WO2003057205A2 - Combination of mtp inhibitors or apob secretion inhibitors with fibrates for use as drugs - Google Patents

Combination of mtp inhibitors or apob secretion inhibitors with fibrates for use as drugs Download PDF

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WO2003057205A2
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Definitions

  • the invention relates to the use of a combination of microsomal triglyceride transfer protein (MTP) inhibitors with fibrates for the treatment of hyperlipidemia, dyslipidemia, atherosclerosis, diabetes mellitus, obesity and pancreatitis for the purpose of mediating the mechanism-related side effects of an MTP inhibitor in the liver Combination with a fibrate and thereby at least to obtain the effect of the MTP inhibitor, pharmaceuticals containing this combination and their preparation.
  • MTP inhibitors reduce lipid concentration in the blood by inhibiting the secretion of apolipoprotein B (apoB) -containing lipoproteins in the liver and intestine. This leads to a lipid accumulation (steatosis) in the target organs, which can lead to cell damage, especially in the liver. Cell damage is detectable by positive liver function tests (e.g., transaminase elevation).
  • apoB apolipoprotein B
  • the steatosis caused by MTP inhibitors is reduced in combination with fibrates which stimulate a metabolism of the fatty acids in the liver and that the liver function tests are normalized.
  • this preserves the positive therapeutic effect of the MTP inhibitors, while at the same time preventing the mechanism-related toxicity.
  • the combination with fibrate can enhance the positive lipid-modulating effect of the MTP inhibitor (synergistic effect).
  • the invention relates to all MTP inhibitors.
  • all fibrates are included.
  • the administration of the two active substances can be carried out both simultaneously in a single pharmaceutical preparation or successively in two pharmaceutical preparations.
  • the application is preferably in a single preparation.
  • MTP Microsomal triglyceride transfer protein
  • PDI protein disulfide isomerase
  • MTP is necessary for the intracellular production of apolipoprotein B (apoB) -containing plasma lipoproteins.
  • apoB apolipoprotein B
  • Apolipoprotein B is the major protein component of hepatic VLDL (very low density lipoproteins) and intestinal chylomicrons.
  • Substances that inhibit MTP decrease the secretion of apoB-containing lipoproteins [Haghpassand M et al., J. Lipid Res. 37, 1468-1480 (1996); Jamil H et al., Proc Natl Acad. USA 93, 11991-11995 (1996); Wetterau JR et al., Science 282, 751-754 (1998)]. Therefore, inhibition of MTP decreases the plasma concentrations of cholesterol and triglycerides in apoB-containing lipoproteins.
  • ApoB-containing triglyceride-rich lipoproteins and their cholesterol-enriched residues are atherogenic and contribute to the morbidity and mortality of coronary heart disease.
  • the relationship between the concentration of LDL cholesterol (or total cholesterol as a closely related deputy Parameters) and clinical findings is generally recognized.
  • Numerous intervention studies have shown a reduction in coronary events with lipid-lowering treatment.
  • An advantage has been shown in the secondary prevention of patients with both elevated cholesterol levels (4S [Anonymous, Lancet 8934, 1383-1389 (1994)], POSCH [Buchwald H et al., Archives of Internal Medicine 11, 1253-1261 (1998)].
  • CDP [Canner PL et al., J. Am. Coll.Cardiol.
  • Lp (a) apoB-related lipid parameters
  • Lp (a) are risk factors for the development of atherosclerotic cardiovascular disease [Ridker PM et al., JAMA 270, 2195-2199 (1993); Bostom AG et al., JAMA 276, 544-548 (1996)].
  • substances which inhibit MTP in the liver or intestine are useful for lowering the plasma concentration of apoB-containing lipoproteins. This includes the conditions of general and postprandial hypercholesterolemia and hypertriglyceridemia. Also included is the treatment of elevated levels of Lp (a).
  • apoB-containing lipoproteins contribute to the development of atherosclerosis, these substances are also useful for the prevention and treatment of atherosclerotic disorders. Likewise, they are useful for the treatment of dyslipidaemic conditions and complications of related diseases such as diabetes mellitus (type II diabetes), obesity and pancreatitis.
  • the inhibition of intestinal absorption of dietary fats by inhibitors of MTP is useful for the treatment of diseases such as obesity and diabetes mellitus, in which excessive fat intake makes a significant contribution to the development of the disease [Grundy SM, Am J Clin Nutr 57 (suppl ), 563S-572S (1998)].
  • fibrinic acid represents a class of lipid-lowering drugs that primarily lowers plasma triglycerides and increases HDL cholesterol [Miller DB & Spence JD, Clin Pharmacokinet 34, 155-162 (1998)].
  • the VA-HIT study (Veterans Affairs Cooperative Studies Program High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial) has for the first time demonstrated that increasing HDL cholesterol reduces morbidity and mortality [New England Journal of Medicine 431, 410-418 (1999)].
  • the class of fibrates on the market include clofibrate [Kesaniemi YA & Grundy SM, JAMA 251, 2241-2247 (1984)], Bezafibrat [Goa KL et al., Drugs 52, 725-753 (1996)], ciprofibrate [Turpin G & Bruckert E, Atherosclerosis 124 Suppl, S83-S87 (1996)], fenofibrate [Balfour JA et al., Drugs 40, 260-290 (1990); Packard CJ, Eur Heart J19 Suppl A, A62-A65 (1998)] and gemfibrozil [Spencer CM & Barradell LB, Drugs 51, 982-1018 (1996)].
  • PPAR ⁇ peroxisome proliferator-activated receptor alpha
  • fibrates are PPAR ⁇ agonists [Gervois P et al., Clin Chem Lab Med 38, 3-11 (2000)].
  • PPAR ⁇ mediates the lipid-modifying effects of fibrates in the treatment of hypertriglyceridemia and hypoalphalipoproteinemia.
  • PPAR ⁇ is considered to be the main regulator of intracellular and extracellular lipid metabolism.
  • PPAR ⁇ downregulates the expression of the apolipoprotein C-III gene and upregulates the expression of the lipoprotein lipase gene, resulting in enhancement of VLDL catabolism.
  • PPAR ⁇ activation results in induction of apolipoprotein Al and A-II genes, resulting in an increase in HDL cholesterol.
  • PPAR ⁇ activation also causes an upregulation of the genes for the cholesterol transporters ABCA-1 and SR-B1 and thus an increase in reverse cholesterol transport.
  • PPAR ⁇ plays in intracellular lipid metabolism [Everett L et al., Liver 20, 191-199 (2000)].
  • Activation of PPAR ⁇ causes an increase in gene expression of enzymes required for ⁇ -oxidation of fatty acids. These include enzymes of fatty acid activation (acyl-CoA synthetase, fatty acid-binding proteins) and enzymes that mediate the entry of fatty acids into mitochondria (camitin-palmitoyl transferase I).
  • enzymes of the mitochondrial ⁇ -oxidation of fatty acids are induced (eg acyl-CoA dehydrogenase, 3-ketoacyl-CoA thiolase).
  • enzymes of the peroxisomal ⁇ -oxidation of fatty acids eg acyl-CoA oxidase
  • microsomal ⁇ -oxidation of fatty acids eg cytochrome P450 4A1 (lauryl ⁇ -hydroxylase)
  • MTP inhibitors reduce the fasting levels of cholesterol and triglycerides in the blood by inhibiting the secretion of very low density lipoproteins (VLDL) in the liver. This leads to an accumulation of lipids in the hepatocytes (hepatic steatosis). Once a certain degree of steatosis is achieved, this leads to damage to the liver cells. This cell damage can be detected by a release of intracellular enzymes, which then increasingly occur in the blood. These enzymes, which are responsible for hepatocellular damage, include alanine aminotransferase (ALT), aspartate amino transferase (AST), and glutamate dehydrogenase (GLDH). The hepatic steatosis-related cell damage severely restricts the use of effective MTP inhibitors.
  • VLDL very low density lipoproteins
  • the present invention shows a way to reduce the mechanism-related side effects of an MTP inhibitor in the liver.
  • a MTP inhibitor When a MTP inhibitor is combined with a fibrate, ⁇ -oxidation of fatty acids in the liver is stimulated by the PPAR ⁇ agonism of the fibrate.
  • the released from the accumulated triglycerides after hydrolysis fatty acids can thus be increasingly degraded.
  • the liver content of triglycerides and free fatty acids decreases.
  • the hepatic steatosis is thereby reduced to a level that is no longer detrimental to the liver cells. This can be recognized by a normalization of the hepatocellular enzymes in the blood. In this way, the effective lipid lowering that MTP inhibitors cause in the blood can be obtained without toxic side effects in the liver.
  • Another aspect of the invention is that the effects of MTP inhibitors and fibrates complement lipids in the blood.
  • the reduction of cholesterol and triglycerides can be increased by combining the two classes of drugs.
  • fibrates to increase the HDL cholesterol. This allows the effectiveness of MTP inhibitors to reduce triglycerides and atherogenic cholesterol in apolipoprotein B-containing compounds. to combine lipoproteins with a desired increase in HDL cholesterol by fibrates.
  • the invention generally relates to the combination of any MTP inhibitor with any fibrate for preventing the mechanism-induced liver toxicity of MTP inhibitors. At the same time, the desired effect of the MTP inhibitor is enhanced.
  • MTP inhibitors of the general formula I for example, MTP inhibitors of the general formula I.
  • Xi is the group CR 1 ,
  • X 2 is the group CR 2 ,
  • X 4 is the group CR 4 or
  • one or two of the groups X 1 to X 4 are each a nitrogen atom and the remaining of the groups X 1 to X 4, three or two of the groups CR 1 to CR 4, wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 each represent a hydrogen atom or
  • one or two of the groups R 1 to R 4 are each independently a fluorine, chlorine or bromine atom, a C 1-3 alkyl group, a trifluoromethyl, hydroxy, C 1-3 alkoxy, trifluoromethoxy, amino, C ⁇ 3- alkylamino or di- (C 1-3 -alkyl) -amino group and the remaining groups R 1 to R 4 each represent a hydrogen atom,
  • R 4 may additionally together with R 5 have the meaning of a - (CH 2 ) n bridge, in which n represents the number 1, 2 or 3, and
  • a a is a bond, an oxygen or sulfur atom, an -NH-, -N (C 1-3 -alkyl), sulfinyl, sulfonyl or carbonyl group,
  • a bonded to a carbon atom of hydrogen atom or / and bound to a nitrogen atom hydrogen atom may each be replaced by a C- ⁇ - 3 alkyl group and where a hetero atom of the group A a not with a nitrogen atom a 5-membered heteroaryl group the group R a is linked,
  • R a represents a phenyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl group
  • a phenyl ring may be fused and the bicyclic heteroaryl groups thus formed may be bonded via the heteroaromatic or carbocyclic moiety and
  • phenyl and naphthyl groups as well as the above-mentioned mono- and bicyclic heteroaryl groups in the carbon skeleton by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a d ⁇ alkyl group, by a C 3-7 cycloalkyl, trifluoromethyl, phenyl, hydroxy , C- ⁇ - 3 -alkoxy, trifluoromethoxy, amino, C- ⁇ - 3 alkylamino, di- (3 C ⁇ - alkyl) amino, acetylamino, N- (3 C ⁇ - alkyl) - acetylamino, propionylamino, N- (C ⁇ -3 alkyl) -propionyIamino-, acetyl, propionyl, C- ⁇ - 3 -alkoxy-carbonyl, aminocarbonyl, C ⁇ - 3 -alkylamino-carbonyl, di- (C 1-3 -alkyl) monocarbon
  • the cycloalkyl part may be condensed with a phenyl ring or
  • one or two hydrogen atoms may each be replaced by a C 1-3 alkyl group or / and
  • a -CH 2 group linked to the imino nitrogen atom may be replaced by a carbonyl group or a - (CH 2 ) 2 group linked to the imino nitrogen atom by a
  • -CO-NR 8 - group can be replaced or linked to the imino nitrogen atom - (CH 2 ) 3 group by a
  • R 8 represents a hydrogen atom or a C 1-3 -alkyl group
  • R 5 is a hydrogen atom or a C 5 -alkyl group
  • R 9 is a hydrogen atom, a cis-alkyl group, a terminal through. ! amino, C ⁇ -3 -A kylamino-, di- (3 C ⁇ - alkyl) amino or C ⁇ - 5 alkoxy carbonyl-amino group, substituted C 2 - 3 alkyl group, a carboxy-C ⁇ - 3- alkyl, -C. 3 alkoxy-carbonyl-C ⁇ -3 alkyl, phenyl, phenyl C- ⁇ - 3 -alkyl, C ⁇ - 5 alkylcarbonyl or phenylcarbonyl group or R 9 together with R 6 represents a - (CH 2 bridge in which p is the number 2 or 3,
  • R 6 is a hydrogen atom or a C ⁇ - 6 alkyl group
  • R 7 is a Ci.g-alkyl group
  • 3- alkoxy-carbonyl group may be replaced or in each case the methylene group in the 4 position of a 6- or 7-membered cycloalkyl radical by an oxygen or sulfur atom or by an optionally by a C ⁇ - 6 alkyl, phenyl, C ⁇ -6 alkyl-carbonyl, benzoyl , phenyl- (C ⁇ -3 -AL- alkyl) -carbonyl, C ⁇ _ 6 alkyl-aminocarbonyl, di- aminocarbonyl, phenyl aminocarbonyl, N- (C 1-3 (C ⁇ -C5 alkyl.) - Alkyl) -phenylaminocarbonyl, phenyl -C ⁇ . 3 -alkylaminocarbonyl- or N-isis-alky-phen-C 1 -C 6 -alkylamino-carbonyl group-substituted imino group may be replaced or
  • one or two single bonds separated by at least one bond from one another and from position 1 may each be fused with a phenyl radical, the radical attached to the saturated carbon atom in position 1 in a bi- or tricyclic ring system thus formed bonded hydrogen atom through a cis-alkylamino-carbonyl ,.
  • Di- (C ⁇ -5- alkyl) amino-carbonyl-., Phenyl -C ⁇ . 3 -alkylamino-carbonyl or C- ⁇ -5-alkoxycarbonyl group in which terminal methyl groups may each be completely or partially fluorinated, may be replaced,
  • a phenyl ring can be fused to the above-mentioned 5- or 6-membered heteroaryl groups via two adjacent carbon atoms and the bicyclic heteroaryl groups thus formed can be bonded via the heteroaromatic or carbocyclic part,
  • a phenyl-C2-5 alkenylene-CH2-, phenyl-C2-5 alkynylene-CH 2 -, heteroaryl-C 2 -5-alkenylene-CH 2 - or heteroaryl-C 2 - 5 alkynylene CH 2 group in which a hydrogen atom of the methyl group in position 1 by a C- ⁇ - may be replaced 3 alkyl group and independently thereof the phenyl and the heteroaryl moiety by fluorine, chlorine or bromine atoms, by alkyl C ⁇ - 6 , C 3-7 cycloalkyl, trifluoromethyl, d-3 alkoxy, phenyl, heteroaryl, or cyano groups may be mono- or di-substituted, wherein the substituents may be the same or different and the disubstitution is excluded by two aromatic groups .
  • heteroaryl is a 5-membered heteroaryl group bonded via a carbon or nitrogen atom
  • an imino group optionally substituted by a C 1-3 -alkyl group, an oxygen or sulfur atom,
  • a phenyl ring can be fused to the above-mentioned 5- or 6-membered heteroaryl groups via two adjacent carbon atoms and the bicyclic heteroaryl groups thus formed can be bonded via the heteroaromatic or carbocyclic part,
  • R b is optionally substituted by fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms, by C ⁇ _ alkyl, C 2 - 7 cycloalkyl, trifluoromethyl - 4 alkenyl, C 2 - alkynyl, C 3 Hydroxy, C 1-3 -alkoxy, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy,.
  • a b represents a bond
  • a -CH 2 -, - (CH 2 ) 2-, sulfonyl or carbonyl group may also be bonded via a nitrogen atom and the
  • a phenyl ring can be fused to the above-mentioned 5- or 6-membered heteroaryl groups via two adjacent carbon atoms and the bicyclic heteroaryl groups thus formed can be bonded via the heteroaromatic or carbocyclic part,
  • one or two hydrogen atoms may each be replaced by a C ⁇ _ 3 alkyl group and / or
  • the methylene group in the 4-position of a 6- or 7-membered cycloalkyl radical by an oxygen or sulfur atom, by a sulfinyl, sulfonyl or by an optionally C 1 -C 3 -alkyl radical, C ⁇ . 3 alkyl-carbonyl, C ⁇ -3 alkoxy-carbonyl, C ⁇ -3 alkyl-aminocarbonyl or di- (C ⁇ - 3 alkyl) aminocarbonyl group substituted imino group may be substituted or
  • the two hydrogen atoms of the methylene group in the 3-position of a cyclopentyl group or in the 3- or 4-position of a cyclohexyl or cycloheptyl group by an n-butylene, n-pentylene, n-hexylene, 1,2-ethylenedioxy or 1,3-propylenedioxy group may be replaced and in the rings thus formed one or two hydrogen atoms may be replaced by C 1-3 -alkyl groups,
  • the cycloalkyl part may be condensed with a phenyl ring or
  • one or two hydrogen atoms in each case by a C- ⁇ -3 alkyl group may be replaced and / or
  • Imino nitrogen atom linked -CH 2 - group may be replaced by a carbonyl group or an imino nitrogen-linked - (CH 2 ) 2 - group by a
  • -CO-NR 8 - group can be replaced or one with the imino nitrogen atom linked - (CH 2 ) 3 - group by a
  • R 8 is a hydrogen atom or represents C- ⁇ - 3 alkyl group
  • a b is a bond, an oxygen or sulfur atom, an -NH-, -N (-C 3 -alkyl) -, sulfinyl, sulfonyl or a carbonyl group,
  • a bonded to a carbon atom of hydrogen atom or / and bound to a nitrogen atom hydrogen atom may each be replaced by a C- ⁇ - 3 alkyl group and where a hetero atom of the group A do not b with a nitrogen atom a 5-membered heteroaryl group the group R b is linked,
  • E b is optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C ⁇ - alkyl group, by a trifluoromethyl, hydroxy, C ⁇ . 3 -alkoxy, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, amino, C 3 -alkylamino, Di- (C 3 -alkyl) amino, amino-C ⁇ . 3 -alkyl-, C ⁇ - 3 -alkylamino -C. 3 -alkyl-, di- (C ⁇ .3-alkyl) amino-C ⁇ . 3 -alkyl, acetylamino, propionylamino, acetyl, propionyl, carboxy, C ⁇ .
  • R c assumes the meanings mentioned above for R b , wherein a reference to A b is to be replaced by a reference to A c ,
  • a c assumes the meanings mentioned above for A b , wherein a reference to R b is to be replaced by a reference to R c ,
  • E c is a 5-membered heteroarylene group bonded via two carbon atoms or via a carbon atom and an imino nitrogen atom, where the imino nitrogen atom of the heteroarylene group is not linked to a heteroatom of the group A c and where the heteroarylene group
  • a phenyl ring may be fused to the above-mentioned 5-membered, one or two heteroatom group-containing heteroarylene groups and the above-mentioned 6-membered heteroarylene groups via two adjacent carbon atoms, and the bicyclic heteroarylene groups thus formed may be bonded through the heteroaromatic and / or carbocyclic portion can,
  • R 6 and R 7 together form an n-alkylene bridge having 3 to 6 carbon atoms, in
  • one or two hydrogen atoms may each be replaced by a C 1-3 alkyl group and / or
  • a -CH 2 -CH 2 group may be replaced by a 1, 2-linked phenylene group, by fluorine, chlorine or bromine atoms, by C ⁇ -3 alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, C ⁇ - 3 alkoxy , Trifluoromethoxy, amino, C 3 -alkylamino, di (C 3 -3 alkyl) amino, acetylamino, propionylamino, acetyl, propionyl, C ⁇ _ 3 alkoxy-carbonyl, aminocarbonyl, C ⁇ _ 3 -alkylamino-carbonyl, cyano, phenyloxy or phenyl-C ⁇ -3 -alkyl groups may be mono- or disubstituted, with a disubstitution is excluded with the latter group, wherein the above-mentioned phenyloxy and phenyl-d- 3 -alkyl in the phenyl part, by a fluorine, chlorine or bromine
  • a methylene group in position 1 in an n-butylene, n-pentylene or n-hexylene group may be replaced by a carbonyl group
  • the hydrogen atoms may be replaced in the mentioned in the definition of the above groups C ⁇ -3 alkyl and alkoxy partially or totally substituted by fluorine atoms, and
  • alkyl and alkoxy groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals or in the alkyl parts having more than two carbon atoms contained in groups of the formula I defined above may be straight-chain or branched, unless stated otherwise.
  • the carboxy groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals may be replaced by a group convertible in vivo into a carboxy group or by a group negatively charged under physiological conditions,
  • amino and imino groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals can each be substituted by a residue which can be split off in vivo and thus be present in the form of a prodrug residue.
  • Such groups are described, for example, in WO 98/46576 and N.M. Nielsen et al. in International Journal of Pharmaceutics 39, 75-85 (1987).
  • a convertible in vivo into a carboxy group is, for example, a hydroxymethyl group, an esterified carboxy group with an alcohol in which the alcoholic moiety is preferably a C- ⁇ - 6 alkanol, a phenyl-C ⁇ - 3 -alkanol, a C 3- 9 -Cycloalkanol, wherein a C 5-8 cycloalkanol may additionally be substituted by one or two C 1-3 alkyl groups, a Cs-s-cycloalkanol in which a methylene group in the 3- or 4-position by an oxygen atom or by an optionally by a C 1-3 alkyl, phenyl-3 C ⁇ _ alkyl, phenyl-C ⁇ -3 alkoxy carbonyl or C 2 - 6 alkanoyl group substituted imino group is replaced and the cycloalkanol moiety may additionally be substituted by one or two d-3 alkyl, a C.
  • R p is a Ci-s-AIkyl-, C 5 _ 7 -cycloalkyl, ds-alkyloxy, C 5-7 -cycloalkyloxy, phenyl or
  • R q represents a hydrogen atom, a C 1-3 -alkyl, C 3-8 -cycloalkyl or phenyl group and
  • R r is a hydrogen atom or a C 3 alkyl group represents,
  • a group negatively charged under physiological conditions for example a tetrazol-5-yl, phenylcarbonylaminocarbonyl, trifluoromethylcarbonylaminocarbonyl, C 1-6 -alkylsulfonylamino, phenylsulfonylamino, benzylsulfonylamino, trifluoromethylsulfonylamino, C 1-6 -alkylsulfonylaminocarbonyl -, Phenylsulfonylaminocarbonyl-, Benzylsulfonylaminocarbonyl- or perfluoro -C. 6- alkylsulfonylaminocarbonyl group
  • an imino or amino group in vivo radical such as a hydroxy group
  • an acyl group such as a mono- 3 alkoxy optionally substituted by fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms, by alkyl or C ⁇ _ or C ⁇ -3 disubstituted phenylcarbonyl group, where the substituents may be the same or different, a pyridinoyl group or a -C.- 6- alkanoyl group such as the formyl, acetyl, propionyl, butanoyl, pentanoyl or hexanoyl group, a 3,3,3-trichloropropionyl or allyloxycarbonyl group, a C 16 -alkoxycarbonyl or C ⁇ . ⁇ 6 -Alkylcarbonyloxy distr, in which hydrogen atoms may be wholly or partially replaced by fluorine or chlorine atoms, such as methoxy
  • 6 -alkoxycarbonyl group such as the benzyloxycarbonyl, phenylethoxycarbonyl or phenylpropoxyearbonyl group, a 3-amino-propionyl group in which the amino group mono- or disubstituted by G ⁇ - 6 ⁇ Alky!
  • R s and R t which may be the same or different, represent hydrogen atoms or d-3-alkyl groups
  • Xi to X4 are defined as mentioned above,
  • a a is a bond, an oxygen atom, an -NH-, -N (d- 3- alkyl) -, sulfonyl or carbonyl group, one of the groups -CH 2 -, - (CH 2 ) 2 -, - NH-CH 2 -, -CH 2 -NH-, -NH-CO-, -CO-NH-, -NH-SO 2 - or - SO 2 -NH-,
  • 3- alkyl group can be replaced and wherein a heteroatom of the group A a is not linked to a nitrogen atom of a 5-membered heteroaryl group of the group R a ,
  • R a is a phenyl group
  • a C 3-7 cycloalkyl group wherein the methylene group in the 4-position of a 6-membered cycloalkyl group through an oxygen or sulfur atom, through a sulfonyl group or an optionally by a C ⁇ - 3 alkyl, phenyl, C ⁇ -4 alkyl-carbonyl or C ⁇ - 4 - Alkoxy-carbonyl group substituted imino group may be replaced,
  • one or two hydrogen atoms in each case by a -C. 3- alkyl group may be replaced or / and
  • a -CH 2 - group linked to the imino nitrogen atom may be replaced by a carbonyl group or a - (CH 2 ) 2 - group linked to the imino nitrogen atom by a -CO-NR 8 - May be replaced or a group linked to the imino nitrogen atom - (CH 2 ) 3- group may be replaced by a -CO-NR 8 -CO- group,
  • R 8 represents a hydrogen atom or a C 3 alkyl group
  • R 5 is a hydrogen atom or a C 1-3 -alkyl group
  • R 9 is a hydrogen atom, a C 5 alkyl group, a terminal by an amino, C ⁇ -3-alkylamino, di- (3 C ⁇ - -alkyl) -amino or C 5 alkoxy carbonyl-amino group substituted -C 2 - 3 alkyl group, a carboxy-d- 3- alkyl, C ⁇ _ 3 alkoxy-carbonyl -C. 3 -alkyl-, phenyl-, phenyl- C 3 -alkyl, C 5 -alkylcarbonyl or phenylcarbonyl group or R 9 together with R 6 represents a - (CH 2 bridge in which p is the number 2 or 3 .
  • heteroarylene above in the carbon skeleton by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 3 alkyl group, by a cyclopropyl, trifluoromethyl, 3 C ⁇ _ alkoxy, trifluoromethoxy, C ⁇ - 3 alkylamino, di - (C ⁇ - 3 -alkyl) amino, acetylamino, N- (-C-3-alkyl) -acetylamino, acetyl, d -3 -Al-kylamino-carbonyl or di- (C ⁇ -3 -alkyl) amino carbonyl group can be substituted,
  • R 6 is a hydrogen atom or a C ⁇ - 4 alkyl group
  • R 7 is a d. 6- alkyl group, a straight-chain C 2 - 6 alkyl group which is terminally substituted by an amino, C ⁇ . 3- Alkylamino- or di- (C ⁇ _ 3 -alkyl) -amino group is substituted,
  • Phenyl-C 3 -alkylamino-carbonyl, carboxy or C 3 -alkoxy-carbonyl may be replaced or
  • the methylene group in the 4-position of a 6- or 7-membered cycloalkyl radical by an optionally substituted by a phenyl, Ci- ⁇ -alkyl-carbonyl, benzoyl, phenyl (C 3 -3 alkyl) carbonyl, Phenylaminocarbonyl- , N- (C ⁇ - 3 alkyl) -phenylaminocarbonyl, phenyl-C ⁇ -3 -alkylamino-carbonyl or N- (-C 3 alkyl) -phenyl-C ⁇ -3 -alkyl-amino-carbonyl group substituted imino be replaced can or
  • one or two single bonds separated by at least one bond from one another and from position 1 may each be fused with a phenyl radical, the radical attached to the saturated carbon atom in position 1 in a bi- or tricyclic ring system thus formed bonded hydrogen atom by a C ⁇ _ 3 alkylamino-carbonyl, di- (C ⁇ - 3 -alkyl) amino-carbonyl or C ⁇ - 5 alkoxy-carbonyl group in which terminal methyl groups may each be wholly or partially fluorinated, may be replaced,
  • an imino group optionally substituted by a C 1-3 -alkyl or trifluoromethyl group, an oxygen or sulfur atom or
  • an imino group optionally substituted by a C 1-3 -alkyl group or an oxygen or sulfur atom and additionally containing a nitrogen atom,
  • R b is optionally substituted by fluorine, chlorine or bromine atoms, by d-3-alkyl, cyclopropyl, trifluoromethyl, hydroxy, C 3 -alkoxy, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, amino, C ⁇ - 3- Alkylamino-, di- (C ⁇ - 3 -alkyl) amino, acetylamino, acetyl, carboxy, d -3 alkoxy-carbonyl, aminocarbonyl, -C. 3 alkyl amino-carbonyl, di- (C ⁇ -3 alkyl) amino-carbonyl or cyano groups mono- or disubstituted phenyl wherein the substituents may be identical or different,
  • a b represents a bond
  • a -CH 2 -, - (CH 2 ) 2-, sulfonyl or carbonyl group may also be bonded via a nitrogen atom and the
  • one or two hydrogen atoms may each be replaced by a d -3 -alkyl group and / or
  • the two hydrogen atoms of the methylene group in the 3-position of a cyclopentyl group or in the 3- or 4-position of a cyclohexyl or cycloheptyl group by an n-butylene, n-pentylene, n-hexylene, 1, 2-ethylenedioxy or 1,3-propylenedioxy group may be replaced, a 4- to 7-membered cycloalkyleneimino group in which
  • the cycloalkyl part may be condensed with a phenyl ring or
  • one or two hydrogen atoms may each be replaced by a C 1-3 alkyl group or / and
  • a -CH 2 - group linked to the imino nitrogen atom may be replaced by a carbonyl group
  • a b is a bond, an oxygen atom, an -NH-, -N (-C 3 -alkyl) -, sulfonyl or a carbonyl group,
  • E b is a optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 4 alkyl group, by a trifluoromethyl, hydroxy, d- 3 alkoxy, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, amino, C ⁇ , 3- Alkylamino-, di- (C ⁇ - 3 -alkyl) amino, acetylamino, acetyl, carboxy, d- 3 -alkoxycarbonyl, C ⁇ - 3 -alkoxy-carbonyl-C ⁇ - 3 -alkyl, aminocarbonyl -, C ⁇ _ 3 -Alkylamino-carbonyl, di- (C ⁇ - 3 -alkyl) amino-carbonyl or cyano group substituted phenylene group, or
  • R c assumes the meanings mentioned above for R, wherein a reference to A b is to be replaced by a reference to A °,
  • a c is a bond, an oxygen atom, a -CH 2 -, -NH-, -N (C 1, 3 -alkyl) - > -NH-CO-, -CO-NH- or carbonyl group,
  • heteroatom of the group A c is not linked to a nitrogen atom of a 5-membered heteroaryl group of the group R c , and
  • E c is a 5-membered heteroarylene group bonded via two carbon atoms or via a carbon atom and an imino nitrogen atom, where the imino nitrogen atom of the heteroarylene group is not linked to a heteroatom of the group A c and where the heteroarylene group
  • R ⁇ and R 7 together represent an n-alkylene bridge having 4 or 5 carbon atoms in which
  • a hydrogen atom may be replaced by a C ⁇ -3 alkyl group and / or a -CH 2 -CH 2 group may be replaced by a 1, 2-linked phenylene group by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a d -3-alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, d- 3 -alkoxy, trifluoromethoxy, amino, C ⁇ .
  • 3- alkyl group may be substituted,
  • the methylene group in position 3 of an n-pentylene group atom by an oxygen may be replaced by a sulfonyl group or an optionally by a C 3 alkyl or C-3 carbonyl-alkyl substituted imino group,
  • carbon skeleton may additionally by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 3 alkyl group , by a trifluoromethyl, hydroxy, C ⁇ _ 3 -alkoxy, trifluoromethoxy, amino, C 3 -alkylamino, acetylamino, acetyl, C ⁇ .3-alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C ⁇ .3- Alkylamino-carbonyl or cyano group may be substituted,
  • alkyl and alkoxy groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals or in the alkyl parts having more than two carbon atoms contained in the above-defined groups of the formula I may be straight-chain or branched, unless otherwise stated,
  • radicals can each be substituted by a radical cleavable in vivo
  • Xi is the group CR 1 ,
  • X 2 is the group CR 2 ,
  • X 4 is the group CR 4 or
  • one of the groups X 1 to X 4 is a nitrogen atom and the remaining of the groups X 1 to X 4, three of the groups CR 1 to CR 4,
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 each represent a hydrogen atom or
  • one or two of the groups R 1 to R 4 independently of one another in each case a fluorine, chlorine or bromine atom, a d -3 alkyl group, a trifluoromethyl, amino, d- 3- alkylamino or di (C 1-3 -alkyl) -amino group and the remaining groups R 1 to R 4 each represent a hydrogen atom,
  • R 4 may additionally together with R 5 have the meaning of a - (CH 2 ) n bridge, in which n represents the number 1, 2 or 3, and A a is a bond, an oxygen atom, a -CH 2 -, - (CH 2 ) 2-, -NH-, -N (-C 3 alkyl) -, sulfonyl or carbonyl group or one via the carbon or sulfur atom -NH-CH 2 -, -NH-CO-, -NH-SO 2 - group linked to the group R a in formula (I),
  • R a is a phenyl or pyridinyl group
  • a nitrogen atom of the pyrrolyl, pyrazolyl and imidazolyl group may be substituted by a C 1-3 -alkyl group and the phenyl group and the abovementioned heteroaromatic groups in the carbonyl skeleton by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 1-3 -alkyl group.
  • trifluoromethyl may be substituted d- 3 -alkoxy, trifluoromethoxy, amino, C ⁇ .3 -alkylamino, di- (C ⁇ .3-alkyl) amino or cyano group
  • the methylene group in position 4 of a 6-membered cycloalkyleneimino group may be substituted by a methyl group or replaced by an oxygen or sulfur atom or by an imino group optionally substituted by a d -3 -alkyl group, or
  • a -CH 2 group linked to the imino nitrogen atom may be replaced by a carbonyl group or a - (CH 2 ) 2 group linked to the imino nitrogen atom may be replaced by a -CO-NR 8 - group or a - (CH 2) 3 group linked to the imino nitrogen atom may be replaced by a -CO-NR 8 -CO- group,
  • R 8 represents a hydrogen atom or a C 1-3 -alkyl group
  • R 5 is a hydrogen atom or a C 1-3 -alkyl group
  • R 9 is a hydrogen atom, a 3 C ⁇ - alkyl group, a terminal by an amino, C ⁇ -3-alkylamino, di- (3 C ⁇ - alkyl) amino or C ⁇ - 4 alkoxy carbonyl-amino group substituted -C- 2-3- alkyl group, a carboxy-C ⁇ - 3 -alkyl, Ci-s-alkoxycarbonyl-Ci-s-alkyl or -C.
  • R 9 represents 3- alkylcarbonyl group or R 9 together with R 6 represents a - (CH 2 ) P - bridge, in which p denotes the number 2 or 3,
  • heteroarylene in the carbon skeleton by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a d -3 alkyl, trifluoromethyl, C ⁇ alkoxy- -3 -AI-, trifluoromethoxy, amino, C ⁇ -3 alkylamino , Di- (d -3 -alkyl) amino, acetylamino or cyano group may be substituted,
  • R 6 is a hydrogen atom or a C 1-3 -alkyl group
  • R 7 is a C ⁇ -6 alkyl group
  • one or two single bonds separated by at least one bond from one another and from position 1 may each be condensed with a phenyl radical, wherein in a bi-or tricyclic ring system thus formed the hydrogen atom bonded to the saturated carbon atom in position 1 is replaced by a C 1-3 -alkylamino-carbonyl- or di- (C 1-3 -alkyl) -amino-carbonyl group, in which terminal methyl groups may in each case be completely or partially fluorinated, may be replaced,
  • a nitrogen atom of the pyrrolyl, pyrazolyl and imidazolyl group by a C ⁇ -3 alkyl or trifluoromethyl group may be substituted and the phenyl group and the above-mentioned heteroaromatic groups in the carbon skeleton by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 4 alkyl, trifluoromethyl, C ⁇ -3 alkoxy, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, d ⁇ Alkoxy-carbonylamino-ds-alkyl, amino, C 1-3 -alkylamino, di- (C 1-3 -alkyl) amino or cyano group may be substituted,
  • Trifluoromethyl, C ⁇ _ 3 alkoxy, phenyl or cyano group may be substituted,
  • R b is optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 1-3 -alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, d -3- alkoxy, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, carboxy or d - 3- alkoxy-carbonyl group substituted phenyl group,
  • a b is a bond
  • Alkyl group substituted imino group and two nitrogen atoms an optionally by a.
  • heteroaryl radicals in the carbon skeleton by a fluorine, chlorine or bromine atom by a C ⁇ - 3 alkyl, trifluoromethyl, phenyl, C ⁇ -3 alkoxy, trifluoromethoxy, amino; Mono-substituted C 1-3 alkylamino, di- (3 C ⁇ - alkyl) amino or acetylamino group, or, with the exception of containing more than two heteroatoms 5-membered heteroaryl selected by a C ⁇ -4 alkyl group, and a substituent selected from fluorine, chlorine, bromine, C1-3 alkyl, trifluoromethyl, phenyl, d-, 3 alkoxy, and trifluoromethoxy may also be disubstituted,
  • the two hydrogen atoms of the methylene group in the 3-position of a cyclopentyl group or in the 3- or 4-position of a cyclohexyl group may be replaced by an n-butylene, n-pentylene or 1, 2-ethylenedioxy group,
  • the cycloalkyl part may be condensed with a phenyl ring or
  • a hydrogen atom may be replaced by a -C 3 alkyl group and / or in each case the carbon atom in position 4 of a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino membered 7 by a 4- to Cycloalkylenimino-, phenyl or 4- (C ⁇ -3 alkyl) -1, 2,4-triazol-3-yl group may be substituted can or
  • the two hydrogen atoms of the methylene group in position 3 of a 5-membered or in position 3 or 4 of a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group may be replaced by an n-butylene, n-pentylene or 1,2-ethylenedioxy group,
  • a b is a bond, an oxygen atom, a -CH 2 -, -NH-, -O-CH 2 , carbonyl, -NH-CO or -CO-NH group,
  • E is an optionally by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 3 alkyl, trifluoromethyl, C 1-3 -alkoxy, trifluoromethoxy, amino, C ⁇ - 3 alkylamino, di- (C ⁇ - 3- alkyl) amino, acetylamino or d- 3 -alkoxycarbonyl group substituted phenylene group, or
  • R c is an optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a -C 3-alkyl, trifluoromethyl, C 3 alkoxy, trifluoromethoxy, carboxy or C 3 -alkoxy-carbonyl substituted phenyl group or
  • the cycloalkyl part may be condensed with a phenyl ring or a hydrogen atom may be replaced by a C ⁇ -3 alkyl group and / or
  • the two hydrogen atoms of the methylene group in position 3 of a 5-membered or in position 3 or 4 of a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group may be replaced by an n-butylene, n-pentylene or 1,2-ethylenedioxy group,
  • a c is a bond
  • E c is a five-membered heteroarylene group bound via two carbon atoms
  • a hydrogen atom may be replaced by a C ⁇ -3 alkyl group and / or
  • a -CH 2 -CH 2 group may be replaced by an optionally substituted by a phenyloxy or benzyl 1, 2-linked phenylene group, wherein
  • the phenyloxy or benzyl group in the aromatic moiety and the phenylene group independently of one another by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 1-3 -alkyl, trifluoromethyl, C 1-3 -alkoxy, trifluoromethoxy, amino, C 1-6 -alkyl, 3- alkylamino, di- (C 3 -alkyl) amino, acetylamino, d 3 -alkoxy-carbonyl or cyano group may be substituted,
  • 3- alkyl group may be monosubstituted or disubstituted by a phenyl group and a cyano group,
  • phenyl groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals are denoted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 1-3 -alkyl group. by a trifluoromethyl, d- 3 -alkoxy, trifluoromethoxy, phenyl, amino, C ⁇ . 3- alkylamino, acetylamino, C ⁇ _ 3 alkoxycarbonyl or cyano group may be substituted,
  • the alkyl and alkoxy groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals or in the alkyl parts having more than two carbon atoms contained in the above-defined groups of the formula I may be straight-chain or branched, unless otherwise stated, the carboxy groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals may be replaced by a group convertible in vivo into a carboxy group or by a group negatively charged under physiological conditions and / or
  • Xi is the group CR 1 ,
  • X 2 is the group CR 2 ,
  • X 4 is the group CR 4 or
  • one of the groups Xi to X 4 is a nitrogen atom and the remaining groups Xi to X 4 are three of the groups CR 1 to CR 4 ,
  • R 1, D R2, n R3 and R each represents a hydrogen atom or
  • one or two of the groups R 1 to R 4 independently of one another each represent a fluorine, chlorine or bromine atom, a C 1-3 -alkyl group, a trifluoromethyl-, Amino, C ⁇ . 3- Alkylamino- or di- (C ⁇ - 3 -alkyl) -amino group and the remaining of the groups R 1 to R 4 each represent a hydrogen atom,
  • R 4 may additionally together with R 5 have the meaning of a - (CH 2 ) n bridge, in which n represents the number 1, 2 or 3, and
  • a a is a bond, an oxygen atom, a -CH 2 -, - (CH 2 ) 2 -, -NH-, -N (-C 3 alkyl) -, sulfonyl or carbonyl group or one via the carbon or sulfur atom -NH-CH 2 -, -NH-CO-, -NH-SO 2 - group linked to the group R a in formula (I),
  • R a is a phenyl or pyridinyl group
  • a nitrogen atom of the pyrrolyl, pyrazolyl and imidazolyl group can be substituted by a C 3 alkyl group and the phenyl group and the above-mentioned heteroaromatic groups in the carbon skeleton by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 3 alkyl , trifluoromethyl, C ⁇ _ 3 -alkoxy, trifluoromethoxy, amino, C ⁇ -3 alkylamino, di- (C ⁇ . 3 alkyl) amino or cyano group can be substituted,
  • Group may be replaced by a carbonyl group or one associated with the imino nitrogen atom - (CH 2) 2- group by a
  • -CO-NR 8 - group can be replaced or one with the imino nitrogen atom linked - (CH 2 ) 3 - group by a
  • R 8 is a hydrogen atom or a -C. Represents 3- alkyl group
  • R 5 is a hydrogen atom or a -C. 3- alkyl group
  • R 6 is a hydrogen atom or a C 1-3 -alkyl group
  • R 7 is a terminal by a C 3 - 7 cycloalkyl substituted d- C4 alkyl group, wherein
  • a hydrogen atom in the 4-position of a cyclohexyl radical through a d -5 -alkoxy-, d. 3 -alkoxy-C ⁇ -3 alkyl, phenyl-C 1-3 alkoxy-methyl, phenyl-C ⁇ - 3 alkylamino, phenyl-2 C ⁇ - alkyl-carbonylamino, benzoylamino, phenylaminocarbonyl, phenyl C 3 -alkyl-aminocarbonyl, carboxy or C 3 -alkoxy-carbonyl group may be replaced or
  • one or two single bonds separated by at least one bond from one another and from the position 1 can each be condensed with a phenyl radical, in which case a bi or a radical formed in such a way Tricyclic ring system bound to the saturated carbon atom in position 1 hydrogen atom by a C ⁇ _ 3 alkylamino-carbonyl or di- (C ⁇ - 3 -alkyl) amino-carbonyl group in which terminal methyl groups may each be wholly or partially fluorinated, may be replaced .
  • a nitrogen atom of the pyrrolyl, pyrazolyl and imidazolyl group can be substituted by a C 3 alkyl or trifluoromethyl group and the phenyl group and the above-mentioned heteroaromatic groups in the carbon skeleton by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 4 alkyl, trifluoromethyl, C ⁇ - 3 alkoxy, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, C ⁇ -4 alkoxy-carbonylamino-C ⁇ -3 alkyl, amino, d -3 alkylamino, di- (C 1-3 alkyl) amino or cyano group may be substituted,
  • R b is a optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 3 alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, C ⁇ -3 alkoxy, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, carboxy or C ⁇ . 3- alkoxy-carbonyl group substituted phenyl group,
  • a b is a bond, may also be bonded via a nitrogen atom and the imino group optionally substituted by a C 1-3 -alkyl group, an oxygen or sulfur atom,
  • an imino group optionally substituted by a C 1-3 -alkyl group or an oxygen or sulfur atom and additionally a nitrogen atom or
  • the two hydrogen atoms of the methylene group in the 3-position of a cyclopentyl group or in the 3- or 4-position of a cyclohexyl group may be replaced by an n-butylene, n-pentylene or 1, 2-ethylenedioxy group,
  • the cycloalkyl part may be condensed with a phenyl ring or
  • a hydrogen atom may be replaced by a C ⁇ -3 alkyl group and / or
  • each of the carbon atom in position 4 of a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group is substituted by a 4- to 7-membered cycloalkyleneimino, phenyl or 4- (d- 3- alkyl) -1, 2,4-triazol-3-yl group can be or
  • the two hydrogen atoms of the methylene group in position 3 of a 5-membered or in position 3 or 4 of a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group may be replaced by an n-butylene, n-pentylene or 1,2-ethylenedioxy group,
  • a b is a bond, an oxygen atom, a -CH 2 -, -NH-, -O-CH 2 -, carbonyl-, -NH-CO- or -CO-NH- group,
  • E b is optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 1-3 -alkyl, trifluoromethyl, C 1-3 -alkoxy, trifluoromethoxy, amino, C 1-3 -alkylamino, di (C 1-4 -alkyl ), 3 alkyl) amino, acetylamino or C ⁇ -3 alkoxy carbonyl group represents substituted phenylene group, or
  • R G is optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a. 3- alkyl, trifluoromethyl, d- 3- alkoxy, trifluoromethoxy, carboxy or C ⁇ _ 3 alkoxy-carbonyl substituted phenyl group or
  • the cycloalkyl part may be condensed with a phenyl ring or
  • a hydrogen atom may be replaced by a d- 3 -Alkyilitis and / or
  • the two hydrogen atoms of the methylene group in position 3 of a 5-membered or in position 3 or 4 of a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group may be replaced by an n-butylene, n-pentylene or 1,2-ethylenedioxy group,
  • a c is a bond
  • E c is a five-membered heteroarylene group bound via two carbon atoms
  • an imino group optionally substituted by a C 1-3 -alkyl group, an oxygen or sulfur atom, optionally substituted by a C ⁇ -3 alkyl substituted imino group or an oxygen or sulfur atom and additionally a nitrogen atom or
  • R 6 and R 7 together represent an n-alkylene bridge having 4 or 5 carbon atoms, in
  • a hydrogen atom may be replaced by a C 3 alkyl group and / or
  • a -CH 2 -CH 2 group may be replaced by an optionally substituted by a phenyloxy or benzyl 1, 2-linked phenylene group, wherein
  • the phenyloxy or benzyl group in the aromatic part and the phenylene independently of one another by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C ⁇ _ 3 alkyl, trifluoromethyl, C ⁇ -3 alkoxy, trifluoromethoxy, amino, C ⁇ .
  • 3- alkylamino, di- (C ⁇ - 3 -alkyl) amino, acetylamino, C ⁇ _3-alkoxy-carbonyl or cyano group may be substituted, or the carbon atom in position 3 of an n-pentylene group through a terminal by an amino, d- 3 alkylamino, di (C ⁇ - 3 alkyl) amino, acetylamino or N- (methyl) acetylamino group or a 5- to 7-membered cycloalkyleneimino group substituted C ⁇ monosubstituted -3 alkyl group or may be di-substituted by a phenyl group and a cyano group,
  • phenyl groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals are denoted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a d. 3- alkyl group, by a trifluoromethyl, C ⁇ _ 3 alkoxy, trifluoromethoxy, phenyl, amino, d -3 alkylamino, acetylamino, d -3 alkoxy carbonyl or cyano group may be substituted,
  • the carboxy groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals may be replaced by a group convertible in vivo into a carboxy group or by a group negatively charged under physiological conditions and / or
  • X 2 is the group CR 2 ,
  • X 4 is the group CR 4 ,
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 each represent a hydrogen atom or
  • one of the groups R 1 to R represent a fluorine, chlorine or bromine atom, a C ⁇ -3 alkyl group or a trifluoromethyl group and the remaining of the groups R 1 to R 4 each represents a hydrogen atom,
  • a a is a bond, an oxygen atom, a -CH 2 -, - (Cl - ⁇ )? .-; i NH->, or -N (C ⁇ -3 alkyl) group,
  • R a represents a phenyl, 2-pyridinyl, 3-pyridinyl or 4-pyridinyl group
  • nitrogen atom of the pyrrolyl group may be substituted by a C 1-3 alkyl group and the phenyl group and the above-mentioned heteroaromatic groups in the carbon skeleton may be substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 1-3 alkyl or trifluoromethyl group can,
  • R 5 is a hydrogen atom
  • R 6 is a hydrogen atom or a C 3 alkyl group
  • R 7 is the group R d -CH 2 - or R d -CH 2 -CH 2 -, in which one hydrogen atom of the methylene group in position 1 may be replaced by a C 1-3 alkyl group or a cyclopropyl group and in which
  • R d is a phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-pyridinyl, 3-pyridinyl, 4-pyridinyl, 2-pyrimidinyl or 5-pyrimidinyl group,
  • phenyl group and the above-mentioned heteroaromatic groups in the carbon skeleton by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 4 alkyl, trifluoromethyl d-, 3 alkoxy or fluoromethoxy group may be substituted,
  • the group R b -A b -E b -CH 2 - may be replaced a hydrogen atom of the methyl group in position 1 by a methyl group and in the O 03/05720
  • R b is an optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C ⁇ - alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, methoxy, carboxy or methoxycarbonyl-substituted phenyl group,
  • a pyrrolyl pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxadiazole or thiadiazolyl group bonded via a carbon atom or, if A b is a bond, also via a nitrogen atom, in which one to a nitrogen atom -bonded hydrogen atom may be replaced by a C 3 alkyl group,
  • the two hydrogen atoms of the methylene group in the 3-position of the cyclopentyl group or in the 4-position of the cyclohexyl group may be replaced by an n-butylene, n-pentylene or 1,2-ethylenedioxy group,
  • the compounds of general formula I can be prepared by processes known from the literature, for example by the following processes: - 66 -
  • Xi to X 4 , R a , A a , R 5 and Het are defined as mentioned above and Z is a
  • R 6 and R 7 are defined as mentioned above.
  • reaction is conveniently carried out with a corresponding halide or anhydride of general formula II in a solvent such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, acetonitrile or sulfolane optionally in the presence of an inorganic or organic base at temperatures between -20 and 200 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 160 ° C performed.
  • an acid activating agent e.g. B.
  • Xi to X 4 , R a and A a are as defined above and Z represents a carboxy group or a reactive derivative of a carboxy group,
  • R 5 to R 7 and Het are defined as mentioned above.
  • reaction can be carried out according to the conditions mentioned above in process (a).
  • a compound of the general formula I which contains an olefinic double bond or a C-C triple bond it may be converted by means of catalytic hydrogenation into a corresponding alkyl or alkylene compound of the general formula I.
  • the subsequent acylation or sulfonylation is optionally in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane with a corresponding acyl or sulfonyl derivative optionally in the presence of a tertiary organic base or in the presence of an inorganic base or in the presence of a dehydrating agent, for example in the presence of isobutyl chloroformate, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, sulfuric acid, methanesulphonic acid, p-toluenesulphonic acid, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide / N Hydroxysuccin
  • the post-alkylation is optionally carried out in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane with an alkylating agent such as a corresponding halide or sulfonic acid ester, e.g.
  • methyl iodide ethyl bromide, dimethyl sulfate or benzyl chloride
  • a tertiary organic base preferably at temperatures between 0 and 100 ° C.
  • the subsequent reductive alkylation is conveniently carried out with a corresponding carbonyl compound such as formaldehyde, acetaldehyde, propionaldehyde, acetone or butyraldehyde in the presence of a complex metal hydride such as sodium borohydride, lithium borohydride or sodium cyanoborohydride at a pH of 6-7 and at room temperature or in the presence a hydrogenation catalyst, eg with hydrogen in the presence of palladium / carbon, carried out at a hydrogen pressure of 1 to 5 bar.
  • methylation is preferably carried out in the presence of formic acid as the reducing agent at elevated temperatures, e.g. at temperatures between 60 and 120 ° C, carried out.
  • the subsequent esterification is optionally in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane, or particularly advantageously in an appropriate alcohol optionally in the presence of an acid such as hydrochloric acid or in the presence of a dehydrating agent, eg in the presence of isobutyl chloroformate, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide / N-hydroxysuccinimide or 1-hydroxybenzotriazole and, if appropriate additionally in the presence of 4-di
  • phosphine / carbon tetrachloride expediently at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 0 and 80 ° C, carried out.
  • the subsequent amidation is carried out by reacting a corresponding reactive carboxylic acid derivative with a corresponding amine optionally in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane, wherein the amine used can simultaneously serve as a solvent, optionally in the presence of a tertiary organic base or in the presence of an inorganic base or with a corresponding carboxylic acid in the presence of a dehydrating agent, eg in the presence of isobutyl chloroformate, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N
  • the subsequent catalytic hydrogenation is carried out with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon or platinum in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid, if appropriate with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 50.degree. but preferably at room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar performed.
  • a catalyst such as palladium / carbon or platinum
  • a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid, if appropriate with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 50.degree. but preferably at room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar performed.
  • optionally present reactive groups such as hydroxyl, carboxy, amino, alkylamino or imino groups can be protected during the reaction by conventional protecting groups, which are cleaved again after the reaction. - 71 -
  • the protective radical for a hydroxy group is trimethylsilyl, tert-butyl-dimethylsilyl, acetyl, benzoyl, methyl, ethyl, tert-butyl, trityl, benzyl or tetrahydropyranyl,
  • protective radicals for an amino, alkylamino or imino group the formyl, acetyl, trifluoroacetyl, ethoxycarbonyl, tert.-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, methoxybenzyl or 2,4-dimethoxybenzyl group and additionally the phthalyl group for the amino group consideration.
  • cleavage of a used protective moiety takes place; for example, hydrolytically in an aqueous solution !, e.g. in water, isopropanol / water, acetic acid, water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali metal base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide or aprotic, e.g. in the presence of iodotrimethylsilane, at temperatures between 0 and 120 ° C, preferably at temperatures between 10 and 100 ° C.
  • the cleavage of a silyl group can also be effected by means of tetrabutylammonium fluoride as described above.
  • the cleavage of a benzyl, methoxybenzyl or Benzyloxycarbonylrestes example, hydrogenolytically, for example with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate or glacial acetic acid optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 100 ° C, but preferably at temperatures between 20 and 60 ° C, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
  • the cleavage of a 2,4-dimethoxybenzyl radical is preferably carried out in trifluoroacetic acid in the presence of anisole. - 72 -
  • tert-butyl or tert-Butyloxycarbonylrestes is preferably carried out by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid or by treatment with iodotrimethylsilane optionally with the use of a solvent such as methylene chloride, dioxane, methanol or diethyl ether.
  • an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid
  • iodotrimethylsilane optionally with the use of a solvent such as methylene chloride, dioxane, methanol or diethyl ether.
  • Trifluoracetylrestes The cleavage of a Trifluoracetylrestes is preferably carried out by treatment with an acid such as hydrochloric acid optionally in the presence of a solvent such as acetic acid at temperatures between 50 and 120 ° C or by treatment with sodium hydroxide, optionally in the presence of a solvent such as tetrahydrofuran at temperatures between 0 and 50 ° C.
  • an acid such as hydrochloric acid
  • a solvent such as acetic acid
  • sodium hydroxide optionally in the presence of a solvent such as tetrahydrofuran at temperatures between 0 and 50 ° C.
  • the cleavage of a phthalyl radical is preferably carried out in the presence of hydrazine or a primary amine such as methylamine, ethylamine or n-butylamine in a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, oluol / water or. Dioxane at temperatures between 20 and 50 ° C.
  • the compounds of general formula I obtained can be separated into their enantiomers and / or diastereomers.
  • cis / trans mixtures can be separated into their cis and trans isomers, and compounds having at least one optically active carbon atom can be resolved into their enantiomers.
  • the cis- / trans mixtures obtained can be purified by chromatography into their cis and trans isomers, the compounds of general formula I which are obtained in racemates, by methods known per se (see Allinger NL and Eliel EL in " Topics in Stereochemistry ", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in their optical antipodes and compounds of general formula I having at least 2 asymmetric carbon atoms due to their physico-chemical differences according to known methods, eg by chromatography and / or fractional crystallization , into their diastereomers - 73 -
  • the separation of enantiomers is preferably carried out by column separation on chiral phases or by recrystallization from an optically active solvent or by reacting with a, with the racemic compound salts or derivatives such as esters or amides forming optically active substance, in particular acids and their activated derivatives or alcohols, and Separation of the thus obtained diastereomeric salt mixture or derivative, for example due to different solubilities, wherein from the pure diastereomeric salts or derivatives, the free antipodes can be released by the action of suitable agents.
  • optically active acids are, for example, the D and L forms of tartaric acid or dibenzoyltartaric acid, di-o-toluenoic, malic, mandelic, camphorsulfonic, glutamic, aspartic or. • China ⁇ ä .rSi be for example (+) An optically active alcohol - or. (-) - menthol and an optically active acyl group in amides, for example (+) - or (-) - carbonyl Menthyloxy- into consideration.
  • the resulting compounds of the formula I can be converted into their salts, in particular for the pharmaceutical application in their physiologically acceptable salts with inorganic or organic acids.
  • suitable acids are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid.
  • novel compounds of the formula I thus obtained if they contain an acidic group such as a carboxy group, can, if desired, subsequently be converted into their salts with inorganic or organic bases, in particular for the pharmaceutical application into their physiologically tolerated salts.
  • Suitable bases are, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, arginine, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine.
  • a compound of the general formula II is obtained, for example, by reacting a compound of the general formula
  • Z 1 represents a carboxy group or a reactive derivative of a carboxy group, with an amine of the general formula
  • R 5 and Het are defined as mentioned above and Z 2 represents a protective group for a carboxy group, followed by removal of the protective group.
  • the amines of general formula III are known from the literature or accessible by literature methods.
  • aromatic or heteroaromatic carboxylic acids according to the general formula IV are known from the literature or can be prepared by literature methods from corresponding aryl or heteroaryl starting materials. - 75 -
  • amino-heteroarylcarbonklarileamide according to the general formula V are also known from the literature or can be prepared in a simple manner from optionally substituted amino-heteroarylcarbonklaren by reaction with the corresponding amines or nitro-heteroarylcarbonklaren by reaction with the corresponding amines and subsequent reduction of the nitro group.
  • the compounds of general formula I and their physiologically acceptable salts have valuable pharmacological properties. These represent, in particular, valuable inhibitors of microsomal triglycerides. - 76 -
  • the compounds of the invention can be tested for their biological effects as follows:
  • Inhibitors of MTP were identified by a cell-free MTP activity assay. Solubilized liver microsomes from different species (eg rat, pig) can be used as MTP source.
  • Solubilized liver microsomes from different species eg rat, pig
  • MTP source e.g. rat, pig
  • the solution used to make donor vesicles contained 400 ⁇ M phosphatidylcholine, 75 ⁇ M cardiolipin and 10 ⁇ M [ 14 C] triolein (68.8 ⁇ Ci / mg).
  • a solution of 1.2 mM P osphatidylchoiin, 5 ⁇ M triolein and 15 ⁇ M [ 3 H] dipalmitoylphosphatidylcholine (108 mCi / mg) was used.
  • Vesicles are formed by wetting the dried lipids with test buffer and subsequent sonication. Vesicle populations of uniform size were obtained by gel filtration of the sonicated lipids.
  • the MTP activity test contains donor vesicles, acceptor vesicles and the MTP source in assay buffer. Substances were added from concentrated stock solutions containing DMSO, the final concentration of DMSO in the test was 0.1%. The reaction was started by addition of MTP.
  • n is the number 2, 3, 4 or 5
  • X is a carbon-carbon bond, an oxygen atom, a methylene, ethylene, imino or N- (C 1-3 -alkyl) -imino group,
  • Y a is a carbonyl or sulfonyl group
  • Yb represents the group - (CH 2) m -, where m is the number 2 or 3 and in which one hydrogen atom is replaced by a C 3 alkyl group or a nitrogen atom linked to a methylene group may be replaced by a carbonyl group,
  • R a is a d- ⁇ -alkoxy, phenyl-d -3 -alkoxy or amino group, wherein the amino group by C. May be mono- or disubstituted 3- alkyl, phenyl-d- 4- alkyl or phenyl groups and the substituents may be the same or different,
  • a phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, phenoxy or heteroaryl group an optionally represented by a hydroxy, d- 3- alkoxy, C ⁇ - 4 alkoxycarbonyl or - 78 -
  • Ci-g-alkyl group substituted in the alkyl moiety by a -C 3 alkyl group, by one or two phenyl groups, by a naphthyl, Fluorenyi-, phenoxy, heteroaryl or C 3-7 cycloalkyl group may be, or substituted by a phenyl group C 3 - 7 cycloalkyl group,
  • a phenylcarbonyl, naphthylcarbonyl, Tetrahydronaphthylcarbonyl-, phenoxy carbonyl or heteroarylcarbonyl group an alkylcarbonyl group C ⁇ - 9, which in the alkyl moiety by one or two phenyl groups, by a naphthyl, Fluorenyi-, phenoxy, heteroaryl or C 3 - 7 -cycloalkyl group may be substituted, or substituted by a phenyl group C 3 _ 7 -cycloalkylcarbonyl group,
  • R a phenyl, naphthyl and heteroaryl parts may be substituted by the radicals Ri and R 2 , wherein
  • R 2 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a C ⁇ -3 alkyl, hydroxy or C ⁇ _4-alkoxy wherein in the above-mentioned alkyl and Alk 2 oxy turnover of the radicals R 1 and R are hydrogen atoms in each case wholly or partly replaced by fluorine atoms, or
  • Ri and R 2 together represent a methylenedioxy group
  • R a may each be substituted by three chlorine or bromine atoms or by three to five fluorine atoms, - 79 -
  • R b is a carboxy, C ⁇ - 6 alkoxycarbonyl, C ⁇ - 6 alkoxycarbonyl -C. 3 -alkylcarbonyl, C 3 - 7 -cycloalkoxycarbonyl or phenyl-d- 3- alkoxycarbonyl group or an R 3 NR -CO-group in which
  • R 3 and R 4 which may be identical or different, are hydrogen atoms, d- 6 alkyl groups, in which the hydrogen atoms may be replaced by fluorine atoms entirely or partially and the alkyl portion of a C ⁇ -3 C ⁇ - 3 alkylamino group by Carboxy- or d- 3 alkoxycarbonyl or in the 2- or 3-position may also be substituted by an amino, C ⁇ -3 -alkylamino or di- (C ⁇ -3 alkyl) - amino group, C 3-7 -cycloalkyl -, pyridyl, pyridinyl- d- 3 -alkyl, phenyl, naphthyl or phenyl -C ⁇ .
  • Alkyl groups 3 wherein the aforementioned phenyl groups in each case by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 3 alkyl group in which the hydrogen atoms may be replaced by fluorine atoms entirely or partially, by a hydroxy, d- 3 - alkoxy, carboxy, C ⁇ - 3 alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, aminocarbonyl C ⁇ - 3 alkyl, N, N-di- (3 C ⁇ - alkyl) -aminocarbonyl or N, N-di- (C ⁇ - 3- alkyl) - amino group may be substituted, or
  • R 3 and R 4 together with the intervening nitrogen atom, a 3- to 7-membered cycloalkyleneimino group, wherein the methylene group in position 4 in a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group additionally by an oxygen or sulfur atom, by a sulfinyl, sulfonyl, imino or N- (C ⁇ -3 alkyl) may be substituted imino, showing,
  • R c represents a hydrogen atom or a C ⁇ -3 -Alkylgmppe
  • tricyclic group in the above-mentioned general formula I may additionally be mono- or disubstituted by fluorine or chlorine atoms, by methyl or methoxy groups and the substituents may be the same or different, - 80 -
  • heteroaryl groups a 6-membered heteroaryl group containing one, two or three nitrogen atoms, or
  • a 5-membered heteroaryl group containing an optionally substituted by a C ⁇ - 3 alkyl imino group, an oxygen or sulfur atom or
  • Residues mentioned carboxy group may also be replaced by a in vivo into a carboxy group convertible group or by a negatively charged group under physiological conditions,
  • a very particularly preferred embodiment relates to combinations of one of the following MTP inhibitors with fibrates, in particular with fenofibrate:
  • MTP inhibitors can also be used according to the invention:
  • fibrates invention for example the following compounds can be used (International Nonproprietary Name): bezafibrate ciprofibrate clofibrate fenofibrate gemfibrozil '
  • the substances generally and specifically mentioned in the invention are administered systemically, e.g. oral or parenteral. Preference is given to oral administration. They may be included in systemic formulations such as tablets, capsules, powders, solutions, suspensions, injection formulations or the like. Suitable pharmaceutically acceptable carriers that can be used with the substances of this invention include, for example, inert solid fillers or diluents, as well as sterile aqueous or organic solutions. If necessary, other substances may be added to the pharmaceutical compositions, such as anti-oxidants, lubricants, buffers, fragrances and sweeteners.
  • MTP inhibitors and fibrates can be administered either in separate systemic formulations or in a single formulation.
  • the dosage in which a substance of this invention is administered to warm-blooded animals, including humans, may be varied according to the physical condition. This includes consideration of, for example - 84 -
  • the dosage is further determined by the mode of administration.
  • the daily dose of MTP inhibitor will be between about 0.5 mg and about 500 mg, preferably between 1 mg and 200 mg. Particularly preferred is the range between 1 mg and 50 mg. This amount can be administered as a single dose or divided into multiple doses.
  • the daily dose of fibrate will be between about 50 mg and about 5000 mg, preferably between 50 mg and 1000 mg. Particularly preferred is the range between 50 and 600 mg. This amount can be administered as a single dose or divided into multiple doses.
  • Hyperlipemic rats eg the rat strain fa / fa
  • the concentrations of cholesterol and triglycerides as well as the activities of the liver enzymes are determined by well-known methods of clinical chemistry.
  • These substrates and enzymes in the plasma can be measured, for example, with a HITACHI 917 Automatic Analyzer using reagents from Roche Diagnostics (Mannheim) in accordance with the following protocols from Roche Diagnostics: ALT: BM / HITACHI 917 / Keysys no. 1876805
  • Triglycerides BM / HITACHI 917, Boehringer Mannheim System No. 1,730,711.
  • the liver can be harvested to detect hepatic steatosis by measuring the lipid content (triglycerides, free fatty acids, cholesterol) in this organ.
  • lipid content triglycerides, free fatty acids, cholesterol
  • 200 mg of liver are homogenized after addition of 2 ml of isopropanol and extracted with shaking for 10 min. The extract is centrifuged for 10 min at 4 ° C and 4000 rpm and an aliquot of the supernatant used to determine the lipid parameters.
  • the measurement of the lipids in the liver is carried out using commercially available test kits according to the manufacturer's instructions (for triglycerides: triglyceride Duo S from BIOMED Laboratory Diagnostics GmbH, Oberschleissheim, for cholesterol: cholesterol Duo S from BIOMED Laboratory Diagnostics GmbH, Oberschl oftenheim for free fatty acids: NEFA C from Wako Chemicals GmbH, Neuss).
  • FIG. 1a shows the plasma content of cholesterol following administration of an MTP inhibitor alone (M), after administration of a fibrate alone (F) or after administration of a MTP inhibitor alone Combination of MTP inhibitor and fibrate (M + F) and the corresponding content of an untreated control group.
  • Figure 1b shows the plasma content of triglycerides after administration of an MTP inhibitor alone (M), after administration of a fibrate alone (F) or after administration of a combination of MTP inhibitor and fibrate (M + F) and the corresponding content one untreated control group.
  • the numbers above the bar of the chart indicate the percentage changes from the control group.
  • Figures 2a and 2b also relate to the first pharmacological example (Example A) and show in the blood plasma of the activity of alanine aminotransferase (ALT, Figure 2a) and glutamate dehydrogenase (GLDH, Figure 2b), which is a characteristic sign of the Damage to liver cells is the side effects of administration of an MTP inhibitor alone (M), a fibrate alone (F) and a combination of MTP inhibitor and fibrate (M + F) in comparison - 86 -
  • MTP inhibitor alone M
  • F fibrate alone
  • M + F combination of MTP inhibitor and fibrate
  • FIGS. 3a and 3b show the content of triglycerides or of free fatty acids in the liver, respectively, after administration of an MTP inhibitor alone (M), a fibrate alone (F) or a combination of MTP inhibitor and fibrate ( M + F) according to pharmacological Example B compared to a control group.
  • the fibrate was bezafibrate at a dosage of 100 mg / kg. Twenty four hours after the last administration of the MTP inhibitor or 15 hours after the last administration of the fibrate, the animals were bled and plasma cholesterol, triglycerides and liver enzymes were measured. Compared with the control group, which was treated with vehicle twice a day, the MTP inhibitor lowered the triglycerides in the plasma by 84%, the fibrate by 56% and the combination of both by 91%. Plasma cholesterol was lowered by 29% by the MTP inhibitor, by 47% by the fibrate and by 76% by the combination. This shows that the effects of MTP inhibitor and fibrate complement the plasma lipid levels ( Figures 1a and 1b). The numbers above the bar of the graph indicate the percentage change from the control group.
  • MTP inhibitor was 9- [4- [4- [2- (4-trifluoromethylphenyl) benzoylamino] -piperidin-1-yl] butyl] -N- (2,2,2-trifluoro-ethyl) -9H-fluoren-9-carboxamide at a dose of 0.3 mg / kg.
  • the fibrate was bezafibrate at a dosage of 100 mg / kg. 24 hours after ;
  • the MTP inhibitor leads to an increase of the triglycerides and the free fatty acids in the liver (FIGS. 3a and 3b).
  • the lipid accumulation caused by the MTP inhibitor is reduced by about 50% (triglycerides in the liver) or by about 80% (free fatty acids in the liver).
  • MTP inhibitor was N- [4- (3-aza-spiro [5.5] undec-3-yl) phenylmethyl] -4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methyl- pyrrole-2-carboxylic acid amide (compound (c)) at a dosage of 10 mg / kg.
  • the fibrate was fenofibrate at a dosage of 100 mg / kg. 24 hours after the last dose of the MTP inhibitor or 15 hours after the last dose of 88
  • Fenofibrate was bled from the animals and plasma cholesterol, triglycerides and liver enzymes were measured.
  • the MTP inhibitor Compared to the control group, which was treated with vehicle twice a day, the MTP inhibitor lowered plasma cholesterol by 58%, fenofibrate by 15% and the combination of both by 68%. Plasma triglycerides were reduced by 94% by the MTP inhibitor, by 20% by fenofibrate and by 87% by combination of both. As in Example A, these data demonstrate that the effects of MTP inhibitor and fibrate can complement plasma lipid levels.
  • liver enzymes in plasma The effects of the treatment on the activity of liver enzymes in plasma can be found in the following table: 89
  • the side effects of the MTP inhibitor on the liver are indicated by a 4.5-fold (AST) and a 3.6-fold increase in the activity of these transaminases in plasma. Combined with fenofibrate, this increase is completely normalized.
  • MTP inhibitor was N- [3- (biphenyl-4-yl) -prop-2-ynyl] -4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methyl-pyrrole-2-carboxylic acid amide (Compound (a)) in a dosage of 3 mg / kg.
  • the fibrate was fenofibrate at a dosage of 100 mg / kg. 24 hours after the last administration of the MTP inhibitor or 15 hours after the last administration of fenofibrate, the animals were bled and plasma cholesterol, triglycerides and liver enzymes were measured.
  • the side effects of the MTP inhibitor on the liver are due to a 6.7-fold (AST) or a 5-fold increase in the activity of these transaminases in the plasma 91 -
  • the active ingredient is mixed for 15 minutes together with lactose monohydrate, microcrystalline cellulose and carboxymethylcellulose sodium in a suitable diffusion mixer. Magnesium stearate is added and mixed with the remaining materials for a further 3 minutes.
  • the finished mixture is pressed on a tablet press into round, flat tablets with facet.
  • Diameter of the tablet 7 mm; Weight of one tablet: 120 mg 92 -
  • a starch paste is made by swelling some of the cornstarch with an appropriate amount of hot water. The paste is then allowed to cool to room temperature.
  • the active ingredient is premixed in a suitable mixer with lactose monohydrate and corn starch for 15 minutes.
  • the starch paste is added and the mixture is sufficiently mixed with water to obtain a homogeneous wet mass.
  • the moist mass is passed through a sieve with a mesh size of 1, 6 mm.
  • the sieved granules are dried on trays at about 55 ° C for 12 hours.
  • the dried granules are then passed through sieves of mesh sizes 1, 2 and 0.8 mm. Fumed silica is mixed in a suitable mixer in 3 minutes with the granules. Thereafter, magnesium stearate is added and mixed for a further 3 minutes.
  • the finished mixture is filled with the aid of a capsule filling machine into empty capsule capsules of size 1 gelatin. - 93 -
  • HPMC hydroxypropyl methylcellulose
  • the active ingredients are premixed in a suitable mixer for 5 minutes with lactose monohydrate and microcrystalline cellulose.
  • the HPMC solution is added and mixing continued until a homogeneous wet mass is obtained.
  • the wet mass is passed through a sieve with a mesh size of 1, 6 mm.
  • the sieved granules are dried on trays at about 55 ° C for 12 hours.
  • magnesium stearate is added and mixed for a further 3 minutes.
  • the finished mixture is pressed on a tablet press to oblong-shaped tablets (16.2 x 7.9 mm).
  • HPMC HPMC is dispersed in hot water. The mixture gives a clear solution after cooling.
  • the active ingredients are premixed in a suitable mixer for 5 minutes with lactose monohydrate and microcrystalline cellulose.
  • the HPMC solution is added and mixing continued until a homogeneous wet mass is obtained.
  • the moist mass is passed through a sieve with a mesh size of 1, 6 mm. - 95 -
  • the sieved granules are dried on trays at about 55 ° C for 12 hours.
  • the dried granules are then passed through sieves of mesh size 1, 2 and 0.8 mm.
  • Poly-1-vinyl-2-pyrrolidone is mixed in a suitable mixer for 15 minutes with the granules. Thereafter, magnesium stearate is added and mixed for a further 3 minutes.
  • the finished mixture is pressed on a tablet press to oblong-shaped tablets (16.5 x 8.5 mm). Weight of one tablet: 615 mg
  • Example 1d Prepared analogously to Example 1d from 2- (biphenyl-2-carbonylamino) -thiazole-4-carboxylic acid, 4-phenylbenzylamine, TBTU and N-ethyldiisopropylamine in
  • Example 1d Prepared analogously to Example 1d from 2- (biphenyl-2-carbonylamino) -thiazole-4-carboxylic acid, 4-benzoylaminobenzylamine, TBTU and N-ethyldiisopropylamine in dimethylformamide.
  • Catalyst is filtered off and the solution is evaporated.
  • Example 1d Prepared analogously to Example 1d from 5- (4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonylamino) nicotinic acid, 4- (3-methyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl) -benzylamine, TBTU and N-ethyldiisopropylamine in dimethylformamide. - 104 -
  • Example 11 Prepared analogously to Example 11 from 4- (6-methyl-pyridazin-3-yl) -benzylamine and 4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonyl-amino) -1-methyl-imidazole-2-carboxylic acid in dichloromethane with the addition of Propane phosphonic acid cyclohexane and N-methylmorpholine.
  • Example 11 Prepared analogously to Example 11 from 4- (1,4-dioxa-spiro [4.5] dec-8 ⁇ yS) -benzyIamin and 4- (4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonylamino) -1-methyl-imidazol-2-carboxylic acid in Dichloromethane with the addition of propanephosphonic anhydride and N-methylmorpholine.
  • Example 1d Prepared analogously to Example 1d from 4'-methylbiphenyl-4-methyl-amine, 4- (biphenyl-2-carbonylamino) -1-methylpyrrole-2-carboxylic acid, TBTU and N-ethyldiisopropylamine in dimethylformamide.
  • Example 1d Prepared analogously to Example 1d from 4- (N-methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl) benzylamine, 4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methylpyrrole-2-carboxylic acid, TBTU and N- Ethyldiisopropylamine in dimethylformamide.

Abstract

The invention relates to the use of fibrates for reducing the hepatic toxicity of MTP inhibitors and to pharmaceutical compositions that contain an MTP inhibitor and a fibrate.

Description

Kombination von MTP Inhibitoren oder apoB-Sekretions-lnhibitoren mit Fibraten zur Verwendung als Arzneimittel Combination of MTP inhibitors or apoB secretion inhibitors with fibrates for use as drugs
Die Erfindung betrifft die Verwendung einer Kombination von Inhibitoren des Mikrosomalen Triglyzerid Transfer Proteins (MTP) mit Fibraten zur Behandlung von Hyperlipidämie, Dyslipidämie, Atherosklerose, Diabetes mellitus, Adipositas und Pankreatitis mit dem Zweck, die Mechanismus-bedingten Nebenwirkungen eines MTP Inhibitors in der Leber durch Kombination mit einem Fibrat zu reduzieren und dabei die Wirkung des MTP Inhibitors mindestens zu erhalten, Arzneimittel enthaltend diese Kombination und ihre Herstellung. MTP Inhibitoren senken die Lipidkonzentration im Blut, indem sie die Sekretion von Apolipoprotein B (apoB)- haltigen Lipoproteinen in der Leber und im Darm hemmen. Dabei kommt es zu einer Lipidakkumulation (Steatose) in den Zielorganen, die speziell in der Leber zu einer Zellschädigung führen kann. Die Zellschädigung ist an positiven Leberfunktionstesten (z.B. Transaminasen-Erhöhung) erkennbar.The invention relates to the use of a combination of microsomal triglyceride transfer protein (MTP) inhibitors with fibrates for the treatment of hyperlipidemia, dyslipidemia, atherosclerosis, diabetes mellitus, obesity and pancreatitis for the purpose of mediating the mechanism-related side effects of an MTP inhibitor in the liver Combination with a fibrate and thereby at least to obtain the effect of the MTP inhibitor, pharmaceuticals containing this combination and their preparation. MTP inhibitors reduce lipid concentration in the blood by inhibiting the secretion of apolipoprotein B (apoB) -containing lipoproteins in the liver and intestine. This leads to a lipid accumulation (steatosis) in the target organs, which can lead to cell damage, especially in the liver. Cell damage is detectable by positive liver function tests (e.g., transaminase elevation).
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die durch MTP-inhibitoren verursachte Steatose in Kombination mit Fibraten, die eine Verstoffwechselung der Fettsäuren in der Leber stimulieren, vermindert wird und daß die Leberfunktionstests normalisiert werden. Damit wird einerseits die positive therapeutische Wirkung der MTP Inhibitoren erhalten, dabei aber gleichzeitig die Mechanismus-bedingte Toxi- zität verhindert. Durch die Kombination mit Fibrat kann darüber hinaus die positive lipidmodulierende Wirkung des MTP Inhibitors verstärkt werden (synergistische Wirkung). Die Erfindung bezieht sich auf alle MTP Inhibitoren. Ebenso sind alle Fibrate mit eingeschlossen. Die Gabe der beiden Wirkstoffe kann sowohl gleichzeitig in einer einzigen Arzneimittelzubereitung oder nacheinander in zwei Arzneimittelzubereitungen erfolgen. Bevorzugt ist die Applikation in einer einzigen Zubereitung.Surprisingly, it has now been found that the steatosis caused by MTP inhibitors is reduced in combination with fibrates which stimulate a metabolism of the fatty acids in the liver and that the liver function tests are normalized. On the one hand, this preserves the positive therapeutic effect of the MTP inhibitors, while at the same time preventing the mechanism-related toxicity. In addition, the combination with fibrate can enhance the positive lipid-modulating effect of the MTP inhibitor (synergistic effect). The invention relates to all MTP inhibitors. Likewise, all fibrates are included. The administration of the two active substances can be carried out both simultaneously in a single pharmaceutical preparation or successively in two pharmaceutical preparations. The application is preferably in a single preparation.
HINTERGRUND DER ERFINDUNGBACKGROUND OF THE INVENTION
1. Inhibitoren des Mikrosomalen Triglyzerid-Transfer-Proteins Mikrosomales Triglyzerid-Transfer-Protein (MTP) katalysiert den Transport von Lipiden zwischen Phospholipidoberflächen [Wetterau JR et al., Biochim Biophys Acta 1345, 136-150 (1997)]. Das Protein befindet sich im Lumen von Leber- und Darmmikrosomen. MTP ist ein Heterodimer, das aus einer MTP-spezifischen großen Untereinheit (97 kD) und aus Proteindisulfidisomerase (PDI, 58 kD) besteht. PDI ist ein weit verbreitetes Protein des endoplasmatischen Retikulums (ER) und ein für die strukturelle und funktionelle Integrität von MTP essentieller Bestandteil. MTP ist notwendig für die intrazelluläre Produktion von Apolipoprotein B (apoB)- haltigen Plasma-Lipoproteinen. Obwohl die genaue Rolle von MTP beim Zusammenbau der Lipoproteine nicht bekannt ist, transportiert es sehr wahrscheinlich Lipide aus der Membran des ER zu den sich im Lumen des ER bildenden Lipo- proteinpartikeln.1. Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein Microsomal triglyceride transfer protein (MTP) catalyzes the transport of lipids between phospholipid surfaces [Wetterau JR et al., Biochim Biophys Acta 1345, 136-150 (1997)]. The protein is located in the lumen of liver and intestinal microsomes. MTP is a heterodimer consisting of an MTP-specific large subunit (97 kD) and protein disulfide isomerase (PDI, 58 kD). PDI is a widely distributed endoplasmic reticulum (ER) protein and an essential component for the structural and functional integrity of MTP. MTP is necessary for the intracellular production of apolipoprotein B (apoB) -containing plasma lipoproteins. Although the exact role of MTP in the assembly of lipoproteins is unknown, it is very likely that it carries lipids from the ER's membrane to the lipoprotein particles that form in the lumen of the ER.
Apolipoprotein B ist die Hauptproteinkomponente hepatischer VLDL (very low density lipoproteins) and intestinaler Chylomikronen. Substanzen, die MTP hemmen, vermindern die Sekretion apoB-haltiger Lipoproteine [Haghpassand M et al., J Lipid Res 37, 1468-1480 (1996); Jamil H et al., Proc Natl Acad Sei USA 93, 11991- 11995 (1996); Wetterau JR et al., Science 282, 751-754 (1998)]. Deshalb erniedrigt eine Hemmung des MTP die Plasmakonzentrationen von Cholesterol und Triglyze- riden in apoB-haltigen Lipoproteinen. Dies konnte in Hamstern und Kaninchen [Wetterau JR et al., Science 282, 751-754 (1998)], in heterozygoten MTP-defizien- ten Mäusen [Raabe M et al., Proc Natl Acad Sei USA 95, 8686-8691 (1998)] und in klinischen Studien am Menschen [Roevens P et al., Atherosclerosis 144, 38-39 (1999); Wilder DE, Drugs Affecting Lipid Metabolism - XIVth International Symposium, New York, NY, USA, 9-12 September 2001 , Abstract; Farnier M, Drugs Affecting Lipid Metabolism - XIVth International Symposium, New York, NY, USA, 9-12 September 2001 , Abstract] gezeigt werden.Apolipoprotein B is the major protein component of hepatic VLDL (very low density lipoproteins) and intestinal chylomicrons. Substances that inhibit MTP decrease the secretion of apoB-containing lipoproteins [Haghpassand M et al., J. Lipid Res. 37, 1468-1480 (1996); Jamil H et al., Proc Natl Acad. USA 93, 11991-11995 (1996); Wetterau JR et al., Science 282, 751-754 (1998)]. Therefore, inhibition of MTP decreases the plasma concentrations of cholesterol and triglycerides in apoB-containing lipoproteins. This could be demonstrated in hamsters and rabbits [Wetterau JR et al., Science 282, 751-754 (1998)], in heterozygous MTP-deficient mice [Raabe M et al., Proc Natl Acad. USA 95, 8686-8691 ( 1998)] and in human clinical trials [Roevens P et al., Atherosclerosis 144, 38-39 (1999); Wilder DE, Drugs Affecting Lipid Metabolism - XIVth International Symposium, New York, NY, USA, 9-12 September 2001, Abstract; Farnier M, Drugs Affecting Lipid Metabolism - XIVth International Symposium, New York, NY, USA, 9-12 September 2001, Abstract].
ApoB-haltige Triglyzerid-reiche Lipoproteine und ihre mit Cholesterol angereicherten Überreste (z.B. LDL) sind atherogen and tragen zur Morbidität und Mortalität der koronaren Herzkrankheit bei. Der Zusammenhang zwischen der Konzentation an LDL-Cholesterol (oder an Gesamtcholesterol als nahe verwandter stellvertretender Parameter) und klinischen Befunden ist aligemein anerkannt. Zahlreiche Interventionsstudien haben eine Verminderung koronarer Ereignisse unter Lipid-senkender Behandlung gezeigt. Ein Vorteil ergab sich in der Sekundärprävention von Patienten sowohl mit erhöhten Cholesterolspiegeln (4S [Anonymous, Lancet 8934, 1383- 1389 (1994)], POSCH [Buchwald H et al., Archives of internal Medicine 11 , 1253- 1261 (1998)], CDP [Canner PL et al., J.Am.Coll.Cardiol. 6, 1245-1255 (1986)]) als auch mit normalen bis grenzwertigen Cholesterolspiegeln (LIPID [Anonymous, New England Journal of Medicine 19, 1349-1357 (1998)], GARE [Pfeffer MA et al., Journal of the American College of Cardiology 1 , 125-130 (1999)], LRC-CPPT [Anonymous, Archives of Internal Medicine 7, 1399-1410 (1992)], Helsinki Heart Study [Frick MH et al., New England Journal of Medicine 20, 1237-1245 (1987)]), und ebenso in der Primärprävention von Personen mit erhöhten Cholesterolspiegeln (WOSCOPS [Shepherd J et al., New England Journal of Medicine 20, 1301-1307 (1995)]) und ohne erhöhte Cholesterolspiegel (AFCAPS [Downs JR et al., JAMA 20, 1615-1622 (1998)]).ApoB-containing triglyceride-rich lipoproteins and their cholesterol-enriched residues (eg LDL) are atherogenic and contribute to the morbidity and mortality of coronary heart disease. The relationship between the concentration of LDL cholesterol (or total cholesterol as a closely related deputy Parameters) and clinical findings is generally recognized. Numerous intervention studies have shown a reduction in coronary events with lipid-lowering treatment. An advantage has been shown in the secondary prevention of patients with both elevated cholesterol levels (4S [Anonymous, Lancet 8934, 1383-1389 (1994)], POSCH [Buchwald H et al., Archives of Internal Medicine 11, 1253-1261 (1998)]. , CDP [Canner PL et al., J. Am. Coll.Cardiol. 6, 1245-1255 (1986)]) as well as with normal to borderline cholesterol levels (LIPID [Anonymous, New England Journal of Medicine 19, 1349-1357 (1994)]. 1998)], GARE [Pfeffer MA et al., Journal of American College of Cardiology 1, 125-130 (1999)], LRC-CPPT [Anonymous, Archives of Internal Medicine 7, 1399-1410 (1992)], Helsinki Heart Study [Frick MH et al., New England Journal of Medicine 20, 1237-1245 (1987)], and also in the primary prevention of individuals with elevated cholesterol levels (WOSCOPS [Shepherd J et al., New England Journal of Medicine 20 , 1301-1307 (1995)]) and without elevated cholesterol levels (AFCAPS [Downs JR et al., JAMA 20, 1615-1622 (1998)]).
In einer kürzlich durchgeführten Meta-Analyse von 17 prospektiven Studien waren erhöhte Triglyzeridspiegel ein unabhängiger Risikofaktor für koronare Herzkrankheit [Austin MA et al., American Journal of Cardiology 4A, 7B-12B (1998)]. Die ARIC Studie hat gezeigt, daß erhöhte postprandiale Triglyzeridspiegel ein unabhängiger Risikofaktor für Atherosklerose sind, sogar nach Berücksichtigung der im nüchternen Zustand vorliegenden Lipidspiegel [Sharrett AR et al., Arterioscier Thromb Vase Biol 15, 2122-2129 (1995)]. In den Richtlinien des National Cholesterol Education Program des National Heart, Lung and Blood Instituts der USA (Adult Treatment Panel III, ATP III) werden erhöhte Triglyzerid-Spiegel als unabhängiger Risikofaktor für Atherosklerose und koronare Herzkrankheit angesehen [JAMA 285, 2486-2497 (2001)]. Weiterhin gibt es Hinweise darauf, daß auch andere mit apoB in Zusammenhang stehende Lipidparameter wie Lp(a) Risikofaktoren für die Entwicklung atherosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankungen sind [Ridker PM et al., JAMA 270, 2195-2199 (1993); Bostom AG et al., JAMA 276, 544-548 (1996)]. Substanzen, die MTP in der Leber oder im Darm hemmen, sind demzufolge nützlich für die Erniedrigung der Konzentration von apoB-haltigen Lipoproteinen im Plasma. Dies schließt die Zustände allgemeiner und postprandialer Hypercholesterolämie und Hypertriglyzeridämie ein. Ebenfalls eingeschlossen ist die Behandlung erhöhter Spiegel von Lp(a). Weil apoB-haltige Lipoproteine zur Entwicklung der Atherosklerose beitragen, sind diese Substanzen auch nützlich zur Vorbeugung und Behandlung atherosklerotischer Erkrankungen. Ebenso sind sie nützlich zur Behandlung dyslipidämischer Zustände und Komplikationen bei verwandten Erkrankungen wie Diabetes mellitus (Typ II Diabetes), Adipositas und Pankreatitis. Die Hemmung der intestinalen Resorption von Fetten aus der Nahrung durch Inhibitoren des MTP ist nützlich zur Behandlung von Erkrankungen wie Adipositas und Diabetes mellitus, bei denen eine übermäßige Fettaufnahme einen signifikanten Beitrag zur Entwicklung der Krankheit leistet [Grundy SM, Am J Clin Nutr 57(suppl), 563S-572S (1998)].In a recent meta-analysis of 17 prospective studies, elevated triglyceride levels were an independent risk factor for coronary heart disease [Austin MA et al., American Journal of Cardiology 4A, 7B-12B (1998)]. The ARIC study has shown that elevated postprandial triglyceride levels are an independent risk factor for atherosclerosis, even after consideration of fasting lipid levels [Sharrett AR et al., Arterioscler Thromb Vase Biol 15, 2122-2129 (1995)]. The National Cholesterol Education Program of the National Heart, Lung and Blood Institute (ATP III) considers elevated triglyceride levels as an independent risk factor for atherosclerosis and coronary heart disease [JAMA 285, 2486-2497 (2001 )]. Furthermore, there is evidence that other apoB-related lipid parameters such as Lp (a) are risk factors for the development of atherosclerotic cardiovascular disease [Ridker PM et al., JAMA 270, 2195-2199 (1993); Bostom AG et al., JAMA 276, 544-548 (1996)]. Accordingly, substances which inhibit MTP in the liver or intestine are useful for lowering the plasma concentration of apoB-containing lipoproteins. This includes the conditions of general and postprandial hypercholesterolemia and hypertriglyceridemia. Also included is the treatment of elevated levels of Lp (a). Because apoB-containing lipoproteins contribute to the development of atherosclerosis, these substances are also useful for the prevention and treatment of atherosclerotic disorders. Likewise, they are useful for the treatment of dyslipidaemic conditions and complications of related diseases such as diabetes mellitus (type II diabetes), obesity and pancreatitis. The inhibition of intestinal absorption of dietary fats by inhibitors of MTP is useful for the treatment of diseases such as obesity and diabetes mellitus, in which excessive fat intake makes a significant contribution to the development of the disease [Grundy SM, Am J Clin Nutr 57 (suppl ), 563S-572S (1998)].
2. Fibrate2. Fibrates
Derivate der Fibrinsäure (Fibrate) stellen eine Substanzklasse von Lipidsenkern dar, die vor allem Triglyzeride im Plasma erniedrigen und das HDL-Cholesterol erhöhen [Miller DB & Spence JD, Clin Pharmacokinet 34, 155-162 (1998)]. Die Effekte auf LDL-Cholesterol dagegen sind weniger ausgeprägt und stärker variabel. Die VA-HIT Studie (Veterans Affairs Cooperative Studies Program High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial) hat erstmals gezeigt, daß eine Erhöhung des HDL- Cholesterols Morbidität und Mortalität erniedrigt [New England Journal of Medicine 431 , 410-418 (1999)]. Zur Klasse der auf dem Markt befindlichen Fibrate gehören Clofibrat [Kesaniemi YA & Grundy SM, JAMA 251 , 2241-2247 (1984)], Bezafibrat [Goa KL et al., Drugs 52, 725-753 (1996)], Ciprofibrat [Turpin G & Bruckert E, Athe- rosclerosis 124 Suppl, S83-S87 (1996)], Fenofibrat [Balfour JA et al., Drugs 40, 260- 290 (1990); Packard CJ, Eur Heart J 19 Suppl A, A62-A65 (1998)] und Gemfibrozil [Spencer CM & Barradell LB, Drugs 51 , 982-1018 (1996)].Derivatives of fibrinic acid (fibrates) represent a class of lipid-lowering drugs that primarily lowers plasma triglycerides and increases HDL cholesterol [Miller DB & Spence JD, Clin Pharmacokinet 34, 155-162 (1998)]. The effects on LDL cholesterol, however, are less pronounced and more variable. The VA-HIT study (Veterans Affairs Cooperative Studies Program High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial) has for the first time demonstrated that increasing HDL cholesterol reduces morbidity and mortality [New England Journal of Medicine 431, 410-418 (1999)]. The class of fibrates on the market include clofibrate [Kesaniemi YA & Grundy SM, JAMA 251, 2241-2247 (1984)], Bezafibrat [Goa KL et al., Drugs 52, 725-753 (1996)], ciprofibrate [Turpin G & Bruckert E, Atherosclerosis 124 Suppl, S83-S87 (1996)], fenofibrate [Balfour JA et al., Drugs 40, 260-290 (1990); Packard CJ, Eur Heart J19 Suppl A, A62-A65 (1998)] and gemfibrozil [Spencer CM & Barradell LB, Drugs 51, 982-1018 (1996)].
Die klinischen Wirkungen der Fibrate werden durch Veränderungen in der Transkription von Genen hervorgerufen, die wichtige Rollen im Lipidstoffwechsel spielen. Den Veränderungen der Transkription liegt die Aktivierung eines Transkriptionsfaktors zugrunde, des Peroxisomen-Proliferator-aktivierten Rezeptors alpha (PPARα). Peroxisomen-Proliferator-aktivierte Rezeptoren (PPARs) gehören zur Familie der nuklearen Hormonrezeptoren. PPARα, das als erstes identifizierte Mitglied dieser Familie, wird hauptsächlich in Geweben exprimiert, die eine hohe Rate an ß-Oxida- tion aufweisen (Leber, Niere, Herz, Muskel). PPARα wird durch Fettsäuren in der Nahrung, durch Eicosanoide und pharmakologisch durch Fibrate aktiviert. Mechanistisch gesehen sind Fibrate PPARα Agonisten [Gervois P et al., Clin Chem Lab Med 38, 3-11 (2000)]. PPARα vermittelt die Lipid-modifizierenden Wirkungen der Fibrate bei der Behandlung von Hypertriglyzeridämie und Hypoalphalipoprotein- ämie. PPARα wird als Hauptregulator des intra-und extrazellulären Lipidstoffwech- sels betrachtet. Nach Aktivierung durch Fibrate reguliert PPARα die Expression des Apolipoprotein C-Ill Gens herunter und die Expression des Lipoprotein Lipase Gens hoch, was zu einer Verstärkung des VLDL Katabolismus führt. Zusätzlich führt die Aktivierung von PPARα zu einer Induktion der Gene für Apolipoprotein A-l und A-Il, was in einem Anstieg des HDL-Cholesterols resultiert. PPARα Aktivierung bewirkt auch eine Hochregulation der Gene für die Cholesteroltransporter ABCA-1 und SR- B1 und damit eine Steigerung des reversen Cholesteroltransports.The clinical effects of fibrates are caused by changes in the transcription of genes that play important roles in lipid metabolism. The transcriptional changes are based on the activation of a transcription factor, the peroxisome proliferator-activated receptor alpha (PPARα). Peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs) belong to the family of nuclear hormone receptors. PPARα, the first identified member of this family, is mainly expressed in tissues that have a high rate of β-oxidation (liver, kidney, heart, muscle). PPARα is activated by fatty acids in the diet, by eicosanoids and pharmacologically by fibrates. Mechanistically, fibrates are PPARα agonists [Gervois P et al., Clin Chem Lab Med 38, 3-11 (2000)]. PPARα mediates the lipid-modifying effects of fibrates in the treatment of hypertriglyceridemia and hypoalphalipoproteinemia. PPARα is considered to be the main regulator of intracellular and extracellular lipid metabolism. Upon activation by fibrate, PPARα downregulates the expression of the apolipoprotein C-III gene and upregulates the expression of the lipoprotein lipase gene, resulting in enhancement of VLDL catabolism. In addition, activation of PPARα results in induction of apolipoprotein Al and A-II genes, resulting in an increase in HDL cholesterol. PPARα activation also causes an upregulation of the genes for the cholesterol transporters ABCA-1 and SR-B1 and thus an increase in reverse cholesterol transport.
Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung besonders wichtig ist die Rolle, die PPARα beim intrazellulären Lipidstoffwechsel spielt [Everett L et al., Liver 20, 191-199 (2000)]. Aktivierung von PPARα bedingt eine Erhöung der Genexpression von Enzymen, die für die ß-Oxidation von Fettsäuren benötigt werden. Dazu gehören zunächst Enzyme der Fettsäure-Aktivierung (Acyl-CoA Synthetase, Fettsäurebindende Proteine) und Enzyme, die den Eintritt der Fettsäuren in Mitochondrien vermitteln (Camitin-Palmitoyl Transferase I). Darüber hinaus werden Enzyme der mitochondrialen ß-Oxidation von Fettsäuren induziert (z.B. Acyl-CoA Dehydro- genase, 3-Ketoacyl-CoA Thiolase). Insbesondere in Nagern werden auch Enzyme der peroxisomalen ß-Oxidation von Fettsäuren (z.B. Acyl-CoA Oxidase) und der mikrosomalen ω-Oxidation von Fettsäuren (z.B. Cytochrom P450 4A1 (Lauryl ω- Hydroxylase)) hoch reguliert. AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNGParticularly important in the context of the present invention is the role that PPARα plays in intracellular lipid metabolism [Everett L et al., Liver 20, 191-199 (2000)]. Activation of PPARα causes an increase in gene expression of enzymes required for β-oxidation of fatty acids. These include enzymes of fatty acid activation (acyl-CoA synthetase, fatty acid-binding proteins) and enzymes that mediate the entry of fatty acids into mitochondria (camitin-palmitoyl transferase I). In addition, enzymes of the mitochondrial β-oxidation of fatty acids are induced (eg acyl-CoA dehydrogenase, 3-ketoacyl-CoA thiolase). Especially in rodents, enzymes of the peroxisomal β-oxidation of fatty acids (eg acyl-CoA oxidase) and the microsomal ω-oxidation of fatty acids (eg cytochrome P450 4A1 (lauryl ω-hydroxylase)) are highly regulated. DETAILED DESCRIPTION
MTP Inhibitoren senken die Nüchternkonzentration von Cholesterol und Triglyzeriden im Blut, indem sie die Sekretion von Lipoproteinen in der Leber (Very Low Density Lipoproteins, VLDL) hemmen. Dabei kommt es zu einer Akkumulation der Lipide in den Hepatozyten (hepatische Steatose). Sobald ein bestimmter Grad an Steatose erreicht ist, führt dies zu einer Schädigung der Leberzellen. Diese Zellschädigung ist an einer Freisetzung intrazellulärer Enzyme erkennbar, die dann vermehrt im Blut auftreten. Zu diesen Enzymen, die eine hepatozelluläre Schädigung anzeigen, gehören die Alanin-Aminotransferase (ALT), die Aspartat-Amino- transferase (AST) und die Glutamatdehydrogenase (GLDH). Die durch hepatische Steatose bedingte Zellschädigung schränkt den Einsatz von wirksamen MTP Inhibitoren sehr stark ein.MTP inhibitors reduce the fasting levels of cholesterol and triglycerides in the blood by inhibiting the secretion of very low density lipoproteins (VLDL) in the liver. This leads to an accumulation of lipids in the hepatocytes (hepatic steatosis). Once a certain degree of steatosis is achieved, this leads to damage to the liver cells. This cell damage can be detected by a release of intracellular enzymes, which then increasingly occur in the blood. These enzymes, which are responsible for hepatocellular damage, include alanine aminotransferase (ALT), aspartate amino transferase (AST), and glutamate dehydrogenase (GLDH). The hepatic steatosis-related cell damage severely restricts the use of effective MTP inhibitors.
Die vorliegende Erfindung zeigt einen Weg auf, die Mechanismus-bedingten Nebenwirkungen eines MTP Inhibitors in der Leber zu vermindern. Bei Kombination eines MTP Inhibitors mit einem Fibrat wird die ß-Oxidation von Fettsäuren in der Leber durch den PPARα Agonismus des Fibrats stimuliert. Die aus den akkumulierten Triglyzeriden nach Hydrolyse freigesetzten Fettsäuren können damit vermehrt abgebaut werden. Der Gehalt der Leber an Triglyzeriden und freien Fettsäuren sinkt. Die hepatische Steatose wird dadurch auf ein Maß reduziert, das nicht mehr schädlich für die Leberzellen ist. Dies kann an einer Normalisierung der hepatozellulären Enzyme im Blut erkannt werden. Auf diese Weise kann die effektive Lipidsenkung, die MTP Inhibitoren im Blut hervorrufen, ohne toxische Nebenwirkungen in der Leber erhalten werden.The present invention shows a way to reduce the mechanism-related side effects of an MTP inhibitor in the liver. When a MTP inhibitor is combined with a fibrate, β-oxidation of fatty acids in the liver is stimulated by the PPARα agonism of the fibrate. The released from the accumulated triglycerides after hydrolysis fatty acids can thus be increasingly degraded. The liver content of triglycerides and free fatty acids decreases. The hepatic steatosis is thereby reduced to a level that is no longer detrimental to the liver cells. This can be recognized by a normalization of the hepatocellular enzymes in the blood. In this way, the effective lipid lowering that MTP inhibitors cause in the blood can be obtained without toxic side effects in the liver.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung besteht darin, daß sich die Wirkungen von MTP Inhibitoren und Fibraten auf Lipide im Blut ergänzen. Die Senkung von Cholesterol und Triglyzeriden kann durch Kombination der beiden Wirkstoffklassen verstärkt werden. Darüber hinaus ist es eine spezielle Eigenschaft der Fibrate, das HDL-Cho- lesterol zu erhöhen. Dies ermöglicht es, die Wirksamkeit von MTP Inhibitoren auf Senkung von Triglyzeriden und atherogenem Cholesterol in Apolipoprotein B-halti- gen Lipoproteinen mit einer erwünschten Erhöhung des HDL-Cholesterols durch Fibrate zu kombinieren.Another aspect of the invention is that the effects of MTP inhibitors and fibrates complement lipids in the blood. The reduction of cholesterol and triglycerides can be increased by combining the two classes of drugs. In addition, it is a special feature of fibrates to increase the HDL cholesterol. This allows the effectiveness of MTP inhibitors to reduce triglycerides and atherogenic cholesterol in apolipoprotein B-containing compounds. to combine lipoproteins with a desired increase in HDL cholesterol by fibrates.
Die Erfindung bezieht sich allgemein auf die Kombination eines beliebigen MTP Inhibitors mit einem beliebigen Fibrat zur Verhinderung der Mechanismus-bedingten Lebertoxizitat von MTP Inhibitoren. Dabei wird gleichzeitig die erwünschte Wirkung des MTP Inhibitors verstärkt.The invention generally relates to the combination of any MTP inhibitor with any fibrate for preventing the mechanism-induced liver toxicity of MTP inhibitors. At the same time, the desired effect of the MTP inhibitor is enhanced.
Erfindungsgemäß können beispielsweise MTP Inhibitoren der allgemeinen Formel IAccording to the invention, for example, MTP inhibitors of the general formula I.
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deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträglichen Salze, verwendet werden.their tautomers, their diastereomers, their enantiomers, their mixtures and their salts, in particular their physiologically acceptable salts, are used.
In der allgemeinen Formel I bedeutenIn the general formula I mean
Xi die Gruppe CR1,Xi is the group CR 1 ,
X2 die Gruppe CR2,X 2 is the group CR 2 ,
X3 die Gruppe CR3 undX 3 the group CR 3 and
X4 die Gruppe CR4 oderX 4 is the group CR 4 or
eine oder zwei der Gruppen X1 bis X4 jeweils ein Stickstoffatom und die restlichen der Gruppen X1 bis X4 drei oder zwei der Gruppen CR1 bis CR4, wobei R1, R2, R3 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom oderone or two of the groups X 1 to X 4 are each a nitrogen atom and the remaining of the groups X 1 to X 4, three or two of the groups CR 1 to CR 4, wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 each represent a hydrogen atom or
eine oder zwei der Gruppen R1 bis R4 unabhängig voneinander jeweils ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Cι-3-Alkylgruppe, eine Trifluormethyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino- oder Di- (Cι-3-alkyi)-aminogruppe darstellen und die restlichen der Gruppen R1 bis R4 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten,one or two of the groups R 1 to R 4 are each independently a fluorine, chlorine or bromine atom, a C 1-3 alkyl group, a trifluoromethyl, hydroxy, C 1-3 alkoxy, trifluoromethoxy, amino, Cι 3- alkylamino or di- (C 1-3 -alkyl) -amino group and the remaining groups R 1 to R 4 each represent a hydrogen atom,
wobei R4 zusätzlich zusammen mit R5 die Bedeutung einer -(CH2)n-Brücke annehmen kann, in der n die Zahl 1 , 2 oder 3 darstellt, undwherein R 4 may additionally together with R 5 have the meaning of a - (CH 2 ) n bridge, in which n represents the number 1, 2 or 3, and
Aa eine Bindung, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine -NH-, -N(Cι_3-Alkyl)-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder Carbonylgruppe,A a is a bond, an oxygen or sulfur atom, an -NH-, -N (C 1-3 -alkyl), sulfinyl, sulfonyl or carbonyl group,
eine der Gruppen -CH2-, -(CH2)2-, -CH=CH-, -C≡C-, -OCH2-, -CH2O-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -NH-CO-, -CO-NH-, -NH-SO2- oder -SO2-NH-,one of the groups -CH 2 -, - (CH 2 ) 2 -, -CH = CH-, -C≡C-, -OCH 2 -, -CH 2 O-, -NH-CH 2 -, -CH 2 - NH, -NH-CO-, -CO-NH-, -NH-SO 2 - or -SO 2 -NH-,
in denen ein an ein Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom oder/und ein an ein Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom jeweils durch eine C-ι-3-Alkylgruppe ersetzt sein können und wobei ein Heteroatom der Gruppe Aa nicht mit einem Stickstoffatom einer 5-gliedrigen Heteroarylgruppe der Gruppe Ra verknüpft ist,in which A bonded to a carbon atom of hydrogen atom or / and bound to a nitrogen atom hydrogen atom may each be replaced by a C-ι- 3 alkyl group and where a hetero atom of the group A a not with a nitrogen atom a 5-membered heteroaryl group the group R a is linked,
Ra eine Phenyl-, 1-Naphthyl- oder 2-Naphthylgruppe,R a represents a phenyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl group,
eine über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebundene 5-gliedrige Heteroarylgruppe, diea 5-membered heteroaryl group bonded via a carbon or nitrogen atom, the
eine gegebenenfalls durch eine Cι-4-Alkyl- oder
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substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine gegebenenfalls durch eine Cι-4-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oderan optionally substituted by a Cι- 4 alkyl or
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substituted imino group, an oxygen or sulfur atom, an optionally substituted by a Cι -4 alkyl group imino group or an oxygen or sulfur atom and additionally a nitrogen atom or
eine gegebenenfalls durch eine Cι- -Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oderan optionally substituted by a Cι- alkyl group imino group and two nitrogen atoms or
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,contains an oxygen or sulfur atom and two nitrogen atoms,
eine 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält,a 6-membered heteroaryl group containing one or two nitrogen atoms,
wobei an die vorstehend erwähnten 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann und die so gebildeten bicyclischen Heteroarylgruppen über den heteroaromatischen oder carbocyclischen Teil gebunden sein können undwherein to the above-mentioned 5- or 6-membered heteroaryl groups via two adjacent carbon atoms, a phenyl ring may be fused and the bicyclic heteroaryl groups thus formed may be bonded via the heteroaromatic or carbocyclic moiety and
wobei die vorstehend genannten Phenyl- und Naphthylgruppen sowie die mono- und bicyclischen Heteroarylreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chloroder Bromatom, durch eine d^-Alkylgruppe, durch eine C3-7-Cycloalkyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Hydroxy-, C-ι-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, C-ι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-, Acetylamino-, N-(Cι-3-Alkyl)- acetylamino-, Propionylamino-, N-(Cι-3-Alkyl)-propionyIamino-, Acetyl-, Propionyl-, C-ι-3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylamino-carbonyl-, Di-(Cι.3-alkyl)amino-carbonyl- oder Cyanogruppe monosubstituiert oder, mit Ausnahme von mehr als zwei Heteroatome enthaltenden 5-gliedrigen Heteroarylresten, durch die vorstehend genannten Substituenten auch disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,wherein the phenyl and naphthyl groups as well as the above-mentioned mono- and bicyclic heteroaryl groups in the carbon skeleton by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a d ^ alkyl group, by a C 3-7 cycloalkyl, trifluoromethyl, phenyl, hydroxy , C-ι- 3 -alkoxy, trifluoromethoxy, amino, C-ι- 3 alkylamino, di- (3 Cι- alkyl) amino, acetylamino, N- (3 Cι- alkyl) - acetylamino, propionylamino, N- (Cι -3 alkyl) -propionyIamino-, acetyl, propionyl, C-ι- 3 -alkoxy-carbonyl, aminocarbonyl, Cι- 3 -alkylamino-carbonyl, di- (C 1-3 -alkyl) monocarbonyl or cyano group monosubstituted or, with the exception of more than two heteroatoms containing 5-membered heteroaryl, may also be disubstituted by the abovementioned substituents, wherein the substituents may be identical or different,
eine C3-7-Cycloalkylgruppe, wobeia C3-7 cycloalkyl group, wherein
jeweils die Methylengruppe in 4-Stellung eines 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyl- rests durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl- oder Sulfo- nylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine Ci.s-Alkyl-, Phenyl-, Cι.4-Alkyl-carbonyl-, C-M-Alkoxy-carbonyl-, Cι.3-Alkyl-aminocarbonyl- oder Di-(Cι.3-alkyl)-aminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann,in each case the methylene group in the 4-position of a 6- or 7-membered cycloalkyl radical by an oxygen or sulfur atom, by a sulfinyl or sulfo radical nylgruppe or by an optionally by a Ci.s-alkyl, phenyl, -C. 4- alkyl-carbonyl, C- M- alkoxy-carbonyl, -C. 3- alkyl-aminocarbonyl- or di- (C 1-3 -alkyl) aminocarbonyl-substituted imino group may be replaced,
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in dera 4- to 7-membered cycloalkyleneimino group in which
der Cycloalkylenteil mit einem Phenylring kondensiert sein kann oderthe cycloalkyl part may be condensed with a phenyl ring or
ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine Cι-3-Alkylgruppe ersetzt sein können oder/undone or two hydrogen atoms may each be replaced by a C 1-3 alkyl group or / and
jeweils die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine Hydroxycarbonyl-, C-ι-3-Alkoxycarbonyl-, Amino-, Cι.3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-,. Aminocarbonyl-, Cι_3-Alkylamino- carbonyl-, Di-(Cι.3-alkyl)-aminocarbonyl- oder Phenyl-Cι.3-alkylaminogruppe substituiert oderin each case the methylene group in position 4 of a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group by a hydroxycarbonyl, C-ι- 3- alkoxycarbonyl, amino, Cι. 3- alkylamino, di (C 3 -3 alkyl) amino ,. Aminocarbonyl, Cι_ 3 -alkylamino- carbonyl, di- (C 3 -alkyl) aminocarbonyl or phenyl -Cι. Substituted 3- alkylamino group or
durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonyl- gruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine C-|.5-Alkyl-, Phenyl-, C-ι-4-AI- kyl-carbonyl-,
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Cι.3-Alkyl-aminocarbonyl- oder Di-(C-t_3-al- kyl)-aminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann oderby an oxygen or sulfur atom, by a sulfinyl or sulfonyl group or by an optionally C +. 5 alkyl, phenyl, C-ι -4 -AI- alkyl-carbonyl,
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Cι. 3- alkyl-aminocarbonyl or di- (C-t_ 3 -alkyl) -aminocarbonyl substituted imino group may be replaced or
in einer 5-, 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe eine mit dem Imino- stickstoffatom verknüpfte -CH2- Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann oder eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -(CH2)2- Gruppe durch einein a 5-, 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group, a -CH 2 group linked to the imino nitrogen atom may be replaced by a carbonyl group or a - (CH 2 ) 2 group linked to the imino nitrogen atom by a
-CO-NR8- Gruppe ersetzt sein kann oder eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -(CH2)3- Gruppe durch eine-CO-NR 8 - group can be replaced or linked to the imino nitrogen atom - (CH 2 ) 3 group by a
-CO-NR8-CO- Gruppe ersetzt sein kann,-CO-NR 8 -CO- group can be replaced,
wobei R8 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe darstellt, R5 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-5-Alkylgruppe,where R 8 represents a hydrogen atom or a C 1-3 -alkyl group, R 5 is a hydrogen atom or a C 5 -alkyl group,
Het eine über zwei Kohlenstoffatome oder, sofern Het eine 2-bindige Pyrrolgruppe bedeutet, auch über ein Kohlenstoff- und das Imino-Stickstoffatom, wobei letzteres mit der benachbarten Carbonylgruppe in Formel (I) verknüpft ist, gebundene 5-gliedrige Heteroarylengruppe, dieHet one over two carbon atoms or, if Het is a 2-membered pyrrole group, via a carbon and the imino nitrogen atom, the latter being linked to the adjacent carbonyl group in formula (I), bonded 5-membered heteroarylene, the
eine durch die Gruppe R9 substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom odera substituted by the group R 9 imino group, an oxygen or sulfur atom or
eine durch die Gruppe R9 substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom,an imino group substituted by the group R 9 or an oxygen or sulfur atom and additionally a nitrogen atom,
wobei R9 ein Wasserstoffatom, eine C-i-s-Alkylgruppe, eine terminal durch . eine Amino-, Cι-3-A!kylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino- oder Cι-5-Alkoxy- carbonyl-aminogruppe substituierte -C2-3-Alkylgruppe, eine Carboxy-C-ι-3-alkyl-, Cι.3-Alkoxy-carbonyl-Cι-3-alkyl-, Phenyl-, Phenyl- C-ι-3-alkyl-, Cι-5-Alkylcarbonyl- oder Phenylcarbonylgruppe bedeutet oder R9 zusammen mit R6 eine -(CH2 Brücke darstellt, in der p die Zahl 2 oder 3 bedeutet,wherein R 9 is a hydrogen atom, a cis-alkyl group, a terminal through. ! amino, Cι -3 -A kylamino-, di- (3 Cι- alkyl) amino or Cι- 5 alkoxy carbonyl-amino group, substituted C 2 - 3 alkyl group, a carboxy-Cι - 3- alkyl, -C. 3 alkoxy-carbonyl-Cι -3 alkyl, phenyl, phenyl C-ι- 3 -alkyl, Cι- 5 alkylcarbonyl or phenylcarbonyl group or R 9 together with R 6 represents a - (CH 2 bridge in which p is the number 2 or 3,
oder eine gegebenenfalls durch eine C-ι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oderor an optionally by a C-ι- 3 alkyl substituted imino group and two nitrogen atoms, or
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,contains an oxygen or sulfur atom and two nitrogen atoms,
oder eine 6-gliedrige Heteroarylengruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält,or a 6-membered heteroarylene group containing one or two nitrogen atoms,
wobei die vorstehend genannten Heteroarylenreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-5-Alkylgruppe, durch eine C3.7-Cycloalkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι_3-Alkylamino-, Di-(C1-3-alkyl)amino-, Acetylamino-, N-(Cι_3-Alkyl)- acetylamino, Propionylamino-, N-(Cι-3-Alkyl)-propionylamino-, Acetyl-, Propionyl-, Benzoyl-, Cι-3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylamino-carbonyl- Di-(Cι-3-alkyl)amino-carbonyl- oder Cyanogruppe monosubstituiert oder, mit Ausnahme von mehr als ein Heteroatom enthaltenden 5-gliedrigen monocyclischen Heteroarylresten, durch die vorstehend genannten Substituenten auch disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,wherein the heteroarylene above in the carbon skeleton by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a Cι -5 alkyl group, by a C. 3 7 cycloalkyl, trifluoromethyl, hydroxy, C 1-3 alkoxy, trifluoromethoxy, amino, Cι_ 3 alkylamino, di- (C 1-3 alkyl) amino, acetylamino, N- ( C 1-3 alkyl) - acetylamino, propionylamino, N- (Cι -3 alkyl) -propionylamino-, acetyl, propionyl, benzoyl, Cι -3 alkoxy-carbonyl, aminocarbonyl, Cι- 3 -alkylamino-carbonyl di- ( Cι -3 alkyl) amino-carbonyl or cyano group mono-substituted or may be even disubstituted with the exception of containing more than one heteroatom 5-membered monocyclic heteroaryl groups by the abovementioned substituents, where the substituents may be identical or different,
R6 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-6-Alkylgruppe,R 6 is a hydrogen atom or a Cι- 6 alkyl group,
R7 eine Ci.g-Alkylgruppe,R 7 is a Ci.g-alkyl group,
eine geradkettige oder verzweigte, einfach, zweifach oder dreifach ungesättigte C-3-g-Alkenyl- oder C3-g-Alkinylgruppe, wobei die Mehrfachbindungen von der Stickstoff-Kohlenstoff-Bindung isoliert sind,a linear or branched, mono-, di- or tri-unsaturated C 3 -g-alkenyl or C 3 alkynyl group g, where the multiple bonds are isolated from the nitrogen-carbon bond,
eine geradkettige C2-6-Alkylgruppe, die terminal durch eine Amino-, Cι-3-Alkylamino- oder Di-(C-ι-3-alkyl)-aminogruppe substituiert ist,a straight-chain C 2-6 alkyl group, the (C-ι- 3 alkyl) terminal by an amino, alkylamino or di- Cι- 3 is amino group substituted,
eine durch einen C3.7-Cycloalkylrest substituierte C-i-β-Alkylgruppe, wobeione through a C 3 . 7 -Cycloalkylrest substituted Ci-β-alkyl group, wherein
ein Wasserstoffatom in 3-Stellung des Cyclopentylrestes und in 4-Stellung eines 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkylrestes jeweils durch eine Hydroxy-, Hydroxy-C-ι-3- alkyl, Cι-5-Alkoxy-, Cι-5-Alkoxy-Cι-3-alkyl, Phenyl-Cι-3-alkoxy-Cι-3-alkyl, Amino-, Cι-5-Alkylamino-, Di-(Cι_5-alkyl)amino-, Phenyl-Cι-3-alkylamino-, Cι-5-Alkyl- carbonylamino-, Benzoylamino-, Amino-C1-3-alkyl, Cι-3-Alkylamino-Cι.3-alkyl, Di-(Cι-3-alkyl)amino-Cι.3-alkyl, Phenyl-Cι.3-alkylamino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkyl- carbonylamino-Cι_3-alkyl-, Benzoylamino-C1-3-alkyl-, Phenylamino-carbonyl-, Phenyl-Cι-3-alkylamino-carbonyl-, Carboxy- oder C-|.3-Alkoxy-carbonylgruppe ersetzt sein kann oder jeweils die Methylengruppe in 4-Stellung eines 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyl- restes durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine Cι-6-Alkyl-, Phenyl-, Cι-6-Alkyl-carbonyl-, Benzoyl-, Phenyl-(Cι-3-al- kyl)-carbonyl-, Cι_6-Alkyl-aminocarbonyl-, Di-(Cι.5-alkyl)-aminocarbonyl-, Phenyl- aminocarbonyl-, N-(C1-3-Alkyl)-phenylaminocarbonyl-, Phenyl-Cι.3-alkylamino- carbonyl- oder N-^i-s-Alky -phen^-Ci-s-alkylamino-carbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann odera hydrogen atom in the 3-position of the Cyclopentylrestes and in the 4 position of a 6- or 7-membered cycloalkyl radical in each case by a hydroxy, hydroxy-C-ι- 3 - alkyl, Cι -5 alkoxy, Cι- 5 -alkoxy Cι-3-alkyl, phenyl-Cι -3 alkoxy-3 Cι- alkyl, amino, Cι- 5 alkylamino, di (Cι_ 5 alkyl) amino, phenyl-Cι -3 alkylamino, Cι- carbonylamino 5 alkyl, benzoylamino, amino-C 1-3 -alkyl, -3 alkylamino-Cι. 3- alkyl, di- (C 3 -alkyl) amino-C. 3 -alkyl, phenyl-Cι. 3 alkylamino-Cι -3 alkyl, Cι -3 alkyl carbonylamino-3 Cι_ alkyl, C 1-3 alkyl-benzoylamino, phenylamino-carbonyl, phenyl-Cι -3 alkylamino-carbonyl , Carboxy- or C- |. 3- alkoxy-carbonyl group may be replaced or in each case the methylene group in the 4 position of a 6- or 7-membered cycloalkyl radical by an oxygen or sulfur atom or by an optionally by a Cι- 6 alkyl, phenyl, Cι -6 alkyl-carbonyl, benzoyl , phenyl- (Cι -3 -AL- alkyl) -carbonyl, Cι_ 6 alkyl-aminocarbonyl, di- aminocarbonyl, phenyl aminocarbonyl, N- (C 1-3 (Cι-C5 alkyl.) - Alkyl) -phenylaminocarbonyl, phenyl -Cι. 3 -alkylaminocarbonyl- or N-isis-alky-phen-C 1 -C 6 -alkylamino-carbonyl group-substituted imino group may be replaced or
in einem 5- oder 6-gliedrigen Cycloalkylrest eine oder zwei durch mindestens eine Bindung voneinander und von der Position 1 getrennte Einfachbindungen jeweils mit einem Phenylrest kondensiert sein können, wobei in einem so gebildeten bi-oder tricyclischen Ringsystem das an das gesättigte Kohlenstoffatom in Position 1 gebundene Wasserstoffatom durch eine C-i-s-Alkylamino-carbonyl-, . Di-(Cι-5-alkyl)amino-carbonyl-., Phenyl-Cι.3-alkylamino-carbonyl- oder C-ι-5-Alkoxy-carbonylgruppe, in denen terminale Methyigruppen jeweils ganz oder teilweise fluoriert sein können, ersetzt sein kann,in a 5- or 6-membered cycloalkyl radical, one or two single bonds separated by at least one bond from one another and from position 1 may each be fused with a phenyl radical, the radical attached to the saturated carbon atom in position 1 in a bi- or tricyclic ring system thus formed bonded hydrogen atom through a cis-alkylamino-carbonyl ,. Di- (Cι -5- alkyl) amino-carbonyl-., Phenyl -Cι. 3 -alkylamino-carbonyl or C-ι-5-alkoxycarbonyl group in which terminal methyl groups may each be completely or partially fluorinated, may be replaced,
eine gegebenenfalls durch eine C3-7-Cycloalkylgruppe substituierte C-ι-6-Alkylgruppe, diean optionally substituted by a C 3-7 cycloalkyl C-ι- 6 alkyl group, the
durch eine Carboxy- oder Cι-3-Alkoxycarbonylgruppe,by a carboxy or C 1-3 alkoxycarbonyl group,
durch eine Phenyl-, 1-Naphthyl- oder 2-Naphthylgruppe,by a phenyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl group,
durch eine über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebundene 5-gliedrige Heteroarylgruppe, dieby a 5-membered heteroaryl group bonded via a carbon or nitrogen atom, the
eine gegebenenfalls durch eine C-|.3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Phenyl- C-ι-3-alkyl-, Cι_3-Alkylcarbonyl-, Phenylcarbonyl- oder Phenyl-Cι.3-alkylcarbo- nylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine gegebenenfalls durch eine Cι.3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oderan optionally by a C |. 3- alkyl, trifluoromethyl, phenyl, phenyl C-ι- 3 -alkyl, Cι_ 3 alkylcarbonyl, phenylcarbonyl or phenyl -Cι. 3- alkylcarbonyl-substituted imino group, an oxygen or sulfur atom, an optionally by a. 3- alkyl substituted imino group or an oxygen or sulfur atom and additionally a nitrogen atom or
eine gegebenenfalls durch eine C-ι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oderan optionally substituted by a C-ι- 3 alkyl substituted imino group and two nitrogen atoms or
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,contains an oxygen or sulfur atom and two nitrogen atoms,
durch eine 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält,by a 6-membered heteroaryl group containing one or two nitrogen atoms,
wobei an die vorstehend erwähnten 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatdme ein Phenylring ankondensiert sein kann und die so gebildeten bicyclischen Heteroarylgruppen über den heteroaromatischen oder carbocyclischen Teil gebunden sein können,wherein a phenyl ring can be fused to the above-mentioned 5- or 6-membered heteroaryl groups via two adjacent carbon atoms and the bicyclic heteroaryl groups thus formed can be bonded via the heteroaromatic or carbocyclic part,
wobei die vorstehend genannten Phenyl- und Naphthylgruppen sowie die mono- und bicyclischen Heteroarylreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-5-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hy- droxy-, Cι-3-Alkoxy-, Fluormethoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, C-|.3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-, Amino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkylami- no-C-ι-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-C1.3-alkyl-, C-i-s-Alkoxy-carbonylamino- Cι-3-alkyl-, Acetylamino-, Propionylamino-, N-(Cι-3-Alkyl)-benzoylamino-, Acetyl-, Propionyl-, Carboxy-, C-ι-3-Alkoxy-carbonyl-, Cι-3-Alkoxy-carbonyl- Cι-3-alkyl, Aminocarbonyl-, Cι_3-Alkylamino-carbonyl-, Di-(C1-3-alkyl)amino- carbonyl-, oder Cyanogruppe monosubstituiert oder, mit Ausnahme von mehr als zwei Heteroatome enthaltenden 5-gliedrigen Heteroarylresten, durch die vorstehend genannten Substituenten auch disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,wherein the above phenyl and naphthyl groups as well as the mono- and bicyclic heteroaryl groups in the carbon skeleton by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a Cι- 5 alkyl, trifluoromethyl, hy- droxy-, Cι- 3 alkoxy , Fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, amino, C- |. 3- alkylamino, di- (Cι- 3 -alkyl) amino, amino-Cι- 3 -alkyl-, Cι -3 -alkylamino-C-ι-3-alkyl-, di- (Cι -3 - alkyl) amino-C 1 .3-alkyl-, cis-alkoxy-carbonylamino Cι-3-alkyl, acetylamino, propionylamino, N- (Cι -3 alkyl) -benzoylamino-, acetyl, propionyl, Carboxy-, C-ι- 3 -alkoxycarbonyl, Cι- 3 -alkoxycarbonyl- Cι- 3 -alkyl, aminocarbonyl, Cι_ 3 -alkylamino-carbonyl, di (C 1-3 alkyl) amino carbonyl or cyano group monosubstituted or, with the exception of more than two heteroatoms containing 5-membered heteroaryl, by the abovementioned substituents may also be disubstituted, wherein the substituents may be the same or different,
substituiert ist, eine durch einen Phenylrest und eine Carboxy-, Cι_3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbo- nyl-, Cι-3-Alkyl-aminocarbonyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe substituierte Cι-6-AlkyIgruppe,is substituted, a nyl- by a phenyl radical and a carboxy, Cι_ 3 -alkoxy-carbonyl, Aminocarbo-, Cι- -alkyl aminocarbonyl-3 or di- (Cι -3 alkyl) aminocarbonyl group substituted Cι- 6 -AlkyIgruppe,
eine Phenyl-C-2-5-alkenylen-CH2-, Phenyl-C2-5-alkinylen-CH2-, Heteroaryl-C2-5-alken- ylen-CH2- oder Heteroaryl-C2-5-alkinylen-CH2-Gruppe, in denen ein Wasserstoffatom der Methylengruppe in Position 1 durch eine C-ι-3-Alkylgruppe ersetzt sein kann und davon unabhängig der Phenylteil sowie der Heteroarylteil durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Cι-6-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Trifluormethyl-, d-3-Alkoxy-, Phenyl-, Heteroaryl- oder Cyanogruppen mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die Disubstitution durch zwei aromatische Gruppen ausgeschlossen ist,a phenyl-C2-5 alkenylene-CH2-, phenyl-C2-5 alkynylene-CH 2 -, heteroaryl-C 2 -5-alkenylene-CH 2 - or heteroaryl-C 2 - 5 alkynylene CH 2 group in which a hydrogen atom of the methyl group in position 1 by a C-ι- may be replaced 3 alkyl group and independently thereof the phenyl and the heteroaryl moiety by fluorine, chlorine or bromine atoms, by alkyl Cι- 6 , C 3-7 cycloalkyl, trifluoromethyl, d-3 alkoxy, phenyl, heteroaryl, or cyano groups may be mono- or di-substituted, wherein the substituents may be the same or different and the disubstitution is excluded by two aromatic groups .
wobei Heteroaryl eine über ein Kohlenstoff-oder Stickstoffatom gebundene 5-gliedrige Heteroarylgruppe, diewhere heteroaryl is a 5-membered heteroaryl group bonded via a carbon or nitrogen atom, the
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,an imino group optionally substituted by a C 1-3 -alkyl group, an oxygen or sulfur atom,
eine gegebenenfalls durch eine C-ι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oderan optionally substituted by a C-ι- 3 alkyl substituted imino group or an oxygen or sulfur atom and additionally a nitrogen atom or
eine gegebenenfalls durch eine C-ι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oderan optionally substituted by a C-ι-3-alkyl group imino group and two nitrogen atoms or
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,contains an oxygen or sulfur atom and two nitrogen atoms,
oder eine 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält, wobei an die vorstehend erwähnten 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann und die so gebildeten bicyclischen Heteroarylgruppen über den heteroaromatischen oder carbocyclischen Teil gebunden sein können,or a 6-membered heteroaryl group containing one or two nitrogen atoms, wherein a phenyl ring can be fused to the above-mentioned 5- or 6-membered heteroaryl groups via two adjacent carbon atoms and the bicyclic heteroaryl groups thus formed can be bonded via the heteroaromatic or carbocyclic part,
die im C1.3-Alkylt.eil gegebenenfalls durch eine Cι-4-Aikyl- oder C3_5-Cycloalkylgruppe substituierte Gruppe Rb-Ab-E -Cι-3-alkyl-, in derin the C 1 . 3- Alkylt.eil optionally substituted by a -C- 4 -alkyl or C 3 _ 5 cycloalkyl group-substituted group R b -A b -E -Cι -3 alkyl, in the
Rb eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatome, durch Cι_ -Alkyl-, C-2-4-Alkenyl-, C-2- -Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Cι_3-Alkoxy-, Fluormethoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, . Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-, Amino-Cι.3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-Cι.3-alkyl-, Di-(Cι.3-alkyl)amino-Cι-3-alkyl-, Acetylamino-, Propionylamino-, Acetyl-, Propionyl-, Carboxy-, Cι-3-Alkoxy-carbonyl-, Cι-3-Alkoxy-carbonyl-C-|.3-alkyl, Aminocarbonyl-, C-ι-3-Alkylamiho-carbonyh Di-(Cι-3-alkyl)amino-carbonyl- oder Cyanogruppen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,R b is optionally substituted by fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms, by Cι_ alkyl, C 2 - 7 cycloalkyl, trifluoromethyl - 4 alkenyl, C 2 - alkynyl, C 3 Hydroxy, C 1-3 -alkoxy, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy,. Amino, Cι -3 alkylamino, di- (3 Cι- alkyl) amino, amino-Cι. 3 -alkyl-, Cι- 3 -alkylamino -C. 3 -alkyl-, di- (-C 3 -alkyl) amino-C 3 -alkyl, acetylamino, propionylamino, acetyl, propionyl, carboxy, C 3 -alkoxy-carbonyl-, -C 3 -alkoxycarbonyl-C |. 3 alkyl, aminocarbonyl, C-ι- 3 -Alkylamiho carbonyh-di- (Cι -3 alkyl) amino-carbonyl or cyano groups mono- or disubstituted phenyl wherein the substituents may be the same or different,
eine 5-gliedrige Heteroarylgruppe, diea 5-membered heteroaryl group, the
über ein Kohlenstoffatom oder, sofern Ab eine Bindung, eine -CH2-, -(CH2)2-, Sulfonyl- oder Carbonylgruppe darstellt, auch über ein Stickstoffatom gebunden sein kann und dievia a carbon atom or, if A b represents a bond, a -CH 2 -, - (CH 2 ) 2-, sulfonyl or carbonyl group may also be bonded via a nitrogen atom and the
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,optionally substituted by a Cι -3 alkyl imino group, an oxygen or sulfur atom,
eine gegebenenfalls durch eine
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substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine Cι_3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oderan optionally by a
Figure imgf000017_0001
substituted imino group or an oxygen or sulfur atom and additionally a nitrogen atom or an optionally by a Cι_ 3 alkyl substituted imino group and two nitrogen atoms, or
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,contains an oxygen or sulfur atom and two nitrogen atoms,
eine 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält,a 6-membered heteroaryl group containing one or two nitrogen atoms,
wobei an die vorstehend erwähnten 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann und die so gebildeten bicyclischen Heteroarylgruppen über den heteroaromatischen oder carbocyclischen Teil gebunden sein können,wherein a phenyl ring can be fused to the above-mentioned 5- or 6-membered heteroaryl groups via two adjacent carbon atoms and the bicyclic heteroaryl groups thus formed can be bonded via the heteroaromatic or carbocyclic part,
wobei die vorstehend genannten mono- und bicyclischen Heteroarylreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine 1 . Cι- ~A!ky!-, C2-4-Alkeny!-, C2-4-Aikinyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Hydroxy-, Cι_3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, C-ι-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-alkyl)-amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Acetyl-, Propionyl-, Cι-3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylamino-carbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-carbonyl- oder Cyanogruppe monosubstituiert oder, mit Ausnahme von mehr als zwei Heteroatome enthaltenden 5-gliedrigen Heteroarylresten, durch die vorstehend genannten Substituenten auch disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,wherein the abovementioned mono- and bicyclic heteroaryl radicals in the carbon skeleton are replaced by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a 1. ! Cι- ~ ky A -, C 2-4 -Alkeny -, C 2-4 -Aikinyl-, C 3-7 cycloalkyl, trifluoromethyl, phenyl, hydroxy, Cι_ 3 alkoxy, trifluoromethoxy -, amino, C-ι- 3 -alkylamino, di (C 1-3 alkyl) amino, acetylamino, propionylamino, acetyl, propionyl, C 3 -alkoxy-carbonyl, aminocarbonyl -, -Cι- 3 -Alkylamino-carbonyl, di- (Cι- 3 -alkyl) amino-carbonyl or cyano group monosubstituted or, with the exception of more than two heteroatoms containing 5-membered heteroaryl radicals, by the abovementioned substituents also be disubstituted can, where the substituents may be the same or different,
eine C3-7-Cycloalkylgruppe, in dera C 3-7 cycloalkyl group in which
ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine Cι_3-Alkylgruppe ersetzt sein können oder/undone or two hydrogen atoms may each be replaced by a Cι_ 3 alkyl group and / or
jeweils die Methylengruppe in 4-Stellung eines 6- oder 7-gliedrigen Cycloal- kylrests durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl- oder durch eine gegebenenfalls durch eine C-ι-3-Alkyl-, Cι.3-Alkyl-carbonyl-, Cι-3-Alkoxy-carbonyl-, Cι-3-Alkyl-aminocarbonyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann oderin each case the methylene group in the 4-position of a 6- or 7-membered cycloalkyl radical by an oxygen or sulfur atom, by a sulfinyl, sulfonyl or by an optionally C 1 -C 3 -alkyl radical, Cι. 3 alkyl-carbonyl, Cι -3 alkoxy-carbonyl, Cι -3 alkyl-aminocarbonyl or di- (Cι- 3 alkyl) aminocarbonyl group substituted imino group may be substituted or
die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in 3-Stellung einer Cyclo- pentylgruppe oder in 3- oder 4-Stellung einer Cyclohexyl- oder Cycloheptyl- gruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen-, n-Hexylen-, 1,2-Ethylendioxy- oder 1 ,3-Propylendioxygruppe ersetzt sein können und in den so gebildeten Ringen ein oder zwei Wasserstoffatome durch Cι-3-Alkylgruppen ersetzt sein können,the two hydrogen atoms of the methylene group in the 3-position of a cyclopentyl group or in the 3- or 4-position of a cyclohexyl or cycloheptyl group by an n-butylene, n-pentylene, n-hexylene, 1,2-ethylenedioxy or 1,3-propylenedioxy group may be replaced and in the rings thus formed one or two hydrogen atoms may be replaced by C 1-3 -alkyl groups,
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in dera 4- to 7-membered cycloalkyleneimino group in which
der Cycloalkylenteil mit einem Phenylring kondensiert sein kann oderthe cycloalkyl part may be condensed with a phenyl ring or
ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine C-ι-3-Alkylgruppe ersetzt sein können oder/undone or two hydrogen atoms in each case by a C-ι -3 alkyl group may be replaced and / or
jeweils das Kohlenstoffatom in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine Hydroxy-Cι-3-alkyl-, Cι.6-Alkoxy-Cι..3-alkyl-, Hydroxycarbonyl-, Cι_6-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylamino- carbonyl-, Di-(Cι.3-alkyl)-aminocarbonyl-, 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylen- imino-, Phenyl-, 4-(Cι-3-Alkyl)-1 ,2,4-triazol-3-yl-, Phenyl-Cι-3-alkylamino- oder N-(Cι-3-Alkyl)-phenyl-Cι-3-alkylaminogruppe substituiert oderin each case the carbon atom in position 4 of a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group by a hydroxy-C 3 -alkyl-, Cι. 6 -alkoxy-Cι .. 3 -alkyl, hydroxycarbonyl, Cι_ 6 alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, Cι- 3 -alkylamino- carbonyl, di- (C 3 -alkyl) aminocarbonyl, 4- to 7 -membered cycloalkylene imino, phenyl, 4- (Cι -3 alkyl) -1, 2,4-triazol-3-yl, phenyl-Cι -3 alkylamino or N- (Cι-3-alkyl ) -phenyl-Cι -3 -alkylamino group substituted or
durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonyl- gruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Phenyl-, Cι.3-Alkyl-carbonyl-, Benzoyl-, Phenyl-Cι-3-alkyl-carbonyl-, C1-3-Alkyl- aminocarbonyl-, Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Phenylaminocarbonyl- oder N-(Cι-3-Alkyl)-phenylaminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann oder die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in Position 3 einer 5- gliedrigen oder in Position 3 oder 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen-, n-Hexylen-, 1 ,2-Ethylendioxy- oder 1 ,3-Propylendioxygruppe ersetzt sein können und in den so gebildeten Ringen ein oder zwei Wasserstoffatome durch C-ι-3-Alkylgruppen ersetzt sein können odergroup through an oxygen or sulfur atom, by a sulphinyl or sulphonyl, or an optionally by a Cι -3 alkyl, phenyl, Cι. 3 alkyl-carbonyl, phenyl-Cι -3 alkyl-carbonyl, C 1-3 alkyl aminocarbonyl benzoyl, di (C 1-3 alkyl) aminocarbonyl, phenylaminocarbonyl or N (C 3-alkyl) -phenylaminocarbonyl substituted imino group may be replaced or the two hydrogen atoms of the methylene group in position 3 of a 5-membered or in position 3 or 4 of a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group by an n-butylene, n-pentylene, n-hexylene, 1, 2-ethylenedioxy or 1, 3-Propylendioxygruppe may be replaced and replaced in the rings thus formed one or two hydrogen atoms by C-ι- 3 alkyl groups or
in einer 5-, 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe eine mit demin a 5-, 6- or 7-membered Cycloalkyleniminogruppe one with the
Iminostickstoffatom verknüpfte -CH2- Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann oder eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -(CH2)2- Gruppe durch eineImino nitrogen atom linked -CH 2 - group may be replaced by a carbonyl group or an imino nitrogen-linked - (CH 2 ) 2 - group by a
-CO-NR8- Gruppe ersetzt sein kann oder eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -(CH2)3- Gruppe durch eine-CO-NR 8 - group can be replaced or one with the imino nitrogen atom linked - (CH 2 ) 3 - group by a
-CO-NR8-CO- Gruppe ersetzt sein kann,-CO-NR 8 -CO- group can be replaced,
wobei R8 ein Wasserstoffatom oder eine C-ι-3-Alkylgruppe darstellt,wherein R 8 is a hydrogen atom or represents C-ι- 3 alkyl group,
Ab eine Bindung, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine -NH-, -N(Cι.3-Alkyl)-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder eine Carbonylgruppe,A b is a bond, an oxygen or sulfur atom, an -NH-, -N (-C 3 -alkyl) -, sulfinyl, sulfonyl or a carbonyl group,
eine der Gruppen -CH2-, -(CH2)2-, -O-CH2-, -CH2-O-, NH-CH2-, -CH2-NH-, -NH-CO-, -CO-NH-, -NH-SO2-, -SO2-NH-, -CH=CH- oder -C≡C-,one of the groups -CH 2 -, - (CH 2 ) 2 -, -O-CH 2 -, -CH 2 -O-, NH-CH 2 -, -CH 2 -NH-, -NH-CO-, - CO-NH-, -NH-SO 2 -, -SO 2 -NH-, -CH = CH- or -C≡C-,
in denen ein an ein Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom oder/und ein an ein Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom jeweils durch eine C-ι-3-Alkylgruppe ersetzt sein können und wobei ein Heteroatom der Gruppe Ab nicht mit einem Stickstoffatom einer 5-gliedrigen Heteroarylgruppe der Gruppe Rb verknüpft ist,in which A bonded to a carbon atom of hydrogen atom or / and bound to a nitrogen atom hydrogen atom may each be replaced by a C-ι- 3 alkyl group and where a hetero atom of the group A do not b with a nitrogen atom a 5-membered heteroaryl group the group R b is linked,
Eb eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι- -Alkylgruppe, durch eine Trifluormethyl-, Hydroxy-, Cι.3-Alkoxy-, Fluormethoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-, Amino-Cι.3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-Cι.3-alkyl-, Di-(Cι.3-alkyl)amino-Cι.3-alkyl-, Acetylamino-, Propionylamino-, Acetyl-, Propionyl-, Carboxy-, Cι.3-Alkoxy-carbonyl-, Cι.3-Alkoxy-carbonyl-C1-3-alkyl, Aminocarbonyl-, C -3-Alkylamino-carbonyl-, Di-(C1-3-alkyl)amino-carbonyl- oder Cyanogruppe substituierte Phenylengruppe,E b is optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a Cι- alkyl group, by a trifluoromethyl, hydroxy, Cι. 3 -alkoxy, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, amino, C 3 -alkylamino, Di- (C 3 -alkyl) amino, amino-Cι. 3 -alkyl-, Cι- 3 -alkylamino -C. 3 -alkyl-, di- (Cι.3-alkyl) amino-Cι. 3 -alkyl, acetylamino, propionylamino, acetyl, propionyl, carboxy, Cι. 3- alkoxy-carbonyl, -C. 3- alkoxy-carbonyl-C 1-3 -alkyl, aminocarbonyl, C 3 -alkylamino-carbonyl, di (C 1-3 -alkyl) amino-carbonyl or cyano group-substituted phenylene group,
die im Cι-3-Alkylteil gegebenenfalls durch eine Ci^-Alkyl- oder C3-5-Cycloalkylgruppe substituierte Gruppe Rc-Ac-Ec-Cι.3-alkyl-, in derthe in the -C 3 alkyl optionally substituted by a Ci ^ alkyl or C 3 - 5 -cycloalkyl group R c -A c -E c -Cι. 3- alkyl, in the
Rc die vorstehend für Rb erwähnten Bedeutungen annimmt, wobei eine Bezugnahme auf Ab durch eine Bezugnahme auf Ac zu ersetzen ist,R c assumes the meanings mentioned above for R b , wherein a reference to A b is to be replaced by a reference to A c ,
Ac die vorstehend für Ab erwähnten Bedeutungen annimmt, wobei eine Bezugnahme auf Rb durch eine Bezugnahme auf Rc zu ersetzen ist,A c assumes the meanings mentioned above for A b , wherein a reference to R b is to be replaced by a reference to R c ,
Ec einö über zwei Kohlenstoffatome oder über ein Kohlenstoffatom und ein Imino-Stickstoffatom gebundene 5-gliedrige Heteroarylengruppe, wobei das Iminostickstoffatom der Heteroarylengruppe nicht mit einem Heteroatom der Gruppe Ac verknüpft ist und wobei die HeteroarylengruppeE c is a 5-membered heteroarylene group bonded via two carbon atoms or via a carbon atom and an imino nitrogen atom, where the imino nitrogen atom of the heteroarylene group is not linked to a heteroatom of the group A c and where the heteroarylene group
eine gegebenenfalls durch eine Cι.3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,an optionally by a. 3- alkyl group substituted imino group, an oxygen or sulfur atom,
eine gegebenenfalls durch eine C-ι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oderan optionally substituted by a C-ι-3-alkyl group imino group or an oxygen or sulfur atom and additionally a nitrogen atom or
eine gegebenenfalls durch eine C-ι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oderan optionally substituted by a C-ι-3-alkyl group imino group and two nitrogen atoms or
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält, oder eine 6-gliedrige Heteroarylengruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält,contains an oxygen or sulfur atom and two nitrogen atoms, or a 6-membered heteroarylene group containing one or two nitrogen atoms,
wobei an die vorstehend erwähnten 5-gliedrigen, ein oder zwei Heteroatome enthaltenden Heteroarylengruppen sowie an die vorstehend erwähnten 6-gliedrigen Heteroarylengruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann und die so gebildeten bicyclischen Heteroarylengruppen über den heteroaromatischen oder/und den carbocyclischen Teil gebunden sein können,wherein a phenyl ring may be fused to the above-mentioned 5-membered, one or two heteroatom group-containing heteroarylene groups and the above-mentioned 6-membered heteroarylene groups via two adjacent carbon atoms, and the bicyclic heteroarylene groups thus formed may be bonded through the heteroaromatic and / or carbocyclic portion can,
und wobei die vorstehend genannten mono- und bicyclischen Heteroarylen- reste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι- -Alkylgruppe, durch eine C-3.7-Cycloalkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι.3-Alkylamino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Acetyl-, Propionyl-, C-ι-3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylamino-carbonyl- oder Cyanogruppe substituiert sein können,and wherein the above-mentioned mono- and bicyclic heteroarylene radicals in the carbon skeleton by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a Cι- alkyl group, by a C. 3 7 cycloalkyl, trifluoromethyl, hydroxy, Cι -3 alkoxy, trifluoromethoxy, amino, Cι. 3 alkylamino, acetylamino, propionylamino, acetyl, propionyl, C-ι- alkoxy-carbonyl-3, aminocarbonyl, can be Cι- 3 -alkylamino-carbonyl or cyano group,
oder R6 und R7 zusammen eine n-Alkylen-Brücke mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, in deror R 6 and R 7 together form an n-alkylene bridge having 3 to 6 carbon atoms, in
ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine C1-3-Alkylgruppe ersetzt sein können oder/undone or two hydrogen atoms may each be replaced by a C 1-3 alkyl group and / or
eine -CH2-CH2-Gruppe durch eine 1 ,2-verknüpfte Phenylengruppe ersetzt sein kann, die durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Cι-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Acetyl-, Propionyl-, Cι_3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι_3-Alkylamino-carbonyl-, Cyano-, Phenyloxy- oder Phenyl-Cι-3-aIkylgruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei eine Disubstitution mit der letztgenannten Gruppe ausgeschlossen ist, wobei die vorstehend genannten Phenyloxy- und Phenyl-d-3-alkylgruppen im Phenylteil ihrerseits durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C-ι-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Cι-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι_3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-, Acetylamino-, oder Cyanogruppe substituiert sein können,a -CH 2 -CH 2 group may be replaced by a 1, 2-linked phenylene group, by fluorine, chlorine or bromine atoms, by Cι -3 alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, Cι- 3 alkoxy , Trifluoromethoxy, amino, C 3 -alkylamino, di (C 3 -3 alkyl) amino, acetylamino, propionylamino, acetyl, propionyl, Cι_ 3 alkoxy-carbonyl, aminocarbonyl, Cι_ 3 -alkylamino-carbonyl, cyano, phenyloxy or phenyl-Cι -3 -alkyl groups may be mono- or disubstituted, with a disubstitution is excluded with the latter group, wherein the above-mentioned phenyloxy and phenyl-d- 3 -alkyl in the phenyl part, by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C-ι- 3 alkyl, trifluoromethyl, Cι -3 alkoxy, trifluoromethoxy , Amino, C 1-3 -alkylamino, di- (C 1-3 -alkyl) amino, acetylamino or cyano group may be substituted,
oder jeweils das Kohlenstoffatom in Position 3 einer n-Pentylen- oder n- Hexylengruppe durch eine terminal durch eine Phenyl-, Cyano-, Hydroxy-, C1-3-Alkoxy-, Amino-, Cι_3-Alkylamino-, Di-(C-|.3-alkyl)-amino- oder eine 5- bis 7- gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituierte Cι-3-Alkylgruppe, durch eine Carboxy-, Cι_3-Alkoxycarbonyl-, Amino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-Cι-3-alkyl-, Λ/- Cι-3-Alkyl-/V-(Cι-3-alkyl-carbonyl)-amino-Cι-3-alkyl-,Di-(Cι-3-al- kyl)-amino-Cι-3-alkyl-, Aminocarbonyl-, Cι_3-Alkylamino-carbonyl- oder Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe monosubstituiert oder durch eine Phenylgruppe und eine Cyano-, Hydroxy- oder Ci-s-Alkoxygruppe disubstituiert sein kann oderor in each case the carbon atom in position 3 of an n-pentylene or n-hexylene group by a terminal by a phenyl, cyano, hydroxyl, C 1-3 alkoxy, amino, Cι_ 3 alkylamino, di ( C- |. 3 alkyl) amino or a 5- to 7-membered cycloalkyleneimino group substituted Cι- 3 alkyl group, by a carboxy, Cι_ 3 alkoxycarbonyl, amino-3 Cι- alkyl, Cι -3 alkylamino-3 Cι- alkyl, Λ / - Cι- 3 alkyl / V- (3 Cι- alkyl-carbonyl) -amino-3 Cι- -alkyl, di- (Cι -3 -AL- alkyl) amino-Cι -3 alkyl, aminocarbonyl, Cι_ 3 -alkylamino-carbonyl or di- (C 1-3 -alkyl) aminocarbonyl or mono-substituted by a phenyl group and a cyano, hydroxy or C s-alkoxy group may be disubstituted or
die Methylengruppe in Position 3 einer n-Pentylen- oder n-Hexylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine C1-3-AIkyl-, Phenyl-Cι-3-alkyl-, Cι_3-Alkyl-carbonyl-, Benzoyl-, Cι_3-Alkyl-aminocarbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino- carbonyl-, Phenylaminocarbonyl- oder N-(Cι-3-Alkyl)- phenylaminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann oderthe methylene group in position 3 of an n-pentylene or n-hexylene group by an oxygen or sulfur atom, by a sulfinyl or sulfonyl group or by an optionally by a C 1-3 -alkyl, phenyl-C 3 -alkyl-, Cι_ 3 alkyl-carbonyl, benzoyl, Cι_ 3 alkyl-aminocarbonyl, di- (Cι- 3 -alkyl) -aminocarbonyl, phenylaminocarbonyl or N- (C 3 alkyl) - phenylaminocarbonyl substituted imino group can be replaced or
eine Methylengruppe in Position 1 in einer n-Butylen-, n-Pentylen- oder n-Hexylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,a methylene group in position 1 in an n-butylene, n-pentylene or n-hexylene group may be replaced by a carbonyl group,
bedeuten, wobei die bei der Definition der vorstehend genannten Reste als unsubstituiert oder monosubstituiert erwähnten Phenylgruppen sowie aromatischen oder heteroaromatischen Molekülteile, sofern nichts anderes erwähnt wurde, im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Cι-3-Alkylgruppen, durch Trifluormethyl-, Hydroxy-, C-|.3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι.3-Alkylamino-, Acetylamino-, Acetyl-, Cι-3-Alkoxy- carbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι_3-Alkylamino-carbonyl- oder Cyanogruppen substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die resultierenden aromatischen Gruppen und Molekülteile maximal disubstituiert sind,in which the phenyl groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals as unsubstituted or monosubstituted and aromatic or heteroaromatic parts of the molecule, if not stated otherwise, optionally additionally in the carbon skeleton by fluorine, chlorine or bromine atoms, by C 3 alkyl groups Trifluoromethyl-, hydroxy-, C- | .3-alkoxy-, Trifluoromethoxy, amino, Cι. 3- Alkylamino-, acetylamino, acetyl, -C 3 -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, Cι_ 3 alkylamino-carbonyl or cyano groups may be substituted, wherein the substituents may be identical or different and the resulting aromatic groups and Molecule parts are maximally disubstituted,
die Wasserstoffatome in den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Cι-3-Alkyl- und Alkoxygruppen teilweise oder ganz durch Fluoratome ersetzt sein können undthe hydrogen atoms may be replaced in the mentioned in the definition of the above groups Cι -3 alkyl and alkoxy partially or totally substituted by fluorine atoms, and
die bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Alkyl- und Alkoxygruppen oder in den in vorstehend definierten Gruppen der Formel I enthaltenen Alkylteile mit mehr als zwei Kohlenstoffatomen geradkettig oder verzweigt sein können, soweit nichts anderes erwähnt wurde.the alkyl and alkoxy groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals or in the alkyl parts having more than two carbon atoms contained in groups of the formula I defined above may be straight-chain or branched, unless stated otherwise.
Die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Carboxygruppen können durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder durch eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe ersetzt sein,The carboxy groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals may be replaced by a group convertible in vivo into a carboxy group or by a group negatively charged under physiological conditions,
desweiteren können die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Amino- und Iminogruppen jeweils durch einen in-vivo abspaltbaren Rest substituiert sein und somit in Form eines Prodrug-Restes vorliegen. Derartige Gruppen werden beispielsweise in der WO 98/46576 und von N.M. Nielsen et al. in International Journal of Pharmaceutics 39, 75-85 (1987) beschrieben.Furthermore, the amino and imino groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals can each be substituted by a residue which can be split off in vivo and thus be present in the form of a prodrug residue. Such groups are described, for example, in WO 98/46576 and N.M. Nielsen et al. in International Journal of Pharmaceutics 39, 75-85 (1987).
Unter einer in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe ist beispielsweise eine Hydroxymethylgruppe, eine mit einem Alkohol veresterte Carboxygruppe, in der der alkoholische Teil vorzugsweise ein C-ι-6-Alkanol, ein Phenyl-Cι-3-alkanol, ein C3-9-Cycloalkanol, wobei ein C5-8-Cycloalkanol zusätzlich durch ein oder zwei C1-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein Cs-s-Cycloalkanol, in dem eine Methylengruppe in 3- oder 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Alkyl-, Phenyl-Cι_3-alkyl-, Phenyl-Cι-3-alkoxy- carbonyl- oder C-2-6-Alkanoylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalkanolteil zusätzlich durch ein oder zwei d-3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C4.7-Cycloalkenol, ein C3.5-Alkenol, ein Phenyl-C3-5-alkenol, ein C3-5-Alki- nol oder Phenyl-C3-5-alkinol mit der Maßgabe, daß keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel- oder Dreifachbindung trägt, ein C3-8-Cycloalkyl-Cι-3-alkanol, ein Bicycloalkanol mit insgesamt 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, das im Bicycloalkylteil zusätzlich durch eine oder zwei d.3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein 1 ,3-Dihydro-3-oxo-1-isobenzfuranol oder ein Alkohol der FormelUnder a convertible in vivo into a carboxy group is, for example, a hydroxymethyl group, an esterified carboxy group with an alcohol in which the alcoholic moiety is preferably a C-ι- 6 alkanol, a phenyl-Cι- 3 -alkanol, a C 3- 9 -Cycloalkanol, wherein a C 5-8 cycloalkanol may additionally be substituted by one or two C 1-3 alkyl groups, a Cs-s-cycloalkanol in which a methylene group in the 3- or 4-position by an oxygen atom or by an optionally by a C 1-3 alkyl, phenyl-3 Cι_ alkyl, phenyl-Cι -3 alkoxy carbonyl or C 2 - 6 alkanoyl group substituted imino group is replaced and the cycloalkanol moiety may additionally be substituted by one or two d-3 alkyl, a C. 4 7 cycloalkenol, a C 3 . 5- alkenol, a phenyl-C 3 - 5 -alkenol, a C 3-5 -alkenol or phenyl-C 3-5 -alkinol with the proviso that no bond to the oxygen atom emanates from a carbon atom, which is a double - transmitting or triple bond, a C 3-8 cycloalkyl-Cι -3 -alkanol, a bicycloalkanol with a total of 8 to 10 carbon atoms, which additionally d in the bicycloalkyl moiety by one or two. 3- alkyl groups, a 1, 3-dihydro-3-oxo-1-isobenzfuranol or an alcohol of the formula
Rp-CO-O-(RqCRr)-OH,R p -CO-O- (R q CR r) -OH,
in demin that
Rp eine Ci-s-AIkyl-, C5_7-Cycloalkyl-, d-s-Alkyloxy-, C5-7-Cycloalkyloxy-, Phenyl- oderR p is a Ci-s-AIkyl-, C 5 _ 7 -cycloalkyl, ds-alkyloxy, C 5-7 -cycloalkyloxy, phenyl or
Phenyl- Cι-3-alkylgruppe,Phenyl-C 1-3 -alkyl group,
Rq ein Wasserstoffatom, eine d-3-Alkyl-, Cs^-Cycloalkyl- oder Phenylgruppe undR q represents a hydrogen atom, a C 1-3 -alkyl, C 3-8 -cycloalkyl or phenyl group and
Rr ein Wasserstoffatom oder eine d-3-Alkylgruppe darstellen,R r is a hydrogen atom or a C 3 alkyl group represents,
unter einer unter physiologischen Bedingungen negativ geladenen Gruppe beispielsweise eine Tetrazol-5-yl-, Phenylcarbonylaminocarbonyl-, Trifluormethylcarbo- nylaminocarbonyl-, C1-6-Alkylsulfonylamino-, Phenylsulfonylamino-, Benzylsulfonyl- amino-, Trifluormethylsulfonylamino-, C1-6-AlkylsuIfonylaminocarbonyl-, Phenylsulfo- nylaminocarbonyl-, Benzylsulfonylaminocarbonyl- oder Perfluor-Cι.6-alkylsulfonyl- aminocarbonylgruppeunder a group negatively charged under physiological conditions, for example a tetrazol-5-yl, phenylcarbonylaminocarbonyl, trifluoromethylcarbonylaminocarbonyl, C 1-6 -alkylsulfonylamino, phenylsulfonylamino, benzylsulfonylamino, trifluoromethylsulfonylamino, C 1-6 -alkylsulfonylaminocarbonyl -, Phenylsulfonylaminocarbonyl-, Benzylsulfonylaminocarbonyl- or perfluoro -C. 6- alkylsulfonylaminocarbonyl group
und unter einem von einer Imino- oder Aminogruppe in-vivo abspaltbaren Rest beispielsweise eine Hydroxygruppe, eine Acylgruppe wie eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome, durch Cι-3-Alkyl- oder Cι_3-Alkoxygruppen mono- oder disubstituierte Phenylcarbonylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine Pyridinoylgruppe oder eine Cι.-|6-Alkanoyl- gruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Pentanoyl- oder Hexanoyl- gruppe, eine 3,3,3-Trichlorpropionyl- oder Allyloxycarbonylgruppe, eine Cι-16-Alkoxycarbonyl- oder Cι.ι6-Alkylcarbonyloxygruppe, in denen Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluor- oder Chloratome ersetzt sein können, wie die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Pentoxycarbonyl-, Hexoxycarbonyl-, Octyloxycarbonyl-, Nonyloxycarbonyl-, Decyloxycarbonyl-, Undecyloxycarbonyl-, Dodecyloxycarbonyl-, Hexadecyloxycarbonyl-, Methylcarbonyloxy-, Ethylcarbo- nyloxy-, 2,2,2-Trichlorethylcarbonyloxy-, Propylcarbonyloxy-, Isopropylcarbonyloxy-, Butylcarbonyloxy-, tert.Butylcarbonyloxy-, Pentylcarbonyloxy-, Hexylcarbonyloxy-, Octylcarbonyloxy-, Nonylcarbonyloxy-, Decylcarbonyloxy-, Undecylcarbonyloxy-, Dodecylcarbonyloxy- oder Hexadecylcarbonyloxygruppe, eine Phenyl-d.6-alkoxy- carbonylgruppe wie die Benzyloxycarbonyl-, Phenylethoxycarbonyl- oder Phenyl- propoxyearbonylgruppe, eine 3-Amino-propionylgruppe, in der die Aminogruppe durch Gι-6~Alky!- oder Cs^-Cycloalkylgruppeπ mono- oder disubstituiert und die Substituenten gleich oder verschieden sein können, eine Cι-3-Alkylsulfonyl- C2-4-alkoxycarbonyl-, Cι-3-Alkoxy-C2-4-alkoxy-C2-4-alkoxycarbonyl-, Rp- CO-O-(RqCRr)-O-CO-, C1-6-Alkyl-CO-NH-(RsCRt)-O-CO- oder d-e-Alkyl-CO-O- (RsCRt)-(RsCRt)-O-CO-Gruppe, in denen Rp bis Rr wie vorstehend erwähnt definiert sind,and under a cleavable by an imino or amino group in vivo radical such as a hydroxy group, an acyl group such as a mono- 3 alkoxy optionally substituted by fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms, by alkyl or Cι_ or Cι -3 disubstituted phenylcarbonyl group, where the substituents may be the same or different, a pyridinoyl group or a -C.- 6- alkanoyl group such as the formyl, acetyl, propionyl, butanoyl, pentanoyl or hexanoyl group, a 3,3,3-trichloropropionyl or allyloxycarbonyl group, a C 16 -alkoxycarbonyl or Cι.ι 6 -Alkylcarbonyloxygruppe, in which hydrogen atoms may be wholly or partially replaced by fluorine or chlorine atoms, such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, pentoxycarbonyl, hexoxycarbonyl, octyloxycarbonyl, Nonyloxycarbonyl-, decyloxycarbonyl , Undecyloxycarbonyl, dodecyloxycarbonyl, hexadecyloxycarbonyl, methylcarbonyloxy, ethylcarbonyloxy, 2,2,2-trichloroethylcarbonyloxy, propylcarbonyloxy, isopropylcarbonyloxy, butylcarbonyloxy, tert-butylcarbonyloxy, pentylcarbonyloxy, hexylcarbonyloxy, octylcarbonyloxy , Nonylcarbonyloxy, decylcarbonyloxy, undecylcarbonyloxy, dodecylcarbonyloxy or hexadecylcarbonyloxy group, a phenyl-d. 6 -alkoxycarbonyl group such as the benzyloxycarbonyl, phenylethoxycarbonyl or phenylpropoxyearbonyl group, a 3-amino-propionyl group in which the amino group mono- or disubstituted by Gι- 6 ~ Alky! - or Cs ^ -Cycloalkylgruppeπ and the substituents the same or may be different, a -C 3 alkylsulfonyl-C 2 - 4 alkoxycarbonyl, C 3 -3 alkoxy-C 2-4 alkoxy-C 2-4 alkoxycarbonyl, R p - CO-O- (R q CR r ) -O-CO-, C 1-6 -alkyl-CO-NH- (R s CRt) -O-CO- or de-alkyl-CO-O- (R s CRt) - (R s CR t ) -O-CO-group, in which R p to R r are defined as mentioned above,
Rs und Rt, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder d-3-Alkylgruppen darstellen,R s and R t , which may be the same or different, represent hydrogen atoms or d-3-alkyl groups,
zu verstehen.to understand.
Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formel I, in denenPreference is given to those compounds of the formula I in which
Xi bis X4 wie oben erwähnt definiert sind,Xi to X4 are defined as mentioned above,
Aa eine Bindung, ein Sauerstoffatom, eine -NH-, -N(d-3-Alkyl)-, Sulfonyl- oder Carbonylgruppe, eine der Gruppen -CH2-, -(CH2)2-,-NH-CH2-, -CH2-NH-, -NH-CO-, -CO-NH-, -NH-SO2- oder -SO2-NH-,A a is a bond, an oxygen atom, an -NH-, -N (d- 3- alkyl) -, sulfonyl or carbonyl group, one of the groups -CH 2 -, - (CH 2 ) 2 -, - NH-CH 2 -, -CH 2 -NH-, -NH-CO-, -CO-NH-, -NH-SO 2 - or - SO 2 -NH-,
in denen ein an ein Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom oder/und ein an ein Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom jeweils durch eine Cι.3-Alkylgruppe ersetzt sein können und wobei ein Heteroatom der Gruppe Aa nicht mit einem Stickstoffatom einer 5-gliedrigen Heteroarylgruppe der Gruppe Ra verknüpft ist,in which a hydrogen atom bound to a carbon atom and / or a hydrogen atom bonded to a nitrogen atom are in each case represented by a. 3- alkyl group can be replaced and wherein a heteroatom of the group A a is not linked to a nitrogen atom of a 5-membered heteroaryl group of the group R a ,
Ra eine Phenylgruppe,R a is a phenyl group,
eine über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebundene 5-gliedrige Heteroarylgruppe, diea 5-membered heteroaryl group bonded via a carbon or nitrogen atom, the
eine gegebenenfalls durch eine Cι-4-Alkyl- oder Cι-4-Alkylcarbonylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oderoptionally substituted by a Cι -4 alkyl or Cι- 4 alkylcarbonyl group substituted imino group, an oxygen or sulfur atom or
eine gegebenenfalls durch eine d-4-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom enthält,contains an optionally substituted by a C 4 alkyl group, imino group or an oxygen or sulfur atom and additionally a nitrogen atom,
eine 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält,a 6-membered heteroaryl group containing one or two nitrogen atoms,
wobei die vorstehend genannten Phenyl und Heteroarylgruppen im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine d-4-Alkylgruppe, durch eine C3-7-Cycloalkyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Hydroxy-, Cι.3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι.3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-, Acetylamino-, N-(Cι_3-Alkyl)-acetylamino-, Acetyl- oder Cyanogruppe substituiert sein können,wherein the above-mentioned phenyl and heteroaryl groups in the carbon skeleton by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a d- 4 alkyl group, by a C3-7-cycloalkyl, trifluoromethyl, phenyl, hydroxy, -C. 3 -alkoxy, trifluoromethoxy, amino, -C. 3- alkylamino, di (C 3 -alkyl) amino, acetylamino, N- (Cι_ 3 alkyl) acetylamino, acetyl or cyano group may be substituted,
eine C3-7-Cycloalkylgruppe, wobei die Methylengruppe in 4-Stellung eines 6-gliedrigen Cycloalkylrests durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Phenyl-, Cι-4-Alkyl-carbonyl- oder Cι-4-Alkoxy-carbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann,a C 3-7 cycloalkyl group, wherein the methylene group in the 4-position of a 6-membered cycloalkyl group through an oxygen or sulfur atom, through a sulfonyl group or an optionally by a Cι- 3 alkyl, phenyl, Cι -4 alkyl-carbonyl or Cι- 4 - Alkoxy-carbonyl group substituted imino group may be replaced,
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in dera 4- to 7-membered cycloalkyleneimino group in which
ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine Cι.3-Alkylgruppe ersetzt sein können oder/undone or two hydrogen atoms in each case by a -C. 3- alkyl group may be replaced or / and
jeweils die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine d-5-Alkyl-, Phenyl-, d-4-Alkyl-carbonyl-, d-4-Alkoxy-carbonyl-, Cι.3-Alkyl-aminocarbonyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)-äminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann oder . ■ in each case the methylene group in position 4 of a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group by an oxygen or sulfur atom, through a sulfonyl group or an optionally by a C 5 alkyl, phenyl, d- 4 alkyl-carbonyl, d - 4- alkoxy-carbonyl, -C. 3- alkyl-aminocarbonyl or di- (C 3 -alkyl) -minocarbonyl group substituted imino group may be replaced or. ■
in einer 5-, 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -CH2- Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann oder eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -(CH2)2- Gruppe durch eine -CO-NR8- Gruppe ersetzt sein kann oder eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -(CH2)3- Gruppe durch eine -CO-NR8-CO- Gruppe ersetzt sein kann,in a 5-, 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group, a -CH 2 - group linked to the imino nitrogen atom may be replaced by a carbonyl group or a - (CH 2 ) 2 - group linked to the imino nitrogen atom by a -CO-NR 8 - May be replaced or a group linked to the imino nitrogen atom - (CH 2 ) 3- group may be replaced by a -CO-NR 8 -CO- group,
wobei R8 ein Wasserstoffatom oder eine d-3-Alkylgruppe darstellt,wherein R 8 represents a hydrogen atom or a C 3 alkyl group,
R5 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe,R 5 is a hydrogen atom or a C 1-3 -alkyl group,
Het eine über zwei Kohlenstoffatome gebundene 5-gliedrige Heteroarylengruppe, die eine durch die Gruppe R9 substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oderHet a bonded via two carbon atoms 5-membered heteroarylene, the a substituted by the group R 9 imino group, an oxygen or sulfur atom or
eine durch die Gruppe R9 substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom,an imino group substituted by the group R 9 or an oxygen or sulfur atom and additionally a nitrogen atom,
wobei R9 ein Wasserstoffatom, eine d-5-Alkylgruppe, eine terminal durch eine Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino- oder d-5-Alkoxy- carbonyl-aminogruppe substituierte -C2-3-Alkylgruppe, eine Carboxy-d-3-alkyl-, Cι_3-Alkoxy-carbonyl-Cι.3-alkyl-, Phenyl-, Phenyl- Cι-3-alkyl-, Cι-5-Alkylcarbonyl- oder Phenylcarbonylgruppe bedeutet oder R9 zusammen mit R6 eine -(CH2 Brücke darstellt, in der p die Zahl 2 oder 3 bedeutet,wherein R 9 is a hydrogen atom, a C 5 alkyl group, a terminal by an amino, Cι-3-alkylamino, di- (3 Cι- -alkyl) -amino or C 5 alkoxy carbonyl-amino group substituted -C 2 - 3 alkyl group, a carboxy-d- 3- alkyl, Cι_ 3 alkoxy-carbonyl -C. 3 -alkyl-, phenyl-, phenyl- C 3 -alkyl, C 5 -alkylcarbonyl or phenylcarbonyl group or R 9 together with R 6 represents a - (CH 2 bridge in which p is the number 2 or 3 .
oder eine gegebenenfalls durch eine d-3-AikyIgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oderor an imino group optionally substituted by a d- 3- alkyl group and two nitrogen atoms or
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,contains an oxygen or sulfur atom and two nitrogen atoms,
oder eine 6-gliedrige Heteroarylengruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält,or a 6-membered heteroarylene group containing one or two nitrogen atoms,
wobei die vorstehend genannten Heteroarylenreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine d-3-Alkylgruppe, durch eine Cyclopropyl-, Trifluormethyl-, Cι_3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-, Acetylamino-, N-(Cι-3-Alkyl)-acetylamino, Acetyl-, d-3-AI- kylamino-carbonyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)amino-carbonylgruppe substituiert sein können,wherein the heteroarylene above in the carbon skeleton by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 3 alkyl group, by a cyclopropyl, trifluoromethyl, 3 Cι_ alkoxy, trifluoromethoxy, Cι- 3 alkylamino, di - (Cι- 3 -alkyl) amino, acetylamino, N- (-C-3-alkyl) -acetylamino, acetyl, d -3 -Al-kylamino-carbonyl or di- (Cι -3 -alkyl) amino carbonyl group can be substituted,
R6 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-4-Alkylgruppe,R 6 is a hydrogen atom or a Cι- 4 alkyl group,
R7 eine d.6-Alkylgruppe, eine geradkettige C-2-6-Alkylgruppe, die terminal durch eine Amino-, Cι.3-Alkylamino- oder Di-(Cι_3-alkyl)-aminogruppe substituiert ist,R 7 is a d. 6- alkyl group, a straight-chain C 2 - 6 alkyl group which is terminally substituted by an amino, Cι. 3- Alkylamino- or di- (Cι_ 3 -alkyl) -amino group is substituted,
eine durch einen C3-7-Cycloalkylrest substituierte d-6-Alkylgruppe, wobeia substituted by a C 3 - 7 cycloalkyl d- 6 alkyl group, wherein
ein Wasserstoffatom in 3-Stellung des Cyclopentylrestes und in 4-Stellung eines 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkylrestes jeweils durch eine d-5-Alkoxy-, Phenyl-Cι-3-alkoxy-Cι-3-alkyl, Phenyl-Cι.3-alkylamino-, d-5-Alkyl- carbonylamino-, Benzoylamino-, Phenyl-Cι-3-alkylamino-Cι-3-alkyl-, Benzoylamino-Cι-3-alkyl-, Phenylamino-carbonyl-,a hydrogen atom in the 3-position of the cyclopentyl radical and in the 4-position of a 6- or 7-membered cycloalkyl radical in each case by a d -5- alkoxy, phenyl-C 3 -alkoxy-C 3 -alkyl, phenyl-C. 3 -alkylamino, d- 5- alkyl-carbonylamino, benzoylamino, phenyl-C 3 -alkylamino-C 3 -alkyl, benzoylamino-C 3 -alkyl, phenylamino-carbonyl,
Phenyl-Cι-3-alkylamino-carbonyl-, Carboxy- oder Cι-3-Alkoxy-carbonylgruppe ersetzt sein kann oderPhenyl-C 3 -alkylamino-carbonyl, carboxy or C 3 -alkoxy-carbonyl may be replaced or
jeweils die Methylengruppe in 4-Stellung eines 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkylrestes durch eine gegebenenfalls durch eine Phenyl-, Ci-β-Alkyl-carbonyl-, Benzoyl-, Phenyl-(Cι-3-alkyl)-carbonyl-, Phenylaminocarbonyl-, N-(Cι-3-Alkyl)-phenylaminocarbonyl-, Phenyl-Cι-3-alkylamino-carbonyl- oder N-(Cι.3-Alkyl)-phenyl-Cι-3-alkyl- amino-carbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann oderin each case the methylene group in the 4-position of a 6- or 7-membered cycloalkyl radical by an optionally substituted by a phenyl, Ci-β-alkyl-carbonyl, benzoyl, phenyl (C 3 -3 alkyl) carbonyl, Phenylaminocarbonyl- , N- (Cι- 3 alkyl) -phenylaminocarbonyl, phenyl-Cι -3 -alkylamino-carbonyl or N- (-C 3 alkyl) -phenyl-Cι -3 -alkyl-amino-carbonyl group substituted imino be replaced can or
in einem 5- oder 6-gliedrigen Cycloalkylrest eine oder zwei durch mindestens eine Bindung voneinander und von der Position 1 getrennte Einfachbindungen jeweils mit einem Phenylrest kondensiert sein können, wobei in einem so gebildeten bi-oder tricyclischen Ringsystem das an das gesättigte Kohlenstoffatom in Position 1 gebundene Wasserstoffatom durch eine Cι_3-Alkylamino-carbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-carbonyl- oder Cι-5-Alkoxy-carbonylgruppe, in denen terminale Methylgruppen jeweils ganz oder teilweise fluoriert sein können, ersetzt sein kann,in a 5- or 6-membered cycloalkyl radical, one or two single bonds separated by at least one bond from one another and from position 1 may each be fused with a phenyl radical, the radical attached to the saturated carbon atom in position 1 in a bi- or tricyclic ring system thus formed bonded hydrogen atom by a Cι_ 3 alkylamino-carbonyl, di- (Cι- 3 -alkyl) amino-carbonyl or Cι- 5 alkoxy-carbonyl group in which terminal methyl groups may each be wholly or partially fluorinated, may be replaced,
eine gegebenenfalls durch eine C3.7-Cycloalkylgruppe substituierte Cι-6-Alkylgruppe, die durch eine Carboxy- oder Cι_3-Alkoxycarbonylgruppe,an optionally by a C 3 . 7 cycloalkyl substituted Cι -6 alkyl group which by a carboxy or C 1-3 -alkoxycarbonyl group,
durch eine Phenyl-, 1-Naphthyl- oder 2-Naphthylgruppe,by a phenyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl group,
durch eine über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebundene 5-gliedrige Heteroarylgruppe, dieby a 5-membered heteroaryl group bonded via a carbon or nitrogen atom, the
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl- oder Trifluormethylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oderan imino group optionally substituted by a C 1-3 -alkyl or trifluoromethyl group, an oxygen or sulfur atom or
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom enthält,an imino group optionally substituted by a C 1-3 -alkyl group or an oxygen or sulfur atom and additionally containing a nitrogen atom,
durch eine 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält,by a 6-membered heteroaryl group containing one or two nitrogen atoms,
wobei die vorstehend genannten Phenylgruppen sowie die Heteroarylreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, d-3-Alkoxy-, Fluormethoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Cι.3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-, Amino-Cι-3-alkyl-, Acetylamino-, Acetyl-, Cι-3-Alkoxy-carbonyl-Cι.3-alkyl-, Cι-5-Alkoxy-carbonylamino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-carbonyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)amino-carbonylgruppe monosubstituiert oder durch die vorstehend genannten Substituenten auch disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,where the abovementioned phenyl groups and the heteroaryl radicals in the carbon skeleton are replaced by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 1-3 -alkyl, trifluoromethyl, d -3 -alkoxy, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, Cι. 3 alkylamino, di- (3 Cι- alkyl) amino, amino-3 Cι- -alkyl, acetylamino, acetyl, Cι -3 alkoxy-carbonyl-Cι. 3 -alkyl-, Cι- 5 -alkoxy-carbonylamino-Cι -3 -alkyl, Cι- 3 -alkylamino-carbonyl or di- (Cι- 3 -alkyl) amino-carbonyl monosubstituted or disubstituted by the abovementioned substituents may be the same or different,
substituiert ist,is substituted,
eine durch einen Phenylrest und eine Carboxy-, Cι-3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkyl-aminocarbonyl- oder Di-(d-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe substituierte Cι_6-Alkylgruppe, eine Phenyl-C2-3-alkenylen-CH2- oder Phenyl-C2-3-alkinylen-CH2-Gruppe, in denen ein Wasserstoffatom der Methylengruppe in Position 1 durch eine Methylgruppe ersetzt sein kann und davon unabhängig der Phenylteil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine d-4-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Trifluormethyl-, Cι-3-Alkoxy-, Phenyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, Pyrazolyl- oder Thiazolylgruppe substituiert sein kann,a by a phenyl radical and a carboxy, Cι -3 alkoxy-carbonyl, aminocarbonyl, Cι -3 alkyl-aminocarbonyl or di- (d -3 alkyl) aminocarbonyl group substituted Cι_ 6 alkyl group, a phenyl-C 2-3 -alkenylene-CH 2 - or phenyl-C 2 -3-alkynylene-CH 2 group in which a hydrogen atom of the methylene group in position 1 may be replaced by a methyl group and independently of the phenyl part by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 4 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, trifluoromethyl, Cι- 3 alkoxy, phenyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, thienyl, Pyrrolyl, pyrazolyl or thiazolyl may be substituted,
die im Cι-3-Alkylteil gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Gruppe Rb-Ab-Eb-Cι-3-alkyl-, in derin the 3 Cι- alkyl portion optionally substituted by a methyl group group R b -A b -E b -Cι- 3 alkyl, in the
Rb eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch d-3-Alkyl-, Cyclopropyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkoxy-, Fluormethoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-, Acetylamino-, Acetyl-, Carboxy-, d-3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι.3-Alkyl- amino-carbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-carbonyl- oder Cyanogruppen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,R b is optionally substituted by fluorine, chlorine or bromine atoms, by d-3-alkyl, cyclopropyl, trifluoromethyl, hydroxy, C 3 -alkoxy, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, amino, Cι - 3- Alkylamino-, di- (Cι- 3 -alkyl) amino, acetylamino, acetyl, carboxy, d -3 alkoxy-carbonyl, aminocarbonyl, -C. 3 alkyl amino-carbonyl, di- (Cι -3 alkyl) amino-carbonyl or cyano groups mono- or disubstituted phenyl wherein the substituents may be identical or different,
eine 5-gliedrige Heteroarylgruppe, diea 5-membered heteroaryl group, the
über ein Kohlenstoffatom oder, sofern Ab eine Bindung, eine -CH2-, -(CH2)2-, Sulfonyl- oder Carbonylgruppe darstellt, auch über ein Stickstoffatom gebunden sein kann und dievia a carbon atom or, if A b represents a bond, a -CH 2 -, - (CH 2 ) 2-, sulfonyl or carbonyl group may also be bonded via a nitrogen atom and the
eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,optionally substituted by a C 3 alkyl imino group, an oxygen or sulfur atom,
eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oderoptionally substituted by a C 3 alkyl group or imino group, an oxygen or sulfur atom and additionally a nitrogen atom or an optionally substituted by a d- 3 alkyl group imino group and two nitrogen atoms or
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,contains an oxygen or sulfur atom and two nitrogen atoms,
eine 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält,a 6-membered heteroaryl group containing one or two nitrogen atoms,
wobei die vorstehend genannten Heteroarylreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-4-Alkyl-, C3-7-CycloaIkyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Hydroxy-, Cι.3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, Acetylamino-, Acetyl-, Cι-3-Alkoxy- carbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylamino-carbonyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)- amino-carbonylgruppe monosubstituiert oder, mit Ausnahme von mehr als zwei Heteroatome enthaltenden 5-gliedrigen Heteroarylresten, durch die vorstehend genannten Substituenten auch disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,where the heteroaryl radicals mentioned above in the carbon skeleton by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a Cι- 4 alkyl, C 3-7 -CycloaIkyl-, trifluoromethyl, phenyl, hydroxy, Cι. 3 -alkoxy, trifluoromethoxy, amino, C 3 -alkylamino, di (C 3 -3 -alkyl) amino, acetylamino, acetyl, C 3 -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, Cι -3 alkylamino-carbonyl or di- (Cι -3 alkyl) - amino-carbonyl group or mono-substituted, with the exception of containing more than two heteroatoms 5-membered heteroaryl may also be di-substituted by the aforementioned substituents where the substituents may be the same or different,
eine C3-7-Cycloalkylgruppe, in dera C 3-7 cycloalkyl group, in the
ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine d-3-Alkylgruppe ersetzt sein können oder/undone or two hydrogen atoms may each be replaced by a d -3 -alkyl group and / or
die Methylengruppe in 4-Stellung eines Cyclohexylrests durch ein Sauerstoffatom, durch eine Sulfonylgruppe- oder durch eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkyl-, Cι_3-Alkyl-carbonyl-, Cι-3-Alkoxy-carbonyI-, Cι.3-Alkyl-aminocarbonyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann oderthe methylene group in the 4-position of a cyclohexyl radical by an oxygen atom, by a sulfonyl group or by an optionally by a d -3 alkyl, Cι_ 3 alkyl-carbonyl, Cι -3 alkoxy-carbonyl, -C. 3- Alkyl-aminocarbonyl or di- (C 3 -3 alkyl) aminocarbonyl group substituted imino group may be replaced or
die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in 3-Stellung einer Cyclo- pentylgruppe oder in 3- oder 4-Stellung einer Cyclohexyl- oder Cycloheptyl- gruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen-, n-Hexylen-, 1 ,2-Ethylendioxy- oder 1,3-Propylendioxygruppe ersetzt sein können, eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in derthe two hydrogen atoms of the methylene group in the 3-position of a cyclopentyl group or in the 3- or 4-position of a cyclohexyl or cycloheptyl group by an n-butylene, n-pentylene, n-hexylene, 1, 2-ethylenedioxy or 1,3-propylenedioxy group may be replaced, a 4- to 7-membered cycloalkyleneimino group in which
der Cycloalkylenteil mit einem Phenylring kondensiert sein kann oderthe cycloalkyl part may be condensed with a phenyl ring or
ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine Cι-3-Alkylgruppe ersetzt sein können oder/undone or two hydrogen atoms may each be replaced by a C 1-3 alkyl group or / and
jeweils das Kohlenstoffatom in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-, Phenyl- oder 4-(C1.3-Alkyl)-1 ,2,4-triazol-3-ylgruppe substituiert oderin each case the carbon atom in position 4 of a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group by a 4- to 7-membered Cycloalkylenimino-, phenyl or 4- (C 1. 3, alkyl) -1, 2,4-triazol-3-yl substituted or
durch ein Sauerstoffatom, durch eine Sulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine Cι_3-A!kyl-, Cι.3-Alkyl-carbonyl-, d-3-Alkyl-amino- carbonyi- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann oderby an oxygen atom, by a sulfonyl group or by an optionally by a Cι_ 3 -A alkyl, -C. 3- alkyl-carbonyl, d -3- alkyl-amino-carbonyl or di- (Cι -3 -alkyl) -aminocarbonyl substituted imino group may be replaced or
die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in Position 3 einer 5- gliedrigen oder in Position 3 oder 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen-, n-Hexylen-, 1,2-Ethylen- dioxy- oder 1 ,3-Propylendioxygruppe ersetzt sein können oderthe two hydrogen atoms of the methylene group in position 3 of a 5-membered or in position 3 or 4 of a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group by an n-butylene, n-pentylene, n-hexylene, 1,2-ethylene dioxy - or 1, 3-Propylendioxygruppe may be replaced or
in einer 5-, 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -CH2- Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kannin a 5-, 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group, a -CH 2 - group linked to the imino nitrogen atom may be replaced by a carbonyl group
Ab eine Bindung, ein Sauerstoffatom, eine -NH-, -N(Cι.3-Alkyl)-, Sulfonyl- oder eine Carbonylgruppe,A b is a bond, an oxygen atom, an -NH-, -N (-C 3 -alkyl) -, sulfonyl or a carbonyl group,
eine der Gruppen -CH2-, -(CH2)2-,-C≡C-, -O-CH2-, -CH2-O-, NH-CH2-, -CH2-NH-, -NH-CO-, -CO-NH-, -NH-SO2-, -SO2-NH-, in denen ein an ein Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom oder/und ein an ein Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom jeweils durch eine d-3-Alkylgruppe ersetzt sein können und wobei ein Heteroatom der Gruppe Ab nicht mit einem Stickstoffatom einer 5-gliedrigen Heteroarylgruppe der Gruppe Rb verknüpft ist, undone of the groups -CH 2 -, - (CH 2 ) 2 -, - C≡C-, -O-CH 2 -, -CH 2 -O-, NH-CH 2 -, -CH 2 -NH-, - NH-CO-, -CO-NH-, -NH-SO 2 -, -SO 2 -NH-, in which A bonded to a carbon atom of hydrogen atom or / and bound to a nitrogen atom hydrogen atom may each be replaced by a C 3 alkyl group and where a hetero atom of the group A do not b with a nitrogen atom a 5-membered heteroaryl group the group R b linked is and
Eb eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine d-4-Alkylgruppe, durch eine Trifluormethyl-, Hydroxy-, d-3-Alkoxy-, Fluormethoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι.3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-, Acetylamino-, Acetyl-, Carboxy-, d-3-Alkoxy-carbonyl-, Cι-3-Alkoxy-carbonyI-Cι-3-alkyl, Aminocarbonyl-, Cι_3-Alkylamino-carbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-carbonyl- oder Cyanogruppe substituierte Phenylengruppe bedeuten, oderE b is a optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 4 alkyl group, by a trifluoromethyl, hydroxy, d- 3 alkoxy, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, amino, Cι , 3- Alkylamino-, di- (Cι- 3 -alkyl) amino, acetylamino, acetyl, carboxy, d- 3 -alkoxycarbonyl, Cι- 3 -alkoxy-carbonyl-Cι- 3 -alkyl, aminocarbonyl -, Cι_ 3 -Alkylamino-carbonyl, di- (Cι- 3 -alkyl) amino-carbonyl or cyano group substituted phenylene group, or
Gruppe RC~AC-Ec-Cι 3-alkyl-, in derGroup R C ~ A C -E c -Cι 3 alkyl, in the
Rc die vorstehend für R erwähnten Bedeutungen annimmt, wobei eine Bezugnahme auf Ab durch eine Bezugnahme auf A° zu ersetzen ist,R c assumes the meanings mentioned above for R, wherein a reference to A b is to be replaced by a reference to A °,
Ac eine Bindung, ein Sauerstoffatom, eine -CH2-, -NH-, -N(C1.3-Alkyl)-> -NH-CO-, -CO-NH- oder Carbonylgruppe,A c is a bond, an oxygen atom, a -CH 2 -, -NH-, -N (C 1, 3 -alkyl) - > -NH-CO-, -CO-NH- or carbonyl group,
wobei ein Heteroatom der Gruppe Ac nicht mit einem Stickstoffatom einer 5-gliedrigen Heteroarylgruppe der Gruppe Rc verknüpft ist, undwherein a heteroatom of the group A c is not linked to a nitrogen atom of a 5-membered heteroaryl group of the group R c , and
Ec eine über zwei Kohlenstoffatome oder über ein Kohlenstoffatom und ein Imino-Stickstoffatom gebundene 5-gliedrige Heteroarylengruppe, wobei das Iminostickstoffatom der Heteroarylengruppe nicht mit einem Heteroatom der Gruppe Ac verknüpft ist und wobei die HeteroarylengruppeE c is a 5-membered heteroarylene group bonded via two carbon atoms or via a carbon atom and an imino nitrogen atom, where the imino nitrogen atom of the heteroarylene group is not linked to a heteroatom of the group A c and where the heteroarylene group
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oderoptionally substituted by a Cι -3 alkyl imino group, an oxygen or sulfur atom, an imino group optionally substituted by a C 1-3 -alkyl group or an oxygen or sulfur atom and additionally a nitrogen atom or
eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oderan optionally substituted by a d- 3 alkyl group imino group and two nitrogen atoms or
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,contains an oxygen or sulfur atom and two nitrogen atoms,
oder eine 6-gliedrige Heteroarylengruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält,or a 6-membered heteroarylene group containing one or two nitrogen atoms,
wobei die vorstehend genannten 5- und 6-gliedrigen Heteroarylenreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C- -Aikylgruppe, durch eine C3-7-Cycloalkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Cι_3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, C-ι-3-AlkyIamino-, Acetylamino-, Acetyl-, Cι-3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, d-3-Alkylamino-carbonyl- oder Cyanogruppe substituiert sein können, bedeuten,where the abovementioned 5- and 6-membered heteroarylene in the carbon skeleton by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C -Aikylgruppe, by a C 3-7 cycloalkyl, trifluoromethyl, hydroxy, Cι_ -alkoxy 3 -, Trifluoromethoxy-, amino, C-ι- 3 -AlkyIamino-, acetylamino, acetyl, C 3 -alkoxy-carbonyl, aminocarbonyl, d- 3- alkylamino-carbonyl or cyano group may be substituted mean .
oder Rδ und R7 zusammen eine n-Alkylen-Brücke mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen darstellen, in deror R δ and R 7 together represent an n-alkylene bridge having 4 or 5 carbon atoms in which
ein Wasserstoffatom durch eine Cι-3-Alkylgruppe ersetzt sein kann oder/und eine -CH2-CH2-Gruppe durch eine 1 ,2-verknüpfte Phenylengruppe ersetzt sein kann, die durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine d-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, d-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι.3-Alkylamino-, Di-(Cι.3-alkyl)amino-, Acetylamino-, Acetyl-, d-3-Alkoxy- carbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylamino-carbonyl- oder Cyanogruppe oder durch eine im Phenylteil gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine d-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, d-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-, Acetylamino- oder Cyanogruppe substituierte Phenyloxy- oder Phenyl-d.3-alkylgruppe substituiert sein kann,a hydrogen atom may be replaced by a Cι -3 alkyl group and / or a -CH 2 -CH 2 group may be replaced by a 1, 2-linked phenylene group by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a d -3-alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, d- 3 -alkoxy, trifluoromethoxy, amino, Cι. 3- Alkylamino-, di- (C 3 -alkyl) amino, acetylamino, acetyl, d-3-alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C 3 -alkylamino-carbonyl or cyano group or by a in the phenyl moiety optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 3 alkyl, trifluoromethyl, d-3 alkoxy, trifluoromethoxy, Amino-, C 1-3 -alkylamino, di (C 1-3 -alkyl) amino, acetylamino or cyano group-substituted phenyloxy- or phenyl-d. 3- alkyl group may be substituted,
oder das Kohlenstoffatom in Position 3 einer n-Pentylengruppe durch eine terminal durch eine Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino- oder eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituierte Cι-3-Alkylgruppe, durch eine Phenyl-, d-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylamino-carbonyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe monosubstituiert oder durch eine Phenylgruppe und eine Cyanogruppe disubstituiert sein kann oderor the carbon atom in position 3 of an n-pentylene group by a terminally substituted by an amino, Cι- 3 alkylamino, di- (Cι- 3 -alkyl) -amino or a 5- to 7-membered cycloalkyleneimino substituted -C 3 -Alkyl group, monosubstituted by a phenyl, d- 3 alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, Cι- 3 -alkylamino-carbonyl or di- (Cι- 3 -alkyl) -aminocarbonyl or may be disubstituted by a phenyl group and a cyano group or
die Methylengruppe in Position 3 einer n-Pentylengruppe durch ein Sauerstoff- atom, durch eine Sulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkyl- oder d-3-Alkyl-carbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann,the methylene group in position 3 of an n-pentylene group atom by an oxygen, may be replaced by a sulfonyl group or an optionally by a C 3 alkyl or C-3 carbonyl-alkyl substituted imino group,
bedeuten, wobei die bei der Definition der vorstehend genannten Reste als unsubstituiert oder monosubstituiert erwähnten Phenylgruppen sowie aromatischen oder heteroaromatischen Molekülteile, sofern nichts anderes erwähnt wurde, im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine d-3-Alkylgruppe, durch eine Trifluormethyl-, Hydroxy-, Cι_3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Acetylamino-, Acetyl-, Cι.3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι.3-Alkylamino-carbonyl- oder Cyanogruppe substituiert sein können,mean, wherein in the definition of the above groups as unsubstituted or monosubstituted mentioned phenyl groups and aromatic or heteroaromatic moieties, unless otherwise mentioned, in the carbon skeleton may additionally by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 3 alkyl group , by a trifluoromethyl, hydroxy, Cι_ 3 -alkoxy, trifluoromethoxy, amino, C 3 -alkylamino, acetylamino, acetyl, Cι.3-alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, Cι.3- Alkylamino-carbonyl or cyano group may be substituted,
die bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Alkyl- und Alkoxygruppen oder in den in vorstehend definierten Gruppen der Formel I enthaltenen Alkylteile mit mehr als zwei Kohlenstoffatomen geradkettig oder verzweigt sein können, soweit nichts anderes erwähnt wurde,the alkyl and alkoxy groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals or in the alkyl parts having more than two carbon atoms contained in the above-defined groups of the formula I may be straight-chain or branched, unless otherwise stated,
die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Carboxygruppen durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder durch eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe ersetzt sein können oder/undthe carboxy groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals by a group which can be converted into a carboxy group in vivo or by a may be replaced under physiological conditions negatively charged group and / or
die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Amino- und Imino- gruppen jeweils durch einen in-vivo abspaltbaren Rest substituiert sein können,the amino and imino groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals can each be substituted by a radical cleavable in vivo,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.their tautomers, their diastereomers, their enantiomers, their mixtures and their salts.
Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formel I, in denenParticular preference is given to those compounds of the formula I in which
Xi die Gruppe CR1,Xi is the group CR 1 ,
X2 die Gruppe CR2,X 2 is the group CR 2 ,
X3 die Gruppe CR3 undX 3 the group CR 3 and
X4 die Gruppe CR4 oderX 4 is the group CR 4 or
eine der Gruppen X1 bis X4 ein Stickstoffatom und die restlichen der Gruppen X1 bis X4 drei der Gruppen CR1 bis CR4,one of the groups X 1 to X 4 is a nitrogen atom and the remaining of the groups X 1 to X 4, three of the groups CR 1 to CR 4,
wobei R1, R2, R3 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom oderwherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 each represent a hydrogen atom or
eine oder zwei der Gruppen R1 bis R4 unabhängig voneinander jeweils ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine d-3-Alkylgruppe, eine Trifluormethyl-, Amino-, d-3-Alkylamino- oder Di-(C1-3-alkyl)-aminogruppe darstellen und die restlichen der Gruppen R1 bis R4 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten,one or two of the groups R 1 to R 4 independently of one another in each case a fluorine, chlorine or bromine atom, a d -3 alkyl group, a trifluoromethyl, amino, d- 3- alkylamino or di (C 1-3 -alkyl) -amino group and the remaining groups R 1 to R 4 each represent a hydrogen atom,
wobei R4 zusätzlich zusammen mit R5 die Bedeutung einer -(CH2)n-Brücke annehmen kann, in der n die Zahl 1 , 2 oder 3 darstellt, und Aa eine Bindung, ein Sauerstoffatom, eine -CH2-, -(CH2)2-, -NH-, -N(Cι-3-Alkyl)-, Sulfonyl- oder Carbonylgruppe oder eine über das Kohlenstoff- bzw. Schwefelatom mit der Gruppe Ra in Formel (I) verknüpfte -NH-CH2-, -NH-CO-, -NH-SO2-Gruppe,wherein R 4 may additionally together with R 5 have the meaning of a - (CH 2 ) n bridge, in which n represents the number 1, 2 or 3, and A a is a bond, an oxygen atom, a -CH 2 -, - (CH 2 ) 2-, -NH-, -N (-C 3 alkyl) -, sulfonyl or carbonyl group or one via the carbon or sulfur atom -NH-CH 2 -, -NH-CO-, -NH-SO 2 - group linked to the group R a in formula (I),
wobei ein Heteroatom der Gruppe Aa nicht mit einem Stickstoffatom einer 5-gliedrigen Heteroarylgruppe der Gruppe Ra verknüpft ist,where a heteroatom of the group A a is not linked to a nitrogen atom of a 5-membered heteroaryl group of the group R a ,
Ra eine Phenyl- oder Pyridinylgruppe,R a is a phenyl or pyridinyl group,
eine über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebundene Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl- oder Thiazolylgruppe,a pyrrolyl, furanyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl or thiazolyl group bonded via a carbon or nitrogen atom,
wobei ein Stickstoffatom der Pyrrolyl-, Pyrazolyl- und Imidazolylgruppe durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituiert sein kann und die Phenyigruppe sowie die vorstehend genannten heteroaromatischen Gruppen im Kohienstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, d-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι.3-Alkylamino-, Di-(Cι.3-alkyl)amino- oder Cyanogruppe substituiert sein können,where a nitrogen atom of the pyrrolyl, pyrazolyl and imidazolyl group may be substituted by a C 1-3 -alkyl group and the phenyl group and the abovementioned heteroaromatic groups in the carbonyl skeleton by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 1-3 -alkyl group. , trifluoromethyl, may be substituted d- 3 -alkoxy, trifluoromethoxy, amino, Cι.3 -alkylamino, di- (Cι.3-alkyl) amino or cyano group,
eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in dera 5- to 7-membered cycloalkyleneimino group in which
die Methylengruppe in Position 4 einer 6-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine Methylgruppe substituiert oder durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann oderthe methylene group in position 4 of a 6-membered cycloalkyleneimino group may be substituted by a methyl group or replaced by an oxygen or sulfur atom or by an imino group optionally substituted by a d -3 -alkyl group, or
in einer Piperidinogruppe eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -CH2- Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann oder eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -(CH2)2- Gruppe durch eine -CO-NR8- Gruppe ersetzt sein kann oder eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -(CH2)3- Gruppe durch eine -CO-NR8-CO- Gruppe ersetzt sein kann,in a piperidino group, a -CH 2 group linked to the imino nitrogen atom may be replaced by a carbonyl group or a - (CH 2 ) 2 group linked to the imino nitrogen atom may be replaced by a -CO-NR 8 - group or a - (CH 2) 3 group linked to the imino nitrogen atom may be replaced by a -CO-NR 8 -CO- group,
wobei R8 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe darstellt,where R 8 represents a hydrogen atom or a C 1-3 -alkyl group,
R5 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe,R 5 is a hydrogen atom or a C 1-3 -alkyl group,
Het eine über zwei Kohlenstoffatome gebundene 5-gliedrige Heteroarylengruppe, dieHet a bonded via two carbon atoms 5-membered heteroarylene, the
eine durch die Gruppe R9 substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom odera substituted by the group R 9 imino group, an oxygen or sulfur atom or
eine durch die Gruppe R9 substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom enthält,contains an imino group substituted by the group R 9 or an oxygen or sulfur atom and additionally contains a nitrogen atom,
wobei R9 ein Wasserstoffatom, eine Cι-3-Alkylgruppe, eine terminal durch eine Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino- oder Cι-4-Alkoxy- carbonyl-aminogruppe substituierte -C-2-3-Alkylgruppe, eine Carboxy-Cι-3-alkyl-, Ci-s-Alkoxy-carbonyl-Ci-s-alkyl- oder Cι.3-Alkylcarbonylgruppe bedeutet oder R9 zusammen mit R6 eine -(CH2)P- Brücke darstellt, in der p die Zahl 2 oder 3 bedeutet,wherein R 9 is a hydrogen atom, a 3 Cι- alkyl group, a terminal by an amino, Cι-3-alkylamino, di- (3 Cι- alkyl) amino or Cι- 4 alkoxy carbonyl-amino group substituted -C- 2-3- alkyl group, a carboxy-Cι- 3 -alkyl, Ci-s-alkoxycarbonyl-Ci-s-alkyl or -C. Represents 3- alkylcarbonyl group or R 9 together with R 6 represents a - (CH 2 ) P - bridge, in which p denotes the number 2 or 3,
oder eine Pyridinylen- oder Pyrimidinylengruppe,or a pyridinylene or pyrimidinylene group,
wobei die vorstehend genannten Heteroarylenreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine d-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Cι-3-AI- koxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(d-3-alkyl)amino-, Acetylamino- oder Cyanogruppe substituiert sein können,wherein the aforementioned heteroarylene in the carbon skeleton by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a d -3 alkyl, trifluoromethyl, Cι alkoxy- -3 -AI-, trifluoromethoxy, amino, Cι -3 alkylamino , Di- (d -3 -alkyl) amino, acetylamino or cyano group may be substituted,
R6 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe, R7 eine Cι-6-Alkylgruppe,R 6 is a hydrogen atom or a C 1-3 -alkyl group, R 7 is a Cι -6 alkyl group,
eine geradkettige C2-6-Alkylgruppe, die terminal durch eine Amino-, Cι-3-Alkylamino- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminogruppe substituiert ist,a straight-chain C 2-6 alkyl group which is terminally substituted by an amino, Cι -3 alkylamino or di (Cι -3 alkyl) amino group,
eine terminal durch einen C3.7-Cycloalkylrest substituierte C-u-Alkylgruppe, wobeia terminal through a C 3 . 7- Cycloalkylrest substituted Cu-alkyl group, wherein
ein Wasserstoffatom in 4-Stellung eines Cyclohexylrestes durch eine C1-5-AI- koxy-, Cι.3-Alkoxy-Cι.3-alkyl, Phenyl-Cι.3-alkoxy-methyl-, Phenyl-Cι.3-alkylamino-, Phenyl-Cι-2-alkyl-carbonylamino-, Benzoylamino-, Phenylaminocarbonyl-, Phenyl-Cι.3-alkyl-aminocarbonyl-, Carboxy- oder Cι.3-Alkoxy-carbonylgruppe ersetzt sein kann odera hydrogen atom in the 4-position of a cyclohexyl radical by a C 1 - 5 -AI- koxy, -C. 3- alkoxy-C. 3 -alkyl, phenyl-Cι. 3 -alkoxy-methyl, phenyl-Cι.3-alkylamino, phenyl-Cι- 2- alkyl-carbonylamino, Benzoylamino-, Phenylaminocarbonyl-, phenyl -Cι. 3- alkyl-aminocarbonyl, carboxy or -C. 3- alkoxy-carbonyl group may be replaced or
in einem Cyclopentylrest eine oder zwei durch mindestens eine Bindung voneinander und von der Position 1 getrennte Einfachbindungen jeweils mit einem - Phenylrest kondensiert sein können, wobei in einem so gebildeten bi-oder tricyclischen Ringsystem das an das gesättigte Kohlenstoffatom in Position 1 gebundene Wasserstoffatom durch eine C1-3-Alkylamino-carbonyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)amino-carbonylgruppe, in denen terminale Methylgruppen jeweils ganz oder teilweise fluoriert sein können, ersetzt sein kann,in a cyclopentyl radical, one or two single bonds separated by at least one bond from one another and from position 1 may each be condensed with a phenyl radical, wherein in a bi-or tricyclic ring system thus formed the hydrogen atom bonded to the saturated carbon atom in position 1 is replaced by a C 1-3 -alkylamino-carbonyl- or di- (C 1-3 -alkyl) -amino-carbonyl group, in which terminal methyl groups may in each case be completely or partially fluorinated, may be replaced,
eine gegebenenfalls durch eine C3.5-Cycloalkylgruppe substituierte d-6-Alkylgruppe, diean optionally by a C 3 . 5- Cycloalkyl group substituted d- 6 alkyl group, the
durch eine Carboxy- oder d.3-Alkoxycarbonylgruppe oderby a carboxy or d. 3 alkoxycarbonyl group or
durch eine Phenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl- oder Isothiazolylgruppe,by a phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, furanyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl or isothiazolyl group,
wobei ein Stickstoffatom der Pyrrolyl-, Pyrazolyl- und Imidazolylgruppe durch eine Cι-3-Alkyl- oder Trifluormethylgruppe substituiert sein kann und die Phenylgruppe sowie die vorstehend genannten heteroaromatischen Gruppen im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine d-4-Alkyl-, Trifluormethyl-, Cι-3-Alkoxy-, Fluormethoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, d^-Alkoxy-carbonylamino-d-s-alkyl-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι.3-alkyl)amino- oder Cyanogruppe substituiert sein können,wherein a nitrogen atom of the pyrrolyl, pyrazolyl and imidazolyl group by a Cι -3 alkyl or trifluoromethyl group may be substituted and the phenyl group and the above-mentioned heteroaromatic groups in the carbon skeleton by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 4 alkyl, trifluoromethyl, Cι -3 alkoxy, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, d ^ Alkoxy-carbonylamino-ds-alkyl, amino, C 1-3 -alkylamino, di- (C 1-3 -alkyl) amino or cyano group may be substituted,
substituiert ist,is substituted,
eine durch einen Phenylrest und eine Carboxy- oder Cι.3-Alkoxy-carbonylgruppe substituierte Cι.6-Alkylgruppe,a by a phenyl radical and a carboxy or -C. 3- alkoxy-carbonyl substituted Cι. 6- alkyl group,
eine Phenyl-C2-3-alkinylen-CH2-Gruppe, in der ein Wasserstoffatom der Methylengruppe in Position 1 durch eine Methylgruppe ersetzt sein kann und davon unabhängig.der-Phenylteil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine d-4-Alkyi-,. Trifluormethyl-, Cι_3-Alkoxy-, Phenyl- oder Cyanogruppe substituiert sein kann,a phenyl-C 2-3 alkynylene-CH 2 group in which a hydrogen atom of the methylene group in position 1 may be replaced by a methyl group and independently thereof the phenyl part by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a d - 4- alkyl ,. Trifluoromethyl, Cι_ 3 alkoxy, phenyl or cyano group may be substituted,
die im Cι-3-Alkylteil gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Gruppe Rb-Ab-Eb-d-3-alkyl-, in derin the 3 Cι- alkyl portion optionally substituted by a methyl group group R b -A b -E b -d- 3 alkyl, in the
Rb eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, d-3-Alkoxy-, Fluormethoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Carboxy- oder d-3-Alkoxy-carbonylgruppe substituierte Phenylgruppe,R b is optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 1-3 -alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, d -3- alkoxy, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, carboxy or d - 3- alkoxy-carbonyl group substituted phenyl group,
eine 5-gliedrige Heteroarylgruppe, diea 5-membered heteroaryl group, the
über ein Kohlenstoffatom oder, sofern Ab eine Bindung darstellt, auch über ein Stickstoffatom gebunden sein kann und die eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom odervia a carbon atom or, if A b is a bond, may also be bonded via a nitrogen atom and the one optionally substituted by a d-3-alkyl group imino group, an oxygen or sulfur atom, an imino group optionally substituted by a C 1-3 -alkyl group or an oxygen or sulfur atom and additionally a nitrogen atom or
eine gegebenenfalls durch eine Cι. -Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oderan optionally by a. Alkyl group substituted imino group and two nitrogen atoms or
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,contains an oxygen or sulfur atom and two nitrogen atoms,
eine 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält,a 6-membered heteroaryl group containing one or two nitrogen atoms,
wobei die vorstehend genannten Heteroarylreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Cι-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-; C1-3-Alkylamino-, Di- (Cι-3-alkyl)-amino- oder Acetylaminogruppe monosubstituiert oder, mit Ausnahme von mehr als zwei Heteroatome enthaltenden 5-gliedrigen Heteroarylresten, durch eine Cι-4-Alkylgruppe und einen Substituenten ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, C1-3-Alkyl, Trifluormethyl, Phenyl, d-3-Alkoxy und Trifluormethoxy auch disubstituiert sein können,wherein the aforementioned heteroaryl radicals in the carbon skeleton by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a Cι- 3 alkyl, trifluoromethyl, phenyl, Cι -3 alkoxy, trifluoromethoxy, amino; Mono-substituted C 1-3 alkylamino, di- (3 Cι- alkyl) amino or acetylamino group, or, with the exception of containing more than two heteroatoms 5-membered heteroaryl selected by a Cι -4 alkyl group, and a substituent selected from fluorine, chlorine, bromine, C1-3 alkyl, trifluoromethyl, phenyl, d-, 3 alkoxy, and trifluoromethoxy may also be disubstituted,
eine C3-6-Cycloalkylgruppe, wobeia C 3 - 6 cycloalkyl group, wherein
die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in 3-Stellung einer Cyclo- pentylgruppe oder in 3- oder 4-Stellung einer Cyclohexylgruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen- oder 1 ,2-Ethylendioxygruppe ersetzt sein können,the two hydrogen atoms of the methylene group in the 3-position of a cyclopentyl group or in the 3- or 4-position of a cyclohexyl group may be replaced by an n-butylene, n-pentylene or 1, 2-ethylenedioxy group,
eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in dera 5- to 7-membered cycloalkyleneimino group in which
der Cycloalkylenteil mit einem Phenylring kondensiert sein kann oderthe cycloalkyl part may be condensed with a phenyl ring or
ein Wasserstoffatom durch eine Cι-3-Alkylgruppe ersetzt sein kann oder/und jeweils das Kohlenstoffatom in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-, Phenyl- oder4-(Cι-3-Alkyl)-1 ,2,4-triazol-3-ylgruppe substituiert sein kann odera hydrogen atom may be replaced by a -C 3 alkyl group and / or in each case the carbon atom in position 4 of a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino membered 7 by a 4- to Cycloalkylenimino-, phenyl or 4- (Cι -3 alkyl) -1, 2,4-triazol-3-yl group may be substituted can or
die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in Position 3 einer 5- gliedrigen oder in Position 3 oder 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen- oder 1 ,2-Ethylendioxygruppe ersetzt sein können,the two hydrogen atoms of the methylene group in position 3 of a 5-membered or in position 3 or 4 of a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group may be replaced by an n-butylene, n-pentylene or 1,2-ethylenedioxy group,
Ab eine Bindung, ein Sauerstoffatom, eine -CH2-, -NH-, -O-CH2-, Carbonyl-, -NH-CO- oder -CO-NH-Gruppe,A b is a bond, an oxygen atom, a -CH 2 -, -NH-, -O-CH 2 , carbonyl, -NH-CO or -CO-NH group,
in denen ein an ein Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom jeweils durch eine Cι-3-Alkylgruppe ersetzt sein kann,in which a hydrogen atom bound to a nitrogen atom can each be replaced by a C 1-3 -alkyl group,
E eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine d-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, C1-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-, Acetylamino- oder d-3-Alkoxy- carbonylgruppe substituierte Phenylengruppe bedeuten, oderE is an optionally by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 3 alkyl, trifluoromethyl, C 1-3 -alkoxy, trifluoromethoxy, amino, Cι- 3 alkylamino, di- (Cι - 3- alkyl) amino, acetylamino or d- 3 -alkoxycarbonyl group substituted phenylene group, or
ruppe Rc-Ac-Ec-C -3-alkyl-, in derR c -A c -E c -C 3 alkyl, in the
Rc eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Cι-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Carboxy- oder Cι-3-Alkoxy-carbonylgruppe substituierte Phenylgruppe oderR c is an optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a -C 3-alkyl, trifluoromethyl, C 3 alkoxy, trifluoromethoxy, carboxy or C 3 -alkoxy-carbonyl substituted phenyl group or
eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in dera 5- to 7-membered cycloalkyleneimino group in which
der Cycloalkylenteil mit einem Phenylring kondensiert sein kann oder ein Wasserstoffatom durch eine Cι-3-Alkylgruppe ersetzt sein kann oder/undthe cycloalkyl part may be condensed with a phenyl ring or a hydrogen atom may be replaced by a Cι -3 alkyl group and / or
die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in Position 3 einer 5- gliedrigen oder in Position 3 oder 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen- oder 1 ,2-Ethylendioxygruppe ersetzt sein können,the two hydrogen atoms of the methylene group in position 3 of a 5-membered or in position 3 or 4 of a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group may be replaced by an n-butylene, n-pentylene or 1,2-ethylenedioxy group,
Ac eine Bindung,A c is a bond,
Ec eine über zwei Kohlenstoffatome gebundene 5-gliedrige Heteroarylengruppe, dieE c is a five-membered heteroarylene group bound via two carbon atoms, the
eine gegebenenfalls durch eine Cι.3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,an optionally by a. 3- alkyl group substituted imino group, an oxygen or sulfur atom,
eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oderoptionally substituted by a C 3 alkyl group or imino group, an oxygen or sulfur atom and additionally a nitrogen atom or
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oderoptionally substituted by a Cι -3 alkyl substituted imino group and two nitrogen atoms, or
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,contains an oxygen or sulfur atom and two nitrogen atoms,
oder eine Pyridinylen-, Pyridazinylen- oder Pyrimidinylengruppe,or a pyridinylene, pyridazinylene or pyrimidinylene group,
wobei die vorstehend genannten 5- und 6-gliedrigen Heteroarylenreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine d-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Cι-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Acetylamino-, d-3-Alkoxy-carbonyl- oder Cyanogruppe substituiert sein können, bedeutet, oder R6 und R7 zusammen eine n-Alkylen-Brücke mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen darstellen, in derwhere the abovementioned 5- and 6-membered heteroarylene in the carbon skeleton by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 3 alkyl, trifluoromethyl, Cι- 3 -alkoxy, trifluoromethoxy, amino, Cι- 3- alkylamino, acetylamino, d -3- alkoxycarbonyl or cyano group may be substituted, or R 6 and R 7 together represent an n-alkylene bridge having 4 or 5 carbon atoms in which
ein Wasserstoffatom durch eine Cι-3-Alkylgruppe ersetzt sein kann oder/unda hydrogen atom may be replaced by a Cι -3 alkyl group and / or
eine -CH2-CH2-Gruppe durch eine gegebenenfalls durch eine Phenyloxy- oder Benzylgruppe substituierte 1 ,2-verknüpfte Phenylengruppe ersetzt sein kann, wobeia -CH 2 -CH 2 group may be replaced by an optionally substituted by a phenyloxy or benzyl 1, 2-linked phenylene group, wherein
die Phenyloxy- oder Benzylgruppe im aromatischen Teil und die Phenylengruppe unabhängig voneinander durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Cι-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-, Acetylamino-, d-3-Alkoxy-carbonyl- oder Cyanogruppe substituiert sein können,the phenyloxy or benzyl group in the aromatic moiety and the phenylene group independently of one another by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 1-3 -alkyl, trifluoromethyl, C 1-3 -alkoxy, trifluoromethoxy, amino, C 1-6 -alkyl, 3- alkylamino, di- (C 3 -alkyl) amino, acetylamino, d 3 -alkoxy-carbonyl or cyano group may be substituted,
oder das Kohlenstoffatom in Position 3 einer n-Pentylengruppe durch eine terminal durch eine Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, Acetylamino- oder N-(Methyl)-acetylaminogruppe oder eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituierte Cι.3-Alkylgruppe monosubstituiert oder durch eine Phenylgruppe und eine Cyanogruppe disubstituiert sein kann,or the carbon atom in position 3 of an n-pentylene group through a terminal by an amino, -C-3-alkylamino, di- (Cι- 3 -alkyl) -amino, acetylamino or N- (methyl) -acetylaminogruppe or a 5- to 7-membered cycloalkyleneimino substituted Cι. 3- alkyl group may be monosubstituted or disubstituted by a phenyl group and a cyano group,
bedeuten, wobei die bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Phenylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt wurde, durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-3-Alkylgruppe,. durch eine Trifluormethyl-, d-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Phenyl-, Amino-, Cι.3-Alkylamino-, Acetylamino-, Cι_3-Alkoxy- carbonyl- oder Cyanogruppe substituiert sein können,unless otherwise stated, the phenyl groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals are denoted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 1-3 -alkyl group. by a trifluoromethyl, d- 3 -alkoxy, trifluoromethoxy, phenyl, amino, Cι. 3- alkylamino, acetylamino, Cι_ 3 alkoxycarbonyl or cyano group may be substituted,
die bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Alkyl- und Alkoxygruppen oder in den in vorstehend definierten Gruppen der Formel I enthaltenen Alkylteile mit mehr als zwei Kohlenstoffatomen geradkettig oder verzweigt sein können, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Carboxygruppen durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder durch eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe ersetzt sein können oder/undthe alkyl and alkoxy groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals or in the alkyl parts having more than two carbon atoms contained in the above-defined groups of the formula I may be straight-chain or branched, unless otherwise stated, the carboxy groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals may be replaced by a group convertible in vivo into a carboxy group or by a group negatively charged under physiological conditions and / or
die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Amino- und Iminogruppen jeweils durch einen in-vivo abspaltbaren Rest substituiert sein können,the amino and imino groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals can each be substituted by a radical which can be split off in vivo,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.their tautomers, their diastereomers, their enantiomers, their mixtures and their salts.
Ganz besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formel 1, in denenVery particular preference is given to those compounds of the formula 1 in which
Xi die Gruppe CR1,Xi is the group CR 1 ,
X2 die Gruppe CR2,X 2 is the group CR 2 ,
X3 die Gruppe CR3 undX 3 the group CR 3 and
X4 die Gruppe CR4 oderX 4 is the group CR 4 or
eine der Gruppen Xi bis X4 ein Stickstoffatom und die restlichen der Gruppen Xi bis X4 drei der Gruppen CR1 bis CR4,one of the groups Xi to X 4 is a nitrogen atom and the remaining groups Xi to X 4 are three of the groups CR 1 to CR 4 ,
wobei R )1 , D R2 , n R3 und R jeweils ein Wasserstoffatom oderwherein R) 1, D R2, n R3 and R each represents a hydrogen atom or
eine oder zwei der Gruppen R1 bis R4 unabhängig voneinander jeweils ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Cι-3-Alkylgruppe, eine Trifluormethyl-, Amino-, Cι.3-Alkylamino- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminogruppe darstellen und die restlichen der Gruppen R1 bis R4 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten,one or two of the groups R 1 to R 4 independently of one another each represent a fluorine, chlorine or bromine atom, a C 1-3 -alkyl group, a trifluoromethyl-, Amino, Cι. 3- Alkylamino- or di- (Cι- 3 -alkyl) -amino group and the remaining of the groups R 1 to R 4 each represent a hydrogen atom,
wobei R4 zusätzlich zusammen mit R5 die Bedeutung einer -(CH2)n-Brücke annehmen kann, in der n die Zahl 1 , 2 oder 3 darstellt, undwherein R 4 may additionally together with R 5 have the meaning of a - (CH 2 ) n bridge, in which n represents the number 1, 2 or 3, and
Aa eine Bindung, ein Sauerstoffatom, eine -CH2-, -(CH2)2-, -NH-, -N(Cι.3-Alkyl)-, Sulfonyl- oder Carbonylgruppe oder eine über das Kohlenstoff- bzw. Schwefelatom mit der Gruppe Ra in Formel (I) verknüpfte -NH-CH2-, -NH-CO-, -NH-SO2-Gruppe,A a is a bond, an oxygen atom, a -CH 2 -, - (CH 2 ) 2 -, -NH-, -N (-C 3 alkyl) -, sulfonyl or carbonyl group or one via the carbon or sulfur atom -NH-CH 2 -, -NH-CO-, -NH-SO 2 - group linked to the group R a in formula (I),
wobei ein Heteroatom der Gruppe Aa nicht mit einem Stickstoffatom einer 5-gliedrigen Heteroarylgruppe der Gruppe Ra verknüpft ist,where a heteroatom of the group A a is not linked to a nitrogen atom of a 5-membered heteroaryl group of the group R a ,
Ra eine Phenyl- oder Pyridinylgruppe,R a is a phenyl or pyridinyl group,
eine über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebundene Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl- oder Thiazolylgruppe,a pyrrolyl, furanyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl or thiazolyl group bonded via a carbon or nitrogen atom,
wobei ein Stickstoffatom der Pyrrolyl-, Pyrazolyl- und Imidazolylgruppe durch eine d-3-Alkylgruppe substituiert sein kann und die Phenylgruppe sowie die vorstehend genannten heteroaromatischen Gruppen im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine d-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Cι_3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι.3-alkyl)amino- oder Cyanogruppe substituiert sein können,wherein a nitrogen atom of the pyrrolyl, pyrazolyl and imidazolyl group can be substituted by a C 3 alkyl group and the phenyl group and the above-mentioned heteroaromatic groups in the carbon skeleton by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 3 alkyl , trifluoromethyl, Cι_ 3 -alkoxy, trifluoromethoxy, amino, Cι -3 alkylamino, di- (Cι. 3 alkyl) amino or cyano group can be substituted,
eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in dera 5- to 7-membered cycloalkyleneimino group in which
die Methylengruppe in Position 4 einer 6-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine Methylgruppe substituiert oder durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann oder in einer Piperidinogruppe eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -CH2-the methylene group in position 4 of a substituted 6-membered cycloalkyleneimino group by a methyl group or may be replaced by an oxygen or sulfur atom or by an optionally substituted by a Cι -3 alkyl imino group, or in a piperidino group, a -CH 2 - linked to the imino nitrogen atom
Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann oder eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -(CH2)2- Gruppe durch eineGroup may be replaced by a carbonyl group or one associated with the imino nitrogen atom - (CH 2) 2- group by a
-CO-NR8- Gruppe ersetzt sein kann oder eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -(CH2)3- Gruppe durch eine-CO-NR 8 - group can be replaced or one with the imino nitrogen atom linked - (CH 2 ) 3 - group by a
-CO-NR8-CO- Gruppe ersetzt sein kann,-CO-NR 8 -CO- group can be replaced,
wobei R8 ein Wasserstoffatom oder eine Cι.3-Alkylgruppe darstellt,wherein R 8 is a hydrogen atom or a -C. Represents 3- alkyl group,
R5 ein Wasserstoffatom oder eine Cι.3-Alkylgruppe,R 5 is a hydrogen atom or a -C. 3- alkyl group,
Het eine 2,4-verknüpfte Pyrrolylen- oder Imidazolylengruppe, die jeweils über die Position 2 an die benachbarte Carbonylgruppe der Formel I gebunden sind und dieHet a 2,4-linked pyrrolylene or Imidazolylengruppe, each of which is attached via the position 2 to the adjacent carbonyl group of the formula I and the
an einem Stickstoffatom durch eine Cι_3-Alkyigruppe substituiert sind und im Kohlenstoffgerüst durch eine Cι-3-Alkylgruppe oder eine Trifluormethyigruppe substituiert sein können,on a nitrogen atom by a Cι_ 3 -Alkyigruppe substituted and may be substituted in the carbon skeleton by an alkyl group or a Cι -3 Trifluormethyigruppe,
R6 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe,R 6 is a hydrogen atom or a C 1-3 -alkyl group,
R7 eine terminal durch einen C3-7-Cycloalkylrest substituierte d-4-Alkylgruppe, wobeiR 7 is a terminal by a C 3 - 7 cycloalkyl substituted d- C4 alkyl group, wherein
ein Wasserstoffatom in 4-Stellung eines Cyclohexylrest.es durch eine d-5-AI- koxy-, d.3-Alkoxy-Cι-3-alkyl, Phenyl-C1-3-alkoxy-methyl-, Phenyl-Cι-3-alkylamino-, Phenyl-Cι-2-alkyl-carbonylamino-, Benzoylamino-, Phenylaminocarbonyl-, Phenyl-Cι-3-alkyl-aminocarbonyl-, Carboxy- oder Cι-3-Alkoxy-carbonylgruppe ersetzt sein kann odera hydrogen atom in the 4-position of a cyclohexyl radical through a d -5 -alkoxy-, d. 3 -alkoxy-Cι -3 alkyl, phenyl-C 1-3 alkoxy-methyl, phenyl-Cι- 3 alkylamino, phenyl-2 Cι- alkyl-carbonylamino, benzoylamino, phenylaminocarbonyl, phenyl C 3 -alkyl-aminocarbonyl, carboxy or C 3 -alkoxy-carbonyl group may be replaced or
in einem Cyclopentylrest eine oder zwei durch mindestens eine Bindung voneinander und von der Position 1 getrennte Einfachbindungen jeweils mit einem Phenylrest kondensiert sein können, wobei in einem so gebildeten bi-oder tricyclischen Ringsystem das an das gesättigte Kohlenstoffatom in Position 1 gebundene Wasserstoffatom durch eine Cι_3-Alkylamino-carbonyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)amino-carbonylgruppe, in denen terminale Methylgruppen jeweils ganz oder teilweise fluoriert sein können, ersetzt sein kann,in a cyclopentyl radical, one or two single bonds separated by at least one bond from one another and from the position 1 can each be condensed with a phenyl radical, in which case a bi or a radical formed in such a way Tricyclic ring system bound to the saturated carbon atom in position 1 hydrogen atom by a Cι_ 3 alkylamino-carbonyl or di- (Cι- 3 -alkyl) amino-carbonyl group in which terminal methyl groups may each be wholly or partially fluorinated, may be replaced .
eine gegebenenfalls durch eine C3-5-Cycloalkylgruppe substituierte Cι.6-Alkylgruppe, diean optionally substituted by a C 3 - 5 -cycloalkyl substituted -C. 6 alkyl group, the
durch eine Phenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl- oder Isothiazolylgruppe,by a phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, furanyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl or isothiazolyl group,
wobei ein Stickstoffatom der Pyrrolyl-, Pyrazolyl- und Imidazolylgruppe durch eine d-3-Alkyl- oder Trifluormethylgruppe substituiert sein kann und die Phenylgruppe sowie die vorstehend genannten heteroaromatischen Gruppen im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine d-4-Alkyl-, Trifluormethyl-, Cι-3-Alkoxy-, Fluormethoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Cι-4-Alkoxy-carbonylamino-Cι-3-alkyl-, Amino-, d-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3~alkyl)amino- oder Cyanogruppe substituiert sein können,wherein a nitrogen atom of the pyrrolyl, pyrazolyl and imidazolyl group can be substituted by a C 3 alkyl or trifluoromethyl group and the phenyl group and the above-mentioned heteroaromatic groups in the carbon skeleton by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 4 alkyl, trifluoromethyl, Cι- 3 alkoxy, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, Cι -4 alkoxy-carbonylamino-Cι -3 alkyl, amino, d -3 alkylamino, di- (C 1-3 alkyl) amino or cyano group may be substituted,
substituiert ist,is substituted,
eine durch einen Phenylrest und eine Carboxy- oder Cι-3-Alkoxy-carbonylgruppe substituierte Cι-6-Alkylgruppe,a, by a phenyl group and a carboxy or Cι- 3 alkoxy-carbonyl group substituted Cι -6 alkyl
eine Phenyl-C2-3-alkinylen-CH2-Gruppe, in der ein Wasserstoffatom der Methylengruppe in Position 1 durch eine Methylgruppe ersetzt sein kann und davon unabhängig der Phenylteil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι_4-Alkyl-, Trifluormethyl-, Cι-3-Alkoxy-, Phenyl- oder Cyanogruppe substituiert sein kann, die im Cι.3-Alkylteil gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Gruppe Rb-Ab-Eb-C1-3-alkyl-, in dera phenyl-C 2- 3-alkynylene-CH 2 group in which a hydrogen atom of the methylene group can be in position 1 is replaced by a methyl group and independently thereof the phenyl moiety by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a Cι_ 4 - Alkyl, trifluoromethyl, C 1-3 alkoxy, phenyl or cyano group may be substituted, the in the. 3 -alkyl moiety optionally alkyl group substituted by a methyl group R b -A b -E b -C 1-3 in which
Rb eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine d-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkoxy-, Fluormethoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Carboxy- oder Cι.3-Alkoxy-carbonylgruppe substituierte Phenylgruppe,R b is a optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 3 alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, Cι -3 alkoxy, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, carboxy or Cι. 3- alkoxy-carbonyl group substituted phenyl group,
eine 5-gliedrige Heteroarylgruppe, diea 5-membered heteroaryl group, the
über ein Kohlenstoffatom oder, sofern Ab eine Bindung darstellt, auch über ein Stickstoffatom gebunden sein kann und die eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,via a carbon atom or, if A b is a bond, may also be bonded via a nitrogen atom and the imino group optionally substituted by a C 1-3 -alkyl group, an oxygen or sulfur atom,
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oderan imino group optionally substituted by a C 1-3 -alkyl group or an oxygen or sulfur atom and additionally a nitrogen atom or
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oderoptionally substituted by a Cι -3 alkyl substituted imino group and two nitrogen atoms, or
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,contains an oxygen or sulfur atom and two nitrogen atoms,
eine 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält,a 6-membered heteroaryl group containing one or two nitrogen atoms,
wobei die vorstehend genannten Heteroarylreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, d-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di- (C1-3-alkyl)-amino- oder Acetylaminogruppe monosubstituiert oder, mit Ausnahme von mehr als zwei Heteroatome enthaltenden 5-gliedrigen Heteroarylresten, durch eine C-u-Alkylgruppe und einen Substituenten ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, Cι.3-Alkyl, Trifluormethyl, Phenyl, d_3-Alkoxy und Trifluormethoxy auch disubstituiert sein können,where the heteroaryl radicals mentioned above in the carbon skeleton by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a Cι -3 alkyl, trifluoromethyl, phenyl, d-3-alkoxy, trifluoromethoxy, amino, Cι -3 alkylamino , Di- (C 1-3 alkyl) amino or acetylamino group monosubstituted or, with the exception of more than two heteroatoms containing 5-membered heteroaryl groups, by a Cu-alkyl group and a substituent selected from fluorine, chlorine, bromine, -C. 3 alkyl, trifluoromethyl, phenyl d_, 3 alkoxy, and trifluoromethoxy may also be disubstituted,
eine C3-6-Cycloalkylgruppe, wobeia C 3-6 cycloalkyl group, wherein
die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in 3-Stellung einer Cyclo- pentylgruppe oder in 3- oder 4-Stellung einer Cyclohexylgruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen- oder 1 ,2-Ethylendioxygruppe ersetzt sein können,the two hydrogen atoms of the methylene group in the 3-position of a cyclopentyl group or in the 3- or 4-position of a cyclohexyl group may be replaced by an n-butylene, n-pentylene or 1, 2-ethylenedioxy group,
eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in dera 5- to 7-membered cycloalkyleneimino group in which
der Cycloalkylenteil mit einem Phenylring kondensiert sein kann oderthe cycloalkyl part may be condensed with a phenyl ring or
ein Wasserstoffatom durch eine Cι-3-Alkylgruppe ersetzt sein kann oder/unda hydrogen atom may be replaced by a Cι -3 alkyl group and / or
jeweils das Kohlenstoffatom in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-, Phenyl- oder 4-(d-3-Alkyl)-1 ,2,4-triazol-3-ylgruppe substituiert sein kann odereach of the carbon atom in position 4 of a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group is substituted by a 4- to 7-membered cycloalkyleneimino, phenyl or 4- (d- 3- alkyl) -1, 2,4-triazol-3-yl group can be or
die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in Position 3 einer 5- gliedrigen oder in Position 3 oder 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen- oder 1 ,2-Ethylendioxygruppe ersetzt sein können,the two hydrogen atoms of the methylene group in position 3 of a 5-membered or in position 3 or 4 of a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group may be replaced by an n-butylene, n-pentylene or 1,2-ethylenedioxy group,
Ab eine Bindung, ein Sauerstoffatom, eine -CH2-, -NH-, -O-CH2-, Carbonyl-, -NH-CO- oder -CO-NH-Gruppe,A b is a bond, an oxygen atom, a -CH 2 -, -NH-, -O-CH 2 -, carbonyl-, -NH-CO- or -CO-NH- group,
in denen ein an ein Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom jeweils durch eine d-3-Alkylgruppe ersetzt sein kann, Eb eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι_3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Cι-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-, Acetylamino- oder Cι-3-Alkoxy- carbonylgruppe substituierte Phenylengruppe bedeuten, oderin which a nitrogen atom bonded to a hydrogen atom may each be replaced by a C 3 alkyl group, E b is optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 1-3 -alkyl, trifluoromethyl, C 1-3 -alkoxy, trifluoromethoxy, amino, C 1-3 -alkylamino, di (C 1-4 -alkyl ), 3 alkyl) amino, acetylamino or Cι -3 alkoxy carbonyl group represents substituted phenylene group, or
Gruppe Rc-Ac-Ec-C1-3-alkyl-, in derGroup R c -A c -E c -C 1-3 alkyl, in the
RG eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι.3-Alkyl-, Trifluormethyl-, d-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Carboxy- oder Cι_3-Alkoxy-carbonylgruppe substituierte Phenylgruppe oderR G is optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a. 3- alkyl, trifluoromethyl, d- 3- alkoxy, trifluoromethoxy, carboxy or Cι_ 3 alkoxy-carbonyl substituted phenyl group or
eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in dera 5- to 7-membered cycloalkyleneimino group in which
der Cycloalkylenteil mit einem Phenylring kondensiert sein kann oderthe cycloalkyl part may be condensed with a phenyl ring or
ein Wasserstoffatom durch eine d-3-Alkyigruppe ersetzt sein kann oder/unda hydrogen atom may be replaced by a d- 3 -Alkyigruppe and / or
die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in Position 3 einer 5- gliedrigen oder in Position 3 oder 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen- oder 1 ,2-Ethylendioxygruppe ersetzt sein können,the two hydrogen atoms of the methylene group in position 3 of a 5-membered or in position 3 or 4 of a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group may be replaced by an n-butylene, n-pentylene or 1,2-ethylenedioxy group,
Ac eine Bindung,A c is a bond,
Ec eine über zwei Kohlenstoffatome gebundene 5-gliedrige Heteroarylengruppe, dieE c is a five-membered heteroarylene group bound via two carbon atoms, the
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oderan imino group optionally substituted by a C 1-3 -alkyl group, an oxygen or sulfur atom, optionally substituted by a Cι -3 alkyl substituted imino group or an oxygen or sulfur atom and additionally a nitrogen atom or
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oderan imino group optionally substituted by a C 1-3 -alkyl group and two nitrogen atoms or
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,contains an oxygen or sulfur atom and two nitrogen atoms,
oder eine Pyridinylen-, Pyridazinylen- oder Pyrimidinylengruppe,or a pyridinylene, pyridazinylene or pyrimidinylene group,
wobei die vorstehend genannten 5- und 6-gliedrigen Heteroarylenreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine d-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Gι-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Acetylamino-, Ci-s-Alkoxy-carbonyl- oder Cyanogruppe substituiert sein können, bedeutet,where the abovementioned 5- and 6-membered heteroarylene in the carbon skeleton by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 3 alkyl, trifluoromethyl, Gι -3 alkoxy, trifluoromethoxy, amino, Cι- 3- alkylamino, acetylamino, Ci-s-alkoxycarbonyl or cyano group may be substituted, means
oder R6 und R7 zusammen eine n-Alkylen-Brücke mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, in deror R 6 and R 7 together represent an n-alkylene bridge having 4 or 5 carbon atoms, in
ein Wasserstoffatom durch eine d-3-Alkylgruppe ersetzt sein kann oder/unda hydrogen atom may be replaced by a C 3 alkyl group and / or
eine -CH2-CH2-Gruppe durch eine gegebenenfalls durch eine Phenyloxy- oder Benzylgruppe substituierte 1 ,2-verknüpfte Phenylengruppe ersetzt sein kann, wobeia -CH 2 -CH 2 group may be replaced by an optionally substituted by a phenyloxy or benzyl 1, 2-linked phenylene group, wherein
die Phenyloxy- oder Benzylgruppe im aromatischen Teil und die Phenylengruppe unabhängig voneinander durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι_3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Cι-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι.3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-, Acetylamino-, Cι_3-AIkoxy-carbonyl- oder Cyanogruppe substituiert sein können, oder das Kohlenstoffatom in Position 3 einer n-Pentylengruppe durch eine terminal durch eine Amino-, d-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, Acetylamino- oder N-(Methyl)-acetylaminogruppe oder eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituierte Cι-3-Alkylgruppe monosubstituiert oder durch eine Phenylgruppe und eine Cyanogruppe disubstituiert sein kann,the phenyloxy or benzyl group in the aromatic part and the phenylene independently of one another by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a Cι_ 3 alkyl, trifluoromethyl, Cι -3 alkoxy, trifluoromethoxy, amino, Cι. 3- alkylamino, di- (Cι- 3 -alkyl) amino, acetylamino, Cι_3-alkoxy-carbonyl or cyano group may be substituted, or the carbon atom in position 3 of an n-pentylene group through a terminal by an amino, d- 3 alkylamino, di (Cι- 3 alkyl) amino, acetylamino or N- (methyl) acetylamino group or a 5- to 7-membered cycloalkyleneimino group substituted Cι monosubstituted -3 alkyl group or may be di-substituted by a phenyl group and a cyano group,
bedeuten, wobei die bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Phenylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt wurde, durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine d.3-Alkylgruppe, durch eine Trifluormethyl-, Cι_3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Phenyl-, Amino-, d-3-Alkylamino-, Acetylamino-, d-3-Alkoxy- carbonyl- oder Cyanogruppe substituiert sein können,Unless otherwise specified, the phenyl groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals are denoted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a d. 3- alkyl group, by a trifluoromethyl, Cι_ 3 alkoxy, trifluoromethoxy, phenyl, amino, d -3 alkylamino, acetylamino, d -3 alkoxy carbonyl or cyano group may be substituted,
die bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Alkyl- und Alkoxygruppen oder in den in vorstehend definierten Gruppen der Forme! I enthaltenen Alkylteile mit mehr als zwei Kohienstoffatomen geradkettig oder verzweigt sein können, soweit nichts anderes erwähnt wurde,the alkyl and alkoxy groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals or in the groups of the forms defined above! Unless otherwise mentioned, alkyl moieties containing more than two carbon atoms may be straight-chain or branched.
die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Carboxygruppen durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder durch eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe ersetzt sein können oder/undthe carboxy groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals may be replaced by a group convertible in vivo into a carboxy group or by a group negatively charged under physiological conditions and / or
die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Amino- und Iminogruppen jeweils durch einen in-vivo abspaltbaren Rest substituiert sein können,the amino and imino groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals can each be substituted by a radical which can be split off in vivo,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze,their tautomers, their diastereomers, their enantiomers, their mixtures and their salts,
insbesondere jedoch diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen X-i die Gruppe CR1,but especially those compounds of the formula I in which Xi is the group CR 1 ,
X2 die Gruppe CR2,X 2 is the group CR 2 ,
X3 die Gruppe CR3 undX 3 the group CR 3 and
X4 die Gruppe CR4,X 4 is the group CR 4 ,
wobei R1, R2, R3 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom oderwherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 each represent a hydrogen atom or
eine der Gruppen R1 bis R ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Cι-3-Alkylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe darstellen und die restlichen der Gruppen R1 bis R4 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten,one of the groups R 1 to R represent a fluorine, chlorine or bromine atom, a Cι -3 alkyl group or a trifluoromethyl group and the remaining of the groups R 1 to R 4 each represents a hydrogen atom,
Aa eine Bindung, ein Sauerstoffatom, eine -CH2-, -(Cl-^)?.-; iNH->, oder -N(Cι-3-Alkyl)-Gruppe,A a is a bond, an oxygen atom, a -CH 2 -, - (Cl - ^)? .-; i NH->, or -N (Cι -3 alkyl) group,
wobei ein Stickstoffatom der Gruppe Aa nicht mit einem Stickstoffatom einer 5-gliedrigen Heteroarylgruppe der Gruppe Ra verknüpft ist,wherein a nitrogen atom of the group A a is not linked to a nitrogen atom of a 5-membered heteroaryl group of the group R a ,
Ra eine Phenyl-, 2-Pyridinyl-, 3-Pyridinyl- oder 4-Pyridinylgruppe,R a represents a phenyl, 2-pyridinyl, 3-pyridinyl or 4-pyridinyl group,
eine 1 -Pyrrolyl-, 2-Pyrrolyl-, 3-Pyrrolyl-, 2-Thienyl- oder 3-Thienylgruppe,a 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 2-thienyl or 3-thienyl group,
wobei das Stickstoffatom der Pyrrolylgruppe durch eine C1-3-Alkylgruppe substituiert sein kann und die Phenylgruppe sowie die vorstehend genannten heteroaromatischen Gruppen im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-3-Alkyl- oder Trifluormethylgruppe substituiert sein können,wherein the nitrogen atom of the pyrrolyl group may be substituted by a C 1-3 alkyl group and the phenyl group and the above-mentioned heteroaromatic groups in the carbon skeleton may be substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 1-3 alkyl or trifluoromethyl group can,
eine Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe R5 ein Wasserstoffatom,a pyrrolidino, piperidino or morpholino group R 5 is a hydrogen atom,
Het eine 2,4-verknüpfte Pyrrolylen- oder Imidazolylengruppe, die jeweils über die Position 2 an die benachbarte Carbonylgruppe der Formel I gebunden sind und dieHet a 2,4-linked pyrrolylene or Imidazolylengruppe, each of which is attached via the position 2 to the adjacent carbonyl group of the formula I and the
an einem Stickstoffatom durch eine d-3-Alkylgruppe substituiert sind und im Kohlenstoffgerüst durch eine Cι-3-Alkylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe substituiert sein können,are substituted on a nitrogen atom by a C 3 alkyl group and may be substituted in the carbon skeleton by a Cι- 3 alkyl group or a trifluoromethyl group,
R6 ein Wasserstoffatom oder eine d-3-Alkylgruppe,R 6 is a hydrogen atom or a C 3 alkyl group,
R7 die Gruppe Rd-CH2- oder Rd-CH2-CH2-, in denen ein Wasserstoffatom der Methylengruppe in Position 1 durch eine Cι-3-Alkylgruppe oder eine Cyclopropyl- gruppe ersetzt sein kann und in denenR 7 is the group R d -CH 2 - or R d -CH 2 -CH 2 -, in which one hydrogen atom of the methylene group in position 1 may be replaced by a C 1-3 alkyl group or a cyclopropyl group and in which
Rd eine Phenyl-, 1-Naphthyl-, 2-Naphthyl-, 2-Pyridinyl-, 3-Pyridinyl-, 4-Pyridinyl-, 2-Pyrimidinyl- oder 5-Pyrimidinylgruppe,R d is a phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-pyridinyl, 3-pyridinyl, 4-pyridinyl, 2-pyrimidinyl or 5-pyrimidinyl group,
wobei die Phenylgruppe sowie die vorstehend genannten heteroaromatischen Gruppen im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine d-4-Alkyl-, Trifluormethyl-, d-3-Alkoxy- oder Fluormethoxygruppe substituiert sein können,wherein the phenyl group and the above-mentioned heteroaromatic groups in the carbon skeleton by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 4 alkyl, trifluoromethyl d-, 3 alkoxy or fluoromethoxy group may be substituted,
bedeutet,means
eine Phenyl-C≡C-CH2-Gruppe, in der ein Wasserstoffatom der Methylengruppe in Position 1 durch eine Methylgruppe ersetzt sein kann und davon unabhängig der Phenylteil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι_4-Alkyl-, Trifluormethyl- oder Phenylgruppe substituiert sein kann,a phenyl-C≡C-CH 2 group in which a hydrogen atom of the methylene group in position 1 may be replaced by a methyl group and independently of the phenyl moiety by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a Cι_ 4 alkyl, trifluoromethyl - or phenyl group may be substituted,
die Gruppe Rb-Ab-Eb-CH2-, in der ein Wasserstoffatom der Methylengruppe in Position 1 durch eine Methylgruppe ersetzt sein kann und in der O 03/05720the group R b -A b -E b -CH 2 - may be replaced a hydrogen atom of the methyl group in position 1 by a methyl group and in the O 03/05720
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Rb eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι- -Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Carboxy- oder Methoxy- carbonylgruppe substituierte Phenylgruppe,R b is an optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a Cι- alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, methoxy, carboxy or methoxycarbonyl-substituted phenyl group,
eine über ein Kohlenstoffatom oder, sofern Ab eine Bindung darstellt, auch über ein Stickstoffatom gebundene Pyrrolyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Oxadiazol- oder Thiadiazolylgruppe, in denen ein an ein Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom durch eine d-3-Alkylgruppe ersetzt sein kann,a pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxadiazole or thiadiazolyl group bonded via a carbon atom or, if A b is a bond, also via a nitrogen atom, in which one to a nitrogen atom -bonded hydrogen atom may be replaced by a C 3 alkyl group,
eine 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, Pyrazinyl-, 2-Pyrimidinyl-, 4-Pyrimidinyl-, 5-Pyrimidinyl-, 3-Pyridazinyl- oder 4-Pyridazinylgruppe,a 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, pyrazinyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 3-pyridazinyl or 4-pyridazinyl group,
wobei die vorstehend genannten 5- und 6-gliedrigen Heteroaryireste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Amino-, Cι.3-Alkylamino-, Di-(C1-3-alkyl)- amino- oder Acetylaminogruppe monosubstituiert oder, mit Ausnahme von mehr als zwei Heteroatome enthaltenden 5-gliedrigen Heteroarylresten, durch eine d-3-Alkylgruppe und einen Substituenten ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, Cι-3-Alkyl, Trifluormethyl, Phenyl, auch disubstituiert sein können,wherein the above-mentioned 5- and 6-membered heteroaryl radicals in the carbon skeleton by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a Cι- 3 alkyl, trifluoromethyl, phenyl, amino, Cι. 3- alkylamino, di (C 1-3 alkyl) amino or acetylamino group monosubstituted or, with the exception of more than two heteroatoms containing 5-membered heteroaryl, by a d- 3 alkyl group and a substituent selected from fluorine, Chlorine, bromine, C 1-3 -alkyl, trifluoromethyl, phenyl, may also be disubstituted,
eine Cs-β-Cycloalkylgruppe, wobeia Cs-β-cycloalkyl group, wherein
die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in 3-Steliung der Cyclo- pentylgruppe oder in 4-Stellung der Cyclohexylgruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen- oder 1 ,2-Ethylendioxygruppe ersetzt sein können,the two hydrogen atoms of the methylene group in the 3-position of the cyclopentyl group or in the 4-position of the cyclohexyl group may be replaced by an n-butylene, n-pentylene or 1,2-ethylenedioxy group,
oder eine 5- bis 6-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der - 60 -or a 5- to 6-membered cycloalkyleneimino group in which - 60 -
N-[4-(Pyridin-4-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1- methyl-pyrrol-2-cärbonsäureamid,N- [4- (pyridin-4-yl) -phenylmethyl] -4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methyl-pyrrole-2-carboxylic acid amide,
N-(4,-Chlorbiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1- methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid,N- (4, -Chlorbiphenyl-4-yl) methyl-4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methyl-pyrrole-2-carboxamide,
N-[3-(4-Methylphenyl)-prop-2-inyl]-4-(4'-trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)-1- methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid,N- [3- (4-methylphenyl) prop-2-ynyl] -4- (4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonylamino) -1-methyl-pyrrole-2-carboxylic acid amide,
N-[3-(4-lsopropylphenyl)-prop-2-inyl]-4-(4'-trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)-N- [3- (4-isopropylphenyl) prop-2-ynyl] -4- (4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonylamino) -
1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid,1-methyl-pyrrole-2-carboxamide,
N-[4-(6-MethyIpyridazin-3-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2- carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid,N- [4- (6-methylpyridazin-3-yl) phenylmethyl] -4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methylpyrrole-2-carboxylic acid amide,
N-(4'-Methoxycarbonylbiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-trifluormethyl-biphenyl-2-carbonyl- amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid,N- (4'-methoxycarbonyl-biphenyl-4-yl) methyl-4- (4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonyl-amino) -1-methyl-pyrrole-2-carboxylic acid amide,
N-[4-(1 ,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2- carbonylamino)-1-methyl-pyrrolr2-carbon-säureamid,N- [4- (1,4-dioxa-spiro [4.5] dec-8-yl) -phenylmethyl] -4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methylpyrrole-2-carboxylic acid amide,
N-[4-(3,4-Dihydro-2H-ch!nolin-1-y!)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluorrnethylbiphenyl-2- carbonylamino)-1-methyi-pyrrol-2-carbonsäureamid,N- [4- (3,4-dihydro-2H-cholineolin-1-yl) phenylmethyl] -4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methylpyrrole-2-carboxylic acid amide,
N-[4-(Pyridin-3-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1- methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid,N- [4- (pyridin-3-yl) phenylmethyl] -4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methyl-pyrrole-2-carboxylic acid amide,
N-(4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-fluorbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl- pyrrol-2-carbonsäureamid,N- (4'-methylbiphenyl-4-yl) methyl-4- (4'-fluorobiphenyl-2-carbonylamino) -1-methyl-pyrrole-2-carboxylic acid amide,
N-(4'-Methylbiphenyl-4-yI)methyl-4-(4'-methylbiphenyl-2-carbonyl-amino)-1-methyl- pyrrol-2-carbonsäureamid,N- (4'-methylbiphenyl-4-yl) methyl-4- (4'-methylbiphenyl-2-carbonyl-amino) -1-methyl-pyrrole-2-carboxylic acid amide,
N-(4'-Hydroxycarbonylbiphenyl-4-yl)methyl-4-(4,-trifluormethyl-biphenyl-2-carbonyl- amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid,N- (4'-Hydroxycarbonylbiphenyl-4-yl) methyl-4- (4-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonyl amino) -1-methyl-pyrrole-2-carboxamide,
N-(4'-Hydroxybiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1- methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid,N- (4'-hydroxybiphenyl-4-yl) methyl-4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methyl-pyrrole-2-carboxylic acid amide,
N-[3-(4-Biphenyl)-prop-2-inyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1- methyl-imidazol-2-carbonsäureamid,N- [3- (4-biphenyl) prop-2-ynyl] -4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methylimidazole-2-carboxylic acid amide,
N-[4-(1 ,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2- carbonylamino)-1-methyl-imidazol-2-carbonsäureamid,N- [4- (1,4-dioxa-spiro [4.5] dec-8-yl) -phenylmethyl] -4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methyl-imidazole-2-carboxylic acid amide,
N-[3-(4-tert.Butylphenyl)-prop-2-inyl]-4-(4'-trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)-N- [3- (4-tert-butylphenyl) prop-2-ynyl] -4- (4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonylamino) -
1 -methyl-imidazol-2-carbonsäureamid, - 611-methyl-imidazole-2-carboxylic acid amide, - 61
N-[4-(5-Dimethylaminopyridin-2-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2- carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid,N- [4- (5-dimethylaminopyridin-2-yl) phenylmethyl] -4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methylpyrrole-2-carboxylic acid amide,
N-[3-(Biphenyl-4-yl)-prop-2-inyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-N- [3- (biphenyl-4-yl) -prop-2-ynyl] -4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -
1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid,1-methyl-pyrrole-2-carboxamide,
N-[4-(4-Methylpiperidino)-phenylmethyl)-4-(4'-trifluor-methylbiphenyl-2-carbonyl- amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure-amid,N- [4- (4-methylpiperidino) phenylmethyl] -4- (4'-trifluoro-methylbiphenyl-2-carbonyl-amino) -1-methylpyrrole-2-carboxylic acid amide,
N-[4-(1 ,4-Dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-yl)-phenylmethyl]-4-(4,-trifluorrriethylbiphenyl-N- [4- (1, 4-dioxa-8-aza-spiro [4.5] dec-8-yl) phenylmethyl] -4- (4, -trifluorrriethylbiphenyl-
2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid,2-carbonylamino) -1-methyl-pyrrole-2-carboxamide,
N-[4-(3-Aza-spiro[5.5]undec-3-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2- carbonylamino)-1 -methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid,N- [4- (3-aza-spiro [5.5] undec-3-yl) phenylmethyl] -4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methyl-pyrrole-2-carboxylic acid amide,
N-(4-Benzyloxy-benzyl)-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl- pyrrol-2-carbonsäureamid undN- (4-benzyloxybenzyl) -4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methylpyrrole-2-carboxylic acid amide and
N-[4-(3,4-Dihydro-1 H-isochinolin-2-yl)-phenylmethyl]-4-(4,-trifluormethylbiphenyl-N- [4- (3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) phenylmethyl] -4- (4, -trifluormethylbiphenyl-
2-carbonyIamino)-1-methyl-pyrro!~2-carbonsäureamid sowie deren Salze.2-carbonylamino) -1-methyl-pyrrole-2-carboxylic acid amide and salts thereof.
Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I sind für die erfindungsgemäße Kombination ganz besonders geeignet:The following compounds of general formula I are very particularly suitable for the combination according to the invention:
(a) N-[3-(Biphenyl-4-yl)-prop-2-inyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1- methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid(a) N- [3- (Biphenyl-4-yl) -prop-2-ynyl] -4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methyl-pyrrole-2-carboxylic acid amide
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000060_0001
(b) N-[4-(1 ,4-Dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-yl)-phenylmethyl]-4-(4'- trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid - 62(b) N- [4- (1,4-dioxa-8-aza-spiro [4.5] dec-8-yl) phenylmethyl] -4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methyl- pyrrole-2-carboxamide - 62
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000061_0001
(c) N-[4-(3-Aza-spiro[5.5]undec-3-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2- carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid(c) N- [4- (3-aza-spiro [5.5] undec-3-yl) phenylmethyl] -4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methyl-pyrrole-2-carboxylic acid amide
Figure imgf000061_0002
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(d) N-[4-(6-Methylpyridazin-3-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2- carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid(d) N- [4- (6-Methylpyridazin-3-yl) phenylmethyl] -4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methylpyrrole-2-carboxylic acid amide
Figure imgf000061_0003
Figure imgf000061_0003
(e) N-(4'-Hydroxybiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid 63(e) N- (4'-Hydroxybiphenyl-4-yl) methyl-4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methyl-pyrrole-2-carboxylic acid amide 63
Figure imgf000062_0001
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(f) N-[4-(1 ,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2- carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid(f) N- [4- (1,4-dioxa-spiro [4.5] dec-8-yl) phenylmethyl] -4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methyl-pyrrole-2-one carboxamide
Figure imgf000062_0002
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(g) N-(4,-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1- methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid(g) N- (4 , -methylbiphenyl-4-yl) methyl-4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methyl-pyrrole-2-carboxylic acid amide
Figure imgf000062_0003
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(h) N-[3-(4-lsopropylphenyl)-prop-2-inyl]-4-(4'-trifluormethyl-biphenyl-2- carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid - 64 -(h) N- [3- (4-Isopropylphenyl) -prop-2-ynyl] -4- (4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonylamino) -1-methyl-pyrrole-2-carboxylic acid amide - 64 -
Figure imgf000063_0001
Figure imgf000063_0001
(i) N-[3-(4-Biphenyl)-prop-2-inyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1- methyl-imidazol-2-carbonsäureamid(i) N- [3- (4-Biphenyl) -prop-2-ynyl] -4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methylimidazole-2-carboxylic acid amide
Figure imgf000063_0002
Figure imgf000063_0002
(j) N-[3-(4-Trifluormethylphenyl)-prop-2-inyl]-4-(4'-trifluor-methylbiphenyl-2- carbonylamino)-1-methyl-imidazol-2-carbonsäureamid(j) N - [3- (4-Trifluoromethylphenyl) prop-2-ynyl] -4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methylimidazole-2-carboxylic acid amide
Figure imgf000063_0003
Figure imgf000063_0003
(k) N-[4-(4-Propylpiperidino)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl- amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure-amid 65(k) N- [4- (4-Propylpiperidino) -phenylmethyl] -4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonyl-amino) -1-methylpyrrole-2-carboxylic acid amide 65
Figure imgf000064_0001
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sowie deren Salze, insbesondere jedochand their salts, but especially
(a) N-[3-(Biphenyl-4-yl)-prop-2-inyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1- methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid,(a) N- [3- (biphenyl-4-yl) -prop-2-ynyl] -4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methyl-pyrrole-2-carboxylic acid amide,
(c) N-[4-(3-Aza-spiro[5.5]undec-3-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyi-2" carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid,(c) N- [4- (3-aza-spiro [5.5] undec-3-yl) phenylmethyl] -4- (4'-trifluoromethylbiphenyi-2'-carbonylamino) -1-methyl-pyrrole-2-carboxylic acid amide,
(f) N-[4-(1 ,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-tri-fluormethylbiphenyl-2- carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbon-säureamid,(f) N- [4- (1,4-dioxa-spiro [4.5] dec-8-yl) -phenylmethyl] -4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methyl-pyrrole 2-carboxylic acid amide-,
(i) N-[3-(4-Biphenyl)-prop-2-inyl]-4-(4,-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1- methyl-imidazol-2-carbonsäureamid und(i) N- [3- (4-biphenyl) prop-2-ynyl] -4- (4, -trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methyl-imidazol-2-carboxamide and
k) N-[4-(4-Propylpiperidino)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl- amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure-amidk) N- [4- (4-Propylpiperidino) -phenylmethyl] -4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonyl-amino) -1-methylpyrrole-2-carboxylic acid amide
sowie deren Salze.and their salts.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach literaturbekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise nach folgenden Verfahren: - 66 -The compounds of general formula I can be prepared by processes known from the literature, for example by the following processes: - 66 -
a. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formela. Reaction of a compound of the general formula
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000065_0001
in derin the
Xi bis X4, Ra, Aa, R5 und Het wie eingangs erwähnt definiert sind und Z eineXi to X 4 , R a , A a , R 5 and Het are defined as mentioned above and Z is a
Carboxygruppe oder ein reaktives Derivat einer Carboxygruppe darstellt,Represents carboxy group or a reactive derivative of a carboxy group,
mit einem Amin der allgemeinen Formelwith an amine of the general formula
Figure imgf000065_0002
Figure imgf000065_0002
in derin the
R6 und R7 wie eingangs erwähnt definiert sind.R 6 and R 7 are defined as mentioned above.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise mit einem entsprechenden Halogenid oder Anhydrid der allgemeinen Formel II in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Acetonitril oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 160°C, durchgeführt. Diese kann jedoch auch mit der freien Säure gegebenenfalls in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels, z. B. Propanphosphonsäurecycloanhydrid oder 2-(1 H-Benzotriazol-1-yl)- 1 ,1 ,3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TBTU), oder eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Tri- methylchlorsilan, Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluol- - 67 -The reaction is conveniently carried out with a corresponding halide or anhydride of general formula II in a solvent such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, acetonitrile or sulfolane optionally in the presence of an inorganic or organic base at temperatures between -20 and 200 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 160 ° C performed. However, it can also be reacted with the free acid optionally in the presence of an acid activating agent, e.g. B. propanephosphonic acid or 2- (1 H-benzotriazol-1-yl) - 1, 1, 3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TBTU), or a dehydrating agent, for example in the presence of isobutyl chloroformate, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, hydrogen chloride , Sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluene - 67 -
sulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclo-hexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol, N.N'-Carbonyldiimidazol oder N,N'-Thionyldiimidazol oder Triphenylphosph in/Tetrachlorkohlenstoff, bei Temperaturen zwischen -20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -10 und 160°C, durchgeführt werden.sulfonic acid, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide / N-hydroxysuccinimide or 1-hydroxybenzotriazole, N, N'-carbonyldiimidazole or N, N'-thionyldiimidazole or triphenylphosphine / carbon tetrachloride , at temperatures between -20 and 200 ° C, but preferably at temperatures between -10 and 160 ° C, are performed.
b. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formelb. Reaction of a compound of the general formula
Figure imgf000066_0001
in der
Figure imgf000066_0001
in the
Xi bis X4, Ra und Aa wie eingangs erwähnt definiert sind und Z eine Carboxygruppe oder ein reaktives Derivat einer Carboxygruppe darstellt,Xi to X 4 , R a and A a are as defined above and Z represents a carboxy group or a reactive derivative of a carboxy group,
mit einem Amin der allgemeinen Formelwith an amine of the general formula
Figure imgf000066_0002
in der R5 bis R7 und Het wie eingangs erwähnt definiert sind.
Figure imgf000066_0002
in which R 5 to R 7 and Het are defined as mentioned above.
Die Umsetzung kann entsprechend den vorstehend bei Verfahren (a) genannten Bedingungen erfolgen.The reaction can be carried out according to the conditions mentioned above in process (a).
Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe enthält, so kann diese mittels Acylierung - 68 -If, according to the invention, a compound of the general formula I which contains an amino, alkylamino or imino group is obtained, this can be obtained by means of acylation - 68 -
oder Sulfonylierung in eine entsprechende Acyl- oder Sulfonylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden oderor sulfonylation be converted into a corresponding acyl or sulfonyl compound of general formula I or
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe enthält, so kann diese mittels Alkylierung oder reduktiver Alkylierung in eine entsprechende Alkylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden odera compound of general formula I which contains an amino, alkylamino or imino group, it may be converted by alkylation or reductive alkylation into a corresponding alkyl compound of general formula I or
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxygruppe enthält, so kann diese mittels Veresterung in einen entsprechenden Ester der allgemeinen Formel I übergeführt werden odera compound of general formula I which contains a carboxy group, it may be converted by esterification into a corresponding ester of general formula I or
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxy- oder Estergruppe enthält, so kann diese mittels Amidierung in ein entsprechendes Amid der allgemeinen Formel I übergeführt werden odera compound of general formula I which contains a carboxy or ester group, it may be converted by amidation into a corresponding amide of general formula I or
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine olefinische Doppelbindung oder eine C-C-Dreifachbindung enthält, so kann diese mittels katalytischer Hydrierung in eine entsprechende Alkyl- oder Alkylenverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden.a compound of the general formula I which contains an olefinic double bond or a C-C triple bond, it may be converted by means of catalytic hydrogenation into a corresponding alkyl or alkylene compound of the general formula I.
Die nachträgliche Acylierung oder Sulfonylierung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan mit einem entsprechenden Acyl- oder Sulfonylderivat gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base oder in Gegenwart einer anorganischen Base oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chloramei- sensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Schwefelsäure, Methan- sulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, N,N'-Di- cyclohexylcarbodiimid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol und gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart von 4-Dimethyl- aminopyridin, N,N'-Carbonyidiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlen- - 69 -The subsequent acylation or sulfonylation is optionally in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane with a corresponding acyl or sulfonyl derivative optionally in the presence of a tertiary organic base or in the presence of an inorganic base or in the presence of a dehydrating agent, for example in the presence of isobutyl chloroformate, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, sulfuric acid, methanesulphonic acid, p-toluenesulphonic acid, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide / N Hydroxysuccinimide or 1-hydroxybenztriazole and, if appropriate, additionally in the presence of 4-dimethylaminopyridine, N, N'-carbonyidiimidazole or triphenylphosphine / carbon tetrachloride - 69 -
stoff, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.fabric, conveniently at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 0 and 80 ° C, carried out.
Die nachträgliche Alkylierung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan mit einem Al- kylierungsmittel wie einem entsprechenden Halogenid oder Sulfonsäureester, z.B. mit Methyljodid, Ethylbromid, Dimethylsulfat oder Benzylchlorid, gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base oder in Gegenwart einer anorganischen Base zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, durchgeführt.The post-alkylation is optionally carried out in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane with an alkylating agent such as a corresponding halide or sulfonic acid ester, e.g. with methyl iodide, ethyl bromide, dimethyl sulfate or benzyl chloride, if appropriate in the presence of a tertiary organic base or in the presence of an inorganic base, expediently carried out at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 0 and 100 ° C.
Die nachträgliche reduktive Alkylierung wird mit einer entsprechenden Carbonyl- verbindung wie Formaldehyd, Acetaldehyd, Propionaldehyd, Aceton oder Butyr- aldehyd in Gegenwart eines komplexen Metallhydrids wie Natriumborhydrid, Lithiumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid zweckmäßigerweise bei einem pH- Wert von 6-7 und bei Raumtemperatur oder in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium/Kohle, bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar durchgeführt. Die Methylierung wird jedoch vorzugsweise in Gegenwart von Ameisensäure als Reduktionsmittel bei erhöhten Temperaturen, z.B. bei Temperaturen zwischen 60 und 120°C, durchgeführt.The subsequent reductive alkylation is conveniently carried out with a corresponding carbonyl compound such as formaldehyde, acetaldehyde, propionaldehyde, acetone or butyraldehyde in the presence of a complex metal hydride such as sodium borohydride, lithium borohydride or sodium cyanoborohydride at a pH of 6-7 and at room temperature or in the presence a hydrogenation catalyst, eg with hydrogen in the presence of palladium / carbon, carried out at a hydrogen pressure of 1 to 5 bar. However, methylation is preferably carried out in the presence of formic acid as the reducing agent at elevated temperatures, e.g. at temperatures between 60 and 120 ° C, carried out.
Die nachträgliche Veresterung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan oder besonders vorteilhaft in einem entsprechenden Alkohol gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure oder in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phos- phorpentoxid, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N.N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hy- droxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol und gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart von 4-Dimethylaminopyridin, N.N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenyl- - 70 -The subsequent esterification is optionally in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane, or particularly advantageously in an appropriate alcohol optionally in the presence of an acid such as hydrochloric acid or in the presence of a dehydrating agent, eg in the presence of isobutyl chloroformate, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide / N-hydroxysuccinimide or 1-hydroxybenzotriazole and, if appropriate additionally in the presence of 4-dimethylaminopyridine, N.N'-carbonyldiimidazole or triphenyl- - 70 -
phosphin/Tetrachlorkohlenstoff, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.phosphine / carbon tetrachloride, expediently at temperatures between 0 and 150 ° C, preferably at temperatures between 0 and 80 ° C, carried out.
Die nachträgliche Amidierung wird durch Umsetzung eines entsprechenden reaktionsfähigen Carbonsäurederivates mit einem entsprechenden Amin gegebenenfalls in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dioxan, wobei das eingesetzte Amin gleichzeitig als Lösungsmittel dienen kann, gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base oder in Gegenwart einer anorganischen Base oder mit einer entsprechenden Carbonsäure in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z.B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpentoxid, O-(Benzotriazol-1 -yl)-N,N,N\N'-tetramethyluronium-f.etrafluöroborat, N,N!-Dicyclo- . hexylcarbodiimid, N,N'-Dicyciohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid oder . 1-Hydroxy-benztriazol und gegebenenfalls zusätzlich in Gegenwart von 4-Dimethyl- amino-pyridin, N.N'-Carbonyldiimidazol oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlen- stoff, zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, durchgeführt.The subsequent amidation is carried out by reacting a corresponding reactive carboxylic acid derivative with a corresponding amine optionally in a solvent or solvent mixture such as methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane, wherein the amine used can simultaneously serve as a solvent, optionally in the presence of a tertiary organic base or in the presence of an inorganic base or with a corresponding carboxylic acid in the presence of a dehydrating agent, eg in the presence of isobutyl chloroformate, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, sulfuric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N \ N'-tetramethyluronium f.etrafluoroborate, N, N! -Dicyclo-. hexylcarbodiimide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide / N-hydroxysuccinimide or. 1-hydroxybenztriazole and optionally additionally in the presence of 4-dimethylaminopyridine, N.N'-carbonyldiimidazole or triphenylphosphine / carbon tetrachloride, expediently at temperatures between 0 and 150 ° C., preferably at temperatures between 0 and 80 ° C, performed.
Die nachträgliche katalytische Hydrierung wird mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle oder Platin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester, Dimethylformamid, Dimethylformamid/Aceton oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar, durchgeführt.The subsequent catalytic hydrogenation is carried out with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon or platinum in a solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate, dimethylformamide, dimethylformamide / acetone or glacial acetic acid, if appropriate with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 50.degree. but preferably at room temperature, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar performed.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Amino-, Alkylamino- oder Imino- gruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden. - 71 -In the reactions described above, optionally present reactive groups such as hydroxyl, carboxy, amino, alkylamino or imino groups can be protected during the reaction by conventional protecting groups, which are cleaved again after the reaction. - 71 -
Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, tert.Butyl-dimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe,For example, the protective radical for a hydroxy group is trimethylsilyl, tert-butyl-dimethylsilyl, acetyl, benzoyl, methyl, ethyl, tert-butyl, trityl, benzyl or tetrahydropyranyl,
als Schutzreste für eine Carboxygruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert.Butyl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe undas protecting groups for a carboxy group, the trimethylsilyl, methyl, ethyl, tert-butyl, benzyl or tetrahydropyranyl group and
als Schutzreste für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe Betracht.as protective radicals for an amino, alkylamino or imino group, the formyl, acetyl, trifluoroacetyl, ethoxycarbonyl, tert.-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, methoxybenzyl or 2,4-dimethoxybenzyl group and additionally the phthalyl group for the amino group consideration.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt; beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmitte!, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Essigsäure Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/ Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C. Die Abspaltung einer Silylgruppe kann jedoch auch mittels Tetrabutylammoniumfluorid wie vorstehend beschrieben erfolgen.The optional subsequent cleavage of a used protective moiety takes place; for example, hydrolytically in an aqueous solution !, e.g. in water, isopropanol / water, acetic acid, water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali metal base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide or aprotic, e.g. in the presence of iodotrimethylsilane, at temperatures between 0 and 120 ° C, preferably at temperatures between 10 and 100 ° C. However, the cleavage of a silyl group can also be effected by means of tetrabutylammonium fluoride as described above.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Di- methoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol. - 72 -However, the cleavage of a benzyl, methoxybenzyl or Benzyloxycarbonylrestes example, hydrogenolytically, for example with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate or glacial acetic acid optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 100 ° C, but preferably at temperatures between 20 and 60 ° C, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar. However, the cleavage of a 2,4-dimethoxybenzyl radical is preferably carried out in trifluoroacetic acid in the presence of anisole. - 72 -
Die Abspaltung eines tert.-Butyl- oder tert.-Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Diethylether.The elimination of a tert-butyl or tert-Butyloxycarbonylrestes is preferably carried out by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid or by treatment with iodotrimethylsilane optionally with the use of a solvent such as methylene chloride, dioxane, methanol or diethyl ether.
Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Temperaturen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natronlauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.The cleavage of a Trifluoracetylrestes is preferably carried out by treatment with an acid such as hydrochloric acid optionally in the presence of a solvent such as acetic acid at temperatures between 50 and 120 ° C or by treatment with sodium hydroxide, optionally in the presence of a solvent such as tetrahydrofuran at temperatures between 0 and 50 ° C.
Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methylamin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, oluol/Wasser oder . Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.The cleavage of a phthalyl radical is preferably carried out in the presence of hydrazine or a primary amine such as methylamine, ethylamine or n-butylamine in a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, oluol / water or. Dioxane at temperatures between 20 and 50 ° C.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können beispielsweise cis-/trans-Gemische in ihre eis- und trans-lsomere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.Furthermore, as already mentioned, the compounds of general formula I obtained can be separated into their enantiomers and / or diastereomers. Thus, for example, cis / trans mixtures can be separated into their cis and trans isomers, and compounds having at least one optically active carbon atom can be resolved into their enantiomers.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Gemische durch Chromatographie in ihre eis- und trans-lsomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auf- - 73 -Thus, for example, the cis- / trans mixtures obtained can be purified by chromatography into their cis and trans isomers, the compounds of general formula I which are obtained in racemates, by methods known per se (see Allinger NL and Eliel EL in " Topics in Stereochemistry ", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in their optical antipodes and compounds of general formula I having at least 2 asymmetric carbon atoms due to their physico-chemical differences according to known methods, eg by chromatography and / or fractional crystallization , into their diastereomers - 73 -
trennen, die, falls sie in raeemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.which, if they are obtained in racemic form, can then be separated into the enantiomers as mentioned above.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der raeemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder . •Chinaεä .rSi Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder.(-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)-oder (-)-Menthyloxy- carbonyl in Betracht.The separation of enantiomers is preferably carried out by column separation on chiral phases or by recrystallization from an optically active solvent or by reacting with a, with the racemic compound salts or derivatives such as esters or amides forming optically active substance, in particular acids and their activated derivatives or alcohols, and Separation of the thus obtained diastereomeric salt mixture or derivative, for example due to different solubilities, wherein from the pure diastereomeric salts or derivatives, the free antipodes can be released by the action of suitable agents. Particularly common, optically active acids are, for example, the D and L forms of tartaric acid or dibenzoyltartaric acid, di-o-toluenoic, malic, mandelic, camphorsulfonic, glutamic, aspartic or. • Chinaεä .rSi be for example (+) An optically active alcohol - or. (-) - menthol and an optically active acyl group in amides, for example (+) - or (-) - carbonyl Menthyloxy- into consideration.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.Furthermore, the resulting compounds of the formula I can be converted into their salts, in particular for the pharmaceutical application in their physiologically acceptable salts with inorganic or organic acids. Examples of suitable acids are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine saure Gruppe wie eine Carboxygruppe enthalten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Arginin, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht. - 74 -In addition, the novel compounds of the formula I thus obtained, if they contain an acidic group such as a carboxy group, can, if desired, subsequently be converted into their salts with inorganic or organic bases, in particular for the pharmaceutical application into their physiologically tolerated salts. Suitable bases are, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, arginine, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine. - 74 -
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis V sind entweder literaturbekannt oder man erhält diese nach literaturbekannten Verfahren bzw. werden in den Beispielen beschrieben.The compounds of the general formulas II to V used as starting materials are either known from the literature or obtained by literature methods or are described in the examples.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel II erhält man beispielsweise durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen FormelA compound of the general formula II is obtained, for example, by reacting a compound of the general formula
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in der Xi bis X4, λa und Ra wie eingangs erwähnt definiert sind und Z1 eine Carboxygruppe oder ein reaktives Derivat einer Carboxygruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formelin which Xi to X 4 , λ a and R a are defined as mentioned above and Z 1 represents a carboxy group or a reactive derivative of a carboxy group, with an amine of the general formula
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in der R5 und Het wie eingangs erwähnt definiert sind und Z2 ein Schutzgruppe für eine Carboxygruppe darstellt, und anschließender Abspaltung der Schutzgruppe.in which R 5 and Het are defined as mentioned above and Z 2 represents a protective group for a carboxy group, followed by removal of the protective group.
Die Amine der allgemeinen Formel III sind literaturbekannt oder nach literaturbekannten Verfahren zugänglich.The amines of general formula III are known from the literature or accessible by literature methods.
Die aromatischen oder heteroaromatischen Carbonsäuren gemäß der allgemeinen Formel IV sind literaturbekannt oder lassen sich mittels literaturbekannter Verfahren aus entsprechenden Aryl- oder Heteroaryl-Edukten herstellen. - 75 -The aromatic or heteroaromatic carboxylic acids according to the general formula IV are known from the literature or can be prepared by literature methods from corresponding aryl or heteroaryl starting materials. - 75 -
Die Amino-heteroarylcarbonsäureamide gemäß der allgemeinen Formel V sind ebenfalls literaturbekannt oder lassen sich in einfacher Weise aus gegebenenfalls substituierten Amino-heteroarylcarbonsäuren durch Umsetzung mit den entsprechenden Aminen oder aus Nitro-heteroarylcarbonsäuren durch Umsetzung mit den entsprechenden Aminen und anschließender Reduktion der Nitrogruppe herstellen.The amino-heteroarylcarbonsäureamide according to the general formula V are also known from the literature or can be prepared in a simple manner from optionally substituted amino-heteroarylcarbonsäuren by reaction with the corresponding amines or nitro-heteroarylcarbonsäuren by reaction with the corresponding amines and subsequent reduction of the nitro group.
Ausgangsverbindungen der Formel V, in denen Het eine 5-gliedrige Heteroarylengruppe bedeutet, die eine durch die Gruppe R9 substituierte Iminogruppe enthält, wobei R9 zusammen mit R6 eine -(CH2)P- Brücke darstellt, erhält man beispielsweise analog dem folgenden Syntheseschema:Starting compounds of the formula V in which Het is a 5-membered heteroarylene group containing an imino group substituted by the group R 9 , where R 9 together with R 6 represents a - (CH 2 ) P - bridge, are obtained, for example, analogously to the following synthesis scheme:
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Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträgliche Salze wertvolle pharmakoiogische Eigenschaften auf. Diese stellen insbesondere wertvolle Inhibitoren des mikrosomalen Triglyze- - 76 -As already mentioned, the compounds of general formula I and their physiologically acceptable salts have valuable pharmacological properties. These represent, in particular, valuable inhibitors of microsomal triglycerides. - 76 -
rid-Transferproteins (MTP) dar und eignen sich daher zur Senkung der Plasmaspiegel der atherogenen Lipoproteine.Ride transfer protein (MTP) and are therefore suitable for lowering the plasma levels of atherogenic lipoproteins.
Beispielsweise können die erfindungsgemäßen Verbindungen auf ihre biologischen Wirkungen wie folgt untersucht werden:For example, the compounds of the invention can be tested for their biological effects as follows:
Inhibitoren von MTP wurden durch einen zellfreien MTP-Aktivitätstest identifiziert. Solubilisierte Lebermikrosomen aus verschiedenen Spezies (z.B. Ratte, Schwein) können als MTP-Quelle benutzt werden. Zur Herstellung von Donor- und Akzeptorvesikeln wurden in organischen Lösungsmitteln gelöste Lipide in einem geeigneten Verhältnis gemischt und durch Verblasen des Lösungsmittels im Stickstoffstrom als dünne Schicht auf eine Glasgefäßwand aufgebracht. Die zur Herstellung von Donor- vesikeln verwendete Lösung enthielt 400 μM Phosphatidylcholin, 75 μM Cardiolipin und 10 μM [14C]-Triolein (68,8 μCi/mg). Zur Herstellung von Akzeptorvesikeln wurde eineiLösung aus 1 ,2 mM P osphatidylchoiin, 5 μM Triolein und 15 μM [3H]-Dipalmi- toylphosphatidylcholin (108 mCi/mg) verwendet. Vesikel entstehen durch Benetzung der getrockneten Lipide mit Testpuffer und anschließende Ultrabeschallung. Vesikelpopulationen einheitlicher Größe wurden durch Gelfiltration der ultrabeschallten Lipide erhalten. Der MTP-Aktivitätstest enthält Donorvesikel, Akzeptor- vesikel sowie die MTP-Quelle in Testpuffer. Substanzen wurden aus konzentrierten DMSO-haltigen Stammlösungen zugegeben, die Endkonzentration an DMSO im Test betrug 0,1%. Die Reaktion wurde durch Zugabe von MTP gestartet. Nach entsprechender Inkubationszeit wurde der Transferprozeß durch Zugabe von 500 μl einer SOURCE 30Q Anionenaustauscher-Suspension (Pharmacia Biotech) gestoppt. Die Mischung wurde für 5 Minuten geschüttelt und die an das Anionenaus- tauschermaterial gebundenen Donorvesikel durch Zentrifugation abgetrennt. Die sich im Überstand befindende Radioaktivität von [3H] und [14C] wurde durch Flüssigkeits-Szintillations-Messung bestimmt und daraus die Wiederfindung der Akzeptorvesikel und die Triglyzerid-Transfer-Geschwindigkeit berechnet. - 77 -Inhibitors of MTP were identified by a cell-free MTP activity assay. Solubilized liver microsomes from different species (eg rat, pig) can be used as MTP source. To prepare donor and acceptor vesicles, lipids dissolved in organic solvents were mixed in a suitable ratio and applied as a thin layer to a glass vessel wall by blowing the solvent in a stream of nitrogen. The solution used to make donor vesicles contained 400 μM phosphatidylcholine, 75 μM cardiolipin and 10 μM [ 14 C] triolein (68.8 μCi / mg). To prepare acceptor vesicles, a solution of 1.2 mM P osphatidylchoiin, 5 μM triolein and 15 μM [ 3 H] dipalmitoylphosphatidylcholine (108 mCi / mg) was used. Vesicles are formed by wetting the dried lipids with test buffer and subsequent sonication. Vesicle populations of uniform size were obtained by gel filtration of the sonicated lipids. The MTP activity test contains donor vesicles, acceptor vesicles and the MTP source in assay buffer. Substances were added from concentrated stock solutions containing DMSO, the final concentration of DMSO in the test was 0.1%. The reaction was started by addition of MTP. After a corresponding incubation time, the transfer process was stopped by adding 500 μl of a SOURCE 30Q anion exchange suspension (Pharmacia Biotech). The mixture was shaken for 5 minutes and the donor vesicles bound to the anion exchange material separated by centrifugation. The supernatant radioactivity of [3H] and [14C] was determined by liquid scintillation measurement and from this the recovery of the acceptor vesicles and the triglyceride transfer rate were calculated. - 77 -
Eine zweite erfindungsgemäße Ausführungsform betrifft Kombinationen enthaltend MTP Inhibitoren der allgemeinen Formel VIIIA second embodiment of the invention relates to combinations containing MTP inhibitors of the general formula VIII
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die aus der WO 01/47899 bereits bekannt sind, sowie deren Isomere und deren Salze verwendet werden. Auf die WO 01/47899 wird diesbezüglich vollinhaltlich Bezug genommen.which are already known from WO 01/47899, and their isomers and their salts are used. In this respect, reference is made in full to WO 01/47899.
In der allgemeinen Formel VIII bedeutenIn the general formula VIII
n die Zahl 2, 3, 4 oder 5,n is the number 2, 3, 4 or 5,
X eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, ein Sauerstoffatom, eine Methylen-, Ethylen-, Imino- oder N-(Cι-3-Alkyl)-iminogruppe,X is a carbon-carbon bond, an oxygen atom, a methylene, ethylene, imino or N- (C 1-3 -alkyl) -imino group,
Ya eine Carbonyl- oder Sulfonylgruppe,Y a is a carbonyl or sulfonyl group,
Yb die Gruppe -(CH2)m-, wobei m die Zahl 2 oder 3 bedeutet und in der ein Wasserstoffatom durch eine d-3-Alkylgruppe oder eine mit einem Stickstoffatom verknüpfte Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,Yb represents the group - (CH 2) m -, where m is the number 2 or 3 and in which one hydrogen atom is replaced by a C 3 alkyl group or a nitrogen atom linked to a methylene group may be replaced by a carbonyl group,
Ra eine d-β-Alkoxy-, Phenyl-d-3-alkoxy- oder Aminogruppe, wobei die Amino- gruppe durch Cι.3-Alkyl-, Phenyl-d-4-alkyl- oder Phenylgruppen mono- oder disubstitiuiert sein kann und die Substituenten gleich oder verschieden sein können,R a is a d-β-alkoxy, phenyl-d -3 -alkoxy or amino group, wherein the amino group by C. May be mono- or disubstituted 3- alkyl, phenyl-d- 4- alkyl or phenyl groups and the substituents may be the same or different,
eine Phenyl-, Naphthyl-, Tetrahydronaphthyl-, Phenoxy- oder Heteroarylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine Hydroxy, d-3-Alkoxy-, Cι-4-Alkoxycarbonyl- oder - 78 -a phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, phenoxy or heteroaryl group, an optionally represented by a hydroxy, d- 3- alkoxy, Cι- 4 alkoxycarbonyl or - 78 -
Cι-4-Alkylcarbonyloxygruppe substituierte Ci-g-Alkylgruppe, die im Alkylteil durch eine Cι-3-Alkylgruppe, durch ein oder zwei Phenylgruppen, durch eine Naphthyl-, Fluorenyi-, Phenoxy-, Heteroaryl- oder C3-7-Cycloalkylgruppe substituiert sein kann, oder eine durch eine Phenylgruppe substituierte C3-7-Cycloalkylgruppe,Cι- 4 alkylcarbonyloxy substituted Ci-g-alkyl group substituted in the alkyl moiety by a -C 3 alkyl group, by one or two phenyl groups, by a naphthyl, Fluorenyi-, phenoxy, heteroaryl or C 3-7 cycloalkyl group may be, or substituted by a phenyl group C 3 - 7 cycloalkyl group,
eine Phenylcarbonyl-, Naphthylcarbonyl-, Tetrahydronaphthylcarbonyl-, Phenoxy- carbonyl- oder Heteroarylcarbonylgruppe, eine Cι-9-Alkylcarbonylgruppe, die im Alkylteil durch ein oder zwei Phenylgruppen, durch eine Naphthyl-, Fluorenyi-, Phenoxy-, Heteroaryl- oder C3-7-Cycloalkylgruppe substituiert sein kann, oder eine durch eine Phenylgruppe substituierte C3_7-Cycloalkylcarbonylgruppe,a phenylcarbonyl, naphthylcarbonyl, Tetrahydronaphthylcarbonyl-, phenoxy carbonyl or heteroarylcarbonyl group, an alkylcarbonyl group Cι- 9, which in the alkyl moiety by one or two phenyl groups, by a naphthyl, Fluorenyi-, phenoxy, heteroaryl or C 3 - 7 -cycloalkyl group may be substituted, or substituted by a phenyl group C 3 _ 7 -cycloalkylcarbonyl group,
wobei alle vorstehend unter Ra erwähnten Phenyl-, Naphthyl- und Heteroarylteile jeweils durch die Reste Ri und R2 substituiert sein können, wobeiwherein all mentioned above R a phenyl, naphthyl and heteroaryl parts may be substituted by the radicals Ri and R 2 , wherein
•:«-''Rι ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Cyano-, Cι-3-Alkyl-, - : C2-4-Alkenyl-, Phenyl-, Hydroxy-, Cι-4-Aikoxy-, Phenyϊ-Cι-3-a!koxy-, Carboxy-, Cι-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, d-3-Alkylaminocarbonyl-, N,N-Di- (Cι-3-Alkyl)-aminocarbonyl-, Nitro-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(d-3-Alkyl)- amino-, Phenyl-Cι-3-alkylamino-, N-(Cι-3-AIkyl)-phenyl-Cι-3-alkylamino-, Cι-3-Alkylcarbonylamino-, N-(Cι.3-Alkyl)-Cι-3-alkylcarbonylamino-, d-3-Alkyl- sulfonylamino- oder N-(Cι-3-Alkyl)-Cι-3-alkylsulfonylaminogruppe und •: '-''Rι a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a cyano, Cι -3 alkyl, - C 2-4 alkenyl, phenyl, hydroxy, Cι- 4 - Aikoxy-, phenyϊ-Cι- 3 -a! Koxy, carboxy, Cι- 3 -alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, d- 3 alkylaminocarbonyl, N, N-di- (Cι -3 alkyl) aminocarbonyl- , nitro, amino, Cι -3 alkylamino, di- (d -3 alkyl) - amino, phenyl-Cι -3 alkylamino, N- (Cι-3--alkyl) -phenyl-Cι- 3 alkylamino, Cι- 3 -alkylcarbonylamino-, N- (Cι. 3 alkyl) -3 -Cι -alkylcarbonylamino-, d- C3 alkyl sulfonylamino or N- (3 Cι- alkyl) -Cι- 3-alkylsulfonylamino group and
R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Cι-3-Alkyl-, Hydroxy- oder Cι_4-Alkoxygruppe, wobei in den vorstehend erwähnten Alkyl- und Alk- oxyteilen der Reste R1 und R2 die Wasserstoffatome jeweils ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, oderR 2 is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, a Cι -3 alkyl, hydroxy or Cι_4-alkoxy wherein in the above-mentioned alkyl and Alk 2 oxyteilen of the radicals R 1 and R are hydrogen atoms in each case wholly or partly replaced by fluorine atoms, or
R-i und R2 zusammen eine Methylendioxygruppe darstellen,Ri and R 2 together represent a methylenedioxy group,
oder wobei alle vorstehend unter Ra erwähnten Phenylteile jeweils durch drei Chlor- oder Bromatome oder durch drei bis fünf Fluoratome substituiert sein können, - 79 -or wherein all of the phenyl moieties mentioned above under R a may each be substituted by three chlorine or bromine atoms or by three to five fluorine atoms, - 79 -
Rb eine Carboxy-, Cι-6-Alkoxycarbonyl-, Cι-6-Alkoxycarbonyl-Cι.3-alkylcarbonyl, C3-7-Cycloalkoxycarbonyl- oder Phenyl-d-3-alkoxycarbonylgruppe oder eine R3NR -CO-Gruppe, in derR b is a carboxy, Cι- 6 alkoxycarbonyl, Cι- 6 alkoxycarbonyl -C. 3 -alkylcarbonyl, C 3 - 7 -cycloalkoxycarbonyl or phenyl-d- 3- alkoxycarbonyl group or an R 3 NR -CO-group in which
R3 und R4, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, d-6-Alkylgruppen, in denen die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können und der Cι-3-Alkylteil einer Cι-3-Alkylamino- gruppe durch eine Carboxy- oder d-3-Alkoxycarbonylgruppe oder in 2- oder 3-Stellung auch durch eine Amino-, Cι-3-Alkylamino- oder Di-(Cι-3-Alkyl)- aminogruppe substituiert sein kann, C3-7-Cycloalkyl-, Pyridyl-, Pyridinyl- d-3-alkyl-, Phenyl-, Naphthyl- oder Phenyl-Cι.3-alkylgruppen, wobei die vorstehend erwähnten Phenylgruppen jeweils durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine d-3-Alkylgruppe, in der die Wasserstoffatome ganz oder teilweise durch Fluoratome ersetzt sein können, durch eine Hydroxy-, d-3-Alkoxy-, Carboxy-, Cι-3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkyl- aminocarbonyl-, N,N-Di-(Cι-3-Alkyl)-aminocarbonyl- oder N,N-Di-(Cι-3-Alkyl)- aminogruppe substituiert sein können, oderR 3 and R 4, which may be identical or different, are hydrogen atoms, d- 6 alkyl groups, in which the hydrogen atoms may be replaced by fluorine atoms entirely or partially and the alkyl portion of a Cι -3 Cι- 3 alkylamino group by Carboxy- or d- 3 alkoxycarbonyl or in the 2- or 3-position may also be substituted by an amino, Cι -3 -alkylamino or di- (Cι -3 alkyl) - amino group, C 3-7 -cycloalkyl -, pyridyl, pyridinyl- d- 3 -alkyl, phenyl, naphthyl or phenyl -Cι. Alkyl groups 3, wherein the aforementioned phenyl groups in each case by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 3 alkyl group in which the hydrogen atoms may be replaced by fluorine atoms entirely or partially, by a hydroxy, d- 3 - alkoxy, carboxy, Cι- 3 alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, aminocarbonyl Cι- 3 alkyl, N, N-di- (3 Cι- alkyl) -aminocarbonyl or N, N-di- (Cι - 3- alkyl) - amino group may be substituted, or
R3 und R4 zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom eine 3- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, wobei die Methylengruppe in Position 4 in einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe zusätzlich durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl-, Imino- oder N-(Cι-3-Alkyl)-iminogruppe ersetzt sein kann, darstellen,R 3 and R 4 together with the intervening nitrogen atom, a 3- to 7-membered cycloalkyleneimino group, wherein the methylene group in position 4 in a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group additionally by an oxygen or sulfur atom, by a sulfinyl, sulfonyl, imino or N- (Cι -3 alkyl) may be substituted imino, showing,
und Rc ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgmppe,and R c represents a hydrogen atom or a Cι -3 -Alkylgmppe,
wobei die tricyclische Gruppe in der vorstehend erwähnten allgemeinen Formel I zusätzlich durch Fluor- oder Chloratome, durch Methyl- oder Methoxygruppen mono- oder disubstituiert sein kann und die Substituenten gleich oder verschieden sein können, - 80 -wherein the tricyclic group in the above-mentioned general formula I may additionally be mono- or disubstituted by fluorine or chlorine atoms, by methyl or methoxy groups and the substituents may be the same or different, - 80 -
unter den vorstehend erwähnten Heteroarylgruppen eine 6-gliedrige Heteroarylgruppe, enthaltend ein, zwei oder drei Stickstoffatome, oderamong the above-mentioned heteroaryl groups, a 6-membered heteroaryl group containing one, two or three nitrogen atoms, or
eine 5-gliedrige Heteroarylgruppe, enthaltend eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom odera 5-membered heteroaryl group containing an optionally substituted by a Cι- 3 alkyl imino group, an oxygen or sulfur atom or
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und ein oder zwei Stickstoffatome oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und ein Stick- stoffatom zu verstehen ist,an imino group which is optionally substituted by a C 1-3 -alkyl group and one or two nitrogen atoms or an oxygen or sulfur atom and a nitrogen atom is to be understood,
wobei an die vorstehend genannten Heteroarylgruppen über eine Vinylen- gruppe jeweils ein Phenylring ankondensiert sein kann,wherein in each case a phenyl ring can be fused to the abovementioned heteroaryl groups via a vinylene group,
und wobei die bei der Definition der vorstehend erwähnten. Reste erwähnte Carboxygruppe außerdem durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder durch eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe ersetzt sein kann,and wherein in the definition of the aforementioned. Residues mentioned carboxy group may also be replaced by a in vivo into a carboxy group convertible group or by a negatively charged group under physiological conditions,
und alle vorstehend erwähnten gesättigten Alkyl- und Alkoxyteile, die mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, geradkettig oder verzweigt sein können, sofern nichts anderes erwähnt wurde.and all of the above-mentioned saturated alkyl and alkoxy moieties containing more than 2 carbon atoms may be straight chain or branched unless otherwise specified.
Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel VIII sind in Kombination mit Fibraten, insbesondere mit Fenofibrat, besonders wertvoll und daher erfindungsgemäß bevorzugt:The following compounds of general formula VIII are particularly valuable in combination with fibrates, in particular with fenofibrate, and are therefore preferred according to the invention:
9-{4-[4-(4-Trifluormethyl-phenylacetyl)-piperazino]-butyI}-9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2,2-trifluor-ethyl)-amid9- {4- [4- (4-trifluoromethyl-phenylacetyl) -piperazino] -butyl} -9H-fluorene-9-carboxylic acid (2,2,2-trifluoro-ethyl) -amide
9-[4-(4-Phenylacetyl-piperazino)-butyl]-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor- ethyl)-amid9- [4- (4-phenylacetyl-piperazino) -butyl] -9H-fluorene-9-carboxylic acid (2,2,2-trifluoroethyl) -amide
9-(4-{4-[2-Phenyl-butyryl]-piperazino}-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor- ethyl)-amid - 81 -9- (4- {4- [2-phenylbutyryl] -piperazino} -butyl) -9H-fluorene-9-carboxylic acid (2,2,2-trifluoroethyl) -amide - 81 -
9-(4-{4-(3-Phenylpropionyl)-piperazino}-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2- trifluor-ethyl)-amid9- (4- {4- (3-Phenylpropionyl) -piperazino} -butyl) -9H-fluorene-9-carboxylic acid (2,2,2-trifluoro-ethyl) -amide
9-{4-[4-(4-Phenyl-butyryl)-piperazino]-butyl}-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor- ethyl)-amid9- {4- [4- (4-phenyl-butyryl) -piperazino] -butyl} -9H-fluorene-9-carboxylic acid (2,2,2-trifluoro-ethyl) -amide
9-(4-{4-(4-(Pyridin-2-yl-acetyl)-piperazino}-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2- trifluor-ethyl)-amid9- (4- {4- (4- (Pyridin-2-yl-acetyl) -piperazino} -butyl) -9H-fluorene-9-carboxylic acid (2,2,2-trifluoro-ethyl) -amide
9-(4-{4-[2-Oxo-2-phenyl-acetyl]-piperazino}-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2- trifluor-ethyl)-amid9- (4- {4- [2-Oxo-2-phenylacetyl] -piperazino} -butyl) -9H-fluorene-9-carboxylic acid (2,2,2-trifluoro-ethyl) -amide
9-(4-{4-[(2,4-Dichlorphenyl)-acetyl]-piperazino}-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure-9- (4- {4 - [(2,4-dichlorophenyl) -acetyl] -piperazino} -butyl) -9H-fluorene-9-carboxylic acid
(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid.(2,2,2-trifluoro-ethyl) -amide.
Eine ganz besonders bevorzugte Ausführungsform betrifft Kombinationen einer der folgenden MTP-inhibitoren mit Fibraten, insbesondere mit Fenofibrat:A very particularly preferred embodiment relates to combinations of one of the following MTP inhibitors with fibrates, in particular with fenofibrate:
(a) N-[3-(Biphenyl-4-yl)-prop-2-inyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1- methyl-pyiτol-2-carbonsäureamid, • , •(a) N- [3- (biphenyl-4-yl) -prop-2-ynyl] -4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methyl-pyi-toluene-2-carboxylic acid amide, •, •
(c) N'-[4-(3-Aza-spiro[5.5]undec-3-yl)-phenylmethyl]-4-(4,-trifluormethylbiphenyl-2- carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid,(c) N '- [4- (3-Aza-spiro [5.5] undec-3-yl) phenylmethyl] -4- (4, -trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methyl-pyrrole-2-carboxamide .
(f) N-[4-(1 ,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2- carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbon-säureamid,(f) N- [4- (1,4-dioxa-spiro [4.5] dec-8-yl) phenylmethyl] -4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methyl-pyrrole-2-one carboxylic acid amide-,
(i) N-[3-(4-Biphenyl)-prop-2-inyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1- methyl-imidazol-2-carbonsäureamid oder k) N-[4-(4-Propylpiperidino)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl- amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure-amidsowie deren Salze.(i) N- [3- (4-biphenyl) -prop-2-ynyl] -4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methyl-imidazole-2-carboxylic acid amide or k) N- [4 - (4-Propylpiperidino) -phenylmethyl] -4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonyl-amino) -1-methylpyrrole-2-carboxylic acid amide, and salts thereof.
Darüber hinaus können beispielsweise auch folgende MTP Inhibitoren erfindungsgemäß verwendet werden:In addition, for example, the following MTP inhibitors can also be used according to the invention:
9-[4-[4-[2-(4-Trifluormethylphenyl)benzoylamino]piperidin-1-yl]butyl]-N-(2,2,2-trifluor- ethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid (BMS-201038; Verbindung 9 aus Wetterau JR et al., Science 282, 751-754 (1998); Verbindung 1 aus Robl JA et al., J Med Chem 44, 851-856 (2001 )) - 82 -9- [4- [4- [2- (4-trifluoromethylphenyl) benzoylamino] piperidin-1-yl] butyl] -N- (2,2,2-trifluoroethyl) -9H-fluorene-9-carboxamide (BMS Compound 9 from Wetterau JR et al., Science 282, 751-754 (1998); Compound 1 from Robl JA et al., J Med Chem 44, 851-856 (2001)) - 82 -
9-[4-[2,5-Dimethyl-4-[[[4'-(trifluormethyl)[1 ,1 '-biphenyl]-2-yl]carbonyl]amino]-1 H- benzimidazol-1-yl]butyl]-N-(2,2,2-trifluor-ethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid (BMS- 212122; Verbindung 3g aus Robl JA et al., J Med Chem 44, 851-856 (2001 ))9- [4- [2,5-Dimethyl-4 - [[[4 '- (trifluoromethyl) [1,1'-biphenyl] -2-yl] carbonyl] amino] -1 H -benzimidazol-1-yl] butyl] -N- (2,2,2-trifluoro-ethyl) -9H-fluorene-9-carboxamide (BMS-212122; Compound 3g from Robl JA et al., J Med Chem 44, 851-856 (2001))
2(S)-Cyclopentyl-2-[4-(2,4-dimethyl-9H-pyrido[2,3-b]indol-9-ylmethyl)phenyl]-N-(2- hydroxy-1 (R)-phenylethyl)acetamid (Implitapide, BAY-13-9952; Sorbera LA et al., Drugs of the Future 25 (11 ): 1138-1144 (2000))2 (S) -cyclopentyl-2- [4- (2,4-dimethyl-9 H -pyrido [2,3-b] indol-9-ylmethyl) phenyl] -N- (2-hydroxy-1 (R) - phenylethyl) acetamide (Implitapide, BAY-13-9952; Sorbera LA et al., Drugs of the Future 25 (11): 1138-1144 (2000))
2-Cyclopentyl-2-{4-[(2,4-dimethyl-9H-pyrido[2,3-b]indol-9-yl)methyl]phenyl}-2'- phenylacetohydrazid (WO 00/71502)2-Cyclopentyl-2- {4 - [(2,4-dimethyl-9H-pyrido [2,3-b] indol-9-yl) methyl] phenyl} -2'-phenylacetohydrazide (WO 00/71502)
2-{4-[(2,4-Dimethylpyrimido[1,2-a]indol-10-yl)methyl]phenyl}-3-methyl-2'-phenyl- butanhydrazid (WO 01/74817)2- {4 - [(2,4-Dimethylpyrimido [1,2-a] indol-10-yl) methyl] phenyl} -3-methyl-2'-phenylbutane hydrazide (WO 01/74817)
(-)-[2S-[2α,4α(S*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(4-Chlorphenyl)-2-[[(4-methyl-4H-1 ,2,4-triazol-3- yl)thiolmethylj-1 (3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]-2,4-dihydrQ» 2-(1-rhethy!propyl)-3 7-1 ,2,4-triazol-3-on (R-103757; Verbindung 40 aus WO 96/13499) sowie deren Sulfoxide wie z.B. (-)-[2S-[2α,4α(S*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(4- Chlorphenyl)-2-[[(4-methyl-4H-1 ,2,4-triazol-3-yl)sulfonyl]methyl]-1 ,3-dioxolan-4- yl]methoxy]phenyl]-1 -piperazinyl]phenyl]-2,4-dihydro-2-(1 -methylpropyl)-3H-1 ,2,4- triazol-3-on usw. (WO 00/37463)(-) - [2S- [2α, 4α (S *)]] - 4- [4- [4- [4 - [[2- (4-chlorophenyl) -2 - [[(4-methyl-4H- 1, 2,4-triazol-3-yl) thiolmethylj-1 ( 3-dioxolan-4-yl] methoxy] phenyl] -1-piperazinyl] phenyl] -2,4-dihydro "2- (1-rhethylpropyl) ) -3,7-1,2,4-triazol-3-one (R-103757, compound 40 of WO 96/13499) and their sulfoxides such as (-) - [2S- [2α, 4α (S * )] ] -4- [4- [4- [4 - [[2- (4-chlorophenyl) -2 - [[(4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl) sulfonyl] methyl] -1, 3-dioxolan-4-yl] methoxy] phenyl] -1-piperazinyl] phenyl] -2,4-dihydro-2- (1-methylpropyl) -3H-1,2,4-triazol-3-one etc. (WO 00/37463)
Verbindungen aus WO 00/05201 :Compounds of WO 00/05201:
(S)-6-Methyl-4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonsäure-(2-methylsulfonylamino-indan-(S) -6-methyl-4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carboxylic acid (2-methylsulfonylamino-indan
5-yl)-amid (Beispiel 13b)5-yl) -amide (Example 13b)
(R)-6-Methyl-4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonsäure-(2-methoxycarbonylamino- indan-5-yl)-amid (Beispiel 13i) sowie (S)-6-Methyl-4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonsäure-(2-methoxycarbonyl- amino-indan-5-yl)-amid(R) -6-methyl-4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carboxylic acid (2-methoxycarbonylamino-indan-5-yl) -amide (Example 13i) and (S) -6-methyl-4'-trifluoromethylbiphenyl-2-yl carboxylic acid (2-methoxycarbonyl-amino-indan-5-yl) -amide
(R)-4-Fluor-4x-trifluormethylbiphenyl-2-carbonsäure-(2-methylsulfonylamino-indan-5- yl)-amid (Beispiel 13al) sowie (S)-4-Fluor-4,-trifluormethylbiphenyl-2-carbonsäure-(2-methylsulfonylamino- indan-5-yl)-amid - 83 -(R) -4-fluoro-4 x -trifluormethylbiphenyl-2-carboxylic acid (2-methylsulfonylamino-indan-5-yl) -amide (example 13aL) and (S) -4-fluoro-4-2- -trifluormethylbiphenyl carboxylic acid (2-methylsulfonylamino-indan-5-yl) -amide - 83 -
6-Methyl-4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonsäure-(2-dimethylaminocarbonylamino- indan-5-yl)-amid (Beispiel 2ey)6-Methyl-4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carboxylic acid (2-dimethylaminocarbonylamino-indan-5-yl) -amide (Example 2ey)
4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonsäure-[2-(2H-[1 ,2,4]triazol-3-ylmethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydro-isoquinolin-6-yl]-amid (CP-346086; WO 97/41111 und WO 96/40640) 4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonsäure-[2-(2-acetylamino-ethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydro-isoquinolin-6-yl]-amid (CP-395919; WO 98/23593 und EP 0 887 345)4'-Trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (2H- [1,2,4] triazol-3-ylmethyl) -1, 2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-6-yl] -amide ( CP-346086, WO 97/41111 and WO 96/40640) 4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (2-acetylamino-ethyl) -1, 2,3,4-tetrahydro-isoquinoline-6 yl] -amide (CP-395919, WO 98/23593 and EP 0 887 345)
Als Fibrate können erfindungsgemäß beispielsweise folgende Verbindungen verwendet werden (Internationale Freinamen): Bezafibrat Ciprofibrat Clofibrat Fenofibrat Gemfibrozil ' As fibrates invention for example the following compounds can be used (International Nonproprietary Name): bezafibrate ciprofibrate clofibrate fenofibrate gemfibrozil '
Die in der Erfindung allgemein und speziell genannten Substanzen werden systemisch verabreicht, z.B. oral oder parenteral. Bevorzugt ist die orale Gabe. Sie können in systemische Formulierungen wie Tabletten, Kapseln, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Injektionsformulierungen oder dergleichen eingeschlossen werden. Geeignete pharmazeutisch akzeptable Trägerstoffe, die zusammen mit den Substanzen dieser Erfindung eingesetzt werden können, sind beispielsweise inerte feste Füllstoffe oder verdünnende Mittel sowie sterile wässrige oder organische Lösungen. Falls notwendig können weitere Stoffe den pharmazeutischen Zusammensetzungen beigefügt werden, wie beispielsweise Anti-Oxidantien, Gleitmittel, Puffer, Duftstoffe und Süßstoffe.The substances generally and specifically mentioned in the invention are administered systemically, e.g. oral or parenteral. Preference is given to oral administration. They may be included in systemic formulations such as tablets, capsules, powders, solutions, suspensions, injection formulations or the like. Suitable pharmaceutically acceptable carriers that can be used with the substances of this invention include, for example, inert solid fillers or diluents, as well as sterile aqueous or organic solutions. If necessary, other substances may be added to the pharmaceutical compositions, such as anti-oxidants, lubricants, buffers, fragrances and sweeteners.
MTP Inhibitoren und Fibrate können entweder in getrennten systemischen Formulierungen oder in einer gemeinsamen Formulierung verabreicht werden.MTP inhibitors and fibrates can be administered either in separate systemic formulations or in a single formulation.
Die Dosierung, in der eine Substanz dieser Erfindung an warmblütige Tiere einschließlich des Menschen verabreicht wird, kann entsprechend dem physischen Zustand variiert werden. Dies schließt eine Berücksichtigung von beispielsweise - 84 -The dosage in which a substance of this invention is administered to warm-blooded animals, including humans, may be varied according to the physical condition. This includes consideration of, for example - 84 -
Alter, Gewicht, Geschlecht, Rasse und allgemeinem Gesundheitszustand ein. Die Dosierung wird weiterhin durch die Art der Verabreichung bestimmt.Age, weight, sex, race and general health. The dosage is further determined by the mode of administration.
Im allgemeinen wird die tägliche Dosis des MTP Inhibitors zwischen etwa 0,5 mg und etwa 500 mg liegen, bevorzugt zwischen 1 mg und 200 mg. Besonders bevorzugt ist der Bereich zwischen 1 mg und 50 mg. Diese Menge kann als Einmalgabe oder aufgeteilt auf mehrere Gaben verabreicht werden.In general, the daily dose of MTP inhibitor will be between about 0.5 mg and about 500 mg, preferably between 1 mg and 200 mg. Particularly preferred is the range between 1 mg and 50 mg. This amount can be administered as a single dose or divided into multiple doses.
Im allgemeinen wird die tägliche Dosis des Fibrats zwischen etwa 50 mg und etwa 5000 mg liegen, bevorzugt zwischen 50 mg und 1000 mg. Besonders bevorzugt ist der Bereich zwischen 50 und 600 mg. Diese Menge kann als Einmalgabe oder aufgeteilt auf mehrere Gaben verabreicht werden.In general, the daily dose of fibrate will be between about 50 mg and about 5000 mg, preferably between 50 mg and 1000 mg. Particularly preferred is the range between 50 and 600 mg. This amount can be administered as a single dose or divided into multiple doses.
Testbeschreibungtest Description
Die Wirksamkeit der Kombination eines MTP Inhibitors mit einem Fibrat und der Einfluß auf hepatische Steatose Und Lebertoxizitat kann auf folgende Art und Weise in vivo getestet werden. Hyperlipämische Ratten (z.B. der Rattenstamm fa/fa) erhalten die Wirksubstanzen als Suspension in 0,45% NaCI und 5% Polyethylenglycol 400 oral mit einer Schlundsonde appliziert (5 ml/kg KGW). Die Applikationen :' können einmal oder mehrmals am Tag erfolgen für eine Dauer von 4 Tagen, alternativ auch über einen längeren Zeitraum. Am Tag nach der letzten Applikation werden Blutproben durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus entnommen und Plasma präpariert. Im Plasma werden die Konzentrationen an Cholesterol und Triglyzeriden sowie die Aktivitäten der Leberenzyme (z.B. ALT, AST, GLDH) nach wohlbekannten Methoden der klinischen Chemie bestimmt. Diese Substrate und Enzyme im Plasma können beispielsweise mit einem HITACHI 917 Automatic Ana- lyzer gemessen werden, wobei Reagenzien der Fa. Röche Diagnostics (Mannheim) entsprechend den folgenden Protokollen von Röche Diagnostics verwendet werden: ALT: BM/HITACHI 917/Keysys No. 1876805The effectiveness of combining a MTP inhibitor with a fibrate and the effect on hepatic steatosis and liver toxicity can be tested in vivo in the following manner. Hyperlipemic rats (eg the rat strain fa / fa) receive the active substances as a suspension in 0.45% NaCl and 5% polyethylene glycol 400 administered orally by gavage (5 ml / kg bw). The applications: ' can take place once or several times a day for a duration of 4 days, alternatively also over a longer period of time. The day after the last application, blood samples are taken by puncture of the retroorbital venous plexus and plasma is prepared. In plasma, the concentrations of cholesterol and triglycerides as well as the activities of the liver enzymes (eg ALT, AST, GLDH) are determined by well-known methods of clinical chemistry. These substrates and enzymes in the plasma can be measured, for example, with a HITACHI 917 Automatic Analyzer using reagents from Roche Diagnostics (Mannheim) in accordance with the following protocols from Roche Diagnostics: ALT: BM / HITACHI 917 / Keysys no. 1876805
AST: BM/HITACHI 917/Keysys No. 1876848AST: BM / HITACHI 917 / Keysys no. 1876848
GLDH: Glutamat-Dehydrogenase, Nr. 1929992GLDH: glutamate dehydrogenase, No. 1929992
Cholesterol: BM/HITACHI 917, Boehringer Mannheim System Nr. 1 491 458 - 85 -Cholesterol: BM / HITACHI 917, Boehringer Mannheim System No. 1 491 458 - 85 -
Triglyzeride: BM/HITACHI 917, Boehringer Mannheim System Nr. 1 730 711.Triglycerides: BM / HITACHI 917, Boehringer Mannheim System No. 1,730,711.
Zusätzlich kann die Leber entnommen werden, um die hepatische Steatose durch Messung des Lipidgehalts (Triglyzeride, freie Fettsäuren, Cholesterol) in diesem Organ zu ermitteln. Dazu werden 200 mg Leber nach Zusatz von 2 ml Isopropanol homogenisiert und für 10 min unter Schütteln extrahiert. Der Extrakt wird für 10 min bei 4°C und 4000 Upm zentrifugiert und ein Aliquot des Überstandes zur Bestimmung der Lipidparameter eingesetzt. Die Messung der Lipide in der Leber erfolgt mit kommerziell erhältlichen Test-Kits nach Angaben des Herstellers (für Triglyzeride: Triglyzerid-Duo S der Fa. BIOMED Labordiagnostik GmbH, Oberschleißheim; für Cholesterol: Cholesterin-Duo S der Fa. BIOMED Labordiagnostik GmbH, Oberschleißheim; für freie Fettsäuren: NEFA C der Fa. Wako Chemicals GmbH, Neuss).In addition, the liver can be harvested to detect hepatic steatosis by measuring the lipid content (triglycerides, free fatty acids, cholesterol) in this organ. For this purpose, 200 mg of liver are homogenized after addition of 2 ml of isopropanol and extracted with shaking for 10 min. The extract is centrifuged for 10 min at 4 ° C and 4000 rpm and an aliquot of the supernatant used to determine the lipid parameters. The measurement of the lipids in the liver is carried out using commercially available test kits according to the manufacturer's instructions (for triglycerides: triglyceride Duo S from BIOMED Laboratory Diagnostics GmbH, Oberschleissheim, for cholesterol: cholesterol Duo S from BIOMED Laboratory Diagnostics GmbH, Oberschleißheim for free fatty acids: NEFA C from Wako Chemicals GmbH, Neuss).
Beschreibung der ZeichnungenDescription of the drawings
Die .Figuren 1a. und 1 b stellen den Befund des ersten pharrhakologischen Beispiels (Beispiel A) graphisch dar. Figur 1a zeigt den Plasma-Gehalt an Cholesterol nach Gabe eines MTP-Inhibitors allein (M), nach Gabe eines Fibrats allein (F) bzw. nach Gabe einer Kombination von MTP-Inhibitor und Fibrat (M + F) sowie den entsprechenden Gehalt einer nicht-behandelten Kontrollgruppe. Figur 1b zeigt den Plasma- Gehalt an Trigyceriden nach Gabe eines MTP-Inhibitors allein (M), nach Gabe eines Fibrats allein (F) bzw. nach Gabe einer Kombination von MTP-Inhibitor und Fibrat (M + F) sowie den entsprechenden Gehalt einer nicht-behandelten Kontrollgruppe. Die Zahlen über den Balken des Diagramms geben jeweils die prozentualen Änderungen gegenüber der Kontrollgruppe an.The .Figuren 1a. FIG. 1a shows the plasma content of cholesterol following administration of an MTP inhibitor alone (M), after administration of a fibrate alone (F) or after administration of a MTP inhibitor alone Combination of MTP inhibitor and fibrate (M + F) and the corresponding content of an untreated control group. Figure 1b shows the plasma content of triglycerides after administration of an MTP inhibitor alone (M), after administration of a fibrate alone (F) or after administration of a combination of MTP inhibitor and fibrate (M + F) and the corresponding content one untreated control group. The numbers above the bar of the chart indicate the percentage changes from the control group.
Die Figuren 2a und 2b beziehen sich ebenfalls auf das erste pharmakoiogische Beispiel (Beispiel A) und zeigen anhand der Aktivität von Alanin-Aminotransferase (ALT, Figur 2a) bzw. Glutamatdehydrogenase (GLDH, Figur 2b) im Blutplasma, die ein charakteristisches Anzeichen für die Schädigung von Leberzellen sind, die Nebenwirkungen einer Verabreichung eines MTP- Inhibitors allein (M), eines Fibrats allein (F) und einer Kombination aus MTP-Inhibitor und Fibrat (M + F) im Vergleich - 86 -Figures 2a and 2b also relate to the first pharmacological example (Example A) and show in the blood plasma of the activity of alanine aminotransferase (ALT, Figure 2a) and glutamate dehydrogenase (GLDH, Figure 2b), which is a characteristic sign of the Damage to liver cells is the side effects of administration of an MTP inhibitor alone (M), a fibrate alone (F) and a combination of MTP inhibitor and fibrate (M + F) in comparison - 86 -
zu einer Kontrollgruppe. Die Zahlen über den Balken des Diagramms geben die Steigerung gegenüber der Kontrollgruppe an.to a control group. The numbers above the bar of the chart indicate the increase over the control group.
Die Figuren 3a und 3b geben den Gehalt an Triglyceriden bzw. an freien Fettsäuren in der Leber wieder, der sich nach Verabreichung eines MTP- Inhibitors allein (M), einer Fibrats allein (F) bzw. einer Kombination aus MTP-Inhibitor und Fibrat (M + F) gemäß dem pharmakologischen Beispiel B im Vergleich zu einer Kontrollgruppe ergibt.FIGS. 3a and 3b show the content of triglycerides or of free fatty acids in the liver, respectively, after administration of an MTP inhibitor alone (M), a fibrate alone (F) or a combination of MTP inhibitor and fibrate ( M + F) according to pharmacological Example B compared to a control group.
Beispiel AExample A
Weibliche fa/fa Ratten im Alter von 33 Wochen wurden entweder viermal mit einem MTP Inhibitor behandelt (einmal täglich, orale Applikation um 7 Uhr) oder achtmal mit einem Fibrat (zweimal täglich, orale Applikation um 7 Uhr und um 16 Uhr). Eine dritte Gruppe erhielt sowohl den MTP Inhibitor als auch das Fibrat.- Bei dem MTP Inhibitor handelte es sich um 9-[4-[4-[2-(4-Trifiuor ethy!pheny!)benzoylamino]- • piperidin-1-yl]butyl]-N-(2,2,2-trifluor-ethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid in einer Dosierung von 1 mg/kg. Das Fibrat war Bezafibrat in einer Dosierung von 100 mg/kg. 24 Stunden nach der letzen Gabe des MTP Inhibitors bzw. 15 Stunden nach der letzten Gabe des Fibrats wurde den Tieren Blut entnommen und im Plasma Cholesterol, Triglyzeride und Leberenzyme gemessen. Gegenüber der Kontrollgruppe, die zweimal am Tag mit Vehikel behandelt worden war, senkte der MTP Inhibitor die Triglyzeride im Plasma um 84%, das Fibrat um 56% und die Kombination von beiden um 91 %. Cholesterol im Plasma wurde durch den MTP Inhibitor um 29% gesenkt, durch das Fibrat um 47% und durch die Kombination um 76%. Dies zeigt, daß sich die Wirkungen von MTP Inhibitor und Fibrat auf die Lipidspiegel im Plasma ergänzen (Figuren 1a und 1b). Die Zahlen über den Balken des Diagramms geben die prozentuale Änderung gegenüber der Kontrollgruppe an.Female fa / fa rats at 33 weeks of age were treated either with a MTP inhibitor four times (once daily, oral administration at 7 o'clock) or eight times with a fibrate (twice daily, oral administration at 7 o'clock and at 4 o'clock). A third group received both the MTP inhibitor and the Fibrat.- In the MTP inhibitor acted it (ethylene 4-trifluoro phenyl!) To give 9- [4- [4- [2- benzoylamino] - • piperidin-1- yl] butyl] -N- (2,2,2-trifluoro-ethyl) -9H-fluorene-9-carboxamide at a dose of 1 mg / kg. The fibrate was bezafibrate at a dosage of 100 mg / kg. Twenty four hours after the last administration of the MTP inhibitor or 15 hours after the last administration of the fibrate, the animals were bled and plasma cholesterol, triglycerides and liver enzymes were measured. Compared with the control group, which was treated with vehicle twice a day, the MTP inhibitor lowered the triglycerides in the plasma by 84%, the fibrate by 56% and the combination of both by 91%. Plasma cholesterol was lowered by 29% by the MTP inhibitor, by 47% by the fibrate and by 76% by the combination. This shows that the effects of MTP inhibitor and fibrate complement the plasma lipid levels (Figures 1a and 1b). The numbers above the bar of the graph indicate the percentage change from the control group.
Die Nebenwirkungen des MTP Inhibitors auf die Leberwerden deutlich an einer 5,2- fachen Steigerung der ALT Aktivität und einer 7,7-fachen Steigerung der GLDH Aktivität im Blutplasma gegenüber der Kontrollgruppe. Durch Kombination mit dem Fibrat werden diese Steigerungen entweder vollständig normalisiert (ALT) oder - 87 -The side effects of the MTP inhibitor on the liver are clearly marked by a 5.2-fold increase in ALT activity and a 7.7-fold increase in blood plasma GLDH activity over the control group. Combined with the fibrate, these increases are either completely normalized (ALT) or - 87 -
deutlich reduziert (GLDH) (Figuren 2a und 2b). Die horizontale Linie im Diagramm zeigt das dreifache des Wertes der Kontrollgruppe an und wird als Grenzwert für eine eindeutig toxische Nebenwirkung interpretiert. Die Zahlen über den Balken des Diagramms geben die Steigerung gegenüber der Kontrollgruppe an.significantly reduced (GLDH) (Figures 2a and 2b). The horizontal line in the graph shows three times the value of the control group and is interpreted as the threshold for a clearly toxic side effect. The numbers above the bar of the chart indicate the increase over the control group.
Beispiel BExample B
Weibliche fa/fa Ratten im Alter von 38 Wochen wurden entweder viermal mit einem MTP Inhibitor behandelt (einmal täglich, orale Applikation um 7 Uhr) oder achtmal mit einem Fibrat (zweimal täglich, orale Applikation um 7 Uhr und um 16 Uhr). Eine dritte Gruppe erhielt sowohl den MTP Inhibitor als auch das Fibrat. Bei dem MTP Inhibitor handelte es sich um 9-[4-[4-[2-(4-Trifluormethylphenyl)benzoylamino]pi- peridin-1-yl]butyl]-N-(2,2,2-trifluor-ethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid in einer Dosierung von 0,3 mg/kg. Das Fibrat war Bezafibrat in einer Dosierung von 100 mg/kg. 24 Stunden nach; der letzen Gabe des MTP Inhibitors bzw. 15 Stunden nach der letzten Gabe des Fibrats wurde den Tieren die Leber entnommen und darin der Gehalt an Triglyzeriden und freien Fettsäuren bestimmt. Der MTP Inhibitor führt zu einem Anstieg der Triglyzeride und der freien Fettsäuren in der Leber (Figuren 3a und 3b). Durch Kombination mit dem Fibrat wird die durch den MTP Inhibitor verursachte Li- pidakkumulation um etwa 50% (Triglyzeride in der Leber) oder um etwa 80% (freie Fettsäuren in der Leber) gesenkt.Female fa / fa rats at the age of 38 weeks were treated either four times with an MTP inhibitor (once daily, oral administration at 7 o'clock) or eight times with a fibrate (twice daily, oral administration at 7 o'clock and at 4 o'clock). A third group received both the MTP inhibitor and the fibrate. The MTP inhibitor was 9- [4- [4- [2- (4-trifluoromethylphenyl) benzoylamino] -piperidin-1-yl] butyl] -N- (2,2,2-trifluoro-ethyl) -9H-fluoren-9-carboxamide at a dose of 0.3 mg / kg. The fibrate was bezafibrate at a dosage of 100 mg / kg. 24 hours after ; The last dose of the MTP inhibitor or 15 hours after the last administration of the fibrate, the animals were taken from the liver and determines the content of triglycerides and free fatty acids. The MTP inhibitor leads to an increase of the triglycerides and the free fatty acids in the liver (FIGS. 3a and 3b). Combined with the fibrate, the lipid accumulation caused by the MTP inhibitor is reduced by about 50% (triglycerides in the liver) or by about 80% (free fatty acids in the liver).
Beispiel CExample C
Männliche fa/fa Ratten im Alter von 32 Wochen wurden entweder viermal mit einem MTP Inhibitor behandelt (einmal täglich, orale Applikation ca. zwischen 7 und 8 Uhr) oder achtmal mit einem Fibrat (zweimal täglich, orale Applikation ca. zwischen 7 und 8 Uhr und um 16 Uhr). Eine weitere Gruppe erhielt sowohl den MTP Inhibitor als auch das Fibrat. Bei dem MTP Inhibitor handelte es sich um N-[4-(3-Aza-spiro- [5.5]undec-3-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1- methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid (Verbindung (c)) in einer Dosierung von 10 mg/kg. Das Fibrat war Fenofibrat in einer Dosierung von 100 mg/kg. 24 Stunden nach der letzten Gabe des MTP Inhibitors bzw. 15 Stunden nach der letzten Gabe von 88Male fa / fa rats at the age of 32 weeks were treated either four times with an MTP inhibitor (once daily, oral administration approximately between 7 and 8 o'clock) or eight times with a fibrate (twice daily, oral administration between 7 and 8 o'clock and at 16 o'clock). Another group received both the MTP inhibitor and the fibrate. The MTP inhibitor was N- [4- (3-aza-spiro [5.5] undec-3-yl) phenylmethyl] -4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methyl- pyrrole-2-carboxylic acid amide (compound (c)) at a dosage of 10 mg / kg. The fibrate was fenofibrate at a dosage of 100 mg / kg. 24 hours after the last dose of the MTP inhibitor or 15 hours after the last dose of 88
Fenofibrat wurde den Tieren Blut entnommen und im Plasma Cholesterol, Triglyzeride und Leberenzyme gemessen.Fenofibrate was bled from the animals and plasma cholesterol, triglycerides and liver enzymes were measured.
Die Auswirkungen der Behandlung auf die Lipidwerte im Plasma sind in der folgenden Tabelle dargestellt:The effects of treatment on plasma lipid levels are shown in the following table:
Figure imgf000087_0001
Figure imgf000087_0001
Gegenüber der Kontroligruppe, die zweimal am Tag mit Vehikel behandelt worden war, senkte der MTP Inhibitor Cholesterol im Plasma um 58%, Fenofibrat um 15% und die Kombination von beiden um 68%. Triglyzeride im Plasma wurden durch den MTP Inhibitor um 94% gesenkt, durch Fenofibrat um 20% und durch die Kombination von beiden um 87%. Wie schon in Beispiel A zeigen diese Daten, daß sich die Wirkungen von MTP Inhibitor und Fibrat auf die Lipidspiegel im Plasma ergänzen können.Compared to the control group, which was treated with vehicle twice a day, the MTP inhibitor lowered plasma cholesterol by 58%, fenofibrate by 15% and the combination of both by 68%. Plasma triglycerides were reduced by 94% by the MTP inhibitor, by 20% by fenofibrate and by 87% by combination of both. As in Example A, these data demonstrate that the effects of MTP inhibitor and fibrate can complement plasma lipid levels.
Die Auswirkungen der Behandlung auf die Aktivität von Leberenzymen im Plasma können der folgenden Tabelle entnommen werden: 89The effects of the treatment on the activity of liver enzymes in plasma can be found in the following table: 89
Figure imgf000088_0001
Figure imgf000088_0001
Die Nebenwirkungen des MTP Inhibitors auf die Leber werden an einer 4,5fachen (AST) bzw. einer 3,6fachen Aktivitätssteigerung dieser Transaminasen im Plasma deutlich. Durch Kombination mit Fenofibrat wird dieser Anstieg vollständig normalisiert.The side effects of the MTP inhibitor on the liver are indicated by a 4.5-fold (AST) and a 3.6-fold increase in the activity of these transaminases in plasma. Combined with fenofibrate, this increase is completely normalized.
• Beispiel D '■'>.• Example D '■' >.
Männliche fa/fa Ratten im Alter von 33 Wochen wurden entweder viermal mit einem MTP Inhibitor behandelt (einmal täglich, orale Applikation ca. zwischen 7 und 8 Uhr) oder achtmal mit einem Fibrat (zweimal täglich, orale Applikation ca. zwischen 7 und 8 Uhr und um 16 Uhr). Eine weitere Gruppe erhielt sowohl den MTP Inhibitor als auch das Fibrat. Bei dem MTP Inhibitor handelte es sich um N-[3-(Biphenyl-4- yl)-prop-2-inyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2- carbonsäureamid (Verbindung (a)) in einer Dosierung von 3 mg/kg. Das Fibrat war Fenofibrat in einer Dosierung von 100 mg/kg. 24 Stunden nach der letzten Gabe des MTP Inhibitors bzw. 15 Stunden nach der letzten Gabe von Fenofibrat wurde den Tieren Blut entnommen und im Plasma Cholesterol, Triglyzeride und Leberenzyme gemessen.Male fa / fa rats at the age of 33 weeks were treated either four times with an MTP inhibitor (once daily, oral administration approximately between 7 and 8 o'clock) or eight times with a fibrate (twice daily, oral administration approximately between 7 and 8 o'clock and at 16 o'clock). Another group received both the MTP inhibitor and the fibrate. The MTP inhibitor was N- [3- (biphenyl-4-yl) -prop-2-ynyl] -4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methyl-pyrrole-2-carboxylic acid amide (Compound (a)) in a dosage of 3 mg / kg. The fibrate was fenofibrate at a dosage of 100 mg / kg. 24 hours after the last administration of the MTP inhibitor or 15 hours after the last administration of fenofibrate, the animals were bled and plasma cholesterol, triglycerides and liver enzymes were measured.
Die Auswirkungen der Behandlung auf die Lipidwerte im Plasma sind in der folgenden Tabelle dargestellt: - 90The effects of treatment on plasma lipid levels are shown in the following table: - 90
Figure imgf000089_0001
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Gegenüber der Kontrollgruppe, die zweimal am Tag mit Vehikel behandelt worden war, senkte der MTP Inhibitor Cholesterol im Plasma um 26%, Fenofibrat führte zu einer Steigerung von 10% und die Kombination von beiden zu einer Senkung um 55%. Triglyzeride im Plasma wurden durch den MTP Inhibitor um 76% gesenkt, durch Fenofibrat um 38% gesteigert und durch die Kombination von beiden um 73% gesenkt, Wie schon in Beispiel A und C zeigen diese Daten, daß sich die Wirkungen von MTP Inhibitor und Fibrat auf die Lipidspiegel im Plasma ergänzen können.Compared with the control group, which was treated with vehicle twice a day, the MTP inhibitor lowered cholesterol in the plasma by 26%, fenofibrate led to an increase of 10% and the combination of both to a reduction of 55%. Plasma triglycerides were lowered by 76% by the MTP inhibitor, increased by 38% by fenofibrate, and reduced by 73% by combination of both. As in Examples A and C, these data demonstrate that the effects of MTP inhibitor and fibrate to supplement the lipid levels in the plasma.
Die Auswirkungen der Behandlung auf die Aktivität von Leberenzymen im Plasma können der folgenden Tabelle entnommen werden:The effects of the treatment on the activity of liver enzymes in plasma can be found in the following table:
Figure imgf000089_0002
Figure imgf000089_0002
Die Nebenwirkungen des MTP Inhibitors auf die Leber werden an einer 6,7fachen (AST) bzw. einer 5, Ifachen Aktivitätssteigerung dieser Transaminasen im Plasma 91 -The side effects of the MTP inhibitor on the liver are due to a 6.7-fold (AST) or a 5-fold increase in the activity of these transaminases in the plasma 91 -
deutlich. Durch Kombination mit Fenofibrat wird dieser Anstieg vollständig normalisiert.clear. Combined with fenofibrate, this increase is completely normalized.
Im folgenden sind vier spezifische Beispiele für Tabletten und Kapseln, die eine oder zwei Wirksubstanzen dieser Erfindung enthalten, angegeben.The following are four specific examples of tablets and capsules containing one or two active substances of this invention.
1. Tablette mit 5 mg Wirkstoff1st tablet with 5 mg of active ingredient
Figure imgf000090_0001
Figure imgf000090_0001
Der Wirkstoff wird für 15 Minuten zusammen mit Lactose Monohydrat, mikrokristalliner Cellulose und Carboxymethylcellulose-Natrium in einem geeigneten Diffusionsmischer gemischt. Magnesiumstearat wird zugesetzt und für weitere 3 Minuten mit den übrigen Stoffen vermischt.The active ingredient is mixed for 15 minutes together with lactose monohydrate, microcrystalline cellulose and carboxymethylcellulose sodium in a suitable diffusion mixer. Magnesium stearate is added and mixed with the remaining materials for a further 3 minutes.
Die fertige Mischung wird auf einer Tablettenpresse zu runden, flachen Tabletten mit Facette verpreßt.The finished mixture is pressed on a tablet press into round, flat tablets with facet.
Durchmesser der Tablette: 7 mm; Gewicht einer Tablette: 120 mg 92 -Diameter of the tablet: 7 mm; Weight of one tablet: 120 mg 92 -
2. Kapsel mit 50 mg Wirkstoff2nd capsule with 50 mg active ingredient
Figure imgf000091_0001
Figure imgf000091_0001
Eine Stärkepaste wird hergestellt, indem ein Teil der Maisstärke mit einer geeigneten Menge heißen Wassers angequollen wird. Die Paste läßt man danach auf Zimmertemperatur abkühlen.A starch paste is made by swelling some of the cornstarch with an appropriate amount of hot water. The paste is then allowed to cool to room temperature.
Der Wirkstoff wirdin einem geeigneten -Mischer mit Lactose Monohydrat und Maisstärke für 15 Minuten vorgemischt. Die Stärkepaste wird zugefügt und die Mischung wird ausreichend mit Wasser versetzt, um eine homogene feuchte Masse zu erhalten. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1 ,6 mm gegeben. Das gesiebte Granulat wird auf Horden bei etwa 55°C für 12 Stunden getrocknet.The active ingredient is premixed in a suitable mixer with lactose monohydrate and corn starch for 15 minutes. The starch paste is added and the mixture is sufficiently mixed with water to obtain a homogeneous wet mass. The moist mass is passed through a sieve with a mesh size of 1, 6 mm. The sieved granules are dried on trays at about 55 ° C for 12 hours.
Das getrocknete Granulat wird danach durch Siebe mit den Maschenweiten 1 ,2 und 0,8 mm gegeben. Hochdisperses Siliciumdioxid wird in einem geeigneten Mischer in 3 Minuten mit dem Granulat vermischt. Danach wird Magnesiumstearat zugesetzt und für weitere 3 Minuten gemischt.The dried granules are then passed through sieves of mesh sizes 1, 2 and 0.8 mm. Fumed silica is mixed in a suitable mixer in 3 minutes with the granules. Thereafter, magnesium stearate is added and mixed for a further 3 minutes.
Die fertige Mischung wird mit Hilfe einer Kapselfüllmaschine in leere Kapselhüllen aus Hartgelatine der Größe 1 gefüllt. - 93 -The finished mixture is filled with the aid of a capsule filling machine into empty capsule capsules of size 1 gelatin. - 93 -
Tablette mit 200 mg WirkstoffenTablet with 200 mg active ingredients
Figure imgf000092_0001
Figure imgf000092_0001
HPMC (Hydroxypropylmethylcellulose) wird in heißem Wasser dispergiert. Die Mischung ergibt nach dem Abkühlen eine klare Lösung.HPMC (hydroxypropyl methylcellulose) is dispersed in hot water. The mixture gives a clear solution after cooling.
Die Wirkstoffe werden in einem geeigneten Mischer für 5 Minuten mit Lactose Monohydrat und mikrokristalliner Cellulose vorgemischt. Die HPMC- Lösung wird hinzugefügt und das Mischen fortgesetzt bis eine homogene feuchte Masse erhalten wird. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit der Maschenweite 1 ,6 mm gegeben. Das gesiebte Granulat wird auf Horden bei etwa 55°C für 12 Stunden getrocknet.The active ingredients are premixed in a suitable mixer for 5 minutes with lactose monohydrate and microcrystalline cellulose. The HPMC solution is added and mixing continued until a homogeneous wet mass is obtained. The wet mass is passed through a sieve with a mesh size of 1, 6 mm. The sieved granules are dried on trays at about 55 ° C for 12 hours.
Das getrocknete Granulat wird danach durch Siebe der Maschenweite 1 ,2 und 0,8 mm gegeben. Poly-1-vinyl-2-pyrrolidon wird in einem geeigneten Mischer für 3 94The dried granules are then passed through sieves of mesh size 1, 2 and 0.8 mm. Poly-1-vinyl-2-pyrrolidone is dissolved in a suitable mixer for 3 94
Minuten mit dem Granulat vermischt. Danach wird Magnesiumstearat zugesetzt und für weitere 3 Minuten gemischt.Minutes mixed with the granules. Thereafter, magnesium stearate is added and mixed for a further 3 minutes.
Die fertige Mischung wird auf einer Tablettenpresse zu oblongförmigen Tabletten verpreßt (16,2 x 7,9 mm). Gewicht einer Tablette: 480mgThe finished mixture is pressed on a tablet press to oblong-shaped tablets (16.2 x 7.9 mm). Weight of one tablet: 480mg
4. Tablette mit 500 mg Wirkstoffen4th tablet with 500 mg of active ingredients
Figure imgf000093_0001
Figure imgf000093_0001
HPMC wird in heißem Wasser dispergiert. Die Mischung ergibt nach dem Abkühlen eine klare Lösung.HPMC is dispersed in hot water. The mixture gives a clear solution after cooling.
Die Wirkstoffe werden in einem geeigneten Mischer für 5 Minuten mit Lactose Monohydrat und mikrokristalliner Cellulose vorgemischt. Die HPMC- Lösung wird hinzugefügt und das Mischen fortgesetzt bis eine homogene feuchte Masse erhalten wird. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit der Maschenweite 1 ,6 mm gege- - 95 -The active ingredients are premixed in a suitable mixer for 5 minutes with lactose monohydrate and microcrystalline cellulose. The HPMC solution is added and mixing continued until a homogeneous wet mass is obtained. The moist mass is passed through a sieve with a mesh size of 1, 6 mm. - 95 -
ben. Das gesiebte Granulat wird auf Horden bei etwa 55°C für 12 Stunden getrocknet.ben. The sieved granules are dried on trays at about 55 ° C for 12 hours.
Das getrocknete Granulat wird danach durch Siebe der Maschenweite 1 ,2 und 0,8 mm gegeben. Poly-1-vinyl-2-pyrrolidon wird in einem geeigneten Mischer für 15 Minuten mit dem Granulat vermischt. Danach wird Magnesiumstearat zugesetzt und für weitere 3 Minuten gemischt.The dried granules are then passed through sieves of mesh size 1, 2 and 0.8 mm. Poly-1-vinyl-2-pyrrolidone is mixed in a suitable mixer for 15 minutes with the granules. Thereafter, magnesium stearate is added and mixed for a further 3 minutes.
Die fertige Mischung wird auf einer Tablettenpresse zu oblongförmigen Tabletten verpreßt (16,5 x 8,5 mm). Gewicht einer Tablette: 615 mg The finished mixture is pressed on a tablet press to oblong-shaped tablets (16.5 x 8.5 mm). Weight of one tablet: 615 mg
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Weitere BeispieleFurther examples
Beispiel 1example 1
N-[4-(3-Methyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl)-phenylmethyl]-2-(biphe thiazol-4-carbonsäureamidN- [4- (3-methyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl) -phenyl-methyl] -2- (biphe-thiazole-4-carboxylic acid amide
a. 4-(3-Methyl-5-phenyl-pyrazol-1 -yl)-benzonitrila. 4- (3-methyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl) -benzonitrile
Eine Lösung aus 20.0 g (0.118 mol) 4-Cyanophenylhydrazin und 19.1 g (0.118 mol) Benzoylaceton in 600 ml Methanol wird mit 16.7 mg Triethylamin versetzt und zwei Tage gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen, mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wird über eine Kieselgelsäule chromatographiert, wobei mit Dichlormethan eluiert wird.A solution of 20.0 g (0.118 mol) of 4-cyanophenylhydrazine and 19.1 g (0.118 mol) of benzoylacetone in 600 ml of methanol is mixed with 16.7 mg of triethylamine and stirred for two days. The solvent is distilled off, the residue taken up in dichloromethane, washed with water and dried with sodium sulfate. It is then chromatographed on a silica gel column, eluting with dichloromethane.
Ausbeute: 22.2 g (73 % der Theorie), RrWert: 0.9 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol= 19:1) Cι7H13N3 (259.31 ) Massenspektrum: (M+H)+ = 260Yield: 22.2 g (73% of theory), Rr value: 0.9 (silica gel, dichloromethane / methanol = 19: 1) C 7 H 13 N 3 (259.31) Mass spectrum: (M + H) + = 260
b. 4-(3-Methyl-5-phenyl-pyrazol-1 -yl)-phenylmethylaminb. 4- (3-methyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl) -phenyl-methylamine
22.2 g (0.086 mol) 4-(3-Methyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl)-benzonitril werden in 660 ml methanolischem Ammoniak gelöst und nach Zugabe von Raney-Nickel bei Raumtemperatur mit Wasserstoff (3 bar) hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und die Lösung eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlormethan/Methanol = 4:1 eluiert wird. Ausbeute: 22 g (97 % der Theorie), Rf-Wert: 0.2 (Kieselgel; Dichlormethan/Methanol= 9:1) C17H17N3 (263.35) Massenspektrum: (M+H)+ = 26422.2 g (0.086 mol) of 4- (3-methyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl) -benzonitrile are dissolved in 660 ml of methanolic ammonia and hydrogenated after addition of Raney nickel at room temperature with hydrogen (3 bar). The catalyst is filtered off and the solution is evaporated. The residue is chromatographed on silica gel, eluting with dichloromethane / methanol = 4: 1. Yield: 22 g (97% of theory), R f value: 0.2 (silica gel, dichloromethane / methanol = 9: 1) C 17 H 17 N 3 (263.35) Mass spectrum: (M + H) + = 264
M+ = 263M + = 263
c. 2-Amino-thiazol-4-carbonsäureethylester - 97 -c. 2-amino-thiazole-4-carboxylic acid ethyl ester - 97 -
7.2 g (0.094 mol) Thioharnstoff werden in 100 ml Ethanol gelöst, bei Raumtemperatur mit 12.0 g (0.086 mol) Brombrenztraubensäureethylester versetzt und danach 1.5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit 50 ml Wasser verdünnt, mit konz. Ammoniak alkalisch gestellt und der Niederschlag abgesaugt. Ausbeute: 12.5 g (84 % der Theorie), Rf-Wert: 0.5 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 19:1) C6H8N2θ2S (172.21 ) Massenspektrum: (M-H)" = 1717.2 g (0.094 mol) of thiourea are dissolved in 100 ml of ethanol, treated at room temperature with 12.0 g (0.086 mol) of ethyl bromopyruvate and then heated to reflux for 1.5 hours. After cooling, it is diluted with 50 ml of water, with conc. Ammonia made alkaline and the precipitate sucked off. Yield: 12.5 g (84% of theory), R f value: 0.5 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 19: 1) C 6 H 8 N 2 O 2 S (172.21) Mass spectrum: (MH) " = 171
(M+H)+ = 173(M + H) + = 173
(M+Na)+ = 195(M + Na) + = 195
d. 2-(Biphenyl-2-carbonylamino)-thiazol-4-carbonsäureethylesterd. 2- (biphenyl-2-carbonyl) -thiazol-4-carboxylic acid ethyl ester
1.0 g (5.0 mmol) 2-Biphenylcarbonsäure werden in 15 ml Dimethylformamid vorgelegt und nach Zugabe von 0.9 g (5.45 mmol) 2-Amino-thiazol-4-carbonsäureethyl- ester, 1 ,8 g (5.60 mmol) Ö-(Benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N,-tetramethyluroniumtetra- fluoroborat (TBTU) und 2.9 ml (15.4 mmol) N-Ethyl-diisop opyl-amin 12 Stunden gerührt. Die Lösung wird eingedampft und an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Petrolether/Essigester (10-30%) eluiert wird. Ausbeute: 0.5 g (28 % der Theorie), RrWert: 0.3 (Kieselgel; Petrolether/Essigester= 7:3) C19H16N2θ3S (352.41) Massenspektrum: (M+H)" = 3511.0 g (5.0 mmol) of 2-biphenylcarboxylic acid are initially charged in 15 ml of dimethylformamide and, after addition of 0.9 g (5.45 mmol) of ethyl 2-amino-thiazole-4-carboxylate, 1.8 g (5.60 mmol) of O- (benzotriazole) 1-yl) -N, N, N ', N , -tetramethyluronium tetrafluoroborate (TBTU) and 2.9 ml (15.4 mmol) of N-ethyl-diisopyl-amine are stirred for 12 hours. The solution is evaporated and chromatographed on silica gel, eluting with petroleum ether / ethyl acetate (10-30%). Yield: 0.5 g (28% of theory), Rr value: 0.3 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 7: 3) C 19 H 16 N 2 O 3 S (352.41) Mass spectrum: (M + H) " = 351
(M+Na)+ = 375(M + Na) + = 375
e. 2-(Biphenyl-2-carbonylamino)-thiazol-4-carbonsäuree. 2- (biphenyl-2-carbonyl) -thiazol-4-carboxylic acid
0.5 g (1.4 mmol) 2-(Biphenyl-2-carbonylamino)-thiazol-4-carbonsäureethylester werden in 30 ml Ethanol und 1.6 ml 2 molarer Natronlauge 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit 2 molarer Salzsäure angesäuert. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt.0.5 g (1.4 mmol) of ethyl 2- (biphenyl-2-carbonylamino) -thiazole-4-carboxylate are stirred for 18 hours at room temperature in 30 ml of ethanol and 1.6 ml of 2 molar sodium hydroxide solution. The solvent is distilled off, the residue is mixed with water and acidified with 2 molar hydrochloric acid. The precipitated product is sucked off.
Ausbeute: 0.3 g (72 % der Theorie), RrWert: 0.4 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 4:1) - 98 -Yield: 0.3 g (72% of theory), Rr value: 0.4 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 4: 1) - 98 -
C17H12N2θ3S (324.36) Massenspektrum: (M-H)" = 323C 17 H 12 N 2 θ 3 S (324.36) Mass spectrum: (MH) " = 323
f. N-[4-(3-Methyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl)-phenylmethyl]-2-(biphenyl-2- carbonylamino)-thiazol-4-carbonsäureamidf. N- [4- (3-methyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl) -phenyl-methyl] -2- (biphenyl-2-carbonyl-amino) -thiazole-4-carboxylic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 2-(Biphenyl-2-carbonylamino)-thiazol-4-car- bonsäure, 4-(3-Methyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl)-benzylamin, TBTU und N-Ethyldi- isopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: 23 % der Theorie, RrWert: 0.60 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1 ) C34H27N5O2S (569.69) Massenspektrum: (M-H)" = 568Prepared analogously to Example 1d from 2- (biphenyl-2-carbonylamino) -thiazole-4-carboxylic acid, 4- (3-methyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl) -benzylamine, TBTU and N-ethyldiisopropylamine in dimethylformamide. Yield: 23% of theory, Rr value: 0.60 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 9: 1) C 34 H 27 N 5 O 2 S (569.69) Mass spectrum: (MH) " = 568
(M+Na)+ = 592(M + Na) + = 592
Beispiei'2 .Example 2.
N-(Biphenyl-4-yl)methyl-2-(biphenyl-2-carbonylamino)-thiazol-4-carbonsäureamidN- (biphenyl-4-yl) methyl-2- (biphenyl-2-carbonyl) -thiazol-4-carboxamide
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 2-(Biphenyl-2-carbonylamino)-thiazol-4-carbon- säure, 4-Phenylbenzylamin, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin inPrepared analogously to Example 1d from 2- (biphenyl-2-carbonylamino) -thiazole-4-carboxylic acid, 4-phenylbenzylamine, TBTU and N-ethyldiisopropylamine in
Dimethylformamid.Dimethylformamide.
Ausbeute: 86 % der Theorie,Yield: 86% of theory,
RrWert: 0.40 (Kieselgel; DichIormethan/Ethanol= 19:1 )Rr value: 0.40 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 19: 1)
C30H23N3O2S (489.60)C 30 H 23 N 3 O 2 S (489.60)
Massenspektrum: (M-H)" = 488Mass spectrum: (MH) " = 488
Beispiel 3Example 3
N-(4-Benzoylamino-phenylmethyl)-2-(biphenyl-2-carbonylamino)-thiazol-4- carbonsäureamid - 99 -N- (4-Benzoylamino-phenylmethyl) -2- (biphenyl-2-carbonylamino) -thiazole-4-carboxylic acid amide - 99 -
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 2-(Biphenyl-2-carbonylamino)-thiazol-4-carbon- säure, 4-Benzoylaminobenzylamin, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.Prepared analogously to Example 1d from 2- (biphenyl-2-carbonylamino) -thiazole-4-carboxylic acid, 4-benzoylaminobenzylamine, TBTU and N-ethyldiisopropylamine in dimethylformamide.
Ausbeute: 25 % der Theorie, RrWert: 0.60 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1 ) C31H24N4O3S (532.62) Massenspektrum: (M-H)" = 531Yield: 25% of theory, Rr value: 0.60 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 9: 1) C 31 H 24 N 4 O 3 S (532.62) Mass spectrum: (MH) " = 531
(M+H)+ = 533(M + H) + = 533
(M+Na)+ = 555(M + Na) + = 555
Beispiel 4Example 4
N-(Biphenyl-4-yl)methyl-5-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-thiophen- 2-carbonsäureamid •N- (biphenyl-4-yl) methyl-5- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -thiophene-2-carboxylic acid amide
a. N-(Biphenyl-4-yl)methyi-5-nitro-thiophen-2-carbonsäureamida. N- (biphenyl-4-yl) methyl-5-nitro-thiophene-2-carboxamide
Ein Gemisch aus 766 mg (4.0 mmol) 5-Nitrothiophen-2-carbon-säurechlorid, 733 mg (4.0 mmol) 4-Phenylbenzylamin und 1 ml Triethylamin werden in 45 ml Tetrahydrofuran 18 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlormethan eluiert wird. Ausbeute: 540 mg (40 % der Theorie), RrWert: 0.30 (Kieselgel; Dichlormethan) Cι8H14N2θ3S (338.39) Massenspektrum: (M-H)" = 337A mixture of 766 mg (4.0 mmol) of 5-nitrothiophene-2-carboxylic acid chloride, 733 mg (4.0 mmol) of 4-phenylbenzylamine and 1 ml of triethylamine are stirred in 45 ml of tetrahydrofuran for 18 hours. The solvent is distilled off and chromatographed on silica gel, eluting with dichloromethane. Yield: 540 mg (40% of theory), Rr value: 0.30 (silica gel, dichloromethane) C 8 H 14 N 2 O 3 S (338.39) Mass spectrum: (MH) " = 337
b. N-(Biphenyl-4-yl)methyl-5-aminothiophen-2-carbonsäureamidb. N- (biphenyl-4-yl) methyl-5-aminothiophene-2-carboxamide
500 mg (1.47 mmol) N-(Biphenyl-4-yl)methyl-5-nitrothiophen-2-carbonsäureamid werden in 35 ml Methanol und 15 ml Dichlormethan gelöst und nach Zugabe von500 mg (1.47 mmol) of N- (biphenyl-4-yl) methyl-5-nitrothiophene-2-carboxamide are dissolved in 35 ml of methanol and 15 ml of dichloromethane and, after addition of
300 mg Raney-Nickel bei Raumtemperatur mit Wasserstoff (3 bar) hydriert. Der300 mg Raney nickel hydrogenated at room temperature with hydrogen (3 bar). Of the
Katalysator wird abfiltriert und die Lösung eingedampft.Catalyst is filtered off and the solution is evaporated.
Ausbeute: 400 mg (88 % der Theorie),Yield: 400 mg (88% of theory),
RrWert: 0.30 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 50:1) - 100 -Rr value: 0.30 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 50: 1) - 100 -
c. N-(Biphenyl-4-yl)methyl-5-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-thiophen-c. N- (biphenyl-4-yl) methyl-5- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -thiophen-
2-carbonsäureamid2-carboxylic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 4a aus N-(Biphenyl-4-yl)methyl-5-aminothiophen-2- carbonsäureamid, 4,-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonsäurechlorid und Triethylamin in Tetrahydrofuran.Prepared analogously to Example 4a N- (biphenyl-4-yl) methyl-5-aminothiophene-2-carboxamide, 4, -Trifluormethylbiphenyl-2-carboxylic acid chloride and triethylamine in tetrahydrofuran.
Ausbeute: 43 % der TheorieYield: 43% of theory
RrWert: 0.50 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)Rr value: 0.50 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 19: 1)
C32H23F3N2O2S (556.61)C 32 H 23 F 3 N 2 O 2 S (556.61)
Massenspektrum: (M-H)" = 555Mass spectrum: (MH) " = 555
Beispiel 5Example 5
N-[4-(3,4-Dihydro-2H-chinolin-1»yl)-phenylmethyl]-6-(4'-trifluormethylbiphenyl- 2-carbonylamino)-pyrimidin-4-carbonsäureamid • N- [4- (3,4-dihydro-2H-quinoline-1 'yl) phenylmethyl] -6- (4'-trifluormethylbiphenyl- 2-carbonylamino) -pyrimidine-4-carboxylic acid amide •
a. 4-(3,4-Dihydro-2H-chinolin-1-yl)-benzonitrila. 4- (3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl) -benzonitrile
5.3 g (0.04 mol) 1,2,3,4-Tetrahydrochinolin werden in 60 ml Dimethylsulfoxid gelöst,5.3 g (0.04 mol) of 1,2,3,4-tetrahydroquinoline are dissolved in 60 ml of dimethyl sulfoxide,
7.1 g (0.064 mol) Kalium-tert.butylat zugesetzt und 20 Minuten gerührt.7.1 g (0.064 mol) of potassium tert-butylate was added and stirred for 20 minutes.
Anschließend werden 7.7 g (0.064 mol) 4-Fluorbenzonitril in Dimethylsulfoxid zugetropft und drei Tage bei 90°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf gesättigte Natriumchloridlösung gegossen und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden an Aluminiumoxid chromatographiert, wobei mit Petrolether/Dichlormethan 1 :1 eluiert wird.Then 7.7 g (0.064 mol) of 4-fluorobenzonitrile are added dropwise in dimethyl sulfoxide and stirred at 90 ° C for three days. The reaction mixture is poured onto saturated sodium chloride solution and extracted with ethyl acetate. The combined organic extracts are chromatographed on alumina eluting with petroleum ether / dichloromethane 1: 1.
Ausbeute: 4.5 g (48 % der Theorie),Yield: 4.5 g (48% of theory),
RrWert: 0.30 (Kieselgel; Dichlormethan/Petrolether = 1 :1)Rr value: 0.30 (silica gel, dichloromethane / petroleum ether = 1: 1)
Cι6H14N2 (234.30)C 6 H 14 N 2 (234.30)
Massenspektrum: (M-H)" = 233Mass spectrum: (MH) " = 233
b. 4-(3,4-Dihydro-2H-chinolin-1 -yl)-benzylaminb. 4- (3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl) -benzylamine
Hergestellt analog Beispiel 1b aus 4-(3,4-Dihydro-2H-chinolin-1-yl)-benzonitril, Raney-Nickel und methanolischem Ammoniak unter Zusatz von Wasserstoff. - 101 -Prepared analogously to Example 1b from 4- (3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl) benzonitrile, Raney nickel and methanolic ammonia with the addition of hydrogen. - 101 -
Ausbeute: 88 % der TheorieYield: 88% of theory
RrWert: 0.20 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1 )Rr value: 0.20 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 19: 1)
Cι6H18N2 (238.34)C 6 H 18 N 2 (238.34)
Massenspektrum: (M+H)+ = 239Mass spectrum: (M + H) + = 239
c. N-[4-(3,4-Dihydro-2H-chinolin-1 -yl)-phenylmethyl]-6-chlor-pyrimidin-4- carbonsäureamidc. N- [4- (3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl) -phenyl-methyl] -6-chloro-pyrimidine-4-carboxylic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 4a aus 4-(3,4-Dihydro-2H-chinolin-1-yl)-benzylamin, 6- Chlorpyrimidin-4-carbonsäurechlorid und Triethylamin in Tetrahydrofuran. Ausbeute: 69 % der TheoriePrepared analogously to Example 4a from 4- (3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl) -benzylamine, 6-chloropyrimidine-4-carboxylic acid chloride and triethylamine in tetrahydrofuran. Yield: 69% of theory
RrWert: 0.70 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 50:1 )Rr value: 0.70 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 50: 1)
C12H19CIN4O (378.86)C 12 H 19 CIN 4 O (378.86)
Massenspektrum: (M-H)" = 377/79 (Chlorisotope)Mass spectrum: (MH) " = 377/79 (chloroisotopes)
d. N-[4-(3,4-Dihydro-2H-chinolinj1 :yl)-pheήySmethy!3-6-(2,3-dimethoxy-' phenylmethylamino)-pyrimidin-4-carbonsäureamidd. N- [4- (3,4-dihydro-2H-quinoline j 1 yl)! -PheήySmethy 3-6 (2,3-dimethoxy- 'phenylmethylamino) pyrimidine-4-carboxamide
300 mg (0.79 mmol) N-[4-(3,4-Dihydro-2H-chinolin-1-yl)-phenylmethyl]-6-chlor- pyrimidin-4-carbonsäureamid und 500 mg (3.0 mmol) 2,4-Dimethoxybenzylamin werden zwei Stunden bei 160°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlormethan eluiert wird. Ausbeute: 380 mg (94 % der Theorie), RrWert: 0.80 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) C30H31N5O3 (509.61) Massenspektrum: (M-H)" = 508300 mg (0.79 mmol) of N- [4- (3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl) -phenylmethyl] -6-chloro-pyrimidine-4-carboxamide and 500 mg (3.0 mmol) of 2,4- Dimethoxybenzylamine are stirred at 160 ° C for two hours. After cooling, the mixture is chromatographed on silica gel, eluting with dichloromethane. Yield: 380 mg (94% of theory), Rr value: 0.80 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 19: 1) C 30 H 31 N 5 O 3 (509.61) Mass spectrum: (MH) " = 508
(M+Na)+ = 532(M + Na) + = 532
e. N-[4-(3,4-Dihydro-2H-chinolin-1-yl)-phenylmethyl]-6-amino-pyrimidin-4- carbonsäureamide. N- [4- (3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl) phenylmethyl] -6-amino-pyrimidine-4-carboxylic acid amide
350 mg (0.68 mmol) N-[4-(3,4-Dihydro-2H-chinolin-1-yl)-phenylmethyl]-6-(2,3-dime- thoxy-benzylamino)-pyrimidin-4-carbonsäureamid werden in 30 ml Dichlormethan gelöst und nach Zugabe von 7 ml Trifluoressigsäure zwei Tage gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, mit methanolischem Ammoniak alkalisch gestellt - 102 -350 mg (0.68 mmol) of N- [4- (3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl) -phenylmethyl] -6- (2,3-dimethoxy-benzylamino) -pyrimidine-4-carboxylic acid amide dissolved in 30 ml of dichloromethane and stirred for two days after addition of 7 ml of trifluoroacetic acid. The solvent is distilled off, made alkaline with methanolic ammonia - 102 -
und an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlormethan/Ethanol = 99:1 eluiert wird.and chromatographed on silica gel, eluting with dichloromethane / ethanol = 99: 1.
Ausbeute: 130 mg (53 % der Theorie),Yield: 130 mg (53% of theory),
RrWert: 0.70 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)Rr value: 0.70 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 19: 1)
C21H21N5O (359.43)C 21 H 21 N 5 O (359.43)
Massenspektrum: (M-H)" = 358Mass spectrum: (MH) " = 358
f. N-[4-(3,4-Dihydro-2H-chinolin-1-yl)-phenylmethyl]-6-(4'-trifluormethylbiphenyl-2- carbonylamino)-pyrimidin-4-carbonsäureamid ■ f. N- [4- (3,4-Dihydro-2H-quinolin-1-yl) phenylmethyl] -6- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -pyrimidine-4-carboxylic acid amide ■
Hergestellt analog Beispiel 4a aus N-[4-(3,4-Dihydro-2H-chinolin-1-yl)~ phenylmethyl]-6-amino-pyrimidin-4-carbonsäureamid, 4'-Trifluormethylbiphenyl-2- carbonsäurechlorid und Triethylamin in Tetrahydrofuran. Ausbeute: 17 % der TheoriePrepared analogously to Example 4a from N- [4- (3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl) phenylmethyl] -6-amino-pyrimidine-4-carboxamide, 4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carboxylic acid chloride and triethylamine in tetrahydrofuran. Yield: 17% of theory
RrWert: 0.40 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 2:1) . C35H28F3N5θ2 (607.63) Massenspektrum: M+ = 607Rr value: 0.40 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 2: 1). C 35 H 28 F 3 N 5 O 2 (607.63) Mass spectrum: M + = 607
(M+Na)+ = 630(M + Na) + = 630
Beispiel 6Example 6
N-[4-(3,4-Dihydro-1H-isochinolin-2-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-N- [4- (3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) phenylmethyl] -4- (4'-trifluormethylbiphenyl-
2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid2-carbonylamino) -1-methyl-pyrrole-2-carboxamide
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)-Prepared analogously to Example 1d from 4- (4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonylamino) -
1 -methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 4-(3,4-Dihydro-1 H-isochinolin-2-yl)-benzylamin,1-methylpyrrole-2-carboxylic acid, 4- (3,4-dihydro-1H-isoquinolin-2-yl) -benzylamine,
TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran.TBTU and triethylamine in tetrahydrofuran.
Ausbeute: 100 % der TheorieYield: 100% of theory
RrWert: 0.60 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1 )Rr value: 0.60 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 9: 1)
C36H31F3N4O2 (608.67)C 36 H 31 F 3 N 4 O 2 (608.67)
Massenspektrum: (M-H)+ = 609Mass spectrum: (MH) + = 609
(M-H)" = 607(MH) " = 607
(M-HCOOy = 653 - 103 -(M-HCOOy = 653 - 103 -
Beispiel 7Example 7
N-(4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-5-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)- nicotinsäureamidN- (4'-methylbiphenyl-4-yl) methyl-5- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) nicotinic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 1d aus δ-^'-Trifluormethyl-biphenyl^-carbonylamino)- nicotinsäure, 4'-Methylbiphenyl-4-methylamin, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethyl-formamid. Ausbeute: 26 % der TheoriePrepared analogously to Example 1d from δ - ^ '- trifluoromethyl-biphenyl ^ -carbonylamino) - nicotinic acid, 4'-methylbiphenyl-4-methylamine, TBTU and N-ethyldiisopropylamine in dimethylformamide. Yield: 26% of theory
RrWert: 0.49 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
Figure imgf000102_0001
Massenspektrum: (M-H)" = 564Rr value: 0.49 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 9: 1)
Figure imgf000102_0001
Mass spectrum: (MH) " = 564
(M+Na)+ = 588(M + Na) + = 588
Beispiel 8Example 8
N-(4-Phenylaminocarbonyl-phenylmethyl)-5-(4'-trifluormethylbiphenyl-N- (4-phenylaminocarbonyl-phenylmethyl) -5- (4'-trifluormethylbiphenyl-
2-carbonylamino)-nicotinsäureamid2-carbonylamino) -nicotinsäureamid
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-Phenylaminocarbonyl-benzylamin, 5-(4'-Prepared analogously to Example 1d from 4-phenylaminocarbonyl-benzylamine, 5- (4'-
Trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl-amino)-nicotinsäure, TBTU und N-Trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) nicotinic acid, TBTU and N-
Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.Ethyldiisopropylamine in dimethylformamide.
Ausbeute: 21 % der TheorieYield: 21% of theory
RrWert: 0.41 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
Figure imgf000102_0002
Rr value: 0.41 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 9: 1)
Figure imgf000102_0002
Massenspektrum: M+ = 594Mass spectrum: M + = 594
Beispiel 9Example 9
N-[4-(3-Methyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl)-phenylmethyl]- 5-(4'-trifluormethylbiphenyl-2- carbonylamino)-nicotinsäureamidN- [4- (3-methyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl) phenylmethyl] -5- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) nicotinic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 5-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- nicotinsäure, 4-(3-Methyl-5-phenyl-pyrazol-1-yI)-benzylamin, TBTU und N-Ethyldi- isopropylamin in Dimethylformamid. - 104 -Prepared analogously to Example 1d from 5- (4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonylamino) nicotinic acid, 4- (3-methyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl) -benzylamine, TBTU and N-ethyldiisopropylamine in dimethylformamide. - 104 -
Ausbeute: 32 % der TheorieYield: 32% of theory
RrWert: 0.48 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 )Rr value: 0.48 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 9: 1)
C37H28F3N5O2 (631.66)C 37 H 28 F 3 N 5 O 2 (631.66)
Massenspektrum: (M+Na)+ = 654Mass spectrum: (M + Na) + = 654
Beispiel 10Example 10
N-(4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1- methyl-imidazol-2-carbonsäureamidN- (4'-methylbiphenyl-4-yl) methyl-4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methyl-imidazole-2-carboxylic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)-1- methyl-imidazoI-2-carbonsäure, 4'-Methylbiphenyl-4-methylamin, TBTU und N- Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: 10 % der TheoriePrepared analogously to Example 1d from 4- (4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonylamino) -1-methyl-imidazol-2-carboxylic acid, 4'-methylbiphenyl-4-methylamine, TBTU and N-ethyldiisopropylamine in dimethylformamide. Yield: 10% of theory
RrWert: 0.95 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1.)
Figure imgf000103_0001
Massenspektrum:. . (M-H)" = 567Rr value: 0.95 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 4: 1).
Figure imgf000103_0001
Mass spectrum :. , (MH) " = 567
(M+Na)+ = 591(M + Na) + = 591
Beispiel 11Example 11
N-(Biphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl- imidazol-2-carbonsäureamidN- (biphenyl-4-yl) methyl-4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methylimidazole-2-carboxylic acid amide
Eine Lösung aus 100 mg (0.25 mmol) 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2- carbonylamino)-1-methyl-imidazol-2-carbonsäure, 48 mg (0.25 mmol) 4- Phenylbenzylamin und 0.2 ml (1.5 mmol) N-Methylmorpholin in 6 ml Dichlormethan wird bei -10°C mit 0.3 ml (0.5 mmol) Propanphosphonsäurecycloanhydrid (50 Gewichts-% in Essigester) versetzt und 2 Stunden unter Kühlung gerührt. Anschließend wird mit 2 molarer Salzsäure und 2 molarer Natronlauge gewaschen, die vereinigten organischen Extrakte getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 0.12 g (84 % der Theorie), RrWert: 0.59 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1)
Figure imgf000103_0002
- 105 -A solution of 100 mg (0.25 mmol) of 4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methylimidazole-2-carboxylic acid, 48 mg (0.25 mmol) of 4-phenylbenzylamine and 0.2 ml (1.5 mmol) N-methylmorpholine in 6 ml of dichloromethane at -10 ° C with 0.3 ml (0.5 mmol) Propanphosphonsäurecycloanhydrid (50% by weight in ethyl acetate) and stirred for 2 hours with cooling. It is then washed with 2 molar hydrochloric acid and 2 molar sodium hydroxide solution, the combined organic extracts are dried and evaporated. Yield: 0.12 g (84% of theory), Rr value: 0.59 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 9: 1)
Figure imgf000103_0002
- 105 -
Massenspektrum: (M-H)" = 553Mass spectrum: (MH) " = 553
(M+H)+ = 555 (M+Na)+ = 577(M + H) + = 555 (M + Na) + = 577
Beispiel 12Example 12
N-[4-(Piperidino)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)-1- methyl-imidazol-2-carbonsäureamidN- [4- (piperidino) phenylmethyl] -4- (4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonylamino) -1-methyl-imidazole-2-carboxylic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 11 aus 4-(Piperidino)-benzylamin und 4-(4'-Tri- fluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1 -methylimidazol-2-carbonsäure in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin.Prepared analogously to Example 11 from 4- (piperidino) benzylamine and 4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methylimidazole-2-carboxylic acid in dichloromethane with the addition of propanephosphonic acid cyclohexane and N-methylmorpholine.
Ausbeute: 88 % der TheorieYield: 88% of theory
RrWert: 0.53 (Kieselgel: Dichlormethan/Ethanol= 9:1)
Figure imgf000104_0001
Massenspektrum: (M-H)" . = 560Rr value: 0.53 (silica gel: dichloromethane / ethanol = 9: 1)
Figure imgf000104_0001
Mass spectrum: (MH) " . = 560
Beispiel 13Example 13
N-[4-(3,4-Dihydro-2H-chinolin-1-yI)-phenylmethyl]-4-(4'-tri-fluormethylbiphenyl-N- [4- (3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl) phenylmethyl] -4- (4'-tri-fluormethylbiphenyl-
2-carbonylamino)-1-methyl-imidazol-2-carbonsäureamid2-carbonylamino) -1-methyl-imidazol-2-carboxamide
Hergestellt analog Beispiel 11 aus 4-(3,4-Dihydro-2H-chinolin-1-yl)-benzylamin und 4-(4,-TrifluormethylbiphenyI-2-carbonyl-amino)-1-methyl-imidazol-2-carbonsäure in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin.Prepared analogously to Example 11 from 4- (3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl) benzylamine and 4- (4, -TrifluormethylbiphenyI-2-carbonyl-amino) -1-methyl-imidazole-2-carboxylic acid in Dichloromethane with the addition of propanephosphonic anhydride and N-methylmorpholine.
Ausbeute: 85 % der TheorieYield: 85% of theory
RrWert: 0.71 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1)
Figure imgf000104_0002
Massenspektrum: (M-H)" = 608 - 106 -Rr value: 0.71 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 9: 1)
Figure imgf000104_0002
Mass spectrum: (MH) " = 608 - 106 -
Beispiel 14Example 14
N-(4,-Trifluormethybiphenyl-4-yl)methyl-4-(4I-trifluormethyl-biphenyl-2-carbonyl- amino)-1-methyl-imidazol-2-carbonsäureamidN- (4, -Trifluormethybiphenyl-4-yl) methyl-4- (4 I -trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonyl amino) -1-methyl-imidazol-2-carboxamide
Hergestellt analog Beispiel 11 aus 4,-Trifluormethylbiphenyl-4-methylamin und 4-(4'- Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-imidazol-2-carbonsäure in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin.Prepared analogously to Example 11 from 4, -Trifluormethylbiphenyl-methylamine and 4-4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methyl-imidazole-2-carboxylic acid in dichloromethane under addition of Propanphosphonsäurecycloanhydrid and N-methylmorpholine.
Ausbeute: 83 % der TheorieYield: 83% of theory
RrWert: 0.52 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1)
Figure imgf000105_0001
Massenspektrum: (M-H)" = 621Rr value: 0.52 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 9: 1)
Figure imgf000105_0001
Mass spectrum: (MH) " = 621
Beispiel 15Example 15
N-(4'-Chlorbiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-N- (4'-chlorobiphenyl-4-yl) methyl-4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -
1-methyl-imidazol-2-carbonsäureamid1-methyl-imidazol-2-carboxamide
Hergestellt analog Beispiel 11 aus 4'-Chlorbiphenyl-4-methyl-amin und 4-(4'-Prepared analogously to Example 11 from 4'-chlorobiphenyl-4-methyl-amine and 4- (4 ')
Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-imidazol-2-carbonsäure inTrifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methyl-imidazole-2-carboxylic acid in
Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Dichloromethane with the addition of propanephosphonic acid cyclohexane and N-
Methylmorpholin.Methylmorpholine.
Ausbeute: 88 % der TheorieYield: 88% of theory
RrWert: 0.54 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethano 9: 1 )Rr value: 0.54 (silica gel, dichloromethane / ethano 9: 1)
C32H24CIF3N4O2 (589.02)C32H 24 CIF3N 4 O2 (589.02)
Massenspektrum: (M-H)" = 587/89 (Chlorisotope) - 107 -Mass spectrum: (MH) " = 587/89 (chloroisotopes) - 107 -
Beispiel 16Example 16
N-[4-(Pyridin-4-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-N- [4- (pyridin-4-yl) phenylmethyl] -4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -
1-methyl-imidazol-2-carbonsäureamid1-methyl-imidazol-2-carboxamide
Hergestellt analog Beispiel 11 aus 4-(Pyridin-4-yl)-benzylamin und 4-(4'-Trifluor- methylbiphenyl-2-carbonylamino)-1 -methyl-imidazol-2-carbonsäure inPrepared analogously to Example 11 from 4- (pyridin-4-yl) benzylamine and 4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methyl-imidazole-2-carboxylic acid in
Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Dichloromethane with the addition of propanephosphonic acid cyclohexane and N-
Methylmorpholin.Methylmorpholine.
Ausbeute: 94 % der TheorieYield: 94% of theory
RrWert: 0.41 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1)Rr value: 0.41 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 9: 1)
C3ιH24F3N5θ2 (555.56).C 3 ιH24F 3 N 5 θ2 (555.56).
Massenspektrum: (M-H)" = 554Mass spectrum: (MH) " = 554
Beispiel 17Example 17
N-[4-([1 ,2,3]-Thiadiazol-4-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluor-methylbiphenyl-N- [4 - ([1,2,3] thiadiazol-4-yl) phenylmethyl] -4- (4'-trifluoromethylbiphenyl)
2-carbonylamino)-1-methyl-imidazol-2-carbonsäureamid2-carbonylamino) -1-methyl-imidazol-2-carboxamide
Hergestellt analog Beispiel 11 aus 4-([1 ,2,3]-Thiadiazol-4-yl)-benzylamin und 4-(4'~ Trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl-amino)-1 -methyl-imidazol-2-carbonsäure in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin.Prepared analogously to Example 11 from 4 - ([1, 2,3] -thiadiazol-4-yl) -benzylamine and 4- (4 '~ trifluoromethylbiphenyl-2-carbonyl-amino) -1-methyl-imidazole-2-carboxylic acid in Dichloromethane with the addition of propanephosphonic anhydride and N-methylmorpholine.
Ausbeute: 88 % der TheorieYield: 88% of theory
RrWert: 0.52 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C28H2iF3N6O2S (562.57) Massenspektrum: (M-H)" = 561Rr value: 0.52 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 9: 1) C 28 H 2 iF 3 N 6 O 2 S (562.57) Mass spectrum: (MH) " = 561
Beispiel 18Example 18
N-[4-(6-Methyl-pyridazin-3-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluor-methylbiphenyl- 2-carbonylamino)-1-methyl-imidazol-2-carbonsäureamid - 108 -N- [4- (6-Methylpyridazin-3-yl) phenylmethyl] -4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methylimidazole-2-carboxylic acid amide - 108 -
a. 4-(6-Methyl-pyridazin-3-yl)-benzonitrila. 4- (6-methyl-pyridazin-3-yl) -benzonitrile
875 mg (6.8 mmol) 3-Chlor-6-methylpyridazin und 237 mg (0.2 mmol) Tetrakis- triphenylphosphin-palladium(O) werden in 40 ml Toluol vorgelegt, eine Lösung von875 mg (6.8 mmol) of 3-chloro-6-methylpyridazine and 237 mg (0.2 mmol) of tetrakis-triphenylphosphine-palladium (O) are introduced into 40 ml of toluene, a solution of
1.0 g (6.8 mmol) 4-Cyano-phenylboronsäure in 20 ml Methanol und 1.4 g (13.6 mmol) Natriumcarbonat in 20 ml Wasser zugegeben und 7 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird zwei Tage bei Raumtemperatur gerührt und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit1.0 g (6.8 mmol) of 4-cyanophenylboronic acid in 20 ml of methanol and 1.4 g (13.6 mmol) of sodium carbonate in 20 ml of water was added and heated to reflux for 7 hours. The reaction mixture is stirred for two days at room temperature and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel, using
Dichlormethan/Ethanol = 9:1 eluiert wird.Dichloromethane / ethanol = 9: 1 eluted.
Ausbeute: 340 mg (26 % der Theorie),Yield: 340 mg (26% of theory),
RrWert: 0.53 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1)Rr value: 0.53 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 9: 1)
C12H9N3 (195.23)C 12 H 9 N 3 (195.23)
Massenspektrum: (M+H)+ = 196Mass spectrum: (M + H) + = 196
b. 4-(6-Methyl-pyridazin-3-yl)-benzylaminb. 4- (6-methyl-pyridazin-3-yl) benzylamine
Hergestellt analog Beispiel 1b aus 4-(6-Methyl-pyridazin-3-yl)-benzonitril undPrepared analogously to Example 1b from 4- (6-methyl-pyridazin-3-yl) benzonitrile and
Raney-Nickel in methanolischem Ammoniak unter Zusatz von Wasserstoff (3 bar).Raney nickel in methanolic ammonia with the addition of hydrogen (3 bar).
Ausbeute: 73 % der Theorie,Yield: 73% of theory,
RrWert: 0.13 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 75:25)Rr value: 0.13 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 75:25)
C12Hι3N3 (199.26)C 12 H 3 N 3 (199.26)
Massenspektrum: (M+H)+ = 200Mass spectrum: (M + H) + = 200
c. N-[4-(6-Methyl-pyridazin-3-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluor-methylbiphenyl-c. N- [4- (6-methyl-pyridazin-3-yl) phenylmethyl] -4- (4'-trifluoro-methylbiphenyl
2-carbonylamino)-1-methyl-imidazol-2-carbonsäureamid2-carbonylamino) -1-methyl-imidazol-2-carboxamide
Hergestellt analog Beispiel 11 aus 4-(6-Methyl-pyridazin-3-yl)-benzylamin und 4-(4'- Trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl-amino)-1 -methyl-imidazol-2-carbonsäure in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin.Prepared analogously to Example 11 from 4- (6-methyl-pyridazin-3-yl) -benzylamine and 4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonyl-amino) -1-methyl-imidazole-2-carboxylic acid in dichloromethane with the addition of Propane phosphonic acid cyclohexane and N-methylmorpholine.
Ausbeute: 96 % der TheorieYield: 96% of theory
RrWert: 0.51 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C3ιH25F3N6θ2 (570.57) Massenspektrum: (M-H)" = 569Rr value: 0.51 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 9: 1) C 3 ιH 25 F 3 N 6 θ 2 (570.57) mass spectrum: (MH) " = 569
(M+H)+ = 57.1 - 109 -(M + H) + = 57.1 - 109 -
(M+Na)+ = 593(M + Na) + = 593
Beispiel 19Example 19
N-[3-(4-Biphenyl)-prop-2-inyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1- methyl- imidazol-2-carbonsäureamidN- [3- (4-biphenyl) -prop-2-ynyl] -4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methylimidazole-2-carboxylic acid amide
a. N-tert.-Butoxycarbonyl-prop-2-inylamina. N-tert-butoxycarbonyl-prop-2-ynyl-amine
6.9 g (0.12 mol) Propargylamin wird in 50 ml Dichlormethan vorgelegt, bei 0°C wird eine Lösung aus 27.3 g (0.12 mol) Di-tert.butyldicarbonat in 50 ml Dichlormethan zugetropft und drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird auf - 20°C abgekühlt und das ausgefallene Produkt wird abgesaugt. Ausbeute; 18.2 g (94 % der Theorie), .6.9 g (0.12 mol) of propargylamine is initially charged in 50 ml of dichloromethane, at 0 ° C., a solution of 27.3 g (0.12 mol) of di-tert-butyl dicarbonate in 50 ml of dichloromethane is added dropwise and stirred at room temperature for three hours. It is then cooled to -20 ° C and the precipitated product is filtered off with suction. Yield; 18.2 g (94% of theory),.
b. N-tert.-Butoxycarbonyl-3-(4-biphenyl)prop-2-inyiaminb. N-tert-butoxycarbonyl-3- (4-biphenyl) prop-2-inyiamin
Ein Gemisch aus 1.3 g (5.3 mmol) 4-Brombiphenyl, 0.1 g (0.53 mmol) Kupfer-(l)- iodid, 0.6 g (0.53 mmol) Tetrakis-triphenylphosphin-palladium(O) und 2.2 ml (16.1 mmol) Triethylamin werden in 30 ml Tetrahydrofuran 10 Minuten zum Rückfluß erhitzt, danach wird mit 1.0 g (6.4 mmol) N-tert.-Butoxycarbonyl-prop-2-inylamin versetzt und weitere 10 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Der Niederschlag wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Petrolether/Essigester 96:4 eluiert wird. Ausbeute: 370 mg (22 % der Theorie), RrWert: 0.62 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 7:3)
Figure imgf000108_0001
Massenspektrum: (M+Na)+ = 330A mixture of 1.3 g (5.3 mmol) of 4-bromobiphenyl, 0.1 g (0.53 mmol) of copper (I) iodide, 0.6 g (0.53 mmol) of tetrakis-triphenylphosphine-palladium (O) and 2.2 ml (16.1 mmol) of triethylamine heated in 30 ml of tetrahydrofuran for 10 minutes to reflux, then it is treated with 1.0 g (6.4 mmol) of N-tert-butoxycarbonyl-prop-2-inylamine and heated to reflux for a further 10 hours. The precipitate is filtered off and the filtrate is evaporated. The residue is chromatographed on silica gel, eluting with petroleum ether / ethyl acetate 96: 4. Yield: 370 mg (22% of theory), Rr value: 0.62 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 7: 3)
Figure imgf000108_0001
Mass spectrum: (M + Na) + = 330
c. 3-(4-Biphenyl)-prop-2-inylamin-trifluoracetatc. 3- (4-biphenyl) prop-2-ynyl-amine trifluoroacetate
365 mg (1.1 mmol) N-tert.-Butoxycarbonyl-3-(4-biphenyl)prop-2-inylamin werden in 20 ml Dichlormethan und 2 ml Tri-fluoressigsäure 2 Stunden gerührt. Anschließend wird eingedampft und der Rückstand direkt weiter umgesetzt. - 110 -365 mg (1.1 mmol) of N-tert-butoxycarbonyl-3- (4-biphenyl) prop-2-ynylamine are stirred in 20 ml of dichloromethane and 2 ml of trifluoroacetic acid for 2 hours. It is then evaporated and the residue is reacted directly. - 110 -
Ausbeute: 381 mg (quantitativ),Yield: 381 mg (quantitative),
RrWert: 0.22 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 )Rr value: 0.22 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 9: 1)
d. N-[3-(4-Biphenyl)-prop-2-inyl]-4-(4'-trifluormethylbiphd. N- [3- (4-biphenyl) prop-2-ynyl] -4- (4'-trifluormethylbiph
1-methyl-imidazol-2-carbonsäureamid1-methyl-imidazol-2-carboxamide
Hergestellt analog Beispiel 11 aus 3-Biphenyl-4-yl-prop-2-inylamin-trifluoracetat und 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-imidazol-2-carbonsäure in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin.Prepared analogously to Example 11 from 3-biphenyl-4-yl-prop-2-inylamine trifluoroacetate and 4- (4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonylamino) -1-methyl-imidazole-2-carboxylic acid in dichloromethane with the addition of Propane phosphonic acid cyclohexane and N-methylmorpholine.
Ausbeute: 58 % der TheorieYield: 58% of theory
RrWert: 0.59 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1 )
Figure imgf000109_0001
Massenspektrum: (M-H)" = 577Rr value: 0.59 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 9: 1)
Figure imgf000109_0001
Mass spectrum: (MH) " = 577
(M+H)+ = 579 .(M + H) + = 579.
(M+Naf = 601(M + Naf = 601
Beispiel 20Example 20
N-(4'-Hydroxybiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-N- (4'-hydroxybiphenyl-4-yl) methyl-4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -
1-methyl-imidazol-2-carbonsäureamid1-methyl-imidazol-2-carboxamide
Hergestellt analog Beispiel 11 aus 4'-Hydroxybiphenyl-4-methylamin und 4-(4'-Tri- fluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)-1 -methyl-imidazol-2-carbonsäure in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N- Methylmorpholin. Ausbeute: 30 % der TheoriePrepared analogously to Example 11 from 4'-hydroxybiphenyl-4-methylamine and 4- (4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonylamino) -1-methyl-imidazole-2-carboxylic acid in dichloromethane with the addition of propanephosphonic acid cyclohexane and N-methylmorpholine , Yield: 30% of theory
RrWert: 0.45 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1)
Figure imgf000109_0002
Massenspektrum: (M-H)" = 569Rr value: 0.45 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 9: 1)
Figure imgf000109_0002
Mass spectrum: (MH) " = 569
Beispiel 21Example 21
N-[3-(4-TrifluormethyIphenyl)-prop-2-inyl]-4-(4'-trifluor-methylbiphenyl-2-carbonyl- - 111 -N- [3- (4-trifluoromethylphenyl) -prop-2-ynyl] -4- (4'-trifluoro-methyl-biphenyl-2-carbonyl - 111 -
amino)-1-methyl-imidazol-2-carbonsäureamidamino) -1-methyl-imidazol-2-carboxamide
Hergestellt analog Beispiel 11 aus 3-(4-Trifluormethylphenyl)-prop-2-inylamin und 4- (4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonyl-amino)-1-methyl-imidazol-2-carbonsäure in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin.Prepared analogously to Example 11 from 3- (4-trifluoromethylphenyl) prop-2-inylamine and 4- (4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonyl-amino) -1-methyl-imidazole-2-carboxylic acid in dichloromethane with addition of Propane phosphonic acid cyclohexane and N-methylmorpholine.
Ausbeute: 71 % der TheorieYield: 71% of theory
RrWert: 0.49 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethano 9:1 )
Figure imgf000110_0001
Massenspektrum: (M-H)" = 569Rr value: 0.49 (silica gel, dichloromethane / ethano 9: 1)
Figure imgf000110_0001
Mass spectrum: (MH) " = 569
(M+Na)+ = 593(M + Na) + = 593
Beispiel 22Example 22
N-[4-(1,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2- carboriylamiriθ)-1-methyl-imidazol-2-carbonsäureamid _ _1 .N- [4- (1,4-dioxa-spiro [4.5] dec-8-yl) phenylmethyl] -4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carborylamiriO) -1-methylimidazole-2-carboxamide _ _ 1 .
Hergestellt analog Beispiel 11 aus 4-(1 ,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8τyS)-benzyIamin und 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-imidazol-2-carbonsäure in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin.Prepared analogously to Example 11 from 4- (1,4-dioxa-spiro [4.5] dec-8τyS) -benzyIamin and 4- (4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonylamino) -1-methyl-imidazol-2-carboxylic acid in Dichloromethane with the addition of propanephosphonic anhydride and N-methylmorpholine.
Ausbeute: 67 % der TheorieYield: 67% of theory
RrWert: 0.62 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1) C34H33F3N4O4 (618.66) Massenspektrum: (M-H)" = 617Rr value: 0.62 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 9: 1) C 34 H 33 F 3 N 4 O 4 (618.66) Mass spectrum: (MH) " = 617
Beispiel 23Example 23
N-[3-(4-tert.Butylphenyl)-prop-2-inyl]-4-(4'-trifluormethyl-biphenN- [3- (4-tert-butylphenyl) prop-2-ynyl] -4- (4'-trifluoromethyl-biphen
1-methyl-imidazol-2-carbonsäureamid1-methyl-imidazol-2-carboxamide
Hergestellt analog Beispiel 11 aus 3-(4-tert.Butylphenyl)-prop-2-inylamin und 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-imidazol-2-carbonsäure in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methyl- morpholin. - 112 -Prepared analogously to Example 11 from 3- (4-tert-butylphenyl) prop-2-inylamine and 4- (4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonylamino) -1-methyl-imidazole-2-carboxylic acid in dichloromethane with addition of Propane phosphonic acid cyclohexane and N-methylmorpholine. - 112 -
Ausbeute: 33 % der TheorieYield: 33% of theory
RrWert: 0.52 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1 )
Figure imgf000111_0001
Massenspektrum: (M-H)" = 557Rr value: 0.52 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 9: 1)
Figure imgf000111_0001
Mass spectrum: (MH) " = 557
(M+Na)+ = 581(M + Na) + = 581
Beispiel 24Example 24
N-(4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1- methyl-pyrrol-2-carbonsäureamidN- (4'-methylbiphenyl-4-yl) methyl-4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methyl-pyrrole-2-carboxylic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4'-Methylbiphenyl-4-methyl-amin, 4-(4'-Trifluor- methylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N- Ethyldiisόpropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: quantitativPrepared analogously to Example 1d from 4'-methylbiphenyl-4-methyl-amine, 4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methylpyrrole-2-carboxylic acid, TBTU and N-ethyldiisopropylamine in dimethylformamide. Yield: quantitative
RrWert: 0.40 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) •C3 H28F3N3O2 (567.61 ) Massenspektrum: (M-H)" = 566R f value: 0.40 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 19: 1) • C 3 H 2 8 F 3 N 3 O 2 (567.61) Mass spectrum: (MH) '= 566
(M+Na)+ = 590(M + Na) + = 590
Beispiel 25Example 25
N-(4-Phenylcarbonylamino-phenylmethyl)-4-(4'-trifluormethyl-biphenyl-N- (4-phenylcarbonylamino-phenylmethyl) -4- (4'-trifluoromethyl-biphenyl
2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid2-carbonylamino) -1-methyl-pyrrole-2-carboxamide
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-Phenylcarbonylamino-benzylamin, 4-(4'-Tri- fluormethylbiphenyl-2-carbonyl-amino)-1 -methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: 62 % der TheoriePrepared analogously to Example 1d from 4-phenylcarbonylaminobenzylamine, 4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methylpyrrole-2-carboxylic acid, TBTU and N-ethyldiisopropylamine in dimethylformamide. Yield: 62% of theory
RrWert: 0.20 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) C34H2 F3N4O3 (596.61) Massenspektrum: (M-H)" = 595Rr value: 0.20 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 19: 1) C 34 H 2 F 3 N 4 O 3 (596.61) mass spectrum: (MH) " = 595
(M+Na)+ = 619 - 113 -(M + Na) + = 619 - 113 -
Beispiel 26Example 26
N-[4-(3-Methyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-tri-fluormethylbiphenyl-N- [4- (3-methyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl) phenylmethyl] -4- (4'-tri-fluormethylbiphenyl-
2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbon-säureamid2-carbonylamino) -1-methyl-pyrrole-2-carboxylic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(3-Methyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl)-benzylamin, 4-(4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyl-diisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: quantitativPrepared analogously to Example 1d from 4- (3-methyl-5-phenyl-pyrazol-1-yl) -benzylamine, 4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methylpyrrole-2-carboxylic acid, TBTU and N-ethyl-diisopropylamine in dimethylformamide. Yield: quantitative
RrWert: 0.25 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)
Figure imgf000112_0001
Massenspektrum: (M-H)" = 632Rr value: 0.25 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 19: 1)
Figure imgf000112_0001
Mass spectrum: (MH) " = 632
(M+Na)+ = 656(M + Na) + = 656
Beispiel 27Example 27
N-(4,-Methylbiphenyl-4-yi.)methyl-4-(biphenyi-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrπöl- .N- (4 , -methylbiphenyl-4-yl.) Methyl-4- (biphenyl-2-carbonylamino) -1-methyl-pyrrole.
2-carbonsäureamid2-carboxylic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4'-Methylbiphenyl-4-methyl-amin, 4-(Biphenyl-2- carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbon-säure, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.Prepared analogously to Example 1d from 4'-methylbiphenyl-4-methyl-amine, 4- (biphenyl-2-carbonylamino) -1-methylpyrrole-2-carboxylic acid, TBTU and N-ethyldiisopropylamine in dimethylformamide.
Ausbeute: 99 % der TheorieYield: 99% of theory
RrWert: 0.40 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)Rr value: 0.40 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 19: 1)
CssHsgNsOs (499.61)CssHsgNsOs (499.61)
Massenspektrum: M+ = 499Mass spectrum: M + = 499
Beispiel 28Example 28
N-Benzyl-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-N-Benzyl-4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methyl-pyrrole
2-carbonsäureamid2-carboxylic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 1d aus Benzylamin, 4-(4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbo- nylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyl-diisopropylamin in Dimethylformamid. - 114 -Prepared analogously to Example 1d from benzylamine, 4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbolyamino) -1-methylpyrrole-2-carboxylic acid, TBTU and N-ethyl-diisopropylamine in dimethylformamide. - 114 -
Ausbeute: quantitativYield: quantitative
RrWert: 0.60 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
Figure imgf000113_0001
Massenspektrum: (M-H)" = 476Rr value: 0.60 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 9: 1)
Figure imgf000113_0001
Mass spectrum: (MH) " = 476
(M+Na)+ = 490(M + Na) + = 490
Beispiel 29Example 29
N-Pyridin-2-ylmethyl-4-(4'-trifIuormethylbiphenyl-2-carbonyl-amino)-1-methyl-pyrrol-N-pyridin-2-ylmethyl-4- (4'-trifIuormethylbiphenyl-2-carbonyl-amino) -1-methyl-pyrrole
2-carbonsäureamid2-carboxylic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 2-(Aminomethyl)-pyridin, 4-(4'-Prepared analogously to Example 1d from 2- (aminomethyl) -pyridine, 4- (4'-
Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1 -methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU undTrifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methylpyrrole-2-carboxylic acid, TBTU and
N-Ethyl-diisopropylamin in Dimethylformamid.N-ethyl-diisopropylamine in dimethylformamide.
Ausbeute: quantitativYield: quantitative
RrWert: 0.50 (Kieseigel; Dichlormethan/Ethanol •= 9:1)R f value: 0.50 (Kieseigel; dichloromethane / ethanol • = 9: 1)
C26H21 3N4O2 (478.47) . ;C26H21 3N4O2 (478.47). ;
Massenspektrum: (M-H)" = 477Mass spectrum: (MH) " = 477
Beispiel 30Example 30
N-Pyridin-3-ylmethyl-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl-amino)-1-methyl-pyrrol-N-pyridin-3-ylmethyl-4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonyl-amino) -1-methyl-pyrrole
2-carbonsäureamid2-carboxylic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 3-(Aminomethyl)-pyridin, 4-(4'- Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1 -methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: quantitativPrepared analogously to Example 1d from 3- (aminomethyl) pyridine, 4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methylpyrrole-2-carboxylic acid, TBTU and N-ethyldiisopropylamine in dimethylformamide. Yield: quantitative
RrWert: 0.40 (Kieseigel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 )
Figure imgf000113_0002
Massenspektrum: (M-H)" = 477Rr value: 0.40 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 9: 1)
Figure imgf000113_0002
Mass spectrum: (MH) " = 477
(M+Na)+ = 501 - 115 -(M + Na) + = 501 - 115 -
Beispiel 31Example 31
N-Pyridin-4-ylmethyl-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl-amino)-1-methyl-pyrrol-N-pyridin-4-ylmethyl-4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonyl-amino) -1-methyl-pyrrole
2-carbonsäureamid2-carboxylic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(Aminomethyl)-pyridin, 4-(4'- Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1 -methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: quantitativPrepared analogously to Example 1d from 4- (aminomethyl) pyridine, 4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methylpyrrole-2-carboxylic acid, TBTU and N-ethyldiisopropylamine in dimethylformamide. Yield: quantitative
RrWert: 0.35 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 )
Figure imgf000114_0001
Massenspektrum: (M-H)" = 477Rr value: 0.35 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 9: 1)
Figure imgf000114_0001
Mass spectrum: (MH) " = 477
(M+Na)+ = 501(M + Na) + = 501
Beispiel 32Example 32
N-Methoxycarbonylmethyl-4-(4,-trϊfluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl- pyrrol-2-carbonsäureamidN-methoxycarbonylmethyl-4- (4, -trϊfluormethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methyl-pyrrole-2-carboxamide
Hergestellt analog Beispiel 1d aus Glycinmethylester-hydrochlorid, 4-(4'-Trifluorme- thylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: quantitativPrepared analogously to Example 1d from glycine methyl ester hydrochloride, 4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methylpyrrole-2-carboxylic acid, TBTU and N-ethyldiisopropylamine in dimethylformamide. Yield: quantitative
RrWert: 0.70 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) C23H2oF3N3θ4 (459.42) Massenspektrum: (M-H)" = 458Rr value: 0.70 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 9: 1) C 23 H 2 oF 3 N 3 θ 4 (459.42) Mass spectrum: (MH) " = 458
(M+Na)+ = 482(M + Na) + = 482
Beispiel 33Example 33
N-(2-Methoxycarbonylethyl)-4-(4,-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl- pyrrol-2-carbonsäureamid - 116 -N- (2-methoxycarbonylethyl) -4- (4, -trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methyl-pyrrole-2-carboxamide - 116 -
Hergestellt analog Beispiel 1d aus ß-Alaninmethylester-hydrochlorid, 4-(4'- Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1 -methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: quantitativPrepared analogously to Example 1d from β-alanine methyl ester hydrochloride, 4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methylpyrrole-2-carboxylic acid, TBTU and N-ethyldiisopropylamine in dimethylformamide. Yield: quantitative
RrWert: 0.70 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) C-24H22F3N3θ4 (473.45) Massenspektrum: (M-H)" = 472R f value: 0.70 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) C 24 H 22 F 3 N 3 θ 4 (473.45) Mass spectrum: (MH) '= 472
(M+Na)+ = 496(M + Na) + = 496
Beispiel 34Example 34
N-(4-[1 ,2,3]-Thiadiazol-4-yl-phenylmethyl)-4-(4'-trifluor-methylbiphenyl-2-carbonyl- amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure-amidN- (4- [1,3,3] thiadiazol-4-yl-phenylmethyl) -4- (4'-trifluoro-methylbiphenyl-2-carbonyl-amino) -1-methyl-pyrrole-2-carboxylic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-[1 ,2,3]-Thiadiazol-4-yl-benzylamin, 4-(4'-Prepared analogously to Example 1d from 4- [1,2,3] thiadiazol-4-yl-benzylamine, 4- (4 ')
Trifluormethylbiphenyi-2-carbonyl"amino)-1 -methyl-pyrroϊ-2-carbonsäure, TBTU undTrifluoromethylbiphenyi-2-carbonyl "amino" -1-methylpyrrole-2-carboxylic acid, TBTU and
N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.N-ethyldiisopropylamine in dimethylformamide.
Ausbeute: quantitativ.Yield: quantitative.
RrWert: 0.70 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 )Rr value: 0.70 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 9: 1)
CzgHz∑FsNgOzS (561.59)CzgHz Σ FsNgOzS (561.59)
Massenspektrum: (M-H)" = 560Mass spectrum: (MH) " = 560
Beispiel 35Example 35
N-[2-(4-Methyl phenyl )pyrid i n-5-yl methyl]-4-(4'-triflu amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamidN- [2- (4-Methylphenyl) pyridinyl-5-ylmethyl] -4- (4'-trifluoro-amino) -1-methyl-pyrrole-2-carboxylic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 1d aus (2-(4-Methylphenyl)pyridin-5-yl)-methylamin, 4-Prepared analogously to Example 1d from (2- (4-methylphenyl) pyridin-5-yl) -methylamine, 4-
(4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl-amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyl-diisopropylamin in Dimethylformamid.(4'-Trifluoromethylbiphenyl-2-carbonyl-amino) -1-methylpyrrole-2-carboxylic acid, TBTU and N-ethyl-diisopropylamine in dimethylformamide.
Ausbeute: quantitativYield: quantitative
RrWert: 0.55 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 )Rr value: 0.55 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 9: 1)
C-33H27F3N4θ2 (568.60) - 117 -C- 33 H 27 F 3 N 4 θ 2 (568.60) - 117 -
Massenspektrum: (M-H)" = 567Mass spectrum: (MH) " = 567
(M+Na)+ = 591(M + Na) + = 591
Beispiel 36Example 36
N-[4-(Pyridin-4-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-N- [4- (pyridin-4-yl) phenylmethyl] -4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -
1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid1-methyl-pyrrole-2-carboxamide
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(Pyridin-4-yl)-benzylamin, 4-(4'-Prepared analogously to Example 1d from 4- (pyridin-4-yl) -benzylamine, 4- (4'-
Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1 -methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU undTrifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methylpyrrole-2-carboxylic acid, TBTU and
N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.N-ethyldiisopropylamine in dimethylformamide.
Ausbeute: quantitativYield: quantitative
RrWert: 0.45 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
Figure imgf000116_0001
Rr value: 0.45 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 9: 1)
Figure imgf000116_0001
Massenspektrum: (M-H)" = 553 .Mass spectrum: (MH) " = 553.
Beispiel 37Example 37
N-[4-(N-Methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethyl- biphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamidN- [4- (N -methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl) -phenylmethyl] -4- (4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonylamino) -1-methyl-pyrrole-2-carboxylic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(N-Methyl-N-cyclohexyl-aminocarbonyl)- benzylamin, 4-(4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl-amino)-1-methyl-pyrrol-2- carbonsäure, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.Prepared analogously to Example 1d from 4- (N-methyl-N-cyclohexylaminocarbonyl) benzylamine, 4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methylpyrrole-2-carboxylic acid, TBTU and N- Ethyldiisopropylamine in dimethylformamide.
Ausbeute: 98 % der TheorieYield: 98% of theory
RrWert: 0.7 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 )Rr value: 0.7 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 9: 1)
C35H35F3N4O3 (616.68)C 35 H 35 F 3 N 4 O 3 (616.68)
Massenspektrum: (M-H)" = 615Mass spectrum: (MH) " = 615
Beispiel 38Example 38
N-(4-Bromphenylmethyl)-4-(4'-trifluormethyIbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl- pyrrol-2-carbonsäureamid - 118 -N- (4-Bromophenylmethyl) -4- (4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonylamino) -1-methyl-pyrrole-2-carboxylic acid amide - 118 -
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-Brombenzylamin-hydro-chlorid, 4-(4'-Trifluor- methylbiphenyl-2-carbonyl-amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU undPrepared analogously to Example 1d from 4-bromobenzylamine hydrochloride, 4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonyl-amino) -1-methylpyrrole-2-carboxylic acid, TBTU and
N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.N-ethyldiisopropylamine in dimethylformamide.
Ausbeute: quantitativYield: quantitative
RrWert: 0.7 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 )Rr value: 0.7 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 9: 1)
C27H2ιBrF3N3θ2 (556.38)C 2 7H 2 ιBrF 3 N 3 θ 2 (556.38)
Massenspektrum: (M-H)" = 554/56 (Bromisotope)Mass spectrum: (MH) " = 554/56 (bromine isotopes)
Beispiel 39Example 39
N-(4,-Trifluormethylbiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-trifluormethyl-biphenyl-2-carbonyl- amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamidN- (4, -Trifluormethylbiphenyl-4-yl) methyl-4- (4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonyl-amino) -1-methyl-pyrrole-2-carboxamide
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4'-Trifluormethylbiphenyl-4-methylamin, 4-(4'-Prepared analogously to Example 1d from 4'-trifluoromethylbiphenyl-4-methylamine, 4- (4 ')
Trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl-amino)-1 -methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU undTrifluoromethylbiphenyl-2-carbonyl-amino) -1-methylpyrrole-2-carboxylic acid, TBTU and
N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.N-ethyldiisopropylamine in dimethylformamide.
Ausbeute: quantitativYield: quantitative
RrWert: 0.7 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 )
Figure imgf000117_0001
Rr value: 0.7 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 9: 1)
Figure imgf000117_0001
Massenspektrum: (M-H)" = 620Mass spectrum: (MH) " = 620
Beispiel 40Example 40
N-(4'-Chlorbiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-trifluormethylbiphenyI-2-carbonylamino)-N- (4'-chlorobiphenyl-4-yl) methyl-4- (4'-trifluormethylbiphenyI-2-carbonylamino) -
1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid1-methyl-pyrrole-2-carboxamide
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4'-Chlorbiphenyl-4-methyl-amin, 4-(4'-Trifluor- methylbiphenyl-2-carbonyl-amino)-1 -methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU undPrepared analogously to Example 1d from 4'-chlorobiphenyl-4-methyl-amine, 4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonyl-amino) -1-methyl-pyrrole-2-carboxylic acid, TBTU and
N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.N-ethyldiisopropylamine in dimethylformamide.
Ausbeute: quantitativYield: quantitative
RrWert: 0.7 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 )Rr value: 0.7 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 9: 1)
C33H25CIF3N3O2 (588.03)C 33 H 25 CIF3N3O2 (588.03)
Massenspektrum: (M-H)" = 586/88 (Chlorisotope) - 119 -Mass spectrum: (MH) " = 586/88 (chloroisotopes) - 119 -
Beispiel 41Example 41
N-[3-(4-Methylphenyl)-prop-2-inyl]-4-(4'-trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)-N- [3- (4-methylphenyl) -prop-2-ynyl] -4- (4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonylamino) -
1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid1-methyl-pyrrole-2-carboxamide
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 3-(4-Methyl-phenyl)-prop-2-inylamin, 4-(4'-Tri- fluormethylbiphenyl-2-carbonyl-amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU undPrepared analogously to Example 1d from 3- (4-methyl-phenyl) -prop-2-ynylamine, 4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonyl-amino) -1-methylpyrrole-2-carboxylic acid, TBTU and
N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.N-ethyldiisopropylamine in dimethylformamide.
Ausbeute: 57 % der TheorieYield: 57% of theory
RrWert: 0.6 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 )Rr value: 0.6 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 9: 1)
C30H24F3N3O2 (515.54)C 30 H 24 F 3 N 3 O 2 (515.54)
Massenspektrum: (M-H)" = 514Mass spectrum: (MH) " = 514
Beispiel 42Example 42
N-[3-(4~lsopropylphenyl)-prop-2-inyl]-4-(4'-trifluormN- [3- (4 ~ isopropylphenyl) prop-2-ynyl] -4- (4'-trifluorm
1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid .1-methyl-pyrrole-2-carboxylic acid amide.
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 3-(4-lsopropylphenyl)-prop-2-inylamin, 4-(4'-Tri- fluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1 -methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU undPrepared analogously to Example 1d from 3- (4-isopropylphenyl) prop-2-ynylamine, 4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methylpyrrole-2-carboxylic acid, TBTU and
N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.N-ethyldiisopropylamine in dimethylformamide.
Ausbeute: 82 % der TheorieYield: 82% of theory
RrWert: 0.7 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
Figure imgf000118_0001
Rr value: 0.7 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 9: 1)
Figure imgf000118_0001
Massenspektrum: (M-H)" = 542Mass spectrum: (MH) " = 542
Beispiel 43Example 43
N-Hydroxycarbonylmethyl-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl- pyrrol-2-carbonsäureamidN-hydroxycarbonylmethyl-4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methylpyrrole-2-carboxylic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 1e aus N-Methoxycarbonylmethyl-4-(4'-trifluormethylbi- phenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid und 2 molarer Natronlauge in Methanol. Ausbeute: 77 % der Theorie - 120 -Prepared analogously to Example 1e from N-methoxycarbonylmethyl-4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methylpyrrole-2-carboxamide and 2 molar sodium hydroxide solution in methanol. Yield: 77% of theory - 120 -
RrWert: 0.3 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1) C22H18F3N3θ4 (445.40) Massenspektrum: (M-H)" = 444Rr value: 0.3 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 4: 1) C 22 H 18 F 3 N 3 θ 4 (445.40) Mass spectrum: (MH) " = 444
(M+Na)+ = 468(M + Na) + = 468
Beispiel 44Example 44
N-(2-Hydroxycarbonylethyl)-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl- pyrrol-2-carbonsäureamidN- (2-hydroxycarbonylethyl) -4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methylpyrrole-2-carboxylic acid amide
Hergestellt analog Beispiel le aus N-(2-Methoxycarbonylethyl)-4-(4'-trifluormethylbi- phenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid und 2 molarer Natronlauge in Methanol. Ausbeute: 67 % der Theorie RrWert: 0.3 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1) C23H20F3N3O4 (459.42) Massenspektrum: . (M-H)" = 458Prepared analogously to Example le from N- (2-methoxycarbonylethyl) -4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methyl-pyrrole-2-carboxamide and 2 molar sodium hydroxide solution in methanol. Yield: 67% of theory Rr value: 0.3 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 4: 1) C 23 H 20 F 3 N 3 O 4 (459.42) Mass spectrum:. (MH) " = 458
Beispiel 45Example 45
N-(Biphenyl-3-methyl)-4-(4,-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-N- (biphenyl-3-methyl) -4- (4, -trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methyl-pyrrole
2-carbonsäureamid2-carboxylic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 3-Phenylbenzylamin, 4-(4'-Prepared analogously to Example 1d from 3-phenylbenzylamine, 4- (4'-
Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1 -methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU undTrifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methylpyrrole-2-carboxylic acid, TBTU and
N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.N-ethyldiisopropylamine in dimethylformamide.
Ausbeute: quantitativYield: quantitative
RrWert: 0.8 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)Rr value: 0.8 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 9: 1)
CssHseFsNsOz (553.58)CssHseFsNsOz (553.58)
Massenspektrum: (M-H)" = 552 - 121 -Mass spectrum: (MH) " = 552 - 121 -
Beispiel 46Example 46
N-(2'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-N- (2'-methylbiphenyl-4-yl) methyl-4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -
1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid1-methyl-pyrrole-2-carboxamide
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 2'-Methylbiphenyl-4-methylamin, 4-(4'-Trifluorme- thylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: quantitativPrepared analogously to Example 1d from 2'-methylbiphenyl-4-methylamine, 4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methylpyrrole-2-carboxylic acid, TBTU and N-ethyldiisopropylamine in dimethylformamide. Yield: quantitative
RrWert: 0.75 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 )
Figure imgf000120_0001
Massenspektrum: (M-H)" = 566Rr value: 0.75 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 9: 1)
Figure imgf000120_0001
Mass spectrum: (MH) " = 566
Beispiel 47Example 47
N-(4VIv1ethoxycarbonylbiphenyϊr4-yi)methyl-4-(4,-trifluormethyl~bipheny!-2-caä,bΘnyl- amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid .__N- (4VIv1ethoxycarbonylbiphenyϊr4-yl) methyl-4- (4-trifluoromethyl ~ biphenyl! -2-CAAE, bΘnyl- amino) -1-methyl-pyrrole-2-carboxamide .__
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4'-Methoxycarbonylbiphenyl-4-methylamin, 4-(4'-Prepared analogously to Example 1d from 4'-methoxycarbonylbiphenyl-4-methylamine, 4- (4 ')
Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1 -methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU undTrifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methylpyrrole-2-carboxylic acid, TBTU and
N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.N-ethyldiisopropylamine in dimethylformamide.
Ausbeute: quantitativYield: quantitative
RrWert: 0.75 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)Rr value: 0.75 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 9: 1)
C35H28F3N3θ4 (611.62)C 35 H 28 F 3 N 3 θ 4 (611.62)
Massenspektrum: (M-H)" = 610Mass spectrum: (MH) " = 610
Beispiel 48Example 48
N-[4-(Piperidino)-phenylmethyl)-4-(4,-trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)-N- [4- (piperidino) phenylmethyl) -4- (4-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonylamino) -
1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid1-methyl-pyrrole-2-carboxamide
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(Piperidino)-benzylamin, 4-(4'-Trifluormethyl- biphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: quantitativ - 122 -Prepared analogously to Example 1d from 4- (piperidino) benzylamine, 4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methylpyrrole-2-carboxylic acid, TBTU and N-ethyldiisopropylamine in dimethylformamide. Yield: quantitative - 122 -
Rf-Wert: 0.70 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 ) C32H31F3N4O2 (560.62) Massenspektrum: (M-H)" = 559R f value: 0.70 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 9: 1) C 32 H 31 F 3 N 4 O 2 (560.62) Mass spectrum: (MH) " = 559
Beispiel 49Example 49
N-[4-(1 ,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-N- [4- (1,4-dioxa-spiro [4.5] dec-8-yl) -phenylmethyl] -4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-
2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbon-säureamid2-carbonylamino) -1-methyl-pyrrole-2-carboxylic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(1 ,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-benzylamin, 4-Prepared analogously to Example 1d from 4- (1,4-dioxa-spiro [4.5] dec-8-yl) -benzylamine, 4-
(4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl-amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyldi-isopropylamin in Dimethylformamid.(4'-Trifluoromethylbiphenyl-2-carbonyl-amino) -1-methyl-pyrrole-2-carboxylic acid, TBTU and N-ethyl-di-isopropylamine in dimethylformamide.
Ausbeute: quantitativYield: quantitative
RrWert: 0.70 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)Rr value: 0.70 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 9: 1)
C35H34F3N3O,4 (617.67)C 35 H 34 F 3 N 3 O 4 (617.67)
Massehspektrum: . (M+Na)+ = 640 -Mass spectrum:. (M + Na) + = 640 -
Beispiel 50Example 50
N-(4-tert.Butylphenylmethyl)-4-(4'-trifIuormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl- pyrrol-2-carbonsäureamidN- (4-tert-butylphenylmethyl) -4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methyl-pyrrole-2-carboxylic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-tert.Butylbenzylamin, 4-(4'-Trifluormethylbiphe- nyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: quantitativPrepared analogously to Example 1d from 4-tert-butylbenzylamine, 4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methylpyrrole-2-carboxylic acid, TBTU and N-ethyldiisopropylamine in dimethylformamide. Yield: quantitative
RrWert: 0.70 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 ) C31H30F3N3O2 (533.59)Rr value: 0.70 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 9: 1) C 31 H 30 F 3 N 3 O 2 (533.59)
Beispiel 51Example 51
N-(4-Chlorphenylmethyl)-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl- pyrrol-2-carbonsäureamid - 123 -N- (4-chlorophenylmethyl) -4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methylpyrrole-2-carboxylic acid amide - 123 -
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-Chlorbenzylamin, 4-(4'-Trifluormethylbiphenyl-Prepared analogously to Example 1d from 4-chlorobenzylamine, 4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-
2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.2-carbonylamino) -1-methylpyrrole-2-carboxylic acid, TBTU and N-ethyldiisopropylamine in dimethylformamide.
Ausbeute: quantitativYield: quantitative
RrWert: 0.70 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 )Rr value: 0.70 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 9: 1)
C27H2iCIF3N302 (511.93)C 27 H2iCIF 3 N 3 0 2 (511.93)
Massenspektrum: (M-H)' = 510/12 (Chlorisotope)Mass spectrum: (MH) ' = 510/12 (chloroisotopes)
Beispiel 52Example 52
N-(2-Phenylthiazol-4-ylmethyl)-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-N- (2-Phenyl-thiazol-4-ylmethyl) -4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -
1 -methyl-pyrrol-2-carbonsäu reamid1-methyl-pyrrole-2-carboxylic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 1d aus (2-Phenylthiazol-4-yl)-methylamin, 4-(4'-Trifluor- methylbipheny!-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Prepared analogously to Example 1d from (2-phenylthiazol-4-yl) -methylamine, 4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methyl-pyrrole-2-carboxylic acid, TBTU and N-
Ethyldiisopropylamin in Dϊmethylformamid.Ethyldiisopropylamine in dimethylformamide.
Ausbeute: quantitativYield: quantitative
RrWert: 0.70 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 )Rr value: 0.70 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 9: 1)
C30H23F3N4O2S (560.60)C 30 H 23 F 3 N 4 O 2 S (560.60)
Massenspektrum: (M-H)" = 559Mass spectrum: (MH) " = 559
Beispiel 53Example 53
N-(3-Chlor-5-trifluormethylpyridin-2-yl-methyl)-4-(4,-trifluormethylbiphenyl-2-carbo- nylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbon-säureamidN- (3-chloro-5-trifluoromethyl-pyridin-2-yl-methyl) -4- (4-carbo- nylamino -trifluormethylbiphenyl-2) -1-methyl-pyrrole-2-carboxylic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 3-Chlor-5-trifluormethyl-pyridin-2-yl-methylamin,Prepared analogously to Example 1d from 3-chloro-5-trifluoromethylpyridin-2-yl-methylamine,
4-(4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyl-diisopropylamin in Dimethylformamid.4- (4'-Trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methylpyrrole-2-carboxylic acid, TBTU and N-ethyl-diisopropylamine in dimethylformamide.
Ausbeute: quantitativYield: quantitative
RrWert: 0.80 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)Rr value: 0.80 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 9: 1)
C27HιgCIF6N4θ2 (580.92)C 27 HgCIF 6 N 4 O 2 (580.92)
Massenspektrum: (M-H)" = 579/81 (Chlorisotope) - 124 -Mass spectrum: (MH) " = 579/81 (chloroisotopes) - 124 -
Beispiel 54Example 54
N-(5-Phenyl-[1 ,3,4]oxadiazol-2-yl-methyl)-4-(4'-trifluormethyl-biphenyl-2-carbonyl- amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamidN- (5-Phenyl- [1, 3,4] oxadiazol-2-ylmethyl) -4- (4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonyl-amino) -1-methyl-pyrrole-2-carboxylic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 1d aus (5-Phenyl-[1 ,3,4]oxadiazol-2-yl)-methylamin, 4-Prepared analogously to Example 1d from (5-phenyl- [1, 3,4] oxadiazol-2-yl) -methylamine, 4-
(4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl-amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyldiiso-propylamin in Dimethylformamid.(4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonyl-amino) -1-methylpyrrole-2-carboxylic acid, TBTU and N-ethyldiiso-propylamine in dimethylformamide.
Ausbeute: 76 % der TheorieYield: 76% of theory
RrWert: 0.70 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
Figure imgf000123_0001
Rr value: 0.70 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 9: 1)
Figure imgf000123_0001
Massenspektrum: (M-H)" = 544Mass spectrum: (MH) " = 544
Beispiel 55Example 55
N-[4-(Pyrimidin-4-yl-carbonyiamino)-phenylmet,hyl]-4.-(4'-trif!uormethylbiphenyl-N- [4- (pyrimidin-4-yl-carbonylamino) -phenylmet, hyl] -4 .- (4'-trif! Uormethylbiphenyl-
2-carbbnylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid2-carbbnylamino) -1-methyl-pyrrole-2-carboxamide
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(Pyrimidin-4-yl-carbonylamino)-benzylamin,Prepared analogously to Example 1d from 4- (pyrimidin-4-yl-carbonylamino) -benzylamine,
4-(4,-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyl-diisopropylamin in Dimethylformamid.4- (4, -Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methyl-pyrrole-2-carboxylic acid, TBTU and N-ethyl-diisopropylamine in dimethylformamide.
Ausbeute: 99 % der TheorieYield: 99% of theory
RrWert: 0.70 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
Figure imgf000123_0002
Rr value: 0.70 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 9: 1)
Figure imgf000123_0002
Massenspektrum: (M-H)" = 597Mass spectrum: (MH) " = 597
Beispiel 56Example 56
N-(Biphenyl-4-yl)methyl-N-methyl-4-(4,-trifluormethylbiphenyl-2-carbonyIamino)-N- (biphenyl-4-yl) methyl-N-methyl-4- (4, -trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino) -
1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid1-methyl-pyrrole-2-carboxamide
Hergestellt analog Beispiel 1d aus N-Methyl-4-phenylbenzylamin, 4-(4*-Trifluorme- thylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: 77 % der Theorie - 125 -Prepared analogously to Example 1d from N-methyl-4-phenylbenzylamine, 4- (4 * -trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methylpyrrole-2-carboxylic acid, TBTU and N-ethyldiisopropylamine in dimethylformamide. Yield: 77% of theory - 125 -
RrWert: 0.80 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 ) C34H28F3N3θ2 (567.61) Massenspektrum: (M-H)" = 566Rr value: 0.80 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 9: 1) C 34 H 28 F 3 N 3 θ 2 (567.61) Mass spectrum: (MH) " = 566
Beispiel 57Example 57
N-[4-(3,4-Dihydro-2H-chinolin-1-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2- carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamidN- [4- (3,4-Dihydro-2H-quinolin-1-yl) phenylmethyl] -4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methyl-pyrrole-2-carboxylic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(3,4-Dihydro-2H-chinolin-1-yl)-benzylamin, 4-Prepared analogously to Example 1d from 4- (3,4-dihydro-2H-quinolin-1-yl) -benzylamine, 4-
(4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl-amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyldiiso-propylamin in Dimethylformamid.(4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonyl-amino) -1-methylpyrrole-2-carboxylic acid, TBTU and N-ethyldiiso-propylamine in dimethylformamide.
Ausbeute: quantitativYield: quantitative
RrWert: 0.65 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
Figure imgf000124_0001
Rr value: 0.65 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 9: 1)
Figure imgf000124_0001
Massenspektrum: (M-H)" - = 607Mass spectrum: (MH) " - = 607
Beispiel 58Example 58
N-[4-(Pyridin-3-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-N- [4- (pyridin-3-yl) phenylmethyl] -4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -
1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid1-methyl-pyrrole-2-carboxamide
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(Pyridin-3-yl)-benzylamin, 4-(4'-Prepared analogously to Example 1d from 4- (pyridin-3-yl) -benzylamine, 4- (4'-
Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1 -methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU undTrifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methylpyrrole-2-carboxylic acid, TBTU and
N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.N-ethyldiisopropylamine in dimethylformamide.
Ausbeute: 37 % der TheorieYield: 37% of theory
RrWert: 0.65 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
Figure imgf000124_0002
Rr value: 0.65 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 9: 1)
Figure imgf000124_0002
Massenspektrum: (M-H)" = 553Mass spectrum: (MH) " = 553
Beispiel 59Example 59
N-(4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-fluorbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl- pyrrol-2-carbonsäureamid - 126 -N- (4'-methylbiphenyl-4-yl) methyl-4- (4'-fluorobiphenyl-2-carbonylamino) -1-methyl-pyrrole-2-carboxylic acid amide - 126 -
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4'-Methylbiphenyl-4-methyl-amin, 4-(4'-Fluorbi- phenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: 82 % der TheoriePrepared analogously to Example 1d from 4'-methylbiphenyl-4-methyl-amine, 4- (4'-fluorobiphenyl-2-carbonylamino) -1-methylpyrrole-2-carboxylic acid, TBTU and N-ethyldiisopropylamine in dimethylformamide. Yield: 82% of theory
RrWert: 0.80 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 ) C33H28FN3θ2 (517.60)Rr value: 0.80 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 9: 1) C 33 H 28 FN 3 θ 2 (517.60)
Beispiel 60Example 60
N-(4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-methylbiphenyl-2-carbonyl-amino)-1-methyl- pyrrol-2-carbonsäureamidN- (4'-methylbiphenyl-4-yl) methyl-4- (4'-methylbiphenyl-2-carbonyl-amino) -1-methylpyrrole-2-carboxylic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4'-Methylbiphenyl-4-methyl-amin, 4-(4'-Methyl- biphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: quantitativPrepared analogously to Example 1d from 4'-methylbiphenyl-4-methyl-amine, 4- (4'-methyl-biphenyl-2-carbonylamino) -1-methylpyrrole-2-carboxylic acid, TBTU and N-ethyldiisopropylamine in dimethylformamide. Yield: quantitative
RrWert: 0.70 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
Figure imgf000125_0001
Massenspektrum: (M-H)" = 512Rr value: 0.70 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 9: 1)
Figure imgf000125_0001
Mass spectrum: (MH) " = 512
Beispiel 61Example 61
N-(4'-Hydroxycarbonylbiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-trifluorm amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamidN- (4'-hydroxycarbonylbiphenyl-4-yl) methyl-4- (4'-trifluoromino) -1-methyl-pyrrole-2-carboxylic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 1e aus N-(4'-Methoxycarbonyl-biphenyl-4-yl)methyl-4-Prepared analogously to Example 1e from N- (4'-methoxycarbonylbiphenyl-4-yl) methyl-4-
(4'-trifluormethyl-biphenyl-2-carbonyl-amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid und 2 molarer Natronlauge in Ethanol.(4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonyl-amino) -1-methyl-pyrrole-2-carboxylic acid amide and 2 molar sodium hydroxide solution in ethanol.
Ausbeute: quantitativYield: quantitative
RrWert: 0.40 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
Figure imgf000125_0002
Rr value: 0.40 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 9: 1)
Figure imgf000125_0002
Massenspektrum: (M-H)" = 596 - 127 -Mass spectrum: (MH) " = 596 - 127 -
Beispiel 62Example 62
N-(4l-Hydroxybiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbony!amino)-N- (4 l -hydroxybiphenyl-4-yl) methyl-4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonyl! Amino) -
1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid1-methyl-pyrrole-2-carboxamide
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4-Hydroxyphenyl)-benzylamin, 4-(4'-Trifluor- methylbiphenyl-2-carbonylamino)-1 -methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU undPrepared analogously to Example 1d from 4- (4-hydroxyphenyl) benzylamine, 4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methylpyrrole-2-carboxylic acid, TBTU and
N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.N-ethyldiisopropylamine in dimethylformamide.
Ausbeute: 58 % der TheorieYield: 58% of theory
RrWert: 0.50 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
Figure imgf000126_0001
Rr value: 0.50 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 9: 1)
Figure imgf000126_0001
Massenspektrum: (M-H)" = 568Mass spectrum: (MH) " = 568
Beispiel 63Example 63
N-(4-Methoxycarbonyl-4-phenyl-hexyl)-4-(4'-trifluormethyi-bipheny!-2-carbonyl-.. . amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid ' ■. ,N- (4-methoxycarbonyl-4-phenyl-hexyl) -4- (4'-trifluormethyi-biphenyl! -2-carbonyl ... Amino) -1-methyl-pyrrole-2-carboxamide '■. .
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 5-Amino-2-ethyl-2-phenyl-pentansäuremethyl- ester, 4-(4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure,Prepared analogously to Example 1d from methyl 5-amino-2-ethyl-2-phenylpentanoate, 4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methylpyrrole-2-carboxylic acid,
TBTU und N-Ethyl-diisopropylamin in Dimethylformamid.TBTU and N-ethyl-diisopropylamine in dimethylformamide.
Ausbeute: 21 % der TheorieYield: 21% of theory
RrWert: 0.40 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 2:3)Rr value: 0.40 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 2: 3)
C34H34F3N3θ4 (605.66)C 34 H 34 F 3 N 3 θ 4 (605.66)
Massenspektrum: (M-H)" = 604Mass spectrum: (MH) " = 604
Beispiel 64Example 64
N-(4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1 H- pyrrol-2-carbonsäureamidN- (4'-methylbiphenyl-4-yl) methyl-4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1H-pyrrole-2-carboxylic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 11 aus 4'-Methylbiphenyl-4-methylamin und 4-(4'-Tri- fluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1 H-pyrrol-2-carbonsäure in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin. Ausbeute: 17 % der Theorie - 128 -Prepared analogously to Example 11 from 4'-methylbiphenyl-4-methylamine and 4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1H-pyrrole-2-carboxylic acid in dichloromethane with the addition of propanephosphonic acid cyclohexane and N-methylmorpholine. Yield: 17% of theory - 128 -
RrWert: 0.58 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol= 9:1 ) C33H26F3N3O2 (553.58) Massenspektrum: (M-H)" = 552R f value: 00:58 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) C 33 H 26 F 3 N 3 O 2 (553.58) Mass spectrum: (MH) '= 552
Beispiel 65Example 65
N-(4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-trifluormethyN- (4'-methylbiphenyl-4-yl) methyl-4- (4'-trifluormethy
1-ethyl-pyrrol-2-carbonsäureamid1-ethyl-pyrrole-2-carboxamide
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4'-Methylbiphenyl-4-methylamin, 4-(4'-Trifluorme- thylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-ethyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Prepared analogously to Example 1d from 4'-methylbiphenyl-4-methylamine, 4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-ethylpyrrole-2-carboxylic acid, TBTU and N-
Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.Ethyldiisopropylamine in dimethylformamide.
Ausbeute: 78 % der TheorieYield: 78% of theory
RrWert: 0.80 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)Rr value: 0.80 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 9: 1)
C35H30F3N3O2 (581.64)C 35 H 30 F 3 N 3 O 2 (581.64)
Mässenspektrum: (M-H)" = 580Medium range: (MH) " = 580
Beispiel 66Example 66
N-[4-(6-Methylpyridazin-3-yl)-phenylmethyI]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-N- [4- (6-methylpyridazin-3-yl) -phenylmethyI] -4- (4'-trifluormethylbiphenyl-
2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid2-carbonylamino) -1-methyl-pyrrole-2-carboxamide
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(6-Methylpyridazin-3-yl)-benzylamin, 4-(4'-Tri- fluormethyIbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU undPrepared analogously to Example 1d from 4- (6-methylpyridazin-3-yl) benzylamine, 4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methylpyrrole-2-carboxylic acid, TBTU and
N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.N-ethyldiisopropylamine in dimethylformamide.
Ausbeute: 28 % der TheorieYield: 28% of theory
RrWert: 0.49 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)Rr value: 0.49 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 9: 1)
C32H26F3N5O2 (569.59)C 32 H 26 F 3 N 5 O 2 (569.59)
Massenspektrum: (M-H)" = 568Mass spectrum: (MH) " = 568
(M+H)+ = 570(M + H) + = 570
(M+Na)+ = 592 - 129 -(M + Na) + = 592 - 129 -
Beispiel 67Example 67
N-[4-(Pyridin-2-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-N- [4- (pyridin-2-yl) phenylmethyl] -4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -
1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid1-methyl-pyrrole-2-carboxamide
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(Pyridin-2-yl)-benzylamin, 4-(4'-Trifluormethyl- biphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: quantitativPrepared analogously to Example 1d from 4- (pyridin-2-yl) -benzylamine, 4- (4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonylamino) -1-methylpyrrole-2-carboxylic acid, TBTU and N-ethyldiisopropylamine in dimethylformamide. Yield: quantitative
RrWert: 0.55 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 )
Figure imgf000128_0001
Massenspektrum: (M-H)" = 553Rr value: 0.55 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 9: 1)
Figure imgf000128_0001
Mass spectrum: (MH) " = 553
(M+Na)+ = 577(M + Na) + = 577
Beispiel 68Example 68
N-[3-(4-Methylphenyl)-propyl]-4-(4"-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1- methyl- pyrrol-2-carbonsäureamidN- [3- (4-Methylphenyl) propyl] -4- (4 "-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methylpyrrole-2-carboxylic acid amide
50 mg (0.097 mmol) N-[3-(4-Methyl-phenyl)-prop-2-inyl]-4-(4'-trifluormethyl-biphenyl-50 mg (0.097 mmol) of N- [3- (4-methylphenyl) prop-2-ynyl] -4- (4'-trifluoromethylbiphenyl)
2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid werden in 10 ml Ethanol gelöst und nach Zugabe von 20 mg Palladium auf Aktivkohle (10%) mit Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und die Lösung eingedampft.2-carbonylamino) -1-methylpyrrole-2-carboxamide are dissolved in 10 ml of ethanol and hydrogenated after addition of 20 mg of palladium on activated carbon (10%) with hydrogen. The catalyst is filtered off and the solution is evaporated.
Ausbeute: 40 mg (79 % der Theorie),Yield: 40 mg (79% of theory),
RrWert: 0.35 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1 :1 )Rr value: 0.35 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 1: 1)
CsoHssFsNsOz (519.57)CsoHssFsNsOz (519.57)
Massenspektrum: (M-H)" = 518Mass spectrum: (MH) " = 518
Beispiel 69Example 69
N-(4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-[2-(morpholin-4-yl)-phenyl-carbonylamino]- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid - 130 -N- (4'-methylbiphenyl-4-yl) methyl-4- [2- (morpholin-4-yl) -phenyl-carbonyl-amino] -1-methylpyrrole-2-carboxylic acid amide - 130 -
a. 2-(Morpholin-4-yl)-benzoesäureethylestera. 2- (morpholin-4-yl) -benzoic acid ethyl ester
Ein Gemisch aus 1.7 ml (10.6 mmol) 2-Brombenzoesäureethylester, 1.0 ml (11.0 mmol) Morpholin, 5.4 g (16.5 mmol) Cäsiumcarbonat, 75 mg (0.33 mmol) Palladium-ll-acetat und 270 mg (0.43 mmol) 2,2'-Bis-(diphenylphosphino)-1,1 '- binaphthyl werden in 30 ml Xylol 12 Stunden bei 100 °C gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlormethan/Ethanol 9:1 eluiert wird. Ausbeute: 0.6 g (25 % der Theorie), RrWert: 0.80 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1) Cι3Hι7NO3 (235.29) Massenspektrum: (M+H)+ = 236A mixture of 1.7 ml (10.6 mmol) ethyl 2-bromobenzoate, 1.0 ml (11.0 mmol) morpholine, 5.4 g (16.5 mmol) cesium carbonate, 75 mg (0.33 mmol) palladium II acetate and 270 mg (0.43 mmol) 2.2 '-Bis- (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthyl are stirred in 30 ml of xylene at 100 ° C for 12 hours. The solvent is distilled off and the residue is chromatographed on silica gel, eluting with dichloromethane / ethanol 9: 1. Yield: 0.6 g (25% of theory), Rr value: 0.80 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 19: 1) Cι 3 Hι 7 NO 3 (235.29) Mass spectrum: (M + H) + = 236
(M+Na)+ = 258(M + Na) + = 258
b. 2-(Morpholin-4-yl)-benzoesäureb. 2- (morpholin-4-yl) benzoic acid
Hergestellt, analog Beispiel 1e aus 2-(Morpholin-4-yl)-benzoesäureethylester und 2 molarer Natronlauge in Methanol. Ausbeute: 90 % der Theorie,Prepared analogously to Example 1e of ethyl 2- (morpholin-4-yl) benzoate and 2 molar sodium hydroxide in methanol. Yield: 90% of theory,
RrWert: 0.75 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak = 8 : 4 : 0.2) CnH^NOa (207.23) Massenspektrum: (M-H)" = 206Rr value: 0.75 (silica gel, dichloromethane / ethanol / ammonia = 8: 4: 0.2) CnH ^ NOa (207.23) Mass spectrum: (MH) " = 206
(M+H)+ = 208(M + H) + = 208
c. 1-Methyl-4-[2-(morpholin-4-yl)-phenylcarbonylamino]-pyrrol-2-carbon- säuremethylesterc. 1-Methyl-4- [2- (morpholin-4-yl) -phenylcarbonylamino] -pyrrole-2-carboxylic acid methyl ester
0.2 g (0.89 mmol) 2-(Morpholin-4-yl)-benzoesäure werden in 1.0 ml (13.7 mmol) Thionylchlorid unter Zusatz von 2 Tropfen Dimethylformamid 90 Minuten gerührt. Die Lösung wird eingedampft, 0.2 g (0.89 mmol) 1-Methyl-4-amino-pyrrol-2- carbonsäuremethylester, 0.4 ml (2.7 mmol) Triethylamin und 20 ml Tetrahydrofuran zugesetzt und 17 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand in Dichlormethan gelöst und mit Wasser gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 0.3 g (100 % der Theorie), - 131 -0.2 g (0.89 mmol) of 2- (morpholin-4-yl) benzoic acid are stirred in 1.0 ml (13.7 mmol) of thionyl chloride with the addition of 2 drops of dimethylformamide for 90 minutes. The solution is evaporated, 0.2 g (0.89 mmol) of methyl 1-methyl-4-amino-pyrrole-2-carboxylate, added 0.4 ml (2.7 mmol) of triethylamine and 20 ml of tetrahydrofuran and stirred for 17 hours. The solvent is distilled off, the residue is dissolved in dichloromethane and washed with water. The combined organic extracts are dried and evaporated. Yield: 0.3 g (100% of theory), - 131 -
RrWert: 0.35 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1 )
Figure imgf000130_0001
Massenspektrum: (M-H)" = 342Rr value: 0.35 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 19: 1)
Figure imgf000130_0001
Mass spectrum: (MH) " = 342
(M+Na)+ = 366(M + Na) + = 366
d. 1-Methyl-4-[2-(morpholin-4-yl)-phenylcarbonylamino]-pyrrol-2-carbonsäured. 1-Methyl-4- [2- (morpholin-4-yl) -phenylcarbonylamino] pyrrole-2-carboxylic acid
Hergestellt analog Beispiel 1e aus 1-Methyl-4-[2-(morpholin-4-yl)-phenylcarbonyl- amino]-pyrrol-2-carbonsäuremethylester und 2 molarer Natronlauge in Methanol. Ausbeute: 75 % der TheoriePrepared analogously to Example 1e from 1-methyl-4- [2- (morpholin-4-yl) -phenylcarbonyl-amino] -pyrrole-2-carboxylic acid methyl ester and 2 molar sodium hydroxide solution in methanol. Yield: 75% of theory
RrWert: 0.60 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
Figure imgf000130_0002
Massenspektrum: (M-H)" = 328Rr value: 0.60 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 9: 1)
Figure imgf000130_0002
Mass spectrum: (MH) " = 328
(M+Na)+ = 352(M + Na) + = 352
e. N-(4'-Methylbiphenyl-4-yi)methyl-4-[2-(morphe. N- (4'-methylbiphenyl-4-yl) methyl-4- [2- (morph
1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid1-methyl-pyrrole-2-carboxamide
Hergestellt analog Beispiel 1e aus 1-Methyl-4-[2-(morpholin-4-yl)-phenylcarbonyl- amino]-pyrroI-2-carbonsäure, 4'-Methylbi-phenyl-4-methylamin, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid.Prepared analogously to Example 1e from 1-methyl-4- [2- (morpholin-4-yl) -phenylcarbonyl-amino] -pyrroI-2-carboxylic acid, 4'-methylbi-phenyl-4-methylamine, TBTU and N-ethyldiisopropylamine in dimethylformamide.
Ausbeute: 94 % der TheorieYield: 94% of theory
RrWert: 0.55 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)Rr value: 0.55 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 9: 1)
C3ιH32N4θ3 (508.62)C 3 ιH 32 N 4 θ 3 (508.62)
Massenspektrum: (M-H)" = 507Mass spectrum: (MH) " = 507
Beispiel 70Example 70
N-(4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-N- (4'-methylbiphenyl-4-yl) methyl-4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -
1-(3-tert.butoxycarbonylaminopropyl)-pyrrol-2-carbonsäureamid1- (3-tert.butoxycarbonylaminopropyl) pyrrole-2-carboxamide
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonsäure und N- (4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-amino-1-(3-tert.butoxycarbonylaminopropyl)-pyrrol- 2-carbonsäureamid, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. - 132 -Prepared analogously to Example 1d from 4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carboxylic acid and N- (4'-methylbiphenyl-4-yl) methyl-4-amino-1- (3-tert-butoxycarbonylaminopropyl) -pyrrole-2-carboxamide, TBTU and N-ethyldiisopropylamine in dimethylformamide. - 132 -
Ausbeute: quantitativYield: quantitative
RrWert: 0.60 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) C4ιH4iF3N4O4 (710.80) Massenspektrum: (M-H)" = 709Rr value: 0.60 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 9: 1) C 4 ιH 4 iF 3 N 4 O 4 (710.80) Mass spectrum: (MH) " = 709
(M+Na)+ = 733(M + Na) + = 733
Beispiel 71Example 71
N-(4-Benzyloxy-benzyl)-N-methyl-4-(4,-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-N- (4-benzyloxy-benzyl) -N-methyl-4- (4, -trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino) -
1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid1-methyl-pyrrole-2-carboxamide
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, N-(4-Benzyloxy-benzyl)-methylamin, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: 79 % der TheoriePrepared analogously to Example 1d from 4- (4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonylamino) -1-methylpyrrole-2-carboxylic acid, N- (4-benzyloxy-benzyl) -methylamine, TBTU and N-ethyldiisopropylamine in dimethylformamide. Yield: 79% of theory
RrWert: 0,54 (Kieseigei; Petroiβther/Essigester = 1 :2) C35H3oF3N3θ3 (597.64) - = . . • - • Rr value: 0.54 (kieseigei, petro-diester / ethyl acetate = 1: 2) C 35 H 3 oF 3 N 3 θ 3 (597.64) - =. , • - •
Massenspektrum: (M-H)" = 596Mass spectrum: (MH) " = 596
(M+H)+ = 598(M + H) + = 598
Beispiel 72Example 72
N-[4-(2-Methoxycarbonyl-ethyl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethyl-biphenyl-N- [4- (2-methoxycarbonyl-ethyl) phenylmethyl] -4- (4'-trifluoromethyl-biphenyl
2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid2-carbonylamino) -1-methyl-pyrrole-2-carboxamide
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 4-(2-Methoxycarbonyl-ethyl)-benzylamin, TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran. Ausbeute: 85 % der TheoriePrepared analogously to Example 1d from 4- (4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonylamino) -1-methyl-pyrrole-2-carboxylic acid, 4- (2-methoxycarbonyl-ethyl) -benzylamine, TBTU and triethylamine in tetrahydrofuran. Yield: 85% of theory
RrWert: 0.78 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) C-3iH28F3N3θ4 (563.58) Massenspektrum: (M-H)" = 562Rr value: 0.78 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 9: 1) C-3iH 28 F 3 N 3 θ 4 (563.58) Mass spectrum: (MH) " = 562
(M+H)+ = 564 - 133 -(M + H) + = 564 - 133 -
Beispiel 73Example 73
N-Methyl-N-benzyl-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-N-methyl-N-benzyl-4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methyl-pyrrole
2-carbonsäureamid2-carboxylic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, N-Methyl-benzylamin, TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran. Ausbeute: 79 % der TheoriePrepared analogously to Example 1d from 4- (4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonylamino) -1-methyl-pyrrole-2-carboxylic acid, N-methyl-benzylamine, TBTU and triethylamine in tetrahydrofuran. Yield: 79% of theory
RrWert: 0.77 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) C28H_4F3N302 (491.52) Massenspektrum: (M-H)" = 490R f value: 0.77 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) C 28 H_ 4 F 3 N 3 0 2 (491.52) Mass spectrum: (MH) '= 490
(M+H)+ = 492(M + H) + = 492
Beispiel 74Example 74
N-(2-Difluormethoxy-phenyimethyl)-4r(4'-trifluormethyLN- (2-difluoromethoxy-phenyimethyl) -4R (4'-trifluoromethyl
1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid1-methyl-pyrrole-2-carboxamide
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)-1- methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 2-Difluormethoxy-benzylamin, TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran.Prepared analogously to Example 1d from 4- (4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonylamino) -1-methylpyrrole-2-carboxylic acid, 2-difluoromethoxy-benzylamine, TBTU and triethylamine in tetrahydrofuran.
Ausbeute: 69 % der TheorieYield: 69% of theory
RrWert: 0.75 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
Figure imgf000132_0001
Rr value: 0.75 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 9: 1)
Figure imgf000132_0001
Massenspektrum: (M-H)" = 542Mass spectrum: (MH) " = 542
(M+H)+ = 544(M + H) + = 544
(M+Na)+ = 566(M + Na) + = 566
Beispiel 75Example 75
N-(2-Methyl-phenylmethyl)-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl- pyrrol-2-carbonsäureamid - 134 -N- (2-methylphenylmethyl) -4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methylpyrrole-2-carboxylic acid amide - 134 -
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 2-Methyl-benzylamin, TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran. Ausbeute: 66 % der TheoriePrepared analogously to Example 1d from 4- (4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonylamino) -1-methylpyrrole-2-carboxylic acid, 2-methylbenzylamine, TBTU and triethylamine in tetrahydrofuran. Yield: 66% of theory
RrWert: 0.76 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
Figure imgf000133_0001
Massenspektrum: (M-H)" = 490Rr value: 0.76 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 9: 1)
Figure imgf000133_0001
Mass spectrum: (MH) " = 490
(M+H)+ = 492(M + H) + = 492
Beispiel 76Example 76
N-[2-(Biphenyl-4-yl)-ethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl- pyrrol-2-carbonsäureamidN- [2- (biphenyl-4-yl) ethyl] -4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methylpyrrole-2-carboxylic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)-1 - methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 2-(Biphenyi-4-yl)-ethylamin, TBTU und Triethylamin inPrepared analogously to Example 1d from 4- (4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonylamino) -1-methyl-pyrrole-2-carboxylic acid, 2- (biphenyi-4-yl) -ethylamine, TBTU and triethylamine in
Tetrahydrofuran.Tetrahydrofuran.
Ausbeute: 88 % der TheorieYield: 88% of theory
RrWert: 0.76 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)Rr value: 0.76 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 9: 1)
C34H28F3N3O2 (567.61 )C 3 4H 28 F 3 N 3 O 2 (567.61)
Massenspektrum: (M-H)" = 566Mass spectrum: (MH) " = 566
(M+H)+ = 568(M + H) + = 568
(M+Na)+ = 590(M + Na) + = 590
Beispiel 77Example 77
N-[4-(4-Methylpiperidino)-phenylmethyl)-4-(4'-trifluor-methylbiphenyl-2-carbonyl- amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure-amidN- [4- (4-methylpiperidino) phenylmethyl] -4- (4'-trifluoro-methylbiphenyl-2-carbonyl-amino) -1-methyl-pyrrole-2-carboxylic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)-Prepared analogously to Example 1d from 4- (4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonylamino) -
1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 4-(4-Methylpiperidino)-benzylamin, TBTU und1-methylpyrrole-2-carboxylic acid, 4- (4-methylpiperidino) benzylamine, TBTU and
Triethylamin in Tetrahydrofuran.Triethylamine in tetrahydrofuran.
Ausbeute: 48 % der TheorieYield: 48% of theory
RrWert: 0.25 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 3:2) - 135 -Rr value: 0.25 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 3: 2) - 135 -
C33H33F3N4O2 (574.65) Massenspektrum: (M-H)" = 573C 33 H 33 F 3 N 4 O 2 (574.65) Mass spectrum: (MH) '= 573
(M+H)+ = 575(M + H) + = 575
Beispiel 78Example 78
N-[4-(1 ,4-Dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-yl)-phenylmethyl]-4-(4,-trifluormethylbiphenyl-N- [4- (1, 4-dioxa-8-aza-spiro [4.5] dec-8-yl) phenylmethyl] -4- (4, -trifluormethylbiphenyl-
2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid ■2-carbonylamino) -1-methylpyrrole-2-carboxylic acid amide ■
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4,-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 4-(1 ,4-Dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-yl)-benzylamin, TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran. Ausbeute: 90 % der TheoriePrepared analogously to Example 1d from 4- (4-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonylamino) - 1-methyl-pyrrole-2-carboxylic acid, 4- (1, 4-dioxa-8-aza-spiro [4.5] dec-8 -yl) -benzylamine, TBTU and triethylamine in tetrahydrofuran. Yield: 90% of theory
RrWert: 0.65 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 3:2) C34H33F3N4θ4 (618.66) • R f value: 0.65 (silica gel; petroleum ether / Essigester = 3: 2) H3 C 34 3 F 3 N 4 θ4 (618.66) •
Massenspektrum: ■ ■•■ • (M-H)" = 617Mass spectrum: ■ ■ ■ ■ (MH) " = 617
(M+H)+ = 619(M + H) + = 619
Beispiel 79Example 79
N-[4-(3-Aza-spiro[5.5]undec-3-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormN- [4- (3-Aza-spiro [5.5] undec-3-yl) phenylmethyl] -4- (4'-trifluorm
2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid2-carbonylamino) -1-methyl-pyrrole-2-carboxamide
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)-Prepared analogously to Example 1d from 4- (4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonylamino) -
1 -methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 4-(3-Azä-spiro[5.5]undec-3-yl)-benzylamin, TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran.1-methylpyrrole-2-carboxylic acid, 4- (3-azaspiro [5.5] undec-3-yl) -benzylamine, TBTU and triethylamine in tetrahydrofuran.
Ausbeute: 65 % der TheorieYield: 65% of theory
RrWert: 0.21 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 3:2)Rr value: 0.21 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 3: 2)
C37H3 F3N4O2 (628.74)C 37 H 3 F 3 N 4 O 2 (628.74)
Massenspektrum: (M+H)+ = 629 - 136 -Mass spectrum: (M + H) + = 629 - 136 -
Beispiel 80Example 80
N-[1-(4-Chlorphenyl)-ethyl]-4-(4,-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl- pyrrol-2-carbonsäureamidN- [1- (4-chlorophenyl) -ethyl] -4- (4, -trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methyl-pyrrole-2-carboxamide
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 1-(4-Chlorphenyl)-ethylamin, TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran. Ausbeute: 100 % der Theorie RrWert: 0.82 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) C28H23CIF3N3θ2 (525.96)Prepared analogously to Example 1d from 4- (4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonylamino) -1-methyl-pyrrole-2-carboxylic acid, 1- (4-chlorophenyl) -ethylamine, TBTU and triethylamine in tetrahydrofuran. Yield: 100% of theory Rr value: 0.82 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 9: 1) C 28 H 23 CIF 3 N 3 O 2 (525.96)
Massenspektrum: (M-H)" = 524/26 (Chlorisotope)Mass spectrum: (MH) " = 524/26 (chloroisotopes)
(M+H)+ = 526/28 (Chlorisotope)(M + H) + = 526/28 (chloroisotopes)
Beispiel 81Example 81
N-[4-(3-Methyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yi)methyl-phen phenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamidN- [4- (3-Methyl- [1,2,4] oxadiazol-5-yl) methyl-phen-phenyl-2-carbonyl-amino) -1-methyl-pyrrole-2-carboxylic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)-Prepared analogously to Example 1d from 4- (4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonylamino) -
1 -methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 4-(3-Methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)methyl-benzylamin,1-methylpyrrole-2-carboxylic acid, 4- (3-methyl- [1,2,4] oxadiazol-5-yl) methylbenzylamine,
TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran.TBTU and triethylamine in tetrahydrofuran.
Ausbeute: 84 % der TheorieYield: 84% of theory
RrWert: 0.70 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
Figure imgf000135_0001
Rr value: 0.70 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 9: 1)
Figure imgf000135_0001
Massenspektrum: (M-H)" = 572Mass spectrum: (MH) " = 572
(M+H)+ = 574(M + H) + = 574
(M+Na)+ = 596(M + Na) + = 596
Beispiel 82Example 82
N-(4-Methoxycarbonyl-cyclohexylmethyl)-4-(4'-trifluormethyl-biphenyl-2-carbonyl- amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid - 137 -N- (4-methoxycarbonylcyclohexylmethyl) -4- (4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonyl-amino) -1-methyl-pyrrole-2-carboxylic acid amide - 137 -
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 4-Aminomethyl-cyclohexancarbonsäuremethylester, TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran. Ausbeute: 62 % der TheoriePrepared analogously to Example 1d from 4- (4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonylamino) -1-methylpyrrole-2-carboxylic acid, 4-aminomethyl-cyclohexanecarboxylic acid methyl ester, TBTU and triethylamine in tetrahydrofuran. Yield: 62% of theory
RrWert: 0.72 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 ) C2gH30F3N3O4 (541.57) Massenspektrum: (M-H)" = 540Rr value: 0.72 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 9: 1) C 2 g H 30 F 3 N 3 O 4 (541.57) Mass spectrum: (MH) " = 540
(M+H)+ = 542(M + H) + = 542
Beispiel 83Example 83
N-(4-Benzyloxy-benzyl)-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl- pyrrol-2-carbonsäureamidN- (4-Benzyloxybenzyl) -4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methylpyrrole-2-carboxylic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)-Prepared analogously to Example 1d from 4- (4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonylamino) -
1-methy!-pyrro!-2-carbonsäure, 4-BenzySoxy-benzylamin, TBTU und Triethyiamtn. in .1-methyl-pyrrole-2-carboxylic acid, 4-benzylsoxy-benzylamine, TBTU and triethylamine. in .
Teträhyärofuran.Teträhyärofuran.
Ausbeute: 83 % der TheorieYield: 83% of theory
RrWert: 0.73 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 )Rr value: 0.73 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 9: 1)
C34H28F3N3θ3 (583.61 )C 34 H 28 F 3 N 3 θ 3 (583.61)
Massenspektrum: (M+H)+ = 584Mass spectrum: (M + H) + = 584
(M+Na)+ = 606(M + Na) + = 606
(M-H)" = 582(MH) " = 582
(M+HCOO)" = 628(M + HCOO) " = 628
Beispiel 84Example 84
N-[4-(3-Methylpiperidino)-phenylmethyl)-4-(4'-trifluor-methylbiphenyl-2-carbonyl- amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure-amidN- [4- (3-methylpiperidino) phenylmethyl] -4- (4'-trifluoro-methylbiphenyl-2-carbonyl-amino) -1-methyl-pyrrole-2-carboxylic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 4-(3-Methylpiperidino)-benzylamin, TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran. Ausbeute: 16 % der Theorie - 138 -Prepared analogously to Example 1d from 4- (4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonylamino) -1-methyl-pyrrole-2-carboxylic acid, 4- (3-methylpiperidino) -benzylamine, TBTU and triethylamine in tetrahydrofuran. Yield: 16% of theory - 138 -
RrWert: 0.81 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) C33H33F3N4O2 (574.65) Massenspektrum: (M+H)+ = 575R f value: 0.81 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) C 33 H 33 F 3 N 4 O 2 (574.65) Mass spectrum: (M + H) + = 575
(M+HCOO)" = 619(M + HCOO) " = 619
Beispiel 85 IExample 85 I
N-[Cyclopropyl-(4-methoxy-phenyl)-methyl]-4-(4'-trifluormethyl-biphenyl-2-carbonyl- amino)-1 -methyl-pyrrol-2-carbonsäure-amid und N-[1-(4-Methoxy-phenyl)-butyl]-4-(4'-trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)-N- [Cyclopropyl- (4-methoxyphenyl) methyl] -4- (4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonyl-amino) -1-methylpyrrole-2-carboxylic acid amide and N- [1- (4-methoxy-phenyl) -butyl] -4- (4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonylamino) -
1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid im Verhältnis 1 :11-methylpyrrole-2-carboxylic acid amide in the ratio 1: 1
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4,-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)-Prepared analogously to Example 1d from 4- (4-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonylamino) -
1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, einem 1:1 Gemisch aus 1 -(4-Methoxy-phenyl)- butyla in und C-CycIopropyl-C-(4-methoxy-phenyl)-methylamin, TBTU und1-Methylpyrrole-2-carboxylic acid, a 1: 1 mixture of 1- (4-methoxy-phenyl) -butylamine and C-cyclopropyl-C- (4-methoxyphenyl) -methylamine, TBTU and
Triethylamin fn Tetrahydrofuran. - .'. . . -• • . ' • ■"-.Triethylamine for tetrahydrofuran. -. ' . , , - • •. ' • ■ " -.
Ausbeute: 100 % . der TheorieYield: 100%. the theory
RrWert: 0.74 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)Rr value: 0.74 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 9: 1)
N-[Cyclopropyl-(4-methoxy-phenyl)-methyI]-4-(4'-trifluor-methylbiphenyl-2- carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure-amidN- [Cyclopropyl- (4-methoxy-phenyl) -methyl] -4- (4'-trifluoro-methyl-biphenyl-2-carbonyl-amino) -1-methyl-pyrrole-2-carboxylic acid amide
C31H28F3N3O3 (547.58)C 31 H 28 F 3 N 3 O 3 (547.58)
Massenspektrum: (M)+ = 547Mass spectrum: (M) + = 547
(M+H)+ = 548(M + H) + = 548
(M+Na)+ = 570(M + Na) + = 570
(M-H)" = 546 N-[1-(4-Methoxy-phenyl)-butyl]-4-(4'-trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid C31H3oF3N3O3 (549.59) Massenspektrum: (M)+ = 549(MH) " = 546 N- [1- (4-methoxy-phenyl) -butyl] -4- (4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonyl-amino) -1-methyl-pyrrole-2-carboxylic acid amide C 31 H 3 oF 3 N 3 O 3 (549.59) Mass spectrum: (M) + = 549
(M+H)+ = 550(M + H) + = 550
(M+Na)+ = 572(M + Na) + = 572
(M-H)" = 548 - 139 -(MH) " = 548 - 139 -
Beispiel 86Example 86
N-[5-(4-Cyano-4-phenyl-piperidino-carbonyl)-1-methyl-pyrrol-3-yl]-4'-trifluor-methyl- biphenyl-2-carbonsäureamidN- [5- (4-Cyano-4-phenyl-piperidino-carbonyl) -1-methylpyrrol-3-yl] -4'-trifluoro-methyl-biphenyl-2-carboxylic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4,-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 4-Cyano-4-phenyl-piperidin, TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran. Ausbeute: 67 % der TheoriePrepared analogously to Example 1d from 4- (4-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonylamino) - 1-methyl-pyrrole-2-carboxylic acid, 4-cyano-4-phenyl-piperidine, TBTU and triethylamine in tetrahydrofuran. Yield: 67% of theory
RrWert: 0.83 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
Figure imgf000138_0001
Massenspektrum: (M-H)" = 555Rr value: 0.83 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 9: 1)
Figure imgf000138_0001
Mass spectrum: (MH) " = 555
(M+H)+ = 557(M + H) + = 557
Beispiel 87Example 87
N-[4-(9-Ethylaminocarbonyl-fluoren-9-yl)-butyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2- carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamidN- [4- (9-ethylaminocarbonylfluoren-9-yl) -butyl] -4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methyl-pyrrole-2-carboxylic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)-1- methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 4-(9-Ethylaminocarbonyl-fluoren-9-yl)-butylamin, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: quantitativPrepared analogously to Example 1d from 4- (4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonylamino) -1-methylpyrrole-2-carboxylic acid, 4- (9-ethylaminocarbonyl-fluoren-9-yl) -butylamine, TBTU and N- Ethyldiisopropylamine in dimethylformamide. Yield: quantitative
RrWert: 0.60 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
Figure imgf000138_0002
Massenspektrum: (M-H)" = 677Rr value: 0.60 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 9: 1)
Figure imgf000138_0002
Mass spectrum: (MH) " = 677
(M+Na)+ = 701(M + Na) + = 701
Beispiel 88Example 88
N-(4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)- 1-(3-aminopropyl)-pyrrol-2-carbonsäureamid - 140 -N- (4'-methylbiphenyl-4-yl) methyl-4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1- (3-aminopropyl) -pyrrole-2-carboxylic acid amide - 140 -
Hergestellt analog Beispiel 19c aus N-(4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'- trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-(3-tert.butoxycarbonylaminopropyl)- pyrrol-2-carbonsäureamid und Trifluoressigsäure in Dichlormethan. Ausbeute: quantitativPrepared analogously to Example 19c from N- (4'-methylbiphenyl-4-yl) methyl-4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1- (3-tert-butoxycarbonylaminopropyl) -pyrrole-2-carboxamide and trifluoroacetic acid in dichloromethane. Yield: quantitative
RrWert: 0.35 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak = 50 : 45 : 5)
Figure imgf000139_0001
Massenspektrum: (M-H)" = 609Rr value: 0.35 (silica gel, dichloromethane / ethanol / ammonia = 50: 45: 5)
Figure imgf000139_0001
Mass spectrum: (MH) " = 609
(M+H)+ = 611(M + H) + = 611
Beispiel 89Example 89
N-[4-(5-Dimethylaminopyridin-2-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-N- [4- (5-dimethylaminopyridine-2-yl) phenylmethyl] -4- (4'-trifluormethylbiphenyl-
2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid2-carbonylamino) -1-methyl-pyrrole-2-carboxamide
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- .Prepared analogously to Example 1d from 4- (4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonylamino) -.
1 -methyl-pyrrol-2-carbon säure, 4-(5-Dimethylamino-pyridin-2-y!)-bepzylamin, TBTU und N-Ethyl-diisopropylamin in. Dimethylformamid.1-methylpyrrole-2-carboxylic acid, 4- (5-dimethylaminopyridin-2-yl) -petylamine, TBTU and N-ethyl-diisopropylamine in. Dimethylformamide.
Ausbeute: 57 % der TheorieYield: 57% of theory
RrWert: 0.55 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)
Figure imgf000139_0002
Rr value: 0.55 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 19: 1)
Figure imgf000139_0002
Massenspektrum: (M-H)" = 596Mass spectrum: (MH) " = 596
(M+H)+ = 598(M + H) + = 598
(M+Na)+ = 620(M + Na) + = 620
Beispiel 90Example 90
N-[3-(Biphenyl-4-yl)-prop-2-inyl]-4-(4'-trifluormN- [3- (biphenyl-4-yl) -prop-2-ynyl] -4- (4'-trifluorm
1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid1-methyl-pyrrole-2-carboxamide
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)-Prepared analogously to Example 1d from 4- (4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonylamino) -
1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 3-(Biphenyl-4-yl)-prop-2-inylamin-trifluoracetat,1-methylpyrrole-2-carboxylic acid, 3- (biphenyl-4-yl) -prop-2-ynylamine trifluoroacetate,
TBTU und N-Ethyl-diisopropylamin in Dimethylformamid.TBTU and N-ethyl-diisopropylamine in dimethylformamide.
Ausbeute: 22 % der TheorieYield: 22% of theory
RrWert: 0.70 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) - 141 -Rr value: 0.70 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 9: 1) - 141 -
C35H26F3N3O2 (577.60)C 35 H 26 F 3 N 3 O 2 (577.60)
Massenspektrum: (M-H)" = 576Mass spectrum: (MH) " = 576
(M+H)+ = 578(M + H) + = 578
Beispiel 91Example 91
N-[3-(4-lsopropylphenyl)-prop-2-inyl]-4-(4'-trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)-N- [3- (4-isopropylphenyl) prop-2-ynyl] -4- (4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonylamino) -
1-methyl-imidazol-2-carbonsäureamid1-methyl-imidazol-2-carboxamide
Hergestellt analog Beispiel 11 aus 3-(4-lsopropylphenyl)-prop-2-inylamin und 4-(4,-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl-amino)-1-methyl-imidazol-2-carbonsäure in Dichlormethan unter Zusatz von Propanphosphonsäurecycloanhydrid und N-Methylmorpholin.Prepared analogously to Example 11 from 3- (4-isopropylphenyl) prop-2-ynyl-amine and 4- (4, -Trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl-amino) -1-methyl-imidazole-2-carboxylic acid in dichloromethane under addition of Propanphosphonsäurecycloanhydrid and N-methylmorpholine.
Ausbeute: 24 % der TheorieYield: 24% of theory
RrWert: 0.49 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) C-3iH27F3N4O2 (544.58) Massenspektrum: (M-H)" = 543 . : . .Rr value: 0.49 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 9: 1) C- 3 iH 27 F 3 N 4 O 2 (544.58) Mass spectrum: (MH) " = 543.:.
(M+Na)+ = 567(M + Na) + = 567
Beispiel 92Example 92
N-(4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-[2-(pyrrolidin-1-yl)phenyl-carbonyN- (4'-methylbiphenyl-4-yl) methyl-4- [2- (pyrrolidin-1-yl) phenyl-carbonyl
1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid1-methyl-pyrrole-2-carboxamide
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-[2-(Pyrrolidin-1-yl)-phenylcarbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 4'-Methyl-biphenyl-4-methylamin, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: 82 % der TheoriePrepared analogously to Example 1d from 4- [2- (pyrrolidin-1-yl) -phenylcarbonylamino] -1-methylpyrrole-2-carboxylic acid, 4'-methyl-biphenyl-4-methylamine, TBTU and N-ethyldiisopropylamine in dimethylformamide. Yield: 82% of theory
RrWert: 0.60 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) C31H32N4O2 (492.62) Massenspektrum: (M-H)" = 491Rr value: 0.60 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 9: 1) C 31 H 32 N 4 O 2 (492.62) Mass spectrum: (MH) " = 491
(M+Na)+ = 515 - 142 -(M + Na) + = 515 - 142 -
Beispiel 93Example 93
N-[5-(1 ,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-yl-carbonyl)-1-methyl-pyrrol-3-yl]-4'-trifluor- methylbiphenyl-2-carbonsäureamidN- [5- (1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolin-2-ylcarbonyl) -1-methylpyrrol-3-yl] -4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carboxylic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 1 ,2,3,4-Tetrahydroisochinolin, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: 70 % der TheoriePrepared analogously to Example 1d from 4- (4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonylamino) -1-methylpyrrole-2-carboxylic acid, 1, 2,3,4-tetrahydroisoquinoline, TBTU and N-ethyldiisopropylamine in dimethylformamide. Yield: 70% of theory
RrWert: 0.72 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
Figure imgf000141_0001
Massenspektrum: (M-H)" = 502Rr value: 0.72 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 9: 1)
Figure imgf000141_0001
Mass spectrum: (MH) " = 502
(M+H)+ = 504(M + H) + = 504
Beispiel 94 • < • Example 94 • < •
N-[5-(1 ,3-Dihydro-isoindol-2-yl-carbonyl)-1-methyl-pyrrol-3-yi]-4,-trifluormeth.yl- ■ . biphenyl-2-carbonsäureamidN- [5- (1, 3-dihydro-isoindol-2-yl-carbonyl) -1-methyl-pyrrol-3-yl] -4, -trifluormeth.yl- ■. biphenyl-2-carboxylic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 2,3-Dihydro-1 H-isoindol, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: 79 % der TheoriePrepared analogously to Example 1d from 4- (4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonylamino) -1-methylpyrrole-2-carboxylic acid, 2,3-dihydro-1H-isoindole, TBTU and N-ethyldiisopropylamine in dimethylformamide. Yield: 79% of theory
RrWert: 0.64 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)
Figure imgf000141_0002
Massenspektrum: (M-H)" = 488Rr value: 0.64 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 9: 1)
Figure imgf000141_0002
Mass spectrum: (MH) " = 488
(M+H)+ = 490(M + H) + = 490
(M+Na)+ = 512(M + Na) + = 512
Beispiel 95Example 95
N-(4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-[1-oxo-7-(4-trifluormethylphenyl)-1 ,3-dihydro- isoindol-2-yl]-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid - 143 -N- (4'-methylbiphenyl-4-yl) methyl-4- [1-oxo-7- (4-trifluoromethyl-phenyl) -1,3-dihydro-isoindol-2-yl] -1-methylpyrrole-2 carboxamide - 143 -
a. 3-Methyl-4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonsäuremethylestera. 3-methyl-4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonsäuremethylester
Ein Gemisch aus 1.1 g (4.58 mmol) 2-Brom-6-methyl-benzoesäuremethylester, 0.9 g (4.7 mmol) 4-(Trifluormethyl)-benzolboronsäure, 0.3 g (0.26 mmol) Tetrakis- triphenyl-phosphin-palladium(O) und 0.2 g (0.24 mmol) 2,2'-Bis-(diphenyl- phosphino)-1 ,1'-binaphthyl werden in 150 ml Dimethoxyethan vorgelegt, nach 10A mixture of 1.1 g (4.58 mmol) of methyl 2-bromo-6-methylbenzoate, 0.9 g (4.7 mmol) of 4- (trifluoromethyl) -benzeneboronic acid, 0.3 g (0.26 mmol) of tetrakis-triphenyl-phosphine-palladium (O) and 0.2 g (0.24 mmol) of 2,2'-bis (diphenylphosphino) -1, 1'-binaphthyl be submitted in 150 ml of dimethoxyethane, after 10
Minuten mit 7 ml (7 mmol) 1 molarer Natriumcarbonatlösung versetzt und anschließend 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand in Wasser/Dichlormethan verteilt, die vereinigten organischen7 minutes (7 mmol) of 1 molar sodium carbonate solution and then heated to reflux for 5 hours. The solvent is distilled off, the residue is distributed in water / dichloromethane, the combined organic
Extrakte getrocknet und an Kieselgel chromatographiert, wobei mitExtracts dried and chromatographed on silica gel, with
Essigester/Petrolether 95:5 eluiert wird.Essigester / petroleum ether 95: 5 is eluted.
Ausbeute: 1.1 g (83 % der Theorie),Yield: 1.1 g (83% of theory),
RrWert: 0.8 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 99:1 )
Figure imgf000142_0001
Rr value: 0.8 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 99: 1)
Figure imgf000142_0001
Massenspektrum: (M+Na)+ = 317 .Mass spectrum: (M + Na) + = 317.
b. 3-Brommethyl-4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonsäuremethyl-esterb. 3-bromomethyl-4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carboxylic acid methyl ester
0.5 g (1.7 mmol) 3-Methyl-4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbon-säuremethylester werden in 10 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und nach Zugabe von 0.45 g (2.57 mmol) N-Bromsuccinimid und 10 mg (0.06 mmol 2,2-Azoisobuttersäurenitril 70.5 g (1.7 mmol) of methyl 3-methyl-4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carboxylate are dissolved in 10 ml of carbon tetrachloride and, after addition of 0.45 g (2.57 mmol) of N-bromosuccinimide and 10 mg (0.06 mmol of 2,2-azoisobutyronitrile 7
Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das ausgefallene Succinimid wird abgesaugt und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Petrolether/Dichloremethan 8:2 eluiert wird.Heated to reflux. The precipitated succinimide is filtered off with suction and the filtrate is evaporated. The residue is chromatographed on silica gel, eluting with petroleum ether / dichloromethane 8: 2.
Ausbeute: 0.4 g (62 % der Theorie),Yield: 0.4 g (62% of theory),
RrWert: 0.45 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 9:1)Rr value: 0.45 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 9: 1)
C16H12BrF3θ2 (373.17)C 16 H 12 BrF 3 θ 2 (373.17)
Massenspektrum: M+ = 372/74 (Bromisotope)Mass spectrum: M + = 372/74 (bromine isotopes)
c. 4-[1-Oxo-7-(4-trifluormethylphenyl)-1 ,3-dihydro-isoindol-2-yl]-1-methyl-pyrrol-c. 4- [1-Oxo-7- (4-trifluoromethylphenyl) -1,3-dihydro-isoindol-2-yl] -1-methyl-pyrrole
2-carbonsäuremethylester2-carbonsäuremethylester
0.4 g (1.0 mmol) 3-Brommethyl-4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonsäuremethylester werden in 15 ml Acetonitril gelöst und nach Zugabe von 0.2 g (1.0 mmol) 4-Amino- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäuremethylester 3.5 Stunden bei 80°C gerührt. Das - 144 -0.4 g (1.0 mmol) of methyl 3-bromomethyl-4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carboxylate are dissolved in 15 ml of acetonitrile and after addition of 0.2 g (1.0 mmol) of methyl 4-amino-1-methylpyrrole-2-carboxylate for 3.5 hours 80 ° C stirred. The - 144 -
Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Petrolether/Essigester 85:15 und 75:25 eluiert wird.Solvent is distilled off and the residue is chromatographed on silica gel, eluting with petroleum ether / ethyl acetate 85:15 and 75:25.
Ausbeute: 0.2 g (43 % der Theorie),Yield: 0.2 g (43% of theory),
RrWert: 0.25 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 99:1)
Figure imgf000143_0001
Rr value: 0.25 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 99: 1)
Figure imgf000143_0001
Massenspektrum: (M-H)" = 413Mass spectrum: (MH) " = 413
(M+H)+ = 415(M + H) + = 415
(M+Na)+ = 437(M + Na) + = 437
d. 4-[1-Oxo-7-(4-trifluormethylphenyl)-1 ,3-dihydro-isoindol-2-yl]-1-methyl-pyrrol-d. 4- [1-Oxo-7- (4-trifluoromethylphenyl) -1,3-dihydro-isoindol-2-yl] -1-methyl-pyrrole
2-carbonsäure2-carboxylic acid
Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-[1-Oxo-7-(4-trifluormethylphenyl)-1 ,3-dihydro- isoindol-2-yl]-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäuremethylester und Natronlauge in Methanol.Prepared analogously to Example 1e from 4- [1-oxo-7- (4-trifluoromethylphenyl) -1,3-dihydro-isoindol-2-yl] -1-methylpyrrole-2-carboxylic acid methyl ester and sodium hydroxide in methanol.
Ausbeute: 85 % der TheorieYield: 85% of theory
RrWert: 0.35 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1 )Rr value: 0.35 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 19: 1)
C2iH15F3N2O3 (400.36)C 2 iH 15 F 3 N 2 O 3 (400.36)
Massenspektrum: (M-H)" = 399Mass spectrum: (MH) " = 399
(M+H)+ = 401(M + H) + = 401
(M+Na)+ = 423(M + Na) + = 423
e. N-(4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-[1-oxo-7-(4-trifluormethylphenyl)-1 ,3-dihydro- isoindol-2-yl]-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamide. N- (4'-methylbiphenyl-4-yl) methyl-4- [1-oxo-7- (4-trifluoromethyl-phenyl) -1,3-dihydro-isoindol-2-yl] -1-methylpyrrole-2 carboxamide
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-[1-Oxo-7-(4-trifluormethylphenyl)-1 ,3-dihydro- isoindol-2-yl]-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, C-(4'-Methyl-biphenyl-4-yl)methylamin, TBTU und N-Ethyl-diisopropylaminin Dimethylformamid.Prepared analogously to Example 1d from 4- [1-oxo-7- (4-trifluoromethylphenyl) -1,3-dihydroisoindol-2-yl] -1-methylpyrrole-2-carboxylic acid, C- (4'-methyl -biphenyl-4-yl) methylamine, TBTU and N-ethyl-diisopropylamine in dimethylformamide.
Ausbeute: 96 % der TheorieYield: 96% of theory
RrWert: 0.80 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) C35H28F3N3O2 (579.62) Massenspektrum: (M+H)+ = 580Rr value: 0.80 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 9: 1) C 35 H 28 F 3 N 3 O 2 (579.62) Mass spectrum: (M + H) + = 580
(M+Na)+ = 602 - 145 -(M + Na) + = 602 - 145 -
Beispiel 96Example 96
N-(4-Dimethylaminobutyl)-4-(4 τifluormethylbiphenyl-2-carbonyl- amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamidN- (4-Dimethylaminobutyl) -4- (4-fluoromethylbiphenyl-2-carbonyl-amino) -1-methyl-pyrrole-2-carboxylic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 1-Amino-4-(dimethylamino)-butan, 4-(4'-Trifluor- methylbiphenyl-2-carbonylamino)-1 -methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und Triethylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: 99 % der TheoriePrepared analogously to Example 1d from 1-amino-4- (dimethylamino) butane, 4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methylpyrrole-2-carboxylic acid, TBTU and triethylamine in dimethylformamide. Yield: 99% of theory
RrWert: 0.17 (Kieselgel; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 50:45:5) C26H29F3N4O2 (486.54) Massenspektrum: (M-H)" = 485Rr value: 0.17 (silica gel, ethyl acetate / ethanol / ammonia = 50: 45: 5) C 26 H 29 F 3 N 4 O 2 (486.54) Mass spectrum: (MH) " = 485
(M+H)+ = 487(M + H) + = 487
Beispiel 97Example 97
N-(4,-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-N- (4 , -methylbiphenyl-4-yl) methyl-4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -
1-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-pyrrol-2-carbonsäureamid1- (2-methoxycarbonyl-ethyl) -pyrrole-2-carboxamide
Hergestellt analog Beispiel 4a aus 4,-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonsäurechlorid,Prepared analogously to Example 4a in Figure 4, -Trifluormethylbiphenyl-2-carboxylic acid chloride,
N-(4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-amino-1-(2-methoxycarbonyl-ethyl)-pyrrol-2- carbonsäure und Triethylamin in Tetrahydrofuran.N- (4'-methylbiphenyl-4-yl) methyl-4-amino-1- (2-methoxycarbonyl-ethyl) -pyrrole-2-carboxylic acid and triethylamine in tetrahydrofuran.
Ausbeute: 80 % der TheorieYield: 80% of theory
RrWert: 0.60 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)Rr value: 0.60 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 9: 1)
C37H32F3N3O4 (639.68)C 37 H 32 F 3 N 3 O 4 (639.68)
Massenspektrum: (M+H)+ = 640Mass spectrum: (M + H) + = 640
Beispiel 98Example 98
N-(4-Hydroxycarbonylcyclohexylmethyl)-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2- carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamidN- (4-hydroxycarbonylcyclohexylmethyl) -4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methyl-pyrrole-2-carboxylic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 1a aus N-(4-MethoxycarbonylcycIohexylmethyl)-4-(4'- trifluormethylbiphenyl-2-carbonyIamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid und Natronlauge in Methanol. - 146 -Prepared analogously to Example 1a from N- (4-methoxycarbonylcyclohexylmethyl) -4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methylpyrrole-2-carboxylic acid amide and sodium hydroxide solution in methanol. - 146 -
Ausbeute: 88 % der TheorieYield: 88% of theory
RrWert: 0.91 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1) C28H28F3N3O4 (527.54) Massenspektrum: (M-H)- = 526R f value: 0.91 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) C 28 H 28 F 3 N 3 O 4 (527.54) Mass spectrum: (MH) - = 526
(M+H)+ = 528(M + H) + = 528
Beispiel 99Example 99
N-(4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-(4,-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-N- (4'-methylbiphenyl-4-yl) methyl-4- (4, -trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino) -
1-(2-hydroxycarbonylethyl)-pyrrol-2-carbonsäureamid1- (2-hydroxycarbonylethyl) pyrrole-2-carboxamide
Hergestellt analog Beispiel 1e aus N-(4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-trifluor- methylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-(2-methoxycarbonylethyl)-pyrrol-2-carbonsäure- amid und Natronlauge in Methanol.Prepared analogously to Example 1e from N- (4'-methylbiphenyl-4-yl) methyl-4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1- (2-methoxycarbonylethyl) -pyrrole-2-carboxylic acid amide and Sodium hydroxide solution in methanol.
Ausbeute: 62 % der TheorieYield: 62% of theory
RrWert: 0.30 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)Rr value: 0.30 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 9: 1)
C36H3oF3N3O4 (625.65)C 36 H 3 oF 3 N 3 O 4 (625.65)
Massenspektrum: (M-H)- = 624Mass spectrum: (M-H) - = 624
(M+H)+ = 626(M + H) + = 626
(M+Na)+ = 648(M + Na) + = 648
Beispiel 100Example 100
1-Methyl-2-[4-(piperidin-1-yl)methyl-piperidinocarbonyl]-4-(4,-trifluormethylbiphenyl-1-methyl-2- [4- (piperidin-1-yl) methyl-piperidinocarbonyl] -4- (4, -trifluormethylbiphenyl-
2-carbonylamino)-pyrrol2-carbonylamino) pyrrole
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(Piperidin-1-yl)methyl-piperidin, 4-(4'-Trifluor- methylbiphenyl-2-carbonylamino)-1 -methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und Triethylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: 96 % der TheoriePrepared analogously to Example 1d from 4- (piperidin-1-yl) methylpiperidine, 4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methylpyrrole-2-carboxylic acid, TBTU and triethylamine in dimethylformamide. Yield: 96% of theory
RrWert: 0.29 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1) C31H35F3N4O2 (552.64) Massenspektrum: (M-H)" = 551Rr value: 0.29 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 4: 1) C 31 H 35 F 3 N 4 O 2 (552.64) Mass spectrum: (MH) " = 551
(M+H)+ = 553 - 147 -(M + H) + = 553 - 147 -
Beispiel 101Example 101
2-[4-(N-Acetyl-N-methyl-aminomethyl)piperidinocarbonyl]-1-methyl-4-(4'-trifluor- methylbiphenyl-2-carbonylamino)-pyrrol2- [4- (N-acetyl-N-methylaminomethyl) piperidinocarbonyl] -1-methyl-4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -pyrrole
Hergestellt analog Beispiel 1d aus N-Methyl-N-(piperidin-4-yl)methyl-acetamid, 4- (4,-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und Triethylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: quantitativ C29H31F3N4O3 (540.59) Massenspektrum: (M-H)" = 539Prepared analogously to Example 1d from N-methyl-N- (piperidin-4-yl) methyl-acetamide, 4- (4, -Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methyl-pyrrole-2-carboxylic acid, TBTU and triethylamine in dimethylformamide , Yield: quantitative C 29 H 31 F 3 N 4 O 3 (540.59) Mass spectrum: (MH) '= 539
(M+H)+ = 541(M + H) + = 541
Beispiel 102Example 102
2-[7-(4-Cyano-phenoxy)-1 ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-ylcarbonyl]-1-methyl-4-(4'- trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-pyrrol2- [7- (4-Cyano-phenoxy) -1, 2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-ylcarbonyl] -1-methyl-4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -pyrrole
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 7-(4-Cyanophenoxy)-1 ,2,3,4- tetrahydroisochinolin,Prepared analogously to Example 1d from 7- (4-cyanophenoxy) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline,
4-(4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und Triethylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: 96 % der Theorie4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methylpyrrole-2-carboxylic acid, TBTU and triethylamine in dimethylformamide. Yield: 96% of theory
RrWert: 0.85 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 ) C36H27F3N4O3 (620.63) Massenspektrum: (M-H)" = 619R f value: 0.85 (silica gel; dichloromethane / ethanol = 9: 1) C 36 H 27 F 3 N 4 O 3 (620.63) Mass spectrum: (MH) '= 619
(M+H)+ = 621(M + H) + = 621
Beispiel 103Example 103
N-(4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)- 1-isopropyl-pyrrol-2-carbonsäureamid - 148 -N- (4'-methylbiphenyl-4-yl) methyl-4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-isopropylpyrrole-2-carboxylic acid amide - 148 -
a. 1 -lsopropyl-4-nitro-pyrrol-2-carbonsäureethylestera. 1-Isopropyl-4-nitro-pyrrole-2-carboxylic acid ethyl ester
0.5 g (2.7 mMol) 4-Nitropyrrol-2-carbonsäureethylester werden in 8 ml Dimethylformamid gelöst und nach portionsweiser Zugabe von 73 mg (3 mMol) Natirumhydrid 45 Minuten nachgerührt. Anschließend werden 0.29 ml (2.9 mMol) Isopropyliodid zugegeben und 12 Stunden nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei mit Dichlormethan eluiert wird. Ausbeute: 0.32 g (49 % der Theorie) RrWert: 0.7 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 99:1 )0.5 g (2.7 mmol) of ethyl 4-nitropyrrole-2-carboxylate are dissolved in 8 ml of dimethylformamide and, after the portionwise addition of 73 mg (3 mmol) of sodium hydride, stirred for 45 minutes. Subsequently, 0.29 ml (2.9 mmol) of isopropyl iodide are added and the mixture is stirred for a further 12 hours. The reaction mixture is diluted with water and extracted with dichloromethane. The combined organic extracts are dried and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel, eluting with dichloromethane. Yield: 0.32 g (49% of theory) R r value: 0.7 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 99: 1)
b. 4-Amino-1 -isopropyl-pyrrol-2-carbonsäureethylesterb. 4-Amino-1-isopropyl-pyrrole-2-carboxylic acid ethyl ester
0.32 g (1.4 mMol) 1-lsopropyl-4-nitro-pyrrol-2-carbonsäureethylester werden in 30 ml Ethanol gelöst und nach Zugabe von 0.15 g. Palladium auf Aktivkohle 10 % bei0.32 g (1.4 mmol) of ethyl 1-isopropyl-4-nitro-pyrrole-2-carboxylate are dissolved in 30 ml of ethanol and, after addition of 0.15 g. Palladium on activated carbon 10% at
Raumtemperatur mit Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und dieRoom temperature hydrogenated with hydrogen. The catalyst is filtered off and the
Lösung eingedampft.Solution evaporated.
Ausbeute: 0.26 g (94 % der Theorie)Yield: 0.26 g (94% of theory)
RrWert: 0.15 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 99:1 )Rr value: 0.15 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 99: 1)
c. 4-(4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-isopropyl-pyrrol-2-carbonsäure- ethylesterc. 4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-isopropyl-pyrrole-2-carboxylic acid ethyl ester
Hergestellt analog Beispiel 4a aus 4'-TrifluormethylbiphenyI-2-carbonsäurechlorid, 4-Amino-1-isopropyl-pyrrol-2-carbonsäureethylester und Triethylamin in Tetrahydrofuran.Prepared analogously to Example 4a from 4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carboxylic acid chloride, ethyl 4-amino-1-isopropylpyrrole-2-carboxylate and triethylamine in tetrahydrofuran.
Ausbeute: 65 % der TheorieYield: 65% of theory
RrWert: 0.75 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1)Rr value: 0.75 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 19: 1)
d. 4-(4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-isopropyl-pyrrol-2-carbonsäure Hergestellt analog Beispiel 1e aus 4-(4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1- isopropyl-pyrrol-2-carbonsäureethylester und Natronlauge in Methanol. Ausbeute: 80 % der Theorie - 149 -d. 4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-isopropylpyrrole-2-carboxylic acid Prepared analogously to Example 1e from ethyl 4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-isopropylpyrrole-2-carboxylate and Sodium hydroxide solution in methanol. Yield: 80% of theory - 149 -
RrWert: 0.4 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1 )Rr value: 0.4 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 19: 1)
e. N-(4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-e. N- (4'-methylbiphenyl-4-yl) methyl-4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -
1-isopropyl-pyrrol-2-carbonsäureamid1-isopropyl-pyrrol-2-carboxamide
Hergestellt analog Beispiel 1d aus (4'-Methylbiphenyl-4-yl)-methylamin, 4-(4'- Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-isopropyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und N-Ethyl-diisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: 94 % der TheoriePrepared analogously to Example 1d from (4'-methylbiphenyl-4-yl) -methylamine, 4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-isopropyl-pyrrole-2-carboxylic acid, TBTU and N-ethyl-diisopropylamine in dimethylformamide , Yield: 94% of theory
RrWert: 0.75 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 )
Figure imgf000148_0001
Massenspektrum: (M-H)" = 594Rr value: 0.75 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 9: 1)
Figure imgf000148_0001
Mass spectrum: (MH) " = 594
(M+H)+ = 596(M + H) + = 596
Beispiel 104Example 104
N-[3-(Biphenyl-4-yl)-propyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl- imidazol-2-carbonsäureamidN- [3- (biphenyl-4-yl) -propyl] -4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methyl-imidazole-2-carboxylic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 103b aus N-[3-(4-Biphenyl)-prop-2-inyl]-4-(4'- trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyI-imidazol-2-carbonsäureamid und Palladium auf Aktivkohle 10 % in Ethanol. Ausbeute: 99 % der Theorie RrWert: 0.5 (Kieselgel; Petrolether/Essigester = 1 :1) C34H29F3N4θ2 (582.63) Massenspektrum: (M-H)" = 581Prepared analogously to Example 103b from N- [3- (4-biphenyl) prop-2-ynyl] -4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methylimidazole-2-carboxamide and palladium on activated carbon 10 % in ethanol. Yield: 99% of theory Rr value: 0.5 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 1: 1) C 34 H 2 9 F 3 N 4 O 2 (582.63) Mass spectrum: (MH) " = 581
(M+H)+ = 583(M + H) + = 583
Beispiel 105Example 105
N-(Cyclohexylmethyl)-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl- pyrrol-2-carbonsäureamid - 150 -N- (Cyclohexylmethyl) -4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methylpyrrole-2-carboxylic acid amide - 150 -
Hergestellt analog Beispiel 1d aus (Aminomethyl)-cyclohexan, 4-(4'- Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und Triethylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: 99 % der Theorie RrWert: 0.7 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 )
Figure imgf000149_0001
Massenspektrum: (M-H)" = 482Prepared analogously to Example 1d from (aminomethyl) cyclohexane, 4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methylpyrrole-2-carboxylic acid, TBTU and triethylamine in dimethylformamide. Yield: 99% of theory Rr value: 0.7 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 9: 1)
Figure imgf000149_0001
Mass spectrum: (MH) " = 482
(M+H)+ = 484(M + H) + = 484
Beispiel 106Example 106
N-(4'-MethyIbiphenyl-4-yl)methyl-4-(2-phenoxyphenyl-carbonylam pyrrol-2-carbonsäureamidN- (4'-methylbiphenyl-4-yl) methyl-4- (2-phenoxyphenylcarbonylam pyrrole-2-carboxylic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 2-Phenoxybenzoesäure, N-(4'-Methylbiphenyl-4- yl)methyl-4-amino-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid, TBTU und N-Ethyldiisopropylamin in Dimethylformamid. Ausbeute: quantitativPrepared analogously to Example 1d from 2-phenoxybenzoic acid, N- (4'-methylbiphenyl-4-yl) methyl-4-amino-1-methylpyrrole-2-carboxamide, TBTU and N-ethyldiisopropylamine in dimethylformamide. Yield: quantitative
RrWert: 0.4 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1 ) C33H2gN3O3 (515.61 )Rr value: 0.4 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 19: 1) C 33 H 2 gN 3 O 3 (515.61)
Massenspektrum: (M+H)+ = 516Mass spectrum: (M + H) + = 516
(M+HCOO)- = 560(M + HCOO) - = 560
Beispiel 107Example 107
N-(4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-[2-(2-ph methyl-pyrrol-2-carbonsäureamidN- (4'-methylbiphenyl-4-yl) methyl-4- [2- (2-phmethylpyrrole-2-carboxamide
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 2-(2-Phenylethyl)benzoesäure, N-(4'-Prepared analogously to Example 1d from 2- (2-phenylethyl) benzoic acid, N- (4'-
Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-amino-1 -methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid, TBTU undMethylbiphenyl-4-yl) methyl-4-amino-1-methylpyrrole-2-carboxylic acid amide, TBTU and
N-Ethyl-diisopropylamin in Dimethylformamid.N-ethyl-diisopropylamine in dimethylformamide.
Ausbeute: quantitativYield: quantitative
RrWert: 0.5 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 19:1 )
Figure imgf000149_0002
- 151 -Rr value: 0.5 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 19: 1)
Figure imgf000149_0002
- 151 -
Massenspektrum: (M-H)- = 526Mass spectrum: (M-H) - = 526
(M+H)+ = 528(M + H) + = 528
Beispiel 108Example 108
N-[4-(tert.Butoxycarbonylaminomethyl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethyl-biphenyl-2- carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamidN- [4- (tert -butoxycarbonylaminomethyl) phenylmethyl] -4- (4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonylamino) -1-methyl-pyrrole-2-carboxylic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-tert.Butoxycarbonylaminomethyl-benzylamin,Prepared analogously to Example 1d from 4-tert.butoxycarbonylaminomethylbenzylamine,
4-(4'-Trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, TBTU und Triethylamin in Dimethylformamid.4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methylpyrrole-2-carboxylic acid, TBTU and triethylamine in dimethylformamide.
Ausbeute: 96 % der TheorieYield: 96% of theory
RrWert: 0.67 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)Rr value: 0.67 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 9: 1)
C33H33F3N4O4 (606.65)C 33 H 33 F 3 N 4 O 4 (606.65)
Massenspektrum: (M-H)- = 605Mass spectrum: (M-H) - = 605
(M+Na)+ = 629 ,(M + Na) + = 629,
Beispiel 109Example 109
N-(4-Aminomethyl)phenylmethyl-4-(4,-trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)-1- methyl-pyrrol-2-carbonsäureamidN- (4-aminomethyl) phenylmethyl-4- (4-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonylamino) -1-methyl-pyrrole-2-carboxamide
Hergestellt analog Beispiel 19c aus N-[4-(tert.ButoxycarbonylaminomethyI)- phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2- carbonsäureamid und Trifluoressigsäure in Dichlormethan. Ausbeute: quantitativPrepared analogously to Example 19c from N- [4- (tert-butoxycarbonylaminomethyl) phenylmethyl] -4- (4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonylamino) -1-methylpyrrole-2-carboxamide and trifluoroacetic acid in dichloromethane. Yield: quantitative
RrWert: 0. 7 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1 )
Figure imgf000150_0001
Massenspektrum: (M-H)- = 505Rr value: 0.7 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 4: 1)
Figure imgf000150_0001
Mass spectrum: (MH) - = 505
(M+H)+ = 507 - 152 -(M + H) + = 507 - 152 -
Beispiel 110Example 110
N-(4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-[3-methyl-2-(piperidin-1-yl)-phenyl-carbonyl- amino]-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamidN- (4'-methylbiphenyl-4-yl) methyl-4- [3-methyl-2- (piperidin-1-yl) -phenyl-carbonyl-amino] -1-methylpyrrole-2-carboxylic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 3-Methyl-2-(piperidin-1-yl)-benzoesäure, N-(4'-Prepared analogously to Example 1d from 3-methyl-2- (piperidin-1-yl) benzoic acid, N- (4'-
Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-amino-1-methyI-pyrrol-2-carbonsäureamid, TBTU undMethylbiphenyl-4-yl) methyl-4-amino-1-methylpyrrole-2-carboxylic acid amide, TBTU and
Triethylamin in Dimethylformamid.Triethylamine in dimethylformamide.
Ausbeute: 66 % der TheorieYield: 66% of theory
RrWert: 0.4 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 4:1)Rr value: 0.4 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 4: 1)
C33H36N402 (520.68)C 33 H 36 N 4 0 2 (520.68)
Massenspektrum: (M+H)+ = 521Mass spectrum: (M + H) + = 521
Beispiel 111Example 111
N-(4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-[2-(benzyiamino)-phenyl-carbonylamino]-N- (4'-methylbiphenyl-4-yl) methyl-4- [2- (benzyiamino) phenyl-carbonylamino] -
1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid = 1-methyl-pyrrole-2-carboxylic acid amide =
Hergestellt analog Beispiel 1d aus N-Benzylanthranilsäure, N-(4'-Methylbiphenyl-4- yl)methyl-4-amino-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid, TBTU und Triethylamin in Dimethylformamid . Ausbeute: 74 % der TheoriePrepared analogously to Example 1d from N-benzylanthranilic acid, N- (4'-methylbiphenyl-4-yl) methyl-4-amino-1-methylpyrrole-2-carboxylic acid amide, TBTU and triethylamine in dimethylformamide. Yield: 74% of theory
RrWert: 0.44 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 )
Figure imgf000151_0001
Massenspektrum: (M-H)- = 527Rr value: 0.44 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 9: 1)
Figure imgf000151_0001
Mass spectrum: (MH) - = 527
(M+H)+ = 529(M + H) + = 529
Beispiel 112Example 112
N-(4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-[2-(4- henylcarbonylamino]-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamidN- (4'-methylbiphenyl-4-yl) methyl-4- [2- (4-phenylcarbonylamino) -1-methylpyrrole-2-carboxylic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 2-(4-Methyl-phenylsulfonylamino)-benzoesäure, N-(4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-amino-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid, TBTU und Triethylamin in Dimethylformamid. - 153 -Prepared analogously to Example 1d from 2- (4-methylphenylsulfonylamino) benzoic acid, N- (4'-methylbiphenyl-4-yl) methyl-4-amino-1-methylpyrrole-2-carboxamide, TBTU and triethylamine in dimethylformamide , - 153 -
Ausbeute: 5 % der TheorieYield: 5% of theory
RrWert: 0.65 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1)Rr value: 0.65 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 9: 1)
C34H32N4O4S (592.72)C 34 H 32 N 4 O 4 S (592.72)
Massenspektrum: (M-H)" = 591Mass spectrum: (MH) " = 591
Beispiel 113Example 113
N-[4-(4-Propylpiperidino)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluorm amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure-amidN- [4- (4-Propylpiperidino) -phenylmethyl] -4- (4'-trifluoromino) -1-methylpyrrole-2-carboxylic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4,-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)-Prepared analogously to Example 1d from 4- (4-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonylamino) -
1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 4-(4-Propylpiperidino)-benzylamin, TBTU und1-methyl-pyrrole-2-carboxylic acid, 4- (4-propyl-piperidino) -benzylamine, TBTU and
Triethylamin in Tetrahydrofuran.Triethylamine in tetrahydrofuran.
Ausbeute: 100 % der TheorieYield: 100% of theory
RrWert: 0.80 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 )
Figure imgf000152_0001
Rr value: 0.80 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 9: 1)
Figure imgf000152_0001
Massenspektrum: (M+H)+ = 603Mass spectrum: (M + H) + = 603
Beispiel 114Example 114
Figure imgf000152_0002
Figure imgf000152_0002
N-{4-[4-(Pyrrolidin-1-yl)-piperidino]-phenylmethyl}-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2- carbonyl-amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure-amid - 154 -N- {4- [4- (Pyrrolidin-1-yl) -piperidino] -phenylmethyl} -4- (4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonyl-amino) -1-methylpyrrole-2-carboxylic acid amide - 154 -
Herstellbar analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 4-[4-(pyrrolidin-1-yl)-piperidino]-benzylamin, TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran.Preparable analogously to Example 1d from 4- (4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonylamino) -1-methyl-pyrrole-2-carboxylic acid, 4- [4- (pyrrolidin-1-yl) -piperidino] -benzylamine, TBTU and Triethylamine in tetrahydrofuran.
Beispiel 115Example 115
N-[4-(4-Phenylpiperidino)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl- amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure-amidN- [4- (4-phenylpiperidino) -phenylmethyl] -4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonyl-amino) -1-methylpyrrole-2-carboxylic acid amide
Herstellbar analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 4-(4-Phenylpiperidino)-benzylamin, TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran.Preparable analogously to Example 1d from 4- (4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonylamino) -1-methylpyrrole-2-carboxylic acid, 4- (4-phenylpiperidino) -benzylamine, TBTU and triethylamine in tetrahydrofuran.
Beispiel 116Example 116
Figure imgf000153_0001
Figure imgf000153_0001
N-{4-[4-(4-Methyl-4-H-[1 ,2,4]triazol-3-yl)-piperidino]-ph methylbiphenyl-2-carbonyl-amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure-amid Herstellbar analog Beispiel 1d aus 4-(4'-TrifluormethyI-biphenyl-2-carbonylamino)- 1 -methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 4-[4-(4-Methyl-4-H-[1 ,2,4]triazol-3-yl)-piperidino]- benzylamin, TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran.N- {4- [4- (4-methyl-4-H- [1,2,4] triazol-3-yl) -piperidino] -ph-methylbiphenyl-2-carbonyl-amino) -1-methyl-pyrrole 2-carboxylic acid amide Preparable analogously to Example 1d from 4- (4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonylamino) -1-methylpyrrole-2-carboxylic acid, 4- [4- (4-methyl-4-H- 1, 2,4] triazol-3-yl) piperidino] benzylamine, TBTU and triethylamine in tetrahydrofuran.
Beispiel 117 - 155 -Example 117 - 155 -
N-[4-(4,4-Dimethylpiperidino)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl- amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure-amidN- [4- (4,4-Dimethylpiperidino) -phenylmethyl] -4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonyl-amino) -1-methylpyrrole-2-carboxylic acid amide
Herstellbar analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 4-(4,4-Dimethylpiperidino)-benzylamin, TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran.Preparable analogously to Example 1d from 4- (4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonylamino) -1-methylpyrrole-2-carboxylic acid, 4- (4,4-dimethylpiperidino) -benzylamine, TBTU and triethylamine in tetrahydrofuran.
Beispiel 118Example 118
N-{4-[4-(4-Methylphenyl)piperidino]-phenylmethyl}-4-(4,-trifluormethylbiphenyl-2- carbonyl-amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure-amidN- {4- [4- (4-methylphenyl) piperidino] -phenyl-methyl} -4- (4, -trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl-amino) -1-methyl-pyrrole-2-carboxylic acid amide
Herstellbar analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1 -methyl-pyrrol-2-carbonsäure, 4-[4-(4-Methylphenyl)piperidino]-benzylamin, TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran.Preparable analogously to Example 1d from 4- (4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonylamino) -1-methyl-pyrrole-2-carboxylic acid, 4- [4- (4-methylphenyl) -piperidino] -benzylamine, TBTU and triethylamine in tetrahydrofuran ,
Beispiel 119Example 119
(S)-N-[1-(Naphth-2-yl)-ethyl]-4-(4,-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl- pyrrol-2-carbonsäureamid(S) -N- [1- (naphth-2-yl) ethyl] -4- (4, -trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methyl-pyrrole-2-carboxamide
Herstellbar analog Beispiel 1d aus 4-(4,-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyI-pyrrol-2-carbonsäure, (S)-1-(Naphth-2-yl)-ethylamin, TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran.Be prepared analogously to Example 1d from 4- (4-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonylamino) - 1-methyl-pyrrole-2-carboxylic acid, (S) -1- (naphth-2-yl) -ethylamine, TBTU and triethylamine in tetrahydrofuran.
Beispiel 120Example 120
(R)-N-[1-(Naphth-2-yl)-ethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl- pyrrol-2-carbonsäureamid(R) -N- [1- (Naphth-2-yl) -ethyl] -4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methyl-pyrrole-2-carboxylic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, (R)-1-(Naphth-2-yl)-ethylamin, TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran. Ausbeute: 98 % der Theorie RrWert: 0.79 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 ) - 156 -Prepared analogously to Example 1d from 4- (4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonylamino) -1-methyl-pyrrole-2-carboxylic acid, (R) -1- (naphth-2-yl) -ethylamine, TBTU and triethylamine in tetrahydrofuran. Yield: 98% of theory Rr value: 0.79 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 9: 1) - 156 -
C32H26CIF3N3O2 (541.58) Massenspektrum: (M-H)" = 540C 32 H 26 CIF 3 N 3 O 2 (541.58) Mass spectrum: (MH) " = 540
(M+H)+ = 542(M + H) + = 542
(M+HCOO)- = 586(M + HCOO) - = 586
Beispiel 121 (entspricht enantiomerenreinem Bsp.80)Example 121 (corresponds to enantiomerically pure example 80)
(S)-N-[1-(4-Chlorphenyl)-ethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1- methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid(S) -N- [1- (4-Chloro-phenyl) -ethyl] -4- (4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonyl-amino) -1-methyl-pyrrole-2-carboxylic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, (R)-1-(4-Chlorphenyl)-ethylamin, TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran. Ausbeute: 77 % der TheoriePrepared analogously to Example 1d from 4- (4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonylamino) -1-methylpyrrole-2-carboxylic acid, (R) -1- (4-chlorophenyl) -ethylamine, TBTU and triethylamine in tetrahydrofuran. Yield: 77% of theory
RrWert: 0.83 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 ) C28H23CIF3N3θ2 (525.96)Rr value: 0.83 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 9: 1) C 28 H 23 CIF 3 N 3 O 2 (525.96)
Massenspektrum: (M-H)" = 524/26 (Chlorisotope) (M+H)+ = 526/28 (Chlorisotope)Mass spectrum: (MH) " = 524/26 (chloroisotopes) (M + H) + = 526/28 (chloroisotopes)
Beispiel 122 (entspricht enantiomerenreinem Bsp.80)Example 122 (corresponds to enantiomerically pure example 80)
(R)-N-[1-(4-Chlorphenyl)-ethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1- methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid(R) -N- [1- (4-Chloro-phenyl) -ethyl] -4- (4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonyl-amino) -1-methyl-pyrrole-2-carboxylic acid amide
Hergestellt analog Beispiel 1d aus 4-(4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure, (S)-1-(4-Chlorphenyl)-ethylamin, TBTU und Triethylamin in Tetrahydrofuran. Ausbeute: 56 % der TheoriePrepared analogously to Example 1d from 4- (4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonylamino) -1-methyl-pyrrole-2-carboxylic acid, (S) -1- (4-chlorophenyl) -ethylamine, TBTU and triethylamine in tetrahydrofuran. Yield: 56% of theory
RrWert: 0.82 (Kieselgel; Dichlormethan/Ethanol = 9:1 ) C28H23CIF3N3θ2 (525.96)Rr value: 0.82 (silica gel, dichloromethane / ethanol = 9: 1) C 28 H 23 CIF 3 N 3 θ 2 (525.96)
Massenspektrum: (M-H)" = 524/26 (Chlorisotope) (M+H)+ = 526/28 (Chlorisotope) - 157 -Mass spectrum: (MH) " = 524/26 (chloroisotopes) (M + H) + = 526/28 (chloroisotopes) - 157 -
Beispiel 123Example 123
Tabletten mit 5 mg Wirkstoff pro TabletteTablets containing 5 mg of active ingredient per tablet
Zusammensetzung:Composition:
Wirkstoff 5.0 mgActive ingredient 5.0 mg
Lactose-monohydrat 70.8 mgLactose monohydrate 70.8 mg
Mikrokristalline Cellulose 40.0 mgMicrocrystalline cellulose 40.0 mg
Carboxymethylcellulose-Natrium, unlöslich quervernetzt 3.0 mg Magnesiumstearat 1.2 mgCarboxymethylcellulose sodium, insoluble cross-linked 3.0 mg Magnesium stearate 1.2 mg
Herstellung:production:
Der Wirkstoff wird für 15 Minuten zusammen mit Lactose-monohydrat, mikrokristal-- linerCellulose und Carboxymethylcellulose-Natrium in einem geeigneten Diffusionsmischer gemischt. Magnesiumstearat wird zugesetzt und für weitere 3 Minuten mit den übrigen Stoffen vermischt.The active ingredient is mixed for 15 minutes together with lactose monohydrate, microcrystalline cellulose, and carboxymethylcellulose sodium in a suitable diffusion mixer. Magnesium stearate is added and mixed with the remaining materials for a further 3 minutes.
Die fertige Mischung wird auf einer Tablettenpresse zu runden, flachen Tabletten mit Facette verpreßt. Durchmesser der Tablette: 7 mm Gewicht einer Tablette: 120 mg The finished mixture is pressed on a tablet press into round, flat tablets with facet. Diameter of the tablet: 7 mm Weight of one tablet: 120 mg
- 158 -- 158 -
Beispiel 124Example 124
Kapseln mit 50 mg Wirkstoff pro KapselCapsules containing 50 mg of active ingredient per capsule
Zusammensetzung:Composition:
Wirkstoff 50.0 mgActive ingredient 50.0 mg
Lactose-monohydrat 130.0 mgLactose monohydrate 130.0 mg
Maisstärke 65.0 mgCornstarch 65.0 mg
Siliciumdioxid hochdispers 2.5 mgSilica fumed 2.5 mg
Magnesiumstearat 2.5 mgMagnesium stearate 2.5 mg
Herstellungmanufacturing
Eine Stärkepaste wird hergestellt, indem ein TeiS der Maisstärke mit einer geeigneten Menge heißen Wassers angequollen wird. Die Paste läßt man danach auf Zimmertemperatur abkühlen.A starch paste is made by swelling a portion of the corn starch with an appropriate amount of hot water. The paste is then allowed to cool to room temperature.
Der Wirkstoff wird in einem geeigneten Mischer mit Lactose-monohydrat und Maisstärke für 15 Minuten vorgemischt. Die Stärkepaste wird zugefügt und die Mischung wird ausreichend mit Wasser versetzt, um eine homogene feuchte Masse zu erhalten. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1.6 mm gegeben. Das gesiebte Granulat wird auf Horden bei etwa 55°C für 12 Stunden getrocknet.The active ingredient is premixed in a suitable mixer with lactose monohydrate and corn starch for 15 minutes. The starch paste is added and the mixture is sufficiently mixed with water to obtain a homogeneous wet mass. The wet mass is passed through a sieve with a mesh size of 1.6 mm. The sieved granules are dried on trays at about 55 ° C for 12 hours.
Das getrocknete Granulat wird danach durch Siebe mit den Maschenweiten 1.2 und 0.8 mm gegeben. Hochdisperses Silicium wird in einem geeigneten Mischer in 3 Minuten mit dem Granulat vermischt. Danach wird Magnesiumstearat zugesetzt und für weitere 3 Minuten gemischt.The dried granules are then passed through sieves with mesh sizes 1.2 and 0.8 mm. Highly dispersed silicon is mixed in a suitable mixer in 3 minutes with the granules. Thereafter, magnesium stearate is added and mixed for a further 3 minutes.
Die fertige Mischung wird mit Hilfe einer Kapselfüllmaschine in leere Kapselhüllen aus Hartgelatine der Größe 1 gefüllt. - 159 -The finished mixture is filled with the aid of a capsule filling machine into empty capsule capsules of size 1 gelatin. - 159 -
Beispiel 125Example 125
Tabletten mit 200 mg Wirkstoff pro TabletteTablets containing 200 mg of active ingredient per tablet
Zusammensetzung:Composition:
Wirkstoff 200.0 mgActive ingredient 200.0 mg
Lactose-mMonohydrat 167.0 mgLactose-monohydrate 167.0 mg
Microkristalline Cellulose 80.0 mgMicrocrystalline cellulose 80.0 mg
Hydroxypropyl-methylcellulose, Typ 2910 10.0 mgHydroxypropyl methylcellulose, Type 2910 10.0 mg
Poly-1-vinyl-2-pyrrolidon, unlöslich quervernetzt 20.0 mgPoly-1-vinyl-2-pyrrolidone, insoluble cross-linked 20.0 mg
Magnesiumstearat 3.0 mgMagnesium stearate 3.0 mg
Herstellung:production:
HPMC wird in heißem Wässer dispergiert. Die Mischung ergibt nach dem Abkühlen eine klare Lösung.HPMC is dispersed in hot water. The mixture gives a clear solution after cooling.
Der Wirkstoff wird in einem geeigneten Mischer für 5 Minuten mit Lactose Monohydrat und mikrokristalliner Cellulose vorgemischt. Die HPMC- Lösung wird hinzugefügt und das Mischen fortgesetzt bis eine homogene feuchte Masse erhalten wird. Die feuchte Masse wird durch ein Sieb mit der Maschenweite 1.6 mm gegeben. Das gesiebte Granulat wird auf Horden bei etwa 55°C für 12 Stunden getrocknet.The active ingredient is premixed in a suitable mixer for 5 minutes with lactose monohydrate and microcrystalline cellulose. The HPMC solution is added and mixing continued until a homogeneous wet mass is obtained. The moist mass is passed through a sieve with a mesh size of 1.6 mm. The sieved granules are dried on trays at about 55 ° C for 12 hours.
Das getrocknete Granulat wird danach durch Siebe der Maschenweite 1.2 und 0.8 mm gegeben. Poly-1-vinyl-2-pyrrolidon wird in einem geeigneten Mischer für 3 Minuten mit dem Granulat vermischt. Danach wird Magnesiumstearat zugesetzt und für weitere 3 Minuten gemischt.The dried granules are then passed through sieves of mesh size 1.2 and 0.8 mm. Poly-1-vinyl-2-pyrrolidone is mixed in a suitable mixer for 3 minutes with the granules. Thereafter, magnesium stearate is added and mixed for a further 3 minutes.
Die fertige Mischung wird auf einer Tablettenpresse zu oblongförmigen Tabletten verpreßt (16.2 x 7.9 mm). Gewicht einer Tablette: 480 mg The finished mixture is pressed on a tablet press to oblong-shaped tablets (16.2 x 7.9 mm). Weight of one tablet: 480 mg

Claims

- 160 -Patentansprüche - 160 patent claims
1. Verwendung eines Fibrats zur Senkung der Lebertoxizitat von MTP-inhibitoren.1. Use of a fibrate to reduce the liver toxicity of MTP inhibitors.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1 , wobei das Fibrat aus der Gruppe bestehend aus Bezafibrat,2. Use according to claim 1, wherein the fibrate is selected from the group consisting of bezafibrate,
Ciprofibrat, Clofibrat, Fenofibrat und Gemfibrozil ausgewählt ist.Ciprofibrate, clofibrate, fenofibrate and gemfibrozil.
3. Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei der MTP-Inhibitor eine Verbindung der allgemeinen Formel I3. Use according to claim 1 or 2, wherein the MTP inhibitor is a compound of general formula I.
Figure imgf000159_0001
Figure imgf000159_0001
in derin the
Xi die Gruppe CR1,Xi is the group CR 1 ,
X2 die Gruppe CR2,X 2 is the group CR 2 ,
X3 die Gruppe CR3 undX 3 the group CR 3 and
X4 die Gruppe CR4 oder - 161 -X 4 is the group CR 4 or - 161 -
eine oder zwei der Gruppen Xi bis X4 jeweils ein Stickstoffatom und die restlichen der Gruppen Xi bis X4 drei oder zwei der Gruppen CR1 bis CR4,one or two of the groups Xi to X 4 each represent a nitrogen atom and the remaining of the groups Xi to X 4 three or two of the groups CR 1 to CR 4 ,
wobei R1, R2, R3 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom oderwherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 each represent a hydrogen atom or
eine oder zwei der Gruppen R1 bis R4 unabhängig voneinander jeweils ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Cι-3-Alkylgruppe, eine Trifluormethyl-, Hydroxy-, Cι_3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino- oder Di- (d-3-alkyl)-aminogruppe darstellen und die restlichen der Gruppen R1 bis R4 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten,one or two of the groups R 1 to R 4, independently of one another, each represent a fluorine, chlorine or bromine atom, a C 1-3 -alkyl group, a trifluoromethyl, hydroxy, C 1-3 -alkoxy, trifluoromethoxy, amino, C 1 -C 4 -alkyl, Represent 3- alkylamino or di- (d- 3 -alkyl) -amino group and the remaining of the groups R 1 to R 4 each represent a hydrogen atom,
wobei R4 zusätzlich zusammen mit R5 die Bedeutung einer -(CH2)n-Brücke annehmen kann, in der n die Zahl 1 , 2 oder 3 darstellt, undwherein R 4 may additionally together with R 5 have the meaning of a - (CH 2 ) n bridge, in which n represents the number 1, 2 or 3, and
Aa eine Bindung, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine -NH-, -N(Cι.3-Alky!)-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder Carbonylgruppe,A a is a bond, an oxygen or sulfur atom, an -NH-, -N (-C 3 -alkyl), sulfinyl, sulfonyl or carbonyl group,
eine der Gruppen -CH2-, -(CH2)2-, -CH=CH-, -C≡C-, -OCH2-, -CH2O-, -NH-CH2-, -CH2-NH-, -NH-CO-, -CO-NH-, -NH-SO2- oder -SO2-NH-,one of the groups -CH 2 -, - (CH 2 ) 2 -, -CH = CH-, -C≡C-, -OCH 2 -, -CH 2 O-, -NH-CH 2 -, -CH 2 - NH, -NH-CO-, -CO-NH-, -NH-SO 2 - or -SO 2 -NH-,
in denen ein an ein Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom oder/und ein an ein Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom jeweils durch eine Cι-3-Alkylgruppe ersetzt sein können und wobei ein Heteroatom der Gruppe Aa nicht mit einem Stickstoffatom einer 5-gliedrigen Heteroarylgruppe der Gruppe Ra verknüpft ist,in which A bonded to a carbon atom of hydrogen atom or / and bound to a nitrogen atom hydrogen atom may each be replaced by a Cι -3 alkyl group, and wherein not linked a hetero atom of the group A a to a nitrogen atom of a 5-membered heteroaryl group the group R a is
Ra eine Phenyl-, 1 -Naphthyl- oder 2-Naphthylgruppe,R a represents a phenyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl group,
eine über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebundene 5-gliedrige Heteroarylgruppe, die - 162 -a 5-membered heteroaryl group bonded via a carbon or nitrogen atom, the - 162 -
eine gegebenenfalls durch eine d.4-Alkyl- oder Cι-4-Alkylcarbonylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,an optionally by a d. 4 alkyl or Cι -4 alkylcarbonyl group substituted imino group, an oxygen or sulfur atom,
eine gegebenenfalls durch eine Cι- -Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oderan optionally substituted by a Cι- alkyl group imino group or an oxygen or sulfur atom and additionally a nitrogen atom or
eine gegebenenfalls durch eine Cι-4-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oderan optionally by a Cι- 4 alkyl substituted imino group and two nitrogen atoms, or
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,contains an oxygen or sulfur atom and two nitrogen atoms,
eine 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält,a 6-membered heteroaryl group containing one or two nitrogen atoms,
wobei an die vorstehend erwähnten 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann und die so gebildeten bicyclischen Heteroarylgruppen über den heteroaromatischen oder carbocyclischen Teil gebunden sein können undwherein to the above-mentioned 5- or 6-membered heteroaryl groups via two adjacent carbon atoms, a phenyl ring may be fused and the bicyclic heteroaryl groups thus formed may be bonded via the heteroaromatic or carbocyclic moiety and
wobei die vorstehend genannten Phenyl- und Naphthylgruppen sowie die mono- und bicyclischen Heteroarylreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chloroder Bromatom, durch eine Cι- -Alkylgruppe, durch eine C3_7-Cycloalkyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Hydroxy-, Cι.3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι_3-AlkyIamino-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-, Acetylamino-, N-(Cι-3-Alkyl)- acetylamino-, Propionylamino-, N-(Cι-3-Alkyl)-propionylamino-, Acetyl-, Propionyl-, Cι-3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, d-3-Alkylamino-carbonyl-, Di-(Cι- -alkyl)amino-carbonyl- oder Cyanogruppe monosubstituiert oder, mit Ausnahme von mehr als zwei Heteroatome enthaltenden 5-gliedrigen Heteroarylresten, durch die vorstehend genannten Substituenten auch disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,wherein the phenyl and naphthyl groups as well as the above-mentioned mono- and bicyclic heteroaryl groups in the carbon skeleton by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a Cι- alkyl group, by a C 3 _ 7 cycloalkyl, trifluoromethyl, phenyl, hydroxy , Cι. 3 alkoxy, trifluoromethoxy, amino, Cι_ 3 -AlkyIamino-, di- (Cι -3 alkyl) amino, acetylamino, N- (Cι -3 alkyl) - acetylamino, propionylamino, N- (Cι -3 alkyl) -propionylamino-, acetyl, propionyl, Cι -3 alkoxy-carbonyl, aminocarbonyl, d-3-alkylamino-carbonyl, di- (Cι- alkyl) amino-carbonyl or cyano group monosubstituted or, with the exception of more than two heteroatoms containing 5-membered heteroaryl radicals, by the abovementioned substituents may also be disubstituted, wherein the substituents may be the same or different,
eine C3-7-Cycloalkylgruppe, wobei - 163 -a C 3-7 cycloalkyl group, wherein - 163 -
jeweils die Methylengruppe in 4-Stellung eines 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyl- rests durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine Cι-5-Alkyl-, Phenyl-, Cι-4-Alkyl-carbonyl-, d-4-Alkoxy-carbonyl-, Cι-3-Alkyl-aminocarbonyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann,in each case the methylene group in the 4 position of a 6- or 7-membered cycloalkyl moiety by an oxygen or sulfur atom, by a sulphinyl or sulphonyl group or by an optionally substituted by a Cι -5 alkyl, phenyl, Cι- 4 - alkyl-carbonyl, d-4 alkoxy-carbonyl, aminocarbonyl Cι- alkyl-3 or di- (Cι -3 alkyl) aminocarbonyl group substituted imino group may be replaced,
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in dera 4- to 7-membered cycloalkyleneimino group in which
der Cycloalkylenteil mit einem Phenylring kondensiert sein kann oderthe cycloalkyl part may be condensed with a phenyl ring or
ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine Cι_3-Alkylgruppe ersetzt sein können oder/undone or two hydrogen atoms may each be replaced by a Cι_ 3 alkyl group and / or
jeweils die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-güedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine Hydroxycarbonyl-, Cι-3-Alkoxycarbonyl-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyI)amino-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylamino- carbonyl-, Di-(Cι_3-alkyI)-aminocarbonyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylaminogruppe substituiert oderin each case the methylene group in position 4 of a 6- or 7-güedrigen cycloalkyleneimino by a hydroxycarbonyl, Cι -3 alkoxycarbonyl, amino, Cι -3 alkylamino, di- (Cι -3 -alkyI) amino, aminocarbonyl C 1 -C 3 -alkylamino-carbonyl, di- (C 1 -C 3 -alkyl) -aminocarbonyl or phenyl-C 1 -C 3 -alkylamino group substituted or
durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine Cι.5-Alkyl-, Phenyl-, d-4-AI- kyl-carbonyl-, d-4-Alkoxy-carbonyl-, Cι-3-Alkyl-aminocarbonyl- oder Di-(Cι_3-al- kyl)-aminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann oderby an oxygen or sulfur atom, by a sulfinyl or sulfonyl group or by an optionally by a -C. 5- alkyl, phenyl, d- 4 -alkyl-carbonyl, d- 4 -alkoxycarbonyl, C 3 -alkyl-aminocarbonyl or di- (Cι_ 3 -alkyl) -aminocarbonyl substituted Imino group can be replaced or
in einer 5-, 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -CH2- Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann oder eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -(CH2)2- Gruppe durch eine -CO-NR8- Gruppe ersetzt sein kann oder eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -(CH2)3- Gruppe durch eine -CO-NR8-CO- Gruppe ersetzt sein kann, - 164 -in a 5-, 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group, a -CH 2 - group linked to the imino nitrogen atom may be replaced by a carbonyl group or a - (CH 2 ) 2 - group linked to the imino nitrogen atom by a -CO-NR 8 - Group may be replaced or an imino nitrogen atom linked - (CH 2 ) 3 - group may be replaced by a -CO-NR 8 -CO- group, - 164 -
wobei R8 ein Wasserstoffatom oder eine Cι.3-Alkylgruppe darstellt,wherein R 8 is a hydrogen atom or a -C. Represents 3- alkyl group,
R5 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-5-Alkylgruppe,R 5 is a hydrogen atom or a Cι -5 alkyl group,
Het eine über zwei Kohlenstoffatome oder, sofern Het eine 2-bindige Pyrrolgruppe bedeutet, auch über ein Kohlenstoff- und das Imino-Stickstoffatom, wobei letzteres mit der benachbarten Carbonylgruppe in Formel (I) verknüpft ist, gebundene 5-gliedrige Heteroarylengruppe, dieHet one over two carbon atoms or, if Het is a 2-membered pyrrole group, via a carbon and the imino nitrogen atom, the latter being linked to the adjacent carbonyl group in formula (I), bonded 5-membered heteroarylene, the
eine durch die Gruppe R9 substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom odera substituted by the group R 9 imino group, an oxygen or sulfur atom or
eine durch die Gruppe R9 substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom,an imino group substituted by the group R 9 or an oxygen or sulfur atom and additionally a nitrogen atom,
wobei R9 ein Wasserstoffatom, eine d-5-Alkylgruppe, eine terminal durch eine Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι_3-alkyl)-amino- oder d-5-Alkoxy- carbonyl-aminogruppe substituierte -C2-3-Alkylgruppe, eine Carboxy-Cι_3-alkyl-, Cι-3-Alkoxy-carbonyl-Cι-3-alkyl-, Phenyl-, Phenyl- Cι-3-alkyl-, Cι-5-Alkylcarbonyl- oder Phenylcarbonylgruppe bedeutet oder R9 zusammen mit Rδ eine -(CH2 Brücke darstellt, in der p die Zahl 2 oder 3 bedeutet,wherein R 9 is a hydrogen atom, a C 5 alkyl group, a terminal by an amino, Cι -3 alkylamino, di- (3 Cι_ -alkyl) -amino or C 5 alkoxy carbonyl-amino group substituted - C 2 - 3 alkyl group, a carboxy-3 Cι_ alkyl, Cι -3 alkoxy-carbonyl-Cι -3 alkyl, phenyl, phenyl-Cι alkyl -3, -5 alkylcarbonyl or Cι Phenylcarbonyl group or R 9 together with R δ represents a - (CH 2 bridge in which p denotes the number 2 or 3,
oder eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oderor an imino group optionally substituted by a C 1-3 -alkyl group and two nitrogen atoms or
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,contains an oxygen or sulfur atom and two nitrogen atoms,
oder eine 6-gliedrige Heteroarylengruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält, - 165 -or a 6-membered heteroarylene group containing one or two nitrogen atoms, - 165 -
wobei die vorstehend genannten Heteroarylenreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-5-Alkylgruppe, durch eine C3-7-Cycloalkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, d-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-, Acetylamino-, N-(Cι-3-Alkyl)- acetylamino, Propionylamino-, N-(Cι-3-Alkyl)-propionylamino-, Acetyl-, Propionyl-, Benzoyl-, Cι-3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylamino-carbonyl- Di-(Cι-3-alkyl)amino-carbonyl- oder Cyanogruppe monosubstituiert oder, mit Ausnahme von mehr als ein Heteroatom enthaltenden 5-gliedrigen monocyclischen Heteroarylresten, durch die vorstehend genannten Substituenten auch disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,wherein the aforementioned heteroarylene in the carbon skeleton by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a Cι- 5 alkyl group, by a C 3-7 cycloalkyl, trifluoromethyl, hydroxy d, -3 alkoxy, trifluoromethoxy , amino, Cι- 3 alkylamino, di- (3 Cι- alkyl) amino, acetylamino, N- (3 Cι- alkyl) - acetylamino, propionylamino, N- (Cι -3 alkyl) -propionylamino-, acetyl, propionyl, benzoyl, Cι -3 alkoxy-carbonyl, aminocarbonyl, Cι -3 alkylamino-carbonyl di- (Cι -3 alkyl) amino-carbonyl or cyano group monosubstituted or with the exception of more than one heteroatom-containing 5-membered monocyclic heteroaryl radicals, by the abovementioned substituents may also be disubstituted, where the substituents may be identical or different,
R6 ein Wasserstoffatom oder eine d-β-Alkylgruppe,R 6 is a hydrogen atom or a d-β-alkyl group,
R7 eine Cι-9-A!kylgruppe,R 7 is a Cι -9 -A kylgruppe!,
eine geradkettige oder verzweigte, einfach, zweifach oder dreifach ungesättigte C3-9-Alkenyl- oder C3-9-Alkinylgruppe, wobei die Mehrfachbindungen von der Stickstoff-Kohlenstoff-Bindung isoliert sind,a straight-chain or branched, mono-, di- or triunsaturated C 3-9 -alkenyl or C 3-9 -alkynyl group, the multiple bonds being isolated from the nitrogen-carbon bond,
eine geradkettige C2-6-Alkylgruppe, die terminal durch eine Amino-, Cι.3-Alky(amino- oder Di-(C1-3-alkyl)-aminogruppe substituiert ist,a straight-chain C 2-6 alkyl group terminally through an amino, -C. 3- alkyl (amino or di (C 1-3 -alkyl) -amino group is substituted,
eine durch einen C3-7-Cycloalkylrest substituierte Cι-6-Alkylgruppe, wobeia substituted by a C 3-7 cycloalkyl Cι- 6 alkyl group, wherein
ein Wasserstoffatom in 3-Stellung des Cyclopentylrestes und in 4-Stellung eines 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkylrestes jeweils durch eine Hydroxy-, Hydroxy-Cι-3- alkyl, d-5-Alkoxy-, Cι-5-Alkoxy-d-3-alkyl, Phenyl-Cι_3-alkoxy-Cι.3-alkyl, Amino-, Cι-5-Alkylamino-, Di-(Cι-5-alkyl)amino-, Phenyl-Cι.3-aIkylamino-, d-5-Alkyl- carbonylamino-, Benzoylamino-, Amino-Cι.3-alkyl, Cι_3-Alkylamino-Cι-3-alkyl, Di-(Cι-3-alkyl)amino-Cι-3-alkyl, Phenyl-Cι.3-alkylamino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkyl- carbonylamino-Cι-3-alkyl-, Benzoylamino-C1-3-alkyl-, Phenylamino-carbonyl-, - 166 -a hydrogen atom in the 3-position of the Cyclopentylrestes and in the 4 position of a 6- or 7-membered cycloalkyl radical in each case by a hydroxy, hydroxy-Cι- 3 - alkyl, d -5 alkoxy, Cι -5 alkoxy-d - 3 -alkyl, phenyl-Cι_ 3 -alkoxy-Cι. 3 -alkyl, amino, Cι- 5- alkylamino, di (Cι -5- alkyl) amino, phenyl-C. 3 -alkylamino, d -5- alkylcarbonylamino, benzoylamino, amino-C. 3 -alkyl, Cι_ 3 alkylamino-Cι -3 alkyl, di- (Cι- 3 -alkyl) amino-Cι -3 alkyl, phenyl-C. 3 alkylamino-Cι-3-alkyl, Cι-Cι -3 alkyl carbonylamino -3 alkyl, benzoylamino-C 1-3 alkyl, phenylamino-carbonyl, - 166 -
Phenyl-Cι.3-alkylamino-carbonyl-, Carboxy- oder Cι-3-Alkoxy-carbonylgruppe ersetzt sein kann oderPhenyl-Cι. 3 may be replaced alkylamino-carbonyl, carboxy or Cι -3 alkoxy-carbonyl group or
jeweils die Methylengruppe in 4-Stellung eines 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkylrestes durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine d_6-Alkyl-, Phenyl-, Cι.6-Alkyl-carbonyl-, Benzoyl-, Phenyl-(d.3-al- kyl)-carbonyl-, d-β-Alkyl-aminocarbonyl-, Di-(Cι-5-alkyl)-aminocarbonyl-, Phenylaminocarbonyl-, N-(Cι-3-Alkyl)-phenylaminocarbonyl-, PhenyI-Cι-3-alkylamino- carbonyl- oder N-(Cι-3-Alkyl)-phenyl-d.3-alkylamino-carbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann oderin each case the methylene group in the 4 position of a 6- or 7-membered cycloalkyl radical by an oxygen or sulfur atom or by an optionally by a d_ 6 alkyl, phenyl, Cι. 6 alkyl-carbonyl, benzoyl, phenyl- (d. 3 -AL- alkyl) -carbonyl, D-β-alkyl-aminocarbonyl, di- (Cι- 5 alkyl) aminocarbonyl, phenylaminocarbonyl, N- (3 Cι- alkyl) -phenylaminocarbonyl-, phenyl-Cι -3 alkylamino carbonyl or N- (Cι- alkyl 3) phenyl-d. 3- alkylamino-carbonyl group substituted imino group may be replaced or
in einem 5- oder 6-gliedrigen Cycloalkylrest eine oder zwei durch mindestens eine Bindung voneinander und von der Position 1 getrennte Einfachbindungen jeweils mit einem Phenylrest kondensiert sein können, wobei in einem so gebildeten bi-oder tricyciischen. Ringsystem das an das gesättigte Kohlenstoffatom in Position 1 gebundene Wasserstoffatom durch eine Cι-5-Alkylamino-carbonyl-, Di-(Cι-5-alkyl)amino-carbonyl-, Phenyl-d-3-alkylamino-carbonyl- oder Cι-5-Alkoxy-carbonylgruppe, in denen terminale Methylgruppen jeweils ganz oder teilweise fluoriert sein können, ersetzt sein kann,in a 5- or 6-membered cycloalkyl radical, one or two single bonds separated by at least one bond from one another and from position 1 may each be condensed with a phenyl radical, where in a bi- or tricyciic thus formed. Ring system the hydrogen atom bonded to the saturated carbon atom in position 1 by a Cι- 5- alkylamino-carbonyl, di (Cι- 5 -alkyl) amino-carbonyl, phenyl-d- 3- alkylamino-carbonyl or C-. 5 Alkoxy-carbonyl group in which terminal methyl groups may be completely or partially fluorinated, may be replaced,
eine gegebenenfalls durch eine C3.7-CycloalkyIgruppe substituierte d-6-Alkylgruppe, diean optionally by a C 3 . 7 -CycloalkyIgruppe substituted d- 6 alkyl group, the
durch eine Carboxy- oder Cι.3-Alkoxycarbonylgruppe,by a carboxy or -C. 3- alkoxycarbonyl group,
durch eine Phenyl-, 1 -Naphthyl- oder 2-Naphthylgruppe,by a phenyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl group,
durch eine über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatom gebundene 5-gliedrige Heteroarylgruppe, die - 167 -by a 5-membered heteroaryl group bonded via a carbon or nitrogen atom, the - 167 -
eine gegebenenfalls durch eine Cι.3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Phenyl- Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkylcarbonyl-, Phenylcarbonyl- oder Phenyl-Cι-3-alkylcarbo- nylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,an optionally by a. 3 alkyl, trifluoromethyl, phenyl, phenyl alkyl Cι -3, Cι -3 alkylcarbonyl, phenylcarbonyl or phenyl-Cι -3 -alkylcarbo- nylgruppe substituted imino group, an oxygen or sulfur atom,
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oderoptionally substituted by a Cι -3 alkyl substituted imino group or an oxygen or sulfur atom and additionally a nitrogen atom or
eine gegebenenfalls durch eine Cι.3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oderan optionally by a. 3- alkyl substituted imino group and two nitrogen atoms or
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,contains an oxygen or sulfur atom and two nitrogen atoms,
durch eine 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält, • . .by a 6-membered heteroaryl group containing one or two nitrogen atoms, • . ,
wobei an die vorstehend erwähnten 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann und die so gebildeten bicyclischen Heteroarylgruppen über den heteroaromatischen oder carbocyclischen Teil gebunden sein können,wherein a phenyl ring can be fused to the above-mentioned 5- or 6-membered heteroaryl groups via two adjacent carbon atoms and the bicyclic heteroaryl groups thus formed can be bonded via the heteroaromatic or carbocyclic part,
wobei die vorstehend genannten Phenyl- und Naphthylgruppen sowie die mono- und bicyclischen Heteroarylreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-5-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Cι_3-Alkoxy-, Fluormethoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(C-ι-3-alkyl)amino-, Amino-Cι-3-alkyl-, Cι_3-Alkylami- no-Cι-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-Cι-3-alkyl-, d-5-Alkoxy-carbonylamino- C1-3-alkyl-, Acetylamino-, Propionylamino-, N-(Cι_3-Alkyl)-benzoylamino-, Acetyl-, Propionyl-, Carboxy-, Cι_3-Alkoxy-carbonyl-, C1-3-Alkoxy-carbonyl- C1-3-alkyl, Aminocarbonyl-, d-3-Alkylamino-carbonyl-, Di-(C1-3-alkyl)amino- carbonyl-, oder Cyanogruppe monosubstituiert oder, mit Ausnahme von mehr als zwei Heteroatome enthaltenden 5-gIiedrigen Heteroarylresten, - 168 -wherein the phenyl and naphthyl groups as well as the above-mentioned mono- and bicyclic heteroaryl groups in the carbon skeleton by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a Cι- 5 alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, Cι_ 3 alkoxy, fluoromethoxy , Difluoromethoxy, trifluoromethoxy, amino, C 3 -alkylamino, di (C-ι -3 -alkyl) amino, amino-Cι -3 -alkyl, Cι_ 3 -Alkylami- no-Cι -3 alkyl, di (Cι -3 alkyl) amino-Cι -3 alkyl, d- 5 alkoxy carbonylamino C 1-3 alkyl, acetylamino, propionylamino, N- (Cι_ 3 - alkyl) -benzoylamino-, acetyl, propionyl, carboxyl, Cι_ 3 -alkoxy-carbonyl, C 1-3 alkoxy-carbonyl C 1-3 alkyl, aminocarbonyl, d- 3 -alkylamino-carbonyl Mono-, di- (C 1-3 -alkyl) amino carbonyl or cyano group or, with the exception of more than two heteroatoms, containing 5-g-membered heteroaryl radicals, - 168 -
durch die vorstehend genannten Substituenten auch disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,the abovementioned substituents may also be disubstituted, where the substituents may be identical or different,
substituiert ist,is substituted,
eine durch einen Phenylrest und eine Carboxy-, Cι_3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι.3-Alkyl-aminocarbonyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe substituierte Cι.6-Alkylgruppe,a by a phenyl radical and a carboxy, Cι_ 3 alkoxy-carbonyl, aminocarbonyl, Cι. 3- Alkyl-aminocarbonyl or di- (Cι -3 -alkyl) -aminocarbonyl substituted Cι. 6- alkyl group,
eine Phenyl-C2-5-alkenylen-CH2-, Phenyl-C2-5-alkiny|en-CH2-, Heteroaryl-C2-5-alken- ylen-CH2- oder Heteroaryl-C2-5-alkinylen-CH2-Gruppe, in denen ein Wasserstoffatom der Methylengruppe in Position 1 durch eine Cι-3-Alkylgruppe ersetzt sein kann und davon unabhängig der Phenylteil sowie der Heteroarylteil durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Cι-6-Alkyl-, C3_7-Cycloalkyl-, Trifluormethyl-, d-3-Alkoxy-, Phenyl-, Heteroaryl- oder Cyanogruppen mono- oder disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die Disubstitution durch zwei aromatische Gruppen ausgeschlossen ist,a phenyl-C 2 -5-alkenylene-CH 2, phenyl-C 2 -5-alkynyl-CH 2 , heteroaryl-C 2 -5-alkenyl-CH 2 - or heteroaryl-C 2 - 5 -alkynylene CH 2 group may be replaced in which a hydrogen atom of the methyl group in position 1 by a Cι- 3 alkyl group and independently thereof the phenyl and the heteroaryl moiety by fluorine, chlorine or bromine atoms, by Cι- 6 alkyl, C 3 _ 7 -cycloalkyl-, trifluoromethyl-, d- 3 -alkoxy-, phenyl-, heteroaryl or cyano groups may be mono- or disubstituted, wherein the substituents may be identical or different and the disubstitution is excluded by two aromatic groups,
wobei Heteroaryl eine über ein Kohlenstoff-oder Stickstoffatom gebundene 5-gliedrige Heteroarylgruppe, diewhere heteroaryl is a 5-membered heteroaryl group bonded via a carbon or nitrogen atom, the
eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,optionally substituted by a C 3 alkyl imino group, an oxygen or sulfur atom,
eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oderan imino group optionally substituted by a d -3 -alkyl group or an oxygen or sulfur atom and additionally a nitrogen atom or
eine gegebenenfalls durch eine Cι.3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oderan optionally by a. 3- alkyl substituted imino group and two nitrogen atoms or
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält, - 169 -contains an oxygen or sulfur atom and two nitrogen atoms, - 169 -
oder eine 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält,or a 6-membered heteroaryl group containing one or two nitrogen atoms,
wobei an die vorstehend erwähnten 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann und die so gebildeten bicyclischen Heteroarylgruppen über den heteroaromatischen oder carbocyclischen Teil gebunden sein können,wherein a phenyl ring can be fused to the above-mentioned 5- or 6-membered heteroaryl groups via two adjacent carbon atoms and the bicyclic heteroaryl groups thus formed can be bonded via the heteroaromatic or carbocyclic part,
die im Cι.3-Alkylteil gegebenenfalls durch eine Cι-4-Alkyl- oder C3-5-Cycloalkylgruppe substituierte Gruppe Rb-Ab-Eb-Cι-3-alkyl-, in derthe in the. 3 alkyl moiety is optionally substituted by a Cι- 4 alkyl or C 3 - 5 alkyl substituted cycloalkyl group R b -A b -E b -Cι- 3, in which
Rb eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatome, durch Cι_4-Alkyl-, C2-4-Alkenyl-, C2-4-Alkinyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-; Cι-3-Alkoxy-, Fluormethoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyi)amino-, Amino-d-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-C1-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-Cι-3-alkyl-, Acetylamino-, Propionylamino-, Acetyl-, Propionyl-, Carboxy-, Cι-3-Alkoxy-carbonyl-, Cι-3-Alkoxy-carbonyl-Cι-3-alkyl, Aminocarbonyl-, Cι.3-Alkylamino-carbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-carbonyl- oder Cyanogruppen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,R b is optionally substituted by fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms, by Cι_-C4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 3-7 cycloalkyl, trifluoromethyl, hydroxy; Cι -3 alkoxy, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, amino, Cι -3 alkylamino, di- (Cι -3 -alkyi) amino, amino-d -3 alkyl, Cι -3 -alkylamino-C 1-3 -alkyl, di- (Cι -3 alkyl) amino-3 Cι- -alkyl, acetylamino, propionylamino, acetyl, propionyl, carboxyl, Cι -3 alkoxy carbonyl, C 3 -alkoxy-carbonyl-C 3 -3 -alkyl, aminocarbonyl, Cι. 3 -alkylamino-carbonyl, di- (Cι -3 alkyl) amino-carbonyl or mono- or disubstituted phenyl group cyano groups, wherein the substituents may be identical or different,
eine 5-gliedrige Heteroarylgruppe, diea 5-membered heteroaryl group, the
über ein Kohlenstoffatom oder, sofern Ab eine Bindung, eine -CH2-, -(CH2)2-, Sulfonyl- oder Carbonylgruppe darstellt, auch über ein Stickstoffatom gebunden sein kann und dievia a carbon atom or, if A b represents a bond, a -CH 2 -, - (CH 2) 2-, sulfonyl or carbonyl group may also be bonded via a nitrogen atom and the
eine gegebenenfalls durch eine Cι_3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, - 170 -an imino group optionally substituted by a C 1-3 -alkyl group, an oxygen or sulfur atom, - 170 -
eine gegebenenfalls durch eine Cι.3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oderan optionally by a. 3- alkyl substituted imino group or an oxygen or sulfur atom and additionally a nitrogen atom or
eine gegebenenfalls durch eine Cι_3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oderan optionally by a Cι_ 3 alkyl substituted imino group and two nitrogen atoms, or
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,contains an oxygen or sulfur atom and two nitrogen atoms,
eine 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält,a 6-membered heteroaryl group containing one or two nitrogen atoms,
wobei an die vorstehend erwähnten 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann und die so gebildeten bicyclischen Heteroarylgruppen über den heteroaromatischen oder carbocyclischen Teii gebunden sein können,wherein a phenyl ring can be fused to the above-mentioned 5- or 6-membered heteroaryl groups via two adjacent carbon atoms and the bicyclic heteroaryl groups thus formed can be bonded via the heteroaromatic or carbocyclic Teii,
wobei die vorstehend genannten mono- und bicyclischen Heteroarylreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C- -Alkyl-, C - -Alkenyl-, C2-4-Alkinyl-, C3- -Cycloalkyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Acetyl-, Propionyl-, Cι.3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylamino-carbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-carbonyl- oder Cyanogruppe monosubstituiert oder, mit Ausnahme von mehr als zwei Heteroatome enthaltenden 5-gliedrigen Heteroarylresten, durch die vorstehend genannten Substituenten auch disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,wherein the abovementioned mono- and bicyclic heteroaryl radicals in the carbon skeleton are denoted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 1 -C 4 -alkyl, C 2 -C 4 -alkenyl, C 2 -C 4 -alkynyl, C 3 -Cycloalkyl-, Trifluoromethyl, phenyl, hydroxy, C 3 -alkoxy, trifluoromethoxy, amino, C 3 -alkylamino, di (C 3 -alkyl) amino, acetylamino, propionylamino, acetyl , Propionyl, -C. 3 -alkoxy-carbonyl, aminocarbonyl, Cι -3 alkylamino-carbonyl, di- (Cι -3 alkyl) amino-carbonyl or cyano group or mono-substituted, with the exception of containing more than two heteroatoms 5-membered heteroaryl, the abovementioned substituents may also be disubstituted, where the substituents may be identical or different,
eine C3-7-Cycloalkylgruppe, in dera C 3-7 cycloalkyl group in which
ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine Cι-3-Alkylgruppe ersetzt sein können oder/und - 171 -one or two hydrogen atoms may each be replaced by a C 1-3 alkyl group or / and - 171 -
jeweils die Methylengruppe in 4-Stellung eines 6- oder 7-gliedrigen Cycloal- kylrests durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl-, Sulfonyl- oder durch eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, d-3-Alkyl-carbonyl-, Cι-3-Alkoxy-carbonyl-, Cι.3-Alkyl-aminocarbonyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann oderin each case the methylene group in the 4 position of a 6- or 7-membered cycloalkanes kylrests by an oxygen or sulfur atom, by a sulphinyl, sulphonyl or an optionally by a Cι- 3 alkyl, d- 3 alkyl carbonyl, Cι -3 alkoxy-carbonyl, Cι. 3- alkyl-aminocarbonyl or di- (Cι- 3 -alkyl) -aminocarbonyl substituted imino group may be replaced or
die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in 3-Stellung einer Cyclo- pentylgruppe oder in 3- oder 4-Stellung einer Cyclohexyl- oder Cycloheptyl- gruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen-, n-Hexylen-, 1 ,2-Ethylendioxy- oder 1 ,3-Propylendioxygruppe ersetzt sein können und in den so gebildeten Ringen ein oder zwei Wasserstoffatome durch Cι_3-Alkylgruppen ersetzt sein können,the two hydrogen atoms of the methylene group in the 3-position of a cyclopentyl group or in the 3- or 4-position of a cyclohexyl or cycloheptyl group by an n-butylene, n-pentylene, n-hexylene, 1, 2-ethylenedioxy - or 1, 3-propylenedioxy group may be replaced and in the rings thus formed one or two hydrogen atoms may be replaced by Cι_ 3 alkyl groups,
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in dera 4- to 7-membered cycloalkyleneimino group in which
der Cycloalkylenteil mit einem Phenylring kondensiert sein kann oderthe cycloalkyl part may be condensed with a phenyl ring or
ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine d-3-Alkylgruppe ersetzt sein können oder/undone or two hydrogen atoms may be replaced by a C 3 alkyl group respectively and / or
jeweils das Kohlenstoffatom in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine Hydroxy-Cι-3-alkyl-, d-6-Alkoxy-Cι.3-alkyl-, Hydroxycarbonyl-, Cι-6-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι_3-Alkylamino- carbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl-, 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylen- imino-, Phenyl-, 4-(Cι-3-Alkyl)-1 ,2,4-triazol-3-yl-, Phenyl-Cι.3-alkylamino- oder N-(d_3-Alkyl)-phenyl-Cι-3-alkylaminogruppe substituiert oderin each case the carbon atom in position 4 of a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group by a hydroxy-C 1-3 -alkyl-, d 6-6 -alkoxy-Cι. 3 alkyl, hydroxycarbonyl, Cι- 6 alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, Cι_ carbonyl-3 alkylamino, imino-di- (Cι -3 alkyl) aminocarbonyl, 4- to 7-membered cycloalkylene, phenyl, 4- (Cι -3 alkyl) -1, 2,4-triazol-3-yl, phenyl-Cι. 3 alkylamino or N- (d_ 3 alkyl) phenyl-Cι -3 alkylamino or substituted
durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Phenyl-, d-3-Alkyl-carbonyl-, Benzoyl-, Phenyl-d.3-alkyl-carbonyl-, Cι-3-Alkyl- - 172 -by an oxygen or sulfur atom, by a sulphinyl or sulphonyl group or by an optionally substituted by a Cι -3 alkyl, phenyl, d-3-alkyl-carbonyl, benzoyl, phenyl-d. 3-alkyl-carbonyl, Cι -3 alkyl - 172 -
aminocarbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonyl-, Phenylaminocarbonyl- oder N-(Cι-3-Alkyl)-phenylaminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann oderaminocarbonyl, di- (C 3 -alkyl) aminocarbonyl, phenylaminocarbonyl or N- (C 3 alkyl) phenylaminocarbonyl substituted imino group may be replaced or
die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in Position 3 einer 5- gliedrigen oder in Position 3 oder 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen-, n-Hexylen-, 1 ,2-Ethylendioxy- oder 1 ,3-Propylendioxygruppe ersetzt sein können und in den so gebildeten Ringen ein oder zwei Wasserstoffatome durch d-3-Alkylgruppen ersetzt sein können oderthe two hydrogen atoms of the methylene group in position 3 of a 5-membered or in position 3 or 4 of a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group by an n-butylene, n-pentylene, n-hexylene, 1, 2-ethylenedioxy or 1, 3-Propylendioxygruppe may be replaced and replaced in the rings thus formed one or two hydrogen atoms by d- 3 alkyl groups, or
in einer 5-, 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe eine mit demin a 5-, 6- or 7-membered Cycloalkyleniminogruppe one with the
Iminostickstoffatom verknüpfte -CH2- Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann oder eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -(CH2)2- Gruppe durch eineImino nitrogen atom linked -CH 2 - group may be replaced by a carbonyl group or an imino nitrogen-linked - (CH 2) 2- group by a
-CO-NR8- Gruppe ersetzt sein kann oder eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -(CH2)3- Gruppe durch eine-CO-NR 8 - group can be replaced or one with the imino nitrogen atom linked - (CH 2 ) 3 - group by a
-CO-NR8-CO- Gruppe ersetzt sein kann,-CO-NR 8 -CO- group can be replaced,
wobei R8 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe darstellt,where R 8 represents a hydrogen atom or a C 1-3 -alkyl group,
Ab eine Bindung, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, eine -NH-, -N(Cι-3-Alkyl)-, Sulfinyl-, Sulfonyl- oder eine Carbonylgruppe,A b is a bond, an oxygen or sulfur atom, an -NH-, -N (Cι -3 alkyl) -, sulphinyl, sulphonyl or a carbonyl group,
eine der Gruppen -CH2-, -(CH2)2-, -O-CH2-, -CH2-O-, NH-CH2-, -CH2-NH-, -NH-CO-, -CO-NH-, -NH-SO2-, -SO2-NH-, -CH=CH- oder -C≡C-,one of the groups -CH 2 -, - (CH 2 ) 2 -, -O-CH 2 -, -CH 2 -O-, NH-CH 2 -, -CH 2 -NH-, -NH-CO-, - CO-NH-, -NH-SO 2 -, -SO 2 -NH-, -CH = CH- or -C≡C-,
in denen ein an ein Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom oder/und ein an ein Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom jeweils durch eine Cι.3-Alkylgruppe ersetzt sein können und wobei ein Heteroatom der Gruppe Ab nicht mit einem Stickstoffatom einer 5-gliedrigen Heteroarylgruppe der Gruppe Rb verknüpft ist, . - 173 -in which a hydrogen atom bound to a carbon atom and / or a hydrogen atom bonded to a nitrogen atom are in each case represented by a. 3- alkyl group can be replaced and wherein a heteroatom of group A b is not linked to a nitrogen atom of a 5-membered heteroaryl group of the group R b ,. - 173 -
Eb eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-4-Alkylgruppe, durch eine Trifluormethyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkoxy-, Fluormethoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-, Amino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-Cι-3-alkyl-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-Cι-3-alkyl-, Acetylamino-, Propionylamino-, Acetyl-, Propionyl-, Carboxy-, Cι.3-Alkoxy-carbonyl-, Cι-3-Alkoxy-carbonyl-Cι-3-alkyl, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylamino-carbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-carbonyl- oder Cyanogruppe substituierte Phenylengruppe,E b is a optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a Cι- 4 alkyl group, by a trifluoromethyl, hydroxy, Cι -3 alkoxy, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, amino, Cι 3 alkylamino, di (C 3 -3 alkyl) amino, amino-C 3 -3 alkyl, C 3 -3 alkylamino-C 3 -3 alkyl, di- (C 3 -3 alkyl) amino -Cι -3 alkyl, acetylamino, propionylamino, acetyl, propionyl, carboxy, Cι. 3 -alkoxy-carbonyl, Cι- 3 -alkoxy-carbonyl-Cι -3- alkyl, aminocarbonyl, C 3 -alkylamino-carbonyl, di- (C 3 -3 -alkyl) amino-carbonyl or cyano substituted phenylene group .
die im Cι_3-Alkylteil gegebenenfalls durch eine d-4-Alkyl- oder C3.5-Cycloalkylgruppe substituierte Gruppe Rc-Ac-Ec-Cι.3-alkyl-, in derin the Cι_ 3 alkyl optionally by a d- 4 alkyl or C 3 . 5 -cycloalkyl group substituted group R c -A c -E c -Cι. 3- alkyl, in the
Rc die vorstehend für Rb erwähnten Bedeutungen annimmt, wobei eine Bezugnahme auf Ab durch eine Bezugnahme auf Ac zu ersetzen ist,R c assumes the meanings mentioned above for R b , wherein a reference to A b is to be replaced by a reference to A c ,
Ac die vorstehend für Ab erwähnten Bedeutungen annimmt, wobei eine Bezugnahme auf Rb durch eine Bezugnahme auf Rc zu ersetzen ist,A c assumes the meanings mentioned above for A b , wherein a reference to R b is to be replaced by a reference to R c ,
Ec eine über zwei Kohlenstoffatome oder über ein Kohlenstoffatom und ein Imino-Stickstoffatom gebundene 5-gliedrige Heteroarylengruppe, wobei das Iminostickstoffatom der Heteroarylengruppe nicht mit einem Heteroatom der Gruppe Ac verknüpft ist und wobei die HeteroarylengruppeE c is a 5-membered heteroarylene group bonded via two carbon atoms or via a carbon atom and an imino nitrogen atom, where the imino nitrogen atom of the heteroarylene group is not linked to a heteroatom of the group A c and where the heteroarylene group
eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,an imino group optionally substituted by a d -3 -alkyl group, an oxygen or sulfur atom,
eine gegebenenfalls durch eine d_3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatom oder - 174 -an optionally substituted by a d_ 3 alkyl group imino group or an oxygen or sulfur atom and additionally a nitrogen atom or - 174 -
eine gegebenenfalls durch eine Cι_3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oderan optionally by a Cι_ 3 alkyl substituted imino group and two nitrogen atoms, or
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,contains an oxygen or sulfur atom and two nitrogen atoms,
oder eine 6-gliedrige Heteroarylengruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält,or a 6-membered heteroarylene group containing one or two nitrogen atoms,
wobei an die vorstehend erwähnten 5-gliedrigen, ein oder zwei Hetero- atome enthaltenden Heteroarylengruppen sowie an die vorstehend erwähnten 6-gliedrigen Heteroarylengruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann und die so gebildeten bicyclischen Heteroarylengruppen über den heteroaromatischen oder/und den carbocyclischen Teil gebunden sein können,wherein a phenyl ring may be fused to the above-mentioned 5-membered, one or two heteroarylene groups containing one or two heteroarylene groups and the above-mentioned 6-membered heteroarylene groups via two adjacent carbon atoms and the bicyclic heteroarylene groups thus formed via the heteroaromatic and / or the carbocyclic moiety can be bound
und wobei die vorstehend genannten mono- und bicyclischen Heteroarylenreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-4-Alkylgruppe, durch eine C3.7-Cycloalkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, d-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Acetyl-, Propionyl-, Cι-3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylamino-carbonyl- oder Cyanogruppe substituiert sein können,and wherein the mono- and bicyclic heteroarylene above in the carbon skeleton by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a Cι- 4 alkyl group, by a C. 3 7 -cycloalkyl, trifluoromethyl, hydroxy, d -3 -alkoxy, trifluoromethoxy, amino, C 3 -alkylamino, acetylamino, propionylamino, acetyl, propionyl, C 3 -alkoxy-carbonyl -, aminocarbonyl, Cι -3 alkylamino-carbonyl or cyano group may be substituted,
oder Rδ und R7 zusammen eine n-Alkylen-Brücke mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, in deror R δ and R 7 together represent an n-alkylene bridge having 3 to 6 carbon atoms, in which
ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine Cι-3-Alkylgruppe ersetzt sein können oder/undone or two hydrogen atoms may be replaced by a Cι -3 alkyl group in each case and / or
eine -CH2-CH2-Gruppe durch eine 1 ,2-verknüpfte Phenylengruppe ersetzt sein kann, die durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch C1-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι.3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-, Acetylamino-, Propionylamino-, Acetyl-, Propionyl-, - 175 -a -CH 2 -CH 2 - group may be replaced by a 1, 2-linked phenylene group, by fluorine, chlorine or bromine atoms, by C 1-3 alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, Cι -3 - Alkoxy, trifluoromethoxy, amino, Cι. 3- alkylamino, di (C 3 -3 alkyl) amino, acetylamino, propionylamino, acetyl, propionyl, - 175 -
d-3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylamino-carbonyl-, Cyano-, Phenyloxy- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppen mono- oder disubstituiert sein kann, wobei eine Disubstitution mit der letztgenannten Gruppe ausgeschlossen ist,d- 3 -alkoxy-carbonyl, aminocarbonyl, Cι -3 alkylamino-carbonyl, cyano, phenyloxy or phenyl-Cι -3 alkyl groups mono- or may be disubstituted, disubstitution is excluded with the latter group .
wobei die vorstehend genannten Phenyloxy- und Phenyl-Cι-3-alkylgruppen im Phenylteil ihrerseits durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Cι-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-, Acetylamino-, oder Cyanogruppe substituiert sein können,where the abovementioned phenyloxy and phenyl-C 3 -3 -alkyl groups in the phenyl part in turn by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 3 -alkyl, trifluoromethyl, C 3 -alkoxy, trifluoromethoxy, amino - Cι -3 alkylamino, di- (Cι -3 alkyl) amino, acetylamino, or cyano group can be substituted,
oder jeweils das Kohlenstoffatom in Position 3 einer n-Pentylen- oder n- Hexylengruppe durch eine terminal durch eine Phenyl-, Cyano-, Hydroxy-, Cι_3-Alkoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino- oder eine 5- bis 7- gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituierte Cι-3-Alkylgruppe, durch eine Carboxy-, Cι-3-Alkoxycarbonyl~, Amino-Cι_3-aiky!-, d-3-Alkylamino-Cι-3-alkyl-, Λ/- Cι-3-Alkyl-/V-(Cι.3-alkyl-carbonyl)-amino-Cι-3-alkyl-,Di-(C1-3-alkyl)-amino- Cι-3-alkyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylamino-carbonyl- oder Di-(Cι_3-alkyl)- aminocarbonylgruppe monosubstituiert oder durch eine Phenylgruppe und eine Cyano-, Hydroxy- oder Cι-3-Alkoxygruppe disubstituiert sein kann oderor in each case the carbon atom in position 3 of an n-pentylene or n-hexylene group by a terminal by a phenyl, cyano, hydroxy, Cι_ 3 alkoxy, amino, Cι- 3- alkylamino, di (Cι - 3 alkyl) amino or a 5- to 7-membered cycloalkyleneimino group substituted Cι -3 alkyl group, by a carboxy, Cι ~ -3 alkoxycarbonyl, amino-Cι_ -aiky 3 -, d -3 alkylamino -Cι 3 -alkyl-, Λ / - Cι- 3 -alkyl- / V- (-C 3 -alkyl-carbonyl) -amino-C 3 -3 -alkyl-, di- (C 1-3 -alkyl) - amino Cι -3 alkyl, Cι- 3 -alkylamino-carbonyl or di- (Cι_ 3 alkyl) aminocarbonyl - aminocarbonyl or mono-substituted by a phenyl group and a cyano, hydroxy or alkoxy Cι disubstituted -3 can be or
die Methylengruppe in Position 3 einer n-Pentylen- oder n-Hexylengruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Phenyl-Cι-3-alkyl-, C1-3-Alkyl-carbonyl-, Benzoyl-, Cι-3-Alkyl-aminocarbonyl-, Di-(C1-3-alkyl)-amino- carbonyl-, Phenylaminocarbonyl- oder N-(Cι-3-Alkyl)- phenylaminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann oderthe methylene group in position 3 of an n-pentylene or n-hexylene group by an oxygen or sulfur atom, by a sulfinyl or sulfonyl group or by an optionally substituted by a -3 Cι-alkyl, phenyl-Cι -3 alkyl, C 1-3 alkyl-carbonyl, benzoyl, Cι -3 alkyl-aminocarbonyl, di- (C 1-3 alkyl) amino carbonyl, phenylaminocarbonyl or N- (Cι -3 alkyl) - phenylaminocarbonyl substituted imino group may be replaced or
eine Methylengruppe in Position 1 in einer n-Butylen-, n-Pentylen- oder n-Hexylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann,a methylene group in position 1 in an n-butylene, n-pentylene or n-hexylene group may be replaced by a carbonyl group,
bedeuten, wobei die bei der Definition der vorstehend genannten Reste als unsubstituiert oder monosubstituiert erwähnten Phenylgruppen sowie aromatischen - 176 -mean, wherein the phenyl groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals as unsubstituted or monosubstituted and aromatic - 176 -
oder heteroaromatischen Molekülteile, sofern nichts anderes erwähnt wurde, im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls zusätzlich durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Cι-3-Alkylgruppen, durch Trifluormethyl-, Hydroxy-, Cι.3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Acetylamino-, Acetyl-, C1-3-Alkoxy- carbonyl-, Aminocarbonyl-, d-3-Alkylamino-carbonyl- oder Cyanogruppen substituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können und die resultierenden aromatischen Gruppen und Molekülteile maximal disubstituiert sind,or heteroaromatic parts of the molecule, unless otherwise stated, in the carbon skeleton optionally additionally by fluorine, chlorine or bromine atoms, by C 3 -alkyl groups, by trifluoromethyl, hydroxy, C 1 -C 4 -alkyl groups. 3 alkoxy, trifluoromethoxy, amino, C 3 alkylamino, acetylamino, acetyl, C 1-3 alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, d -3 alkylamino-carbonyl or cyano groups may be substituted where the substituents may be the same or different and the resulting aromatic groups and moieties are maximally disubstituted,
die Wasserstoffatome in den bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Cι-3-Alkyl- und Alkoxygruppen teilweise oder ganz durch Fluoratome ersetzt sein können,the hydrogen atoms -3 alkyl and alkoxy groups can be replaced partly or entirely by fluorine atoms in the mentioned in the definition of the above groups Cι,
die bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Alkyl- und Alkoxygruppen oder in den in vorstehend definierten Gruppen der Formel I enthaltenen Alkylteile mit mehr als zwei Kohlenstoffatomen geradkettig oder verzweigt sein können, soweit nichts anderes erwähnt wurde,the alkyl and alkoxy groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals or in the alkyl parts having more than two carbon atoms contained in the above-defined groups of the formula I may be straight-chain or branched, unless otherwise stated,
die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Carboxygruppen durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder durch eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe ersetzt sein können oder/undthe carboxy groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals may be replaced by a group convertible in vivo into a carboxy group or by a group negatively charged under physiological conditions and / or
die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Amino- und Iminogruppen jeweils durch einen in-vivo abspaltbaren Rest substituiert sein können,the amino and imino groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals can each be substituted by a radical which can be split off in vivo,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze. - 177 -their tautomers, their diastereomers, their enantiomers, their mixtures and their salts. - 177 -
4. Verwendung gemäß Anspruch 3, wobei der MTP-Inhibitor eine Verbindung der allgemeinen Formel I ist, in der4. Use according to claim 3, wherein the MTP inhibitor is a compound of general formula I, in which
Xi bis X4 wie in Anspruch 3 erwähnt definiert sind,Xi to X 4 are defined as mentioned in claim 3,
Aa eine Bindung, ein Sauerstoffatom, eine -NH-, -N(Cι-3-Alkyl)-, Sulfonyl- oder Carbonylgruppe,A a is a bond, an oxygen atom, an -NH-, -N (Cι -3 alkyl) -, sulfonyl or carbonyl group,
eine der Gruppen -CH2-, -(CH2)2-,-NH-CH2-, -CH2-NH-, -NH-CO-, -CO-NH-, -NH-SO2- oder -SO2-NH-,one of the groups -CH 2 -, - (CH 2 ) 2 -, - NH-CH 2 -, -CH 2 -NH-, -NH-CO-, -CO-NH-, -NH-SO 2 - or - SO 2 -NH-,
in denen ein an ein Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom oder/und ein an ein Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom jeweils durch eine Cι-3-Alkylgruppe ersetzt sein können und wobei ein Heteroatom der Gruppe Aa; nicht mit einem Stickstoffatorn einer S^gliedrigen Heteroarylgruppe der Gruppe Ra verknüpft ist,in which A bonded to a carbon atom of hydrogen atom or / and bound to a nitrogen atom hydrogen atom may each be replaced by a Cι -3 alkyl group, and where a hetero atom of the group A a; is not linked to a nitrogen of an S-membered heteroaryl group of the group R a ,
Ra eine Phenylgruppe,R a is a phenyl group,
eine über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatorn gebundene 5-gliedrige Heteroarylgruppe, diea 5-membered heteroaryl group bonded via a carbon or nitrogen atom, the
eine gegebenenfalls durch eine d- -Alkyl- oder C -4-Alkylcarbonylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oderan optionally substituted by a d- alkyl or C - 4 alkylcarbonyl substituted imino group, an oxygen or sulfur atom or
eine gegebenenfalls durch eine Cι.4-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatorn enthält,an optionally by a. 4- alkyl group substituted imino group or an oxygen or sulfur atom and additionally contains a nitrogen,
eine 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält,a 6-membered heteroaryl group containing one or two nitrogen atoms,
wobei die vorstehend genannten Phenyl und Heteroarylgruppen im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1- -Alkylgruppe, - 178 -wherein the abovementioned phenyl and heteroaryl groups in the carbon skeleton are denoted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 1 -alkyl group, - 178 -
durch eine C3.7-CycloalkyI-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι_3-alkyl)amino-, Acetylamino-, N-(Cι-3-Alkyl)-acetylamino-, Acetyl- oder Cyanogruppe substituiert sein können,through a C 3 . 7 -CycloalkyI-, trifluoromethyl, phenyl, hydroxy, Cι -3 alkoxy, trifluoromethoxy, amino, Cι- 3 alkylamino, di (Cι_ 3 alkyl) amino, acetylamino, N- (Cι -3 alkyl) acetylamino, acetyl or cyano group can be substituted,
eine C3-7-Cycloalkylgruppe, wobeia C 3-7 cycloalkyl group, wherein
die Methylengruppe in 4-Stellung eines 6-gliedrigen Cycloalkylrests durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Phenyl-, C-u-Alkyl-carbonyl- oder d-4-Alkoxy-carbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann,the methylene group in the 4-position of a 6-membered cycloalkyl radical by an oxygen or sulfur atom, by a sulfonyl group or by an optionally by a C 1-3 -alkyl, phenyl, Cu-alkyl-carbonyl or d- 4 -alkoxy carbonyl group substituted imino group may be replaced,
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in dera 4- to 7-membered cycloalkyleneimino group in which
ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine Cι.3-Alkylgruppe ersetzt sein iikönnen oder/undone or two hydrogen atoms in each case by a -C. 3- alkyl group can be replaced iikönnen or / and
jeweils die Methylengruppe in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, durch eine Sulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine Cι-5-Alkyl-, Phenyl-, d-4-Alkyl-carbonyl-, d-4-Alkoxy-carbonyl-, Cι-3-Alkyl-aminocarbonyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann oderin each case the methylene group in position 4 of a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group by an oxygen or sulfur atom, by a sulphonyl group or by an optionally substituted by a Cι- 5 alkyl, phenyl, d- 4- alkyl-carbonyl, d may be 4 -alkoxy-carbonyl, Cι -3 alkyl-aminocarbonyl or di- (Cι -3 alkyl) aminocarbonyl group substituted imino group replaced or -
in einer 5-, 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -CH2- Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann oder eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -(CH2)2- Gruppe durch eine -CO-NR8- Gruppe ersetzt sein kann oder eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -(CH2)3- Gruppe durch eine -CO-NR8-CO- Gruppe ersetzt sein kann,in a 5-, 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group, a -CH 2 - group linked to the imino nitrogen atom may be replaced by a carbonyl group or a - (CH 2 ) 2 - group linked to the imino nitrogen atom by a -CO-NR 8 - Group may be replaced or an imino nitrogen atom linked - (CH 2 ) 3 - group may be replaced by a -CO-NR 8 -CO- group,
wobei R8 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe darstellt, - 179 -wherein R 8 represents a hydrogen atom or a Cι -3 alkyl group, - 179 -
R5 ein Wasserstoffatom oder eine Cι.3-Alkylgruppe,R 5 is a hydrogen atom or a -C. 3- alkyl group,
Het eine über zwei Kohlenstoffatome gebundene 5-gliedrige Heteroarylengruppe, dieHet a bonded via two carbon atoms 5-membered heteroarylene, the
eine durch die Gruppe R9 substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom odera substituted by the group R 9 imino group, an oxygen or sulfur atom or
eine durch die Gruppe R9 substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatorn,an imino group substituted by the group R 9 or an oxygen or sulfur atom and additionally a nitrogen atom,
wobei R9 ein Wasserstoffatom, eine d-5-Alkylgruppe, eine terminal durch eine Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι_3-alkyl)-arnino- oder d-5-Alkoxy- carbonyl-aminogruppe substituierte -C2-3-Alkylgruppe, eine Carboxy-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkoxy-carbonyl-Cι.3-alkyl-, Phenyl-, Phenyl- Cι-3-alkyl-, d-5-Alkylcarbonyl- oder Phenylcarbonylgruppe bedeutet oder R9 zusammen mit R6 eine -(CH2)P- Brücke darstellt, in der p die Zahl 2 oder 3 bedeutet,wherein R 9 is a hydrogen atom, a C 5 alkyl group, a terminal by an amino, Cι -3 alkylamino, di- (3 Cι_ alkyl) -arnino- or C 5 alkoxy carbonyl-amino group substituted - C 2-3 alkyl group, a carboxy-C 3 -3 alkyl, C 3 -alkoxy-carbonyl-Cι. 3 -alkyl-, phenyl-, phenyl- C 1-3 -alkyl-, d- 5 -alkylcarbonyl- or phenylcarbonyl group or R 9 together with R 6 represents a - (CH 2 ) P - bridge, in which p is the number 2 or 3 means
oder eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oderor an imino group optionally substituted by a C 1-3 -alkyl group and two nitrogen atoms or
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,contains an oxygen or sulfur atom and two nitrogen atoms,
oder eine 6-gliedrige Heteroarylengruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält,or a 6-membered heteroarylene group containing one or two nitrogen atoms,
wobei die vorstehend genannten Heteroarylenreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-3-Alkylgruppe, durch eine Cyclopropyl-, Trifluormethyl-, C1-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-, Acetylamino-, N-(Cι-3-Alkyl)-acetylamino, Acetyl-, Cι-3-AI- - 180 -wherein the aforementioned heteroarylene in the carbon skeleton by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a Cι -3 alkyl group, with a cyclopropyl, trifluoromethyl, C 1-3 alkoxy, trifluoromethoxy, Cι -3 alkylamino di- (Cι -3 alkyl) amino, acetylamino, N- (3 Cι- alkyl) acetylamino, acetyl, Cι -3 -AI- - 180 -
kylamino-carbonyl- oder Di-(Cι.3-alkyl)amino-carbonylgruppe substituiert sein können,kylamino-carbonyl or di- (C 3 -alkyl) amino-carbonyl group may be substituted,
R6 ein Wasserstoffatom oder eine Cι_4-Alkylgruppe,R 6 is a hydrogen atom or a Cι_-C4 alkyl group,
R7 eine Cι_6-Alkylgruppe,R 7 is a Cι_ 6 alkyl group,
eine geradkettige C2-6-Alkylgruppe, die terminal durch eine Amino-, d-3-Alkylamino- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminogruppe substituiert ist,a straight-chain C 2 - 6 -alkyl group which is terminally substituted by an amino, d 3 -alkylamino or di- (C 3 -3 -alkyl) -amino group,
eine durch einen C3- -Cycloalkylrest substituierte d-6-Alkylgruppe, wobeia substituted by a C 3- cycloalkyl d- 6 alkyl group, wherein
ein Wasserstoffatom in 3-Stellung des Cyclopentylrestes und in 4-Stellung eines 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkylrestes jeweils durch eine Cι-5-Alkoxy-, Pheny!-Cι-3-alkoxy-Cι.3-alkyl, Phenyl-Cι-3-alkylamino-, C1-5-Aikyl- carbonylamino-, Benzoylamino-, Phenyl-Cι-3-alkylamino-d-3-alkyl-, Benzoylamino-Cι.3-alkyl-, Phenylamino-carbonyl-,a hydrogen atom in the 3-position of the Cyclopentylrestes and in the 4 position of a 6- or 7-membered cycloalkyl radical in each case by a Cι- 5 alkoxy, phenyl--Cι -3 alkoxy-Cι. 3 -alkyl, phenyl-Cι- 3- alkylamino, C 1-5 -alkyl-carbonylamino, benzoylamino, phenyl-C 3 -3 -alkylamino-d- 3- alkyl, Benzoylamino -Cι. 3- alkyl-, phenylamino-carbonyl-,
. Phenyl-d-3-alkylamino-carbonyl-, Carboxy- oder Cι-3-Alkoxy-carbonylgruppe ersetzt sein kann oder , Phenyl-d- 3 -alkylamino-carbonyl, carboxy or C 3 -alkoxy-carbonyl group may be replaced or
jeweils die Methylengruppe in 4-Stellung eines 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkylrestes durch eine gegebenenfalls durch eine Phenyl-, Cι.6-Alkyl-carbonyl-, Benzoyl-, Phenyl-(d-3-alkyl)~carbonyl-, Phenylaminocarbonyl-, N-(Cι-3-Alkyl)-phenylaminocarbonyl-, Phenyl-Cι-3-alkyIamino-carbonyl- oder N-(Cι-3-Alkyl)-phenyl-Cι-3-alkyl- amino-carbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann oderin each case the methylene group in the 4-position of a 6- or 7-membered cycloalkyl radical by an optionally substituted by a phenyl, -C. 6 alkyl-carbonyl, benzoyl, phenyl- (d -3 alkyl) ~ carbonyl, phenylaminocarbonyl, N- (3 Cι- alkyl) -phenylaminocarbonyl-, phenyl-Cι -alkyIamino -3-carbonyl or N- (Cι- 3 alkyl) -phenyl-Cι- 3 -alkyl-amino-carbonyl group substituted imino group may be replaced or
in einem 5- oder 6-gliedrigen Cycloalkylrest eine oder zwei durch mindestens eine Bindung voneinander und von der Position 1 getrennte Einfachbindungen jeweils mit einem Phenylrest kondensiert sein können, wobei in einem so gebildeten bi-oder tricyclischen Ringsystem das an das gesättigte Kohlenstoffatom in Position 1 gebundene Wasserstoffatom durch eine C1-3-Alkylamino-carbonyl-, - 181 -in a 5- or 6-membered cycloalkyl radical, one or two single bonds separated by at least one bond from one another and from position 1 may each be fused with a phenyl radical, the radical attached to the saturated carbon atom in position 1 in a bi- or tricyclic ring system thus formed bonded hydrogen atom by a C 1-3 alkylamino-carbonyl, - 181 -
Di-(Cι-3-alkyl)amino-carbonyl- oder Cι.5-Alkoxy-carbonylgruppe, in denen terminale Methylgruppen jeweils ganz oder teilweise fluoriert sein können, ersetzt sein kann,Di- (Cι -3 alkyl) amino-carbonyl or Cι. 5- alkoxycarbonyl group in which terminal methyl groups may be completely or partially fluorinated, may be replaced,
eine gegebenenfalls durch eine C3-7-Cycloalkylgruppe substituierte Cι_6-Alkylgruppe, diean optionally substituted by a C 3-7 cycloalkyl group Cι_ 6 alkyl group, the
durch eine Carboxy- oder Cι-3-Alkoxycarbonylgruppe,by a carboxy or C 1-3 alkoxycarbonyl group,
durch eine Phenyl-, 1 -Naphthyl- oder 2-Naphthylgruppe,by a phenyl, 1-naphthyl or 2-naphthyl group,
durch eine über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatorn gebundene 5-gliedrige Heteroarylgruppe, dieby a 5-membered heteroaryl group bonded via a carbon or nitrogen atom, the
fe eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl- oder Trifluormethylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oderfe optionally substituted by a Cι -3 alkyl or trifluoromethyl imino group, an oxygen or sulfur atom or
eine gegebenenfalls durch eine d.3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatorn enthält,an optionally by a d. 3- alkyl group substituted imino group or an oxygen or sulfur atom and additionally contains a nitrogen,
durch eine 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält,by a 6-membered heteroaryl group containing one or two nitrogen atoms,
wobei die vorstehend genannten Phenylgruppen sowie die Heteroarylreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι.3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Cι-3-Alkoxy-, Fluormethoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Cι_3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-, Amino-Cι-3-alkyl-, Acetylamino-, Acetyl-, Cι-3-Alkoxy-carbonyl-d-3-alkyl-, Cι.5-Alkoxy-carbonylamino-Cι-3-alkyl-, Cι-3-Alkylamino-carbonyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)amino-carbonylgruppe monosubstituiert oder durch die - 182 -wherein the above-mentioned phenyl groups and the heteroaryl radicals in the carbon skeleton by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a -C. 3 alkyl, trifluoromethyl, Cι -3 alkoxy, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, Cι_ 3 alkylamino, di- (Cι -3 alkyl) amino, amino-Cι -3 alkyl , Acetylamino, acetyl, Cι- 3- alkoxycarbonyl-d -3 -alkyl, Cι-5-alkoxycarbonylamino-C 3 -3 -alkyl, C 3 -alkylamino-carbonyl or di- (Cι 3- alkyl) amino-carbonyl group monosubstituted or by the - 182 -
vorstehend genannten Substituenten auch disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,abovementioned substituents may also be disubstituted, where the substituents may be identical or different,
substituiert ist,is substituted,
eine durch einen Phenylrest und eine Carboxy-, Cι-3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, C1-3-Alkyl-aminocarbonyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe substituierte Cι-6-Alkylgruppe,an alkyl-aminocarbonyl 1-3 by a phenyl radical and a carboxy, Cι -3 alkoxy-carbonyl, aminocarbonyl, C or di- (Cι -3 alkyl) aminocarbonyl group substituted Cι- 6 alkyl group,
eine Phenyl-C2-3-alkenylen-CH2- oder Phenyl-C2-3-alkinylen-CH2-Gruppe, in denen ein Wasserstoffatom der Methylengruppe in Position 1 durch eine Methylgruppe ersetzt sein kann und davon unabhängig der Phenylteil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine d-4-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Trifluormethyl-, Cι-3-Alkoxy-, Phenyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl-, Thienyl-, Pyrrolyl-, Pyrazolyl- oder Thiazolylgruppe substituiert, sein kann,a phenyl-C 2 - 3 -alkenylene-CH 2 - or phenyl-C 2-3 -alkinylene-CH 2 group in which a hydrogen atom of the methylene group in position 1 may be replaced by a methyl group and independently of the phenyl part by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 4 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, trifluoromethyl, Cι -3 alkoxy, phenyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, thienyl, Substituted pyrrolyl, pyrazolyl or thiazolyl group may be,
die im d.3-Alkylteil gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Gruppe Rb-Ab-Eb-C1-3-alkyl-, in derthe in the d. 3 -alkyl moiety optionally alkyl group substituted by a methyl group R b -A b -E b -C 1-3 in which
Rb eine gegebenenfalls durch Fluor-, Chlor- oder Bromatome, durch Cι-3-Alkyl-, Cyclopropyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkoxy-, Fluormethoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, d-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-, Acetylamino-, Acetyl-, Carboxy-, Cι-3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι_3-Alkyl- amino-carbonyl-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-carbonyl- oder Cyanogruppen mono- oder disubstituierte Phenylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,R b is optionally substituted by fluorine, chlorine or bromine atoms, by Cι -3 alkyl, cyclopropyl, trifluoromethyl, hydroxy, Cι d -3 alkoxy, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, amino, - 3 alkylamino, di- (3 Cι- alkyl) amino, acetylamino, acetyl, carboxy, Cι -3 alkoxy-carbonyl, aminocarbonyl, Cι_ 3 alkyl amino-carbonyl, di (C 1-3 -alkyl) amino-carbonyl or cyano groups mono- or disubstituted phenyl group, where the substituents may be identical or different,
eine 5-gliedrige Heteroarylgruppe, diea 5-membered heteroaryl group, the
über ein Kohlenstoffatom oder, sofern Ab eine Bindung, eine -CH2-, -(CH2)2-, Sulfonyl- oder Carbonylgruppe darstellt, auch über ein Stickstoffatorn gebunden sein kann und die - 183 -via a carbon atom or, if A b is a bond, a -CH 2 -, - (CH 2 ) 2 -, sulfonyl or carbonyl group may also be bonded via a nitrogen atom and the - 183 -
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,optionally substituted by a Cι -3 alkyl imino group, an oxygen or sulfur atom,
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatorn oderoptionally substituted by a Cι -3 alkyl substituted imino group or an oxygen or sulfur atom and additionally one or Stickstoffatorn
eine gegebenenfalls durch eine Cι.3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oderan optionally by a. 3- alkyl substituted imino group and two nitrogen atoms or
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,contains an oxygen or sulfur atom and two nitrogen atoms,
eine 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält,a 6-membered heteroaryl group containing one or two nitrogen atoms,
wobei die vorstehend genannten Heteroarylreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine d-4-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι.3-aIkyl)-amino-, Acetylamino-, Acetyl-, Cι.3-Alkoxy- carbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylamino-carbonyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)- amino-carbonylgruppe monosubstituiert oder, mit Ausnahme von mehr als zwei Heteroatome enthaltenden 5-gliedrigen Heteroarylresten, durch die vorstehend genannten Substituenten auch disubstituiert sein können, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können,wherein the aforementioned heteroaryl radicals in the carbon skeleton by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 4 alkyl, C 3-7 cycloalkyl, trifluoromethyl, phenyl, hydroxy, Cι -3 alkoxy, Trifluoromethoxy, amino, C 3 -alkylamino, di (C 3 -alkyl) amino, acetylamino, acetyl, Cι. 3- alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, C 3 -alkylamino-carbonyl or di- (C 3 -3 -alkyl) -amino-carbonyl group monosubstituted or, with the exception of more than two heteroatoms containing 5-membered heteroaryl, by the abovementioned substituents may also be disubstituted, where the substituents may be identical or different,
eine C3-7-Cycloalkylgruppe, in dera C 3-7 cycloalkyl group in which
ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine Cι-3-Alkylgruppe ersetzt sein können oder/undone or two hydrogen atoms may be replaced by a Cι -3 alkyl group in each case and / or
die Methylengruppe in 4-Stellung eines Cyclohexylrests durch ein Sauerstoffatom, durch eine Sulfonylgruppe- oder durch eine gegebenenfalls - 184 -the methylene group in the 4-position of a cyclohexyl radical by an oxygen atom, by a sulfonyl group or by an optionally - 184 -
durch eine Cι_3-Alkyl-, Cι_3-Alkyl-carbonyl-, Cι-3-Alkoxy-carbonyl-, Cι-3-Alkyl-aminocarbonyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann odermay be replaced by a Cι_ 3 alkyl, Cι_ 3 alkyl-carbonyl, C 3 -3 alkoxy-carbonyl, C 3 -alkyl-aminocarbonyl or di- (C 3 -3 alkyl) aminocarbonyl substituted imino group or
die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in 3-Stellung einer Cyclo- pentylgruppe oder in 3- oder 4-Stellung einer Cyclohexyl- oder Cycloheptyl- gruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen-, n-Hexylen-, 1 ,2-Ethylendioxy- oder 1 ,3-Propylendioxygruppe ersetzt sein können,the two hydrogen atoms of the methylene group in the 3-position of a cyclopentyl group or in the 3- or 4-position of a cyclohexyl or cycloheptyl group by an n-butylene, n-pentylene, n-hexylene, 1, 2-ethylenedioxy - or 1, 3-propylenedioxy group may be replaced,
eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in dera 4- to 7-membered cycloalkyleneimino group in which
der Cycloalkylenteil mit einem Phenylring kondensiert sein kann oderthe cycloalkyl part may be condensed with a phenyl ring or
ein oder zwei Wasserstoffatome jeweils durch eine Cι-3-Alkylgruppe ersetzt ,. sein können oder/undone or two hydrogen atoms are each replaced by a Cι -3 alkyl group. can be and / or
jeweils das Kohlenstoffatom in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-, Phenyl- oder 4-(Cι-3-Alkyl)-1 ,2,4-triazol-3-ylgruppe substituiert oderin each case the carbon atom in position 4 of a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group by a 4- to 7-membered Cycloalkylenimino-, phenyl or 4- (Cι -3 alkyl) -1, 2,4-triazol-3-yl group substituted or
durch ein Sauerstoffatom, durch eine Sulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkyl-, Cι-3-Alkyl-carbonyl-, Cι-3-AlkyI-amino- carbonyl- oder Di-(C1-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann oder(C 1-3 alkyl) with an oxygen atom through a sulfonyl group or an optionally by a Cι -3 alkyl, Cι -3 alkyl-carbonyl, Cι- -AlkyI 3-amino-carbonyl or di- -aminocarbonyl substituted imino group may be replaced or
die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in Position 3 einer 5- gliedrigen oder in Position 3 oder 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen-, n-Hexylen-, 1 ,2-Ethylen- dioxy- oder 1 ,3-Propylendioxygruppe ersetzt sein können oder - 185 -the two hydrogen atoms of the methylene group in position 3 of a 5-membered or in position 3 or 4 of a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group by an n-butylene, n-pentylene, n-hexylene, 1, 2-ethylene dioxy - or 1, 3-Propylendioxygruppe may be replaced or - 185 -
in einer 5-, 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -CH2- Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kannin a 5-, 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group, a -CH 2 - group linked to the imino nitrogen atom may be replaced by a carbonyl group
Ab eine Bindung, ein Sauerstoffatom, eine -NH-, -N(Cι-3-Alkyl)-, Sulfonyl- oder eine Carbonylgruppe,A b is a bond, an oxygen atom, an -NH-, -N (C 1-3 -alkyl), sulfonyl or a carbonyl group,
eine der Gruppen -CH2-, -(CH2)2-,-C≡C-, -O-CH2-, -CH2-O-, NH-CH2-, -CH2-NH-, -NH-CO-, -CO-NH-, -NH-SO2-, -SO2-NH-,one of the groups -CH 2 -, - (CH 2 ) 2 -, - C≡C-, -O-CH 2 -, -CH 2 -O-, NH-CH 2 -, -CH 2 -NH-, - NH-CO-, -CO-NH-, -NH-SO 2 -, -SO 2 -NH-,
in denen ein an ein Kohlenstoffatom gebundenes Wasserstoffatom oder/und ein an ein Stickstoffatorn gebundenes Wasserstoffatom jeweils durch eine d-3-Alkylgruppe ersetzt sein können und wobei ein Heteroatom der Gruppe Ab nicht mit einem Stickstoffatorn einer 5-gliedrigen Heteroarylgruppe der Gruppe Rb verknüpft ist, und •in which A bonded to a carbon atom of hydrogen atom or / and bonded to a Stickstoffatorn hydrogen atom may each be replaced by a C 3 alkyl group and where a hetero atom of the group A do not b with a Stickstoffatorn a 5-membered heteroaryl group the group R b linked is and •
Eb eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine d-4-Alkylgruppe, durch eine Trifluormethyl-, Hydroxy-, d-3-Alkoxy-, Fluormethoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-, Acetylamino-, Acetyl-, Carboxy-, Cι_3-Alkoxy-carbonyl-, Cι-3-Alkoxy-carbonyl-Cι-3-alkyl, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylamino-carbonyl-, Di-(Cι.3-alkyl)amino-carbonyl- oder Cyanogruppe substituierte Phenylengruppe bedeuten, oderE b is a optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 4 alkyl group, by a trifluoromethyl, hydroxy, d -3 alkoxy, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, amino, Cι -3- Alkylamino-, di- (Cι -3 alkyl) amino, acetylamino, acetyl, carboxy, Cι_ 3 alkoxy-carbonyl, C 3 -3 alkoxy-carbonyl-Cι -3 alkyl, aminocarbonyl - Cι -3 alkylamino-carbonyl, represents di- (Cι-C3 alkyl.) amino-carbonyl or cyano substituted phenylene group, or
Gruppe Rc-Ac-Ec-Cι-3-alkyl-, in derGroup R c -A c -E c -Cι -3 alkyl, in the
Rc die vorstehend für Rb erwähnten Bedeutungen annimmt, wobei eine Bezugnahme auf Ab durch eine Bezugnahme auf Ac zu ersetzen ist,R c assumes the meanings mentioned above for R b , wherein a reference to A b is to be replaced by a reference to A c ,
Ac eine Bindung, ein Sauerstoffatom, eine -CH2-, -NH-, -N(C1-3-Alkyl)-, -NH-CO-, -CO-NH- oder Carbonylgruppe, - 186 -A c is a bond, an oxygen atom, a -CH 2 -, -NH-, -N (C 1-3 -alkyl) -, -NH-CO-, -CO-NH- or carbonyl group, - 186 -
wobei ein Heteroatom der Gruppe Ac nicht mit einem Stickstoffatorn einer 5-gliedrigen Heteroarylgruppe der Gruppe Rc verknüpft ist, undwherein a heteroatom of the group A c is not linked to a nitrogen of a 5-membered heteroaryl group of the group R c , and
Ec eine über zwei Kohlenstoffatome oder über ein Kohlenstoffatom und ein Imino-Stickstoffatom gebundene 5-gliedrige Heteroarylengruppe, wobei das Iminostickstoffatom der Heteroarylengruppe nicht mit einem Heteroatom der Gruppe Ac verknüpft ist und wobei die HeteroarylengruppeE c is a 5-membered heteroarylene group bonded via two carbon atoms or via a carbon atom and an imino nitrogen atom, where the imino nitrogen atom of the heteroarylene group is not linked to a heteroatom of the group A c and where the heteroarylene group
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,optionally substituted by a Cι -3 alkyl imino group, an oxygen or sulfur atom,
eine gegebenenfalls durch eine Cι.3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatorn oderan optionally by a. 3- alkyl substituted imino group or an oxygen or sulfur atom and additionally a nitrogen or
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oderoptionally substituted by a Cι -3 alkyl substituted imino group and two nitrogen atoms, or
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,contains an oxygen or sulfur atom and two nitrogen atoms,
oder eine 6-gliedrige Heteroarylengruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält,or a 6-membered heteroarylene group containing one or two nitrogen atoms,
wobei die vorstehend genannten 5- und 6-gliedrigen Heteroarylenreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C1-4-Alkylgruppe, durch eine C3.7-Cycloalkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Acetylamino-, Acetyl-, Cι-3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι_3-Alkylamino-carbonyl- oder Cyanogruppe substituiert sein können, bedeuten,wherein the above-mentioned 5- and 6-membered heteroarylene radicals in the carbon skeleton by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 1-4 alkyl group, by a C 3 . 7 cycloalkyl, trifluoromethyl, hydroxy, Cι -3 alkoxy, trifluoromethoxy, amino, Cι -3 alkylamino, acetylamino, acetyl, Cι -3 alkoxy-carbonyl, aminocarbonyl, Cι_ 3- alkylamino-carbonyl or cyano group may be substituted, mean
oder Rδ und R7 zusammen eine n-Alkylen-Brücke mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen darstellen, in der - 187 -or R δ and R 7 together represent an n-alkylene bridge having 4 or 5 carbon atoms in which - 187 -
ein Wasserstoffatom durch eine Cι-3-Alkylgruppe ersetzt sein kann oder/und eine -CH2-CH2-Gruppe durch eine 1 ,2-verknüpfte Phenylengruppe ersetzt sein kann, die durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι.3-alkyl)amino-, Acetylamino-, Acetyl-, Cι-3-Alkoxy- carbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι.3-Alkylamino-carbonyl- oder Cyanogruppe oder durch eine im Phenylteil gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Cι_3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-, Acetylamino- oder Cyanogruppe substituierte Phenyloxy- oder Phenyl-Cι-3-alkylgruppe substituiert sein kann,a hydrogen atom may be replaced by a Cι -3 alkyl group and / or a -CH 2 -CH 2 group may be replaced by a 1, 2-linked phenylene group by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a Cι -3 alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, Cι -3 alkoxy, trifluoromethoxy, amino, Cι- 3 alkylamino, di- (Cι. 3 alkyl) amino, acetylamino, acetyl, Cι -3 alkoxy carbonyl, aminocarbonyl, Cι. 3 -alkylamino-carbonyl or cyano group or by one in the phenyl moiety is optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, a Cι -3 alkyl, trifluoromethyl, Cι_ 3 -alkoxy, trifluoromethoxy, amino, Cι - 3- alkylamino, di (C 3 -3 alkyl) amino, acetylamino or cyano group substituted phenyloxy or phenyl-C 3 -3 alkyl group may be substituted,
oder das Kohlenstoffatom in Position 3 einer n-Pentylengruppe durch eine terminal durch eine Amino-, d-3-Alkylamino-, Di-(C-ι-3-alkyl)-amino- oder eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituierte d-s-Aikyigruppe, durch eine Phenyl-, Cι_3-Alkoxycarbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylamino-carbonyl- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminocarbonylgruppe monosubstituiert oder durch eine Phenylgruppe und eine Cyanogruppe disubstituiert sein kann oderor the carbon atom in position 3 of an n-pentylene group by a ds terminally substituted by an amino, d- 3- alkylamino, di (C-ι -3 -alkyl) -amino or a 5- to 7-membered cycloalkyleneimino group -Aikyigruppe, by a phenyl, Cι_ 3 alkoxycarbonyl, aminocarbonyl, Cι -3 -alkylamino-carbonyl or di- (Cι -3 alkyl) aminocarbonyl monosubstituted or can be disubstituted by a phenyl group and a cyano group or
die Methylengruppe in Position 3 einer n-Pentylengruppe durch ein Sauerstoffatom, durch eine Sulfonylgruppe oder durch eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-AIkyl- oder C -3-AlkyI-carbonylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann,the methylene group can be in position 3, an n-pentylene group replaced by an oxygen atom through a sulfonyl group or by a carbonyl--AlkyI optionally substituted by a Cι -3 -AIkyl- or C -3 substituted imino group,
bedeuten, wobei die bei der Definition der vorstehend genannten Reste als unsubstituiert oder monosubstituiert erwähnten Phenylgruppen sowie aromatischen oder heteroaromatischen Molekülteile, sofern nichts anderes erwähnt wurde, im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-3-AlkyIgruppe, durch eine Trifluormethyl-, Hydroxy-, Cι-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Acetylamino-, Acetyl-, C1-3-Alkoxy-carbonyl-, Aminocarbonyl-, Cι-3-Alkylamino-carbonyl- oder Cyanogruppe substituiert sein können, - 188 -mean, where mentioned in the definition of the aforementioned radicals as unsubstituted or monosubstituted phenyl groups and aromatic or heteroaromatic moieties, unless otherwise stated, in the carbon skeleton optionally additionally by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a -C 3 -AlkyIgruppe or by a trifluoromethyl, hydroxy, Cι -3 alkoxy, trifluoromethoxy, amino, Cι -3 alkylamino, acetylamino, acetyl, C 1-3 alkoxy-carbonyl, aminocarbonyl, Cι- 3- alkylamino-carbonyl or cyano group may be substituted, - 188 -
die bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Alkyl- und Alkoxygruppen oder in den in vorstehend definierten Gruppen der Formel I enthaltenen Alkylteile mit mehr als zwei Kohlenstoffatomen geradkettig oder verzweigt sein können, soweit nichts anderes erwähnt wurde,the alkyl and alkoxy groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals or in the alkyl parts having more than two carbon atoms contained in the above-defined groups of the formula I may be straight-chain or branched, unless otherwise stated,
die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Carboxygruppen durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder durch eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe ersetzt sein können oder/undthe carboxy groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals may be replaced by a group convertible in vivo into a carboxy group or by a group negatively charged under physiological conditions and / or
die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Amino- und Imino- gruppen jeweils durch einen in-vivo abspaltbaren Rest substituiert sein können,the amino and imino groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals can each be substituted by a radical cleavable in vivo,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.their tautomers, their diastereomers, their enantiomers, their mixtures and their salts.
5. Verwendung gemäß Anspruch 4, wobei der MTP-Inhibitor eine Verbindung der allgemeinen Formel I ist, in der5. Use according to claim 4, wherein the MTP inhibitor is a compound of general formula I, in which
X-i die Gruppe CR1,Xi is the group CR 1 ,
X2 die Gruppe CR2,X 2 is the group CR 2 ,
X3 die Gruppe CR3 undX 3 the group CR 3 and
X4 die Gruppe CR4 oderX4 the group CR 4 or
eine der Gruppen Xi bis X4 ein Stickstoffatorn und die restlichen der Gruppen Xi bis X4 drei der Gruppen CR1 bis CR4, - 189 -one of the groups Xi to X 4 is a nitrogen atom and the remaining groups Xi to X 4 are three of the groups CR 1 to CR 4 , - 189 -
wobei R1, R2, R3 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom oderwherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 each represent a hydrogen atom or
eine oder zwei der Gruppen R1 bis R4 unabhängig voneinander jeweils ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Cι-3-Alkylgruppe, eine Trifluormethyl-, Amino-, Cι_3-Alkylamino- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminogruppe darstellen und die restlichen der Gruppen R1 bis R4 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten,one or two of the groups R 1 to R 4 each independently represent a fluorine, chlorine or bromine atom, a Cι -3 alkyl, trifluoromethyl, amino, Cι_ 3 alkylamino or di (Cι -3 alkyl ) amino group and the remaining of the groups R 1 to R 4 each represent a hydrogen atom,
wobei R4 zusätzlich zusammen mit R5 die Bedeutung einer -(CH2)n-Brücke annehmen kann, in der n die Zahl 1 , 2 oder 3 darstellt, undwherein R 4 may additionally together with R 5 have the meaning of a - (CH 2 ) n bridge, in which n represents the number 1, 2 or 3, and
Aa eine Bindung, ein Sauerstoffatom, eine -CH2-, -(CH2)2-, -NH-, -N(Cι.3-Alkyl)-, Sulfonyl- oder Carbonylgruppe oder eine über das Kohlenstoff- bzw. Schwefelatom mit der Gruppe Ra in Formel (I) verknüpfte -NH-CH2-, -NH-CO-, -NH-SO2-Gruppe,A a is a bond, an oxygen atom, a -CH 2 -, - (CH 2 ) 2-, -NH-, -N (-C 3 alkyl) -, sulfonyl or carbonyl group or one via the carbon or sulfur atom -NH-CH 2 -, -NH-CO-, -NH-SO 2 - group linked to the group R a in formula (I),
.. wobei ein. Heteroatom der Gruppe Aa nicht mit einem Stickstoffatorn einer 5-gliedrigen Heteroarylgruppe der Gruppe Ra verknüpft ist,.. where a. Heteroatom of group A a is not linked to a nitrogen atom of a 5-membered heteroaryl group of the group R a ,
Ra eine Phenyl- oder Pyridinylgruppe,R a is a phenyl or pyridinyl group,
eine über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatorn gebundene Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl- oder Thiazolylgruppe,a pyrrolyl, furanyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl or thiazolyl group bonded via a carbon or nitrogen atom,
wobei ein Stickstoffatorn der Pyrrolyl-, Pyrazolyl- und Imidazolylgruppe durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituiert sein kann und die Phenylgruppe sowie die vorstehend genannten heteroaromatischen Gruppen im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-3-AIkyl-, Trifluormethyl-, Cι-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)amino- oder Cyanogruppe substituiert sein können,wherein a Stickstoffatorn of pyrrolyl, pyrazolyl and imidazolyl group by a Cι -3 alkyl group may be substituted and the phenyl group and the above-mentioned heteroaromatic groups in the carbon skeleton by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a Cι -3 -AIkyl- , trifluoromethyl, Cι -3 alkoxy, trifluoromethoxy, amino, Cι -3 alkylamino, di- (Cι -3 alkyl) amino or cyano group can be substituted,
eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in der - 190 -a 5- to 7-membered cycloalkyleneimino group in which - 190 -
die Methylengruppe in Position 4 einer 6-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine Methylgruppe substituiert oder durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann oderthe methylene group in position 4 of a substituted 6-membered cycloalkyleneimino group by a methyl group or may be replaced by an oxygen or sulfur atom or by an optionally substituted by a Cι -3 alkyl imino group, or
in einer Piperidinogruppe eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -CH2-in a piperidino group, a -CH 2 - linked to the imino nitrogen atom
Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann oder eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -(CH2)2- Gruppe durch eineGroup may be replaced by a carbonyl group or one associated with the imino nitrogen atom - (CH 2) 2- group by a
-CO-NR8- Gruppe ersetzt sein kann oder eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -(CH2)3- Gruppe durch eine-CO-NR 8 - group can be replaced or one with the imino nitrogen atom linked - (CH 2 ) 3 - group by a
-CO-NR8-CO- Gruppe ersetzt sein kann,-CO-NR 8 -CO- group can be replaced,
wobei R8 ein Wasserstoffatom oder eine C -3-Alkylgruppe darstellt,wherein R 8 represents a hydrogen atom or a C 3 alkyl group,
R5 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe, ■R 5 is a hydrogen atom or a Cι -3 alkyl group, ■
Het eine über zwei Kohlenstoffatome gebundene 5-gliedrige Heteroarylengruppe, dieHet a bonded via two carbon atoms 5-membered heteroarylene, the
eine durch die Gruppe R9 substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom odera substituted by the group R 9 imino group, an oxygen or sulfur atom or
eine durch die Gruppe R9 substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatorn enthält,contains an imino group substituted by the group R 9 or an oxygen or sulfur atom and additionally contains a nitrogen atom,
wobei R9 ein Wasserstoffatom, eine Cι-3-Alkylgruppe, eine terminal durch eine Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(C1.3-alkyl)-amino- oder d-4-Alkoxy- carbonyl-aminogruppe substituierte -C2-3-Alkylgruppe, eine Carboxy-Cι-3-alkyl-, Cι.3-Alkoxy-carbonyl-Cι-3-alkyI- oder d-3-Alkylcarbonylgruppe bedeutet oder R9 zusammen mit R6 eine -(CH2)P- Brücke darstellt, in der p die Zahl 2 oder 3 bedeutet, - 191 -wherein R 9 is a hydrogen atom, a Cι -3 alkyl group, a terminal by an amino, Cι -3 alkylamino, di- (C 1. 3, alkyl) -amino or C 4 alkoxy carbonyl-amino group substituted C 2-3 alkyl group, a carboxy-C 3 -alkyl, Cι. 3 -alkoxy-carbonyl-Cι -3 -alkyI- or d-3-alkylcarbonyl or R 9 together with R 6 is a - (CH2) p - bridge wherein p is the number 2 or 3; - 191 -
oder eine Pyridinylen- oder Pyrimidinylengruppe,or a pyridinylene or pyrimidinylene group,
wobei die vorstehend genannten Heteroarylenreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι.3-Alkyl-, Trifluormethyl-, C1-3-AI- koxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-, Acetylamino- oder Cyanogruppe substituiert sein können,wherein the aforementioned heteroarylene radicals in the carbon skeleton by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a -C. 3- alkyl, trifluoromethyl, C 1 - 3 -AI- koxy, trifluoromethoxy, amino, C 3 -alkylamino, di- (C 3 -3 alkyl) amino, acetylamino or cyano group may be substituted .
R6 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe,R 6 is a hydrogen atom or a Cι -3 alkyl group,
R7 eine Ci-e-Alkylgruppe,R 7 is a C 1-e-alkyl group,
eine geradkettige C-2-6-Alkylgruppe, die terminal durch eine Amino-, Cι-3-Alkylamino- oder Di-(Cι.3-alkyl)-aminogruppe substituiert ist,a straight-chain C 2 - 6 alkyl group which is terminally substituted by an amino, Cι -3 alkylamino or di (Cι-C3 alkyl.) amino group,
eine/terminal durch einen C3-7-Cycloalkylrest substituierte Cι-4-Alkylgruppe, wobeia / terminally substituted by a C 3-7 cycloalkyl Cι- 4 alkyl group, wherein
ein Wasserstoffatom in 4-Stellung eines Cyclohexylrestes durch eine C1-5-AI- koxy-, Cι-3-Alkoxy-Cι-3-alkyl, Phenyl-Cι-3-alkoxy-methyl-, Phenyl-Cι-3-alkylamino-, Phenyl-Cι-2-alkyl-carbonylamino-, Benzoylamino-, Phenylaminocarbonyl-, Phenyl-Cι-3-alkyl-aminocarbonyl-, Carboxy- oder Cι-3-Alkoxy-carbonylgruppe ersetzt sein kann odera hydrogen atom in the 4-position of a cyclohexyl radical by C 1 - 5 -AI- alkoxy-, Cι -3 alkoxy-Cι -3 alkyl, phenyl-Cι -3 alkoxy-methyl, phenyl-Cι -3 alkylamino may be replaced, phenyl-2 Cι- alkyl-carbonylamino, benzoylamino, phenylaminocarbonyl, phenyl-Cι -3 alkyl-aminocarbonyl, carboxy or Cι -3 alkoxy-carbonyl group or -
in einem Cyclopentylrest eine oder zwei durch mindestens eine Bindung voneinander und von der Position 1 getrennte Einfachbindungen jeweils mit einem Phenylrest kondensiert sein können, wobei in einem so gebildeten bi-oder tricyclischen Ringsystem das an das gesättigte Kohlenstoffatom in Position 1 gebundene Wasserstoffatom durch eine Cι-3-Alkylamino-carbonyl- oder Di-(Cι.3-alkyl)amino-carbonylgruppe, in denen terminale Methylgruppen jeweils ganz oder teilweise fluoriert sein können, ersetzt sein kann,a cyclopentyl radical one or two by at least one bond may be condensed with a phenyl radical from one another and from position 1 separate single bonds, respectively, wherein in a thus formed bi-or tricyclic ring system bound to the saturated carbon atom in position 1 is hydrogen atom by a Cι - 3- alkylamino-carbonyl or di- (C 3 -alkyl) -amino-carbonyl group in which terminal methyl groups may in each case be completely or partially fluorinated, may be replaced,
eine gegebenenfalls durch eine C3-5-Cycloalkylgruppe substituierte Cι-6-Alkylgruppe, die - 192 -optionally substituted by a C 3-5 cycloalkyl group Cι -6 alkyl group which - 192 -
durch eine Carboxy- oder Cι-3-Alkoxycarbonylgruppe oderby a carboxy or C 1-3 alkoxycarbonyl group or
durch eine Phenyl-, 1 -Naphthyl-, 2-Naphthyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl- oder Isothiazolylgruppe,by a phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, furanyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl or isothiazolyl group,
wobei ein Stickstoffatorn der Pyrrolyl-, Pyrazolyl- und Imidazolylgruppe durch eine Cι_3-Alkyl- oder Trifluormethylgruppe substituiert sein kann und die Phenylgruppe sowie die vorstehend genannten heteroaromatischen Gruppen im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C- -Alkyl-, Trifluormethyl-, C-|.3-Alkoxy-, Fluormethoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, d^-Alkoxy-carbonylamino-Cι-3-alkyl-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(C-ι-3-alkyl)amino- oder Cyanogruppe substituiert sein können,wherein a Stickstoffatorn the pyrrolyl, pyrazolyl and imidazolyl may be substituted by a Cι_ 3 alkyl or trifluoromethyl group and the phenyl group and the aforementioned heteroaromatic groups in the carbon skeleton by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C-alkyl -, trifluoromethyl-, C- |. 3 -alkoxy, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, d ^ alkoxy-carbonylamino-C 3 -alkyl, amino, C 3 -alkylamino, di (C-ι -3 -alkyl) amino or cyano group may be substituted,
substituiert ist,is substituted,
eine durch einen Phenylrest und eine Carboxy- oder d-3-Alkoxy-carbonylgruppe substituierte Cι_6-Alkylgruppe,a, by a phenyl group and a carboxy or C 3 alkoxy-carbonyl group substituted Cι_ 6 alkyl
eine Phenyl-C2-3-alkinylen-CH2-Gruppe, in der ein Wasserstoffatom der Methylengruppe in Position 1 durch eine Methylgruppe ersetzt sein kann und davon unabhängig der Phenylteil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C- -Alkyl-, Trifluormethyl-, Cι-3-Alkoxy-, Phenyl- oder Cyanogruppe substituiert sein kann,a phenyl-C 2-3 -alkynylene-CH 2 group in which a hydrogen atom of the methylene group in position 1 may be replaced by a methyl group and independently of this the phenyl moiety by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 1-6 alkyl -, trifluoromethyl, Cι -3 alkoxy, phenyl or cyano group may be substituted,
die im Cι-3-Alkylteil gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Gruppe Rb-Ab-Eb-C1-3-alkyl-, in derin the Cι -3 alkyl portion optionally substituted by a methyl group group R b -A b -E b -C 1-3 alkyl, in the
Rb eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι_3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Cι-3-AIkoxy-, Fluormethoxy-, Difluor- - 193 -R b is optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 1-3 -alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, C 1-3 -alkoxy, fluoromethoxy, difluoro- - 193 -
methoxy-, Trifluormethoxy-, Carboxy- oder Cι-3-Alkoxy-carbonylgruppe substituierte Phenylgruppe,methoxy, trifluoromethoxy, carboxy or Cι -3 alkoxy-carbonyl group substituted phenyl group,
eine 5-gliedrige Heteroarylgruppe, diea 5-membered heteroaryl group, the
über ein Kohlenstoffatom oder, sofern Ab eine Bindung darstellt, auch über ein Stickstoffatorn gebunden sein kann und die eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,can also be bonded via a Stickstoffatorn via a carbon atom or, if A b is a bond and optionally substituted by a Cι -3 alkyl imino group, an oxygen or sulfur atom,
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatorn oderan optionally substituted by a C 1-3 alkyl imino group or an oxygen or sulfur atom and additionally a nitrogen or
i eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oderi optionally substituted by a Cι -3 alkyl substituted imino group and two nitrogen atoms, or
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,contains an oxygen or sulfur atom and two nitrogen atoms,
eine 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält,a 6-membered heteroaryl group containing one or two nitrogen atoms,
wobei die vorstehend genannten Heteroarylreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, C1-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, d-3-AlkyIamino-, Di- (d-3-alkyl)-amino- oder Acetylaminogruppe monosubstituiert oder, mit Ausnahme von mehr als zwei Heteroatome enthaltenden 5-gliedrigen Heteroarylresten, durch eine Cι-4-Alkylgruppe und einen Substituenten ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, d-3-Alkyl, Trifluormethyl, Phenyl, Cι-3-Alkoxy und Trifluormethoxy auch disubstituiert sein können,wherein the aforementioned heteroaryl radicals in the carbon skeleton by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a Cι -3 alkyl, trifluoromethyl, phenyl, C 1-3 -alkoxy, trifluoromethoxy, amino, d -3 - AlkyIamino-, di- (d- C3 alkyl) amino or acetylamino monosubstituted or containing, with the exception of more than two heteroatoms 5-membered heteroaryl, by a Cι -4 alkyl group, and a substituent selected from fluorine, chlorine, bromine , d -3 alkyl, trifluoromethyl, phenyl, Cι- 3 -alkoxy and trifluoromethoxy may also be disubstituted,
eine C3-6-Cycloalkylgruppe, wobei - 194 -a C 3-6 cycloalkyl group, wherein - 194 -
die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in 3-Stellung einer Cyclo- pentylgruppe oder in 3- oder 4-Stellung einer Cyclohexylgruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen- oder 1 ,2-Ethylendioxygruppe ersetzt sein können,the two hydrogen atoms of the methylene group in the 3-position of a cyclopentyl group or in the 3- or 4-position of a cyclohexyl group may be replaced by an n-butylene, n-pentylene or 1, 2-ethylenedioxy group,
eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in dera 5- to 7-membered cycloalkyleneimino group in which
der Cycloalkylenteil mit einem Phenylring kondensiert sein kann oderthe cycloalkyl part may be condensed with a phenyl ring or
ein Wasserstoffatom durch eine Cι-3-Alkylgruppe ersetzt sein kann oder/unda hydrogen atom may be replaced by a Cι -3 alkyl group and / or
jeweils das Kohlenstoffatom in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-, Phenyl- oder 4-(Cι_3-Alkyl)-1 ,2,4-triazol-3-ylgruppe substituiert sein kann oderin each case the carbon atom in position 4 of a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group may be substituted by a 4- to 7-membered cycloalkyleneimino, phenyl or 4- (C 1-3 -alkyl) -1,2,4-triazol-3-yl group can or
die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in Position 3 einer 5- gliedrigen oder in Position 3 oder 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen- oder 1 ,2-Ethylendioxygruppe ersetzt sein können,the two hydrogen atoms of the methylene group in position 3 of a 5-membered or in position 3 or 4 of a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group may be replaced by an n-butylene, n-pentylene or 1,2-ethylenedioxy group,
Ab eine Bindung, ein Sauerstoffatom, eine -CH2-, -NH-, -O-CH2-, Carbonyl-, -NH-CO- oder -CO-NH-Gruppe,A b is a bond, an oxygen atom, a -CH 2 -, -NH-, -O-CH 2 -, carbonyl-, -NH-CO- or -CO-NH- group,
in denen ein an ein Stickstoffatorn gebundenes Wasserstoffatom jeweils . durch eine Cι_3-Alkylgruppe ersetzt sein kann,in which a hydrogen atom bonded to a nitrogen atom, respectively. may be replaced by a Cι_ 3 alkyl group,
Eb eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι_3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Cι_3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(d-3-alkyl)amino-, Acetylamino- oder Cι_3-Alkoxy- carbonylgruppe substituierte Phenylengruppe bedeuten, oderE b is optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a Cι_ 3 alkyl, trifluoromethyl, Cι_ 3 alkoxy, trifluoromethoxy, amino, C 3 -alkylamino, di (d -3 alkyl) amino, acetylamino or Cι_ 3 -alkoxycarbonyl group substituted phenylene group, or
ruppe Rc-Ac-Ec-C1-3-alkyl-, in der - 195 -R c -A c -E c -C 1-3 alkyl, in the - 195 -
Rc eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Cι-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Carboxy- oder Cι-3-Alkoxy-carbonylgruppe substituierte Phenylgruppe oderR c is an optionally by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a Cι -3 alkyl, trifluoromethyl, Cι -3 alkoxy, trifluoromethoxy, carboxy or Cι -3 alkoxy-carbonyl group substituted phenyl group or
eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in dera 5- to 7-membered cycloalkyleneimino group in which
der Cycloalkylenteil mit einem Phenylring kondensiert sein kann oderthe cycloalkyl part may be condensed with a phenyl ring or
ein Wasserstoffatom durch eine Cι-3-Alkylgruppe ersetzt sein kann oder/unda hydrogen atom may be replaced by a Cι -3 alkyl group and / or
die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in Position 3 einer 5- gliedrigen oder in Position 3 oder 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen- oder 1 ,2-Ethylendioxygruppe ersetzt sein können, • the two hydrogen atoms of the methyl group membered a 5- at position 3 or in position 3 or 4 of a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group by an n-butylene, n-pentylene or 1, 2-ethylenedioxy can be replaced, •
Ac eine Bindung,A c is a bond,
Ec eine über zwei Kohlenstoffatome gebundene 5-gliedrige Heteroarylengruppe, dieE c is a five-membered heteroarylene group bound via two carbon atoms, the
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,optionally substituted by a Cι -3 alkyl imino group, an oxygen or sulfur atom,
eine gegebenenfalls durch eine d-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatorn oderan optionally substituted by a d- 3 alkyl group imino group or an oxygen or sulfur atom and additionally a nitrogen or
eine gegebenenfalls durch eine Cι_3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oderan optionally by a Cι_ 3 alkyl substituted imino group and two nitrogen atoms, or
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält, - 196 -contains an oxygen or sulfur atom and two nitrogen atoms, - 196 -
oder eine Pyridinylen-, Pyridazinylen- oder Pyrimidinylengruppe,or a pyridinylene, pyridazinylene or pyrimidinylene group,
wobei die vorstehend genannten 5- und 6-gliedrigen Heteroarylenreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι_3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Cι-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Acetylamino-, Cι.3-Alkoxy-carbonyl- oder Cyanogruppe substituiert sein können, bedeutet,where the abovementioned 5- and 6-membered heteroarylene in the carbon skeleton by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a Cι_ 3 alkyl, trifluoromethyl, Cι- 3 -alkoxy, trifluoromethoxy, amino, Cι -3 -Alkylamino-, acetylamino, -C. 3 alkoxy-carbonyl or cyano group can be substituted means
oder R6 und R7 zusammen eine n-Alkylen-Brücke mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen darstellen, in deror R 6 and R 7 together represent an n-alkylene bridge having 4 or 5 carbon atoms in which
ein Wasserstoffatom durch eine Cι-3-Alkylgruppe ersetzt sein kann oder/unda hydrogen atom may be replaced by a Cι -3 alkyl group and / or
eine -CH2-CH2-Gruppe durch eine gegebenenfalls durch eine Phenyloxy- oder Benzylgruppe substituierte 1 ,2-verknüpfte Phenylengruppe ersetzt sein kann, wobeia -CH 2 -CH 2 group may be replaced by an optionally substituted by a phenyloxy or benzyl 1, 2-linked phenylene group, wherein
die Phenyloxy- oder Benzylgruppe im aromatischen Teil und die Phenylengruppe unabhängig voneinander durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, d-3-AIkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι_3-alkyl)amino-, Acetylamino-, Cι-3-Alkoxy-carbonyl- oder Cyanogruppe substituiert sein können,the phenyloxy or benzyl group in the aromatic part, and the phenylene group independently of one another by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a Cι -3 alkyl, trifluoromethyl, d- 3 -AIkoxy-, trifluoromethoxy, amino, Cι - 3- alkylamino, di- (Cι_ 3 -alkyl) amino, acetylamino, C 1-3 -alkoxy-carbonyl or cyano group may be substituted,
oder das Kohlenstoffatom in Position 3 einer n-Pentylengruppe durch eine terminal durch eine Amino-, C1-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, Acetylamino- oder N-(Methyl)-acetylaminogruppe oder eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituierte Cι-3-Alkylgruppe monosubstituiert oder durch eine Phenylgruppe und eine Cyanogruppe disubstituiert sein kann, - 197 -or the carbon atom in position 3 of an n-pentylene group through a terminal by an amino, C 1-3 alkylamino, di (C 3 -3 alkyl) amino, acetylamino or N- (methyl) acetylamino group or a 5- to 7-membered cycloalkyleneimino group-substituted C 1-3 -alkyl group may be monosubstituted or disubstituted by a phenyl group and a cyano group, - 197 -
bedeuten, wobei die bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Phenylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt wurde, durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine d-3-Alkylgruppe, durch eine Trifluormethyl-, Cι-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Phenyl-, Amino-, Cι-3-AlkyIamino-, Acetylamino-, d-3-Alkoxy- carbonyl- oder Cyanogruppe substituiert sein können,mean the mentioned in the definition of the above groups phenyl groups provided that nothing else has been mentioned, by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 3 alkyl group, by a trifluoromethyl, Cι- 3 alkoxy, trifluoromethoxy, phenyl, amino, Cι- 3 -AlkyIamino-, acetylamino, d -3 alkoxy carbonyl or cyano group can be substituted,
die bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Alkyl- und Alkoxygruppen oder in den in vorstehend definierten Gruppen der Formel I enthaltenen Alkylteile mit mehr als zwei Kohlenstoffatomen geradkettig oder verzweigt sein können, soweit nichts anderes erwähnt wurde,the alkyl and alkoxy groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals or in the alkyl parts having more than two carbon atoms contained in the above-defined groups of the formula I may be straight-chain or branched, unless otherwise stated,
die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Carboxygruppen durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder durch eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe ersetzt sein können oder/und * •.those mentioned in the definition of the abovementioned radicals carboxy groups may be replaced by an in-vivo into a carboxy group convertible or by a negatively charged under physiological conditions and / or * •.
die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Amino- und Iminogruppen jeweils durch einen in-vivo abspaltbaren Rest substituiert sein können,the amino and imino groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals can each be substituted by a radical which can be split off in vivo,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.their tautomers, their diastereomers, their enantiomers, their mixtures and their salts.
6. Verwendung gemäß Anspruch 5, wobei der MTP-Inhibitor eine Verbindung der allgemeinen Formel I ist, in der6. Use according to claim 5, wherein the MTP inhibitor is a compound of general formula I, in which
Xi die Gruppe CR1,Xi is the group CR 1 ,
X2 die Gruppe CR2,X 2 is the group CR 2 ,
X die Gruppe CR3 und - 198 -X is the group CR 3 and - 198 -
X4 die Gruppe CR4 oderX 4 is the group CR 4 or
eine der Gruppen Xi bis X4 ein Stickstoffatorn und die restlichen der Gruppen Xi bis X4 drei der Gruppen CR1 bis CR4,one of the groups Xi to X 4 is a nitrogen atom and the remaining groups Xi to X 4 are three of the groups CR 1 to CR 4 ,
wobei R1, R2, R3 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom oderwherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 each represent a hydrogen atom or
eine oder zwei der Gruppen R1 bis R4 unabhängig voneinander jeweils ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Cι-3-Alkylgruppe, eine Trifluormethyl-, Amino-, Cι.3-Alkylamino- oder Di-(Cι-3-alkyl)-aminogruppe darstellen und die restlichen der Gruppen R1 bis R4 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten,one or two of the groups R 1 to R 4 are each independently a fluorine, chlorine or bromine atom, a -C 3 alkyl group, a trifluoromethyl, amino, -C. 3- Alkylamino- or di- (Cι- 3 -alkyl) -amino group and the remaining of the groups R 1 to R 4 each represent a hydrogen atom,
wobei R4 zusätzlich zusammen mit R5 die Bedeutung einer -(CH2)n-Brücke annehmen kann, in der n die Zahl 1 , 2 oder 3 darstellt, undwherein R 4 may additionally together with R 5 have the meaning of a - (CH 2 ) n bridge, in which n represents the number 1, 2 or 3, and
Aa eine Bindung, ein Sauerstoffatom, eine -CH2-, -(CH2)2-, -NH-, -N(d-3-Alkyl)-, Sulfonyl- oder Carbonylgruppe oder eine über das Kohlenstoff- bzw. Schwefelatom mit der Gruppe Ra in Formel (I) verknüpfte -NH-CH2-, -NH-CO-, -NH-SO2-Gruppe,A a is a bond, an oxygen atom, a -CH 2 -, - (CH 2 ) 2, -NH-, -N (d -3- alkyl) -, sulfonyl or carbonyl group or one via the carbon or sulfur atom -NH-CH 2 -, -NH-CO-, -NH-SO 2 - group linked to the group R a in formula (I),
wobei ein Heteroatom der Gruppe Aa nicht mit einem Stickstoffatorn einer 5-gliedrigen Heteroarylgruppe der Gruppe Ra verknüpft ist,wherein a heteroatom of the group A a is not linked to a nitrogen atom of a 5-membered heteroaryl group of the group R a ,
Ra eine Phenyl- oder Pyridinylgruppe,R a is a phenyl or pyridinyl group,
eine über ein Kohlenstoff- oder Stickstoffatorn gebundene Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl- oder Thiazolylgruppe,a pyrrolyl, furanyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl or thiazolyl group bonded via a carbon or nitrogen atom,
wobei ein Stickstoffatorn der Pyrrolyl-, Pyrazolyl- und Imidazolylgruppe durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituiert sein kann und die Phenylgruppe sowie die vorstehend genannten heteroaromatischen Gruppen im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, - 199 -where a nitrogen atom of the pyrrolyl, pyrazolyl and imidazolyl group may be substituted by a C 1-3 -alkyl group and the phenyl group and also the abovementioned heteroaromatic groups in the carbon skeleton by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 1-3 -alkyl group. , Trifluoromethyl, - 199 -
Cι-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(C1-3-alkyl)amino- oder Cyanogruppe substituiert sein können,Cι- 3 -alkoxy, trifluoromethoxy, amino, Cι -3 alkylamino, di- (C 1-3 alkyl) amino or cyano group can be substituted,
eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in dera 5- to 7-membered cycloalkyleneimino group in which
die Methylengruppe in Position 4 einer 6-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine Methylgruppe substituiert oder durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder durch eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt sein kann oderthe methylene group in position 4 of a substituted 6-membered cycloalkyleneimino group by a methyl group or may be replaced by an oxygen or sulfur atom or by an optionally substituted by a Cι -3 alkyl imino group, or
in einer Piperidinogruppe eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -CH2-in a piperidino group, a -CH 2 - linked to the imino nitrogen atom
Gruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann oder eine mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -(CH2)2- Gruppe durch eineGroup may be replaced by a carbonyl group or one associated with the imino nitrogen atom - (CH 2 ) 2 - group by a
-CO-NR8- Gruppe ersetzt sein kann oder eine 'mit dem Iminostickstoffatom verknüpfte -(CH2)3- Gruppe durch eine-CO-NR 8 - group can be replaced or a 'with the imino nitrogen atom linked - (CH 2 ) 3 - group by a
-CO-NR8-CO- Gruppe ersetzt sein kann,-CO-NR 8 -CO- group can be replaced,
wobei R8 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe darstellt,wherein R 8 represents a hydrogen atom or a Cι -3 alkyl group,
R5 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-3-Alkylgruppe,R 5 is a hydrogen atom or a Cι -3 alkyl group,
Het eine 2,4-verknüpfte Pyrrolylen- oder Imidazolylengruppe, die jeweils über die Position 2 an die benachbarte Carbonylgruppe der Formel I gebunden sind und dieHet a 2,4-linked pyrrolylene or Imidazolylengruppe, each of which is attached via the position 2 to the adjacent carbonyl group of the formula I and the
an einem Stickstoffatorn durch eine Cι-3-AlkyIgruppe substituiert sind und im Kohlenstoffgerüst durch eine d-3-Alkylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe substituiert sein können,are substituted on a Stickstoffatorn by a -C 3 -AlkyIgruppe and may be substituted in the carbon skeleton by a d- 3 alkyl group or a trifluoromethyl group,
R6 ein Wasserstoffatom oder eine d-3-Alkylgruppe,R 6 is a hydrogen atom or a d -3 -alkyl group,
R7 eine terminal durch einen C -7-Cycloalkylrest substituierte d-4-Alkylgruppe, wobei - 200 -R 7 is a terminally substituted by a C -7- cycloalkyl radical d- 4 alkyl group, wherein - 200 -
ein Wasserstoffatom in 4-Stellung eines Cyclohexylrestes durch eine C1-5-AI- koxy-, d.3-Alkoxy-Cι..3-alkyl, Phenyl-Cι-3-alkoxy-methyl-, Phenyl-Cι.3-alkylamino-, Phenyl-d-2-alkyl-carbonylamino-, Benzoylamino-, Phenylaminocarbonyl-, Phenyl-Cι.3-alkyl-aminocarbonyl-, Carboxy- oder Cι-3-Alkoxy-carbonylgruppe ersetzt sein kann odera hydrogen atom in the 4-position of a cyclohexyl radical by C 1 - 5 -AI- alkoxy-, d. 3 -alkoxy-Cι .. 3 -alkyl, phenyl-Cι -3 -alkoxy-methyl, phenyl -Cι. 3 -alkylamino, phenyl-d- 2- alkyl-carbonylamino, benzoylamino, phenylaminocarbonyl, phenyl -Cι. 3- alkyl-aminocarbonyl, carboxy or C 3 -alkoxy-carbonyl group may be replaced or
in einem Cyclopentylrest eine oder zwei durch mindestens eine Bindung voneinander und von der Position 1 getrennte Einfachbindungen jeweils mit einem Phenylrest kondensiert sein können, wobei in einem so gebildeten bi-oder tricyclischen Ringsystem das an das gesättigte Kohlenstoffatom in Position 1 gebundene Wasserstoffatom durch eine Cι-3-Alkylamino-carbonyl- oder Di-(Cι_3-alkyl)amino-carbonylgruppe, in denen terminale Methylgruppen jeweils ganz oder teilweise fluoriert sein können, ersetzt sein kann,in a cyclopentyl radical, one or two single bonds separated by at least one bond from one another and from position 1 can each be condensed with a phenyl radical, the hydrogen atom bonded to the saturated carbon atom in position 1 being bonded in a bi- or tricyclic ring system thus formed by a carbonyl radical. 3- alkylamino-carbonyl or di- (Cι_ 3 -alkyl) amino-carbonyl group in which terminal methyl groups may each be completely or partially fluorinated, may be replaced,
eine gegebenenfalls durch eine C3-5-Cycioalkylgruppe substituierte Cι_6-Alkylgruppe, diean optionally substituted by a C 3 - 5 -Cycioalkylgruppe Cι_ 6 alkyl group, the
durch eine Phenyl-, 1 -Naphthyl-, 2-Naphthyl-, Pyridinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrrolyl-, Furanyl-, Thienyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl- oder Isothiazolylgruppe,by a phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, furanyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl or isothiazolyl group,
wobei ein Stickstoffatorn der Pyrrolyl-, Pyrazolyl- und Imidazoiylgruppe durch eine d-3-AIkyl- oder Trifluormethylgruppe substituiert sein kann und die Phenylgruppe sowie die vorstehend genannten heteroaromatischen Gruppen im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-4-Alkyl-, Trifluormethyl-, Cι- -Alkoxy-, Fluormethoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Cι-4-Alkoxy-carbonylamino-Cι-3-alkyl-, Amino-, Cι.3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)amino- oder Cyanogruppe substituiert sein können,wherein a Stickstoffatorn the pyrrolyl, pyrazolyl and Imidazoiylgruppe may be substituted by a d- 3 alkyl or trifluoromethyl group and the phenyl group and the aforementioned heteroaromatic groups in the carbon skeleton by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a -C -4 Alkyl, trifluoromethyl, Cι- alkoxy, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, Cι- 4- alkoxy-carbonylamino-Cι- 3 -alkyl-, amino, -C. 3- alkylamino, di (C 3 -alkyl) amino or cyano group may be substituted,
substituiert ist, - 201 -is substituted, - 201 -
eine durch einen Phenylrest und eine Carboxy- oder Cι-3-Alkoxy-carbonylgruppe substituierte Ci-e-Alkylgruppe,a by a phenyl group and a carboxy or Cι -3 alkoxy-carbonyl group substituted Ci-e alkyl group,
eine Phenyl-C2-3-alkinylen-CH2-Gruppe, in der ein Wasserstoffatom der Methylengruppe in Position 1 durch eine Methylgruppe ersetzt sein kann und davon unabhängig der Phenylteil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-4-Alkyl-, Trifluormethyl-, Cι_3-Alkoxy-, Phenyl- oder Cyanogruppe substituiert sein kann,a phenyl-C 2 - 3 alkynylene CH 2 group in which a hydrogen atom of the methylene group can be in position 1 is replaced by a methyl group and independently thereof the phenyl moiety by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a Cι- 4 Alkyl, trifluoromethyl, Cι_ 3 alkoxy, phenyl or cyano group may be substituted,
die im Cι.3-Alkylteil gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Gruppe Rb-Ab-Eb-Cι-3-alkyl-, in derthe in the. 3 -alkyl moiety optionally alkyl group substituted by a methyl group R b -A b -E b -Cι- 3, in which
Rb eine gegebenenfalls durch ein Fluors Chlor- oder Bromatom, durch eine : Cι-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, C ι_3~Alkoxy-, Fluormethoxy-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Carboxy- oder Cι-3-Alkoxy-carbonylgruppe substituierte Phenylgruppe,R b is a optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a: ι_ Cι- 3 alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, C ~ 3 alkoxy, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, carboxy or Cι- 3 Alkoxy-carbonyl group substituted phenyl group,
eine 5-gliedrige Heteroarylgruppe, diea 5-membered heteroaryl group, the
über ein Kohlenstoffatom oder, sofern Ab eine Bindung darstellt, auch über ein Stickstoffatorn gebunden sein kann und die eine gegebenenfalls durch eine Cι.3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,via a carbon atom or, if A b represents a bond, can also be bound via a nitrogen and one of which is optionally substituted by a. 3- alkyl group substituted imino group, an oxygen or sulfur atom,
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-AIkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatorn oderan imino group optionally substituted by a C 1-3 -alkyl group or an oxygen or sulfur atom and additionally a nitrogen atom or
eine gegebenenfalls durch eine Cι_3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oder - 202 -an optionally by a Cι_ 3 alkyl substituted imino group and two nitrogen atoms, or - 202 -
ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,contains an oxygen or sulfur atom and two nitrogen atoms,
eine 6-gliedrige Heteroarylgruppe, die ein oder zwei Stickstoffatome enthält,a 6-membered heteroaryl group containing one or two nitrogen atoms,
wobei die vorstehend genannten Heteroarylreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, C -3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di- (Cι_3-alkyl)-amino- oder Acetylaminogruppe monosubstituiert oder, mit Ausnahme von mehr als zwei Heteroatome enthaltenden 5-gliedrigen Heteroarylresten, durch eine Cι_4-Alkylgruppe und einen Substituenten ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom, Cι-3-Alkyl, Trifluormethyl, Phenyl, Cι-3-Alkoxy und Trifluormethoxy auch disubstituiert sein können,wherein the aforementioned heteroaryl radicals in the carbon skeleton by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a Cι- 3 alkyl, trifluoromethyl, phenyl, C - 3 -alkoxy, trifluoromethoxy, amino, alkylamino Cι- 3 Mono-, di- (C 1-3 -alkyl) amino or acetylamino group monosubstituted or, with the exception of more than two heteroatoms containing 5-membered Heteroarylresten, by a Cι_ 4 alkyl group and a substituent selected from fluorine, chlorine, bromine, -C- 3- alkyl, trifluoromethyl, phenyl, C 3 -alkoxy and trifluoromethoxy can also be disubstituted,
eine C3_6-CycIoalkylgruppe, wobeia C 3 _ 6 cycloalkyl group, wherein
die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in 3-Stellung einer Cyclo- pentylgruppe oder in 3- oder 4-Stellung einer Cyclohexylgruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen- oder 1 ,2-Ethylendioxygruppe ersetzt sein können,the two hydrogen atoms of the methylene group in the 3-position of a cyclopentyl group or in the 3- or 4-position of a cyclohexyl group may be replaced by an n-butylene, n-pentylene or 1, 2-ethylenedioxy group,
eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in dera 5- to 7-membered cycloalkyleneimino group in which
der Cycloalkylenteil mit einem Phenylring kondensiert sein kann oderthe cycloalkyl part may be condensed with a phenyl ring or
ein Wasserstoffatom durch eine Cι-3-Alkylgruppe ersetzt sein kann oder/unda hydrogen atom may be replaced by a -C 3 alkyl group and / or
jeweils das Kohlenstoffatom in Position 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine 4- bis 7-gliedrige Cycloalkylenimino-, Phenyl- oder 4-(Cι-3-Alkyl)-1 ,2,4-triazol-3-ylgruppe substituiert sein kann oderin each case the carbon atom in position 4 of a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group by a 4- to 7-membered Cycloalkylenimino-, phenyl or 4- (Cι -3 alkyl) -1, 2,4-triazol-3-yl group substituted can be or
die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in Position 3 einer 5- gliedrigen oder in Position 3 oder 4 einer 6- oder 7-gliedrigen - 203 -the two hydrogen atoms of the methylene group in position 3 of a 5-membered or in position 3 or 4 of a 6- or 7-membered - 203 -
Cycloalkyleniminogruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen- oder 1 ,2-Ethylendioxygruppe ersetzt sein können,Cycloalkyleniminogruppe may be replaced by an n-butylene, n-pentylene or 1, 2-ethylenedioxy group,
Ab eine Bindung, ein Sauerstoffatom, eine -CH2-, -NH-, -O-CH2-, Carbonyl-, -NH-CO- oder -CO-NH-Gruppe,A b is a bond, an oxygen atom, a -CH 2 -, -NH-, -O-CH 2 -, carbonyl-, -NH-CO- or -CO-NH- group,
in denen ein an ein Stickstoffatorn gebundenes Wasserstoffatom jeweils durch eine Cι-3-Alkylgruppe ersetzt sein kann,in which a hydrogen atom bound to a nitrogen atom can each be replaced by a C 1-3 -alkyl group,
Eb eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Cι_3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, d-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-, Acetylamino- oder d-3-Alkoxy- carbonylgruppe substituierte Phenylengruppe bedeuten, oderE b is a optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, a Cι -3 alkyl, trifluoromethyl, Cι_ 3 -alkoxy, trifluoromethoxy, amino d-, 3 alkylamino, di (Cι- 3- alkyl) amino, acetylamino or d- 3- alkoxycarbonyl group substituted phenylene group, or
Gruppe Rc-Ac-Ec-Cι-3-alkyl-, in derGroup R c -A c -E c -Cι -3 alkyl, in the
Rc eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine d-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, d-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Carboxy- oder Cι-3-Alkoxy-carbonylgruppe substituierte Phenylgruppe oderR c is an optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a d- 3 alkyl, trifluoromethyl, d -3 alkoxy, trifluoromethoxy, carboxy or Cι- 3 alkoxy-carbonyl substituted phenyl group or
eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in dera 5- to 7-membered cycloalkyleneimino group in which
der Cycloalkylenteil mit einem Phenylring kondensiert sein kann oderthe cycloalkyl part may be condensed with a phenyl ring or
ein Wasserstoffatom durch eine Cι-3-Alkylgruppe ersetzt sein kann oder/unda hydrogen atom may be replaced by a -C 3 alkyl group and / or
die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in Position 3 einer 5- gliedrigen oder in Position 3 oder 4 einer 6- oder 7-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen- oder 1 ,2-Ethylendioxygruppe ersetzt sein können,the two hydrogen atoms of the methylene group in position 3 of a 5-membered or in position 3 or 4 of a 6- or 7-membered cycloalkyleneimino group may be replaced by an n-butylene, n-pentylene or 1,2-ethylenedioxy group,
Ac eine Bindung, - 204 -A c is a bond, - 204 -
E° eine über zwei Kohlenstoffatome gebundene 5-gliedrige Heteroarylengruppe, dieE ° is a 5-membered heteroarylene group bound via two carbon atoms, the
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,an imino group optionally substituted by a C 1-3 -alkyl group, an oxygen or sulfur atom,
eine gegebenenfalls durch eine Cι-3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe oder ein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zusätzlich ein Stickstoffatorn oderan optionally substituted by a C 1-3 alkyl imino group or an oxygen or sulfur atom and additionally a nitrogen or
eine gegebenenfalls durch eine C .3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und zwei Stickstoffatome oderan optionally by a C. 3- alkyl substituted imino group and two nitrogen atoms or
fein Sauerstoff- oder Schwefelatom und zwei Stickstoffatome enthält,contains fine oxygen or sulfur atom and two nitrogen atoms,
oder eine Pyridinylen-, Pyridazinylen- oder Pyrimidinylengruppe,or a pyridinylene, pyridazinylene or pyrimidinylene group,
wobei die vorstehend genannten 5- und 6-gliedrigen Heteroarylenreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C -3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Cι-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Acetylamino-, Cι_3-Alkoxy-carbonyl- oder Cyanogruppe substituiert sein können, bedeutet,where the abovementioned 5- and 6-membered heteroarylene in the carbon skeleton by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C -3 alkyl, trifluoromethyl, Cι -3 alkoxy, trifluoromethoxy, amino, Cι- 3- alkylamino, acetylamino, Cι_ 3 alkoxy-carbonyl or cyano group may be substituted, means
oder R6 und R7 zusammen eine n-Alkylen-Brücke mit 4 oder 5 Kohlenstoffatomen, in deror R 6 and R 7 together represent an n-alkylene bridge having 4 or 5 carbon atoms, in
ein Wasserstoffatom durch eine Cι-3-Alkylgruppe ersetzt sein kann oder/unda hydrogen atom may be replaced by a Cι -3 alkyl group and / or
eine -CH2-CH2-Gruppe durch eine gegebenenfalls durch eine Phenyloxy- oder Benzylgruppe substituierte 1 ,2-verknüpfte Phenylengruppe ersetzt sein kann, wobei - 205 -a -CH 2 -CH 2 group may be replaced by an optionally substituted by a phenyloxy or benzyl 1, 2-linked phenylene group, wherein - 205 -
die Phenyloxy- oder Benzylgruppe im aromatischen Teil und die Phenylengruppe unabhängig voneinander durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Cι-3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)amino-, Acetylamino-, Cι-3-Alkoxy-carbonyl- oder Cyanogruppe substituiert sein können,the phenyloxy or benzyl group in the aromatic part, and the phenylene group independently of one another by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a Cι -3 alkyl, trifluoromethyl, Cι -3 alkoxy, trifluoromethoxy, amino, Cι- 3 alkylamino, di- (Cι -3 alkyl) amino, acetylamino, may be Cι -3 alkoxy-carbonyl or cyano group,
oder das Kohlenstoffatom in Position 3 einer n-Pentylengruppe durch eine terminal durch eine Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)-amino-, Acetylamino- oder N-(Methyl)-acetylaminogruppe oder eine 5- bis 7-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe substituierte d-3-Alkylgruppe monosubstituiert oder durch eine Phenylgruppe und eine Cyanogruppe disubstituiert sein kann,or the carbon atom in position 3 of an n-pentylene group by a terminal through an amino, Cι- 3 -alkylamino, di (Cι- 3 -alkyl) amino, acetylamino or N- (methyl) -acetylamino group or a 5- to 7-membered cycloalkylenimino group substituted d- 3- alkyl group may be monosubstituted or disubstituted by a phenyl group and a cyano group,
bedeuten, wobei die bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Phenylgruppen, sofern nichts anderes erwähnt wurde, durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C .3-Alkylgruppe, durch eine Trifluormethyl-, Cι.3-Alkoxy-, Trifluormethoxy-, Phenyl-, Amino-, Cι_3-Alkylamino-, Acetylamino-, d-3-Alkoxy- carbonyl- oder Cyanogruppe substituiert sein können,unless otherwise stated, the phenyl groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals are denoted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C. 3- alkyl group, by a trifluoromethyl, Cι. 3 alkoxy, trifluoromethoxy, phenyl, amino, Cι_ 3 alkylamino, acetylamino, d- 3- alkoxycarbonyl or cyano group may be substituted,
die bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Alkyl- und Alkoxygruppen oder in den in vorstehend definierten Gruppen der Formel I enthaltenen Alkylteile mit mehr als zwei Kohlenstoffatomen geradkettig oder verzweigt sein können, soweit nichts anderes erwähnt wurde,the alkyl and alkoxy groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals or in the alkyl parts having more than two carbon atoms contained in the above-defined groups of the formula I may be straight-chain or branched, unless otherwise stated,
die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Carboxygruppen durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder durch eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe ersetzt sein können oder/und - 206 -the carboxy groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals may be replaced by a group convertible in vivo into a carboxy group or by a group negatively charged under physiological conditions and / or - 206 -
die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Amino- und Iminogruppen jeweils durch einen in-vivo abspaltbaren Rest substituiert sein können,the amino and imino groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals can each be substituted by a radical which can be split off in vivo,
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.their tautomers, their diastereomers, their enantiomers, their mixtures and their salts.
7. Verwendung gemäß Anspruch 6, wobei der MTP-Inhibitor eine Verbindung der allgemeinen Formel I ist, in der7. Use according to claim 6, wherein the MTP inhibitor is a compound of general formula I, in which
X-i die Gruppe CR1,Xi is the group CR 1 ,
X2 die Gruppe CR2,X 2 is the group CR 2 ,
X3 die Gruppe CR3 undX 3 the group CR 3 and
X4 die Gruppe CR4,X 4 is the group CR 4 ,
wobei R1, R2, R3 und R4 jeweils ein Wasserstoffatom oderwherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 each represent a hydrogen atom or
eine der Gruppen R1 bis R4 ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, eine Cι-3-AlkyIgruppe oder eine Trifluormethylgruppe darstellen und die restlichen der Gruppen R1 bis R4 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten,one of the groups R 1 to R 4 represents a fluorine, chlorine or bromine atom, a C 1-3 -alkyl group or a trifluoromethyl group and the remaining groups R 1 to R 4 each represent a hydrogen atom,
Aa eine Bindung, ein Sauerstoffatom, eine -CH2-, -(CH2)2-, -NH-, oder -N(Cι-3-Alkyl)-Gruppe,A a is a bond, an oxygen atom, a -CH 2 -, - (CH 2) 2-, -NH-, or -N (Cι -3 alkyl) group,
wobei ein Stickstoffatorn der Gruppe Aa nicht mit einem Stickstoffatorn einer 5-gliedrigen Heteroarylgruppe der Gruppe Ra verknüpft ist,wherein a nitrogen atom of the group A a is not linked to a nitrogen atom of a 5-membered heteroaryl group of the group R a ,
Ra eine Phenyl-, 2-Pyridinyl-, 3-Pyridinyl- oder 4-Pyridinylgruppe, - 207 -R a represents a phenyl, 2-pyridinyl, 3-pyridinyl or 4-pyridinyl group, - 207 -
eine 1 -Pyrrolyl-, 2-Pyrrolyl-, 3-Pyrrolyl-, 2-Thienyl- oder 3-Thienylgruppe,a 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 2-thienyl or 3-thienyl group,
wobei das Stickstoffatorn der Pyrrolylgruppe durch eine C -3-Alkylgruppe substituiert sein kann und die Phenylgruppe sowie die vorstehend genannten heteroaromatischen Gruppen im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-3-Alkyl- oder Trifluormethylgruppe substituiert sein können,wherein the Stickstoffatorn the pyrrolyl group may be substituted by a C -3 alkyl group and the phenyl group and the above-mentioned heteroaromatic groups in the carbon skeleton by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a Cι -3 alkyl or trifluoromethyl group may be substituted,
eine Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinogruppea pyrrolidino, piperidino or morpholino group
R5 ein Wasserstoffatom,R 5 is a hydrogen atom,
Het eine 2,4-verknüpfte Pyrrolylen- oder Imidazolylengruppe, die jeweils über die Position 2 an die benachbarte Carbonylgruppe der Formel I gebunden sind und dieHet a 2,4-linked pyrrolylene or Imidazolylengruppe, each of which is attached via the position 2 to the adjacent carbonyl group of the formula I and the
an einem Stickstoffatorn durch eine Cι_3-Alkylgruppe substituiert sind und im Kohlenstoffgerüst durch eine Cι-3-Alkylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe substituiert sein können,at a Stickstoffatorn by a Cι_ 3 alkyl group substituted and may be substituted in the carbon skeleton by a Cι -3 alkyl group or a trifluoromethyl group,
R6 ein Wasserstoffatom oder eine C _3-Alkylgruppe,R 6 is a hydrogen atom or a C _ 3 alkyl,
R7 die Gruppe Rd-CH2- oder Rd-CH2-CH2-, in denen ein Wasserstoffatom der Methylengruppe in Position 1 durch eine Cι-3-Alkylgruppe oder eine Cyclopropyl- gruppe ersetzt sein kann und in denenR 7 the group R d -CH 2 - or R d is -CH 2 -CH 2 in which group a hydrogen atom of the methyl group in position 1 by a Cι -3 alkyl group or a cyclopropyl group may be substituted and in which
Rd eine Phenyl-, 1 -Naphthyl-, 2-Naphthyl-, 2-Pyridinyl-, 3-Pyridinyl-, 4-Pyridinyl-, 2-Pyrimidinyl- oder 5-Pyrimidinylgruppe,R d is a phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-pyridinyl, 3-pyridinyl, 4-pyridinyl, 2-pyrimidinyl or 5-pyrimidinyl group,
wobei die Phenylgruppe sowie die vorstehend genannten heteroaromatischen Gruppen im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, - 208 -where the phenyl group and the abovementioned heteroaromatic groups in the carbon skeleton are represented by a fluorine, chlorine or bromine atom, - 208 -
durch eine Cι.4-Alkyl-, Trifluormethyl-, Cι-3-Alkoxy- oder Fluormethoxygruppe substituiert sein können,, Cι -3 alkoxy or fluoromethoxy group may be substituted by a Cι.4-alkyl, trifluoromethyl,
bedeutet,means
eine Phenyl-C≡C-CH2-Gruppe, in der ein Wasserstoffatom der Methylengruppe in Position 1 durch eine Methylgruppe ersetzt sein kann und davon unabhängig der Phenylteil durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine d-4-Alkyl-, Trifluormethyl- oder Phenylgruppe substituiert sein kann,a phenyl-C≡C-CH2-group in which a hydrogen atom of the methylene group can be in position 1 is replaced by a methyl group and independently thereof the phenyl moiety by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 4 alkyl, Trifluoromethyl or phenyl group may be substituted,
die Gruppe Rb-Ab-Eb-CH2-, in der ein Wasserstoffatom der Methylengruppe in Position 1 durch eine Methylgruppe ersetzt sein kann und in derthe group R b -A b -E b -CH 2 - may be replaced a hydrogen atom of the methyl group in position 1 by a methyl group and in the
Rb eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C -3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Carboxy- oder Methoxy- carbonylgruppe substituierte Phenylgruppe,R b is a phenyl group optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C 3 alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, methoxy, carboxy or methoxycarbonyl group,
eine über ein Kohlenstoffatom oder, sofern Ab eine Bindung darstellt, auch über ein Stickstoffatorn gebundene Pyrrolyl-, Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Thiazolyl-, Isothiazolyl-, Oxadiazol- oder Thiadiazolylgruppe, in denen ein an ein Stickstoffatorn gebundenes Wasserstoffatom durch eine Cι-3-Alkylgruppe ersetzt sein kann,a pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxadiazole or thiadiazolyl group bonded via a nitrogen atom or, if A b is a bond, in which one of a nitrogen atom -bonded hydrogen atom may be replaced by a Cι -3 alkyl group,
eine 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, Pyrazinyl-, 2-Pyrimidinyl-, 4-Pyrimidinyl-, 5-Pyrimidinyl-, 3-Pyridazinyl- oder 4-Pyridazinylgruppe,a 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, pyrazinyl, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 3-pyridazinyl or 4-pyridazinyl group,
wobei die vorstehend genannten 5- und 6-gliedrigen Heteroarylreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Amino-, Cι-3-Alkylamino-, Di-(Cι-3-alkyl)- amino- oder Acetylaminogruppe monosubstituiert oder, mit Ausnahme von mehr als zwei Heteroatome enthaltenden 5-gliedrigen Heteroarylresten, durch eine Cι-3-Alkylgruppe und einen Substituenten ausgewählt aus Fluor, - 209 -where the abovementioned 5- and 6-membered heteroaryl groups in the carbon skeleton by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a Cι -3 alkyl, trifluoromethyl, phenyl, amino, Cι -3 alkylamino, di- (C 1-3 -alkyl) mono- or acetylamino group monosubstituted or, with the exception of more than two heteroatoms containing 5-membered heteroaryl groups, by a C 1-3 -alkyl group and a substituent selected from fluorine, - 209 -
Chlor, Brom, Cι-3-Alkyl, Trifluormethyl, Phenyl, auch disubstituiert sein können,Chlorine, bromine, C 1-3 -alkyl, trifluoromethyl, phenyl, may also be disubstituted,
eine C5-6-Cycloalkylgruppe, wobeia C 5 - 6 cycloalkyl group, wherein
die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in 3-Stellung der Cyclo- pentylgruppe oder in 4-Stellung der Cyclohexylgruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen- oder 1 ,2-Ethylendioxygruppe ersetzt sein können,the two hydrogen atoms of the methylene group in the 3-position of the cyclopentyl group or in the 4-position of the cyclohexyl group may be replaced by an n-butylene, n-pentylene or 1,2-ethylenedioxy group,
oder eine 5- bis 6-gliedrige Cycloalkyleniminogruppe, in deror a 5- to 6-membered cycloalkyleneimino group in which
der Cycloalkylenteil mit einem gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-3-Alkyl-, Trifluormethyl- oder Cι_3-Alkoxygruppe substituierten Phenylring kondensiert sein kann oderthe cycloalkylene may be condensed with an optionally by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a Cι -3 alkyl, trifluoromethyl or Cι_ 3 alkoxy substituted phenyl ring or
ein Wasserstoffatom durch eine Cι-3-Aikylgruppe ersetzt sein kann oder/unda hydrogen atom may be replaced by a -C 3 -alkyl group and / or
die beiden Wasserstoffatome der Methylengruppe in Position 3 der 5-glied- rigen oder in Position 4 der 6-gliedrigen Cycloalkyleniminogruppe durch eine n-Butylen-, n-Pentylen- oder 1 ,2-EthyIendioxygruppe ersetzt sein können,the two hydrogen atoms of the methylene group in position 3 of the 5-membered or in position 4 of the 6-membered cycloalkyleneimino group may be replaced by an n-butylene, n-pentylene or 1,2-ethylenedioxy group,
Ab eine Bindung, eine -CH2-, -NH-, -O-CH2-, -NH-CO- oder -CO-NH-Gruppe,A b is a bond, a -CH 2 -, -NH-, -O-CH 2 -, -NH-CO- or -CO-NH group,
in denen ein an ein Stickstoffatorn gebundenes Wasserstoffatom jeweils durch eine Methylgruppe ersetzt sein kann,in which a hydrogen atom bound to a nitrogen atom may be replaced by a methyl group in each case,
Eb eine 1 ,4-verknüpfte, gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C _3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Cι_3-Alkoxy- oder Trifluormethoxygruppe substituierte Phenylengruppe bedeuten, oderE b is a 1, 4-linked, optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C _ 3 alkyl, trifluoromethyl, 3 Cι_ alkoxy or trifluoromethoxy-substituted phenylene group, or
ruppe Rc-Ac-E°-C1-3-aIkyl-, in der - 210 -R c -A c -E ° -C 1-3 alkyl, in the - 210 -
Rc eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cι-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Methoxy-, Carboxy- oder Methoxycarbonylgruppe substituierte Phenylgruppe,R c is optionally substituted by a fluorine, chlorine or bromine atom, a Cι -3 alkyl, trifluoromethyl, methoxy, carboxyl or methoxycarbonyl phenyl group,
Ac eine Bindung,A c is a bond,
Ec eine über zwei Kohlenstoffatome in den relativen Positionen 1 ,3 gebundene Pyrrolylen-, Pyrazolylen-, Imidazolylen-, Oxazolylen-, Isoxazolylen-, Thiazolylen-, Isothiazolylen-, [1 ,3,4]-Oxadiazolen- oder [1 ,3,4]-Thiadiazolengruppe, in denen ein an ein Stickstoffatorn gebundenes Wasserstoffatom durch eine Cι_3-Alkylgruppe ersetzt sein kann,E c is a pyrrolylene, pyrazolylene, imidazolylene, oxazolylene, isoxazolylene, thiazolylene, isothiazolylene, [1, 3,4] oxadiazolene or [1, 3] bound via two carbon atoms in the relative positions 1, 3 4-thiadiazole group in which a hydrogen atom bonded to a nitrogen atom may be replaced by a C 1-3 -alkyl group,
oder eine 1 ,4-verknüpfte Pyridinylen-, Pyridazinylen- oder Pyrimidinylengruppe,or a 1,4-linked pyridinylene, pyridazinylene or pyrimidinylene group,
wobei die vorstehend genannten 5- und 6-gliedrigen Heteroarylenreste im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine C -3-Alkyl-, Trifluormethyl- oder Methoxygruppe substituiert sein können, bedeutet,where the abovementioned 5- and 6-membered heteroarylene in the carbon skeleton by a fluorine, chlorine or bromine atom, by a C - 3 alkyl, trifluoromethyl or methoxy group may be substituted,
darstellen, wobei die bei der Definition der vorstehend genannten Reste erwähnten Alkyl- und Alkoxygruppen oder in den in vorstehend definierten Gruppen der Formel I enthaltenen Alkylteile mit mehr als zwei Kohlenstoffatomen geradkettig oder verzweigt sein können, soweit nichts anderes erwähnt wurde,in which the alkyl and alkoxy groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals or in the alkyl moieties of more than two carbon atoms contained in the groups of the formula I defined above can be straight-chain or branched, unless otherwise stated,
die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Carboxygruppen durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe oder durch eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe ersetzt sein können oder/und - 211 -the carboxy groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals may be replaced by a group convertible in vivo into a carboxy group or by a group negatively charged under physiological conditions and / or - 211 -
die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Amino- und Iminogruppen jeweils durch einen in-vivo abspaltbaren Rest substituiert sein können, othe amino and imino groups mentioned in the definition of the abovementioned radicals can each be substituted by a radical cleavable in vivo, o
deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Salze.their tautomers, their diastereomers, their enantiomers, their mixtures and their salts.
8. Verwendung gemäß Anspruch 7, wobei der MTP-Inhibitor eine der folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel I ist:8. Use according to claim 7, wherein the MTP inhibitor is one of the following compounds of general formula I:
(a) N-[3-(Biphenyl-4-yl)-prop-2-inyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1- methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid,(a) N- [3- (biphenyl-4-yl) -prop-2-ynyl] -4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methyl-pyrrole-2-carboxylic acid amide,
(b) N-[4-( ,4-Dioxa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-yl)-pheny!methyl]~4-(4'-trifluormethyl- biphenyl-2-carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid,(b) N- [4- (4-dioxa-8-aza-spiro [4.5] dec-8-yl) -phenyl! methyl] -4- (4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonylamino) -1 -methyl-pyrrole-2-carboxamide,
(c) N-[4-(3-Aza-spiro[5.5]undec-3-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2- carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid,(c) N- [4- (3-aza-spiro [5.5] undec-3-yl) phenylmethyl] -4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methyl-pyrrole-2-carboxylic acid amide,
(d) N-[4-(6-Methylpyridazin-3-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethyIbiphenyl-2- carbonylamino)-1-methyl-pyrroI-2-carbonsäureamid,(d) N- [4- (6-methylpyridazin-3-yl) phenylmethyl] -4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methylpyrrole-2-carboxylic acid amide,
(e) N-(4'-Hydroxybiphenyl-4-yl)methyl-4-(4,-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)- 1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid,(e) N- (4'-hydroxybiphenyl-4-yl) methyl-4- (4, -trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino) - 1-methyl-pyrrole-2-carboxamide,
(f) N-[4-(1 ,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2- carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid,(f) N- [4- (1,4-dioxa-spiro [4.5] dec-8-yl) phenylmethyl] -4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methyl-pyrrole-2-one carboxamide,
(g) N-(4'-Methylbiphenyl-4-yl)methyl-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1- methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid, - 212 -(g) N- (4'-methylbiphenyl-4-yl) methyl-4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methyl-pyrrole-2-carboxylic acid amide, - 212 -
(h) N-[3-(4-lsopropylphenyl)-prop-2-inyl]-4-(4'-trifluormethyl-biphenyl-2- carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid,(h) N- [3- (4-isopropylphenyl) -prop-2-ynyl] -4- (4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carbonylamino) -1-methyl-pyrrole-2-carboxylic acid amide,
(i) N-[3-(4-Biphenyl)-prop-2-inyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1- methyl-imidazol-2-carbonsäureamid,(i) N- [3- (4-biphenyl) -prop-2-ynyl] -4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methylimidazole-2-carboxylic acid amide,
(j) N-[3-(4-Trifluormethylphenyl)-prop-2-inyl]-4-(4'-trifluor-methylbiphenyl-2- carbonylamino)-1 -methyl-imidazol-2-carbonsäureamid und(j) N- [3- (4-trifluoromethylphenyl) -prop-2-ynyl] -4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methyl-imidazole-2-carboxylic acid amide and
(k) N-[4-(4-Propylpiperidino)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl- amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure-amid(k) N- [4- (4-Propylpiperidino) -phenylmethyl] -4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonyl-amino) -1-methylpyrrole-2-carboxylic acid amide
sowie deren Salze.and their salts.
9. Verwendung gemäß Anspruch 8, wobei der MTP-Inhibitor eine der folgenden Verbindungen der allgemeinen Formel I ist:9. Use according to claim 8, wherein the MTP inhibitor is one of the following compounds of general formula I:
(a) N-[3-(Biphenyl-4-yl)-prop-2-inyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1- methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid,(a) N- [3- (biphenyl-4-yl) -prop-2-ynyl] -4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methyl-pyrrole-2-carboxylic acid amide,
(c) N-[4-(3-Aza-spiro[5.5]undec-3-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2- carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäureamid,(c) N- [4- (3-aza-spiro [5.5] undec-3-yl) phenylmethyl] -4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methyl-pyrrole-2-carboxylic acid amide,
(f) N-[4-(1 ,4-Dioxa-spiro[4.5]dec-8-yl)-phenylmethyl]-4-(4'-tri-fluormethylbiphenyl-2- carbonylamino)-1-methyl-pyrrol-2-carbon-säureamid,(f) N- [4- (1,4-dioxa-spiro [4.5] dec-8-yl) -phenylmethyl] -4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methyl-pyrrole 2-carboxylic acid amide-,
(i) N-[3-(4-Biphenyl)-prop-2-inyl]-4-(4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonylamino)-1- methyl-imidazol-2-carbonsäureamid und(i) N- [3- (4-biphenyl) -prop-2-ynyl] -4- (4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carbonylamino) -1-methylimidazole-2-carboxylic acid amide and
k) N-[4-(4-Propylpiperidino)-phenylmethyl]-4-(4,-trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl- amino)-1-methyl-pyrrol-2-carbonsäure-amid - 213 -k) N- [4- (4-propylpiperidino) phenylmethyl] -4- (4, -trifluormethylbiphenyl-2-carbonyl-amino) -1-methyl-pyrrole-2-carboxylic acid amide - 213 -
sowie deren Salze.and their salts.
10. Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei der MTP Inhibitor aus der ; Gruppe bestehend ausUse according to claim 1 or 2, wherein the MTP inhibitor is selected from; Group consisting of
9-{4-[4-(4-Trifluormethyl-phenylacetyl)-piperazino]-butyl}-9H-fluoren-9-carbonsäure- (2,2,2-trifluor-ethyl)-amid,9- {4- [4- (4-trifluoromethyl-phenylacetyl) -piperazino] -butyl} -9H-fluorene-9-carboxylic acid (2,2,2-trifluoro-ethyl) -amide,
9-[4-(4-Phenylacetyl-piperazino)-butyl]-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor- ι ethyl)-amid,9- [4- (4-phenylacetyl-piperazino) -butyl] -9H-fluorene-9-carboxylic acid (2,2,2-trifluoro-1-ethyl) -amide,
9-(4-{4-[2-Phenyl-butyryl]-piperazino}-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluor- ethyl)-amid,9- (4- {4- [2-phenylbutyryl] -piperazino} -butyl) -9H-fluorene-9-carboxylic acid (2,2,2-trifluoroethyl) -amide,
9-(4-{4-(3-Phenylpropionyl)-piperazino}-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2- trifluor-ethyl)-amid,9- (4- {4- (3-phenylpropionyl) -piperazino} -butyl) -9H-fluorene-9-carboxylic acid (2,2,2-trifluoro-ethyl) -amide,
9-.{4^[4-(4-Phenyl-butyryl)-piperazino]-butyl}-9H-fluorenr9-carbonsäure-(252,2-triflü r- ethyl)-amid,9 - {4 ^ [4- (4-phenyl-butyryl) -piperazino] -butyl} -9H-fluorene-9-carboxylic acid (2 5 2,2-trifluoro-ethyl) -amide,
9-(4-{4-(4-(Pyridin-2-yl-acetyl)-piperazino}-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2- trifluor-ethyl)-amid,9- (4- {4- (4- (pyridin-2-yl-acetyl) -piperazino} -butyl) -9H-fluorene-9-carboxylic acid (2,2,2-trifluoro-ethyl) -amide,
9-(4-{4-[2-Oxo-2-phenyl-acetyl]-piperazino}-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2- trifluor-ethyl)-amid,9- (4- {4- [2-oxo-2-phenyl-acetyl] -piperazino} -butyl) -9H-fluorene-9-carboxylic acid (2,2,2-trifluoro-ethyl) -amide,
9-(4-{4-[(2,4-Dichlorphenyl)-acetyl]-piperazino}-butyl)-9H-fluoren-9-carbonsäure-9- (4- {4 - [(2,4-dichlorophenyl) -acetyl] -piperazino} -butyl) -9H-fluorene-9-carboxylic acid
(2,2,2-trifluor-ethyl)-amid,(2,2,2-trifluoro-ethyl) -amide,
9-[4-[4-[2-(4-Trifluormethylphenyl)benzoylamino]piperidin-1-yl]butyl]-N-(2,2,2- trifluorethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid, g-μ-p.δ-DimethyW-t Htrifluormethy tl .l'-biphenylj^-yllcarbonyljaminoj-I H- benzimidazol-1-yl]butyl]-N-(2,2,2-trifluor-ethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid,9- [4- [4- [2- (4-trifluoromethylphenyl) benzoylamino] -piperidin-1-yl] butyl] -N- (2,2,2-trifluoroethyl) -9H-fluorene-9-carboxamide, g-μ -p.δ-DimethyW-t Htrifluoromethyl-1,1'-biphenyl-1-butylcarbonyl-amino-1- H -benzimidazol-1-yl] -butyl] -N- (2,2,2-trifluoro-ethyl) -9H-fluorene-9 carboxamide,
2(S)-Cyclopentyl-2-(4-(2,4-dimethyl-9H-pyrido[2,3-b]indol-9-ylmethyl)phenyl)-N-(2- hydroxy-1 (R)-pheny!ethyl)acetamid,2 (S) -cyclopentyl-2- (4- (2,4-dimethyl-9H-pyrido [2,3-b] indol-9-ylmethyl) phenyl) -N- (2-hydroxy-1 (R) - phenyl ethyl!) acetamide,
2-Cyclopentyl-2-{4-[(2,4-dimethyl-9H-pyrido[2,3-b]indol-9-yl)methyl]phenyl}-2,- phenylacetohydrazid,2-cyclopentyl-2- {4 - [(2,4-dimethyl-9H-pyrido [2,3-b] indol-9-yl) methyl] phenyl} -2 , - phenylacetohydrazide,
2-{4-[(2,4-Dimethylpyrimido[1 ,2-a]indol-10-yl)methyl]phenyi}-3-methyl-2'-phenyi- butanhydrazid, - 214 -2- {4 - [(2,4-dimethylpyrimido [1,2-a] indol-10-yl) methyl] phenyl} -3-methyl-2'-phenylbutane hydrazide, - 214 -
(-)-[2S-[2α,4α(S*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(4-Chlorphenyl)-2-[[(4-methyl-4r/-1 ,2,4-triazol-3- yl)thio]methyl]-1 ,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]-2,4-dihydro-(-) - [2S- [2α, 4α (S *)]] - 4- [4- [4- [4 - [[2- (4-chlorophenyl) -2 - [[(4-methyl-4R / -1, 2,4-triazol-3-yl) thio] methyl] -1,3-dioxolan-4-yl] methoxy] phenyl] -1-piperazinyl] phenyl] -2,4-dihydro-
2-(1-methylpropyl)-3 - -1 ,2,4-triazol-3-on,2- (1-methylpropyl) -3 - -1, 2,4-triazol-3-one,
(-)-[2S-[2α,4α(S*)]]-4-[4-[4-[4-[[2-(4-Chlorphenyl)-2-[[(4-methyl-4r/-1 ,2,4-triazol-3- yl)sulfonyl]methyl]-1 ,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]-2,4- dihydro-2-(1-methylpropyl)-3r/-1 ,2,4-triazol-3-on,(-) - [2S- [2α, 4α (S *)]] - 4- [4- [4- [4 - [[2- (4-chlorophenyl) -2 - [[(4-methyl-4R / -1, 2,4-triazol-3-yl) sulfonyl] methyl] -1,3-dioxolan-4-yl] methoxy] phenyl] -1-piperazinyl] phenyl] -2,4-dihydro-2- (1 -methylpropyl) -3r / -1, 2,4-triazol-3-one,
(S)-6-Methyl-4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonsäure-(2-methylsulfonylamino-indan-(S) -6-methyl-4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carboxylic acid (2-methylsulfonylamino-indan
5-yl)-amid,5-yl) -amide,
(R)-6-Methyl-4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonsäure-(2-methoxycarbonylamino- indan-5-yl)-amid,(R) -6-methyl-4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carboxylic acid (2-methoxycarbonylamino-indan-5-yl) -amide,
(S)-6-Methyl-4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonsäure-(2-methoxycarbonylamino- indan-5-yl)-amid,(S) -6-methyl-4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carboxylic acid (2-methoxycarbonylamino-indan-5-yl) -amide,
(R)-4-Fluor-4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonsäure-(2-methylsulfonylamino-indan-5- yl)-amid, . .(R) -4-fluoro-4 '-trifluormethylbiphenyl-2-carboxylic acid (2-methylsulfonylamino-indan-5-yl) -amide. ,
(S)-4-Flüör-4,;-frifiuormethylbiphenyl-2-carbonsäure-(2-methylsulfonylamino-indan-5- yl)-amid, (S) -4-Flüör-4, -frifiuormethylbiphenyl-2-carboxylic acid (2-methylsulfonylamino-indan-5-yl) -amide,
6-Methyl-4'-trifluormethylbiphenyl-2-carbonsäure-(2-dimethylaminocarbonylamino- indan-5-yl)-amid,6-methyl-4'-trifluoromethylbiphenyl-2-carboxylic acid (2-dimethylaminocarbonylamino-indan-5-yl) -amide,
4,-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonsäure-[2-(2H-[1 ,2,4]triazol-3-ylmethyl)-1 ,2,3,4- tetrahydro-isoquino!in-6-yl]-amid und 4, -trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (2H- [1, 2,4] triazol-3-ylmethyl) -1, 2,3,4-tetrahydro-isoquino in-6-yl!] - amid and
4,-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonsäure-[2-(2-acetylamino-ethyl)-1 ,2,3,4-tetra- hydro-isoquinolin-6-yl]-amid sowie deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren4 , -Trifluormethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (2-acetylamino-ethyl) -1, 2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-6-yl] -amide and their tautomers, their diastereomers, their Enantiomers whose
Gemische und deren Salze ausgewählt ist.Mixtures and salts thereof is selected.
11. Verwendung gemäß Anspruch 10, wobei der MTP Inhibitor aus der Gruppe bestehend aus11. Use according to claim 10, wherein the MTP inhibitor is selected from the group consisting of
9-[4-[4-[2-(4-Trifluormethylphenyl)benzoylamino]piperidin-1-yl]butyl]-N-(2,2,2-trifluor- ethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid, g-μ-p.δ-Dimethyl^-tfμ'-^rifluormethy tl ,1 '-biphenyl]-2-yl]carbonyl]amino]-1 H- benzimidazol-1-yl]butyl]-N-(2,2,2-trifluor-ethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid, - 215 -9- [4- [4- [2- (4-trifluoromethylphenyl) benzoylamino] piperidin-1-yl] butyl] -N- (2,2,2-trifluoroethyl) -9H-fluorene-9-carboxamide, m.p. -μ-p.δ-dimethyl-tfμ'-trifluoromethyl-tl, 1'-biphenyl] -2-yl] carbonyl] -amino] -1 H -benzimidazol-1-yl] -butyl] -N- (2,2 , 2-trifluoro-ethyl) -9H-fluorene-9-carboxamide, - 215 -
4,-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonsäure-[2-(2H-[1 ,2,4]triazol-3-ylmethyl)-1 ,2,3,4-te- trahydro-isoquinolin-6-yl]-amid und 4, -trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (2H- [1, 2,4] triazol-3-ylmethyl) -1, 2,3,4-tetrahydro-te- isoquinolin-6-yl] - amid and
4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonsäure-[2-(2-acetylamino-ethyl)-1 ,2,3,4-tetrahy- dro-isoquinolin-6-yl]-amid sowie deren Tautomere, deren Diastereomere, deren Enantiomere, deren4'-trifluoromethyl-biphenyl-2-carboxylic acid [2- (2-acetylamino-ethyl) -1, 2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-6-yl] -amide and their tautomers, their diastereomers, their Enantiomers whose
Gemische und deren Salze ausgewählt ist.Mixtures and salts thereof is selected.
12. Verwendung von Bezafibrat zur Senkung der Lebertoxizitat von 9-[4-[4-[2-(4-Tri- fluormethylphenyl)benzoylamino]piperidin-1-yl]butyl]-N-(2,2,2-trifluor-ethyl)-9H-fluo- ren-9-carboxamid.12. Use of bezafibrate to reduce liver toxicity of 9- [4- [4- [2- (4-trifluoromethylphenyl) benzoylamino] piperidin-1-yl] butyl] -N- (2,2,2-trifluoro-) ethyl) -9H-fluorene-9-carboxamide.
13. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend einen MTP-Inhibitor in Kombination mit einem Fibrat.13. A pharmaceutical composition containing an MTP inhibitor in combination with a fibrate.
14. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 6 enthaltend mindestens einen MTP-Inhibitor in Kombination mit a) Bezafibrat, b) Ciprofibrat, c) Clofibrat, d) Fenofibrat oder e) Gemfibrozil.14. A pharmaceutical composition according to claim 6 containing at least one MTP inhibitor in combination with a) bezafibrate, b) ciprofibrate, c) clofibrate, d) fenofibrate or e) gemfibrozil.
15. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 13 oder 14, wobei einer der in einem der Ansprüche 3 bis 7 genannten MTP-inhibitoren verwendet wird.15. A pharmaceutical composition according to claim 13 or 14, wherein one of the mentioned in any of claims 3 to 7 MTP inhibitors is used.
16. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 13 oder 14, wobei einer der in einem der Ansprüche 8 oder 9 genannten MTP-inhibitoren verwendet wird.16. A pharmaceutical composition according to any one of claims 13 or 14, wherein one of the mentioned in any one of claims 8 or 9 MTP inhibitors is used.
17. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 13 oder 14, wobei einer der in einem der Ansprüche 10 oder 11 genannten MTP-inhibitoren verwendet wird. - 216 -17. A pharmaceutical composition according to any one of claims 13 or 14, wherein one of the mentioned in any one of claims 10 or 11 MTP inhibitors is used. - 216 -
18. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend 9-[4-[4-[2-(4-Trifluormethylphenyl)- benzoylamino]piperidin-1-yl]butyl]-N-(2,2,2-trifluor-ethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid in Kombination mit Bezafibrat.18. Pharmaceutical preparation containing 9- [4- [4- [2- (4-trifluoromethylphenyl) benzoylamino] piperidin-1-yl] butyl] -N- (2,2,2-trifluoroethyl) -9H-fluorene -9-carboxamide in combination with bezafibrate.
19. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 13 bis 18 zur oralen Gabe.19. A pharmaceutical composition according to any one of claims 13 to 18 for oral administration.
20. Erzeugnisse, enthaltend einen MTP-Inhibitor und ein Fibrat als Kombinationspräparat zur gleichzeitigen, getrennten oder zeitlich abgestuften Anwendung zur Lipidsenkung.20. Products containing a MTP inhibitor and a fibrate as a combined preparation for simultaneous, separate or time-graded application for lipid lowering.
21. Erzeugnis gemäß Anspruch 20, wobei das Fibrat aus der Gruppe bestehend aus ä) Bezafibrat, b) Ciprofibrat, c) Clofibrat, d) Fenofibrat und e) Gemfibrozil ausgewählt ist.21. A product according to claim 20, wherein the fibrate is selected from the group consisting of ä) bezafibrate, b) ciprofibrate, c) clofibrate, d) fenofibrate and e) gemfibrozil.
22. Erzeugnis gemäß Anspruch 20 oder 21 , wobei einer der in einem der Ansprüche 3 bis 7 genannten MTP-inhibitoren verwendet wird.22. A product according to claim 20 or 21, wherein one of the mentioned in any one of claims 3 to 7 MTP inhibitors is used.
23. Erzeugnis gemäß Anspruch 20 oder 21 , wobei einer der in einem der Ansprüche 8 oder 9 genannten MTP-inhibitoren verwendet wird.23. A product according to claim 20 or 21, wherein one of the mentioned in any one of claims 8 or 9 MTP inhibitors is used.
24. Erzeugnis gemäß Anspruch 20 oder 21 , wobei einer der in einem der Ansprüche 10 oder 11 genannten MTP-inhibitoren verwendet wird.24. A product according to claim 20 or 21, wherein one of the mentioned in any one of claims 10 or 11 MTP inhibitors is used.
25. Erzeugnis gemäß Anspruch 20 enthaltend 9-[4-[4-[2-(4-Trifluormethylphenyl)- benzoylamino]piperidin-1-yl]butyl]-N-(2,2,2-trifluor-ethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid in Kombination mit Bezafibrat. - 217 -25. Product according to claim 20 containing 9- [4- [4- [2- (4-trifluoromethylphenyl) benzoylamino] piperidin-1-yl] butyl] -N- (2,2,2-trifluoro-ethyl) -9H fluorene-9-carboxamide in combination with bezafibrate. - 217 -
26. Erzeugnis nach einem der Ansprüche 20 bis 25 zur oralen Anwendung.26. A product according to any one of claims 20 to 25 for oral use.
27. Verwendung eines Fibrats zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend einen oder mehrere MTP-Inhibitoren, wobei durch den Fibrat-Zusatz die Lebertoxizitat des MTP-Inhibitors vermindert wird.27. Use of a fibrate for the manufacture of a medicament containing one or more MTP inhibitors, wherein the fibrate addition, the liver toxicity of the MTP inhibitor is reduced.
28. Verwendung gemäß Anspruch 27, wobei das Fibrat aus der Gruppe bestehend aus a) Bezafibrat, b) Ciprofibrat, c) Clofibrat, d) Fenofibrat und e) Gemfibrozil ausgewählt ist.28. Use according to claim 27, wherein the fibrate is selected from the group consisting of a) bezafibrate, b) ciprofibrate, c) clofibrate, d) fenofibrate and e) gemfibrozil.
29. Verwendung gemäß Anspruch 27 oder 28, wobei einer der in einem der Ansprüche 3 bis 7 genannten MTP-Inhibitoren verwendet wird.29. Use according to claim 27 or 28, wherein one of the mentioned in any one of claims 3 to 7 MTP inhibitors is used.
30. Verwendung gemäß Anspruch 27 oder 28, wobei einer der in einem der Ansprüche 8 oder 9 genannten MTP-Inhibitoren verwendet wird.30. Use according to claim 27 or 28, wherein one of the mentioned in any of claims 8 or 9 MTP inhibitors is used.
31. Verwendung gemäß Anspruch 27 oder 28, wobei einer der in einem der Ansprüche 10 oder 11 genannten MTP-Inhibitoren verwendet wird.31. Use according to claim 27 or 28, wherein one of the mentioned in any one of claims 10 or 11 MTP inhibitors is used.
32. Verwendung von Bezafibrat zu Herstellung eines Arzneimittels enthaltend 9-[4- [4-[2-(4-Trifluormethylphenyl)benzoylamino]piperidin-1-yl]butyl]-N-(2,2,2-trifluor- ethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid, wobei durch den Zusatz von Bezafibrat die Lebertoxizitat von 9-[4-[4-[2-(4-Trifluormethylphenyl)benzoylamino]piperidin-1 -yl]butyl]-N- (2,2,2-trifluor-ethyl)-9H-fluoren-9-carboxamid vermindert wird.32. Use of bezafibrate for the manufacture of a medicament containing 9- [4- [4- [2- (4-trifluoromethylphenyl) benzoylamino] -piperidin-1-yl] butyl] -N- (2,2,2-trifluoro-ethyl) -9H-fluoren-9-carboxamide, wherein the addition of bezafibrate causes liver toxicity of 9- [4- [4- [2- (4-trifluoromethylphenyl) benzoylamino] -piperidin-1-yl] butyl] -N- (2, 2,2-trifluoro-ethyl) -9H-fluorene-9-carboxamide is reduced.
33. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 27 bis 32, wobei das Arzneimittel zur oralen Applikation bestimmt ist. - 218 -33. Use according to any one of claims 27 to 32, wherein the medicament is for oral administration. - 218 -
34. Verwendung einer Kombination aus mindestens einem MTP-Inhibitor der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 3, in der die Reste Xi, X2, X3, X4, Ra, Aa, R5, Het, R6 und R7 wie in einem der Ansprüche 3 bis 7 erwähnt definiert sind, mit einem Fibrat zur Behandlung von Erkrankungen.34. Use of a combination of at least one MTP inhibitor of the general formula I according to claim 3, in which the radicals Xi, X2, X 3 , X4, R a , A a , R 5 , Het, R 6 and R 7 as in one of claims 3 to 7 are mentioned, with a fibrate for the treatment of diseases.
35. Verwendung einer Kombination aus mindestens einem MTP-Inhibitor gemäß einem der Ansprüche 8 oder 9 mit einem Fibrat zur Behandlung von Erkrankungen.35. Use of a combination of at least one MTP inhibitor according to one of claims 8 or 9 with a fibrate for the treatment of diseases.
36. Verwendung einer Kombination einem der Ansprüche 34 oder 35 mit einem Fibrat gemäß Anspruch 2 zur Behandlung von Hyperlipidämie, Dyslipidämie, Atherosklerose, Diabetes mellitus, Adipositas oder Pankreatitis.36. Use of a combination of any one of claims 34 or 35 with a fibrate according to claim 2 for the treatment of hyperlipidemia, dyslipidemia, atherosclerosis, diabetes mellitus, obesity or pancreatitis.
37. Verwendung einer Kombination einem der Ansprüche 34 oder 35 mit einem Fibrat gemäß Anspruch 2 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Hyperlipidämie, Dyslipidämie, Atherosklerose, Diabetes mellitus, Adipositas oder Pankreatitis.37. Use of a combination of any one of claims 34 or 35 with a fibrate according to claim 2 for the manufacture of a medicament for the treatment of hyperlipidemia, dyslipidemia, atherosclerosis, diabetes mellitus, obesity or pancreatitis.
38. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 13 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß man einen MTP- Inhibitor und ein Fibrat mit Hilfs- und Trägerstoffen in eine geeignete Applikationsform überführt. 38. A process for the preparation of a pharmaceutical composition according to any one of claims 13 to 19, characterized in that one converts an MTP inhibitor and a fibrate with excipients and carriers into a suitable administration form.
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