、 分別再結晶、 クロマトダラ フィ一法等） などを経て単一物質とした後、 加水分解反応などの化学的な処 理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。 例えば、 化合物 （I) が分子内にヒドロキシまたは 1, 2級ァミノを有する 場合、 該化合物と光学活性な有機酸 （例えば、 MTPA 〔 ーメトキシー α 一 （トリフルォロメチル） フエニル酢酸〕 、 （一） —メントキシ酢酸等） な どとを縮合反応に付すことにより、 それぞれエステル体またはアミド体のジ ァステレオマーが得られる。 一方、 化合物 （I) がカルボン酸基を有する場 合、 該化合物と光学活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すこ とにより、 それぞれアミド体またはエステル体のジァステレオマ一が得られ る。 分離されたジァステレオマーは、 酸加水分解あるいは塩基性加水分解反 応に付すことにより、 元の化合物の光学異性体に変換される。 以下に、 参考例、 実施例、 試験例および製剤例を挙げて本発明をさらに詳 細に説明するが、 本発明はこれらにより限定されるものではない。
なお、 以下の参考例および実施例において、 ％は特記しない限り重量パー セントを示す。 また、 室温とは、 1〜30°Cの温度を示す。
実施例
2—クロ口— 4 _イソプロピル一 5一チアゾ一ルカルポン酸ェチル (30. 0 g) をトルエン 20 Om Lに溶解し、 ジヒドリドビス （2—メトキシエト キシ） アルミン酸ナトリウムの 70%トルエン溶液 （59. 1 g) を 0°Cで 滴下した。 反応混合物に酒石酸力リゥムナトリウム 4水和物の 10 %水溶液 (10 OmL) を加え、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濃縮して黄色油状物を得た （23. 2 g) 。 この油状物をテトラヒドロフラン （15 OmL) に溶解し、 二酸化マ ンガン （60 g) を加え、 室温で 12時間かき混ぜた。 二酸化マンガンをろ 過で除き、 有機層を濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー で精製した。 へキサン—酢酸ェチル （9 : 1、 体積比） 溶出部から 2—クロ 口— 4—イソプロピル一 5—チアゾ一ルカルポアルデヒド （12. 0 g、 5 4%) を黄色油状物として得た。
丽 R(CDC13) δ :1.39 (6Η, t, d, J=7Hz)， 3.45-3.65 (1H， m)， 10.06 (1H, s) .
4位の置換基が異なる 2—クロ口— 5—チアゾールカルボン酸ェチル誘導 体を出発原料として用いる以外は参考例 1と同様にして、 参考例 2〜4の化 合物を合成した。
参考例 2 4一 tert-ブチルー 2—クロ口— 5—チアゾ一ルカルポアルデヒド
収率： 69%。 黄色油状物。 醒 R(CDC13) S : 1.52(9H,s),10.31(lH, s).
参考例 3
2—クロ口— 4—フエ二ルー 5—チアゾールカルポアルデヒド
収率 70%。 淡黄色固体
参考例 4
2—クロ口一 4—メチルー 5一チアゾールカルポアルデヒド
収率 82%。 黄色油状物。 删 R(CDC13) 6 : 2.3K3H, s),10.31(lH, s).
参考例 5
2—クロ口—4—イソプロピル一 5—チアゾ一ルカルポアルデヒド （2. 0 g) 、 ジェチルホスホノ酢酸ェチル（2. 47 g) 、 水素化ナトリウム （0. 44 g) 、 N, N—ジメチルホルムアミド （10m L) の混合物を室温で 1 時間かき混ぜた。 反応混合物にベンズイミダゾ一ル （1. 54g) 、 水素化 ナトリウム （0. 44g) を加え、 室温でさらに 1時間かき混ぜた。 反応混 合物を水に注ぎ、 析出結晶をろ過し、 水で洗浄した。 アセトン—へキサンか ら再結晶して、 （2 E)_ 3— [2—（1H—ベンズイミダゾール— 1—ィル）一 4—イソプロピル— 5—チアゾリル]プロペン酸ェチル（3. 01 g、 84%) を淡黄色プリズム晶として得た。 融点 229〜 230 。 参考例 5と同様にして、 参考例 6〜 8の化合物を合成した。
参考例 6
(2 E)— 3— [2—（1H—ベンズイミダゾ一ル— 1一ィル） _ 4一 tert-ブ チルー 5—チアゾリル]プロペン酸ェチル
収率： 84%。 淡黄色プリズム晶、 融点 129〜130°C (アセトン—へキ サンより再結晶） 。
参考例 7
(2E)— 3— [2— (1H—ベンズイミダゾールー 1一ィル） _4_フエニル — 5—チアゾリル]プロペン酸ェチル .
収率： 84%。 アモルファス状固体 匪 R(CDC13) 6 : 1.33(3H, t, J=7Hz), 4.27(2H,q, J - 7Hz), 6.25(lH,d, J=15Hz), 7.4-7.6(6H, m), 7.7-7.9 (2H, m) , 7.95 (1H, d, J=15Hz), 8.1-8.2 (1H, m), 8.63(1H, s).
参考例 8
(2 E)— 3— [2—（1 H—べンズイミダゾ一ルー 1一ィル） —4ーメチルー 5—チアゾリル]プロペン酸ェチル
収率： 8 1 %。 淡黄色プリズム晶、 融点 1 0 9〜1 1 2°C (アセトン一へキ サンより再結晶） 。
参考例 9
(2 E)— 3— [2—（1 H—べンズイミダゾ一ルー 1—ィル） —4一イソプロ ピル— 5—チアゾリル]プロペン酸ェチル （1. 50 g) 、 5%パラジウム一 炭素 （1. 0 g) 、 テトラヒドロフラン （2 0mL) エタノール （20mL) の混合物を大気圧の水素雰囲気下、 室温で 14時間かき混ぜた。触媒をろ過で 除き、 有機層を濃縮して、 3 _[2—（ΓΗ—ベンズイミダゾ一ルー 1—ィル） —4—イソプロピル一 5—チアゾリル]プロピオン酸ェチル （1. 50 g、 9 9 %) を黄色油状物として得た。
NMR(CDC13) <5： 1.24(3H, t, J=7Hz), 1.34(6H, d, J=7Hz), 2.66(2H, t, J-7Hz), 3.1-3.2 (1H, in), 3.14 (2H, t, J=7Hz), 4.18(2H, q, J=7Hz), 7.35-7.5 (2H, m), 7.8-7.9(lH, in), 8.05-8.15(1H, m), 8.46(1H, s). 参考例 9と同様にして、 参考例 1 0および 1 1の化合物を合成した。
参考例 1 0
3— [2—（1 H—ベンズイミダゾール— 1—ィル）一 4一 tert-ブチルー 5 _ チアゾリル]プロピオン酸ェチル
収率： 9 9 %。 黄色油状。
NMR(CDC13) (5 :1.29(3H, t, J=7Hz), 1.48(9H, s), 2.71 (2H, t, J=7Hz), 3.32(2H, t, J=7Hz), 4.19(2H, q, J=7Hz), 7.3-7.5(2H, m), 7.8-7.9 (1H, m) , 8.05-8.15 (1H, m); 8.43(lH，s)。
参考例 1 1 3— [2—（1 H—ベンズイミダゾール— 1一ィル） 一 4 _フエ二ルー 5—チ ァゾリル]プロピオン酸ェチル
収率： 8 8 %。 淡黄色プリズム晶、 融点 8 1〜8 2°C (アセトン一へキサン より再結晶） 。
参考例 1 2
3— [2—クロ口一 4一（4一クロ口フエ二ル）一 5—ォキサゾリル]プロピオ ン酸メチル （1. 5 0 g) 、 ジヒドロキシフエ二ルポラン （6 5 0mg) 、 炭酸水素ナトリウム （1. 6 8 g) 、 テトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （2 5 Omg) 、 トルエン（5 OmL) 、 エタノール（2 5mL) 、 7 (2 5mL) の混合物をアルゴン雰囲気下、 加熱還流しながら 12時間かき 混ぜた。 反応混合物を濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一で精製した。 へキサン一酢酸ェチル （6 : 1、 体積比） 溶出部から 3— [4 — (4—クロ口フエニル)― 2—フエ二ルー 5ーォキサゾリル]プロピオン酸 メチル （1. 50 g、 8 8 %) を黄色油状物として得た.
NMR(CDC13) δ :2.82(2H, t, J=7.5Hz), 3.29(2H, t, J=7.5Hz), 3.70(3H,s), 7.3-7.5 (5H, m), 7.69 (2H, d, J=8.5Hz) , 8· 0— 8.1 (2H, m)。 参考例 1 2と同様にして、 参考例 1 3〜1 5の化合物を合成した。
参考例 1 3
4 _ [4— (4一クロ口フエニル）一 2 _フエ二ルー 5ーォキサゾリル]ブタン 酸ェチル
収率： 90%。 黄色油状物
NMR(CDC13) ά :1.24(3H, t, J=7Hz), 2.0-2.3(2H, m), 2.43 (2H, t, J=7Hz) 3.00(2H, t, J=7Hz), 4.12 (2H, q, J=7HZ) , 7.3-7.5(5H, m), 7.66(2H,d, J=8.5Hz), 8.0- 8. l(2H,m)。
参考例 14
3 -[4-(3, 4ージクロ口フエニル）一 2—フエ二ルー 5—才キサゾリル] プロピオン酸メチル ，
収率： 69%。 黄色油状物 N R(CDC13) δ :2.83(2H, t, J-7Hz), 3.29(2H, t, J=7Hz), 3.71 (3H, s) , 7.4-7.7(5H, m), 7.91 (1H, d, J=2Hz) , 8.0-8.1 (2H, m) 0
参考例 1 5
6— [4一（4一クロ口フエ二ル）— 2—フエ二ルー 5—ォキサゾリル]へキサ , ン酸メチル
収率： 90 %。 黄色油状物
N R(CDC13) δ :1.4-1.6 (2H,m), 1.6-1.9 (4H, m), 2.33 (2H, t, J=7Hz) ,
2.93(2H, t, J=7Hz), 3.66(3H, s), 7.4-7.5 (5H, m) , 7.65(2H,d, J=8.5Hz),
8.0-8.1 (2H, m)0
参考例 1 '6 '
5— [2 _クロロー 4一クロ口フエ二ルー 5—ォキサゾリル]ペンタン酸ェチ ル （6. 30 g) 、 炭酸カリウム （5. 08 g) 、 ベンズイミダゾ一ル （4.
34g) 、 N, N—ジメチルホルムアミド (5 OmL) の混合物を 1 20°Cで
1時間かき混ぜた。 反応混合物を水に注ぎ、 析出する結晶をろ取し、 水で洗 浄、 乾燥して 5 _[2— (1H—ベンズイミダゾールー 1—ィル） — 4— (4一 クロ口フエ二ル）— 5ーォキサゾリル]ペンタン酸ェチル (7. 20 g、 収率
90%) を得た。
NMR(CDC13) (5 :1.25(3H, t, J=7Hz), 1.7 - 2· 0 (4H, m)， 2.39 (2H, t, J=7Hz), 3.00(2H, t, J=7Hz), 4.14(2H, q, J=7Hz), 7.4-7.5 (4H, m) , 7.67(2H,d, J=8.5Hz), 7.88(lH,d， J=7.5Hz), 8.26(lH,d, J=7.5Hz), 8.59(lH,s)0 参考例 1 6と同様にして、 参考例 1 Ί〜21の化合物を合成した。
参考例 17
3— [2_ (1H—ベンズイミダゾール— 1 _ィル）—4— (3， 4—ジクロ口 フエニル）一 5—才キサゾリル]プロピオン酸メチル
収率： 62 %。 淡黄色プリズム晶、 融点 8 1〜82°C (アセトン一イソプロ ピルエーテルより再結晶） 。
参考例 18
4一 [4一（4一クロ口フエニル）一 2 _(5， 6ージメチル一 1H—べンズィ ミダゾ一ルー 1一ィル） 一 5—ォキサゾリル]ブタン酸ェチル
収率： 90%。 淡黄色プリズム晶、 融点 119〜120°C (アセトン—へキ サンより再結晶） 。
参考例 19 .
3— [4— (4—クロ口フエニル）一 2— (5, 6—ジメチル一 1H—ベンズィ ミダゾ一ル— 1一ィル） 一 5—ォキサゾリル]プロピオン酸メチル . 収率： 88%。 淡黄色プリズム晶、 融点 151〜152°C (アセトン一酢酸 ェチルより再結晶） 。
参考例 20
4一 [2— (1H—ベンズイミダゾール— 1ーィル）_4_(4一クロ口フエ二 ル）— 5—チアゾリル]ブタン酸ェチル '
収率： 55%。 淡黄色固体。
NMR(CDC13) δ :1.26(3H, t, J=7Hz), 2.0-2.2 (2H, m) , 2.42(2H, t, J=7Hz), 3.05C2H, t, J=7Hz), 4.13 (2.H, q, J=7Hz) , 7.4-7.5 (4H, m) , 7.64 (2H, d, J=8.5Hz) , 7.85-7.9 (lH,m), 8.05-8.1 (1H, m) , 8.54(1H, s)0
参考例 21 ·
3 - [2一（1 H—べンズイミダゾールー 1一ィル）—4— (4一クロ口フエ二 ル）一 5—チアゾリル]プロピオン酸ェチル
収率： 33%。 淡黄色プリズム晶、 融点 121〜122°C (アセトン—酢酸 ェチルより再結晶） 。
参考例 22
2— [2—クロ口 _4一クロロフェニル— 5 -ォキサゾリル] - 2一ォキソ酢 酸ェチル （ 5. 0 g) 、 ベンズィミダゾ一ル （ 2. 26 g) 、 水素化ナトリ ゥム （0. 76 g) 、 N, N—ジメチルホルムアミド （50mL) の混合物を 0 で 1時間かき混ぜた。 反応混合物を水に ぎ、 酢酸ェチルで抽出、 水で 洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮して 2— [2— (1H—ベンズィ ミダゾ一ルー 1一^ fル）一 4一（4—クロ口フエニル）一 5一ォキサゾリル]一 2—ォキソ酢酸ェチル （4. 57 g、 73%) の結晶を得た。 酢酸ェチルー イソプロピルエーテルから再結晶して淡黄色プリズム晶を得た。 融点 143 〜144°C。
参考例 23
2 _ [2—（1H—べンズイミダゾ一ルー 1—ィル）一 4— (4—クロ口フエ二 ル）— 5—才キサゾリル]一 2—ォキソ酢酸ェチル （3. 50 g) をテトラヒ ドロフラン （60mL) —エタノール （20mL) 混合溶媒に溶解し、 0でで 水素化ホウ素ナトリウム （l O Omg) を加え、 0°Cで 1時間かき混ぜた。 反応混合物を水に注ぎ、 析出する固体をろ取し、 乾燥した。 得られた固体を 塩化チォニル（1 OmL) に 0°Cで加え、 室温で 1時間かき混ぜた。 反応混合 物を濃縮して 10%炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出、 有機層を水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濃縮した。 残留物を酢酸 (5 OmL) に溶解し、 亜鉛粉末 （10 g) を加え、 加熱還流しながら 30分 かき混ぜた。 不溶物をろ過で除き、 ろ液を濃縮して 10%炭酸水素ナトリウ ム水溶液に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出、 有機層を水で洗浄、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精 製し、 アセトン一へキサン （1 ： 2、 容積比） 溶出部から 2_[2— (1H— ベンズイミダゾ一ルー 1一ィル）一 4一（4—クロ口フエニル） - 5一ォキサ ゾリル]酢酸ェチル （2. 07 g、 61%) の結晶を得た。 アセトン一イソプ 口ピルェ一テルから再結晶して無色針状晶を得た。 融点 152〜153°C。 参考例 24
(2E)— 3— [2—（1H—べンズイミダゾ一ル— 1 rル) 一 4一イソプロ ピル— 5—チアゾリル]プロペン酸ェチル （1. 00 g) 、 2N規定水酸化ナ トリウム水溶液 (5mL) 、 テトラヒドロフラン (5mL) 、 エタノール (5 mL) の混合物を室温で 1時間かき混ぜた。反応混合物を希塩酸に.注ぎ、析出 固体をろ取し、 水で洗浄、 乾燥して（2E)— 3— [2_(1H—ベンズイミダ ゾ一ルー 1_ィル） —4—イソプロピル一 5—チアゾリル]プロペン酸 （0. 90 g、 98%) の結晶を得た。 アセトン—へキサンから再結晶して淡黄色 プリズム晶を得た。 融点 262〜 264 °C。 参考例 24と同様にして、 対応するエステルのアル力リ加水分解により、 参考例 25〜 38の化合物を合成した。
参考例 25 ' (2E)— 3— [2_(1H—べンズイミダゾ一ル— 1 Γル） 一 4— tert-ブチ ルー 5 _チアゾリル]プロペン酸
収率： 93 %。 淡黄色プリズム晶、 融点 256〜 257 °C (ァセトン—へキ サンより再結晶） 。
参考例 26
(2 E)_ 3 _[2—（1H—べンズイミダゾ一ルー 1一ィル） 一 4—フエニル _ 5—チアゾリル]プロペン酸
収率： 89%。 淡黄色プリズム晶、 融点 285°Cで分解 (アセトン—へキサ ンより再結晶） 。
参考例 27
(2 E)— 3— [2 _(1 H—べンズイミダゾ一ルー 1一ィル） 一 4—メチル— 5—チアゾリル]プロペン酸
収率： 81 %。 淡黄色プリズム晶、 融点 247〜 25 1 °C (ァセトン—へキ サンより再結晶） 。
参考例 28
3— [ 2 _ ( 1 H—べンズィミダゾールー 1—ィル） — 4 _イソプロピル— 5 —チアゾリリレ]プロピオン酸 '
収率： 88%。 淡黄色プリズム晶、 融点 187〜： L 88t (アセトン—へキ サンより再結晶） 。
参考例 29
3 - [2 - ( 1 H—べンズイミダゾ一ルー 1—ィル） 一 4一 tert-ブチル— 5— チアゾリル]プロピオン酸
収率： 85%。 淡黄色プリズム晶、 融点1 93〜194 （アセトン一へキ サンより再結晶） 。
参考例 30
3— [2—（1 H—べンズイミダゾールー 1—ィル) 一 4—メチル— 5—チア ゾリル]プロピオン酸 . 収率： 82%。 淡黄色プリズム晶、 融点 175〜179°C (アセトン一へキ サンより再結晶） 。
参考例 31
3— [2—（1 H—ベンズイミダゾ一ル一 1—ィル）一 4一（4一クロ口フエ二 ル）— 5—チアゾリル]プロピオン酸
収率： 85%。 淡黄色プリズム晶、 融点 300°C以上 （アセトン一へキサン より再結晶） 。
参考例 32
4一 [2— (1H—ベンズイミダゾールー 1—ィル） —4一（4一クロ口フエ二 ル）一 5 _チアゾリル]ブ夕ン酸
収率： 71%。 淡黄色プリズム晶、 融点 199〜200°C (アセトン一へキ サンより再結晶） 。
参考例 33
2一 [2—（1 H—べンズイミダゾールー 1—ィル） 一 4_(4—クロ口フエ二 ル）一 5—ォキサゾリル]酢酸 '
収率： 82%。 無色針状晶、 融点 256〜257 （メタノール一酢酸ェチ ルより再結晶） 。
参考例 34 . .
3— [4— (4—クロ口フエ二ル）一 2— (5， 6—ジメチルー 1H—べンズィ ミダゾ一ルー 1一ィル） 一 5—ォキサゾリル]プロピオン酸
収率： 80%。 無色針状晶、 融点 238〜240°C (エタノール一へキサン より再結晶） 。
参考例 35
4— [4— (4—クロ口フエニル）一 2— (5， 6一ジメチルー 1H—ベンズィ ミダゾ一ルー 1—ィル） 一 5—ォキサゾリル]ブタン酸
収率： 97%。 無色針状晶、 融点 205〜206 （テトラヒドロフラン一 へキサンより再結晶） 。
参考例 36
4— [4— (4一クロ口フエニル）一 2—フエ二ルー 5ーォキサゾリル]ブタン 酸
収率： 87%。 無色プリズム晶、 融点 1 58〜1 59°C (酢酸エヂルーへキ サンより再結晶） 。
参考例 37
3— [4— (4—クロ口フエニル）一 2—フエニル一 5—ォキサゾリル]プロピ オン酸
収率： 80%。 無色プリズム晶、 融点 1 66〜1 67°C (酢酸ェチルーへキ サンより'再結晶） 。
参考例 38
5— [2—（1H—ベンズイミダゾールー 1一ィル）一 4一（4一クロ口フエ二 ル）— 5—才キサゾリル]ペンタン酸
収率： 93%。 淡黄色固体。
丽 R(CDC13) δ :1.7— 2.0(4H,m), 2.46(2H, t, J=7Hz), 3.01(2H, t, J=7Hz), 7.2-7.3(4H,m), 7.68 (2H, d, J=8.5Hz) , 7.87 (1H, d, J=7.5Hz) , 8.27 (lH,d, J=7.5Hz), 8.63(lH,s)。
参考例 39
3— [2—クロ口 _4— (4—クロ口フエニル）一 5一ォキサゾリル]ブタン酸 (2. 03 g) 、 炭酸カリウム （2. 76 g) 、 ベンズイミダゾ一ル （1. 18 g) 、 N， N—ジメチルホルムアミド （3 OmL) の混合物を 120°Cで 4時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、析出する結晶をろ取し、水で洗浄、 乾燥して 4一 [ 2— ( 1 H—べンズイミダゾール一 1一ィル）一 4一（4—クロ 口フエニル）一 5—ォキサゾリリレ]ブタン酸 （2. 22 、 収率 82%) を得 た。 テトラヒドロフラン一エタノールから再結晶して無色針状晶を得た。 融 点 1 99〜200°C。
参考例 40
参考例 39と同様にして、 6— [2— (1H—ベンズイミダゾール— 1ーィ ル） 一 4一（4一クロ口フエニル）一 5—ォキサゾリル]へキサン酸を製造した。 収率： 86%。 淡黄色プリズム晶、 融点 1 58〜1 59°C (アセトン一イソ プロピルエーテルから再結晶） 。 参考例 41
2—ブロモー 4 '一クロ口プロピオフエノン （45.. 0 g) 、 チォベンズァ ミド （24. 7 g) 、 酢酸ナトリウム （14. 8 g) 、 エタノール (400 mL)の混合物を加熱還流しながら 3時間かき混ぜた。反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。有機層を水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮して 4— (4一クロ口フエニル）― 5 _メチル—2—フエ二ルチアゾ一ル (35. 1 g、 68%) の結晶を得た。 酢酸ェチルーへキサンから再結晶し て無色プリズム晶を得た。 融点 90〜91° (：。
参考例 42
4_(4_クロ口フエニル）ー 5—メチル—2—フエ二ルチアゾ一ル （35. 1 g) 、 N—ブロモこはく酸イミド （24. 0 g) 、 ァゾビスイソプチロニト リル （4. 11 g) 、 四塩化炭素 （40 OmL) の混合物を加熱還流しながら 3時間かき混ぜた。析出する固体をろ過で除き、有機層を濃縮して残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。 へキサン一酢酸ェチル （1 9 : 1、体積比）溶出部から 5—（プロモメチル）— 4 _ (4—クロ口フエニル） —2—フエ二ルチアゾ一ル （30. 8 g、 69%) の結晶を得た。 酢酸ェチル から再結晶して無色プリズム晶を得た。 融点 108〜109°C。
参考例 43
マロン酸ェチル (17. 5 g) の N， N—ジメチルホルムアミド （5 OmL) 溶液に水素化ナトリウム（4. 38 g) を 0 °Cで加え、 30分かき混ぜた後、 5一（ブロモメチル）一 4一（4—クロ口フエニル） _ 2—フエ二ルチアゾ一ル (8. 0 g) の N， N—ジメチルホルムアミド （20 OmL)溶液を 0°Cで加 えた。 0°Cで 2時間かき混ぜた後、 希塩酸に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮して黄色油状物 を得た。 この油状物を、 エタノール （14 OmL) に溶解し、 10%水酸化ナ トリゥム水溶液（ 140 m L) を加え、 6, 0 で 2時間かき混ぜた。 反応混合 物を水に注ぎ、 ジェチルェ一テルで洗浄した後、 水層を希塩酸で酸性とし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥、 濃縮して黄色粉末を得た。 この粉末をピリジン （14 OmL) に溶 解し、 100°Cで 2時間かき混ぜた。反応混合物を濃縮し、希塩酸で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、 濃縮して 3— [4—（4一クロ口フエ二ル）— 2—フエニル— 5—チアゾリ ル]プロピオン酸 （5. 71 g、 75%) を黄色粉末として得た。 酢酸ェチル 一へキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た、 融点 142〜 143°C。 参考例 44
3—{2—クロロー 4— [4 _ (トリフルォロメチル)]フエ二ルー 5—ォキサ ゾリル}プロピオン酸メチル （1. 33 g) 、 炭酸カリウム （1. 38 g) 、 ベンズイミダゾール （1. 18 g) 、 N_メチルピロリドン （1 OmL) の混 合物を 120°Cで 1時間かき混ぜた。 反応混合物を水に注ぎ、 析出する結晶 をろ取し、 水で洗浄、 乾燥して酢酸ェチルーへキサンから再結晶することで 3— {2 _ (1 H—ベンズイミダゾールー 1一ィル） 一 4— [4— (トリフルォ ロメチル）フエニル ]—5 _ォキサゾリル}プロピオン酸メチル （1. 15 g、 収率 70 %) を淡黄色プリズム晶として得た。 融点 129〜 130 °C。
参考例 45
3— {2—（1 H—べンズイミダゾ一ルー 1一ィル） 一 4一「4一（トリフルォ ロメチル）フエニル]一 5—ォキサゾリル}プロピオン酸メチル（1.00 g)、 IN 水酸化ナトリウム水溶液（1 OmL)、テトラヒドロフラン（1 OmL)、 エタノール（1 OmL) の混合物を室温で 1時間かき混ぜた。反応混合物を希 塩酸に注ぎ、 析出する結晶をろ取し、 水で洗浄、 乾燥してテトラヒドロフラ ンーエタノールから再結晶することで 3— {2— (1H—べンズイミダゾ一ル ― 1—ィル) 一 4— [ 4— (トリフルォロメチル）フェニル]一 5—ォキサゾリ ル}プロピオン酸（1. 00 g、収率 83%)を淡黄色プリズム晶として得た。 融点 224：〜 226°C。
参考例 46
2— (ェチルスルファニル） ェチルァミン （0.94 g) およびテトラヒドロフ ラン （lOm'L) の混合物に、 2炭酸ジ tert—ブチル （2.14 g) を氷冷下かき 混ぜながら滴下した。 室温で 30分かき混ぜた後、 反応混合物を濃縮し、 酢酸 ェチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、 濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル 一へキサン （1 : 4, 容積比） 溶出部から、 2 - (ェチルスルファニル） ェチ ルカルバミン酸 tert—ブチルを無色油状物として得た。 （1.83 g、 収率 100%) 。 ，
NMR(CDC13) δ ： 1.26(3H, t, J = 7.5Hz), 1.45(9H, s), 2.55(2H, q, J = 7.5Hz), 2.66(2H, t, J = 6.5Hz), 3.24-3.36 (2H, m), 4.94(1H, brs).
参考例 47
2 - (ェチルスルファニル) ェチルカルバミン酸 tert—ブチル (1.83 g) お よびテトラヒドロフラン（15mL)の混合物に、 m-クロ口過安息香酸（4.84 g) を氷冷下かき混ぜながら加えた。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 飽 和重曹水、 水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウム で乾燥、 濃縮して、 2— (ェチルスルフォニル） ェチルカルバミン酸 tert— ブチルを無色油状物として得た。 （2.07 g、 収率 98%) 。
證（CDC13) δ ： 1.42(3H, t, J = 8Hz), 1.45(9H, s)， 3.04(2H, q, J = 8Hz), 3.19(2H, t， J = 6.5Hz), 3.58-3.70 (2H, m), 5.22(1H, brs).
参考例 48
2一 (ェチルスルフォニル) ェチルカルバミン酸 tert—ブチル (1.5 g) お よび酢酸ェチル（15 mL) の混合物に、 4規定塩酸 ·酢酸ェチル溶液 （4mL) を氷冷下かき混ぜながら滴下した。 室温で 4時間かき混ぜた後、 析出した結 晶をろ取し、 酢酸ェチルで洗浄して、 2— (ェチルスルフォニル） ェチルァ ミン 塩酸塩の結晶を得た。 （0.76 g、 収率 69%) 。 エタノールから再結晶 して無色プリズム晶を得た。 融点 1 0 3〜1 04°C
参考例 49
2 - (メチルスルファニル） ェチルァミン （3.01 g) およびテトラヒドロフ ラン （30mL) の混合物に、 2炭酸ジ tert—ブチル （8.16 g) を氷冷下かき 混ぜながら滴下した。 室温で 30分かき混ぜた後、 反応混合物を濃縮し、 酢酸 ェチルで希釈し、 水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濃 縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルー へキサン (1： 4, 容積比） 溶出部から、 2— (メチルスルファニル) ェチル 力ルバミン酸 tert—ブチルを無色油状物として得た。 （5.62 g、 89%) 。 NMR(CDC13) δ ： 1.45(9H, s), 2.11 (3H, s), 2.62(2H, t, J = 6.5Hz), 3.33(2H, q, J = 6.5Hz), 4.94(1H, brs) .
参考例 50
2 - (メチルスルファニル） ェチルカルバミン酸 tert—ブチル （2.0 g) お よびテトラヒドロフラン （20 mL) の混合物に、 m-クロ口過安息香酸 （5.67 g) を氷冷下かき混ぜながら加えた。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 飽 和重曹水、 水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウム で乾燥、 濃縮して、 2— （メチルスルフォニル） ェチルカルバミン酸 tert— ブチルの結晶を得た。 酢酸ェチルーへキサンより再結晶して無色プリズム晶 を得た。 （1.78 g、 収率 76%) 。 融点 85〜86°C。
参考例 51
2― (メチルスルフォニル) ェチルカルバミン酸 tert—ブチル (1.5 g) お よび酢酸ェチル（10 mL) の混合物に、 4規定塩酸 ·酢酸ェチル寧液 （3mL) を氷冷下かき混ぜながら滴下した。 室温で終夜かき混ぜた後、 析出した結晶 をろ取し、 酢酸ェチルで洗浄して、 2— （メチルスルフォニル） ェチルアミ ン 塩酸塩の結晶を得た。 （1.04 g、 収率 97%) 。 エタノールから再結晶し て無色プリズム晶を得た。 融点 169〜 170 °C
参考例 52
2— (メチルスルファニル） ェチルカルバミン酸 tert—ブチル （3.5 g) お よびテトラヒドロフラン （20 m L) の混合物に、 水素化アルミニウムリチウ ム （1.39 g) を氷冷下かき混ぜながら加え、 2時間加熱還流した。 反応混合 物を冷却後、 硫酸ナトリウム 10水和物 （5 g) を加え、 固体をろ別した。 ろ 液を濃縮後、 テトラヒドロフランで希釈し、 2炭酸ジ tert—ブチルを氷冷下 かき混ぜながら滴下した。 室温で 30分かき混ぜた後、 反応混合物を濃縮し、 酢酸ェチルで希釈し、 水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥 して、 濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸 ェチルーへキサン （1 : 4， 容積比）溶出部から、 N—メチルー N— [2— （メ チルスルファニル） ェチル] 力ルバミン酸 tert—ブチルを無色油状物として 得た。 （0.82 g、 収率 22%) 。
NMR(CDC13) 6 ： 1.46C9H, s)， 2.14 (3H, s), 2.56-2.68 (2H, m), 2.89 (3H, s), 3.34-3.46 (2H, in).
参考例 53
N—メチルー N— [2 - (メチルスルファニル) ェチル] 力ルバミン酸 tert —ブチル （0.8 g) およびテトラヒドロフラン （lOmL) の混合物に、 m -ク ロロ過安息香酸 （2.11 g) を氷冷下かき混ぜながら加えた。 反応混合物を酢 酸ェチルで希釈し、 飽和重曹水、 水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を 無水硫酸マグネシウムで乾燥して、 N—メチル— N— [2— (メチルスルフ ォニル）ェチル]力ルバミン酸 tert—ブチルを無色油状物として得た。 （0.83 g、 収率 89%.) 。
誦 R(CDC13) ： 1.47(9H, s), 2.93(3H, s)， 2.94(3H, s)， 3.20-3.36 (2H, m), 3.64-3.74 (2H, m) . ' ' 参考例 54
N—メチルー N— [2— (メチルスルフォニル) ェチル] 力ルバミン酸 tert 一ブチル （0.81 g) および酢酸ェチル （10 mL) の混合物に、 4規定塩酸' 酢酸ェチル溶液（2mL) を氷冷下かき混ぜながら滴下した。 室温で終夜かき 混ぜた後、 析出した結晶をろ取し、 酢酸ェチルで洗浄して、 N—メチルー N - [2 - (メチルスルフォニル）ェチル]ァミン 塩酸塩を結晶として得た。 (0.38 g、 収率 64%) 。 エタノールから再結晶して無色プリズム晶を得た。 融点 259〜260°C
参考例 55
テトラヒドロチォピラン一 4一オン（5.0 g)、 ヒドロキシルァミン塩酸塩（15 g) およびエタノール (400 mL) の混合物に、 酢酸ナトリウム （29.3 g) を 加え、室温で終夜かき混ぜた。反応液を 0°Cに冷却し、析出した結晶をろ取し、 0 の水で洗浄して、 テトラヒドロチォピラン一 4—オン ォキシム の結晶 を得た。 石油エーテルより再結晶し.て白色プリズム晶を得た。 （2.36 g、 収 率 66%) 。 融点 85〜86°C。
参考例 56 水素化アルミニウムリチウム（5.42 g)およびテトラヒドロフラン（400 m L) の混合物に、 テトラヒドロチォピラン一 4一オン ォキシム （3.75 g) のテト ラヒドロフラン （30 m L) 溶液を氷冷下かき混ぜながら加え、 加熱還流しな がら終夜かき混ぜた。 反応混合物を冷却後、 2規定水酸化ナトリゥム水溶液 を加え、 析出した固体をろ別した。 ろ液を液量が半分になるまで濃縮し、 2 炭酸ジ tert—ブチル （7.5 g) を氷冷下かき混ぜながら滴下した。 室温で 2 時間かき混ぜた後、 反応混合物を濃縮し、 酢酸ェチルで希釈し、 水で洗浄し た。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮して （テトラヒドロチォ ピラン— 4一ィル） 力ルバミン酸 tert—ブチルの結晶を得た。 （4.68 g、 収 率 75%) 。 酢酸ェチルーへキサンより再結晶しで白色プリズム晶を得た。 融 点 141〜 142° (：。
参考例 57
(テトラヒドロチォピラン一 4一ィル） 力ルバミン酸 tert—ブチル（2.0 g) およびテ卜ラヒドロフラン（20 mL)の混合物に、 m—クロ口過安息香酸 (5.0 g) を氷冷下かき混ぜながら加えた。 反応混合物を酢酸 iチルで希釈し、 飽 和重曹水、 水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウム で乾燥、 濃縮して、 （1, 1—ジォキシドテトラヒドロー 2H—チォピラン —4一ィル）力ルバミン酸 tert—ブチルの結晶を得た。 （1.63 g、収率 71%)。 ジィソプ口ピルエーテル一へキサンより再結晶して白色プリズム晶を得た。 融点207〜208°(。
参考例 58
(1, 1一ジォキシドテトラヒドロチォピラン一 4 _ィル）力ルバミン酸 tert 一ブチル （1.5 g) および酢酸ェチル （10mL) の混合物に、 4規定塩酸 ·酢 酸ェチル溶液（3mL) を氷冷下かき混ぜながら滴下した。 室温で終夜かき混 ぜた後、 析出した結晶をろ取し、 酢酸ェチルで洗浄して、 （1， 1ージォキシ ドテトラヒドロチォピラン一 4一ィル）ァミン 塩酸塩の結晶を得た。 （0.78 g、 収率 95%) 。 エタノールから再結晶して無色プリズム晶を得た。 融点 2 88〜 289。C
参考例 59 4 -ヒドロキシピペリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル （10 g) およびテトラ ヒドラフラン（lOOmLmL)の混合物に、メタンスルフ才ニルクロリド（5.98 g) 、 トリエヂルァミン （5.53 g) を 0°Cにて順次加えた。 室温で 2時間か き混ぜた後、 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し 1規定水酸化ナトリゥム水溶 液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濃縮して、 4一（メチルスルフォニル）ピペリジン- 1 -カルボン酸 tert-ブチル の結晶を得た。酢酸ェチル一へキサンより再結晶して白色プリズム晶を得た。
(13.2 g、 収率 95%) 。 融点94〜95°<3。
参考例 60
4一（メチルスルフォニル）ピペリジン- 1-カルポン酸 tert-ブチル（12.5 g)、 メチルメル力プタンナトリウム塩 (3.31 g) 、 ヨウ化テトラー n—プチルァ ンモニゥム （1. 66 g) 、 テトラヒドロフラン （50 m L) の混合液を室温 で 72時間かき混ぜた。 セライトを用いて不溶物をろ過し、 ろ液を濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル一へキサ ン （1 : 4, 容積比） 溶出部から、 4— (メチルチオ）ピぺリジン- 1-カルボン 酸 tert-ブチルを無色油状物として得た。 （6.89 g、 収率 67%) 。
NMR(CDC13) δ ： 1.450H, s), 1.40-1.60 (2H, m), 1.82-2.00 (2H, m), 2.10 (3H, s)， 2.60-2.80 (1H, m), 2.80-3.00 (2H, m), 3.92-4.08 (2H, m).
参考例 61
4 _ (メチルチオ）ピぺリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル（3.0 g) およびテ トラヒドロフラン （30mL) の混合物に、 m-クロ口過安息香酸 （7.03 g) を 氷冷下かき混ぜながら加えた。 反応混合物を室温で 6時間かき混ぜた後、 酢 酸ェチルで希釈し、 2規定水酸化ナトリウム水溶液、 水、 飽和食塩水で順次 洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、 4一（メチルスルフォ ニル）ピペリジン- 1-カルポン酸 tert-ブチルの結晶を得た。 （2.00 g、 収率 59%) 。 酢酸ェチルーへキサンより再結晶して無色プリズム晶を得た。 融点 1 07〜； L 080C。
参考例 62
4— (メチルスルフォニル）ピぺリジン- 1-カルボン酸 tert-ブチル （1.5 g) および酢酸ェチル （10mL) の混合物に、 4規定塩酸 ·酢酸ェチル溶液 （2.5 mL) を氷冷下かき混ぜながら滴下した。室温で終夜かき混ぜた後、析出した 結晶をろ取し、 酢酸ェチルで洗浄して、 4一 （メチルスルフォニル） ピペリ ジン 塩酸塩の結晶を得た。 （1,08 g、 収率 95%) 。 エタノールから再結晶 して無色プリズム晶を得た。 融点 27 1〜 272 °C
参考例 63
テトラヒドロチォピラン一 4—オン （5.14 g) 、 濃塩酸 (20 mL) の混合液 にアジ化ナトリウム （4.31 g) を氷冷下加えた。 反応混合物を室温で 4時間 かき混ぜた後、 炭酸ナトリウムを加え、 氷水で希釈し、 クロ口ホルムで抽出 した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濃縮して、 1, 4—チアゼパン— 5—オンの結晶を得た。 （3.62 g、収率 62%)。 酢酸ェチルーへキサンより再結晶して無色プリズム晶を得た。 融点 120〜 1219C。 '
参考例 64
水素化アルミニウムリチウム（2.31 g)およびテトラヒドロフラン（100m L) の混合物に、 1 , 4一チアゼパン一 5—オン （4.0 g) のテトラヒドロフラン (30 mL) 溶液を氷冷下かき混ぜながら加え、 室温で 30分かき混ぜた。 反応 混合物に 2規定水酸化ナトリゥムを水酸化アルミニウムが沈殿するまで加え、 固体をろ別した。 ろ液を液量が半分になるまで濃縮し、 2炭酸ジ tert—プチ ル（7.32 g)を氷冷下かき混ぜながら滴下した。室温で 2時間かき混ぜた後、 反応混合物を濃縮し、 酢酸ェチルで希釈し、 水で洗浄した。 有機層を無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （1： 4, 容積比） 溶出部から、 1, 4 一チアゼパン一 4一力ルボン酸 tert—ブチルを無色油状物として得た。 (6.00 g、 収率 91%) 。
NMR(CDC13) δ ： 1.460H, s), 1.92-2.10(2H, m), 2.60-2.76 (4H, m), 3.50-3.68 (4H, m).
参考例 65
1, 4一チアゼパン一 4一力ルボン酸 tert—ブチル（3.0 g) およびテトラヒ (20 mL) の混合物に、 m-クロ口過安息香酸 （7.48 g) を氷冷下 かき混ぜながら加えた。 反応混合物を室温で 1 時間かき混ぜた後、 酢酸ェチ ルで希釈し、 飽和重曹水、 水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を無水硫 酸マグネシウムで乾燥し濃縮して、 1, 1ージォキシドー 1, 4—チアゼパン _ 4一力ルボン酸 tert—ブチルの結晶を得た。 （1.19 g、 収率 35%) 。 酢酸 ェチルーへキサンより再結晶して無色プリズム晶を得た。 融点 120〜1 2 1。C。
参考例 66
1， 1—ジォキシドー 1, 4—チアゼパン一 4一力ルボン酸 tert—ブチル（1.0 g)および酢酸ェチル（10 m L)の混合物に、 4規定塩酸'酢酸ェチル溶液（2.5 mL) を氷冷下かき混ぜながら滴下した。 室温で 16時間かき混ぜた後、 析出 した結晶をろ取し、 酢酸ェチルで洗浄して、 1， 1 _ジォキシド— 1, 4ーチ ァゼパン 塩酸塩の結晶を得た。 （0.61 g、 収率 81%) 。 エタノールより再 結晶して無色プリズム晶を得た。 融点 1 96〜200° (：。
参考例 67
4ーョ一ドア二リン （10 g) のテトラヒドロフラン （200 mL)溶液に 2炭酸 ジ tert—ブチル （11 g) を加え、 反応混合物を 16時間加熱還流した。 反応 液を濃縮後、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェ チル—へキサン （1 : 4， 容積比） 溶出部から、 4-ョードフエ二ルカルバミン 酸 tert-ブチルの結晶を得た。酢酸ェチルーへキサンより再結晶して無色プリ ズム晶を得た。 （10.7 g、 収率 73%) 。 融点148〜149°
参考例 68
4一二ドロべンズアルデヒド （8.56 g) および亜りん酸ェチル （7.81 g) の 混合液にトリェチルァミン （1.5mL) を徐々に加えた。 反応液を 1時間かき 混ぜた後、 酢酸ェチルで希釈し、 1規定塩酸、 水で順次洗浄した。 有機層を 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一に付し、 酢酸ェチルーへキサン （1： 1, 容積比） 溶出部から、 ひ ーヒドロキシー 4一二トロべンジルホスホン酸ジェチルの結晶を得た。 酢酸 ェチルーへキサンより再結晶して黄色プリズム晶を得た。 （4.62 g、 収率 28%) 。 融点 94〜9 5°C。
参考例 6 9
ひーヒドロキシー 4—ニトロべンジルホスホン酸ジェチル （1.42 g) 、 メタ ノール （30 m L) の混合溶液に 1 0 %パラジウム一炭素 （0. 14 g) を加 え、 大気圧の水素雰囲気下、 室温にて 3時間かき混ぜた。 反応混合液からろ 過によりラジウム一炭素を除き、 ろ.液を濃縮して、 4—アミノー α—ヒドロ キシベンジルホスホン酸ジェチルの固体を得た。 （1.02 g、 収率 80%) 。 丽 R(CDC13) δ ： 1.18-1.3 (6Η, m), 2.98(1H, brs), 3.72(2H, brs), 3.82-4.16 ( H, m), 4.87(1H, d, J = lOHz), 6.68(2H, d， J = 8.5Hz), 7.20-7.34 (2H, m).
参考例 7 0
α—ヒドロキシ— 4一二トロべンジルホスホン酸ジェチル (1. 0 g) 、 ク ロロホルム （10 m L) の混合液に— 7 8 °Cにてジェチルァミノ硫黄トリフル オリド （1.4mL) を加え、 反応液を室温まで昇温した。 反応液に飽和食塩水 を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を濃縮後、 残留物を分取 HP LCを 用いて精製を行って、 4一 [(ジェチルホスホノ) (フルォロ）メチル]ニトロべ ンゼン （0.1 g、 収率 10%) を黄色油状物として得た。
NMR(CDC13) δ ： 1.22-1.42 (6Η, m), 4.00-4.34 (4H, m), 5.86(1H, dd， J = 45,
9Hz), 7.64(2H, d, J =7Hz), 8.28(2H, d， J = 9Hz) .
参考例 7 1
4—ニトロべンズアルデヒド (2.0 g) 、 オルトぎ酸トリメチル (2 mL) 、 p—トルエンスルホン酸 （20 mg) 、 メタノール （20 mL) の混合溶液を 30 分加熱還流した。 反応液を濃縮後、 酢酸ェチルで希釈し、 飽和重曹水、 水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥し濃縮し た。残留物に亜りん酸トリェチル（2.12 g) およびジクロロメタン （30 mL) を加え、 アルゴン雰囲気下、 — 2 0°Cにて三フッ化ホウ素ジェチルェ一テル 錯体 （5.2 mL) を徐々に加え、 室温にて終夜かき混ぜた。 反応液に飽和重曹 水を加え、 酢酸ェチルで出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一に付し、 酢酸ェチル溶出部から、 0；—メトキシー 4一二トロべ ンジルホスホン酸ジェチル （3.8 g、 収率 95%) を黄色油状物として得た。 匪 R(CDC13) δ ： 1.20-1.30 (6Η, m), 3.45(3H, s)， 4.02-4.20 (4H, m), 4.63(1Η, d, J = 17Hz)， 7.58-7.66 (2H, m), 8.24(2H, d, J = 8.8 Hz).
参考例 Ί 2
α—メトキシー 4—ニトロべンジルホスホン酸ジェチル（3.7 g)、 メタノー ル（50 mL) の混合溶液に 10%パラジウム一炭素 （0.5 g) を加え、 大気圧 の水素雰囲気下、 室温にて終夜かき混ぜた。 パラジウム—炭素をろ過により 除き、 ろ液を濃縮して、 4—ァミノ— α—メトキシベンジルホスホン酸ジェ チルの結晶を得た。 酢酸ェチル—イソプロピルェ一テルより再結晶して黄色 プリズム晶を得た。 （2.0 g、 収率 60%) 。 融点 100〜101°C。
参考例 73
1— (3—クロ口フエ二ル）一 2—ヒドロキシェ夕ノン （21.8 g) 、 シアン酸 カリウム（20.8 g)および 2—プロパノール（100 mL)の混合溶液に酢酸（18 mL) を室温で加えた。 反応液を 30分かき混ぜた後、 水を加え、 析出-した結 晶をろ取し、 メタノール一ジイソプロピルエーテルから再結晶し、 4— (3— クロ口フエニル）ォキサゾ一ルー 2 (3H)—オン (6.7 g、 収率 41%) の固体 を得た。
NMR(CDC13) δ ： 7.15(1H, s), 7.22-7.42 (4H, m), 10.54(1H, brs).
参考例 Ί 4 ,
4— (3—クロ口フエニル）ォキサゾ一ルー 2 (3 Η)—オン (3.31 g) および ァセトニトリル（15 m L)溶液に 0°Cにて濃硫酸（5.01 g)を徐々に加えた。 反応液に 0°Cにてアクリル酸メチル （3.05 m L) を加え室温で 5時間かき混 ぜた。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルーテトラヒドロフラン （1 ： 1) で抽 出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢 酸ェチルーへキサン （1 : 1, 容積比） 溶出部から 3— [4一（3—クロ口フエ ニル）—2—ォキソ一 2, 3ージヒドロー 5 _ォキサゾリル]プロピオン酸メ チル （3.0 g、 63%) を油状物として得た。 腿（CDC ) δ 2.71 (2Η, t， J = 7.5Hz), 2.98(2H, t, J = 7.5Hz), 3.6K3H, s), 7.24-7.50 (4H, m) . 参考例 74と同様にして、 参考例 7 5〜7 7の化合物を合成した。
参考例 7 5
3— [2—ォキソ—4—フエ二ルー 2， 3—ジヒドロ— 5—才キサゾリル]プ ロピオン酸メチル
収率： 7 1 %。 無色プリズム晶
融点 1 6 6〜1 6 7°C。 （イソプロピルエーテル一へキサンより再結晶） 参考例 76
3— [2—ォキソ—4一 （4—メトキシフエ二ル） — 2, 3—ジヒドロー 5— ォキサゾリル]プロピオン酸メチル
収量： 5. 7 g (収率： 42 %) 淡黄色固体
NMR(CDC13) δ ： 2.68(2H, t, J = 7Hz), 2.96(2H, t, J - 7Hz), 3.68(3H, s)， 3.84(3H, ）, 7.34-7.42 (2H, m)， 8.08-8.16 (2H, m) .
参考例 Ί 7
3— [2—ォキソ一 4一 （4—フルオロフェニル） — 2, 3—ジヒドロ— 5— ォキサゾリル]プロピオン酸メチル
収量： 5. 9 g (収率： 6 5 %) 固体
NMR(CDC13) δ ： 2.70(2H, t, J = 7Hz), 2.97(2H, t, J = 7Hz), 3.68(3H, s)， 7.10-7.20 (2H, m), 7.40-7, 50 (2H, m).
参考例 7 8
3 _ [4—（3—クロ口フエニル）一 2—ォキソ一 2, 3—ジヒドロー 5—ォキ サゾリル]プロピオン酸メチル，(3.0 g) 、 ォキシ塩化リン （4mL)溶液にピ リジン （0.86 m L) を室温にて徐々に加え、 90 で 3時間かき混ぜた。 反 応液を冷却後、 ァセトニトリルを加え、 水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃 縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル —へキサン （4 : 1, 容積比） 溶出部から 3— [2—クロロー 4— (3—クロ口 フエニル）一 5—ォキサゾリル]プロピオン酸メチル（2.3 g、 72%) を油状物 として得た。 '
NMR(CDC13) δ ： 2.76(2H, t, J = 7.5Hz), 3.21 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.70(3H, s)， 7.30-7.40 (2H, m), 7.48-7.5 (1H, m),- 7.66(1H, s). 参考例 78と同様にして、 参考例 79〜81の化合物を合成した。
参考例 79
3— [2 _クロ口— 4—フエニル— 5一才キサゾリル]プロピオン酸メチル 収率： 63%。 油状物
NMR(CDC13) δ ： 2.74 (2Η, t, J = 7.5Hz), 3.22(2H, t, J = 7.5Hz), 3.69(3H, s), 7. 8-7.48 (3H, m), 7.58-7.66 (2H, m) .
参考例 80
3_[2—クロ口一 4一（4—メトキシフエ二ル）一 5一才キサゾリル]プロピ オン酸メチル
収率： 12 %。 油状物
NMR(CDC13) δ ： 2.73(2H, t, 7 Hz), 3.18(2H, t, J = 7Hz) , 3.69(3H, s)， 3.84(3H, s), 6.90-7.00 (2H, m), 7.50-7.60 (2H, m).
参考例 81
3 - [2 -クロロー 4一（4一フルオロフェニル）一 5—ォキサゾリル]プロピ オン酸メチル
収率： 72%。 油状物
NMR(CDC13) δ ： 2.76 (2Η, t, J - 7.5Hz), 3.21(2H, t, J = 7.5Hz), 3.70(3H, s), 7.30-7.40 (2H, m), 7.48-7.54 (1H, ra), 7.66 (1H, s).
参考例 82
3— [2—クロ口 _4一（3—クロ口フエニル） - 5ーォキサゾリル]プロピオ ン酸メチル （2.31 g) 、 1H—べンゾイミダゾール （1.82 g) 、 炭酸力リウ ム (3.19 g) および N, N—ジメチルホルムアミド (12m の混合物を 1 20 にて 2時間かき混ぜた。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃 縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチル 一へキサン （1 : 1, 容積比） 溶出部から 3 _ [2— （1H—ベンゾイミダゾー ル— 1一ィル）一 4— (3—クロ口フエニル）一 5—ォキサゾリル]プロピオン 酸メチル （1.85 g、 63%) の固体を得た。
NMR(CDC13) δ ： 2.86(2H, t, J = 7Hz), 3.36 (2H, t, J = 7Hz), 3.73(3H, s), 7.38-7.56 (4H, m), 7.60-7· 66 (IH, m), 7.76-7.82 (IH, m), 7.86-7.90 (IH, m), 8.20— 8.26 (IH, m), 8.57(1H, s) . 参考例 82と同様にして、 参考例 83〜85の化合物を合成した。
参考例 83
3 - [2 - (1H—べンゾイミダゾ一ルー 1—ィル) _4_フエニル— 5—才 キサゾリル]プロピオン酸メチル
収率： 72%。 固体
丽 R(CDC13) δ ： 2.85(2H, t, J = 7.5Hz), 3.36(2H, t, J = 7.5Hz), 3.72(3H, s) , 7.38-7.52 (5H, m) , 7.76 (2H, d, J = 7Hz) , 7.88 (IH, d, J = 7Hz)， 8.26 (IH, d， J = 7Hz), 8.58 (IH, s) .
参考例 84
3— [2_ (IH—べンゾイミダゾール _ 1—ィル） —4— (4ーメトキシフ ェニル）一 5—ォキサゾリル]プロピオン酸メチル
収率： 61 %。 固体
NMR(CDC13) δ ： 2.83(2H, t, J = 7.5Hz), 3.33(2H, t, J = 7.5Hz), 3.72(3H, s), 3.87(3H, s), 7.02(2H, d, J = 9Hz), 7.38-7.50 (2H, m), 7.68C2H, d， ' J = 9Hz), 7.87(1H, d, J = 8Hz), 8.24(1H, d, J = 8Hz), 8.57(1H, s). 参考例 85
3— [2— (IH—べンゾイミダゾ一ルー 1—ィル） —4— (4一フルオロフ ェニル）一 5—ォキサゾリル]プロピオン酸メチル
収率： 70 %。 固体 '
圈 R(CDC13) <5 ： 2.85C2H, t, J = 8Hz), 3.33(2H, t, J = 8Hz)， 3.72(3H, s), 7.14-7.22 (2H, m), 7.38-7.50 (2H, m), 7.70-7.80 (2H, m), 7.84-7.90 (IH, m), 8.20-8.26 (1H, m)， 8.57(1H, s) .
参考例 86
3一 [2—クロ口 _ 4— (4—クロ口フエニル）― 5—ォキサゾリルプロピオ ン酸メチル （1. 5 g) 、 4一 tert—ブチルフエノール （0. 9 g) および N, N—ジメチルホルムアミド （20 mL) (^混合溶液に水素化ナトリウム （6 0 % in オイル， 0. 24 g) を加え、 室温で 2時間、 70°Cで更に 30分か き混ぜた。 反応液をメタノール （20 m L) で希釈し、 2規定水酸化ナトリウ ム水溶液 （5 mL) を加え、 室温で 30分かき混ぜた。 反応液を水で希釈し、 2規定塩酸水溶液で酸性にした後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽 和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し、 3— [2— (4 -tert-ブチルフエノキシ）一 4_(4ークロロフェニル）一 5—ォキサゾ リル]プロピオン酸 （1.6 g、 収率 80%) の結晶を得た。 エタノールから再結 晶して無色プリズム晶を得た。 融点' 1 66〜1 67° (：。
参考例 87
3 _ [2—クロ口— 4— (4一クロ口フエニル）_ 5—ォキサゾリル]プロピオ ン酸 （1.43 g) 、 シクロへキシルメル力プ夕ン （0.6 g) および N, N—ジ メチルホルムアミド（20 m L)の混合溶液を 100 °Cで 1.5時間かき混ぜた。 反応液を水で希釈し、 ジェチルェ一テルで洗浄した。 水層を 2規定塩酸水溶 液で酸性にした後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し、 3— [4一（4ークロロフ ェニル）一 2—（シク口へキシルスルファニル）一 5一ォキサゾリル]プロピオ ン酸 （0.95 g、 収率 52%) の結晶を得た。 メタノールから再結晶して無色プ リズム晶を得た。 融点 136〜137 。
参考例 88
3— [2—クロロー 4一（4一クロ口フエニル）― 5一ォキサゾリル]プロピオ ン酸 （1.43 g) 、 1ーメチルピペラジン （2.5 g) およびイソプロピルアル コール （20 mL) の混合溶液を 10時間加熱還流した。 反応液を濃縮後、 水で 希釈し、 2規定塩酸水溶液で酸性にした後、 析出した結晶をろ取し、 ェタノ —ルから再結晶して、 3— [4— (4—クロ口フエニル） 一 2—（4ーメチル— 1ーピペラジニル）一 5—ォキサゾリル]プロピオン酸 （1.37 g、 収率 70%) の無色プリズム晶を得た。 融点 157〜160° (：。 , 参考例 89
3— [2—クロ口一 4一（4—クロ口フエニル） - 5 -ォキサゾリル]プロピオ ン酸（1.43 g)、 2_メルカプト— 4—メチルピリミジン 塩酸塩（1.05 g)、 炭酸カリウム （2.76 g) および N, N—ジメチルホルムアミド （20mL) の 混合溶液を窒素雰囲気下、 1 10°Cで 10時間かき混ぜた。 反応液を水で希 し、 2規定塩酸水溶液で酸性にした後、 析出した結晶をろ取し、 メタノール から再結晶して、 3— [4— (4—クロ口フエニル） —2— [(4一メチルピリ ミジン— 2—ィル）スルファニル ]一 5—ォキサゾールプロピオン酸（1.65 g、 収率 88%) の無色プリズム晶を得た。 融点 174〜1 75° (。
参考例 90 .
3— [2—クロロー 4一（4一クロロフェニル）一 5—ォキサゾリル]プロピオ ン酸メチル （3.0 g) 、 イミダゾ一ル （0.82 g) および N， N—ジメチルホ ルムアミド （20mL) の混合溶液に水素化ナトリウム （60%inオイル， 0.5 g) を加え、 室温で 1時間かき混ぜた。 反応液を氷水に注ぎ、 析出した結晶 をろ取し、 3— [4一（4—クロ口フエニル） _ 2— (1H—イミダゾ一ルー 1 一ィル）一 5—才キサゾリル]プロピオン酸メチル （1.6 g、 収率 80%) の結 晶を得た。 メタノールから再結晶して無色プリズム晶を得た。 融点 95〜9 6°C。 , 参考例 91
3— [4— (4—クロ口フエニル) 一 2—（1 H—イミダゾ一ルー 1—ィル）― 5—ォキサゾリル]プロピオン酸メチル （1.6 g) およびパラホルムアルデヒ ド （37%水溶液， 4mL) を封管中 100°Cで 16時間かき混ぜた。 反応液を 冷却後、 水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順 次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し、 残留物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーに付し、 クロ口ホルム一酢酸ェチルーメタノール (8 : 1 : 4, 容積比） 溶出部から、 3— {4一（4—クロ口フエニル）一 2— [2 一（ヒドロキシメチル）— 1H—イミダゾ一ルー 1一ィル]— 5—ォキサゾリ ル}プロピオン酸メチルを得た。 このエステル体に 2規定水酸化ナトリゥム水 溶液（2mL)およびメタノール（4mL) を加え、 80°Cで 10分かき混ぜた。 反応液を水で希釈し、 2規定塩酸水溶液で酸性にした後、 析出した結晶をろ 取し、 メタノ一ルークロロホルムから再結晶して、 3— {4— (4'—クロロフ ェニル) _ 2— [2— (ヒドロキシメチル）— 1H—イミダゾ一ルー 1 _ィル] 一 5—ォキサゾリル}プロピオン酸 （0.65 g、 収率 38%) の無色プリズム晶 を得た。 融点 17 1〜173で。
参考例 92
1一プロピルメルカブタン (0.54mL) のメタノール (20 m L) 溶液にナト リウムメトキシド (1.1 g) を加え、 次いで 3— [2—クロロー 4— (4一クロ 口フエニル）一 5—ォキサゾリル]プロピオン酸メチル (1.5 g) を加えて、加 熱還流しながら、 30分間かき混ぜた。 反応液を濃縮後、 水で希釈し、 酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗 し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー に付し、 へキサン一アセトン （9 : 1， 容積比） 溶出部から、 3— [4—（4一 クロ口フエニル） - 2 - (1 _プロピルスルファニル）_ 5—ォキサゾリル] プロピオン酸メチルを得た。 このエステル体に 2規定水酸化ナトリゥム水溶 液 （5mL) およびメタノール （15mL) を加え、 室温で 1時間かき混ぜた。 反応液を水で希釈し、 2規定塩酸水溶液で酸性にした後、 析出した結晶をろ 取し、 イソプロピルエーテルから再結晶して、 3— [4— (4—クロ口フエ二 ル） — 2— (1一プロピルスルファニル）— 5—ォキサゾリル]プロピオン酸
(1.0 g、 収率 63%) の無色プリズム晶を得た。 融点 128〜129°C。 参考例 93
2—（メチルスルファ二ル）— 1H—イミダゾ一ル（1.09 g) 、 3— [2 -クロ ロー 4一（4—クロ口フエ二ル）— 5—ォキサゾ一ルプロピオン酸メチル（2.4 g) および N, N—ジメチルホルムアミド (24 m L) の混合物に水素化ナト リウム （60%in オイル， 0.4 g) を加え、 室温で 2時間かき混ぜた。，反応 液を水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し、 3— {4一 （4—クロ口フエ ニル） - 2— [2— (メチルスルファニル）— 1 H—イミダゾールー 1一ィル] 一 5—ォキサゾリル}プロピオン酸メチル（1.9 g、収率 63%)の結晶を得た。 メタノールから再結晶して薄茶色プリズム晶を得た。 融点 88〜89° (：。 参考例 94
3— {4— (4—クロ口フエニル） _2— [2— (メチルスルファ二ル）一 1H 一イミダゾールー 1—ィル ]— 5—ォキサゾリル}プロピオン酸メチル （2.0 g) のジクロロメタン（40 mL)溶液に 0°Cで、 m—クロ口過安息香酸 (70% 純度、 2.6 g) を加えた。 反応液を室温で 1時間かき混ぜた後、亜硫酸ナトリ ゥム水溶液、 飽和重曹水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃 縮し、 3 -{4- (4—クロ口フエニル) - 2 - [2 - (メチルスルフォニル) 一 1 H一^ Γミダゾ一ルー 1 _ィル]一 5—ォキサゾリル}プロピオン酸メチル (1.65 g、 収率 76%) の結晶を得た。 メタノールから再結晶して無色プリズ ム晶を得た。 融点 1 12〜1 13° (：。
参考例 95
3 {4一 (4一クロ口フエニル) _ 2— [2—（メチルスルフォ二ル）— 1 H —イミダゾール— 1—ィル ]_ 5—ォキサゾリル}プロピオン酸メチル （1.4 g)の 1 , 4一ジォキサン（7 mL)溶液に 1規定水酸化ナトリゥム水溶液（3.5 mL) を加え、 室温で 30分かき混ぜた。 反応液を水で希釈し、 2規定塩酸水 溶液で酸性にした後、 析出した結晶をろ取し、 メタノールから再結晶して、 3 - {4一 (4—クロ口フエニル) 一 2 _[2—（メチルスルフォニル）一 1 H 一イミダゾールー 1ーィル ]_ 5—ォキサゾリル}プロピオン酸 （1.22 g、 収 率 90%) の無色プリズム晶を得た。 融点 166〜167°C。
参考例 96
1 - (クロロアセチル） 一 5, 6, 7, 8 テトラヒドロナフ夕レン （12.0 g) およびァセトアミド （34 g) の混合物を 135DCで 3.5時間かき混ぜた。 反応液を水に注ぎ、飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し、 残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン （1： 9, 容積比） 溶出部から、 2—メチルー 4一 (5, 6, 7, 8—テトラヒドロ ナフ夕レン— 2 Γル） ォキサゾ一ル （9.57 g、 収率 78%) の結晶を得た。 へキサン一酢酸ェチルから再結晶して無色プリズム晶を得た。 融点 53〜5 4°C。
参考例 97
2_メチル— 4一 (5, 6, 7 , 8—テトラヒドロナフタレン一 2—ィル) ォキサゾ一ル （9.0 g) のジクロロメタン （90mL) 溶液に臭素 （2.2mL) のジクロロメタン （5mL) 溶液を室温で滴下した。 反応液を室温で 30分か き混ぜた後、 飽和重曹水を加え、 ジクロロメタンで抽出した。 有機層を無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し、 5—プロモー 2—メチル—4— (5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフ夕レン _ 2—ィル） ォキサゾ一ル （11.7 g、 収率 95%) の結晶を得た。 エタノールから再結晶して無色板状結晶を得た。 融点 97〜98°C0
参考例 98
5—ブロモー 2—メチルー 4一 (5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン —2—ィル） ォキサゾール （11.0 g) およびテトラヒドロフラン （100 mL) の混合溶液に窒素雰囲気下、 _78°Cで 1. 6規定 n—ブチルリチウムへキサ ン溶液（24 mL) を滴下した。反応液を— 78°Cで 10分間かき混ぜた後、 二酸 化炭素ガスを反応液に 30分間吹き込んだ。 反応液を水に注ぎ、 エーテルで洗 浄した。 水層を濃塩酸で酸性にした後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し、 [2—メチル—4— (5， 6, 7, 8 —テトラヒドロナフタレン— 2—ィル） _ 5—才キサゾリル]カルボン酸（7.4 g、 収率 76%) の結晶を得た。 酢酸ェチルから再結晶して無色結晶を得た。 融点1 83〜185 。
参考例 99
[2—メチルー 4一 (5, 6， 7, 8—テトラヒドロナフタレン _ 2—ィル) 一 5—ォキサゾリル]カルポン酸 （6.0 g) のメタノール （120 mL) 溶液に 濃硫酸 （6.0mL) を加え、 加熱還流しながら 18時間かき混ぜた。 反応液を 濃縮後、残留物を水で希釈し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮して [2 —メチルー 4一 .（5， .6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 2—ィル） 一 5—ォキサゾリル]カルボン酸メチル （4.75 g、 収率 76%) の結晶を得た。 エタノールから再結晶して無色結晶を得た。 融点 96〜97°C。
参考例 100
[2—メチル—4— (5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 2—ィル） - 5ーォキサゾリル]カルボン酸メチル (4.5 g) のジェチルエーテル (90 m L) 溶液に 0°Cで水素化アルミニウムリチウム （0.63 g) を加えた。 反応液 を室温で 30分かき混ぜた後、 水 （3.2mL) を加え、 析出した固体をろ過で 除いた。ろ液を濃縮し、得られた固体をイソプロピルエーテルで洗浄して、 [2 ーメチルー 4一 (5, 6, 7, 8—テトラヒドロナフタレン一 2—ィル) ― 5—才キサゾリル]メタノール （3.63 g、 収率 90%) の結晶を得た。 ェ夕ノ —ルから再結晶して無色結晶を得た。 融点 1 32〜1 33°C。
参考例 10 1
[2—メチルー 4一 (5, 6， 7, 8—テトラヒドロナフタレン _ 2—ィル). _ 5—才キサゾリル]メタノール （3.3 g) の (40mL) 溶液に 0°Cで塩化チ ォニル（1.5 mL)を加えた。反応液を室温で 15分かき混ぜた後、濃縮した。 残留物に飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩 水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮して油状物を得た。 2—クロロアセト酢酸ェチル （2.68 g) および N， N—ジメチルホルムアミ ド （40 m L) の混合溶液に 0°Cで水素化ナトリウム （60%inオイル， 0.6 g) を加え、 5分かき混ぜた。 この反応液に、 室温で前述した油状物の N, N ージメチルホルムアミド（1 O'mL)溶液を加え、室温で 2.5時間かき混ぜた。 反応液に水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次 洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物をエタノール（30 mL) で希釈し、 2規定水酸化ナトリウム水溶液 （16 mL) を 0°Cで加え、 20分かき混ぜた。 反応液に水を加え、 ジェチルエーテルで洗浄した。 水層 を 2規定塩酸水溶液で酸性にした後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 析出 した結晶をろ取し、 エタノールから再結晶して、 2—クロ口一 3— [2—メチ ル一 4一 (5, 6, 7， 8—テトラヒドロナフタレン一 2—ィル） 一 5—ォ キサゾリル]プロピオン酸 （3.93 g、 収率 91%) を無色プリズム晶として得 た。 融点 141〜142°C。
参考例 102
2—クロ口一 3— [2—メチル一4— (5, 6， 7, 8—テトラヒドロナフ夕 レン—2—ィル） 一 5—ォキサゾリル]プロピオン酸 （3.2 g) の酢酸 （30 m L) 溶液に 90°Cで亜鉛粉末 （3.25 g) を加え、 90 で 15分かき混ぜた。 不 溶物をろ過で除き、 ろ液を濃縮した。 残留物に水を加え、 析出した結晶をろ 取し、 メタノールから再結晶して、 3— [2—メチルー 4一 （5, 6, 7, 8 —テトラヒドロナフタレン一 2—ィル） 一 5—ォキサゾリリレ]プロピオン酸 (2.25 g、収率 79%)を無色プリズム晶として得た。融点 1 35〜136°C。 参考例 103
2, 4—ジブ口モー 1—フエニルブタン— 1一オン （30.6 g) およびァセト アミド （47.2 g) の混合物を 130°Cで 1時間かき混ぜた。 反応液を氷水に注 ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一に付し、 アセトン一へキサン （1 : 4, 容積比） 溶出部から酢酸 2 _ (2—メチルー 4一フエニル— 5—ォキサゾリル）ェチル (16.6 g、 収率 68%) を油状物として得た。 この油状物 （16.6 g) のメタノール （40mL) 溶液に、 2規定水酸化ナトリゥム水溶液 （40 m L) を加えた。 室温で 30分か き混ぜた後、 濃塩酸で酸性にした後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残留物（10.5 g)をクロ口ホルム（100 mL) に溶解し、 N， N—ジメチルホルムアミド （4mL) を加え、 0°Cで塩 化チォニル（11.4mL) を滴下した。反応液を加熱還流しながら 30分かき混 ぜた後、 濃縮した。.残留物に飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮 し、 5 _ (2—クロロェチル）一 2—メチル _ 4一フエ二ルォキサゾ一ル（11.0 g、 収率 97%) を油状物として得た。 この油状物 （9,8 g) をアセトン （150 mL)に溶解し、 ヨウ化ナトリウム（12.3 g)を加え、 26時間加熱還流した。 反応液を濃縮後、 水を加え、 ジェチルエーテルで抽出した。 有機層を水、 飽 和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し、 5—（2— ョードエチル）一 2—メチルー 4一フエ二ルォキサゾ一ル （11.5 g、 収率 83%) を油状物として得た。 この油状物 （11.5 g) をジメチルスルホキシド (20 mL) に溶解し、 シアン化ナトリウム （2.16 g) のジメチルスルホキシ ( ド （80 mL) 溶液に室温で滴下した。 反応液を室温で 2時間かき混ぜた後、 氷水を加え、 ジェチルェ一テルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残留物をシリカゲル力 ■ ラムクロマトグラフィーに付し、 ジェチルエーテル一へキサン （1 : 1, 容積 比） 溶出部から 3— (2—メチル—4—フエニル— 5—ォキサゾリル）プロピ ォニトリル （3.3 g、 収率 42%) を油状物として得た。 この油状物 （3.0 g) にべンズアルデヒド （7,5 g) および塩化亜鉛 （0.78 g) を加え、 170°Cで 5. 時間かき混ぜた。 反応液を冷却後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し た。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 ジェチルェ一テ ルーへキサン （3 : 7， 容櫝比） 溶出部から 3— [4—フエ二ルー 2— ((E)— 2—フエ二ルェテニル) - 5—ォキサゾリル]プロピオ二トリル (1.45 g、 収 率 34%) の結晶を得た。 メタノールから再結晶して薄茶色結晶を得た。 融点 1 1 7〜： L 18 :。
参考例 104 ,
3 - [4一フエニル— 2— ((E) - 2—フエ二ルェテニル） 一 5—ォキサゾリ ル]プロピオ二トリル （1.3 g) のエタノール （18 mL) 溶液に 2規定水酸化 ナトリウム水溶液（9mL) を加え、 加熱還流しながら 5時間かき混ぜた。 反 応液を冷却後、 水を加え、 2規定塩酸水溶液で酸性にした後、 酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、 濃縮した。 析 した結晶をろ取し、 エタノールから再結晶して、 3 一 [4一フエニル— 2一 ((E)― 2 _フエ二ルェテニル) - 5一才キサゾリル] プロピオン酸 （0.9 g、 収率 65%) の無色プリズム晶を得た。 融点 138〜 1 39°C。 参考例 1 05
4一フエ二ルー 2、 5—ジメチルォキサゾール (6.21 ) 、 N—ブロモこは く酸イミド （5.34 g) 、 ァゾビスイソプチロニトリル （0.25 g) 、 四塩化炭 素（90 m L)の混合物を加熱還流しながら 15分かき混ぜた。反応液を冷却後、 水、 飽和重曹水、 水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し た。 残留物をエタノールから再結晶して、 5 _ブロモメチル _4—フエニル 一 2—メチルォキサゾ一ル （6.73 g、 収率 78%) の無 結晶を得た。 融点 7 5〜76°C。
参考例 106
2—メチルマロン酸ジェチル（3.13 g)の N， N—ジメチルホルムアミド（30 mL) 溶液に 0°Cで水素化ナトリウム （60%inオイル， 0.6 g) を加え、 5 分かき混ぜた。 反応液に 5—プロモメチルー 4 _フエ二ルー 2—メチルォキ サゾ一ル (3.78 g) の N, N—ジメチルホルムアミド (20 mL) 溶液を加え た。反応液を 30分かき混ぜた後、氷水を加え、ジェチルエーテルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃 縮した。 残留物をエタノール （15 m L) で希釈し、 2規定水酸化ナトリウム 水溶液 （10 mL) を 0°Cで加え、 更に 1.5時間かき混ぜた。 反応液に水を加 え、ジェチルェ一テルで洗浄した。水層に 2規定塩酸水溶液で酸性にした後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水 （100 mL) で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残留物をピリジン （30 mL) に 溶解し、 加熱還流しながら 4時間かき混ぜた。 反応液を濃縮後、 エタノ一ル (15mL) に溶解し、 2規定水酸化ナトリウム水溶液 （15mL) を加え、 更 に 1時間かき混ぜた。 反応液に水を加え、 ジェチルェ一テルで洗浄した。 水 層を 2規定塩酸水溶液で酸性にした後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し、 析出し た結晶をろ取し、 イソプロピルエーテルから再結晶して、 2—メチルー 3— (4—フエニル— 2—メチル— 5—才キサゾリル）プロピオン酸 （2.25 g、 収 率 61%) の結晶を得た。 融点 109〜： 1 10°C。
参考例 1 07 ジイソプロピルアミン（2.02 g)のテトラヒ.ドロフラン（20 mL)溶液に 1.6 規定 n—ブチルリチウムへキサン溶液 （12.5mL) を 0°Cで滴下した。 反応 液を 10分かき混ぜた後、イソ酪酸（0.88 g ) のテトラヒドロフラン（5 mL ) 溶液を加えた。反応液を更に 30分かき混ぜた後、 5—プロモメチルー 4一（4 一クロ口フエニル）一 2 _メチルォキサゾ一ル（2.52 g)のテトラヒドロフラ ン （15 mL) 溶液を加えた。 反応液を 1時間かき混ぜた後、 水を加え、 濃縮 し、 残留物をジェチルエーテルで洗浄した。 水層を 2規定塩酸水溶液で酸性 にした後、 ジェチルェ一テルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残留物を 10%塩酸メタノ ール溶液（30 mL) に溶解し、 加熱還流しながら 1. 5時間かき混ぜた。 反応 液を濃縮後、飽和重曹水を加え、ジェチルエーテルで抽出した。有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残留 物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィーに付し、 ジェチルエーテル一へキ サン （3 : 7, 容積比） 溶出部から油状物を得た。 この油状物をエタノール （5 mL) に溶解し、 2規定水酸化ナトリウム水溶液 （5 mL) を加え、 80°Cで 15分かき混ぜた。 反応液を 2規定塩酸水溶液で酸性にした後、 ジェチルエー テルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 濃縮した。 析出した結晶をろ取し、 イソプロピルエーテルか ら再結晶して、 2, 2—ジメチル— 3—（2—メチル—4—フエ二ルー 5—ォ キサゾリル）プロピオン酸 （1.0 g、 収率 39%) の結晶を得た。 融点 129〜 1 30 °C。
参考例' 108
1ー（4一クロ口フエニル）プロパン一 1—オン（6.5 g)のジクロロメタン（60 mL) 溶液に臭素 （2.0mL) のジクロロメタン （5mL) 溶液を室温で加え た。 反応液を濃縮後、 残留物に 1—メチルシクロへキサンカルポキサミド (5.44 g) を加え、 130°Cで 3時間かき混ぜた。 反応液に水を加え、 ジェチル エーテルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 濃縮し、 シリカゲルカラムグロマトグラフィー （展開溶 媒：アセトン一へキサン （1： 9, 容積比） ） で精製した。 得られた油状物に ヨウ素 （7.0 g) 、 N_ブロモこはく酸イミド （4.3 g) 、 ァゾビスイソプチ ロニトリル （0.2 g) および四塩化炭素 （70 mL) を加え、 30分加熱還流し た。 固体をろ過で除き、 ろ液を濃縮して油状物を得た。 2—クロロアセト酢 酸ェチル （1.65 g) および N, N—ジメチルホルムアミド （20mL) の混合 溶液に Ot:で水素化ナトリウム （60%inオイル， 0.4 g) を加え、 10分間 かき混ぜた。 反応液に、 前述した油状物を加え、 更に 1時間かき混ぜた。 反 応液を水に注ぎ、 ジェチルェ一テルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で 順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残留物をェタノ一 ル （10 mL) に溶解し、 2規定水酸化ナトリウム水溶液 （15 mL) を加え、 更に 1 時間かき混ぜた。 反応液に水を加え、 ジェチルエーテルで洗浄した。 水層に 2規定塩酸水溶液で酸性にした後、 ジェチルエーテルで抽出した p 有 機層を水'、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮 した。残留物を酢酸（10 mL)で希釈し、 90°Cで亜鉛粉末（0.68 g) を加え、 90°Cで 15分かき混ぜた。 不溶物をろ過で除き、 ろ液を濃縮した。 残留物に水 を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （展開溶媒：アセトン一へキサン （1 :4， 容積比）） で精製し、 3— [4— (4一クロ口フエニル）一 2— (1ーメチルシクロへキシル) - 5 - ォキサゾリル]プロピオン酸（0.65 g、 収率 5%) の結晶を得た。 ジイソプロ ピルエーテルから再結晶して無色プリズム晶を得た。融点 1 38〜 139 。 参考例 109 ,
3— [2—クロロー 4— (4一クロ口フエニル）一 5—ォキサゾリル]プロピオ ン酸メチル （1. 50 g) 、 1 H-インダゾール （1. 18 g) 、 炭酸力リウ ム (1. 38 g) 、 N, N—ジメチルホルムアミド ( 20 m L) の混合物を 1 20でで 3時間かき混ぜた。 反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出、 有 機層を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 得られた結 晶をろ取し、 乾燥後、 テトラヒドロフラン （20mL) 、 エタノール （20 mL) の混合溶媒に溶解し、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （1 OmL) を 加え、室温で 1時間かき混ぜた。反応混合物を 1規定塩酸水溶液で酸性にし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、 濃縮した。 得られた結晶をイソプロピルエーテルでろ取し、 乾燥して 3 — [4— (4—クロ口フエ二ル）一 2— （1H—インダゾールー 1—ィル） _5 一才キサゾリル]プロピオン酸 （824mg、 収率 45%) を淡黄色プリズム 晶として得た。 融点 204〜 205 °C。
参考例 1 10
3， 4— (メチレンジォキシ)安息香酸 （3. 24g) 、 塩化ォキザリル （2. 97 g) , N， N—ジメチルホルムアミド （0. lmL) 、 テトラヒドロフラ ン （80mL) の混合物を室温で 2時間かき混ぜた。 反応混合物を濃縮し、 残留物をピリジン （5 OmL) に溶解した。 この溶液に、 5— (4—クロロフ ェニル）一 4ーヒドロキシ一 5—ォキソペンタン酸メチル （5. 0 g) のピリ ジン （25mL) 溶液を 0°Cで加えた。 室温で 1. 5時間かき混ぜた後、 反 応混合物を 1N塩酸水溶液に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1N塩 酸水溶液、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮して黄色油状物を得た。 この油状物を酢酸 （10 OmL) に溶解し、 酢 酸アンモニゥム（7. 52 g) を加え、加熱還流しながら 2時間かき混ぜた。 反応混合物を濃縮して水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出、 有機層を炭酸水素ナト リウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し た。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 へキサン—酢 酸ェチル（4 : 1)溶出部から、 3— [4— (4—クロ口フエ二ル）— 2— [3, 4 - (メチレンジォキシ）フエニル] - 5一才キサゾリル]プロピオン酸メチル (1. 59 g、 21%) の無色粉末を得た。 メタノールから再結晶して無色 プリズム晶を得た。 融点 123〜 124° (：。 参考例 110と同様にして、 参考例 111〜 122の化合物を合成した。 参考例 11 1
3 _ [4— (4—クロ口フエ二ル）— 2—（1一ナフチル）— 5—才キサゾリル] プロピオン酸メチル
収率： 44%。 無色プリズム晶。 融点 76〜 77 °C。 （イソプロピルエーテ ルーへキサンより再結晶）
参考例 1 12
3— [4— (4—クロ口フエニル） —2— （1ーメチルー 1H—インドール一 2—ィル) 一 5—ォキサゾリル]プロピオン酸メチル
収率： 36 %。 油状物
NMR(CDC13) δ ： 2.42-2.80 (4Η, m), 3.70(3H, s), 4.02 (3H, s), 6.11 (IH, dd, J -. 9, 4Hz), 7.10 - 7.20 (IH, m), 7.32-7.40 (2H, m), 7.42-7.54 (3H, m), 7.66-7.72 (IH, m), 8.02-8.10 (2H, m).
参考例 1 13
3— [4_(4—クロ口フエニル) - 2 - (1 _メチル _ 1H—インド一ルー 3—ィル） —5—才キサゾリル]プロピオン酸メチル
収率： 36%。 無色プリズム晶。
融点1 32〜133°< 。 （イソプロピルエーテル—へキサンより再結晶） 参考例 1 14
3— [4_(4—クロ口フエニル) —2— ( 1 H—ィンダゾ一ル— 3—ィル) ― 5ーォ'キサゾリル]プロピオン酸メチル
収率： 7%。 無色プリズム晶。
融点 1 80〜18 1°C。 （イソプロピルエーテル—へキサンより再結晶） 参考例 1 1 5
3— [4— (4—クロ口フエニル）一 2 _ (2， 3—ジクロ口フエ二ル） 一 5— ォキサゾリル]プロピオン酸メチル
収率： 23%。 無色プリズム晶。
融点 92〜93° (：。 （イソプロピルエーテル—へキサンより再結晶） ： 参考例 1 16
3— [4— (4—クロ口フエニル） - 2—シクロへキシルー 5ーォキサゾリル] プロピオン酸メチル
収率： 65%。 黄色油状物。
顧 R(CDC13) δ :1.25-1.85 (8Η, m), 2.05-2.K2H, m), 2.71 (2H, t, J=8Hz), 3.17 (2H, t, J-8Hz), 3.68(3Hs), 7.37 (2H, d, J=8.5Hz) , 7.59 (2H, d, J=8.5Hz) . 参考例 1 17
3— [2—ベンジルー 4 _ (4一クロ口フエニル）一 5ーォキサゾリル]プロピ オン酸メチル
収率： 41 %。 黄色油状物。
NMR(CDC13) δ :2.68 (2Η, t, J=8Hz), 3.15(2H, t, J=8Hz), 3.62(3H, s), 4.11 (2H, s), 7.25-7.35 (5H,m), 7.37 (2H. d, J=8.5Hz) , 7.59(2H,d, J=8.5Hz) . 参考例 1 18
3— [4— (4—クロ口フエニル)一 2 _ (4一フルオロフェニル)一 5—ォキ サゾリル]プロピオン酸メチル
収率： 5 1 %。 無色プリズム晶、 融点 97〜98°C (酢酸ェチルーへキサン から再結晶） 。
参考例 1 1 9
3— [4一 (4 _クロ口フエニル)一 2— (2—ナフチル）一 5一才キサゾリル] プロピオン酸メチル
収率： 47%。 無色プリズム晶、 融点 120〜12 1で （酢酸ェチルーへキ サンから再結晶） 。
参考例 120
3— [4一（4—クロ口フエニル）一 2— (2—チェニル）一 5—ォキサゾリル] プロピオン酸メチル
収率： 37%。無色プリズム晶、 融点 66〜 67 °C (へキサンから再結晶）。 参考例 121
3— [4 _ (4一クロ口フエニル) _ 2—（4—メトキシフエニル） - 5ーォキ 'サゾリル]プロピオン酸メチル
収率： 5' 3 %。無色プリズム晶、融点 83〜 84 (メタノールから再結晶）。 参考例 122 .
3一 [4一（4—クロ口フエニル）一 2—（1—プロピル）一 5—ォキサゾリル] プロピオン酸メチル
収率： 62%。 黄色油状物。
NMR(CDC13) (5 :1.0ί(3Η, t, J=7.5Hz), 1.75-1.85 (2H, m), 2.72 (2H, t, J=8Hz), 2.73(2H, t, J=7.5Hz), 3.18 (2H, t, J=8Hz) , 3.68(3H,s), 7.38 (2H. d, J=8.5Hz) , 7.59 (2H,d, J=8.5Hz) .
参考例 123
3— [4一（4一クロ口フエニル）_ 2— [3, 4— (メチレンジォキシ）フエ二 ル]— 5—ォキサゾリル]プロピオン酸メチル （1. 29 g) 水酸化カリウム (0. 44 g) 、 メタノール （2 OmL) 、 テトラヒドロフラン （1 5mL) の混合物を室温で 2時間かき混ぜた。 反応混合物を希塩酸に注ぎ、 酢酸ェチ ルで坤出、 有機層を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濃縮して 3 一 [4一（4一クロ口フエ二レ）一 2— [3， 4一（メチレンジォキシ）フエニル] _ 5—ォキサゾリル]プロピオン酸（1, 22 g、 98%)の無色粉末を得た。 酢酸ェチルーへキサンから再結晶して無色プリズム晶を得た。 融点 1 99〜
200°C。 参考例 1 23と同様にして、 参考例 124〜143の化合物を合成した。 参考例 124
3— [ 2—（ 1 H—ベンズィミダゾールー 1一ィル） —4—フエニル— 5—チ ァゾリル]プロピオン酸ェチル
収率： 88%。 淡黄色プリズム晶、 融点 8 1〜82°C (アセトン—へキサン より再結晶） 。
参考例 125
3 - [4一（3, 4—ジクロロフェニル）_ 2—フエニル— 5ーォキサゾリル] プロピオン酸
収率： 98%。 淡黄色プリズム晶、 融点 1 97〜1 98°C (アセトン—へキ サンより再結晶） 。
参考例 126
6— [4— (4—クロ口フエニル)一 2—フエ二ルー 5ーォキサゾリル]へキサ ン酸
収率： 79%。 無色プリズム晶、 融点123〜124°〇 （エタノール一へキ サンより再結晶） 。 参考例 127
3— [2— (1Η—ベンズイミダゾール— 1—ィル） — 4ー（3, 4—ジクロ口 フエニル）一 5—才キサゾリル]プロピオン酸
収率： 91 %。 無色プリズム晶、 融点233〜234 （アセトン—へキサ ンより再結晶） 。
参考例 128
3 - [4一（4—クロ口フエニル）一 2—シクロへキシルー 5—ォキサゾリル] プロピオン酸
収率： 98%。 無色プリズム晶、 融点 150〜1 51°C (酢酸ェチルーへキ サンから再結晶） 。
参考例 129
3 - [2 -ベンジルー 4— ( 4一クロ口フエニル） - 5 -ォキサゾリル]プロピ オン酸
収率： 98%。 無色プリズム晶、 融点 175〜17 β°〇 （酢酸ェチルから再 結晶) 。
参考例 130
3— [4—（4—クロ口フエニル） - 2 - (4 -フルォ口フエニル) - 5 -ォキ サゾリル]プロピオン酸
収率： 93%。 無色プリズム晶、 融点 162〜163°C (酢酸ェチルーへキ サンから再結晶） 。
実施例 131
3 _ [4—（4一クロ口フエ二ル）— 2— (2—ナフチル）一 5—ォキサゾリル] プロピオン酸
収率： 97%。 無色プリズム晶、 融点 167〜168 . (酢酸ェチルーへキ サンから再結晶） 。
参考例 132
3_[4—（4—クロ口フエニル）一 2一（2—チェニル）― 5—ォキサゾリル] プロピオン酸
収率： 94%。 無色プリズム晶、 融点 160〜161°C (酢酸ェチルーへキ サンから再結晶） 。 '
参考例 133
3— [4— (4一クロ口フエニル）一 2—（4ーメトキシフエニル）一 5—才キ サゾリルプロピオン酸
収率： 93 。 無色プリズム晶、 融点 152〜153°C (エタノールから再 結晶）
参考例 134
3— [4— (4—クロ口フエニル）一 2 _ (1—プロピル） 一 5—ォキサゾール プロピオン酸
収率： 84%。 無色プリズム晶、 融点 150〜151°C (エタノールから再 結晶） 。
参考例 135
3— [4— (4—クロ口フエ二ル）— 2— (1一ナフチル)一 5—才キサゾリル] プロピオン酸
収率： 89 %。 無色プリズム晶
融点 154— 155°C。 （イソプロピルエーテル一へキサンより再結晶） 参考例 136
3— [4一（4—クロ口フエニル） —2_ (1—メチル— 1H—インドール—
2—ィル） 一 5—才キサゾリル]プロピオン酸
収率： 91 %、 無色プリズム晶
融点 195〜196 。 （酢酸ェチルーへキサンより再結晶）
参考例 137
3— [4一（4一クロ口フエニル） 一 2— （1ーメチルー 1H—インドールー
3—ィル） 一 5—才キサゾリル]プロピオン酸
収率： 98%。 無色プリズム晶
融点 209〜210°C。 （イソプロピルエーテル一へキサンより再結晶） 参考例 138
3— [4— (4—クロ口フエニル） 一 2— ( 1 H—ィンダゾ一ルー 3一^ Γル) 一 5一才キサゾリル]プロピオン酸 収率： 80%、 無色プリズム晶
融点 2 14〜2 16°C。 （イソプロピルエーテル—へキサンより再結晶） 参考例 1 3 9
3— [4— (4—クロ口フエニル）一 2— (2, 3—ジクロロフエニル） 一 5— ォキサゾリル]プロピオン酸
収率： 90%。 無色プリズム晶
融点 1 66〜167°C。 （イソプロピルエーテル一へキサンより再結晶） 参考例 140
2― (1 H_ベンゾイミダゾールー 1—ィル) 一 4一（3—クロ口フエニル） 一 5—ォキサゾ一ルプロピオン酸
収率： 71 %。 淡黄色固体
NMR(CDC13) δ ： 2.9Κ2Η, t, J = 7.5Hz), 3.37 (2H, t, J = 7.5Hz), 7.32-7.52 (4H, m)， 7.60-7.64 (IH, m), 7.79(1H, s)， 7.87(1H, d, J = 8Hz)， 8.27(1H, d, J = 8.5Hz), 8.62 (IH, s).
参考例 141
3— [2— (1H_ベンゾイミダゾ一ル— 1—ィル) 一 4一フエ二ルー 5—ォ キサゾリル]プロピオン酸 .
収率： 91 %。 固体
NMR(CDC13) δ 2.89(2H, t, J-7.5Hz), 3.38(2H, t, J = 7.5Hz), 7.34-7.56 (5H, m), 7.76 (2H, d, J = 8Hz) , 7.86(1H, d, J = 7.5Hz), 8.28 (IH, d， J = 7.5Hz), 8.64(1H, s).
参考例 142
3— [2— (IH—ベンゾイミダゾ一ルー 1—ィル） 一 4一（4—メトキシフ ェニル）一 5—ォキサゾリル]プロピオン酸
収率： 81 %、 淡黄色固体
NMR(CDC13) δ ： 2.88(2H, i, J = 7Hz), 3.35(2H, t, J = 7Hz), 3.87(3H, s), 7.02(2H, d, J = 9Hz), 7.34-7.52 (2H, m), 7.69(2H, d, J = 9Hz), 7.86(1H, d, J = 8Hz), 8.27(1H, d, J = 8Hz), 8.62(1H, s) .
参考例 143 . 3 - [2 - (1H—ベンゾイミダゾール— 1 _ィル） —4— (4一フルオロフ ェニル）一 5—ォキサゾリル]プロピオン酸
収率： 70 %。 淡黄色固体
N R(CDC13) δ ： 2.89(2H, t, J = 7Hz), 3.35(2H, t, J = 7Hz) , 7.10-7.24 (2H, m), 7.36-7.52 (2H, m), 7.68-7.80 (2H, m), 7.86(1H, d, J = 7Hz) , 8.26 (1H, d, J = 7.5Hz)， 8.63(1H, s).
参考例 144 '
3_[2—クロ口— 4_(4—クロ口フエニル）一 5—ォキサゾリル]プロピオ ン酸 （1. 0 g) 、 1 _フエニルピペラジン （2. 27 g) 、 炭酸カリウム (2. 42 g) , N, N—ジメチルホルムアミド （20mL) の混合物を 10 0°Cで 3時間かき混ぜた。 反応混合物を塩化アンモニゥム水溶液に注ぎ、 酢 酸ェチルで抽出、 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。 残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製し、 酢酸ェチル一クロ 口ホルム一メタノール（10 : 10 : 1、 体積比） 溶出部から、 3— [4— (4 一クロ口フエニル）一 2—（4—フエ二ルー 1—ピペラジニル）一 5—ォキサ ゾリル]プロピオン酸 （ 0. 76 g、 収率 53 %) の粉末を得た。 酢酸ェチル から再結晶して無色プリズム晶を得た。 融点 177〜178°C。 参考例 144と同様にして、 参考例 145および 146の化合物を合成し た。
参考例 145
3 _ [4一（4—クロ口フエニル）一 2— (2—ピリミジニルスルファニル）一 5一才キサゾリル]プロピオン酸
収率： 76%。'無色プリズム晶、 融点 1 98〜1 99°C (酢酸ェチルから再 結晶） 。
参考例 146
3 - [2 - (N-ベンジルァミノ）— 4— (4—クロ口フエ二ル）— 5—ォキサゾ リル]プロピオン酸
収率： 86 %。 無色プリズム晶、 融点1 78〜1 79 （酢酸エヂルーへキ サンから再結晶） 。
参考例 147
4一（4—クロ口フエニル）_2—フエニルォキサゾール （14. 43 g) 、 ォキシ塩化りん（12. 97 g)、 N， N—ジメチルホルムアミド （10 OmL) の混合物を 90°Cで 1. 5時間かき混ぜた。 反応混合物を氷水に注ぎ、 析出 した固体をろ取し、炭酸水素ナトリゥム水溶液、水で順次洗浄し、乾燥して、 得られた結晶をァセトン一へキサンから再結晶することで、 4一（4一クロ口 フエ二ル）— 2—フエ二ルー 5—ォキサゾ一ルカルポアルデヒド（7. 90 go 49 %) を黄色プリズム晶として得た。 '
NMR(CDC13) δ :7.45-7.65 (5H,m), 8.10 (2H, d, J=8.5Hz) , 8.2-8.25 (2H, m) , 10.03(lH,s).
この化合物 （3. 95 g) 、 マロン酸 （2. 90 g) 、 ピぺリジン （0. 3 6 g) 、 ビリジン （8 OmL) の混合物を 100 °Cで 8時間かき混ぜた。 反応 混合物を氷水に注ぎ、 1 N塩酸水溶液で酸性として、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃 縮して（2 E)— 3— [4— (4—クロ口フエ二ル）一 2—フエニル一 5—ォキ サゾリル]プロペン酸 （4. 36 g、 96%) を黄色粉末として得た。 酢酸ェ チルから再結晶して黄色プリズム晶を得た。 融点 255〜257° (。
参考例 148
5 - (4一クロ口フエニル） 一 5—ォキソペンタン酸ェチル （30 g) をジ ェチルエーテル （300ml ) に溶解し、 臭素 （6. 55 g) を室温で滴下 した。 反応混合物に亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、 炭酸水素ナトリウム水 溶液で中和した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。 残留 物をエタノール （20 OmL) に溶解し、 チォ尿素 （8. 85 g) 、 酢酸ナ トリウム （14. 3 g) を加え、 加熱還流しながら 2時間かき混ぜた。 反応 混合物を水に注ぎ、 析出する固体をろ取し、 3— [2—アミノー 4一 （4一 クロ口フエニル） — 1， 3—チアゾール—5 Tル]プロピオン酸ェチル（3 0. 2 g、 80%) を無色粉末として得た。
NMR(CDC13) δ： 1. 4 (3Η, t, J-7.5Hz), 2.58 (2H, t, J=7Hz), 3.08(2H, t, J-7Hz), 4.13(2H,q, J=7.5Hz), 4.97(2H, s), 7.3-7.5(4H, m).
この化合物（30 g) をテトラヒドロフラン（300ml) —エタノール（1
5 Oml)混合溶媒に溶解し、 2規定水酸化ナトリウム水溶液を 0°Cで加え、
60°Cで 1時間かき混ぜた。 反応混合物を水に注ぎ、 1規定塩酸を加え、 析 出する固体をろ取し、 3— [2—アミノー 4一（4一クロ口フエニル）ー 5—チ ァゾリル]プロピオン酸 （25. 9 g、 94%) を黄色粉末として得た。 エタ ノールから再結晶して黄色プリズム晶を得た。 融点 116〜118°C。
参考例 149
4一（4 _クロ口フエ二ル）— 5— [3—（1, 1—ジォキシド— 4ーチオモル ホリニル）— 3—ォキソプロピル ] _ 1, 3—チアゾ一ルー 2—ァミン 参考例 148と同様にして、 表題化合物を製造した。
収率： 22%。 無色プリズム晶、 融点 220〜222°C (エタノール—ジィ ソプロピルェ一テルから再結晶） 。 実施例 1
3— [2—クロロー 4— (4一クロ口フエニル） - 5—ォキサゾリル]プロピ オン酸 （0. 50 g) 、 塩化ォキザリル （0. 27 g) 、 N， N—ジメチル ホルムアミド （0. 1m l) 、 テトラヒドロフラン （15ml) の混合物を 室温で 1時間かきまぜた。 反応混合物を濃縮し、 残留物をテトラヒドロフラ ン'（15m 1 ) に溶解し、 トリエチリレアミン （0. 21 g) 、 4ーァミノべ ンジルホスホン酸ジェチル （0. 37 g) を加えた。 室温で 1. 5時間かき まぜた後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層は、 希塩酸、 飽和重曹水、 続いて、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （MgS04) 後、 濃 縮して無色粉末を得た （0. 80 g) 。 エタノールから再結晶して 3— [2— クロロー 4一（4—クロ口フエニル）一 5—ォキサゾリル]一 N_ [4— (ジェ チルホスホノメチル）フエニル]プロピオンアミドを無色プリズム晶として得 た （660mg、 74%) 。 融点 137〜138°C。 実施例 1と同様にして、 実施例 2〜 60の化合物を合成した。 実施例 2
3— [2—クロ口— 4一（4一クロ口フエニル）― 5—ォキサゾリル]— N—
{4_[(2—才キシド _ 1, 3, 2—ジォキサホスフィナン一 2_ィル）メチ ル]フエ二ル}プロピオンアミド
収率： 22%。 無色プリズム晶、 融点 172〜173 °C (エタノールより再 結晶） 。 ·
実施例 3
3 - [4 - (4一クロ口フエニル)一 2— (2—メチル一 1一イミダゾリル) - 5一ォキサゾリル]— N— [ 4— (ジェチルホスホノメチル）フエニル]プロピ オンアミド
収率： 10%。 淡黄色プリズム晶、 融点 158〜159°C (エタノールより 再結晶） 。
実施例 4
3— [4— (4—クロ口フエ二ル）— 2 _ (2—メチルー 1. -イミダゾリル）一 5—ォキサゾリル]— N— {4— [(2—才キシド— 1, 3， 2—ジォキサホス フィナン _2—ィル）メチル]フエ二ル}プロピオンアミド
収率： 33%。 無色プリズム晶、 融点173〜174 （エタノールより再 結晶） 。
実施例 5
3 - [2 - (1 H-ベンズィミダゾ一ルー 1—イリレ）一 4— (4一クロ口フエ二 ル）一 5—ォキサゾリル]— N— [4—（ジェチルホスホノメチル）フエニル]プ 口ピオンアミド
収率： 63%。 無色プリズム晶、 融点 159〜16 Ot: (酢酸ェチルーへキ サンより再結晶） 。
実施例 6
3一 [4一（4 _クロ口フエニル）一 2— (4—モルホリニル） - 5一才キサゾ
• リル]一 N— [4一（ジェチルホスホノメチル）フエニル]プロピオンアミド 収率： 76%。 淡黄色プリズム晶、 融点 186〜187 （酢酸ェチルーへ キサンより再結晶） 。 実施例 7
3一 {4一（4一クロ口フエニル) - 2 - [(4—メチルフエ.ニル）スルファニ ル]一 5—ォキサゾリル }}一 N— [4一（ジェチルホスホノメチル）フエ二ル} プロピオンアミド
収率： 99%。 黄色油状物。
NMR(CDC13) δ 1.23(6H, t, J = 7Hz) , 2.35(3H,s), 2.71 (2H, t， J - 8.5Hz), 3. 09 (2H, d, J = 22Hz)， 3.22 (2H， d， J - 8.5Hz)， 3.95-4.05 (4H, m)， 7.16(2H, d, J = 8 Hz) , 7.15-7.2 (2H, m), 7.35-7.4 (2H, m), 7.36(2H, d, J = 8.5Hz), 7.46(2H, d, J = 8Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.5Hz), 8.00(1H, s)。
実施例 8
3— [2—（1H—べンズイミダゾ一ルー 1—ィル）一 4ー（4一クロ口フエ二 ル）一 5—才キサゾリル]プロピオンアミド
収率： 47%。，淡黄色プリズム晶、 融点 265〜 266 °C (クロ口ホルム一 エタノールより再結晶） 。
実施例 9
3 - [4 - (4 _クロ口フエニル)― 2一（4一モルホリニル） - 5ーォキサゾ リル]プロピオンアミド
収率： 70%。 無色プリズム晶、 融点 180〜 181 °C (酢酸ェチルーへキ サンより再結晶） 。
実施例 10
3 - [4一（4一クロ口フエニル）— 2— [(4一メチルフエニル）スルファニ ル]一 5—ォキサゾリル]プロピオンアミド
収率： 50%。 無色プリズム晶、 融点 1 55〜1 56°C (酢酸ェチルより再 結晶） 。
実施例 1 1 .
N— ( 4— { [ビス（ェチルアミド）ホスホリル]メチル }フェニル）一 3— [ 4一 (4一クロ口フエ二ル）一 2—フエ二ルー 5ーォキサゾリル]プロピオンアミ F
収率： 44%。 無色プリズム晶、 融点 122〜1 23°C (酢酸ェチルーへキ サンより再結晶） 。
実施例 12
3— {4一（4一クロ口フエニル）一 2— [3, 4—（メチレンジォキシ）フエ二 ル]— 5—才キサゾリル }— N— [ 4一 (ジェチルホスホノメチル）フェニル]プ ロピオンアミド
収率： 84%。 無色プリズム晶、 融点 1 55〜 1 56 °C (酢酸ェチルーへキ サンより再結晶） 。
実施例 1 3
3— [4—（4一クロ口フエニル）一 2—シクロへキシルー 5—ォキサゾリル] 一 N— [4—（ジェチルホスホノメチル）フエニル]プロピオンアミド 収率： 76%。 無色プリズム晶、 融点 133〜 1 34°C (酢酸ェチルーへキ サンより再結晶） 。
実施例 14
3 - [2一べンジルー 4一（4—クロ口フエ二ル）一 5—ォキサゾリル]一 N— [4— (ジェチルホスホノメチル）フエニル]プロピオンアミド
収率： 76%。 無色プリズム晶、 融点 161〜1 62°C (酢酸ェチルーへキ サンより再結晶） 。
実施例 1 5
3— [4一（4一クロ口フエニル）一 2—（4， 5一ジメチルー 1—イミダゾリ ル）一 5ーォキサゾリル]一 N— [4— (ジェチルホスホノメチル）フエニル]プ ロピオンアミド
収率： 58%。 無色プリズム晶、 融点 179〜180°C (酢酸エヂルーへキ サンより再結晶） 。
実施例 1 6
3— {4一（4一クロ口フエニル）一 2— [3， 4 - (メチレンジォキシ）フエ二 収率： 84%。 無色プリズム晶、 融点 21 0〜2 1 1°C (酢酸ェチルより再 結晶） 。
実施例 1 7 3 - [4 - (4—クロ口フエ二ル）— 2—シクロへキシルー 5—ォキサゾリル] プロピオンアミド
収率： 70%。 無色プリズム晶、 融点142〜143で （酢酸ェチルーへキ サンより再結晶） 。
実施例 18
3 - [2—ベンジル一 4一（4一クロ口フエニル） - 5 -ォキサゾリル]プロピ オンアミド
収率： 74%。 無色プリズム晶、 融点 169〜170°C (酢酸ェチルーへキ サンより再結晶） 。
実施例 19 '
3 - [4 - (4一クロ口フエニル）一 2—（4， 5—ジメチルー 1 fミダゾリ ル）一 5—才キサゾリル]プロピオンアミド
収率： 50%。 無色プリズム晶、 融点 232〜233°C (酢酸ェチルーへキ サンより再結晶） 。
実施例 20
3 - [4 - (4一クロ口フエニル) - 2 - (4一フルオロフェ'二ル）一 5一才キ サゾリル]— N _ [ 4— (ジェチルホスホノメチル）フエニル]プロピオンアミ H
収率： 19%。 無色プリズム晶、 融点 148〜 149°C (酢酸ェチルーへキ サンより再結晶） 。
実施例 21
3-[4- (4一クロ口フエニル）一 2—（2—ナフチル）一 5—ォキサゾリル] -N-L4- (ジェチルホスホノメチル）フエニル]プロピオンアミド 収率： 76%。 無色プリズム晶、 融点 191〜192°C (エタノールより再 結晶） 。
実施例 22
3— [4一（4一クロ口フエ二ル）一 2— (2—チェニル）一 5一才キサゾリル] 一 N— [4—（ジェチルホスホノメチル）フエニル]プロピオンアミド ' 収率： 77%。 無色プリズム晶、 融点 164〜 165°C (酢酸ェチルーへキ サンより再結晶） 。 '
実施例 23 - 3— [4— (4 _クロ口フエニル) -2- (4一フルオロフェニル）一 5—ォキ サゾリル]プロピオンアミド
収率： 22%。 無色プリズム晶、 融点 2 12〜 2 1 3 （酢酸ェチルより再 結晶） 。
実施例 24 '
3 - [4一（4一クロ口フエニル）一 2 _ (2—ナフチル）_ 5—才キサゾリル] プロピオンアミド
収率： 84%。 無色プリズム晶、 融点 206〜207°C (酢酸ェチルより再 結晶） 。
実施例 25 ,
3— [4— (4一クロ口フエ二ル）— 2 _ (2—チェニル）一 5—才キサゾリル] プロピオンアミド
収率： 78%。 無色プリズム晶、 融点226〜227 （エタノールより再 結晶） 。 · ■
実施例 26
3— [4— (4一クロ口フエニル）一 .2— (4—メトキシフエニル）_ 5—ォキ サゾリル]— N— [4— (ジェチルホスホノメチル）フエニル]プロピオンアミ F
収率： 85%。 無色プリズム晶、 融点 141〜 142t: (酢酸ェチルーへキ サンより再結晶） 。
実施例 27
3— [4—（4—クロ口フエニル）一 2_プロピル一 5—ォキサゾリル]— N— [4一（ジェチルホスホノメチル）フエニル]プロピオンアミド
収率： 64%。 無色プリズム晶、 融点 1 08〜109°C (酢酸ェチルーへキ サンより再結晶） 。
実施例 28
3— [4一（4一クロ口フエニル）一 2—（4—メトキシフエ二ル）一 5—ォキ サゾリル]プロピオンアミド
収率： 7 2 %。 無色プリズム晶、 融点 2 1 5〜2 1 6°C (酢酸ェチルより再 結晶） 。
実施例 2 9
3 _[4— (4—クロ口フエニル）一 2—プロピル一 5—ォキサゾリル]プロピ オンアミド
収率： 74 %。 無色プリズム晶、 融点 1 5 0〜1 5 1°C (酢酸ェチルーへキ サンより再結晶） 。 ， 実施例 3 0
3— [4— (4—クロ口フエニル） - 2 - (4—フエ二ルー 1ーピペラジニル) ― 5—ォキサゾリル]一 N— [4一 (ジェチルホスホノメチル）フエニル]プロ ピオンアミド
収率： 70%。 黄色油状物。
NMR(CDC13) δ： 1.22 (6Η, t, J = 7Hz), 2.72(2H, t, J = 7.5Hz), 3. 09 (2H, d, J = 22Hz), 3.2-3.3(6H, m), 3.64(4H, t, J = 5Hz), 3.95-4.05 (4H, m)， 6.9-7.0(3H, m), 7.2-7.45 (8H, m), 7.59(2H, d, J = 8.5Hz), 7.91 (1H, s)。 実施例 3 1
3— [4— (4 _クロ口フエ二ル）一 2— (4 _フエ二ルー 1—ピペラジニル） 一 5—ォキサゾリル]プロピオンアミド
収率： 68%。 無色プリズム晶、 融点 1 8マ〜 1 8 8°C (酢酸ェチルより再結 晶） 。
実施例 32
3 - [4一（4一クロ口フエニル）一 2—（ 2—ピリミジニルスルファニル)― 5 -ォキサゾリル]— N _ [ 4— (ジェチルホスホノメチル）フエニル]プロピ オンアミド
収率： 7 0 %。 無色プリズム晶、 融点1 46〜1 47 （酢酸ェチルより再 結晶） 。
実施例 3 3
3— [4— (4—クロ口フエニル） _ 2—（ 2—ピリミジニルスルファニル）一 5—才キサゾリル]プロピオンアミド
収率： 78%。 無色プリズム晶、 融点 194~195°C (エタノールより再 結晶） 。
実施例 34
3 - [2 - (ベンジルァミノ）一 4— (4一クロ口フエニル）一 5—ォキサゾリ ル]— N— [ 4— (ジェチルホスホノメチル）フエニル]プロピオンアミド 収率： 21%。 無色プリズム晶、 融点 156〜157°C (酢酸ェチルより再 結晶） 。
実施例 35
3— [4— (4一クロ口フエニル）一 2—（ 2 _ピリジニルスルファニル）一 5 一才キサゾリル]一 N— [4一（ジェチルホスホノメチリレ）フエ二 レ]プロピオ ンアミド
収率： 72%。 無色プリズム晶、 融点 146〜 147°C (酢酸ェチルより再 結晶） 。
実施例 36
3— [4— (4—クロロフェニル）— 2—（ 2—ピリジニルスルファニル）一 5 一才キサゾリル]プロピオンアミド
収率： 67%。 無色プリズム晶、 融点 162〜 163 °C (酢酸ェチルより再 結晶） 。
実施例 37
3— [4一（4—クロ口フエニル）一 2—フエノキシ一 5—ォキサゾリル]— N 一 [4一（ジェチルホスホノメチル）フエニル]プロピオンアミド
収率： 76%。 無色プリズム晶、 融点 149〜 150°C (酢酸ェチルより再 結晶） 。
実施例 38
3— [4一（4一クロ口フエ二ル）— 2—フエノキシ一 5—ォキサゾリル]プロ ピオンアミド
収率： 60%。 無色プリズム晶、 融点 139〜 140 °C (酢酸ェチルより再 結晶） 。 実施例 39 '
3— [4— (4—クロ口フエ二ル）一 2—フエ二ルー 5—ォキサゾリル]— N— {4ー[(5， 5—ジメチルー 2—ォキシドー 1， 3， 2—ジォキサホスフイナ ン一 2一ィル）メチル]フエ二ル}プロピオンアミド
収率： 62 %。 無色プリズム晶、 融点 1 93〜194°C (酢酸ェチルーへキ サンより再結晶） 。
実施例 40
3 - [4 - (4一クロ口フエニル）一 2—フエ二ルー 5—ォキサゾリル]一 N— {4ー[(2—ォキシド— 1, 3, 2—ジォキサホスフィナン一 2—ィル）メチ ル]フエ二ル}プロピオンアミド
収率： 18%。 無色プリズム晶、 融点224〜225°。 （クロ口ホルムーェ 夕ノールより再結晶） 。
実施例 41
3 - [4 - (4一クロ口フエニル）一 2—フエニル一 5—ォキサゾリル]— N— ( 3—ピリジニル）プロピオンアミド
収率： 80%。 無色プリズム晶、 融点204〜205°〇 （クロ口ホルムーェ 夕ノールより再結晶） 。
実施例 42
3 _ [4 _(4—クロ口フエニル）一 2—フエ二ルー 5—ォキサゾリル]一 N— [4— (メトキシカルボニル）フエニル]プロピオンアミド
収率： 73%。 無色プリズム晶、 融点1 98〜200°〇 （酢酸ェチルーへキ サンより再結晶） 。
実施例 43
3— [4— (4—クロ口フエ二ル）一 2—フエ二ルー 5—ォキサゾリル]プロピ オンアミド
収率： 79%。 無色プリズム晶、 融点207〜208°0 (クロ口ホルムーェ 夕ノールより再結晶） 。
実施例 44 '
3— [2—(1 H—イミダゾ一ル一 1ーィル）_4_(4—クロ口フエ二ル）一 5一才キサゾリル]一 N—（4一 { [(メチルァミノ）スルフォニル]メチル }フエ ニル）プロピオンアミド
収率： 54%。 無色プリズム晶、 融点 224〜 225 °C (テトラヒドロフラ ンーイソプロピルエーテルより再結晶） 。
実施例 45
3— [4— (4—クロ口フエニル）一 2—フエ二ルー 5—チアゾリリレ]一 N— [4— (メトキシカルボニル）フエニル]プロピオンアミド
収率： 91 %。 無色プリズム晶、 融点 177〜178°C (酢酸ェチルより再 結晶） 。
実施例 46
3— [4一（4一クロ口フエニル）一 2—フエニル— 5—チアゾリル]プロピオ ンアミド
収率： 71%。 無色プリズム晶、 融点 175〜 176°C (酢酸ェチルより再 結晶） 。
実施例 47
4一 [4— (4一クロ口フエニル）一 2—フエ二ルー 5—ォキサゾリル]一 N— [4一（ジェチルホスホノメチル）フエニル]ブ夕ナミド
収率： 73%。 無色プリズム晶、 融点 152〜153°C (酢酸ェチルーエタ ノールより再結晶） 。
実施例 48
4一 [4一（4一グロ口フエニル）一 2—フエ二ルー 5—ォキサゾリル]一 N— {4— [(2—才キシド— 1, 3, 2—ジォキサホスフィナン— 2—ィル）メチ ル]フエ二ル}ブ夕ナミド
収率： 50%。 無色プリズム晶、 融点224〜225 （クロ口ホルムーェ 夕ノールより再結晶） 。
実施例 49
N—ェチルー 4一 [4一（4—クロ口フエニル）一 2—フエニル— 5—ォキサ ゾリル]ブ夕ナミド
収率： 78%。 無色プリズム晶、 '融点 127〜128°C (酢酸ェチルより再 結晶） 。 '
実施例 50
4一 [4一（4—クロ口フエニル）一 2—フエ二ルー 5—ォキサゾリル]— N— [4一（メトキシカルポニル）フエニル]ブタナミド
収率： 74 %。 無色プリズム晶、 融点 170〜 1 71 °C (酢酸ェチルより再 結晶） 。
実施例 51
1 - {4 - [4— (4—クロ口フエ二ル）一 2—フエ二ルー 5一才キサゾリル] ブタノィル }一 4一フエニルピペラジン ， 収率： 30 %。 無色プリズム晶、 融点 104〜 105°C (酢酸ェチルーへキ サンより再結晶） 。
実施例 52
4— [4— (4一クロ口フエ二ル）— 2—フエ二ルー 5—ォキサゾリル]ブタナ ミド
収率： 75 %。 無色プリズム晶、 融点 168〜 169°C (酢酸ェチルより再 結晶）
実施例 53
2— [4— (4—クロ口フエニル)― 2 _フエ二ルー 5ーォキサゾリル]一 N— [4一（ジェチルホスホノメチル）フエニル]ァセトアミド
収率： 41 %。 無色プリズム晶、 融点173〜174 （エタノールより再 結晶） 。
実施例 54
(2 E)一 3— [4一（4一クロ口フエニル） - 2一フエ二ルー 5一ォキサゾリ ル]— N— [ 4一（ジェチルホスホノメチル）フエニル]プロペンアミド 収率： 70%。 淡黄色プリズム晶、 融点204〜206 （エタノールより 再結晶） 。
実施例 55
(2 E) - 3— [4— (4一クロ口フエニル）一 2—フエ二ルー 5一ォキサゾリ 収率： 72%。 無色プリズム晶、 融点240〜241で （酢酸ェチルーへキ サンより再結晶） 。
実施例 56
(2 E) - 3— [4一（4—クロ口フエニル）一 2—フエ二ルー 5—ォキサゾリ ル]一 N— [4—(ェトキシカルポニル）フエニル]プロペンアミド
収率： 9 8%。 無色プリズム晶、 融点 1 35〜 140 °C (酢酸ェチルより再 結晶） 。 .
実施例 57
3一 [4— (4一クロ口フエニル） - 2一フエニル— 5—ォキサゾリル]— N— [4— (ジメチルホスホノメチル）フエニル]プロピオンアミド
収率： 74%。 無色プリズム晶、 融点1 53〜1 54 （エタノール—へキ サンより再結晶） 。
実施例 58 ' 3— [4— (4—クロ口フエニル）—2 _フエ二ルー 5—ォキサゾリル]一 N— {4一 [(2—ォキシドー 1, 3, 2—ジォキサホスフィナン一 2—ィル）メチ ル]フエ二ル}プロピオンアミド
収率： 7 7%。 無色プリズム晶、 融点 177〜178°C (エタノール—へキ サンより再結晶） 。
実施例 59
3 - [4一（4一クロ口フエニル）― 2—フエニル— 5—チアゾリル]— N— [4一（ジェチルホスホノメチル）フエニル]プロピオンアミド
収率： 8 9%。 無色プリズム晶、 融点164〜1 65 （ジクロロメタン一 イソプロピルエーテルより再結晶） 。
実施例 60
3一 [4一（4—クロ口フエニル）一 2一フエニル一 5—チアゾリル]一 N— [ 4一（ジェチルホスホノ）フエニル]プロピオンアミド
収率： 83%。 無色プリズム晶、 融点186〜1 87°〇 （ジクロロメタン一 イソプロピルエーテルより再結晶） 。
実施例 6 1 4一（4—クロ口フエ二ル）— 2—フエニル— 5—ォキサゾールプロピオン酸 (50 Omg) 、 トリェチルァミン （230m g) 、 テトラヒドロフラン （1
Om l) の混合物に一 40°Cでクロ口炭酸ェチル （25 Omg) を加え、 1 時間かきまぜた後、 4—ァミノフエ二ルホスホン酸ジェチル （42 Omg) を加え、 室温で 5時間かきまぜた。 反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽. 出、 有機層を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 酢酸ェチルークロロホ ルム （1 ： 1、 体積比） 溶出部から 3_[4— (4—クロ口フエ二ル）— 2—フ ェニルー 5—ォキサゾリル]一 N— [4—(ジェチルホスホノ）フエ；ル]プ ピオンアミド （295mg、 収率 36%) を無色プリズム晶として得た。 融 点 139〜140°C (ジクロロメタン一イソプロピルェ一テルより再結晶）。 実施例 62
実施例 61と同様にして、 3 - [4— (4—クロ口フエ二ル）一 2—フエニル一
5—ォキサゾリル]一 N— [4一 (ジェチルホスホノメチル）フエニル]プロピ オンアミドを合成した。 収率： 95%。 無色プリズム晶、 融点 143〜 14
4°C (ジクロロメタン一イソプロピルエーテルより再結晶） 。
実施例 63
3 - [4一（4一クロ口フエニル）一 2 _フエニル— 5—ォキサゾリル]— N— [4一 （エトキシカルボニル） フエニル]プロピオンアミド （0. 70 g) 、 水酸化カリウム （0. 26 g) 、 エタノール （2 Om 1 ) 、 テトラヒドロフ ラン （10ml) の混合物を室温で 5時間、 さらに 50°Cで 3時間かきまぜ た。反応混合物を水に注ぎ、 1規定塩酸で酸性にし、酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水、 ついで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、 濃縮して無色粉末を得た。 クロ口ホルム—エタノールから再結晶して 4— ({3— [4—（4—クロ口フエニル）一 2—フエ二ルー 5—ォキサゾリル] プロパノィル}ァミノ）安息香酸を無色プリズム晶として得た （0. 51 g、 75%) 。 融点 243〜244 実施例 63と同様にして、 実施例 64および 65の化合物を合成した。 実施例 64
4 - ({3 - [4 - (4—クロ口フエニル） - 2—フエニル一 5—チアゾリル]プ 収率： 95%。 無色プリズム晶、 融点294〜295 （クロ口ホルムーェ 夕ノールから再結晶） 。
実施例 65
4-({ (2 E) 一 3_[4—（4—クロ口フエ二ル）— 2—フエニル一 5—ォキ サゾリル]プロぺノィル}ァミノ）安息香酸
収率： 40%。 無色プリズム晶、 融点 275〜276°C (酢酸ェチルーへキ サンより再結晶） 。
実施例 66
4— ({3— [4— (4—クロ口フエニル）一 2—フエニル一 5一才キサゾリル] プロパノィル}ァミノ）安息香酸 （0. 30 g) 、 塩化ォキザリル （0. 10 g) 、 N， N—ジメチルホルムアミド （0. 1ml) 、 テトラヒドロフラン (10ml) の混合物を室温で 1時間かきまぜた。 反応混合物を濃縮し、 残 留物をテトラヒドロフラン （15m 1 ) に'溶解し、 25%アンモニア水 （3 ml) を加え、 室温で 1. 5時間かきまぜた。 反応混合物を水に注ぎ、 酢酸 ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層は、 希塩酸、 飽和重曹水、 続いて、 飽和食 塩水で洗浄、乾燥（Mg S O 4)後、濃縮して無色粉末を得た（0. 27 g)。 クロ口ホルム一エタノールから再結晶して 4 _({ 3— [4— (4—クロ口フエ ニル）一 2—フエニル一 5—ォキサゾリル]プロパノィル}ァミノ）ベンズアミ ドを無色プリズム晶として得た （0. 15 g、 50%) 。 融点 268〜26 9°C 実施例 66と同様にして、 実施例 67および 68の化合物を合成した。 実施例 67 .
4— ({3— [4一（4一クロ口フエニル）一 2—フエニル一 5—チアゾリル]プ 口パノィル}ァミノ）ベンズアミド
収率： 55%。 無色プリズム晶、 融点 300°C以上 （分解） （テトラヒドロ フランから再結晶） 。
実施例 68
4一（{ (2 E) —3— [4一（4一クロ口フエ二ル）一 2—フエ二ルー 5—ォキ 収率： 54%。 無色プリズム晶、 融点274〜275^ (エタノールより再 結晶） 。
実施例 69
4ーァミノべンジルホスホン酸ジェチル （0. 73 g) 、 2—（1H—ベン ズイミダゾールー 1一ィル）一 4一 [4一（トリフルォロメチル）フエニル]一 5—ォキサゾールプロピオン酸（0. 85 g；)、 1ーヒドロキシー 1H— 1， 2， 3 _ベンゾトリァゾ一ル ·水和物 （0. 46 g) 、 塩酸 1ーエチルー 3 一 （3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド （0. 568)ぉょび ， N—ジメチルホルムアミド （20ml) の混合物を室温で 16時間かき混ぜ た。 反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層は、 希塩 酸、 飽和重曹水、'続いて、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （MgS04) 後、 濃縮し た。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへ キサン （2 ： 1, 容積比） 溶出部から、 3— {2—（1H_ベンズイミダゾ一 ルー 1一ィル）一 4一 [4一（トリフルォロメチル）フエニル]一 5—才キサゾ リル }一 N— [ ( 4一ジェチルホスホノメチル）フェニル]プロピオンアミド（0. 70 g, 収率 52 %) を 色結晶として得た。 アセトン—イソプロピルエー テルから再結晶して無色プリズム晶を得た。 融点 208~209°C。 実施例 69と同様にして、 実施例 70-223の化合物を合成した。
実施例 70
3— [4一（4—クロ口フエニル）一 5—ォキサゾリル]—N— [4— (ジェチル ホスホノメチル）フエニル]プロピオンアミド
収率： 92%。 無色プリズム晶、 融点 130〜131°C (酢酸ェチル—へキ サンより再結晶） 。
実施例 71 3— [4一（4—クロロブェ: iル）— 2— (2—メチル— 1—イミダゾリル）一 5—ォキサゾリル]— N—（2—メトキシフエニル）プロピオンアミド 収率： 90%。 無色プリズム晶、 融点 1 53〜1 54で （酢酸ェチルーへキ サンより再結晶） 。
実施例 72
3— [2—(1 H—ベンズイミダゾ一ルー 1—ィル）一 4一（4一クロ口フエ二 ル） - 5一ォキサゾリル]一 N [3— (ジェチルホスホノ）プロピル]プロピオ ンアミド
収率： 80%。 無色プリズム晶、 融点 13.0〜13 1°C (酢酸ェチルより再 結晶） 。
実施例 73
3 - [2 - (1 H—ベンズィミダゾールー 1一ィル）一 4— (4一クロ口フエ二 ル）一 5—ォキサゾリル]一 N— [ ( 4一ジメチルホスホノメチル）フェニル]プ ロピオンアミド
収率： 6 5%。 無色プリズム晶、 融点206〜207°0 (エタノール—へキ サンより再結晶） 。
実施例 74
3— [2— ( 1 H—ベンズイミダゾ一ルー 1—ィル）一 4一（4一クロ口フエ二 ル）一 5—ォキサゾリル]— N— {4一 [(2 _ォキシドー 1， 3, 2—ジォキサ ホスフィナン一 2—ィル）メチル]フエ二ル}プロピオンアミド
収率： 67%。 無色プリズム晶、 融点240〜241 （テトラヒドロフラ ンーエタノールより再結晶） 。
実施例 75
3— [2— (1H—ベンズイミダゾ一ルー 1—ィル）—4一（4—クロ口フエ二 ル）ー5—才キサゾリル]一 N— {4一 [(5, 5—ジメチル _ 2—才キシド _ 1， 3， 2ージォキサホスフィナン一 2—ィル）メチル]フエ二ル}プロピオンアミ ド、
収率： 58%。 無色プリズム晶、 融点206〜207°0 (テトラヒドロフラ ンーエタノールより再結晶） 。 実施例 7 6
3— [2—（1 H—ベンズイミダゾ一ルー 1一^ fル）— 4一（4—クロ口フエ二 ル）一 5一才キサゾリル]一 N— [4一（ェトキシカルボニルメチル）フエニル] プロピオンアミド
収率： 5 3 %。 無色プリズム晶、 融点 1 8 1〜 1 8 2 °C (テトラヒドロフラ ンーエタノールより再結晶） 。
実施例 7 7
1— (4一クロ口フエニル）一 4— {4— [4— (4—クロ口フエニル）一 2— (2—メチルー 1一イミダゾリル）— 5—ォキサゾリル]ブタノィル }ピペラジ ン
収率： 6 7%。 アモルファス。
誦 R(CDC13) <5 : 2.05-2.2 (2H, m), 2.43(2H, t, J = 7Hz) , 2.78(3H, s), 3. 0-3.1 (6H, m), 3.52 (2H, t, J = 5Hz), 3.75(2H, t, J - 5Hz), 6.82(2H, d, J = 9Hz), 7.00(1H, d, J = 2Hz), 7.23(2H, d, J = 9Hz), 7.41 (2H, d, J = 9Hz), 7.47(1H, d, J = 2Hz), 7.66(2H, d, J = 9Hz)0
実施例 7 8
4 - [2—クロ口一 4一（4—クロ口フエ二ル）一 5一才キサゾリル]一 N— [(4ージェチルホスホノメチル）フエニル]ブタナミド
収率： 57%。 アモルファス。
丽 R(CDC13) δ： 1.25(6H, t， J = 7Hz) , 2. l-2.2(2H,m), 2.44(2H, t， J = 7.5Hz), 2.98(2H, t, J = 7Hz), 3.1K2H, d， J = 21Hz), 3.9-4.1 (4H, m), 7.15-7.25 (2H, m), 7.35(2H, d, J = 8.5Hz), 7.35-7.5 (2H, m)， 7.56(2H, d, J = 8.5Hz)， 7.68(1H, s)。
実施例 7 9,
3— [2 _(1 H—べンズイミダゾールー 1一ィル）—4一（4一クロ口フエ二 ル）— 5—ォキサゾリル]—N—（4一クロ口フエニル）プロピオンアミド 収率： 7 6%。 無色プリズム晶、 融点 248〜249°C (テトラヒドロフラ ンーェ夕ノールより再結晶
実施例 80 3— [4— (4—クロ口フエ二ル）— 2—（4, 5—ジメチルー 1H—ベンズィ ミダゾール— 1一ィル）— 5—才キサゾリル]一 N—[( 4—ジェチルホスホノ メチル）フエニル]プロピオンアミド
収率： 58%。 無色プリズム晶、 融点 198〜199°C (エタノール—へキ サンより再結晶
実施例 81
3— [4— (4 _クロ口フエニル）一 2一 [4— (トリフルォロメチル）フエ二 ル]一 N_ [(4—ジメチルホスホノメチル）フエニル]プロピオンアミド 収率： 81 %。 無色プリズム晶、 融点 138〜139°C (エタノール一へキ サンより再結晶
実施例 82
4 - [2 _ (1 H_ベンズイミダゾールー 1—ィル）—4一（4—クロ口フエ二 ル）一 5—才キサゾリル]— N— [(4—ジメチルホスホノメチル）フエニル]ブ 夕ナミド
収率： 72%。 無色プリズム晶、 融点172〜174で （エタノール一へキ サンより再結晶
実施例 83
4 - [4 - (4 _クロ口フエニル）一 2—（4， 5—ジメチル一 1 H—ベンズィ ミダゾ一ルー 1—ィル）— 5—才キサゾリル]一 N_ [(4—ジェチルホスホノ メチル）フエニル]ブ夕ナミド
収率： 72%。 無色プリズム晶、 融点172〜174 （エタノール一へキ サンより再結晶） 。
実施例 84
4一 [4一（4一クロ口フエニル) - 2—フエ二ルー 5ーォキサゾリル]一 N— [(4ージメチルホスホノメチル）フエニル]ブ夕ナミド
収率： 54%。 無色プリズム晶、 融点145〜146で （エタノール一へキ サンより再結晶） 。
実施例 85
3 _ [ 2—（ 1 H—べンズィミダゾールー 1一ィル）—4— (3, 4—ジクロロ フエ二ル）— 5ーォキサゾリル]— N— [(4—ジェチルホスホノメチル）フエ ニル]プロピオンアミド
収率： 59%。 淡黄色プリズム晶、 融点 175〜176 （エタノール一へ キサンより再結晶） 。
実施例 86
3— [4_(3, 4—ジクロ口フエニル）一 2—フエニル— 5—ォキサゾリル] 一 N_ [(4—ジメチルホスホノメチル）フエニル] プロピオンアミド 収率： 85%。 淡黄色プリズム晶、 融点 162〜163 （エタノール—へ キサンより再結晶） 。
実施例 87
3— [2_ (1H—ベンズイミダゾール— 1 _ィル）一 4— (4—クロ口フエ二 ル）一 5—才キサゾリル]一 N—（4一 {[N—メチル一N— (4—テトラヒドロ ピラニル）ァミノ]メチル }フェニル）プロピオンアミド
収率： 60%。 無色プリズム晶、 融点 182〜 184 °C (テトラヒドロフラ ンー酢酸ェチルより再結晶） 。
実施例 88
3— [2— (1 H—べンズイミダゾ一ルー 1—ィル）一4— (4—クロ口フエ二 ル）一 5—ォキサゾリル] _ N— { 4一 [ ( 1—ピペリジニル）メチル]フエ二ル} プロピオンアミド
収率： 73 %。 無色プリズム晶、 融点 194〜 195 °C (ァセトンーィソプ 口ピルェ一テルより再結晶） 。
実施例 89
3— [2— (1 H—べンズイミダゾ一ル— 1—ィル）—4一（4—クロ口フエ二 ル） _ 5—ォキサゾリル] _N_ [4— (シァノメチル）フエニル]プロピオンァ Sド
収率： 73%。 淡黄色プリズム晶、 融点 212〜214°C (テトラヒドロフ ラン—へキサンより再結晶） 。
実施例 90 ,
4一（{3— [2— (1H—ベンズイミダゾールー 1一イリレ）一 4— (4—クロ口 フエニル）一 5—ォキサゾリル]プロパノィル }ァミノ）フェニル酢酸 収率： 55%。 淡黄色プリズム晶、 融点 247〜248 °C (テトラヒドロフ ラン—へキサンより再結晶） 。
実施例 91
3— [2—（ 1 H—ベンズイミダゾールー 1—ィル）— 4— (4—クロ口フエ二 ル）一 5—ォキサゾリル]一 N— [4一（メトキシカルボニル）フエニル]プロピ オンアミド 。
収率： 70%。 淡黄色プリズム晶、 融点 249〜 250 t (テトラヒドロフ ラン—へキサンより再結晶） 。
実施例 92
3— [2—（1H—ベンズイミダゾールー 1—ィル）一 4一（4一クロ口フエ二 ル）— 5—ォキサゾリル]一 N— [ 2—（ 2 _ピリジニル）エヂル]プロピオンァ ド .
収率： 70%。 淡黄色プリズム晶、 融点 150〜 151 （ァセトン一へキ サンより再結晶） 。
実施例 93
1一 { 3— [2—（1 H—べンズイミダゾール— 1一ィル）一 4一（4一クロ口 フエニル）一 5—ォキサゾリル]プロパノィル}一 4 _ ( 2—ピリジニル）ピぺ ラジン
収率： 79 %。 淡黄色プリズム晶、 融点 174〜 176°C (酢酸ェチルーへ キサンより再結晶） 。
実施例 94
3— [4一（4—クロ口フエニル）一 2—フエ二ルー 5ーォキサゾリル]一 N— (4一 {[N—メチルー N— (4—テトラヒドロビラニル）ァミノ]メチル }フエ ニル）プロピオンアミド
収率： 89%。 無色プリズム晶、 融点 154〜155°C (酢酸ェチルーイソ プロピルエーテルより再結晶） 。
実施例 95
3_[4—（4一クロ口フエニル）一 2—フェニル一 5—ォキサゾリル]一 N— {4一 [(1ーピペリジニル）メチル]フエ二ル}プロピオンアミド
収率： 70%。 淡黄色プリズム晶、 融点 223〜 225 °C (テトラヒドロフ ラン一酢酸ェチルより再結晶） 。
実施例 96 .
3—[2—（1H—べンズイミダゾール— 1一ィル）一 4_(4一クロ口フエ二 ル）一 5—ォキサゾリル]一 N— {4— (メチルスルファニル）フエ二ル}プロピ オンアミド
収率： 47%。 淡黄色プリズム晶、 融点276〜277 （酢酸ェチルーへ キサンより再結晶） 。
実施例 97
4— [2—（1 H—べンズイミダゾ一ル— 1一ィル）—4— (4一クロ口フエ二 ル）一 5一才キサゾリル]一 N— {4— (シァノメチル）フエ二ル}ブタナミド 収率： 85%。
醒 R(CDC13) <5: 2.0-2.2(2H,m), 2.49(2H, t, J = 7.5Hz), 3.12 (2H, d, J = 7.5Hz), 3.70(2H, s)， 7.23(2H, d， J - 8.5Hz), 7.35-7. 5(6H, m), 7.70(2H, d, J = 8.5Hz), 7.85-7.90 (IH, m), 8.02(1H, s) 8.2-8.3(lH, m), 8.57(1H, s)。
実施例 98
4— [2—（IH—べンズイミダゾ一ルー 1一ィル）一 4一（4一クロ口フエ二 ル）一 5—才キサゾリル]一 N— {4— [(2—ォキシドー 1， 3, 2—ジォキサ ホスフィナン一 2 _ィル）メチル]フエ二ル}ブ夕ナミド
収率： 59%。 淡黄色プリズム晶、 融点 206〜 207 （テトラヒドロフ ラン一イソプロピルエーテルより再結晶） 。
実施例 99
4— [2—（1H—べンズイミダゾ一ル— 1一ィル）一 4— (4一クロ口フエ二 ル）一 5—才キサゾリル]一 N— {4— [(5—メチルー 2—ォキシドー 1, 3, 2—ジォキサホスフィナン一 2—ィル）メチル]フエ二ル}ブ夕ナミド 収率： 43 %。 淡黄色プリズム晶、 融点 202〜 203 °C (より再結晶） 。 実施例 100 4一 [2—（1H—べンズイミダゾ一ル一 1一ィル）一 4一（4一クロ口フエ二 ル）一 5—才キサゾリル]一 N— [3— (ジェチルホスホノメチル）フエニル] ブ夕ナミド '
収率： 68%。 淡黄色プリズム晶、 融点 135〜136°C (エタノール一へ キサンより再結晶） 。
実施例 101
4一 [2—（1H—べンズイミダゾールー 1一ィル）一 4_(4一クロ口フエ二 ル）一 5—ォキサゾリル]一 N— {4一 [(4, 6—ジメチルー 2—ォキシドー 1， 3, 2—ジォキサホスフィナン— 2—ィル）メチル]フエ二ル}ブタナミド 収率： 89 %。 淡黄色プリズム晶、 融点 149〜150°C (ェタノ一ルーへ キサンより再結晶） 。
実施例 102
4一 [2—（1 H—べンズイミダゾ一ルー 1—ィル）一 4一（4—クロ口フエ二 ル）一 5—才キサゾリル]—N— [4 - (ジェチルホスホノメチル）― 2ーメチ ルフエニル]ブ夕ナミド
収率： 46%。 淡黄色プリズム晶、 融点 118〜119t (エタノール一へ キサンより再結晶） 。
実施例 103
4一 [2—（1H—ベンズイミダゾールー 1一ィル）一 4_ (4—クロ口フエ二 ル）一 5—ォキサゾリル]— Ν— [4— (ジェチルホスホノ）フエニル]ブタナ ミド
収率： 75%。 淡黄色プリズム晶、 融点162〜163で （エタノール—へ キサンより再結晶） 。
実施例 104
4 _ [2—（1 Η_ベンズイミダゾ一ルー 1一ィル）—4— (4一クロ口フエ二 ル）一 5—才キサゾリル]— Ν—（4— {[(2—チアゾリル）ァミノ]スルフォニ ル}フエニル）ブ夕ナミド
収率： 79%。 淡黄色プリズム晶、 融点243~244°0 (テトラヒドロフ ラン一酢酸ェチルより再結晶） 。 実施例 105
3— [4一（4—クロ口フエニル）一 2—フエ二ルー 5—ォキサゾリル]—N— [4— (シァノメチル）フエニル]プロピオンアミド
収率： 76%。 淡黄色プリズム晶、 融点 212〜214°C (酢酸ェチルーへ キサンより再結晶） 。
実施例 106
2— [4一（{3— [2—（1H—ベンズイミダゾ一ル _ 1 _ィル）一 4一（4一 ク口口フエニル）一 5一才キサゾリル]プロパノィル}ァミノ）フエニル]— N， N—ジェチルァセトアミド
収率： 72 %。 無色プリズム晶、 融点 209〜 210 °C (テトラヒドロフラ ンーイソプロピルエーテルより再結晶） 。
実施例 107
3— [2—（1 H—べンズイミダゾ一ルー 1一ィル）一 4— (4一クロ口フエ二 ル）一 5一才キサゾリル]一 N— [4一 (ジェチルホスホノ）フエニル]プロピ オンアミド
収率： 69%。 淡黄色プリズム晶、 融点 249〜250°C (酢酸ェチル—へ キサンより再結晶） 。
実施例 108
3— [2—（1H—ベンズイミダゾ一ル— 1—ィル）一 4— (4一クロ口フエ二 ル）— 5—ォキサゾリル]— N— [3— (ヒドロキシメチル）フエニル]プロピオ ンアミド
収率： 87%。 淡黄色プリズム晶、 融点 206〜207°C (エタノール一へ キサンより再結晶） 。
実施例 109
3 _ [2—（1H—ベンズイミダゾール— 1 Γル）— 4一（4一クロ口フエ二 ル）一 5—ォキサゾリル]一 N— [ 2—（ヒドロキシメチル）フェニル]プロピオ ンアミド
収率： 93%。 淡黄色プリズム晶、 融点 159〜16 (エタノール一へ キサンより再結晶） 。 実施例 110
3— [2—（1H—ベンズイミダゾールー 1一ィル）一 4一（4一クロ口フエ二 ル）一 5—才キサゾリル]一 N— [3—（シァノメチル）フエニル]プロピオンァ ミド '
収率： 75%。 無色プリズム晶、 融点188〜189 （アセトン一へキサ ンより再結晶） 。
実施例 1 11
3— [2—（1H—べンズイミダゾ一ルー 1一^ Γル）一 4— (4一クロ口フエ二 ル）一 5—才キサゾリル]— N— [2—（シァノメチル）フエニル]プロピオンァ. ミド
収率： 76%。 淡黄色プリズム晶、 融点235〜236°〇 （アセトン一へキ サンより再結晶） 。
実施例 1 12
3— [2—（1H—べンズイミダゾ一ルー 1一^ Tル）— 4一（4一クロ口フエ二 ル）― 5一才キサゾリル]一 N—（4一シァノフエニル）プロピオンアミド 収率： 86%。 淡黄色プリズム晶、 融点 216〜217°C (酢酸ェチルーへ キサンより再結晶） 。 '
実施例 1 13
3— [2—（1H—べンズイミダゾールー 1—ィル）一 4一（4一クロ口フエ二 ル）一 5—ォキサゾリル]一 N— ( 2—シァノフエニル）プロピオンアミド 収率： 77 o 淡黄色プリズム晶、 融点 186〜187°C (酢酸ェチルーへ キサンより再結晶） 。
実施例 1 14
3— [2—（1H—べンズイミダゾール— 1—ィル）一 4一（4一クロ口フエ二 ル）一 5—才キサゾリル]一 N—（4—メ卜キシフエニル）プロピオンアミド 収率： 77%。 無色プリズム晶、 融点 240〜241°C (エタノール—へキ サンより再結晶） 。
実施例 115
3— [2—（1H—べンズイミダゾールー 1 Γル）ー4一（4一クロ口フエ二 ル）— 5—ォキサゾリル]— N— (2—メトキシフエニル）プロピオンアミド 収率： 70%。 無色プリズム晶、 融点 194〜195°C (テトラヒドロフラ ンーエタノールより再結晶） 。
実施例 116
3— [2—（1H—ベンズイミダゾールー 1ーィル）一 4一（4—クロ口フエ二 ル）一 5 _ォキサゾリル]一 N— (4—シク口へキシルフ工ニル)プロ,ピオンァ 5ド
収率： 66%。 無色プリズム晶、 融点 216〜217°C (エタノール—へキ サンより再結晶） 。
実施例 117,
3— [2— (1 H—べンズイミダゾール— 1—ィル）—4— (4一クロ口フエ二 ル）一 5—ォキサゾリル]一 N— (4— tert—ブチルフエニル）プロピオンアミ ド
収率： 74%。 無色プリズム晶、 融点 219〜220°C (エタノール—へキ サンより再結晶
実施例 118
3— [2—(1 H—ベンズイミダゾ一ル一 1—ィル）一 4— (4—クロ口フエ二 ル）— 5—ォキサゾリル]一 N— {4— [(4, 6—ジメチル— 2—才キシド _ 1, 3, 2一ジォキサホスフィナン一 2一^ Γル）メチル]フエ二ル}プロピオンアミ ド
収率： 48%。 無色プリズム晶、 融点190〜191°〇 （エタノール—へキ サンより再結晶
実施例 119
3— [2—（1H—ベンズイミダゾールー 1一ィル）一 4一（4一クロ口フエ二 ル）— 5—才キサゾリル]— N_{4— [(5—メチル—2—才キシド— 1， 3, 2ージォキサホスフィナン一 2一ィル）メチル]フエ二ル}プロピオンアミド 収率： 92%。 淡黄色プリズム晶、 融点 205〜206°C (エタノール一へ キサンより再結晶
実施例 120 , 3一 [2 _ (1 H—べンズイミダゾ一ルー 1—ィル）—4一（4—クロ口フエ二 ル）一 5—才キサゾリル]一 N—フエニルプロピオンアミド
収率： 78%。 淡黄色プリズム晶、 融点 226〜 227 °C (エタノール一へ キサンより再結晶
実施例 121
3— [2—（1H—ベンズイミダゾール一 1—ィル）— 4— (4一クロ口フエ二 ル）一 5—ォキサゾリル]一 N— [ 4 _ (トリフルォロメチル）フェニル]プロピ オンアミド
収率： 72%。 無色プリズム晶、 融点 259〜263で （エタノール一へキ サンより再結晶
実施例 122
3— [2—（1H—ベンズイミダゾ一ルー 1—ィル）_ 4— (4一クロ口フエ二 ル）— 5—ォキサゾリリレ]—N— [4— (トリフルォロメトキシ）フエニル]プロ ピオンアミド
収率： 66%。 無色プリズム晶、 融点 174〜1 7 5°C (エタノール一へキ サンより再結晶
実施例 123
4— [2—（1H—ベンズイミダゾールー 1—ィル）_ 4一（4—クロ口フエ二 ル）— 5—ォキサゾリル]一 N— [4—（ジブチルホスホノメチル）フエニル]ブ 夕ナミド
収率： 99%。 黄色油状物。 -
NMR(CDC13) δ： 0.89C6H, t, J = 7Hz), 1.3-1.8 (8H, m) , 2.2-2.4 (2H, m), 2.4-2.6 (2H, m) , 3.0-3.2 (4H, m) , 3.8-4.2 (4H, m) , 7.1-7.3 (2H, m) , 7.3-7.5 (7H, m), 7.7K2H, d, J = 8.5Hz) , 7.8-7.9 (IH, m) , 8.2-8.3 (IH, m) , 8.58 (IH, s)0 実施例 124
4— [2—（IH—ベンズイミダゾール— 1—ィル）一 4ー（4—クロ口フエ二 ル）— 5—ォキサゾリル]—N— [2— (ジェチルホスホノメチル）フエニル]ブ 夕ナミド
収率： 66%。 淡黄色プリズム晶、 融点 133〜1 36°C (エタノール一へ キサンより再結晶
実施例 125
3 _ [2—（1 H—ベンズイミダゾールー 1一^ Γル）一 4一（4一クロ口フエ二 ル）一 5—ォキサゾリル]— N— (4—メチルベンジル）プロピオンアミド 収率： 53%。 無色プリズム晶、 融点241〜242 （エタノール—へキ サンより再結晶 - 実施例 126
3— [2—（1H—ベンズイミダゾ一ル— 1 Γル）一 4— (4 _クロ口フエ二 ル）一 5—ォキサゾリル]— N _( 4—イソプロピルフエニル）プロピオンアミ ド
収率： 82%。 無色プリズム晶、 融点 232〜233°C (ェタノ一ルーへキ サンより再結晶
実施例 127
3— [2—（1 H—べンズイミダゾ一ル _ 1一ィル）一4一（4—クロ口フエ二 ル）— 5—ォキサゾリリレ]一 N—（3, 4, 5—トリメトキシフエ二ル）プロピ オンアミド
収率： 85%。 無色プリズム晶、 融点 228〜229°C (ェタノ一ルーへキ サンより再結晶
実施例 128
3 _ [2—（1 H—ベンズイミダゾールー 1—ィル）— 4— (4—クロ口フエ二 ル）一 5—ォキサゾリル]一 N— (4—フルオロフェニル）プロピオンアミド 収率： 63%。 無色プリズム晶、 融点221〜222で （エタノール一へキ サンより再結晶
実施例 129
3 - [2 - (1 H—べンズィミダゾールー 1一ィル）一 4一（4一クロ口フエ二 ル）一 5—才キサゾリル]一 N— {4_ [(メトキシカルポニル）メチル]一 2— ' チアゾリル}プロピオンアミド
収率： 72 %。 淡黄色プリズム晶、 融点 233〜234°C (アセトン一イソ プロピルエーテルより再結晶 実施例 130
3— [2—（1 H—べンズイミダゾールー 1—ィル）一4— (4一クロ口フエ二 ル）一 5—ォキサゾリル]— N— [4—（ジメチルァミノ）フエニル]プロピオン アミド
収率： 61 %。 淡黄色プリズム晶、 融点 212— 214°C。
実施例 131
4— [2— (1 H—べンズイミダゾール— 1—ィル）—4一（4一クロ口フエ二 ル）一 5—ォキサゾリル]一 N— { 4— [ 2 _ (ジェチルホスホノ）ェチル]フェ 二ル}ブ夕ナミド
収率： 72%。 淡黄色プリズム晶、 融点 116〜1 17°C (アセトン一イソ プロピルェ一テルより再結晶
実施例 132
3— [ 2— ( 1 H—べンズィミダゾ一ルー 1 _ィル）— 4一（4一クロ口フエ二 ル）一 5—ォキサゾリル]— N—べンジルプロピオンアミド
収率： 76%。 無色プリズム晶、 融点 205〜206°C (テトラヒドロフラ ンーエタノールより再結晶
実施例 133 '
3— [2— (1H—べンズイミダゾ一ル— 1一ィル）一 4_(4—クロ口フエ二 ル）一 5一才キサゾリル]一 N—（2—メトキシベンジル）プロピオンアミド 収率： 77%。 無色プリズム晶、 融点 210〜21 1°C (エタノール—へキ サンより再結晶
実施例 134
3 _ [2—（1H—べンズイミダゾール一 1一ィル）一 4一（4一クロ口フエ二 ル）一 5—ォキサゾリル]一 N_(2—クロ口ベンジル）プロピオンアミド 収率： 56%。 無色プリズム晶、 融点 222〜223°C (エタノール—へキ サンより再結晶
実施例 135 '
3 - [2 - (1 H—べンズィミダゾールー 1—ィル）一 4一（4一クロ口フエ二 一 5—ォキサゾリル]一 N— [ 4— (ジメチルァミノ）ベンジル]プロピオン アミド
収率： 60%。 無色プリズム晶、 融点184〜185°〇 （エタノール—へキ サンより再結晶） 。
実施例 1 36
3— [2—（1 H—べンズイミダゾ一ルー 1—ィル）ー 4一（4一クロ口フエ二 ル）一 5—ォキサゾリル]一 N— (2—フエニルェチル）プロピオンアミド 収率： 84%。 無色プリズム晶、 融点164〜165°〇 （アセトン一へキサ ンより再結晶） 。
実施例 137
3— [2—（1H—べンズイミダゾ一ル一 1一^ fル）一 4一（4—クロ口フエ二 ル）— 5—ォキサゾリル]一 N— (2—フルォロベンジル）プロピオンアミド 収率： 61 %。 無色プリズム晶、 融点 202〜203°C (エタノール一へキ サンより再結晶） 。
実施例 138
3— [2—（1H—ベンズイミダゾ一ル— 1一^ Γル）一 4一（4—クロ口フエ二 ル）一 5—才キサゾリル]一 N— [4— (トリフルォロメチル）ベンジル]プロピ オンアミド
収率： 55%。 無色プリズム晶、 融点194〜195で （エタノール—へキ サンより再結晶） 。
実施例 139
2— [4—（N_{3— [2— (1 H—べンズイミ.ダゾール— 1一ィル）一 4— (4一クロ口フエニル） - 5 -ォキサゾリル]プロパノイリレ}ァミノ）フエニル] — N—（2—メトキシフエニル）ァセトアミド
収率： 79 %o 無色プリズム晶、 融点 258〜 259 °C (テトラヒドロフラ ン—へキサンより再結晶） 。 - 実施例 140
2— [4— (N-{3一 [2—（1 H—べンズイミダゾールー 1一ィル）一 4— (4一クロ口フエニル） - 5 -ォキサゾリル]プロパノィル}ァミノ）フエニル] 一 N— [4一（ジメチルァミノ）フエニル]ァセ卜アミド 収率： 69%。 無色プリズム晶、 融点 169〜17 (TC (テトラヒドロフラ ンーエタノールより再結晶） 。
実施例 141
3— [4—（4—クロ口フエニル）一 2—（2—メチルー 1 f ミダゾリル）一 5—ォキサゾリル]一 N— [4— (シァノメチル）フエニル]プロピオンアミド 収率： 74%。 無色プリズム晶、 融点187〜188°〇 （アセトン一へキサ ンより再結晶） 。 '
実施例 142
2-[4-({3-C2-(l H—べンズイミダゾ一ルー 1—ィル）一 4一（4一 クロ口フエニル）一 5—ォキサゾリル]プロパノィル}ァミノ）フエニル]一 N , N—ジメチルァセトアミド
収率： 75%。 無色プリズム晶、 融点 207〜208°C (アセトン—へキサ ンより再結晶） 。
実施例 143
2-[4-({3-[2-( 1 H—べンズイミダゾールー 1—イリレ）一 4— (4一 クロ口フエニル）_ 5 -ォキサゾリル]プロパノィル}ァミノ）フエニル] - N —メチルァセトアミド
収率： 61%。 無色プリズム晶、 融点 219〜221°C (アセトン一へキサ ンより再結晶） 。
実施例 144
3— [2—（1 H—ベンズイミダゾール一 1 _ィル）一 4— (4—クロ口フエ二 ル) - 5—ォキサゾリル]一 N— [4一 tert—ブチルベンジル]プロピオンアミ 収率： 75%。 無色プリズム晶、 融点 170〜171°C (アセトン一へキサ ンより再結晶） 。
実施例 145
3— [2_(1H—べンズイミダゾ一ルー 1一ィル）一 4一（4一クロ口フエ二 ル）— 5一才キサゾリル]— N—（4—メ卜キシベンジル）プロピオンアミド 収率： 84%。 無色プリズム晶、 融点 210〜212°C (アセトン一へキサ ンより再結晶） 。
実施例 146
3— [ 2—（ 1 H _ベンズイミダゾ一ル— ィル）一 4 _ (4—クロ口フエ二 ル）— 5一才キサゾリル]一 N—（4 ロピオンアミド 収率： 86%。 無色プリズム晶、 融点 210〜 2 1 2°C (テトラヒドロフラ ン一へキサンより再結晶） 。
実施例 147
3— [2—（1H_ベンズイミダゾ一ルー 1 —ィル）一 4一（4 _クロ口フエ二 ル）— 5—才キサゾリル]一 N—（3, 4 -Ϊ オンアミ 収率： 6 3%。 無色プリズム晶 融点 190〜19 1°C (ァセトン—へキサ ンより再結晶） 。
実施例 148
2— ({3 - [2 （1H ベンズイミダゾ —ルー 1ーィル）一4— (4一クロ 口フエ二ル）一 5— —N—べンジルァセ 卜アミド '
収率： 78%。 無色プリズム晶 融点 186〜187°C (ァセトン—へキサ ンより再結晶） 。
実施例 149
2—（{3— [2 _(1H—ベンズイミダゾ ル一 1一ィル）一4— (4—クロ 口フエニル)一 5ーォキサゾ ίノ）一 N—フエ二ルァセ 卜アミド
収率： 67%。 無色プリズム晶 融点 250〜 25 1 °C (テトラヒドロフラ ン一へキサンより再結晶） 。
実施例 1 50
3— [ 2—（ 1 H—べンズイミダゾールー 1 —ィル）一 4— (4—クロ口フエ二 ル）— 5—才キサゾリル]一 N— [4—（1， 2, 3—チアジアゾ一ル—4ーィ ル）ベンジル]プロピオンアミド
収率： 74%。 無色プリズム晶、 融点 17 3〜174°C (アセトン—へキサ ンより再結晶） 。
実施例 1 5 1 '
N— [4— (アミノスルフォニル）ベンジル]— 3— [2—（1H—べンズイミダ ゾール— 1一ィル）—4一（4—クロ口フエニル）一 5—ォキサゾリル]プロピ オンアミド
収率： Ί 7%。 無色プリズム晶、 融点 255〜256 °C (テトラヒドロフラ ン—へキサンより再結晶） 。
実施例 1 52
3— [2—（1H—べンズイミダゾ一ルー 1—ィル）_4一（4—クロ口フエ二 ル）— 5一ォキサゾリル]一 N_(4—クロ口ベンジル）プロピオンアミ H 収率： 80%。 無色プリズム晶、.融点 1 90〜1 91°C (アセトン一へキサ ンより再結晶） 。 、
実施例 1 53
3— [2 _(1 H—ベンズイミダゾ一ルー 1一ィル）—4— (4一クロ口フエ二 ル）一 5—ォキサゾリル]— N— (4—フエニルベンジル）プロピオンアミド 収率： 76%。 無色プリズム晶、 融点 2 14〜 216 °C (テトラヒドロフラ ン—へキサンより再結晶） 。
実施例 1 54
3— [2—(1 H—ベンズイミダゾールー 1ーィル）_ 4一（4—クロ口フエ二 ル）一 5—ォキサゾリル]— N— ( 2—ピリジニルメチル）プロピオンアミド 収率： 68%。 無色プリズム晶、 融点1 57〜1 58 （アセトン一へキサ ンより再結晶） 。
実施例 1 55
3— [2 _(1 H_ベンズイミダゾ一ルー 1—ィル）_ 4— (4一クロ口フエ二 リレ） - 5—ォキサゾリル]— N _ (4—ピリジニルメチル）プロピオンアミド 収率： 70%。 無色プリズム晶、 融点2 14〜2 16°〇 （アセトン—へキサ ンより再結晶） 。 .
実施例 1 56
3— [2—（1 H—ベンズイミダゾ一ルー 1—ィル）—4一（4—クロ口フエ二 ― 5ーォキサゾリル]— N—（2, 6ージフルォロベンジル）プロピオンァ ミ F
収率： 97%。 無色プリズム晶、 融点225〜2'26 （アセトン—へキサ ンより再結晶） 。
実施例 157 '
3— [2— (1H—ベンズイミダゾール一 1一ィル）一4一（4一クロ口フエ二 ル） - 5一ォキサゾリリレ]— N— [ 2—（トリフルォロメチル)ベンジル]プ口ピ オンアミド
収率： 97%。 無色プリズム晶、 融点 208〜209°C (アセトン—へキサ ンより再結晶） 。
実施例 158
3— [2— (1H—ベンズイミダゾールー 1一ィル）一 4一（4一クロ口フエ二 ル）一 5ーォキサゾリル]— N—（2, 5—ジフルォロベンジル）プロピオンァ ミド ' ， 収率： 90%。 無色プリズム晶、 融点 197〜198°C (アセトン一へキサ ンより再結晶） 。
実施例 159
3 _ [2—（ 1 H—ベンズイミダゾ一ルー 1一ィル）一 4一（4一クロ口フエ二 ル）一 5—才キサゾリル]—N—（4一クロ口一 2—フルォロベンジル）プロピ オンアミド
収率： 94%。 無色プリズム晶、 融点 189〜191。C (アセトン一へキサ ンより再結晶） 。 ' 実施例 160
3— [2—（1H—べンズイミダゾールー 1ーィル）一 4— (4一クロ口フエ二 ル）一 5—ォキサゾリル]一 N—（2, 4—ジフルォロベンジル）プロピオンァ ミド
収率： 98%。 無色プリズム晶、 融点 190〜191°C (アセトン—へキサ ンより再結晶） 。
実施例 161 3— [2—（1H—ベンズイミダゾ一ルー 1一^ fル）一 4一（4一クロ口フエ二 ル）— 5—ォキサゾリル] _ N— ( 2， 4, 6—トリメトキシベンジル）プロピ オンアミド
収率： 95%。 無色プリズム晶、 融点 206〜208 （アセトン一へキサ ンより再結晶） 。 1
実施例 162
3— [2—（1H—ベンズイミダゾ一ルー 1一^ Γル）一 4ー（4一クロ口フエ二 ル）— 5—ォキサゾリル]一 N— (2—フエノキシェチル）プロピオンアミド ,収率： 95%。 無色プリズム晶、 融点 156〜 157 °C (ァセトン一へキサ ンより再結晶） 。
実施例 163
3— [2—（1H—べンズイミダゾ一ルー 1一ィル）一 4一（4—クロ口フエ二 ル）一 5ーォキサゾリル]一 N— [3—フルオロー 5—（トリフルォロメチル） ベンジル]プロピオンアミド
収率： 90%。 無色プリズム晶、 融点198〜200°。 （アセトン一へキサ ンより再結晶） 。
実施例 164
3— [2—（1H—ベンズイミダゾ一ルー 1ーィル）一 4ー（4一クロ口フエ二 ル）一 5—ォキサゾリル]一 N—（ 3、 5—ジフルォロベンジル）プロピオンァ Sド ,
収率： 70%。 無色プリズム晶、 融点155〜156で （アセトン一へキサ ンより再結晶） 。
実施例 165
N— [4— (アミノスルフォニル）ベンジル]— 3— [4一（4一クロ口フエ二 ル）— 2—フエ二ルー 5ーォキサゾリル]プロピオンアミド
収率： 92%。 無色プリズム晶、 融点 225〜227°C (アセトン—へキサ ンより再結晶） 。
実施例 166
3— [4一 (4一クロ口フエ二ル）一 2—フエ二ルー 5—ォキサゾリル]一 N— (4一メチルベンジル）プロピオンアミド
収率： 98%。 無色プリズム晶、 融点 193〜 194 （アセトン一へキサ ンより再結晶） 。
実施例 167
3一 [2—（1 H—ベンズイミダゾールー 1一^ Γル）一 4一（4—ク.ロロフエ二 ル）一 5ーォキサゾリル]一 N—（5—ブロモー 2—フルォロベンジル）プロピ オンアミド
収率： 96%。 無色プリズム晶、 融点183〜184で （アセトン一へキサ ンより再結晶） 。
実施例 168
3— [2—（1 H—ベンズイミダゾ一ルー 1一ィル）一 4— (4—クロ口フエ二 ル）一 5—ォキサゾリル]一 N— ( 2—クロロー 4一フルォロベンジル)プロピ オンアミド .
収率： 92%。 無色プリズム晶、 融点196〜198で （アセトン一へキサ ンより再結晶） 。
実施例 169
3— [2—（1H—べンズイミダゾールー 1一ィル）一 4— (4一クロ口フエ二 ル）一 5—ォキサゾリル j—N—（3, 4, 5—トリメトキシベンジル）プロピ オンアミド
収率： 8 7 %。 無色プリズム晶、 融点169〜170 （アセトン—へキサ ンより再結晶） 。
実施例 170
3— [2— (1H—ベンズイミダゾール—1—ィル）—4— (4一クロ口フエ二 ル）― 5一ォキサゾリル]— N— ( 3—プロモー 4 _フルォロベンジル）プロピ オンアミド
収率： 75%。 無色針状晶、 融点206〜207°0 (アセトン一へキサンよ り再結晶） 。
実施例 171
3 - [2一（1H—ベンズイミダゾ一ル—1一ィル）—4一（4一クロ口フエ二 ル）一 5—ォキサゾリル]一 N—（3—ブロモベンジル）プロピオンアミド 収率： 95%。 無色プリズム晶、 融点 181〜183°C (アセトン一へキサ ンより再結晶） 。
実施例 172
3一 [2 _ (1 H—べンズイミダゾールー 1_ィル）—4一（4一クロ口フエ二 ル）— 5—才キサゾリル]一 N— (4—ブロモベンジル）プロピオンアミド 収率： 84%。 無色プリズム晶、 融点 205〜206°C (アセトン—へキサ ンより再結晶） 。 '
実施例 173
3— [2— (1 H—ベンズイミダゾ一ルー 1一ィル）一 4一（4—クロ口フエ二 ル）一 5—ォキサゾリル]一 N—（3—クロロー 4一フルォロベンジル）プロピ オンアミド
収率： 83%。 無色プリズム晶、 融点 188〜 189 °C (ァセトン—へキサ ンより再結晶） 。
実施例 174
3— [2—（ 1 H—ベンズイミダゾールー 1—ィル）一 4一（4一クロ口フエ二 ル）— 5一才キサゾリル]—N—（2, 5—ジクロ口ベンジル）プロピオンアミ 収率： 78%。 無色プリズム晶、 融点205〜207°〇 （アセトン—へキサ ンより再結晶） 。
実施例 175
3一 [2—（1 H—ベンズイミダゾ一ルー 1—ィル） - 4 - (4—'クロ口フエ二 ル）一 5—才キサゾリル]一 N—（2, 4—ジメチルペンジル）プロピオンアミ ド、
収率： 76%。 無色プリズム晶、 融点 218〜219°C (アセトン—へキサ ンより再結晶） 。
実施例 176
3— [ 2— ( 1 H—ベンズィミダゾ一ルー 1一ィル）一 4— (4—クロ口フエ二 ル）一 5—ォキサゾリリレ]一 N—（ 5—クロロー 2—メチルベンジル）プロピオ ンアミド
収率： 80%。 無色プリズム晶、 融点 217〜219°C (アセトン一へキサ ンより再結晶） 。
実施例 177
3— [2 _ (1 H—べンズイミダゾールー 1一ィル)— 4— (4一クロ口フエ二 ル）一 5—ォキサゾリル]一 N—（3—フエニルベンジル）プロピオンアミド 収率： 70%。 無色プリズム晶、 融点 201〜202°C (アセトン一へキサ ンより再結晶） 。
実施例 178
3— [2_ (1H—べンズイミダゾール— 1一ィル）一 4ー（4一クロ口フエ二 ル）— 5—ォキサゾリル]一 N—（4一クロ口 _ 2—メチルベンジル）プロピオ ンアミド
収率： 80%。 無色プリズム晶、 融点 200〜 201 °C (ァセトン一へキサ ンより再結晶） 。 ' .
実施例 179
3 _ [2— (1H—ベンズイミダゾール—1—ィル）一 4— (4一クロ口フエ二 ル）一 5—才キサゾリル]— N—（2， 5—ジメトキシベンジル）プロピオンァ ミド
収率： 68%。 無色プリズム晶、 融点193〜194°〇 （アセトン—へキサ ンより再結晶） 。
実施例 180
3一 [2— (1 H—べンズイミダゾールー 1一ィル）一 4一（4一クロ口フエ二 ル）一 5—ォキサゾリル]一 N—（3， 5—ジメ卜キシベンジル）プロピオンァ ミド .
収率： 40%。 無色プリズム晶、 融点198〜200 （アセトン一へキサ ンより再結晶） 。
実施例 181
3— [2—（ 1 H—ベンズィミダゾールー 1一ィル）一 4— (4一クロ.口フエ二 ル）一 5ーォキサゾリル]— N— (2， 5—ジメチルベンジル）プロピオンアミ ドヽ
収率： 76%。 無色プリズム晶、 融点 218〜2 19°C (アセトン一へキサ ンより再結晶） 。
施例 1 82 '
3 - [2一（ 1 H—べンズイミダゾ一ルー 1一^ fル）— 4— (4一クロ口フエ二 ル）— 5—ォキサゾリル]—N— [2—（3， 4—ジメトキシフエニル）ェチル] 一 N—メチルプロピオンアミド
収率： 7 1 %。 アモルファス。
元素分析： C3。¾9C1N 404として
理論値 C, 66.11; H, 5.36; N, 10.28。
実測値 C, 66.06; H, 5.28; N， 10.12。
実施例 183
3— [ 2 _ ( 1 H—ベンズイミダゾールー 1一^ Γル）一 4_(4_クロ口フエ二 ル）一 5—ォキサゾリル]— N—ベンジル— N—メチルプロピオンアミド 収率： 75 0 アモルファス。
元素分析： C27H23C1N 402として ' 理論値 C, 68.86; H, 4.92; N, 11.90。
実測値 C， 68.77; H, 4.89; N, 11.87。
実施例 184
1— { 3— [ 2 _ ( 1 H—べンズィミダゾール— 1ーィル）_ 4— (4一クロ口 フエニル)一 5—ォキサゾリル]プロパノィル}— 2—（エトキシカルポニル） ピぺリジン
収率： 96%。 アモルファス。
元素分析： C27H27C1N 404として
理論値 C, 63.96; H, 5.37; N, 11.05。
実測値 C, 63.77; H, 5.33; N, 10.99。
実施例 185
1一 {3— [2—（1H—ベンズィミダゾ一ルー 1 - 一 3— 4一（4ーク ロロフエニル）一 5—ォキサゾリ ^ \ロ Μι^έェ（ ニ^ Γι口 — I )— S ]— Ν— Π /、4 ー g一 ( ( - I一 一/; ^ミ Xく^— HI)— Z— ニェ乙 αロ^ー ）ー ]一 ε
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収率： 79 %。 黄色油状物。
画 R(CDCl3) 3 : 1.9-2.K4H, m), 2.82(2H, t, J = 7.5Hz), 2.9-3.1 (6H, m) , 3.37(2H,d, J = 7.5Hz), 3.5-3.6 (2H, in), 7.4-7.55 (4H, m), 7.76(2H, d, J = 8.5Hz), 7.85-7.9 (IH, m), 8.25-8.3 (IH, in), 8.63(1H, s)。
実施例 190
3— [4一（4 _クロ口フエニル）一 2—（1 H—べンズイミダゾールー 1ーィ ル）一 5—ォキサゾリル]一 N— [ 3—（ 1一イミダゾリル）プロピル]プロピオ ンアミド ·，
収率： 59 %。 黄色油状物。 。 NMR(CDC13) δ 1.95-2.K2H, m), 2.65(2H, t, J = 7.5Hz), 3.2-3.4C4H, m), 3.9-4.0(2H,m), 6.88(1H, s), 7.11(1H, s)， 7.35-7.5 (4H, in), 7.74(2H, d, J = 8.5Hz), 7.85-7.9 (IH, m)， 8.2-8.25 (IH, m), 8.51(1H, s)。
実施例 191
(3 S) - 1— {3— [2_(1H—ベンズイミダゾールー 1—ィル）—4— (4 —クロ口フエニル）一 5—ォキサゾリル]プロパノィル}— 3— (トリフルォロ ァセ卜アミド）ピロリジン
収率： 82%。 無色プリズム晶、 融点 190〜 19 1 °C (ァセトン一へキ サンより再結晶） 。
実施例 192
1 - { 3一 [2— (1 H—べンズイミダゾ一ルー 1—ィル） _ 4一（4一クロ口 フエ二ル）一 5ーォキサゾリル]プロパノィル}一 4一ピベリジノール 収率： 85%。 無色プリズム晶、 融点 1 82〜 183 °C (ァセトン一へ,キ サンより再結晶） 。
実施例 193
3— [2—（1 H—べンズイミダゾール— 1ーィル）ー4一（4—クロ口フエ二 ル）一 5ーォキサゾリル]一 N—メチル _ N—（ 1一メチル _ 4ーピベリジ二 ル）プロピオンアミド
収率： 75%。 無色プリズム晶、 融点1 33〜134 （アセトン—へキ サンより再結晶） 。
実施例 194
4一 { 3— [2—（ 1 H—べンズイミダゾール— 1一ィル） - 4 (4一クロ口
1, 1—ジォ キシド
収率： 83%。 無色プリズム晶、 融点 227〜 228 °C (アセトン一へキ サンより再結晶） 。
実施例 195
4一 [2_ (1H—ベンズイミダゾ一ルー 1一ィル）一 4— (4 クロ口フエ二 ル）一 5—ォキサゾリル]一 N— (5—ブロモ一2
ミド
収率： 62 0 無色プリズム晶、 融点 196〜 198 °C (アセトン一へキサ ンより再結晶） 。 .
実施例 196
4 _ [2—（1H—ベンズイミダゾールー 1—ィル）一 4一（4-クロ口フエ二 ル）一 5—ォキサゾリル]一 N— (4—メチルベンジル）ブタナミ
収率： 60%。 無色プリズム晶、 融点 190〜 191 °C -へキサ ンより再結晶） 。
実施例 197 '
4 _ [4— (4—クロ口フエニル）一 2— (1—ピロリジニル）一 5一才キサゾ リル] -N- [4 - (ジェチルホスホノメチル）フエニル]ブ夕ナミド、 収率： 25 %。 淡黄色プリズム晶、 融点 127〜 128 °C 一へキ サンより再結晶） 。
実施例 198
4— {4— (4一クロ口フエニル）一 2— [4一（2—ピリジニル） 1ーピペラ ジニル]一 5—才キサゾ 'リル]一 N— [4 - フエ二 ゾレ]ブ夕ナミド
収率： 11%。 淡黄色プリズム晶、 融点 1 14〜1 16°C (アセトン一へキ サンより再結晶） 。 実施例 199
4一 {4一（4—クロ口フエニル）ー 2— [4_(2—ォキソー 2， 3—ジヒドロ - 1H—ベンズイミダゾールー 1 Γル）一 1—ピペラジニル ]_ 5—ォキサ ゾリル }一 N— [ 4— (ジェチルホスホノメチル）フェニル]ブタナミド 収率： 1 1 %。 淡黄色プリズム晶、 融点 205〜 209 °C (ァセトン一へキ サンより再結晶） 。
実施例 200
4 - [4 - (4 _クロ口フエニル）一 2 _ (N—ベンジルー N—メチルァミノ） 一 5一ォキサゾリル]一 N— [ 4一（ジェチルホスホノメチル）フェニル]ブタ ナミド収率： 39%。 黄色油状物。
麵 R(CDC13) δ ： 1.24(6H, t, J = 7Hz), 2.05-2.15 (2H, m), 2.34 (2H, t, J=7Hz), 2.88(2H, t, J=7Hz), 3.02(3H, s), 3.11(2H,d, J = 22Hz), 3.95-4.05 (4H, m), 4.6K2H, s), 7.15-7.4(12H,m), 7.57(2H,d, J = 8.5Hz) .
実施例 20 1
3— [2—（1 H—べンズイミダゾ一ルー 1ーィル）_4一（4一クロ口フエ二 ル）— 5—チアゾリル]— N— [4一（ジェチルホスホノメチル）フエニル]プロ ピオンアミド
収率： 62%。 無色プリズム晶、 融点1 50〜1 51 （アセトン一へキサ ンより再結晶） 。
実施例 202
3— [2—（1H—べンズイミダゾール— 1一ィル）—4一（4—クロ口フエ二 ル）一 5—チアゾリル]一 N—（ 5—ブロモ— 2 _フルォ口べンジル）プロピオ ンアミド
収率： 70%。 無色プリズム晶、 融点 1 88〜1 89°C (アセトン一へキサ ンより再結晶） 。
実施例 203
3一 [2—（1 H—べンズイミダゾール— 1—ィル）一 4一（4一クロ口フエ二 ル）一 5—チアゾリル] _ N—（ 4一メチルベンジル）プロピオンアミド 収率： 70%。 無色プリズム晶、 融点 1 9 1〜1 92°C (テトラヒドロフラ ン—へキサンより再結晶） 。
実施例 204
3— [2—（1 H—ベンズイミダゾ一ルー 1—イリレ）— 4一フエニル— 5—チ ァゾリル]— N— [ 4—（ジェチルホスホノメチル）フェニル]プロピオンアミ 収率： 64%。 無色プリズム晶、 融点142〜143°。 (アセトン一へキサ ンより再結晶） 。
実施例 205
1 -{3— [4— (4—クロ口フエニル）一 2—（1H—べンズイミダゾール— 1一ィル） 一 5—チアゾリル）プロパノィル）一 4ーピベリジノール . 収率： 92%。 淡黄色固体、 HP LC分析：純度 99. 8% (保持時間： 3. 348分）
MS (ES I +) : 433 (M+H)
実施例 206
1 -{3一 [4一（4—クロ口フエ二ル）一 2一（1 H—べンズイミダゾ一ルー 1一ィル） 一 5—チアゾリル）プロパノィル）チオモルホリン _ 1， 1—ジォ キシド
収率： 92 %。淡黄色固体、 HP L C分析：純度 99. 7% (保持時間： 3. 570分）
MS (ES I +) : 467 (M+H)
実施例 207
1—{3— [4—（4一クロ口フエニル）_ 2 _(1H—べンズイミダゾール— 1一ィル） 一 5—チアゾリル）プ口パノィル)チオモルホリン一 1一才キシド 淡黄色固体、 HP LC分析：純度 88. 9% (保持時間： 3. 245分） MS (ES I +) : 451 (M+H)
実施例 208
(3 S)— 1一 { 3— [4ー（4—クロ口フエニル）一 2—（1H—べンズイミダ ゾ一ルー 1一ィル）一 5—チアゾリル}プロパノィル）一 3—（トリフルォロア セトアミド）ピロリジン 収率： 92%。 淡黄色固体、 HP LC分析：純度 98. 3% (保持時間： 3. 778分）
MS (ES 1+) : 514 (M+H)
実施例 209
(2E) -3-[2-(1 H—ベンズィミダゾ一ルー 1一ィル）一 4—メチルー 5一チアゾリル]— N— [4一（ジェチルホス^ノメチル）フエニル]プロペン アミド
収率： 68%。 無色プリズム晶、 融点 150〜 1 51 °C (ァセトン一へキサ ンより再結晶） 。
実施例 210
(2 E) — 3— [2—（1H—べンズイミダゾールー 1—ィル）— 4一 tert -ブ チルー 5—チアゾリル]— N— [4 フエニル]プ 口ペンアミド
収率： 67 %。 無色プリズム晶、 融点 21 ： 212°C (アセトン—へキサ ンより再結晶） 。
実施例 21 1
(2 E)一 3— [2—（1H—べンズイミダゾ -ル- 1一ィル）一4一イソプロ ピル一 5—チアゾリル]—N— [4— (、： ェニル]プ 口ペンアミド
収率： 49%。 無色プリズム晶、 融点 198 199°C (アセトン一へキサ ンより再結晶） 。
実施例 212
(2 E)— 3— [2—（1H—べンズイミダゾ -ル- 1一ィル）一4—フエニル 一 5一チアゾリル]— N— [4— (ミ フエニル]プロべ ンアミド
収率： 37%。 黄色プリズム晶、 融点 229 230°C (アセトン一へキサ ンより再結晶） 。
実施例 213
3— [2—（1H—べンズイミダゾ一ルー 1—ィル）—4一 tert-ブチルー 5 _ 一 N— [4—(ジェチルホスホノメチル）フエニル]プロピオンァ ミド
収率： 70%。 無色プリズム晶、 融点 155〜,156°C (アセトン一へキサ ンより再結晶） 。
実施例 214
3_[2—（1H—べンズイミダゾールー 1一イリレ）— 4 Γソプロピル一 5 一チアゾリル]— N— [4 _ (ジェチルホスホノメチル）フエニル]プロピオン アミド
収率： 71 %。 黄色プリズム晶、 融点171〜172で （アセトン一へキサ ンより,再結晶） 。
実施例 215 ,
4 _ [ 2—（ 1 H—ベンズィミダゾ一ルー 1一ィル）一 4— (4一クロ口フエ二 ル）一 5—チアゾリル]一 N— [4—（ジェチルホスホノメチル）フエニル]ブ夕 ナミド
収率： 75%。 無色プリズム晶、 融点140〜141で （アセトン一へキサ ンより再結晶） 。
実施例 216 -
4— [2—（1H—べンズイミダゾ一ルー 1一ィル）—4一（4一クロ口フエ二 ル）一 5—チアゾリル]— N—（5—ブロモー 2—フルす口ベンジル）ブタナミ ド ， '
収率： 82%。 無色プリズム晶、 融点 160〜161°C (アセトン一へキサ ンより再結晶） 。
実施例 217
4— [2—（1H—べンズイミダゾールー 1一ィル）一4一（4一クロ口フエ二 ル）一 5—チアゾリル]一 N—（4一メチルベンジル）ブ夕ナミド
収率： 73%。 無色プリズム晶、 融点138〜139 （アセトン一へキサ ンより再結晶） 。
実施例 218
2— [2—（1 H—べンズイミダゾ一ル— 1一ィル）一 4一（4一クロ口フエ二 ル）— 5—チアゾリル]一 N— [4— (ジェチルホスホノメチル）フェニル]ァセ 卜アミド
収率： 87%。 無色プリズム晶、 融点 154〜155°C (アセトン一イソプ 口ピルエーテルより再結晶） 。
実施例 219
2— [2—（1 H—べンズイミダゾールー 1—ィル）一 4一（4一クロ口フエ二 ル） - 5一チアゾリル]一 N— [4一（シァノメチル）フエニル]ァセトアミド 収率： 75 %。 無色プリズム晶、 融点 245〜 246 °C (テトラヒドロフラ ン—イソプロピルェ一テルより再結晶） 。
実施例 220 .
6一 [2— (1 H—べンズイミダゾールー 1—- 4— (4—クロ口フエ二 ル）一 5—チアゾリル]一 N— [4— ( ェニル]へキ サンアミド
収率： 70 %a 無色プリズム晶、 融点 149 51°C (エタノール一へキ サンより再結晶） 。
実施例 221
6— [4— (4一クロ口フエニル)一 2一フエ二ルー 5一チアゾリル]一 N— [4一（ジメチルホスホノメチル）フェニル]へキサンアミド
収率： 81%。 無色プリズム晶、 融点 164〜165°C (エタノール一へキ サンより再結晶） 。
実施例 222
5— [2— (1H—べンズイミダゾ一ル— 1—ィル）一 4一（4一クロ口フエ二 ル）— 5—チアゾリル]— N— [4一 (ジェチルホスホノメチル)フェニル]ぺン タンアミド
収率： 67%。 無色プリズム晶、 融点 168〜169°C (エタノール一へキ サンより再結晶） 。 .
実施例 223
5 _ [2—（1H—べンズイミダゾール— 1—ィル）一 4一（4一クロ口フエ二 ル）一 5—チアゾリル]— N— [4一（シァノメチル）フエニル]ペンタンアミド 収率： 68%。 無色プリズム晶、 融点 187〜188°C (エタノール一へキ サンより再結晶） 。
実施例 224
3— [2—クロロー 4一 (4—クロ口フエニル)一 5—ォキサゾリル]一 N— [4一（ジェチルホスホノメチル）フエニル]プロピオンアミド（0. 40 g)、 イミダゾ一ル （0. 20 g) 、 炭酸カリウム （0. 41 g) 、 および N， N ージメチルホルムアミド（5ml)の混合物を 120°Cで 2時間かき混ぜた。 反応混合物を水に注ぎ、 析出した結晶をグラスフィル夕一でろ過し、 得られ た結晶を水で洗浄、 通風乾燥後、 アセトン一イソプロピルエーテルから再結 晶して、 3— [4— (4一クロ口フエ二ル）一 2— (1—イミダゾリル） 一 5— ォキサゾリル]一 N - [4— (ジェチルホスホノメチル）フエニル]プロピオン アミドを淡黄色プリズム晶として得た （0. 33 g、 78%) 。 融点 196 〜197。 (：。 実施例 224と同様にして、 実施例 225および 226の化合物を合成し た。
実施例 225
3— [2—（1H— 1, 2， 3—べンゾトリァゾ一ル— 1—ィル）一 4一（4一 クロ口フエ二ル）— 5ーォキサゾリル]一 N— [4一（ジェチルホスホノメチ ル）フエニル]プロピオンアミド
収率： 33%。 淡黄色プリズム晶、 融点 91〜92°C (アセトン—イソプロ ピルエーテルより再結晶） 。
実施例 226
4— [2— (1H—ベンズイミダゾ一ル— 1一ィル）一 4一（4一クロ口フエ二 ル）— 5—ォキサゾリル]— N— [(4—ジェチルホスホノメチル）フエニル]ブ 夕ナミド
収率： 1 9%。 淡黄色プリズム晶、 融点 177〜 179 °C (ァセトンーィソ プロピルエーテルより再結晶） 。
実施例 227 A 2—アミノー 4_(4一クロ口フエニル）一 5一チアゾ一ルプロピオン酸（ 8.
35 g) 、 シアノリン酸ジェチル (5. 78 g) 、 4ーァミノべンジルホス ホン酸ジェチル （7. 18 gg) 、 の N, N—ジメチルホルムアミド （10 0m l ) 溶液に 0 でトリェチルァミン （ 3. 0 g) を加え、 室温で 16時間 かきまぜた。 反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層 を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮して 3— [2—アミノー
4一（4一クロ口フエニル） - 5—チアゾリル]— N— [4一 (ジェチルホスホ ノメチル）フエニル]プロピオンアミドの結晶を得た（8. 28 g、 55%)。 酢酸ェチル一メタノールから再結晶して無色プリズム晶を得た。 融点 177 〜 178°C0
実施例 227 B
3 - [2—ァミノ一 4— (4—クロ口フエニル) 一 5—チアゾリル] プロピ オン酸 （2. 67 g)、 シァノりん酸ジェチル（1. 69 g)、 チオモルホリン - 1, 1ージォキシド 塩酸塩（1. 62 g)、 トリエヂルァミン （2. 9m 1) 、 N， N—ジメチルホルムアミド （40ml) の混合物を室温で 3時間 かき混ぜた。 反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出、 0. 1規定水酸化 ナトリウム水溶液および水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮し た。析出する固体をろ取し、 4ー{3— [2—アミノー 4一（4一クロ口フエ二 ル）一 5—チアゾリル]プ口パノィル}チオモルホリン一 1, 1ージォキシドを 無色粉末として得た。 エタノール—イソプロピルエーテルから再結晶して無 色プリズム晶を得た。 融点 220〜222 。
実施例 228
3— [2—ァミノ一 4一（4—クロ口フエニル）一 5—チアゾリル]— N— [4 一（ジェチルホスホノメチル）フエニル]プロピオンアミド（500mg)、N, N—ジメチルホルムアミドジメチルァセタール (155mg) 、 N, N—ジ メチルホルムアミド （10ml) の混合物を室温で 1時間かきまぜた。 反応 混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水で洗浄し、 無 水硫酸マグネシゥムで乾'燥、 濃縮して残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一で精製した。 5 %メタノール一酢酸ェチル溶出部から、 3—（4— (4 一クロ口フエニル） - 2 -{(E)- [(ジメチルァミノ）メチリデン]アミノ }— 5—チアゾリ レ）一 N— [ 4— (ジェチルホスホノメチル）フエニル]プロピオ ンアミドの結晶を得た （510mg、 収率： 92%) 。 酢酸ェチルから再結 晶して無色プリズム晶を得た。 融点 150〜 151 °C。
実施例 229
3— [2—アミノー 4一（4一クロ口フエニル）一 5—チアゾリル]一 N— [4 一（ジェチルホスホノメチル）フエニル]プロピオンァミド （500mg) 、 ピ リジン一 2—カルボン酸 （145mg) 、 1—ヒドロキシベンズトリァゾー ル （18 Omg) 、 塩酸 1ーェチルー 3— （3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド （225mg) 、 N, N—ジメチルホルムアミド （10ml) の混合物を室温で 24時間かきまぜた。 反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチル で抽出した。 酢酸ェチル層を水で洗净し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濃 縮して 3— {4一（4一クロ口フエニル）一 2— [( 2—ピリジニルカルボニル） ァミノ]— 5—チアゾリル}— N— [ 4一（ジェチルホスホノメチル）フエニル] プロピオンアミドの結晶を得た （56 Omg) 。 酢酸工チルから再結晶して 無色プリズム晶を得た（35 Omg、収率： 58%)。融点184〜185 。 実施例 230
3— [2—アミノー 4一（4—クロ口フエ二ル）一 5—チアゾリル]— N— [4 一（ジェチルホスホノメチル）フエニル]プロピオンアミド （40 Omg) 、 tert-ブチルイソシアナ一卜 （78 Omg) 、 トルエン （10ml) の混合物 を 70— 80°Cで 20時間かきまぜた。 反応混合物を濃縮して残留物をシリ 力ゲルカラムクロマ卜グラフィ一で精製した。 3 %メタノ一ルー酢酸ェチル 溶出部から、 3—（4一（4一クロ口フエニル）一 2— {[(tert-ブチルァミノ） カルボニル]アミノ}一.5—チアゾリル）一 N— [4— (ジェチルホスホノメチ ル）フエニル]プロピオンアミドの結晶を得た（395mg、 収率： 83%)。 酢酸ェチルから再結晶して無色プリズム晶を得た。 融点 180〜181°C。 実施例 229および 230と同様にして、 3— [2—ァミノ— 4一（4—ク ロロフエ二ル）一 5一チアゾリル]一 N— [4—（ジェテルホスホノメチル）フ ェニ)レ]プロピオンアミドと、 カルボン酸あるいはイソシアナ一ト （チォイソ シアナ—卜) の反応を行い、 実施例 231〜 239の化合物を合成した。 実施例 231
3—（4一（4一クロ口フエニル）— 2 _{ [(メチルァミノ）力ルポニル]アミ ノ}一 5—チアゾリル）一 N— [4一（ジェチルホスホノメチル）フエニル]プロ ピオンアミド
収率： 61%。 無色プリズム晶、 融点 206〜207°C (酢酸ェチルより再 結晶） 。
実施例 232
3— [4一（4一クロ口フエ二ル）— 2—（{[ (ジメチルァミノ）メチル]力ルポ 二ル}ァミノ）一 5—チアゾリル]一 N— [ 4—（ジェチルホスホノメチル）フェ ニル]プロピオンアミド
収率： 54%。 アモルファス。
元素分析： C27H34C1N 405PS · 0.5H20として
理論値 C, 53.86; H, 5.86; N, 9.31。
実測値 C, 53.97; H, 5.73; N, 9.41。
実施例 233
3一'（4一（4一クロ口フエニル）一 2— { [(ベンジルァミノ）カルボニル]アミ. ノ}— 5—チアゾリル）— N— [4— (ジェチルホスホノメチル）フエニル]プロ ピオンアミド
収率： 97%。 無色針状晶、 融点144〜145°〇 （メタノール一酢酸ェチ ルより再結晶） 。
実施例 234
3—（4一（4一クロ口フエニル）一 2 _{ [(フエニルァミノ）力ルポニル]アミ ノ}一 5—チアゾリル）一 N— [4—（ジェチルホスホノメチリレ）フエニル]プロ ピオンアミド
収率： 91%。 無色プリズム晶、 融点 175〜176°C (メタノール一酢酸 ェチルより再結晶） 。
実施例 235 3—{4一（4—クロ口フエニル)— 2— [(フエニルスルフォニル）ァミノ]一 5—チアゾリル}一 N— [ 4一（ジェチルホスホノメチル）フエニル]プロピオ ンアミド
収率： 91 %。 無色針状晶、 融点 213〜214°C (メタノール一酢酸ェチ ルより再結晶） 。
実施例 236 '
3— [2—（ベンゾィルァミノ）— 4— (4一クロ口フエニル）― 5一チアゾリ ル]一 N— [4一（ジェチルホスホノメチル）フエニル]プロピオンアミド 収率： 91%。 無色プリズム晶、 融点 171〜172°C (酢酸ェチルーイソ プロピルエーテルより再結晶） 。
実施例 237
3—（4一（4一クロ口フエニル) - 2 -{[ (ベンジルァミノ）チォカルポニル] アミノ}一 5—チアゾリル）一 N— [4— (ジェチルホスホノメチル）フエニル] プロピオンアミド
収率： 39%。 無色プリズム晶、 融点 202〜203°C (メタノ一ルー酢酸 ェチルより再結晶） 。
実施例 238
3— (4—（4一クロ口フエニル）― 2— { [(ベンゾィルァミノ）チォカルポ二 ル]アミノ }一 5—チアゾリル）一 N _ [ 4— (ジェチルホスホノメチル）フエ二 ル]プロピオンアミド
収率： 72%。 淡黄色プリズム晶、 融点 208〜209°C (アセトン一イソ プロピルェ一テルより再結晶） 。
実施例 239
3— {4一（4一クロ口フエニル） 2— [(3—フエ二
ノ]— 5—チアゾリル}— N— [4 - 'ェニル]プロ ピオンアミド
収率： 72%。 淡黄色プリズム晶、 融点 208〜209°C (アセトン一イソ プロピルエーテルより再結晶） 。
実施例 240 3_[4—（4一クロロフェニル）— 2—メチル _ 5—ォキサゾリル]プロピオ ン酸 （50mg；) 、 1ーヒドロキシ一 7—ァザー 1H— 1, 2, 3—べンゾ トリァゾール （37mg) 、 1ーェチルー 3— （3—ジメチルァミノプロピ ル） カルポジイミド （42mg) および N, N—ジメチルホルムアミド （0. 5m l) の混合物を室温で終夜かき混ぜた。 反応混合物に 0. 1規定塩酸水 溶液 （2ml) を加え、 反応混合物を酢酸ェチル （5ml) で抽出した。 有 機層を濃縮後、 メガポンドェルート SCX (バリアン社製） （展開溶媒： 酢酸ェチルで展開後、 2Mアンモニア メタノール溶液で展開） で精製し、
3 - [4 - (4一クロ口フエニル）一 2—メチル— 5—ォキサゾリル] — N—
[4一（ジェチルホスホノメチル）フエニル]プロピオンアミド（78. 0mg， 収率 79%) を得た。 酢酸ェチルーへキサンから再結晶して無色プリズム晶 を得た。 融点 155〜： 156° (：。
MS (E S I +) : 491 (M+H) ' 実施例 240と同様にして、 実施例 241〜258の化合物を合成した。 実施例 241
4— {3_[4—（4一クロ口フエニル）一 2—メチル一 5—ォキサゾリル]プ 収率： 65 %。 無色プリズム晶、 融点 124〜 125°C (酢酸ェチルーへキ サンより再結晶） 。
MS (ES 1+) : 383 (M+H)
実施例 242
1一 {3— [4— (4一クロ口フエニル）一 2—メチルー 5—ォキサゾリル]プ ロパノイリレ}一 4一ピベリジノール
収率 : 74%
HPLC分析：純度96. 0% (保持時間： 3. 243分）
MS (E S I +) : 349 (M+H)
実施例 243
3一 [2—（1 H—ベンゾイミダゾールー 1—ィル）一 4一フエ二ルー 5一才 キサゾリル] _N— [4—（ジェチルホスホノメチル）フエニル]プロピオンァ ミド、
収率： 60%。 黄色プリズム晶、 融点 148〜 149 °C (酢酸ェチルーへキ サンから再結晶） 。
HPLC分析：純度 95. 3% (保持時間： 4. 045分）
MS (E S I +) : 559 (M+H) '
実施例 244
3— [2— (1H—べンゾイミダゾールー 1一ィル）一 4一（4—メトキシフエ 二ル）— 5—才キサゾリル] —N— [4—（ジェチルホスホノメチル）フエニル] プロピオンアミド
収率： 31 %。 黄色プリズム晶、 融点 143〜 144°C (酢酸ェチルーへキ サンより再結晶） 。
HPLC分析：純度 97. 5% (保持時間： 4. 025分）
MS (ES 1 +) : 589 (M+H) ,
実施例 245
4一 { 3— [2—（1 Η—ベンゾイミダゾール— 1—ィル）一 4一フエニル— 5 一才キサゾリル]プロパノィル}チオモルホリン— 1, 1 ' ージォキシド 収率： 28%。 無色プリズム晶、 融点 177〜179t: (酢酸ェチルーへキ サンより再結晶） 。
HPLC分析：純度 98. 5% (保持時間： 3. 727分）
MS (ES 1+) : 451 (M+H)
実施例 246
4 -{3一 [2 _ (1 H—べンゾイミダゾールー 1—ィル）一 4— (4—メトキ シフエ二レ）一 5—ォキサゾリル]プロパノィル}チオモルホリン一 1， 1， - ジ才キシド
収率： 44%。 黄色プリズム晶、 融点 214〜215°C (酢酸ェチルーへキ サンより再結晶） 。
HPLC分析：純度 98. 0% (保持時間： 3. 725分）
MS (ES 1+) : 481 (M+H) 実施例 247
1—{3— [2— (1H—べンゾイミダゾールー 1 Γル）— 4一フエニル— 5 一ォキサゾリル]プ口パノィル} _ 4—ピぺリジノール
収率： 61 %。 無色プリズム晶、 融点 157〜158°C (酢酸ェチルーへキ サンより再結晶） 。
HPLC分析：純度 96. 8% (保持時間： 3. 588分）
MS (ES 1+) : 417 (M+H)
実施例 248
1一 { 3 _ [2— (1H—ベンゾイミダゾールー 1—ィル）_4— (4—メトキ シフエ二ル） - 5—ォキサゾリル]プロパノィル}— 4—ピベリジノール 収率： 46%。 黄色プリズム晶、 融点161〜162 （酢酸ェチルーへキ サンより再結晶） 。
HPLC分析：純度 97. 7% (保持時間： 3. 581分）
MS (ES 1+) : 447 (M+H)
実施例 249
1一 {3— [2— (1H—べンゾイミダゾ—ルー 1—ィル）—4一フエ二ルー 5 -ォキサゾリル]プロパノィル}一 4一 [( 1ーメチルー 4一ピぺリジニリレ）メ 収率 : 1 1 %
HPLC分析：純度 99. 0% (保持時間： 2. 981分）
MS (ES 1+) : 513 (M+H)
実施例 250
1一 {3_[2—（1H—べンゾイミダゾ—ルー 1一ィル）—4一（4ーメトキ シフエ二ル）— 5—ォキサゾリル]プロパノィル}— 4一 [(1ーメチルー 4— ピぺリジニル）メチル]ピぺラジン
収率： 17%。 黄色プリズム晶、 融点 170°Cで分解 （酢酸ェチルーへキサ ンより再結晶） 。
HPLC分析：純度 94. 3% (保持時間： 2. 979分）
MS (ES 1+) : 543 (M+H) 実施例 251
1一 {3 - [2.—（1H—ベ： ίダゾールー 1—ィル）—4一フエ二ルー 5 一ォキサゾリル]プロパノィル} 4一 [(1—メチルピペリジン一 3一ィル） 収率： 24%
HPLC分析：純度 95. 3% (保持時間： 2. 976分）
MS (ES II) : 513 (M+H)
実施例 252
1一 { 3 _ [2—（1H—べンゾイミダゾールー 1—ィル）_4一（4ーメトキ シフエニル）一 5一ォキサゾリソレ]プロパノィル}一 4— [(1—メチルビペリ 収率： 26%。 黄色プリズム晶、 融点 151〜152°C (酢酸ェチルーへキ サンより再結晶） 。
HPLC分析：純度 9 ,6. 6% (保持時間： 2. 981分）
MS (ES I +) : 543 (M+H)
実施例 253
3— [2—（1H—ベンゾイミダゾ—ルー 1一ィル）—4一（3 クロ口フエ二 ル）一 5—才キサゾリル] —N— [4—(ジェチルホスホノメチ ェニル]プ ロピオンアミド
収率： 64%。 黄色プリズム晶、 融点 98〜99°C (酢酸ェチルーへキサン より再結晶） 。
MS (ES 1 +) : 593 (M+H)
実施例 254
3— [2— (1H—ベンゾイミダゾール— 1一^ Γル）一 4一（4一フルオロフェ ニル）一 5—才キサゾリル] —N— [4一（ジェチルホスホノメチル）フエニル] プロピオンアミド
収率： 61%。 黄色プリズム晶、 融点 95〜96°C (酢酸ェチルーへキサン より再結晶） 。
MS (ES 1 +) : 577 (M+H) 実施例 255
4_{3— [2— (1H—ベンゾイミダゾ—ルー 1一ィル）—4一（3—クロ口 フエ二ル）— 5—ォキサゾリル]プロパノィル}チオモルホリン— 1, 1 ' —ジ ォキシド
収率： 53%。 無色プリズム晶、 融点 186〜187°C (酢酸エヂルーへキ サンより再結晶） 。
MS (E S I +) : 485 (M+H)
実施例 256
4一 {3— [2—（1H—ベンゾイミダゾ一ルー 1—ィル）— 4— (4—フルォ 口フエニル）_ 5—ォキサゾリル]プロパノィル}チオモルホリン— 1， 1， - ジォキシド
収率： 59%。 無色プリズム晶、 融点 224〜225°C (酢酸ェチルーへキ サンより再結晶） 。
MS (E S I +) : 469 (M+H)
実施例 257
1—{3— [2—(1 H—ベンゾイミダゾ—ルー 1—ィル）—4一（3—クロ口 フエニル）一 5—ォキサゾリル]プロパノィル}一 4—ピベリジノール 収率： 63%。 無色プリズム晶、 融点 97〜98°C (酢酵ェチルーへキサン より再結晶） 。
MS (ES 1+) : 451 (M+H)
実施例 258
1一 {3_[2 _(1H_ベンゾイミダゾール— 1一ィル）—4— (4—フルォ 口フエニル) -5-ォキサゾリル]プロパノィル } _ 4—ピぺリジノ一ル 収率： 58%。 黄色プリズム晶、 融点 158〜159°C (酢酸ェチルーへキ サンより再結晶） 。
MS (ES 1+) : 435 (M+H)
実施例 259
チアゾリジン ( 145mg) 、 3— {3— [2—（1H—べンゾイミダゾール— 1一ィル）一4— (4—クロ口フエ二ル）一 5—ォキサゾリル]'プロピオン酸 (300mg) 、 1—ヒドロキシ— 7—ァザー 1 H— 1, 2, 3—ベンゾト リアゾ一ル （222mg) 、 1一ェチル _ 3— （ 3—ジメチルァミノプロピ ル） カルポジイミド （253mg)および N, N—ジメチルホルムアミド （1 m l) の混合物を室温で終夜かき混ぜた。 反応混合物に 0. 1規定塩酸水溶 液 （1 6m l) を加え、 反応混合物を酢酸ェチル （5m l) で抽出した。 有 機層を濃縮後、分取 H PLCに導入し精製を行って 3— {3_[2—（1H—ベ ンゾイミダゾ—ルー 1一^ fル）一 4_ (4—クロ口フエニル）一 5—ォキサゾ リル]プロパノィル}チアゾリジン （165mg, 46%) を得た。 酢酸ェチ ルーへキサンから再結晶して黄色プリズム晶を得た。融点 125〜126°C。
HP L。分析：純度 1 00 % (保持時間： 4. 29 1分）
MS (E S I +) : 439 (M+H) 実施例 259と同様にして、 実施例 260〜296の化合物を合成した。 実施例 260
1— [(1ーメチルー 4—ピベリジニル）メチル]一 4— [3—（4一フエ二ルー 5—ォキサゾリル）プロパノィル]ピぺラジン 2トリフルォロ酢酸塩 収率： 29 % '
«[ し(：分析：純度93. 1 % (保持時間： 2. 168分）
MS (ES 1 +) : 397 (M+H)
実施例 261
1 ーメチルー 4ーピベリジニル）メチル ]— 4— (3 _{4—フエ二ルー 2— [(E) _ 2—フエ二ルェテニル]一 5一ォキサゾリル}プロパノィル）ピぺ ラジン 2トリフルォロ酢酸塩
収率： 46 %
]9? じ分析：純度79. 1 % · (保持時間： 2. 998分）
MS (ES I +) : 499 (M+H)
実施例 262
1— [2—メチルー 3— (2—メチルー 4一フエ二ルー 5—ォキサゾリル）プ ロパノィル]一 4一 [(1ーメチルー 4—ピペリジニル）メチル]ピぺラジン 2トリフルォロ酢酸塩
収率： 45 %
HPL C分析：純度 100 % (保持時間： 2. 307分）
MS (E S I +) : 425 (M+H)
実施例 263
1 - [2, 2—ジメチルー 3 _ (2—メチル—4—フエ二ルー 5—ォキサゾリ ル）プロパノィル]— 4一 [( 1—メチルー 4ーピペリジニル）メチル]ピペラジ ン 2トリフルォロ酢酸塩
収率： 44%
HPLC分析：純度 100% (保持時間： 2. 350分）
MS (ES 1+) : 439 (M+H)
実施例 264
1一 [(1一メチル _'4ーピペリジニル）メチリレ]一 4 _ [ 3—（ 2—ペンチルー 4一フエニル一 5—才キサゾリル）プロパノィル]ピぺラジン 2トリフルォ 口酢酸塩
収率： 47%
HPLC分析：純度 95, 1% (保持時間： 2. 898分）
MS (E S I +) : 467 (M+H)
実施例 265
1— {3_[4—（4—クロ口フエニル） -2- (プロピルスルファニル） - 5一 ォキサゾリル]プロパノィル}— 4一 [( 1ーメチルー 4—ピぺリジニル）メチ ル]ピぺラジン 2トリフルォロ酢酸塩
収率： 33 %
HPLC分析：純度 77. 8% (保持時間： 3. 105分）
MS (ES 1 +) : 505 (M+H)
実施例 266
1一 [(1—メチル— 4—ピベリジニル）メチリ!/]一 4一 {3— [2—メチルー 4 -(5, 6, 7, 8—テトラヒドロ一 2—ナフタレニル）一 5—ォキサゾリル]プ
2トリフルォロ酢酸塩 収率 : 22%
11? じ分析：純度92. 4% (保持時間： 2. 708分）
MS (ES 1+) : 465 (M+H)
実施例 267
1 - { 3 _ [4一（4一クロ口フエニル）一 2—（4—メチル一 1ーピペラジニ ル）一 5ーォキサゾリル]プロパノィル}一 4_[(1ーメチルー 4ーピベリジ ニル）メチル]ピぺラジン 3トリフルォロ酢酸塩
収率： 38 %
HPLC分析：純度 91. 7% (保持時間： 2. 198分）
MS (ES 1+) : 529 (M+H)
実施例 268 ,
1— {3— [4— (4—クロ口フエニル）一 2 _(1—ピロリジニル）一 5—ォキ サゾリル]プロパノィル}一 4— [( 1—メチル一 4ーピぺリジニル）メチル]ピ ペラジン 3トリフルォロ酢酸塩
収率： 43 % '
HPLC分析：純度 86. 9% (保持時間： 2. 180分）
MS (ES 1 +) : 500 (M+H)
実施例 269
1 _{3— [4—（4一クロ口フエニル）一 2— (シクロへキシルァミノ）一 5 - ォキサゾリル]プロパノィル} _ 4 _[( 1ーメチルー 4ーピぺリジニル）メチ ル]ピぺラジン 3トリフルォロ酢酸塩
収率： 27%
HPLC分析：純度 91. 7% (保持時間： 2. 582分）
MS (ES I +) : 528 (M+H)
実施例 270
1 _ (3— {4一（4—クロ口フエニル）一 2 _[(2—ピリジニルメチル）スル ファニル]一 5—ォキサゾリル}プロパノィル）— 4— [(1—メチルー 4ーピ ベリジニル）メチル]ピぺラジン 3トリフルォロ酢酸塩
収率： 44% HPLC分析：純度 94. 5% (保持時間： 2. 488分）
MS (E S I +) : 554 (M+H)
実施例 27 1
1—(3— {4一（4—クロ口フエニル）一 2— [(4一メチル一ピリミジン一 2 一ィル）スルファニル]一 5一ォキサゾリル }プロパノィル）一 4 _[( 1ーメチ ルー 4一ピペリジニル）メチル]ピぺラジン 3トリフルォロ酢酸塩 収率： 33 %
11 し（分析：純度92. 2 % (保持時間： 2. 874分）
MS (ES 1+) : 555 (M+H)
実施例 272
1— (3— {4—（4—クロ口フエ二ル）一 2— [(4—メチル一4H— 1, 2, 4 一トリァゾ—ルー 3—ィル）スルファニル]一 5—ォキサゾリル}プ口パノィ ル）一 4一 [(1ーメチルー 4ーピペリジニル）メチル]ピぺラジン 3トリフ ルォロ酢酸塩
収率： 42 %
HPLC分析：純度 90. 6% (保持時間： 2. 566分）
MS (ES 1+) : 544 (M+H)
実施例 273
1— {3— [4—（4—クロ口フエニル）一 2—（2—^ Γソプロピル一 1 H—ィ ミダゾ—ルー 1一^ Tル）一 5—ォキサゾリル]プロパノィル}一 4一 [(1—メ チルー 4—ピペリジニル）メチル]ピぺラジン 3トリフルォロ酢酸塩 ' 収率： 45%
^^ ( 分析：純度96. 3% (保持時間： 2. 597分）
MS (ES 1 +) : 539 (M+H)
実施例 274 、
1一 {3— [4一（4—クロ口フエニル）一 2— (3, 5—ジメチルー 1H—ピラ ゾ—ルー 1一ィル）一 5—才キサゾリル]プロパノィル}一 4一 .[(1一メチル 一 4ーピベリジニル）メチル]ピぺラジン 3トリフルォロ酢酸塩
収率 : 22 «[?し。分析：純度86. 3% (保持時間： 3· 028分）
MS (ES 1 +) : 525 (M+H)
実施例 275 ,
1— (3— {4—（4_クロ口フエニル） - 2 - [2 - (メチルスルホニル) - 1 Η—イミダゾ—ルー 1—ィル]一 5一ォキサゾリル}プロパノィル） - 4 - [(1—メチル _ 4ーピベリジニル）メチル]ピぺラジン 3トリフルォロ酢酸 ' 塩 ，
収率： 38% '
HPLC分析：純度 94. 7% (保持時間： 2. 737分）
MS (ES I I) : 575 (M+H)
実施例 276
1— {3_[2_(1， 3—ベンゾジォキソ—ルー 5ーィル）_4一（4_クロ口 フエニル） - 5—ォキサゾリル]プロパノィル }ー 4 _ [(1一メチル—4ーピ ベリジニル）メチル]ピぺラジン 2トリフルォロ酢酸塩
収率： 18%
11? じ分析：純度82. 2% (保持時間： 3. 71 1分）
MS (ES 1+) : 551 (M+H)
実施例 277
1一 { 3 _ [2—ベンジル— 4— (4一クロ口フエニル）― 5—ォキサゾリル] プロパノィル}— 4一 [( 1ーメチルー 4ーピペリジニル）メチル]ピぺラジン 2トリフルォロ酢酸塩
収率： 9 %
HP LC分析：純度 92. 9% (保持時間： 3. 003分）
MS (ES 1+) : 521 (M+H)
実施例 278 .
1—{3— [4一（4一クロ口フエニル）一 2—（2—ナフチル）一 5—ォキサゾ リル]プロパノィル}_4_[(1—メチルー 4ーピペリジニル）メチル]ピペラ ジン 2トリフルォロ酢酸塩
収率 : 14% H PL C分析：純度 78. 8% (保持時間： 3. 39 1分）
MS (E S I +) : 557 (M+H)
実施例 279
1— {3— [4—（4—クロ口フエニル） - 2 - (2 -チェニル） - 5ーォキサゾ リル]プロパノィル}— 4一 [( 1一メチル一 4ーピペリジニル）メチル]ピペラ ジン 2 トリフルォロ酢酸塩
収率： 43% ^
HP LC分析：純度 80. 6% (保持時間： 3. 020分）
MS (E S I +) : 513 (M+H)
実施例 280
1一 {3— [4一（4一クロ口フエニル）― 2—プロピル一 5—才キサゾリル] プロパノィル}一 4一 [(1一メチル _ 4—ピペリジニル）メチル]ピぺラジン 2トリフリレオ口酢酸塩
収率： 35 %
HP LC分析：純度 94. 4%' (保持時間： 2. 825分）
MS (ES I +) : 473 (M+H)
実施例 281
3— [4一（4ークロロフェニル）一 2—（ 1一ナフチル) - 5一ォキサゾリル] 一 N— [4—(ジェチルホスホノメチル）フエ二ノレ]プロピオンアミド 収率： 1 3%
HP LC分析：純度 99. 4% (保持時間： 4. 846分）
MS (ES I +) : 603 (M+H)
匪 R(CDC13) S : 1.12-1. 2 (6H, m), 2.29(2H, t, J = 7.5Hz), 3.07(2H, t, J = 21.5Hz), 3.47(2H, t, J : 7.5Hz), 3.88-4.02 (4H, m), 7.12-7.22 (2H, m), 7.38-7.68 (7H, m), 7.81 (2H, d， J = 9Hz), 7.92(2H, dd, ' 13， 8Hz), 8.16(1H, d， J = 7Hz), 9.35(1H, d， J = 8.5Hz)
実施例 282
3— [4—（4—クロ口フエニル）一 2— (3， 4ージクロ口フエニル）一 5—ォ キサゾリル] 一 N— [4—（ジェチルホスホノメチル）フエニル]プロピオンァ ミ F
収率： 22%
HPLC分析：純度 1 00% (保持時間： 4. 785分）
MS (ES 1+) : 62 1 (M+H)
実施例 283
3_[4— (4—クロ口フエニル）一2— (1—メチル一 1H—インドールー 3 —ィル）一 5一才キサゾリル] 一 N— [4 - (ジェチルホスホノメチル）フエ二 ル]プロピオンアミド
収率： 56%
HPLC分析：純度 99. 7% (保持時間： 4. 395分） .
MS (ES I +) : 606 (M+H)
実施例 284
3一 [4一（4一クロ口フエニル)一 2—（ 1 H—ィンダゾール _ 3—ィル）一 5ーォキサゾリル] 一 N— [ 4— (ジェチルホスホノメチル）フエニル]プロピ オンアミド
収率： 35 %
HPLC分析：純度 98. 8% (保持時間： 4. 216分）
MS (ES I +) : 593 (M+H)
実施例 285
1 _ {3— [4一（4—クロ口フエニル）一 2—（1一ナフチル）一 5—ォキサゾ リル]プロパノィル }一 4—ピぺリジノール
収率： 48 %
HPLC分析：純度 99. 0% (保持時間： 4. 428分）
MS (ES 1+) : 46 1 (M+H)
実施例 286
1—{3— [4一（4一クロ口フエニル）一 2— (3, 4—ジクロ口フエニル）一 5—ォキサゾリル]プロパノィル}_ 4一ピベリジノール
収率： 39 %
HPLC分析：純度 99. 4% (保持時間： 4. 358分） MS (ES 1+) : 479 (M+H)
実施例' 28 7
1一 { 3— [4一（4一クロ口フエニル）一 2— (1ーメチルー 1 H Γンド一 ルー 3—ィル）一 5—ォキサゾリル]プ口パノィル} _ 4—ピぺリジノ一ル 収率： 45 %
HPLC分析：純度 99. 7 % (保持時間： 3. 939分） ' MS (ES 1+) : 464 (M+H) ' NMR(CDC13) δ： 1.40-1.52 (2Η, m)， 1.80-1.92 (2H, m)， 2.87(2H, t, J - 7.5Hz) , 3.18-3.30 (2H, m) , 3.36(2H, t, J = 7.5Hz), 3.66-3.80 (2H, ra), 3.9K3H, s)， 4.00-4.10 (1H, m), 7.30-7.46 (3H, m)， 7.45(2H, d， J = 8.5Hz) 7.71 (2H, d, J - 8.5Hz), 8.15(1H, s), 8.18(1H, d, J - 7Hz)
実施例 288
1 -{3 - [4— (4一クロ口フエ二ル）一 2一（1 H—インダゾ一ルー 3ーィ ル）一 5—ォキサゾリル]プロパノィル }一 4 _ピぺリジノ一ル
収率： 4 %
HPLC分析：純度 100% (保持時間： 3. 719分）
MS (ES I +) : 451 (M+H)
実施例 289
4一 {3— [4— (4一クロ口フエ二ル）一 一ナフチル）一 5—ォキサゾ リル]プロパノィル}チオモルホリン _ 1, 1 ' ージォキシド
収率： 9 %
HPLC分析：純度 100% (保持時間： 4. 595分）
MS (ES I +) : 495 (M+H) '
実施例 290
4— {.3— [4—（4一クロ口フエニル）一 2—（3， 4ージクロ口フエニル）一
5—ォキサゾリル]プロパノィル}チオモルホリン一 1 , 1 ' ージォキシド 収率： 16 %
HPLC分析：純度 100% (保持時間： 4. 530分）
MS (ES I +) : 513 (M+H) 実施例 291
4一 {3— [4一（4一クロ口フエニル）一 2—（1ーメチルー 1H—インドー ルー 3—ィル）— 5—ォキサゾリル]プロパノィル}チオモルホリン一 1 , 1， ージォキシド
収率： 54%
1^?1^0分析：純度99. 5% (保持時間： 4. 166分）
MS (ES 1+) : 498 (M+H)
実施例 292
4— {3— [4—（4一クロ口フエニル）一 2— ( 1 H—インダゾール一 3—ィ ル）一 5—ォキサゾリル]プロパノィル}チオモルホリン一 1, ージォキシ ドヽ
収率： 44%
HPLC分析：純度 100% (保持時間： 3. 977分)
MS (ES II) : 485 (M+H)
実施例 293
1一 { 3— [4一（4—クロ口フエニル）一 2—（1一ナフチル）一 5—ォキサゾ リル]プロパノィル}— 4一 [( 1一メチル一 4ーピぺリジニル）メチル]ピペラ ジン
収率： 59%
HPLC分析：純度 99. 7% (保持時間： 3. 413分）
MS (ES 1+) : 557 (M+H) '
実施例 294
1—{3— [4— (4一クロ口フエニル）一 2—（3, 4—ジクロ口フエニル）一 5一ォキサゾリル]プロパノィル}— 4— [(1ーメチル— 4一ピぺリジニル） 収率 : 61%
HPLC分析：純度 99. 9% (保持時間： 3. 347分）
MS (ES 1 +) : 575 (M+H)
実施例 295 1 -{3— [4— (4一クロ口フエニル）一 2— (1—メチルー 1H— ^ f ンドー ルー 3—ィル）一 5ーォキサゾリル]プロパノィル}一 4一 [(1—メチルー 4 -ピぺリジニル）メチル]ピペラジン
収率： 45 %
HPLC分析：純度 1.00% (保持時間： 3. 188分）
MS (ES 1 +) : 560 (M+H)
実施例 296
1一 {3— [4— (4—クロ口フエニル）一 2— ( 1 H—ィンダゾ一ルー 3—ィ ル）— 5—才キサゾリル]プロパノィル}一 4— [( 1ーメチルー 4—ピぺリジ こ
収率： 3 %
HPL C分析：純度 100 % (保持時間： 3. 141分）
MS (ES 1+) : 547 (M+H)
実施例 297
ブロモジフルォロメチルホスホン酸ジェチル (4.8 g) の N， N—ジメチルァ セトアミド （9 ml) 溶液に窒素気流下、 亜鉛粉末 （1.17 g) を加え、 反応 液を室温で 2時間かき混ぜたた。 不溶物をろ過後、 窒素気流下、 ろ液に臭化 銅 （I) (2.58 g) を加えた。 反応液を室温で 30分かき混ぜた後、 4-ョー ドフエ二ルカルバミン酸 tert-ブチル （2. 7 g) を加え、 終夜かき混ぜた。 反応液に酢酸ェチルを加え、 不溶物をろ過し、 ろ液を濃縮した。 分取 HPL Cに導入し精製後、 酢酸ェチルを加え、 4規定塩酸酢酸ェチル溶液 （3ml) を加え、 室温で終夜かき混ぜた。 反応液を濃縮して、 結晶をろ取し、 ， a ージフルオロー 4一アミノ一べンジルホスホン酸ジェチル塩酸塩 （250 mg、 収率 10%) を得た。
得られた塩酸塩 （10 Omg) 、 3— {3— [2—（1H—べンゾイミダゾール 一 1一ィル）—4一（4一クロ口フエ二ル）— 5—才キサゾリル]プロピオン酸 (30mg) 、 1ーヒドロキシ— 7—ァザ _ 1H— 1， 2, 3—ベンゾトリ ァゾール (22mg) 、 1ーェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル) カルポジイミド （29mg) および N， N—ジメチルホルムアミド （0. 5 ml) の混合物を室温で終夜かき混ぜた。 反応混合物に 0. 1規定塩酸水溶 液 （1ml ) を加え、 反応混合物を酢酸ェチル （2ml) で抽出した。 有機 層を濃縮後、 分取 H PLCに導入し精製を行って 3 _ [ 2— ( 1 H—ベンゾィ ミダゾ—ルー 1ーィル）_4一（4—クロ口フエ二ル）— 5—ォキサゾリル] ― N— {4— [(ジェチルホスホノ) (ジフルォロ）メチル]フエ二ル}プロピオンァ ミド （51. 4mg、 収率 50%) を得た。 酢酸ェチルーイソプロピルェ一 テルから再結晶して黄色プリズム晶を得た。 融点 155— 156°C。
実施例 298 '
4一アミノー α—ヒドロキシベンジルホスホン酸ジェチル (5 Omg) 、 3 - { 3一 [2—（1 H—ベンゾイミダゾールー 1一ィル）— 4一（4一クロロフ ェニル）— 5—才キサゾリル]プロピオン酸 （54mg) 、 1—ヒドロキシ— 7一ァザー 1 H— 1， 2, 3—べンゾトリアゾ一ル （38mg) 、 1ーェチ ルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル) カルポジイミド (43mg) およ び N, N—ジメチルホルムアミド (0. 5ml ) の混合物を室温で終夜かき 混ぜた。 反応混合物に 0. 1規定塩酸水溶液 （2ml) を加え、 反応混合物 を酢酸ェチル （2ml) で抽出した。 有機層を濃縮後、 分取 HPLCに導入 し精製を行って 3 _ [2—（1H—ベンゾイミダゾ—ルー 1—ィル）— 4— (4 一クロ口フエニル) - 5一才キサゾリル] — N— {4 _ [(ジェチルホスホ ノ）（ヒドロキシ）メチル]フエ二ル}プロピオンアミド (52mg, 58%) を 得た。 酢酸ェチル—イソプロピルエーテルから再結晶して黄色プリズム晶を 得た。 融点 171〜172°C。 ，
MS (ES I +) : 609 (M+H) 実施例 298と同様にして、 実施例 299〜 342の化合物を合成した。 実施例 299
3一 [2—（1 H—ベンゾイミダゾ—ルー 1ーィル）一 4一（4一クロ口フエ二 ル）— 5—才キサゾリル] 一 N— {4一 [(ジェチルホスホノ）（メトキシ）メチ ル]フエ二ル}プロピオンアミド
収率： 65%。 無色プリズム晶、 融点 191〜192 （酢酸ェチルーイソ プロピルエーテルより再結晶） 。
MS (ES 1 +) : 623 (M+H)
実施例 300
1 - { 3 - [2一（1 H—べンゾイミダゾ一ル一 1一ィル）一 4— (4一クロ口 フエ二ル）一 5—ォキサゾリル]プロパノィル}— 3—ピベリジノール 収率 81 %。 無色プリズム晶、 融点 104〜105°C (酢酸ェチルーイソプ 口ピルエーテルより再結晶） 。
MS (ES II) : 451 (M+H)
実施例 301 ·
3— [2— (.1H—ベンゾイミダゾ一ル一 1—ィル）一4— (4—クロ口フエ二 ル）ー 5—ォキサゾリル]一 N_ [2— (ェチルスルホニル）ェチル]プロパンァ ミド
収率 54%。 無色プリズム晶、 融点 182〜183°C (酢酸ェチルーイソプ 口ピルエーテルより再結晶） 。
MS (ES I +) : 487 (M+H) .
実施例 302
3— [2— (1H—べンゾイミダゾール— 1—ィル）一4— (4—クロ口フエ二 ル）一 5—ォキサゾリル]— N— [2— (メチルスルホニル）ェチル]プロパンァ ミドを得た。
収率 62 %。 無色プリズム晶、 融点 194〜 195 °C (酢酸ェチルーィソプ 口ピルエーテルより再結晶） 。
MS (E S I +) : 473 (M+H)
実施例 303
3— [2—(1 H—ベンゾイミダゾールー 1 _ィル）一 4 _ (4一クロ口フエ二 ル）一 5—ォキサゾリル]一 N _ [ 2— (メチルスルホニル）ェチル]一 N—メチ ルプロパンアミド .
収率 85 %。 無色プリズム晶、 融点 141〜 142 °C (酢酸ェチルーィソプ 口ピルエーテルより再結晶） 。
MS (ES 1+) : 487 (M+H) 実施例 304
3 - [2— (1 H—べンゾイミダゾールー 1一^ fル）一 4一（4'一クロ口フエ二 ル）一 5—ォキサゾリル]— N— (4—ヒドロキシシクロへキシル）プロパンァ ミド
収率 70%。 無色プリズム晶、 融点 204〜206°C (酢酸ェチルーイソプ 口ピルェ一テルより再結晶） 。
MS (ES I I) : 465 (M+H)
実施例 305
(1 -{3一 [2 _(1H—ベンゾイミダゾ—ル— 1—ィル）— 4— (4一クロ 口フエ二ル）— 5一ォキサゾリル]プロパノィル } _ 4 _ピぺリジニル）メタノ ール
収率 86%。 黄色プリズム晶、 融点 101〜102 (酢酸ェチル—イソプ 口ピルェ一テルより再結晶） 。
MS (ES 1+) : 465 (M+H)
実施例 306
1一 {3— [2— (1H—べンゾイミダゾ—ルー 1—ィル）ー4— (4—クロ口 フエニル）一 5—ォキサゾリル]プロパノィル}一 4—プロモピペリジン 収率 78 無色プリズム晶、 融点 116〜1 17 （酢酸ェチルーイソプ 口ピルェ一テルより再結晶） 。
MS (E S I +) : 514 (M+H)
実施例 307
1 -{3 _ [2—（1H—ベンゾイミダゾ—ルー 1—ィル）—4— (4—クロ口 フエニル）一 5一才キサゾリル]プロパノィル}一 4一（メチルスルホニル)ピ ペリジン
収率 80%。 無色プリズム晶、 融点 215〜216°C (酢酸ェチルーイソプ 口ピルエーテルより再結晶） 。
MS (ES 1+) : 513 (M+H)
実施例 308
3— [2—（1 H—べンゾイミダゾール— 1—ィル）一 4一（4一クロ口フエ二 - 5ーォキサゾリル]— N—（1， 1一ジォキシドテトラヒドロ— 2 H—チ ォピラン一 4—ィル）プロパンアミド
収率 52%。 黄色プリズム晶、 融点236〜238°〇 （酢酸ェチル—イソプ 口ピルエーテルより'再結晶） 。
MS (ES I +) : 499 (M+H)
実施例 309
4— {3— [2_ (1H—ベンゾイミダゾール— 1一ィル）—4一クロ口フエ二 ルー 5—ォキサゾリル]プロパノィル} 1， 4一チアゼパン _ 1， 1' 一ジォキ 収率 90%。 黄色プリズム晶、 融点 142〜144°C (酢酸ェチル—イソプ 口ピルェ一テルより再結晶） 。 。
MS (ES 1+) : 499 (M+H)
実施例 310
1一（3— {4—フエ二ルー 2— [(E) - 2 -フエ二ルェテ二ル] - 5 -ォキサ ゾリル}プ口パノィル）一 4ーピベリジノール "
収率 : 27%
^^?し( 分析：純度83. 5% (保持時間： 3. 792分）
MS (ES 1+) : 403 (M+H)
実施例 31 1
1一 {3— [4— (4—クロ口フエニル） _ 2—（プロピルスルファニル) - 5 - ォキサゾリル]プロパノィル }_ 4ーピベリジノール
収率： 49%
HPLC分析：純度 98. 6% (保持時間： 4. 009分）
MS (ES 1+) : 409 (M+H)
実施例 312
1一 {3— [4— (4—クロ口フエニル）一 2—（1ーメチルシクロへキシル）一 5一ォキサゾリル]プロパノィル }_ 4ーピベリジノール
収率： 39%
HPLC分析：純度 96. 3% (保持時間： 4. 360分)' MS (ES 1+) : 431 (M+H)
実施例 313
1—{3 _[4— (4—クロ口フエニル）_ 2— (シクロへキシルスルファニル） - 5 -ォキサゾリル]プロパノィル }一 4ーピペリジノ一ル
収率： 61 %
H P L C分析：純度 96. 6% (保持時間： 4. 491分）
MS (E S I +) : 449 (M+H)
実施例 314
1一（3— {4一（4—クロ口フエニル)一 2— [( 2—ピリジニルメチル）スル ファニル] - 5 -ォキサゾリル}プロパノィル）一 4—ピぺリジノール 収率 : 21
HPLC分析：純度 94. 8% (保持時間： 2. 909分）
MS (E S I +) : 458 (M+H)
実施例 315
1 _{3_[4_(4—クロ口フエニル）一 2—（2—イソプロピル一 1H—ィ ミダゾ一ルー 1—ィル）— 5—ォキサゾリル]プロパノィル}一 4—ピベリジ ノール
収率： 82%
HPLC分析：純度 95. 7% (保持時間： 3. 013分）
MS (ES I +) : 443 (M+H)
実施例 316
1— (3 {4一（4_クロ口フエニル）— 2— [2— (メチルスルホニル)一 1 H—イミダゾールー 1一ィル]— 5—ォキサゾリル}プロパノィル）— 4ーピ ベリジノール
収率： 35%
HPLC分析：純度 96. 3% (保持時間： 3. 316分）
MS (E S II) : 479 (M+H)
実施例 317
1—{3— [4一（4—クロ口フエニル）一 2—（3, 5—ジメチル一 1H—ピラ ゾ—ル— 1—ィル）_ 5ーォキサゾリル]プロパノィル}— 4一ピペリジノ一 ル
収率：.44 % .
HPLC分析：純度 97. 5% (保持時間： 3. 760分）
MS (ES I +) : 429 (M+H)
実施例 318
1一 {3— [2—ベンジルー 4一（4一クロ口フエニル）― 5—ォキサゾリル] プロパノィル }一 4—ピぺリジノール
収率： 7 %
HPLC分析：純度 91. 1% (保持時間： 3. 806分）
MS (ES I +) : 425 (M+H) '
実施例 319
1 _{3— [4— (4—クロ口フエニル） - 2 -(2 -チェニル）一 5—ォキサゾ リル]プロパノィル}— 4 _ピベリジノール
収率： 12 % -
HPL C分析：純度 93. 5% (保持時間： 3. 873分）
MS (ES 1+) : 417 (M+H)
実施例 320
1一 {3— [4—（4—クロ口フエニル）— 2 _プロピル一 5—ォキサゾリル] プロパノイリレ} _ 4—ピペリジノール
収率： 25%
HPLC分析：純度 97. 2% (保持時間： 3. 544分）
MS (ES 1 +) : 377 (M+H)
実施例 321
4 - (3一 {4一フエ二ルー 2一 [(E)一 2一フエ二ルェテニル]一 5—ォキサ 収率： 40%
HPLC分析：純度 99. 0% (保持時間： 4. 038分）
MS (ES I +) : 437 (M+H) 実施例 322
4一 {3— [4— (4一クロ口フエニル）一 2— (プロピルスルファニル)— 5— ォキサゾリル]プロパノィル}チオモルホリン一 1， 1ージォキシド
収率： 48 %
HPLC分析：純度 100% (保持時間： 4. 285分） .
MS (ES 1+) : 443 (M+H)
実施例 323
4一 {3— [4一（4一クロ口フエニル） - 2 -(1—メチルシク口へキシル）一
5—ォキサゾリル]プロパノィル}チオモルホリンー 1， 1—ジォキシド 収率： 47%
HPLC分析：純度 100% (保持時間： 4. 588分）
MS (ES I +) : 465 (M+H)
実施例 324
4— {3— [4_(4一クロ口.フエニル）一 2— (シク口へキシルスルファニル) 一 5ーォキサゾリル]プロパノイリレ}チオモルホリン一 1， 1ージォキシド 収率： 31 %
HPL C分析：純度 100 % (保持時間： 4. 689分）
MS (ES 1+) : 483 (M+H)
実 例 325
4一 {3_[4—（4一クロ口フエニル） - 2 - (シクロへキシルァミノ）一 5— ォキサゾリル]プロパノィル}チオモルホリンー 1, 1ージォキシド
収率： 35 %
H P L C分析：純度 87. 6% (保持時間： 3. 209分）
MS (ES I +) : 466 (M+H)
実施例 326
4一（3— {4— (4—クロ口フエニル）一 2— [(2 _ピリジニルメチル）スル ファニル]— 5一ォキサゾリル}プロパノィル）チオモルホリン— 1, 1—ジォ キシド
収率： 42 % HPL C分析：純度 9 9., 8% (保持時間： 3. 0 7 3分）
MS (ES I +) : 4 9 2 (M+H)
実施例 32 7
4一（3— {4— (4—クロ口フエニル）一 2— [(4—メチルー 4 H— 1 , 2, 4 一トリァゾ—ルー 3一ィル）スルファニル]一 5一ォキサゾリル}プロパノィ ル）チオモルホリン一 1, 1ージォキシド
収率： 32 %
HPLC分析：純度 9 9.. 8% (保持時間： 3. 204分)
MS (ES I +) : 48 2 (M+H)
実施例 32 8
4— {3 _ [4— (4—クロ口フエニル）一 2— (2—イソプロピル一 1 H—ィ ミダゾ一ルー 1—ィル）一 5一ォキサゾリル]プロパノィル}チオモルホリン - 1, 1ージォキシド
収率： 59 %
HPL C分析：純度 1 0 0 % (保持時間： 3. 1 7 1分）
MS (ES I I) ： 4.7 7 (M+H)
実施例 32 9
4— (3— {4— (4—クロ口フエニル）_ 2 _ [2— (ヒドロキシメチル）一 1 H—イミダゾ—ルー 1—ィル ]_ 5 -ォキサゾリル}プロパノィル）チオモル ホリン一 1 , 1—ジォキシド
収率： 1 9 %
H P L C分析：純度 9 9. 6% (保持時間： 2. 8 9 3分）
MS (ES I +) : 46 5 (M+H)
実施例 33 0
4 -{3 - [2 -(4-tert-ブチルフエノキシ）一 4— (4一クロ口フエニル) — 5—ォキサゾリル]プロパノィル}チオモルホリン— 1, 1ージォキシド 収率： 28 %
H P L C分析：純度 9 3. 1 % (保持時間： 4. 8 5 6分）
MS (ES I I) : 5 1 7 (M+H) , 実施例 331
4— (3— {4_(4一クロ口フエニル）一 2 _ [ 2— (メチルスルホニル） - 1 H—イミダゾールー 1一ィル]一 5—ォキサゾリル }プロパノィル）チオモル ホリン— 1， 1—ジォキシド
収率 : 14%
H P L C分析：純度 100 % (保持時間： 3. 559分）
MS (ES 1+) : 513 (M+H)
実施例 332
4— { 3— [4— (4—クロ口フエニル）一 2—（4ーメチル一 1一ピペラジニ リレ）_ 5—ォキサゾリル]プロパノィル}チオモルホリン一 1, 1ージォキシド 収率： 25%
HPLC分析：純度 88. 3% (保持時間： 2. 754分）
MS (ES I I) : 467 (M+H)
実施例 333
4一 {3— [4—（4—クロ口フエ二ル）一 2—（3， 5—ジメチルー 1H—ピラ ゾールー 1ーィル）_ 5一ォキサゾリル]プロパノィル}チオモルホリンー 1, 1ージォキシド
収率： 39%
HPLC分析：純度 100% (保持時間： 4. 033分）
MS (ES 1+) : 463 (M+H)
実施例 334 '
4 -{3 - [2一べンジルー 4一（4一クロ口フエニル）一 5一才キサゾリル] プロパノィル}チオモルホリン一 1, 1ージォキシド
収率 : 50%
HPLC分析：純度 99. 8% (保持時間： 4. 043分）
MS (ES I +) : 459 (M+H)
実施例 335
, 4— {3— [4一（4—クロ口フエ二ル）— 2— (2 _チェニル）一 5—ォキサゾ
- 1, 1ージォキシド 収率 : 31 %
HPLC分析：純度 99. 0% (保持時間： 4. 115分）
MS (E S II) : 451 (M+H)
実施例 336
4— {3— [4一（4—クロ口フエニル）一 2—プロピル一 5—ォキサゾリル] プロパノィル}チオモルホリンー 1, 1ージォキシド
収率 : 25%
HPL C分析：純度 100% (保持時間： 3. 816分）
MS (ES 1+) : 411 (M+H)
実施例 337
3 _ [4— (4—クロ口フエニル）一 2—（1ーメチルー 1 H—インド一ルー 2 —ィル) 一 5一才キサゾリル] 一 N— [4― (ジェチルホスホノメチル）フエ二 ル]プロピオンアミド
収率： 48 %
HPLC分析：純度 100% (保持時間： 4. 958分）
MS (ES I +) : 606 (M+H)
実施例 338
3 _[4_(4—クロ口フエ二ル）— 2— (1H— ^ Γンダゾール— 1—ィル） 一 5一才キサゾリル] 一 N— [4— (ジェチルホスホノメチル)フエニル]プロピ オンアミド
収率： 78 %
HPLC分析：純度 99. 7% (保持時間： 4. 576分）
MS (ES I +) : 593 (M+H)
実施例 339
4— {3— [4—（4一クロ口フエニル）一2—（1—メチル一 1H—インド一 ル— 2—ィル）_ 5—ォキサゾリル]プ口パノィル}チオモルホリン一 1, 1， 収率： 73 %
HPLC分析：純度 100 % (保持時間： 4. 724分） MS (ES 1+) ： 498 (M+H)
実施例 340
4一 { 3— [4一（4—クロロフヱニル）一 2 (l H一^ rンダゾ一ルー l—ィ ンー i， ージォキシ F
収率： 71 %
HPLC分析：純度 93. 8% (保持時間： 4. 347分）
MS (ES I +) : 485 (M+H)
実施例 341
1一 {3— [4— (4—クロ口フエ二ル）一 2— (1ーメチルー 1H—インド一 ル一 2—ィゾレ）一 5—才キサゾリル]プロパノィル}一 4—ピベリジノール 収率： 51 %
HPLC分析：純度 99. 2% (保持時間： 4. 374分）
MS (ES 1+) : 464 (M+H)
実施例 342
1—{3— [4— (4—クロ口フエ二ル）— 2—（1ーメチル一 1H—インド一 ル一 2—ィル）ー 5—ォキサゾリル]プロパノィル}一 4—ピベリジノール 収率： 65 %
^1?し（：分析：純度98. 9% (保持時間： 4. 067分）
MS (ES 1+) : 451 (M+H)
実施例 343
3 - { 3— [2—（1 H—ベンゾイミダゾール 1一ィル）一 4一（4 _クロ口 フエニル）一 5—才キサゾリル]プロパノィル}チアゾリジン （25mg) およ びテトラヒドロフラ （1 OmL)の混合物に、 m-クロ口過安息香酸（14. 4mg) を氷冷下かき混ぜながら加え、 室温で終夜かき混ぜた。 反応混合物 を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層は、飽和重曹水、続いて、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （MgS04) 後、 濃縮した。 残留物を分取 HP LC に導入し精製を行って 3— {3— [2—(1 H—ベンゾイミダゾールー 1—ィ ル）一 4一 (4一クロ口フエニル) - 5 - リジン— 1一才キシド （7. 3mg, 収率 28%) を得た。
HPLC分析：純度 98. 5% (保持時間： 3. 628分）
MS (ES I +) : 455 (M+H)
実施例 344
3— { 3— [ 2—（ 1 H—ベンゾィミダゾ—ルー 1一ィル）一 4_(4一クロ口 フエニル）一 5ーォキサゾリル]プロパノィル}チアゾリジン (25mg) およ びテトラヒドロフラン（ 10 mL)の混合物に、 m-ク口口過安息香酸（28. 8mg) を氷冷下かき混ぜながら加え、 室温で終夜かき混ぜた。 反応混合物 を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層は、飽和重曹水、続いて、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥 （MgS04) 後、 濃縮した。 残留物を分取 HP LC に導入し精製を行って 3— {3— [2—(1 H—ベンゾイミダゾールー 1ーィ ル）一 4— (4—クロ口フエニル）一 5—ォキサゾリル]プロパノィル}チアゾ リジン一 1， 1ージォキシド （10. 7mg， 収率 40%) を得た。 酢酸ェチ ルーへキサンより再結晶して黄色プリズム晶を得た。融点 136〜13 。
H P L C分析：純度 94. 8% (保持時間： 4. 053分）
MS (ES 1+) : 471 (M+H)
実施例 345
4一 [(ジェチルホスホノ）（フルォロ）メチル]二ト口ベンゼン (74mg) 、 10%P d-C (1 Omg) およびエタノール （2ml) の混合物を水素気流 下、室温にて 1時間かき混ぜた。反応混合物から P d一 Cをろ過で除き、 ろ液 を濃縮した。 残さに 3— { 3— [ 2— ( 1 H—べンゾィミダゾールー 1一ィル） 一 4一（4—クロ口フエニル）一 5—ォキサゾリル]プロピオン酸（25mg)、 1—ヒドロキシ— 7—ァザ一 1 H— 1 , 2， 3—ベンゾトリアゾール （20 ■ mg) , 1—ェチルー 3— （3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド (27mg) および N, N—ジメチルホルムアミド （0. 5ml) を加え、 室温で終夜かき混ぜた。 反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢 酸ェチル層を濃縮後、 分取 HP LCに導入し精製を行って、 3— [2—（1H 一べンゾイミダゾール— 1 ィル）— 4一（4一クロ口フエニル） - 5—ォキ サゾリル] 一 N— { 4一 [(ジェチルホスホノ）（フルォロ）メチル]フェニル }プ ロピオンアミドを得た。 酢酸ェチル—イソプロピルェ一テルより再結晶して 無色プリズム晶 （5mg, 収率 12%) を得た。 融点 152— 155° (：。
MS (ES I +) : 611 (M+H)
実施例 346
3_[4—（4一クロ口フエニル）一 2—プロピル一 5—ォキサゾリル]プロピ オン酸 （41. 7mg) 、 1ーヒドロキシ—7—ァザ— 1H— 1， 2, 3— ベンゾ卜リアゾ一ル （41mg) 、 1ーェチルー 3— (3—ジメチルァミノ プロピル） カルポジイミド （46mg) 、 4一 [(1ーメチルー 4—ピベリジ ニル）メチル]ピぺラジン (6 Omg) および N， N—ジメチルホルムアミド (0. 5ml) の混合物を室温で終夜かき混ぜた。 反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を濃縮後、 分取 HP LCに導入して精 製した。 得られた油状物に酢酸ェチルを加え、 飽和重曹水で洗浄した。 酢酸 ェチル層に 4規定塩酸 酢酸ェチル溶液を加えた後、濃縮して、 1— {3— [4 _ (4一クロ口フエ二ル）一 2—プロピル一 5—ォキサゾリル]プロパノィル} 一 4.— [(1—メチル _4ーピペリジニル）メチル]ピぺラジン 2塩酸塩 （2 5. Omg, 収率 32%) を得た。 ェ夕ノ一ルーイソプロピルエーテルより 再結晶して無色プリズム晶を得た。 融点 218°C (分解） 。
MS (ES I +) : 473 (M+H)
実施例 347
3— [4— (4—クロ口フエニル）一 2— (3, 5一ジメチルー 1 H—ピラゾー ル— 1一ィル）— 5—才キサゾリル]プロピオン酸 （51. 5mg) 、 1ーヒ ドロキシ— 7—ァザ—1H— 1， 2, 3—べンゾトリアゾ一ル（4 lmg)、 1ーェチルー 3— （3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド （46 m g) 、 4 _[( 1—メチル _ 4ーピベリジニル）メチル]ピぺラジン (6 Omg) および N， N—ジメチルホルムアミド （0. 5ml) の混^ &物を室温で終夜 かき混ぜた。 反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層 を濃縮後、 分取 HPLCに導入して精製した。 得られた油状物に酢酸ェチル を加え、飽和重曹水で洗浄した。酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄、乾燥（M gS04) 後、 濃縮して、 1一 {3— [4_(4一クロ口フエニル）一 2— (3， 5—ジメチルー 1H—ピラゾールー 1ーィル）一 5—ォキサゾリル]プロパノ ィル }一 4— [(1ーメチルー 4ーピペリジニル）メチル]ピぺラジン （54. 5 mg, 収率 72%) を得た。 エタノール—イソプロピルェ一テルより再結晶 して無色プリズム晶を得た。 融点 126〜127°C。
MS (ES II) : 525 (M+H)
'実施例 348
3— {4— (4一クロ口フエ二ル）— 2 _ [2— (メチルスルホニル）一 1H—ィ ミダゾ一ルー 1一ィル]— 5—ォキサゾリル}プロピオン酸 （50mg) 、 1 —ヒドロキシー 7 _ァザー 1H— 1， 2, 3—ベンゾトリアゾ一ル （4 lm g)、 1—ェチルー 3— （3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド （4 6mg) 、 4— [(1 _メチル一4—ピベリジニル）メチル]ピぺラジン （60 mg) および N, N—ジメチルホルムアミド （0. 5ml) の混合物を室温 で終夜かき混ぜた。 反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェ チル層を濃縮後、 分取 HP LCに導入して精製した。 得られた油状物に酢酸 ェチルを加え、 飽和重曹水で洗浄した。 酢酸ェチル層に 4規定塩酸 酢酸ェ チル溶液を加えた後、 濃縮して、 1一（3— {4_(4—クロ口フエニル）_2 — [2—（メチルスルホニル）— 1 H—イミダゾ—ルー 1—ィル]一 5—ォキサ ゾリル}プロパノィル）一 4一 [( 1—メチルー 4—ピペリジニル）メチル]ピぺ ラジン 3塩酸 （65. Omg, 収率 66%) を得た。
HP L C分析：純度 100 % (保持時間： 2. 737分）
MS (ES 1 +) : 575 (M+H).
実施例 349
2— (1 H—べンズイミダゾ一ルー 1 Γル）一 4— (4一クロ口フエニル）一 5—ォキサゾールプロピオン酸 （19mg) 、 （S)— 3— (N_B o c _アミ ノ）ピロリジン（1 Omg)、 1ーヒドロキシベンズトリアゾ一ル（8mg；)、 塩酸 1ーェチル— 3—（3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド （10 mg) 、 N, N—ジメチルホルムアミド （1ml) の混合物を室温で 8時間 しんとうした。 反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル 層をでろ過した後、 濃縮し、 残留物を 4規定塩酸酢酸ェチル溶液に溶解し、 5分間放置後、 濃縮した。 残留物に安息香酸 （10mg) 、 1ーヒドロキシ _ 7—ァザべンズトリアゾール （8mg) 、 塩酸 1—ェチル—3— (3—ジメ チルァミノプロピル）カルポジイミド （10mg) 、 N, N—ジメチルホルム アミド （1ml) を加え、 室温で 16時間しんとうした。 反応混合物を直接 分取 HP LCに注入して精製し、 目的物を得た。
実施例 350〜 394
実施例 349と同様にして、 目的物を得た。
実施例 349〜394の目的物の構造及び純度は、 LC— MS、 HPLC で確認した。 該目的物の収量、 構造、 純度、 マススぺクトルのデ一夕を [表 1— 1] 〜 [表 1一 4] に示した。
Figure imgf000223_0001
[表 1— 2 ] 上段：実施例番号
中段：収量、 LC- MS純度 (220 nm) 下段： MS (ESI+， m/e)
Figure imgf000224_0001
Figure imgf000224_0002
Figure imgf000225_0001
Figure imgf000226_0001
実施例 395 '
2—（1H—べンズイミダゾ一ル— 1—ィル）一 4— (4—クロ口フエ二ル）一 5—才キサゾ一ルプロピオン酸 （22mg) 、 3—ァミノ— 1— Bo c—ピ 口リ ン ( 12mg) 、 1—ヒドロキシ— 7—ァザべンズトリアゾ一ル (1 Omg) 、 塩酸 1—ェチルー 3—（3—ジメチルアミ プロピル）カルポジィ ミド ( 12 m g ) 、 N, N—ジメチルホルムアミド (lml) の混合物を室 温で 8時間しんとうした。 反応混合物を 1規定塩酸に注ぎ、 酢酸ェチルで抽 出した。 酢酸ェチル層をでろ過した後、 濃縮し、 残留物に残留物を 4規定塩 酸酢酸ェチル溶液に溶解し、 5分間放置後、 濃縮した。 残留物に （2R) — テトラヒドロフラン一 2—力ルポン酸 （12mg) 、 1—ヒドロキシベンズ トリァゾール (2 Omg)、 ジシクロへキシルカルポジイミド (13mg) 、 N， N—ジメチルホルムアミド （lml) を加え、 室温で 16時間しんとう した。 反応混合物を、 あらかじめァセトニトリルで平衡化したバリアン社製 メガボンドエル一ト S C Xカラム (1 g) に注入し、 ァセトニトリルで不純 物を洗い出した。 2規定アンモニアメタノール溶液で目的物を溶出し、 濃縮 した。，
実施例 396〜 454 ' '
実施例 395と同様にして、 目的物を得た。
実施例 395〜454の目的物の構造及び純度は、 LC一 MS、 HPLC で確認した。 該目的物の収量、 構造、 純度、 マススペクトルのデータを [表 2- 1] 〜 [表 2— 8] に示した。
(220 nm)
Figure imgf000228_0001
[表 2— 2 ] 上段
基本構造 Rx Ry 中段：収量、 LC- MS純度 (220 nm)
下段： MS (ESI+, m/e)
0
\ Rx o Ry\ 0 O H
Figure imgf000229_0001
* * ネ 実施例 397 夹施 1タ1 j y o
23.2mg, 85% 23.3mg, 91%
562 (M+ 1) 522 (M+ 1)
実施例 400 実施例 40 1
19.9mg, 87% 21.3mg, 94%
562 (M+ 1) 522 (M+1)
実施例 404
t 20.8mg, 80%
556 (M+ 1)
実施例 407 実施例 408 実施例 409 15.2mg, 91% 18.1mg， 80% 10.2mg, 94¾ 574(M+ 1) 534(M+ 1) 560 (M+ 1)
Figure imgf000230_0001
Figure imgf000231_0001
Figure imgf000232_0001
Figure imgf000233_0001
Figure imgf000234_0001
Figure imgf000235_0001
実施例 455
2 _ ( 1 H -ベンズィミダゾ一ルー 1一ィル）一 4一（4一クロ口フエニル) - 5—才キサゾ一ルプロピオン酸 （37mg) 、 4— (2—シァノエチル） ピ ペラジン (2 Omg) 、 1—ヒドロキシー 7—ァザべンズトリアゾ一ル (2 Omg) 、 1—ェチル— 3—（3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド (2 Omg) 、 N, N—ジメチルホルムアミド （1ml) の混合物を室温で 8時間しんとうした。 反応混合物を直接分取 HP LCに注入して精製し、 目 的物を得た。
実施例 456〜 461
実施例 455と同様にして、 目的物を得た。
実施例 455〜461の目的物の構造及び純度は、 LC— MS、 HPLC で確認した。 該目的物の収量、 構造、 純度、 ^ススペクトルのデータを [表 3] に示した。
3]
Figure imgf000237_0001
実施例 462
4— (4一クロ口フエニル)― 2—フエニル一 5—ォキサゾールブタン酸 (3 5mg) 、 N, N—ジメチルエチレンジァミン （15mg) 、 1—ヒドロキ シ— 7—ァザべンズトリアゾ一ル (2 Omg) 、 1—ェチル— 3—（3—ジメ チルァミノプロピル）カルポジィミド (2 Omg) 、 N， N—ジメチルホルム アミド （1ml) の混合物を室温で 8時間しんとうした。 反応混合物を直接 分取 HP LCに注入して精製し、 目的物を得た。
実施例 463〜 502
実施例 462と同様にして、 目的物を得た。
実施例 462〜502の目的物の構造及び純度は、 LC— MS、 HPLC で確認した。 該目的物の構造、 純度 （HPLC保持時間） 、 マススペクトル のデータを' [表 4— 1] 〜 [表 4一 5] に示した。
Figure imgf000239_0001
Figure imgf000240_0001
Figure imgf000241_0001
Figure imgf000242_0001
Figure imgf000243_0001
実施例 503
2—（1 H—ベンズイミダゾ一ルー 1—ィル）_4ー（4一クロ口フエ二ル）— 5—ォキサゾ一ルプロピオン酸（37mg)、 4— [(2, 4—ジォキソー 1,
3—チアゾリジン一 5—ィル）メチル]ァニリン （35mg) 、 1—ヒドロキ シ— 7—ァザべンズトリアゾール （2 Omg) 、 1—ェチルー 3— (3—ジメ チルァミノプロピル）カルポジイミド （2 Omg) 、 N, N—ジメチルホルム アミド （1m l) の混合物を室温で 8時間しんとうした。 反応混合物を直接 分取 HPLCに注入して精製し、 目的物を得た。
実施例 504〜508
実施例 503と同様にして、 目的物を得た。
実施例 503〜508の目的物め構造及び純度は、 LC— MS、 HPLC で確認した。 該目的物の構造、 純度 （HPLC保持時間） 、 マススペクトル のデ一夕を [表 5] に示した。
[表 5 ] 上段：実施例番号
中段 ： HPLC 純度. (220 nm)， 保持時間 下段： MS (APCI+, m/e)
Figure imgf000245_0001
Figure imgf000245_0002
実施例 509〜 874
カルボン酸 （0. 06 mmol) 、 ァミン （0. 06 mmol) 、 ァルゴノート社製 PS—カルポジイミド樹脂 （0. 94meq/g， 96mg) 、 ジクロロメタン
(0. 7ml ) の混合物を 96穴フレックスケムフィル夕一付プレートを用 い、 20時間しんとうした。 樹脂をろ過で除き、 ろ液を濃縮して残留物を分 取 H PLCで精製して、 目的物を得た。
該目的物の構造、 純度 （HPLC保持時間） 、 マススペクトルのデ一夕を
[表 6— 1] 〜 [表 6— 4] 、 [表 7— 1] 〜 [表 7— 4] 、 [表 8— 1 ] 〜 [表 8— 2] 、 [表 9一 1] 〜 [表 9一 4] 、 [表 10— 1] 〜 [表 10 —4]、 [表 1 1— 1]〜 [表 1 1一 4]、 [表 12— 1]〜 [表 12— 4]、
[表 13— 1] 〜 [表 13— 4] および [表 14]'に示した。
[表 6— 1 ] 上段：実施例番号
中段 ： HPLC 純度 （220 nm)， 保持時間 下段 ： MS (APCI+, m/e)
Figure imgf000247_0001
Figure imgf000247_0002
[表 6— 2 ] 上段 ： 実施例番号
中段 ： ΗΠ 純度 （220 腿)， 保持時間 下段 ： MS (APCI十， m/e)
Figure imgf000248_0001
Figure imgf000248_0002
nm) 保持時間
Figure imgf000249_0001
ネ
\ Rx /S
u
Ry \ CH3 、氺 ネ 実施例 537 実施例 538 実施例 539 実施例 540
99%， 3. 49分 99%， 4. 40分 100%， 3. 77分 99%, 4. 03分
Si人
427 (Mil) 511 (M+1) 487 (M+1) 519 (Mil) ネ、 0 実施例 544 実施例 545 実施例 546 実施例 547 ½〜N 89%， 3. 01分 99%, 3. 70分 99%， 3. 23分 99%， 3. 47分
434 (M+1) 518 (M+1) 494 (M+1) 526 (M+1) 実施例 550 実施例 551 実施例 552 実施例 553
、
Nヽ 91%， 3. 00分 98%， 3. 70分 96%， 3. 23分 97%， 3. 47分
404 (M+1) 488 (M+1) 464 (M+1) 496 (Mil)
[表 6— 4]
nm)， 保持時間
Figure imgf000250_0001
Figure imgf000250_0002
[表 7— 1 ] 上段 ：実施例番号
中段 ： HPLC 純度 （220 nm) , 保持時間 下段： MS (APCI+, m/e)
\ Rx ネ ネ /S
R壓 v \ \ 3
実施T ネ へ * 実施例 557 例 558 実施例 559 実施例 560 96°ん 3. 81分 99°ん 4. 53分 100%， 4. 02分 100%， 4. 21分 551 (Mil) 635 (Μ+1) 611 (M+1) 643 (M+1) 実施例 564 実施例 565 実施例 566 実施例 567 98%， 2. 88分 90%, 3. 59分 99%， 3. 12分 93%, 3. 36分 433 (M+1) 517 (M+1) 493 (M+1) 525 (M+1) 実施例 571 実施例 572 実施例 573 実施例 574
96%， 2. 97分 100%， 3. 69分 94%, 3. 20分 98¾, 3. 44分
HN 402 (M+1) 486 (M+1) 462 (M+1) 494 (M+1) 実施例 578 実施例 579 実施例 580 実施例 581
* N 93%， 2. 88分 91%， 3. 58分 96%， 3. 11分 89%, 3. 34分
430 (M+1) 514 ( +1) 490 (M+1) 522 (M+1)
[表 7— 2] 上段：実施例番号
保持時間
Figure imgf000252_0001
[表 7— 3 ] 上段 ： 実施例番号
中段 ： HPLC 純度 （220 nm)， 保持時間 下段： MS (APCI+, m/e
Figure imgf000253_0001
\ Rx zS 、
ΓΗ 个
Ry\
ネ 実施例 585 実施例 586 実施例 587 実施例 588
100%， 3. 38分 97%, 4. 28分 100%， 3. 66分 99%， 3. 92分
Si人 431 (M+1) 515 (M+1) 491 (M+1) 523 (Mil) 実施例 592 実施例 593 実施例 594 実施例 595. 92%， 2. 90分 94%， 3. 62分 93%， 3. 14分 99%， 3. 38分 438 (Mil) 522 (Mil) 498 (M+1) 530 (M+1) 実施例 599 実施例 600 実施例 601 実施例 602
、
Nヽ 89%, 2. 90分 91%， 3. 61分 92%， 3. 14分 98%， 3. 38分
408 (M+1) 492 (M+1) 468 (M+1) 500 (Mil) .
[表 7 — 4 ] 上段： 実施例番号
中段 ： HPLC 純度 （220 nm)， 保持時間 下段： MS (APCI+, m/e)
Figure imgf000254_0001
Figure imgf000254_0002
[表 8 — 1 段 ：実施例番号
中段 ： HPLC 純度 （220 nm)， 保持時間
CI 下段： MS (APCI+, m/e) CI
Figure imgf000255_0001
[表 8— 2 ]
nm) 保持時間
Figure imgf000256_0001
\ Rx /S 0へ
Ry\ x ヽ
！ ネ 実施例 623 実施例 624 実施例 625 実施例 626 実施例 627
.、 HN 98%， 4. 76分 94%， 4. 12分 100%, . 34分 100%, 4. 14分 98%，4. 71分
Si人 565 (M+1) 541 (M+1) 573 (M+1) 617 (M+1) 563 (M十 1) 実施例 628 -
* 、 0 実施例 629 実施例 630 実施例 631 実施例 632
、 〜N 100%， 3. 97分 99%， 3. 48分 99% 70分 100%, 3. 55分 95%， 3. 94分
572 (M+1) 548 (M+1) 580 (M十 1) 624 (M+1) 570 (M+1) 実施例 633 実施例 634 実施例 635 実施例 636 実施例 637
、
Nヽ 99%， 3. 97分 96%， 3. 49分 98%， 3. 70分 98%, 3. 55分 97%， 3. 93分
542 (M+1) 518 (M+1) 550 (M+1) 594 (M+1) 540 (M+1)
[表 9 一 1 ] 上段：実施例番号
Figure imgf000257_0001
[表 9一 2] 上段 ：
Figure imgf000258_0001
[表 9— 3 ] 上段： 実施例番号
中段： HPLC 純度 (220 nm) 保持時間 下段： MS (APCI+, m/e)
Figure imgf000259_0001
m
Figure imgf000259_0002
保持時間
Figure imgf000260_0001
Figure imgf000261_0001
Figure imgf000262_0001
時間
Figure imgf000263_0001
\ Rx < % ネ
S
Ry \ CH 、
実施例 715 実施例 716 実施例 717 実施例 718
HM 95%， 3. 13分 97%， 4. 05分 88%， 3. 43分 92%， 3. 70分
i人 441 (M+l) 525 (M+l) 501 (M+1) 533 (M+1)
* 0 実施例 m 実施例 723 実施例 724 実施例 725 W〜N 91%， 2. 70分 100%， 3. 45分 95%， 2. 95分 97%， 3. 22分
448 (M+l) 532 (M+1) 508 (M+1) 540 (M+1) ネ 実施例 729 実施例 730 実施例 731 実施例 732
92%， 2. 70分 97% 3. 22 Nヽ ， 3. 45分 94%， 2. 95分 93%， 分
418 (M+l) 502 (Mil) 478 (M+1) 510 (Mil)
時間
Figure imgf000264_0001
Figure imgf000265_0001
上段：実施例番号
中段： HPLC 純度 (220 nm) 保持時間 下段： MS (APCI+, m/e)
Figure imgf000266_0001
Figure imgf000266_0002
表 11-3]
HPLC純度 （220 nm)， 保持時間 MS (APCI+, m/e)
Figure imgf000267_0001
[表 1 1 -4] 上段：実施例番号
中段： HPLC純度 (220 ) 保持時間 下段： MS (APCI+, m/e)
Figure imgf000268_0001
Figure imgf000268_0002
[表 1 2 — 1 ] 上段：実施例番号 ―
中段： HPLC 純度 （220 nm) 保持時間 下段： MS (APCI+, m/e)
Figure imgf000269_0001
Figure imgf000269_0002
[¾ 1 2 - 2 ] 上段：実施例番号
中段： HPLC 純度 （220 nm) ί呆持時間 下段： MS (APCH, m/e)
Figure imgf000270_0001
Figure imgf000270_0002
[¾1 2 - 3] 実施例番号
HPLC純度 (220 nm) 保持時間
MS (APCI+， m/e)
ザ %
\Rx
Ry\ CH〔 T % 実施例 805 実施例 806 実施例 807 、飞 100%， 3.29分 91%， 4.17分 100%， 3.57分
457 (M+l) 541 (M+l) 517 (Mil) 、 ^o 実施例 810 実施例 811 実施例 812
HW〜N 94%， 2.85分 97%， 3.56分 100%, 3.08分
464 (M+l) 548 (M+l) 524 (M+1) 実施例 815 実施例 816 実施例 817
98%， 2.84分 96%， 3.55分 99%， 3.07分
Nヽ
434 (M+l) 518 (M+1) 494 (M+1)
nm) , 保持時間
Figure imgf000272_0001
*、 実施例 808 実施例 809
100 , 3. 61分 96%， 4. 12分
Si人 593 (M+l) 539 (Mil)
ネ 、 ^ 実施例 813 実施例 814
HN〜N 97%， 3. 18分 99%, 3. 54分
600 (M+l) 546 (M+1)
実施例 818 実施例 819
、 96%， 3. 17分 98%， 3. 55分
Nヽ
570 (M+l) 516 (M+1)
[表 1 3— 1 ] 上段：実施例番号
中段： HPLC 純度 （220 nm)， 保持時間
1 下段： MS (APCI+, m/e)
；
Figure imgf000273_0001
%
\ Rx %
R、/\ CHQ %
3 。 个 o」 実施例 820 実施例 821 実施例 822 実施例 823
*、 へ 100°ん4. 09分 100%， 4. 75分 100%， 4. 26分 100°ん 4. 43分
617 (M+1) 701 (M+1) 677 (M+1) 709 (M+1)
% 実施例 827 実施例 828 実施例 829 実施例 830
100%， 3. 22分 100%, 3. 84分 100°ん 3. 42分 100%， 3. 61分 499 (M+1) 583 (M+1) 559 (M+1) 591 (M+1) 実施例 833 実施例 834 実施例 835 実施例 836
、 100%， 3. 31分 100%， 3. 93分 90¾, 3. 53分 100%， 3. 73分
468 (M+1) 552 (M+1) 528 (M+1) 560 (M+1) 実施例 840 実施例 841 実施例 842 実施例 843
* N 100%， 3. 22分 98%， 3. 85分 95%, 3. 41分 98%, 3. 61分
496 (M+1) 580 (M+1) 556 (M+1) 588 (Mil)
Figure imgf000274_0001
[表 1 3— 3 ] 上段：実施例番号
中段： HPLC 純度 (220 nm) 保持時間
下段： MS (APCI+, m/e)
、Ry
\ Rx
ny \ %
ι ,3 。、 実施例 847 実施例 848 実施例 849 実施例 850 100%， 3. 79分 100%， 4. 54分 100%， 3. 98分 98%， 4. 19分
Figure imgf000275_0001
497 (M+l) 581 (M+1) 557 (M+1) 589 (M+1) 実施例 854 実施例 855 実施例 856 実施例 857
、HN〜N 100%， 3. 24分 97%， 3. 87分 97%， 3. 43分 99。ん 3. 64分
504 (M+l) 588 (M+1) 564 (M+1) 596 (M+1) ネ 実施例 861 実施例 862 実施例 863 実施例 864
、Ν 99%， 3. 25分 100%， 3. 87分 95%， 3. 43分 100%， 3. 64分 Nヽ 474 (Mil) 558 (Mil) 534 (M+1) 566 (M+1)
[表 1 3 -4] 上段：実施例番号
中段： HPLC純度 (220 nm) 保持時間 下段： MS (APCI+, m/e)
Figure imgf000276_0001
Figure imgf000276_0002
[表 1 4 ] 段：実施例番号
中段： HPLC 純度 （220 nm) , 保持時間
下段： MS (APCI+, m/e)
Figure imgf000277_0001
\ Rx 本 ネ ,S 、
R \ T 1び ヽ
実施例 868 実施例 869 実施例 870 実施例 871 実施例 872 、 92%, 3. 33分 83%， 3. 53分 100%，
Figure imgf000277_0002
3. 49分 100%， 3. 54分 90%， 3. 52分
424 (M+1) 508 (M+1) 484 (M+1) 560 (M+1) 506 (M+1) 実施例 873 実施例 874
、 80%, 3. 44分 89%， 3. 42分
Nヽ
514 (M+1) 512 (M+1)
実施例 875
[4- ( { 3― [2—アミノー 4— (4一クロ口フエニル） 一 1， 3—チアゾ 一ルー 5—ィル] プロパノィル} ァミノ） ベンジル]ホスホン酸ジェチル (1 0 Omg) 、 ェチルカルバメート (5 Omg) 、 カルボニルジイミダゾール (38mg) 、 ジイソプロピルェチルァミン （85 1) 、 N, N—ジメチ ルホルムアミド （0. 5ml) の混合物を室温で 8時間しんとうした。 反応 混合物を直接分取 HP LCに注入して精製し、 目的物を得た。
実施例 876〜 953
実施例 875と同様にして、 目的物を得た。
実施例 875〜953の目的物の構造及び純度は、 LC— MS、 HPLC で確認した。 該目的物の収量、 構造、 純度、 マススペクトルのデータを [表 15— 1] 〜 [表 15— 4] 、 [表 16— 1] 〜 [表 16— 4] および [表 17] に示した。
[表 1 5— 1 ]
Figure imgf000279_0001
¾15-2]
Figure imgf000280_0001
Figure imgf000281_0001
Figure imgf000282_0001
Figure imgf000283_0001
Figure imgf000284_0001
緞¾嫩-
Figure imgf000285_0001
Figure imgf000286_0001
[表 17]
Figure imgf000287_0001
実施例 954
[4一 ( { 3 - [2—ァミノ一 4一 （4一クロ口フエニル） 一 1， 3—チアゾ ール一5—ィル] プ Ώパノィル} ァミノ） ベンジル]ホスホン酸ジェチル （1 0 Omg) 、 シクロへキサンカルポン酸 （38mg) 、 1ーヒドロキシ— 7 —ァザべンズトリアゾ一ル （31mg) 、 1—ェチルー 3—（3—ジメチルァ ミノプロピル）カルポジイミド （76mg) 、 N, N—ジメチルホルムアミド
(0. 4m l) の混合物を室温で 8時間しんとうした。 反応混合物を直接分 取 HP LCに注入して精製し、 目的物を得た。 '
実施例 955〜 993
実施例 954と同様にして、 目的物を得た。
実施例 954〜 993の目的物の構造及び純度は、 LC—MS、 HPLC で確認した。 該目的物の収量、 構造、 純度、 マススペクトルのデータを [表 18- 1] 〜 [表 18— 2] および [表 19一 1 ] 〜 [表 19— 2 ] に示し た。
[表 18— 1 ]
CI
上段:実施例番号
1¾垣 中段： HPLC純度 (220nm)，保持時間（分）
H ° 0 \
下段： MS (APCI+, m/e) 、* u *
Figure imgf000289_0001
実施例 954 実施例 955 実施例 956 実施例 957 実施例 958 100%, 4.413 100%, 3.447 100%, 3.982 100%， 4.259 99%, 4.249 618(M + 1) 656(M + 1) 642(M + 1) 631 (M + 1) 747(M + 1) ^、
R ゝ f Q)y』 、 Me sv
* ' * •k 実施例 959 実施例 960 実施例 961 実施例 962 実施例 963 97%, 4.640 97%, 3.996 96%, 4.214 96%, 4.510 100%， 4.137 652CM + 1) 602(M + 1) 618(M + 1) 632(M + 1) 602(M + 1)
[* 18 - 2 ]
CI
上段:実施例番号
基本 1ft适 中段: HPLC純度 (220nm)，保持時間（分） s t
下段： MS (APCI+, m/e)
R 、
Figure imgf000290_0001
* Me N
実施例 964 実施例 965 実施例 966 実施例 967 実施例 968 100%, 3.382 96%, 4.083 98%， 4.408 100%， 4.370 100%, 4.380 704(M + 1) 613(M + 1) 660(M + 1) 628(M + 1) 668(M + 1)
R * 、 *
Figure imgf000290_0002
実施例 969 実施例 970 実施例 971 実施例 972 実施例 973 96%, 4.507 99%, 4.057 98%, 4.470 98%, 4.363 97%, 4.118 654 (M + 1) 636(M + 1) 658(M + 1) 702(M + 1) 705(M + 1)
[表 1 9一 1 ]
Figure imgf000291_0001
[表 1 9— 2 ]
Figure imgf000292_0001
試験例 1
雄性 6週齢 SDラット （日本クレア） に 70mg/kg体重のストレブトゾトシン (STZ) を尾靜注し、 糖尿病性神経障害モデルを作成した。
1ヶ月飼育後、ラッ卜に 0.5%メチルセルロースに懸濁した 3 mg/kgの化合 物 （実施例 5または実施例 226の化合物） を 1ヶ月間経口投与した。 対照 群には、 前記化合物を含まない 0.5%メチルセルロース水懸濁液を投与した。 投与終了後、 ラットをネンブタールで麻酔し、 37°Cのホットプレートと電 気スタンドを用いて体温を一定に保ち、 針電極を膝側上部および踝におき、 ニューロパック 2 (Neuropack , 日本光電）を用いて原則として 1.6mAで剌 激して足底部から誘発電位を検出した。 異なる電極間の距離と波形の潜時差 から運動神経伝導速度 （MNCV 、 Motor Nerve Conduction Velocity) を算出 した。 .
神経伝導速度の評価を行った後、 ラットから坐骨神経を採取、 坐骨神経湿 重量の 20倍量の破砕バッファ一（1 M塩化ナトリウム、 2 BSA, 2mMEDTA、 80 トリブシンュニット /Lのァプロチニンを含む 0.1M 卜リス一塩酸緩衝液、 pH 7.6) を加えて超音波破砕し、 破砕液を遠心分離 （15,000ι·ριη、 60分） した 後、 上清における BDNFの含量を測定した。
BDNF含量は、 抗 BDNFポリクローナル抗体 （Promega社） およびピオチン化 抗 BDNF抗体 (G1641、 Promega社) を用いたサンドイッチ ELISA法により測定 した。 結果を [表 20] に示す。
[表 20]
MNCV (m/s) BDNF (ng/g) 対照群 45.1±4.4 2.0±0.4
実施例 5の化合物投与群 52.7土 5.0ネネ 2.6±0.7* *
実施例 226の化合物投与群 52.3土 2.4ネネ 3.6±0.4*
平均値士 SD (n = 7 - 8)
. * ： p<0. 0 5 vs 対照群 （卜 test)
* * ： p<0. 0 1 vs 対照群 （t-test) [表 20] に示されるように、 本発明化合物は、 運動神経伝導速度および 神経 BDNF含量を上昇させた。 製剤例 1 (カプセルの製造）
1) 実施例 1の化合物 30 mg
2) 微粉末セルロース 10 mg
3) 乳糖 19 mg
4) ステアリン酸マグネシウム 1 mg
B† 60 mg 1) 、 2) 、 3) および 4) を混合して、 ゼラチンカプセルに充填する。 製剤例 2 (錠剤の製造 ί
1 ) 実施例 1の化合物 30 g
2) 乳糖 50 g .
3) トウモロコシデンプン 15 g
4) カルボキシメチルセルロースカルシウム 44 g
5) ステアリン酸マグネシウム
1000錠 計 140 g
1) 、 2) 、 3) の全量および 30 gの 4) を水で練合し、 真空乾燥後、 整粒を行う。 この整粒末に 14 gの 4) および 1 gの 5) を混合し、 打錠機 により打錠する。 このようにして、 1錠あたり実施例 1の化合物 30 mgを含 有する錠剤 1000錠を得る。 産業上の利用可能性
本発明の化合物は、 優れた神経栄養因子産生 ·分泌促進作用を有し、 糖尿 病性神経障害などの予防 ·治療に有用である。

Claims

請求の範囲 ，
Figure imgf000295_0001
[式中、 R 1は水素原子、 ハロゲン原子、 置換されていてもよい炭化水素基、 置換されていてもよい複素環基、 置換されていてもよいヒドロキシ基、 置換 されていてもよいチオール基または置換されていてもよいアミノ基を、 Αは置換されていてもよい環状アミノ基または— N R 2— W— D (R 2は水 素原子またはアルキル基を、 Wは結合手または 2価の非環状炭化水素基を、 Dは置換されていてもよい環状基、 置換されていてもよいアミノ基または置 換されていてもよいァシル基を示す） を、
Bは置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基 を、
Xは酸素原子、 硫黄原子または置換されていてもよい窒素原子を、
Yは結合手または 2価の非環状炭化水素基を示す] で表される化合物または その塩。
2 . R 1が置換されていてもよい複素環基である請求項 1記載の化合物。
3 . Aが置換されていてもよい環状アミノ基である請求項 1記載の化合物。
4. Aが—N R 2— W— D (R 2は水素原子またはアルキル基を、 Wは結合 手または 2価の非環状炭化水素基を、 Dは置換されていてもよい環状基、 置 '換されていてもよいアミノ基または置換されていてもよいァシル基を示す） である請求項 1記載の化合物。
5 . Dが置換されていてもよい環状基である請求項 4記載の化合物。
6 . Bが置換されていてもよい炭素数 6〜14のァリール基である請求項 1記 載の化合物。
7 . Xが酸素原子である請求項 1記載の化合物。
8. Yが _4アルキレンである請求項 1記載の化合物。
9. 3— [2—
ェニル）一 5—
Figure imgf000296_0001
ル]プロピオンアミド；
3— [4一（4一クロ口フエニル）一 2—（4一モルホリニル）一 5—ォキサゾ リル]一 Ν— [4— (ジェチルホスホノメチル）フエニル]プロピオンアミド； 3— [4 _ (4—クロ口フエニル）一 2—フエ二ルー 5—ォキサゾリル]一 Ν— [4— (ジメチルホスホノメチル）フエニル]プロピオンアミド；
3— [2—（1H—べンズイミダゾールー 1一ィル）—4一（4一クロ口フエ二 ル）ー5—才キサゾリル]— Ν— {4— [(2—ォキシド— 1, 3, 2—ジォキサ ホスフィナン一 2—ィル）メチル]フエ二ル}プロピオンアミド；
4一 [2—（1H—ベンズイミダゾ一ルー 1ーィル）一 4一（4一クロ口フエ二 ル）— 5—ォキサゾリル]一 Ν— [(4一ジメチルホスホノメチル)フ ニル]ブ 夕ナミド；
1一 { 3— [2— (1H—べンズイミダゾールー 1一^ fル）一 4一（4一クロ口 フエニル）一 5ーォキサゾリル]プロパノィ.ル}一 4ーピベリジノール； 4一 { 3— [2— ( 1 H—べンズィミダゾ一ルー 1ィル）一 4一（4ークロロフ ェニル）一 5—ォキサゾリル]プロパノィル}チオモルホリンー 1, 1一ジォキ シド；
4— [2— (1H—ベンズイミダゾール— 1一ィル）一 4一（4一クロ口フエ二 ル）一 5—ォキサゾリル]一 N— [ ( 4—ジェチルホスホノメチル）フエニル]ブ 夕ナミド；または
4一 {3— [4一（4—クロ口フエニル）一 2—（1ーメチル— 1 H—インド一 ルー 3—ィル）一 5—才キサゾリル]プロパノィル}チオモルホリンー 1 , 1 ' ージォキシド；である請求項 1記載の化合物。
10. 請求項 1記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
11. 糖尿病性神経障害の予防 ·治療剤である請求項 10記載の医薬。
12. 疼痛改善剤である請求項 10記載の医薬。
13. 請求項 1記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる神経栄 養因子産生 ·分泌促進剤。
1 4 . 糖尿病性神経障害の予防 ·治療剤を製造するための、 請求項 1記載の 化合物またはそのプロドラッグの使用。
1 5 . 哺乳動物に請求項 1記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を 投与することを特徴とする、 該哺乳動物における糖尿病性神経障害の予防ま たは治療方法。
1 6 . 疼痛改善剤を製造するための、 請求項 1記載の化合物またはそのプロ ドラッグの使用。
1 7 . 哺乳動物に請求項 1記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を 投与することを特徴とする、 該哺乳動物における疼痛の改善方法。
1 8 . 神経栄養因子産生 ·分泌促進剤を製造するための、 請求項 1記載の化 合物またはそのプロドラッグの使用。
1 9 . 哺乳動物に請求項 1記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を 投与することを特徴とする、 該哺乳動物における神経栄養因子の産生または 分泌促進方法。
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