JP2003535034A - Dipeptidyl peptidase iv inhibitors and preparation and use of the dipeptidyl peptidase iv inhibitors - Google Patents

Dipeptidyl peptidase iv inhibitors and preparation and use of the dipeptidyl peptidase iv inhibitors

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、プロリン又は類似の残基に基づくか又はそれらを含む、ジペプチジルペプチダーゼIVの阻害剤を提供する。 (57) Abstract: The present invention includes or those based on proline or similar residues, provides inhibitors of dipeptidyl peptidase IV. この阻害剤は、多くの疾患の治療のために有用であり、その疾患は、中枢神経系及び前立腺の疾患を含む。 The inhibitors are useful for the treatment of many diseases, the diseases include diseases of the central nervous system and prostate. 多くの阻害剤は、可逆的であることができ、血液脳関門を通過することができる。 Many inhibitors, can be reversible, able to cross the blood brain barrier. この阻害剤の製造及び使用方法、さらに治療方法も提供される。 Methods of making and using this inhibitor, are further provided methods of treatment.

Description

【発明の詳細な説明】 【0001】 本出願は、1999年11月12日に出願された、米国出願番号第09/43 [Detailed Description of the Invention [0001] The present application, filed on November 12, 1999, US Application Serial No. 09/43
9,089号の一部継続出願であり、その全体を本明細書に援用する。 Is a continuation-in-part application of US 9,089, incorporated herein in its entirety. 【0002】 本発明の背景本発明は、ジペプチジルペプチダーゼIV(「DPP IV」)の新規かつ改良された阻害剤、さらに新規かつ改良された治療法及び関連する使用に関する。 BACKGROUND THE INVENTION The present invention relates to novel and improved inhibitors of dipeptidyl peptidase IV ( "DPP IV"), relates to further novel and improved therapies and related use.
本発明のDPP IV阻害剤は、中枢神経系に衝撃を与える疾患を含む、広範な疾患及びその他の異常な状態の治療のために有用である。 DPP IV inhibitor according to the present invention comprises a disease that impact the central nervous system, it is useful for the treatment of a wide range of diseases and other abnormal conditions. 【0003】 ジペプチジルペプチダーゼIVは、タンパク質及びペプチドのその他のタイプ又は形態からの、N−末端ジペプチドの切断に関連する膜結合ペプチダーゼである。 [0003] Dipeptidyl peptidase IV is from other types or forms of proteins and peptides, a membrane bound peptidases associated with cleavage of N- terminal dipeptides. この酵素は、タイプIIの膜セリンペプチダーゼであり、さらに、タンパク質又はペプチドのN−末端から、プロリンを含むジペプチドを除去することに対し選択性を有する。 This enzyme is a membrane serine peptidase type II, further, the N- terminus of the protein or peptide has a selectivity to the removal of dipeptides containing proline. この酵素は、767のアミノ酸を含み、腎臓、上皮細胞、内皮細胞、小腸、前立腺、精漿、及び脳に発見されている。 The enzyme comprises an amino acid of 767, kidney, epithelial cells, endothelial cells, small intestine, prostate, has been found seminal plasma, and brain. 【0004】 DPP IVの生理学的な役割は、完全には解明されていない。 [0004] The physiological role of DPP IV is, has not been fully elucidated. DPP IV DPP IV
は多くのサイトカイン、増殖因子、及び神経ペプチドの開裂に役割を演じると考えられてきた。 It has been considered to play a number of cytokines, growth factors, and a role in the cleavage of neuropeptides. この酵素はまた、神経ペプチド、例えば、サブスタンスP及び神経ペプチドYを切断することができる。 This enzyme is also neuropeptides, for example, it is possible to cut the substance P and neuropeptide Y. DPP IVが、細胞接着に携わり、T DPP IV is involved in cell adhesion, T
細胞活性化マーカーCD26に関連するという示唆もあった。 Suggestion that related to cell activation marker CD26 was also there. 【0005】 DPP IVは、疾病状態、例えばHIV感染、糖尿病、関節炎、及びある種のガンに関係する。 [0005] DPP IV is a disease state, such as HIV infection, diabetes, associated arthritis, and some cancers. 例えば、DPP IVの存在は、前立腺及び肺ガンに関係し、DPP IVはまた、良性の前立腺肥大を有する患者に発見されている。 For example, the presence of DPP IV is related to prostate and lung cancer, DPP IV has also been found in patients with benign prostatic hyperplasia. DP DP
P IVはまた、タイプIIの糖尿病におけるその役割について研究されているが、なぜなら、グルカゴン様ペプチド(GLP−1)が、DPP IVの開裂のための基質であることができ、さらにいくつかのDPP IV阻害剤が、糖尿病の動物モデルにおいて、有効性を示したからである。 P IV also has been studied for its role in type II diabetes, because glucagon-like peptide (GLP-1) is can be a substrate for cleavage of DPP IV, even some DPP IV inhibitors in animal models of diabetes, because have shown efficacy. 加えて、DPP IVは、 In addition, DPP IV is,
CD26との関連によって、HIV感染に関係している。 By association with CD26, it is related to HIV infection. DPP IVはまた、 DPP IV also,
アルツハイマー病についての文献中で、「研究最前線(research front)」として認められている。 In the literature about Alzheimer's disease, it has been recognized as the "Research Frontiers (research front)". Shvaloffら、DIALOG FILE 第05335738/5号。 Shvaloff et al., DIALOG FILE No. 05335738/5. 【0006】 DPP IVの阻害は、神経保護の特性を有するタンパク質であるTGF−β [0006] Inhibition of DPP IV is, TGF-beta, a protein having the characteristics of neuroprotection
の放出を増加を示している。 It shows an increase in the release of. DPP IV阻害自身は、しかしながら、神経保護の場面に関係しない。 DPP IV inhibition itself is, however, not related to the scene of neuroprotection. 【0007】 DPP IVの阻害は、自己免疫疾患、例えば糖尿病、関節炎、及び多発性硬化症(末梢神経の脱髄疾患)の治療において研究されている。 [0007] Inhibition of DPP IV is, autoimmune diseases, such as diabetes, have been studied in the treatment of arthritis, and multiple sclerosis (demyelinating diseases of the peripheral nervous). PCT公開WO9 PCT Publication WO9
7/40832及びWO98/19998を参照のこと。 See 7/40832 and WO98 / 19998. 加えて、PCT公開W In addition, PCT Publication W
O94/03055は、DPP IV阻害剤で造血細胞の生産を増加することについて議論している。 O94 / 03055 is discussed to increase the production of hematopoietic cells by DPP IV inhibitor. PCT公開WO95/11689は、細胞中へのHIVの進入を遮断するための、DPP IV阻害剤の使用を開示する。 PCT Publication WO95 / 11689 is, for blocking the entry of HIV into the cell, discloses the use of DPP IV inhibitors. 米国特許第5, US Patent No. 5,
543,396号は、腫瘍転移の治療のため、阻害剤(ある種のプロリンホスフェート誘導体)の使用を開示する。 No. 543,396 is for the treatment of tumor metastasis, discloses the use of inhibitors (certain proline phosphate derivative). PCT公開WO95/34538は、多発性硬化症に類似の、末梢神経性/自己免疫疾患を治療するために、ある種のセリンプロテアーゼ阻害剤(例えば、ある種のDPP IV及びPEP阻害剤)の使用について言及する。 PCT Publication WO95 / thirty-four thousand five hundred and thirty-eight is similar to multiple sclerosis, to treat peripheral neurological / autoimmune diseases, the use of certain serine protease inhibitors (e.g., certain DPP IV and PEP inhibitor) It will be mentioned. 【0008】 プロリンの類似物を有する分子に基づくDPP IV阻害剤が、当分野で研究されている。 [0008] DPP IV inhibitors based on molecules having analogs of proline has been studied in the art. 例えば、PCT公開WO95/11689は、プロリンのα−アミノホウ酸アナログを開示する。 E.g., PCT Publication WO95 / 11689 discloses α- Aminohou acid analogs of proline. PCT公開WO98/19998は、DPP I PCT Publication WO98 / 19998 is, DPP I
V阻害剤として、N−置換2−シアノピロリジンを開示する。 As V inhibitors, discloses N- substituted 2-cyano pyrrolidines. PCT公開WO9 PCT Publication WO9
5/34538もまた、多くのプロリン含有化合物を開示する。 5/34538 also discloses a number of proline-containing compound. アレキサンダー Alexander
(Alexander)ら、BIOSIS NO. (Alexander), et al., BIOSIS NO. 199900218969は、非可逆性のDPP IV阻害剤と考えられるプロリルピロリジンホスホネートについての研究を議論する。 199900218969 will discuss studies of prolyl-pyrrolidine phosphonate considered irreversible DPP IV inhibitor. 米国特許第6,011,155号;同6,110,949号; U.S. Patent No. 6,011,155; Nos 6,110,949;
及び同6,124,305号は、糖尿病、及び「ジペプチジルペプチダーゼ−V And Nos. 6,124,305 is, diabetes, and "dipeptidyl peptidase -V
の阻害によってもたらされた状態」の治療のためにDPP IVを阻害するための、多くのN−置換シアノピロリジン及びシアノチアゾリジンを開示する。 For inhibiting DPP IV for the treatment of a condition "brought about by the inhibition of, discloses a number of N- substituted-cyano pyrrolidines and cyano thiazolidine. 【0009】 この分野は、しかしながら、疾病状態、傷害、及び中枢神経系及び身体の他の部分を含むその他の異常な状態の治療に対する、DPP IVの有用性の理解に欠けており、例えば、前立腺の治療においてである。 [0009] The art, however, the disease state, injury, and for the treatment of other abnormal conditions, including other parts of the central nervous system and body, lacks the understanding of the usefulness of DPP IV, for example, prostate it is in the treatment. それゆえ、DPP IVを阻害することによって、疾病状態、傷害、並びに中枢神経系及び身体のその他の部分を含むその他の異常な状態の治療のための、安全かつ有効な組成物及び方法論に対する要求が存在する。 Therefore, by inhibiting DPP IV, the disease state, injuries, as well as for the treatment of other abnormal conditions, including other parts of the central nervous system and body, demand for safe and effective compositions and methodologies It exists. これらの要求は、本発明の進展まで、解決されていなかった。 These requests, until development of the present invention, has not been resolved. 【0010】 本発明のまとめ新規な治療に役立つ製品、方法論、及び使用を提供するための技術に対する要求の観点から、本発明の目的は、ジペプチジルペプチダーゼの阻害剤を提供することである。 [0010] Products that can help collectively novel treatments of the present invention, methodologies, and in view of the demand for techniques to provide the use, object of the present invention is to provide an inhibitor of dipeptidyl peptidase. 【0011】 この目的及びその他の目的を達成するにおいて、本発明の1つの局面に従って、ジペプチジルペプチダーゼIVの阻害剤が提供される。 [0011] In achieving this and other objects, according to one aspect of the present invention, inhibitors of dipeptidyl peptidase IV is provided. 本発明による阻害剤は、プロリンの擬態(mimetic)を含み、約1μM以下の、好ましくは100nM Inhibitor according to the invention comprises a mimetic of proline (mimetic), more than about 1 [mu] M, preferably 100nM
以下のIC 50を有し、さらに700以下の、好ましくは約500以下の分子量を有することができる。 It has the following IC 50, further 700 or less, preferably can have a molecular weight of about 500 or less. 好ましくは、この阻害剤は、可逆的である。 Preferably, the inhibitor is reversible. 中枢神経系を含む、この阻害剤が、疾患の治療するために使用されるであろう場所では、この阻害剤は好ましいことに、充分に中性又は非極性であり、それゆえ、受動拡散によって血液脳関門を通過することができる。 Including the central nervous system, the inhibitor, at places where a likely will be used to treat disease, the inhibitor be preferred, is sufficiently neutral or non-polar, therefore, by passive diffusion able to cross the blood brain barrier. 多くの場合、受動拡散によって通過できない阻害剤は、それに代わり、能動輸送によって通過する。 Often, inhibitors which can not be passed by passive diffusion, it passes alternatively, by active transport. もちろん、中枢神経系を治療する時に、血液脳関門からの不利な妨害を避けるために、投与によるアプローチもまた使用できる。 Of course, when treating the central nervous system, in order to avoid adverse interference from the blood brain barrier, approaches by the administration can also be used. 本発明による使用のための阻害剤は、c−KP Inhibitors for use according to the invention, c-KP
G及び、以下に示すように、中心部構造(Core Structure)(I)、(II)、( G and, as shown below, center structure (Core Structure) (I), (II), (
III)、又は(IV)で表される阻害剤を含む。 III), or comprising an inhibitor represented by (IV). 【0012】 本発明の別の局面に従い、ジペプチジルペプチダーゼ(dipeptidyl peptidase) [0012] In accordance with another aspect of the present invention, a dipeptidyl peptidase (dipeptidyl peptidase)
IVの可逆的阻害剤(reversible inhibitors)を提供し、ここで、この阻害剤は、好ましくは可逆的であり、かつ好ましくは、中心部構造(I)、中心部構造( Reversible inhibitors of IV provides (reversible Inhibitors), wherein the inhibitor is preferably a reversible, and preferably, the center structure (I), center structure (
II)、中心部構造(III)、及び中心部構造(IV)からなる群から選ばれる中心部構造を有する。 II), center structure (III), and having a center structure selected from the group consisting of heart structure (IV). これらの中心部構造は、官能基及び置換基、例えば、X These central structure, functional groups and substituents, e.g., X
、X 1 、A、Z、及びRを有することができ、ここで、X(存在する場合)は、 , X 1, A, may have Z, and R, where, X (if present),
CR2R3、O、S、又はNR4であり;X 1 (存在する場合)は、CR2R3 CR2R3, O, S, or be a NR4; X 1 (if present), CR2R3
、O、S、又はNR4であり、但し、X及びX 1の両者がヘテロ原子であることはできず;Aは、H、COOH、又はカルボン酸のアイソスター(isoste , O, S, or a NR4, provided that it is impossible both X and X 1 is a heteroatom; A is, H, COOH, or isostere of carboxylic acid (Isoste
rs)、例えば、CN、SO 3 H、CONOH,PO 3 R5R6、SO 2 NHR7 rs), for example, CN, SO 3 H, CONOH , PO 3 R5R6, SO 2 NHR7
、テトラゾール、アミド、エステル、及び酸無水物からなる群から選ばれる1つのものであり;Z(存在する場合)は、O又はSであり;かつ、存在する上記の多くのR基は、 H、C 1 〜C 9分枝又は直鎖アルキル、C 2 〜C 9分枝又は直鎖アルケニル、C 3 〜C 8シクロアルキル、C 5 〜C 7シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びアミノからなる官能基の群から独立に選ばれ、ここで、いずれの上記官能基も、1以上のC 1 〜C 9直鎖又は分枝鎖アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、ハロゲン、カルボニル、C 1 〜C 9アルコキシ、C 2 〜C 9アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、C 3 〜C 8シクロアルキル、シアノ、アミド、チオール、トリフルオロメチル、又はヒドロキシで置換されることができ、 , Tetrazole, amide, ester, and it is one of those selected from the group consisting of acid anhydride; Z (if present) is O or S; and a number of R groups mentioned present, H consist C 1 -C 9 branched or straight chain alkyl, C 2 -C 9 branched or straight chain alkenyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 5 -C 7 cycloalkenyl, aryl, heteroaryl, and amino independently selected from the group of functional groups, wherein any of the above functional group, one or more C 1 -C 9 straight or branched chain alkyl, aryl, heteroaryl, amino, halogen, carbonyl, C 1 ~ C 9 alkoxy, C 2 -C 9 alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy, C 3 -C 8 cycloalkyl, cyano, amido, thiol, can be substituted by trifluoromethyl, or hydroxy, こで、R及びR1のそれぞれが、同一又は異なるものであることができ;ここに企図された全ての置換基は、多くの条件、その1つ又はいずれかの組合せ、に対して許可されるが、その条件は、例えば、1つの基が、定められた位置に含まれる場合、同じ位置又は異なる位置の別な基が排除されうるというものであり;そして 本発明のやはり別の局面に従い、中枢神経系を含む疾患を有する患者を、DP In this, each of R and R1 are the same or different and is it is possible; all substituents contemplated herein may be allowed a number of conditions, the one or any combination, with respect to but the conditions, for example, one group, if contained in a defined position, is intended that another group of the same position or different positions may be eliminated; and in accordance with still another aspect of the present invention, patients with diseases involving the central nervous system, DP
P IVの阻害剤で治療する方法を提供する。 It provides a method of treating an inhibitor of P IV. 好ましくは、その方法での使用のための阻害剤は、好ましくは、可逆的であるべきであり、そして、好ましくは、 Preferably, inhibitors for use in the method, preferably, should be reversible and, preferably,
疾患を治療するために充分な量が、血液脳関門を通過することができるべきである。 Amount sufficient to treat the disease, should be able to cross the blood brain barrier. 本発明による化合物は、他の化合物と同時に(concurrently)、又は順番に(s The compounds according to the invention, simultaneously with other compounds (concurrently), or sequentially (s
equentially)投与されることができる。 Equentially) it can be administered. 加えて、本発明による異なる化合物(例えば、1つの上記中心部構造の群の異なる化合物、又は2つ以上の上記中心部構造の群の化合物)を、同時に、又は順番に投与することができる。 In addition, different compounds according to the present invention (e.g., compounds having different groups of one of the central structure, or a compound of a group of two or more of the central structure), may be administered simultaneously or sequentially. 本明細書中に開示された化合物の使用は、(1)中枢神経系の疾患の治療のため、及び(2) Use of the compounds disclosed herein (1) for the treatment of disorders of the central nervous system, and (2)
中枢神経系の疾患を治療するための、組成物、配合物、及び医薬を製造するために提供される。 For treating diseases of the central nervous system, compositions, provided formulations and for the preparation of a medicament. 【0013】 本発明のやはり別な局面に従い、前立腺異常、例えば前立腺ガン及び前立腺切除後の神経回復を含む、前立腺の疾患を有する患者を治療する方法を提供する。 [0013] In accordance with still another aspect of the present invention, prostate abnormalities, including, for example, prostate cancer and neurological recovery after prostatectomy, provides a method of treating a patient with a disease of the prostate.
好ましくは、その方法において使用するための阻害剤は、可逆的であり、そして前立腺に行き渡り、作用することができるべきである。 Preferably, inhibitors for use in the process is reversible, and spreads to the prostate, it should be able to act. 本発明の化合物は、他の化合物と同時に、又は順番に投与することができる。 The compounds of this invention may be administered concurrently with other compounds, or sequentially. 加えて、本発明の異なる化合物(例えば、1つの上記中心部構造の群の異なる化合物、又は2つ以上の上記中心部構造の群の化合物)を、同時に、又は順番に投与することができる。 In addition, different compounds of the present invention (e.g., compounds having different groups of one of the central structure, or a compound of a group of two or more of the central structure), may be administered simultaneously or sequentially. 本明細書中に開示された化合物の使用は、(1)前立腺の疾患の治療のため、及び( Use of the compounds disclosed herein (1) for the treatment of prostate diseases, and (
2)前立腺の疾患を治療するための、組成物、配合物、及び医薬を製造するために提供される。 To treat 2) disease of the prostate, the compositions are provided formulations and for the preparation of a medicament. 【0014】 本発明の上記及びその他の局面は、ここに含まれる開示内容に鑑み、当業者に明らかになるであろう。 [0014] These and other aspects of the present invention has been made in view of the disclosure contained herein, will become apparent to those skilled in the art. 【0015】 好ましい実施態様の詳細な説明本発明は、多くの疾患を治療するために有用であるDPP IVの阻害剤を提供し、疾患は多くの中でもとりわけ、中枢神経系の疾患を含む。 [0015] DETAILED DESCRIPTION OF THE PREFERRED EMBODIMENTS The present invention provides a inhibitor of DPP IV are useful to treat a number of diseases, disease among other many, including disorders of the central nervous system. 好ましくは、D Preferably, D
PP IVの阻害剤は、ピロリジンを基礎とした化合物であり、そしてさらに好ましくは、プロリン又はプロリンの擬態(proline mimetics)を構成し、又は含む。 Inhibitors of PP IV are compounds was based on pyrrolidine, and more preferably, constitutes a mimicry proline or proline (proline mimetics), or a. 本発明の化合物は、好ましくは、充分な安定性、効能、選択性、溶解性、及び入手可能性を有し、例えば、中枢神経系、末梢神経、及び前立腺に対する疾患、傷害、及びその他の異常な状態、又は外傷の治療において、安全かつ有効である。 The compounds of the present invention, preferably, sufficient stability, potency, selectivity, solubility, and has availability, for example, central nervous system, diseases on peripheral nerves, and prostate, injuries, and other abnormalities state, or in the treatment of trauma, it is safe and effective. 【0016】 本発明に関連して使用されるように、多くの文法上の形態にある「治療(trea [0016] As used in connection with the present invention, in the form of the number of grammatical "treatment (trea
t)」の用語は、疾病状態、病気の進行、傷害、外傷、虚血、疾病の原因となる媒介物(例えば、バクテリア、原生動物、寄生動物、真菌、ウイルス、ウイロイド、及び/又はプリオン)、外科手段又はその他の異常な又は有害な状態(これらの全てが全体で「疾患(disorders)」として示され、それは当業者に理解されるであろう)の有害な効果を、予防すること(preventing)、治療すること(c The term t) "is a disease state, disease progression, injury, trauma, ischemia, mediator causing disease (e.g., bacteria, protozoa, parasites, fungi, viruses, viroids and / or prions) surgical means or other abnormal or deleterious conditions (all of which are shown as "disease (disorders)" is a whole, it is likely will be understood by those skilled in the art) to the deleterious effects of, preventing ( preventing), be treated (c
uring)、弱める(attenuating)、軽減すること(alleviating)、最小限にすること(minimizing)、抑制すること(suppressing)、改善すること(ameliorat uring), weakening (attenuating), alleviating possible (alleviating), minimizing (Minimizing), suppressing (Suppressing), to improve (Ameliorat
ing)、又は停止すること(halting)を表す。 ing), or to stop representing the (halting). 本発明による阻害剤の「治療上有効な量(therapeutically effective amount)」は、有効な治療を達成することができる量であり、さらに、そのような量は、この開示に関連して決定されることができる。 "Therapeutically effective amount (therapeutically effective amount)" of the inhibitor according to the invention is an amount capable of achieving an effective treatment, further, such an amount is determined in relation to this disclosure be able to. 【0017】 上で説明したように、DPP IVは、タンパク質又はペプチドのN−末端から、プロリンを含むジペプチドの除去を引き起こす選択性を示す。 [0017] As described above, DPP IV from N- terminus of the protein or peptide, shows selectivity to cause the removal of dipeptides containing proline. 従って、プロリンは、DPP IVの活性部位により、認識されやすく、又作用されやすい構造を有する。 Thus, proline, by the active site of DPP IV, having easily recognized, also susceptible to the action structure. プロリンは、20の天然アミノ酸の中で、他に類のないものであり、その中に環状の2級アミノ基を含み、それが結果として、タンパク質又はペプチド中のαらせん構造中に、中断を作る原因となる。 Proline, among natural amino acids 20 are those unmatched comprises an annular secondary amino groups therein, as it results in α-helical structure in the protein or peptide, an interruption cause to make. 【0018】 好ましくは、本発明によるDPP IVの阻害剤は、プロリン又はプロリン類似の残基(proline-like moieties)を構成するか又は含むことができ、プロリン類似の残基は、しばしば「プロリンの擬態(proline mimetics)」と表される。 [0018] Preferably, inhibitors of DPP IV according to the invention may comprise or constitute the proline or proline similar residue (proline-like moieties), proline analogs residues are often "proline It represented a mimic (proline mimetics) ". プロリンの擬態は、充分にプロリンに類似する構造であって、例えば、その電荷(charge)、極性(polarity)、形状(shape)、及び大きさ(size)が、プロリンを含む分子相互作用の多くに参加するほどの、プロリンの充分な複製である。 Mimetic proline is a structure similar to sufficiently proline, for example, the charge (charge), polarity (polarity), the shape (shape), and size (size) is a number of molecular interactions including proline enough to participate in, which is sufficient duplication of proline. プロリン残基を含む、分子又は他の化合物は、それ自身がプロリンの擬態と考えられうる。 Containing proline residues, molecules or other compounds may itself considered mimicry proline. 従って、プロリン又はプロリンの擬態を構成するか又は含む分子は、プロリンの天然の相互作用の相手、例えばDPP IVと相互作用できる。 Thus, either or include molecules constituting the mimicry proline or proline, of the interaction of the native proline opponent it can interact with e.g. DPP IV.
好ましくは、DPP IVの阻害剤は、DPP IVの天然の基質、例えばそのN−末端にプロリン残基を含んでいるタンパク質が有するのと、同じか又はより大きな、DPP IVに対する親和性を有する。 Preferably, inhibitors of DPP IV has natural substrate of DPP IV, for example with its N- terminus to a protein containing a proline residue, the same or larger, the affinity for DPP IV. 好ましくは、上記阻害剤は、同一又はより大きな親和性を有するであろうし、阻害剤が、DPP IVの活性部位に対し、より有効に競争することを可能にするだろう。 Preferably, the inhibitor will have at the same or greater affinity, inhibitors, to the active site of DPP IV, would make it possible to more effectively compete. より少ない親和性を有する阻害剤は、しかしながら、なお本発明の範囲内であり、さらに、有効な競争、さらにそれゆえ阻害が、配慮を加えることを通じて、保証されうる。 Inhibitors with less affinity, however, noted in the range of the present invention, furthermore, effective competition, further hence inhibition through adding considerations can be guaranteed. 【0019】 本発明のある局面に従って、DPP IVの阻害剤は、前立腺の疾患を治療するために使用されるが、この疾患は、前立腺ガン及び前立腺切除後の神経回復を含むが、これに限定されない。 [0019] According to an aspect of the present invention, inhibitors of DPP IV is used to treat diseases of the prostate, the disease, including prostate cancer and neurological recovery after prostatectomy, limited to not. 例えば、勃起及び排泄の疾患は、非常に一般的な臨床の状態であり、この状態は、骨盤の手術に関係する病気、傷害、及び外傷であって、合併症を含むものに起因する。 For example, diseases of the erection and excretion are very common clinical condition, the state, disease related to pelvic surgery, injury, and a trauma, due to those containing complications. 主要な骨盤の手術の間の、末梢神経の傷害が、合併症、例えば勃起機能障害、尿失禁の原因になると信じられている。 Between the major pelvic surgery, injuries of peripheral nerves, complications, for example, erectile dysfunction, is believed to be the cause of urinary incontinence. これらの合併症は、手術の間に、その領域に神経を分布させている神経(例えば、 These complications during surgery, nerves are distributed nerve in the region (e.g.,
海綿体神経(carvernous nerve))の外傷又は傷害によって、引き起こされるかもしれない。 By trauma or injury cavernous nerve (carvernous nerve)), it may be caused. 手術の前、間、後の、DPP IVの阻害剤の妥当な投与が、骨盤の手術によって引き起こされる神経の衰退を妨害するのに有効であるだろう。 Prior to surgery, during, after, reasonable administration of an inhibitor of DPP IV is, would be effective in interfering with the decline of nerve caused by pelvic surgery. 【0020】 本発明の阻害剤は、他の前立腺治療に役立つものと共に使用される方法で、投与されることができ、さらに、前立腺を治療するための、他の生産物又は方法論と組み合わせることもできる。 The inhibitors of the present invention is a method used in conjunction with those help other prostatic, can be administered, further, for the treatment of prostate, also be combined with other products or methodologies it can. 治療上有効な量の阻害剤は、治療の部位、この場合には前立腺及び/又はその周囲の領域に、侵入又はその部位で利用可能になるための可能性及び能力に依存するだろう。 A therapeutically effective amount of inhibitor treatment site, the prostate and / or area around the in this case will depend on the potential and ability to become available intrusion or at the site. 適正な投与量レベルを決定するための考慮すべきことは、当業者に入手可能である。 Considerations for determining the proper dose levels are available to those skilled in the art. 以下の実施例6を参照されたい。 See Example 6 below. 【0021】 本発明の他の局面に従い、DPP IVの阻害剤は、中枢神経系(CNS)及び末梢神経の疾患を治療するために使用されうる。 [0021] In accordance with another aspect of the present invention, inhibitors of DPP IV can be used to treat central nervous system (CNS) and diseases of peripheral nerve. 例えば、本発明によるDPP For example, DPP according to the invention
IVの阻害剤は、CNSの病気、例えば発作(strokes)、腫瘍(tumors)、虚血( Inhibitors of IV is diseased CNS, e.g. stroke (strokes), tumors (Tumors), ischemia (
ischemia)、パーキンソン病(Parkinson's disease)、記憶喪失(memory loss)、 ischemia), Parkinson's disease (Parkinson's disease), memory loss (memory loss),
聴覚喪失(hearing loss)、視覚喪失(vision loss)、片頭痛(migraines)、脳傷害(brain injury)、脊髄傷害(spinal cord injury)、アルツハイマー病(Alzhei Hearing loss (hearing loss), vision loss (vision loss), migraine (migraines), brain injury (brain injury), spinal cord injury (spinal cord injury), Alzheimer's disease (Alzhei
mer's disease)、筋萎縮性側索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis)(これは、CNSの成分を有する)を治療するために使用することができる。 mer's disease), amyotrophic lateral sclerosis (amyotrophic lateral sclerosis) (which can be used to treat a) a component of the CNS. 加えて、 in addition,
DPP IVの阻害剤は、多発性硬化症(multiple sclerosis)及び糖尿病性神経障害(diabetic neuropathy)を含む、より多くの末梢の性質を有する疾患を治療するために使用することができる。 Inhibitors of DPP IV can be used to treat including multiple sclerosis (multiple sclerosis) and diabetic neuropathy (diabetic neuropathy), a disease with the characteristics of the more peripheral. 【0022】 CNSを治療する時、「血液脳関門」として公知の生物学的現象に遭遇する。 [0022] When the treatment of CNS, encounters a known biological phenomenon as the "blood-brain barrier".
この血液脳関門は、循環中の多くの化合物を、脳に横断させない。 The blood-brain barrier, many compounds in circulation, do not cross the brain. 脳は、複雑な生物学的構造であり、多くの毒素に感染しやすい。 The brain is a complex biological structure, it is easy to infect many of the toxins. 加えて、脳は、主に神経及びそれに関連する組織から構成されており、脳は、他の器官及び組織のもつ生来の再生能力を欠く。 In addition, the brain, mainly nerve and is configured from the relevant tissue to, brain lacks the natural regeneration capability of other organs and tissues. 例えば、皮膚は、広範囲の再生及び回復能力を有し、そして、 For example, the skin, have a wide range of reproduction and recovery capabilities, and,
そのため、毒素及び他の肉体的な攻撃との遭遇に抵抗することができ、これらは、毎日の生活で遭遇することが予想されうる。 Therefore, it is possible to resist encounter with toxins and other physical attacks, it can be expected to encounter in everyday life. 脳それ自身は、一方で、毒素に非常に感染しやすく、さらにそのため、血液脳関門は、脳の完全性を保護するための進化上の発展だったと考えられる。 Brain itself, on the other hand, very infected easily to a toxin, further Therefore, the blood-brain barrier is believed that it was evolutionary development to protect the integrity of the brain. 血液脳関門は、しかしながら、また、有益な化合物、例えば、疾患、傷害、又はその他の異常な状態を治療するために必要である医薬品の侵入も妨げることができる。 The blood-brain barrier, however, also useful compounds, for example, disease, injury, or can also interfere entry of medicines are needed to treat other abnormal conditions. 従って、血液脳関門は、CNSのための治療に役立つものを開発することにおいて、複雑化する因子となりうる。 Thus, blood-brain barrier, in developing be useful in the treatment for CNS, it can be a factor that complicated. 【0023】 化合物、例えば分子は、「受動拡散」及び「能動輸送」と言われる2つの基本的な経路によって、血液脳関門を横断する。 The compounds, e.g. molecule by two basic paths called "passive diffusion" and "active transport", to cross the blood-brain barrier. 受動拡散によって血液脳関門を横断するための化合物を設計することは、能動輸送によって横断するための化合物を設計することよりも幾分容易である。 Designing a compound for cross the blood-brain barrier by passive diffusion is somewhat easier than designing a compound for traversing by active transport. 化合物が血液脳関門を横断する能力を評価するための評価法が、Boerら、DRUG TRANSPORT ACROSS THE BLOOD-BRAIN BARRIE Compound evaluation method for evaluating the ability to cross the blood-brain barrier, Boer et al., DRUG TRANSPORT ACROSS THE BLOOD-BRAIN BARRIE
R (Harwood Academic Publishers)に開示される。 Disclosed in R (Harwood Academic Publishers). 【0024】 受動拡散によって血液脳関門を横断する化合物を作り出すために、ガイドラインが存在する。 [0024] In order to produce a compound to cross the blood-brain barrier by passive diffusion, guidelines exist. 典型的には、受動拡散によって血液脳関門を横断する化合物は、 Typically, the compound across the blood-brain barrier by passive diffusion,
約1〜約4のlog Pを有するべきである。 It should have from about 1 to about 4 log P. この概念に関連して、log D In connection with this concept, log D
があり、これは、その化合物の電荷を考慮に入れた。 There are, which, taking into account the charge of the compound. 典型的には、極性及び荷電化合物は、受動拡散によって血液脳関門を横断することについて、あまり容易ではない。 Typically, polar and charged compounds, about to cross the blood-brain barrier by passive diffusion, not very easy. 従って、約 −2より大きいlog Dが好ましい。 Thus, about -2 greater log D is preferred. logP及びlo logP and lo
g Dの概念は、Waterbeemed、STRUCTURAL-PROPERTY CORRELATIONS IN DRUG RE The concept of g D is, Waterbeemed, STRUCTURAL-PROPERTY CORRELATIONS IN DRUG RE
SERCH(Academic Press)において議論される。 It is discussed in SERCH (Academic Press). 【0025】 さらに受動拡散を容易にするために、化合物は好ましくは、約700以下、好ましくは約500以下の分子量を有する。 [0025] In order to further facilitate the passive diffusion, the compound is preferably about 700 or less, preferably has a molecular weight of about 500 or less. 従って、受動拡散によって血液脳関門を横断するための化合物は、それが医療上有効な量で血液脳関門を横断可能である大きさのために、「充分な中性又は非極性」であるべきである。 Thus, compounds for cross the blood-brain barrier by passive diffusion, it because the size can be cross the blood brain barrier in medically effective amount of, it should be "sufficient neutral or non-polar" it is. 【0026】 いっそう大きく、及び/又はいっそう高い電荷を有し、かつ極性な化合物も、 The even greater, and / or have a higher charge, and also polar compounds,
本発明の範囲内にある。 It is within the scope of the present invention. 典型的には、これらの化合物は、受動拡散によって血液脳関門を横断しないが、しかしむしろ、能動輸送によってこの関門を横断する。 Typically, these compounds, although not cross the blood-brain barrier by passive diffusion, but rather traverse the barrier by active transport.
能動輸送により横断するであろう化合物を開発するためのガイドラインがある。 There are guidelines for developing would traverse by active transport compound.
加えて、投与の方式、デリバリーの媒体(delivery vehicle)、及びその他の配合上の配慮は、本発明による化合物が血液脳関門を横断する手助けになりうる。 In addition, the mode of administration, delivery of the media (delivery vehicle), and the considerations on other compounding can be a help the compounds according to the invention to cross the blood brain barrier. 例えば、米国特許第5,874,449号を参照されたい。 For example, see U.S. Pat. No. 5,874,449. 【0027】 血液脳関門を横断することにおける化合物の有効性とは別に、別の重要な考慮が、阻害剤としての、この化合物の能力である。 [0027] Apart from the effectiveness of the compounds in crossing the blood-brain barrier, another important consideration, as inhibitors, it is the ability of this compound. 例えば、強力な阻害剤は、血液脳関門を横断することには、より少ない効率しか有することができないが、しかしそれにもかからわず、それらの高い効能により、有効でありうる。 For example, potent inhibitors to cross the blood brain barrier, but can only have fewer efficiency, but Notwithstanding that, by their high potency, can be effective. 逆に、より少ない効能の阻害剤は、有益な効果を有するために、血液脳関門を横断することにおいて、より大きな効率を必要とするだろう。 Conversely, fewer inhibitors of efficacy, in order to have a beneficial effect, in that cross the blood-brain barrier, will require greater efficiency. 従って、CNS疾患を治療するための医療上有効な量は、この阻害剤の効能、並びに、血液脳関門を横断するその効率又は血液脳関門を迂回するために使用された投与の経路及び方法に依存する。 Therefore, medically effective amount for treating a CNS disease, potency of the inhibitor, as well as the route and method of administration that is used to circumvent the efficiency or blood-brain barrier to cross the blood brain barrier Dependent. 【0028】 効能に関しては、DPP IV阻害剤は好ましくは、約1μM未満、さらに好ましくは100nM未満のIC 50値(DPP IVの50%が阻害される、阻害濃度を表す)を有する。 [0028] For efficacy, DPP IV inhibitor is preferably less than about 1 [mu] M, more preferably an IC 50 value of less than 100 nM (50% of DPP IV is inhibited, indicating the inhibitory concentration). もちろん、DPP IV阻害剤は、血液脳関門を横断することにおいてのそれらの効率が、病気、傷害、又はその他の異常な状態を治療するために充分である限り、より大きなIC 50値を有することができる。 Of course, DPP IV inhibitors, their efficiency in that it cross the blood brain barrier, illness, injury, or as long as it is sufficient to treat other abnormal conditions, have a greater an IC 50 value can. 【0029】 本発明によるDPP IV阻害剤は、可逆的阻害剤(reversible inhibitor)であることが好ましい。 [0029] The present invention according to DPP IV inhibitor is preferably a reversible inhibitor (reversible inhibitor). すなわち、DPP IV阻害剤は、DPP IV酵素を変性し又は不活性化するであろう方法で、阻害剤と永久に結合することになることなく、阻害剤と相互作用できるべきである。 That, DPP IV inhibitors, in a way that would denature or inactivate the DPP IV enzyme, inhibitor and without being able to bind permanently should interact with the inhibitor. 可逆性の必要は、DPP IVが、 The need for reversible, DPP IV is,
正常な生理的機能を有する、天然に産生する酵素であるという事実に基づく。 With normal physiological function, based on the fact that an enzyme that naturally produces. 非可逆的阻害剤は、有効にこの酵素の機能を除去することが可能であり、さらにそのため、正常な生理的過程の中断をもたらす。 Irreversible inhibitor, it is possible to effectively remove the function of the enzyme, further therefore, result in a disruption of normal physiological processes. 本発明は、特定の文脈、例えば、 The present invention, particular context, for example,
虚血の事態の治療において、制限された期間の時間の間、例えば、虚血の領域中の再灌流の間及びその後において、DPP IVの阻害を利用する。 In the treatment of situations of ischemia, during the time the limited time period, e.g., during and subsequent reperfusion in the region of ischemia, using inhibition of DPP IV. 可逆的阻害剤は、阻害されたDPP IV分子が、ひとたび阻害の必要が去れば、正常な機能を回復することを可能にするであろう。 Reversible inhibitors, inhibited DPP IV molecule, if once the need of inhibition Saleh, would make it possible to restore normal function. 【0030】 投与の経路及び配合物 CNSを治療するため、本発明による化合物は、多くの全身及びCNSを標的にした経路によって、投与されることができる。 [0030] for treating path and formulations CNS administration, the compounds according to the invention, by a route and a number of systemic and CNS targets, can be administered. 例えば、動脈内、静脈内、室内 For example, intraarterial, intravenous, room
(intraventricular)、腔内(intracavitary)、及び頭蓋内投与経路が、使用されうる。 (Intraventricular), intracavity (intracavitary), and intracranial administration route, may be used. 代表的な注射の形式は、ボーラス(bolus)、定期的な注射、及び/又は連続する注入の方法によることができる。 Typical injectable form a bolus (bolus), may be by periodic injections, and / or injection method for continuously. 【0031】 状況に応じて、以下の経路が、本発明による化合物のために使用することができ、それは、非経口、経口、鼻腔、吸入スプレー、ほお、局所、経皮、直腸、膣、埋め込まれた容器(implanted reservoir)経由、又は当業者に利用可能なその他の経路を含む。 [0031] Depending on the circumstances, the following route can be used for the compounds according to the invention, it is parenteral, oral, nasal, inhalation spray, buccal, topical, transdermal, rectal, vaginal, embedded through the container (an implanted reservoir) that, or other routes available to those skilled in the art. ここで使用される非経口という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、腹膜内、包膜内(intrathecal)、脳室内(intraventricular)、胸骨内(int The term parenteral as used herein includes subcutaneous, intravenous, intramuscular, intraperitoneal, intrathecal (intrathecal), intracerebroventricular (intraventricular), intrasternal (int
rasternal)、頭蓋内(intracranial)、骨内(intraosseous)の注射又は注入技術を含む。 rasternal), including intracranial injection or infusion techniques (intracranial), the bone (intraosseous). 【0032】 中枢神経系疾患のために治療に役立つものとして、最も有効になるためには、 [0032] as being useful in the treatment for central nervous system disorders, in order to become the most effective,
本発明による化合物は、末梢に投与された時に、好ましくは、血液脳関門を通り抜ける。 The compounds according to the invention, when administered peripherally, preferably, through the blood-brain barrier. 血液脳関門を充分通り抜けることができない化合物は、脳室内経路によって、有効に投与されることができる。 Compounds which can not pass through sufficiently the blood-brain barrier may be by an intraventricular route is effectively administered. ある種のCNS疾患の活性段階の間、血液脳血統(blood-brain lineage)が生成することが知られ、さらに中枢神経系への本発明の化合物の侵入を許可するであろうということを記しておくこともまた、重要である。 Noted between the active phase of certain CNS disorders is known that blood-brain lineage (blood-brain lineage) is generated, that will further allow the penetration of the compounds of the present invention to the central nervous system it is also an important advance. そのうえ、治療に役立つ薬剤を届けるために、血液脳関門を物理的に突破し、又はそれを迂回する、いくつかのその他の技術がある。 Moreover, in order to deliver the drug useful for the treatment, the blood-brain barrier physically break through, or bypassing it, there are several other techniques. そのような技術の例は、包膜内注射、外科による埋め込み、及び浸透技術(osmotic tech Examples of such techniques, intrathecal injection, embedded by surgery, and osmotic techniques (osmotic tech
niques)を含む。 Including niques). 【0033】 侵襲性(invasive)の技術がしばしば使用されるが、特に傷害をうけた神経組織への直接投与である。 [0033] While techniques invasive (invasive) is often used, in particular direct administration to injury received nervous tissue. 上記の1以上が、本発明に従って使用されうる。 One or more of the above may be used in accord with the present invention. 【0034】 本発明の化合物の投与のための1つの実施態様は、包膜内注射によるものであり、すなわち、中枢神経系を取り巻く膜に穴をあけることにより、脳脊髄液中に直接、であり、これは通常、腰椎穿刺による。 [0034] One embodiment for the administration of the compounds of the present invention is by the envelope injection, i.e., by puncturing the membranes surrounding the central nervous system, directly into the cerebrospinal fluid, in Yes, this is usually, by lumbar puncture. 脳脊髄液中への直接の持続投与は、外科的に埋め込まれた注入ポンプの使用により、達成されうる。 Direct sustained administration into cerebrospinal fluid, through the use of surgically implanted infusion pump can be achieved. 【0035】 本発明の化合物の投与のための別の実施態様は、腰椎脳神経液中(包膜内)に直接注射することによるか、又は静脈内注射による。 [0035] Another embodiment for the administration of the compounds of the present invention, either by direct injection into the lumbar cranial fluid (intrathecal) or by intravenous injection. 【0036】 本発明による化合物は、医薬として許容可能な担体及び希釈剤と配合されることができ、さらに本発明に従った方法及び用途(uses)で、使用されることができる。 The compounds according to the invention can be formulated with pharmaceutically acceptable carriers and diluents, further followed the methods and applications of the present invention (the uses), can be used. 配合物は、治療される病気の状態及び投与経路に依存するであろう。 Formulation will depend on the condition and the route of administration of the disease being treated. 例えば、援用する米国特許第5,874,449号を参照されたい。 For example, see U.S. Pat. No. 5,874,449, which is incorporated. 医薬として許容可能な担体は、水溶液、非毒性の希釈剤を含み、塩、保存料、緩衝剤、例えば燐酸塩緩衝剤、及びその他同様のものを含み、それらは、合衆国薬局方及び連邦処方集(UNITED STATES PHARMACPEIA AND NATIONAL FORMULARY)(USP 24-NF 19); Acceptable carrier Pharmaceutical comprises an aqueous solution, the diluent of a non-toxic, salts, include preservatives, buffering agents, for example, phosphate buffer, and others similar, which is the United States Pharmacopeia and federal Formulary (UNITED STATES PHARMACPEIA AND NATIONAL FORMULARY) (USP 24-NF 19);
REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES; HANDBOOK ON PHARMACEUTICAL EXCIPIEN REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES; HANDBOOK ON PHARMACEUTICAL EXCIPIEN
TS(第2版、Wada及びWeller編、1994)に記載され、その各々はここに援用される。 TS (second edition, Wada and Weller eds., 1994) are described, each of which is incorporated herein. 非水性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、及び注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルである。 Examples of non-aqueous solvents are propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils, and injectable organic esters such as ethyl oleate. 水性担体は、水、アルコール性/水溶液、食塩水溶液、非経口媒体、例えば、塩化ナトリウム及びリンゲルのデキストロース(Ringer's dextrose)を含む。 Aqueous carriers include water, alcoholic / aqueous solutions, saline solutions, parenteral vehicles, for example, sodium chloride and Ringer's dextrose (Ringer's dextrose). 静脈内担体は、液体及び栄養補給剤(nutrient replenishers)を含む。 Intravenous carriers include fluid and nutrient replenishers and (nutrient replenishers). 保存料は、抗バクテリア、抗酸化剤、キレート剤、及び不活性ガスを含む。 Preservatives include antibacterial, anti-oxidants, chelating agents, and inert gases. pH、及び固められた(bin pH, and was solidified (bin
ding)組成物の多くの成分の正確な濃度は、当業界の通常の技術に従って調整される。 The exact concentration of many components of the ding) composition are adjusted according to the usual techniques of the art. GOODMAN及びGILMANの、THE PHARMACOLOGICAL BASIS FOR THERAPEUTICS(第9版)参照されたい、この内容は、ここに援用する。 Of GOODMAN and GILMAN, THE PHARMACOLOGICAL BASIS FOR THERAPEUTICS (9th ed.) See, the contents of which are incorporated herein. 【0037】 代表的なアプローチは、滅菌した注射可能な製剤の形態で、例えば、滅菌した注射可能な水溶液又は油性の懸濁液として、化合物が投与されるであろうことを含む。 [0037] Exemplary approaches include in the form of a sterile injectable preparation, for example, as a suspension in sterile injectable aqueous or oily compounds that will be administered. この滅菌した注射可能な製剤はまた、非毒性の非経口で許容可能な希釈剤又は溶媒中の、注射可能な溶液又は懸濁液、例えば、1,3−ブタンジオール中の溶液であることもできる。 The sterile injectable preparation was also parenterally acceptable diluent or solvent in a non-toxic, injectable solutions or suspensions, for example, also be a solution in 1,3-butanediol it can. 使用することができる許容可能な媒体及び溶液のなかに、水、リンゲル氏液、及び等張の塩化ナトリウム溶液がある。 Some acceptable vehicles and solutions that may be employed are water, Ringer's solution, and sodium chloride solution isotonic. 加えて、滅菌した不揮発性油は、一般に、溶媒又は懸濁媒体として用いられる。 In addition, sterile, fixed oils are generally used as a solvent or suspending medium. この目的のためには、いかなる未使用の不揮発性油、例えば合成モノ又はジグリセリドを用いることができる。 For this purpose, it is possible to use any unused fixed oils, including synthetic mono- or diglycerides. 脂肪酸、例えば、オレイン酸及びそのグリセリド誘導体、オリーブオイル及びひまし油を含み、特にそれらのポリオキシエチル化された形態のものが、注入可能医薬品の製造において、有用である。 Fatty acids, for example, include oleic acid and its glyceride derivatives, olive oil and castor oil, especially in their polyoxyethylated forms, in the preparation of injectable pharmaceuticals, useful. これらの油溶液又は懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤又は分散剤を含むことができる。 These oil solutions or suspensions may also contain a long-chain alcohol diluent or dispersant. 【0038】 加えて、この化合物は、カプセル、錠剤、水性懸濁液又は溶液の形態で、経口で投与することもできる;錠剤は、担体、例えばラクトース及びコーンスターチ、及び/又は滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムを含むことができる。 [0038] In addition, the compounds include capsules, tablets, in the form of an aqueous suspension or solution, can also be administered orally; tablets, carriers such as lactose and corn starch, and / or lubricants, such as stearic acid it can contain magnesium. カプセルは、ラクトース及び乾燥したコーンスターチを含む希釈剤を含むことができる。 Capsules may contain diluents including lactose and dried corn starch. 水性懸濁液は、乳化剤及び懸濁剤を活性成分と一緒に含むことができる。 Aqueous suspensions may contain emulsifying agents and suspending agents, together with the active ingredient. 経口投与形態は、甘味料及び/又は香味料及び/又は着色剤をさらに含むことができる。 Oral dosage forms may further contain sweetening and / or flavoring and / or coloring agents. 【0039】 上記化合物は、さらに、座薬の形態で直腸に投与されることもできる。 [0039] The compounds may further be administered rectally in the form of suppositories. これらの配合物は、薬物を適当な非刺激の賦形剤と混合することによって製造されうるが、この賦形剤は、室温で個体であるが、直腸の温度で液体であり、したがってそれは直腸中で融けて、薬物を放出するだろう。 These formulations, but can be prepared by mixing the drug with a suitable non-irritation excipient, this excipient is a solid at room temperature, but liquid at the rectal temperature and therefore it rectum melts in the middle, it will release the drug. そのような賦形剤は、カカオバター、蜜蝋、及びポリエチレングリコールを含む。 Such excipients include cocoa butter, beeswax and polyethylene glycols. 【0040】 さらに、上記化合物は、局所的に投与することもできるが、特に、治療に向けた状態が、局所の適用によって容易に到達することができる領域又は器官を含むときであり、それは目、皮膚、又は下部腸管の神経性疾患を含んでいる。 [0040] Furthermore, the compounds may be administered topically, especially, being directed to the treatment, it is when the includes areas or organs can be easily reached by topical application, it eyes includes skin, or a neurological disorder of the lower intestinal tract. 【0041】 目への局所的な適用、又は眼科での使用のため、上記化合物は、等張性で、p The topical application to the eye, or for use in ophthalmology, the compounds in isotonic, p
H調節された滅菌した食塩水中に、微粉状にされた懸濁物として、また、好ましくは等張性で、pH調節された滅菌した食塩水の溶液として配合されることができ、保存料、例えば塩化ベンザルコニウムを含むか、含まないかいずれかである。 In sterile saline is H regulated, as a suspension which is pulverized, also preferably isotonic, can be formulated as solutions in sterile saline pH adjusted, preservatives, for example it contains benzalkonium chloride, it is either not included. それに代わり、上記化合物は、軟膏、例えばワセリン中に配合することもできる。 Instead, the compound can also be formulated ointment such as petrolatum. 【0042】 皮膚への局所適用のためには、上記化合物は、適当な軟膏中に配合されることができ、軟膏は、例えば、以下:鉱油(mineral oil)、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化した蜜蝋、及び水のうちの1以上ものとの混合物中に懸濁され、又は溶解された化合物を含む。 [0042] For topical application to the skin, the compounds can be formulated in a suitable ointment, ointment, for example, the following: mineral oil (mineral oil), liquid petrolatum, white petrolatum, propylene glycol , including polyoxyethylene polyoxypropylene compound, emulsifying the beeswax, and is suspended in a mixture of those one or more of water, or dissolved compounds. それに代わり、上記化合物は、適当なローション剤又はクリーム中に配合することができ、これらは、例えば、以下の:鉱油(mineral Instead, the compound can be formulated in a suitable lotion or cream, these are, for example, the following: mineral oil (mineral
oil)、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール(cetearyl alcohol)、2−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、及び水の1つ以上の混合物中に懸濁され、又は溶解された活性化合物を含む。 oil), sorbitan monostearate, polysorbate 60, cetyl esters wax, cetearyl alcohol (cetearyl alcohol), 2- octyldodecanol, suspended in benzyl alcohol, and one or more in a mixture of water, or dissolved containing the active compound. 【0043】 投与(dosing)本発明の化合物は、一回の服用、多数に分離した服用又は連続した注入によって投与することができる。 [0043] Administration (dosing) compounds of the present invention can be administered once a dose, the dose or continuous infusion and separated into a number. 上記化合物は、好ましくは、小さく、容易に拡散でき、さらにかなり安定であるため、それらは、連続した注入に、うまく適していることができる。 The above compounds are preferably small, easy to spread, because more is quite stable, they can be a continuous infusion, it is well suited. 【0044】 約0.1mg〜約10,000mgの活性成分程度の投与量のレベルが、上記の状態の治療において有用であり、好ましいレベルは、約0.1mg〜約1,0 [0044] about 0.1mg~ about 10,000mg dosage levels of about active ingredients are useful in the treatment of the above conditions, the preferred level is from about 0.1mg~ about 1,0
00mgである。 It is 00mg. 特定の投与量レベル、さらにそれゆえ、いずれかの特定の患者に対する、医療上有効な量は、多くの因子に依存して変化するであろうし、その因子は、使用された特定の化合物の活性、及び薬物が作用する場所でのその生物学的利用能;年齢、体重、全身の健康状態、性別、及び患者の食事;投与の時間;排泄の速度;薬物の組合せ;治療をうける特定の病気の重篤さ;及び投与の形態を含む。 The specific dose level, further therefore, for any particular patient, medically effective amount, to will vary depending on many factors, the factors of the particular compound employed activity , and its bioavailability in places where the drug acts; particular disease undergoing therapy; drug combinations; excretion rate; time of administration; the age, body weight, general health, sex, and diet of the patient severity of; and the form of administration. 典型的には、インビトロの服用効果の結果が、患者への投与のための適当な投与量のための有用な手引きを提供する。 Typically, in vitro dose effect results provide useful guidance for appropriate dosage for administration to the patient. 動物モデルにおける研究もまた、助けになる。 Studies in animal models also will help. 適当な投与量のレベルを決定するための考察は、当業者に入手可能である。 Consideration for determining the level of appropriate dosage are available to those skilled in the art. 以下の実施例5を参照されたい。 See Example 5 below. 【0045】 ある種の化合物は、減圧乾燥した形態で投与することができる。 [0045] Certain compounds may be administered in a vacuum dry form. この場合には、1〜100mgの本発明の化合物が、個別のバイアル中で、担体又は緩衝剤、 In this case, the compound of the present invention 1~100mg are in separate vials, carriers or buffers,
例えばマンニトール及びリン酸ナトリウムとともに、凍結乾燥されることができる。 For example, with mannitol and sodium phosphate, it may be lyophilized. 上記化合物は、投与前に、そのバイアル中で、静菌性の水で再構築されることができる。 The compounds prior to administration, in the vial can be reconstituted with bacteriostatic water. 【0046】 全身的な虚血から起こるCNS疾患の治療において、例えば、本発明の化合物は、好ましくは、経口で、直腸で、非経口で、又は局所的に、毎日少なくとも1 [0046] In the treatment of CNS disorders arising from systemic ischemia, for example, the compounds of the present invention, preferably, orally, rectally, parenterally, or topically, daily at least 1
〜6回投与され、さらに、より高い濃度の初回ボーラス投与に続くことができる。 Administered 6 times, further, it may be followed by initial bolus dose of higher concentration. 【0047】 投与の処方計画及び時期本発明の化合物、方法、及び使用のために、時期及び薬物デリバリーの順序を調節する全ての処方計画が、治療を達成するために必要なだけ、使用され及び繰り返されることができる。 The compounds of the regimens and timing invention of administration, methods, and for use, all regimens to modulate the sequence of time and drug delivery is only required to achieve a therapeutic, used and it can be repeated. そのような処方計画は、前処置及び/又は追加の治療に役立つ薬を一緒に投与することを含むことができる。 Such regimen may include the administration of pre-treatment and / or additional help treat drug together. 【0048】 神経傷害からの神経組織の保護を最大にするために、上記化合物は、できるかぎり早く、冒された細胞に投与されるべきである。 [0048] The protection of nervous tissue from nervous insult in order to maximize the compound as early as possible, should be administered to the affected cells. 神経傷害が予想される状況では、上記化合物は、予想された神経傷害の前に、投与されるべきである。 In situations where nervous insult is anticipated, the compounds before the expected nervous insult, it should be administered. 神経傷害の可能性が増大したそのような状況は、手術(例えば、頸動脈内膜切除術、心臓の、血管の、大動脈の、整形外科の手術);血管内手法(endovascular proced Such a situation the possibility of nerve injury is increased, surgery (e.g., carotid endarterectomy, cardiac, vascular, aortic, surgery orthopedic); endovascular techniques (endovascular Proced
ure)、例えば動脈へのカテーテル挿入(例えば、頸動脈の、脊椎の、大動脈の、 ure), for example, a catheter insertion into an artery (e.g., carotid artery, the spine, aorta,
心臓の、腎臓の、脊髄の、アダムキエビッツの(Adamkiewicz)カテーテル挿入);塞栓剤(embolic agents)の注入;止血のためのコイル又はバルーン;脳傷害の治療のための血管の遮断;及び医療状態の素因を作ること、例えば次第に強くなる一時的な虚血の発作(crescendo transient ischemic attacks)、塞栓の及び連続しておこる発作(strokes)を含む。 Heart, kidney, spinal cord, Adam Kie Bits of (Adamkiewicz) catheterization); injection of embolic agents (embolic agents); blockage of blood vessels for the treatment of brain injury; coils or balloons for hemostasis and medical making predisposition states, including for example, gradually become stronger temporary ischemic attacks (crescendo transient ischemic attacks), seizures (strokes) caused embolization and continuously. 発作又は虚血のための前処置が不可能、又は実際的でないところでは、その事態の間又はその後できるだけ早く、冒された細胞に上記化合物を持ってくることが重要である。 Seizures or impossible pretreatment for ischemia, or non Where practical, during or after ASAP of the situation, that bring the compound into affected cells is important. 発作の間の期間の時間中に、さらなる傷害又は死から細胞を救うため、診断及び治療手段は最小化されるべきである。 During the time period between the attack, to save the cells from further injury or death, diagnostic and therapeutic means it should be minimized. 【0049】 発作の動物モデルにおいて、及びヒトにおいての両方で、脳の虚血の効果は、 [0049] In animal models of stroke and in both in humans, the effect of ischemia of the brain,
分又は時間で測定された時間単位で、脳の代謝の上にすぐに明らかになる。 Minute or by the hour, which is measured at the time, immediately apparent on the metabolism of the brain. いかなる形態の可能な神経保護の治療も、それゆえ、最もすばやい有効な経路によって与えられるべきであり、それは、実際は、通常、静脈内経路を意味する。 Also the treatment of possible neuroprotective any form, therefore, should be given by the most rapid effective route, it is in fact usually means intravenous route. 最適な、継続時間及び治療のための投与の経路は、神経保護化合物の個別の薬物動態学的性質、その薬物の逆効果の側面、及び発作を生じさせた外傷の特質に依存するだろう。 Optimum route of administration for the duration and treatment, individual pharmacokinetic properties of the neuroprotective compound will depend side opposite effect of the drug, and seizures trauma qualities that caused the. 発作に続く、刺激的毒物の傷害は、齧歯類動物において少なくとも4 Followed seizure, injury exciting poison is at least 4 in rodents
時間、ヒトにおいてはおそらく48時間にわたって現れる。 Time, perhaps appearing for 48 hours in humans. Dykerら、Stroke2 Dyker et al., Stroke2
9:535〜42頁(1998)。 9: 535-42, pp. (1998). 従って、この危険な時間の期間を通じて、神経保護を提供することが、好ましいであろう。 Thus, throughout the duration of this dangerous time, to provide neuroprotection, it would be preferred. 理想的には、発作の治療のためのいずれの化合物も、充分に血液脳関門を横断すべきであり、さらに脳及び脳の脊髄液の中で、充分な治療に役立つ水準を獲得するべきである。 Ideally, any compound for the treatment of seizures is also sufficiently should be cross the blood brain barrier, further in spinal fluid of the brain and brain, should acquire levels help sufficient treatment is there. 進行しておらず、 Not in progress,
また転移もしていない前立腺ガンの患者のために、本発明の化合物が投与されることができるが、それは(i)手術又は転移の危険を減少するための放射線治療の前;(ii)手術中又は放射線治療と結びつけて;及び/又は(iii)手術又は再発の危険を減少させるため、及びすべての残りの腫瘍細胞の成長を抑制するための放射線治療の後である。 For patients with prostate cancer that does not also metastasis Although the compounds of the present invention can be administered, it is (i) prior to radiation therapy to reduce the risk of surgery or metastasis; (ii) during surgery or radiotherapy and tied with; and / or (iii) to reduce the risk of surgery or recurrence, and after radiation therapy for inhibiting the growth of all of the remaining tumor cells. 【0050】 進行した、又は転移性の前立腺ガンの患者のため、本発明の化合物が投与されうるが、それは、治療していない原発性腫瘍及び存在する転移病巣の両者において、腫瘍細胞の成長を遅くするためのホモナル(homonal)切除への継続的な補充又は切除に代わるものとしてである。 [0050] proceeded, or for patients with metastatic prostate cancer, the compounds of this invention may be administered, which in both metastatic foci primary tumors and there has not been treated, tumor cell growth Homonaru for slowing (homonal) is as an alternative to continuous replenishment or removal of the excision. 【0051】 本発明の化合物、方法、及び使用は、こぼれ落ちる細胞(shed cells)が外科的な介入によっても除去されることができないところで、特に有用である。 The compounds of the present invention, methods and uses, where spill cells (shed cells) can not be removed by surgical intervention, is particularly useful. 手術後の回復の後、本発明の化合物、方法、及び使用は、そのようなこぼれ落ちる細胞によって生み出される腫瘍の再発の機会を減少することにおいて、有効であるだろう。 After a recovery after surgery, the compounds of the present invention, methods and uses, in reducing the chances of recurrence of the tumor produced by such spill cells, would be effective. 【0052】 その他の治療との組合せ本発明の化合物、方法、及び使用はまた、同時の、分離しての、又は順次の使用のための、組み合わされた製剤を提供するためのものでもあり、それはその他の生物学的に活性な薬物を含む。 The compounds of the combination present invention with other treatment, methods, and use may also be presented simultaneously, the separated or sequentially for use, is also intended to provide a combined preparation, it includes other biologically active drug. 【0053】 そのような生物学的に活性な薬物は、本発明の別な化合物;ステロイド、例えば、ハイドロコルチゾマー(hydrocortisomers)例えばメチルプレドニソロン(me [0053] Such biologically active drug, different compounds of the present invention; steroids, for example, hydro Corti Sommer (hydrocortisomers) e.g. methylprednisolone (me
thylprednisolone);抗炎症又は抗免疫薬、例えばメトトレキセート(methotre thylprednisolone); anti-inflammatory or anti-immune drugs, such as methotrexate (Methotre
xate)、アザチオプリン(azathioprine)、シクロホスファミド(cyclophospha xate), azathioprine (azathioprine), cyclophosphamide (cyclophospha
mide)又はシクロスポリンA(cyclosporinA);インターフェロン−β;抗体、例えば抗CD−4抗体;第2の虚血の事態の危険を減少することができる薬、 mide) or cyclosporin A (cyclosporinA); interferon-beta; antibodies, such as anti-CD-4 antibody; drug capable of reducing the risk of a situation of the second ischemia,
例えば、チクロピジン(ticlopidine);化学療法組成物(chemotherapeutic co For example, ticlopidine (Ticlopidine); chemotherapeutic composition (chemotherapeutic co
mpositions);免疫療法組成物(immunotherapeutic compositions);疼痛の治療のためのモルヒネ(morphine);又はそれらの混合物のいずれかであることができる。 Mpositions); immunotherapeutic composition (immunotherapeutic compositions); morphine (morphine for the treatment of pain); or may be any of the mixtures thereof. 【0054】 本発明による化合物は、当業者に利用可能な多くの置換基を含み、本明細書中に含まれる教示に従って使用されるであろう。 The compounds according to the invention comprises a number of substituents available to those skilled in the art, it will be used in accordance with the teachings contained herein. 例えば、プロリンの擬態を構築するか又は含む中心部構造は、本明細書中で教示されたような多くの官能基を含むことができる。 For example, central structure containing or building a mimicry proline may include a number of functional groups as taught herein. 加えて、本発明は、その化合物のアイソスター(isosteres)又は本明細書中に含めた官能基を含む。 In addition, the present invention includes an isostere (isosteres) or functional group, including herein of the compound. 官能基及びアイソスターの指針の原則(Guid Guidelines of the functional groups and isostere principle (Guid
ing principle)及び実例は、Smithら、INTRODUCTION TO THE PRINCIPLES OF DR ing principle) and illustrative, Smith et al., INTRODUCTION TO THE PRINCIPLES OF DR
UG DESIGN(John Wright & Sons,Ltd.)に示されており、ここに援用する。 UG DESIGN (John Wright & Sons, Ltd.) Are shown in, incorporated herein. 【0055】 本発明に従って使用される化合物は、好ましくは、それらの中心部構造中に、 The compounds used according to the invention, preferably, in their central structure,
プロリンに類似するか又はプロリンに類似する残基を含む。 Including similar residue in similar or proline proline. すなわち、これらの化合物は、プロリン擬態(proline mimetics)であるか、プロリン擬態を含む。 Thus, these compounds are either proline mimetic (proline mimetics), including proline mimetic. 本発明に従って使用されることができる、そのような化合物の1つは、プロリン擬態を含み、以下の構造: 【0056】 【化11】 Can be used in accordance with the present invention, one of such compounds, include proline mimetic, the structure: [0056] [Formula 11] 【0057】 を有する。 Having a [0057]. 【0058】 この化合物は、「c−KPG」といわれるが、器官タイプの(organotypic) [0058] This compound is referred to as the "c-KPG", the organ type (organotypic)
脊髄運動ニューロン及びトレオヒドロキシアスパラギン酸塩(threohydorxyaspa Spinal motor neurons and threo-hydroxy aspartate (Threohydorxyaspa
rtate)(「THA」)を使用した評価で試験されたが、これは、グルタミン酸再摂取レセプター(glutamate reuptake receptor)の阻害剤である。 rtate) (it has been tested in the evaluation using the "THA"), which is an inhibitor of glutamate reuptake receptors (glutamate reuptake receptor). c−KP c-KP
Gのための合成計画は、Nguyenら、J.Med.Chem.41:2100〜10頁(1998)に開示される。 Synthesis scheme for G is, Nguyen et al, J.Med.Chem.41: are disclosed in 2100-10, pp (1998). 【0059】 図1に示したように、THA単独をニューロンに晒すことは、そのニューロンの55〜60%の死をもたらす。 [0059] As shown in FIG. 1, exposing the THA alone neurons, resulting in 55 to 60% of the death of that neuron. 10μMのc−KPG(DPP IVの阻害剤)との組合せ物においてTHAにニューロンを晒すと、c−KPGが、THA単独に晒されていたならば殺されていたであろうニューロンの50%より多くを救った。 When exposing the neurons to THA in combination with 10μM of c-KPG (inhibitor of DPP IV), c-KPG is than 50% of neurons that would have been killed if had been exposed to THA alone It saved a lot. この結果は、非常に有意である(p=0.004)。 This result is highly significant (p = 0.004). 【0060】 本発明は、その他の中心部構造も、同様に含む。 [0060] The present invention, other central structure likewise comprises. 中心部構造は、DPP IV Central structure, DPP IV
阻害剤であって、さらにプロリンの擬態を構成するか又は含み、以下に説明する。 An inhibitor further comprises or constitutes a mimicry proline, described below. 代表的な中心部構造は、図で描かれ、さらに官能/置換基は、文章中で説明される。 Typical center structure is depicted in FIG, further functionalized / substituents are described in the text. ここで予期された全ての置換基は、多くの条件、それが単一又はいかなる組合せのいずれかの条件の下で自由であり、もし1つの基が1つの定められた位置に含まれるならば、同じか又は異なる位置の別の基が、排除されうる。 All substituents expected here, many conditions, if it is free under any condition of a single or any combination, if one group is included in one defined position another group of the same or different positions may be eliminated. 例えば、中心部構造(I)は: 【0061】 【化12】 For example, center structure (I): [0061] [Formula 12] 【0062】 であり、これは以下で説明するように修飾されることができるが、以下の、数で特定された自由に選択できる条件に従い、それは単独又はいかなる組合せにおいても、採用されることができる: Xは、CR2R3、O、S、又はNR4であり;任意の条件1は、XがSである場合、AはCNであることはできず;任意の条件2は、XがCH 2であり、かつRがHである場合、AはCであることはできず;任意の条件3は、XがSである場合、R1はアミノ置換アルキルであることはできず;任意の条件4は、XがCH 2である場合、AはCOOHであることはできず;任意の条件5は、XがS [0062], which provides an may be modified as described below, according to the following freely selectable conditions specified by the number, it is also alone or in any combination, may be employed it: X is, CR2R3, O, S, or be NR4; any condition 1, when X is S, a can not be an CN; any condition 2, X is with CH 2 There, and when R is H, a can not be an C; any condition 3, when X is S, R1 can not be an amino-substituted alkyl; any condition 4 , when X is CH 2, a can not be an COOH; any condition 5, X is S
である場合、又はX及びX1が両者ともCH 2であり、かつZがOであり、かつAがCNであり、かつR1がHである場合、RはC1〜C9直鎖又は分枝鎖アルキルで置換されたNH、又はC3〜C7シクロアルキルで置換されたNHではなく; X 1は、CR2CR3、O、S、又はNR4であり、但し、以下の条件を伴い、すなわち任意の条件6は、X及びX1が両者ともヘテロ原子であることはできず;任意の条件7は、X及びX1が両者ともCH 2であり、かつZがOであり、 If it is, or X and X1 are both CH 2, and Z is O, and A is CN, and if R1 is H, R is C1~C9 straight or branched chain alkyl in substituted NH, or C3~C7 instead NH substituted by cycloalkyl; X 1 is, CR2CR3, O, S, or a NR4, provided that, with the following conditions, i.e. any condition 6, X and X1 can not be both a heteroatom; any condition 7 is CH 2 X and X1 are both, and Z is O,
かつR1がNH 2であるとき、AがCOOHである場合、Rは1−メチルプロピルではなく、かつ、AがCNである場合、Rはシクロペンチルではなく; AはH、COOH、又はカルボン酸のアイソスター(isosteres)、例えばCN And when R1 is NH 2, when A is COOH, R is not 1-methyl-propyl, and, when A is CN, R is not a cyclopentyl; A is H, COOH, or carboxylic acid isosteres (isosteres), for example CN
、SO 3 H、CONOH,PO 3 R5R6、SO 2 NHR7、テトラゾール、アミド、エステル、及び酸無水物からなる群から選ばれる1つのものであり、但し以下の任意の条件8を伴い、それは、AがCNであり、かつR1がNH 2であり、 , SO 3 H, CONOH, PO 3 R5R6, SO 2 NHR7, are those tetrazole, amide, ester, and one selected from the group consisting of acid anhydrides, except with any condition 8 below, it is, A There is CN, and R1 is NH 2,
かつZはOであり、かつRは1−メチルプロピルである場合、X及びX1両者がCH 2ではなく、X及びX1はSではなく、XはOではなく、そしてZはO又はSであり; R及びR1は、H、C 1 〜C 9分枝又は直鎖アルキル、C 2 〜C 9分枝又は直鎖アルケニル、C 3 〜C 8シクロアルキル、C 5 〜C 7シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びアミノからなる官能基の群から独立に選ばれ、ここで、いずれの前記官能基も、1以上のC 1 〜C 9直鎖又は分枝鎖アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、ハロゲン、カルボニル、C 1 〜C 9アルコキシ、C 2 〜C 9アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、C 3 〜C 8シクロアルキル、シアノ、アミド、チオール、トリフルオロメチル、又はヒドロキシで置換されること And Z is O, and R 1 when methyl propyl, the X and X1 both CH 2 without, X and X1 are not the S, X rather than O, and Z is O or S ; R and R1, H, C 1 -C 9 branched or straight chain alkyl, C 2 -C 9 branched or straight chain alkenyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 5 -C 7 cycloalkenyl, aryl, independently selected from the group consisting of heteroaryl, and functional groups consisting of amino, wherein any of the functional group, one or more C 1 -C 9 straight or branched chain alkyl, aryl, heteroaryl, amino, halogen, carbonyl, C 1 -C 9 alkoxy, C 2 -C 9 alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy, C 3 -C 8 cycloalkyl, cyano, amido, thiol, be substituted with trifluoromethyl, or hydroxy ができ、ここで、R及びR1のそれぞれが、同一又は異なるものであることができ;そして R2、R3、R4、R5、R6、及びR7は、それが存在する場合、H、C 1 Can be wherein each R and R1 is can be the same or different; when and R2, R3, R4, R5, R6, and R7, in which it resides, H, C 1
〜C 9分枝又は直鎖アルキル、C 2 〜C 9分枝又は直鎖アルケニル、C 3 〜C 8シクロアルキル、C 5 〜C 7シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びアミノからなる官能基の群から独立に選ばれ、ここで、いずれのこれら官能基も、1 -C 9 branched or straight chain alkyl, C 2 -C 9 branched or straight chain alkenyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 5 -C 7 cycloalkenyl, aryl, functional groups consisting of heteroaryl, and amino independently selected from the group, here, any of these functional groups, 1
以上のC 1 〜C 9直鎖又は分枝鎖アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、 More C 1 -C 9 straight or branched chain alkyl, aryl, heteroaryl, amino,
ハロゲン、カルボニル、C 1 〜C 9アルコキシ、C 2 〜C 9アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、C 3 〜C 8シクロアルキル、シアノ、アミド、チオール、トリフルオロメチル、又はヒドロキシで置換されることができ、ここで、R2 Halogen, carbonyl, C 1 -C 9 alkoxy, C 2 -C 9 alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy, C 3 -C 8 cycloalkyl, cyano, amido, thiol, trifluoromethyl, or be substituted by hydroxy can, here, R2
、R3、R4、R5、R6、及びR7のそれぞれは、それが存在する場合、同一又は異なるものであることができる。 , Each of R3, R4, R5, R6, and R7, when present, may be the same or different. 【0063】 その他の中心部構造が本発明に従って提供され、例えば、環の修飾を有するものである(以下の式(II)及び式(III)): 【0064】 【化13】 [0063] provided other central structures in accordance with the present invention, such as those having a modification of the ring (the following formula (II) and formula (III)): [0064] embedded image 【0065】 この(II)は、以下のように修飾されることができる: Xは、CR2R3、O、S、又はNR4であり; AはH、COOH、又はカルボン酸のアイソスター(isosteres)、例えばCN [0065] The (II) can be modified as follows: X is, CR2R3, O, S, or be a NR4; A is H, isostere (isosteres) of COOH, or carboxylic acid, For example, CN
、SO 3 H、CONOH,PO 3 R5R6、SO 2 NHR7、テトラゾール、アミド、エステル、及び酸無水物からなる群から選ばれる1つのものであり; Zは、O又はSであり; R及びR1は、H、C 1 〜C 9分枝又は直鎖アルキル、C 2 〜C 9分枝又は直鎖アルケニル、C 3 〜C 8シクロアルキル、C 5 〜C 7シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びアミノからなる官能基の群から独立に選ばれ、ここで、いずれの前記官能基も、1以上のC 1 〜C 9直鎖又は分枝鎖アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、ハロゲン、カルボニル、C 1 〜C 9アルコキシ、C 2 〜C 9アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、C 3 〜C 8シクロアルキル、シアノ、アミド、チオール、トリフルオロメチル、又はヒドロキシで置換 , SO 3 H, CONOH, PO 3 R5R6, SO 2 NHR7, tetrazole, amide, ester, and it is one of those selected from the group consisting of acid anhydride; Z is is O or S; R and R1 are , H, C 1 -C 9 branched or straight chain alkyl, C 2 -C 9 branched or straight chain alkenyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 5 -C 7 cycloalkenyl, aryl, heteroaryl, and amino independently selected from the group of functional groups consisting of, wherein any of the functional group, one or more C 1 -C 9 straight or branched chain alkyl, aryl, heteroaryl, amino, halogen, carbonyl, C 1 -C 9 alkoxy, C 2 -C 9 alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy, C 3 -C 8 cycloalkyl, cyano, amido, thiol, trifluoromethyl, or substituted with hydroxy れることができ、ここで、R及びR1のそれぞれが、同一又は異なるものであることができ;そして R2、R3、R4、R5、R6、及びR7は、それが存在する場合、H、C 1 Is it possible, where each of R and R1 is can be the same or different; when and R2, R3, R4, R5, R6, and R7, in which it resides, H, C 1
〜C 9分枝又は直鎖アルキル、C 2 〜C 9分枝又は直鎖アルケニル、C 3 〜C 8シクロアルキル、C 5 〜C 7シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びアミノからなる官能基の群から独立に選ばれ、ここで、いずれのこれら官能基も、1 -C 9 branched or straight chain alkyl, C 2 -C 9 branched or straight chain alkenyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 5 -C 7 cycloalkenyl, aryl, functional groups consisting of heteroaryl, and amino independently selected from the group, here, any of these functional groups, 1
以上のC 1 〜C 9直鎖又は分枝鎖アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、 More C 1 -C 9 straight or branched chain alkyl, aryl, heteroaryl, amino,
ハロゲン、カルボニル、C 1 〜C 9アルコキシ、C 2 〜C 9アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、C 3 〜C 8シクロアルキル、シアノ、アミド、チオール、トリフルオロメチル、又はヒドロキシで置換されることができ、ここで、R2 Halogen, carbonyl, C 1 -C 9 alkoxy, C 2 -C 9 alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy, C 3 -C 8 cycloalkyl, cyano, amido, thiol, trifluoromethyl, or be substituted by hydroxy can, here, R2
、R3、R4、R5、R6、及びR7のそれぞれが、存在する場合、同一又は異なるものであることができる。 , R3, R4, R5, R6, and each R7 is, if present, may be the same or different. 【0066】 中心部構造(III)は、以下の: 【0067】 【化14】 [0066] center structure (III) is the following: [0067] [Formula 14] 【0068】 で表され、これは以下のように修飾されることができる: AはH、COOH、又はカルボン酸のアイソスター(isosteres)、例えばCN Represented by [0068], which may be modified as follows: A-H, COOH, or isostere of carboxylic acid (isosteres), for example, CN
、SO 3 H、CONOH,PO 3 R5R6、SO 2 NHR7、テトラゾール、アミド、エステル、及び酸無水物からなる群から選ばれる1つのものであり; Zは、O又はSであり; R、R1、R2、及びR3は、H、C 1 〜C 9分枝又は直鎖アルキル、C 2 〜C 9分枝又は直鎖アルケニル、C 3 〜C 8シクロアルキル、C 5 〜C 7シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びアミノからなる官能基の群から独立に選ばれ、ここで、いずれのこれら官能基も、1以上のC 1 〜C 9直鎖又は分枝鎖アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、ハロゲン、カルボニル、C 1 〜C 9アルコキシ、C 2 〜C 9アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、C 3 〜C 8シクロアルキル、シアノ、アミド、チオール、トリフルオロメチル、又は , SO 3 H, CONOH, PO 3 R5R6, SO 2 NHR7, tetrazole are those amides, esters, and the one selected from the group consisting of acid anhydride; Z is O or S; R, R1, R2, and R3, H, C 1 -C 9 branched or straight chain alkyl, C 2 -C 9 branched or straight chain alkenyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 5 -C 7 cycloalkenyl, aryl, independently selected from the group consisting of heteroaryl, and functional groups consisting of amino, wherein any of these functional groups may include one or more C 1 -C 9 straight or branched chain alkyl, aryl, heteroaryl, amino, halogen, carbonyl, C 1 -C 9 alkoxy, C 2 -C 9 alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy, C 3 -C 8 cycloalkyl, cyano, amido, thiol, trifluoromethyl, or ドロキシで置換されることができ、ここで、R、R1、R2、及びR3のそれぞれが、同一又は異なるものであることができ;そして R4、R5、R6及びR7は、それが存在する場合、H、C 1 〜C 9分枝又は直鎖アルキル、C 2 〜C 9分枝又は直鎖アルケニル、C 3 〜C 8シクロアルキル、C 5 Can be substituted with Dorokishi, wherein each of R, R1, R2, and R3 can be the same or different; when and R4, R5, R6 and R7, which it resides, H, C 1 ~C 9 branched or straight chain alkyl, C 2 -C 9 branched or straight chain alkenyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 5
〜C 7シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びアミノからなる官能基の群から独立に選ばれ、ここで、いずれのこれら官能基も、1以上のC 1 〜C 9直鎖又は分枝鎖アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、ハロゲン、カルボニル、C 1 〜C 9アルコキシ、C 2 〜C 9アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、C 3 〜C 8シクロアルキル、シアノ、アミド、チオール、トリフルオロメチル、又はヒドロキシで置換されることができ、ここで、R4、R5、R6、 -C 7 cycloalkenyl, aryl, independently selected from the group consisting of heteroaryl, and functional groups consisting of amino, wherein any of these functional groups may include one or more C 1 -C 9 straight or branched chain alkyl , aryl, heteroaryl, amino, halogen, carbonyl, C 1 -C 9 alkoxy, C 2 -C 9 alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy, C 3 -C 8 cycloalkyl, cyano, amido, thiol, trifluoromethyl, or hydroxy can be substituted, wherein, R4, R5, R6,
及びR7のそれぞれが、存在する場合、同一又は異なるものであることができる。 And each R7 is, if present, may be the same or different. 【0069】 本発明に従う、その他の化合物は、アミド結合アイソスター、例えば中心部構造(IV)を含む。 [0069] According to the present invention, other compounds may include amide bond isosteres, for example, the center portion structure (IV). 中心部構造(IV)は、以下の: 【0070】 【化15】 Center structure (IV) are the following: [0070] [Formula 15] 【0071】 で表され、これは以下のように修飾されることができる: XはCR2R3、O、S、又はNR4であり; X 1はCR2R3、O、S、又はNR4であり、但し、X及びX1の両者が、 [0071] represented by, which may be modified as follows: X is CR2R3, O, S, or be a NR4; X 1 is CR2R3, O, S, or a NR4, provided that, X and X1 both of,
ヘテロ原子であることはできず; AはH、COOH、又はカルボン酸のアイソスター(isosteres)、例えばCN It can not be a heteroatom; A is H, COOH, or isostere of carboxylic acid (isosteres), for example, CN
、SO 3 H、CONOH,PO 3 R5R6、SO 2 NHR7、テトラゾール、アミド、エステル、及び酸無水物からなる群から選ばれる1つのものであり; R及びR1は、H、C 1 〜C 9分枝又は直鎖アルキル、C 2 〜C 9分枝又は直鎖アルケニル、C 3 〜C 8シクロアルキル、C 5 〜C 7シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びアミノからなる官能基の群から独立に選ばれ、ここで、いずれのこれら官能基も、1以上のC 1 〜C 9直鎖又は分枝鎖アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、ハロゲン、カルボニル、C 1 〜C 9アルコキシ、C 2 〜C 9アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、C 3 〜C 8シクロアルキル、シアノ、アミド、チオール、トリフルオロメチル、又はヒドロキシで置換されることができ、こ , SO 3 H, CONOH, PO 3 R5R6, SO 2 NHR7, tetrazole, amide, ester, and it is one of those selected from the group consisting of acid anhydride; R and R1, H, C 1 -C 9 minute branched or straight chain alkyl, C 2 -C 9 branched or straight chain alkenyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 5 -C 7 cycloalkenyl, aryl, heteroaryl, and independently from the group of functional groups consisting of amino chosen here, all of these functional groups may include one or more C 1 -C 9 straight or branched chain alkyl, aryl, heteroaryl, amino, halogen, carbonyl, C 1 -C 9 alkoxy, C 2 ~ C 9 alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy, C 3 -C 8 cycloalkyl, cyano, amido, thiol, can be substituted by trifluoromethyl, or hydroxy, this で、R及びR1のそれぞれが、同一又は異なるものであることができ;そして R2、R3、R4、R5、R6及びR7は、それが存在する場合、H、C 1 In each of R and R1 is can be the same or different; and R2, R3, R4, R5, R6 and R7, when present, H, C 1 ~
9分枝又は直鎖アルキル、C 2 〜C 9分枝又は直鎖アルケニル、C 3 〜C 8シクロアルキル、C 5 〜C 7シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びアミノからなる官能基の群から独立に選ばれ、ここで、いずれのこれら官能基も、1以上のC 1 〜C 9直鎖又は分枝鎖アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、ハロゲン、カルボニル、C 1 〜C 9アルコキシ、C 2 〜C 9アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、C 3 〜C 8シクロアルキル、シアノ、アミド、チオール、 C 9 branched or straight chain alkyl, C 2 -C 9 branched or straight chain alkenyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 5 -C 7 cycloalkenyl, aryl, a group of functional groups consisting of heteroaryl, and amino independently selected from, wherein each of these functional groups may include one or more C 1 -C 9 straight or branched chain alkyl, aryl, heteroaryl, amino, halogen, carbonyl, C 1 -C 9 alkoxy, C 2 -C 9 alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy, C 3 -C 8 cycloalkyl, cyano, amido, thiol,
トリフルオロメチル、又はヒドロキシで置換されることができ、ここでR2、R Trifluoromethyl, or by the fact it is substituted by hydroxy, wherein R2, R
3、R4、R5、R6、及びR7のそれぞれが、存在する場合、同一又は異なるものであることができる。 3, R4, R5, R6, and each R7 is, if present, may be the same or different. 【0072】 本発明に従うこの中心部構造の化合物は、本明細書中に提供される教示に従い、エステル又は塩の形態で投与できる。 The compounds of the center structure according to the invention, in accordance with the teachings provided herein, can be administered in the form of esters or salts. 許容可能な配合、投与量、及び投与処方計画は、本明細書中に含まれる教示に従い、決定されることができる。 Acceptable formulation, dosage, and dosage regimen, in accordance with teachings contained herein, can be determined. 【0073】 本発明は、以下の実施例によって、さらに記述されるが、これは本発明の説明であって、いかなる意味においても本発明を限定するものではない。 [0073] The present invention, the following examples are further described, which are illustrative of the invention and are not intended to limit the invention in any way. 【0074】 実施例1: 中心部構造(I)に従う化合物の合成中心部構造(I)に従う化合物は、多くのアプローチに従って、製造することができる。 [0074] Example 1: Compound according to the synthesis heart structures of the compounds according to the center structure (I) (I) can be according to a number of approaches to produce. 代表的なアプローチを以下に示す: 【0075】 【化16】 Shown below a typical approach: [0075] [of 16] 【0076】 別な方法は以下を含む: 【0077】 【化17】 [0076] Another method includes the following: [0077] [of 17] 【0078】 以下に示すように、出発原料の変更によって、置換基は、環上に入れることができる: 【0079】 【化18】 [0078] As shown below, by changing the starting material, the substituents may be placed on the ring: [0079] [Formula 18] 【0080】 酸素の位置にイオウを含む化合物は、以下の一般的な手順に従って製造されることができ、以下に示す: 【0081】 【化19】 [0080] Compounds in the position containing sulfur oxygen can be prepared according to the following general procedure, is shown below: [0081] [Formula 19] 【0082】 さらなる変換は、以下によって達成することができる: 【0083】 【化20】 [0082] A further conversion can be accomplished by the following: [0083] [Formula 20] 【0084】 その他の代表的な化合物は、以下に示す。 [0084] Other representative compounds are shown below. 【0085】 化合物1 【0086】 【化21】 [0085] Compound 1 [0086] [of 21] 【0087】 化合物2 【0088】 【化22】 [0087] Compound 2 [0088] [of 22] 【0089】 化合物3 【0090】 【化23】 [0089] Compound 3 [0090] [of 23] 【0091】 化合物4 【0092】 【化24】 [0091] Compound 4 [0092] [of 24] 【0093】 化合物5 【0094】 【化25】 [0093] Compound 5 [0094] [of 25] 【0095】 化合物6 【0096】 【化26】 [0095] Compound 6 [0096] [of 26] 【0097】 化合物7 【0098】 【化27】 [0097] Compound 7 [0098] [of 27] 【0099】 化合物8 【0100】 【化28】 [0099] Compound 8 [0100] [of 28] 【0101】 化合物9 【0102】 【化29】 [0101] Compound 9 [0102] [of 29] 【0103】 化合物10 【0104】 【化30】 [0103] Compound 10 [0104] [of 30] 【0105】 化合物11 【0106】 【化31】 [0105] Compound 11 [0106] [of 31] 【0107】 化合物12 【0108】 【化32】 [0107] Compound 12 [0108] [of 32] 【0109】 化合物13 【0110】 【化33】 [0109] Compound 13 [0110] [of 33] 【0111】 化合物14 【0112】 【化34】 [0111] Compound 14 [0112] [of 34] 【0113】 化合物15 【0114】 【化35】 [0113] Compound 15 [0114] [of 35] 【0115】 化合物16 【0116】 【化36】 [0115] Compound 16 [0116] [of 36] 【0117】 化合物17 【0118】 【化37】 [0117] Compound 17 [0118] [of 37] 【0119】 化合物18 【0120】 【化38】 [0119] Compound 18 [0120] [of 38] 【0121】 本発明による使用のためのその他の化合物は以下を含む: 化合物19: 1−[2−[(5−クロロピリジン−2−イル)アミノ]エチルアミノ]アセチル−2−シアノ−(S)−ピロリジン ジハイドロクロライド; 化合物20: 1−[2−[(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)アミノ]エチルアミノ]アセチル−2−シアノ−(S)−ピロリジン; 化合物21: 1−[2−[(5−シアノピリジン−2−イル)アミノ]エチルアミノ]アセチル−2−シアノ−(S)−ピロリジン ジハイドロクロライド; [0121] Other compounds for use according to the present invention includes the following: Compound 19: 1- [2 - [(5-chloropyridin-2-yl) amino] ethylamino] acetyl-2-cyano - (S ) - pyrrolidine dihydrochloride; compound 20: 1- [2 - [(5-trifluoromethyl-2-yl) amino] ethylamino] acetyl-2-cyano - (S) - pyrrolidine; compound 21: 1- [2 - [(5-cyano-2-yl) amino] ethylamino] acetyl-2-cyano - (S) - pyrrolidine dihydrochloride;
化合物22: 1−[2−[(ピリミジン−2−イル)アミノ]エチルアミノ] Compound 22: 1- [2 - [(pyrimidin-2-yl) amino] ethylamino]
アセチル−2−シアノ−(S)−ピロリジン; 化合物23: 1−[(1−ヒドロキシメチルシクロペンタ−1−イル)アミノ]アセチル−2−シアノ−(S)−ピロリジン; 化合物24: 1−[2−[(ピリジン−2−イル)アミノ]エチルアミノ]アセチル−2−シアノ−(S)−ピロリジン; 化合物25: 1−[2−[(4−クロロピリミジン−2−イル)アミノ]エチルアミノ]アセチル−2−シアノ−(S)−ピロリジン; 化合物26: 1−[2−[(3−クロロピリジン−2−イル)アミノ]エチルアミノ]アセチル−2−シアノ−(S)−ピロリジン; 化合物27: 1−[2−[(4−トリフルオロメチルピリミジン−2−イル) Acetyl-2-cyano - (S) - pyrrolidine; Compound 23: 1 - [(1-hydroxymethyl-cyclopent-1-yl) amino] acetyl-2-cyano - (S) - pyrrolidine; Compound 24: 1- [ 2 - [(pyridin-2-yl) amino] ethylamino] acetyl-2-cyano - (S) - pyrrolidine; compound 25: 1- [2 - [(4-chloro-2-yl) amino] ethylamino ] acetyl-2-cyano - (S) - pyrrolidine; compound 26: 1- [2 - [(3-chloro-2-yl) amino] ethylamino] acetyl-2-cyano - (S) - pyrrolidine; compound 27: 1- [2 - [(4-trifluoromethyl-2-yl)
アミノ]エチルアミノ]アセチル−2−シアノ−(S)−ピロリジン; 化合物28: 1−[(2−クロロフェニル)エチルアミノ]アセチル−2−シアノ−(S)−ピロリジン; 化合物29: 1−[(3,3−ジフェニル)プロピルアミノ]アセチル−2− Amino] ethylamino] acetyl-2-cyano - (S) - pyrrolidine; Compound 28: 1 - [(2-chlorophenyl) ethylamino] acetyl-2-cyano - (S) - pyrrolidine; Compound 29: 1 - [( 3,3-diphenyl) propyl amino] acetyl-2
シアノ−(S)−ピロリジン; 化合物30: 1−[2−[(5−ニトロピリジン−2−イル)アミノ]エチルアミノ]アセチル−2−シアノ−(S)−ピロリジン; 化合物31: 11−[2−[(3−クロロ−5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)アミノ]エチルアミノ]アセチル−2−シアノ−(S)−ピロリジン; 化合物32: 11−[2−[(3−トリフルオロメチルピリジン−2−イル) Cyano - (S) - pyrrolidine; Compound 30: 1- [2 - [(5-nitropyridin-2-yl) amino] ethylamino] acetyl-2-cyano - (S) - pyrrolidine; Compound 31: 11- [ 2 - [(3-chloro-5-trifluoromethyl-pyridin-2-yl) amino] ethylamino] acetyl-2-cyano - (S) - pyrrolidine; compound 32: 11- [2 - [(3-trifluoromethyl methylpyridin-2-yl)
アミノ]エチルアミノ]アセチル−2−シアノ−(S)−ピロリジン; 化合物33: 11−[2−[(3,5−ジクロロピリジン−2−イル)アミノ]エチルアミノ]アセチル−2−シアノ−(S)−ピロリジン; 化合物34: 11−[(シクロペンタ−1−イル)アミノ−アセチル−2−シアノ−(S)−ピロリジン; 化合物35: 11−[2−[(2−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル)エチルアミノ]アセチル−2−シアノ−(S)−ピロリジン; 化合物36: 11−[(3−(イソプロポキシ)プロピルアミノ]アセチル− Amino] ethylamino] acetyl-2-cyano - (S) - pyrrolidine; Compound 33: 11- [2 - [(3,5-dichloro-2-yl) amino] ethylamino] acetyl-2-cyano - ( S) - pyrrolidine; compound 34: 11 - [(cyclopent-1-yl) amino - acetyl-2-cyano - (S) - pyrrolidine; compound 35: 11- [2 - [(2-bromo-4,5 dimethoxyphenyl) ethylamino] acetyl-2-cyano - (S) - pyrrolidine; compound 36: 11 - [(3- (isopropoxy) propyl amino] acetyl -
2−シアノ−(S)−ピロリジン モノハイドロクロライド; 化合物37: 11−[(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチルアミノ)] 2-cyano - (S) - pyrrolidine monohydrochloride; Compound 37: 11 - [(2-hydroxy-1,1-dimethyl-ethylamino)]
アセチル−2−シアノ−(S)−ピロリジン モノハイドロクロライド; 化合物38: 11−[3−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)プロピルアミノ]アセチル−2−シアノ−(S)−ピロリジン モノハイドロクロライド; Acetyl-2-cyano - (S) - pyrrolidine monohydrochloride; Compound 38: 11- [3- (2-oxo - pyrrolidin-1-yl) propyl amino] acetyl-2-cyano - (S) - pyrrolidine monohydrocalcite chloride;
化合物39: 3−[(シクロヘキシル)アミノ]アセチル−4−シアノ−R− Compound 39: 3 - [(cyclohexyl) amino] acetyl-4-cyano -R-
チアゾリジン モノハイドロクロライド; 化合物40: 3−[(3−イソプロポキシプロピル)アミノ]アセチル−4− Thiazolidine monohydrochloride; Compound 40: 3 - [(3-isopropoxypropyl) amino] acetyl-4-
シアノ−(R)−チアゾリジン モノハイドロクロライド; 化合物41: 3−[(イソプロピル)アミノ]アセチル−4−シアノ−(R) Cyano - (R) - thiazolidine monohydrochloride; Compound 41: 3 - [(isopropyl) amino] acetyl-4-cyano - (R)
−チアゾリジン モノハイドロクロライド; 化合物42 【0122】 【化39】 - thiazolidine monohydrochloride; Compound 42 [0122] [Image 39] 【0123】 化合物43 【0124】 【化40】 [0123] Compound 43 [0124] [of 40] 【0125】 化合物44 【0126】 【化41】 [0125] Compound 44 [0126] [of 41] 【0127】 化合物45 【0128】 【化42】 [0127] Compound 45 [0128] [of 42] 【0129】 化合物46 【0130】 【化43】 [0129] Compound 46 [0130] [of 43] 【0131】 化合物47 【0132】 【化44】 [0131] Compound 47 [0132] [of 44] 【0133】 化合物48 【0134】 【化45】 [0133] Compound 48 [0134] [of 45] 【0135】 化合物49 【0136】 【化46】 [0135] Compound 49 [0136] [of 46] 【0137】 化合物50 【0138】 【化47】 [0137] Compound 50 [0138] [of 47] 【0139】 化合物51 【0140】 【化48】 [0139] Compound 51 [0140] embedded image 【0141】 化合物52 【0142】 【化49】 [0141] Compound 52 [0142] [of 49] 【0143】 化合物53 【0144】 【化50】 [0143] Compound 53 [0144] [of 50] 【0145】 化合物54 【0146】 【化51】 [0145] Compound 54 [0146] [Image 51] 【0147】 化合物55 【0148】 【化52】 [0147] Compound 55 [0148] embedded image 【0149】 化合物56 【0150】 【化53】 [0149] Compound 56 [0150] [Image 53] 【0151】 化合物57 【0152】 【化54】 [0151] Compound 57 [0152] [of 54] 【0153】 化合物58 【0154】 【化55】 [0153] Compound 58 [0154] [of 55] 【0155】 化合物59 【0156】 【化56】 [0155] Compound 59 [0156] [of 56] 【0157】 化合物60 【0158】 【化57】 [0157] Compound 60 [0158] [of 57] 【0159】 化合物61 【0160】 【化58】 [0159] Compound 61 [0160] [of 58] 【0161】 化合物62 【0162】 【化59】 [0161] Compound 62 [0162] [of 59] 【0163】 化合物63 【0164】 【化60】 [0163] Compound 63 [0164] [of 60] 【0165】 化合物64 【0166】 【化61】 [0165] Compound 64 [0166] [of 61] 【0167】 化合物65 【0168】 【化62】 [0167] Compound 65 [0168] [of 62] 【0169】 化合物66 【0170】 【化63】 [0169] Compound 66 [0170] [of 63] 【0171】 化合物67 【0172】 【化64】 [0171] Compound 67 [0172] [of 64] 【0173】 化合物68 【0174】 【化65】 [0173] Compound 68 [0174] [of 65] 【0175】 化合物69 【0176】 【化66】 [0175] Compound 69 [0176] [of 66] 【0177】 化合物70 【0178】 【化67】 [0177] Compound 70 [0178] [of 67] 【0179】 化合物71 【0180】 【化68】 [0179] Compound 71 [0180] [of 68] 【0181】 化合物72 【0182】 【化69】 [0181] Compound 72 [0182] [Image 69] 【0183】 化合物73 【0184】 【化70】 [0183] Compound 73 [0184] [of 70] 【0185】 化合物74 【0186】 【化71】 [0185] Compound 74 [0186] [of 71] 【0187】 化合物75 【0188】 【化72】 [0187] Compound 75 [0188] [of 72] 【0189】 化合物76 【0190】 【化73】 [0189] Compound 76 [0190] [of 73] 【0191】 化合物77 【0192】 【化74】 [0191] Compound 77 [0192] [of 74] 【0193】 化合物78 【0194】 【化75】 [0193] Compound 78 [0194] [of 75] 【0195】 化合物79 【0196】 【化76】 [0195] Compound 79 [0196] [of 76] 【0197】 化合物80 【0198】 【化77】 [0197] Compound 80 [0198] [of 77] 【0199】 化合物81 【0200】 【化78】 [0199] Compound 81 [0200] [of 78] 【0201】 化合物82 【0202】 【化79】 [0201] Compound 82 [0202] [of 79] 【0203】 化合物83 【0204】 【化80】 [0203] Compound 83 [0204] [of 80] 【0205】 化合物84 【0206】 【化81】 [0205] Compound 84 [0206] [of 81] 【0207】 化合物85 【0208】 【化82】 [0207] Compound 85 [0208] [of 82] 【0209】 化合物86 【0210】 【化83】 [0209] Compound 86 [0210] [of 83] 【0211】 化合物87 【0212】 【化84】 [0211] Compound 87 [0212] [of 84] 【0213】 化合物88 【0214】 【化85】 [0213] Compound 88 [0214] [of 85] 【0215】 化合物89 【0216】 【化86】 [0215] Compound 89 [0216] [of 86] 【0217】 化合物90 【0218】 【化87】 [0217] Compound 90 [0218] [of 87] 【0219】 化合物91 【0220】 【化88】 [0219] Compound 91 [0220] [of 88] 【0221】 化合物92 【0222】 【化89】 [0221] Compound 92 [0222] [of 89] 【0223】 化合物93 【0224】 【化90】 [0223] Compound 93 [0224] [of 90] 【0225】 その他の化合物 【0226】 【化91】 [0225] Other compounds [0226] [of 91] 【0227】 {式中、RはNH−R Iであり; R Iは:C 1 〜C 12の直鎖又は分枝鎖アルキル; C 3 〜C 7シクロアルキル; CH 2 −CH 2 −NH−R II ; CH 2 −CH 2 −R III ; CH 2 −CH 2 −CHR IV −R IV ;又は CH 2 −CH 2 −CH 2 −R Vであり; R IIは、場合により1又は2つの位置を、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、又はニトロで置換されているピリジン環;又は、場合により1つの位置をハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、又はニトロで置換されているピリミジン環であり; R IIIは、場合により1〜3つの位置を、ハロゲン、又はC 1 〜C 3アルコキシで置換されたフェニル環であり; それぞれのR IVは、独立に、場合により1つの位置を、ハロゲン、又はC 1 [0227] {In the formulas, R represents a NH-R I; R I is: straight or branched chain alkyl of C 1 ~C 12; C 3 ~C 7 cycloalkyl; CH 2 -CH 2 -NH- be or CH 2 -CH 2 -CH 2 -R V ;; R II; CH 2 -CH 2 -R III; CH 2 -CH 2 -CHR IV -R IV R II may optionally one or two positions a halogen, trifluoromethyl, cyano, or a pyridine ring substituted with nitro; or optionally there one position halogen, trifluoromethyl, cyano, or pyrimidine ring substituted with nitro; R III may optionally one to three positions, halogen, or C 1 -C 3 alkoxy substituted phenyl ring; each R IV, independently of one positions by halogen, or C 1 ~
3アルコキシで置換されたフェニル環であり;そして R Vは、2−オキソピロリジン基、又はC 2 〜C 4アルコキシ基である。 C 3 alkoxy substituted phenyl ring; and R V is a 2-oxopyrrolidine group, or a C 2 -C 4 alkoxy groups. } 【0228】 【化92】 } [0228] [of 92] 【0229】 {式中、Rは、NH−R Iであり; R Iは:場合により、ヒドロキシ、アセチル、C 1 〜C 3アルコキシ、又はC 1 [0229] {In the formula, R is an NH-R I; R I is: optionally, hydroxy, acetyl, C 1 -C 3 alkoxy, or C 1 ~
3ヒドロキシアルキルで置換された、C 1 〜C 12の直鎖又は分枝鎖アルキル; 場合により、ヒドロキシ、アセチル、C 1 〜C 3アルコキシ、又はC 1 〜C 3ヒドロキシアルキルで置換された、C 3 〜C 12シクロアルキル; アダマンチル;インダニル;場合によりベンジルで置換されたピペリジル;場合によりベンジルで置換されたピロリジン;場合により1〜3つの位置をメチルで置換されたビシクロヘプチル;場合により1〜3つの位置を、ハロゲン、メトキシ、トリフルオロメチルで置換されたフェニル;場合により1〜3つの位置を、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロで置換されたピリジル;又は、場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロで置換されたピリミジル; R IVで置換され、さらに場合によりヒドロキシで Substituted with C 3 hydroxyalkyl, straight-chain or branched alkyl of C 1 -C 12; optionally, hydroxy, substituted acetyl, C 1 -C 3 alkoxy, or C 1 -C 3 hydroxyalkyl, C 3 -C 12 cycloalkyl; adamantyl; indanyl; 1 optionally; bicycloheptyl optionally substituted optionally with 1 to 3 positions by methyl; pyrrolidine substituted by benzyl optionally; optionally piperidyl substituted with benzyl three positions, halogen, methoxy, phenyl substituted with trifluoromethyl; one to three positions by halogen, trifluoromethyl, pyridyl substituted with nitro; or optionally halogen, trifluoromethyl, It has been pyrimidyl substituted with nitro; substituted with R IV, further optionally in hydroxy 換された、C 1 〜C 3の直鎖又は分枝鎖アルキル;又は、 (CH 21〜3 −NR IIIII ; であり、 R IIは、水素又はメチルであり; R IIIは、場合によりCNで置換されたフェニル、又は場合によりCNで置換されたピリジルであり;そして、 R IVは、フェニル、ナフチル、シクロヘキセニル、ピリジル、ピリミジル、アダマンチル、フェノキシから選ばれる基であり、ここで、この基は、場合により、1〜2つの位置を、エトキシ、メトキシ、ハロゲン、フェニルスルフィド、又はヒドロキシメチルで置換されたフェニルスルフィドである。 It is conversion, a linear or branched alkyl of C 1 -C 3; or, (CH 2) 1~3 -NR II R III; a, R II is hydrogen or methyl; R III is optionally there phenyl substituted, or optionally pyridyl substituted with CN by CN; and, R IV is phenyl, naphthyl, cyclohexenyl, pyridyl, pyrimidyl, adamantyl, selected from phenoxy group, wherein this group may optionally the one to two positions, ethoxy, methoxy, halogen, phenyl sulfide substituted with phenyl sulfide, or hydroxymethyl. 実施例2: 中心部構造(II)に従う化合物の合成中心部構造(II)に従う化合物は、多くのアプローチによって製造することができ、中心部構造(I)のために、上で提供されたアプローチ及び方法論を含む。 } Example 2: Compound according to the synthesis heart structures of the compounds according to the center structure (II) (II) may be prepared by a number of approaches, for the center structure (I), provided above including the approach and methodology. 適当な出発原料は以下を含む: 【0230】 【化93】 Suitable starting materials include the following: [0230] [of 93] 【0231】 その他の合成手順(protocols)もまた、当技術において入手可能であり、さらに、本明細書中に含まれた教示を考慮して適用可能である。 [0231] Other synthetic procedures (protocols) are also available in the art, further, it can be applied in view of the teachings contained herein. その他の代表的な化合物を以下に述べる。 Other representative compounds described below. 化合物1 【0232】 【化94】 Compound 1 [0232] [of 94] 【0233】 化合物2 【0234】 【化95】 [0233] Compound 2 [0234] [of 95] 【0235】 化合物3 【0236】 【化96】 [0235] Compound 3 [0236] [of 96] 【0237】 化合物4 【0238】 【化97】 [0237] Compound 4 [0238] [of 97] 【0239】 化合物5 【0240】 【化98】 [0239] Compound 5 [0240] [of 98] 【0241】 化合物6 【0242】 【化99】 [0241] Compound 6 [0242] [of 99] 【0243】 化合物7 【0244】 【化100】 [0243] Compound 7 [0244] [of 100] 【0245】 化合物8 【0246】 【化101】 [0245] Compound 8 [0246] [of 101] 【0247】 化合物9 【0248】 【化102】 [0247] Compound 9 [0248] [Image 102] 【0249】 化合物10 【0250】 【化103】 [0249] Compound 10 [0250] [of 103] 【0251】 化合物11 【0252】 【化104】 [0251] Compound 11 [0252] [Image 104] 【0253】 化合物12 【0254】 【化105】 [0253] Compound 12 [0254] [of 105] 【0255】 化合物13 【0256】 【化106】 [0255] Compound 13 [0256] [Image 106] 【0257】 化合物14 【0258】 【化107】 [0257] Compound 14 [0258] [of 107] 【0259】 実施例3: 中心部構造(III)に従う化合物の合成中心部構造(III)に従う化合物は、多くのアプローチに従って製造することができる。 [0259] Example 3: Compound according to the synthesis heart structures of the compounds according to the center structure (III) (III) can be prepared according to a number of approaches. 代表的なアプローチを以下に示す: 【0260】 【化108】 Shown below a typical approach: [0260] [of 108] 【0261】 その他の代表的な化合物を以下に表す。 [0261] represents the other representative compounds are shown below. 化合物1 【0262】 【化109】 Compound 1 [0262] [of 109] 【0263】 化合物2 【0264】 【化110】 [0263] Compound 2 [0264] [Image 110] 【0265】 化合物3 【0266】 【化111】 [0265] Compound 3 [0266] [Image 111] 【0267】 化合物4 【0268】 【化112】 [0267] Compound 4 [0268] [Image 112] 【0269】 化合物5 【0270】 【化113】 [0269] Compound 5 [0270] [of 113] 【0271】 化合物6 【0272】 【化114】 [0271] Compound 6 [0272] [of 114] 【0273】 化合物7 【0274】 【化115】 [0273] Compound 7 [0274] [of 115] 【0275】 化合物8 【0276】 【化116】 [0275] Compound 8 [0276] [of 116] 【0277】 化合物9 【0278】 【化117】 [0277] Compound 9 [0278] [of 117] 【0279】 化合物10 【0280】 【化118】 [0279] Compound 10 [0280] [of 118] 【0281】 化合物11 【0282】 【化119】 [0281] Compound 11 [0282] [of 119] 【0283】 化合物12 【0284】 【化120】 [0283] Compound 12 [0284] [Image 120] 【0285】 化合物13 【0286】 【化121】 [0285] Compound 13 [0286] [Image 121] 【0287】 実施例4: 中心部構造(IV)に従う化合物の合成中心部構造(IV)に従う化合物の製造のための方法論は、Linら、Proc. Nat [0287] Example 4:. Methodology for the preparation of compounds according to the synthesis heart structures of the compounds according to the center structure (IV) (IV) is, Lin et al., Proc Nat
'l Acad. Sci. USA 95:14020〜24(1998)に、開示される。 .. 'L Acad Sci USA 95: the 14020-24 (1998), are disclosed. 代表的な化合物を以下に表す。 Representative compounds represented below. 化合物1 【0288】 【化122】 Compound 1 [0288] [Image 122] 【0289】 化合物2 【0290】 【化123】 [0289] Compound 2 [0290] [Image 123] 【0291】 化合物3 【0292】 【化124】 [0291] Compound 3 [0292] [Image 124] 【0293】 化合物4 【0294】 【化125】 [0293] Compound 4 [0294] [Image 125] 【0295】 化合物5 【0296】 【化126】 [0295] Compound 5 [0296] [of 126] 【0297】 化合物6 【0298】 【化127】 [0297] Compound 6 [0298] [Image 127] 【0299】 化合物7 【0300】 【化128】 [0299] Compound 7 [0300] [Image 128] 【0301】 化合物8 【0302】 【化129】 [0301] Compound 8 [0302] [of 129] 【0303】 化合物9 【0304】 【化130】 [0303] Compound 9 [0304] [of 130] 【0305】 化合物10 【0306】 【化131】 [0305] Compound 10 [0306] [of 131] 【0307】 化合物11 【0308】 【化132】 [0307] Compound 11 [0308] [of 132] 【0309】 化合物12 【0310】 【化133】 [0309] Compound 12 [0310] [Image 133] 【0311】 化合物13 【0312】 【化134】 [0311] Compound 13 [0312] [of 134] 【0313】 化合物14 【0314】 【化135】 [0313] Compound 14 [0314] [of 135] 【0315】 化合物15 【0316】 【化136】 [0315] Compound 15 [0316] [of 136] 【0317】 化合物16 【0318】 【化137】 [0317] Compound 16 [0318] [of 137] 【0319】 化合物17 【0320】 【化138】 [0319] Compound 17 [0320] [Image 138] 【0321】 化合物18 【0322】 【化139】 [0321] Compound 18 [0322] [of 139] 【0323】 化合物19 【0324】 【化140】 [0323] Compound 19 [0324] [of 140] 【0325】 化合物20 【0326】 【化141】 [0325] Compound 20 [0326] [Image 141] 【0327】 実施例5: 代表的な神経活性を試験する手順上記化合物、及び本発明に従ってデザインされ、製造され、そして使用されるその他の化合物の神経活性を評価するための、利用可能な多くの手順がある。 [0327] Example 5: The procedure above compound to test representative neuroactive, and designed in accordance with the present invention are produced, and for evaluating the neural activity of other compounds to be used, many available procedure there is. これらの評価は、インビボ又はインビトロ法であることができる。 These evaluations may be an in vivo or in vitro methods. 下記のアプローチは、毒物処理から神経細胞を保護するための化合物の能力、及び神経細胞の成長、再生、神経突起の伸張及びその他同様のものを引き出すための化合物の能力を測定する評価を含む。 The following approaches include the ability of compounds to protect neurons from toxic treatment, and growth of nerve cells, regeneration, an evaluation to determine the ability of compounds to elicit the stretching and others similar neurite. 【0328】 免疫染色及び神経突起成長の定量化評価成体マウスからの脊髄及び脊髄神経節(dorsal root ganglion)(DRG)細胞を、顕微解剖によって単離することができる。 [0328] the spinal cord and dorsal root ganglia from the quantification evaluation adult mice of immunostaining and neurite growth of the (dorsal root ganglion) (DRG) cells, can be isolated by microdissection. 成体マウス(15〜10g)から、付随するDRGsとともに脊髄を除去した。 From adult mice (15~10g), to remove the spinal cord in conjunction with the accompanying DRGs. 脊髄神経を、顕微解剖ハサミを使用して切除し、さらにDRGのみになるまで、すべての余分な物質は除去した。 The spinal nerve was excised using microdissection scissors, further until only a DRG, all the extra material removed.
鋭利な顕微解剖用ハサミを使用して、末梢神経で横行性切断を行い、1〜2mm Use a sharp microdissection scissors, make rampant cleavage in the peripheral nervous, 1~2mm
付着したまま残し、さらにその移植片をペトリ皿に置き、プレーティング媒体で覆った。 Leave adhered, further place the implant in a Petri dish, covered with plating medium. すべてのDRGsを集めるのが終わった時、脊髄神経を、約1mmの長さに切りそろえた。 When the collect all the DRGs was over, the spinal nerve, was trimmed to a length of about 1mm. それから、その移植片を円形カバーグラス上で、希釈した(r Then, the explant on a circular cover glass was diluted (r
educed)成長因子マトリゲル(Matrigel)の30μL中に包埋し、35mmの培養皿中に置いた。 educed) embedded in 30μL of growth factor Matrigel (Matrigel), it was placed in a culture dish of 35mm. 知覚神経節移植片を、2mlsの媒体(media)で覆った。 The sensory ganglia graft, covered with a medium of 2mls (media). 化合物、薬物、又は対照の溶液を、10X貯蔵(stocks)から加え、さらに、37 Compound, drug, or control solution, adding a 10X storage (stocks), further 37
℃、5%CO 2 、95%湿度で、48時間インキュベートした。 ° C., in 5% CO 2, 95% humidity and incubated for 48 hours. 培養組織をPB Cultured tissue PB
Sで2回洗浄し、さらに10%ホルマリンで30分間固定した。 Washed twice with S, and further fixed in 10% formalin for 30 minutes. 固定した培養組織をPBSで2回洗浄し、PBS中で冷蔵した。 The fixed cultures were washed twice with PBS, and chilled in PBS. 【0329】 培養組織を、ブロック緩衝液(Block Buffer)(5%ウマ血清、5%ヤギ血清、1%トリトンX(Triton X)、PBS pH=7.4)中に、回転しながら、 [0329] The cultured tissue, blocking buffer (Block Buffer) (5% horse serum, 5% goat serum, 1% Triton X (Triton X), PBS pH = 7.4) in, while rotating,
4℃の温度で一晩置いた。 It placed overnight at 4 ℃ of temperature. ブロック緩衝液中に希釈された第一抗体(例えば、ベータ・チューブリン(Beta tubulin)、シグマ・ケミカルCo.)を加え、さらに4℃で一晩インキュベートした。 First antibody (e.g., beta-tubulin (Beta tubulin), Sigma Chemical Co.) diluted to block buffer was added and incubated overnight at further 4 ° C.. PBSで5回洗浄し、ブロック緩衝液中に希釈された第二抗体(アレクサ(Alexa)488ヤギ抗マウス)を適用した。 It washed 5 times with PBS, and applying a second antibody diluted in blocking buffer (Alexa (Alexa) 488 goat anti-mouse). 4℃ 4 ℃
で一晩インキュベートした。 In were incubated overnight. PBSで5回洗浄し、4℃で一晩放置した。 It washed 5 times with PBS, and allowed to stand overnight at 4 ° C.. その培養組織をカバーガラスに乗せ、結びついている脊髄神経の終端からの神経突起の長さの合計を測定した。 Place the culture tissue cover glass was measured the total neurite length from the end of tied spinal nerves. 全ての神経突起の長さを定量化し、そして担体で処理した対照DRGs中に存在する神経突起の長さと比較した。 Quantifying the length of all neurites, and compared with neurite length present in the control DRGs were treated with the carrier. 【0330】 神経保護の評価培養組織は、生後8日(P8)のスプラーグ−ダウレーラットの腰髄(lumber [0330] evaluation culture organization of neuroprotection, postnatal day 8 (P8) Sprague - Daureratto of the lumbar spinal cord (lumber
spinal cord)の325ミクロン厚みの薄片から誘導した。 Derived from slices 325 micron thickness of spinal cord). それぞれの実験は、1 Each of the experiment, 1
ウェル当たり、4つの異なる動物からの5つの薄片を入れた、2つの6ウェルプレートからなる。 Per well, were placed five slices from four different animals, consists of two 6-well plates. 媒体の交換は、3〜4日ごとに行った。 Exchange of media was carried out every 3-4 days. 培養組織は、培養1週間後に、200μMのTHA[L(−)−トレオ−3−ヒドロキシアスパラギン酸;トクリス・クックソンInc. The cultures, after one week of culture, THA of 200μM [L (-) - threo-3-hydroxy-aspartic acid; Tocris, Cookson Inc. ,ボールウィン、ミズーリ]+化合物(10 , Ball Wynn, Missouri] + compound (10
μM)で処理した。 It was treated with μM). 対照は、媒体として0.1%DMSOを伴う、処理していないサンプルである。 Control involves 0.1% DMSO as a medium, a sample not treated. THAの対照は、媒体として0.1%DMSOを伴う、TH THA control involves 0.1% DMSO as a medium, TH
Aで処理したサンプルである。 Is a sample treated with A. 条件当たり、2つのウェルを使用した。 Per condition were used 2 wells. 新しいT New T
HA及び化合物で、1つの媒体の交換を行った。 In HA and compounds were exchanged for one medium. 実験は、病変の目視による評価による指示により、薬物処理(インビトロで、合計13〜15日、DIV)に続く6〜8日で停止したが、4%パラホルムアルデヒド/0.1Mリン酸緩衝液で30分間の固定化によった。 Experiments by instruction from visual evaluation of the lesion, drug treatment (in vitro, total 13-15 days, DIV) was stopped at 6-8 days following, with 4% paraformaldehyde /0.1M phosphate buffer It was due to the immobilization of 30 minutes. 薄片を、100%の冷メタノールで10分間、透過化処理した。 The flakes, 10 minutes at 100% cold methanol and permeabilized. 薄片を、染色ウェルに移した。 The flakes were transferred to staining well. この薄片を10%HS/TBSでブロックした。 The flakes were blocked with 10% HS / TBS. 第一抗体のインキュベーションは、2%HS/TBS中の、SMI Incubation of the first antibody, in 2% HS / TBS, SMI
−32抗体1:5000と共に4℃で一晩である。 -32 Antibody 1: overnight at 4 ° C. with 5000. SMI−32は、非ホスホリル化Hニューロフィラメントサブユニットに対して特異的であった。 SMI-32 was specific for the non-phosphorylated H neurofilament subunits. ラット吸収抗マウス第二抗体を伴うベクタスタインABCエリートキット(Vecstain ABC E Vectastain ABC Elite kit with rat absorption anti-mouse secondary antibody (Vecstain ABC E
lite Kit)を、この薄片を染色するためにDABと共に使用した。 The lite Kit), was used in conjunction with the DAB to stain the slices. この薄片は、 The flakes,
スライドの上に乗せ、さらにカバーグラスをDPXマウンティング溶液でシールした。 Placed on a slide and further sealed coverslip with DPX mounting solution. 【0331】 生存していたニューロンの定量化は、ツァイス・アクシオバート顕微鏡で行った。 [0331] Quantification of neurons that were alive were carried out in Zeiss Axio Bad microscope. ニューロンの生存は、各脳半球の中心管の下側にある突起とともに完全な神経細胞体を観察することで決定した。 Neuronal survival was determined by observing a complete nerve cell body together with the projections on the underside of the central tube of each brain hemisphere. これは、薄膜VII、VIII、及びIX This thin VII, VIII, and IX
と相関関係にある。 That there is a correlation between. それぞれの脳半球は、個別に数えた。 Each hemisphere was counted separately. 統計は、スタットビュー・ソフトウェアを用い、条件当たり、最小限度の3つの異なる実験をもとに行うことができ、有意性は、THAの対照と比較して決定されるべきである。 Statistics, using the Stat View software, per condition, three different experimental minimal can be performed based on, significance should be determined relative to a control of the THA. 保護のパーセントは、以下の式により、生存するニューロンの平均の数から決定することができる。 % Of protection, by the following equation, can be determined from the average number of neurons surviving. 【0332】 (薬物処理条件−THAの対照)/(処理していない対照−THAの対照) 実施例6: 前立腺治療の効能に対する代表的な試験の手順前立腺切除後の神経回復のための、効能、投与、及び投与の予定を試験するための手順は、実施例5による教示に関連して行うことができる。 [0332] (control drug treatment conditions -THA) / (control treated non control -THA) Example 6: for neural recovery following procedure prostatectomy representative test for efficacy of prostate therapy, efficacy procedure for the test dose, and schedule of administration may be carried out in conjunction with the teachings of example 5. 【0333】 前立腺ガンの治療におけるDPP IVの阻害剤を評価するため、インビトロ評価を実施するために利用できるいくつかのガン細胞の系統がある。 [0333] To evaluate inhibitors of DPP IV in the treatment of prostate cancer, there is a system of some cancer cells can be utilized to carry out the in vitro evaluation. 適当な細胞の系統は、細胞増殖評価において使用するためのLNCaP、PC3、DU−1 It strains suitable cells, LNCaP for use in cell proliferation evaluation, PC3, DU-1
45、及びTSUPrlを含む。 45, and a TSUPrl. 【0334】 例えば、1つの細胞系統は、通常の媒体、例えば10%のウシ胎児血清を含むRPMI1640中で、増殖させることができる。 [0334] For example, one cell line, normal medium, in RPMI1640 containing for example 10% fetal bovine serum, can be grown. 細胞を最初に増殖し、さらに付着せしめる。 Cells were first grown and allowed to further adhere. この細胞は、次に、様々に変化させた濃度において、1以上のD The cells are then at the concentrations variously changed, one or more D
PP IV阻害剤で処理することができ、さらにそれから、取り込みを評価するため[ 3 H]チミジンでパルス標識することができ、これは、細胞の生存能力及び増殖を示すものである。 PP can be treated with IV inhibitor, further therefrom, can be pulsed with [3 H] thymidine for assessing uptake, which is indicative of cell viability and proliferation. 米国特許第5,804,602号公報を参照されたい。 See U.S. Pat. No. 5,804,602 publication. 【0335】 本説明、特定の実施例及びデータは、代表的な実施態様を示すものである一方、説明のために与えられたものであり、さらに本発明を制限することは意図されないことを理解すべきである。 [0335] The present description, specific examples and data, while shows a representative embodiment, are those given by way of illustration and to further restrict the present invention recognize that not intended Should. 本発明の内において、多くの変化及び変更が、ここに含まれる議論、開示、及びデータから、当業者に明らかとなるであろうし、 In Of the present invention, many variations and modifications, discussion contained herein disclosed, and from the data, to will become apparent to those skilled in the art,
従ってそれらは本発明の部分と考えられる。 Therefore they are considered part of the present invention. 【図面の簡単な説明】 【図1】 器官型脊髄運動ニューロン(organotypic spinal motor neurons)及びスレオヒドロキシアスパラギン酸塩(threohydroxyaspartate)(「THA」)を使用した評価を、グラフに描いた図である。 The evaluation using the [drawings BRIEF DESCRIPTION] [Figure 1] Organotypic spinal motor neurons (organotypic spinal motor neurons) and threo-hydroxy aspartate (threohydroxyaspartate) ( "THA"), a diagram depicting the graph. THA単独でのニューロンの曝露は、ニューロンの55〜60%の死をもたらした。 Exposure of neurons in THA alone, resulted in a 55-60% death of neurons. ニューロンを10μMのc−KPGとともにTHAに曝露したときは、c−KPGは、THAのみに暴露したならば殺されていたであろうニューロンの50%より多い量を救った。 When exposed to neurons THA with c-KPG of 10μM is c-KPG has saved the amount greater than 50 percent only would have been killed if exposed neurons THA.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl. 7識別記号 FI テーマコート゛(参考) A61P 9/10 A61P 25/00 101 13/08 25/06 25/00 101 25/16 25/06 35/00 25/16 43/00 111 35/00 C07D 207/16 43/00 111 C07K 5/062 C07D 207/16 C12N 9/99 C07K 5/062 C07D 401/12 C12N 9/99 A61K 37/02 // C07D 401/12 37/64 (81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY, DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I T,LU,MC,NL,PT,SE,TR),OA(BF ,BJ,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW, ML,MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,G M,KE,LS,MW,MZ,SD,SL,S ────────────────────────────────────────────────── ─── of the front page continued (51) Int.Cl. 7 identification mark FI theme Court Bu (reference) A61P 9/10 A61P 25/00 101 13/08 25/06 25/00 101 25/16 25/06 35 / 00 25/16 43/00 111 35/00 C07D 207/16 43/00 111 C07K 5/062 C07D 207/16 C12N 9/99 C07K 5/062 C07D 401/12 C12N 9/99 A61K 37/02 // C07D 401/12 37/64 (81) designated States EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, I T, LU, MC, NL, PT, SE, TR), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, G M, KE, LS, MW, MZ , SD, SL, S ,TZ ,UG,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ, MD,RU,TJ,TM),AE,AG,AL,AM, AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BR,BY,B Z,CA,CH,CN,CR,CU,CZ,DE,DK ,DM,DZ,EE,ES,FI,GB,GD,GE, GH,GM,HR,HU,ID,IL,IN,IS,J P,KE,KG,KP,KR,KZ,LC,LK,LR ,LS,LT,LU,LV,MA,MD,MG,MK, MN,MW,MX,MZ,NO,NZ,PL,PT,R O,RU,SD,SE,SG,SI,SK,SL,TJ ,TM,TR,TT,TZ,UA,UG,US,UZ, VN,YU,ZA,ZW (72)発明者 スタイナー,ジョセフ アメリカ合衆国,メリーランド 21771, マウント エアリー , TZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AE, AG, AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR , BY, B Z, CA, CH, CN, CR, CU, CZ, DE, DK, DM, DZ, EE, ES, FI, GB, GD, GE, GH, GM, HR, HU, ID, IL, IN, IS, J P, KE, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MA, MD, MG, MK, MN, MW, MX, MZ, NO, NZ , PL, PT, R O, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, TZ, UA, UG, US, UZ, VN, YU, ZA, ZW (72) inventor Steiner, Joseph United States, Maryland 21771, mount Airy ,ジュピター アイラ ンド コート 3179 Fターム(参考) 4C063 AA01 BB09 CC10 CC12 DD03 DD29 EE01 4C069 AA17 4C084 AA02 AA07 BA25 CA59 DC32 MA17 MA52 MA55 MA66 NA14 ZA021 ZA081 ZA941 ZB261 ZC201 4C086 AA01 AA02 AA03 BC07 BC82 GA07 GA08 MA04 MA17 MA52 MA55 MA66 NA14 ZA02 ZA08 ZA15 ZA36 ZA94 ZB26 4H045 AA10 AA30 BA11 DA56 EA21 FA10 , Jupiter Ira command coat 3179 F-term (reference) 4C063 AA01 BB09 CC10 CC12 DD03 DD29 EE01 4C069 AA17 4C084 AA02 AA07 BA25 CA59 DC32 MA17 MA52 MA55 MA66 NA14 ZA021 ZA081 ZA941 ZB261 ZC201 4C086 AA01 AA02 AA03 BC07 BC82 GA07 GA08 MA04 MA17 MA52 MA55 MA66 NA14 ZA02 ZA08 ZA15 ZA36 ZA94 ZB26 4H045 AA10 AA30 BA11 DA56 EA21 FA10

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 【請求項1】 ジペプチジルペプチダーゼIVの阻害剤であって、プロリンの擬態(mimetic)を含み、かつ1μM以下のIC 50を有し、かつ500以下の分子量を有する前記阻害剤。 Patent Claims: 1. A inhibitor of dipeptidyl peptidase IV, the inhibition includes mimicry proline (mimetic), and has the following IC 50 1 [mu] M, and having a molecular weight of 500 or less agent. 【請求項2】 前記IC 50が100nM以下である、請求項1に記載の阻害剤。 Wherein said IC 50 of less than or equal 100 nM, inhibitors of claim 1. 【請求項3】 前記阻害剤が、発作(strokes)、腫瘍(tumors)、虚血(ischem Wherein the inhibitor is seizures (strokes), tumors (Tumors), ischemia (Ischem
    ia)、パーキンソン病(Parkinson's disease)、筋萎縮性側索硬化症(amyotrophic ia), Parkinson's disease (Parkinson's disease), amyotrophic lateral sclerosis (amyotrophic
    lateral sclerosis)、及び片頭痛(migraines)からなる群から選ばれる、中枢神経系疾患(central nervous system disorder)を治療するために使用されることができる、請求項1に記載の阻害剤。 lateral sclerosis), and is selected from the group consisting of migraine (migraines), it can be used to treat central nervous system disease (central nervous system disorder), inhibitors of claim 1. 【請求項4】 ジペプチジルペプチダーゼIVの可逆的阻害剤(reversible 4. A dipeptidylpeptidase reversible inhibitors of IV (reversible
    inhibitor)であって、以下の式(I): 【化1】 A inhibitor), the following formula (I): 1] {式中、Xは、CR2R3、O、S、NR4であり;但し、XがSである場合、 {In the formula, X, CR2R3, O, be S, NR4; provided that when X is S,
    又はX及びX1の両者がCH 2であり、かつZはOであり、かつAはCNであり、かつR1はHである場合、RはC1〜C9の直鎖又は分枝鎖アルキルで置換されたNH又はC3〜C7シクロアルキルで置換されたNHではなく; X1は、CR2CR3、O、S、又はNR4であり、但し、X及びX1の両者はヘテロ原子であることはできず、かつ、但し、X及びX1の両者がCH 2であり、かつZはOであり、かつR1はNH 2であるとき、AがCOOHである場合、Rは1−メチルプロピルではなく、かつ、AがCNである場合、Rはシクロペンチルではない; AはH、COOH、又はカルボン酸のアイソスター(isosteres)、例えばCN Or both of X and X1 is CH 2, and Z is O, and A is CN, and R1 when it is H, R is substituted with a straight or branched chain alkyl of C1~C9 It was not the NH substituted by NH or C3~C7 cycloalkyl; X1 is, CR2CR3, O, S, or a NR4, provided that both X and X1 can not be an heteroatom, and provided that , both X and X1 are CH 2, and when Z is O, and R1 is NH 2, when a is COOH, R is not 1-methyl-propyl, and, a is CN, some cases, R represents not a cyclopentyl; a is H, COOH, or isostere of carboxylic acid (isosteres), for example, CN
    、SO 3 H、CONOH,PO 3 R5R6、SO 2 NHR7、テトラゾール、アミド、エステル、及び酸無水物からなる群から選ばれる1つのものであるが、但し、AがCNであり、R1がNH 2であり、さらにZはOであり、さらにRは1− , SO 3 H, CONOH, PO 3 R5R6, SO 2 NHR7, tetrazole, amide, ester, and is one of those selected from the group consisting of acid anhydrides, provided that, A is a CN, R1 is NH 2 , still Z is O, additionally R 1-
    メチルプロピルである場合、X及びX1は両者ともCH 2ではなく;X及びX1 If methyl propyl, X and X1 are not the CH 2 both; X and X1
    はSではなく;さらにXはOではなく; Zは、O又はSであり; R及びR1は、H、C 1 〜C 9分枝又は直鎖アルキル、C 2 〜C 9分枝又は直鎖アルケニル、C 3 〜C 9シクロアルキル、C 5 〜C 7シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びアミノからなる官能基の群から独立に選ばれ、ここで、いずれの前記官能基も、1以上のC 1 〜C 9直鎖又は分枝鎖アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、ハロゲン、カルボニル、C 1 〜C 9アルコキシ、C 2 〜C 9アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、C 3 〜C 8シクロアルキル、シアノ、アミド、チオール、トリフルオロメチル、又はヒドロキシで置換されることができ、ここで、R及びR1のそれぞれが、同一又は異なるものであることができ;そして R2、R3、 Rather than further X is O;; instead S is Z is is O or S; R and R1 are H, C 1 -C 9 branched or straight chain alkyl, C 2 -C 9 branched or straight chain alkenyl, C 3 -C 9 cycloalkyl, C 5 -C 7 cycloalkenyl, aryl, independently selected from the group of functional groups consisting of heteroaryl, and amino, wherein any of the functional groups, one or more C 1 -C 9 straight or branched chain alkyl, aryl, heteroaryl, amino, halogen, carbonyl, C 1 -C 9 alkoxy, C 2 -C 9 alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy, C 3 -C 8 cycloalkyl alkyl, cyano, amido, thiol, trifluoromethyl, or is the fact it is substituted by hydroxy, wherein, allows each of R and R1 is the same or different; and R2, R3, R4、R5、R6、及びR7は、それが存在する場合、H、C 1 R4, R5, R6, and R7, when present, H, C 1
    〜C 9分枝又は直鎖アルキル、C 2 〜C 9分枝又は直鎖アルケニル、C 3 〜C 9シクロアルキル、C 5 〜C 7シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びアミノからなる官能基の群から独立に選ばれ、ここで、いずれの前記官能基も、1以上のC 1 〜C 9直鎖又は分枝鎖アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、ハロゲン、カルボニル、C 1 〜C 9アルコキシ、C 2 〜C 9アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、C 3 〜C 8シクロアルキル、シアノ、アミド、チオール、 -C 9 branched or straight chain alkyl, C 2 -C 9 branched or straight chain alkenyl, C 3 -C 9 cycloalkyl, C 5 -C 7 cycloalkenyl, aryl, functional groups consisting of heteroaryl, and amino independently selected from the group, wherein any of the functional group, one or more C 1 -C 9 straight or branched chain alkyl, aryl, heteroaryl, amino, halogen, carbonyl, C 1 -C 9 alkoxy , C 2 -C 9 alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy, C 3 -C 8 cycloalkyl, cyano, amido, thiol,
    トリフルオロメチル、又はヒドロキシで置換されることができ、ここで、R2、 Trifluoromethyl, or by the fact it is substituted by hydroxy, wherein, R2,
    R3、R4、R5、R6、及びR7のそれぞれは、それが存在する場合、同一又は異なるものであることができる。 R3, R4, R5, R6, and each R7, when present, may be the same or different. } で表される中心部構造を有する前記阻害剤。 It said inhibitor having a central structure represented by}. 【請求項5】 前記阻害剤が、1μM以下のIC 50を有し、かつ500以下の分子量を有する、請求項4に記載の可逆的阻害剤。 Wherein said inhibitor has the following IC 50 1 [mu] M, and having a molecular weight of 500 or less, reversible inhibitor of claim 4. 【請求項6】 ジペプチジルペプチダーゼIVの可逆的阻害剤であって、以下の式(II): 【化2】 6. A reversible inhibitor of dipeptidyl peptidase IV, the following formula (II): 2] {式中、Xは、CR2R3、O、S、又はNR4であり; AはH、COOH、又はカルボン酸のアイソスター(isosteres)、例えばCN {In the formula, X, CR2R3, O, S, or be a NR4; A is H, COOH, or isostere of carboxylic acid (isosteres), for example, CN
    、SO 3 H、CONOH,PO 3 R5R6、SO 2 NHR7、テトラゾール、アミド、エステル、及び酸無水物からなる群から選ばれる1つのものであり; Zは、O又はSであり; R及びR1は、H、C 1 〜C 9分枝又は直鎖アルキル、C 2 〜C 9分枝又は直鎖アルケニル、C 3 〜C 8シクロアルキル、C 5 〜C 7シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びアミノからなる官能基の群から独立に選ばれ、ここで、いずれの前記官能基も、1以上のC 1 〜C 9直鎖又は分枝鎖アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、ハロゲン、カルボニル、C 1 〜C 9アルコキシ、C 2 〜C 9アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、C 3 〜C 8シクロアルキル、シアノ、アミド、チオール、トリフルオロメチル、又はヒドロキシで置換 , SO 3 H, CONOH, PO 3 R5R6, SO 2 NHR7, tetrazole, amide, ester, and it is one of those selected from the group consisting of acid anhydride; Z is is O or S; R and R1 are , H, C 1 -C 9 branched or straight chain alkyl, C 2 -C 9 branched or straight chain alkenyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 5 -C 7 cycloalkenyl, aryl, heteroaryl, and amino independently selected from the group of functional groups consisting of, wherein any of the functional group, one or more C 1 -C 9 straight or branched chain alkyl, aryl, heteroaryl, amino, halogen, carbonyl, C 1 -C 9 alkoxy, C 2 -C 9 alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy, C 3 -C 8 cycloalkyl, cyano, amido, thiol, trifluoromethyl, or substituted with hydroxy れることができ、ここで、R及びR1のそれぞれが、同一又は異なるものであることができ;そして R2、R3、R4、R5、R6、及びR7は、それが存在する場合、H、C 1 Is it possible, where each of R and R1 is can be the same or different; when and R2, R3, R4, R5, R6, and R7, in which it resides, H, C 1
    〜C 9分枝又は直鎖アルキル、C 2 〜C 9分枝又は直鎖アルケニル、C 3 〜C 8シクロアルキル、C 5 〜C 7シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びアミノからなる官能基の群から独立に選ばれ、ここで、いずれの前記官能基も、1以上のC 1 〜C 9直鎖又は分枝鎖アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、ハロゲン、カルボニル、C 1 〜C 9アルコキシ、C 2 〜C 9アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、C 3 〜C 8シクロアルキル、シアノ、アミド、チオール、 -C 9 branched or straight chain alkyl, C 2 -C 9 branched or straight chain alkenyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 5 -C 7 cycloalkenyl, aryl, functional groups consisting of heteroaryl, and amino independently selected from the group, wherein any of the functional group, one or more C 1 -C 9 straight or branched chain alkyl, aryl, heteroaryl, amino, halogen, carbonyl, C 1 -C 9 alkoxy , C 2 -C 9 alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy, C 3 -C 8 cycloalkyl, cyano, amido, thiol,
    トリフルオロメチル、又はヒドロキシで置換されることができ、ここで、R2、 Trifluoromethyl, or by the fact it is substituted by hydroxy, wherein, R2,
    R3、R4、R5、R6、及びR7のそれぞれが、存在する場合、同一又は異なるものであることができる。 R3, R4, R5, R6, and each R7 is, if present, may be the same or different. } で表される中心部構造を有する前記阻害剤。 It said inhibitor having a central structure represented by}. 【請求項7】 前記阻害剤が1μM以下のIC 50を有し、かつ500以下の分子量を有する、請求項6に記載の可逆的阻害剤。 Wherein said inhibitor has the following IC 50 1 [mu] M, and having a molecular weight of 500 or less, reversible inhibitor of claim 6. 【請求項8】 ジペプチジルペプチダーゼIVの可逆的阻害剤であって、以下の式(III): 【化3】 8. A reversible inhibitor of dipeptidyl peptidase IV, following formula (III): ## STR3 ## {式中、AはH、COOH、又はカルボン酸のアイソスター(isosteres)、例えばCN、SO 3 H、CONOH,PO 3 R5R6、SO 2 NHR7、テトラゾール、アミド、エステル、及び酸無水物からなる群から選ばれる1つのものであり; Zは、O又はSであり; R、R1、R2、及びR3は、H、C 1 〜C 9分枝又は直鎖アルキル、C 2 〜C 9分枝又は直鎖アルケニル、C 3 〜C 8シクロアルキル、C 5 〜C 7シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びアミノからなる官能基の群から独立に選ばれ、ここで、いずれの前記官能基も、1以上のC 1 〜C 9直鎖又は分枝鎖アルキル、 {In the formula, A H, COOH, or isostere of carboxylic acid (isosteres), for example CN, SO 3 H, CONOH, PO 3 R5R6, SO 2 NHR7, tetrazole, amide, ester, and the group consisting of acid anhydride It is those from one selected; Z is O or S; R, R1, R2, and R3 are H, C 1 -C 9 branched or straight chain alkyl, C 2 -C 9 branched or linear alkenyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 5 -C 7 cycloalkenyl, aryl, independently selected from the group of functional groups consisting of heteroaryl, and amino, wherein any of the functional groups, 1 more C 1 -C 9 straight or branched chain alkyl,
    アリール、ヘテロアリール、アミノ、ハロゲン、カルボニル、C 1 〜C 9アルコキシ、C 2 〜C 9アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、C 3 〜C 8シクロアルキル、シアノ、アミド、チオール、トリフルオロメチル、又はヒドロキシで置換されることができ、ここで、R、R1、R2、及びR3のそれぞれが、同一又は異なるものであることができ;そして R4、R5、R6及びR7は、それが存在する場合、H、C 1 〜C 9分枝又は直鎖アルキル、C 2 〜C 9分枝又は直鎖アルケニル、C 3 〜C 8シクロアルキル、C 5 Aryl, heteroaryl, amino, halogen, carbonyl, C 1 -C 9 alkoxy, C 2 -C 9 alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy, C 3 -C 8 cycloalkyl, cyano, amido, thiol, trifluoromethyl, or can be substituted by hydroxy, wherein each of R, R1, R2, and R3 can be the same or different; when and R4, R5, R6 and R7, which it resides, H, C 1 ~C 9 branched or straight chain alkyl, C 2 -C 9 branched or straight chain alkenyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 5
    〜C 7シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びアミノからなる官能基の群から独立に選ばれ、ここで、いずれの前記官能基も、1以上のC 1 〜C 9直鎖又は分枝鎖アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、ハロゲン、カルボニル、C 1 〜C 9アルコキシ、C 2 〜C 9アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、C 3 〜C 8シクロアルキル、シアノ、アミド、チオール、トリフルオロメチル、又はヒドロキシで置換されることができ、ここで、R4、R5、R6、及びR7のそれぞれが、存在する場合、同一又は異なるものであることができる。 -C 7 cycloalkenyl, aryl, independently selected from the group of functional groups consisting of heteroaryl, and amino, wherein any of the functional group, one or more C 1 -C 9 straight or branched chain alkyl , aryl, heteroaryl, amino, halogen, carbonyl, C 1 -C 9 alkoxy, C 2 -C 9 alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy, C 3 -C 8 cycloalkyl, cyano, amido, thiol, trifluoromethyl, or hydroxy can be substituted, wherein, R4, R5, R6, and each R7 is, if present, may be the same or different.
    } で表される中心部構造を有する前記阻害剤。 It said inhibitor having a central structure represented by}. 【請求項9】 前記阻害剤が1μM以下のIC 50を有し、かつ500以下の分子量を有する、請求項8に記載の可逆的阻害剤。 Wherein said inhibitor has the following IC 50 1 [mu] M, and having a molecular weight of 500 or less, reversible inhibitor of claim 8. 【請求項10】 ジペプチジルペプチダーゼIVの可逆的阻害剤であって、 10. A reversible inhibitor of dipeptidyl peptidase IV,
    以下の式(IV): 【化4】 The following formula (IV): ## STR4 ## {式中、XはCR2R3、O、S、又はNR4であり; X 1はCR2R3、O、S、又はNR4であり、但し、X及びX1の両者が、 {Wherein, X is CR2R3, O, S, or be a NR4; X 1 is CR2R3, O, S, or a NR4, provided that the both X and X1,
    ヘテロ原子であることはできず; AはH、COOH、又はカルボン酸のアイソスター(isosteres)、例えばCN It can not be a heteroatom; A is H, COOH, or isostere of carboxylic acid (isosteres), for example, CN
    、SO 3 H、CONOH,PO 3 R5R6、SO 2 NHR7、テトラゾール、アミド、エステル、及び酸無水物からなる群から選ばれる1つのものであり; R及びR1は、H、C 1 〜C 9分枝又は直鎖アルキル、C 2 〜C 9分枝又は直鎖アルケニル、C 3 〜C 8シクロアルキル、C 5 〜C 7シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びアミノからなる官能基の群から独立に選ばれ、ここで、いずれの前記官能基も、1以上のC 1 〜C 9直鎖又は分枝鎖アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、ハロゲン、カルボニル、C 1 〜C 9アルコキシ、C 2 〜C 9アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、C 3 〜C 8シクロアルキル、シアノ、アミド、チオール、トリフルオロメチル、又はヒドロキシで置換されることができ、ここ , SO 3 H, CONOH, PO 3 R5R6, SO 2 NHR7, tetrazole, amide, ester, and it is one of those selected from the group consisting of acid anhydride; R and R1, H, C 1 -C 9 minute branched or straight chain alkyl, C 2 -C 9 branched or straight chain alkenyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 5 -C 7 cycloalkenyl, aryl, heteroaryl, and independently from the group of functional groups consisting of amino selected, wherein one of the functional group, one or more C 1 -C 9 straight or branched chain alkyl, aryl, heteroaryl, amino, halogen, carbonyl, C 1 -C 9 alkoxy, C 2 ~ C 9 alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy, C 3 -C 8 cycloalkyl, cyano, amido, thiol, can be substituted by trifluoromethyl, or hydroxy, wherein 、R及びR1のそれぞれが、同一又は異なるものであることができ;そして R2、R3、R4、R5、R6及びR7は、それが存在する場合、H、C 1 Each R and R1 is can be the same or different; and R2, R3, R4, R5, R6 and R7, when present, H, C 1 ~
    9分枝又は直鎖アルキル、C 2 〜C 9分枝又は直鎖アルケニル、C 3 〜C 8シクロアルキル、C 5 〜C 7シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びアミノからなる官能基の群から独立に選ばれ、ここで、いずれの前記官能基も、1以上のC 1 〜C 9直鎖又は分枝鎖アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、ハロゲン、カルボニル、C 1 〜C 9アルコキシ、C 2 〜C 9アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、C 3 〜C 8シクロアルキル、シアノ、アミド、チオール、トリフルオロメチル、又はヒドロキシで置換されることができ、ここでR2、R3 C 9 branched or straight chain alkyl, C 2 -C 9 branched or straight chain alkenyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 5 -C 7 cycloalkenyl, aryl, a group of functional groups consisting of heteroaryl, and amino independently selected from, wherein one of the functional group, one or more C 1 -C 9 straight or branched chain alkyl, aryl, heteroaryl, amino, halogen, carbonyl, C 1 -C 9 alkoxy, C 2 -C 9 alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy, C 3 -C 8 cycloalkyl, cyano, amido, thiol, can be substituted by trifluoromethyl, or hydroxy, wherein R2, R3
    、R4、R5、R6、及びR7のそれぞれが、存在する場合、同一又は異なるものであることができる。 , R4, R5, R6, and each R7 is, if present, may be the same or different. } で表される中心部構造を有する前記阻害剤。 It said inhibitor having a central structure represented by}. 【請求項11】 前記阻害剤が1μM以下のIC 50を有し、かつ500以下の分子量を有する、請求項10に記載の可逆的阻害剤。 Wherein said inhibitor has the following IC 50 1 [mu] M, and having a molecular weight of 500 or less, reversible inhibitor of claim 10. 【請求項12】 中枢神経系の疾患を有する患者の治療法であって、ジペプチジルペプチダーゼIVの可逆的阻害剤の、治療上有効な量を、前記患者に投与することを含み、ここで前記阻害剤が、以下の式(I): 【化5】 12. A method of treating a patient having a disease of the central nervous system, reversible inhibitors of dipeptidyl peptidase IV, a therapeutically effective amount, comprising administering to said patient, said here inhibitors, the following formula (I): 5] {式中、Xは、CR2R3、O、S、NR4であり; X 1は、CR2CR3、O、S、又はNR4であり、但し、X及びX1の両者が、ヘテロ原子であることはできず; AはH、COOH、又はカルボン酸のアイソスター(isosteres)、例えばCN {In the formula, X, CR2R3, O, be S, NR4; X 1 is, CR2CR3, O, S, or a NR4, provided that both X and X1 are, can not be a heteroatom; a is H, COOH, or isostere of carboxylic acid (isosteres), for example, CN
    、SO 3 H、CONOH,PO 3 R5R6、SO 2 NHR7、テトラゾール、アミド、エステル、及び酸無水物からなる群から選ばれる1つのものであり; Zは、O又はSであり; R及びR1は、H、C 1 〜C 9分枝又は直鎖アルキル、C 2 〜C 9分枝又は直鎖アルケニル、C 3 〜C 8シクロアルキル、C 5 〜C 7シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びアミノからなる官能基の群から独立に選ばれ、ここで、いずれの前記官能基も、1以上のC 1 〜C 9直鎖又は分枝鎖アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、ハロゲン、カルボニル、C 1 〜C 9アルコキシ、C 2 〜C 9アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、C 3 〜C 8シクロアルキル、シアノ、アミド、チオール、トリフルオロメチル、又はヒドロキシで置換 , SO 3 H, CONOH, PO 3 R5R6, SO 2 NHR7, tetrazole, amide, ester, and it is one of those selected from the group consisting of acid anhydride; Z is is O or S; R and R1 are , H, C 1 -C 9 branched or straight chain alkyl, C 2 -C 9 branched or straight chain alkenyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 5 -C 7 cycloalkenyl, aryl, heteroaryl, and amino independently selected from the group of functional groups consisting of, wherein any of the functional group, one or more C 1 -C 9 straight or branched chain alkyl, aryl, heteroaryl, amino, halogen, carbonyl, C 1 -C 9 alkoxy, C 2 -C 9 alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy, C 3 -C 8 cycloalkyl, cyano, amido, thiol, trifluoromethyl, or substituted with hydroxy れることができ、ここで、R及びR1のそれぞれが、同一又は異なるものであることができ;そして R2、R3、R4、R5、R6及びR7は、それが存在する場合、H、C 1 Is it possible, where each of R and R1 is can be the same or different; and R2, R3, R4, R5, R6 and R7, when present, H, C 1 ~
    9分枝又は直鎖アルキル、C 2 〜C 9分枝又は直鎖アルケニル、C 3 〜C 8シクロアルキル、C 5 〜C 7シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びアミノからなる官能基の群から独立して選ばれ、ここで、いずれの前記官能基も、1以上のC 1 〜C 9直鎖又は分枝鎖アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、ハロゲン、カルボニル、C 1 〜C 9アルコキシ、C 2 〜C 9アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、C 3 〜C 8シクロアルキル、シアノ、アミド、チオール、 C 9 branched or straight chain alkyl, C 2 -C 9 branched or straight chain alkenyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 5 -C 7 cycloalkenyl, aryl, a group of functional groups consisting of heteroaryl, and amino independently selected from, wherein one of the functional group, one or more C 1 -C 9 straight or branched chain alkyl, aryl, heteroaryl, amino, halogen, carbonyl, C 1 -C 9 alkoxy , C 2 -C 9 alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy, C 3 -C 8 cycloalkyl, cyano, amido, thiol,
    トリフルオロメチル、又はヒドロキシで置換されることができ、ここで、R2、 Trifluoromethyl, or by the fact it is substituted by hydroxy, wherein, R2,
    R3、R4、R5、R6、及びR7のそれぞれは、それが存在する場合、同一又は異なるものであることができる。 R3, R4, R5, R6, and each R7, when present, may be the same or different. } で表される中心部構造を有する前記治療法。 The treatment having a central portion structure represented by}. 【請求項13】 前記阻害剤が、1μM以下のIC 50を有し、かつ500以下の分子量を有する、請求項12に記載の方法。 Wherein said inhibitor has the following IC 50 1 [mu] M, and having a molecular weight of 500 or less, The method of claim 12. 【請求項14】 XがSである場合、又はX及びX1の両者がCH 2であり、かつZがOであり、かつAがCNであり、かつR1がHである場合、RはC1 14. When X is S, or both of X and X1 is CH 2, and Z is O, and A is CN, and if R1 is H, R is C1
    〜C9直鎖又は分枝鎖アルキルで置換されたNH、又はC3〜C7シクロアルキルで置換されたNHではなく;かつ、X及びX1の両者ともCH 2であり、かつZがOであり、かつR1がNH 2であるとき、AがCOOHである場合、Rは1 ~C9 straight or branched chain alkyl substituted NH, or rather NH substituted by C3~C7 cycloalkyl; and both of X and X1 is CH 2, and Z is O, and when R1 is NH 2, when a is COOH, R 1
    −メチルプロピルではなく、かつAがCNである場合、Rはシクロペンチルではなく;かつ、AがCNであり、かつR1がNH 2であり、かつZがOであり、かつRが1−メチルプロピルである場合、X及びX1の両者ともCH 2ではなく; - If not methyl propyl and A is CN, R is not cyclopentyl; and, A is CN, and R1 is NH 2, and Z is O, and R is 1-methylpropyl If it is, rather than CH 2 both X and X1;
    X及びX1はSではなく;かつ、XはOではない、請求項12に記載の方法。 X and X1 are not the S; and, X is not O, The method of claim 12. 【請求項15】 中枢神経系の疾患を有する患者の治療法であって、ジペプチジルペプチダーゼIVの可逆的阻害剤の、治療上有効な量を、前記患者に投与することを含み、ここで前記阻害剤が、以下の式(II): 【化6】 15. A method for the treatment of patients with diseases of the central nervous system, reversible inhibitors of dipeptidyl peptidase IV, a therapeutically effective amount, comprising administering to said patient, said here inhibitors, the following formula (II): 6] {式中、Xは、CR2R3、O、S、又はNR4であり; AはH、COOH、又はカルボン酸のアイソスター(isosteres)、例えばCN {In the formula, X, CR2R3, O, S, or be a NR4; A is H, COOH, or isostere of carboxylic acid (isosteres), for example, CN
    、SO 3 H、CONOH,PO 3 R5R6、SO 2 NHR7、テトラゾール、アミド、エステル、及び酸無水物からなる群から選ばれる1つのものであり; Zは、O又はSであり; R及びR1は、H、C 1 〜C 9分枝又は直鎖アルキル、C 2 〜C 9分枝又は直鎖アルケニル、C 3 〜C 8シクロアルキル、C 5 〜C 7シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びアミノからなる官能基の群から独立に選ばれ、ここで、いずれの前記官能基も、1以上のC 1 〜C 9直鎖又は分枝鎖アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、ハロゲン、カルボニル、C 1 〜C 9アルコキシ、C 2 〜C 9アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、C 3 〜C 8シクロアルキル、シアノ、アミド、チオール、トリフルオロメチル、又はヒドロキシで置換 , SO 3 H, CONOH, PO 3 R5R6, SO 2 NHR7, tetrazole, amide, ester, and it is one of those selected from the group consisting of acid anhydride; Z is is O or S; R and R1 are , H, C 1 -C 9 branched or straight chain alkyl, C 2 -C 9 branched or straight chain alkenyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 5 -C 7 cycloalkenyl, aryl, heteroaryl, and amino independently selected from the group of functional groups consisting of, wherein any of the functional group, one or more C 1 -C 9 straight or branched chain alkyl, aryl, heteroaryl, amino, halogen, carbonyl, C 1 -C 9 alkoxy, C 2 -C 9 alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy, C 3 -C 8 cycloalkyl, cyano, amido, thiol, trifluoromethyl, or substituted with hydroxy れることができ、ここで、R及びR1のそれぞれが、同一又は異なるものであることができ;そして R2、R3、R4、R5、R6、及びR7は、それが存在する場合、H、C 1 Is it possible, where each of R and R1 is can be the same or different; when and R2, R3, R4, R5, R6, and R7, in which it resides, H, C 1
    〜C 9分枝又は直鎖アルキル、C 2 〜C 9分枝又は直鎖アルケニル、C 3 〜C 8シクロアルキル、C 5 〜C 7シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びアミノからなる官能基の群から独立に選ばれ、ここで、いずれの前記官能基も、1以上のC 1 〜C 9直鎖又は分枝鎖アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、ハロゲン、カルボニル、C 1 〜C 9アルコキシ、C 2 〜C 9アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、C 3 〜C 8シクロアルキル、シアノ、アミド、チオール、 -C 9 branched or straight chain alkyl, C 2 -C 9 branched or straight chain alkenyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 5 -C 7 cycloalkenyl, aryl, functional groups consisting of heteroaryl, and amino independently selected from the group, wherein any of the functional group, one or more C 1 -C 9 straight or branched chain alkyl, aryl, heteroaryl, amino, halogen, carbonyl, C 1 -C 9 alkoxy , C 2 -C 9 alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy, C 3 -C 8 cycloalkyl, cyano, amido, thiol,
    トリフルオロメチル、又はヒドロキシで置換されることができ、ここで、R2、 Trifluoromethyl, or by the fact it is substituted by hydroxy, wherein, R2,
    R3、R4、R5、R6、及びR7のそれぞれが、存在する場合、同一又は異なるものであることができる。 R3, R4, R5, R6, and each R7 is, if present, may be the same or different. } で表される中心部構造を有する前記治療法。 The treatment having a central portion structure represented by}. 【請求項16】 前記阻害剤が、1μM以下のIC 50を有し、かつ500以下の分子量を有する、請求項15に記載の方法。 16. The inhibitor, has the following IC 50 1 [mu] M, and having a molecular weight of 500 or less, The method of claim 15. 【請求項17】 中枢神経系の疾患を有する患者の治療法であって、ジペプチジルペプチダーゼIVの可逆的阻害剤の、治療上有効な量を、前記患者に投与することを含み、ここで前記阻害剤が、以下の式(III): 【化7】 17. A method for the treatment of patients with diseases of the central nervous system, reversible inhibitors of dipeptidyl peptidase IV, a therapeutically effective amount, comprising administering to said patient, said here inhibitors, the following formula (III): ## STR00007 ## {式中、AはH、COOH、又はカルボン酸のアイソスター(isosteres)、例えばCN、SO 3 H、CONOH,PO 3 R5R6、SO 2 NHR7、テトラゾール、アミド、エステル、及び酸無水物からなる群から選ばれる1つのものであり; Zは、O又はSであり; R、R1、R2、及びR3は、H、C 1 〜C 9分枝又は直鎖アルキル、C 2 〜C 9分枝又は直鎖アルケニル、C 3 〜C 8シクロアルキル、C 5 〜C 7シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びアミノからなる官能基の群から独立に選ばれ、ここで、いずれの前記官能基も、1以上のC 1 〜C 9直鎖又は分枝鎖アルキル、 {In the formula, A H, COOH, or isostere of carboxylic acid (isosteres), for example CN, SO 3 H, CONOH, PO 3 R5R6, SO 2 NHR7, tetrazole, amide, ester, and the group consisting of acid anhydride It is those from one selected; Z is O or S; R, R1, R2, and R3 are H, C 1 -C 9 branched or straight chain alkyl, C 2 -C 9 branched or linear alkenyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 5 -C 7 cycloalkenyl, aryl, independently selected from the group of functional groups consisting of heteroaryl, and amino, wherein any of the functional groups, 1 more C 1 -C 9 straight or branched chain alkyl,
    アリール、ヘテロアリール、アミノ、ハロゲン、カルボニル、C 1 〜C 9アルコキシ、C 2 〜C 9アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、C 3 〜C 8シクロアルキル、シアノ、アミド、チオール、トリフルオロメチル、又はヒドロキシで置換されることができ、ここで、R、R1、R2、及びR3のそれぞれが、同一又は異なるものであることができ;そして、 R4、R5、R6及びR7は、それが存在する場合、H、C 1 〜C 9分枝又は直鎖アルキル、C 2 〜C 9分枝又は直鎖アルケニル、C 3 〜C 8シクロアルキル、C 5 Aryl, heteroaryl, amino, halogen, carbonyl, C 1 -C 9 alkoxy, C 2 -C 9 alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy, C 3 -C 8 cycloalkyl, cyano, amido, thiol, trifluoromethyl, or can be substituted by hydroxy, wherein each of R, R1, R2, and R3 can be the same or different; when Then, R4, R5, R6 and R7, when present it , H, C 1 ~C 9 branched or straight chain alkyl, C 2 -C 9 branched or straight chain alkenyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 5
    〜C 7シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びアミノからなる官能基の群から独立に選ばれ、ここで、いずれの前記官能基も、1以上のC 1 〜C 9直鎖又は分枝鎖アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、ハロゲン、カルボニル、C 1 〜C 9アルコキシ、C 2 〜C 9アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、C 3 〜C 8シクロアルキル、シアノ、アミド、チオール、トリフルオロメチル、又はヒドロキシで置換されることができ、ここで、R4、R5、R6、及びR7のそれぞれが、存在する場合、同一又は異なるものであることができる。 -C 7 cycloalkenyl, aryl, independently selected from the group of functional groups consisting of heteroaryl, and amino, wherein any of the functional group, one or more C 1 -C 9 straight or branched chain alkyl , aryl, heteroaryl, amino, halogen, carbonyl, C 1 -C 9 alkoxy, C 2 -C 9 alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy, C 3 -C 8 cycloalkyl, cyano, amido, thiol, trifluoromethyl, or hydroxy can be substituted, wherein, R4, R5, R6, and each R7 is, if present, may be the same or different.
    } で表される中心部構造を有する前記治療法。 The treatment having a central portion structure represented by}. 【請求項18】 前記阻害剤が、1μM以下のIC 50を有し、かつ500以下の分子量を有する、請求項17に記載の方法。 18. The inhibitor, has the following IC 50 1 [mu] M, and having a molecular weight of 500 or less, The method of claim 17. 【請求項19】 中枢神経系の疾患を有する患者の治療法であって、ジペプチジルペプチダーゼIVの可逆的阻害剤の、治療上有効な量を、前記患者に投与することを含み、ここで前記阻害剤が、以下の式(IV): 【化8】 19. A method for the treatment of patients with diseases of the central nervous system, reversible inhibitors of dipeptidyl peptidase IV, a therapeutically effective amount, comprising administering to said patient, said here inhibitors, the following formula (IV): ## STR00008 ## {式中、XはCR2R3、O、S、又はNR4であり; X 1はCR2R3、O、S、又はNR4であり、但し、X及びX1の両者が、 {Wherein, X is CR2R3, O, S, or be a NR4; X 1 is CR2R3, O, S, or a NR4, provided that the both X and X1,
    ヘテロ原子であることはできず; AはH、COOH、又はカルボン酸のアイソスター(isosteres)、例えばCN It can not be a heteroatom; A is H, COOH, or isostere of carboxylic acid (isosteres), for example, CN
    、SO 3 H、CONOH,PO 3 R5R6、SO 2 NHR7、テトラゾール、アミド、エステル、及び酸無水物からなる群から選ばれる1つのものであり; R及びR1は、H、C 1 〜C 9分枝又は直鎖アルキル、C 2 〜C 9分枝又は直鎖アルケニル、C 3 〜C 8シクロアルキル、C 5 〜C 7シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びアミノからなる官能基の群から独立に選ばれ、ここで、いずれの前記官能基も、1以上のC 1 〜C 9直鎖又は分枝鎖アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、ハロゲン、カルボニル、C 1 〜C 9アルコキシ、C 2 〜C 9アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、C 3 〜C 8シクロアルキル、シアノ、アミド、チオール、トリフルオロメチル、又はヒドロキシで置換されることができ、ここ , SO 3 H, CONOH, PO 3 R5R6, SO 2 NHR7, tetrazole, amide, ester, and it is one of those selected from the group consisting of acid anhydride; R and R1, H, C 1 -C 9 minute branched or straight chain alkyl, C 2 -C 9 branched or straight chain alkenyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 5 -C 7 cycloalkenyl, aryl, heteroaryl, and independently from the group of functional groups consisting of amino selected, wherein one of the functional group, one or more C 1 -C 9 straight or branched chain alkyl, aryl, heteroaryl, amino, halogen, carbonyl, C 1 -C 9 alkoxy, C 2 ~ C 9 alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy, C 3 -C 8 cycloalkyl, cyano, amido, thiol, can be substituted by trifluoromethyl, or hydroxy, wherein 、R及びR1のそれぞれが、同一又は異なるものであることができ;そして R2、R3、R4、R5、R6及びR7は、それが存在する場合、H、C 1 Each R and R1 is can be the same or different; and R2, R3, R4, R5, R6 and R7, when present, H, C 1 ~
    9分枝又は直鎖アルキル、C 2 〜C 9分枝又は直鎖アルケニル、C 3 〜C 8シクロアルキル、C 5 〜C 7シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、及びアミノからなる官能基の群から独立に選ばれ、ここで、いずれの前記官能基も、1以上のC 1 〜C 9直鎖又は分枝鎖アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、ハロゲン、カルボニル、C 1 〜C 9アルコキシ、C 2 〜C 9アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、C 3 〜C 8シクロアルキル、シアノ、アミド、チオール、トリフルオロメチル、又はヒドロキシで置換されることができ、ここでR2、R3 C 9 branched or straight chain alkyl, C 2 -C 9 branched or straight chain alkenyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 5 -C 7 cycloalkenyl, aryl, a group of functional groups consisting of heteroaryl, and amino independently selected from, wherein one of the functional group, one or more C 1 -C 9 straight or branched chain alkyl, aryl, heteroaryl, amino, halogen, carbonyl, C 1 -C 9 alkoxy, C 2 -C 9 alkenyloxy, phenoxy, benzyloxy, C 3 -C 8 cycloalkyl, cyano, amido, thiol, can be substituted by trifluoromethyl, or hydroxy, wherein R2, R3
    、R4、R5、R6、及びR7のそれぞれが、存在する場合、同一又は異なるものであることができる。 , R4, R5, R6, and each R7 is, if present, may be the same or different. } で表される中心部構造を有する前記治療法。 The treatment having a central portion structure represented by}. 【請求項20】 前記阻害剤が、1μM以下のIC 50を有し、かつ500以下の分子量を有する、請求項19に記載の方法。 20. The inhibitor, has the following IC 50 1 [mu] M, and having a molecular weight of 500 or less, The method of claim 19. 【請求項21】 中枢神経系の疾患を有する患者の治療法であって、ジペプチジルペプチダーゼIVの阻害剤の、治療上有効な量を、前記患者に投与することを含む方法。 21. A method of treating a patient having a disease of the central nervous system, a method of inhibitors of dipeptidyl peptidase IV, a therapeutically effective amount, comprising administering to said patient. 【請求項22】 前記阻害剤が、プロリンの擬態(proline mimetic)を含み、かつ、1μM以下のIC 50を有し、かつ、700以下の分子量を有する、請求項21に記載の方法。 22. The inhibitor comprises a mimetic of proline (proline mimetic), and has the following IC 50 1 [mu] M, and has a molecular weight of 700 or less, The method of claim 21. 【請求項23】 前記阻害剤が、式(I)で表される中心部構造、式(II 23. The inhibitor, central structure represented by Formula (I), Formula (II
    )で表される中心部構造、式(III)で表される中心部構造、及び式(IV) Central structure represented by), the center structure represented by formula (III), and formula (IV)
    で表される中心部構造からなる群から選ばれる中心部構造を有する、請求項21 It has a central portion structure selected from the group consisting of central structure represented in claim 21
    に記載の方法。 The method according to. 【請求項24】 前記阻害剤が、可逆的(reversible)である、請求項21に記載の方法。 24. wherein the inhibitor is reversible (reversible), The method of claim 21. 【請求項25】 前記中枢神経系疾患が、発作、腫瘍、虚血、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、及び片頭痛からなる群から選ばれる、請求項21に記載の方法。 25. The central nervous system diseases, stroke, tumor, ischemia, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis, and is selected from the group consisting of migraine, The method of claim 21. 【請求項26】 発作(strokes)、腫瘍(tumors)、虚血(ischemia)、パーキンソン病(Parkinson's disease)、記憶喪失(memory loss)、聴覚喪失(hearing l 26. seizures (strokes), tumors (Tumors), ischemia (ischemia), Parkinson's disease (Parkinson's disease), memory loss (memory loss), hearing loss (hearing l
    oss)、視覚喪失(vision loss)、片頭痛(migraines)、脳傷害(brain injury)、 oss), vision loss (vision loss), migraine (migraines), brain injury (brain injury),
    脊髄傷害(spinal cord injury)、アルツハイマー病(Alzheimer's disease)、 Spinal cord injury (spinal cord injury), Alzheimer's disease (Alzheimer's disease),
    筋萎縮性側索硬化症(amyotrophic lateral)、多発性硬化症(multiple sclerosis Amyotrophic lateral sclerosis (amyotrophic lateral), multiple sclerosis (multiple sclerosis
    )、糖尿病性神経障害(diabetic neuropathy)、及び前立腺異常(prostate abnorm ), Diabetic neuropathy (diabetic neuropathy), and prostate abnormalities (prostate Abnorm
    alities) からなる群から選ばれる疾患を有する患者を治療する方法であって、 A method of treating a patient having a disease selected from the group consisting alities),
    ジペプチジルペプチダーゼIVの阻害剤の、治療上有効な量を、患者に投与することを含む前記方法。 The method of inhibitors of dipeptidyl peptidase IV, a therapeutically effective amount, comprising administering to the patient. 【請求項27】 前記阻害剤が、プロリンの擬態を含み、かつ、1μM以下のIC 50を有し、かつ、700以下の分子量を有する、請求項26に記載の方法。 27. The inhibitor comprises a mimetic of proline, and have the following IC 50 1 [mu] M, and has a molecular weight of 700 or less, The method of claim 26. 【請求項28】 前記阻害剤が、式(I)で表される中心部構造、式(II 28. The inhibitor, central structure represented by Formula (I), Formula (II
    )で表される中心部構造、式(III)で表される中心部構造、及び式(IV) Central structure represented by), the center structure represented by formula (III), and formula (IV)
    で表される中心部構造からなる群から選ばれる中心部構造を有する、請求項26 It has a central portion structure selected from the group consisting of central structure represented in claim 26
    に記載の方法。 The method according to. 【請求項29】 DPP−IVの可逆的阻害剤を使用する方法であって、中枢神経系疾患を患っている患者に、医薬として有効な量の前記阻害剤を投与することを含み、ここで、前記阻害剤が、以下の式: 【化9】 29. A method of using a reversible inhibitor of DPP-IV, in patients suffering from central nervous system diseases, comprising administering the inhibitor of a pharmaceutically effective amount, wherein , wherein the inhibitor is, the following formula: 9] {式中、Rは、NH−R Iであり; R Iは:C 1 〜C 12の直鎖又は分枝鎖アルキル; C 3 〜C 7シクロアルキル; CH 2 −CH 2 −NH−R II ; CH 2 −CH 2 −R III ; CH 2 −CH 2 −CHR IV −R IV ;又は CH 2 −CH 2 −CH 2 −R Vであり; R IIは、場合により1又は2つの位置を、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、又はニトロで置換されているピリジン環;又は、場合により1つの位置をハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、又はニトロで置換されているピリミジン環であり; R IIIは、場合により1〜3つの位置を、ハロゲン、又はC 1 〜C 3アルコキシで置換されたフェニル環であり; それぞれのR IVは、独立に、場合により1つの位置を、ハロゲン、又はC 1 {In the formula, R is an NH-R I; R I is: straight or branched chain alkyl of C 1 ~C 12; C 3 ~C 7 cycloalkyl; CH 2 -CH 2 -NH-R II ; be or CH 2 -CH 2 -CH 2 -R V ;; CH 2 -CH 2 -R III; CH 2 -CH 2 -CHR IV -R IV R II is an optionally one or two positions, halogen, trifluoromethyl, cyano, or a pyridine ring nitro substituted with; or, optionally there one position halogen, trifluoromethyl, cyano, or a pyrimidine ring substituted with nitro; R III is the cases 1 to 3 positions, halogen, or C 1 -C be 3 phenyl ring substituted with an alkoxy; each R IV, independently of one positions by halogen, or C 1 ~
    3アルコキシで置換されたフェニル環であり;そして R Vは、2−オキソピロリジン基、又はC 2 〜C 4アルコキシ基である。 C 3 alkoxy substituted phenyl ring; and R V is a 2-oxopyrrolidine group, or a C 2 -C 4 alkoxy groups. } で表される前記方法。 The method represented by}. 【請求項30】 DPP−IVの可逆的阻害剤を使用する方法であって、中枢神経系疾患を患っている患者に、医薬として有効な量の前記阻害剤を投与することを含み、ここで、前記阻害剤が、以下の式: 【化10】 30. A method of using a reversible inhibitor of DPP-IV, in patients suffering from central nervous system diseases, comprising administering the inhibitor of a pharmaceutically effective amount, wherein , wherein the inhibitor is, the following formula: 10] {式中、Rは、NH−R Iであり; R Iは:場合により、ヒドロキシ、アセチル、C 1 〜C 3アルコキシ、又はC 1 {In the formula, R is an NH-R I; R I is: optionally, hydroxy, acetyl, C 1 -C 3 alkoxy, or C 1 ~
    3ヒドロキシアルキルで置換された、C 1 〜C 12の直鎖又は分枝鎖アルキル; 場合により、ヒドロキシ、アセチル、C 1 〜C 3アルコキシ、又はC 1 〜C 3ヒドロキシアルキルで置換された、C 3 〜C 12シクロアルキル; アダマンチル;インダニル;場合によりベンジルで置換されたピペリジル;場合によりベンジルで置換されたピロリジン;場合により1〜3つの位置をメチルで置換されたビシクロヘプチル;場合により1〜3つの位置を、ハロゲン、メトキシ、トリフルオロメチルで置換されたフェニル;場合により1〜3つの位置を、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロで置換されたピリジル;又は、場合によりハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロで置換されたピリミジル; R IVで置換され、さらに場合によりヒドロキシで Substituted with C 3 hydroxyalkyl, straight-chain or branched alkyl of C 1 -C 12; optionally, hydroxy, substituted acetyl, C 1 -C 3 alkoxy, or C 1 -C 3 hydroxyalkyl, C 3 -C 12 cycloalkyl; adamantyl; indanyl; 1 optionally; bicycloheptyl optionally substituted optionally with 1 to 3 positions by methyl; pyrrolidine substituted by benzyl optionally; optionally piperidyl substituted with benzyl three positions, halogen, methoxy, phenyl substituted with trifluoromethyl; one to three positions by halogen, trifluoromethyl, pyridyl substituted with nitro; or optionally halogen, trifluoromethyl, It has been pyrimidyl substituted with nitro; substituted with R IV, further optionally in hydroxy 換された、C 1 〜C 3の直鎖又は分枝鎖アルキル;又は (CH 21〜3 −NR IIIIIであり; R IIは、水素又はメチルであり; R IIIは、場合によりCNで置換されたフェニル、又は場合によりCNで置換されたピリジルであり;そして R IVは、フェニル、ナフチル、シクロヘキセニル、ピリジル、ピリミジル、アダマンチル、フェノキシから選ばれる基であり、ここで、前記基は、場合により、1〜2つの位置を、エトキシ、メトキシ、ハロゲン、フェニルスルフィド、又はヒドロキシメチルで置換されたフェニルスルフィドで置換されている。 Is conversion, C 1 -C 3 straight or branched chain alkyl; be or (CH 2) 1~3 -NR II R III; R II is hydrogen or methyl; R III is optionally phenyl substituted with CN, or optionally pyridyl substituted by CN; and R IV is selected from phenyl, naphthyl, cyclohexenyl, pyridyl, pyrimidyl, adamantyl, selected from phenoxy group, wherein said group It is optionally the one to two positions, ethoxy, methoxy, halogen, phenyl sulfide, or phenyl sulfide substituted with hydroxymethyl. } で表される前記方法。 The method represented by}.
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