WO2003004097A1 - Empleo de derivados de ácidos 2,5-dihidroxibencenosulfónicos en la elaboración de un medicamento para potenciar el efecto de otros fármacos en el tratamiento de la disfunción eréctil - Google Patents

Empleo de derivados de ácidos 2,5-dihidroxibencenosulfónicos en la elaboración de un medicamento para potenciar el efecto de otros fármacos en el tratamiento de la disfunción eréctil Download PDF

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José Esteve-Soler
Iñigo SÁENZ DE TEJADA-GORMAN
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Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A.
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Definitions

  • the present invention relates to the use of derivatives of 2,5-dihydroxybenzenesulfonic acids of general formula (I), in the elaboration of medicaments useful in therapeutics to enhance the effects of phosphodiesterase-5 inhibitors including sildenafil, vardenafil and IC- 351, of apomorphine, of the donors of nitric oxide including amyl nitrate, nitroglycerin, nitroprusside, nitrosothiols and nicorandyl, of compounds that increase the level of cyclic GMP in penile tissue and of other compounds intended to promote penile erection in the man.
  • phosphodiesterase-5 inhibitors including sildenafil, vardenafil and IC- 351, of apomorphine
  • the donors of nitric oxide including amyl nitrate, nitroglycerin, nitroprusside, nitrosothiols and nicorandyl, of compounds that increase the level of cyclic G
  • the present invention relates to the use of derivatives of 2,5-dihydroxybenzenesulfonic acids in the preparation of medicaments useful in therapeutics to enhance the effects of phosphodiesterase-5 inhibitors including sildenafil, vardenafil and IC-351, of apomorphine, of the donors of nitric oxide including amyl nitrate, nitroglycerin, nitroprusside, nitrosothiols and nicorandil, of the compounds that increase the level of cyclic GMP in penile tissue and of other compounds intended to promote penile erection in man.
  • phosphodiesterase-5 inhibitors including sildenafil, vardenafil and IC-351, of apomorphine, of the donors of nitric oxide including amyl nitrate, nitroglycerin, nitroprusside, nitrosothiols and nicorandil, of the compounds that increase the level of cyclic GMP in penile tissue and of other compounds intended
  • R represents a hydrogen atom or a sulfonate group (S0 3 ⁇ );
  • B represents a calcium ion (Ca ++ ) or a diethylammonium group [H 2 N + (C 2 H 5 ) 2 ];
  • n represents 1 or 2; and
  • m represents 1 or 2.
  • the resistance arteries of the penis were dissected by carefully removing the surrounding trabecular tissue and sectioned into 2 mm arterial segments in length, which were placed on two 40 ⁇ m diameter wires in a Halpern-Mulvany myograph (JP Trading, Aarhus, Denmark) for the recording of isometric tension.
  • the chambers contained physiological solution (PSS) continuously bubbled with a mixture of 95% 0 2 /5% C0 2 to oxygenate and maintain a pH of 7.4.
  • PES physiological solution
  • the arteries contracted with 1 ⁇ M norepinephrine and the relaxing responses were evaluated after the addition on the chambers of cumulative amounts of the different compounds.
  • TSE Transmural electrical stimulation
  • Calcium dobesilate at a concentration of 10 ⁇ M statistically significantly increases the relaxation produced by electrical stimulation at increasing frequencies of nitrile terminations in resistance arteries of the human penis (fig 3). This effect is similar and even greater than that produced by sildenafil at a concentration of 10 nM (fig 4).

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Abstract

La presente invención se refiere al empleo de derivados de ácidos 2,5-dihidroxibencenosulfónicos de fórmula general (I), en la elaboración de medicamentos útiles en terapéutica para potenciar los efectos de los inhibidores de la fosfodiesterasa-5 incluyendo sildenafilo, vardenafilo y IC-351, de apomorfina, de los donadores de óxido nítrico incluyendo nitrato de amilo, nitroglicerina, nitroprusiato, nitrosotioles y nicorandilo, de los compuestos que aumentan el nivel de GMP cíclico en el tejido peneano y de otros compuestos destinados a promover la erección del pene en el hombre. (Formula I).

Description

EMPLEO DE DERIVADOS DE ÁCIDOS 2,5-DIHIDROXIBENCENO-
SULFÓNICOS EN LA ELABORACIÓN DE UN MEDICAMENTO PARA
POTENCIAR EL EFECTO DE OTROS FÁRMACOS EN EL TRATAMIENTO
DE LA DISFUNCIÓN ERÉCTIL
Campo de la invención
La presente invención se refiere al empleo de derivados de ácidos 2,5- dihidroxibencenosulfónicos de fórmula general (I), en la elaboración de medicamentos útiles en terapéutica para potenciar los efectos de los inhibidores de la fosfodiesterasa-5 incluyendo sildenafilo, vardenafilo y IC- 351 , de apomorfina, de los donadores de óxido nítrico incluyendo nitrato de amilo, nitroglicerina, nitroprusiato, nitrosotioles y nicorandilo, de los compuestos que aumentan el nivel de GMP cíclico en el tejido peneano y de otros compuestos destinados a promover la erección del pene en el hombre.
Figure imgf000002_0001
(i)
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere al empleo de derivados de ácidos 2,5- dihidroxibencenosulfónicos en la elaboración de medicamentos útiles en terapéutica para potenciar los efectos de los inhibidores de la fosfodiesterasa-5 incluyendo sildenafilo, vardenafilo y IC-351 , de apomorfina, de los donadores de óxido nítrico incluyendo nitrato de amilo, nitroglicerina, nitroprusiato, nitrosotioles y nicorandilo, de los compuestos que aumentan el nivel de GMP cíclico en el tejido peneano y de otros compuestos destinados a promover la erección del pene en el hombre.
En estudios recientes hemos demostrado que los compuestos de fórmula general (I) tienen efectos a nivel de las arterias de resistencia del pene humano que resultan en una potenciación de los efectos de los inhibidores de la fosfodiesterasa-5, como el sildenafilo, así como de la apomorfina, de los donadores de óxido nítrico y otros productos destinados a promover la erección del pene en el hombre.
Es sabido que la respuesta terapéutica al sildenafilo es variable según los pacientes y en muchos casos no supera el 50% [MS Rendell et al, JAMA 1999, 281 : 421-426; R Virag, Urology 1999; 54: 1073-1077] lo que crea una situación de déficit terapéutico.
Los compuestos preconizados en el marco de la presente invención responden a la fórmula general (I):
Figure imgf000003_0001
(i) en la cual:
R representa un átomo de hidrógeno o un grupo sulfonato (S03 ~); B representa un ion calcio (Ca++) o un grupo dietilamonio [H2N+(C2H5)2]; n representa 1 ó 2; y m representa 1 ó 2.
Los compuestos de los ejemplos que se indican a continuación se preparan según los procedimientos descritos anteriormente:
Ejemplo 1
2,5-Dihidroxibencenosulfonato de calcio (Dobesilato de calcio). "The
Merck Index", 12 edición, Merck & Co., Whitehouse Station, N.J., USA, 1996.
Ejemplo 2
2,5-Dihidroxibencenosulfonato de dietilamonio (Etamsilato). "The Merck Index", 12 edición, Merck & Co., Whitehouse Station, N.J., USA, 1996.
Ejemplo 3
2,5-Dihidroxibenceno-1 ,4-disulfonato de bis-dietilamonio (Persilato de bis-dietilamonio). Patente francesa FR 73/17709 (número de publicación 2.201.888).
Para estudiar el efecto potenciador de los productos destinados a promover la erección del pene en el hombre se han realizado una serie de estudios en arterias de resistencia del pene humano, obtenidas de pacientes sometidos a la implantación de una prótesis peneana. Los especímenes de cuerpo cavernoso humano se obtuvieron de pacientes con impotencia en el momento de la cirugía para la implantación de una prótesis, de acuerdo a lo previamente descrito (Gupta et al.; Br. J. Pharmacol., 116: 2201 , 1995). Los tejidos se depositaron en solución M-400 (pH 7.4; 400 mOsm/kg. Composición en w/v: 4.19% manitol, 0.2% KH2P04,
0.97% K2HPCy3 H20, 0.11 % KCI and 0.08% NaHC03) a 4°C en el momento del explante y se transportaron al laboratorio para su utilización dentro de las 16 h siguientes.
Las arterias de resistencia del pene, arterias helicinas (con un diámetro luminal de 150-400 μm), que son las ramas terminales de las arterias profundas del pene, se disecaron eliminando cuidadosamente el tejido trabecular circundante y se seccionaron en segmentos arteriales de 2 mm de longitud, que se dispusieron sobre dos alambres de 40 μm de diámetro en un miógrafo de Halpern-Mulvany (J.P. Trading, Aarhus, Denmark) para el registro de la tensión isométrica. Las cámaras contenían solución fisiológica (PSS) continuamente burbujeada con una mezcla de 95% 02/5% C02 para oxigenar y mantener un pH de 7,4. Las arterias se contrajeron con noradrenalina 1 μM y se evaluaron las respuestas relajadoras tras la adición sobre las cámaras de cantidades acumulativas de los distintos compuestos.
La estimulación eléctrica transmural (EET) se realizó por medio de dos electrodos dispuestos de forma paralela al segmento arterial y conectados a un estimulador con corriente constante de salida (50 mA). Se aplicaron pulsos cuadrados de 0.3 ms de duración en trenes de 15 s con frecuencia variable (0.5, 1 , 2 y 6 Hz).
Efectos sobre la relajación de arterias de resistencia del pene humano promovida por un dador de óxido nítrico El dobesilato de calcio a una concentración 10 μM aumenta de forma estadísticamente significativa la relajación producida por distintas concentraciones de nitroprusiato sódico (SNP), conocido dador de óxido nítrico (fig 1 ).
Efectos sobre la relajación de las arterias de resistencia del pene humano promovida por sildenafilo
El dobesilato de calcio a una concentración 10 μM aumenta de forma estadísticamente significativa la relajación producida por distintas concentraciones del inhibidor de la fosfodiesterasa-5 sildenafilo (fig 2).
Efectos sobre la relajación de las arterias de resistencia del pene humano promovida por la estimulación eléctrica de terminaciones nitrérqicas
El dobesilato de calcio a una concentración 10 μM aumenta de forma estadísticamente significativa la relajación producida por la estimulación eléctrica a frecuencias crecientes de las terminaciones nitrérgicas en arterias de resistencia del pene humano (fig 3). Este efecto es semejante e incluso mayor que el producido por sildenafilo a una concentración 10 nM (fig 4).
El dobesilato de calcio a una concentración 10 μM aumenta de forma estadísticamente significativa los efectos del sildenafilo 10nM sobre la relajación producida por la estimulación eléctrica a frecuencias crecientes de las terminaciones nitrérgicas en arterias de resistencia del pene humano (fig
4).

Claims

REIVINDICACIONES
1. Empleo de un derivado de un ácido 2,5-dihidroxibencenosulfónico de fórmula general (I):
Figure imgf000007_0001
(i)
en la cual
R representa un átomo de hidrógeno o un grupo sulfonato (S03 ");
B representa un ion calcio (Ca++) o un grupo dietilamonio [H2N+(C2H5)2]; n representa 1 ó 2; y m representa 1 ó 2. en la elaboración de medicamentos para potenciar los efectos de los inhibidores de la fosfodiesterasa-5, de apomorfina, de los donadores de óxido nítrico, de los compuestos que aumentan el nivel de GMP cíclico en el tejido peneano y de otros compuestos destinados a promover la erección del pene en el hombre.
2. Empleo, según la reivindicación 1 , de 2,5-dihidroxibencenosulfonato de calcio (Dobesilato de calcio) en la elaboración de medicamentos para potenciar los efectos de los inhibidores de la fosfodiesterasa-5, de apomorfina, de los donadores de óxido nítrico, de los compuestos que aumentan el nivel de GMP cíclico en el tejido peneano y de otros compuestos destinados a promover la erección del pene en el hombre.
3. Empleo, según la reivindicación 1 , de 2,5-dihidroxibencenosulfonato de dietilamonio (Etamsilato) en la elaboración de medicamentos para potenciar los efectos de los inhibidores de la fosfodiesterasa-5, de apomorfina, de los donadores de óxido nítrico, de los compuestos que aumentan el nivel de GMP cíclico en el tejido peneano y de otros compuestos destinados a promover la erección del pene en el hombre.
4. Empleo, según la reivindicación 1 , de 2,5-dihidroxibenceno-1 ,4- disulfonato de bis-dietilamonio (Persilato) en la elaboración de medicamentos para potenciar los efectos de los inhibidores de la fosfodiesterasa-5, de apomorfina, de los donadores de óxido nítrico, de los compuestos que aumentan el nivel de GMP cíclico en el tejido peneano y de otros compuestos destinados a promover la erección del pene en el hombre.
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