明 細 書
5員環へテロ環化合物とその作用を補完■増強する薬剤とからなる医薬 技術分野
本発明は、 5員環へテ口環化合物またはそれらの薬学的に許容される塩と それらの化合物の治療効果を補完および/または増強する薬剤との組み合わ せからなる医薬に関する。
(式中、 すべての記号は後記と同じ意味を表わす。 ) で示される 5員環へテ 口環化合物またはそれらの薬学的に許容される塩とそれらの化合物の治療効 果を補完および Zまたは増強する薬剤との組み合わせからなる医薬に関する。 背景技術 !-
WO96/16080号と WO98/24806号のそれぞれの明細書には、本発明の活性成 分の 1つである一般式 (I ) で示される 5員環へテロ環化合物がセリンプロ テアーゼ阻害剤 (特に、 エラスターゼ阻害剤) として有用であることが開示 されている。 また、 これらの化合物が、 ヒト好中球エラスターゼを阻害する ことにより、 関節炎、 歯周疾患、 腎炎、 皮膚炎、 乾癬、 囊胞性線維症、 慢性 気管支炎、 ァテローム硬化症、 アルツハイマー病、 臓器移植、 角膜潰瘍、 悪 性腫瘍、 成人呼吸窮迫症候群、 敗血症性ショックまたは多臓器障害の予防お よび/治療剤として用いられる可能性が示唆されている。
さらに、 これらの明細書には、 1つまたはそれ以上の化合物および Zまた
はその薬学的に許容される塩およびその薬学的に許容される担体、 および必 要により他の治療および/または予防成分を含む医薬組成物が開示されてい る。 しかしながら、 その開示は一般的な記載のみであり、 具体的な記載は全 くない。
一方、 本発明は、 5員環へテロ環化合物とその治療効果を補完および/ま たは増強する他の薬剤とを組み合わせるところに特徴がある。
ここで、 治療効果を補完および Zまたは増強するという概念について説明 する。 例えば、 慢性閉塞性肺疾患 (COPD) は、 生命を脅かす疾患であるが、 効果的な治療が欠けている。 現在、 使用されている抗コリン剤、 i3—刺激剤、 キサンチン誘導体を含む治療効果は、 晐、 気管支収縮、 粘液分泌のような急 性症状を和らげるのみの症状改善剤であり、 疾患改善剤ではない。 一方、 好 中球エラスターゼは、 主たる肺胞構成のエラスチンの破壊、 気道粘膜浮腫、 粘膜分泌、 気道への炎症細胞の放出、 走化性因子の産生に関与しており、 こ のことから、 ェラスターゼ阻害剤は、 肺胞構成の破壊を経て呼吸器機能の低 下を予防および Zまたは治療すること、 すなわち、 慢性閉塞性肺疾患の疾患 改善に有用であるが、 咳や気道膨張と可逆的な気管支収縮による呼吸困難の ような急性症状を改善する効果は弱く、 十分に有用であるとはいえない。 それゆえ、 急 ¾Ξ症状と疾患進行の両方を防止することが強く望まれている。 そこで、 症状改善剤と疾患改善剤とを組み合わせた医薬により、 慢性閉塞性 肺疾患の予防および Ζまたは治療を有利に行なうことが期待される。 発明の開示
本発明者らは上記従来技術の問題点に鑑み鋭意検討した結果、 一般式 (I ) で示される 5員環へテ口環化合物を他の治療剤と組み合わせることにより新 たな有用性を示す医薬、 すなわち 5員環へテロ環化合物の治療効果を補完お よび Ζまたは増強する効果を有する医薬を見出し本発明を完成した。
本発明は、
[式中、 Zは、 カルボ-ル炭素原子が共有結合によって、 ヘテロ環の炭素原 子に結合しているひーァミノカルボニル含有基を表わし、
R 1は、
(1) (a) ハロゲン原子、 (b) 水酸基、 (c) シァノ基、 (d) ニトロ 基、 (e) ノ、ロアノレキノレ基、 (f ) ァノレキノレアミノ基、 (g) ジァ/レキノレア ミノ基、 (h) アルコキシ基、 ( i) ハロアルコキシ基、 (j ) カルボキシ ル基、 (k) カルボアルコキシ基、 (1) アルキルカルボキサミド基、 (πι) ァリールカルボキサミ ド基および (n) — O— (C 5〜C6) ァリールから 選択される基で置換さていてもよいアルキル基、 ァルケエル基またはアルキ ニル基、
(2) 水酸基、
(3) アミノ基、
(4) アルキルアミノ基、
(5) ジァノレキノレアミノ基、 または
(6) 窒素、 酸素おょぴ硫黄原子から選ばれる 1〜4個のへテロ原子を含ん でもよい、 (a) ハロゲン原子、 (b) シァノ基、 (c) ニトロ基、 (d) 水酸基、 (e) ハロアルキノレ基、 (f ) アミノ基、 (g) アミノアルキル基、 (h) ジアルキルァミノ基、 ( i ) アルキル基、 ( j ) アルケニル基、 (k) アルキレンジォキシ基、 (1) アルキニル基、 (m) アルコキシ基、 (n) ハロアルコキシ基、 (o) カルボキシル基、 (p) カルボアルコキシ基、 (q) アルキルカルボキサミ ド基、 (r) (C 5〜C 6) ァリール基、 (s) — O
一 (C 5〜C 6) ァリール基、 (t) ァリールカルボキサミ ド基、 (u) ァ ルキルチオ基および (V) ハロアルキルチオ基から選択される基で置換さて いてもよいシクロアルキル基、 アルキノレシク口アルキル基、 ァルケ-ルシク 口アルキル基、 シクロアルケニル基、 アルキノレシク口ァノレケニル基、 ァルケ 二ルシクロアルケ-ル基、 (C 5〜C 1 2) ァリール基、 (C 5〜C 1 2) ァリールアルキル基、 (C 5〜C 12) ァリールァルケ-ル基、 縮合 (C 5 〜C 12) ァリール—シクロアルキル基またはアルキル縮合 (C5〜C 12) ァリ一ルーシク口アルキノレ基を表わし、
Xおよび Yは、 それぞれ独立して、 酸素、 硫黄または窒素原子を表わし、 こ こで窒素原子は (1) 1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいアル キル基またはアルケニル基、 (2) アルキニル基、 (3) 窒素、 酸素および 硫黄原子から選ばれる 1〜 3個のへテロ原子を含んでもよく、 (a) ハロゲ ン原子、 (b) シァノ基、 (c) ニトロ基、 (d) 水酸基、 (e) ハロアル キル基、 (ί) アミノ基、 (g) アミノアルキル基、 (h) ジアルキルアミ ノ基、 (i ) アルキル基、 (j ) アルケュル基、 (k) アルキエル基、 (1 ) アルコキシ基、 (m) ハロアルコキシ基、 (n) カルボキシル基、 (o) 力 ルボアルコキシ基、 (p) アルキルカルボキサミ ド基、 (q) ァリールカル ボキサミド基、 (r) アルキルチオ基および (s) ハロアルキルチオ基から 選択される基で置換さていてもよい (C 5〜C 6) ァリール基、 ァリールァ ルキル基、 ァリールァルケ-ル基で置換されていてもよい。 ]
で示される 5員環へテ口環化合物またはそれらの薬学的に許容される塩と該 化合物の治療効果を補完および または増強する薬剤とからなる医薬、 ii) 一般式 (I) で示される 5員環へテロ環化合物またはそれらの薬学的に許 容される塩と該化合物の治療効果を補完および Zまたは増強する薬剤とから なる呼吸器疾患予防および Zまたは治療剤、 および
iii) 一般式(I) で示される 5員環へテロ環化合物またはそれらの薬学的に許
容される塩と該化合物の治療効果を補完および Zまたは増強する薬剤を有効 成分として含有する医薬組成物に関する。
本発明の一般式 (I) で示される化合物中、 zはカルポニル炭素原子が共 有結合によって、 ヘテロ環の炭素原子に結合している aーァミノカルボエル 含有基を表わす。 具体的には、 以下の一般式 (I一 1) 〜 ( 1—4) で示さ れる化合物またはそれらの薬学的に許容される塩が好ましい。
詳細に説明すると、 一般式 ( I一 1 )
(式中、 R2および R3は、 互いに独立して、 H; 1〜3個のハロ、 ヒ ドロキ シル、 チォ、 アルキルチオ、 ァミノ、 アルキルァミノ、 ジアルキルァミノ、 アルキルグァニジニル、 ジアルキルグァニジ-ノレ、 グァ-ジニルもしくはァ ミジルグァ-ジンで任意に置換されたアルキルもしくはァルケエル; 一RC OR' ; -RCOOR' ;— RNR' R" R0もしくは一 RC (O) NR, R" 〔こ こで、 Rはアルキルまたはァルケ-ルであり、 R'、 R" および R°は、 互い に独立して、 H、 アルキル、 アルケニル、 シクロアルキルまたは (C 5〜C 6) ァリールである〕 ;または N、 Oおよび Sから選ばれる 1〜4個のへテ 口原子を任意に含み、 ノヽ口、 シァノ、 ケト、 ニトロ、 ヒ ドロキシル、 ノヽロア ルキル、 ァミノ、 アミノアルキル、 ジアルキルァミノ、 アミジン、 アルキノレ アミジン、 ジァノレキノレアミジン、 ァノレキノレ、 アルケニル、 ァノレキレンジォキ シ、 アルキ-ノレ、 アルコキシ、 ハロアルコキシ、 カルボキシル、 カルボアル コキシ、 アルキルカルボキサミ ド、 (C 5〜C 6) ァリール、 — O— (C 5 〜C6) ァリール、 ァリールカルボキサミド、 アルキルチオもしくはハロア
ルキルチオで任意に置換されたシク口アルキル、 アルキルシク口アルキル、 ァノレケニルシクロアルキル、 アルキル一ォキシァリール、 アルキルーチオア リール、 アルキル一アミノアリール、 (C 5〜C 1 2 ) ァリール、 (C 5〜 C 1 2 ) 了リールアルキルもしくは ( C 5〜C 1 2 ) ァリールアルケニルを 表わし;
A 1は、 直接結合;— C (O) 一; - N H- C (O) -; - S (O) 2— ; - NH- S (〇) 2—;—〇C (O) —;ー C一;または例えば以下から選ば れるアミノ酸であるが、 アミノ酸はこれらには限定されない。
プロリン、 イソロイシン、 シクロへキシルァラニン;ハロ、 シァノ、 ニトロ、 ハ口アルキル、 ァミノ、 アミノアルキル、 ジアルキルァミノ、 アルキル、 ァ ルコキシ、 ハロアルコキシ、 カルボキシル、 カルボアルコキシ、 アルキル力 ルポキサミド、 ァリールカルボキサミド、 アルキルチオもしくはハロアルキ ルチオで任意に置換されたアルキル、 ァルケ-ルもしくはフエエルで硫黄原 子が任意に置換されたシスティン、 フエ-ルァラニン、 ホモ一フエ-ルァラ ニン、 デヒドロフエニノレアラニン、 インドリン _ 2—力ノレボン酸、 ハロ、 シ ァノ、 ニトロ、 ノ、ロアルキノレ、 ァミノ、 アミノアルキル、 ジアルキルァミノ、 ァノレキノレ、 アルコキシ、 ハロアルコキシ、 カルボキシル、 カルボアルコキシ、 アルキルカルボキサミド、 ァリールカルボキサミ ド、 アルキルチオもしくは ノヽ口アルキルチオで任意に置換されたアルキル、 ァルケエルまたはフヱニル で任意に置換されたテトラヒ ドロイソキノリン一 2—力ルボン酸、 アルキル もしくはァリールで任意に置換されたトリブトファン、 チロシン、 セリンも しくはトレオニン、 ヒスチジン、 メチォニン、 バリン、 ノルパリン、 ノル口 イシン、 ォクタヒドロインドールー 2 _カルボン酸、 側鎖の窒素でアルキル、 アルケニノレ、 アルキニル、 アルコキシアルキル、 アルキルチオアルキル、 ァ ルキルァミノアルキル、 ジアルキルァミノアルキル、 カルボシキアルキル、 アルコキシアルキル、 アルキルチオアルキル、 アルキルアミノアルキル、 ジ
アルキルアミノアルキル、 カルボキシアルキル、 アルコキシカルボニルァノレ キルもしくはァリール、 了リ—ルアルキル、 シク口アルキル、 アルキノレシク 口アルキル、 縮合ァリ一ル―シクロアルキルもしくはアルキル縮合ァリール ーシクロアルキルにより任意に置換され、 N、 Oおよび Sから選ばれる 1個 以上のへテロ原子を任意に含むァスパラギン、 グルタミン、 オル二チンおよ ぴリジンを表わし;
R4一1は、 H;アルキル;アルケェノレもしくはアルキニル;もしくは N、 O および Sから選ばれる 1個以上のへテロ原子を任意に含み、 アルキル、 アル ケニノレ、 ァノレキニノレ、 ノヽ口、 シァノ、 ニトロ、 ヒ ドロキシノレ、 ノヽロアノレキノレ、 アルコキシ、 ァミノ、 アルキルァミノ、 ジアルキルァミノ、 カルボキシル、 ハロアルコキシ、 カルボアゾレコキシ、 ァノレキノレカノレポキサミ ド、 ァリール、 ァリールアルキル、 ァリールカルボキサミド、 アルキルチオまたはハロアル キルチオで任意に置換されたシク口アルキル、 アルキルシク口アルキル、 (C 5〜C 12) ァリール、 (C 5〜C 1 2) ァリールアルキル、 縮合 (C 5〜 C 1 2) ァリールーシクロアルキルまたは縮合アルキル (C 5〜C 1 2) ァ リールーシクロアルキルである力 または存在しないを表わす。 ) で示され る化合物、
一般式 (I一 2)
[式中、 R
2および R
3は、 前記と同じ意味を表わし;
B2は、 一S (O) 2—;ー C (O) 一;一 OC (O) —または一 CH2C (O) 一を表わし;
(基中、 R' 2および R' 3は、 R 2および R 3と同じ意味を表わし;
R 1 3一2は、 H;アルキル;ハロ ;アルコキシ;カルボアルコキシ;カルボ キシル;アルキルチオ;ァミノ ;アルキルァミノ ;ジアルキルァミノ ;また は 0、 Nおよび Sから選ばれる 1個以上のへテロ原子を任意に含み、 ハロも しくはアルキルで任意に置換されたァリール、 ァリールアルキル、 シク口了 ルキル、 アルキルシク口アルキル、 縮合ァリールーシクロアルキルもしくは アルキル縮合ァリ一ルーシク口アルキルを表わし;
R 1 4 - 2 - 1は、 H;アルキル;アルケニル;ァミノ ;アルキルアミノ ;ジァ ルキルアミノ ;または N、 Oまたは Sから選ばれる 1個以上のへテロ原子を 任意に含み、 アルキル、 ハロ、 アルコキシ、 ァミノ、 アルキルァミノ、 ジァ
ルキルァミノ、 カルボキシル、 アルケニル、 アルキニル、 ハロアノレコキシ、 カルボアルコキシ、 アルキルカルボキサミ ド、 ァリール、 了リールアルキル、 ァリールカノレポキサミ ド、 ァリールアルキルカルポキサミ ド、 アルキルチオ またはハロアルキルチオで任意に置換されたァリール、 ァリールアルキル、 シクロアルキル、 アルキルシクロアルキル、 縮合ァリールーシクロアルキル、 アルキル縮合ァリ一ルーシクロアルキルもしくはァリールォキシカルボキサ ミドを表わし;
R 1 5— 2は、 H ; アルキノレ; ノヽロ ; アルコキシ;カルボアルコキシ;カルボ キシル;アルキルチオ; ァミノ ;アルキルァミノ ; ジアルキルァミノ ; また は 0、 Nおよび Sから選ばれる 1個以上のへテロ原子を任意に含むァリール、 ァリールアルキル、 シクロアルキル、 アルキルシク口アルキル、 縮合ァリ一 ノレーシクロアルキルもしくはアルキル縮合ァリ一ルーシクロアルキルを表わ し;
W2一 1は、 Oもしくは S、 または H、 アルキルもしくはァリールで任意に置 換された Cもしくは Nを表わし;
「m— 2」 は 0または 1を表わし;
「n— 2」 は 0または 1を表わし;
D 2は、 直接結合、 または例えば以下から選ばれるアミノ酸であるが、 アミ ノ酸はこれらには限定されない。
プロリン;イソロイシン; シクロへキシノレァラニン;ハロ、 シァノ、 二卜口、 ハロアルキル、 ァミノ、 アミノアルキル、 ジアルキルァミノ、 アルキル、 ァ ノレコキシ、 ノヽロアノレコキシ、 カノレポキシノレ、 力ノレボアノレコキシ、 ァノレキノレカ ルボキサミド、 ァリールカルボキサミド、 アルキルチオもしくはハロアルキ ルチオで任意に置換されたアルキル、 ァルケエルもしくはフエエルで硫黄原 子が任意に置換されたシスティン; フエ二ルァラニン; ホモフエ二/レアラ- ン;デヒ ドロフエ二ルァラニン;インドリン一 2—力ルボン酸;ハロ、 シァ
ノ、 ニトロ、 ハロアルキル、 ァミノ、 アミノアルキル、 ジアルキルァミノ、 ァノレキル、 ァノレコキシ、 ノ、ロアノレコキシ、 力ノレボキシノレ、 力ノレボアノレコキシ、 アルキル力ルポキサミ ド、 アリールカルボキサミ ド、 アルキルチオもしくは ハ口アルキルチオで任意に置換されたアルキル、 ァルケ-ルまたはフエニル で任意に置換されたテトラヒ ドロイソキノリン _ 2—力ルボン酸;アルキル またはァリールで任意に置換されたトリプトファン、 チロシン、 セリンまた はトレオニン; ヒスチジン;メチォニン; ノ リン; ノノレノ リン;ノノレ口イシ ン;ォクタヒ ドロインドール一 2—力ルボン酸; N、 Oおよび Sから選ばれ る 1個以上のへテロ原子を任意に含むアルキル、 ァルケ-ル、 アルキニル、 アルコキシアルキル、 アルキルチオアルキル、 アルキルァミノアルキル、 ジ アルキルァミノアルキル、 カルボキシアルキ /レ、 アルコキシカルボ二/レアノレ キルまたはァリール、 ァリールアルキル、 シク口アルキル、 アルキルシク口 アルキル、 縮合ァリ一ル一シクロアルキルまたはアルキノレ縮合ァリ一ル―シ クロアルキルで側鎖の窒素が任意に置換されたァスパラギン、 グルタミン、 オル二チンおよびリジンを表わし;
A 2は、 直接結合、 — C (O) -; - NH- C (O) -; - S (O) 2—; - o c (O) 一または一 C一を表わし;
R 1 4 - 2 - 2は、 H;アルキル;アルケニル;ァミノ ;アルキルアミノもしく はジアルキルアミノ ;または N、 Oおよび Sから選ばれる 1個以上のへテロ 原子を任意に含み、 アルキル、 ハロ、 アルコキシ、 ァミノ、 アルキルァミノ、 ジァノレキノレアミノ、 '力ノレボキシノレ、 アルケエル、 アルキエル、 ハロアノレコキ シ、 カルボアルコキシ、 アルキルカルボキサミ ド、 ァリール、 ァリー/レアノレ キノレ、 ァルールカルボキサミ ド、 アルキルチオもしくはハロアルキルチオで 任意に置換されたァリール、 ァリールアルキル、 シクロアルキル、 アルキル シク口アルキル、 縮合ァリール—シク口アルキルもしくはアルキル縮合ァリ 一ノレ一シク口アルキルを表わし;
w2— 2は、 sまたは〇を表わし;
. R8 -2は、 アルキルァミノ ; ジアルキルァミノまたはァミノを表わし; R9一2は、 H;アルキルまたはハロを表わす。 ) を表わす。 ] で示される化 合物、
一般式 (I一 3)
(式中、 R2および R3は、 前記と同じ意味を表わし;
R1Q一3は、 N、 Sおよび非過酸化物 Oから選ばれる 1個以上のへテロ原子 を任意に含み、 ハロ、 シァノ、 ニトロ、 ハロアルキル、 ァミノ、 アミノアル キル、 ジアルキルァミノ、 アルキル、 アルケニル、 アルキニル、 アルコキシ、 ハロア/レコキシ、 カルボキシル、 カルボアルコキシ、 アルキルカルボキサミ ド、 アルキルチオまたはハロアルキルチオで任意に置換された (C 5〜C6) ァリール、 (C 5〜C 6) ァリールアルキル、 (C 5〜C6) ァリールァノレ ケニル、 シク口アルキル、 縮合ァリ一ルーシク口アルキルを表わし;
D3は、 直接結合;一 C (O) —または例えば以下から選ばれるアミノ酸で あるが、 アミノ酸はこれらには限定されない。
プロリン ;イソロイシン; シク口へキシノレァラニン;ハ口、 シァノ、 ニトロ、 ハロアルキル、 ァミノ、 アミノアルキル、 ジアルキルァミノ、 アルキル、 ァ ノレコキシ、 ハロアノレコキシ、 力ノレボキシノレ、 力ノレボアノレコキシ、 ァノレキノレカ ^/ポキサミ ド、 ァリールカルボキサミ ド、 アルキルチオもしくはハロアルキ ルチオで任意に置換されたアルキル、 アルケェノレもしくはフエニルで硫黄原 子が任意に置換されたシスティン;フエ二ルァラニン;ホモフエニルァラ- ン;デヒ ドロフエ二ルァラニン;インドリン一 2—カルボン酸;ハロ、 シァ
ノ、 ニトロ、 ハロアルキル、 ァミノ、 アミノアルキル、 ジアルキルァミノ、 ァノレキノレ、 ァノレコキシ、 ハロアノレコキシ、 力ノレボキシノレ、 カノレポァノレコキシ、 アルキルカルボキサミ ド、 ァリールカルボキサミ ド、 アルキルチオもしくは ノヽロアルキルチオで任意に置換されたアルキル、 ァルケ-ルもしくはフエ二 ルで任意に置換されたテトラヒ ドロイソキノリンー 2—力ルボン酸; アルキ ルもしくはァリールで任意に置換されたトリプトファン、 チロシン、 セリン もしくはトレオニン; ヒスチジン;メチォニン; ノ リン;ノノレバリン; ノノレ ロイシン ;ォクタヒ ドロインドーノレ一 2 _力ノレボン酸; N、 Oおよび Sから 選ばれる 1個以上のへテロ原子を任意に含むアルキル、 ァルケ-ル、 アルキ ニル、 アルコキシアルキノレ、 アルキルチオアルキル、 アルキルアミノアルキ ノレ、 ジアルキルアミノアルキル、 カルボキシアルキル、 ァノレコキシカルボ二 ノレアルキルまたはァリ ル、 ァリールアルキル、 シク口アルキル、 アルキル シク口アルキル、 縮合ァリ一ルーシク口アルキルもしくはアルキル縮合ァリ 一ルーシクロアルキルで側鎖の窒素が任意に置換されたァスパラギン、 ダル タミン、 オル二チンおよびリシンを表わし;
A3は、 直接結合;— C (◦) 一 ; -NH-C (O) ― ;— S (O) 2- ; -NH- S (O) 2— ;— S (O) 2-NH-; -OC (O) NH-; -OC (O) 一または一 C—を表わし;
R14一3は R14一2一1と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物、
一般式 ( I〜 4 )
(式中、 R2、 R3、 R'2および R'3は、 前記と同じ意味を表わし;
R11— 4、 R12— 4および E4は、 共に C、 N、 Sおよび Oから選ばれる 5
10個の原子を含む単環式または二環式の環を形成し、 該環は 1個以上のケ ト基を含み、 該環はハ口、 シァノ、 ニトロ、 ハロアルキル、 ァミノ、 ァミノ アルキル、 ジァノレキノレアミノ、 アルキノレ、 ァノレケニル、 ァノレキニノレ、 アルコ キシ、 ハロアノレコキシ、 カノレボキシル、 カノレポアルコキシ、 アルキルカルボ キサミ ド、 アルキルチオ、 ハロアルキルチオで任意に置換されてもよい; N、 Sおよぴ非過酸化物 Oから選ばれる 1個以上のへテロ原子を任意に含み、 ハ 口、 シァノ、 ニトロ、 ハロアノレキノレ、 ァミノ、 アミノアルキノレ、 ジァノレキノレ ァミノ、 アルキル、 ァルケ-ル、 アルキエル、 アルコシキ、 ノヽロアルコキシ、 カルボキシル、 カルボアルコキシ、 _c (o) o (アルキル) 、 一 c (o) (アルキル) 、 アルキルカルボキサミ ド、 アルキルチオまたはハロアルキル チォで任意に置換されたシクロアルキル、 アルキルシクロアルキル、 ァルケ ニルシクロアルキル、 (C 5〜C 12) ァリール、 (C 5〜C 12) ァリー ルアルキル、 ( (C 5〜C 1 2) ァリールアルキル) OC (O) NH—また は (C 5〜C 1 2) ァリールアルケニルを表わす。 ) で示される化合物また はそれらの薬学的に許容される塩である。
本発明の一般式 (1—4) で示される化合物中、 R11— 4、 R12— 4および E 4は、 共に環を形成するが、 より具体的には、 以下の一般式 (1—4— 1) 〜 (1-4-1 3) で示される化合物またはそれらの薬学的に許容される塩が好 ましい。
詳細に説明すると、 一般式 (1-4-1)
v i- 4-i、 v2"4"1, V3— 1および V4— 4— 1は、 互いに独立して、 Cまたは N を表わし、 V3-4-1が Cの場合、 R13-4— 1は H;アルキル;ハロ ;アルコキシ; カルボアルコキシ;カルボキシル;アルキルチオ;ァミノ ;アルキルァミノ ; ジァルキノレアミノ ;または 0、 Nおよび Sから選ばれる 1個以上のへテロ原 子を任意に含み、 ハロもしくはアルキルで任意に置換されたァリール、 ァリ ールアルキル、 シク口アルキル、 アルキルシク口アルキル、 縮合ァリール一 シクロアルキルもしくはアルキル縮合ァリール一シクロアルキルを表わし;
R14— 1は、 H;アルキノレ ;アルケニノレ ;ァミノ ;ァルキノレアミノまたはジ アルキルアミノ ;または N、 Oおよび Sから選ばれる 1個以上のへテロ原子 を任意に含み、 アルキル、 ノヽ口、 ァノレコキシ、 ァミノ、 アルキルァミノ、 ジ ァノレキノレアミノ、 カノレポキシ、 アルケニノレ、 ァノレキニノレ、 ノヽロアノレコキシ、 カルボアルコキシ、 アルキルカルボキサミ ド、 ァリール、 ァリールアルキル、 ァリール力ルポキサミド、 アルキルチオまたはハロアルキルチオで任意に置 換されたァリール、 ァリールアルキル、 シクロアルキル、 アルキルシクロア ルキル、 縮合ァリ一ルーシクロアルキルまたはアルキル縮合ァリール一シク 口アルキル、 ァリールアルキルォキシカルボ-ルまたはァリールアルキル力 ルポキサミドを表わす。 ) で示される化合物、
一般式 (1-4-2)
(式中、 R14— 4— 2は、 R14—4—1と同じ意味を表わし
A4一2は、 A4一1と同じ意味を表わし;
V4— 2は、 V4— 4— 1と同じ意味を表わし;
wl-4- 2 W2— 2および W3— 4—2は、 それぞれ独立して、 アルキルで任意 置換された N C Sまたは Oを表わす。 ) で示される化合物、
一般式 (1-4-3)
(式中、 R14— 4— 3は、 R14— 1と同じ意味を表わし;
Α4一3は、 Α4一1と同じ意味を表わし;
R13—4— 3は、 R13—4—1と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物、 —般式 (1-4-4)
(式中、 A4一4は、 直接結合、 一 C一または一 C (O) 一を表わし R13— 4— 4は、 R13—4—1と同じ意味を表わし;
4—
4は、 R
14—
4—
1と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物、 一般式 (1-4-5)
(式中、 A4一5は、 A4一4と同じ意味を表わし;
R13— 4— 5は、 R13—4-1と同じ意味を表わし;
R15— 4— 5は、 R 15一2と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物、 一般式 (1-4-6)
(式中、 W4一6は、 s ; so; so2または Cを表わし;
「n - 4- 6」 は、 0、 1または 2を表わし;
R13— 6は、 R13—4—1と同じ意味を表わし;
R 14_4—6は、 R 1 4—1と同じ意味を表わし;
G4-6は、 一 NHC (O) -; -OC (O) NH—;—C (O) NH S (O) 2—または直接結合を表わす。 ) で示される化合物、
—般式 (1-4-7)
(式中、 R
13—
4—
7は、 R
13—
4—
1と同じ意味を表わすか、 または CH R
1 5-
7もしくは R
15—
4—
7を表わし;
R15— 7は、 ハロ、 ジアルキルアミノまたは _C (O) OCH3で任意に置 換されたピリジニル、 フエニルまたはベンジルを表わし;
R14— 4— 7は、 H;アルキル;アルケニル; CH3C (O) —;または N、 O および Sから選択した 1個以上のへテロ原子を任意に含み、 アルキル、 ハロ、 アルコキシ、 ァミノ、 アルキルァミノ、 ジアルキルァミノ、 カルボキシ、 ァ /レケニノレ、 ァノレキエノレ、 ノ、ロアノレコキシ、 力ノレボア/レコキシ、 ァノレキノレカノレ ボキサミ ド、 ァリール、 ァリールアルキル、 ァリールカルポキサミ ド、 アル キルチオもしくはハロアルキルチオで任意に置換されたァリール、 ァリール アルキル、 シク口アルキル、 アルキルシク口アルキル、 縮合ァリール一シク 口アルキル、 アルキル縮合ァリ一ルーシク口アルキル、 ァリールォキシカル ボニルもしくはァリールアルキルォキシカルボニルを表わす。 ) で示される 化合物、
—般式 (1-4-8)
(式中、 R13—4— 8は、 R13-4— 7と同じ意味を表わし;
R14— 4_8は、 R14—4—7と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物、 一般式 (1-4 - 9)
(式中、 R
14 9は、 R
1 7と同じ意味を表わし;
R1 6-4-9、 R l 7- 4- 9、 R' 16- 4- 9および R'1 7- 4- 9は、 互いに独立して、 H ; アルキル; ァルケエル; アルキルチオ; アルキルチオアルキルまたはグァニ ジン、 カルボアルコキシ、 ヒ ドロキシ、 ハロアルキル、 アルキルチオ、 アル キルグァニジン、 ジアルキルグァニジンもしくはアミジンで任意に置換され たシクロアルキル、 シクロアルケニル、 アルキルシク口アルキル、 ァリール、 ァリールアルキルもしくはァリールァルケニルを表わす。 ) で示される化合 物、
一般式 (1-4-10)
(式中、 4 。と R'14- 4- Oは、 互いに独立して、 R14- 4 と同じ意味を 表わし;
R 1 10は、 R 1 4 9と同じ意味を表わし;
R17— 4 1Qは、 R17—4— 9と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物、 —般式 (1-4-11)
[式中、 U4 V4— 11 W4 11および Υ4 11は、 互いに独立して、 Ν- C、 C (O) 、 N (R13"4"11) (基中、 R13 4-11は、 H ;アルキル;ハロ
アルコキシ;力ルポアルコキシ;カルボキシル;アルキルチオ;ァミノ ;ァ ルキルアミノ ;ジアルキルアミノまたは 0、 Nおよび Sから選ばれる 1個以 上のへテロ原子を任意に含み、 ハロもしくはアルキルで任意に置換されたァ リール、 ァリールアルキル、 シク口アルキル、 ァノレキノレシク口アルキル、 縮 合ァリ一ルーシクロアルキルもしくはアルキル縮合ァリ一ルーシクロアルキ ルを表わす。 ) ; N (R14— 4— n) (基中、 4— 11は H;アルキル;アル ケニルまたは N、 Oおよび Sから選ばれる 1個以上のへテロ原子を任意に含 み、 アルキル、 ハロ、 アルコキシ、 ァミノ、 アルキルァミノ、 ジアルキルァ ミノ、 カノレポキシ、 ァノレケニノレ、 ァノレキニノレ、 ハロアノレコキシ、 カルポア/レ コキシ、 アルキルカルボキサミ ド、 ァリール、 ァリールアルキル、 ァリール カルボキサミ ド、 アルキルチオもしくはハロアルキルチオで任意に置換され たァリール、 ァリールアルキル、 シクロアルキル、 アルキルシクロアルキル、 縮合ァリ一ルーシク口アルキルもしくはアルキル縮合ァリ一ルーシク口アル キルを表わす。 ) ;または C (R16"4"11) (R17—4—11) (基中、 R16- 4- n および R17-4-11は、 互いに独立して、 H;アルキノレ;アルキルチオ;アルキ ルチオアルキル;式— (CH2) m— 4—„C (O) OR0—4-11のカルボン酸エス テルもしくは式一 (CH2) m- .l xC (O) NR0_4-"R'0— 4 11の N 置換ァ ルキルアミド (基中、 「m- 4- 1 1」 は:!〜 6、 R0-4-11および 0 4-11は、 互いに独立して、 H;アルキルまたは N、 Sおよび非酸化物 Oから選ばれる 1個以上のへテロ原子を任意に含み、 ァミノ、 アルキルァミノ、 ジアルキル ァミノ、 グァニジン、 カルボアルコキシ、 ケト、 ヒドロキシル、 アルキノレ、 ハロアルキノレ、 ァノレキ /レチォ、 ァノレキノレグァ-ジン、 ジァ/レキルグァェジン もしくはアミジンで任意に置換されたァリール、 ァリールアルキル、 シクロ ァノレキル、 ァノレキルシクロアノレキル、 縮合ァリーノレーシクロアルキルもしく はアルキル縮合ァリールーシクロアルキルを表わす。 ) ;または共に C、 N、 Oおよび Sから選ばれる 4〜8個の原子を含む環構造を形成している。 ) を
表わす。 ] で示される化合物、
一般式 (1-4-12)
(式中、 W4一12は、 W4一11と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物、 一般式 (1-4-13)
[式中、 U4— 13および V4一13は、 互いに独立して、 N; C ; N (R13— 4— 13) または C (R 16- 4-1 3) (R 17-4-13) (基中、 R l 3- 4- 13は、 H ; ァノレキノレ ; アルコキシ; カルボアルコキシ;力ルポキシル; アルキルチオ;ァミノ ;ァ ルキルアミノ ; ジアルキルアミノ ; 〇、 Nおよび Sから選ばれる 1個以上の へテ口原子を任意に含むァリール、 ァリールアルキル、 シクロアルキル、 ァ ノレキルシク口アルキル、 縮合ァリ—ル一シク口アルキノレもしくはアルキル縮 合ァリールーシクロアルキル; R16— 13は、 R16-4— 11と同じ意味を表わし; R17— 4— 13は、 R16-4-11と同じ意味を表わす。 ) を表わし;
「n- 4-1 3」 は 1または 2を表わす。 ] で示される化合物またはそれら の薬学的に許容される塩である。
一般式 (I) で示される本発明化合物のうち、 好ましい化合物としては、 WO96/16080号と WO98/24806号のそれぞれの明細書において、具体的に特定 された化合物 (具体例または実施例に記載の化合物) 等が挙げられる。
特に好ましいのは、 以下の (1) 〜 (58) の化合物またはそれらの薬学 的に許容される塩である。
化合物 (1) : 2_ [5—ァミノ一 6—ォキソ一 2— (4—フルオロフェ -ル) 一 1, 6—ジヒドロ一 1—ピリミジニル] -N- [ (1 S) - 1 - [ [5 一 (3—メチノレベンジル) 一 1 , 3 , 4—ォキサジァゾ一ノレ一 2—ィノレ] 力 ルポ二ノレ] 一 2 _メチルプロピル] ァセトアミ ド (CAS Registry No. 208840- 39-5)
化合物 (2) : (2 S, 5 S) 一 4一ォキソ一5—アミノー 1, 2, 4, 5, 6, 7—へキサヒ ドロー N— [ ( 1 S) 一 1— [ [5— (3—メチルベ ンジル) 一 1 , 3, 4一ォキサジァゾ一/レー 2—イノレ] カノレポ二ノレ] 一 2— メチルプロピル] ァゼピノー [3, 2, 1] —インドールー 2—カルボキサ ミ ド (CAS Registry No.208845-71-0)
化合物 (3) : 2_ [3—ァミノ一 2—ォキソ一 5—フエ二ルー 1, 4— ベンゾジァゼピニル] 一 N— [1— [ [5— (3—メチルベンジル) ー 1 3, 4一ォキサジァゾ一ルー 2—ィル] カノレポ二ノレ] 一 2—メチノレプロピノレ] ァセトアミ ド (CAS Registry No.208845-74-3)
化合物(4) :メチルスルホ-ルー L一バリルー N— [ (1 S) — 1一 [ [5 一 (3—メチルベンジノレ) ― 1, 3, 4一ォキサジァゾ一ルー 2—ィル] 力 ルポニル] 一 2—メチノレプロピル] 一 L—プロリナミ ド (CAS Registry No. 208846-01-9)
化合物 (5) : 2— [4一 (R) —イソプロピル一 2, 5—イミダゾリジ ンジオン一 1_ィル] 一 N— [ (I S) - 1 - [ [5 - (3—メチノレべンジ ノレ) 一 1, 3, 4—才キサジァゾ一/レー 2—ィノレ] カノレポ二ノレ] 一 2—メチ ルプロピノレ] ァセトアミ ド (CAS Registry No.208846-10-0)
化合物 (6) :ベンジルォキシカルボ二ルー L—バリルー N— [ (I S) — 1— [ [5 - (3, 4ーメチレンジォキシベンジル) 一 1, 3, 4—ォキ サジァゾールー 2一ィル] 力ルポ-ル] 一 2—メチルプロピル] —L一プロ リナミド (CAS Registry No.208846-12-2)
化合物 (7) : 2— [3— (2— (モルホリン一 4ーィノレ) ェチノレ) 一 4 一フエエノレー 2, 5—ィミダゾリジンジオン一 1一ィル] -Ν- [1— [ [5 一 (3—メチルベンジル) 一 1, 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル] 力 ルポ二ノレ] ― 2—メチルプロピル] ァセトアミド (CAS Registry No.208846- 26-8)
化合物 (8) : 2- [4一メチル一4 _ (ピリジン _ 2—ィル) 一2, 5 一^ f ミダゾリジンジオン一 1一^ fル] — N— [ (1 S) - 1 - [ [5— (3 —メチノレべンジノレ) 一 1, 3, 4一ォキサジァゾ一ノレ一 2—ィル] カルボ二 ル] 一 2—メチルプロピノレ] ァセトアミ ド (CAS Registry No.208846-58-6)
化合物 (9) : 2— [ (4 S) —4一 (2—メチルプロピル) 一 2 , 5— ィミダゾリジンジオン- - 1一ィル] 一 N— [ (1 S) - 1 - [ [5— (3 - メチノレべンジノレ) ― 1, 3 , 4一ォキサジァゾ一ノレ一 2 fル] カノレポ-ノレ] 一 2 - ァセトアミド (CAS Registry No.208846-86-0)
化合物 ( 1 0) : 2一 [5—アミノー 6—ォキソ一 2— (4—フルオロフ ェニル) 一 1, 6—ジヒ ドロ一 1一ピリミジ -ル] 一 N— [ ( I S) — 1— [ [5— (α, α—ジメチルベンジル) — 1 , 3, 4一ォキサジァゾ一ルー 2 _ィル] 力ルポエル] 一 2—メチルプロピル] ァセトアミ ド (CAS Registry No.208840-37-3)
化合物 (1 1 ) : 2 - [5—アミノー 6—ォキソ一 2 · (4 _フルオロフ ェニノレ) - 1 , 6—ジヒ ドロー 1—ピリミジェノレ] -Ν- [ ( 1 S) 一 1一
[ [ 5 - (a, a一ジメチルー 3—メチルベンジル) 一 3, 4一ォキサ ジァゾ一ルー 2—ィノレ] カノレポ二ノレ] — 2- ァセトアミド
(CAS Registry No.208840-38-4)
化合物 ( 1 2) : 2- [5—ァミノ一 6—ォキソ一2— (4 _フルオロフ ェニノレ) 一 1, 6—ジヒ ドロー 1—ピリミジェノレ] — N— [ ( 1 R) - 1 -
[ [5— (3—メチノレベンジル) 一 1, 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィ ル] カルボニル] 一 2—メチルプロピル] ァセトアミ ド (CAS Registry No. 251988-66-6)
化合物 (13) : 2- [5—アミノー 6—ォキソ _2— (4一フルオロフ ェニル) — 1, 6—ジヒ ドロ— 1—ピリミジ -ル] — N— [ (1 S) - 1 - [ [5—フエ二ルー 1 , 3, 4一ォキサジァゾ一ルー 2—ィル] カルボニル] 一 2—メチルプロピル] ァセトアミド (CAS Registry No.208847-78-3)
化合物 (14) : 2一 [5—アミノー 6—ォキソ _ 2一 (4一フルオロフ ェニル) 一1, 6—ジヒドロー 1一ピリミジ -ル] -N- [ (1 S) - 1 - [ [5- (tーブチル) 一 1, 3, 4ーォキサジァゾール _ 2—ィル] カル ボニル] 一 2—メチルプロピル] ァセトアミ ド (CAS Registry No.208847-80- 7)
化合物 (1 5) : 2— [5—アミノー 6—ォキソ _ 2— (4一フルオロフ ェニル) 一 1, 6—ジヒ ドロー 1一ピリミジ -ル] -N- [ (1 S) — 1一 [ [5- («, 一ジメチノレ一 3, 4—メチレンジォキシベンジノレ) 一 1, 3, 4一ォキサジァゾ一ノレ一 2—ィノレ] カノレボニノレ] 一 2- ― ァセトアミ ド (CAS Registry No.208847-84-1)
化合物 (1 6) : 2— [ 5—ァミノ一6 _ォキソ一2— (4一フルオロフ ェニル) 一 1, 6—ジヒ ドロ _ 1一ピリミジェノレ] — N— [ ( 1 S) — 1一 [ [5—ベンジル一 1, 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル] カルボニル] 一 2—メチルプロピル] ァセトアミ ド (CAS Registry No.208847-87-4)
化合物 (17) : 2— [5—ァミノ _6—ォキソ一 2— (4一フルオロフ ェニル) _ 1, 6—ジヒ ドロー 1一ピリミジェル] 一 N— [ (1 S) 一 1一
[ [5—メチルー 1, 3 , 4—ォキサジァゾールー 2一ィル] カルボニル] 一 2—メチルプロピル] ァセトアミド (CAS Registry No.208847-88-5)
化合物 (18) : 2— [5—ァミノ一 6—ォキソ一 2一 (4一フルオロフ ェニル) 一 1, 6—ジヒ ドロー 1一ピリミジェル] —N— [ (1 S) — 1— [ [5 - ( 1ーメチルェチル) - 1, 3, 4一ォキサジァゾ一ルー 2—ィル] カルボニル] 一 2—メチルプロピル] ァセトアミ ド (CAS Registry No. 208847-89-6)
化合物 ( 1 9) : 2— [5—アミノー 6—ォキソ一 2— (4ーフノレオロフ ェニル) 一 1, 6—ジヒドロー 1—ピリミジ -ル] — N— [ ( 1 S) - 1 -
[ [5—ブチルー 1 , 3, 4一ォキサジァゾ一ルー 2一^ ル] 力ルポニル] 一 2—メチルプロピル] ァセトアミド (CAS Registry No.208847-90-9)
化合物 (20) : 2— [5—ァミノ一 6—ォキソ一 2—フエ二ルー 1, 6 ージヒドロー 1一ピリミジニル] — N— [ (1 S) — 1— [ [5- (tーブ チル) 一 1, 3, 4一ォキサジァゾ一ルー 2—ィル] カルボニル] 一 2—メ チルプロピル] ァセトアミ ド (CAS Registry No.208847-91-0)
化合物 (2 1) : 2— [5—ァミノ一 6—才キソ一 2—フエニノレー 1, 6 -ジヒ ドロー 1一ピリミジニル] 一 N— [ ( 1 S) _ 1一 [ [5— (a, a -ジメチルベンジル) 一 1, 3, 4一ォキサジァゾ一ノレ一 2—ィノレ] カノレボ :ル] 一 2—メチルプロピル] ァセトアミ ド (CAS Registry No.208847-95-4)
化合物 (2 2) : 2 - [5—ァミノ一 6—ォキソ一 2— (4一フルオロフ ェニル) 一 1, 6—ジヒ ドロ一 1一ピリミジ -ル] — N— [ ( 1 S) _ 1— [ [5 - ( 1ーメチルシク口プロピル) 一 1, 3, 4—ォキサジァゾールー 2一ィル] カルボニル] 一 2—メチルプロピル] ァセトアミ ド (CAS Registry No.208847-98-7)
化合物 (2 3) : 2— [6—ォキソ _ 2— (4一フルオロフェニル) 一 ] 6—ジヒ ドロー 1一ピリミジニル] -N- [ ( 1 S) 一 1一 [ [5 - ( t ブチノレ) 一 1, 3, 4一ォキサジァゾ一ノレ一 2—ィル] カノレポ二ノレ] - 2 メチルプロピル] ァセトアミ ド (CAS Registry No.208848-00-4)
化合物 ( 24) : 2― [5—アミノー 6—ォキソ一 2— (4一フルオロフ ェニル) 一 1 , 6—ジヒドロー 1—ピリミジ -/レ] 一 N— [ ( 1 R) 一 1一 [ [5— ( t一プチル) - 1, 3, 4一ォキサジァゾ一ルー 2—ィル] カル ボニル] 一 2—メチルプロピル] ァセトアミ ド (CAS Registry No.208848-02- 6)
Hク N
化合物 (2 5) : 2- [5—ァミノ一 6—ォキソ一 2— (4—フルオロフ ェニル) 一 1, 6—ジヒドロー 1一ピリミジ -ル] 一 N— [ ( 1 R) - 1 - [ [5— (a , 一ジメチノレべンジノレ) 一 1 , 3, 4一ォキサジァゾ一ノレ一 2—ィノレ] カルボエル] 一 2—メチルプロピル] ァセトアミ ド (CAS Registry No.208848-05-9)
化合物 (2 6) : 2 - [6—ォキソ _ 2— (4一フルオロフェニル) 一 1 , 6—ジヒドロー 1—ピリミジ -ル] 一 N— [ ( 1 S) - 1 - [ [5— (a, α—ジメチルベンジル) 一 1, 3, 4一ォキサジァゾ一/レー 2—ィル] カル ボニル] 一 2—メチルプロピル] ァセトアミ ド (CAS Registry No.208848-06- 0)
化合物 (2 7) : 2— [5—アミノー 6—ォキソー2—フエニル一 1, 6 ージヒ ドロ一 1 _ピリミジニル] 一 N_ [ ( 1 S) 一 1一 [ [5— (1—メ チノレシクロプロピル) 一 1 , 3 , 4—ォキサジァゾ一ノレ一 2—ィノレ] カノレポ ニル] 一 2—メチルプロピル] ァセトアミ ド (CAS Registry No.208848-12-8)
化合物 (28) 2— [5—アミノー 6—ォキソー2—フエ二ルー 1, 6 ージヒドロー 1一ピリミジニノレ] — N— [ (1 R) - 1 - [ [5— (tーブ チノレ) 一 1 3 4一ォキサジァゾ一ノレ一 2—ィノレ] 力ルポニル] —2—メ チルプロピル] ァセトアミド (CAS Registry No.208848-13-9)
化合物 (29) 2— [6—ォキソ一 2—フエ二ルー 1 , 6—ジヒドロ一 1一ピリミジニル] -Ν- [ (1 S) 一 1一 [ [5- (t—プチル) 一 1, 3, 4一ォキサジァゾ一ノレ一 2—ィノレ] カノレポ二ノレ] 一 2—メチルプロピノレ] ァセトアミ ド (CAS Registry No.208848-14-0)
化合物 (30) : 2— [6—ォキソ一 2—フエ-ルー 1, 6—ジヒ ドロー 1一ピリミジニル] 一 N— [ ( 1 R) 一 1— [ [5— (t一プチル) _ 1, 3, 4一ォキサジァゾール一 2—ィル] カルボニル] 一 2—メチルプロピル] ァセトアミ ド (CAS Registry No.208848-09-3)
化合物 (3 1) : 2— [5—アミノー 6—ォキソー2— (4—フルオロフ ェニノレ) 一1, 6—ジヒドロー 1_ピリミジェル] 一 N— [1 - [ [5 - ( t ーブチル) 一 1, 3 , 4—ォキサジァゾ一/レー 2ーィノレ] カノレボュノレ] - 2 一メチルプロピル] ァセトアミ ド (CAS Registry No.208848-16-2)
化合物 (32) : 2— [6—ォキソ一2— (4一フルオロフヱニル) 一1, 6—ジヒドロ一 1_ピリミジニル] -N- [ (I S) - 1- [ [5- (1 - メチノレシクロプロピル) 一1, 3, 4—ォキサジァゾ一ノレ一 2—ィル] 力ノレ ポニル] 一 2—メチルプロピル] ァセトアミ ド (CAS Registry No.208848-17- 3)
化合物 (33) : 2— [6—ォキソ一 2—フエ二ルー 1, 6—ジヒドロー 1_ピリミジニル] 一 N— [ (1 S) 一 1一 [ [5- (1—メチルシクロプ ロピノレ) 一 1, 3, 4—ォキサジァゾ一ノレ一 2—ィノレ] カノレポ二ノレ] 一 2— メチルプロピル] ァセトアミ ド (CAS Registry No.208848-18-4)
化合物 (34) : 2— [5—アミノー 6—ォキソ一 2—フヱニルー 1, 6 ージヒドロー 1—ピリミジニル] 一 Ν— [1— [ [5— (t—プチル) ー1, 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル] カノレポニル] —2—メチルプロピル] ァセトアミ ド (CAS Registry No.208848-19-5)
化合物 (3 5) : 2— [6—ォキソ一 2—フエ-ルー: 6—ジヒ ドロ一 1一ピリミジニル] — N— [1— [ [5— ( t一プチノレ) 1, 3, 4—ォ キサジァゾーノレ _ 2—ィ /レ] カノレボニノレ] - 2 - ァセトァ ミド (CAS Registry No.208848-20-8)
化合物 ( 3 6) : 2 - [5—ァミノ一 6—ォキソ一 2— (ピリジン一 3一 ィノレ) 一 1, 6—ジヒドロー 1一ピリミジニル] —N— [ (1 S) - 1 - [ [5 一 ( t一プチノレ) 一 1, 3, 4—ォキサジァゾーノレ一 2—ィノレ] カノレポ二ノレ] — 2—メチノレプロピル] ァセトアミ ド (CAS Registry No.208847-96-5)
化合物 (3 7) : 2— [5—アミノー 6—ォキソ一 2— (ピリジン一 3 - ィル) 一 1, 6—ジヒドロー 1一ピリミジニル] -N- [ (1 S) - 1 - [ [5 一 (a, ο;—ジメチノレべンジノレ) 一 1, 3, 4一ォキサジァゾ一ルー 2—ィ ル] カルボニル] 一 2一メチルプロピル] ァセトアミ ド (CAS Registry No. 208847-99-8)
化合物 (3 8) : 2 - [5—ァミノ一 6—ォキソ一 2— (4一フルオロフ ェニル) _ 1, 6—ジヒドロー 1一ピリミジニル] — N— [1— [ [5— (a, α—ジメチノレー 3, 4ーメチレンジォキシベンジノレ) — 1 , 3 , 4—ォキサ ジァゾール— 2—ィル] カルボニル] 一 2 _メチルプロピル] ァセトアミ ド (CAS Registry No.251958-28-8)
化合物 (3 9) : 2— [5—アミノー 6—ォキソ一 2—フエ二ルー 1, 6 —ジヒドロー 1一ピリミジニノレ] — N— [1— [ [5 - (a, α—ジメチル 一 3, 4—メチレンジォキシベンジル) 一 1 , 3 , 4一ォキサジァゾ一/レー 2—ィル] カルボ-ル] 一 2一メチルプロピル] ァセトアミ ド (CAS Registry No.251958-31-3)
化合物 (40) : 2 - [6—ォキソ一2— (4—フノレオロフェュノレ) 一 1 , 6—ジヒドロー 1一ピリミジェル] -N- [ 1一 [ [5 ~ (a, ひ一ジメチ ルー 3, 4—メチレンジォキシベンジノレ) 一 1 , 3, 4一ォキサジァゾ一ノレ 一 2一ィル]力ルポニル]一 2—メチルプロピル]ァセトアミ ド (CAS Registry No.251958-33-5)
化合物 (4 1 ) : 2— [6—ォキソ _ 2—フエ二ルー 1, 6—ジヒ ドロ一 1—ピリミジニル] -N- [ 1 - [ [5— (α, ひ一ジメチルー 3, 4ーメ チレンジォキシべンジル) — 1, 3 , 4—ォキサジァゾ一/レー 2 _ィル] 力 ルポ-ル] 一 2—メチルプロピル] ァセトアミ ド (CAS Registry No. 251958- 32-4)
H,C CHつ 化合物 (4 2) : 2 - [6—ォキソ一 2— (4—フルオロフュニル) 一 1 , 6—ジヒドロー 1—ピリミジェル] — N— [ 1— [ [5— {a , α—ジメチ ノレべンジノレ) 一 1 , 3, 4ーォキサジァゾーノレ一 2—ィノレ] カルボ-ノレ] ― 2—メチルプロピル] ァセトアミド (CAS Registry No.251958-34-6)
化合物 (4 3) : 2— [6—ォキソ一 2—フエニル一 1, 6ージヒ ドロ 1 _ピリミジェル] 一 N— [ 1 - [ [5— (a, a - ベンジノレ) 1, 3 , 4一ォキサジァゾール— 2 _ィル] カルボニル] 2 - ピル] ァセトアミド (CAS Registry No.251958-35-7)
化合物 (44) :メ トキシカルボ二ルー L一バリルー N— [ ( 1 S) 一 1 — [ [5— ( t一プチル) 一 1 , 3, 4一ォキサジァゾ一ルー 2—ィル] 力 ルボニル] 一 2 _メチルプロピル] 一 L—プロリナミ ド (CAS Registry No. 251958-25-5)
化合物 (4 5) :メ トキシカルポ二ルー Lーバリル一 N— [ ( 1 S) 一 1 - [ [5 - (a, ひージメチルベンジル) - 1 , 3, 4ーォキサジァゾール 一 2—ィノレ] カノレポ二ノレ] 一 2 _メチルプロピル] 一 L—プロリナミ ド (CAS Registry No.251958-26-6)
化合物 (4 6) :メ トキシカルボ二ルー L一バリルー N— [ (1 S) 一 - [ [5 - (a, ひ一ジメチル一 3, 4ーメチレンジォキシベンジル) - 1 3, 4一才キサジァゾールー 2—イ レ] カノレボニノレ] - 2-.
一 L一プロリナミド (CAS Registrv No.251958-27-7)
化合物 (47) : 2- [ 5—メ トキシカルボニルァミノ _ 6—ォキソ一 2 一フエニル一 1, 6—ジヒドロ _1一ピリミジニル] -N- [1— [ [5—
( t一プチノレ) 一 1, 3, 4一ォキサジァゾ一ノレ一 2—ィノレ] カノレポ二ノレ] 一 2一メチルプロピル] ァセトアミ ド (CAS Registry No.251958-36-8)
化合物 (48) : 1 - [ (3 S) - (2 - ( t一ブトキシカルボエル) 一 1 , 2, 3 , 4—テトラヒ ドロイソキノリ ン一 3—ィノレ] -N- [ ( 1 S) - 1 - [ [5— (t—ブチル) ー 1, 3, 4ーォキサジァゾール _ 2—ィル] カノレポ二ノレ] — 2—メチノレプロピノレ] カノレボキサミ ド (CAS Registry No. 251540-43-9)
化合物 (4 9) : 1 ~ [ (3 S) - (2 - ( 1—メチルエトキシカルボ二 ル) - 1 , 2, 3, 4ーテトラヒドロイソキノリン一 3—ィル] — N— [ ( 1 S) — 1— [ [5— ( t—プチル) 一 1, 3, 4—ォキサジァゾール— 2— ィル]力ルポニル] _ 2—メチルプロピル]カルボキサミ ド(CAS Registry No. 251540-44-0)
化合物 ( 5 0) : 1— [ (3 S) 一 (2— (イミダゾールー 5—ィルカノレ ボニル) 一 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキノリン一 3—ィル] — N— [ ( 1 S) - 1 - [ [5 - ( t一プチル) - 1 , 3, 4ーォキサジァゾール — 2—ィル] カルボニル] 一 2—メチルプロピル] カルボキサミ ド (CAS Registry No.251540-45-1)
化合物 (5 1) : 1— [ (3 S) — (2— [ (I S) — 1一 (メ トキシカ ルポニルァミノ) 一 2—メチルプロピルカルボニル] - 1 , 2, 3 , 4—テ トラヒ ドロイソキノリン一 3—ィル] — N— [ ( 1 S) - 1 - [ [5 - ( t
一プチノレ) 一 1 , 3 , 4一ォキサジァゾール一 2一ィノレ] カノレボェノレ] 一 2 ーメチノレプロピル] カルポキサミド (CAS Registry No.251540- 46-2)
化合物 (52) : 1一 [ (3 S) - (2 [ (I S) 一 1— (ピリジン一 3 ルカルポ-ルァミノ) 一 2—メチルプロピルカルボ二ノレ] — 1, 2, 3, 4—テトラヒドロイソキノリンー 3—ィノレ] -N [ (1 S) - 1 - [ [5 一 (tーブチル) 一 1, 3, 4一ォキサジァゾ一ルー 2—ィル] カルボエル] 一 2—メチルプロピル] カルポキサミ ド (CAS Registry No.251540-47-3)
化合物 (53) : 1 - [ (2 S) - 1 - ( t—ブトキシカルボニル) —2, 3—ジヒ ドロインドール一 2一ィル] 一 N— [ ( 1 S) 一 1一 [ [5— ( t —ブチノレ) — 1 , 3 , 4一ォキサジァゾ一ノレ一 2一ィル] カノレポ二ノレ] 一 2 一メチルプ口ピノレ] 力ルポキサミ ド (CAS Registry No.251540-48-4)
化合物 (54) : 1 - [ (2 S) - 1 - ( 2 _メチルエトキシカルボニル) -2, 3ージヒドロインドール一 2—ィル] 一 N— [ ( 1 S) — 1一 [ [5 - (t一プチル) 一 1, 3, 4—ォキサジァゾール一 2—ィル] カノレポニル] - 2—メチルプロピル] 力ノレボキサミド (CAS Registry No.251540-49-5)
化合物 (55) : 1 - [ (2 S) - 1 - (イミダゾール _ 5—ィルカルポ ニル) 一2, 3—ジヒ ドロインドール一 2 _ィル] 一 N— [ ( 1 S) - 1 - [ [5— (t _プチル) 一1, 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィノレ] カル ボニル] —2—メチルプロピノレ] カルポキサミド (CAS Registry No. 251540- 50-8)
化合物 (56) : 1一 [ (2 S) - 1 - [ (I S) — 1一 (メ トキシカル ボニルァミノ) 一 2—メチノレプロピルカノレポ-ノレ] 一 2, 3—ジヒ ドロイン ドール一 2—ィル] — N— [ ( 1 S) 一 1一 [ [5— ( t一プチノレ) — 1, 3 , 4一ォキサジァゾ一ルー 2—ィル] カノレポ-ノレ] 一 2—メチルプロピル] カルボキサミ ド (CAS Registry No.251540-51-9)
化合物 (57) : 1- [ (2 S) [ (1 S) 一 1一 (ピリジン一 3 ーィルカルポニルァミノ) _2_ 'ボ-ノレ] 一 2, 3—ジ ヒ ドロインドーノレ一 2一^ ノレ] -N [ (1 S) — 1一 [ [5— (t一プチ ノレ) 一 1, 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2—イスレ] 力ゾレボニル] _ 2—メチ ルプロピル] カルボキサミ ド (CAS Registry No.251540-52-0) または
化合物 (5 8) : 2— [5—メ トキシカルボニルアミノー 6—ォキソ一 2 一フエエノレー 1, 6—ジヒドロー 1一ピリミジニル] 一 N— [ 1一 [ [5 - {a, c¾ージメチノレー 3, 4ーメチレンジォキシベンジノレ) - 1 , 3, 4— ォキサジァゾ一ノレ一 2一ィル] 力ルポ二ノレ] 一 2一メチルプロピル] ァセト アミ ド
CH30
さらに好ましいのは、
2— [5—アミノー 6—ォキソ一 2—フエ-ルー 1, 6—ジヒ ドロー 1ーピ リミジニル] 一 N— [1 - [ [5— (tーブチル) — 1, 3, 4—ォキサジ ァゾールー 2一ィル] 力ルポニル] 一 2—メチルプロピル] ァセトアミ ド (化 合物 (34) ) 、
メ トキシカルポ-ルー L一バリルー N— [ (1 S) - 1 - [ [5 - (tーブ チル) 一1, 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル] カノレポ-ル] 一 2—メ チルプロピル] 一 L一プロリナミ ド (化合物 (44) ) 、
メ トキシカノレポニノレー L—バリノレ一 N— [ ( 1 S) — 1— [ [5 - (a, ージメチノレー 3, 4 -メチレンジォキシベンジル) — 1, 3, 4ーォキサジ ァゾールー 2—ィル] カルボュル] 一 2—メチルプロピル] 一 L一プロリナ ミド (化合物 (46) ) 、
2— [5—メ トキシカノレポニルアミノー 6_ォキソ一 2—フエニノレー 1 , 6 ージヒドロー 1一ピリミジニル] -N- [1 - [ [5— (tーブチル) 一 1, 3, 4一ォキサジァゾ一ルー 2一^ ίル] カルボニル] 一 2—メチルプロピル] ァセトアミド (化合物 (47) ) 、
2 - [5—メ トキシカルボニルァミノ一 6—ォキソ一 2—フエ二ルー 1 , 6 ージヒ ドロー 1一ピリミジニル] 一 Ν— [1一 [ [5 - (a, ージメチル 一 3, 4—メチレンジォキシベンジノレ) 一 1, 3, 4—ォキサジァゾ一ノレ一 2—ィル] 力ルポニル] 一 2—メチルプロピル] ァセトアミ ド (化合物 (5 8) ) である。
最も好ましいのは、 2— [5—ァミノ一 6—ォキソ一 2_フエエルー 1 , 6—ジヒドロー 1一ピリミジニル] 一 N— [ 1 - [ [5— ( t—プチル) 一 1, 3 , 4一ォキサジァゾ一ノレ一 2—ィノレ] カルボ二ノレ] - 2—メチノレプロ ピル] ァセトアミ ド (化合物 (34) ) である。
さらに、 本発明の一般式 (I) で示される 5員環へテロ環化合物の治療効 果を補完および Zまたは増強する薬剤は特に限定されず、 組み合わせること により、 治療効果を補完および Zまたは増強するようなものであればよい。 好ましくは、 例えば、 気管支拡張剤、 抗炎症剤、 抗生剤および Zまたは微 小循環改善剤等が挙げられる。
気管支拡張剤としては、 例えば、 /3—刺激剤、 抗コリン剤、 キサンチン誘 導体またはホスホジエステラーゼ I V阻害剤等が挙げられる。
抗炎症剤としては、 脂質メディエーター抑制剤、 化学伝達物質遊離抑制剤、 ステロイド、 プロテアーゼ阻害剤またはホスホリパーゼ 2阻害剤等が挙げら
れる。
微小循環改善剤としては、 活 I"生化プロテイン C (A P C) またはプロスタ グランジン類等が挙げられる。
抗生剤としては、 吸入投与可能な抗生剤が好ましい。 具体例としては、 例 えば、 セフロキシムナトリウム、 メロぺネム三水和物、 硫酸ネチルマイシン、 硫酸シソマイシン、セフチブテン、 PA-1806, ΙΒ-367、 トブラマイシン、 PA-1420, ドキソルビシン、 硫酸ァストロマイシン、 塩酸セフエタメ トピボキシル等が 挙げられる。 吸入の抗生剤としては、 例えば、 PA-1806、 IB-367, トブラマイ シン、 PA-1420、 ドキソルビシン、 硫酸ァストロマイシン、 塩酸セフエタメ ト ピボキシル等が挙げられる。
β一刺激剤としては、 例えば、 臭化水素酸フエノテロール、 硫酸サルブタ モール、 硫酸テルブタリン、 フマル酸フォルモテロール、 キシナホ酸サルメ テロール、 硫酸イソプロテレノール、 硫酸オルシプレナリン、 硫酸クロルプ レナリン、 ェピネフリン、 塩酸トリメ トキノール、 硫酸へキソプレナリンメ シル、 塩酸プロ力テロール、 塩酸ッロブテロール、 ッロブテロール、 塩酸ピ ルブテロール、 塩酸クレンブテロール、 塩酸マブテロール、 塩酸リ トドリン、 バンプテロール、 塩酸ドぺキサミン、酒石酸メルァドリン、 AR- C68397、 レポ サルブタモール、R、R—フォルモテロール、 KUR- 1246、 KUL-7211、 AR-C89855、 S-1319等が挙げられる。
抗コリン剤としては、 例えば、 臭化ィプラトロピウム、 臭化ォキシトロピ ゥム、 臭化フルト口ピウム、 臭化シメ トロピウム、 テミベリン、 臭化チオト 口ピウム、 レノ トロペート (UK-112166) 等が挙げられる。
キサンチン誘導体としては、 例えば、 アミノフィリン、 テオフィ リン、 ド キソフィリン、 シパムフィリン、 ジプロフィ リン等が挙げられる。
ホスホジエステラーゼ I V阻害剤としては、 例えば、 ロリプラム、 シロミ ラス ト (商品名ァリフ口) 、 Bayl9-8004、 MK-616、 BY-217、 シパムフィリン
(BRL-61063) 、 ァチゾラム (CP-80633) 、 SCH-351591、 YM-976, V_11294A、 PD-168787、 D-4396、 IC-485等が挙げられる。
脂質メディエーター抑制剤、 トロンボキサン合成酵素阻害剤、 ロイコトリ ェン受容体拮抗剤、 トロンポキサン A 2受容体拮抗剤、 5—リポキシゲナーゼ 阻害剤等が挙げられる。
トロンボキサン合成酵素阻害剤として、 例えば、 塩酸ォザダレル、 ィミ ト 口ダストナトリゥム等が挙げられる。
ロイコトリェン受容体拮抗剤としては、 例えば、 プランルカスト水和物、 モンテルカスト、 ザフィルルカスト、 MCC-847, KCA-757, CS-615、 YM-158, L-740515、 CP-195494、LM-1484、RS-635、 A-93178、 S-36496, BIE.-284, ONO-4057 等が挙げられる。
トロンポキサン A 2受容体拮抗剤としては、 例えば、 セラトロダスト、 ラマ トロバン、 ドミ トロバンカルシウム水和物、 KT- 2- 962等が挙げられる。
5—リポキシゲナーゼ阻害剤としては、 ZD-4407等が挙げられる。
化学伝達物質遊離抑制剤には、 抗ヒスタミン作用のあるものと、 抗ヒスタ ミン作用のないものがあり、 抗ヒスタミン作用があるものとしては、 例えば、 フマル酸ケトチフェン、 メキタジン、 塩酸ァゼラスチン、 ォキサトミ ド、 テ ルフエナジン、 フマル酸ェメダスチン、 塩酸ェピナスチン、 ァステミゾール、 ェバスチン、 塩酸セチリジン、 べポタスチン、 フエキソフエナジン、 口ラタ ジン、 デス口ラタジン、 塩酸ォロパタジン、 TAK-427、 ZCR-2060、 ΝΠ>-530、 モメタゾンフ口エート、 ミゾラスチン、 ΒΡ-294, アンドラスト、 才一ラノフ イン、 アタリバスチン等が挙げられる。 抗ヒスタミン作用のないものとして は、 例えば、 クロモグリク酸ナトリウム、 トラニラスト、 アンレキサノクス、 レピリナスト、 イブジラスト、 タザラスト、 ぺミロラストカリゥム、 ネドク 口ミル、 塩酸クロモグリク酸リセチル等が挙げられる。
ステロイドとしては、 全身性の副作用の少ないものが好ましく、 特に吸入
投与可能なステロイドが好ましい。
吸入ステロイドとしては、 例えば、 ベクロメタゾンジプロピオネート、 フ ルチカゾンプロピオネート、 プデソ -ド、 フル-ソリ ド、 トリアムシノロン、 ST-126P, シクレソ -ド、 デキサメタゾンパロミチオネート、 モメタゾンブラ ンカルボネート、 プラステロンスルホネート、 デフラザコート、 メチルプレ ドニゾロンスレプタネ一ト、 メチルプレドニゾロンナトリゥムスクシネート 等が挙げられる。
プロテアーゼ阻害剤としては、 メタ口プロテアーゼ阻害剤、 エラスターゼ 阻害剤、 セリンプロテアーゼ阻害剤、 システィンプロテアーゼ阻害剤等が挙 げられる。 例えば、 メシル酸力モスタツト、 メシル酸ナファモスタット、 1—アンチトリプシン、 ひ一 1プロテアーゼインヒビタ一 I V、 ミデスティ ン (MR-889) 、 L-694458, ONO-4817, イロマスタット等が挙げられる。 ホスホリパーゼ A2阻害剤としては、 例えば、 S-5290、 S-3013 CC10、 LY- 311727、 ML-3176等が挙げられる。
プロスタグランジン (以下、 PGと略記する) 類としては、 PG受容体ァ ゴニス ト、 PG受容体アンタゴニスト等が挙げられる。
PG受容体としては、 PGE受容体 (EP 1、 EP 2、 EP 3、 EP 4) 、 PGD受容体 (DP、 CRTH2) 、 PGF受容体 (FP) 、 P G I受容体 (I P) 、 TX受容体 (TP) 等が挙げられる。
より好ましい治療効果を補完およびノまたは増強する薬剤とは、 ブデソ- ド、 フマル酸フオルモテロール、 臭化ォキシトロピウム、 キシナホ酸サルメ テロール、 フルチカゾンプロピオネート、 セラトロダスト、 ミデスティン、 臭化チオト口ピウム、 A -C68397、 シロミラス ト、 レノ トロペート、 BY-217、 BIIL-284, Bay 19-8004, SCH-351591, ZD-4407、 AR-C89855等である。
本発明の用いられる治療効果を補完および/または増強する薬剤には、 上 記したメカェズムに基づいて、 現在までに見出されているものだけでなく今
後見出されるものをも含まれる。
また、 本発明の用いられる治療効果を補完および/または增強する薬剤は、 薬学的に許容される塩の形態やプロドラックの形態となっているものをも含 む。
本癸明の好ましい組み合わせとしては、 一般式 (I ) で示される 5員環へ テロ環化合物と ]3—刺激剤、 抗コリン剤、 キサンチン誘導体、 ホスホジエス テラーゼ I V阻害剤、 ステロイド、 抗生剤との組み合わせである。
より好ましい組み合わせは、 2— [ 5—ァミノ一 6—ォキソ一2—フエ二 ルー 1 , 6—ジヒドロー 1 _ピリミジニル] - N - [ 1一 [ [ 5— ( tーブ チル) 一 1 , 3, 4 _ォキサジァゾール一 2—^ f /レ] カルボエル] 一 2—メ チルプロピル] ァセトアミド (化合物 ( 3 4 ) ) とブデソニド、 フマル酸フ オルモテロール、 臭化ォキシト口ピウム、 キシナホ酸サルメテロール、 フル チカゾンプロピオネート、 セラトロダスト、 ミデスティン、 臭化チオトロピ ゥム、 AR-C68397、 シロミラスト、 レノ トロペート、 BY-217等である。
本究明の組み合わせにより、 治療効果を奏する疾患は特に限定されず、 一 般式 (I ) で示される 5員環へテロ環化合物の治療効果を補完および また は増強する疾患であればよい。
好ましくは、 例えば、 呼吸器疾患等であり、 より好ましくは、 慢性呼吸器 疾患、 急性呼吸器疾患等であり、 特に慢性気管支喘息、 慢性閉塞性肺疾患、 肺気腫、 敗血症等が好ましい。
本発明においては、 特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。 例えば、 アルキル基、 アルコキシ基おょぴアルキレン基には直鎖のものおよ び分枝鎖のものが含まれる。 さらに、 二重結合、 環、 縮合環における異性体 (E、 Z、 シス、 トランス体) 、 不斉炭素の存在等による異性体 (R、 S体、 ひ、 体、 ェナンチォマー、 ジァステレオマー) 、 旋光性を有する光学活性 体 (D、 L、 d、 1体) 、 クロマトグラフ分離による極性体 (高極性体、 低
極性体) 、 平衡化合物、 これらの任意の割合の混合物、 ラセミ混合物は、 す ベて本発明に含まれる。
本発明において、 薬学的に許容される塩は、 すべての非毒性塩を包含する。 例えば、 一般的な塩、 酸付加塩等が挙げられる。
本発明の化合物は、 公知の方法で相当する塩に変換される。 塩は毒性のな い、 水溶十生のものが好ましい。 適当な塩としては、 アルカリ金属 (カリウム、 ナトリウム等) の塩、 アルカリ土類金属 (カルシウム、 マグネシウム等) の 塩、 アンモユウム塩、 薬学的に許容される有機アミン (テトラメチルアンモ 二ゥム、 トリェチルァミン、 メチルァミン、 ジメチルァミン、 シクロペンチ ルァミン、 ベンジルァミン、 フエネチルァミン、 ピぺリジン、 モノエタノー ルァミン、 ジエタノールァミン、 トリス (ヒ ドロキシメチル) ァミン、 リジ ン、 アルギユン、 N—メチルー D—グルカミン等) の塩が挙げられる。
本発明の化合物は、 公知の方法で相当する酸付加塩に変換される。 酸付加 塩は毒性のない、 水溶性のものが好ましい。 適当な酸付加塩としては、 塩酸 塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩、 硝酸塩のような無機酸塩、 または酢 酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 乳酸塩、 酒石酸塩、 シユウ酸塩、 フマル酸塩、 マレイン酸塩、 クェン酸塩、 安息香酸塩、 メタンスルホン酸塩、 エタンスル ホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 トルエンスルホン酸塩、 イセチオン酸塩、 ダルク口ン酸塩、 ダルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。
また、 本発明の化合物またはその塩は、 公知の方法により、 水和物に変換 することもできる。
一般式 ( I ) で示される化合物は、 WO96/16080 号、 WO98/24806 号、 WO00/55140号、 WO00/55145号、 WO01/23361号に記載された方法によって、 製造することができる。
本発明化合物の毒性は非常に低いものであり、 医薬として使用するために 十分安全であると判断できる。
本発明においては、 一般式 (I ) で示される 5員環へテロ環化合物と該化 合物の治療効果を補完および Zまたは増強する薬剤とを、 1つの製剤に配合 した形で、 投与してもよく、 別々の製剤にして投与、 すなわち併用投与の形 態をとつてもよい。 この併用投与は、 同時投与でも、 時間差による投与も包 含する。 また、 時間差による投与は、 一般式 ( I ) で示される 5員環へテロ 環化合物を先に投与して、 治療効果を補完および/または増強する薬剤を後 に投与してもよいし、 治療効果を補完および/または増強する薬剤を先に投 与し、 一般式 (I ) で示される 5員環へテロ環化合物を後に投与してもかま わない。
一般式 (I ) で示される化合物と治療効果を補完および Zまたは増強する 薬剤の重量比は特に限定されない。
治療効果を補完および/または增強する薬剤は、 任意の 2種以上を組み合 わせて投与してもよい。
本宪明を実施するための製剤としては、 一般式 (I ) で示される 5員環へ テロ環化合物と該化合物の治療効果を補完および/または増強する薬剤とを、 1つの製剤に配合した製剤でもよく、 それぞれの成分を別々に製剤化した製 剤でもよい。 これらの製剤化は、 公知の方法によって行なうことができる。 本発明の目的で用いるには、 通常、 全身的または局所的に、 経口または非 経口の形で投与される。
本発明の目的で化合物を投与する際には、 経口投与のための内服用固形剤、 內服用液剤および、 非経口投与のための注射剤、 外用剤、 坐剤等として用い られる。
経口投与のための内服用固形剤には、 錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 散剤、 顆 粒剤等が含まれる。 カプセル剤には、 ハードカプセルおよびソフトカプセル が含まれる。
このような内服用固形剤においては、 ひとつまたはそれ以上の活性物質は
そのままか、 または賦形剤 (ラタトース、 マンニトール、 グルコース、 微結 晶セルロース、 デンプン等) 、 結合剤 (ヒドロキシプロピルセルロース、 ポ リビュルピロリ ドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等) 、 崩壌剤 (繊 維素グリコール酸カルシウム等) 、 滑沢剤 (ステアリン酸マグネシウム等) 、 安定剤、 溶解補助剤 (グルタミン酸、 ァスパラギン酸等) 等と混合され、 常 法に従って製剤化して用いられる。 また、 必要によりコーティング剤 (白糖、 ゼラチン、 ヒ ドロキシプロピルセノレロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセノレ ロースフタレート等) で被覆していてもよいし、 また 2以上の層で被覆して いてもよレ、。 さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含さ れる。
経口投与のための内服用液剤は、 薬剤的に許容される水剤、 懸濁剤、 乳剤、 シロップ剤、 エリキシル剤等を含む。 このような液剤においては、 ひとつま たはそれ以上の活性物質が、 一般的に用いられる希釈剤 (精製水、 エタノー ルまたはそれらの混液等) に溶解、 懸濁または乳化される。 さらにこの液剤 は、 湿潤剤、 懸濁化剤、 乳化剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤、 保存剤、 緩衝剤 等を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、 溶液、 懸濁液、 季し濁液および用時溶 剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。 注射剤は、 ひとつ またはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、 懸濁または乳化させて用いられる。 溶剤として、 例えば注射用蒸留水、 生理食塩水、 植物油、 プロピレングリコ ール、 ポリエチレングリコール、 エタノールのようなアルコール類等および それらの組み合わせが用いられる。 さらにこの注射剤は、 安定剤、 溶解捕助 剤 (グルタミン酸、 ァスパラギン酸、 ポリソルベート 8 0 (登録商標) 等) 、 懸濁化剤、 乳化剤、 無痛化剤、 緩衝剤、 保存剤等を含んでいてもよい。 これ らは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって調製される。 また無菌 の固形剤、 例えば凍結乾燥品を製造し、 その使用前に無菌化または無菌の注
射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
非経口投与のためのその他の製剤としては、 ひとつまたはそれ以上の活性 物質を含み、 常法により処方される外用液剤、 軟膏剤、 塗布剤、 吸入剤、 ス プレー剤、 坐剤および膣内投与のためのペッサリー等が含まれる。
スプレー剤は、 一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムの ような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、 例えば塩化ナトリゥム、 クェ ン酸ナトリゥムあるいはクェン酸のような等張剤を含有していてもよい。 ス プレー剤の製造方法は、 例えば米国特許第 2,868,691 号および同第 3,095,355 号に詳しく記載されている。
投与量は、 年齢、 体重、 症状、 治療効果、 投与方法、 処理時間等により異 なるが、 一般式 ) で示される 5員環へテロ化合物の場合、 通常、 成人一 人あたり、 1回につき、 1 μ gから lOOOm gの範囲で、 1 S 1回から数回経 口投与される力 \ または成人一人あたり、 1回につき、 l gから 1 0 0 m gの範囲で、 1日 1回から数回非経口投与 (好ましくは、 静脈内投与) され るか、 または 1日 1時間から 2 4時間の範囲で静脈内に持続投与される。 また、 一般式 (I ) で示される 5員環へテロ化合物化合物の治療効果を補 完および/または増強する薬剤の場合、 通常、 成人一人あたり、 1回につき、 1 μ §カゝら lOOOm gの範囲で、 1日 1回から数回経口投与される力 \ または 成人一人あたり、 1回につき、 1 gから 1 0 O m gの範囲で、 1日 1回力 ら数回非経口投与 (好ましくは、 静脈内投与) される力、、 または 1日 1時間 から 2 4時間の範囲で静脈内に持続投与される。
もちろん前記したように、 投与量は、 種々の条件によって変動するので、 上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、 また範囲を越えて必要な場 合もある。
本発明による一般式 (I ) で示される 5員環へテロ環化合物とそれらの化 合物の治療効果を補完およぴ Zまたは增強する薬剤との組み合わせによる効
果は現在まで知られている動物実験によって証明することができる。 また. 本発明の薬剤の効果は、 ヒトの臨床実験によっても確認することができる。