WO2003055488A1 - Remedies or preventives for diseases in association with tissue fibrosis - Google Patents

Remedies or preventives for diseases in association with tissue fibrosis Download PDF

Info

Publication number
WO2003055488A1
WO2003055488A1 PCT/JP2002/013681 JP0213681W WO03055488A1 WO 2003055488 A1 WO2003055488 A1 WO 2003055488A1 JP 0213681 W JP0213681 W JP 0213681W WO 03055488 A1 WO03055488 A1 WO 03055488A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
phenyl
therapeutic
tissue fibrosis
fibrosis
Prior art date
Application number
PCT/JP2002/013681
Other languages
French (fr)
Japanese (ja)
Inventor
Mizuo Miyazaki
Keiichi Kamoshita
Yoshikazu Sukenaga
Yoshikazu Suzuki
Hiroko Mashiba
Tetsuya Matsumoto
Original Assignee
Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP2001396902A external-priority patent/JP2003192594A/en
Priority claimed from JP2002032670A external-priority patent/JP2003238408A/en
Application filed by Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha filed Critical Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha
Priority to AU2002367143A priority Critical patent/AU2002367143A1/en
Publication of WO2003055488A1 publication Critical patent/WO2003055488A1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

Remedies or preventives for diseases in association with fibrosis in tissues such as tissue fibrosis or disorders during wound healing such as adhesion or scar, which contain as the active ingredient a compound having a pyrimidone skeleton and showing a chymase inhibitory activity or pharmacologically acceptable salts thereof, for example, 2-(5-formylamino-6-oxo-2-phenyl-1,6-dihydropyrimidin-1-yl)-N-{2,3-dioxo-1-phenylmethyl-6-(2-pyridyloxy)}hexylacetamide or its pharmaceutically acceptable salt. Oral administration of these drugs can effectively contribute to the treatment or prevention the above diseases.

Description

明 細 書 組織繊維化に関わる疾患の治療剤又は予防剤 技術分野  Description Agent for treating or preventing diseases associated with tissue fibrosis
本発明は、 ピリミドン骨格を有し、 且つ経口投与等により、 生体内で有効にキ マーゼ活性を阻害する化合物を用いた組織線維化に関わる疾患例えば組織線維症 又は創傷治癒時の障害の治療剤又は予防剤に関するもので、 創傷治癒時の障害の 治療剤又は予防剤としては特に癒着の防止又は治療剤並びに瘢痕防止剤に関す る。 背景技術  The present invention relates to a therapeutic agent for diseases related to tissue fibrosis, such as tissue fibrosis or disorders at the time of wound healing, using a compound having a pyrimidone skeleton and effectively inhibiting chymase activity in vivo by oral administration or the like. In particular, the present invention relates to a therapeutic or prophylactic agent for disorders during wound healing, particularly to an agent for preventing or treating adhesion and an anti-scarring agent. Background art
生体は疾患や創傷の際に、 組織の維持を図るため、 結合組織蛋白質などの線維 性蛋白質の補充、 血漿性蛋白質の漏出および凝固反応による線維素性物質の形成 等を行うが、 その際に、 過剰沈着などにより、 組織の線維症や組織の癒着、 瘢痕 等の組織障害 （これら線維性蛋白質の補充、 線維素性物質の形成等に関連して生 ずる障害を全て含めて本発明では組織線維化に関わる疾患という）を引き起こす。 例えば、 生体を構成する組織は疾患に伴いしばしば線維化という現象を引き起こ す。 線維化とは、 組織で起こった炎症等の結果、 本来不必要な、 過度のコラーゲ ン等の線維性蛋白質の沈着や、線維芽細胞の浸潤増殖を伴う組織の硬直化である。 組織の線維化はあらゆる組織で起こりうるものであり、 その発生部位や引き金 となる刺激は異なっても、 結果として起こる現象は同一である。 線維化の発症機 序に関して詳細は不明であるが、 次の様に考えられている。 実質細胞の脱落や組 織の機能低下が生じた場合、 生体は本来の組織の機能とは関係のない線維芽細胞 を遊走させその補充を行うことがある。 線維芽細胞はその組織の機能回復には貢 献できず物理的な形態の維持を担うのみであるため、 該補充の結果生じる線維芽 細胞の蓄積や線維芽細胞が作り出すコラーゲン等の細胞間マトリックス蛋白質の 蓄積が組織の硬直化を生じさせる場合がある。 こうした硬直化が線維化であり、 その線維化した組織は正常に機能することが難しくなり、 しばしば線維症と呼ば れる病態となる。 一度線維化した組織は元に戻ることはなく、 病態は更に進行し 重篤な障害を引き起こすこともある。 In order to maintain the tissue in the event of a disease or wound, the living body replenishes fibrous proteins such as connective tissue proteins, leaks plasma proteins and forms fibrinous substances due to the coagulation reaction. In the present invention, tissue fibrosis including all disorders caused by fibrosis of tissues, adhesion of tissues, scarring, etc. due to excessive deposition (replenishment of these fibrous proteins, formation of fibrinous substances, etc.) Related diseases). For example, the tissues that make up a living body often cause fibrosis with disease. Fibrosis is the stiffening of a tissue accompanied by excessive deposition of fibrous proteins, such as collagen, which are originally unnecessary, as a result of inflammation and the like that occur in the tissue, and infiltration and proliferation of fibroblasts. Tissue fibrosis can occur in any tissue, and the resulting phenomena are the same, regardless of the location and trigger stimulus. The details of the mechanism of fibrosis are unknown, but are thought to be as follows. When parenchymal cells are lost or tissue function is impaired, the organism may migrate and recruit fibroblasts that are not related to the function of the original tissue. Since fibroblasts cannot contribute to the recovery of the function of the tissue but only maintain their physical morphology, the accumulation of fibroblasts resulting from the replenishment and the intercellular matrix such as collagen produced by the fibroblasts Protein accumulation can cause tissue stiffening. This stiffening is fibrosis, and the fibrotic tissue becomes difficult to function properly and is often called fibrosis. It becomes a pathological condition. Once fibrotic tissue has not reverted, the condition can progress further and cause severe damage.
主要な内蔵組織における線維症について、 以下に簡単に記述する。 肺線維症 の 1つとして、 抗癌剤であるブレオマイシンの投与の副作用として生じる肺線維 症が知られている。 これは、 ブレオマイシンにより発生したラジカルが肺組織を 傷害し、 その傷害を補うために線維芽細胞の浸潤増殖が起こり、 コラーゲン蛋白 質が沈着し、 肺機能を障害したものと考えられている。 また、 肺線維症の原因と なる肺組織の傷害は、 制癌剤のような化学物質によるものとは限らず、 肺高血圧 症における血液の圧負荷や喘息における慢性的な炎症反応によっても起こりう る。 こうした肺の線維化の結果、 肺の換気能は低下し、 更に病態の悪化をもたら す。 これまでブレオマイシンにより誘導される肺線維症を抑える治療法が多々検 討されているが、 未だ満足な治療法は見出されていない。 また、 肺高血圧症や喘 息に起因する肺線維症の治療等も知られておらず、 特に線維化の進んだ肺の機能 を回復させることは難しい。 そのため肺の線維化を防止若しくは減少させること が重要である。  A brief description of fibrosis in major visceral tissues is provided below. As one of pulmonary fibrosis, pulmonary fibrosis, which occurs as a side effect of administration of bleomycin, an anticancer drug, is known. This is thought to be because radicals generated by bleomycin injure lung tissue, infiltrating and proliferating fibroblasts to compensate for the damage, depositing collagen proteins and impairing lung function. Injury to lung tissue that causes pulmonary fibrosis is not always caused by chemicals such as anticancer drugs, but can also be caused by blood pressure in pulmonary hypertension and chronic inflammatory response in asthma. As a result of this fibrosis of the lungs, the ventilation of the lungs is reduced and the condition is further exacerbated. Although many treatments have been studied to reduce pulmonary fibrosis induced by bleomycin, no satisfactory treatment has yet been found. In addition, there is no known treatment for pulmonary hypertension or pulmonary fibrosis caused by asthma, and it is particularly difficult to restore the function of a lung with advanced fibrosis. Therefore, it is important to prevent or reduce lung fibrosis.
膀胱もまた尿道を通じて外界と接する組織であり、 感染を始めとする様々な刺 激にさらされており、 そうした刺激により惹起された炎症反応により膀胱の線維 化が導かれる場合が知られている。 膀胱線維症では蓄尿ゃ排尿が困難となり、 頻 尿や排尿困難を主訴とする膀胱炎に至る。 即ち、 尿路結核や間質性膀胱炎、 放射 線性膀胱炎等の膀胱炎において膀胱の線維化が生じることは 「泌尿器嵙学 （栗田 孝編、 p 1 7 7 ( 1 9 9 5年）、 南山堂）」 にも述べられている。 特に間質性 膀胱炎はキマ一ゼの亢進を伴う線維化が問題となる疾患であることが明らかにな つてきている （T . Y a m a d a e t a 1 . , I n t . J . U r o 1 . , 7 , 2 9 2 ( 2 0 0 0 ) )。 膀胱組織の線維化による間質性膀胱炎に対する治療は確 立しておらず対症療法的な治療を繰り返すことになり、 最終的に膀胱摘出手術に 至る例が少なくない。  The bladder is also a tissue that comes into contact with the outside world through the urethra, is exposed to various irritations including infection, and it is known that the inflammatory reaction induced by such stimulation may lead to fibrosis of the bladder. Urinary bladder fibrosis makes it difficult to store and urinate, leading to cystitis with complaints of frequent urination and difficulty urinating. That is, fibrosis of the bladder occurs in cystitis such as urinary tuberculosis, interstitial cystitis, and radioactive cystitis, as described in “Urology (Kurita Takashi, ed., P. 197 (1995), Nanzan-do) ”. In particular, interstitial cystitis has been clarified to be a disease in which fibrosis accompanied by enhanced chimase is a problem (T. Y amadaeta 1., Int. J. Uro 1., 7, 292 (20000)). Treatment for interstitial cystitis due to fibrosis of the bladder tissue has not been established, and treatment will be repeated symptomatically, often leading to cystectomy.
腎臓においても様々な要因により線維症が発症する。 腎臓疾患は、 免疫複合体 の沈着が原因である I g A腎症、 糖尿病の結果生じる糖尿病性腎症、 腎盂に生じ る腎盂炎等、 その原因や発症場所により様々な病名で呼ばれるが、 病態形成の過 程で組織の線維化に伴った機能低下が観察される。 また、 腎臓移植後の慢性拒絶 反応の結果、 線維化が起こり、 再び腎機能不全に陥ることがあることも知られて いる。 こうした腎臓における機能不全を防ぐ効果的な治療は現在存在しない。 ま た、 腎機能の低下を補う手段としては透析が普及しているが、 一度腎臓透析治療 を行った患者の腎臓は機能回復することがなく、 生涯透析治療を続けなければな らなくなる。 Fibrosis also develops in the kidney due to various factors. Kidney disease is referred to by various names depending on its cause and location, such as IgA nephropathy caused by the deposition of immune complexes, diabetic nephropathy resulting from diabetes, and pyelonephritis occurring in the renal pelvis. Over At the same time, a decrease in function associated with tissue fibrosis is observed. It is also known that chronic rejection after kidney transplantation results in fibrosis and renal failure. There is currently no effective treatment to prevent such kidney dysfunction. Although dialysis is widely used as a means to compensate for the decline in renal function, the kidneys of patients who have undergone renal dialysis treatment do not recover their function, and dialysis treatment must be continued for a lifetime.
抗癌剤であるアドリアマイシンは、 心筋症の副作用を誘導することが知られて いる。 心臓は抗癌剤に限らず、 感染や圧負荷等の刺激を受けた場合、 心筋の脱落 や心機能の低下を起こし、 その代償に線維芽細胞を遊走させ、 線維症を発症する ことがある。 そして過度に進行した場合、 心臓は硬直化しポンプとしての機能が 低下し線維化を原因とする慢性心不全へと進行する。 この治療として、 ACE阻 害薬や a遮断薬が使用されているが、 線維化の抑制や改善に対する満足な治療と はなっていない。  Adriamycin, an anticancer drug, is known to induce side effects of cardiomyopathy. The heart is not limited to anticancer drugs, and when stimulated by infection or pressure overload, it can cause the myocardium to fall off or reduce cardiac function, causing fibroblasts to migrate in exchange for fibrosis. If progressing excessively, the heart becomes rigid and loses its function as a pump, and progresses to chronic heart failure due to fibrosis. Although ACE inhibitors and a-blockers have been used for this treatment, they have not been satisfactory treatments for suppressing or improving fibrosis.
肝臓については、 ウィルスや腫瘍、 アルコール刺激により線維化することが知 られている。 線維化により肝臓は急速に機能低下に陥る。 ウィルスや腫瘍が原因 の場合、 抗ウィルス剤ゃ抗癌剤による治療が行われ、 アルコール等の摂取食物が 原因の場合は食事療法等がとられるが、 肝臓の線維化に対する積極的な治療法は 知られていない。  It is known that the liver fibrosis is stimulated by viruses, tumors and alcohol. The liver rapidly degrades due to fibrosis. If the cause is a virus or tumor, treatment with an antiviral agent or an anticancer agent is performed, and if the cause is food such as alcohol, dietary treatment is taken, but active treatment for liver fibrosis is known. Not.
以上の通り、 線維化は生体内のあらゆる臓器で発生し得るものであり、 それは 組織の機能低下に密接に関わっている。 生体内部の組織の線維化については、 ェ コ一等の検査や組織の一部を採取し線維化に関わる物質を検出することにより確 認される。 例えば、 ハイドロキシプロリンの定量により行われるが、 手技的に煩 雑でありサンプル量も多く必要である。 組織標本を作成し病理的に解析する方法 も行われている。 また、 近年遺伝子操作技術の発展により、 線維化に関わる蛋白 質の特異的メッセンジャー RN A (mRNA) の発現量を指標とすることが可能 となった。 線維化に関わる蛋白質、 例えばコラーゲン · 3の m RNA発現量が組 織の線維化に伴って変化することは、 S. N. 1 6 らが：1. Ph a rma c o 1. E . Th e r a p., 289, 21 1 ( 1999) に報告している。 即ち、 コラーゲン . 3の mRNA発現量を測定することは組織線維化を知る方法 として有効である。 しかしながら組織の線維化が発見されたとしても、 線維化 そのものを対象とした有効な治療法については知られておらず、 機能維持のため の対症療法がとられるのみであった。 As described above, fibrosis can occur in any organ in a living body, and is closely related to tissue dysfunction. The fibrosis of the tissue inside the living body can be confirmed by examining the echo or the like or by collecting a part of the tissue and detecting a substance involved in fibrosis. For example, it is performed by quantification of hydroxyproline, but the technique is complicated and requires a large amount of sample. A method of preparing a tissue specimen and analyzing it pathologically has also been used. In recent years, the development of gene manipulation technology has made it possible to use the expression level of the specific messenger RNA (mRNA) of a protein involved in fibrosis as an index. The changes in the mRNA expression levels of proteins involved in fibrosis, such as collagen-3, with the fibrosis of the tissues were reported by SN 16 et al .: 1. Pharrma co 1. E. Thera p., 289, 21 1 (1999). That is, measuring the mRNA expression level of collagen .3 is a method of knowing tissue fibrosis. Is effective as However, even if tissue fibrosis was discovered, no effective treatment for fibrosis itself was known, and only symptomatic treatment for maintaining function was taken.
肥満細胞の顆粒中に存在するプロテア一ゼであるキマーゼは、 試験管内の実験 により、 組織の線維化を誘導することが示唆されている。 即ち、 キマ一ゼはマト リックスメタ口プロテアーゼの活性化 （ J . S a a r i n e n e t a 1. , J. B i o l . C h em. , 269, 1 8 1 34 ( 1 994)) やその阻害物質 である t i s s u e i nh i b i t o r o f me t a l l o p r o t e i n a s eの不活' I生ィ匕 （B. T. F r ank e t a 1. , J . I mm u n o 1.， 166, 2783 (200 1 )) を介して細胞間マトリックス蛋白質を分解し、 線維化反応のトリガーとなるとの見方もある。 また、 キマ一ゼは脱顆粒していな い肥満細胞の脱顆粒を惹起する作用も有し、 更にインターロイキン 1 a、 c— k i tリカンド、 t r an s f o rm i n g g r owt h f a c t o r— a(T G F - a ; J . T a i p a 1 e e t a 1. , J. B i o l . C h em. , 27 0， 4689 (1995)) 等、 多くのサイト力インを活性化することも報告さ れている。 これらのことから、 線維化と関係があるといわれている炎症反応や組 織破壊にキマ一ゼが関与していると考えられている。 こうした反応は線維芽細胞 の組織への遊走を促すことになり、 特に TGF— aの活性化は線維化に関わるコ ラ一ゲン等の蛋白質の発現に関与していると考えられている。 またキマ一ゼと、 In vitro experiments have suggested that chymase, a protease that is present in mast cell granules, induces tissue fibrosis. In other words, chimase is an activator of matrix meta-oral protease (J. Saarineneta 1., J. Biol. Chem., 269, 18134 (1994)) and its inhibitor tissuei. Inactivation of nh ibitorof metalloproteinase 'I Fission (BT Francketa 1., J. Immunol 1., 166, 2783 (2001)) Some view it as a trigger for reactions. Chimase also has the effect of inducing degranulation of non-degranulated mast cells, and furthermore, interleukin 1a, c-kit liquid, and tranforminggrwow hfactor-a (TGF-a; J. Taipa 1 eeta 1., J. Biol. Chem., 270, 4689 (1995)). From these facts, it is considered that chimase is involved in the inflammatory response and tissue destruction, which are said to be related to fibrosis. Such a reaction promotes the migration of fibroblasts into tissues. In particular, activation of TGF-a is considered to be involved in the expression of proteins such as collagens involved in fibrosis. In addition,
1型コラーゲン前駆体の活性化による線維化蛋白質の形成について、 M. W. K 0 f f 0 r d等により報告がある （J. B i o l . C h em. , 272, 712 7 ( 1997))。 The formation of fibrotic proteins by the activation of type 1 collagen precursor has been reported by M.W.K0ff0rd, etc. (J. Biol. Chem., 272, 7127 (1997)).
更に臨床においても間質性膀胱炎 （T. Y ama d a e t a 1. , I n t. J. U r o l ., 7， 292 (2000 )) や拒絶腎 （M. Yama d a e t a 1., K i dn e y I n t ., 59, 1 374 (2001)) 等の線維化を 伴った疾患でキマーゼの宂進が報告されている。 本発明者らもこれまでにハムス 夕一気道内にブレオマイシンを投与することで肺線維症を起こした場合、 線維化 に先立ちキマーゼ活性の亢進することを報告した （ J P n. J. P h a rma c o 1. , 8 5 (S u p p 1 1)， 1 8 3 (2001))。 また、 WO O 1/6 2292号公報には、 キマーゼ阻害剤を有効成分とする線維症の予防又は治療薬 が開示され、 具体的にはキマーゼ阻害剤としてキナゾリン誘導体を用いて、 強皮 マウスおよびブレオマイシン誘発肺線維症マウスでの線維症抑制効果が記載され ている。 しかし、 該公報にはキナゾリン誘導体以外の化合物での試験例はない。 またキナゾリン誘導体で為された試験はマウスへの腹腔内投与で、 その量も比較 的多い （5 Omg/k gZd a y；)。 このようなことから、 キナゾリン誘導体以 外のキマーゼ阻害剤で、 組織の線維化を抑制することが可能であるか否かは依然 明確ではなかった。 In clinical practice, interstitial cystitis (T. Yamadaeta 1., Int. J. Urol., 7, 292 (2000)) and rejected kidney (M. Yamadaeta 1., Kidney) Int., 59, 1374 (2001)), and progression of chymase has been reported in diseases accompanied by fibrosis. The present inventors have also reported that the administration of bleomycin into the airway of Hams Yuichi Airway causes pulmonary fibrosis to increase chymase activity prior to fibrosis (JP n. J. Pharma co 1., 85 (S upp 11), 18 3 (2001)). Also, WO O 1/6 No. 2292 discloses a prophylactic or therapeutic agent for fibrosis containing a chymase inhibitor as an active ingredient.Specifically, a quinazoline derivative is used as a chymase inhibitor in sclerodermal mice and bleomycin-induced lung fibrosis mice. It describes the fibrosis-suppressing effect of. However, there is no test example in the publication with compounds other than quinazoline derivatives. Studies performed with quinazoline derivatives were also intraperitoneally administered to mice, with relatively high doses (5 Omg / kgZd ay;). For these reasons, it was still unclear whether chymase inhibitors other than quinazoline derivatives could suppress tissue fibrosis.
以上のように線維症に対する効果的な治療剤は未だ開発されておらず、 線維化 により機能低下した組織への対症療法的な治療剤が使われているのみである。 そ のため、 組織の線維化を対象とした治療剤又は予防剤が望まれている。 特に線維 症が全身のあらゆる組織に起こり得るものであることから、 いずれの組織へも応 用可能で、 また、 経口投与可能な治療剤又は予防剤への要望が強い。  As described above, an effective therapeutic agent for fibrosis has not yet been developed, and only a symptomatic therapeutic agent for tissue whose function has been reduced due to fibrosis has been used. Therefore, a therapeutic or prophylactic agent for tissue fibrosis has been desired. In particular, since fibrosis can occur in any tissue of the whole body, it is applicable to any tissue and there is a strong demand for orally administrable therapeutic or prophylactic agents.
また、 生体組織が創傷を受けた場合、 生体は不足した組織を補い、 損傷部を修 復して創傷を治癒させるよう反応する。 損傷部では血漿性蛋白質が漏出し凝固反 応が進み、 線維素性物質が形成される。 これらは欠損領域を塞ぐと共に炎症性細 胞を浸潤させ、その足場となる。 こうして形成された塊状物は通常一過性であり、 その後分解 '吸収され、 損傷部の再生 '修復が行われる。 しかし、 この塊状物が 患部に滞留し線維に富んだ領域として創傷部に残ることがある （森田ら， 臨床消 化器内科， 1 0， 1 39 5〜 1400 (1 995))。 この塊状物が同一組織内 の創傷跡として存在するものが瘢痕であり、 周辺組織にまで及んで形成された場 合に癒着と呼ばれている。 瘢痕ゃ癒着は、 しばしば本来の組織の機能を障害し、 日常生活に障害をもたらすことも多い。 こうした瘢痕ゃ癒着が創傷治癒過程の細 胞増殖 ·炎症反応 ·線維化反応といった共通の機序によりもたらされると考えら れている。  Also, when a living tissue is wounded, the living body reacts to make up for the missing tissue, repair the damaged area, and heal the wound. In the injured area, plasma proteins leak and the coagulation reaction proceeds, forming fibrinous substances. They seal the defective area and infiltrate inflammatory cells, providing a scaffold. The lump thus formed is usually transient and then decomposed and 'absorbed, and the damaged part is regenerated' and repaired. However, this mass may remain in the affected area and remain in the wound as a fiber-rich area (Morita et al., Department of Internal Medicine, 10, 1395–1400 (1995)). A scar that exists as a scar in the same tissue as this mass is a scar, and when it forms up to surrounding tissues, it is called adhesion. Scars and adhesions often impair the function of the original tissues and often impair daily life. It is thought that such scars and adhesions are caused by common mechanisms such as cell proliferation, inflammatory response, and fibrotic response during the wound healing process.
更に、 こうした瘢痕ゃ癒着の原因となる損傷や、 その起こる部位は特に限定さ れるものではなく、 日常生体が受けるあらゆる損傷、 例えば手術、 事故、 疾患等 の後に生じることはよく知られている。特に外科手術後に発生する癒着について、 E l l i sら （B r. J . S u r g., 69, 241〜 243 (1982)) お よび Ma j n oら （Am. J . S u r g., 126, 345〜 353 ( 1973)) の報告によれば、 全ての手術の約 90 %に癒着が発生し、 そのうちの約 10%の 患者で術後の癒着が問題になっている。 Furthermore, the damage that causes such scars and adhesions, and the site where the damage occurs, are not particularly limited, and it is well known that the damage occurs after any damage to the living body, for example, surgery, accident, or disease. In particular, regarding adhesions occurring after surgery, Ellis et al. (Br. J. Surg., 69, 241-243 (1982)) And Ma jno et al. (Am. J. Surg., 126, 345-353 (1973)) reported that approximately 90% of all operations had adhesions, of which approximately 10% were patients. Postoperative adhesions are a problem.
癒着では本来独立した各組織が接着するため、 それら組織の機能が障害され、 また、 それに起因する痛みをもたらし、 それらを除くための手術が必要となる場 合もある。 また、 原疾患の治療について、 その手術の妨げとなることもある。 例えば、 腸ィレウスの大半は腹部の手術後に生じた癒着により腸道が屈曲し腸 腔が塞がって起こる。 また、 胸部外科手術においても組織と肋膜や体壁との間に 癒着が生じることがあり、 特に心臓外科手術の後には癒着が生じ易い。 ペースメ 一力一等の植え込みを行った場合に、 癒着によりしばしば再手術が困難となるケ ースも多い。 婦人科で行われてる顕微鏡手術、 卵管再形成手術、 開腹手術、 腹腔 鏡検査等の不妊症手術によっても癒着が生じ、 それに起因した不妊が治療の失敗 をもたらすこともある （Gome l ら、 Cu r r e n t Op i n i o n i n Ob s t e t r i c s an d Gyn e c o l o gy. 4, 390〜 399 (1 992 ))。 また、 婦人科領域で起こる癒着では、 子宮の癒着、 小腸の閉塞ゃ慢 性骨盤痛をもたらし、 術後の合併症の発症確率も高くする。 腱が断裂した場合に 行われる整形外科手術によっても癒着は生じる。 通常、 断裂部を縫合しギプス固 定により断裂部を接着させるが、 腱の回復には強固な縫合と早期からのリハピリ が必用とされている。 しかし、 患部に癒着が生じて早期リハビリ導入が不可能と なり、 患部の運動障害を来すことがある。 特にそれが手指の屈曲を担う腱の場合 に大きな問題となっている。 その他、 白内障治療のため行われる視力回復手術後 の後発白内障、 口腔外科で行われる歯根膜手術後の周辺の軟組織と堅組織との癒 着、 脳外科治療の際に生じるくも膜の癒着等、 癒着は様々な部位に生じるもので ある。  Adhesions can adhere to independent tissues, impairing their function and causing pain, and may require surgery to remove them. Also, the treatment of the underlying disease may hinder the surgery. For example, most intestinal ileus is caused by adhesions that occur after abdominal surgery, causing the bowel tract to bend and block the intestinal cavity. Adhesion may also occur between tissue and the pleura or body wall during thoracic surgery, especially after cardiac surgery. In many cases, re-operation is often difficult due to adhesion when implanting the best pace. Adhesions can also occur in gynecological procedures such as microsurgery, fallopian tube surgery, laparotomy, and laparoscopy, and infertility can result in treatment failure (Gomel et al. Current Op inion in Ob stetrics and Gyn ecology. 4, 390-399 (1992). Adhesions that occur in gynecological areas also result in uterine adhesions, small bowel obstruction, and persistent pelvic pain, increasing the likelihood of postoperative complications. Adhesions can also result from orthopedic surgery performed when a tendon is torn. Normally, the ruptured area is sutured and the ruptured area is adhered by casting. However, it is necessary to use strong suturing and early rehabilitation for tendon recovery. However, adhesion may occur in the affected area, making it impossible to introduce rehabilitation at an early stage, which may result in impaired movement of the affected area. In particular, this is a major problem in the case of tendons that are responsible for bending the fingers. In addition, adhesions such as late cataract after visual acuity recovery surgery performed for cataract treatment, adhesion between surrounding soft and hard tissues after periodontal surgery performed in oral surgery, and arachnoid adhesion generated during brain surgery treatment It occurs in various parts.
瘢痕自体は直接生命を脅かすものではないが、 手指等の関節を頻繁に屈曲させ る部位においては、 通常の皮膚よりも硬い瘢痕により運動が妨げられることがあ る。 また、 現代社会において特に美容上の観点から瘢痕は重要な問題となる。 第 ≡者の眼に触れる部分の瘢痕は、 時に本人にとって精神的な苦痛を与えることと なるため、 瘢痕を生じさせない創傷治癒は現代社会において重要な課題である。 癒着は様々な刺激により発生するものであり、 特に手術後の癒着を防ぐため様 々な方法が試みられているが、 いずれも充分な癒着防止効果が得られておらず、 また、 安全性、 供給量、 製造方法、 製剤コスト、 生体内での安定性や吸収性、 等 に問題を持っている。 Scars themselves are not directly life-threatening, but in areas where the joints, such as fingers, are frequently flexed, movement may be impeded by scars that are harder than normal skin. Scars are also an important issue in modern society, especially from a cosmetic standpoint. Wound healing that does not produce scarring is an important issue in modern society, as scarring in the area of contact with the eyes of a third person can sometimes cause mental distress to the individual. Adhesions are caused by various stimuli, and various methods have been tried in order to prevent adhesions, especially after surgery. There are problems with the supply amount, manufacturing method, formulation cost, in vivo stability and absorbability, etc.
一般に創傷部に施される治療としては、 創傷部を滅菌ガーゼで覆い抗生物質や 抗菌剤により感染を防ぐことであるが、 これらに瘢痕を抑制する効果はない。 こ れまでに瘢痕組織の形成を減少させるような全身性薬剤はない。 よって、 現代社 会において創傷部を瘢痕等の痕跡なく治癒させる薬剤の要望は高い。  In general, the treatment applied to the wound is to cover the wound with sterile gauze to prevent infection with antibiotics or antibacterial agents, but these have no effect on suppressing scarring. To date no systemic drug has reduced the formation of scar tissue. Therefore, there is a high demand in the modern society for drugs that heal wounds without scars or other scars.
ところで、本発明者らは.肥満細胞が癒着形成に関係していることを明らかにし、 癒着とキマ一ゼに何らかの関係があることを推量した （J . S u r g i c a l Re s . (2000) 92 ： 40〜44) が、 キマーゼと癒着形成との直接的な 因果閧係は不明であった。 また、 皮膚修復とキマ一ゼについては、 A 1 g e rm i s s e nらの試験管内の実験 （Ex p. D e rma t o l ., 8, 193〜1 98 ( 1999)) や N i s h i k o r i らの動物実験 （Ar c h. D e rma t o し Re s., 290, 553〜 560 ( 1998)) に記載があり、 また、 A l g e rm i s s e nらの幸艮告 (E p. D e rma t o l ., 8， 1 93〜 198 ( 1 999) および J . I nv e s t . De rma t o l ., 1 14， 5 1〜55 (2000)) では、 実際の瘢痕組織におけるキマ一ゼの発現量は減少 していることが示されている。 即ち、 これらからも癒着および瘢痕とキマ一ゼと の関係については不明であり、 キマーゼを阻害することによる癒着 ·瘢痕の治療 又は予防については知られていなかった。  By the way, the present inventors have clarified that mast cells are involved in adhesion formation, and speculated that there is some relationship between adhesion and chimase (J. Surgical Res. (2000) 92: 40-44), however, the direct consequence of chymase and adhesion formation was unknown. For skin repair and chimaze, experiments in vitro by A 1 ge rm issen et al. (Ex p. Derma tol., 8, 193-198 (1999)) and animal experiments by Nishikori et al. Arch h. Derma toshi Res., 290, 553-560 (1998)). Alge rm issen et al. (Ep. Derma tol., 8, 1993-198 (1999) and J. Invest. De rma tol., 114, 5 1-55 (2000)) show reduced expression of chimase in actual scar tissue It is shown. That is, the relationship between adhesion and scar and chymase is unknown from these, and no treatment or prevention of adhesion and scar by inhibiting chymase was known.
また、 従来行われている創傷治癒時の傷害の治療又は予防方法、 特に癒着防止 方法は満足できるものではなく、 優れた癒着防止剤が望まれているが、 これまで に安全で有効な薬剤、特に経口剤は見出されていない。よって、副作用が少なく、 癒着を治療又は防止する有用な薬剤の提供が求められている。  In addition, conventional methods for treating or preventing injuries during wound healing, particularly methods for preventing adhesions, are not satisfactory, and excellent anti-adhesion agents are desired. In particular, no oral preparation has been found. Therefore, there is a demand for providing a useful drug which has few side effects and treats or prevents adhesions.
一方、 現在の創傷部の治療は、 一般的に感染防止や創傷治癒を目的としたもの であり、 こうした治療は創傷治癒時の傷害、 特に瘢痕阻止作用を有しない。 現代 社会において創傷部を瘢痕等の痕跡なく治癒させる薬剤の要望は依然として高 く、 創傷治癒時における瘢痕防止剤の提供も求められている。 発明の開示 On the other hand, current treatments for wounds are generally aimed at preventing infection and healing wounds, and such treatments do not have the effect of inhibiting wound healing, especially scarring. In the modern society, there is still a great demand for a drug that can heal a wound without scars and the like, and there is also a need to provide an anti-scarring agent at the time of wound healing. Disclosure of the invention
本発明者等は、 ピリミドン骨格を有し、 且つキマーゼ阻害活性を有する化合物 (以下場合により本化合物ともいう） を動物モデルに経口投与して、 組織線維症 の発症の度合いを調べたところ、明らかに、組織線維症を抑制することを見出し、 また、 更に該化合物を投与した動物 （ヒトを含む） では、 投与していない動物に 比べて明らかに組織リモデリングが抑制され、 創傷治癒時の障害、 特に癒着が抑 えられていることを見出し、 本発明を完成した。  The present inventors orally administered a compound having a pyrimidone skeleton and having chymase inhibitory activity (hereinafter sometimes also referred to as the present compound) to an animal model and examined the degree of onset of tissue fibrosis. In addition, the present inventors found that tissue fibrosis was suppressed, and furthermore, the animals (including humans) to which the compound was administered were significantly suppressed in tissue remodeling as compared to the animals to which the compound was not administered, and impaired wound healing. In particular, they found that adhesion was suppressed, and completed the present invention.
即ち、 本発明は、 次の （1) 〜 （24) に関するものである。  That is, the present invention relates to the following (1) to (24).
(1) ピリミドン骨格を有し且つキマ一ゼ阻害活性を有する化合物又はその薬理 学上許容される塩を有効成分として含有する組織線維化に関わる疾患の治療剤ま たは予防剤。  (1) A therapeutic or prophylactic agent for a disease associated with tissue fibrosis, comprising a compound having a pyrimidone skeleton and having a chimase inhibitory activity or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
( 2 ) 組織線維化に関わる疾患が組織線維症又は創傷治癒時の障害である請求の 範囲第 1項に記載の組織線維化に関わる疾患の治療剤又は予防剤。  (2) The therapeutic or preventive agent for a disease associated with tissue fibrosis according to claim 1, wherein the disease associated with tissue fibrosis is tissue fibrosis or a disorder during wound healing.
(3) ピリミドン骨格が、 下記式 （I I)  (3) The pyrimidone skeleton has the following formula (II)
Figure imgf000010_0001
で表される骨格である上記 （1) に記載の組織線維化に関わる疾患の治療剤又は 予防剤。
Figure imgf000010_0001
The therapeutic or preventive agent for a disease associated with tissue fibrosis according to (1), which is a skeleton represented by the formula:
(4) 一般式 （I) )(4) General formula (I) )
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000011_0001
{式中、 R 0はァリール基を示し、 R 1は水素原子、 C 1〜C 6のアルキル基、 C 1〜C6のァシル基、 単環芳香族基で置換されていてもよい （C 1〜C 6) ァ ルキルォキシカルポニル基、 ァリール基で置換されていてもよい （C 1~C 6) アルキルスルホニル基、 ァリール基で置換されていてもよい （C 1〜C 6) アル キルアミノスルホニル基又は飽和複素環力ルポ二ル基を示し、 Dは酸素原子又は 一 NH—を示し、 mは 0乃至 3のいずれかの整数を示す。 R 2は置換基を有して いてもよい ( C 1〜 C 6 ) アルキル基又は (C 1〜C 6) アルキルォキシ基を示 す。 } で表される化合物又はその薬理学上許容される塩を有効成分とする組織線 維症又は創傷治癒時の障害の治療剤又は予防剤。 {Wherein R 0 represents an aryl group, R 1 may be substituted with a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 acyl group, or a monocyclic aromatic group (C 1 To C 6) may be substituted with an alkyloxycarbonyl group or an aryl group (C 1 to C 6) may be substituted with an alkylsulfonyl group or an aryl group (C 1 to C 6) alkylamino It represents a sulfonyl group or a saturated heterocyclic group, D represents an oxygen atom or 1 NH—, and m represents an integer of 0 to 3. R 2 represents a (C 1 -C 6) alkyl group which may have a substituent or a (C 1 -C 6) alkyloxy group. } A therapeutic or preventive agent for tissue fibrosis or a disorder at the time of wound healing, comprising a compound represented by the formula or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
(5) R0におけるァリール基が （C 1〜C 6) アルキル基又はハロゲン原子で 置換されていてもよいフエニル基であり、 R 1における単環芳香族基で置換され ていてもよい （C 1〜C 6) アルキルォキシカルポニル基が (C 1〜C 6) アル キルォキシ力ルポニル基又はピリジル （C 1〜C6) アルキルォキシカルポニル 基であり、 ァリール基で置換されていてもよい （C 1〜C 6) アルキルスルホ二 ル基がフエニル基で置換された （C 1〜C 6) アルキルスルホニル基であり、 ァ リール基で置換されていてもよい （C 1〜C 6) アルキルアミノスルホニル基が フエニル基で置換された （C 1〜C 6) アルキルアミノスルホニル基であり、 飽 和複素環カルポニル基が酸素原子を有する飽和複素環カルボニル基であり、 R 2 における置換基を有していてもよい （C 1〜C6) アルキル基が （C 1〜C 6) アルキル基、 (C 1〜C 6) アルキルォキシ (C 1〜C 6) アルキル基、 ァリー ル基で置換された （C 1〜C 6) アルキル基、 窒素原子を有する複素環ォキシ基 で置換された （C 1〜C6) アルキル基又は窒素原子を有する複素環基で置換さ れた （C 1〜C 6) アルキル基である上記 （4) に記載の組織線維症又は創傷治 癒時の障害の治療剤又は予防剤。 (5) The aryl group in R0 is a phenyl group which may be substituted with a (C1-C6) alkyl group or a halogen atom, and may be substituted with a monocyclic aromatic group in R1 (C1 CC 6) alkyloxycarbonyl group is a (C 1 -C 6) alkyloxycarbonyl group or pyridyl (C 1 -C 6) alkyloxycarbonyl group, and may be substituted with an aryl group (C 1 To C 6) an alkylsulfonyl group substituted with a phenyl group (C 1 to C 6) alkylsulfonyl group, which may be substituted with an aryl group; (C 1 to C 6) alkylaminosulfonyl group Is a (C 1 -C 6) alkylaminosulfonyl group substituted with a phenyl group, the saturated heterocyclic carbonyl group is a saturated heterocyclic carbonyl group having an oxygen atom, and has a substituent in R 2. (C1-C6) alkyl group (C 1 -C 6) alkyl group, (C 1 -C 6) alkyloxy (C 1 -C 6) alkyl group, (C 1 -C 6) alkyl group substituted with aryl group, complex having nitrogen atom Ring oxy group The tissue fibrosis or wound healing according to the above (4), which is a (C1-C6) alkyl group substituted with a (C1-C6) alkyl group or a (C1-C6) alkyl group substituted with a nitrogen-containing heterocyclic group. An agent for treating or preventing disorders at the time.
(6) R 1の酸素原子を有する飽和複素環力ルポニル基がテトラヒドロフロイル 基であり、 R 2のァリール基で置換された （C 1〜C 6) アルキル基がフエニル 基で置換された （C 1〜C6) アルキル基であり、 窒素原子を有する複素環ォキ シ基で置換された （C 1〜C6) アルキル基が窒素原子を有する 6員複素環ォキ シ基で置換された （C 1〜C 6) アルキル基であり、 窒素原子を有する複素環基 で置換された （C 1〜C6) アルキル基が窒素原子を有する 6員複素環基で置換 された （C 1〜C 6) アルキル基である上記 （5) に記載の組織線維症又は創傷 治癒時の障害の治療剤又は予防剤。  (6) The saturated heterocyclic group having an oxygen atom of R 1 is a tetrahydrofuroyl group, and the (C 1 -C 6) alkyl group substituted by an aryl group of R 2 is substituted by a phenyl group ( (C 1 -C 6) alkyl group substituted with a nitrogen-containing heterocyclic oxy group (C 1 -C 6) alkyl group substituted with a nitrogen-containing 6-membered heterocyclic oxy group ( A C 1 -C 6 alkyl group substituted with a nitrogen-containing heterocyclic group (C 1 -C 6) an alkyl group substituted with a nitrogen-containing 6-membered heterocyclic group (C 1 -C 6 ) The therapeutic or preventive agent for a tissue fibrosis or a wound healing disorder according to the above (5), which is an alkyl group.
(7) R0がフエニル基又は （C 1〜C 6) アルキルフエニル基であり、 R 1が 水素原子、 (C 1〜C 6) アルキルォキシカルボニル基、 (C 1〜C 6) ァシル 基、 フエニル (C 1〜C 6) アルキルスルホニル基、 ピリジル (C 1〜C 6) ァ ルキルォキシカルボニル基、 フエニル （C 1〜C6) アルキルアミノスルホニル 基又は （C 1〜C 6) アルキル基であり、 mが 0又は 1であり、 R 2がピリジル ォキシ （C 1〜C 6) アルキル基である上記 （4) に記載の組織線維症又は創傷 治癒時の障害の治療剤又は予防剤。  (7) R0 is a phenyl group or a (C1-C6) alkylphenyl group, and R1 is a hydrogen atom, a (C1-C6) alkyloxycarbonyl group, a (C1-C6) acyl group , Phenyl (C 1 -C 6) alkylsulfonyl, pyridyl (C 1 -C 6) alkyloxycarbonyl, phenyl (C 1 -C 6) alkylaminosulfonyl or (C 1 -C 6) alkyl Wherein m is 0 or 1, and R 2 is a pyridyloxy (C 1 -C 6) alkyl group. The therapeutic or preventive agent for tissue fibrosis or a disorder at the time of wound healing according to the above (4).
(8) R0がフエニル基であり、 R 1が水素原子、 （C 1〜C 6) ァシル基又は フエニル （C 1〜C 6) アルキルアミノスルホニル基であり、 Dが— NH—であ り、 mが 0であり、 R 2がピリジルォキシ （C 1〜C 6) アルキル基である上記 (8) R 0 is a phenyl group, R 1 is a hydrogen atom, a (C 1 -C 6) acyl group or a phenyl (C 1 -C 6) alkylaminosulfonyl group, D is —NH—, wherein m is 0 and R 2 is a pyridyloxy (C 1 -C 6) alkyl group
(4) に記載の組織線維症又は創傷治癒時の障害の治療剤又は予防剤。 The therapeutic or preventive agent for tissue fibrosis or a disorder at the time of wound healing according to (4).
(9) R 1がホルミル基、 ァセチル基又はべンジルアミノスルホニル基であり、 R 2が 2—ピリジルォキシプロピル基である上記 （ 8 ) に記載の組織線維症又は 創傷治癒時の障害の治療剤又は予防剤。  (9) R 1 is a formyl group, an acetyl group or a benzylaminosulfonyl group, and R 2 is a 2-pyridyloxypropyl group. A therapeutic or prophylactic agent.
(1 0) —般式 （I) で表される化合物が、 2— （5—ホルミルアミノー 6—才 キソ一 2—フエ二ルー 1, 6—ジヒドロピリミジン一 1一^ Tル） 一N— {2, 3 ージォキソー 1一フエ二ルメチルー 6一 (2—ピリジルォキシ） } へキシルァセ 夕ミ ド、 2 - (5—ァセチルァミノ一 6—ォキソ一 2—フエ二ルー 1， 6—ジヒ ドロピリミジン一 1—ィル） 一 N— {2, 3—ジォキソ _ 1—フエ二ルメチルー 6— （2—ピリジルォキシ） } へキシルァセタミド、 2— (5—ベンジルァミノ スルホニルアミノー 6—ォキソ一 2—フエ二ルー 1, 6—ジヒドロピリミジン一 1—ィル） _N_ {2, 3—ジォキソ— 1 _フエ二ルメチルー 6— (2—ピリジ ルォキシ） } へキシルァセ夕ミド又は 2— （5—ヒドロキシメチル— 6—ォキソ 一 2 _フエニル _ 1， 6—ジヒドロピリミジン一 1一ィル） 一 N— {2, 3—ジ ォキソ一 1一フエニルメチル一 6— (2—ピリジルォキシ） } へキシルァセタミ ドである上記 （4) に記載の創傷治癒時の障害の治療剤又は予防剤。 (1 0) —The compound represented by the general formula (I) is 2- (5-formylamino-6-year-old 2-oxo-1,2-phenyl-1,6-dihydropyrimidine-1 1 ^ T) 1N — {2,3 dioxo- 1-phenylmethyl-6- (2-pyridyloxy)} hexylase, 2- (5-acetylamino 6-oxo-1 2—phenyl 1,6-dihi Dropyrimidine-1-yl) -1-N- {2,3-Dioxo_1-phenylmethyl-6- (2-pyridyloxy)} hexylacetamide, 2- (5-benzylaminosulfonylamino-6-oxo-1-2-phenyl 2-ru 1,6-dihydropyrimidine-1-yl) _N_ {2,3-dioxo-1 _phenylmethyl-6- (2-pyridyloxy)} hexylasemidamide or 2- (5-hydroxymethyl-6 —Oxo-12-phenyl_1,6-dihydropyrimidine-11-yl) -1-N— {2,3-dioxo-11-phenylmethyl-1-6 -— (2-pyridyloxy)} hexylacetamide ) The therapeutic or prophylactic agent for a disorder at the time of wound healing according to the above.
(1 1) 一般式 （ I) で表される化合物が、 2— （5—ホルミルアミノー 6—才 キソ一 2—フエ二ルー 1, 6—ジヒドロピリミジン一 1—ィル） 一 N— {2, 3 ージォキソ— 1—フエニルメチル— 6 - (2—ピリジルォキシ） } へキシルァセ タミドである上記 （4) 記載の創傷治癒時の障害の治療剤又は予防剤。  (1 1) The compound represented by the general formula (I) is 2- (5-formylamino-6-year-old oxo-1-2-phenyl-1,6-dihydropyrimidine-11-yl) -1-N— { 2. The therapeutic or preventive agent for a wound healing disorder according to the above (4), which is 2,3 dioxo-1-phenylmethyl-6- (2-pyridyloxy)} hexylacetamide.
(1 2) 創傷治癒時の障害が創傷部の細胞増殖に起因する障害である上記 （2) 乃至 （1 1) のいずれか 1項に記載の治療剤又は予防剤。  (12) The therapeutic or prophylactic agent according to any one of the above (2) to (11), wherein the disorder at the time of wound healing is a disorder caused by cell proliferation in the wound.
(1 3) 創傷治癒時の障害が癒着又は瘢痕である上記 （2) 乃至 （1 1) のいず れか 1項に記載の治療剤又は予防剤。  (13) The therapeutic or prophylactic agent according to any one of the above (2) to (11), wherein the disorder at the time of wound healing is adhesion or scarring.
( 14) 一般式 （ I ) で表される化合物が、 2— （5—ホルミルアミノー 6—ォ キソ一 2—フエ二ルー 1， 6—ジヒドロピリミジン一 1—ィル） 一 N— {2, 3 ージォキソ _ 1—フエ二ルメチルー 6— (2—ピリジルォキシ） } へキシルァセ タミド、 2一 ( 5—ヒドロキシメチル— 6—ォキソー 2—フエニル— 1， 6—ジ ヒドロピリミジン一 1一ィル） 一 N—{2, 3—ジォキソ一 1—フエニルメチル - 6 - (2—ピリジルォキシ） } へキシルァセタミ ド、 2— (5—ァセチルアミ ノ一 6—ォキソ一 2—フエ二ルー 1 , 6—ジヒドロピリミジン一 1—ィル） 一 N 一 {2, 3—ジォキソ— 1一フエ二ルメチルー 6— (2—ピリジルォキシ） } へ キシルァセタミド又は 2— (5 _ベンジルアミノスルホニルアミノー 6—ォキソ 一 2—フエ二ルー 1， 6—ジヒドロピリミジン一 1一ィル） 一N— {2， 3—ジ ォキソ一 1一フエニルメチル一 6— (2—ピリジルォキシ） } へキシルァセタミ ドである上記 （4) に記載の組織線維症の治療剤又は予防剤。  (14) The compound represented by the general formula (I) is 2- (5-formylamino-6-oxo-1-2-phenyl-1,6-dihydropyrimidine-11-yl) -1-N— {2 , 3 Dioxo_1-phenylmethyl-6- (2-pyridyloxy)} hexylacetamide, 2- (5-hydroxymethyl-6-oxo-2-phenyl-1,6-dihydropyrimidine-11) N- {2,3-dioxo-1-1-phenylmethyl-6- (2-pyridyloxy)} hexylacetamide, 2- (5-acetylamino-1-6-oxo-1-2-phenyl-1,6-dihydropyrimidine-1 1 —Yl) 1 N 1 {2,3-dioxo— 1-phenylmethyl-6- (2-pyridyloxy)} to xylacetamide or 2— (5 benzylaminosulfonylamino-6-oxo1-2-phenyl-1 , 6-dihydropyrimidine-1-yl) 1N— {2, 3 The therapeutic or prophylactic agent for tissue fibrosis according to the above (4), which is —dioxo-1-phenylmethyl-1- (2-pyridyloxy)} hexylacetamide.
(1 5) —般式 （ I) で表される化合物が、 2 _ (5—ホルミルアミノー 6—才 キソ一 2_フエ二ルー 1， 6—ジヒドロピリミジン一 1 _ィル） 一 N— {2， 3 ージォキソー 1一フエ二ルメチルー 6— (2 _ピリジルォキシ） } へキシルァセ 夕ミドである上記 （4) 記載の組織線維症の治療剤又は予防剤。 (1 5) — The compound represented by the general formula (I) is 2 _ (5-formylamino-6- (1) oxo-2_phenyl-1,6-dihydropyrimidine-1_yl) 1-N- {2,3 oxoxo 1-phenylmethyl-6- (2_pyridyloxy)} hexylase The therapeutic or prophylactic agent for tissue fibrosis according to the above.
(16) 組織線維症が、 キマーゼ活性の上昇を伴う線維症である上記 （2) 乃至 (9)、 （14) および （1 5) のいずれか 1項に記載の組織線維症の治療剤又は 予防剤。  (16) The therapeutic agent for tissue fibrosis according to any one of (2) to (9), (14) and (15) above, wherein the tissue fibrosis is fibrosis accompanied by an increase in chymase activity. Prophylactic agent.
(17) 組織線維症が、 肺、 膀胱、 腎臓、 心臓又は肝臓の組織に起こる線維症で ある上記 （2) 乃至 （9)、 （14) および （1 5) のいずれか 1項に記載の組織 線維症の治療剤又は予防剤。  (17) The method according to any one of (2) to (9), (14) and (15) above, wherein the tissue fibrosis is fibrosis occurring in lung, bladder, kidney, heart or liver tissue. An agent for treating or preventing tissue fibrosis.
(18) 組織線維症が化学物質により誘発されたものである上記 （17) に記載 の組織線維症の治療剤又は予防剤。  (18) The therapeutic or preventive agent for tissue fibrosis according to the above (17), wherein the tissue fibrosis is induced by a chemical substance.
(1 9) 化学物質がブレオマイシン又はその誘導体であり、 組織線維症が肺線維 症である上記 （18) に記載の組織線維症の治療剤又は予防剤。  (19) The therapeutic or preventive agent for tissue fibrosis according to (18), wherein the chemical substance is bleomycin or a derivative thereof, and the tissue fibrosis is pulmonary fibrosis.
(20) ピリミドン骨格を有し且つキマーゼ阻害活性を有する化合物を含有する 組織線維症又は創傷治癒時の障害の治療用又は予防用経口医薬製剤。  (20) An oral pharmaceutical preparation for treating or preventing tissue fibrosis or a disorder at the time of wound healing, comprising a compound having a pyrimidone skeleton and having chymase inhibitory activity.
(2 1) ピリミドン骨格を有し且つキマーゼ阻害活性を有する化合物が、 上記 (4) 乃至 （9) のいずれか 1項に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩 である上記 （20) に記載の組織線維症又は創傷治癒時の障害の治療用又は予防 用経口医薬製剤。  (21) The compound according to (20), wherein the compound having a pyrimidone skeleton and having chymase inhibitory activity is the compound according to any one of (4) to (9) or a pharmacologically acceptable salt thereof. An oral pharmaceutical preparation for treating or preventing tissue fibrosis or a disorder at the time of wound healing according to the above.
(22) 上記 （10) 又は （1 1) に記載の化合物又はその薬理学上許容される 塩を有効成分とする創傷治癒時の障害の治療用又は予防用経口医薬製剤。  (22) An oral pharmaceutical preparation for treating or preventing disorders at the time of wound healing, comprising as an active ingredient the compound according to (10) or (11) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
(23) 創傷治癒時の障害が癒着又は瘢痕である上記 （20) 又は （21) に記 載の経口医薬製剤。  (23) The oral pharmaceutical preparation according to the above (20) or (21), wherein the disorder at the time of wound healing is adhesion or scarring.
(24) 上記 （14) 又は （1 5) に記載の化合物又はその薬理学上許容される 塩を有効成分とする組織線維症治療又は予防用経口医薬製剤。 図面の簡単な説明  (24) An oral pharmaceutical preparation for treating or preventing tissue fibrosis, comprising as an active ingredient the compound according to (14) or (15) or a pharmacologically acceptable salt thereof. BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES
図 1は血漿中の本化合物濃度の時間変化を示す。 FIG. 1 shows the change over time of the concentration of the present compound in plasma.
図 2は心臓および大動脈中の本化合物濃度の時間変化を示す。 図 3は肺、 肝臓および腎臓中の本化合物濃度の時間変化を示す。 Figure 2 shows the time course of the concentration of the compound in the heart and aorta. Figure 3 shows the time course of the concentration of the compound in lung, liver and kidney.
図 4は筋肉および皮膚中の本化合物濃度の時間変化を示す。 発明を実施するための最良の形態 FIG. 4 shows the time course of the concentration of the present compound in muscle and skin. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
本発明はピリミドン骨格を有し、 且つキマ一ゼ阻害活性を有する化合物、 より 具体的には一般式 （I I ) で表される骨格を有する化合物、 更に具体的には一般 式 （ I ) で表されるジケトン部分を有し、 ピリミドン骨格を有する化合物、 又は その薬理学上許容される塩を有効成分として含有する組織線維化に関わる疾患の 治療剤又は予防剤、 より具体的には組織線維症の治療剤又は予防剤および創傷治 癒時の障害の治療剤又は予防剤に関するものである。 従って、 上記キマーゼ阻害 活性を有する化合物を予防的に投与することも本発明に含まれる。 創傷治癒時の 障害の治療剤又は予防剤に関しては、 癒着の防止剤又は瘢痕防止剤等を含むもの である。 '  The present invention relates to a compound having a pyrimidone skeleton and having a chimase inhibitory activity, more specifically, a compound having a skeleton represented by the general formula (II), and more specifically, a compound represented by the general formula (I) A therapeutic or prophylactic agent for a disease associated with tissue fibrosis, comprising a compound having a diketone moiety and having a pyrimidone skeleton, or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient, more specifically, tissue fibrosis And a therapeutic or prophylactic agent for disorders during wound healing. Therefore, prophylactic administration of the compound having chymase inhibitory activity is also included in the present invention. The therapeutic or prophylactic agent for a wound healing disorder includes an adhesion preventing agent or an anti-scarring agent. '
本発明でいう組織線維症には、 前記の線維症を含む通常知られている線維症は 全て含まれる。 線維症は、 薬物等の化学的刺激、 過度の圧負荷、 炎症反応等のス トレスにより組織実質細胞の脱落や組織の機能低下が起こり、 それを補う過程で 生じた過剰な線維芽細胞の遊走増殖や、 その後の線維芽細胞による細胞間マトリ ックス蛋白質の過剰合成および沈着による組織の機能障害を伴った硬直化を意味 し、 誘発刺激や発症部位は特に限定されない。 より具体的には、 肺、 膀胱、 腎臓、 心臓、 肝臓等の内臓の線維症が挙げられ、 例えばブレオマイシン投与の副作用で 生じる肺の線維症や間質性膀胱炎の際に生じる膀胱の線維化が挙げられる。  The tissue fibrosis referred to in the present invention includes all commonly known fibrosis including the above-mentioned fibrosis. In fibrosis, stress such as chemical stimulation of drugs, excessive pressure load, and inflammatory response causes the loss of tissue parenchymal cells and the loss of tissue function, and the migration of excess fibroblasts generated in the process of supplementing it It means stiffening accompanied by tissue dysfunction due to proliferation and subsequent oversynthesis and deposition of intercellular matrix proteins by fibroblasts, and the induction stimulus and the site of onset are not particularly limited. More specifically, fibrosis of the internal organs of the lungs, bladder, kidneys, heart, liver, etc. can be mentioned.For example, pulmonary fibrosis caused by side effects of bleomycin administration and fibrosis of the bladder caused by interstitial cystitis Is mentioned.
本発明でいう創傷治癒時の障害としては、 創傷部の細胞増殖による障害が挙 げられ、 特に創傷部に起こる癒着又は瘢痕が挙げられる。  The disorders at the time of wound healing referred to in the present invention include disorders due to cell proliferation in the wound area, and in particular, adhesions or scars occurring in the wound area.
本発明における癒着には、 通常知られている、 日常生体が受けるあらゆる損傷 の後に生じる癒着は全て含まれる。 より具体的には上記した手術、 事故、 疾患等 の後に生じる癒着等が挙げられるが、 特に外科的手術の後に生じる癒着が挙げら れる。 外科的手術の後に生じる癒着は、 腹部や胸部を始めあらゆる生体部位にお いて生じることが知られており、 具体的には例えば、 小腸、 大腸、 子宮、 肺、 心 臓、 腱等が挙げられる。 また、 本発明でいう瘢痕には、 手術創や火傷等の創傷が 治癒する過程で生じる、 通常知られている瘢痕、 ケロイド （盛り上がった瘢痕） 等は全て含まれる。 The adhesions in the present invention include all adhesions that occur after any damage that is commonly known to a living body. More specifically, adhesions and the like that occur after the above-mentioned operations, accidents, diseases, and the like are mentioned. In particular, adhesions that occur after a surgical operation are mentioned. It is known that adhesions occurring after a surgical operation occur in all parts of the body including the abdomen and chest, and specifically include, for example, the small intestine, large intestine, uterus, lungs, heart, tendons, etc. . In addition, scars referred to in the present invention include surgical wounds and wounds such as burns. Includes all commonly known scars and keloids that arise during the healing process.
本発明でいうキマーゼとは、 セリンプロテア一ゼの中のキモトリブシンタイプ のプロテアーゼに属し、 肥満細胞中の分泌顆粒に蓄積され、 刺激によって放出さ れる細胞障害性の酵素 （蛋白質） である。 キマーゼの阻害活性は公知の方法で測 定可能であるが、 例えば国際公開 WO 98/09949号公報や国際公開 WO 9 9/41277号公報において開示した方法で測定できる。 キマ一ゼ阻害活性を 有するとは、 該公報の測定方法において I C5。が 100 nM以下のものであり、 好ましくは 50 nM以下であり、 特に好ましくは 20 nM以下である。 The chymase referred to in the present invention is a cytotoxic enzyme (protein) which belongs to chymotrypsin type protease in serine protease, is accumulated in secretory granules in mast cells, and is released by stimulation. The inhibitory activity of chymase can be measured by a known method. For example, the activity can be measured by the method disclosed in International Publication WO98 / 09949 or International Publication WO99 / 41277. Having the chimase inhibitory activity is defined as IC 5 in the measurement method disclosed in the publication. Is 100 nM or less, preferably 50 nM or less, particularly preferably 20 nM or less.
本発明で防止剤又は予防剤といった場合、 特に断りのない限り、 厳密に区別し て使用しているものではなく、 いずれの場合においても、 障害の発生を予防若し くは防止するため、 又は障害の進行を防止するための薬剤 （活性化合物若しくは それを有効成分として含む組成物） という意味で使用される。 例えば瘢痕ゃ癒着 は通常の創傷治癒過程で発生することが予想されるものであり、 外科的手術を始 めとする創傷の後に生じる瘢痕および癒着の防止を目的として上記一般式 （ I ) を含むピリミドン骨格を有し且つキマーゼ阻害活性を有する化合物を予防的に投 与する薬剤も本発明に含まれる。  In the present invention, in the case of a preventive agent or a preventive agent, unless otherwise specified, they are not strictly distinguished from each other, and in any case, to prevent or prevent the occurrence of a disorder, or It is used in the meaning of an agent (active compound or a composition containing the same as an active ingredient) for preventing the progress of a disorder. For example, scars and adhesions are expected to occur during a normal wound healing process, and include the above general formula (I) for the purpose of preventing scars and adhesions occurring after a wound such as a surgical operation. An agent that prophylactically administers a compound having a pyrimidone skeleton and having chymase inhibitory activity is also included in the present invention.
また、 治療剤なる用語も本発明においては、 障害を治癒する薬剤の他、 場合に より前記の防止剤又は予防剤を含む意味で使用される。  In the present invention, the term “therapeutic agent” is also used in the sense of including the above-mentioned preventive agent or preventive agent in addition to the agent for healing the disorder.
上記一般式 （I) において、 R0はァリール基を示す。 ァリール基としては、 例えば置換基を有していてもよいフエニル基が挙げられ、 より好ましくは （C 1 〜 C 6 )アルキル基又はハ口ゲン原子で置換されていてもよいフエニル基であり、 更に好ましくはフエニル基である。  In the above general formula (I), R0 represents an aryl group. Examples of the aryl group include a phenyl group which may have a substituent, and more preferably a (C 1 -C 6) alkyl group or a phenyl group which may be substituted with a halogen atom, More preferably, it is a phenyl group.
置換基としての （C 1〜C 6) アルキル基としては、 例えばメチル基、 ェチル 基、 n—プロピル基、 i—プロピル基、 n—ブチル基、 i—ブチル基、 s e c— ブチル基、 t e r t—ブチル基、 n—ペンチル基、 s e c—ペンチル基、 t e r tーァミル基、 n—へキシル基、 1， 2—ジメチルーブチル基等が挙げられ， メ チル基、 ェチル基、 n_プロピル基、 n_プチル基、 t e r t—プチル基等の （C 1〜C4)アルキル基が好ましい。 ハロゲン原子としては例えばフッ素、塩素、 臭素、 ヨウ素等が挙げられる。 （C 1〜C 6) アルキル基で置換されたフエニル 基としては、 例えばトリル基、 キシリル基等が挙げられ、 具体的には例えば 3， 4ージメチルフエニル基が挙げられ、 ハロゲン原子で置換されたフエニル基とし ては例えばフルォロフェニル基、 好ましくは 2—フルオロフェニル基等が挙げら れる。 Examples of the (C 1 -C 6) alkyl group as a substituent include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, an n-butyl group, an i-butyl group, a sec-butyl group, and a tert- Butyl group, n-pentyl group, sec-pentyl group, tert-amyl group, n-hexyl group, 1,2-dimethyl-butyl group, etc .; methyl group, ethyl group, n_propyl group, n_ (C1-C4) alkyl groups such as a butyl group and a tert-butyl group are preferred. As the halogen atom, for example, fluorine, chlorine, Bromine, iodine and the like can be mentioned. Examples of the phenyl group substituted with an (C 1 -C 6) alkyl group include a tolyl group and a xylyl group. Specific examples include a 3,4-dimethylphenyl group. Examples of the phenyl group include a fluorophenyl group, preferably a 2-fluorophenyl group.
R 1は水素原子、 C 1〜C 6のアルキル基、 C 1〜C 6のァシル基、 単環芳香 族基で置換されていてもよい （C 1〜C 6) アルキルォキシカルポニル基、 ァリ —ル基で置換されていてもよい （C 1〜C6) アルキルスルホニル基、 ァリール 基で置換されていてもよい （C 1〜C 6) アルキルアミノスルホニル基又は飽和 複素環カルボニル基である。  R 1 may be substituted with a hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 acyl group, or a monocyclic aromatic group (C 1 -C 6) alkyloxycarbonyl group, A (C 1 -C 6) alkylsulfonyl group which may be substituted by a realyl group, a (C 1 -C 6) alkylaminosulfonyl group or a saturated heterocyclic carbonyl group which may be substituted by an aryl group.
C 1〜C 6のアルキル基としては、 例えば上記置換基としての （C 1〜C 6) アルキル基と同様の基が挙げられ、 上記置換基としての （C 1〜C4) アルキル 基と同様の基が好ましい。 C 1~C 6のァシル基としては、例えばホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 イソプチリル基、 バレリル基等が挙 げられ、 ホルミル基、 ァセチル基が特に好ましい。  Examples of the C1-C6 alkyl group include the same groups as the (C1-C6) alkyl group as the substituent, and the same as the (C1-C4) alkyl group as the substituent. Groups are preferred. Examples of the C1 to C6 acyl group include a formyl group, an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, an isoptyryl group, and a valeryl group, and a formyl group and an acetyl group are particularly preferable.
(C 1 6)アルキルォキシカルボニル基に置換する単環芳香族基としては、 例えばフエニル基、 ピリジル基、 ピリミジル基、 ビラジル基、 ピリダジル基、 フ リル基、 ピロリル基等が挙げられ、 ピリジル基が好ましい。 また、 （C 1〜C 6) アルキルォキシカルボニル基における (C 1〜C6) アルキルとしては、 例えば 上記置換基としての （C 1〜C 6) アルキル基と同様の基が挙げられ、 上記置換 基としての （C 1〜C4) アルキル基と同様の基が好ましい。  Examples of the monocyclic aromatic group substituted for the (C 16) alkyloxycarbonyl group include a phenyl group, a pyridyl group, a pyrimidyl group, a virazyl group, a pyridazyl group, a furyl group and a pyrrolyl group. Is preferred. Examples of the (C 1 -C 6) alkyl in the (C 1 -C 6) alkyloxycarbonyl group include the same groups as the above-mentioned (C 1 -C 6) alkyl groups as the substituents. The same groups as the (C 1 -C 4) alkyl group are preferred.
単環芳香族基で置換されていてもよい （C 1~C 6) アルキルォキシカルボ ニル基としては、 例えばメトキシカルボニル基、 Xトキシカルボニル基、 n -プ 口ポキシカルポニル基、 n_ブトキシカルポニル基、 t e r t—ブトキシカルボ ニル基、 n—ペンチルォキシカルボ二ル基、 s e c—ペンチルォキシカルボニル 基、 2， 2—ジメチル—プロボキシカルポニル基、 n—へキシルォキシ力ルポ二 ル基、 1, 2—ジメチループチルォキシカルボニル基、 ピリジルメトキシカルポ ニル基、 ピリジルエトキシカルポニル基、 ピリジルプロポキシカルポニル基、 ピ リジルブトキシカルボニル基、 ピリミジルメトキシカルボニル基、 ピリミジルプ 口ポキシカルポニル基、 ビラジルメトキシカルポニル基、 ピラジルブトキシカル ポニル基、 ピリダジルメトキシカルポニル基、 フリルメトキシカルボニル基、 ピ 口リルエトキシカルポニル基等が挙げられ、 好ましくはメトキシカルポニル基、 エトキシカルボ二ル基、 t e r t—ブトキシカルポニル基等の （C 1〜C4) ァ ルキルォキシカルポニル基, ピリジルメトキシカルポニル基等のピリジル (C 1 〜C4) アルキルォキシカルポニル基が挙げられる。 単環芳香族基で置換されて いてもよい （C 1〜C 6) アルキルォキシカルポニル基としては、 具体的には例 えば 4一ピリジルメトキシカルボニル基等が挙げられる。 Examples of the (C 1 -C 6) alkyloxycarbonyl group which may be substituted with a monocyclic aromatic group include, for example, a methoxycarbonyl group, an X-toxylcarbonyl group, an n-butoxycarbonyl group, and an n-butoxycarbonyl group Tert-butoxycarbonyl group, n-pentyloxycarbonyl group, sec-pentyloxycarbonyl group, 2,2-dimethyl-propoxycarbonyl group, n-hexyloxycarbonyl group, 1, 2-dimethylbutyoxycarbonyl group, pyridylmethoxycarbonyl group, pyridylethoxycarbonyl group, pyridylpropoxycarbonyl group, pyridylbutoxycarbonyl group, pyrimidylmethoxycarbonyl group, pyrimidyllp And a methoxycarbonyl group, a virazylmethoxycarbonyl group, a pyrazylbutoxycarbonyl group, a pyridylmethoxycarbonyl group, a furylmethoxycarbonyl group, and a porylarylethoxycarbonyl group. And a pyridyl (C 1 -C 4) alkyloxycarponyl group such as a (C 1 -C 4) alkyloxycarponyl group and a pyridylmethoxycarbonyl group. Specific examples of the (C 1 -C 6) alkyloxycarbonyl group which may be substituted with a monocyclic aromatic group include a 4-pyridylmethoxycarbonyl group.
(C 1〜C6) アルキルスルホニル基に置換するァリール基としては、 例えば R 0のァリール基と同様の基が挙げられ、 フエニル基が好ましい。 また、 （C 1 〜C 6) アルキルスルホニル基における (C 1〜C 6) アルキル基としては、 例 えば上記置換基としての （C 1〜C 6) アルキル基と同様の基が挙げられ、 上記 置換基としての （C 1〜C4) アルキル基と同様の基が好ましい。  Examples of the aryl group substituted with the (C 1 -C 6) alkylsulfonyl group include the same groups as the aryl group of R 0, and a phenyl group is preferable. Examples of the (C 1 -C 6) alkyl group in the (C 1 -C 6) alkylsulfonyl group include the same groups as the above-mentioned (C 1 -C 6) alkyl group as the substituent. The same groups as the (C 1 -C 4) alkyl group as the substituent are preferred.
ァリール基で置換されていてもよい （C 1〜C 6) アルキルスルホニル基とし ては、 例えばべンジルスルホニル基、 フエネチルスルホニル基、 フエニルブチル スルホニル基等が挙げられ、ベンジルスルホニル基が好ましい。 (C 1〜C 6) アルキルアミノスルホニル基に置換するァリール基としては、 例えば R 0のァリ —ル基と同様の基が挙げられ、 フエニル基が好ましい。 また、 （C 1〜C 6) ァ ルキルスルホニル基における （C 1〜C6) アルキル基としては、 例えば上記置 換基としての （C 1〜C 6) アルキル基と同様の基が挙げられ、 上記置換基とし ての （C 1〜C4) アルキル基と同様の基が好ましい。  Examples of the (C 1 -C 6) alkylsulfonyl group which may be substituted with an aryl group include a benzylsulfonyl group, a phenethylsulfonyl group and a phenylbutylsulfonyl group, and a benzylsulfonyl group is preferred. Examples of the aryl group substituted with the (C 1 -C 6) alkylaminosulfonyl group include the same groups as the aryl group for R 0, and a phenyl group is preferable. Examples of the (C 1 -C 6) alkyl group in the (C 1 -C 6) alkylsulfonyl group include, for example, the same groups as the above-mentioned (C 1 -C 6) alkyl group as the substituent. The same group as the (C 1 -C 4) alkyl group as the substituent is preferable.
ァリール基で置換されていてもよい (C 1〜C 6) アルキルアミノスルホニル 基としては、 例えばフエニル基で置換された （C 1〜C6) アルキルアミノスル ホニル基が挙げられ、 ベンジルアミノスルホニル基、 フエネチルアミノスルホニ ル基、 フエニルプロピルアミノスルホニル基等のフエニル基で置換された （C 1 〜C 4) アルキルアミノスルホニル基が好ましく、 ベンジルアミノスルホニル基 がより好ましい。  Examples of the (C 1 -C 6) alkylaminosulfonyl group optionally substituted with a aryl group include a (C 1 -C 6) alkylaminosulfonyl group substituted with a phenyl group, and a benzylaminosulfonyl group, A (C 1 -C 4) alkylaminosulfonyl group substituted by a phenyl group such as a phenethylaminosulfonyl group or a phenylpropylaminosulfonyl group is preferable, and a benzylaminosulfonyl group is more preferable.
飽和複素環カルポニル基としては、 例えば酸素、 窒素および硫黄からなるダル ープから選択される 1から 4個の複素原子を含む 5又は 6員環の飽和複素環カル ポニル基が好ましく、例えばチオリルカルポニル基、ジォキサニルカルポニル基、 ォキソチア二ルカルポニル基、 ジチアジ二ルカルポニル基、 ォキサチォリルカル ポニル基、 ピロリジノカルポニル基、 ピベリジルカルポニル基、 4—アルキル— ピペラジニルカルポニル基、 モルホリルカルポニル基、 テトラヒドロフロイル基 等が挙げられ、 酸素原子を有する飽和複素環カルボニル基が好ましく、 テトラヒ ド口フロイル基等の酸素原子を含む飽和 5員複素環カルポニル基がより好まし く、 特に、 3—テトラヒドロフロイル基が好ましい。 The saturated heterocyclic carbonyl group includes, for example, a 5- or 6-membered saturated heterocyclic carbonyl containing 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur. Ponyl groups are preferred, for example, thiolylcarbonyl, dioxanylcarbonyl, oxothiadicarbonyl, dithiadiylcarbonyl, oxathiolylcarbonyl, pyrrolidinocarbonyl, piberidylcarbonyl, 4-alkyl — A saturated heterocyclic carbonyl group having an oxygen atom, such as a piperazinylcarbonyl group, a morpholylcarbonyl group, and a tetrahydrofuroyl group, and a saturated 5-membered heterocyclic ring containing an oxygen atom such as a tetrahydrofuroyl group. A carbonyl group is more preferred, and a 3-tetrahydrofuryl group is particularly preferred.
Dは酸素原子又は—NH—、 mは 0乃至 3のいずれかの整数であり、 mは 0乃 至 2が好ましく、 より好ましくは Dが酸素原子で mが 1、 又は Dが— NH—で m が 0である。  D is an oxygen atom or —NH—, m is an integer of any of 0 to 3, m is preferably 0 to 2, more preferably D is an oxygen atom and m is 1 or D is —NH— m is 0.
R 2は置換基を有していてもよい （C 1〜C 6)アルキル基又は（C 1〜C 6) アルキルォキシ基である。 （C 1〜C 6) アルキル基としては、 例えばメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 i一プロピル基、 n—ブチル基、 i—ブチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t—ブチル基、 n—ペンチル基、 s e c—ペンチル基、 t e r t—ァミル基、 n—へキシル基、 1, 2—ジメチル―ブチル基等が挙げら れ， メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 n—ブチル基、 t e r t—ブチル基 等の （C 1〜C4) アルキル基が好ましい。  R 2 is a (C 1 -C 6) alkyl group or a (C 1 -C 6) alkyloxy group which may have a substituent. (C 1 -C 6) alkyl groups include, for example, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-butyl —Pentyl group, sec-pentyl group, tert-amyl group, n-hexyl group, 1,2-dimethyl-butyl group, etc., methyl group, ethyl group, n-propyl group, n-butyl group, (C1-C4) alkyl groups such as tert-butyl are preferred.
R 2における置換基を有する （C 1〜C 6) アルキル基としては、 例えば （C 1〜C 6) アルキルォキシ （C 1〜C 6) アルキル基、 ァリール基で置換された (C 1〜C 6) アルキル基、. 窒素原子を有する複素環ォキシ基で置換された （C 1〜C6) アルキル基、 窒素原子を有する複素環基で置換された （C 1〜C 6) アルキル基等が挙げられる。 ·  Examples of the (C 1 -C 6) alkyl group having a substituent in R 2 include (C 1 -C 6) alkyloxy (C 1 -C 6) alkyl group and (C 1 -C 6) ) Alkyl groups, (C 1 -C 6) alkyl groups substituted with a nitrogen-containing heterocyclic oxy group, and (C 1 -C 6) alkyl groups substituted with a nitrogen-containing heterocyclic group. . ·
(C 1〜C 6) アルキルォキシ基および置換基としての （C 1〜C6) アルキ ルォキシ基としては、 例えば上記 （C 1〜C 6) アルキル基と同様の基が結合し た （C 1〜C 6) アルキルォキシ基が挙げられ、 上記置換基としての （C 1〜C 6) アルキル基と同様の基が結合した （C 1〜C 6) アルキルォキシ基が好まし い。 好ましいアルキルォキシ基としては、 例えばメトキシ基、 エトキシ基、 n_ プロポキシ基、 イソプロボキシル基、 n—プチルォキシ基、 t e r t—ブチルォ キシ基等の （C 1〜C4) アルキルォキシ基が挙げられる。 ァリール基で置換された （C 1〜C 6) アルキル基におけるァリール基として は、 例えば置換基を有していてもよいフエニル基が挙げられ、 より好ましくは無 置換のフエニル基である。好ましいァリール（C 1〜C 6)アルキル基としては、 例えばべンジル基、 フエネチル基、 フエニルプロピル基、 フエニルプチル基、 フ ェニルペンチル基、 フエ二ルへキシル基等が挙げられ、 フエニル置換 （C 1〜C 4) アルキル基がより好ましい。 特に好ましくは、 フエネチル基やフエニルプロ ピル基が挙げられる。 As the (C 1 -C 6) alkyloxy group and the (C 1 -C 6) alkyloxy group as the substituent, for example, the same groups as the above (C 1 -C 6) alkyl groups are bonded (C 1 -C 6 6) An alkyloxy group, and a (C 1 -C 6) alkyloxy group to which a group similar to the (C 1 -C 6) alkyl group as the above substituent is bonded is preferred. Preferred alkyloxy groups include, for example, (C1-C4) alkyloxy groups such as methoxy, ethoxy, n_propoxy, isopropoxyl, n-butyloxy and tert-butyloxy. The aryl group in the (C 1 -C 6) alkyl group substituted with the aryl group includes, for example, a phenyl group which may have a substituent, and more preferably an unsubstituted phenyl group. Preferred aryl (C 1 -C 6) alkyl groups include, for example, benzyl, phenyl, phenylpropyl, phenylbutyl, phenylpentyl, phenylhexyl and the like. -C4) Alkyl groups are more preferred. Particularly preferred are a phenethyl group and a phenylpropyl group.
複素環ォキシ基で置換された （C 1〜C 6) アルキル基における複素環ォキ シ基としてはへテロァリ一ルォキシ基が好ましく、 例えばピリジルォキシ基、 ピ リミジルォキシ基、 ビラジルォキシ基、 ピリダジルォキシ基、 フリルォキシ基、 ピロリルォキシ基等が挙げられ、 窒素原子を有する複素環ォキシ基が好ましく、 ピリジルォキシ基等の窒素原子を有する 6員複素環ォキシ基が好ましい。  As the heterocyclic oxy group in the (C 1 -C 6) alkyl group substituted with a heterocyclic oxy group, a heteroaryloxy group is preferable. For example, a pyridyloxy group, a pyrimidyloxy group, a virazyloxy group, a pyridazyloxy group, a furyloxy group And a pyrrolyloxy group. A heterocyclic oxy group having a nitrogen atom is preferable, and a 6-membered heterocyclic oxy group having a nitrogen atom such as a pyridyloxy group is preferable.
複素環ォキシ基で置換された （C 1〜C 6) アルキル基としては、 例えばピリ ジルォキシメチル基、 ピリジルォキシプロピル基、 ピリミジルォキシメチル基、 ピリミジルォキシプロピル基、 ビラジルォキシメチル基、 ビラジルォキシブチル 基、 ピリダジルォキシェチル基、 フリルォキシメチル基、 ピロリルォキシェチル 基等のへテロアリールォキシ (C 1〜C 6) アルキル基が挙げられ、 窒素原子を 有する 6員複素環ォキシ （C 1〜C 6) アルキル基が好ましく、 ピリジルォキシ プロピル基等のピリジルォキシ （C 1〜C 6) アルキル基が特に好ましい。 具体 的には例えば、 2—ピリジルォキシプ口ピル基が好ましい。  Examples of the (C 1 -C 6) alkyl group substituted with a heterocyclic oxy group include a pyridyloxymethyl group, a pyridyloxypropyl group, a pyrimidyloxymethyl group, a pyrimidyloxypropyl group, and a viradylo group. Heteroaryloxy (C1-C6) alkyl groups such as a xylmethyl group, a virazyloxybutyl group, a pyridazyloxethyl group, a furyloxymethyl group, and a pyrroloxyl group. And a 6-membered heterocyclic oxy (C1-C6) alkyl group having a nitrogen atom is preferable, and a pyridyloxy (C1-C6) alkyl group such as a pyridyloxypropyl group is particularly preferable. Specifically, for example, a 2-pyridyloxypyryl group is preferred.
複素環基で置換された （C 1〜C 6) アルキル基における複素環基としては、 例えばモルホリニル基、 ォキソジヒドロピリジニル基、 ピペリジニル基、 ピペラ ジニル基、 ジォキサニル基等が挙げられ、 4一モルホリニル基、 2一才キソ一 1， 2一ジヒド口ピリジン— 1ーィル基が好ましく、 2—ォキソ一 1， 2—ジヒドロ ピリジン一 1一ィル基等のへテロ原子として窒素原子を有する 6員複素環基がよ り好ましい。  Examples of the heterocyclic group in the (C 1 -C 6) alkyl group substituted with a heterocyclic group include a morpholinyl group, an oxodihydropyridinyl group, a piperidinyl group, a piperazinyl group, and a dioxanyl group. Monomorpholinyl group, 21-year-old oxo-1,2-dihydrid pyridine-1-yl group is preferred, and a nitrogen atom as a hetero atom such as 2-oxo-1,2-dihydropyridine-11-yl group 6 A membered heterocyclic group is more preferred.
複素環基で置換された （C 1〜C 6) アルキル基としては、 例えば、 ピリジル メチル基、 ピリジルプロピル基、 ピリミジルメチル基、 ピリミジルプロピル基、 ビラジルメチル基、 ピラジルブチル基、 ピリダジルェチル基、 フリルメチル基、 ピロリルェチル基、 2—ォキソ一 1, 2—ジヒドロピリジン _ 1ーィルーメチル 基等が挙げられ、 2—ォキソ _ 1， 2—ジヒドロピリジン一 1—ィル—メチル基 が好ましい。 Examples of the (C 1 -C 6) alkyl group substituted with a heterocyclic group include a pyridylmethyl group, a pyridylpropyl group, a pyrimidylmethyl group, a pyrimidylpropyl group, a virazylmethyl group, a pyrazylbutyl group, a pyridazylethyl group, and a furylmethyl group. , Examples include a pyrrolylethyl group and a 2-oxo-1,2-dihydropyridine_1-ylmethyl group, and a 2-oxo_1,2-dihydropyridine-11-yl-methyl group is preferable.
R0、 R l、 D、 m、 R 2の好ましい組み合わせとしては、 作用の強さ等を考 慮すると、 例えば R 0がフエニル基又は （C 1〜C6) アルキルフエニル基であ り、 R 1が水素原子、 （C 1〜C4) アルキルォキシカルポニル基、 （C 1〜C 6) ァシル基、 フエニル （C 1〜C 6) アルキルスルホニル基、 ピリジル （C 1 〜C 4) アルキルォキシカルボニル基、 フエニル (C 1〜C 6) アルキルアミノ スルホニル基又は （C 1〜C 6) アルキル基であり、 Dが酸素原子又は一 NH— であり、 mが 0又は 1であり、 R 2がピリジルォキシ （C 1〜C 6) アルキル基 である。  Preferred combinations of R 0, R 1, D, m, and R 2 are, for example, R 0 is a phenyl group or a (C 1 -C 6) alkylphenyl group in view of the strength of the action, and R 1 Is a hydrogen atom, (C 1 -C 4) alkyloxycarbonyl group, (C 1 -C 6) acyl group, phenyl (C 1 -C 6) alkylsulfonyl group, pyridyl (C 1 -C 4) alkyloxycarbonyl A phenyl (C 1 -C 6) alkylaminosulfonyl group or a (C 1 -C 6) alkyl group, D is an oxygen atom or one NH—, m is 0 or 1, and R 2 is pyridyloxy. (C 1 -C 6) alkyl group.
R0、 R l、 D、 m、 R 2のより好ましい組み合わせとしては、 ヒトでの作用 等を考慮すると、 R0がフエニル基であり、 R 1が （C 1〜C 6) ァシル基又は フエニル （C 1〜C 6) アルキルアミノスルホニル基であり、 Dがー NH—であ り、 mが 0であり、 R 2がピリジルォキシ ( C 1〜 C 6 ) アルキル基である。  As a more preferable combination of R0, R1, D, m, and R2, considering the action in humans and the like, R0 is a phenyl group, and R1 is a (C1-C6) acyl group or a phenyl (C 1 to C 6) an alkylaminosulfonyl group, D is —NH—, m is 0, and R 2 is a pyridyloxy (C 1 to C 6) alkyl group.
R0、 R l、 D、 m、 R 2の更により好ましい組み合わせとしては、 経口吸収 性等を考慮すると、 R0がフエニル基であり、 R1がホルミル基、 ァセチル基又 はべンジルアミノスルホニル基であり、 Dがー NH—であり、 mが 0であり、 R 2が 2—ピリジルォキシプロピル基である。  As an even more preferable combination of R0, R1, D, m, and R2, R0 is a phenyl group, R1 is a formyl group, an acetyl group, or a benzylaminosulfonyl group in consideration of oral absorption and the like. D is -NH-, m is 0, and R 2 is a 2-pyridyloxypropyl group.
以下に、 本発明で使用される一般式 （I) で表せる化合物の代表例を表 1に具 体的に示すが、 本発明はこれらの化合物に限定されない。 なお、 表 1中 Phはフ ェニル基を、 B 0 cは t e r t—ブトキシカルポニル基を、 A cはァセチル基を、 M eはメチル基を意味する。 化合物番号 R0 R1 m R2 Hereinafter, typical examples of the compound represented by formula (I) used in the present invention are specifically shown in Table 1, but the present invention is not limited to these compounds. In Table 1, Ph represents a phenyl group, B0c represents a tert-butoxycarbonyl group, Ac represents an acetyl group, and Me represents a methyl group. Compound number R0 R1 m R2
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0001
Ph t-Boc NH ΟΜθ Ph t-Boc NH ΟΜθ
Ph H NH OMe Ph H NH OMe
Figure imgf000022_0002
Figure imgf000022_0002
14 Ph NH Me 15 Ph14 Ph NH Me 15 Ph
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000023_0001
16 Ph Ac N 16 Ph Ac N
Figure imgf000023_0002
Figure imgf000023_0002
これらの化合物のうち、より好ましいものとしては、例えば No.3、 4、 8、 9、 10、 11、 15、 16、 17、 18、 19が挙げられ、 更に好ましいものとしては、 例えば No.lO (2— （5 _ホルミルアミノー 6—ォキソ一 2—フエ二ルー 1， 6—ジヒドロピ リミジン一 1一^ rル) 一 N— {2, 3—ジォキソー 1一フエ二ルメチルー 6一 (2 —ピリジルォキシ） } へキシルァセタミド）、 No.11 (2 - (5ーァセチルァミノ — 6—ォキソ一 2—フエ二ルー 1 , 6—ジヒドロピリミジン一 1一ィル) 一 N— {2， 3—ジォキソー 1一フエ二ルメチルー 6— (2—ピリジルォキシ） } へキ シルァセタミ ド）、 No.15 (2 - ( 5—ベンジルアミノスルホニルァミノ一 6— ォキソ _ 2 _フエ二ルー 1 , 6—ジヒドロピリミジン一 1一ィル） _N_{2, 3—ジォキソー 1一フエ二ルメチルー 6— (2—ピリジルォキシ）} へキシルァ セタミド）、 No.18 (2― (5—ヒドロキシメチルー 6一才キソ一 2—フエニル — 1, 6—ジヒドロピリミジン一 1一ィル） 一 N— {2， 3—ジォキソ _ 1ーフ ェニルメチルー 6— (2—ピリジルォキシ） } へキシルァセタミド） が挙げられ、 特に Νο.10、 11が挙げられる。 Among these compounds, more preferred are, for example, Nos. 3, 4, 8, 9, 10, 11, 15, 16, 17, 18, and 19, and more preferred are, for example, No. 10 (2- (5_formylamino-6-oxo-1-2-phenyl-1,6-dihydropyrimidine-1-1 ^ r) -N- {2,3-dioxo-one-phenylmethyl-6-1- (2- Pyridyloxy)} Hexylacetamide), No.11 (2- (5-Acetylamino-6-oxo-l- 2-phenyl-1,6-dihydropyrimidine-l-yl) -N- {2,3-Dioxol-l-phenyl Nylmethyl-6- (2-pyridyloxy) hexylacetamide), No.15 (2- (5-benzylaminosulfonylamino-1-6-oxo_2-phenyl-2,6-dihydropyrimidine-1-11) ) _N_ {2,3-dioxo- 1-phenylmethyl-6- (2-pyridyloxy)} Lua cetamide), No.18 (2- (5-Hydroxymethyl-6 1-year-old oxo-1-2-phenyl) -1,6-dihydropyrimidine-11-yl) 1 N— {2,3-Dioxo _1- Phenylmethyl-6- (2-pyridyloxy)} hexylacetamide), and particularly Νο.10 and 11.
本発明で使用される化合物は光学活性体、 あるいはラセミ体、 ジァステレオマ 一、 あるいはジァステレオマーの混合物、 個々のェナンチォマーからェナンチォ マーの混合物までを全て包含するものである。 また、 置換基の結合位置等は特に 限定しない限り、 結合可能な位置異性体全てを含む。 The compounds used in the present invention include optically active substances, racemates, diastereomers, or mixtures of diastereomers, and all of individual enantiomers to mixtures of enantiomers. In particular, the bonding position of the substituent Unless limited, all bondable positional isomers are included.
本発明で使用される化合物は、 その薬理学上許容される塩であってもよく、 塩 基性化合物の場合は例えばカルボン酸、 スルホン酸、 鉱酸等との塩が、 酸性化合 物の場合は例えばアルカリ金属、 アルカリ土類金属、 有機塩基等との塩が挙げら れる。 カルボン酸、 スルホン酸、 鉱酸等としては、 例えば酢酸、 アジピン酸、 安 息香酸、 クェン酸、 フマール酸、 ァスパラギン酸、 乳酸、 リンゴ酸、 パルミチン 酸、 サリチル酸、 酒石酸、 ベンゼンスルホン酸、 カンファースルホン酸、 トルェ ンスルホン酸、塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 リン酸等が挙げられる。 アルカリ金属、 アルカリ土類金属、 有機塩基等としては、 例えばリチウム、 ナトリウム、 力リウ ム、 カルシウム、 マグネシウム、 バリウム、 テトラメチルアンモニゥム、 テトラ プチルアンモニゥム等が挙げられる。  The compound used in the present invention may be a pharmacologically acceptable salt.In the case of a basic compound, for example, in the case of a salt with a carboxylic acid, a sulfonic acid, a mineral acid, or the like, or in the case of an acid compound Examples thereof include salts with alkali metals, alkaline earth metals, organic bases and the like. Examples of carboxylic acid, sulfonic acid, mineral acid, etc. include acetic acid, adipic acid, benzoic acid, cunic acid, fumaric acid, aspartic acid, lactic acid, malic acid, palmitic acid, salicylic acid, tartaric acid, benzenesulfonic acid, camphorsulfone Acid, toluene sulfonic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like. Examples of the alkali metal, alkaline earth metal, organic base and the like include lithium, sodium, potassium, calcium, magnesium, barium, tetramethylammonium, tetrabutylammonium and the like.
更に、 水和物等の溶媒和物、 溶媒和物の互変異性体等のように様々な多型も本発 明で使用される化合物に含まれる。 （0049段落から移動） Furthermore, various polymorphisms such as solvates such as hydrates and tautomers of solvates are also included in the compounds used in the present invention. (Move from paragraph 0049)
本発明における一般式 （ I ) で表される一連の化合物群は、 国際公開 W〇 9 8 / 0 9 9 4 9号公報や国際公開 WO 9 9 / 4 1 2 7 7号公報において開示された 製造法によって製造されるが、 それらの方法に限定されるものではない。  A series of compounds represented by the general formula (I) in the present invention has been disclosed in International Publication WO98 / 090949 and International Publication WO99 / 41277. It is manufactured by manufacturing methods, but is not limited to those methods.
本発明の治療剤又は予防剤はピリミドン骨格を有し且つキマーゼ阻害活性を有 する化合物を、そのまま又は賦形剤あるいは担体等の添加剤と混合して、注射剤、 錠剤、 顆粒剤、 細粒剤、 散剤、 カプセル剤、 貼付剤、 軟膏剤、 スプレー剤、 溶液 剤、 徐放剤等に製剤化して使用される。 賦形剤又は担体等の添加剤としては薬剤 学的に許容されるものが選ばれ、 その種類および組成は投与経路や投与方法によ つて決まる。 例えば注射剤の場合、 一般に食塩、 グルコースやマンニトール等の 糖類が望ましい。 経口剤の場合、 でんぷん、 乳糖、 結晶セルロース、 ステアリン 酸マグネシウム等が望ましい。  The therapeutic or prophylactic agent of the present invention comprises a compound having a pyrimidone skeleton and having chymase inhibitory activity, as it is, or mixed with excipients or carriers and other additives, and is used for injections, tablets, granules, and fine granules. Preparations, powders, capsules, patches, ointments, sprays, solutions and sustained-release preparations. Pharmaceutically acceptable additives are selected as excipients or carriers, and the type and composition are determined by the administration route and administration method. For example, in the case of an injection, sugars such as salt, glucose and mannitol are generally desirable. In the case of oral preparations, starch, lactose, crystalline cellulose, magnesium stearate and the like are desirable.
また、 本発明の治療剤又は予防剤は患者に経口的に若しくは非経口的に全身投 与されてもよいし、 軟膏やスプレー剤等により、 直接臓器や患部表面等に局所投 与されてもよい。 投与時期は障害の種類等に応じて、 適宜選択すればよく、 場合 によっては予防的に投与してもよく、 手術を伴う場合には手術時に直接患部に塗 布してもよい。 投与方法および投与時期は有効成分が患部に到達し有効に作用す る方法であればよい。 本発明においては、 経口製剤にして経口投与するのが特に 好ましい。 In addition, the therapeutic or prophylactic agent of the present invention may be administered systemically to a patient orally or parenterally, or may be locally applied directly to an organ or the surface of an affected part by an ointment or a spray. Good. The timing of administration may be appropriately selected according to the type of disorder, etc., and may be administered prophylactically in some cases. If surgery is involved, it may be applied directly to the affected area at the time of surgery. The method and timing of administration is such that the active ingredient reaches the affected area and acts effectively Any method may be used. In the present invention, it is particularly preferred that the preparation is orally administered orally.
製剤中における本化合物の含量は製剤により種々異なるが、 通常 0. 1〜10 0重量％、好ましくは 1〜98重量％である。例えば注射剤の場合には、通常 0. 1〜30重量％、 好ましくは 1〜10重量％の有効成分を含む注射液になるよう にすることがよい。経口剤の場合には、 添加剤とともに錠剤、 カプセル剤、 散剤、 顆粒剤、 液剤、 ドライシロップ剤等の形態で用いられる。 カプセル剤、 錠剤、 顆 粒、 散剤は一般に 5〜100重量％、 好ましくは 25〜98重量％の有効成分を 含む。 投与量は、 患者の年令、 体重、 症状等により決定されるが、 治療量は一 般に、 非経口投与で:！〜 1 O OmgZk g ' 日、 経口投与で 5〜50 Omg/k g · 日である。 溶液で用いる場合は、 溶液中の有効成分濃度は 10〜1000 n Mの濃度で用いる。  Although the content of the present compound in the preparation varies depending on the preparation, it is usually 0.1 to 100% by weight, preferably 1 to 98% by weight. For example, in the case of an injection, an injection containing 0.1 to 30% by weight, preferably 1 to 10% by weight of the active ingredient is usually prepared. In the case of oral preparations, they are used in the form of tablets, capsules, powders, granules, liquids, dry syrups, etc. together with additives. Capsules, tablets, granules and powders generally contain from 5 to 100% by weight, preferably from 25 to 98% by weight, of active ingredient. The dosage will depend on the age, weight, and condition of the patient, but the therapeutic dose will generally be parenteral :! ~ 1 O OmgZkg 'day, oral administration is 5-50 Omg / kg · day. When used in a solution, the active ingredient concentration in the solution should be 10 to 1000 nM.
本発明で使用する化合物は低毒性であり、 また、 いずれの化合物も連続投与に よる毒性の蓄積性が小さいことが特徴的である。 例えば、 本化合物をラッドに 1 mgZk gの投与量で 1日 1回、 4週間経口投与しても何ら毒性の徴候はみられ ず、 また、 2— (5—ホルミルアミノ— 6—ォキソ— 2—フエ二ルー 1， 6—ジ ヒドロピリミジン— 1—ィル) -N- {2 , 3一ジォキソ-- 1—フエニルメチル 一 6— ( 2 -ピリジルォキシ） } へキシルァセタミド （化合物 No.10) の化合物 をラットに 10 Omg/k gの投与量で 1日 1回、 2週間経口投与しても何ら毒 性の徴候はみられなかった。  The compounds used in the present invention have low toxicity, and all compounds are characterized by a small accumulation of toxicity by continuous administration. For example, oral administration of this compound to a lad at a dose of 1 mg Zkg once a day for 4 weeks shows no signs of toxicity, and 2- (5-formylamino-6-oxo-2) —Phenyl-1,6-dihydropyrimidine— 1-yl) -N- {2,3-dioxo-1--1-phenylmethyl-16- (2-pyridyloxy)} hexylacetamide (Compound No.10) Was administered orally to rats at a dose of 10 Omg / kg once a day for 2 weeks without any signs of toxicity.
このことからも明らかなように、 本発明における前記組織線維症の治療剤又は 予防剤および創傷治癒時の障害の治療剤又は予防剤は経口製剤に最適である。 例 えば創傷治癒時の障害が、 癒着又は瘢痕であるとき、 それらの防止に経口製剤と して使用して、 好適な結果が得られる。 実施例  As is clear from this, the therapeutic or prophylactic agent for tissue fibrosis and the therapeutic or prophylactic agent for disorders during wound healing in the present invention are most suitable for oral preparations. For example, when the disorder at the time of wound healing is adhesion or scar, it can be used as an oral preparation to prevent them, and favorable results can be obtained. Example
以下に本発明を実施例にて更に詳しく説明するが、 本発明はこれらに限定さ れるものではない.  Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples, but the present invention is not limited thereto.
実施例 A 1 ブレオマイシン誘導肺線維症モデル （ハムスター） におけるコラーゲン · 3を 指標とするキマーゼ阻害剤の効果 Example A 1 Effect of chymase inhibitor using collagen-3 as an index in bleomycin-induced lung fibrosis model (hamster)
(A) 肺線維症モデルの作成  (A) Creation of a pulmonary fibrosis model
雄ハムスター (6週齢) 14匹に 1匹当たり 1 Omg/k gのブレオマイシン を気道内投与した。 対照群 9匹には生理食塩液を気道内投与した。  Bleomycin at a dose of 1 Omg / kg / bleomine was administered to 14 male hamsters (6 weeks old) in the respiratory tract. Nine control animals received saline intratracheally.
(B) 化合物の投与  (B) Compound administration
ブレオマイシンを投与した八ムスターを 2群に分け、 6匹をキマ一ゼ阻害化合 物投与群、 8匹を該化合物非投与群とした。 ブレオマイシン投与 3日前より肺摘 出日まで合計 31日間、 0. 5%カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液に 懸濁した 3 Omg/k gの 2— （5—ホルミルアミノー 6—ォキソ—2—フエ二 ルー 1, 6—ジヒドロピリミジン一 1—ィル） 一 N— {2, 3—ジォキソ一 1— フエ二ルメチルー 6 - ( 2一ピリジルォキシ） } へキシルァセタミ ド (化合物 No.10) を毎日一回経口投与した。 非投与群には化合物投与群と同量の 0. 5% カルボキシメチルセル口一スナトリゥム溶液を経口投与した。  Eight musters to which bleomycin was administered were divided into two groups, six were a group administered with the chimase inhibitory compound, and eight were a group without the compound. From 3 days before the administration of bleomycin to the day of lung removal, a total of 31 days, a suspension of 3 Omg / kg of 2- (5-formylamino-6-oxo-2-phenyl-1,5 in 1,5% sodium carboxymethylcellulose solution was added. 6-Dihydropyrimidine-11-yl) -1-N- {2,3-dioxo1-1-phenylmethyl-6- (2-pyridyloxy)} hexylacetamide (Compound No. 10) was orally administered once daily. The non-administration group was orally administered the same amount of a 0.5% carboxymethylcellular sodium solution as the compound administration group.
(C) コラーゲン · 3 m RNAの測定  (C) Collagen3mRNA measurement
採取した肺組織より m RNAを AGPC法にて抽出し、 ノーザンプロット法によ りコラーゲン ' 3 m RNA を検出した。 検出用プローブは 32P-dCTPでラベルし たマウスコラーゲン · 3の c DNA (L i a u e t a 1. , J . B i o l . C h em. , 260, 53 1 ( 1985)) を用いた。 検出されたコラーゲン · 3の m RNAバンドは b a s 2000により数値化し、 対照群に対する割合で示 した。 表 2 肺組織のコラーゲン · 3の m RNA量 群 コラーゲン · 3mRNA相対量 対照群 （生理食塩液、 擬薬） 1. 000 ± 0. 079 化合物非投与群 （ブレオマイシン、 擬薬） 1. 277 ± 0. 077 化合物投与群 （ブレオマイシン、 化合物 No.10) 0. 818 ± 0. 145 結果は平均値 ±標準偏差で表した。 (D) 結果 ブレオマイシン投与により発症した肺線維症に伴って上昇したコラ 一ゲン . 3の m RNA発現は、 キマ一ゼ阻害剤の投与により対照群と同程度まで 有意に抑制されたことから、 キマーゼ阻害剤は組織の線維化を形成する蛋白質の 合成を抑制することが示された。 実施例 A 2 MRNA was extracted from the collected lung tissue by the AGPC method, and collagen 3 mRNA was detected by Northern blotting. As a detection probe, cDNA of mouse collagen-3 labeled with 32 P-dCTP (Liaueta 1., J. Biol. Chem., 260, 531 (1985)) was used. The detected mRNA band of collagen-3 was quantified by bas 2000 and shown as a percentage of the control group. Table 2 Collagen of lung tissue · 3 mRNA amount Group Collagen · 3 mRNA relative amount Control group (saline, placebo) 1.000 ± 0.079 Compound non-administration group (bleomycin, placebo) 1. 277 ± 0 077 Compound administration group (bleomycin, compound No. 10) 0.818 ± 0.145 Results were expressed as mean ± standard deviation. (D) Results The expression of collagen .3 mRNA increased with pulmonary fibrosis caused by bleomycin administration was significantly suppressed to the same extent as the control group by administration of the chimase inhibitor. Chymase inhibitors have been shown to inhibit the synthesis of proteins that form tissue fibrosis. Example A 2
ブレオマイシン誘導肺線維症モデル （ハムスター） における病理解析によるキ マ一ゼ阻害剤の効果  Effect of chimase inhibitor by pathological analysis in bleomycin-induced pulmonary fibrosis model (hamster)
(A) 肺線維症モデルの作成  (A) Creation of a pulmonary fibrosis model
雄ハムスター （1 1 0〜1 30 g) 20匹に 1匹当たり 0. 5mgのブレオマ イシンを気道内投与した。  Twenty male hamsters (110 to 130 g) were administered 0.5 mg bleomycin per animal into the respiratory tract.
(B) 化合物の投与  (B) Compound administration
ブレオマイシン投与したハムスターを 1 0匹ずつ 2分し、 キマーゼ阻害化合物 投与群および該化合物非投与群とした。 投与群にはブレオマイシン投与日から 2 1日間、 0. 5 %カルポキシメチルセルロースナトリウム溶液に懸濁した 30m gZk gの 2— (5—ホルミルアミノー 6—ォキソ一 2—フエニル— 1， 6—ジ ヒドロピリミジン一 1一ィル） 一 N— {2, 3—ジォキソー 1一フエニルメチル - 6 - (2—ピリジルォキシ） } へキシルァセタミ ド （化合物 No.10) を毎日一 回経口投与した。 非投与群には化合物投与群と同量の 0. 5%カルポキシメチル セルロースナトリゥム溶液を経口投与した。  The hamsters to which bleomycin had been administered were divided into 10 hamsters each for 2 minutes, to give a chymase inhibitor compound-administered group and a non-administered group. The treated group received 30 mg Zkg of 2- (5-formylamino-6-oxo-1-2-phenyl-1,6-diene) suspended in 0.5% sodium carboxymethylcellulose solution for 21 days from the day of bleomycin administration. Hydropyrimidine (11-yl) -1-N- {2,3-dioxo-1-phenylmethyl-6- (2-pyridyloxy)} hexylacetamide (Compound No. 10) was orally administered once daily. The non-administration group was orally administered the same amount of 0.5% carboxymethyl cellulose sodium solution as the compound administration group.
(C) 病理解析  (C) Pathological analysis
ブレオマイシン投与後 28日目に各ハムスターより肺を摘出し、 10%ホルマ リン中性燐弊緩衝液で固定した。 組織はパラフィン切片を作成し、 ァザン染色し た後にデジタルカメラ （ォリンパス社製 DP 1 1) にて撮影、 画像解析プロダラ ム Ima g e— P r o (Me d i a c yb e r n e t i c s社） を用いて、 染色 された線維化面積を測定した。 表 3 肺切片における線維化面積に対する本化合物投与の効果 群 線維化面積 （mm2) 対照群 （ブレオマイシン、 擬薬） 14. 319 ± 6. 167 化合物投与群 （ブレオマイシン、 化合物 No.10) 9. 095 ± 5. 440 結果は平均値 ±標準偏差で表した。 On day 28 after bleomycin administration, lungs were removed from each hamster and fixed with 10% formalin neutral phosphate buffer. Tissues were prepared with paraffin sections, stained with Azan, photographed with a digital camera (DP11, manufactured by Olympus), and stained using an image analysis program Image-Pro (Mediac Bernetics). The area of fibrosis was measured. Table 3 Effect of administration of this compound on the area of fibrosis in lung sections Group Fibrosis area (mm 2 ) Control group (bleomycin, placebo) 14.319 ± 6.167 Compound administration group (bleomycin, compound No. 10) 9. 095 ± 5.440 The results were expressed as mean ± standard deviation.
(D) 結果  (D) Result
対照群はブレオマイシン投与により 28日後の肺には明らかな線維化像が観察 されたが、 本化合物を投与した群では対照群に比べて線維化面積は著しく縮小さ れた。 このことはピリミドン骨格を有し且つキマーゼ阻害活性を有する化合物が 組織線維症を抑えることを示している。 参考例 本化合物の組織分布の解析  In the control group, a clear fibrosis image was observed in the lung 28 days after administration of bleomycin, but the fibrosis area was significantly reduced in the group to which the compound was administered compared to the control group. This indicates that a compound having a pyrimidone skeleton and having chymase inhibitory activity suppresses tissue fibrosis. Reference example Analysis of tissue distribution of the compound
(A) 化合物の投与および組織の採取  (A) Compound administration and tissue collection
雄 SDラット (0. 25 k g〜 0. 35 k g) に 0. 5%カルポキシメチルセ ルロースナトリウム溶液に懸濁した lmg/k gの 2— （5—ホルミルァミノ— 6—ォキソ一 2—フエ二ルー 1， 6—ジヒドロピリミジン一 1—ィル） 一 N— {2, 3ージォキソー 1—フエ二ルメチルー 6— (2一ピリジルォキシ） } へキ シルァセタミド （化合物 No.10) を経口投与した。 該化合物投与後、 1、 3、 8、 18、 24時間後にラットを 3匹ずつエーテル麻酔し、 血液、 心臓、腹部大動脈、 肺、 肝臓、 腎臓、 腹部皮膚および腹筋を採取した。  In male SD rats (0.25 kg to 0.35 kg), lmg / kg of 2- (5-formylamino-6-oxo1-2-phenyl) suspended in 0.5% sodium carboxymethylcellulose solution 1,6-Dihydropyrimidine-11-yl) -1-N- {2,3-dioxo-1-phenylmethyl-6- (2-pyridyloxy)} hexylacetamide (Compound No. 10) was orally administered. At 1, 3, 8, 18, and 24 hours after administration of the compound, three rats were anesthetized with ether, and blood, heart, abdominal aorta, lung, liver, kidney, abdominal skin and abdominal muscle were collected.
(B) 化合物の抽出  (B) Compound extraction
採取した組織は氷上にてハサミを用いてミンスし、 湿重量の 4倍容量に当たる 67 %ァセトニトリル水溶液を加えてホモゲナイズした。 血液は血漿にし、 2倍 容量のァセトニトリルを加えて攪拌した。 全てのサンプルは 12000 r pmで 10分間遠心し、 上清を化合物抽出液とした。  The collected tissues were minced on ice with scissors, and homogenized by adding a 67% aqueous solution of acetonitrile corresponding to 4 times the wet weight. Blood was turned into plasma, and twice the volume of acetonitrile was added and stirred. All samples were centrifuged at 12000 rpm for 10 minutes, and the supernatant was used as a compound extract.
(C) 化合物の検出  (C) Compound detection
化合物の検出は試験管内における精製ィヌキマーゼに対する阻害活性により行 つた。 ィヌキマ一ゼは K i d oらが An a 1. B i o c h em., 137, 44 9 (1 984) に報告した方法を参考に、 ィヌ心臓より調製したものを用いた。 適当量の組織抽出サンプルとィヌキマーゼ溶液を、 5mMのエチレンジァミン 4 酢酸および 10 i Mのロイぺプチンを含む 10 OmMの燐酸カリウム緩衝液 （p H8.0) 中で混合し、 25°Cで 3時間処理した。 その後最終濃度 0. ImMのァ ンジォテンシン · 1を加えて、 25°Cで 1時間反応させた。 50%トリクロ口酢 酸の添加により酵素反応を止め、 C18逆相カラムを用いて HPLC分析し、 産生 されたアンジォテンシン · 2量を測定した。 同様の測定系の中にサンプルの代わ りに様々な濃度の化合物 No.l 0を加えて測定したアンジォテンシン · 2量から 定量曲線を作成し、 各サンプル中の化合物濃度を算出した。 算出された化合物濃 度は、 生体内の代謝により活性代謝物が生じた場合はそれも含む。 その単位は未 変化化合物相当量 n g 6 1/ 8又は11 e q/mlとした。 The compounds were detected by their inhibitory activity against purified inukimase in vitro. As a dog lipase, one prepared from a dog heart was used with reference to the method reported by Kido et al. In An a 1. Biochem., 137, 449 (1 984). An appropriate amount of the tissue-extracted sample and the inukimase solution are mixed in 10 OmM potassium phosphate buffer (pH 8.0) containing 5 mM ethylenediamine tetraacetic acid and 10 iM leptin, and incubated at 25 ° C for 3 hours. Processed. Thereafter, angiotensin-1 at a final concentration of 0. ImM was added and reacted at 25 ° C for 1 hour. The enzyme reaction was stopped by the addition of 50% trichloroacetic acid, and the amount of produced angiotensin-2 was measured by HPLC analysis using a C18 reverse phase column. Quantitative curves were prepared from the measured amounts of angiotensin-2 by adding compound No. 10 at various concentrations in place of the samples in the same measurement system, and the compound concentration in each sample was calculated. The calculated compound concentrations include active metabolites generated by metabolism in vivo. The unit was the unchanged compound equivalent ng 61/8 or 11 eq / ml.
(D) 結果  (D) Result
血漿中の本化合物濃度は図 1に、 心臓および大動脈における本化合物濃度は図 2に、 肺、 肝臓および腎臓における本化合物濃度は図 3に、 筋肉および皮膚中の 本化合物濃度は図 4に示すように、 各組織では血漿中とほぼ同程度の化合物が検 出され且つそれらは長時間持続された。 よって本化合物は経口投与により速やか に血液に吸収され、 組織に有効に分布することを示している。 それらは持続的に 組織キマ一ゼを阻害することが期待され、 本化合物は 1日 1回または 2回の経口 投与により様々な組織繊維化に関わる疾患に有効であると考えられる。 以上の結 果は、 経口投与された本化合物が生体内に広く分布し、 いろいろな臓器の組織繊 維化に関わる疾患を治療または防止することができることを示しており、 ヒトの 臨床においても有効であると期待される。 実施例 B 1  Figure 1 shows the concentration of the compound in plasma, Figure 2 shows the concentration of the compound in the heart and aorta, Figure 3 shows the concentration of the compound in lung, liver and kidney, and Figure 4 shows the concentration of the compound in muscle and skin. Thus, in each tissue approximately the same compounds were detected as in the plasma and they were long-lasting. Therefore, this compound shows that it is rapidly absorbed into the blood by oral administration and is effectively distributed in tissues. They are expected to persistently inhibit tissue chimase, and this compound is considered to be effective for various diseases related to tissue fibrosis by oral administration once or twice a day. The above results indicate that this compound administered orally is widely distributed in vivo and can treat or prevent diseases related to tissue fibrosis of various organs, and is also effective in human clinical Is expected. Example B 1
ィヌバイパスグラフトモデルによる縫合部癒着防止試験  Suture adhesion prevention test using canine bypass graft model
(A) 方法  (A) Method
日本 S L Cより購入した雄ビーグル成犬 （体重 8〜10 k g) をペントバルビ タール 35 m g/ k gの静脈内投与により麻酔を施した後に、 右類動脈を摘出し た。 摘出した血管を右顏静脈へバイパスグラフトし、 グラフトモデルを作成した ( J . Hum. Hy p e r t e n s ., 12 (s u p p l . 1), S 2 1 (1 9 9 9 ) )。 化合物投与群は手術 5日前よりグラフト血管摘出前日まで 2— （5— ホルミルアミノー 6—ォキソ一 2—フエ二ルー 1一 6—ジヒドロピリミジン一 1 —ィル） 一 N— { 2 , 3—ジォキソー 1一フエニルメチル— 6— （2—ピリジル ォキシ） } へキシルァセタミド （化合物 No.10) 5 m g / k gをカプセルにて 1 日 1回毎日経口投与した。 対照群には薬剤を含まないカプセルのみを化合物投与 群と同様に経口投与した。 手術後 2 8日の時点で頸部のグラフト近傍の癒着を以 下の方法でスコア一化した。 An adult male beagle dog (body weight 8-10 kg) purchased from Japan SLC was anesthetized by intravenous administration of 35 mg / kg pentobarbital, and the right artery was excised. The extracted blood vessels were bypass grafted to the right face vein, and a graft model was prepared (J.Hum.Hypertens., 12 (suppl.1), S2 1 (1 9 9 9)). In the compound administration group, from the day before the operation to the day before the graft vascular extirpation, 2- (5-formylamino-6-oxo-1-2-phenyl-2-6-dihydropyrimidine-11-yl) 1 N— {2,3— Dioxo 1-phenylmethyl-6- (2-pyridyloxy)} hexylacetamide (Compound No. 10) 5 mg / kg was orally administered once daily in a capsule. In the control group, only capsules containing no drug were orally administered in the same manner as the compound administration group. At 28 days after the operation, the adhesion near the graft in the neck was scored by the following method.
癒着度 （癒着スコア一）  Adhesion degree (Adhesion score 1)
癒着度 0 ； グラフト血管が容易に取り出せ、 通常の血管と同様に周囲から独立 して存在している。  Degree of adhesion 0: Graft blood vessels can be easily removed and exist independently from the surroundings like normal blood vessels.
癒着度 1 ；グラフト血管の一部と周囲組織との薄膜性の癒着が認められるが容 易に癒着部位が剥離できる。  Degree of adhesion 1: Thin film adhesion between a part of the graft blood vessel and surrounding tissue is observed, but the adhesion site can be easily peeled off.
癒着度 2 ； グラフト血管が確認できるが周囲の組織と強固に癒着し、 血管の摘 出が行いにくい。  Degree of adhesion 2: Graft blood vessels can be confirmed, but adhere firmly to surrounding tissues, and it is difficult to remove blood vessels.
癒着度 3 ；グラフト血管を中心とした極度の細胞増殖、 線維化が起こり周囲の 組織との癒合が認められる。 グラフト血管が周囲組織と癒着しているため、 ダラ フト血管の確認が出来ず、 摘出が非常に困難である。  Degree of adhesion 3: Extreme cell proliferation and fibrosis centering on the graft blood vessel, and fusion with surrounding tissues is observed. Since the graft blood vessel has adhered to the surrounding tissue, it was not possible to identify the daraft blood vessel and it was very difficult to remove it.
( B ) 結果  (B) Result
対照群は癒着度 2が 1例、 癒着度 3が 4例であったのに対し、 化合物 No.10投 与群は癒着度 0が 1例、 癒着度 1が 3例、 癒着度 2が 1例であった。 癒着スコア 一は対照群が 3 . 6 ± 0 . 4 0であり、 化合物 No.10投与群は 1 . 0 ± 0 . 3 2であり、 有意に癒着スコア一を低下させていた （スチュ一デント t一検定によ り P < 0 . 0 5 )。 実施例 B 2  In the control group, adhesion degree 2 was 1 case and adhesion degree 3 was 4 cases, whereas in compound No.10 administration group, adhesion degree 0 was 1 case, adhesion degree 1 was 3 cases, adhesion degree 2 was 1 It was an example. The adhesion score was 3.6 ± 0.40 in the control group and 1.0 ± 0.32 in the compound No. 10 administration group, indicating that the adhesion score was significantly lower (Student P <0.05 by t-test. Example B 2
八ムス夕一子宮擦過モデルによる縫合部癒着防止試験  A suture adhesion prevention test using an eight-muscle Yuichi uterine scraping model
(A) 方法  (A) Method
6週齢の雌ハムスター 3 0匹をベントパルピタール 5 0 m g / k g腹腔内投 与により麻酔を施した後に、開腹し綿棒にて子宮を擦過した。開腹部位を縫合し、 1週間通常飼育した後に、 腹部の癒着の程度を観察した。 Thirty female hamsters of 6 weeks of age were anesthetized by intraperitoneal administration of 50 mg / kg of bentopalpital, and then the abdomen was opened and the uterus was scraped with a cotton swab. Suture the laparotomy site, After one week of normal breeding, the extent of abdominal adhesions was observed.
化合物投与群 1 5匹は手術 3日前より評価日まで 1 1日間、 0. 5%カルボキ シメチルセルロースナトリゥム溶液に懸濁した 2— (5—ホルミルアミノ - 6 - ォキソ一 2—フエニル一 1— 6—ジヒドロピリミジン— 1一ィル） 一 N— {2， 3—ジォキソ— 1 _フエ二ルメチルー 6— （2—ピリジルォキシ） } へキシルァ セタミド （化合物 No.10) を投与量 3 Omg/k gで毎日一回経口投与した。 対照群 1 5匹には化合物投与群と同量の 0. 5 %カルボキシメチルセルロース 溶液を経口投与した。 腹部の癒着は以下の方法でスコア一化した。  Compound administration group 1 5 animals were suspended in 0.5% carboxymethylcellulose sodium solution from 3 days before surgery until the evaluation day for 1 day. 2- (5-formylamino-6-oxo-1-2-phenyl-1 — 6-Dihydropyrimidine—11-yl) 1 N— {2,3-Dioxo—1-phenylmethyl-6- (2-pyridyloxy)} Hexyla cetamide (Compound No. 10) Dosage 3 Omg / kg Was administered orally once daily. A control group of 15 animals was orally administered a 0.5% carboxymethylcellulose solution in the same amount as the compound administration group. Abdominal adhesions were scored in the following manner.
癒着度 （癒着スコア一）  Adhesion degree (Adhesion score 1)
癒着度 0 ；子宮が容易に取り出せ、 通常の子宮と同様に周囲から独立して存在 している。  Degree of adhesion 0: The uterus can be easily removed, and exists independently from the surroundings like a normal uterus.
癒着度 1 ；子宮の一部と周囲組織との間に薄膜性の癒着が認められるが、 容易 に癒着部位が剥離できる。  Degree of adhesion 1: Although thin film adhesion is observed between a part of the uterus and surrounding tissues, the adhesion site can be easily detached.
瘛着度 2 ；子宮は確認できるものの一部の組織と強固に癒着している。 しかし 摘出は可能である。  度 Degree of adhesion 2: The uterus is firmly adhered to some tissues although it can be confirmed. However, removal is possible.
癒着度 3 ；子宮を中心とした複数の部位で周囲の組織と強固な癒着が認めら れ、 摘出が非常に困難である。  Degree of adhesion 3: Strong adhesion to surrounding tissues at multiple sites, especially the uterus, making removal very difficult.
(B) 結果  (B) Result
対照群は癒着度 2が 1例、 癒着度 3が 14例であったのに対し、 化合物 No.10 投与群は癒着度 0が 2例、 癒着度 1が 3例、 癒着度 2が 3例、 癒着度 3が 7例で あった。癒着スコア一の平均値は対照群が 2.93 ± 0.07であり、化合物 No.10 投与群のそれは 2. 00 ± 0. 29であり、 有意に癒着スコア一を低下させて いた （スチューデント t—検定により Pく 0. 01)。 実施例 B 3  In the control group, adhesion degree 2 was 1 case and adhesion degree 3 was 14.In contrast, in the compound No. 10 administration group, adhesion degree 0 was 2 cases, adhesion degree 1 was 3 cases, adhesion degree 2 was 3 cases The degree of adhesion 3 was 7 cases. The average value of the adhesion score was 2.93 ± 0.07 in the control group and 2.00 ± 0.29 in the compound No. 10 group, indicating that the adhesion score was significantly reduced (by the Student's t-test). P <0.01). Example B 3
製剤例  Formulation example
50. Omgの 2— (5—ホルミルアミノ一 6—ォキソー 2一フエ二ルー 1 , 6—ジヒドロピリミジン一 1一ィル） 一 N— {2， 3—ジォキソ一 1 _フエニル メチル— 6— (2—ピリジルォキシ） } へキシルァセタミド (化合物 No.10) に 1 対して、 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 80. Omg、 乳糖 57. Om g、 ヒドロキシプロピルセルロース 2. Omg、 およびステアリン酸マグネシゥ ム 1. Omgの割合で混合し、 3号カプセルに封入して経口カプセル剤を得た。 産業上の利用の可能性 50. Omg of 2- (5-formylamino-1-oxo-2-1-phenyl-1,6-dihydropyrimidine-11-yl) -1-N- {2,3-dioxo-1-1-phenylmethyl-6- ( 2-pyridyloxy)} Hexylacetamide (Compound No. 10) Oral capsule by mixing low-substituted hydroxypropylcellulose 80.Omg, lactose 57.Omg, hydroxypropylcellulose 2.Omg, and magnesium stearate 1.Omg Agent was obtained. Industrial applicability
前記したところから明らかなようにピリミドン骨格， 好ましくは式 （II) のピ リミドン骨格を有し且つキマーゼ阻害活性を有する化合物、 例えば一般式 （I) で表される化合物又はその薬理学上許容される塩を経口投与することにより、.組 織の線維症、 例えば肺、 膀胱、 腎臓、 心臓、 肝臓等の線維症および創傷治癒時の 障害、 特に癒着又は瘢痕等を抑制することが出来るので、 該化合物は線維症およ び創傷治癒時の障害に対する優れた治療又は予防剤として利用できる。  As is apparent from the above description, a compound having a pyrimidone skeleton, preferably a pyrimidone skeleton of the formula (II) and having chymase inhibitory activity, for example, a compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable compound thereof Oral administration of the salt can suppress tissue fibrosis, such as lung, bladder, kidney, heart, liver, etc., and impairment during wound healing, especially adhesion or scarring. The compounds can be used as excellent therapeutic or prophylactic agents against fibrosis and disorders during wound healing.

Claims

請 求 の 範 囲 The scope of the claims
1. ピリミドン骨格を有し且つキマ一ゼ阻害活性を有する化合物、 又はその薬理 学上許容される塩を有効成分として含有する組織線維化に関わる疾患の治療剤又 は予防剤。  1. A therapeutic or prophylactic agent for a disease associated with tissue fibrosis, comprising a compound having a pyrimidone skeleton and having a chimase inhibitory activity, or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
2. 組織線維化に関わる疾患が組織線維症又は創傷治癒時の障害である請求の範 囲第 1項に記載の組織線維化に関わる疾患の治療剤又は予防剤。  2. The therapeutic or preventive agent for a disease associated with tissue fibrosis according to claim 1, wherein the disease associated with tissue fibrosis is tissue fibrosis or a disorder at the time of wound healing.
3. ピリミドン骨格が、 下記式 （I I) 3. The pyrimidone skeleton is represented by the following formula (II)
Figure imgf000033_0001
で表される骨格である請求の範囲第 1項に記載の組織線維化に関わる疾患の治療 剤又は予防剤。
Figure imgf000033_0001
The therapeutic or prophylactic agent for a disease associated with tissue fibrosis according to claim 1, which is a skeleton represented by the formula:
4. 一般式 （I)  4. General formula (I)
))
Figure imgf000033_0002
Figure imgf000033_0002
{式中、 R0はァリール基を示し、 R 1は水素原子、 C 1〜C 6のアルキル基、 C 1〜C 6のァシル基、 単環芳香族基で置換されていてもよい （C 1〜C 6) ァ ルキルォキシカルボニル基、 ァリール基で置換されていてもよい （C 1〜C 6) アルキルスルホニル基、 ァリール基で置換されていてもよい （C 1〜C 6) アル キルアミノスルホニル基又は飽和複素環力ルポ二ル基を示し、 Dは酸素原子又は — NH—を示し、 mは 0乃至 3のいずれかの整数を示す。 R 2は置換基を有して いてもよい (C 1〜C 6) アルキル基又は (C 1〜C 6) アルキルォキシ基を示 す。 } で表される化合物又はその薬理学上許容される塩を有効成分として含有す る組織線維症又は創傷治癒時の障害の治療剤又は予防剤。 {In the formula, R0 represents an aryl group; R1 may be substituted with a hydrogen atom, a C1-C6 alkyl group, a C1-C6 acyl group, or a monocyclic aromatic group (C1 To C 6) optionally substituted with an alkyloxycarbonyl group or an aryl group (C 1 to C 6) an alkylsulfonyl group or optionally substituted with an aryl group (C 1 to C 6) alkylamino Represents a sulfonyl group or a saturated heterocyclic group, and D represents an oxygen atom or —NH—, and m represents an integer of 0 to 3. R 2 represents a (C 1 -C 6) alkyl group which may have a substituent or a (C 1 -C 6) alkyloxy group. } A therapeutic or preventive agent for tissue fibrosis or a disorder at the time of wound healing, comprising a compound represented by the formula or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
5. R0におけるァリール基が （C 1〜C 6) アルキル基又はハロゲン原子で置 換されていてもよいフエニル基であり、 R 1における単環芳香族基で置換されて いてもよい (C 1〜C 6) アルキルォキシカルボニル基が (C 1〜C 6) アルキ ルォキシカルボニル基又はピリジル (C 1〜C 6) アルキルォキシカルボニル基 であり、 ァリール基で置換されていてもよい （C 1〜C 6) アルキルスルホニル 基がフエニル基で置換された （C 1〜C 6) アルキルスルホニル基であり、 ァリ —ル基で置換されていてもよい （C 1〜C 6) アルキルアミノスルホニル基がフ ェニル基で置換された （C 1〜C 6) アルキルアミノスルホニル基であり、 飽和 複素環カルボニル基が酸素原子を有する飽和複素環カルポニル基であり、 R 2に おける置換基を有していてもよい （C 1〜C 6) アルキル基が （C 1〜C 6) ァ ルキル基、 (C 1〜C 6) アルキルォキシ (C 1〜C 6) アルキル基、 ァリール 基で置換された （C 1〜C 6) アルキル基、 窒素原子を有する複素環ォキシ基で 置換された （C 1〜C 6) アルキル基又は窒素原子を有する複素環基で置換され た （C 1〜C 6) アルキル基である請求の範囲第 4項に記載の組織線維症又は創 傷治癒時の障害の治療剤又は予防剤。  5. The aryl group in R0 is a (C1-C6) alkyl group or a phenyl group optionally substituted with a halogen atom, and may be substituted with a monocyclic aromatic group in R1 (C1 ~ C 6) alkyloxycarbonyl group is (C 1 -C 6) alkyloxycarbonyl group or pyridyl (C 1 -C 6) alkyloxycarbonyl group, which may be substituted by aryl group 1-C 6) alkylsulfonyl group is a (C 1-C 6) alkylsulfonyl group substituted with a phenyl group, and may be substituted with an aryl group (C 1-C 6) alkylaminosulfonyl A (C 1 -C 6) alkylaminosulfonyl group in which the group is substituted with a phenyl group, a saturated heterocyclic carbonyl group is a saturated heterocyclic carbonyl group having an oxygen atom, and has a substituent in R 2; (C 1 -C 6) alkyl group may be (C1-C6) alkyl group, (C1-C6) alkyloxy (C1-C6) alkyl group, (C1-C6) alkyl group substituted with aryl group, heterocycle having nitrogen atom The tissue fibrosis according to claim 4, which is a (C1-C6) alkyl group substituted with an oxy group or a (C1-C6) alkyl group substituted with a heterocyclic group having a nitrogen atom. Or a therapeutic or prophylactic agent for a disorder during wound healing.
6. R 1の酸素原子を有する飽和複素環カルポニル基がテトラヒドロフロイル基 であり、 R 2のァリール基で置換された （C 1〜C 6) アルキル基がフエニル基 で置換された （C 1〜C 6) アルキル基であり、 窒素原子を有する複素環ォキシ 基で置換された （C 1〜C 6) アルキル基が窒素原子を有する 6員複素環ォキシ 基で置換された （C 1〜C 6) アルキル基であり、 窒素原子を有する複素環基で 置換された （C 1〜C 6) アルキル基が窒素原子を有する 6員複素環基で置換さ れた （C 1〜C6) アルキル基である請求の範囲第 5項に記載の組織線維症又は 創傷治癒時の障害の治療剤又は予防剤。 '  6. The saturated heterocyclic carbonyl group having an oxygen atom of R 1 is a tetrahydrofuroyl group, and the (C 1 -C 6) alkyl group substituted with an aryl group of R 2 is substituted with a phenyl group (C 1 To C 6) an alkyl group substituted with a nitrogen-containing heterocyclic oxy group (C 1 to C 6) An alkyl group substituted with a nitrogen-containing 6-membered heterocyclic oxy group (C 1 to C 6 6) an alkyl group, a (C1-C6) alkyl group substituted with a nitrogen-containing heterocyclic group (C1-C6) an alkyl group substituted with a nitrogen-containing 6-membered heterocyclic group; 6. The therapeutic or preventive agent for tissue fibrosis or a disorder at the time of wound healing according to claim 5, wherein the agent is: '
7. R0がフエニル基又は （C 1〜C 6) アルキルフエニル基であり、 R 1が水 素原子、 (C 1〜C 6) アルキルォキシカルボニル基、 (C 1〜C 6) ァシル基、 フエニル (C 1〜C 6) アルキルスルホニル基、 ピリジル （C 1〜C6) アルキ ルォキシカルポニル基、 フエニル (C 1〜C 6) アルキルアミノスルホニル基又 は （C 1〜C 6) アルキル基であり、 mが 0又は 1であり、 R 2がピリジルォキ シ （C 1〜C 6) アルキル基である請求の範囲第 4項に記載の組織線維症又は創 傷治癒時の障害の治療剤又は予防剤。 7. R0 is a phenyl group or a (C1-C6) alkylphenyl group, R1 is a hydrogen atom, a (C1-C6) alkyloxycarbonyl group, a (C1-C6) acyl group , A phenyl (C1-C6) alkylsulfonyl group, a pyridyl (C1-C6) alkyloxycarbonyl group, a phenyl (C1-C6) alkylaminosulfonyl group or a (C1-C6) alkyl group And m is 0 or 1, and R 2 is a pyridyloxy (C 1 -C 6) alkyl group. The therapeutic or preventive agent for tissue fibrosis or a disorder at the time of wound healing according to claim 4. .
8. R0がフエニル基であり、 R 1が水素原子、 （C 1〜C 6) ァシル基又はフ ェニル (C 1〜C 6)アルキルアミノスルホニル基であり、 Dがー NH—であり、 mが 0であり、 R 2がピリジルォキシ （C 1〜C6) アルキル基である請求の範 囲第 4項に記載の組織線維症又は創傷治癒時の障害の治療剤又は予防剤。  8. R0 is a phenyl group, R1 is a hydrogen atom, a (C1-C6) acyl group or a phenyl (C1-C6) alkylaminosulfonyl group, D is -NH-, m 5. The therapeutic or preventive agent for tissue fibrosis or a disorder at the time of wound healing according to claim 4, wherein R is 0 and R 2 is a pyridyloxy (C 1 -C 6) alkyl group.
9. R 1がホルミル基、 ァセチル基又はべンジルアミノスルホニル基であり、 R 2が 2 _ピリジルォキシプロピル基である請求の範囲第 8項に記載の組織線維症 又は創傷治癒時の障害の治療剤又は予防剤。  9. The tissue fibrosis or disorder at the time of wound healing according to claim 8, wherein R 1 is a formyl group, an acetyl group or a benzylaminosulfonyl group, and R 2 is a 2-pyridyloxypropyl group. A therapeutic or prophylactic agent.
10. —般式 （I) で表される化合物が、 2— (5—ホルミルァミノ— 6—ォキ ソー 2—フエニル一 1, 6—ジヒドロピリミジン _ 1—ィル） 一 N— {2, 3— ジォキソ一 1一フエ二ルメチルー 6— (2 _ピリジルォキシ） } へキシルァセ夕 ミド、 2— （5—ァセチルァミノ一 6 _ォキソ一 2—フエニル一 1 , 6—ジヒド 口ピリミジン一 1—ィル) 一 N— {2, 3ージ才キソ— 1一フエ二ルメチルー 6 一 (2—ピリジルォキシ） } へキシルァセ夕ミ ド、 2— ( 5—ベンジルアミノス ルホニルアミノー 6—ォキソ一 2—フエ二ルー 1， 6—ジヒドロピリミジン一 1 —ィル） — N— {2， 3—ジォキソ _ 1—フエニルメチル一 6 _ (2—ピリジル ォキシ） } へキシルァセタミド又は 2— ( 5—ヒドロキシメチルー 6—ォキソ一 2—フエ二ルー 1, 6—ジヒドロピリミジン一 1—ィル） 一 N— {2， 3—ジォ キソ一 1一フエ二ルメチルー 6— (2—ピリジルォキシ） } へキシルァセタミ ド である請求の範囲第 4項に記載の創傷治癒時の障害の治療剤又は予防剤。  10. —The compound represented by the general formula (I) is 2- (5-formylamino-6-oxo-2-phenyl-1,6-dihydropyrimidine_1-yl) -1-N— {2, 3 — Dioxo-1-1-phenylmethyl-6- (2-pyridyloxy)} hexylamide, 2- (5-acetylamino-6-oxo-1-2-phenyl-1,6-dihydropyrimidin-1-yl) N— {2,3 years old oxo—1-phenylmethyl-6- (2-pyridyloxy)} hexylasemid, 2- (5-benzylaminosulfonylamino-6-oxo-2-2-phenyl-1, 6-dihydropyrimidine-1-yl) —N— {2,3-dioxo_1-phenylmethyl-1-6- (2-pyridyloxy)} hexylacetamide or 2- (5-hydroxymethyl-6-oxo-1-2-) Phenyl 1,6-dihydropyrimidine-1-yl) N- {2,3-di 5. The therapeutic or preventive agent for a wound healing disorder according to claim 4, wherein the agent is oxo-11-phenylmethyl-6- (2-pyridyloxy)} hexylacetamide.
1 1. 一般式 （I) で表される化合物が、 2— （5—ホルミルァミノ— 6—ォキ ソー 2—フエニル一 1， 6—ジヒドロピリミジン一 1 _ィル） 一N— {2, 3— ジォキソー 1一フエ二ルメチルー 6 _ (2—ピリジルォキシ） } へキシルァセ夕 ミドである請求の範囲第 4項記載の創傷治癒時の障害の治療剤又は予防剤。  1 1. The compound represented by the general formula (I) is 2- (5-formylamino-6-oxo-2-phenyl-1,6-dihydropyrimidine-1-yl) 1N— {2,3 — The therapeutic or prophylactic agent for a disorder at the time of wound healing according to claim 4, wherein the agent is dioxor 1-phenylmethyl-6_ (2-pyridyloxy)} hexylamide.
12. 創傷治癒時の障害が創傷部の細胞増殖に起因する障害である請求の範囲第 2項乃至第 1 1項のいずれか 1項に記載の治療剤又は予防剤。 12. The wound healing disorder is a disorder caused by cell proliferation in the wound area. Item 2. The therapeutic or prophylactic agent according to any one of Items 2 to 11.
13. 創傷治癒時の障害が癒着又は瘢痕である請求の範囲第 2項乃至第 i 1項の いずれか 1項に記載の治療剤又は予防剤。  13. The therapeutic or prophylactic agent according to any one of claims 2 to i1, wherein the disorder at the time of wound healing is adhesion or scarring.
14. 一般式 （I) で表される化合物が、 2— （5—ホルミルアミノー 6—ォキ ソ一 2—フエニル一 1, 6—ジヒドロピリミジン _ 1一ィル） 一N— {2, 3— ジォキソー 1一フエ二ルメチルー 6 _ (2—ピリジルォキシ） } へキシルァセタ ミド、 2— （ 5—ヒドロキシメチルー 6—ォキソ一 2—フエ二ルー 1， 6—ジヒ ドロピリミジン _ 1一ィル） — N— {2， 3—ジォキソー 1一フエニルメチル一 6一 (2—ピリジルォキシ） } へキシルァセ夕ミ ド、 2— （5—ァセチルァミノ 一 6—ォキソ一 2—フエ二ルー 1 , 6—ジヒドロピリミジン一 1一ィル） 一 N— {2， 3—ジォキソ— 1一フエ二ルメチルー 6— (2—ピリジルォキシ） } へキ シルァセ夕ミド又は 2— (5—べンジルアミノスルホニルァミノ— 6一才キソー 2—フエニル一 1, 6—ジヒドロピリミジン一 1—ィル） 一 N— {2， 3—ジォ キソ一 1一フエ二ルメチルー 6— (2—ピリジルォキシ） } へキシルァセタミド である請求の範囲第 4項に記載の組織線維症の治療剤又は予防剤。  14. The compound represented by the general formula (I) is 2- (5-formylamino-6-oxo-1-2-phenyl-1,6-dihydropyrimidine_1-yl) 1N— {2, 3-dioxo 1-phenylmethyl-6- (2-pyridyloxy)} hexylacetamide, 2- (5-hydroxymethyl-6-oxo-1 2-phenyl-1,6-dihydroxypyrimidine_11-yl) — N— {2,3-Dioxo- 1-phenylmethyl-1-6-1 (2-pyridyloxy)} hexylase, 2- (5-acetylamino-6-oxo-1 2-phenyl-1,6-dihydropyrimidine-1 1-yl) 1-N— {2,3-Dioxo—1-phenylmethyl-6- (2-pyridyloxy)} hexylamide or 2- (5-benzylaminosulfonylamino—6 years old Kiso 2-phenyl-1, 6-dihydropyrimidine-1-yl) 1 N— {2, 3 The therapeutic or prophylactic agent for tissue fibrosis according to claim 4, which is —dioxo-111-phenylmethyl-6- (2-pyridyloxy)} hexylacetamide.
15. 一般式 （I) で表される化合物が、 2― (5—ホルミルアミノー 6—ォキ ソ一2—フエニル _ 1， 6—ジヒドロピリミジン一 1一ィル） 一N— {2, 3 - ジォキソー 1—フエ二ルメチルー 6— (2—ピリジルォキシ） } へキシルァセタ ミドである請求の範囲第 4項記載の組織線維症の治療剤又は予防剤。  15. The compound represented by the general formula (I) is 2- (5-formylamino-6-oxo-12-phenyl_1,6-dihydropyrimidine-11-yl) 1N— {2, 5. The therapeutic or preventive agent for tissue fibrosis according to claim 4, which is 3-dioxo 1-phenylmethyl-6- (2-pyridyloxy)} hexylacetamide.
16. 組織線維症が、 キマーゼ活性の上昇を伴う線維症である請求の範囲第 2項 乃至第 9項、 第 14項および第 1 5項のいずれか 1項に記載の組織線維症の治 療剤又は予防剤。  16. The therapeutic agent for tissue fibrosis according to any one of claims 2 to 9, claim 14, and claim 15, wherein the tissue fibrosis is fibrosis accompanied by an increase in chymase activity. Or a prophylactic agent.
17. 組織線維症が、 肺、 膀胱、 腎臓、 心臓又は肝臓の組織に起こる線維症であ る請求の範囲第 2項乃至第 9項、 第 14項および第 1 5項のいずれか 1項に記 載の組織線維症の治療剤又は予防剤。  17. Any one of claims 2 to 9, 14, and 15 wherein the tissue fibrosis is fibrosis occurring in lung, bladder, kidney, heart or liver tissue. The therapeutic or prophylactic agent for the tissue fibrosis described.
18. 組織線維症が化学物質により誘発されたものである請求の範囲第 17項に 記載の組織線維症の治療剤又は予防剤。  18. The therapeutic or preventive agent for tissue fibrosis according to claim 17, wherein the tissue fibrosis is induced by a chemical substance.
19. 化学物質がブレオマイシン又はその誘導体であり、 組織線維症が肺線維症 である請求の範囲第 18項に記載の組織線維症の治療剤又は予防剤。 19. The therapeutic or prophylactic agent for tissue fibrosis according to claim 18, wherein the chemical substance is bleomycin or a derivative thereof, and the tissue fibrosis is pulmonary fibrosis.
2 0 . ピリミドン骨格を有し且つキマーゼ阻害活性を有する化合物を含有する組 織線維症又は創傷治癒時の障害の治療用又は予防用経口医薬製剤。 20. An oral pharmaceutical preparation for treating or preventing tissue fibrosis or a disorder at the time of wound healing, comprising a compound having a pyrimidone skeleton and having chymase inhibitory activity.
2 1 . ピリミドン骨格を有し且つキマーゼ阻害活性を有する化合物が、 請求の範 囲第 4項乃至第 9項のいずれか 1項に記載の化合物又はその薬理学上許容される 塩である請求の範囲第 2 0項に記載の組織線維症又は創傷治癒時の障害の治療用 又は予防用経口医薬製剤。  21. The compound having a pyrimidone skeleton and having chymase inhibitory activity is the compound according to any one of claims 4 to 9 or a pharmacologically acceptable salt thereof. An oral pharmaceutical preparation for treating or preventing tissue fibrosis or a disorder at the time of wound healing according to item 20.
2 2 . 請求の範囲第 1 0項又は第 1 1項に記載の化合物又はその薬理学上許容さ れる塩を有効成分とする創傷治癒時の障害の治療用又は予防用経口医薬製剤。 22. An oral pharmaceutical preparation for treating or preventing a disorder during wound healing, comprising the compound according to claim 10 or 11 or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
2 3 . 創傷治癒時の障害が癒着又は瘢痕である請求の範囲第 2 0項又は第 2 1項 に記載の経口医薬製剤。 23. The oral pharmaceutical preparation according to claim 20 or 21, wherein the disorder at the time of wound healing is adhesion or scarring.
2 4 . 請求の範囲第 1 4項又は第 1 5項に記載の化合物又はその薬理学上許容 される塩を有効成分とする組織線維症治療又は予防用経口医薬製剤。  24. An oral pharmaceutical preparation for treating or preventing tissue fibrosis, comprising the compound according to claim 14 or 15 or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
PCT/JP2002/013681 2001-12-27 2002-12-26 Remedies or preventives for diseases in association with tissue fibrosis WO2003055488A1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU2002367143A AU2002367143A1 (en) 2001-12-27 2002-12-26 Remedies or preventives for diseases in association with tissue fibrosis

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001396902A JP2003192594A (en) 2001-12-27 2001-12-27 Agent for treatment or prevention of disorder in healing of wound
JP2001-396902 2001-12-27
JP2002032670A JP2003238408A (en) 2002-02-08 2002-02-08 Therapeutic agent or prophylactic agent for tissue fibrosis
JP2002-32670 2002-02-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2003055488A1 true WO2003055488A1 (en) 2003-07-10

Family

ID=26625326

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2002/013681 WO2003055488A1 (en) 2001-12-27 2002-12-26 Remedies or preventives for diseases in association with tissue fibrosis

Country Status (2)

Country Link
AU (1) AU2002367143A1 (en)
WO (1) WO2003055488A1 (en)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998009949A1 (en) * 1996-09-06 1998-03-12 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Novel acetamide derivatives and protease inhibitors
WO1999041277A1 (en) * 1998-02-17 1999-08-19 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Novel acetamide derivative and use thereof
WO2001062292A1 (en) * 2000-02-22 2001-08-30 Suntory Limited Preventive or therapeutic drugs for fibrosis containing chymase inhibitors as the active ingredient

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998009949A1 (en) * 1996-09-06 1998-03-12 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Novel acetamide derivatives and protease inhibitors
WO1999041277A1 (en) * 1998-02-17 1999-08-19 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Novel acetamide derivative and use thereof
WO2001062292A1 (en) * 2000-02-22 2001-08-30 Suntory Limited Preventive or therapeutic drugs for fibrosis containing chymase inhibitors as the active ingredient

Also Published As

Publication number Publication date
AU2002367143A1 (en) 2003-07-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2003535034A (en) Dipeptidyl peptidase IV inhibitors and methods for producing and using dipeptidyl peptidase IV inhibitors
JP4377692B2 (en) Pharmaceutical composition comprising a ClC-2 channel opener
KR20020015382A (en) Phosphate Transport Inhibitors
WO2001034143A1 (en) Preventive or therapeutic agents for inflammatory diseases of intestine
JPWO2006118212A1 (en) Preventive and therapeutic agent for pancreatitis
WO1998027982A1 (en) Composition containing ascorbic acid
AU2002309211B2 (en) Treatment of renal fibrosis
JP2005281235A (en) Chronic rejection inhibitor
WO2000024397A1 (en) Immunomodulatory drug composition
WO2003055488A1 (en) Remedies or preventives for diseases in association with tissue fibrosis
JPH03215425A (en) Antiulcer agent
JP2011510944A (en) Use of tetrahydropyrimidine
JP3110931B2 (en) Argatroban preparation with smooth muscle cell growth inhibitory action
JP4175887B2 (en) Novel vascular stenosis treatment or prevention agent
US5736561A (en) Vascular hypertrophy suppressor
JPH07145059A (en) Medicinal composition
JP4235000B2 (en) Treatment for glomerular diseases
TW200927092A (en) New medical use of 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate salts
AU720013B2 (en) Use of raloxifene and of related compounds for the manufacture of a medicament for lowering plasma levels of lipoprotein(A)
JP2003192594A (en) Agent for treatment or prevention of disorder in healing of wound
WO2003007964A1 (en) Remedial or preventive agent for cardiopathy or aneurysm containing chymase inhibitory compound
JP4925406B2 (en) Preventive and / or therapeutic agent for diabetic nephropathy
WO2007083640A1 (en) Preventive or remedy for increased urinary frequency and urinary incontinence
KR20010024550A (en) Use of Glycosaminoglycans for Producing Pharmaceutical Preparations for Treating Diabetes-Associated Diseases of the Eye
JP2003104894A (en) Therapeutic or prophylactic agent for aneurysm

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NO NZ OM PH PL PT RO RU SD SE SG SK SL TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE SI SK TR

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
122 Ep: pct application non-entry in european phase