WO2003029817A2 - Method and device for handling or/and manipulation of biological material possibly for the extraction of cell material from a tissue sample - Google Patents

Method and device for handling or/and manipulation of biological material possibly for the extraction of cell material from a tissue sample Download PDF

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WO2003029817A2
WO2003029817A2 PCT/EP2002/010883 EP0210883W WO03029817A2 WO 2003029817 A2 WO2003029817 A2 WO 2003029817A2 EP 0210883 W EP0210883 W EP 0210883W WO 03029817 A2 WO03029817 A2 WO 03029817A2
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Olympus Biosystems Gmbh
Schaller, Ines
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    • G01N1/2813—Producing thin layers of samples on a substrate, e.g. smearing, spinning-on
    • G01N2001/2833—Collecting samples on a sticky, tacky, adhesive surface
    • G01N2001/284—Collecting samples on a sticky, tacky, adhesive surface using local activation of adhesive, i.e. Laser Capture Microdissection

Definitions

  • the invention relates generally to a method and a device for handling or / and manipulating biological material, in particular at least one biological cell and / or a cell assembly or / and parts of cells.
  • the invention also relates specifically to a method and an apparatus for extracting cell material from a tissue sample in order to extract the extracted cell material e.g. to be placed in receptacles and to be subjected to further tests there.
  • individual biological objects for example cells or cell assemblies
  • individual biological objects can be handled and manipulated and, if desired, extracted from a tissue sample, or the individual cells or cell assemblies or cell parts can be selected and manipulated, handled and, if desired, sorted out from a large number of similar biological objects.
  • the biological objects are generally arranged on a flat support, usually a glass plate, in large numbers, for example 10 9 , and they can also be present on the support in a solution or in a particularly liquid surrounding medium. If, for example, individual cells or cell assemblies are to be isolated from a tissue sample, it is first necessary to separate the selected areas from the surrounding tissue sample.
  • this is done mechanically, for example by cutting out or cutting off the cells from the surrounding tissue sample, for example with a scalpel-like device.
  • the mechanical separation can also take place in a punching process.
  • a high-energy laser beam focused on the plane of the tissue sample can be used to separate the desired cells, the beam guidance of which is directed with the aid of lenses or mirrors in such a way that the desired cells are cut out.
  • Automatic image acquisition and processing systems are used to select the desired area, which contains the cells or cell assemblies or cell parts to be examined and possibly extracted, with which it is possible to select the areas to be examined automatically.
  • the image processing systems are connected to the microscope on which the carrier with the tissue sample is arranged, so that an enlarged image of the tissue sample is fed to the image processing system.
  • EP 0 879 408 B1 discloses a method for sorting and obtaining biological objects, in which the biological objects are freely prepared with the aid of a laser beam, and then the biological object to be examined with a further laser shot from the carrier a collecting device, for example a collecting vessel, is catapulted away.
  • WO 97/1 3838 Another method for isolating cell material is known from WO 97/1 3838, in which the cell material can be brought into contact with a selectively activatable surface, for example a sample probe. After the cell material has been separated from the surrounding tissue sample, a holding force is exerted on the cell material by activating the above-mentioned surface, so that it adheres to the activatable surface and can be spatially transported, for example, to a collecting vessel.
  • activatable is understood to mean, inter alia, that the cells are due to chemical adhesive properties adhere to the activatable surface due to electrostatic or electromagnetic interactions or due to the action of heat on the activatable surface.
  • this object is achieved with reference to claim 1 by a method for handling or / and manipulating biological material, in particular at least one biological cell and / or a cell assembly or / and at least one cell part, with the steps: providing biological material, for example a tissue sample, on a support; indirect or direct contacting of the biological material or a sub-area thereof with a section of a movable hand or manipulation instrument; Activation of the instrument in order to generate a holding force between the holding section on the one hand and the biological material or partial area on the other hand; Moving the instrument to manipulate and / or manipulate the biological material or the portion thereof; it is provided according to the invention that the instrument is activated by active cooling of at least the holding section.
  • biological material for example a tissue sample
  • the invention provides an apparatus for solving the problem, in particular for carrying out the method according to the invention or its further developments, comprising at least one, in particular by means of, movable relative to a carrier At least one positioning arrangement that can be moved relative to the carrier handling and / or manipulation instrument with a holding section that can be brought into direct or indirect contact with biological material arranged on the carrier, in particular at least one biological cell and / or a cell assembly and / or at least one cell part , whereby a holding force acting on the biological material or a partial area thereof can be generated on the holding section, whereby it is provided according to the invention that at least the holding section of the instrument can be cooled by means of at least one cooling device assigned or associated with the instrument in order to prevent the biological material or of the partial area thereof and / or to generate a holding force based on cooling of an adhesive medium acting between the holding section and the biological material or the partial area thereof.
  • Tissue sample comprising the steps of: providing a tissue sample on a support; Selection of an area of a tissue sample from the
  • Sampling device is carried out by cooling, as well as a device for extracting cell material from a tissue sample, with a sampling device which can be brought into contact with a selected area of the tissue sample and activated in order to To generate holding force between the sampling device and the selected area, wherein the sampling device is movable, in particular spatially movable to remove the selected area, which is characterized in that the sampling device is provided with at least one device or devices for cooling.
  • the main idea of the invention is that a device known per se for handling or manipulating or for extracting individual cells from a tissue sample is used, the instrument, hereinafter referred to as a sampling device without restriction of generality, which detaches the separated or free prepares the cells to be examined, for example, takes them to collecting vessels for further examination, is provided with a device for cooling.
  • a sampling device which is preferably designed as a pipette
  • an adhesive force is exerted on the cell material.
  • the sampling device is cooled until an adhesive medium changes its physical state from liquid to solid, ie freezes.
  • adhesive medium is understood to mean either the cell material itself, i. H .
  • the cooling takes place from usually room temperature below the freezing point or solidification point or other relevant state change point of the adhesive medium, in the case of a water-based adhesive medium, approximately one aqueous solution, so under O 'C. For example, by cooling down to a sb - 1 0 * C, if necessary. even on sth a - 20 * C.
  • the sampling device is cooled until the cells or cell parts or the solution in which the cells are arranged on the carrier freeze to the sampling device. This can either be done by slowly cooling the sampling device, for example the tip of the pipette, or preferably in a shock-like manner, in order to freeze in particular live cells of a tissue sample in a shock-like manner and not damage them as a result.
  • a liquid drop in particular an aqueous solution suitable for cell physiology, is provided at the tip of the sampling device or on the holding section of the instrument, which - after being brought into contact with the surface of the cell or cell group to be extracted - by cooling the sampling device or the instrument or at least the holding section of the same is frozen in order to be able to handle, if necessary, extract the desired cells or cell parts.
  • a micropipette known per se can be used, in which, for example, the aqueous solution can be sucked in or ejected with the aid of a pump device.
  • the pumping device pumps until the desired drop forms at the tip of the pipette.
  • a Peltier element In order to cool the sampling device, and in particular its tip or the holding section, which is brought into contact with the cells, it is proposed that a Peltier element be used.
  • the Peltier element is characterized in that, depending on the direction of current flow, it either generates heat or a cooling effect entry.
  • the Peltier element can be arranged, for example, in the area of the tip of a metallic sample probe.
  • For cooling current flows through the element in one direction, and after the cells have been brought into the desired position, the current direction is reversed in order to accelerate the thawing of, for example, the drop of liquid, for example in order to deposit the cells in collecting vessels.
  • a controller is preferably provided, by means of which the cooling / thawing can be controlled, in order not to damage the cells to be examined by heat input, in particular when thawing.
  • a cooling fluid for example liquid nitrogen
  • a cooling fluid for example liquid nitrogen
  • the sampling device or the instrument such as a probe or pipette, is made of metal.
  • the sampling device can be provided with a through-channel arranged in its interior, through which the cooling fluid flows, in order to cool the sampling device.
  • individual cells or cell groups arranged in cavities are not to be examined next to one another, e.g. B. be selected with an automatic image processing system, but a single tissue sample, it is necessary to prepare the cells to be extracted with a separator from the surrounding tissue sample. This is preferably done with a cutting laser that can be focused and controlled on the tissue sample.
  • both the carrier and the sampling device are equipped with a three-dimensional positioning system, on the one hand to move the carrier in all three spatial directions into the desired position, for example in the focus of a laser and on the other hand to move the tip of the sampling device to a selected position on the carrier.
  • a positioning system can be carried out in a simple manner with slide-like bearings known to the person skilled in the art.
  • the control of the positioning systems is preferably coupled to the electronic image data processing in order to automatically select and extract the cells or cell groups to be examined.
  • Either an upright microscope or an inverse microscope can be used as the microscope, with an inverse microscope the actual microscope being arranged below the carrier and the sampling device being arranged above the carrier on which the tissue sample is provided.
  • a simple construction of the entire device can be achieved with an inverted microscope.
  • the device can also, for. B. in the manner of a turret interchangeable head, be provided with further devices for exerting a holding force on the cell material to be extracted. These can be either electrostatic or electromagnetic holding forces, with another sampling device and e.g. B. the carrier a potential difference or an electromagnetic field is generated. Furthermore, a pipette can be used, which is provided with a pump device in order to suck the cells to be extracted into the pipette and to bring them to the collecting vessel.
  • Fig. 1 shows an example of a device according to the invention in a schematic representation.
  • Fig. 1 shown embodiment of the invention is a microscope 1, on which a carrier 2, preferably a glass plate, is arranged.
  • the microscope has an optical focusing element 3 with which light beams can be focused on the object 4 arranged on the carrier 2.
  • an optical combining / separating element 5 preferably a dichroic mirror, with which, for example, the rays coming from the cutting laser 6 are deflected and directed through the focusing element 3 onto the object 4.
  • an image processing system 7 arranged below the union / separating element 5 is provided, which automatically examines the object 4 or the individual cells arranged on the carrier 2 and the desired ones to be examined. Selects cells or cell groups.
  • the carrier 2 is mounted displaceably in all three spatial directions X, Y, Z with a positioning system known to the person skilled in the art, which is not shown here to simplify the drawing.
  • the cells or the cell material to be examined are freed from the surrounding tissue sample if individual cells or cell groups from a tissue sample are to be examined, here either the beam guidance of the laser 6 being influenced as desired or the carrier 2 being displaced. A cutting line 8 of the desired shape is thereby obtained.
  • a sampling device here in the form of a pipette 9, which can also be referred to as an instrument, for collecting vessels 10
  • a drop 11 of an aqueous solution is provided at the tip of the pipette 9, for example with the aid of a pump device connected to the pipette 9, and the cut-out cell material adheres to the surface of the solution by means of adhesive forces.
  • a cooling element 12 is also arranged on the pipette 9, with the aid of which the tip of the pipette 9 and the drop 11 arranged thereon can be frozen with the cell material.
  • the cooling device 1 2 can advantageously have a Peltier element as a cooling element, so that by reversing the direction of current flow, the cooling element 1 2 can also be used as a heating element for accelerating thawing of the drop at the location of the collecting vessel 10.
  • the cooling element 1 2 can, however, also be a tube through which liquid nitrogen flows, which rotates around the pipette 9 or is arranged therein.
  • the instrument 9, here the pipette 9 - as indicated here by the arrows - can be moved in all spatial directions X, Y, Z with a positioning system 1 3, preferably via a slide bearing, around the pipette 9 to one of the collecting vessels 10 to spend where the cell material can be deposited by thawing the frozen drop.

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Abstract

The invention relates to a method and a device for the extraction of cell material from a tissue sample in order to introduce the extracted cell material into collector vessels for example and to carry out further investigations therein. The material for extracting is thus brought into contact with a sample probe and, through cooling the sample probe, an adhesive force is exerted on the cell material.

Description

Verfahren und Vorrichtung zur Handhabung oder/und Manipulation von biologischem Material, ggf. zur Extraktion von Zellmaterial aus einer GewebeprobeMethod and device for handling or / and manipulating biological material, possibly for extracting cell material from a tissue sample
Beschreibungdescription
Die Erfindung bezieht sich allgemein auf ein Verfahren und eine Vorrichtung zur Handhabung oder/und Manipulation von biologischem Material, insbesondere wenigstens einer biologischen Zelle oder/und eines Zellverbands oder/und Teilen von Zellen. Die Erfindung bezieht sich speziell auch auf ein Verfahren und eine Vorrichtung zur Extraktion von Zellmaterial aus einer Gewebeprobe, um das extrahierte Zellmaterial z.B. in Auffanggefäße zu verbringen und dort weiteren Untersuchungen zuzuführen.The invention relates generally to a method and a device for handling or / and manipulating biological material, in particular at least one biological cell and / or a cell assembly or / and parts of cells. The invention also relates specifically to a method and an apparatus for extracting cell material from a tissue sample in order to extract the extracted cell material e.g. to be placed in receptacles and to be subjected to further tests there.
Mit derartigen Verfahren können einzelne biologische Objekte, zum Beispiel Zellen oder Zellverbände, gehandhabt und manipuliert und gewünschtenfalls aus einer Gewebeprobe extrahiert werden oder es können die einzelnen Zellen beziehungsweise Zellverbände oder Zellteile aus einer Vielzahl gleichartiger biologischer Objekte ausgewählt und manipuliert, gehandhabt und gewünschtenfalls aussortiert werden. Dazu sind die biologischen Objekte in der Regel auf einem ebenen Träger, üblicherweise einem Glasplättchen, in großer Anzahl, zum Beispiel 109 angeordnet, wobei sie auch in einer Lösung oder einem insbeondere flüssigen Umgebungsmedium auf dem Träger vorliegen können. Sollen zum Beispiel einzelne Zellen oder Zellverbände aus einer Gewebeprobe isoliert werden, ist es zuerst notwendig, die ausgewählten Bereiche von der umgebenden Gewebeprobe abzutrennen. Dies erfolgt im Stand der Technik nach einem Ansatz mechanisch, etwa durch Aus- oder Abschneiden der Zellen von der umgebenden Gewebeprobe zum Beispiel mit einer skalpellartigen Vorrichtung. Das mechanische Abtrennen kann auch in einem Stanzvorgang erfolgen. Des weiteren kann zum Abtrennen der gewünschten Zellen ein auf die Ebene der Gewebeprobe fokussierter, hoch energetischer Laserstrahl verwendet werden, dessen Strahlführung mit Hilfe von Linsen beziehungsweise Spiegeln derart gelenkt wird, daß die gewünschten Zellen ausgeschnitten werden.With such methods, individual biological objects, for example cells or cell assemblies, can be handled and manipulated and, if desired, extracted from a tissue sample, or the individual cells or cell assemblies or cell parts can be selected and manipulated, handled and, if desired, sorted out from a large number of similar biological objects. For this purpose, the biological objects are generally arranged on a flat support, usually a glass plate, in large numbers, for example 10 9 , and they can also be present on the support in a solution or in a particularly liquid surrounding medium. If, for example, individual cells or cell assemblies are to be isolated from a tissue sample, it is first necessary to separate the selected areas from the surrounding tissue sample. In the prior art, this is done mechanically, for example by cutting out or cutting off the cells from the surrounding tissue sample, for example with a scalpel-like device. The mechanical separation can also take place in a punching process. Furthermore, a high-energy laser beam focused on the plane of the tissue sample can be used to separate the desired cells, the beam guidance of which is directed with the aid of lenses or mirrors in such a way that the desired cells are cut out.
Zur Auswahl des gewünschten Bereiches, der die zu untersuchenden und ggf. zu extrahierenden Zellen oder Zellverbände oder Zellteile enthält, dienen automatische Bilderfassungs- und -Verarbeitungssysteme, mit denen es möglich ist, die zu untersuchenden Bereiche selbsttätig auszuwählen. Die Bildverarbeitungssysteme sind dabei an das Mikroskop, auf dem der Träger mit der Gewebeprobe angeordnet ist, angeschlossen, so daß eine vergrößerte Abbildung der Gewebeprobe dem Bildverarbeitungssystem zugeführt wird.Automatic image acquisition and processing systems are used to select the desired area, which contains the cells or cell assemblies or cell parts to be examined and possibly extracted, with which it is possible to select the areas to be examined automatically. The image processing systems are connected to the microscope on which the carrier with the tissue sample is arranged, so that an enlarged image of the tissue sample is fed to the image processing system.
Aus der EP 0 879 408 B1 ist ein Verfahren zum Sortieren und zur Gewinnung von biologischen Objekten bekannt, bei dem die biologischen Objekte mit Hilfe eines Laserstrahls frei präpariert werden, und anschließend das zu untersuchende biologische Objekt mit einem weiteren Laser-Schuß von dem Träger zu einer Auffangvorrichtung, zum Beispiel einem Auffanggefäß, wegkatapuliert wird.EP 0 879 408 B1 discloses a method for sorting and obtaining biological objects, in which the biological objects are freely prepared with the aid of a laser beam, and then the biological object to be examined with a further laser shot from the carrier a collecting device, for example a collecting vessel, is catapulted away.
Aus der WO 97/1 3838 ist ein weiteres Verfahren zur Isolierung von Zellmaterial bekannt, bei dem das Zellmaterial mit einer wählbar aktivierbaren Oberfläche, zum Beispiel einer Probensonde, in Kontakt bringbar ist. Nachdem das Zellmaterial von der umgebenden Gewebeprobe abgetrennt wurde, wird durch Aktivierung der vorstehend genannten Fläche eine Haltekraft auf das Zellmaterial ausgeübt, so daß diese an der aktivierbaren Fläche haftet und derart räumlich zum Beispiel zu einem Auffanggefäß verbracht werden kann. Dabei ist unter dem Begriff "aktivierbar" unter anderem zu verstehen, daß die Zellen aufgrund chemischer Hafteigenschaften an der aktivierbaren Fläche haften, aufgrund elektrostatischer oder elektromagnetischer Wechselwirkungen oder durch Einwirkung von Wärme an der aktivierbaren Oberfläche.Another method for isolating cell material is known from WO 97/1 3838, in which the cell material can be brought into contact with a selectively activatable surface, for example a sample probe. After the cell material has been separated from the surrounding tissue sample, a holding force is exerted on the cell material by activating the above-mentioned surface, so that it adheres to the activatable surface and can be spatially transported, for example, to a collecting vessel. The term "activatable" is understood to mean, inter alia, that the cells are due to chemical adhesive properties adhere to the activatable surface due to electrostatic or electromagnetic interactions or due to the action of heat on the activatable surface.
Ausgehend von diesem Stand der Technik ist der Fachmann vor die Aufgabe gestellt, ein verbessertes Verfahren zum Manipulieren oder/und Handhaben sowie gegebenenfalls zum Extrahieren von Zellmaterial sowie eine entsprechende Vorrichtung anzugeben.Starting from this prior art, the person skilled in the art is faced with the task of specifying an improved method for manipulating and / or handling and, if appropriate, for extracting cell material, and a corresponding device.
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe unter Bezugnahme auf Anspruch 1 gelöst durch ein Verfahren zur Handhabung oder/und Manipulation von biologischem Material, insbesondere wenigstens eiηer biologischen Zelle oder/und eines Zellverbands oder/und wenigstens eines Zellteils, mit den Schritten: Bereitstellen von biologischem Material, beispielsweise einer Gewebeprobe, auf einem Träger; indirektes oder direktes Kontaktieren des biologischen Materials oder eines Teilbereichs davon mit einem H altea bschn itt eines beweg baren Ha nd habun g s- od er/u nd Manipulationsinstruments; Aktivierung des Instruments, um eine Haltekraft zwischen dem Halteabschnitt einerseits und dem biologischen Material bzw. Teilbereich andererseits zu erzeugen; Bewegen des Instruments zur Handhabung oder/und Manipulation des biologischen Materials bzw. des Teilbereichs davon; wobei erfindungsgemäß vorgesehen ist, dass die Aktivierung des Instruments durch aktive Kühlung zumindest des Halteabschnitts erfolgt.According to the invention, this object is achieved with reference to claim 1 by a method for handling or / and manipulating biological material, in particular at least one biological cell and / or a cell assembly or / and at least one cell part, with the steps: providing biological material, for example a tissue sample, on a support; indirect or direct contacting of the biological material or a sub-area thereof with a section of a movable hand or manipulation instrument; Activation of the instrument in order to generate a holding force between the holding section on the one hand and the biological material or partial area on the other hand; Moving the instrument to manipulate and / or manipulate the biological material or the portion thereof; it is provided according to the invention that the instrument is activated by active cooling of at least the holding section.
Vorteilhafte Weiterbildungen des Verfahrens ergeben sich aus den Unteransprüchen.Advantageous further developments of the method result from the subclaims.
Ferner stellt die Erfindung unter Bezugnahme auf Anspruch 23 zur Lösung der Aufgabe bereit eine Vorrichtung, insbesondere zum Durchführen des erfindungsgemäßen Verfahrens bzw. dessen Weiterbildungen, umfassend wenigstens ein relativ zu einem Träger bewegbares, insbesondere mittels wenigstens einer Positionierungsanordnung relativ zum Träger verfahrbares Handhabungs- oder/und Manipulationsinstrument mit einem Halteabschnitt, der mit auf dem Träger angeordnetem biologischem Material, insbesondere wenigstens einer biologischen Zelle oder/und einem Zellverband oder/und wenigstens einem Zellteil, in direkten oder indirekten Kontakt bringbar ist, wobei am Halteabschnitt eine auf das biologische Material oder einen Teilbereich davon wirkende Haltekraft erzeugbar ist, wobei erfindungsgemäß vorgesehen ist, dass zumindest der Halteabschnitt des Instruments mittels wenigstens einer dem Instrument zugeordneten oder zugehörigen Kühleinrichtung abkühlbar ist, um eine auf einem Abkühlen des biologischen Materials bzw. des Teilbereichs davon oder/und auf einem Abkühlen eines zwischen dem Halteabschnitt und dem biologischen Material bzw. dem Teilbereich davon wirkenen Haftmediums beruhende Haltekraft zu erzeugen.Furthermore, with reference to claim 23, the invention provides an apparatus for solving the problem, in particular for carrying out the method according to the invention or its further developments, comprising at least one, in particular by means of, movable relative to a carrier At least one positioning arrangement that can be moved relative to the carrier handling and / or manipulation instrument with a holding section that can be brought into direct or indirect contact with biological material arranged on the carrier, in particular at least one biological cell and / or a cell assembly and / or at least one cell part , whereby a holding force acting on the biological material or a partial area thereof can be generated on the holding section, whereby it is provided according to the invention that at least the holding section of the instrument can be cooled by means of at least one cooling device assigned or associated with the instrument in order to prevent the biological material or of the partial area thereof and / or to generate a holding force based on cooling of an adhesive medium acting between the holding section and the biological material or the partial area thereof.
Vorteilhafte Weiterbildungen der Vorrichtung ergeben sich aus den Unteransprüchen.Advantageous further developments of the device result from the subclaims.
Ferner stellt die Erfindung unter Bezugnahme auf die Ansprüche 34 und 37 bereit ein Verfahren zur Extraktion von Zellmaterial aus einerFurthermore, the invention with reference to claims 34 and 37 provides a method for extracting cell material from a
Gewebeprobe, mit den Schritten: Bereitstellen einer Gewebeprobe auf einem Träger; Auswahl eines Bereichs einer Gewebeprobe, der aus derTissue sample, comprising the steps of: providing a tissue sample on a support; Selection of an area of a tissue sample from the
Gewebeprobe entfernt werden soll; Kontaktieren des ausgewähltenTissue sample to be removed; Contact the selected one
Bereichs mit einer Probenentnahmevorrichtung; Aktivierung der Probenentnahmevorrichtung, um eine Haltekraft zwischen derArea with a sampling device; Activation of the sampling device to a holding force between the
Probenentnahmevorrichtung und dem ausgewählten Bereich zu erzeugen;Generate sampling device and the selected area;
Entfernen des ausgewählten Bereichs mit der Probenentnahmevorrichtung von der verbleibenden Gewebeprobe, wobei die Aktivierung derRemove the selected area from the remaining tissue sample with the sampling device, activating the
Probenentnahmevorrichtung erfindungsgemäßdurch Kühlung erfolgt, sowie eine Vorrichtung zur Extraktion von Zellmaterial aus einer Gewebeprobe, mit einer Probenentnahmevorrichtung, die mit einem ausgewählten Bereich der Gewebeprobe in Kontakt bringbar und aktivierbar ist, um eine Haltekraft zwischen der Probenentnahmevorrichtung und dem ausgewählten Bereich zu erzeugen, wobei die Probenentnahmevorrichtung bewegbar, insbesondere räumlich verfahrbar ist, um den ausgewählten Bereich zu entfernen, die sich dadurch auszeichnet, dass die Probenentnahmevorrichtung mit wenigstens einer Einrichtung oder Einrichtungen zum Abkühlen versehen ist.Sampling device according to the invention is carried out by cooling, as well as a device for extracting cell material from a tissue sample, with a sampling device which can be brought into contact with a selected area of the tissue sample and activated in order to To generate holding force between the sampling device and the selected area, wherein the sampling device is movable, in particular spatially movable to remove the selected area, which is characterized in that the sampling device is provided with at least one device or devices for cooling.
Vorteilhafte Weiterbildungen des Verfahren und der der Vorrichtung ergeben sich aus den Unteransprüchen.Advantageous further developments of the method and of the device result from the subclaims.
Der Kerngedanke der Erfindung besteht darin, daß eine an sich bekannte Vorrichtung zum Handhaben bzw. Manipulieren bzw. zur Extrahierung von einzelnen Zellen aus einer Gewebeprobe verwendet wird, wobei das Instrument, im Folgenden ohne Beschränkung der Allgemeinheit als Probenentnahmevorrichtung bezeichnet, die die abgetrennten oder frei präparierten zu untersuchenden Zellen handhabt, zum Beispiel zu Auffanggefäßen zur weiteren Untersuchung verbringt, mit einer Einrichtung zum Abkühlen versehen ist. Durch d as Ab küh len der Probenentnahmevorrichtung, die vorzugsweise als eine Pipette ausgeführt ist, wird eine Haftkraft auf das Zellmaterial ausgeübt. Dazu wird die Probenentnahmevorrichtung so weit abgekühlt, bis ein Haftmedium seinen Aggregatzustand von flüssig in fest ändert, d. h. einfriert. Dabei ist unter dem Begriff Haftmedium entweder das Zellmaterial selbst zu verstehen, d. h . die zu untersuchenden Zellen selbst frieren an der P r o b e n e n tn a h m ev o r ri c h t u n g f e st , o d e r e i n z w i s c h e n Probenentnahmevorrichtung und den Zellen angeordnetes Haftmedium wird eingefroren. Als Haftmedium kann entweder die Lösung, in der die Zellen auf dem Träger angeordnet sind, oder ein zusätzlicher, im folgenden beschriebener Flüssigkeitstropfen, verwendet werden. Die Abkühlung erfolgt dabei von üblicherweise Raumtemperatur unter den Gefrierpunkt oder Erstarrungspunkt oder sonstigen relevanten Zustandsänderungspunkt des Haftmediums, im Falle eines Haftmediums auf Wasserbasis, etwa eine wässrige Lösung, also unter O'C. Beispielsweise erfolgt eine Abkühlung bis a u f etw a - 1 0 * C , g g f . s o g a r a u f etw a - 20 * C . D i e Probenentnahmevorrichtung wird dabei soweit abgekühlt, bis die Zellen oder Zellteile bzw. die Lösung, in der die Zellen auf dem Träger angeordnet sind, an der Probenentnahmevorrichtung festfrieren. Dies kann entweder durch langsames Abkühlen der Probenentnahmevorrichtung, also zum Beispiel der Spitze der Pipette, erfolgen oder vorzugsweise schockartig, um insbesondere lebende Zellen einer Gewebeprobe schockartig anzufrieren und sie dadurch nicht zu beschädigen.The main idea of the invention is that a device known per se for handling or manipulating or for extracting individual cells from a tissue sample is used, the instrument, hereinafter referred to as a sampling device without restriction of generality, which detaches the separated or free prepares the cells to be examined, for example, takes them to collecting vessels for further examination, is provided with a device for cooling. By cooling the sampling device, which is preferably designed as a pipette, an adhesive force is exerted on the cell material. For this purpose, the sampling device is cooled until an adhesive medium changes its physical state from liquid to solid, ie freezes. The term adhesive medium is understood to mean either the cell material itself, i. H . the cells to be examined themselves freeze on the sample taking device, or an adhesive medium arranged between the sampling device and the cells is frozen. Either the solution in which the cells are arranged on the carrier or an additional liquid drop described below can be used as the adhesive medium. The cooling takes place from usually room temperature below the freezing point or solidification point or other relevant state change point of the adhesive medium, in the case of a water-based adhesive medium, approximately one aqueous solution, so under O 'C. For example, by cooling down to a sb - 1 0 * C, if necessary. even on sth a - 20 * C. The sampling device is cooled until the cells or cell parts or the solution in which the cells are arranged on the carrier freeze to the sampling device. This can either be done by slowly cooling the sampling device, for example the tip of the pipette, or preferably in a shock-like manner, in order to freeze in particular live cells of a tissue sample in a shock-like manner and not damage them as a result.
Neben den angesprochenen Haftmedium auf Wasserbasis kommen auch andersartige Haftmedien in Betracht, beispielsweise Wachs oder Agar oder allgemein auf Wachsbasis oder Agarbasis.In addition to the water-based adhesive medium mentioned, other types of adhesive media are also suitable, for example wax or agar or generally wax-based or agar-based.
Vorzugsweise ist an der Spitze der Probenentnahmevorrichtung bzw. am Halteabschnitt des Instruments ein Flüssigkeitstropfen, insbesondere eine zellphysiologisch geeignete, wässrige Lösung, vorgesehen, der - nach dem er mit seiner Oberfläche in Kontakt mit der zu extrahierenden Zelle oder Zellgruppe gebracht ist - durch Abkühlen der Probenentnahmevorrichtung bzw. der Instruments bzw. zumindest des Halteabschnitts desselben eingefroren wird, um derart die gewünschten Zellen oder Zellteile handhaben zu können, ggf. zu extrahieren. Dabei kann insbesondere eine an sich bekannte Mikropipette verwendet werden, bei der mit Hilfe einer Pumpvorrichtung zum Beispiel die wässrige Lösung angesaugt oder ausgestoßen werden kann. Hier wird mit der Pumpeinrichtung solange gepumpt, bis sich an der Spitze der Pipette der gewünschte Tropfen bildet.Preferably, a liquid drop, in particular an aqueous solution suitable for cell physiology, is provided at the tip of the sampling device or on the holding section of the instrument, which - after being brought into contact with the surface of the cell or cell group to be extracted - by cooling the sampling device or the instrument or at least the holding section of the same is frozen in order to be able to handle, if necessary, extract the desired cells or cell parts. In particular, a micropipette known per se can be used, in which, for example, the aqueous solution can be sucked in or ejected with the aid of a pump device. Here the pumping device pumps until the desired drop forms at the tip of the pipette.
Zur Abkühlung der Probenentnahmevorrichtung, und insbesondere ihrer Spitze bzw. des Halteabschnitts, die/der in Kontakt gebracht wird mit den Zellen, wird vorgeschlagen, daß ein Peltier-Element verwendet wird. Das Peltier-Element zeichnet sich dadurch aus, daß es je nach Stromdurchflußrichtung entweder Wärme erzeugt oder eine Kühlwirkung eintritt. Das Peltierelement kann zum Beispiel im Bereich der Spitze einer metallischen Probensonde angeordnet werden. Zum Abkühlen fließt Strom in einer Richtung durch das Element, und nachdem die Zellen in die gewünschte Position verbracht worden sind, wird die Stromrichtung umgekehrt, um das Auftauen zum Beispiel des Flüssigkeitstropfens zu beschleunigen, etwa um die Zellen in Auffanggefäßen abzulegen. Vorzugsweise ist eine Steuerung vorgesehen, mit der das Abkühlen/Autauen steuerbar ist, um insbesondere beim Auftauen die zu untersuchenden Zellen nicht durch Wärmeeintrag zu schädigen.In order to cool the sampling device, and in particular its tip or the holding section, which is brought into contact with the cells, it is proposed that a Peltier element be used. The Peltier element is characterized in that, depending on the direction of current flow, it either generates heat or a cooling effect entry. The Peltier element can be arranged, for example, in the area of the tip of a metallic sample probe. For cooling, current flows through the element in one direction, and after the cells have been brought into the desired position, the current direction is reversed in order to accelerate the thawing of, for example, the drop of liquid, for example in order to deposit the cells in collecting vessels. A controller is preferably provided, by means of which the cooling / thawing can be controlled, in order not to damage the cells to be examined by heat input, in particular when thawing.
In einer alternativen Ausführungsform ist vorgeschlagen, daß ein Kühlfluid, zum Beispiel flüssiger Stickstoff, verwendet wird, der etwa eine um die Spitze einer Probensonde umlaufende Rohrleitung durchströmt, um dadurch die Spitze mit dem Flüssigkeitstropfen und den daran haftenden Zellen einzufrieren. Zur besseren Wärmeleitung ist die Probenentnahmevorrichtung bzw. das Instrument, etwa eine Sonde oder Pipette, aus Metall angefertigt. Ebenso kann die Probenentnahmevorrichtung mit einem in ihrem Inneren angeordneten Durchgangskanal versehen sein, der von dem Kühlfluid durchflössen wird, um die Probenentnahmevorrichtung abzukühlen.In an alternative embodiment, it is proposed that a cooling fluid, for example liquid nitrogen, be used which flows through a pipeline, for example, around the tip of a sample probe, in order thereby to freeze the tip with the liquid drop and the cells adhering to it. For better heat conduction, the sampling device or the instrument, such as a probe or pipette, is made of metal. Likewise, the sampling device can be provided with a through-channel arranged in its interior, through which the cooling fluid flows, in order to cool the sampling device.
Sollen nicht nebeneinander in Kavitäten angeordnete einzelne Zellen oder Zellgruppen untersucht werden, die z. B. mit einem selbsttätigen Bildverarbeitungssystem ausgewählt werden, sondern eine einzige Gewebeprobe, ist es notwendig, die zu extrahierenden Zellen mit einer Trenneinrichtung von der umgebenden Gewebeprobe frei zu präparieren. Dies erfolgt vorzugsweise mit einem auf die Gewebeprobe fokussierbaren und steuerbaren Schneidelaser.If individual cells or cell groups arranged in cavities are not to be examined next to one another, e.g. B. be selected with an automatic image processing system, but a single tissue sample, it is necessary to prepare the cells to be extracted with a separator from the surrounding tissue sample. This is preferably done with a cutting laser that can be focused and controlled on the tissue sample.
Es ist weiterhin bevorzugt, daß sowohl der Träger als auch die Probenentnahmevorrichtung miteinemdreidimensionalen Positioniersystem ausgestattet sind, um einerseits den Träger in allen drei Raumrichtungen in gewünschte Position, zum Beispiel in den Fokus eines Lasers, zu verfahren und andererseits die Spitze der Probenentnahmevorrichtung an eine ausgewählte Position auf dem Träger zu verfahren. In einfacher Weise kann ein derartiges Positionierungssystem mit dem Fachmann bekannten schlittenartigen Lagerungen erfolgen. Die Ansteuerung der Positioniersysteme ist dabei vorzugsweise mit der elektronischen Bilddatenverarbeitung gekoppelt, um selbsttätig die zu untersuchenden Zellen oder Zellverbände auszuwählen und zu extrahieren.It is further preferred that both the carrier and the sampling device are equipped with a three-dimensional positioning system, on the one hand to move the carrier in all three spatial directions into the desired position, for example in the focus of a laser and on the other hand to move the tip of the sampling device to a selected position on the carrier. Such a positioning system can be carried out in a simple manner with slide-like bearings known to the person skilled in the art. The control of the positioning systems is preferably coupled to the electronic image data processing in order to automatically select and extract the cells or cell groups to be examined.
Als Mikroskop kann entweder ein aufrechtes Mikroskop oder ein inverses Mikroskop verwendet werden, wobei bei einem inversen Mikroskop das eigentliche Mikroskop unterhalb des Trägers angeordnet- und die Probenentnahmevorrichtung oberhalb des Trägers, auf dem die Gewebeprobe vorgesehen ist, angeordnet ist. Mit einem inversen Mikroskop kann ein einfacher Aufbau der gesamten Vorrichtung erreicht werden.Either an upright microscope or an inverse microscope can be used as the microscope, with an inverse microscope the actual microscope being arranged below the carrier and the sampling device being arranged above the carrier on which the tissue sample is provided. A simple construction of the entire device can be achieved with an inverted microscope.
Die Vorrichtung kann auch, z. B. nach Art eines Revolverwechselkopfes, mit weiteren Einrichtungen zum Ausüben einer Haltekraft auf das zu extrahierende Zellmaterial versehen sein. Diese können entweder elektrostatische oder elektromagnetische Haltekräfte sein, wobei zwischen einer weiteren Probenentnahmevorrichtung und z. B. dem Träger ein Potentialunterschied oder ein elektromagnetisches Feld erzeugt wird. Desweiteren kann eine Pipette verwendet werden, die mit einer Pumpeinrichtung versehen ist, um die zu extrahierenden Zellen in die Pipette einzusaugen und zum Auffanggefäß zu verbringen.The device can also, for. B. in the manner of a turret interchangeable head, be provided with further devices for exerting a holding force on the cell material to be extracted. These can be either electrostatic or electromagnetic holding forces, with another sampling device and e.g. B. the carrier a potential difference or an electromagnetic field is generated. Furthermore, a pipette can be used, which is provided with a pump device in order to suck the cells to be extracted into the pipette and to bring them to the collecting vessel.
Weitere Einzelheiten, Merkmale und Vorteile der Erfindung und zweckmäßige Weiterbidlungs- und Ausführungsmöglichkeiten lassen sich dem nachfolgenden Beschreibungsteil entnehmen, in dem anhand einer Zeichnung ein nicht beschränkendes Ausführungsbeispiel der Erfindung näher dargestellt ist. Es zeigt: Fig. 1 ein Beispiel einer erfindungsgemäßen Vorrichtung in schematischer Darstellung.Further details, features and advantages of the invention and expedient further training and implementation options can be found in the following description part, in which a non-limiting embodiment of the invention is shown in more detail with reference to a drawing. It shows: Fig. 1 shows an example of a device according to the invention in a schematic representation.
Bei dem in Fig . 1 dargestellten Ausführungsbeispiel der Erfindung handelt es sich um ein Mikroskop 1 , auf dem ein Träger 2, vorzugsweise ein Glasplättchen, angeordnet ist. Das Mikroskop verfügt über ein optisches Fokussierelement 3, mit dem Lichtstrahlen auf das auf dem Träger 2 angeordnete Objekt 4 fokussierbar sind. Unterhalb des Fokussierelements 3 ist ein optisches Vereinigungs/Trennelement 5, vorzugsweise ein dichroider Spiegel, angeordnet, mit dem zum Beispiel die vom Schneidelaser 6 kommenden Strahlen umgelenkt und durch das. Fokussierelement 3 hindurch auf das Objekt 4 gerichtet werden. Des weiteren ist ein unterhalb des Vereinigungs/Trennelements 5 angeordnetes Bildverarbeitungssystem 7 vorgesehen, das selbsttätig das Objekt 4 bzw. die einzelnen, nebeneinander angeordneten Zellen auf dem Träger 2 untersucht und die gewünschten, zu untersuchenden. Zellen oder Zellgruppen auswählt. Dazu ist der Träger 2 mit einem dem Fachmann bekannten Positioniersystem in allen drei Raumrichtungen X, Y, Z verschiebbar gelagert, das hier zur Vereinfachung der Zeichnung nicht dargestellt ist.In the case of Fig. 1 shown embodiment of the invention is a microscope 1, on which a carrier 2, preferably a glass plate, is arranged. The microscope has an optical focusing element 3 with which light beams can be focused on the object 4 arranged on the carrier 2. Arranged below the focusing element 3 is an optical combining / separating element 5, preferably a dichroic mirror, with which, for example, the rays coming from the cutting laser 6 are deflected and directed through the focusing element 3 onto the object 4. Furthermore, an image processing system 7 arranged below the union / separating element 5 is provided, which automatically examines the object 4 or the individual cells arranged on the carrier 2 and the desired ones to be examined. Selects cells or cell groups. For this purpose, the carrier 2 is mounted displaceably in all three spatial directions X, Y, Z with a positioning system known to the person skilled in the art, which is not shown here to simplify the drawing.
Mit dem Schneidelaser 6 werden die zu untersuchenden Zellen bzw. das Zellmaterial von der umgebenden Gewebeprobe freipräpariert, wenn einzelne Zellen oder Zellgruppen aus einer Gewebeprobe untersucht werden sollen, wobei auch hier entweder die Strahlführung des Lasers 6 gewünscht beeinflußt wird oder der Träger 2 verschoben wird. Dadurch wird eine Schneidelinie 8 gewünschter Form erhalten.With the cutting laser 6, the cells or the cell material to be examined are freed from the surrounding tissue sample if individual cells or cell groups from a tissue sample are to be examined, here either the beam guidance of the laser 6 being influenced as desired or the carrier 2 being displaced. A cutting line 8 of the desired shape is thereby obtained.
Das derart frei präparierte Zellmaterial wird nun mit einer Probenentnahmevorrichtung, hier in Form einer auch als Instrument bezeichenbaren Pipette 9, zum Auffanggefäßen 10 zur weiterenThe cell material which has been freely prepared in this way is now used with a sampling device, here in the form of a pipette 9, which can also be referred to as an instrument, for collecting vessels 10
Untersuchung verbracht. Um eine Haltekraft zwischen Pipette 9 und dem ausgeschnittenen Zellmaterial zu erzeugen, ist an der Spitze der Pipette 9 ein zum Beispiel mit Hilfe einer mit der Pipette 9 in Verbindung stehender Pumpeinrichtung erzeugter Tropfen 1 1 einer wässrigen Lösung vorgesehen, an dessen Oberfläche das ausgeschnittene Zellmaterial durch Adhäsionskräfte haftet. Um das sichere Verbringen des gewünschten Zellmaterials zu gewährleisten, ist des weiteren an der Pipette 9 ein Kühlelement 12 angeordnet, mit dessen Hilfe die Spitze der Pipette 9 sowie der daran angeordnete Tropfen 1 1 mit dem Zellmaterial eingefroren werden kann.Investigation passed. To a holding force between pipette 9 and To produce cut-out cell material, a drop 11 of an aqueous solution is provided at the tip of the pipette 9, for example with the aid of a pump device connected to the pipette 9, and the cut-out cell material adheres to the surface of the solution by means of adhesive forces. In order to ensure the safe delivery of the desired cell material, a cooling element 12 is also arranged on the pipette 9, with the aid of which the tip of the pipette 9 and the drop 11 arranged thereon can be frozen with the cell material.
Die Kühleinrichtung 1 2 kann vorteilhaft ein Peltier-Element als Kühlelement aufweisen, so daß durch Umkehr der Stromdurchflußrichtung das Kühlelement 1 2 auch als Heizelement zum beschleunigten Auftauen des Tropfens am Ort des Auffanggefäßes 10 verwendet werden kann. Prinzipiell kann das Kühlelement 1 2 aber auch eine von flüssigem Stickstoff durchflossene Röhre, die um die Pipette 9 umläuft oder in dieser selbst angeordnet ist, sein.The cooling device 1 2 can advantageously have a Peltier element as a cooling element, so that by reversing the direction of current flow, the cooling element 1 2 can also be used as a heating element for accelerating thawing of the drop at the location of the collecting vessel 10. In principle, the cooling element 1 2 can, however, also be a tube through which liquid nitrogen flows, which rotates around the pipette 9 or is arranged therein.
Zum Verbringen des Zellmaterials ist das Instrument 9, hier die Pipette 9 - wie hier durch die Pfeile angedeutet - in allen Raumrichtungen X, Y, Z mit einem Positioniersystem 1 3 vorzugsweise über eine Schlittenlagerung, verfahrbar, um die Pipette 9 zu einem der Auffanggefäße 10 zu verbringen, wo das Zellmaterial durch Auftauen des eingefrorenen Tropfens abgelegt werden kann. To move the cell material, the instrument 9, here the pipette 9 - as indicated here by the arrows - can be moved in all spatial directions X, Y, Z with a positioning system 1 3, preferably via a slide bearing, around the pipette 9 to one of the collecting vessels 10 to spend where the cell material can be deposited by thawing the frozen drop.
BezugszeichenlisteLIST OF REFERENCE NUMBERS
I ) Mikroskop 2) TrägerI) microscope 2) carrier
3) optisches Fokusierelement3) optical focusing element
4) Objekt4) Object
5) Vereinigungs/Trennelement5) Union / separator
6) Schneidelaser 7) Bildverarbeitungssystem6) Cutting laser 7) Image processing system
8) Schneidelinie8) cutting line
9) Pipette9) Pipette
10) Auffanggefäße10) Collection vessels
I I ) Tropfen 1 2) Kühlelement I I) drops 1 2) cooling element

Claims

Ansprüche Expectations
1 . Verfahren zur Handhabung oder/und Manipulation von biologischem Material, insbesondere wenigstens einer biologischen Zelle oder/und • eines Zellverbands oder/und wenigstens eines Zellteils, mit den Schritten:1 . Method for handling or / and manipulating biological material, in particular at least one biological cell and / or • a cell assembly or / and at least one cell part, with the steps:
Bereitstellen von biologischem Material, beispielsweise einer Gewebeprobe, auf einem Träger (2), - indirektes oder direktes Kontaktieren des biologischenProvision of biological material, for example a tissue sample, on a carrier (2), - indirect or direct contact with the biological
Materials oder eines Teilbereichs davon mit einem Halteabschnitt eines bewegbaren Handhabungs- oder/und Manipulationsinstruments,Material or a partial area thereof with a holding section of a movable handling and / or manipulation instrument,
Aktivierung des Instruments, um eine Haltekraft zwischen dem Halteabschnitt einerseits und dem biologischen Material bzw. Teilbereich andererseits zu erzeugen, Bewegen des Instruments zur Handhabung oder/und Manipulation des biologischen Materials bzw. des Teilbereichs davon, dadurch gekennzeichnet, dass die Aktivierung des Instruments durch aktive Kühlung zumindest des Halteabschnitts erfolgt.Activation of the instrument in order to generate a holding force between the holding section on the one hand and the biological material or partial area on the other hand, moving the instrument for handling and / or manipulation of the biological material or partial area thereof, characterized in that the activation of the instrument by active Cooling takes place at least of the holding section.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Haltekraft nach zumindest einmaligem Durchführen des2. The method according to claim 1, characterized in that the holding force after performing the at least once
Bewegungsschritts durch Deaktivierung des Instruments wieder aufgehoben wird.Movement step is canceled by deactivating the instrument.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Deaktivieren des Instruments durch Aufwärmen lassen oder - vorzugsweise - durch aktives Erwärmen zumindest des Halteabschnitts erfolgt. 3. The method according to claim 2, characterized in that the deactivation of the instrument by warming up or - preferably - is carried out by active heating of at least the holding section.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass zur Aktivierung des Instruments zumindest soweit abgekühlt wird, dass ein dem Halteabschnitt oder/und dem biologischen Material bzw. Teilbereich davon zugeordnetes oder4. The method according to any one of claims 1 to 3, characterized in that for activating the instrument is cooled at least to the extent that an or associated with the holding section and / or the biological material or partial area thereof
5 zugehöriges Haftmedium, insbesondere eine Haftflüssigkeit, von einem nicht oder schlecht haftenden, insbesondere flüssigen Zustand zu einem haftenden, insbesondere festen Zustand übergeht.5 associated adhesive medium, in particular an adhesive liquid, changes from a non-adhesive or poorly adhesive, in particular liquid state to an adhesive, in particular solid state.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass im 10 aktivierten Zustand des Instruments das Haftmedium zur Erzeugung der Haltekraft zumindest beiträgt oder - vorzugsweise - die Haltekraft im Wesentlichen alleine aufbringt.5. The method according to claim 4, characterized in that in the activated state of the instrument, the adhesive medium at least contributes to the generation of the holding force or - preferably - applies the holding force essentially alone.
6. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass i s zur Aktivierung des Instruments zumindest soweit abgekühlt wird, dass die Haftflüssigkeit gefriert.6. The method according to claim 4 or 5, characterized in that i s for activating the instrument is cooled at least to the extent that the adhesive liquid freezes.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Haftmedium zumindest zum Teil7. The method according to any one of claims 4 to 6, characterized in that the adhesive medium at least in part
20 Bestandteil des biologischen Materials bzw. Teilbereichs davon ist.20 is part of the biological material or part of it.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Haftmedium zumindest zum Teil vom biologischen Material bzw. dem Teilbereich davon gebildet ist.8. The method according to any one of claims 4 to 7, characterized in that the adhesive medium is at least partially formed by the biological material or the partial area thereof.
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9. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Haftmedium zumindest zum Teil von einem das biologische Material bzw. den Teilbereich davon umgebenden Umgebungsmedium gebildet ist.9. The method according to any one of claims 4 to 8, characterized in that the adhesive medium is at least partially formed by a surrounding medium surrounding the biological material or the partial area thereof.
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1 0. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Haftmedium am Halteabschnitt angeordnet ist oder angeordnet wird.1 0. The method according to any one of claims 4 to 9, characterized in that the adhesive medium is arranged or is arranged on the holding section.
1 1 . Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass das Haftmedium zuerst am Halteabschnitt angeordnet wird und dass danach das biologische Material bzw. der Teilbereich davon kontaktiert wird.1 1. A method according to claim 10, characterized in that the adhesive medium is first arranged on the holding portion and that the biological material or the partial area thereof is then contacted.
1 2. Verfahren nach Anspruch 1 1 , dadurch gekennzeichnet, dass ein Flüssigkeitstropfen (1 1 ), insbesondere ein Flüssigkeitstropfen einer wässrigen Lösung, als Haftmedium am Halteabschnitt angeordnet ist oder angeordnet wird.1 2. The method according to claim 1 1, characterized in that a liquid drop (1 1), in particular a liquid drop of an aqueous solution, is or is arranged as an adhesive medium on the holding portion.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche bis 1 1 oder 1 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Haftmedium den Kontakt zwischen dem Halteabschnitt und dem biologischen Material bzw. Teilbereich vermittelt oder zumindest intensiviert.13. The method according to any one of claims 1 1 or 1 2, characterized in that the adhesive medium mediates or at least intensifies the contact between the holding section and the biological material or partial area.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass der Kontaktabschnitt direkt mit der biologischen Material bzw. Teilbereich in Kontakt gebracht wird.14. The method according to any one of claims 1 to 13, characterized in that the contact section is brought into contact directly with the biological material or partial area.
1 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass der Teilbereich eine biologische Zelle oder ein1 5. The method according to any one of claims 1 to 14, characterized in that the partial area is a biological cell or
Zellverband oder ein Abschnitt einer Gewebeprobe ist.Is a cluster of cells or a section of a tissue sample.
1 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 1 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Teilbereich des biologischen Materials mittels des aktivierten Instruments gegenüber wenigstens einem anderen Teilbereich vereinzelt oder/und isoliert oder/und von dem wenigstens einen anderen Teilbereich entfernt oder/und vom Träger (2) entnommen wird.1 6. The method according to any one of claims 1 to 1 5, characterized in that the partial area of the biological material by means of the activated instrument compared to at least one other partial area isolated and / or isolated and / or from the at least one other partial area is removed and / or removed from the carrier (2).
1 7. Verfahren nach Anspruch 1 6, dadurch gekennzeichnet, dass der vom wenigstens einen anderen Teilbereich entfernte und vom Träger1 7. The method according to claim 1 6, characterized in that the removed from at least one other portion and from the carrier
(2) entnommene Teilbereich mittels des aktivierten Instruments auf einen anderen Träger oder in ein Aufnahmegefäß gegeben wird.(2) the removed portion is placed on another carrier or in a receptacle by means of the activated instrument.
1 8. Verfahren nach Anspruch 1 5 sowie nach Anspruch 1 6 oder 1 7, dadurch gekennzeichnet, dass der andere Teilbereich eine biologische Zelle oder ein Zellverband oder der oder ein Rest der Gewebeprobe ist.1 8. The method according to claim 1 5 and according to claim 1 6 or 1 7, characterized in that the other partial area is a biological cell or a cell cluster or the or a rest of the tissue sample.
1 9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 6 bis 1 8, dadurch gekennzeichnet, dass der Teilbereich von dem wenigstens einen anderen Teilbereich abgetrennt wird.1 9. The method according to any one of claims 1 6 to 1 8, characterized in that the partial area is separated from the at least one other partial area.
20. Verfahren nach Anspruch 1 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Abtrennen durch das Instrument selbst oder mittels eines demgegenüber gesonderten mechanischen Abtrenninstruments oder durch Einsatz von Laserstrahlung erfolgt.20. The method according to claim 1 9, characterized in that the separation is carried out by the instrument itself or by means of a mechanical separation instrument separate therefrom or by using laser radiation.
21 . Verfahren nach einem der Ansprüche 1 6 bis 20, eingesetzt als Verfahren zur Extraktion von Zellmaterial aus einer Gewebeprobe.21. Method according to one of claims 1 6 to 20, used as a method for extracting cell material from a tissue sample.
22. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 21 , dadurch gekennzeichnet, dass das Instrument Teil einer Einrichtung zum Handhaben oder/und Manipulieren biologischen Materials oder/und zum Probenentnehmen aus biologischen Material ist oder eine derartige Einrichtung bildet. 22. The method according to any one of claims 1 to 21, characterized in that the instrument is part of a device for handling or / and manipulating biological material and / or for taking samples from biological material or forms such a device.
23. Vorrichtung, insbesondere zum Durchführen des Verfahrens nach einem der vorhergehenden Ansprüche, umfassend wenigstens ein relativ zu einem Träger bewegbares, insbesondere mittels wenigstens einer Positionierungsanordnung relativ zum Träger verfahrbares Handhabungs- oder/und Manipulationsinstrument mit einem Halteabschnitt, der mit auf dem Träger angeordnetem biologischem Material, insbesondere wenigstens einer biologischen Zelle oder/und einem Zellverband oder/und wenigstens einem Zellteil, in direkten oder indirekten Kontakt bringbar ist, wobei am Halteabschnitt eine auf das biologische Material oder einen23. The device, in particular for carrying out the method according to one of the preceding claims, comprising at least one handling or / and manipulation instrument which can be moved relative to a carrier, in particular can be moved relative to the carrier by means of at least one positioning arrangement, with a holding section which is arranged with biological on the carrier Material, in particular at least one biological cell and / or a cell assembly or / and at least one cell part, can be brought into direct or indirect contact, one at the holding section on the biological material or one
Teilbereich davon wirkende Haltekraft erzeugbar ist, dadurch gekennzeichnet, dass zumindest der Halteabschnitt des Instruments mittels wenigstens einer dem Instrument zugeordneten oder zugehörigen Kühleinrichtung (1 2) abkühlbar ist, um eine auf einem Abkühlen des biologischen Materials bzw. des Teilbereichs davon oder/und auf einem Abkühlen eines zwischen dem Halteabschnitt und dem biologischen Material bzw. dem Teilbereich davon wirkenen Haftmediums beruhende Haltekraft zu erzeugen.Part of the holding force acting thereon can be generated, characterized in that at least the holding section of the instrument can be cooled by means of at least one cooling device (1 2) associated or associated with the instrument, in order to prevent the biological material or the partial area thereof from cooling and / or on one Cooling to generate a holding force based between the holding section and the biological material or the partial area thereof.
24. Vorrichtung nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, dass die Kühleinrichtung (1 2) als Aufwärmeinrichtung betreibbar oder zusätzlich eine dem Instrument zugeordnete oder zugehörige Aufwärmeinrichtung vorgesehen ist, um durch Erwärmen zumindest des Halteabschnitts die Haltekraft aufzuheben.24. The device according to claim 23, characterized in that the cooling device (1 2) can be operated as a heating device or additionally a heating device assigned or associated with the instrument is provided in order to cancel the holding force by heating at least the holding section.
25. Vorrichtung nach Anspruch 23 oder 24, dadurch gekennzeichnet, dass die Kühleinrichtung (1 2) wenigstens ein Peltierelement umfasst.25. The device according to claim 23 or 24, characterized in that the cooling device (1 2) comprises at least one Peltier element.
26. Vorrichtung nach Anspruch 23 oder 24, dadurch gekennzeichnet, dass die Kühleinrichtung bzw. Aufwärmeinrichtung in dem Instrument wenigstens eine Leitung zum Durchführen eines von einer Kühlfluidversorgung zugeführten Kühlfluids oder/und eines von einer Aufwärmfluidversorgung zugeführten Aufwärmfluids umfasst.26. The apparatus of claim 23 or 24, characterized in that the cooling device or heating device in the instrument at least one line for performing one of a cooling fluid supply and / or a heating fluid supplied from a heating fluid supply.
27. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 23 bis 26, dadurch gekennzeichnet, dass der Halteabschnitt dafür geeignet ist, ein Haftmedium, insbesondere eine Haftflüssigkeit, vorzugsweise in Form eines Flüssigkeitstropfens, zu halten oder/und bereitzustellen.27. Device according to one of claims 23 to 26, characterized in that the holding section is suitable for holding and / or providing an adhesive medium, in particular an adhesive liquid, preferably in the form of a liquid drop.
28. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 23 bis 27, dadurch gekennzeichnet, dass eine mechanische oder lasergestützte Trenneinrichtung vorgesehen ist, mit der aus biologischem Material wie etwa eine Gewebeprobe ein Teilbereich abtrennbar ist.28. Device according to one of claims 23 to 27, characterized in that a mechanical or laser-assisted separating device is provided, with which a partial area can be separated from biological material such as a tissue sample.
29. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 23 bis 28, dadurch gekennzeichnet, dass die Einrichtung mit einem Mikroskop (1 ) ausgeführt ist, um biologisches Material, etwa eine Gewebeprobe, oder zumindest einen bzw. den Teilbereich oder/und zumindest den Halteabschnitt des Instruments vergrößert abzubilden.29. Device according to one of claims 23 to 28, characterized in that the device is designed with a microscope (1) to enlarge biological material, such as a tissue sample, or at least one or the partial area and / or at least the holding section of the instrument map.
30. Vorrichtung nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, dass dem Mikroskop (1 ) ein automatisches Bildverarbeitungssystem zugeordnet ist, das dafür ausgebildet ist, einen interessierenden Bereich, insbesondere ein biologisches Objekt oder einen Teilbereich von biologischem Material, zu erkennen oder auszuwählen.30. The device according to claim 29, characterized in that the microscope (1) is assigned an automatic image processing system which is designed to recognize or select an area of interest, in particular a biological object or a partial area of biological material.
31 . Vorrichtung nach einem der Ansprüche 23 bis 30, dass der Träger oder/und das Instrument mittels einer Positionierungsanordnung räumlich verfahrbar ist.31 Device according to one of claims 23 to 30, that the carrier or / and the instrument can be moved spatially by means of a positioning arrangement.
32. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 23 bis 31 , dadurch gekennzeichnet, dass das Instrument Teil einer Einrichtung zum Handhaben oder/und Manipulieren biologischen Materials oder/und zum Probenentnehmen aus biologischen Material ist oder eine derartige Einrichtung bildet.32. Device according to one of claims 23 to 31, characterized in that the instrument is part of a device for Handle or / and manipulate biological material or / and take samples from biological material or forms such a device.
33. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 23 bis 32, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Vorrichtung zur Extraktion von Zellmaterial aus einer Gewebeprobe verwendbar ist.33. Device according to one of claims 23 to 32, characterized in that it can be used as a device for extracting cell material from a tissue sample.
34. Verfahren zur Extraktion von Zellmaterial aus einer Gewebeprobe, mit den Schritten:34. A method for extracting cell material from a tissue sample, comprising the steps:
Bereitstellen einer Gewebeprobe auf einem Träger (2),Providing a tissue sample on a carrier (2),
Auswahl eines Bereichs einer Gewebeprobe, der aus derSelection of an area of a tissue sample from the
Gewebeprobe entfernt werden soll,Tissue sample to be removed
Kontaktieren des ausgewählten Bereichs mit einer Probenentnahmevorrichtung,Contacting the selected area with a sampling device,
Aktivierung der Probenentnahmevorrichtung, um eineActivation of the sampling device to a
Haltekraft zwischen der Probenentnahmevorrichtung und dem ausgewählten Bereich zu erzeugen,Generate holding force between the sampling device and the selected area,
Entfernen des ausgewählten Bereichs mit der Probenentnahmevorrichtung von der verbleibendenRemove the selected area from the remaining area using the sampling device
Gewebeprobe, dadurch gekennzeichnet, dass die Aktivierung der Probenentnahmevorrichtung durch Kühlung erfolgt.Tissue sample, characterized in that the activation of the sampling device is carried out by cooling.
35. Verfahren nach Anspruch 34 dadurch gekennzeichnet, dass an der Probenentnahmevorrichtung ein Flüssigkeitstropfen ( 1 1 ) , insbesondere eine wässrige Lösung, angeordnet ist oder angeordnet wird.35. The method according to claim 34, characterized in that a liquid drop (11), in particular an aqueous solution, is or is arranged on the sampling device.
36. Verfahren nach Anspruch 34 oder 35, mit weiteren Merkmalen aus einem der vorhergehenden Ansprüchen 1 bis 22. 36. The method according to claim 34 or 35, with further features from one of the preceding claims 1 to 22.
37. Vorrichtung zur Extraktion von Zellmaterial aus einer Gewebeprobe, mit einer Probenentnahmevorrichtung, die mit einem ausgewählten Bereich der Gewebeprobe in Kontakt bringbar und aktivierbar ist, um eine Haltekraft zwischen der Probenentnahmevorrichtung und dem ausgewählten Bereich zu erzeugen, wobei die37. Device for extracting cell material from a tissue sample, with a sampling device that can be brought into contact and activated with a selected area of the tissue sample in order to generate a holding force between the sampling device and the selected area, wherein the
Probenentnahmevorrichtung bewegbar, insbesondere räumlich verfahrbar ist, um den ausgewählten Bereich zu entfernen, dadurch gekennzeichnet, dass die Probenentnahmevorrichtung mit wenigstens einer Einrichtung oder Einrichtungen (12) zum Abkühlen versehen ist.Sampling device is movable, in particular spatially movable, to remove the selected area, characterized in that the sampling device is provided with at least one device or devices (12) for cooling.
38. Vorrichtung nach Anspruch 37, umfassend ferner ein Mikroskop (1) zur optischen Vergrößerung der Gewebeprobe.38. The apparatus of claim 37, further comprising a microscope (1) for optically magnifying the tissue sample.
39. Vorrichtung nach Anspruch 37 oder 38, dadurch gekennzeichnet, dass an der Probenentnahmevorrichtung ein Tropfen (11) einer wässrigen Lösung angeordnet ist oder angeordnet werden kann.39. Device according to claim 37 or 38, characterized in that a drop (11) of an aqueous solution is or can be arranged on the sampling device.
40. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 37 bis 39, dadurch gekennzeichnet, dass die Einrichtung (12) zum Abkühlen ein Peltier- Element umfaßt.40. Device according to one of claims 37 to 39, characterized in that the device (12) for cooling comprises a Peltier element.
41. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 37 bis 39, dadurch gekennzeichnet, dass die Einrichtung (12) zum Abkühlen eine von einem Kühlfluid durchflossene Röhre umfaßt.41. Device according to one of claims 37 to 39, characterized in that the device (12) for cooling comprises a tube through which a cooling fluid flows.
42. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 37 bis 41, dadurch gekennzeichnet, dass ein automatisches Bildverarbeitungssystem (7) zur selbsttätigen Auswahl eines gewünschten Bereichs dem Mikroskop (1) zugeordnet ist. 42. Device according to one of claims 37 to 41, characterized in that an automatic image processing system (7) for automatically selecting a desired area is assigned to the microscope (1).
43. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 37 bis 42, mit weiteren Merkmalen aus einem der vorhergehenden Ansprüchen 23 bis 33.43. Device according to one of claims 37 to 42, with further features from one of the preceding claims 23 to 33.
44. Vorrichtung nach einem dervorhergehenden Vorrichtungsansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass eine Einrichtung zum Ausüben elektrostatischer und/oder elektromagnetischer Kräfte vorgesehen ist, insbesondere zur Ausübung von Haltekräften auf biologisches Material bzw. einen Abschnitt davon bzw. die zu extrahierenden Zellen.44. Device according to one of the preceding device claims, characterized in that a device is provided for exerting electrostatic and / or electromagnetic forces, in particular for exerting holding forces on biological material or a section thereof or the cells to be extracted.
45. Vorrichtung nach einem dervorhergehenden Vorrichtungsansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass eine Einrichtung zum Einsaugen der zu extrahierenden Zellen in eine Pipette vorgesehen ist.45. Device according to one of the preceding device claims, characterized in that a device is provided for sucking the cells to be extracted into a pipette.
46. Vorrichtung nach einem dervorhergehenden Vorrichtungsansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass eine Einrichtung zum Trennen des ausgewählten Bereichs der Gewebeprobe von der umgebenden Gewebeprobe vorgesehen, insbesondere dem Mikroskop (1 ) zugeordnet ist, insbesondere in Form eines Schneidelasers (6) .46. Device according to one of the preceding device claims, characterized in that a device for separating the selected area of the tissue sample from the surrounding tissue sample is provided, in particular is assigned to the microscope (1), in particular in the form of a cutting laser (6).
47. Vorrichtung nach einem dervorhergehenden Vorrichtungsansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass ein/der Träger (2) für die Gewebeprobe mit Hilfe eines X, Y, Z -Positioniersystems und/oder die Probenentnahmevorrichtung mit einem X, Y, Z - Positioniersystems (1 3) verschiebbar ist.47. Device according to one of the preceding device claims, characterized in that a / the carrier (2) for the tissue sample using an X, Y, Z positioning system and / or the sampling device with an X, Y, Z positioning system (1 3) is movable.
48. Vorrichtung nach einem dervorhergehenden Vorrichtungsansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass als Mikroskop (1 ) ein inverses Mikroskop vorgesehen ist. 48. Device according to one of the preceding device claims, characterized in that an inverted microscope is provided as the microscope (1).
9. Vorrichtung nach einem dervorhergehenden Vorrichtungsansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass als Mikroskop (1 ) ein aufrechtes Mikroskop vorgesehen ist. 9. Device according to one of the preceding device claims, characterized in that an upright microscope is provided as the microscope (1).
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