WO2003066568A1 - Method for preparing crystalline rosmarinic acid - Google Patents

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WO2003066568A1
WO2003066568A1 PCT/EP2003/000907 EP0300907W WO03066568A1 WO 2003066568 A1 WO2003066568 A1 WO 2003066568A1 EP 0300907 W EP0300907 W EP 0300907W WO 03066568 A1 WO03066568 A1 WO 03066568A1
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Markus Sauter
Carsten Bender
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Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg
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    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/53—Lamiaceae or Labiatae (Mint family), e.g. thyme, rosemary or lavender
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/48—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C67/52—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by change in the physical state, e.g. crystallisation
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    • C07C67/48—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C67/58—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by liquid-liquid treatment

Definitions

  • the invention relates to a process for the production of crystalline rosemary acid from lemon balm, the shredded plant parts being extracted first with an alcohol.
  • Rosmaric acid is 3,4-dihydroxy- ⁇ - [[3- (3,4-dihydroxyphenyl) -1-oxo-2-propenyl] -oxy] phenylpropionic acid of the formula
  • Rosemary acid has anti-inflammatory (e.g. DE 29 52 114.0) and anti-oxidative (e.g. WO 00/039248) properties. As a result, there is a great need for rosemary acid.
  • melissa (Melissa officinalis) has to be used in a large amount hot water (10 to 30 times the amount at 80 to 100 ° C) can be extracted one or more times.
  • the aqueous extracts are then strongly (DE 32 34 312) concentrated (to 1/25 of the original volume), which leads to an enormous energy requirement, or directly acidified and extracted with water-insoluble, organic solvents.
  • the object of the present invention was therefore to provide an improved process for the industrial production of crystalline rosemary acid from lemon balm which avoids the disadvantages of the known processes.
  • crystalline rosemary acid can be obtained from lemon balm by extracting crushed plant material with an alcohol, taking up the concentrated extract with water, extracting the aqueous phase at a low pH with ethers and from such ether extracts obtained isolated the rosemary acid.
  • the invention thus relates to a process for obtaining crystalline rosemary acid from lemon balm, the following steps being carried out in succession:
  • Melissa leaves (Mellissa officinalis) have proven to be a particularly suitable plant material.
  • Aliphatic alcohols having 1 to 4 carbon atoms are generally suitable as alcohols for extracting the plant parts, methanol being very particularly preferred.
  • Suitable non-polar solvents for the extraction of the aqueous phase at a pH> 4.4 are generally aliphatic, cycloaliphatic or aromatic hydrocarbons or ethers or mixtures thereof, preferably aliphatic hydrocarbons with 5 to 8 carbon atoms, in particular pentane, hexane or heptane preferably n-hexane, cycloaliphatic hydrocarbons with 5 to 8 carbon atoms, in particular cyclopentane, cyclohexane, methylcyclohexane, or aromatic hydrocarbons with 6 to 9 carbon atoms, in particular toluene or xylene or aliphatic or alicyclic ethers such as, for example, diethyl ether, diisopropyl
  • organic and inorganic acids preferably aliphatic carboxylic acids such as formic acid, acetic acid, oxalic acid or trifluoroacetic acid or mineral acids such as phosphoric acid, are suitable for acidifying the aqueous phase.
  • Nitric acid hydrochloric acid or sulfuric acid, especially hydrochloric acid, particularly preferably in the form of a dilute aqueous solution (1 to 4 normal).
  • Suitable ethers for extracting the acidified aqueous phase are generally aliphatic or alicyclic ethers such as, for example, diethyl ether, diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether, dioxane or tetrahydrofuran, very particularly preferably methyl tert-butyl ether.
  • Preferred embodiments of the invention are: (A) Process, in which in step (i) ground lemon balm leaves are extracted twice with a 3 to 10 times, preferably 5 to 8 times, amount of methanol at the boiling point.
  • step (B) Process in which the residue is taken up in a 2 to ⁇ times, preferably 4 to ⁇ times the amount of water in step (ii).
  • step (C) Process in which in step (iii) the aqueous phase is extracted several times with an aromatic hydrocarbon, in particular toluene and then at a pH of about 4.5 with an ether, in particular methyl tert-butyl ether.
  • step (D) Process in which in step (iv) the aqueous phase after acidification to a pH between 3.8 and 4.3 several times with an ether selected from the group consisting of diethyl ether, diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether, dioxane and Tetrahydrofuran, especially extracted with methyl tert-butyl ether.
  • an ether selected from the group consisting of diethyl ether, diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether, dioxane and Tetrahydrofuran, especially extracted with methyl tert-butyl ether.
  • step (E) Process in which in step (vi) the residue obtained in step (v) is taken up in a 1 to 5-fold amount of water, clarified with activated carbon, the mixture obtained is filtered, the filtrate is inoculated with crystalline rosemic acid, to temperatures of -10 cools to + 10 ° C, preferably from 0 to + 5 ° C, and separates the precipitate.
  • lemon balm leaves (Melissa officinalis) with a 6 to 10 times, preferably 7 to 9 times the amount of methanol are heated under reflux for 2 to 6 hours, preferably 3 to 5 hours. After filtration, the lemon balm is stirred again with a 4 to ⁇ times fresh methanol under reflux for 0.5 to 3 hours. After filtering off, the combined methanolic extracts are concentrated.
  • the crude product obtained is distributed between 3 to ⁇ times the amount of toluene and 1 to ⁇ times the amount of water.
  • the water phase is extracted several times with toluene.
  • the water phase is extracted at a pH of about 4.5 once or twice with methyl tert-butyl ether (MTB ether). This organic phase is discarded.
  • the water phase is adjusted to a pH of 3.5-4.3 with 2N hydrochloric acid and extracted several times with MTB ether. After each extraction, the pH is again adjusted to pH 3.5-4.3 with 2N hydrochloric acid.
  • the combined MTB phases are evaporated to dryness in vacuo.
  • the crude product is dissolved in water and activated carbon is added. After 15 minutes. The activated carbon is filtered off while stirring at about 50 ° C. and the filtrate is inoculated with rosemary acid. At -10 to +10 ° C is stirred for about 6 hours and then at room temperature overnight. The suspension is cooled to 5 ° C and suction filtered and washed a little with cold water. The residue is dried at 40 to 80 ° C in vacuo.
  • Example 2583 g of lemon balm leaves (Melissa officinalis) are mixed with 201 methanol for 4 hours
  • the crude product is distributed between 2 1 toluene and 1.5 1 1 water.
  • the water phase is extracted 5 times with 1 1 toluene each.
  • the water phase is then extracted twice at a pH of about 4.5 with 500 ml each of methyl tert-butyl ether (MTB ether). This organic phase is discarded.
  • the water phase is adjusted to a pH of 3.5-4 with 2N hydrochloric acid and extracted 5 times with 1000 ml of MTB ether each. After each extraction, the pH is readjusted to pH 3.5-4 with 2N hydrochloric acid.
  • the combined MTB phases are evaporated to dryness in vacuo. There remain: 59 g of foamy raw product
  • the crude product is dissolved in 240 ml of water and mixed with 5 g of activated carbon. After 15 minutes. While stirring at 50 ° C, the activated carbon is filtered off and the filtrate with

Abstract

The invention relates to a method for preparing crystalline rosmarinic acid from balm, whereby crushed plant material is extracted with an alcohol, the concentrated extract is absorbed with water, the aqueous phase is extracted at a low pH value with ethers and the rosmarinic acid is isolated from the resulting ether extracts.

Description

VERFAHREN ZUR GEWINNUNG VON KRISTALLINER ROSMARINSAURE METHOD FOR PRODUCING CRYSTALLINE ROSMARINE ACID
Beschreibungdescription
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Gewinnung von kristalliner Rosmarinsäure aus Melisse, wobei die zerkleinerten Pflanzenteile zuerst mit einem Alkohol extrahiert werden.The invention relates to a process for the production of crystalline rosemary acid from lemon balm, the shredded plant parts being extracted first with an alcohol.
Hintergrund der ErfindungBackground of the Invention
Rosmarinsäure ist 3,4-Dihydroxy-α-[[3-(3,4.dihydroxyphenyl)-l-oxo-2-propenyl]-oxy]- phenylpropionsäure der FormelRosmaric acid is 3,4-dihydroxy-α - [[3- (3,4-dihydroxyphenyl) -1-oxo-2-propenyl] -oxy] phenylpropionic acid of the formula
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Rosmarinsäure weist anti-inflammatorische (z.B. DE 29 52 114.0) und anti-oxidative (z.B. WO 00/039248) Eigenschaften auf. Demzufolge besteht ein großer Bedarf an Rosmarinsäure.Rosemary acid has anti-inflammatory (e.g. DE 29 52 114.0) and anti-oxidative (e.g. WO 00/039248) properties. As a result, there is a great need for rosemary acid.
Die bisher bekannten Verfahren zur Isolation von Rosmarinsäure weisen eine Reihe von Nachteilen auf:The previously known processes for isolating rosemary acid have a number of disadvantages:
Nach dem von Scarpati et al., Ricera Sei. 1958, 28, 2392-2393 beschriebenen Verfahren zur Isolation von Rosmarinsäure aus Rosmarinus officinalis oder Cichorium intybus, müssen die wässrigen Extrakte dieser Pflanzen mit Bleisalzen behandelt werden und die gebildeten Bleiverbindungen anschließend mit Schwefelwasserstoff zersetzt werden.After that by Scarpati et al., Ricera Sei. 1958, 28, 2392-2393 described process for the isolation of rosemary acid from Rosmarinus officinalis or Cichorium intybus, the aqueous extracts of these plants must be treated with lead salts and the lead compounds formed are then decomposed with hydrogen sulfide.
In dem von Gestirner et al., Sei. Pharm. 1969, 37, 40-47 beschriebenen Verfahren werden zuerst Fette von den Pflanzen durch mehrfache Extraktion mit Petrolether entfernt.In the Gestirner et al., Sei. Pharm. 1969, 37, 40-47 described fats are first removed from the plants by multiple extraction with petroleum ether.
In den in der US Patentschrift US 4,354,035 oder dem deutschen Patent DE 3234312 beschriebenen Verfahren muss Melisse (Melissa officinalis) mit einer großen Menge an heißem Wasser (10 bis 30fachen Menge bei 80 bis 100 °C) ein- oder mehrmals extrahiert werden. Anschließend werden die wässrigen Extrakte stark (DE 32 34 312) eingeengt (auf 1/25 des ursprünglichen Volumens), was zu einem enormen Energiebedarf führt, oder direkt angesäuert und mit wasserunlöslichen, organischen Lösungsmitteln extrahiert.In the processes described in US Pat. No. 4,354,035 or German Patent DE 3234312, melissa (Melissa officinalis) has to be used in a large amount hot water (10 to 30 times the amount at 80 to 100 ° C) can be extracted one or more times. The aqueous extracts are then strongly (DE 32 34 312) concentrated (to 1/25 of the original volume), which leads to an enormous energy requirement, or directly acidified and extracted with water-insoluble, organic solvents.
Der vorliegenden Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde ein verbessertes Verfahren zur großtechnischen Gewinnung von kristalliner Rosmarinsäure aus Melisse bereitzustellen, welches die Nachteile der bekannten Verfahren vermeidet.The object of the present invention was therefore to provide an improved process for the industrial production of crystalline rosemary acid from lemon balm which avoids the disadvantages of the known processes.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass kristalline Rosmarinsäure aus Melisse erhalten werden kann, wenn man zerkleinertes Pflanzenmaterial mit einem Alkohol extrahiert, den eingeengten Extrakt mit Wasser aufnimmt, die wassrige Phase bei einem niedrigen pH- Wert mit Ethern extrahiert und aus den so erhaltenen Etherextrakten die Rosmarinsäure isoliert.Detailed Description of the Invention Surprisingly, it has now been found that crystalline rosemary acid can be obtained from lemon balm by extracting crushed plant material with an alcohol, taking up the concentrated extract with water, extracting the aqueous phase at a low pH with ethers and from such ether extracts obtained isolated the rosemary acid.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Gewinnung von kristalliner Rosmarinsäure aus Melisse, wobei man nacheinander folgende Schritte durchführt:The invention thus relates to a process for obtaining crystalline rosemary acid from lemon balm, the following steps being carried out in succession:
(i) Extraktion von zerkleinertem Pflanzenmaterial mit einem Alkohol und Einengung des alkoholischen Extrakts, (ii) Aufnahme des erhaltenen Rückstand in Wasser,(i) extraction of shredded plant material with an alcohol and concentration of the alcoholic extract, (ii) taking up the residue obtained in water,
(iii) Extraktion der wässrigen Phase mit einem oder mehreren unpolaren Lösungsmittel bei einem pH > 4,4; (iv) Ansäuern der wässrigen Phase auf einen pH zwischen 3,5 und 4,3 und Extraktion der wässrigen Phase mit einem Ether; (v) Einengen des etherischen Extrakts;(iii) extraction of the aqueous phase with one or more non-polar solvents at a pH> 4.4; (iv) acidifying the aqueous phase to a pH between 3.5 and 4.3 and extracting the aqueous phase with an ether; (v) concentration of the ethereal extract;
(vi) Isolation und Reinigung der Rosmarinsäure aus dem Rückstand.(vi) Isolation and purification of the rosemary acid from the residue.
Als besonders geeignetes Pflanzenmaterial haben sich Melissenblätter (Mellissa officinalis) erwiesen.Melissa leaves (Mellissa officinalis) have proven to be a particularly suitable plant material.
Als Alkohole zur Extraktion der Pflanzenteile eignen sich in der Regel aliphatische Alkohole mit 1 bis 4 C- Atomen, insbesondere Methanol, Ethanol oder Isopropanol oder Gemische derselben, ganz besonders bevorzugt ist Methanol. Als unpolare Lösungsmittel zur Extraktion der wässrigen Phase bei einem pH > 4,4 eignen sich in der Regel aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe oder Ether oder Gemische derselben, vorzugsweise aliphatische Kohlenwasserstoffe mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, insbesondere Pentan, Hexan oder Heptan, ganz besonders bevorzugt n- Hexan, cycloaliphatische Kohlenwasserstoffe mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, insbesondere Cyclopentan, Cyclohexan, Methylcyclohexan, oder aromatische Kohlenwasserstoffe mit 6 bis 9 Kohlenstoffatomen, insbesondere Toluol oder Xylol oder aliphatische oder alicyclische Ether wie zum Beispiel Diethylether, Diisopropylether, Methyl-tert-butlyether, Dioxan oder Tetrahydrofuran, ganz besonders bevorzugt werden nacheinander Toluol und Methyl-tert- butlyether eingesetzt.Aliphatic alcohols having 1 to 4 carbon atoms, in particular methanol, ethanol or isopropanol or mixtures thereof, are generally suitable as alcohols for extracting the plant parts, methanol being very particularly preferred. Suitable non-polar solvents for the extraction of the aqueous phase at a pH> 4.4 are generally aliphatic, cycloaliphatic or aromatic hydrocarbons or ethers or mixtures thereof, preferably aliphatic hydrocarbons with 5 to 8 carbon atoms, in particular pentane, hexane or heptane preferably n-hexane, cycloaliphatic hydrocarbons with 5 to 8 carbon atoms, in particular cyclopentane, cyclohexane, methylcyclohexane, or aromatic hydrocarbons with 6 to 9 carbon atoms, in particular toluene or xylene or aliphatic or alicyclic ethers such as, for example, diethyl ether, diisopropyl ether, methyl tert-butlyether , Dioxane or tetrahydrofuran, toluene and methyl tert-butlyether are very particularly preferably used in succession.
Zum Ansäuern der wässrigen Phase eignen sich in der Regel organische und anorganische Säuren, vorzugsweise aliphatische Carbonsäuren wie zum Beispiel Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure oder Trifluoressigsäure oder Mineralsäuren wie zum Beispiel Phosphorsäure,As a rule, organic and inorganic acids, preferably aliphatic carboxylic acids such as formic acid, acetic acid, oxalic acid or trifluoroacetic acid or mineral acids such as phosphoric acid, are suitable for acidifying the aqueous phase.
Salpetersäure, Salzsäure oder Schwefelsäure, insbesondere Salzsäure, besonders bevorzugt in Form einer verdünnten wässrigen Lösung (1 bis 4 normal).Nitric acid, hydrochloric acid or sulfuric acid, especially hydrochloric acid, particularly preferably in the form of a dilute aqueous solution (1 to 4 normal).
Als Ether zur Extraktion der angesäuerten wässrigen Phase eignen sich in der Regel aliphatische oder alicyclische Ether wie zum Beispiel Diethylether, Diisopropylether, Methyl- tert-butlyether, Dioxan oder Tetrahydrofuran ganz besonders bevorzugt Methyl-tert- butlyether.Suitable ethers for extracting the acidified aqueous phase are generally aliphatic or alicyclic ethers such as, for example, diethyl ether, diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether, dioxane or tetrahydrofuran, very particularly preferably methyl tert-butyl ether.
Bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung sind: (A) Verfahren, wobei man in Schritt (i) gemahlene Melisseblätter zweimal mit jeweils einer 3 bis lOfachen, vorzugsweise 5 bis 8fachen Menge Methanol in der Siedehitze extrahiert.Preferred embodiments of the invention are: (A) Process, in which in step (i) ground lemon balm leaves are extracted twice with a 3 to 10 times, preferably 5 to 8 times, amount of methanol at the boiling point.
(B) Verfahren, wobei man in Schritt (ii)den Rückstand in einer 2 bis δfachen, vorzugsweise 4 bis όfachen Menge Wasser aufnimmt. (C) Verfahren, wobei man in Schritt (iii) die wassrige Phase mehrfach mit einem aromatischen Kohlenwasserstoff, insbesondere Toluol und danach bei einem pH von etwa 4,5 mit einem Ether, insbesondere Methyl-tert-butylether extrahiert. (D) Verfahren, wobei man in Schritt (iv) die wassrige Phase nach Ansäuern auf einen pH zwischen 3,8 und 4,3 mehrfach mit einem Ether ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Diethylether, Diisopropylether, Methyl-tert-butylether, Dioxan und Tetrahydrofuran, insbesondere mit Methyl-tert-butylether extrahiert. (E) Verfahren, wobei man in Schritt (vi) den in Schritt (v) erhaltenen Rückstand in einer 1 bis 5fachen Menge Wasser aufnimmt, mit Aktivkohle klärt, das erhaltene Gemisch filtriert, das Filtrat mit kristalliner Rosmarinsäure animpft, auf Temperaturen von -10 bis + 10 °C, vorzugsweise von 0 bis + 5 °C abkühlt, und den Niederschlag abtrennt.(B) Process in which the residue is taken up in a 2 to δ times, preferably 4 to ό times the amount of water in step (ii). (C) Process in which in step (iii) the aqueous phase is extracted several times with an aromatic hydrocarbon, in particular toluene and then at a pH of about 4.5 with an ether, in particular methyl tert-butyl ether. (D) Process in which in step (iv) the aqueous phase after acidification to a pH between 3.8 and 4.3 several times with an ether selected from the group consisting of diethyl ether, diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether, dioxane and Tetrahydrofuran, especially extracted with methyl tert-butyl ether. (E) Process in which in step (vi) the residue obtained in step (v) is taken up in a 1 to 5-fold amount of water, clarified with activated carbon, the mixture obtained is filtered, the filtrate is inoculated with crystalline rosemic acid, to temperatures of -10 cools to + 10 ° C, preferably from 0 to + 5 ° C, and separates the precipitate.
In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungs gemäßen Verfahrens werden Melissenblätter (Melissa officinalis) mit einer 6 bis lOfachen, vorzugsweise 7 bis 9fachen Menge an Methanol 2 bis 6 Stunden, vorzμgsweise 3 bis 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Filtration wird die Melisse nochmals mit einer 4 bis δfachen frischem Methanol unter Rückfluss 0,5 bis 3 Stunden ausgerührt. Nach Abfiltrieren werden die vereinigten methanolischen Extrakte eingeengt.In a very particularly preferred embodiment of the process according to the invention, lemon balm leaves (Melissa officinalis) with a 6 to 10 times, preferably 7 to 9 times the amount of methanol are heated under reflux for 2 to 6 hours, preferably 3 to 5 hours. After filtration, the lemon balm is stirred again with a 4 to δ times fresh methanol under reflux for 0.5 to 3 hours. After filtering off, the combined methanolic extracts are concentrated.
Das erhaltene Rohprodukt wird, zwischen 3 bis δfachen Menge an Toluol und einer 1 bis όfachen Menge an Wasser verteilt. Die Wasserphase wird mehrmals mit Toluol extrahiert. Die Wasserphase wird bei einem pH- Wert von etwa 4,5 ein- oder zweimal mit Methyl-tert- butylether (MTB-Ether) extrahiert. Diese organische Phase wird verworfen. Die Wasserphase wird mit 2N Salzsäure auf einen pH- Wert von 3,5 - 4,3 eingestellt und mehrmals mit MTB- Ether extrahiert. Dabei wird der pH- Wert nach jeder Extraktion mit 2N Salzsäure erneut auf pH 3,5 - 4,3 eingestellt. Die vereinigten MTB-Phasen werden in vacuo bis zur Trockne eingeengt.The crude product obtained is distributed between 3 to δ times the amount of toluene and 1 to ό times the amount of water. The water phase is extracted several times with toluene. The water phase is extracted at a pH of about 4.5 once or twice with methyl tert-butyl ether (MTB ether). This organic phase is discarded. The water phase is adjusted to a pH of 3.5-4.3 with 2N hydrochloric acid and extracted several times with MTB ether. After each extraction, the pH is again adjusted to pH 3.5-4.3 with 2N hydrochloric acid. The combined MTB phases are evaporated to dryness in vacuo.
Das Rohprodukt wird in Wasser gelöst und mit Aktivkohle versetzt. Nach 15minütigem. Rühren bei etwa 50 °C wird die Aktivkohle abfiltriert und das Filtrat mit Rosmarinsäure angeimpft. Bei -10 bis +10 °C wird etwa 6 Stunden und anschließend bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Suspension wird auf 5 °C abgekühlt und abgesaugt und mit kaltem Wasser etwas nachgewaschen. Der Rückstand wird bei 40 bis 80 °C in vacuo getrocknet.The crude product is dissolved in water and activated carbon is added. After 15 minutes. The activated carbon is filtered off while stirring at about 50 ° C. and the filtrate is inoculated with rosemary acid. At -10 to +10 ° C is stirred for about 6 hours and then at room temperature overnight. The suspension is cooled to 5 ° C and suction filtered and washed a little with cold water. The residue is dried at 40 to 80 ° C in vacuo.
Das nachfolgende Beispiel dient der Illustration eines exemplarisch durchgeführten Verfahrens zur Gewinnung der Rosmarinsäure. Es ist lediglich als eine mögliche, exemplarisch dargestellte Vorgehensweisen zu verstehen, ohne die Erfindung auf seinen Inhalt zu beschränken.The following example serves to illustrate an exemplary procedure for the extraction of rosemary acid. It's just as a possible understand exemplary procedures, without restricting the invention to its content.
Beispiel 2583 g Melissenblätter (Melissa officinalis) werden mit 201 Methanol 4 Stunden unterExample 2583 g of lemon balm leaves (Melissa officinalis) are mixed with 201 methanol for 4 hours
Rückfluss ausgekocht. Nach Filtration wird die Melisse nochmals mit 141 frischem Methanol unter Rückfluss 2 Stunden ausgerührt. Nach Abfiltrieren werden die vereinigten methanolischen Extrakte im Vakuum eingeengt. Es verbleiben 370 g Rohprodukt.Reflux boiled. After filtration, the lemon balm is stirred again with 141 fresh methanol under reflux for 2 hours. After filtering off, the combined methanolic extracts are concentrated in vacuo. 370 g of crude product remain.
Das Rohprodukt wird zwischen 2 1 Toluol undl,5 1 1 Wasser verteilt. Die Wasserphase wird 5 mal mit je 1 1 Toluol extrahiert. Dann wird die Wasserphase bei einem pH- Wert von etwa 4,5 2 mal mit je 500 ml Methyl-tert-butylether (MTB-Ether) extrahiert. Diese organische Phase wird verworfen. Die Wasserphase wird mit 2N Salzsäure auf einen pH- Wert von 3,5 - 4 eingestellt und 5 mal mit je 1000 ml MTB-Ether extrahiert. Dabei wird der pH- Wert nach jeder Extraktion mit 2N Salzsäure erneut auf pH 3,5 - 4 eingestellt. Die vereinigten MTB- Phasen werden in vacuo bis zur Trockne eingeengt. Es verbleiben: 59 g schaumiges RohproduktThe crude product is distributed between 2 1 toluene and 1.5 1 1 water. The water phase is extracted 5 times with 1 1 toluene each. The water phase is then extracted twice at a pH of about 4.5 with 500 ml each of methyl tert-butyl ether (MTB ether). This organic phase is discarded. The water phase is adjusted to a pH of 3.5-4 with 2N hydrochloric acid and extracted 5 times with 1000 ml of MTB ether each. After each extraction, the pH is readjusted to pH 3.5-4 with 2N hydrochloric acid. The combined MTB phases are evaporated to dryness in vacuo. There remain: 59 g of foamy raw product
Das Rohprodukt wird in 240 ml Wasser gelöst und mit 5 g Aktivkohle versetzt. Nach 15 minütigem. Rühren bei 50 °C wird die Aktivkohle abfiltriert und das Filtrat mitThe crude product is dissolved in 240 ml of water and mixed with 5 g of activated carbon. After 15 minutes. While stirring at 50 ° C, the activated carbon is filtered off and the filtrate with
Rosmarinsäure angeimpft. Bei 0 - 5 °C wird 6 Stunden und anschließend bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die Suspension wird auf 5 °C abgekühlt und abgesaugt und mit kaltem Wasser etwas nachgewaschen. Der Rückstand wird bei 60 °C in vacuo 24 Stunden getrocknet. Man erhält 27,8 g (1,08 % berechnet auf eingesetzte Melisse) kristalline Rosmarinsäure (HPLC:90,6% gegen Standard), mit einem Schmelzpunkt von 162-164 °C und [ ]D = 99,7 ° (c = l,2 in Ethanol) Inoculated rosemary acid. The mixture is stirred at 0 - 5 ° C for 6 hours and then at room temperature overnight. The suspension is cooled to 5 ° C and suction filtered and washed a little with cold water. The residue is dried at 60 ° C in vacuo for 24 hours. 27.8 g (1.08% calculated on lemon balm used) of crystalline rosmaric acid (HPLC: 90.6% against standard) are obtained, with a melting point of 162-164 ° C. and [] D = 99.7 ° (c = 1,2 in ethanol)

Claims

Patentansprüche claims
1. Verfahren zur Gewinnung von kristalliner Rosmarinsäure aus Melisse, dadurch gekennzeichnet, dass man nacheinander folgende Schritte durchführt: (i) Extraktion von zerkleinertem Pflanzenmaterial mit einem Alkohol und Einengung des alkoholischen Extrakts, (ii) Aufnahme des erhaltenen Rückstand in Wasser,1. A process for the recovery of crystalline rosemary acid from lemon balm, characterized in that the following steps are carried out in succession: (i) extraction of comminuted plant material with an alcohol and concentration of the alcoholic extract, (ii) absorption of the residue obtained in water,
(iii) Extraktion der wässrigen Phase mit einem unpolaren Lösungsmittel bei einem pH > 4,4; (iv) Ansäuern der wässrigen Phase auf einen pH zwischen 3,5 und 4,3 und Extraktion der wässrigen Phase mit einem Ether; (v) Einengen des etherischen Extrakts; (vi) Isolation und Reinigung der Rosmarinsäure aus dem Rückstand.(iii) extraction of the aqueous phase with a non-polar solvent at a pH> 4.4; (iv) acidifying the aqueous phase to a pH between 3.5 and 4.3 and extracting the aqueous phase with an ether; (v) concentration of the ethereal extract; (vi) Isolation and purification of the rosemary acid from the residue.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in Schritt (i) gemahlene Melisseblätter zweimal mit jeweils einer 3 bis lOfachen Menge Methanol in der2. The method according to claim 1, characterized in that in step (i) ground lemon balm leaves twice with a 3 to 10 times the amount of methanol in the
Siedehitze extrahiert.Extracted boiling heat.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man in Schritt (ii) den Rückstand in einer 2 bis δfachen Menge Wasser aufnimmt.3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that in step (ii) the residue is taken up in a 2 to δ times the amount of water.
4. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man in Schritt (iii) die wassrige Phase mehrfach mit einem aromatischen4. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that in step (iii) the aqueous phase several times with an aromatic
Kohlenwasserstoff und bei einem pH von etwa 4,5 mit einem Ether extrahiert.Hydrocarbon and extracted at a pH of about 4.5 with an ether.
5. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man in Schritt (iv) die wassrige Phase nach Ansäuern auf einen pH zwischen 3,8 und 4,3 mehrfach mit einem Ether ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Diethylether, Diisopropylether, Methyl-tert-butylether, Dioxan und Tetrahydrofuran extrahiert. . 5. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that in step (iv) the aqueous phase after acidification to a pH between 3.8 and 4.3 several times with an ether selected from the group consisting of diethyl ether, diisopropyl ether, methyl -tet-butyl ether, dioxane and tetrahydrofuran extracted. ,
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man in Schritt (iv) die wassrige Phase 2 bis 8 mal mit Methyl-tert-butylether extrahiert.6. The method according to claim 5, characterized in that in step (iv) the aqueous phase is extracted 2 to 8 times with methyl tert-butyl ether.
7. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass man in Schritt (vi) die den in Schritt (v) erhaltenen Rückstand in einer 1 bis 5fachen Menge Wasser aufnimmt, mit Aktivkohle klärt, das erhaltene Gemisch filtriert, das Filtrat mit kristalliner Rosmarinsäure animpft, auf Temperaturen von -10 bis + 10 °C, vorzugsweise von 0 bis + 5 °C abkühlt, und den Niederschlag abtrennt. 7. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that in step (vi) the residue obtained in step (v) in a 1 to 5 times the amount of water, clarified with activated carbon, the mixture obtained filtered, the filtrate with crystalline Inoculated rosemary acid, cooled to temperatures from -10 to + 10 ° C, preferably from 0 to + 5 ° C, and the precipitate was separated.
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