WO2003057271A1 - Moyens pour l'hebergement de cellules et leurs applications - Google Patents

Moyens pour l'hebergement de cellules et leurs applications Download PDF

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WO2003057271A1
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Cécile LEGALLAIS
Jean-Luc Dulong
Gérard Reach
Sylviane Darquy
Nouhad Abidine
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/36—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix
    • A61L27/38—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses containing ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. transplant tissue, natural bone, extracellular matrix containing added animal cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/02—Prostheses implantable into the body
    • A61F2/022—Artificial gland structures using bioreactors
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D69/00—Semi-permeable membranes for separation processes or apparatus characterised by their form, structure or properties; Manufacturing processes specially adapted therefor
    • B01D69/08—Hollow fibre membranes

Definitions

  • the invention relates to new means for the accommodation of cells and their applications in particular for the development of implants or bioartific organs or cell culture systems m vi tro.
  • bioartificial pancreas has proposed to you for the treatment of diabetes.
  • this treatment involves the subcutaneous injection of insulin, usually several times a day to regulate blood sugar.
  • This system does not maintain a constant blood sugar level during the day and can cause episodes of severe hypoglycemia in the diabetic patient.
  • it has been proposed to implant islets of Langerhans in the patient, protected by a semi-permeable membrane (Mi os 1994, Reach 1999, Colton 1995).
  • the objective is to allow the islets to receive the signal, namely the concentration of glucose in the blood, and 'to respond by a synthesis and an insulin secretion ensuring the regulation of the glycemia.
  • These islets must function as within a healthy pancreas.
  • the exchanges between the immobilized islets and the blood are purely diffusive.
  • the supply of oxygen, necessary for the survival and functioning of the cells is also diffuse.
  • Theracyte ⁇ system consists of a very fine diffusion chamber equipped with 2 superimposed membranes: an outer membrane with pores favoring the formation of neovessels and an in membrane with pores allowing immunoprotection of the islets.
  • the diffusion distances are therefore very short due to the very small internal volume, it is however very difficult to place in this chamber islets of Langerhans whose average diameter is 200 ⁇ m.
  • the volume of an island being approximately 4.10 " ⁇ l, it is possible to place approximately 10,000 islets in this chamber, under a maximum density. With an optimized density, of the order of 30%, it is possible to place approximately 3000 islets necessary to supply the pancreas of a diabetic rat.
  • Islet Sheet Medical proposes to house the islets in a sandwich of 3 layers of algmate.
  • the total thickness of the film is approximately 400 ⁇ m, which also ensures a very short diffusion distance here.
  • the density of the islands in the gel is at better than 35%. We find ⁇ onc the same type of dimension as those mentioned above.
  • the object of the invention is therefore to use such structures to house cells, in particular defective cell types in given pathologies.
  • the structures used according to the invention for housing cells are characterized in that they are substantially flat membranes, made of a biocompatible material, having a plurality of separate longitudinal channels, housing cells.
  • the distribution and maintenance of cells within each channel are obtained by the presence of a biocompatible gel.
  • a UN crosslinkable glue such as that described in application FR 00 14 969 of 20 November 2000 in the name of Aquasource will be used with advantage.
  • this adhesive is based on a crosslinkable / polymerizable synthetic adhesive under ultraviolet radiation. An amount precisely dosed adhesive is introduced into the ends of the channels for hardening.
  • the different geometric characteristics of the membrane are adjusted according to the specifications to, on the one hand, ensure the proper functioning of the cells housed and, on the other hand, allow easy recovery of the implanted device.
  • the polycrous geometry (length, width and thickness of the membrane) can be chosen depending on the needs and the intended application in humans or animals.
  • the shape of the channels, originally circular in section, can be modified to ensure the accommodation of a sufficient number of islands or cells with optimal density.
  • the density of the gel itself depends on the final solution sought.
  • the filter layers of the membrane are adjustable to meet the needs in terms of transfer of glucose, insulin and oxygen material, but also to ensure immunoprotection of the islets. Different polymeric materials can be envisaged, depending on the mechanical properties and the biocopatibility sought.
  • E ⁇ channel 'haite Adapt the geometry of the die used to produce ⁇ a membrane.
  • S channel is circular in section, its diameter is chosen to enable accommodation of a given cell type For example, in the case of Langerhans islets, this diameter can vary from 200 ⁇ m to approximately 1 mm.
  • the channel can also have an oblong section, in order to place several islets in parallel on the same layer, while minimizing the diffusive paths for the substances of interest, for example, glucose, insulin, oxygen in the case of said islets.
  • These structures are particularly suitable for the accommodation of primary allogens or xenogem cells, or from lineages, to be protected from the surrounding environment. Mention will be made in particular of the islets of Langerhans, but also hepatocytes, renal cells, of the thyroid, of the parathyroid or of the adrenal glands. The implantation of these structures in humans or animals allows the long-term survival of the cells they contain.
  • the invention therefore relates to the use of said membranes for the preparation of implants or bioartificial organs.
  • the invention also relates to the use of these polycrous membranes in extracorporeal applications. Such applications are of great interest in particular for producing a bioartificial liver, with perfusion of blood or plasma in the membrane containing the hepatocytes in culture, and re-administration of the treated blood or plasma to the patient.
  • the invention also relates to the use of said polycrous membranes for the development of cell culture systems.
  • FIGS. 1 to 3 which represent respectively:
  • Figure 1 a mei ⁇ br jne polycreuse plane channels of circular section, containing a row ⁇ e cells, Figure 2, another polycrous membrane as used according to the invention, comprising channels of oblong section, and 2 rows of cells in each channel, and
  • the characteristics of the membrane are modulated according to the needs, in particular in terms of:
  • Material any type of biocompatible polymer: polysulfone, polyethersulfone, PEVA, PVA, modified cellulose, Homogeneity: the structure can be homogeneous or have a very porous support and a fine filtering layer which will define the cut-off threshold.
  • the filter layer can be internal or external. In particular, it may be a very porous outer layer, with pore diameters greater than 0.8 ⁇ m, in order to promote neovascularization around the implant.
  • Thickness the thickness of the membrane must be sufficiently thick to favor diffusive transfers, while ensuring good mechanical strength. This thickness, added to the diameter of the canal will define the total thickness of the implant or of the bioartificial organ.
  • the cut-off threshold can vary between 20 kDa and 150 kDa.
  • the external face of the membrane can be smooth or present characteristics allowing to increase its roughness.
  • the. external face can be wavy to favor the formation of neovai: sc ⁇ _ which will reduce the diffusive paths between the blood and the immobilized cells (Fig. 3).
  • Lu 5 Possibility of using certain channels for a nutritional or oxygen supply.
  • FIGS. 1 to 3 Examples of structures of polycrous membranes are illustrated in FIGS. 1 to 3.
  • FIG. 1 corresponds to a plane polycrous membrane 1 comprising channels 2 of section
  • Figure 2 shows a membrane with channels of oblong section 5 containing two rows of cells 6 and 7 in each channel, which provides the desired cell density , adapted to certain types of culture.
  • the 0 3 illustrates a structure with an outer corrugated surface 8, which allows i ⁇ fav o riser neovascularization.
  • an overall internal volume of 42 ⁇ l is used.
  • a total length of channels of 60 cm was used, or for example 20 channels of 3 cm long.
  • Certain channels can also be devoid of cells and be used for nutrient intakes or an oxygen supply.
  • the density of the cells can be modulated as a function of the volume of biocompatible gel introduced into the channels. This parameter is essential to ensure good oxygenation of the cells.
  • the structure obtained as indicated above is implanted in the skin cavity or subcutaneously. Due to its dimensions, it is easily extractable.
  • Mikos AG Papadaki MG, Kouvroukoglou S, Ishaug SL, Thomson RC. Mmi-review -.islet transplantation to create a bioartificial pancreas. Biotechnol. Bioeng. 1994; 43: 673-677.
  • Antanavich RD Do ⁇ an R. Ret ⁇ evable bioartificial implants having dimensions allowmg rapi ⁇ diffusion of oxygen and rapid biological response to physiological change, processes for their manufacture, and methods for their use.

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Abstract

L'invention concerne l'utilisation pour l'hébergement de cellules de membranes sensiblement planes, en un matériau biocompatible, possédant une pluralité de canaux longitudinaux séparés. Application à la fabrication notamment d'implants ou d'organes bioartificiels, ou de systèmes de cultures cellulaires in vitro.

Description

MOYENS POUR L'HEBERGEMENT DE CELLULES ET LEURS APPLICATIONS
L'invention vise de nouveaux moyens pour l'hébergement de cellules et leurs applications notamment pour l'élaboration d'implants ou d'organes bioartific els ou de syst mes de culture cellulaire m vi tro . On sait que l'utilisation de pancréas bioartificiels a te proposée pour le traitement du diabète. Actuellement, ce traitement implique l'injection sous-cutanεe d'insuline, habituellement plusieurs fois par jou afin de réguler la glycémie. Ce système ne permet pas de maintenir une glycémie constante au cours de la journée et peut provoquer des épisodes d'hypoglycémie sévère chez le patient diabétique. Pour pouvoir mieux suppléer les fonctions du pancréas déficient, on a proposé d'implanter chez le patient des îlots de Langerhans î munoprotégés par une em rtne semi-perméable (Mi os 1994, Reach 1999, Colton 1995). L'objectif est de permettre aux îlots de recevoir le signal, a savoir la concentration en glucose dans le sang, et ' repondre par une synthèse et une sécrétion d'insuline permettant d'assurer la régulation de la glycémie. Ces îlots doivent fonctionner comme au sein d'un pancréas sain. Cependant, dans le cas d'une implantation d'un pancréas bioartificiel dans la cavité per toneale ou en sous-cutané, les échanges entre les îlots immobilisés et le sang sont purement diffusifs. De plus, l'approvisionnement en oxygène, nécessaire à la survie et au bou fonctionnement des cellules, se fait aussi de façon diffus ve.
Les géométnes de pancréas bioartificiels à ce jour se heurtent toutes à un problème de changement d'échelle, qui se traduit par la nécrose des îlots de Langerhans. Cette nécrose résulte d'une part de distances trop élevées pour la diffusion de l'oxygène, et d'autre part d'une densité d'îlots trop grande visant à réduire le volume global de l'organe bioartificiel . L'utilisation de microcap?aies, i algmate notamment, a également été envisagée car le rapport volume/surface d'échanges est optimisé. Néanmoins, lors de l'implantation dans la cavité péπtonéale se pose le problème de l'ancrage de ces éléments, et celui de leur récupération en cas de problème. La macroencapsulation dans des fibres creuses semi-perméables permet de surmonter cet écueil, et offre de plus une résistance mécanique accrue. Dans ce cas, cependant, le changement d'échelle pour une transposition a i ' nomme a échoue jusqu'à présent. Il semble difficile de proposer une géométrie suffisamment compacte pour héberger le nombre d'îlots requis pour une suppléance efficace. Les transferts αe masse par diffusion apparaissent limités, notamment en ce qui concerne l'oxygène, et imposent une néovasculaπsation a la surface externe de la barrière immunitaire.
D'autres équipes ont proposé d'utiliser une géométrie plane, facilement extractible du lieu d'implantation, pour minimiser les trajets diffusifs. On citera notamment les travaux des compagnies Islet Sheet Médical (Antanavich 2000) et Baxter avec le proαuit Theracyte≤ (Rafaël 1997) .
Le système TheracyteΘ consiste en une chambre de diffusion très fine équipée de 2 membranes superposées : une membrane externe avec des pores favorisant la formation de neovaisseaux et une membran in e e avec des pores permettant 1 ' immunoprotection des îlots. Les distances de diffusion sont donc très courtes en raison du volume interne très faible, il est cependant très difficile de placer dans cette chambre des îlots de Langerhans dont le diamètre moyen est de 200 μm. Le volume d'un îlot étant d'environ 4.10"' μl, on peut placer environ 10 000 îlots dans cette chambre, sous une densité maximale. Avec une densité optimisée, de l'ordre de 30%, on peut placer environ 3000 îlots nécessaires à la suppléance du pancréas d'un rat diabétique.
Islet Sheet Médical propose d'héberger les îlots dans un sandwich de 3 couches d'algmate. L'épaisseur totale du film est de 400 μm environ, ce qui assure ici aussi une très faible distance de diffusion. La densité des îlots dans le gel est au mieux de 35%. On retrouve αonc le même type de dimension que celles évoquées ci-dessus.
Les travaux des inventeurs ont montré qu'en utilisant de nouvelles gêo étries de structure d'hébergement d'îlots de Langerhans, on pouvait surmonter les limites évoquées ci-dessus en rapport avec des implants de pancréas artificiels. De plus, ces gêométries se sont révélées applicables a d'autres types d'implants ou d'orga.ies oioartificiels .
L'invention a donc pour but l'utilisation de telles structures pour héberger des cellules, en particulier des types cellulaires déficients dans des pathologies données.
Elle vise également la mise à profit des propriétés de ces structures pour réaliser des implants ou des systèmes bioartificiels ou des systèmes de cultures cellulaires in vitro.
Les structures utilisées selon l'invention pour héberger des cellules sont caractérisées en ce qu'il s'agit de membranes sensiblement planes, en un maténau biocompatible, possédant une pluralité de canaux longitudinaux sépares, hébergeant des cellules.
Ces membranes seront désignées c -apres par l'expression "membranes polycreuses" .
Des membranes appropri es correspondent en particulier à celles faisant l'objet du brevet FR 2 541 709 au nom de la Lyonnaise des Eaux.
La répartition et le maintien des cellules au sein de chaque canal sont obtenus par la présence d'un gel biocompatible .
Comme gels appropriés, on citera les algmates, les collagènes, ou encore l'agarose.
Après remplissage par le gel, on obture les canaux. On utilisera avec avantage une colle reticulable aux UN telle que celle décrite dans la demande FR 00 14 969 du 20 novembre 2000 au nom d'Aquasource. Dans sa définition la plus générale, cette colle est à base d'un aαhésif synthétique reticulable /polymérisable sous rayonnement ultraviolet. Une quantité précisément dosée d'adhésif est introduite dans les extrémités des canaux aux fins de durcissement.
Les différentes caractéristiques géométriques de la membrane sont ajustées en fonction du cahier des charges pour, d'une part, assurer le bon fonctionnement des cellules hébergées et, d'autre part, permettre une récupération aisée du dispositif implanté.
La géométrie polycreuse (longueur, largeur et épaisseur de la membrane) peut être do.ptée en fonction des besoins et de l'application visée chez l'homme ou chez l'animal. La forme des canaux, de section circulaire a l'origine, peut être modifiée pour assurer l'hébergement d'un nombre suffisant d'îlots ou de cellules avec une densité optimale. La densité du gel lui-même dépend de la solution finale recherchée. Les couches filtrantes de la membrane (interne et/ou externe) sont ajustables pour assurer les besoins en terme de transfert de matière de glucose, d' insuline et d'oxygène, ma s aussi pour assurer 1 ' immuno-protection des îlots. Différents matériaux polymères peuvent être envisages, en fonction des propriétés mécaniques et de la bioco patibilité recherchée.
Selon la for"1? de canal e^ 'haite, oo. adaptera la géométrie de la filière utilisée pour produire ιa membrane. S le canal est de section circulaire, son diamètre est choisi pour permettre l'hébergement d'un type cellulaire donné. Par exemple, dans le cas des îlots de Langerhans, ce diamètre peut varier de 200 μm à 1 mm environ. Le canal peut aussi avoir une section de forme oblongue, afin de placer plusieurs îlots en parallèle sur une même couche, tout en minimisant les trajets diffusifs pour les substances d'intérêt, par exemple, glucose, insuline, oxygène dans le cas desdits îlots.
Ces structures s'avèrent particulièrement adaptées pour l'hébergement de cellules primaires allogé iques ou xénogémques, ou issues de lignées, à protéger du milieu environnant. On citera en particulier les îlots de Langerhans, mais également les hépatocytes, les cellules rénales, de la thyroïde, de la parathyroide ou des glandes surrénales. L'implantation de ces structures chez l'homme ou chez l'animal permet la survie à lcng terme des cellules qu'elles contiennent .
L'invention vise donc l'utilisation desdites membranes pour l'élaboration d'implants ou d'organes bioartificiels .
En ce qui concerne par exemple le cas des îlots de Langerhans, on observe une régulation adéquate de la glycémie et on ne se neurte pas aux problèmes rencontrés par les autres systèmes de l'art antérieur. L'invention vise également l'utilisation de ces membranes polycreuses dans des applications extracorporelles. De telles applications revêtent un grand intérêt notamment pour réaliser un foie bioartificiel, avec perfusion de sang ou de plasma dans la membrane renfermant les hépatocytes en culture, et ré- administration du sang ou du plasma traité au patient.
L'invention vise aussi l'utilisation desdites membranes polycreuses pour l'élaboration de systèmes de cultures cellulaires .
D'autres caractéristiques et avantages de l'invention sont donnés dans la description qui suit en se référant aux figures 1 a 3 qui représentent respectivement :
- la figure 1 une meiαbr jne polycreuse plane a canaux de section circulaire, renfermant une rangée αe cellules, la figure 2, une autre membrane polycreuse telle qu'utilisée selon l'invention, comportant des canaux de section oblongue, et 2 rangées de cellules dans chaque canal, et
- la figure 3, une membrane polycreuse avec une surface externe ondulée.
Utilisation d'une membrane polycreuse Cette membrane est avantageusement fabriquée selon le procédé décrit dans le brevet FR 2 641 709 précité.
Les caractéristiques de la membrane sont modulées en fonction des besoins, notamment en termes de :
Matériau : tout type de polymère biocompatible : polysulfone, polyethersulfone, PEVA, PVA, cellulose modifiée, Homogénéité : la structure peut être homogène ou disposer d'un support très poreux et d'une fine couche filtrante qui définira le seuil de coupure. La couche filtrante peut être interne ou externe. En particulier, il peut s'agir d'une couche externe très poreuse, avec des diamètres de pore supérieurs à 0,8 μm, afin de favoriser la néovascularisation autour de l'implant.
Épaisseur : l'épaisseur de la membrane doit être suffisamment faie le pour favoriser les transferts diffusifs, tout en assurant une bonne tenue mécanique. Cette épaisseur, ajoutée au diamètre du canal définira l'épaisseur totale de l'implant ou de l'organe bioartificiel.
- Seuil de coupure : les substances nutritives ainsi que les espèces sécrétées par les cellules immobilisées à l'intérieur des canaux doivent traverser librement la membrane. Les immunoglobulines coivent en revanche être retenues : en conséquence, le seuil de coupure peut varier entre 20 kDa et 150 kDa.
- Forme externe : la face externe de la membrane peut être lisse ou présenter des caractéris iques permettant d'accroître sa rugosité. Par exemple, la. face exter e peut être ondulée pour favoriser la formation de néovai: sc^_ qui réduiront les trajets diffusifs entre le sang et les cellules immobilisées (Fig. 3) . Ces structures présentent des avantages par rapport aux dispositifs évoques précédemment :
1. Géométrie originale par elle-même : bien que la géométrie soit plane, elle est totalement différente des dispositifs antérieurs évoqués plus haut. 2. Ajustement de la densité d'îlots facilité par le remplissage suivant une seule dimension (axe du canal) . Ce paramètre étant primordial pour la survie des îlots à long terme, le remplissage canal par canal permet d'assurer une très bonne homogénéité sur l'ensemble du dispositif plan. 3. Excellente tenue mécanique de l'ensemble assurée par la structure même de la membrane, d'où l'absence de risque de diminution du volume interne, ou de délaminage des différentes couches de gel, tels qu'observés avec des structures de l'art antérieur.
4. Surface externe favorisant la formation de nêo- 5 vaisseaux. En fonction des données de la littérature, la taille des pores externes de la membrane peut être adaptée pour optimiser la néovascularisation. Il est également possible d'accroître la rugosité du matériau, et même, à l'aide d'une filière adaptée, de créer une surface externe ondulée.
Lu 5. Possibilité d'utiliser certains canaux pour un apport nutπtionnel ou en oxygène.
Des exemples de structures de membranes polycreuses sont illustrées par les figures 1 à 3. La figure 1 correspond à une membrane polycreuse plane 1 comportant des canaux 2 de section
15 circulaire, contenant chacun une rangée de cellules 3 dans un gel 4. La figure 2 montre une membrane avec des canaux de section oblongue 5 contenant deux rangées de cellules 6 et 7 dans chaque canal, ce qui permet de disposer de la densité cellulaire souhaitée, adaptée à certains types de culture. La 0 figure 3 illustre une structure avec une surface externe 8 ondulée, ce qui permet iε favoriser la néovascularisation.
Application a l'hébergement d'îlots de Langerhans Suppléance d'un pancréas chez le rat.
Pour environ 3000 îlots de diamètre 200 μm, sous une 5 densité de l'ordre de 30°3, on utilise un volume interne global de 42 μl . Par exemple, avec un diamètre interne de canal de 300 μm, on a utilisé une longueur totale de canaux de 60 cm, soit par exemple 20 canaux de 3 cm de long. Avec une distance intercanal de 300 μm, les dimensions globales de la structure sont 0 alors : Longueur = 3 cm, largeur = 1,2 cm l'épaisseur de l'implant étant par exemple de 500 μm, ce qui correspond à un volume total de 180 mm3.
Certains canaux peuvent également être dépourvus de cellules et être utilisés pour αes apports nutritifs ou un 5 apport d'oxygène. La densité des cellules peut être modulée en fonction du volume de gel biocompatible introduit dans les canaux. Ce paramètre est primordial pour assurer une bonne oxygénation des cellules .
Pancréas bioartificiel
La structure obtenue comme indiquée ci-dessus est implantée dans la cavité péπtonéale ou en sous cutané. Du fait de ses dimensions, elle est facilement extractible.
REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES
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Rafaël E, Tibell A, Arner P. Microdialysis for m vivo évaluation of perméabilité of mmunoisolation devices. Transplant. Proc. 1997;29:2134-2135.

Claims

REVENDICATIONS
1. Utilisation pour l'hébergement de cellules de membranes sensiblement planes, en un matériau biocompatible, possédant une pluralité de canaux longitudinaux séparés.
2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que la répartition et le maintien αes cellules au sein de chaque canal sont assurés par un gel bioco patible, tel qu'un algmate, un collagen ou de l'agaro e.
3. Utilisation selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que les canaux sont obtures a l'aide d'une colle.
4. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'un ou plusieurs canaux sont dépourvus de cellules et sent utilises pour des apports nutritifs ou des apports en oxygène.
5. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes pour l'hébergement d'îlots de Langerhans.
6. Utilisation selon la revendication 5, caractérisée par l'utilisation ce canaux de section circulaire, ayant un diamètre de 200 _n a J ma, ou de forme ob Longue.
7. Utιli3at_on selon l'u e quelconque des revendications précédentes pour 1 ' élaoorat on d'implants ou d'organes oioartificiels .
8. Utilisation selon la revendication 7, pour l'élaboration d'un pancréas artificiel.
9. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 pour l'élaboration de systèmes de cultures cell ulaires m vi tro .
10. Structures d'hébergement de cellules, caractérisées en- ce qu'elles comprennent des membranes renfermant des cellules, telles qu' utilis es dans l'une quelconque des revendications 1 à 6.
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