WO2003061664A1 - Composition pharmaceutique orodisfersible de testosterone - Google Patents

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Definitions

  • the first is based on the observation that the least water-soluble excipients are the most suitable for the formulation of orodispersible tablets (the solubilization, resulting in an increase in water viscosity, is a brake on its penetration into the tablets ).
  • said granules comprise a large fraction of lactose very soluble in water.
  • the starch included in said granules is not a "super disintegrating" agent as used and described in the orodispersible forms of the prior art.
  • compositions according to the invention are preferably characterized in that they contain, relative to the total weight of the tablet:
  • a flow agent such as colloidal silica, preferably from 0.5% to 1.5%.

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Abstract

L'invention a pour objet une composition pharmaceutique solide orodispersible de testostérone caractérisée en ce qu'elle contient de la testostérone ou un de ses esters pharmaceutiquement acceptables et des granules consistant en lactose et amidon coséchés.

Description

COMPOSITION PHARMACEUTIQUE ORODISPERSIBLE DE TESTOSTERONE
La présente invention a pour objet une forme pharmaceutique orodispersible solide pour l'administration par voie orale de testosterone ou de ses esters pharmaceutiquement acceptables.
La testosterone ou 4-androstène-17j8-ol,3-one est une hormone androgene sécrétée essentiellement dans le testicule mâle humain.
La testosterone, le plus souvent sous la forme d'ester de testosterone, peut être administrée par voie parentérale (voie intramusculaire), par voie orale sous la forme par exemple de capsules molles, par voie transdermique sous la forme de dispositifs transdermiques (ou patches) ou de gels. Ces différentes formes de testosterone sont utiles, entre autres, pour le traitement d'hypogonadisme masculin. La testosterone et ses esters peuvent être administrés dans tous les cas où une supplémentation en hormones androgènes a démontré un intérêt thérapeutique comme par exemple, l'ostéoporose, certains cancers, l'hormonothérapie substitutive, le contrôle de la fertilité masculine.
Des études pharmacocinétiques chez l'homme ont montré que la biodisponibilité de la testosterone ou de ses esters par voie orale est faible par rapport à la voie parentérale.
Les dispositifs transdermiques (ou patches) peuvent provoquer des irritations cutanées lors d'une utilisation chronique.
Aussi, la biodisponibilité faible de la testosterone ainsi que les variations des concentrations inter et intra-individuelles après administration orale, les irritations cutanées potentielles provoquées par les dispositifs transdermiques, ont conduit à rechercher une nouvelle formulation permettant de remédier à ces inconvénients.
Les compositions pharmaceutiques de la présente invention permettent non seulement de remédier aux inconvénients connus des formes parentérales, orales et transdermiques mais également de proposer un service médical rendu supérieur permettant notamment l'amélioration de la qualité de vie des patients.
La composition pharmaceutique orodispersible de testosterone présente l'avantage d'une obtention rapide de taux plasmatiques élevés en principe actif en évitant la metabolisation importante du principe actif par effet de premier passage hépatique.
La composition pharmaceutique orodispersible selon l'invention présente la particularité de ne nécessiter ni eau ni mastication au cours de son administration. Elle se désagrège très rapidement dans la bouche, de préférence en moins de trois minutes et de manière encore plus préférentielle en moins d'une minute. Elle est administrée de façon préférentielle mais non exclusive sous la langue.
De nombreuses formes à dissolution rapide sont décrites dans l'art antérieur. De manière générale, les technologies décrites précédemment ont en commun l'utilisation d'un agent désintégrant comme le Kollidon® CL (polyvinylpyrrolidone réticulée), l'EXPLOTAB® (fécule carboxyméthylée), l'AC DISOL® (carboxyméthylcellulose sodique réticulée).
Cet agent de désintégration est indispensable dans la formulation des comprimés orodispersibles et doit être utilisé conjointement avec un excipient de compression directe.
Les difficultés rencontrées pour la fabrication de tels comprimés résident dans le fait qu'il est très difficile d'obtenir des comprimés présentant des caractéristiques physiques constantes et reproductibles et compatibles avec les contraintes de manipulation classiques des comprimés.
En effet, les mélanges classiquement utilisés conduisent à des comprimés de dureté très élevée totalement inadaptée à une désagrégation rapide dans la cavité buccale.
D'autres formes orodispersibles sont réalisables par l'utilisation de la lyophilisation aboutissant à l'obtention de formes solides très poreuses dénommées "lyophilisât oral". Ces formes nécessitent l'utilisation d'un procédé industriel très spécifique, compliqué et long de mise en oeuvre, donnant une forme médicamenteuse à prix de revient élevé. La présente invention permet de remédier à ces inconvénients. Elle concerne une forme solide orodispersible de testosterone contenant un excipient simple, d'origine naturelle permettant la désagrégation rapide, présentant une neutralité gustative et de texture agréable. Cet excipient joue le rôle à la fois de liant et de désintégrant. Il permet d'obtenir une formulation de testosterone simple, ayant une excellente aptitude à la compression directe conduisant à des comprimés de faible friabilité et de dureté compatible avec les techniques classiques de manipulation.
Plus particulièrement, l'invention concerne une composition pharmaceutique solide orodispersible de testosterone caractérisée en ce qu'elle contient : - de la testosterone ou un de ses esters pharmaceutiquement acceptables, et des granules consistant en lactose et amidon coséchés.
La composition selon l'invention peut également contenir, pour des raisons de fabrication des composés, un ou plusieurs lubrifiants et un agent d'écoulement, des agents complexants comme les cyclodextrines, ainsi que des arômes, des colorants et des édulcorants, classiquement utilisés.
L'invention a également pour objet l'utilisation de granules consistant en lactose et amidon coséchés pour la préparation de compositions pharmaceutiques solides orodispersibles de testosterone.
On entend par le terme "orodispersible" des compositions pharmaceutiques solides qui se délitent dans la cavité buccale en moins de 3 minutes, et de préférence en moins d'une minute.
Lesdits granules compris dans les compositions pharmaceutiques solides selon l'invention correspondent aux compositions décrites dans la demande de brevet EP 00/402159.8. Ces granules sont caractérisés par une structure sphérique et une comprimabilité avantageuse et sont commercialisés sous l'appellation STARLAC®.
Les propriétés désintégrantes desdits granules sont connues pour des comprimés placés dans des volumes de liquides importants, sous agitation. Il est particulièrement surprenant que de tels granules employés pour la fabrication de formes orodispersibles puissent donner des résultats particulièrement satisfaisants en terme de désagrégation en bouche, et ce pour deux raisons.
La première est basée sur le constat que les excipients les moins solubles dans l'eau sont les plus appropriés à la formulation de comprimés orodispersibles (la solubilistion, entraînant une augmentation de viscosité de l'eau, est un frein à sa pénétration dans les comprimés). Or lesdits granules comprennent une fraction importante de lactose très soluble dans l'eau. De plus, l'amidon compris dans lesdits granules n'est pas un agent "super désintégrant" tel qu'utilisé et décrit dans les formes orodispersibles de l'art antérieur.
La deuxième est basée sur le constat que les propriétés de désintégration d'un excipient (utilisé dans un comprimé) évaluées dans l'eau par les méthodes conventionnelles ne sont pas extrapolables au comportement du même comprimé in vivo, dans la salive. En effet, les vitesses de désintégration dans l'eau sont mesurées (selon la Pharmacopée Européenne) dans une quantité d'eau suffisamment importante pour ne pas atteindre la saturation en terme de solubilisation, alors que in vivo, de par le faible volume de salive, les excipients sont à saturation. De plus, l'agitation à laquelle sont soumis les comprimés lors du test usuel ne reflète pas la désagrégation en bouche. La Demanderesse a ainsi constaté lors d'essais comparatifs que certains excipients connus comme bons désintégrants n'étaient pas adaptés à la préparation de formes orodispersibles. Inversement, certains excipients se désintégrant moyennement dans l'eau peuvent présenter des propriétés avantageuses in vivo.
La Demanderesse a alors trouvé que lesdits granules conféraient de façon surprenante aux comprimés de très bonnes aptitudes à se désagréger en bouche, et ce pour une large gamme de duretés de comprimés, tout en conservant une friabilité faible ce qui est particulièrement remarquable. En effet, la plupart des formes orodispersbiles de l'art antérieur qui se délitent rapidement dans la bouche sont très friables, ce qui se traduit par la nécessité d'utiliser un conditionnement spécifique et par des risques de désagrégation du comprimé dès qu'il est manipulé et ôté de son emballage. II est particulièrement remarquable que les critères d'orodispersibihte et de friabilité faible précités soient respectés pour une large gamme de dureté de comprimés, c'est-à-dire pour des comprimés présentant une dureté comprise entre 15 et 30 Newtons.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont preferentiellement caractérisées en ce qu'elles contiennent, par rapport au poids total du comprimé :
- de 0,5 % à 20 % en poids de testosterone ou d'un de ses esters pharmaceutiquement acceptables.
- de 70 % à 98,5 % en poids de STARLAC®.
Elles contiendront éventuellement de 0,1 % à 3 % en poids d'agents lubrifiants comme le stéarate de magnésium ou le stéaryl-fumarate de sodium, preferentiellement de 0,5 % à
1,5 %, et de 0,1 % à 3 % en poids d'un agent d'écoulement comme la silice colloïdale, preferentiellement de 0,5 % à 1,5 %.
Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon :
Comprimés orodispersibles de testosterone EXEMPLE 1
Formulation : Comprimé terminé à 50 me
Constituants Quantité (mg)
Testosterone 2,5
Starlac® 46,5
Stéarate de magnésium 0,5
Silice colloïdale anhydre 0,5
EXEMPLE 2 Formulation ; Comprimé terminé à 400 mε
Constituants Quantité (mg)
Testosterone énanthate 50
Starlac® 346
Stéarate de magnésium 2
Silice colloïdale anhydre 2 Les comprimés sont préparés par mélange des constituants suivi d'une compression directe. La dureté des comprimés des exemples 1 et 2 est environ égale à 20 Newtons.
Afin d'évaluer le temps de désagrégation en bouche, les comprimés orodispersibles de testosterone décrits dans les exemples 1 et 2 ont été placés sous la langue pour favoriser le passage systémique par voie sublinguale de la testosterone et afin d'éviter au maximum l'effet de premier passage hépatique.
Lors de ces tests, il s'est avéré que pour chacune des formulations testées le temps de désagrégation dans la bouche était inférieur à 1 minute.

Claims

REVENDICATIONS
1- Composition pharmaceutique solide orodispersible de testosterone ou de ses esters pharmaceutiquement acceptables caractérisée en ce qu'elle comprend :
- de la testosterone ou un de ses esters pharmaceutiquement acceptables, - des granules consistant en lactose et amidon coséchés.
2- Composition pharmaceutique selon la revendication 1 caractérisée en ce qu'elle comprend, par rapport au poids total de la composition :
- de 0,5 % à 20 % en poids de testosterone ou d'un de ses esters pharmaceutiquement acceptables. - de 70 % à 98,5 % de granules consistant en lactose et amidon coséchés.
3- Composition pharmaceutique selon la revendication 1 caractérisée en ce qu'elle comprend également un ou plusieurs lubrifiants, et un agent d'écoulement.
4- Composition pharmaceutique selon la revendication 1 caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de comprimé.
5- Comprimé selon la revendication 4 caractérisé en ce qu'il est obtenu par compression directe.
6- Comprimé selon la revendication 5 caractérisé en ce que sa dureté est comprise entre 15 et 50 Newtons.
7- Comprimé selon la revendication 7 caractérisé en ce que sa dureté est égale environ à 20 Newtons.
8- Utilisation de granules consistant en lactose et amidon coséchés dans la fabrication des compositions solides orodispersibles de testosterone ou de ses esters pharmaceutiquement acceptables se délitant en bouche en moins de trois minutes et de préférence en moins d'une minute.
9- Composition pharmaceutique solide orodispersible de testosterone ou d'un de ses esters pharmaceutiquement acceptables, selon la revendication 1, utile pour le traitement notamment des deplétions en hormones androgènes.
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