WO2003000712A1 - Derive heterocyclique azote, composition medicinale contenant ce derive, leur utilisation medicinale et intermediaire associe - Google Patents

Derive heterocyclique azote, composition medicinale contenant ce derive, leur utilisation medicinale et intermediaire associe Download PDF

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WO2003000712A1
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inhibitor
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insulin
receptor
lower alkyl
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Toshihiro Nishimura
Hideki Fujikura
Nobuhiko Fushimi
Kazuya Tatani
Kenji Katsuno
Masayuki Isaji
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Kissei Pharmaceutical Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a nitrogen-containing heterocyclic derivative useful as a pharmaceutical, a pharmacologically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof, a pharmaceutical composition containing the same, a pharmaceutical use thereof, and a production intermediate thereof. It is.
  • the present invention relates to a compound represented by the general formula: which exhibits an inhibitory activity on human SGLT2 activity and is useful as a drug for preventing or treating diseases caused by hyperglycemia such as diabetes, diabetic complications, and obesity.
  • X 1 and X 3 are independently N or CH, X 2 is N or CR 2 , X 4 is N or CR 3 , provided that X 1 , X 2 , X 3 and One or two of X 4 are N, and R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a lower alkoxy lower alkyl group, a lower alkoxy lower alkoxy group, a lower alkoxy group Represented by a lower alkoxy lower alkyl group, a cyclic lower alkyl group, a halo lower alkyl group or a general formula H ⁇ A— (where A is a lower alkylene group, a lower alkyleneoxy group or a lower alkylenethio group) R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a cyclic lower alkyl group, a lower al
  • Diabetes is one of lifestyle-related diseases on the background of changes in diet and lack of exercise. Therefore, diabetic patients are given dietary and exercise therapies, but pharmacotherapy is used when sufficient control and continuous administration are difficult.
  • drugs for treating diabetes biguanide drugs, sulfonylurea drugs, and insulin sensitivity enhancers are used.
  • biguanide drugs may have side effects such as lactic acidosis
  • sulfonylurea drugs may have hypoglycemia
  • insulin sensitivity enhancers may have edema and other side effects, and there is concern that they may promote obesity. Therefore, development of a therapeutic agent for diabetes with a new mechanism of action is expected to solve such problems.
  • the present inventors have conducted intensive studies to find a compound having an inhibitory activity on human SGLT2 activity, and as a result, have found that the compound represented by the general formula (I) exhibits excellent human SGLT2 inhibitory activity. As a result, the present invention has been accomplished.
  • the present invention provides the above-mentioned nitrogen-containing compound, which exhibits an inhibitory effect on human SGLT2 activity, suppresses reabsorption of sugar in the kidney, and excretes excess sugar in urine, thereby exhibiting an excellent blood sugar lowering effect. It is intended to provide a heterocyclic derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof, a pharmaceutical composition containing the same, a pharmaceutical use thereof, and a production intermediate thereof.
  • X 1 and X 3 are independently N or CH, is N or CR 2
  • X 4 is N or CR 3
  • R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a lower alkoxy lower alkyl group, a lower alkoxy lower alkoxy group, a lower alkoxy lower alkoxy group
  • R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a cyclic lower alkyl group, a
  • the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a nitrogen-containing heterocyclic derivative represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof as an active ingredient; (2) It relates to an activity inhibitor and an agent for preventing or treating a disease caused by hyperglycemia.
  • the present invention is caused by hyperglycemia, which comprises administering an effective amount of a nitrogen-containing heterocyclic derivative represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof.
  • the present invention relates to a method for preventing or treating a disease.
  • the present invention relates to a nitrogen-containing heterocyclic derivative represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable derivative thereof for producing a pharmaceutical composition for preventing or treating a disease caused by hyperglycemia. And the use of such salts or prodrugs thereof.
  • the present invention relates to (A) a nitrogen-containing heterocyclic derivative represented by the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof, and (B) an insulin sensitivity enhancer, Absorption inhibitors, biguanides, insulin secretagogues, insulin or insulin analogues, glucagon receptor antagonists, insulin receptor kinase stimulants, tripeptidyl peptidase II inhibitors, dibutidyl peptidase IV inhibitor, protein tyrosine phosphatase-1B inhibitor, glycogen phosphorylase inhibitor, glucose-6-phosphatase inhibitor, fructose-bisphosphatase inhibitor, pyruvate dehydrogenase inhibitor, hepatic gluconeogenesis inhibitor , D-Illinositol, glycogen synthase kinase-13 inhibitor, glucagon-like Beptide 1, glucagon-like peptide 1 analog, glucagon-like peptide 11 agonist, am
  • the present invention relates to ( ⁇ ) a nitrogen-containing heterocyclic derivative represented by the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof, and ( ⁇ ⁇ ⁇ ) an insulin sensitivity enhancer, Absorption inhibitors, biguanides, insulin secretagogues, insulin or insulin analogs, glucagon receptor antagonists, insulin receptor kinase stimulants, tripeptidyl peptidase II inhibitors, dipeptidyl peptidases IV inhibitor, protein tyrosine phosphatase-1 ⁇ inhibitor, glycogen phosphorylase inhibitor, glucose-6-phosphatase inhibitor, fructose-bisphosphatase inhibitor, pyruvate dehydrogenase inhibitor, liver Gluconeogenesis inhibitor, D-potency-irono-sitol, glycogen synthase kinase-13 inhibitor, glucagon -Like peptide-1, glucagon-like peptide-11 analog, glucagon-like peptide-1 agonist,
  • the present invention relates to ( ⁇ ) a nitrogen-containing heterocyclic derivative represented by the general formula (I) or a pharmacological agent thereof for producing a pharmaceutical composition for preventing or treating a disease caused by hyperglycemia. Or a prodrug thereof, and ( ⁇ ) an insulin sensitivity enhancer, a sugar absorption inhibitor, a biguanide drug, an insulin secretagogue, an insulin or insulin analog, a glucagon receptor antagonist, an insulin receptor Body kinase stimulant, tripeptidyl peptidase II inhibitor, dipeptidyl peptidase IV inhibitor, protein tyrosine phosphatase 1 ⁇ inhibitor Drug, Glycogen phosphorylase inhibitor, Glucose-6-phosphatase inhibitor, Fructose-bisphosphatase inhibitor, Pyruvate dehydrogenase inhibitor, Hepatic gluconeogenesis inhibitor, D-force ilionositol, Glycogen synthase kinase inhibitor 3 ,
  • X 1 and X 3 are independently N or CH, X 4 is N or CR 3 , X 5 is N or CR, provided that X 1 , X 3 , X 4 and One or two of X 5 are N, and R 0 is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a lower alkoxy lower alkyl group, a lower alkoxy lower alkoxy group, or a lower alkoxy group.
  • X 1 and X 3 are independently ⁇ or CH
  • X 4 is ⁇ or CR 3
  • X 5 is ⁇ or CR 4 , provided that X 1 , X 3 , X 4 and One or two of X 5 are ⁇
  • R Q is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a lower alkoxy lower alkyl group, a lower alkoxy lower alkoxy group, or a lower alkoxy group.
  • a mono-lower alkylamino group or a di-lower alkylamino group optionally having a protective amino group, a lower acylamino group, or a protective group) or a salt thereof. It is about.
  • a prodrug refers to a compound which is converted into a nitrogen-containing heterocyclic derivative represented by the above general formula (I) which is an active substance in a living body.
  • examples of the prodrug of the nitrogen-containing heterocyclic derivative represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof include, for example, a general formula
  • P is a hydrogen atom or a group constituting a prodrug
  • X 1 and X 3 are independently N or CH
  • X 2 is N or CR 2
  • X 4 is N or CR 3
  • R 2 is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a cyclic lower alkyl group, or a lower alkoxy group
  • R 3 is a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 11 is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkyl group.
  • Examples of the group constituting the prodrug include, for example, those usually used in prodrugs such as a lower acyl group, a lower alkoxy lower acyl group, a lower alkoxycarbonyl lower acyl group, a lower alkoxy group, a lower alkoxy group and a lower alkoxy group.
  • Examples of the hydroxyl-protecting group that can be used include: In the prodrug of the compound of the present invention, the group constituting the prodrug can be located at any hydroxyl group, and a plurality of groups may be used.
  • the lower alkyl group means a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group, a t6rt-butyl group, a pentyl group, an isopentyl group, a neopentyl group, tcrt—A linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as a pentyl group and a hexyl group.
  • Lower alkoxy group means methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group, isobutoxy group, see-butoxy group, tert-butoxy group, pentyloxy group, isopentyloxy group, neopentyloxy group
  • t ⁇ rt means a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms such as a pentyloxy group and a hexyloxy group.
  • Lower alkylthio groups include methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, sec-butylthio, ferf-butylthio, pentylthio, isopentylthio, neopentylthio, iert—A linear or branched alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms such as a pentylthio group and a hexylthio group.
  • the lower alkylene group means a linear or branched alkylene group having 1 to 6 carbon atoms such as a methylene group, an ethylene group, a trimethylene group and a propylene group.
  • the lower alkyleneoxy group means a hydroxyl group substituted with the lower alkylene group.
  • the lower alkylenethio group refers to a thiol group substituted with the lower alkylene group.
  • Cyclic lower alkyl group means cyclopropyl group, cyclobut A 3- to 7-membered cyclic alkyl group such as a tyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cycloheptyl group.
  • Halogen atom means fluorine atom, chlorine atom, bromine atom or iodine atom.
  • the halo-lower alkyl group refers to the above-mentioned lower alkyl group substituted with one or three different or the same halogen atoms.
  • a lower acyl group is a straight-chain or branched acetyl having 2 to 7 carbon atoms such as acetyl, propionyl, butyryl, isoptyryl, pivaloyl, hexanoyl, and cyclohexylcarbonyl. Group or a cyclic acyl group having 4 to 8 carbon atoms.
  • the lower alkoxy lower acyl group refers to the lower acyl group substituted with the lower alkoxy group.
  • the lower alkoxy lower alkoxy group means the above lower alkoxy group substituted with the above lower alkoxy group.
  • the lower alkoxy lower alkyl group refers to the lower alkyl group substituted with the lower alkoxy group.
  • the lower alkoxy lower alkoxy lower alkyl group refers to the lower alkyl group substituted with the lower alkoxy lower alkoxy group.
  • a lower alkoxy group is a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, a butoxycarbonyl group, an isobutoxycarbonyl group, a sec-butoxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group, a pentylfluoro group.
  • C 2-7 carbon atoms such as xycarbonyl, isopentyloxycarbonyl, neopentyloxycarbonyl, tert-pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, cyclohexyloxycarbonyl, etc.
  • the lower alkoxyl ruponyl lower acyl group means the lower alkoxy group substituted with the above lower alkoxycarbonyl group such as a 3- (ethoxycarbonyl) propionyl group.
  • Lower alkoxy The lower alkoxycarbonyl group refers to the above lower alkoxycarbonyl group substituted by the above lower alkoxy group such as a 2-methoxyethoxycarbonyl group.
  • the mono-lower alkylamino group refers to an amino group mono-substituted with the lower alkyl group.
  • the di-lower alkylamino group refers to an amino group di-substituted with the same or different lower alkyl groups described above. Substituted with lower acyl group as above Amino group.
  • the hydroxyl-protecting group in various production intermediates refers to a hydroxyl-protecting group commonly used in the above-mentioned prodrugs, as well as a hydroxyl-protecting group used in a general organic synthesis reaction. Benzyl group, methyl group, methoxymethyl group, acetyl group, benzoyl group, 2-trimethylsilylethoxymethyl group and the like.
  • the amino-protecting group in various production intermediates refers to an amino-protecting group used in general organic synthesis reactions such as a benzyl group, a p-methoxybenzyl group, a lower acyl group and a lower alkoxycarbonyl group. .
  • the nitrogen-containing heterocyclic derivatives represented by the general formulas (1), (II) and (III) of the present invention include a 3-benzyl-2-hydroxypyridine derivative, a 4-benzyl-3-hydroxypyridine derivative, and a 3-benzyl-3-hydroxypyridine derivative.
  • any tautomers are included in the present invention.
  • the nitrogen-containing heterocyclic derivative represented by the general formula (I) of the present invention and a prodrug thereof can be produced, for example, according to a reaction represented by the following scheme 1.
  • ⁇ ⁇ is a group constituting a prodrug
  • ⁇ 1 is a leaving group such as a chlorine atom or a bromine atom
  • X 1 , X 2 , X 3 , X 4 , X 5 , R Q and R 1 has the same meaning as above.
  • an alcohol compound represented by the general formula (III) or a salt thereof in an inert solvent using silver salt such as silver carbonate, silver oxide, or carbonated lime, Glycosylation in the presence of a base such as sodium bromide
  • a base such as sodium bromide
  • the compound represented by the general formula (II) corresponding to the above can be produced.
  • the solvent used for the glycosylation reaction include acetonitrile, tetrahydrofuran, methylene chloride, toluene, N, ⁇ ′′ -dimethylformamide, and a mixed solvent thereof. It is the reflux temperature, and the reaction time varies depending on the starting materials used, the solvent and the reaction temperature, but is usually 2 hours to 2 days.
  • the protecting group is removed in accordance with a conventional method to obtain the nitrogen-containing complex of the present invention represented by the general formula (I).
  • Ring derivatives can be produced.
  • the solvent used in the hydrolysis reaction include methanol, ethanol, tetrahydrofuran, water, or a mixed solvent thereof.
  • the base include sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium methoxide, and the like. Sodium ethoxide and the like can be mentioned.
  • the reaction time is usually from 0 to room temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 6 hours, depending on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • a prodrug is usually added to a hydroxyl group of the nitrogen-containing heterocyclic derivative represented by the general formula (I) according to a conventional method using a reagent for introducing a protecting group into the hydroxyl group represented by the general formula (IV).
  • a reagent for introducing a protecting group into the hydroxyl group represented by the general formula (IV) By introducing a usable protecting group for a hydroxyl group, it is possible to produce a prodrug of the nitrogen-containing heterocyclic derivative represented by the general formula (I) (for example, a prodrug of the general formula (Ia)). it can.
  • M 1 is a hydroxyl-protecting group
  • M 2 is a hydrogen atom or a hydroxyl-protecting group
  • X 6 is N or CR 5
  • R 5 is a hydrogen atom, a halogen atom, or a lower alkyl group.
  • a cyclic lower alkyl group or a lower alkoxy group R 12 is a hydrogen atom, a lower alkyl group or an amino group protecting group, R 13 is a hydrogen atom or a lower alkyl group, X 1 , X 3 , X 4 , X 5 and R Q have the same meaning as described above (provided that one or two of X 1 , X 3 , X 4 and X 6 in compound (V) are N).
  • the compound represented by the general formula (V) is oxidized in an inert solvent using a Dess-Martin reagent, and if necessary, the protecting group is removed according to a conventional method.
  • the compound represented by VII) can be produced.
  • the solvent used in the oxidation reaction include methylene chloride, chloroform, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually from 01: to reflux temperature, and the reaction time is the starting material used. And solvent, reaction temperature, etc. 10 minutes to 1 day.
  • R 5 is a halogen atom, if necessary, in a solvent or in the absence of a solvent, in the presence or absence of a base such as sodium carbonate, potassium carbonate, and sodium hydrogen carbonate, the compound represented by the general formula (VI)
  • the corresponding compound can be derived by performing a substituent conversion by reacting the amide derivative represented by or a salt thereof.
  • the solvent used in the substitution reaction include N, iV-dimethylformamide, N, iV-dimethylacetamide, tetrahydrofuran, tert-butanol, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is from room temperature to 150, and the reaction time is usually from 1 hour to 1 day, depending on the used starting materials, solvent and reaction temperature.
  • the compound represented by the general formula (VII) can be produced by a reduction reaction using a reducing agent.
  • the solvent used for the catalytic reduction in 1) include methanol, ethanol, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetic acid, isopropanol, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually 0 to reflux temperature.
  • the reaction time varies depending on the raw materials used, the solvent used, the reaction temperature, etc., but is usually 30 minutes to 1 day.
  • the reduction reaction 2) using a reducing agent can be carried out by using a reducing agent such as sodium cyanoborohydride in an inert solvent such as tetrahydrofuran in the presence of a Lewis acid such as boron trifluoride.
  • a reducing agent such as sodium cyanoborohydride in an inert solvent such as tetrahydrofuran in the presence of a Lewis acid such as boron trifluoride.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is usually from 1 hour to 1 day, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • the compound represented by the general formula (V) is catalytically reduced in an inert solvent in the presence or absence of an acid such as hydrochloric acid using a palladium-based catalyst such as palladium-carbon powder in a hydrogen atmosphere
  • the compound represented by the general formula (IIIa) can be produced by removing a protecting group according to a conventional method as necessary.
  • the solvent used for the catalytic reduction include methanol, ethanol, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetic acid, isopropanol, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually ox: to reflux temperature,
  • the reaction time varies depending on the starting materials used, the solvent and the reaction temperature, but is usually 30 minutes to 1 day.
  • the compound represented by the general formula (VIII) is converted into water with an inert solvent in the presence or absence of an acid such as hydrochloric acid using a palladium-based catalyst such as palladium-carbon powder.
  • the compound represented by the above general formula (Ilia) can be produced by catalytic reduction under a hydrogen atmosphere.
  • the solvent used for catalytic reduction include methanol, ethanol, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetic acid, isopropanol, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually 0 to reflux temperature.
  • the reaction time varies depending on the starting material used, the solvent, the reaction temperature and the like, but is usually 30 minutes to 1 day.
  • the compound represented by the following general formula (IIIb) is, for example, a compound represented by the following scheme 4 It can also be produced according to the reaction performed.
  • the compound represented by the general formula (IX) is dissolved in an inert solvent, and lithium 2,2,6,6-tetramethylpiperidineamide is usually added at a temperature of ⁇ 100 to ⁇ 50 ° C. After reacting for 1 minute to 2 hours, the compound represented by the general formula (XI) is added to the reaction mixture, and the mixture is allowed to react usually at 100 to room temperature. A compound can be obtained.
  • the inert solvent used include tetrahydrofuran, getyl ether, 1,2-dimethoxyethane, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction time in the condensation reaction depends on the starting material, solvent, Although it depends on the reaction temperature, it is usually 30 minutes to 6 hours.
  • the compound represented by the general formula (XI) and benzyl alcohol are dissolved in a solvent such as toluene or benzene in the presence of tris [2- (2-methoxyethoxy) ethyl] amine in the presence of potassium hydroxide or hydroxide.
  • a base such as sodium, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, etc.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is usually from 1 hour to 1 day, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • the compound represented by the general formula (IIIb) can be produced by catalytic reduction under a hydrogen atmosphere using a palladium-based catalyst.
  • the solvent used for catalytic reduction include methanol, ethanol, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetic acid, isopropanol, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time Although it varies depending on the starting material used, the solvent and the reaction temperature, it is usually 1 hour to 1 day.
  • the general formula used as a starting material in the production method (Scheme 1) Among the compounds represented by the formula (III), the compound represented by the following general formula (IIIc) can be produced, for example, according to the reaction represented by the following scheme 5;
  • R 6 is a lower alkyl group
  • R 7 is a lower alkyl group, a cyclic lower alkyl group, a lower alkoxy group, an amino group which may have a protecting group, a lower acylamino group, or a protecting group.
  • Y 3 is a leaving group such as a halogen atom, a mesyloxy group, a tosyloxy group
  • R G and R 3 have the same meanings as described above. Have
  • the compound represented by the general formula (XII) is treated with 1) sodium hydride, tert-butoxyl in a solvent such as 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, N 'iV-dimethylformamide, N, ⁇ -dimethylacetamide.
  • the reaction temperature in the reaction 1) is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is usually from 1 hour to 1 day, varying depending on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • the reaction temperature in the reaction 2) is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is usually from 1 hour to 1 day, varying depending on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • the compound represented by the general formula (XIV) and the compound represented by the general formula (XV) or a salt thereof are converted into an alcoholic solvent in the presence of a base such as sodium methoxide, sodium methoxide, or By reacting in the absence, a compound represented by the above general formula (IIIc) can be obtained.
  • a base such as sodium methoxide, sodium methoxide, or By reacting in the absence, a compound represented by the above general formula (IIIc) can be obtained.
  • the alcohol solvent used for the reaction include methanol, ethanol, propanol, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature
  • the reaction time is usually from 2 hours to 2 days, varying depending on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • the compound represented by the following general formula (III) used as starting materials in the production method (Scheme 1) the compound represented by the following general formula (IIId) and a salt thereof are, for example, represented by the following scheme It can also be produced according to the reaction represented by 6.
  • the compound represented by the general formula (XV II) is reduced by reducing the compound represented by the general formula (XVI) using a reducing agent such as a porane-tetrahydrofuran complex or a porane-dimethyl sulfide complex in an inert solvent. Is obtained.
  • a reducing agent such as a porane-tetrahydrofuran complex or a porane-dimethyl sulfide complex
  • an inert solvent used in the reduction reaction for example, tetrahydrofuran, methyl ether, a mixed solvent thereof and the like can be illustrated.
  • the reaction temperature is usually from 0 to reflux temperature, and the reaction time is usually from 1 hour to 1 day, varying based on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • the starting material represented by the general formula (XVI) can be obtained by using a commercially available product, or by reacting it according to a method described in a literature or a method similar thereto (for example, J. Org. Chem., Vol. 37, p. 555—559 (1972), S YNLET T, pp. 137-138 (1993)).
  • the compound represented by the general formula (XVIII) can be produced by oxidizing the compound represented by the general formula (XVII) using a Dess-Martin reagent in an inert solvent.
  • a Dess-Martin reagent in an inert solvent.
  • the solvent used in the oxidation reaction include methylene chloride, chloroform, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually from o to reflux temperature, and the reaction time is the starting material used. The time is usually 30 minutes to 1 day, depending on the solvent, reaction temperature, etc.
  • the compound represented by the above general formula (IIId) can be obtained by oxidation with selenium dioxide or the like in an alcohol-based solvent of formula (I).
  • the reaction temperature in the cyclization reaction is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 1 day, varying depending on a used starting material, solvent and reaction temperature.
  • the reaction temperature in the oxidation reaction is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is usually from 30 minutes to 2 days, depending on the used starting materials, solvent and reaction temperature.
  • the compound represented by the general formula (XX) is dissolved in an inert solvent, and an organic lithium such as tert-butyllithium or n-butyllithium is usually dissolved at a temperature of 100 to 0 for usually 10 minutes to 2 minutes. After reacting for an hour, the compound represented by the general formula (X) is added to the reaction mixture, and further reacted at 100 to room temperature to obtain the compound represented by the general formula (V) be able to.
  • the inert solvent used in the reaction include tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxetane, or a mixed solvent thereof.
  • the reaction time in the condensation reaction depends on the starting materials and solvent used. The reaction time is usually 30 minutes to 6 hours, depending on the reaction temperature.
  • the compound represented by the general formula (V) used as a starting material in the production method (Scheme 2) is, for example, a compound represented by the following scheme 8 Can also be manufactured c
  • the compound represented by the general formula (V) is obtained by condensing the compound represented by the general formula (XXI) and the compound represented by the general formula (XXII) in an inert solvent.
  • the solvent used in the condensation reaction include tetrahydrofuran, getyl ether, 1,2-dimethoxyethane, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually 1100 to room temperature. The time varies depending on the starting material used, the solvent, the reaction temperature, etc., but is usually 30 minutes to 6 hours.
  • X 7 is N or CR 8
  • R 8 is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a cyclic lower alkyl group or a lower alkoxy group
  • R 9 is a lower alkyl group
  • Y 4 is a leaving group such as a halogen atom, a mesyloxy group, a tosyloxy group
  • X 1 , X 3 , X 4 , X 6 , R 6 and M 1 have the same meaning as described above (provided that the compound (XX III) and one or two of X 1 , X 3 , X 4 and X 7 in compound (XXVI) are N)]
  • the compound represented by the general formula (XX) is dissolved in an inert solvent, and an organic lithium such as iert-butyllithium or n-butyllithium is usually dissolved in an amount of 100 to 0 t: After reacting for 10 minutes to 2 hours, N, iV-dimethylformamide is added to the reaction mixture, and the mixture is further reacted usually at 100 ° C to room temperature for 30 minutes to 1 day.
  • the inert solvent used include tetrahydrofuran, getyl ether, 1,2-dimethoxyethane, and a mixed solvent thereof.
  • the acidic aqueous solution examples include acetic acid, hydrochloric acid, succinic acid, and oxalic acid.
  • An aqueous solution of an acid or the like can be given.
  • the treatment time with the acidic aqueous solution varies depending on the type of the acidic aqueous solution used and the reaction temperature, but is usually 5 minutes to 30 minutes.
  • a hydroxyl group in the general formula (XX III) compounds represented by a protective group M 1 can manufacturing child a compound represented by the general formula (XXV) by introducing follow the ordinary method.
  • R 8 is a hydroxyl group, if necessary, it can be derived to the corresponding compound by O_alkylation using a compound represented by the general formula (XXIV) according to a conventional method. .
  • the compound represented by the general formula (XXI) can be obtained by reducing the general formula (XXV) using a reducing agent such as diisobutylaluminum hydride in an inert solvent.
  • a reducing agent such as diisobutylaluminum hydride in an inert solvent.
  • the solvent used in the reaction include tetrahydrofuran, methylene chloride, a mixed solvent thereof and the like.
  • the reaction temperature is usually from 1O ° C to room temperature, and the reaction time is usually from 1 hour to 6 days, varying depending on the used starting materials, solvent and reaction temperature.
  • the hydroxyl group of the compound represented by the general formula (XXV I), the protecting group M 1 can be prepared a compound represented by the general formula (XXV II) by introducing follow the ordinary method.
  • R 8 is a hydroxyl group
  • the corresponding compound can be derived by ⁇ -alkylation using a compound represented by the general formula (XXIV) according to a conventional method. .
  • Process 2 4
  • Examples of the solvent used in the oxidation reaction include chloroform, methylene chloride, and the like.
  • the reaction temperature is usually 0 to reflux temperature, and the reaction time is the starting material, solvent, although it depends on the reaction temperature, it is usually 1 hour to 1 day.
  • the nitrogen-containing heterocyclic derivative represented by the general formula (I) and the prodrug thereof represented by the general formula (I) of the present invention obtained by the above-mentioned production method can be obtained by a fractionation recrystallization method which is a conventional separation means, a purification method using chromatography, It can be isolated and purified by an extraction method, a solid phase extraction method, or the like.
  • the nitrogen-containing heterocyclic derivative represented by the general formula (I) and the prodrug thereof of the present invention can be converted into pharmacologically acceptable salts thereof by a conventional method.
  • salts include acid addition salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid, formic acid, acetic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and _ — Acid addition salts with organic acids such as toluenesulfonic acid, propionic acid, citric acid, succinic acid, tartaric acid, fumaric acid, butyric acid, oxalic acid, malonic acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, carbonic acid, glutamic acid, and aspartic acid; Examples thereof include salts with inorganic bases such as sodium salt and potassium salt.
  • the nitrogen-containing heterocyclic derivative represented by the general formula (I) and the prodrug thereof of the present invention also include a solvate with a pharmaceutically acceptable solvent such as water or ethanol.
  • the nitrogen-containing heterocyclic derivative represented by the above general formula (I) and its prodrug of the present invention exert a hypoglycemic effect by an excellent human SGLT2 activity inhibitory effect. Therefore, diabetes, diabetic complications (eg, retinopathy, neuropathy, nephropathy, ulcer, macrovascular disease), obesity, hyperinsulinemia, dysglycemia, hyperlipidemia, hypercholesterolemia , Hypertriglyceridemia, dyslipidemia, atherosclerosis, hypertension, congestive heart failure, edema, hyperuricemia, gout, etc. .
  • diabetes diabetic complications (eg, retinopathy, neuropathy, nephropathy, ulcer, macrovascular disease)
  • obesity hyperinsulinemia, dysglycemia, hyperlipidemia, hypercholesterolemia , Hypertriglyceridemia, dyslipidemia, atherosclerosis, hypertension, congestive heart failure, edema, hyperuricemia, gout, etc.
  • the compound of the present invention can be used in appropriate combination with at least one drug other than the SGLT2 activity inhibitor.
  • Drugs that can be used in combination with the compound of the present invention include, for example, insulin sensitivity enhancers, glucose absorption inhibitors, biguanides, insulin secretagogues, insulin preparations, glucagon receptor antagonists, insulin receptor kinase stimulants, Triptidyl peptidase II inhibitor, dipeptidyl peptidase IV inhibitor, protein tyrosine phosphatase-1B inhibitor, glycogen phosphorylase inhibitor, glucose 16-phosphatase inhibitor, fructos-bisphosphatase Illase inhibitor, pyruvate dehydrogenase inhibitor, hepatic gluconeogenesis inhibitor, D-chiroinositol, glycogen synthase kinase-3 inhibitor, glucagon-like peptide-11, glucagon-like peptide-1 analog , Glucagon-like peptide-1ago Strike,
  • the present invention provides for co-administration as a single preparation, co-administration as a separate preparation by the same or different routes of administration, and separate administration
  • the pharmaceutical composition comprising the compound of the present invention and the above-mentioned drug is administered as a single preparation as described above. Includes dosage forms and administration forms that combine separate formulations.
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention is used in combination with one or more of the above-mentioned drugs as appropriate, it is possible to obtain more advantageous effects than preventive or therapeutic effects of the above-mentioned diseases. Or, similarly, reduce its usage compared to using it alone.
  • the side effects of drugs other than SGLT2 activity inhibitor that are reduced or used in combination can be avoided or reduced.
  • Insulin sensitizers include troglitazone, piodarisone hydrochloride, sigliusazone maleate, daldariusone sodium, GI-262570, isaglitazone (isaglitazone), LG-100641, NC-2100, T-174. , DRF-2189, CLX_0921, CS-011, GW-1929, peroxisome proliferator-activated receptor argonist such as Siglisunzone, Englitazone sodium, NIP-221, GW-9578, BM-170744 etc.
  • Peroxisome proliferator-activated receptor alpha agonist GW-409544, KRP-297, Title-622, CLX-0940, LR-90, SB-199999, DRF-4158, DRF-MDX8, etc.
  • Insulin sensitizers include, in particular, diabetes, diabetic complications, obesity, hyperinsulinemia, abnormal glucose metabolism, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, triglyceridemia, abnormal lipid metabolism, Suitable for the treatment of atherosclerosis and enhances the uptake of blood glucose into tissues by improving abnormalities in the insulin stimulatory transmission mechanism in the periphery It is more preferable for treating diabetes, hyperinsulinemia, and abnormal glucose metabolism because it lowers blood glucose.
  • sugar absorption inhibitors examples include ⁇ -darcosidase inhibitors such as acarpose, poglipose, miglitol, CKD-711, emidalitate, MDL-25, 6337, mimiribose, MDL-73, 9445, etc. ⁇ -amylase inhibitors such as AZM-127 and the like.
  • Glucose absorption inhibitors are particularly suitable for the treatment of diabetes, diabetic complications, obesity, hyperinsulinemia, and abnormal glucose metabolism.In addition, they inhibit enzymatic digestion of carbohydrates contained in food in the gastrointestinal tract. It delays or inhibits the absorption of glucose into glucose, making it more preferred for treating diabetes and abnormal glucose metabolism.
  • the biguanides include phenformin, buformin hydrochloride, metformin hydrochloride and the like.
  • Biguanide drugs are particularly suitable for the treatment of diabetes, diabetic complications, hyperinsulinemia, and abnormal glucose metabolism.They also suppress gluconeogenesis in the liver, promote anaerobic glycolysis in tissues, and improve insulin resistance in peripheral exclusion. Since it lowers blood sugar levels due to its beneficial effects, it is more preferable for the treatment of diabetes, hyperinsulinemia, and abnormal glucose metabolism.
  • Insulin secretagogues include tolvupamide, chlorpropamide, tolazamide, acetohexamide, glicloviramide, glyburide (daribenclamide), dariclazide, 1-butyl-3-metanilylurea, carptamide, daribol nulide, dalipidide, darikidone, Darisoxepide, dalibthiazol, dalibazole, dalihexamide, glymidine sodium, glipinamide, fenbutamide, tolcyclamide, glimepiride, nateglinide, mitiglinide calcium hydrate, levaglinide and the like. Insulin secretagogues are particularly suitable for the treatment of diabetes, diabetic complications, and abnormal glucose metabolism. It is more preferable for treating diseases and abnormal glucose metabolism.
  • Insulin or insulin analogs include human insulin, animal-derived insulin, and human insulin analogs. These drugs are especially Disease, diabetic complications, and abnormal glucose metabolism, more preferably for treating diabetes and abnormal glucose metabolism.
  • Glucagon receptor antagonists include BAY-27-9955, NNC-92-1687 and the like, and insulin receptor kinase stimulants include TER-17411, L-783281, KRX-61 And the like.
  • Examples of triptidyl peptidase II inhibitors include UCL-1397, and examples of dipeptidyl peptidase IV inhibitors include NVP-DPP728A, TSL-225, P— 32 98 and the like; protein tyrosine phosphatase-ze-1B inhibitors include PTP-112, ⁇ C-86839 and PNU-177496; and glycogen phosphorylase inhibitors include NN- 420 1, CP-368296, etc., as fructoses-bisphosphatase inhibitors, R_1329, 17, etc., and as pyruvate dehydrogenase inhibitors, AZD-7545, etc.
  • glucagon-like peptide-11 analogs include exendin-4, CJC-113, and the like.
  • Glucagon-like peptide-1 agonists include AZM-134 And LY-315902, and amilin, an amilin analog or an amirin agonist include pramlintide acetate and the like.
  • darcos-6-phosphatase inhibitor D-chiroinositol
  • glycogen synthase kinase-3 inhibitor glucagon-like peptide-1
  • darcos-6-phosphatase inhibitor D-chiroinositol
  • glycogen synthase kinase-3 inhibitor glucagon-like peptide-1
  • glucagon-like peptide-1 are particularly useful for diabetes, diabetic complications, hyperinsulinemia, It is preferable for the treatment of abnormal glucose metabolism, and more preferable for the treatment of diabetes and abnormal glucose metabolism.
  • Aldose reductase inhibitors include ascorbyl gamolate, tolres sunset, epalrestat, ADN-138, BAL-ARI8, ZD-5522, ADN-311, GP-1447, IDD-598, Fidares Evening, Solvinyl, Ponalrestat (risonstat :), Senarestat (zenarestat :), Minareleless Evening (minalrestat;), Methosolvinyl, AL-1567, Imirestat, M_16209, TAT, AD-5467, Zobolres evening, AS-3201, NZ-314, SG-210, JTT-811, Lindlrestat (Lindolrestat) You.
  • Aldose reductase inhibitors reduce intracellular sorbitol, which is excessively accumulated due to enhancement of the polyol metabolic pathway in sustained hyperglycemic conditions observed in diabetic complication tissues, by inhibiting aldose reductase. Especially preferred for the treatment of diabetic complications.
  • terminal glycation endproduct inhibitor examples include pyridoxamine, OPB-9195, ALT-946, ALT-7111, pimagedine hydrochloride and the like.
  • An advanced glycation endogenous product inhibitor is particularly preferable for the treatment of diabetic complications because it inhibits the production of end glycation endogenous products that are promoted by sustained hyperglycemia in a diabetic state, thereby reducing cell damage.
  • protein kinase C inhibitors examples include LY_33531, midosulin and the like. Protein kinase C inhibitors are particularly preferable for treating diabetic complications because they suppress the increase in protein kinase C activity observed due to sustained hyperglycemia in diabetic conditions.
  • aminoaminobutyric acid receptor antagonists examples include topiramate and the like.
  • sodium channel antagonists examples include mexiletine hydrochloride and oxforce rubazepine.
  • the transcription factor NF- / cB inhibitor includes dexlipoate. (De X 1 ipot am) and the like.
  • Lipid peroxidase inhibitors include tilirazad mesylate and the like.
  • IV-acetylation- ⁇ -link toacid dipeptidase inhibitor , GPI-5693 and the like, and examples of the carnitine derivative include carnitine, levasecarnin hydrochloride, lepocarnitine chloride, repocarnitine, ST-261 and the like.
  • insulin-like growth factor-I platelet-derived growth factor
  • platelet-derived growth factor analog epithelial growth factor
  • nerve growth factor peridine
  • 5-hydroxy-1-methylhydantoin ⁇ GB-761
  • bimoclomol Sulodexide and Y-128 are particularly preferred for the treatment of diabetic complications.
  • Hydroxymethyldaryl rilcoenzyme A reductase inhibitors include seribastin sodium, pravastatin sodium, oral vasutatin, simpastatin, flupastatin sodium, atorvastatin calcium hydrate, SC-45355 , SQ—33600, CP—8310 1, BB—476, L_669262, S—2468, DMP—565, U—20685, BAY—x_2678, BAY-10-2987, Pipavastatin calcium, Rothbaastintin calcium, Cholesterol (colestol on e), Dalpastatin (da 1 V astatin), Asciment, Mebas evening chin, Krillbas evening chin (cri 1 V astatin), BMS-18043 1, BMY_21950, Spotifybas evening chin, Calvas evening chin, BMY—22 089, ber Vastatin and the like.
  • Hydroxymethyl dalarylcoenzyme A reductase inhibitors are particularly preferred for the treatment of hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, dyslipidemia, atherosclerosis, and hydroxymethyl It is even more preferred for the treatment of hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis because it lowers blood cholesterol by inhibiting Dalyu's rilcoenzyme A reductase.
  • fibrate compounds examples include bezafibrate, beclobrate, vini fibrate, ciprofibrate, clinofibrate, crofibrate, clofibrate aluminum, clofibric acid, ethoibrate, fuenoibrate, gemfibrate, nicofibrate, nicofibrate Ronifibrate, Simfibrate, Theofibrate, AHL-157 and the like.
  • Fibrate compounds are particularly preferred for the treatment of hyperinsulinemia, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, dyslipidemia, atherosclerosis, and lipoprotein lipase activity in the liver. It is more preferable for the treatment of hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, and atherosclerosis, because it lowers blood triglycerides due to increase in glycation and fatty acid oxidation.
  • BRL-28410 SR- 5861 1 A, ICI-198157, ZD-2079, BMS-194444, BRL-37344, CP-331679, CP-1 14271, L-7505355, BMS-187413, SR_59060A, BMS-210285, LY-377604 , SWR-0342 SA, AZ-40140, SB-226552, D-7114, BRL-35135, FR_149175, BRL- 26830 A, CL-316243, AJ-9677, GW_427 353, N_5984, GW-2696, YM 178 and the like.
  • beta 3 - ⁇ Dorenarin receptor Agonisuto are used preferably for obesity, hyperinsulinemia, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, good Mashiku the treatment of dyslipidemia and 3 in adipose - It is more preferable for treating obesity and hyperinsulinemia because it stimulates adrenergic receptors and consumes energy by enhancing fatty acid oxidation.
  • Asilcoenzyme A As cholesterol acyltransferase inhibitors, NTE-122, MCC-147, PD-132301-2, DUP-129, U-73482, U-76807, RP_70676, P_06139, CP
  • Asilcoenzyme A Cholesterol acyltransferase inhibitors are particularly preferred for the treatment of hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, and lipid metabolism disorders. : It is more preferable for the treatment of hyperlipidemia and hypercholesterolemia because it lowers blood cholesterol by inhibiting cholesterol acyltransferase.
  • Thyroid hormone receptor agonists include liothyronine sodium, repothyroxine sodium, KB-2611, etc.
  • cholesterol absorption inhibitors include ezetimibe, SCH-48461, etc.
  • lipase inhibitors include Orlistat, ATL_962, AZM-131, RED-1003004, etc.
  • carnitine palmitoyltransferase inhibitor includes etomoxil, etc.
  • squalene synthase inhibitors include SDZ-268-198, BMS_ 188494, A—87049, RPR—101821, ZD—9720, RPR—107393, ER—27856, and the like.
  • nicotinic acid derivatives include nicotinic acid, nicotinamide, dicomole, niceritrol, acipimox, and nicorandil.
  • Bile acid adsorbents include cholestyramine, cholestyrane, cholesterol hydrochloride Severam, GT-102-279, etc.
  • sodium-conjugated bile acid transporter inhibitors include 264W94, S_8921, SD-5613, etc.
  • cholesterol ester transfer protein inhibitors PNU_107368 E, SC — 795, JTT—705, CP—529414.
  • These drugs are particularly hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, lipid metabolism. Preferred for treatment of abnormalities.
  • Appetite suppressants include monoamine reuptake inhibitors, serotonin reuptake inhibitors, serotonin release stimulants, serotonin agonists (particularly 5HT 2C _agonist), noradrenaline reuptake inhibitors, noradrenaline release stimulants, and adrenaline receptors
  • Agonist, 0 2 adrenergic receptor agonist, dopamine argonist, cannapinoid receptor antagonist, argaminobutyric acid receptor antagonist, H 3 —histamine antagonist, L-histidine, levtin, levtin analog, levtin receptor Body agonist, melanocortin receptor agonist (especially MC3-R agonist, MC4-R agonist), ⁇ -melanocyte stimulating hormone, cocaine-andamphetamine-regulated transcript, Mahogany protein, enterosin chinagonist, calcitonin, calcitonin gene-related peptide, bombesin, cholecystokininagonist (especially
  • monoamine reuptake inhibitors include mazindol and the like
  • serotonin reuptake inhibitors include dexfenfluramine hydrochloride, fenfluramine hydrochloride, sibutramine hydrochloride, flupoxamine maleate, sertraline hydrochloride, etc.
  • Serotonin agonists include inotributane, (+) norfenfluramine, etc.
  • noradrenaline reuptake inhibitors include bupropion, GW-320659, etc., and noradrenaline release stimulants.
  • rolipram YM 992 Hitoshigakyo Gerare, / 3 2 - adrenoreceptor Agonisuto, amphetamine, dextroamphetamine strike opening amphetamine, phentermine, Benzufuetamin, Metaanfue evening Min, phendimetrazine, phenmetrazine, Jechirupuropio Phenylpropanolamine, clobenzolex, and the like; dopamine agonists include ER_230, dobrexin, and promocribtin mesylate; and cannapinoid receptor antagonists include rimonabant.
  • aminoaminobutyric acid receptor antagonist examples include topiramate and the like, and examples of the H 3 -histamine antagonist include GT-2394 and the like.
  • Lebutin, a lebutin analog or a lebutin receptor agonist examples include LY-355101.
  • Cholecystokinin agonists include SR-146131, SSR_125180, and BP-3. 200, A-71623, FPL-15849, GI-248573, GW-7178, GI-181771, GW-7854, A-71378, etc.
  • Appetite suppressants are particularly useful for diabetes, diabetic complications, obesity, glucose metabolism disorders, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, lipid metabolism disorders, atherosclerosis, hypertension, depression Suitable for the treatment of bloody heart failure, edema, hyperuricemia, and gout.Suppresses appetite by promoting or inhibiting the action of monoamine in the brain in the central appetite control system. It is more preferred for treating obesity because it reduces energy.
  • Angiotensin converting enzyme inhibitors include captopril, enalapril maleate, alacepril, delapril hydrochloride, ramipril, lisinoburil, imidabril hydrochloride, benazepril hydrochloride, seronapril monohydrate, cilazapril, fosinobulil sodium, perindopril erupmine , Motipripril calcium, quinapril hydrochloride, spirapril hydrochloride, temocapril hydrochloride, trandethos, zofenopril calcium, moexipril hydrochloride (moeXipri 1), lentil april, and the like.
  • Angiotensin converting enzyme inhibitors are particularly preferred for the treatment of diabetic complications and hypertension.
  • Neutral endopeptidase inhibitors include: omapatrilat, MDL-100240, fasidotril, sampatrilat, GW-166051 1X, mixanpril, SA-7060, E-4030, SLV -306, ecadotril and the like. Neutral endopeptidase inhibitors are particularly preferred for the treatment of diabetic complications and hypertension.
  • Angiotensin II receptor antagonists include candesartan cilexetil, candesartan cilexetil hydroclo thiazide, oral sultan potassium, eprosartan mesylate, valsartan, telmisartan, irbesartan, EXP-3174, L-1 58809, EXP-3312, Olmesartan, Yusosartan, KT-3-671, GA-0113, RU-64276, EMD-90423, BR-9701.
  • Angiotensin II receptor antagonists are particularly preferred for the treatment of diabetic complications and hypertension.
  • Endothelin converting enzyme inhibitors include CGS-31447 and CGS-35
  • endothelin receptor antagonists include L-749805, TBC-3214, BMS-182874, BQ-610, TA-0201, SB-215355, PD-180988, Sodium (sit ax sent an), BMS— 193884, darsentan (darus ent an), TBC—3711, bosentan, tezosentan sodium (tezosent an), J_104132, YM_598, S—0139, SB—234551 , RPR-1 18031 A, ATZ—
  • These drugs are particularly preferred for the treatment of diabetic complications and hypertension, more preferably for the treatment of hypertension.
  • the diuretics include chlorite ridone, metrazone, cyclopentiazide, trichlormethiazide, hydroclothiazide, hydroflumethiazide, ventil hydroclo mouth thiazide, penflutide, meticlothiazide, indapamide, tripamide, mefluside, ezazomide, ezazomide, ezazomide , Pyreide, furosemide, bumesunide, methicran, potassium canrenoate, spironolactone, triamterene, aminophylline, cicleclenin hydrochloride, LLU- ⁇ , PNU-80873 ⁇ , isosorbide, D-mannitol, D-sorby] ⁇ , Fructose, glycerin, acetozolamide, methazolamide, FR-179544, OPC-31260, lixivaptan (1ixivapt an), and conivaptan hydrochloride.
  • Diuretics are especially good for the treatment of diabetic complications, hypertension, congestive heart failure and edema, and to increase blood excretion to lower blood pressure and improve edema, thus increasing hypertension and congestive heart failure More preferred for the treatment of edema.
  • Calcium antagonists include: aranidipine, efonidipine hydrochloride, dicardipine hydrochloride, barnidipine hydrochloride, benidipine hydrochloride, manidipine hydrochloride, cilnidipine, disordipine, nitrendipine, difuedipin, nilvadipine, fuerodipine, amlodipine besylate, branidipine hydrochloride Isradidipine, ergodipine, azelnidipine, lasidipine, batanidipine hydrochloride, remildipine, diltiazem hydrochloride, clentiazem maleate, veravamil hydrochloride, S-verapamil, fasudil hydrochloride, bepridyl hydrochloride, gallopamil hydrochloride, etc.
  • Examples include indapamide, todralazine hydrochloride, hydralazine hydrochloride, hydralazine, budralazine, and the like.
  • hydrochloride clonidine methyldopa, CHF- 1 0 3 5, acetate Guanaben , Hydrochloric guanfacine, moxonidine (moxonidine), Rofuekishijin (lofexidine), and the like hydrochloric Taripe Kiso Ichiru is. These agents are particularly preferred for the treatment of hypertension.
  • Antiplatelet agents include ticlopidine hydrochloride, dipyridamole, syrup pool, ethyl icosapentate, salpodalelate hydrochloride, dilazep hydrochloride, travigil, beraprost sodium, aspirin and the like. Antiplatelet drugs are particularly preferred for the treatment of atherosclerosis and congestive heart failure.
  • Examples of uric acid production inhibitors include aloprinol and oxypurinol.
  • Examples of uric acid excretion enhancers include benzbromarone and probenecid.
  • Examples of urinary alkalinizing agents include sodium bicarbonate, potassium citrate, and quencher. Acid Thorium and the like. These drugs are particularly preferable for treating hyperuricemia and gout.
  • insulin sensitivity enhancers when used in combination with drugs other than SGLT2 activity inhibitors, in the treatment of diabetes, insulin sensitivity enhancers, glucose absorption inhibitors, biguanides, insulin secretagogues, insulin or insulin analogs, glucagon Receptor antagonist, insulin receptor kinase stimulant, 'tribeptidyl peptidase II inhibitor, dipeptidyl peptidase IV inhibitor, protein tyrosine phosphatase 1B inhibitor, glycogen phosphorylase inhibitor, darco-su 6-phosphatase inhibitor, fructose-bisphosphatase inhibitor, pyruvate dehydrogenase inhibitor, hepatic gluconeogenesis inhibitor, D-force iron inositol, glycogen synthase kinase 13 inhibitor, glucagon-like peptide 1, Glucagon-like peptide-1 analog, Lucagon-like peptide—preferably combined with at least one drug selected from the group consisting of 1 agonist, am
  • insulin sensitizers in the treatment of diabetic complications, insulin sensitizers, glucose absorption inhibitors, big Anide drug, insulin secretagogue, insulin or insulin analog, dalcagon receptor antagonist, insulin receptor kinase stimulant, tripeptidyl peptidase II inhibitor, dipeptidyl peptidase IV inhibitor, protein mouth mouth Phosphatase-1B inhibitor, glycogen phosphorylase inhibitor, glucose-6-phosphatase inhibitor, fructose-bisphosphatase inhibitor, pyruvate dehydrogenase inhibitor, hepatic gluconeogenesis inhibitor, D-chiroinositol, glycogen Synthase kinase-3 inhibitor, glucagon-like peptide-1, glucagon-like peptide-1 analog, glucagon-like peptide-1 agonist, amylin, amylin analog, amylin agonist, aldose reductase inhibitor, advanced glycation end product Inhibition , Protein
  • aldose reductase inhibitors In combination with at least one drug selected from the group consisting of aldose reductase inhibitors, angiotensin converting enzyme inhibitors, neutral endopeptidase inhibitors and angiotensin II receptor antagonists Is more preferred.
  • insulin sensitivity enhancers In the treatment of obesity, insulin sensitivity enhancers, glucose absorption inhibitors, biguanides, insulin secretagogues, insulin or insulin analogs, glucagon receptor antagonists, insulin receptor kinase stimulants, tripeptidyl peptida Inhibitors, dipeptidyl peptidase IV inhibitors, protein tyrosine phosphatase-1 ⁇ inhibitors, glycogen phosphorylase inhibitors, glucose-6-phosphatase inhibitors, fructos-1 bisphosphatase inhibitors, pi Rubic acid dehydrogenase inhibitor, hepatic gluconeogenesis inhibitor, D-potency iono-inositol, glycogen synthase kinase-3 inhibitor
  • dosage forms are used depending on the usage.
  • dosage forms include, for example, powders, granules, fine granules, dry syrups, tablets, capsules, injections, solutions, ointments, suppositories, patches, and the like. It is administered orally.
  • compositions can be prepared by appropriate methods such as excipients, disintegrants, binders, lubricants, diluents, buffers, isotonic agents, preservatives, It can be produced by appropriately mixing or diluting and dissolving with pharmaceutical additives such as a wetting agent, emulsifier, dispersant, stabilizer and solubilizing agent, and dispensing according to a conventional method.
  • pharmaceutical additives such as a wetting agent, emulsifier, dispersant, stabilizer and solubilizing agent, and dispensing according to a conventional method.
  • the active ingredients can be prepared by simultaneously or separately formulating the respective active ingredients in the same manner as described above.
  • the pharmaceutical composition of the present invention When the pharmaceutical composition of the present invention is used for actual treatment, its active ingredient is a nitrogen-containing heterocyclic derivative represented by the above general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof.
  • the dosage of is determined according to the patient's age, gender, body weight, disease and degree of treatment, etc.For oral administration, it is generally 0.1 to 100 mg per adult per day, parenteral administration In the case of adult, it can be administered once or several times as appropriate in the range of about 0.01 to 30 mg / day for an adult.
  • the dose of the compound of the present invention When used in combination with a drug other than the SGLT 2 activity inhibitor, the dose of the compound of the present invention can be reduced according to the dose of the drug other than the SGLT 2 activity inhibitor.
  • 6-amino-3- (4-ethylpentyl) _2-methoxypyridine 0.050 g
  • a 30% solution of hydrogen acetic acid hydrochloride lmL
  • a Grignard reagent (0.5 mol 1 ZL tetrahydrofuran solution) was prepared from 4-promo2 tool, metallic magnesium, catalytic amount of iodine and tetrahydrofuran according to a conventional method.
  • the resulting Grignard reagent (0.41 mL) is added to a solution of 2-benzyloxy-3-formyl-4,6-dimethylpyridine (0.019 g) in tetrahydrofuran (0.8 mL), and the mixture is stirred at room temperature for 80 minutes. did.
  • a saturated aqueous solution of ammonium chloride was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with geethyl ether.
  • Example 1 was repeated using 4- (4-ethoxybenzyl) -3-hydroxypyridine instead of 6- (i-acetylamino) -1- (4-ethylbenzyl) -1H-pyridin-2-one.
  • the title compound was synthesized in a similar manner.
  • Example 1 using 3- (4-methoxybenzyl) _ 1H-pyridine- 21one instead of 6- (AT—acetylamino) — 3— (4-ethylbenzyl) — —pyridin-2-one The title compound was synthesized in the same manner as described above.
  • n_butyllithium (1.57mo 1 ZL tetrahydrofuran solution, 2.0 mL) in tetrahydrofuran (23 mL)
  • 2,2,6,6-tetramethylpiperidine (0.57 mL)
  • 2-chlorovirazine (0.22 mL) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour.
  • 4-Methoxybenzaldehyde (0.35 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was further stirred for 1.5 hours.
  • 6-Amino-2- (2,3,4,6-tetraethyl O-acetyl-i3-D-darcopyranosyloxy) -1-3- (4-ethylbenzyl) pyridine is used instead of 6-dimethylpyridine.
  • the title compound was synthesized in the same manner as in Example 6.
  • the amplified DNA fragment was ligated into a cloning vector pCR-B1unt (manufactured by Invitrogen) according to the standard method of this kit.
  • a cloning vector pCR-B1unt manufactured by Invitrogen
  • E. coli HB101 competent cells manufactured by Toyobo Co., Ltd.
  • transformed strains were selected on an LB agar medium containing 50 g / mL of kanamycin.
  • Plasmid DNA was extracted and purified from one of the transformants, and the following oligonucleotides shown in SEQ ID NOs: 3 and 4, 0714F and 0715R were used as primers to obtain Pfu DNA Polymerase (Strat age n
  • the DNA fragment encoding human SGLT2 was amplified by a PCR reaction using ett).
  • the amplified DNA fragment was digested with restriction enzymes XhoI and HindIII, and then purified using Wizard Purification System (Promega). This purified DNA fragment was inserted into the corresponding restriction enzyme site of the fusion protein expression vector p cDNA 3.1 (1)
  • My cZH is-A (manufactured by InV Itrogen).
  • ATC encoding isoleucine was replaced with GTC).
  • GTC GTC encoding isoleucine
  • a clone in which isoleucine at residue 433 was substituted with valine was obtained.
  • a plasmid vector expressing human SGLT2 fused with a peptide represented by SEQ ID NO: 5 following the alanine at the carboxy terminal final residue was designated as KL29.
  • the cells were collected by centrifugation, and 1 mL of the cuvette was suspended by adding 1 mL of OPTI-MEMI medium. This cell suspension was dispensed in an amount of 125 L per 1-well of a 96-well plate. After culturing overnight at 37 under 5% Co 2 conditions, 10% fetal serum (manufactured by Sanko Junyaku Co., Ltd.), 10%
  • a DMEM medium (Gibco_BRL: LIFE TECHNOLOG IES) containing 1 bco-BRL: LIFE TECHNOLOG IES was added in an amount of 125 L per 1 l. The cells were cultured until the next day and subjected to measurement of methyl- ⁇ -D-darcopyranoside uptake inhibitory activity.
  • a pretreatment buffer 14 OmM choline chloride, 2 mM potassium chloride, ImM chloride, calcium chloride, ImM magnesium chloride, 10 mM2_ 4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinyl] Ethanesulfonic acid, 200 mM buffer solution containing 5 mM tris (hydroxymethyl) aminomethane were added, and the mixture was allowed to stand at 37 ⁇ for 10 minutes. .
  • the pretreatment buffer was removed, 200 L of the same buffer was added again, and the mixture was allowed to stand at 37 ° C for 10 minutes.
  • Incorporation buffer containing test compound 14 OmM sodium chloride, 2 mM potassium chloride, ImM calcium chloride, ImM magnesium chloride, 5 mM methyl_ ⁇ -D-darcopyranoside, 10 mM 2 -— [4- (2-hydroxyethyl) 1) 1-piperazinyl] ethanesulfonic acid, 5mM Lithium (hydroxymethyl) Aminomethane-containing buffer pH 7.4)
  • Add 7 L of methyl-a_D_ (U-14C) darcopyranoside (Amersham Pharmacia Biotech) to 525 / L and mix. Buffer solution.
  • An uptake buffer containing no test compound was prepared for the control group.
  • a buffer for basal uptake containing 14 OmM choline chloride was prepared in the same manner in place of sodium chloride.
  • the pretreatment buffer was removed, and the uptake buffer was added at 75 xL per well, and the mixture was allowed to stand at 37 for 2 hours.
  • the uptake buffer was removed and the wash buffer (14 OmM choline chloride, 2 mM potassium chloride, ImM calcium chloride, lmM magnesium chloride, 1 OmM methyl mono- ⁇ -D-darcopyranoside, 10 mM 2 -— [4- 2-Hydroxyethyl) -1-piperazinyl]
  • a buffer solution containing ethanesulfonic acid and 5 mM Tris (hydroxymethyl) aminomethane (pH 7.4) was added at 200 L / well and removed immediately. This washing operation was performed twice more, and cells were solubilized by adding 0.2 N sodium hydroxide at 75 / well.
  • the solubilized solution was transferred to a picoplate (Packard), 150 L of microscint 40 (Packard) was added, and the radioactivity was measured with a microplate scintillation counter Yuichi TopCount (Packard). .
  • the value obtained by subtracting the basal uptake from the uptake of the control group was defined as 100%, and the concentration that inhibited 50% of the uptake (IC 50 value) was calculated from the concentration-inhibition curve by the least squares method. The results are shown in Table 1 below.
  • the nitrogen-containing heterocyclic derivative represented by the general formula (I) of the present invention, a pharmacologically acceptable salt thereof, and a prodrug thereof exhibit an excellent inhibitory activity on human SGLT2 activity, and It exerts an excellent blood glucose lowering effect by suppressing sugar reabsorption and excreting excess sugar in urine.
  • the present invention can provide a preventive or therapeutic agent for diseases caused by hyperglycemia, such as diabetes, diabetic complications, and obesity.
  • the compound represented by the general formula (II) or (III) and a salt thereof include a nitrogen-containing heterocyclic derivative represented by the general formula (I) and a pharmaceutically acceptable salt thereof; This compound is important as an intermediate in producing the prodrug, and the compound can be easily produced via this compound.
  • SEQ ID NO: 1 Synthetic DNA primer
  • SEQ ID NO: 2 Synthetic DNA primer
  • SEQ ID NO: 4 Synthetic DNA primer
  • SEQ ID NO: 5 Peptide fused to carboxyl terminal alanine residue of human SGLT2

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Description

明細書 含窒素複素環誘導体、 それを含有する医薬組成物、 その医薬用途およびその製造中間体
技術分野
本発明は、 医薬品として有用な含窒素複素環誘導体またはその薬理学的に許 容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ、 それを含有する医薬組成物、 及び その医薬用途並びにその製造中間体に関するものである。
さらに詳しく述べれば、 本発明は、 ヒト S G L T 2活性阻害作用を発現し、 糖尿病、 糖尿病性合併症、 肥満症等の高血糖症に起因する疾患の予防又は治療 薬として有用な、 一般式
Figure imgf000003_0001
〔式中の X1および X3は独立して Nまたは C Hであり、 X2は Nまたは C R2で あり、 X4は Nまたは C R3であり、 但し、 X1、 X2、 X3および X4のうち 1個 または 2個が Nであり、 R 1は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級 アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 低級アルコキシ低級アルキル基、 低級ァ ルコキシ低級アルコキシ基、 低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル基、 環状低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基または一般式 H〇一 A— （式中の A は低級アルキレン基、 低級アルキレンォキシ基または低級アルキレンチォ基で ある） で表される基であり、 R2は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 環状低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 アミノ基、 低級ァシルァミノ基、 モ ノ低級アルキルァミノ基またはジ低級アルキルァミノ基であり、 R3は水素原子 または低級アルキル基である〕 で表される含窒素複素環誘導体またはその薬理 学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ、 それを含有する医薬組成 物、 及びその医薬用途並びにその製造中間体に関するものである。 背景技術
糖尿病は食生活の変化や運動不足を背景とした生活習慣病の一つである。 そ れ故、 糖尿病患者には食事療法や運動療法が実施されているが、 充分なコント ロールや継続的実施が困難な場合、 薬物療法が併用されている。 現在、 糖尿病 治療薬としては、 ビグアナイド薬、 スルホニルゥレア薬やインスリン感受性増 強薬などが使用されている。 しかしながら、 ビグアナイド薬には乳酸ァシドー シス、 スルホニルゥレア薬には低血糖、 インスリン感受性増強薬には浮腫など の副作用が認められることがある上、 肥満化を促進させることが懸念されてい る。 そのため、 このような問題を解消すべく新しい作用機序による糖尿病治療 薬の開発が嘱望されている。
近年、 腎臓において過剰な糖の再吸収を阻害することで尿糖の排泄を促進さ せて血糖値を低下させる、 新しいタイプの糖尿病治療薬の研究開発が推進され ている （J. C l i n. I nv e s t., Vo l . 79, pp. 1510— 15 15 (1987))。 また、 腎臓の近位尿細管の S 1領域に SGLT2 (ナトリ ゥム依存性グルコース輸送体 2) が存在し、 この SGLT2が糸球体ろ過され た糖の再吸収に主として関与していることが報告されている （J. C l i n. I nve s t., Vo l . 93, pp. 397 -404 (1994))。 それ故、 ヒト SGLT 2を阻害することにより腎臓での過剰な糖の再吸収を抑制し、 尿 から過剰な糖を排泄させて血糖値を正常化することができる。 従って、 強力な ヒト S GL T 2活性阻害作用を有し、 新しい作用機序による糖尿病治療薬の早 期開発が待望される。 また、 このような尿糖排泄促進薬は過剰な血糖を尿から 排泄させるため、 体内での糖の蓄積が減少することから、 肥満症の防止又は軽 減効果や利尿効果も期待できる。 更には、 高血糖症に起因し、 糖尿病や肥満症 の進展に伴い発症する各種の関連疾患にも有用であると考えられる。 発明の開示
本発明者らは、 ヒト S G L T 2活性阻害作用を有する化合物を見出すベく鋭 意検討した結果、 前記一般式 （I ) で表される化合物が優れたヒト S G L T 2 阻害活性を発現するという知見を得、 本発明を成すに至った。
本発明は、 ヒト S G L T 2活性阻害作用を発現し、 腎臓での糖の再吸収を抑 制し過剰な糖を尿中に排泄させることにより、 優れた血糖低下作用を発現する、 上記の含窒素複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、 或いはそれら のプロドラッグ、 それを含有する医薬組成物、 及びその医薬用途並びにその製 造中間体を提供するものである。
Figure imgf000005_0001
〔式中の X1および X3は独立して Nまたは C Hであり、 は Nまたは C R2で あり、 X4は Nまたは C R3であり、 但し、 X1、 X2、 X3および X4のうち 1個 または 2個が Nであり、 R 1は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級 アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 低級アルコキシ低級アルキル基、 低級ァ ルコキシ低級アルコキシ基、 低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル基、 環状低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基または一般式 H O— A— （式中の A は低級アルキレン基、 低級アルキレンォキシ基または低級アルキレンチォ基で ある） で表される基であり、 R2は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 環状低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 アミノ基、 低級ァシルァミノ基、 モ ノ低級アルキルアミノ基またはジ低級アルキルアミノ基であり、 R3は水素原子 または低級アルキル基である〕 で表される含窒素複素環誘導体またはその薬理 学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグに関するものである。
また、 本発明は、 前記一般式 （ I ) で表される含窒素複素環誘導体またはそ の薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含 有する医薬組成物、 ヒト S G L T 2活性阻害剤および高血糖症に起因する疾患 の予防又は治療剤に関するものである。
本発明は、 前記一般式 （I ) で表される含窒素複素環誘導体またはその薬理 学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグを有効量投与することから なる、 高血糖症に起因する疾患の予防又は治療方法に関するものである。
本発明は、 高血糖症に起因する疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造す るための、 前記一般式 （I ) で表される含窒素複素環誘導体またはその薬理学 的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグの使用に関するものである。 本発明は、 （A) 前記一般式 （I ) で表される含窒素複素環誘導体またはその 薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ、 および （B) インス リン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン分泌促進薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴン受容体アン夕ゴニスト、 インス リン受容体キナーゼ刺激薬、 トリべプチジルぺプチダーゼ I I阻害薬、 ジぺプ チジルぺプチダ一ゼ I V阻害薬、 プロテインチロシンホスファターゼ— 1 B阻 害薬、 グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、 グルコース— 6—ホスファタ一ゼ阻 害薬、 フルクトース—ビスホスファタ一ゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロゲナー ゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D—力イロイノシトール、 グリコゲン合成酵素キ ナ一ゼ一 3阻害薬、 グルカゴン様べプチドー 1、 グルカゴン様べプチド 1一類 縁体、 グルカゴン様ペプチド一 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 ァ ミリンァゴニスト、 アルドース還元酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プ 口ティンキナーゼ C阻害薬、 ァ―ァミノ酪酸受容体アンタゴニスト、 ナトリウ ムチャンネルアン夕ゴニスト、 転写因子 N F—/ c B阻害薬、 脂質過酸化酵素阻 害薬、 iV—ァセチル化 _ α—リンクトーアシッド—ジぺプチダーゼ阻害薬、 ィ ンスリン様成長因子一 I、 血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシ 一 1—メチルヒダントイン、 E G B _ 7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Y— 1 2 8、 ヒドロキシメチルダルタリルコェンザィム A還元酵素阻害薬、 フ イブラート系化合物、 /3 3—アドレナリン受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィ ム A： コレステロールァシル基転移酵素阻害薬、 プロブコール、 甲状腺ホルモ ン受容体ァゴニスト、 コレステロール吸収阻害薬、 リパーゼ阻害薬、 ミクロソ ームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害薬、 リポキシゲナ一ゼ阻害 薬、 カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、 スクアレン合成酵素 阻害薬、 低比重リポ蛋白受容体増強薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁酸吸着薬、 ナ トリゥム共役胆汁酸トランスポー夕一阻害薬、 コレステロールエステル転送夕 ンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 中性エンドべ プチダーゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体拮抗薬、 エンドセリン変換酵 素阻害薬、 エンドセリン受容体アン夕ゴニスト、 利尿薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮断薬、 中枢性降圧薬、 α 2 _アドレナリン受容体 ァゴニスト、 抗血小板薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸排泄促進薬および尿アルカリ 化薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤を組合わせてなる医薬に 関するものである。
本発明は、 （Α) 前記一般式 ( I ) で表される含窒素複素環誘導体またはその 薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ、 および （Β ) インス リン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン分泌促進薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴン受容体アン夕ゴニスト、 インス リン受容体キナーゼ刺激薬、 トリべプチジルぺプチダ一ゼ I I阻害薬、 ジぺプ チジルぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロテインチロシンホスファタ一ゼ— 1 Β阻 害薬、 グリコゲンホスホリラ一ゼ阻害薬、 グルコース一 6—ホスファターゼ阻 害薬、 フルクトース—ビスホスファターゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロゲナ一 ゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D—力イロイノシトール、 グリコゲン合成酵素キ ナ一ゼ一 3阻害薬、 グルカゴン様ペプチド— 1、 グルカゴン様ペプチド一 1類 縁体、 グルカゴン様べプチドー 1ァゴニスト、 アミリン、 ァミリン類縁体、 ァ ミリンァゴニスト、 アルド一ス還元酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プ 口ティンキナーゼ C阻害薬、 ァーァミノ酪酸受容体アンタゴニスト、 ナトリウ ムチャンネルアン夕ゴニスト、 転写因子 N F— κ Β阻害薬、 脂質過酸化酵素阻 害薬、 JV—ァセチル化— α—リンクトーアシッド—ジぺプチダーゼ阻害薬、 ィ ンスリン様成長因子一 I、 血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシ — 1ーメチルヒダントイン、 E G B— 7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Υ— 1 2 8、 ヒドロキシメチルダルタリルコェンザィム Α還元酵素阻害薬、 フ イブラート系化合物、 /3 3—アドレナリン受容体ァゴニス卜、 ァシルコェンザィ ム A：コレステロールァシル基転移酵素阻害薬、 プロブコール、 甲状腺ホルモ ン受容体ァゴニスト、 コレステロール吸収阻害薬、 リパーゼ阻害薬、 ミクロソ ームトリグリセリドトランスファ一プロテイン阻害薬、 リポキシゲナーゼ阻害 薬、 カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、 スクアレン合成酵素 阻害薬、 低比重リポ蛋白受容体増強薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁酸吸着薬、 ナ トリゥム共役胆汁酸トランスポ一夕一阻害薬、 コレステロールエステル転送夕 ンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 中性エンドべ プチダ一ゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体拮抗薬、 エンドセリン変換酵 素阻害薬、 エンドセリン受容体アン夕ゴニスト、 利尿薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮断薬、 中枢性降圧薬、 α 2 -アドレナリン受容体 ァゴニスト、 抗血小板薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸排泄促進薬および尿アルカリ 化薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤を有効量投与することか らなる、 高血糖症に起因する疾患の予防又は治療方法に関するものである。 本発明は、 高血糖症に起因する疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造す るための、 （Α) 前記一般式 （I ) で表される含窒素複素環誘導体またはその薬 理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ、 および （Β ) インスリ ン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン分泌促進薬、 ィ ンスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴン受容体アンタゴニスト、 インスリ ン受容体キナーゼ刺激薬、 トリべプチジルぺプチダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチ ジルぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロテインチロシンホスファタ一ゼー 1 Β阻害 薬、 グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、 グルコース— 6—ホスファターゼ阻害 薬、 フルクト一ス—ビスホスファターゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロゲナーゼ 阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D—力イロイノシトール、 グリコゲン合成酵素キナ ーゼー 3阻害薬、 グルカゴン様ペプチド一 1、 グルカゴン様ペプチド一 1類縁 体、 グルカゴン様ペプチド一 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミ リンァゴニスト、 アルドース還元酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロ ティンキナーゼ C阻害薬、 ァ―ァミノ酪酸受容体アン夕ゴニスト、 ナトリウム チャンネルアンタゴニスト、 転写因子 N F— κ Β阻害薬、 脂質過酸化酵素阻害 薬、 iV_ァセチル化ー α—リンクトーアシッド—ジぺプチダーゼ阻害薬、 イン スリン様成長因子一 I、 血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上 皮増殖因子、 神経成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシ— 1—メチルヒダントイン、 E G B— 7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Υ — 1 2 8、 ヒドロキシメチルダル夕リルコェンザィム Α還元酵素阻害薬、 フィ ブラート系化合物、 /3 3—アドレナリン受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロールァシル基転移酵素阻害薬、 プロブコール、 甲状腺ホルモン 受容体ァゴニスト、 コレステロール吸収阻害薬、 リパーゼ阻害薬、 ミクロソー ムトリグリセリドトランスファープロテイン阻害薬、 リポキシゲナーゼ阻害薬、 カルニチンパルミトイル卜ランスフェラ一ゼ阻害薬、 スクアレン合成酵素阻害 薬、 低比重リポ蛋白受容体増強薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁酸吸着薬、 ナトリ ゥム共役胆汁酸トランスポー夕一阻害薬、 コレステロールエステル転送タンパ ク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチ ダーゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体拮抗薬、 エンドセリン変換酵素阻 害薬、 エンドセリン受容体アンタゴニスト、 利尿薬、 カルシウム拮抗薬、 血管 拡張性降圧薬、 交換神経遮断薬、 中枢性降圧薬、 ひ 2—アドレナリン受容体ァゴ 二スト、 抗血小板薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸排泄促進薬および尿アルカリ化薬 からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤の使用に関するものである。 更に、 本発明は、 一般式
Figure imgf000010_0001
〔式中の X1および X3は独立して Nまたは C Hであり、 X4は Nまたは C R3で あり、 X5は Nまたは C R，であり、 但し、 X1、 X3、 X4および X5のうち 1個 または 2個が Nであり、 R 0は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級 アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、、 低級アルコキシ低級アルキル基、 低級ァ ルコキシ低級アルコキシ基、 低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル基、 環状低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基または一般式 P 1 Q—〇一 A— (式中の P 1 Qは水素原子または水酸基の保護基であり、 Aは低級アルキレン基、 低級ァ ルキレンォキシ基または低級アルキレンチォ基である） で表される基であり、 R3は水素原子または低級アルキル基であり、 R4は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 環状低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 保護基を有してい てもよぃァミノ基、 低級ァシルァミノ基、 保護基を有していてもよいモノ低級 アルキルアミノ基またはジ低級アルキルアミノ基である〕 で表される含窒素複 素環誘導体またはその塩、 並びに一般式
Figure imgf000010_0002
〔式中の X 1および X3は独立して Νまたは C Hであり、 X4は Νまたは C R3で あり、 X5は Νまたは C R4であり、 但し、 X1、 X3、 X4および X5のうち 1個 または 2個が Νであり、 RQは水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級 アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、、 低級アルコキシ低級アルキル基、 低級ァ ルコキシ低級アルコキシ基、 低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル基、 環状低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基または一般式 P 1 Q— O— A - （式中の P 10は水素原子または水酸基の保護基であり、 Aは低級アルキレン基、 低級ァ ルキレンォキシ基または低級アルキレンチォ基である） で表される基であり、 R3は水素原子または低級アルキル基であり、 R4は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 環状低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 保護基を有してい てもよぃァミノ基、 低級ァシルァミノ基、 保護基を有していてもよいモノ低級 アルキルアミノ基またはジ低級アルキルアミノ基である〕 で表される含窒素複 素環誘導体またはその塩に関するものである。
本発明において、 プロドラッグとは、 生体内において活性本体である前記一 般式 （I ) で表される含窒素複素環誘導体に変換される化合物をいう。 前記一 般式 （ I ) で表される含窒素複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩 のプロドラッグとしては、 例えば、 一般式
Figure imgf000011_0001
〔式中の Pは水素原子またはプロドラッグを構成する基であり、 X1および X3 は独立して Nまたは C Hであり、 X2は Nまたは C R2であり、 X4は Nまたは C R3であり、 但し、 X1、 X2、 X3および X4のうち 1個または 2個が Nであり、 R2は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 環状低級アルキル基、 低級ァ ルコキシ基、 アミノ基、 低級ァシルァミノ基、 モノ低級アルキルアミノ基また はジ低級アルキルアミノ基であり、 R3は水素原子または低級アルキル基であり、 R 1 1 は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級ァ ルキルチオ基、 低級アルコキシ低級アルキル基、 低級アルコキシ低級アルコキ シ基、 低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル基、 環状低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基または一般式 P 1—〇— A— (式中の P 1 は水素原子または プロドラッグを構成する基であり、 Aは低級アルキレン基、 低級アルキレンォ キシ基または低級アルキレンチォ基である） で表される基であり、 但し、 Pお よび R 1 1 の少なくとも一つにプロドラッグを構成する基を有している〕 で表さ れる化合物またはその薬理学的に許容される塩を挙げることができる。
プロドラッグを構成する基としては、 例えば、 低級ァシル基、 低級アルコキ シ低級ァシル基、 低級アルコキシカルポニル低級ァシル基、 低級アルコキシ力 ルポニル基、 低級アルコキシ低級アルコキシ力ルポニル基等のプロドラッグに おいて通常使用することができる水酸基の保護基を挙げることができる。 本発 明の化合物の内プロドラッグにおいては、 プロドラッグを構成する基は任意の 水酸基に位置することができ、 また複数でも構わない。
本発明において、 低級アルキル基とは、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ィソプロピル基、 ブチル基、 ィソブチル基、 s e c—ブチル基、 t 6 r t—ブ チル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 ネオペンチル基、 t c r t—ペンチル 基、 へキシル基等の炭素数 1〜 6の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基をい う。 低級アルコキシ基とは、 メトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプ 口ポキシ基、 ブトキシ基、 イソブトキシ基、 s e e—ブトキシ基、 t e r t— ブトキシ基、 ペンチルォキシ基、 イソペンチルォキシ基、 ネオペンチルォキシ 基、 t ε r t一ペンチルォキシ基、 へキシルォキシ基等の炭素数 1〜 6の直鎖 状または枝分かれ状のアルコキシ基をいう。 低級アルキルチオ基とは、 メチル チォ基、 ェチルチオ基、 プロピルチオ基、 イソプロピルチオ基、 プチルチオ基、 イソプチルチオ基、 s e c—プチルチオ基、 f e r f —プチルチオ基、 ペンチ ルチオ基、 イソペンチルチオ基、 ネオペンチルチオ基、 i e r t—ペンチルチ ォ基、 へキシルチオ基等の炭素数 1〜 6の直鎖状または枝分かれ状のアルキル チォ基をいう。 低級アルキレン基とは、 メチレン基、 エチレン基、 トリメチレ ン基、 プロピレン基等の炭素数 1〜6の直鎖状または枝分かれ状のアルキレン 基をいう。 低級アルキレンォキシ基とは、 上記低級アルキレン基で置換された 水酸基をいう。 低級アルキレンチォ基とは、 上記低級アルキレン基で置換され たチオール基をいう。 環状低級アルキル基とは、 シクロプロピル基、 シクロブ チル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基等の 3〜 7 員環の環状アルキル基をいう。 ハロゲン原子とはフッ素原子、 塩素原子、 臭素 原子またはヨウ素原子をいう。 ハロ低級アルキル基とは、 異種または同種の 1 〜 3個の上記ハロゲン原子で置換された上記低級アルキル基をいう。 低級ァシ ル基とは、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 イソプチリル基、 ピバ ロイル基、 へキサノィル基、 シクロへキシルカルポニル基等の炭素数 2〜 7の 直鎖状若しくは枝分かれ状のァシル基、 または炭素数 4〜 8の環状のァシル基 をいう。 低級アルコキシ低級ァシル基とは、 上記低級アルコキシ基で置換され た上記低級ァシル基をいう。 低級アルコキシ低級アルコキシ基とは、 上記低級 アルコキシ基で置換された上記低級アルコキシ基をいう。 低級アルコキシ低級 アルキル基とは、 上記低級アルコキシ基で置換された上記低級アルキル基をい う。 低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル基とは、 上記低級アルコキシ 低級アルコキシ基で置換された上記低級アルキル基をいう。 低級アルコキシ力 ルポニル基とは、 メトキシカルポニル基、 エトキシカルポニル基、 プロポキシ カルボニル基、 イソプロポキシカルボニル基、 ブトキシカルポニル基、 イソブ トキシカルポニル基、 s e c—ブトキシカルボ二ル基、 t e r t—ブトキシカ ルポニル基、 ペンチルォキシカルポニル基、 イソペンチルォキシカルポニル基、 ネオペンチルォキシカルボ二ル基、 t e r t一ペンチルォキシカルポニル基、 へキシルォキシカルポニル基、 シクロへキシルォキシカルボニル基等の炭素数 2〜 7の直鎖状もしくは枝分かれ状のアルコキシカルポニル基、 または炭素数 4〜 8の環状のアルコキシ力ルポニル基をいう。 低級アルコキシ力ルポニル低 級ァシル基とは、 3— （エトキシカルボニル） プロピオニル基等の上記低級ァ ルコキシカルポニル基で置換された上記低級ァシル基をいう。 低級アルコキシ 低級アルコキシカルボニル基とは、 2—メトキシェトキシカルボニル基等の上 記低級アルコキシ基で置換された上記低級アルコキシカルボニル基をいう。 モ ノ低級アルキルァミノ基とは上記低級アルキル基でモノ置換されたアミノ基を いう。 ジ低級アルキルアミノ基とは同一または異なる上記低級アルキル基でジ 置換されたァミノ基をいう。 低級ァシルァミノ基とは上記低級ァシル基で置換 されたアミノ基をいう。 各種製造中間体における水酸基の保護基とは、 上述の プロドラッグにおいて通常使用することができる水酸基の保護基の他、 一般的 な有機合成反応において用いられる水酸基の保護基をいい、 具体的には、 ベン ジル基、 メチル基、 メトキシメチル基、 ァセチル基、 ベンゾィル基、 2—トリ メチルシリルエトキシメチル基等を例示することができる。 各種製造中間体に おけるァミノ基の保護基とは、 ベンジル基、 p—メトキシベンジル基、 低級ァ シル基、 低級アルコキシカルボニル基等の一般的な有機合成反応において用い られるァミノ基の保護基をいう。
本発明の前記一般式 （1 )、 （I I ) 及び （I I I ) で表される含窒素複素環 誘導体とは、 3—ベンジル _ 2—ヒドロキシピリジン誘導体、 4 _ベンジルー 3—ヒドロキシピリジン誘導体、 3—ベンジル— 4ーヒドロキシピリジン誘導 体、 2 _ベンジルー 3 —ヒドロキシピリジン誘導体、 4—ベンジルー 3—ヒド 口キシピリダジン誘導体、 4—ベンジル— 5—ヒドロキシピリダジン誘導体、 3—ベンジル— 4—ヒドロキシピリダジン誘導体、 5—ベンジル—4—ヒドロ キシピリミジン誘導体、 4—ベンジル _ 5—ヒドロキシピリミジン誘導体、 2 一ベンジル— 3—ヒドロキシピラジン誘導体をいう。 また、 当該化合物におい て互変異性体が存在する場合、 本発明においては何れの互変異性体も含む。 本発明の前記一般式 （ I ) で表される含窒素複素環誘導体及びそのプロドラ ッグは、 例えば、 下記のスキーム 1により表される反応に従い製造することが できる。
^ ー A_ 又はその塩
Figure imgf000015_0001
[工程 1]
ァセ卜プロモー ,
D—グルコース
Figure imgf000015_0002
[工程 2]
1) 加水分解
2) (必要に応じて）
保護基の除去
前記一般式 （I) の のプロドラッグ
Figure imgf000015_0003
(!)
(式中の Ρϋはプロドラッグを構成する基であり、 Υ1 は塩素原子、 臭素原子等 の脱離基であり、 X1、 X2、 X3、 X4、 X5、 RQおよび R1は前記と同じ意味を もつ）
工程 1
前記一般式 （I I I) で表されるアルコール化合物又はその塩を、 ァセトブ 口モーひ一 D—グルコースを用いて、 不活性溶媒中、 炭酸銀、 酸化銀等の銀塩、 または炭酸力リゥム、 水素化ナトリゥム等の塩基の存在下に配糖化させること により相当する前記一般式 （I I ) で表される化合物を製造することができる。 配糖化反応に用いられる溶媒としては、 例えば、 ァセトニトリル、 テトラヒド 口フラン、 塩化メチレン、 トルエン、 N, Λ"—ジメチルホルムアミドまたはそ れらの混合溶媒等を挙げることができ、 反応温度は通常室温〜還流温度であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度により異なるが、 通常 2時間〜 2日間である。
工程 2
前記一般式 （ I I ) で表される化合物をアルカリ加水分解させた後、 必要に 応じて常法に従い保護基を除去することにより、 前記一般式 （I ) で表される 本発明の含窒素複素環誘導体を製造することができる。 加水分解反応時に用い られる溶媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 テトラヒドロフラン、 水、 またはそれらの混合溶媒等を挙げることができ、 塩基としては、 例えば、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエト キシド等を挙げることができる。 反応時間は通常 0 〜室温であり、 反応時間 は使用する原料物質や溶媒、 反応温度により異なるが、 通常 3 0分間〜 6時間 である。
工程 3
前記一般式 （ I ) で表される含窒素複素環誘導体の水酸基に、 例えば、 前記 一般式 （ I V) で表される水酸基への保護基導入試薬を用いて、 常法に従い通 常プロドラッグにおいて使用可能な水酸基の保護基を導入することにより前記 一般式 （ I ) で表される含窒素複素環誘導体のプロドラッグ （例えば、 前記一 般式 （I a ) のプロドラッグ） を製造することができる。
前記製造方法 （スキーム 1 ) において出発原料として用いられる前記一般式 ( I I I ) で表される化合物は、 例えば、 下記のスキーム 2により表される反 応に従い製造することができる。
Figure imgf000017_0001
[工程 4]
1) 酸化
2) (R 5がハロゲン原子の場合は、 必要に応じて）
,12
R'
： N_H (VI)又はその塩を用いて置換基変換
13
R
3) (必要に応じて） 保護基の除去
Figure imgf000017_0002
〔式中の M1は水酸基の保護基であり、 M2は水素原子または水酸基の保護基で あり、 X6は Nまたは CR5であり、 R5は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキ ル基、 環状低級アルキル基または低級アルコキシ基であり、 R12は水素原子、 低級アルキル基またはァミノ基の保護基であり、 R13は水素原子または低級ァ ルキル基であり、 X1、 X3、 X4、 X5および RQは前記と同じ意味をもつ （但し 化合物 （V) における X1、 X3、 X4、 X6のうち 1個または 2個が Nである）〕 工程 4
前記一般式 （V) で表される化合物を、 不活性溶媒中、 De s s -Ma r t i n試薬を用いて酸化し、 必要に応じて保護基を常法に従い除去することによ り前記一般式 （V I I) で表される化合物を製造することができる。 酸化反応 時に用いられる溶媒としては、 例えば、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 または それらの混合溶媒等を挙げることができ、 反応温度は通常 01:〜還流温度であ り、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 10分間〜 1日間である。 尚、 R5がハロゲン原子の場合は、 必要に応じて、 溶 媒中または無溶媒下、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウム等 の塩基の存在下もしくは非存在下、 前記一般式 （V I) で表されるァミン誘導 体またはその塩を反応させて置換基変換を行うことにより、 相当する化合物に 誘導することができる。 置換反応時に用いられる溶媒としては、 N， iV—ジメ チルホルムアミド、 N, iV—ジメチルァセトアミド、 テトラヒドロフラン、 t e r t—ブ夕ノール、 またはそれらの混合溶媒などを挙げることができ、 反応 温度は通常室温〜 150 であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応 温度などにより異なるが、 通常 1時間〜 1日間である。
工程 5
前記一般式 （V I I) で表される化合物を、 1) 不活性溶媒中、 塩酸等の酸 の存在下または非存在下、 パラジウム炭素粉末等のパラジウム系触媒を用いて 水素雰囲気下接触還元するか、 2) 還元剤を用いる還元反応により、 前記一般 式 （I I I) で表される化合物を製造することができる。 1) の接触還元に用 いられる溶媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 テトラヒドロフラ ン、 酢酸ェチル、 酢酸、 イソプロパノール、 またはそれらの混合溶媒等を挙げ ることができ、 反応温度は通常 0 〜還流温度であり、 反応時間は使用する原 料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 30分間〜 1日間である。 2) の還元剤を用いる還元反応は、 テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、 三 フッ化ホウ素等のルイス酸の存在下、 水素化シァノホウ素ナトリウム等の還元 剤を用いることにより行うことができる。 反応温度は通常室温〜還流温度であ り、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 1時間〜 1日間である。
前記製造方法 （スキーム 1) において出発原料として用いられる前記一般式 (I I I) で表される化合物のうち、 下記一般式 （ I l i a) で表される化合 物は、 例えば、 下記のスキーム 3により表される反応に従い製造することもで さる。 A主ニム J-
Figure imgf000019_0001
(式中の M X1、 X3、 X4、 X6および RQは前記と同じ意味をもつ） 工程 6
前記一般式 （V) で表される化合物を、 不活性溶媒中、 塩酸等の酸の存在下 または非存在下、 パラジウム炭素粉末等のパラジウム系触媒を用いて水素雰囲 気下接触還元し、 必要に応じて保護基を常法に従い除去することにより、 一般 式 （ I I I a ) で表される化合物を製造することができる。 接触還元に用いら れる溶媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 テトラヒドロフラン、 酢酸ェチル、 酢酸、 イソプロパノール、 またはそれらの混合溶媒等を挙げるこ とができ、 反応温度は通常 o x:〜還流温度であり、 反応時間は使用する原料物 質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 3 0分間〜 1日間である。
工程 7
前記一般式 （V) で表される化合物の保護基 M1を常法に従い除去することに より前記一般式 （V I I I ) で表される化合物を製造することができる。
工程 8
前記一般式 （V I I I ) で表される化合物を、 不活性溶媒中、 塩酸等の酸の 存在下または非存在下、 パラジウム炭素粉末等のパラジウム系触媒を用いて水 素雰囲気下接触還元し、 前記一般式 （I l i a) で表される化合物を製造する ことができる。 接触還元に用いられる溶媒としては、 例えば、 メタノール、 ェ 夕ノール、 テトラヒドロフラン、 酢酸ェチル、 酢酸、 イソプロパノール、 また はそれらの混合溶媒等を挙げることができ、 反応温度は通常 0で〜還流温度で あり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通 常 30分間〜 1日間である。
前記製造方法 （スキーム 1) において出発原料として用いられる前記一般式 (I I I) で表される化合物のうち、 下記一般式 （I I I b) で表される化合 物は、 例えば、 下記のスキーム 4により表される反応に従い製造することもで きる。
A主二 A
Figure imgf000020_0001
(XI)
[工程 10 ]
ペンジルアルコール
Figure imgf000020_0002
(式中 は塩素原子または臭素原子であり、 R "および R4は前記と同じ意味を もつ） 工程 9
前記一般式 （I X) で表される化合物を不活性溶媒に溶解し、 リチウム 2， 2 , 6 , 6—テトラメチルピペリジンアミドを通常— 1 0 0〜― 5 0 °Cにて通 常 1 0分間〜 2時間反応させた後、 前記一般式 （X) で表される化合物を反応 混合物に加え、 通常一 1 0 0 〜室温にて反応させることにより、 前記一般式 (X I ) で表される化合物を得ることができる。 用いられる不活性溶媒として は、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 1 , 2—ジメトキシェタン、 ま たはそれらの混合溶媒等を挙げることができ、 縮合反応における反応時間は使 用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 3 0分間〜 6時間 である。
工程 1 0
前記一般式 （X I ) で表される化合物とベンジルアルコールとを、 トルエン、 ベンゼンなどの溶媒中、 トリス 〔2— （2—メトキシェトキシ） ェチル〕 アミ ンの存在下、 水酸化カリウム、 水酸化ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリ ゥム、 炭酸水素ナトリウム等の塩基を用いて反応させることにより、 前記一般 式 （V a ) で表される化合物を製造することができる。 反応温度は通常室温〜 還流温度であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異 なるが、 通常 1時間〜 1日間である。
工程 1 1
前記一般式 （V a ) で表される化合物を、 必要に応じて保護基を常法に従い 除去した後、 不活性溶媒中、 塩酸等の酸の存在下または非存在下、 パラジウム 炭素粉末等のパラジウム系触媒を用いて水素雰囲気下接触還元することにより、 前記一般式 （I I I b ) で表される化合物を製造することができる。 接触還元 に用いられる溶媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 テトラヒドロ フラン、 酢酸ェチル、 酢酸、 イソプロパノール、 またはそれらの混合溶媒等を 挙げることができ、 反応温度は通常室温〜還流温度であり、 反応時間は使用す る原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 1時間〜 1日間である。 前記製造方法 （スキーム 1 ) において出発原料として用いられる前記一般式 (I I I) で表される化合物のうち、 下記一般式 （I I I c) で表される化合 物は、 例えば、 下記のスキーム 5により表される反応に従い製造することもで スキーム 5
Figure imgf000022_0001
又はその塩
さる <
(式中の R6は低級アルキル基であり、 R7は低級アルキル基、 環状低級アルキ ル基、 低級アルコキシ基、 保護基を有していてもよいアミノ基、 低級ァシルァ ミノ基、 保護基を有していてもよいモノ低級アルキルアミノ基またはジ低級ァ ルキルアミノ基であり、 Y3はハロゲン原子、 メシルォキシ基、 トシルォキシ基 等の脱離基であり、 RGおよび R3は前記と同じ意味をもつ）
工程 12
前記一般式 （X I I) で表される化合物を、 1) 1， 2—ジメトキシェタン、 テトラヒドロフラン、 N' iV—ジメチルホルムアミド、 N, ΛΓ—ジメチルァセ トアミド等の溶媒中、 水素化ナトリウム、 t e r t—ブトキシカリウム等の塩 基の存在下に前記一般式 （X I I I) で表されるベンジル誘導体と縮合させる か、 2) テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 N, JV—ジメチルホルムァ ミド、 N, V—ジメチルァセトアミド等の溶媒中、 リチウムプロミド或いはリ チウムクロリドの存在下または非存在下、 ジイソプロピルェチルァミン、 トリ ェチルァミン、 1, 8—ジァザビシクロ— 〔5， 4, 0〕 —7—ゥンデセン等 の塩基を用いて前記一般式 （X I I I) で表されるベンジル誘導体と縮合させ ることにより、 前記一般式 （X I V) で表される化合物を製造することができ る。 反応 1) における反応温度は通常室温〜還流温度であり、 反応時間は使用 する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 1時間〜 1日間であ る。 また反応 2) における反応温度は通常室温〜還流温度であり、 反応時間は 使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが通常 1時間〜 1日間で ある。
工程 13
前記一般式 （X I V) で表される化合物と前記一般式 （XV) で表される化 合物またはその塩とを、 アルコール系溶媒中、 ナトリウムメトキシド、 ナトリ ゥムエトキシド等の塩基の存在下、 または非存在下に反応させることにより、 前記一般式 （I I I c) で表される化合物を得ることができる。 反応に用いら れるアルコール系溶媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 プロパノ ール、 またはそれらの混合溶媒等を挙げることができる。 反応温度は通常室温 〜還流温度であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度により異な るが、 通常 2時間〜 2日間である。
前記製造方法 （スキーム 1) において出発原料として用いられる前記一般式 (I I I) で表される化合物のうち、 下記一般式 （I I I d) で表される化合 物およびその塩は、 例えば、 下記のスキーム 6により表される反応に従い製造 することもできる。
キ— A 6
Figure imgf000024_0001
(XVIII) 2)酸化 (llld)
(式中の RQ、 R3および R°は前記と同じ意味をもつ）
工程 14
前記一般式 （XV I) で表される化合物を、 不活性溶媒中、 ポランーテトラ ヒドロフラン錯体、 ポラン—ジメチルスルフィ ド錯体等の還元剤を用いて還元 することにより前記一般式 （XV I I) で表される化合物を得ることができる。 還元反応時に用いる不活性溶媒としては、 例えば、 テトラヒドロフラン、 ジェ チルエーテル、 またはそれらの混合溶媒等を挙げることができる。 反応温度は 通常 0 〜還流温度であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度に より異なるが、 通常 1時間〜 1日間である。 尚、 前記一般式 （XV I) で表さ れる出発物質は、 市販品を用いるか、 或いは文献記載の方法またはそれと類似 した方法に従い反応させることにより得ることができる （例えば、 J. Or g. Chem.， Vo l . 37， p p. 555— 559 ( 1972)、 S YNLET T, pp. 137 - 138 ( 1993))。
工程 15
前記一般式 （XV I I) で表される化合物を、 不活性溶媒中、 De s s— M a r t i n試薬を用いて酸化することにより前記一般式 （XV I I I) で表さ れる化合物を製造することができる。 酸化反応時に用いられる溶媒としては、 例えば、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 またはそれらの混合溶媒等を挙げるこ とができ、 反応温度は通常 o 〜還流温度であり、 反応時間は使用する原料物 質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 30分間〜 1日間である。
工程 16
前記一般式 （XV I I I) で表される化合物を、 メタノール、 エタノール、 トルエン、 ベンゼン、 またはそれらの混合溶媒中、 ヒドラジンまたはその水和 物若しくはその塩と反応させ環化した後、 メタノール、 エタノール等のアルコ ール系溶媒中、 二酸化セレン等を用いて酸化することにより前記一般式 （I I I d) で表される化合物を得ることができる。 環化反応における反応温度は通 常室温〜還流温度であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度など により異なるが、 通常 30分間〜 1日間である。 酸化反応における反応温度は 通常室温〜還流温度であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度な どにより異なるが、 通常 30分間〜 2日間である。
前記製造方法 （スキーム 2) において出発原料として用いられる前記一般式 (V) で表される化合物は、 例えば、 下記のスキーム 7により表される反応に 従い製造することができる。
A主二 A
Figure imgf000026_0001
( XIX )
[工程 1 7 ]
保護基の導入
[工程 1 8 ]
Figure imgf000026_0002
(式中の X 1、 X3、 X4、 X6、 RGおよび M1は前記と同じ意味をもつ） 工程 1 7
前記一般式 （X I X) で表される化合物の水酸基に、 保護基 M1を常法に従い 導入することにより前記一般式 （X X) で表される化合物を製造することがで さる。
工程 1 8
前記一般式 （X X) で表される化合物を不活性溶媒に溶解し、 t e r t—ブ チルリチウム、 n—ブチルリチウム等の有機リチウムを通常一 1 0 0 〜 0でに て通常 1 0分間〜 2時間反応させた後、 前記一般式 （X) で表される化合物を 反応混合物に加え、 さらに一 1 0 0 〜室温にて反応させることにより、 前記 一般式 （V) で表される化合物を得ることができる。 当該反応に用いられる不 活性溶媒としては、 テトラヒドロフラン、 ジェチルェ一テル、 1 ， 2—ジメト キシェタン、 またはそれらの混合溶媒等を挙げることができ、 縮合反応におけ る反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 3 0分間〜 6時間である。
前記製造方法 （スキーム 2 ) において出発原料として用いられる前記一般式 (V) で表される化合物は、 例えば、 下記のスキーム 8により表される反応に 従い製造することもできる c
スキー
Figure imgf000027_0001
(式中の Ζは MgB r、 MgC 1、 Mg Iまたはリチウム原子であり、 X1、 X°, X4、 X6、 RQおよび M1は前記と同じ意味をもつ）
工程 19
前記一般式 （XX I) で表される化合物と前記一般式 （XX I I) で表され る化合物とを、 不活性溶媒中、 縮合させることにより前記一般式 （V) で表さ れる化合物を得ることができる。 縮合反応時用いられる溶媒としては、 例えば、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 1， 2—ジメトキシェタン、 または それらの混合溶媒等を挙げることができ、 反応温度は通常一 100で〜室温で あり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通 常 30分間〜 6時間である。
前記製造方法 （スキーム 8) において出発物質として用いられる前記一般式 (XX I) で表される化合物は、 例えば、 下記のスキーム 9により表される反 応に従い製造することができる。
Figure imgf000028_0001
[工程 20]
ホルミル化
Figure imgf000028_0002
( XXIII) (XXVI)
〔式中の X7は Nまたは CR8であり、 R8は水素原子、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級アルキル基、 環状低級アルキル基または低級アルコキシ基であり、 R9は低 級アルキル基であり、 Y4はハロゲン原子、 メシルォキシ基、 トシルォキシ基等 の脱離基であり、 X1、 X3、 X4、 X6、 R6および M1は前記と同じ意味をもつ（但 し、 化合物 （XX I I I) 及び化合物 （XXV I) における X1、 X3、 X4、 X7 のうち 1個または 2個が Nである）〕
工程 20
前記一般式 （XX) で表される化合物を不活性溶媒に溶解し、 i e r t—ブ チルリチウム、 n—ブチルリチウム等の有機リチウムを通常— 100〜0t:に て通常 10分間〜 2時間反応させた後、 N, iV—ジメチルホルムアミドを反応 混合物に加え、 さらに通常一 100°C〜室温にて通常 30分間〜 1日間反応さ せ、 次いで反応混合物を酸性水溶液で処理することにより、 前記一般式 （XX I) で表される化合物を得ることができる。 用いられる不活性溶媒としては、 例えば、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 1， 2—ジメトキシェタン、 またはそれらの混合溶媒等を挙げることができ、 酸性水溶液は、 例えば、 酢酸、 塩酸、 コハク酸、 シユウ酸等の水溶液等を挙げることができる。 酸性水溶液で の処理時間は用いる酸性水溶液の種類、 反応温度により異なるが、 通常 5分間 〜30分間である。
工程 21
前記一般式 （XX I I I) で表される化合物の水酸基に、 保護基 M1を常法に 従い導入することにより前記一般式 （XXV) で表される化合物を製造するこ とができる。 尚、 R8が水酸基の場合は必要に応じて、 前記一般式 （XX I V) で表される化合物を用いて常法に従い 0_アルキル化することにより、 相当す る化合物へ誘導することができる。
工程 22
前記一般式 （XXV) を、 不活性溶媒中、 水素化ジイソブチルアルミニウム 等の還元剤を用いて還元することにより、 前記一般式 （XX I) で表される化 合物を得ることができる。 反応時に用いられる溶媒としては、 例えば、 テトラ ヒドロフラン、 塩化メチレン、 それらの混合溶媒などを挙げることができる。 反応温度は通常一 10 o°c〜室温であり、 反応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 1時間〜 6日間である。
工程 23
前記一般式 （XXV I) で表される化合物の水酸基に、 保護基 M1を常法に従 い導入することにより前記一般式 （XXV I I) で表される化合物を製造する ことができる。 尚、 R8が水酸基の場合は必要に応じて、 前記一般式（XX I V) で表される化合物を用いて常法に従い◦—アルキル化することにより、 相当す る化合物へ誘導することができる。 工程 2 4
前記一般式 （X X V I I ) を、 1 ) 不活性溶媒中、 水素化ジイソブチルアル ミニゥム等の還元剤を用いて還元した後、 2 ) 不活性溶媒中、 D e s s— M a r t i n試薬等の酸化剤を用いて酸化することにより前記一般式 （X X I ) で 表される化合物を得ることができる。 還元反応時に用いられる溶媒としては、 例えば、 テトラヒドロフラン、 塩化メチレン、 またはそれらの混合溶媒等を挙 げることができ、 反応温度は通常一 2 0 〜還流温度であり、 反応時間は使用 する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 1時間〜 1日間であ る。 また、 酸化反応時に用いられる溶媒としては、 例えば、 クロ口ホルム、 塩 化メチレン等を挙げることができ、 反応温度は通常 0で〜還流温度であり、 反 応時間は使用する原料物質や溶媒、 反応温度などにより異なるが、 通常 1時間 〜1日間である。
前記製造方法において得られる本発明の前記一般式 （I ) で表される含窒素 複素環誘導体およびそのプロドラッグは、 慣用の分離手段である分別再結晶法、 クロマトグラフィーを用いた精製法、 溶媒抽出法、 固相抽出法等により単離精 製することができる。
本発明の前記一般式 （ I ) で表される含窒素複素環誘導体およびそのプロド ラッグは、 常法により、 その薬理学的に許容される塩とすることができる。 こ のような塩としては、 塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸 などの鉱酸との酸付加塩、 ギ酸、 酢酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン 酸、 _ —トルエンスルホン酸、 プロピオン酸、 クェン酸、 コハク酸、 酒石酸、 フマル酸、 酪酸、 シユウ酸、 マロン酸、 マレイン酸、 乳酸、 リンゴ酸、 炭酸、 グルタミン酸、 ァスパラギン酸等の有機酸との酸付加塩、 ナトリウム塩、 カリ ゥム塩等の無機塩基との塩を挙げることができる。
本発明の前記一般式 （ I ) で表される含窒素複素環誘導体およびそのプロド ラッグには、 水やエタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も 含まれる
本発明の前記一般式 （ I ) で表される含窒素複素環誘導体およびそのプロド ラッグのうち、 ダルコピラノシルォキシ部分を除き不斉炭素原子を有する化合 物には、 R配置の化合物と S配置の化合物の 2種類の光学異性体が存在するが、 本発明においてはいずれの光学異性体を使用してもよく、 それらの光学異性体 の混合物であつても構わない。
本発明の前記一般式 （I) で表される含窒素複素環誘導体およびそのプロド ラッグは、 優れたヒト S G L T 2活性阻害作用により血糖降下作用を発揮する。 それ故、 糖尿病、 糖尿病性合併症 （例えば、 網膜症、 神経障害、 腎症、 潰瘍、 大血管症)、 肥満症、 高インスリン血症、 糖代謝異常、 高脂質血症、 高コレステ ロール血症、 高トリグリセリド血症、 脂質代謝異常、 ァテローム性動脈硬化症、 高血圧、 うつ血性心不全、 浮腫、 高尿酸血症、 痛風等の高血糖症に起因する疾 患の予防または治療薬として極めて有用である。
また、 本発明の化合物は、 SGLT 2活性阻害薬以外の少なくとも 1種の薬 剤と適宜組み合わせて使用することもできる。 本発明の化合物と組み合わせて 使用できる薬剤としては、 例えば、 インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン分泌促進薬、 インスリン製剤、 グルカゴン受容体 アン夕ゴニスト、 インスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリぺプチジルぺプチダ ーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロテインチロシン ホスファタ一ゼ— 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、 グルコース 一 6 _ホスファターゼ阻害薬、 フルク卜一ス—ビスホスファタ一ゼ阻害薬、 ピ ルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D—カイロイノシトール (D-c h i r o i no s i t o l )、 グリコゲン合成酵素キナーゼー 3阻害薬、 グルカゴン様ペプチド一 1、 グルカゴン様ペプチド— 1類縁体、 グルカゴン様 ペプチド一 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルドース還元酵素阻害薬、 終末糖化産物 （a d v an c e d g l y c a t i on e ndp r odu c t s) 生成阻害薬、 プロティンキナーゼ C阻害薬、 r—ァミノ酪酸受容体アン夕ゴニスト、 ナトリウムチャンネルアン夕ゴニスト、 転写因子 NF— κ Β阻害薬、 脂質過酸化酵素阻害薬、 JV—ァセチル化ー α -リ ンクトーァシッド一ジぺプチダーゼ (N-a c e t y l a t e d-α- Ι i n k e d— a c i d— d i p e p t i d a s e) 阻害薬、 ィンスリン様成長因子 一 I、 血小板由来成長因子 （PDGF)、 血小板由来成長因子 （PDGF) 類縁 体 （例えば、 PDGF—AA、 PDGF— BB、 PDGF— AB)、 上皮増殖因 子 （EGF)、 神経成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシ— 1—メチルヒダントイン、 EGB—761、 ビモクロモル （b imo c 1 om o 1 )、 スロデキシド （s u l od e x i d e)、 Y— 128、 ヒドロキシメチ ルグルタリルコェンザィム Α還元酵素阻害薬、 フイブラート系化合物、 03—ァ ドレナリン受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A： コレステロールァシル 基転移酵素阻害薬、 プロブコール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、 コレス テロール吸収阻害薬、 リバ一ゼ阻害薬、 ミクロソ一ムトリグリセリドトランス ファープロテイン阻害薬、 リポキシゲナ一ゼ阻害薬、 カルニチンパルミトイル トランスフェラ一ゼ阻害薬、 スクアレン合成酵素阻害薬、 低比重リポ蛋白受容 体増強薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役胆汁酸トランス ポー夕一阻害薬、 コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダーゼ阻害薬、 アンジォ テンシン I I受容体拮抗薬、 エンドセリン変換酵素阻害薬、 エンドセリン受容 体アン夕ゴニスト、 利尿薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経 遮断薬、 中枢性降圧薬、 α 2—アドレナリン受容体ァゴニスト、 抗血小板薬、 尿 酸生成阻害薬、 尿酸排泄促進薬、 尿アルカリ化薬等を挙げることができる。
本発明の化合物と上記の薬剤を 1種類又はそれ以上組合わせて使用する場合、 本発明は、 単一の製剤としての同時投与、 別個の製剤としての同一又は異なる 投与経路による同時投与、 及び別個の製剤としての同一又は異なる投与経路に よる間隔をずらした投与のいずれの投与形態を含み、 本発明の化合物と上記の 薬剤を組合わせてなる医薬とは、 上記の如く単一製剤としての投与形態や別個 の製剤を組み合わせた投与形態を含む。
本発明の化合物は、 1種類又はそれ以上の上記薬剤と適宜組合わせて使用す ることにより、 上記疾患の予防又は治療上相加効果以上の有利な効果を得るこ とができる。 または、 同様に、 単独に使用する場合に比較してその使用量を減 少させたり、 或いは併用する S G L T 2活性阻害薬以外の薬剤の副作用を回避 又は軽減させることができる。
組合わせて使用される薬剤の具体的な化合物や処置すべき好適な疾患につい て下記の通り例示するが、 本発明の内容はこれらに限定されるものではなく、 具体的な化合物においてはそのフリー体、 及びその又は他の薬理学的に許容さ れる塩を含む。
インスリン感受性増強薬としては、 トログリタゾン、 塩酸ピオダリ夕ゾン、 マレイン酸口シグリ夕ゾン、 ダルダリ夕ゾンナトリウム、 G I— 262570、 ィサグリタゾン （i s ag l i t a z one)、 LG— 100641、 NC- 2 100、 T— 174、 DRF— 2189、 CLX_0921、 CS - 01 1、 GW- 1929, シグリ夕ゾン、 エングリタゾンナトリウム、 N I P— 221 等のペルォキシソーム増殖薬活性化受容体ァァゴ二スト、 GW— 9578、 B M- 170744等のペルォキシソ一ム増殖薬活性化受容体 αァゴニスト、 G W— 409544、 KRP— 297、 題— 622、 CLX— 0940、 L R —90、 SB— 219994、 DRF— 4158、 DRF— MDX8等のペル ォキシソーム増殖薬活性化受容体 aZrァゴニスト、 ALRT_268、 AG N— 4204、 MX— 6054、 A GN— 194204、 LG— 100754、 ベクサ口テン （b e x a r o t e n e) 等のレチノィド X受容体ァゴニスト、 及びレグリキサン、 ONO— 5816、 MBX— 102、 CRE— 1625、 FK— 614、 CLX— 0901、 CRE— 1633、 NN— 2344、 BM — 13125、 BM— 501050、 HQL- 975, CLX— 0900、 M BX— 668、 MBX— 675、 S— 15261、 GW- 544、 AZ - 24 2、 LY— 510929、 AR-H049020, GW- 501516等のそ の他のインスリン感受性増強薬が挙げられる。 インスリン感受性増強薬は、 特 には糖尿病、 糖尿病性合併症、 肥満症、 高インスリン血症、 糖代謝異常、 高脂 質血症、 高コレステロール血症、 髙トリグリセリド血症、 脂質代謝異常、 ァテ ローム性動脈硬化症の処置に好ましく、 また抹消におけるインスリン刺激伝達 機構の異常を改善することにより、 血中グルコースの組織への取り込みを亢進 し血糖値を低下させることから、 糖尿病、 高インスリン血症、 糖代謝異常の処 置に更に好ましい。
糖吸収阻害薬としては、 ァカルポース、 ポグリポース、 ミグリトール、 C K D - 7 1 1 , エミダリテート、 MD L— 2 5 , 6 3 7、 力ミグリボース、 MD L - 7 3 , 9 4 5等の α—ダルコシダーゼ阻害薬、 A Z M— 1 2 7等の α—ァ ミラーゼ阻害薬等が挙げられる。 糖吸収阻害薬は、 特には糖尿病、 糖尿病性合 併症、 肥満症、 高インスリン血症、 糖代謝異常の処置に好ましく、 また食物中 に含まれる炭水化物の消化管における酵素消化を阻害し、 体内へのグルコース の吸収を遅延または阻害することから、 糖尿病、 糖代謝異常の処置に更に好ま しい。
ビグアナイド薬としては、 フェンホルミン、 塩酸ブホルミン、 塩酸メトホル ミン等が挙げられる。 ビグアナイド薬は、 特には糖尿病、 糖尿病性合併症、 高 インスリン血症、 糖代謝異常の処置に好ましく、 また肝臓における糖新生抑制 作用や組織での嫌気的解糖促進作用あるいは抹消におけるインスリン抵抗性改 善作用などにより、 血糖値を低下させることから、 糖尿病、 高インスリン血症、 糖代謝異常の処置に更に好ましい。
インスリン分泌促進薬としては、 トルプ夕ミド、 クロルプロパミド、 トラザ ミド、 ァセトへキサミド、 グリクロビラミド、 グリブリド （ダリベンクラミド）、 ダリクラジド、 1 —ブチル— 3 —メタ二リルウレァ、 カルプタミド、 ダリボル ヌリド、 ダリピジド、 ダリキドン、 ダリソキセピド、 ダリブチアゾ一ル、 ダリ ブゾール、 ダリへキサミド、 グリミジンナトリウム、 グリピナミド、 フェンブ タミド、 トルシクラミド、 グリメピリド、 ナテグリニド、 ミチグリニドカルシ ゥム水和物、 レバグリニド等が挙げられる。 インスリン分泌促進薬は、 特には 糖尿病、 糖尿病性合併症、 糖代謝異常の処置に好ましく、 また塍臓 /3細胞に作 用しインスリン分泌を増加させることにより血糖値を低下させることから、 糖 尿病、 糖代謝異常の処置に更に好ましい。
インスリン又はインスリン類縁体としては、 ヒトインスリン、 動物由来めィ ンスリン、 ヒトインスリン類縁体が挙げられる。 これらの薬剤は、 特には糖尿 病、 糖尿病性合併症、 糖代謝異常の処置に好ましく、 糖尿病、 糖代謝異常の処 置に更に好ましい。
グルカゴン受容体アン夕ゴニストとしては、 BAY— 27— 9955、 NN C— 92— 1687等が挙げられ、 ィンスリン受容体キナーゼ刺激薬としては、 TER- 1 741 1 , L— 78328 1、 KRX— 6 1 3等が挙げられ、 トリ ぺプチジルぺプチダ一ゼ I I阻害薬としては、 UCL— 1397等が挙げられ、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬としては、 NVP—DPP 728A、 T SL- 225, P— 32 98等が挙げられ、 プロテインチロシンホスファタ —ゼ— 1 B阻害薬としては、 PTP— 1 1 2、 〇C— 86839、 PNU— 1 77496等が挙げられ、 グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬としては、 NN— 420 1、 CP— 368296等が挙げられ、 フルクト一ス—ビスホスファタ —ゼ阻害薬としては、 R_ 1 329 1 7等が挙げられ、 ピルビン酸デヒドロゲ ナ一ゼ阻害薬としては、 AZD— 7545等が挙げられ、 肝糖新生阻害薬とし ては、 FR— 225659等が挙げられ、 グルカゴン様べプチド一 1類縁体と しては、 ェキセンジン一 4 (e xe nd i n— 4)、 C J C— 1 1 31等が挙げ られ、 グルカゴン様ペプチド— 1ァゴニストとしては、 AZM— 134、 LY - 3 1 5902が挙げられ、 ァミリン、 ァミリン類縁体またはァミリンァゴ二 ストとしては、 酢酸プラムリンチド等が挙げられる。 これらの薬剤、 ダルコ一 ス— 6—ホスファターゼ阻害薬、 D—カイロイノシトール、 グリコゲン合成酵 素キナーゼー 3阻害薬及びグルカゴン様べプチドー 1は、 特には糖尿病、 糖尿 病性合併症、 高インスリン血症、 糖代謝異常の処置に好ましく、 糖尿病、 糖代 謝異常の処置に更に好ましい。
アルドース還元酵素阻害薬としては、 ガモレン酸ァスコルビル、 トルレス夕 ット、 ェパルレスタツト、 ADN— 1 38、 BAL— AR I 8、 ZD- 552 2、 ADN- 3 1 1 , GP— 1447、 I DD— 598、 フィダレス夕ット、 ソルビニール、 ポナルレスタツト （p on a l r e s t a t)、 リサレスタツト (r i s a r e s t a t：)、 セナレスタツト (z e n a r e s t a t：)、 ミナリレ レス夕ット （m i n a l r e s t a t；)、 メトソルビニール、 AL— 1 567、 イミレスタツト （imi r e s t a t)、 M_ 16209、 TAT、 AD— 54 67、 ゾボルレス夕ット、 AS— 3201、 NZ— 314、 SG— 210、 J TT- 81 1、 リンドルレスタツト （l i nd o l r e s t a t) が挙げられ る。 アルドース還元酵素阻害薬は、 糖尿病性合併症組織において認められる持 続的高血糖状態におけるポリオール代謝経路の亢進により過剰に蓄積される細 胞内ソルビトールをアルドース還元酵素を阻害することにより低下させること から、 特には糖尿病性合併症の処理に好ましい。
終末糖化産物生成阻害薬としては、 ピリドキサミン、 OPB— 9195、 A LT— 946、 ALT— 71 1、 塩酸ピマゲジン等が挙げられる。 終末糖化産 物生成阻害薬は、 糖尿病状態における持続的高血糖により亢進される終末糖化 産物生成を阻害することにより細胞障害を軽減させるため、 特には糖尿病性合 併症の処置に好ましい。
プロテインキナーゼ C阻害薬としては、 LY_ 333531、 ミドス夕ゥリ ン等が挙げられる。 プロテインキナーゼ C阻害薬は、 糖尿病状態における持続 的高血糖により認められるプロテインキナーゼ C活性の亢進を抑制するため、 特には糖尿病性合併症の処置に好ましい。
ァ―ァミノ酪酸受容体アン夕ゴニストとしては、 トピラマート等が挙げられ、 ナトリウムチャンネルアン夕ゴニストとしては、 塩酸メキシレチン、 オクス力 ルバゼピン等が挙げられ、 転写因子 NF— / cB阻害薬としては、 デクスリポ夕 ム （d e X 1 i p o t am) 等が挙げられ、 脂質過酸化酵素阻害薬としては、 メシル酸チリラザド等が挙げられ、 iV—ァセチル化— α—リンクトーァシッド ージぺプチダ一ゼ阻害薬としては、 GP I— 5693等が挙げられ、 カルニチ ン誘導体としては、 カルニチン、 塩酸レバセカルニン、 塩化レポカルニチン、 レポカルニチン、 ST— 261等が挙げられる。 これらの薬剤、 インスリン様 成長因子一 I、 血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因 子、 神経成長因子、 ゥリジン、 5—ヒドロキシ— 1—メチルヒダントイン、 Ε GB—761、 ビモクロモル、 スロデキシド及び Y— 128は、 特には糖尿病 性合併症の処置に好ましい。 ヒドロキシメチルダル夕リルコェンザィム A還元酵素阻害薬としては、 セリ バス夕チンナトリウム、 プラバスタチンナトリウム、 口バス夕チン （ l ov a s t a i n), シンパスタチン、 フルパスタチンナトリウム、 アトルバスタチ ンカルシウム水和物、 SC— 45355、 SQ— 33600、 CP— 8310 1、 BB— 476、 L_669262、 S— 2468、 DMP— 565、 U— 20685、 BAY— x_ 2678、 BAY- 10 - 2987, ピ夕バスタチ ンカルシウム、 ロスバス夕チンカルシウム、 コレストロン （c o l e s t o l on e), ダルパスタチン （d a 1 V a s t a t i n)、 ァシテメ一ト、 メバス 夕チン、 クリルバス夕チン （c r i 1 V a s t a t i n)、 BMS - 18043 1、 BMY_ 21950、 ダレンバス夕チン、 カルバス夕チン、 BMY— 22 089、 ベルバス夕チン （b e r V a s t a t i n) 等が挙げられる。 ヒドロ キシメチルダルタリルコェンザィム A還元酵素阻害薬は、 特には高脂質血症、 高コレステロール血症、 高トリグリセリド血症、 脂質代謝異常、 ァテローム性 動脈硬化症の処置に好ましく、 またヒドロキシメチルダル夕リルコェンザィム A還元酵素を阻害することにより血中コレステロールを低下させることから、 高脂質血症、 高コレステロール血症、 ァテローム性動脈硬化症の処置に更に好 ましい。
フイブラート系化合物としては、 ベザフイブラート、 ベクロブラ一ト、 ビニ フイブラート、 シプロフイブラート、 クリノフイブラート、 クロフイブラー卜、 クロフイブラートアルミニウム、 クロフイブリン酸、 ェトフイブラート、 フエ ノフイブラート、 ゲムフイブ口ジル、 ニコフイブラート、 ピリフイブラート、 ロニフイブラート、 シムフイブラート、 テオフイブラート、 AHL— 157等 が挙げられる。 フイブラート系化合物は、 特には高インスリン血症、 高脂質血 症、 高コレステロール血症、 高トリグリセリド血症、 脂質代謝異常、 ァテロー ム性動脈硬化症の処置に好ましく、 また肝臓におけるリポ蛋白リパーゼの活性 化や脂肪酸酸化亢進により血中トリグリセリドを低下させることから、 高脂質 血症、 高トリグリセリド血症、 ァテローム性動脈硬化症の処置に更に好ましい。
βつ一アドレナリン受容体ァゴニストとしては、 BRL— 28410、 SR- 5861 1 A、 I C I— 198157、 ZD - 2079、 BMS - 19444 9、 BRL-37344, CP - 331679、 CP - 1 14271、 L - 7 50355、 BMS - 187413, SR_ 59062A、 BMS - 2102 85、 LY - 377604、 SWR- 0342 S A, AZ - 40140、 SB 一 226552、 D- 71 14, BRL - 35135、 FR_ 149175、 BRL— 26830 A、 CL一 316243、 A J - 9677, GW_ 427 353、 N_ 5984、 GW— 2696、 YM 178等が挙げられる。 β 3—ァ ドレナリン受容体ァゴニストは、 特には肥満症、 高インスリン血症、 高脂質血 症、 高コレステロール血症、 高トリグリセリド血症、 脂質代謝異常の処置に好 ましく、また脂肪における 3—アドレナリン受容体を刺激し脂肪酸酸化の亢進 によりエネルギーを消費させることから、 肥満症、 高インスリン血症の処置に 更に好ましい。
ァシルコェンザィム A： コレステロールァシル基転移酵素阻害薬としては、 NTE— 122、 MCC— 147、 PD— 132301— 2、 DUP— 129、 U - 73482、 U— 76807、 RP_ 70676、 P_06139、 CP
— 1 13818、 RP— 73163、 FR_ 129169、 FY - 038、 E AB_309、 KY - 455、 LS— 31 15、 FR— 145237、 T_2 591、 J一 104127、 R - 755、 FCE - 28654、 Y I C - C8
— 434、 アバシミブ （av a s imi b e)、 C I一 976、 RP—6447 7、 F_ 1394、 エルダシミブ （e l d a c im i be)、 CS— 505、 C
L— 283546、 YM— 17 E、 レシミビデ （ 1 e c i m i b i d e )、 44 7C 88、 YM— 750、 E_ 5324、 KW_ 3033、 HL - 004、 ェ フルシミブ（e f l u c imi be)等が挙げられる。 ァシルコェンザィム A： コレステロールァシル基転移酵素阻害薬は、 特には高脂質血症、 高コレステロ —ル血症、 高トリグリセリド血症、 脂質代謝異常の処置に好ましく、 またァシ ルコェンザィム A：コレステロールァシル基転移酵素を阻害することにより血 中コレステロールを低下させることから、 高脂質血症、 高コレステロール血症 の処置に更に好ましい。 甲状腺ホルモン受容体ァゴニストとしては、 リオチロニンナトリウム、 レポ チロキシンナトリウム、 KB— 261 1等が挙げられ、 コレステロール吸収阻 害薬としては、 ェゼチミブ、 SCH— 48461等が挙げられ、 リパーゼ阻害 薬としては、 オルリスタツト、 ATL_ 962、 AZM— 131、 RED— 1 03004等が挙げられ、 カルニチンパルミトイルトランスフェラ一ゼ阻害薬 としては、 エトモキシル等が挙げられ、 スクアレン合成酵素阻害薬としては、 SDZ— 268— 198、 BMS_ 188494、 A— 87049、 RPR— 101821、 ZD— 9720、 RPR— 107393、 ER— 27856等 が挙げられ、 ニコチン酸誘導体としては、 ニコチン酸、 ニコチン酸アミド、 二 コモール、 ニセリトロール、 ァシピモクス、 ニコランジル等が挙げられ、 胆汁 酸吸着薬としては、 コレスチラミン、 コレスチラン、 塩酸コレセベラム、 GT - 102 - 279等が挙げられ、 ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害 薬としては、 264W94、 S_8921、 S D— 5613等が挙げられ、 コ レステロールエステル転送タンパク阻害薬としては、 PNU_ 107368 E、 SC— 795、 JTT— 705、 C P— 529414等が挙げられる。 これら の薬剤、 プロブコール、 ミクロソ一ムトリグリセリドトランスファ一プロティ ン阻害薬、 リポキシゲナーゼ阻害薬及び低比重リポ蛋白受容体増強薬は、 特に は高脂質血症、 高コレステロール血症、 高トリグリセリド血症、 脂質代謝異常 の処置に好ましい。
食欲抑制薬としては、 モノアミン再吸収阻害薬、 セロトニン再吸収阻害薬、 セロトニン放出刺激薬、 セロトニンァゴニスト （特に 5HT2C_ァゴニスト）、 ノルアドレナリン再吸収阻害薬、 ノルアドレナリン放出刺激薬、 —アドレナ リン受容体ァゴニスト、 02—アドレナリン受容体ァゴニスト、 ドーパミンァゴ 二スト、 カンナピノイド受容体アン夕ゴニスト、 ァーァミノ酪酸受容体アン夕 ゴニスト、 H3—ヒスタミンアン夕ゴニスト、 L一ヒスチジン、 レブチン、 レブ チン類縁体、 レブチン受容体ァゴニスト、 メラノコルチン受容体ァゴニスト （特 に MC3— Rァゴニスト、 MC4— Rァゴニスト）、 α—メラニン細胞刺激ホル モン、 コカイン一アンドアンフェタミン一レギユレーテドトランスクリプト、 マホガニータンパク、 ェンテロス夕チンァゴニスト、 カルシトニン、 カルシト ニン遺伝子関連ペプチド、 ボンべシン、 コレシストキニンァゴニスト （特に C CK— Aァゴニスト）、 コルチコトロピン放出ホルモン、 コルチコトロピン放出 ホルモン類縁体、 コルチコトロピン放出ホルモンァゴニスト、 ゥロコルチン、 ソマトス夕チン、 ソマトス夕チン類縁体、 ソマトス夕チン受容体ァゴニスト、 下垂体アデ二レートシクラーゼ活性化ペプチド、 脳由来神経成長因子、 シリア リーニュートロピックファクター、 サイロトロピン放出ホルモン、 ニューロテ ンシン、 ソ一バジン、 ニューロペプチド Yアン夕ゴニス卜、 ォピオイドべプチ ドアン夕ゴニスト、 ガラニンアンタゴニスト、 メラニン一コンセントレイティ ングホルモン受容体アンタゴニスト、 ァグーチ関連蛋白阻害薬、 ォレキシン受 容体アン夕ゴニスト等が挙げられる。 具体的には、 モノアミン再吸収阻害薬と しては、 マジンドール等が挙げられ、 セロトニン再吸収阻害薬としては、 塩酸 デクスフェンフルラミン、 フェンフルラミン、 塩酸シブトラミン、 マレイン酸 フルポキサミン、 塩酸セルトラリン等が挙げられ、 セロトニンァゴニストとし ては、 イノトリブタン、 （+ ) ノルフェンフルラミン等が挙げられ、 ノルアドレ ナリン再吸収阻害薬としては、 ブプロピオン、 GW— 320659等が挙げら れ、 ノルアドレナリン放出刺激薬としては、 ロリプラム、 YM— 992等が挙 げられ、 /32—アドレナリン受容体ァゴニストとしては、 アンフェタミン、 デキ スト口アンフェタミン、 フェンテルミン、 ベンズフエタミン、 メタアンフエ夕 ミン、 フェンジメトラジン、 フェンメトラジン、 ジェチルプロピオン、 フエ二 ルプロパノールァミン、 クロべンゾレックス等が挙げられ、 ド一パミンァゴニ ストとしては、 ER_ 230、 ドブレキシン、 メシル酸プロモクリブチンが挙 げられ、 カンナピノイド受容体アン夕ゴニストとしては、 リモナバント等が挙 げられ、 ァ—ァミノ酪酸受容体アン夕ゴニストとしては、 トピラマート等が挙 げられ、 H3—ヒスタミンアン夕ゴニストとしては GT— 2394等が挙げられ、 レブチン、 レブチン類縁体またはレブチン受容体ァゴニストとしては、 LY— 355101等が挙げられ、 コレシストキニンァゴニスト （特に CCK— Aァ ゴニスト） としては、 SR— 146131、 SSR_ 125180、 BP— 3. 200、 A— 71623、 FPL - 15849、 G I— 248573、 GW— 7178、 G I— 181771、 GW— 7854、 A- 71378等が挙げら れ、 ニューロペプチド Yアン夕ゴニストとしては、 SR— 120819— Α、 PD— 160170、 NGD— 95— 1、 Β Ι ΒΡ— 3226、 1229— U 一 91、 CGP— 7 1683、 Β Ι ΒΟ— 3304、 CP— 67 1906— 0 1、 J一 1 15814等が挙げられる。 食欲抑制薬は、 特には糖尿病、 糖尿病 性合併症、 肥満症、 糖代謝異常、 高脂血症、 高コレステロール血症、 高トリグ リセリド血症、 脂質代謝異常、 ァテローム性動脈硬化症、 高血圧、 うつ血性心 不全、 浮腫、 高尿酸血症、 痛風の処置に好ましく、 また中枢の食欲調節系にお ける脳内モノアミンゃ生理活性べプチドの作用を促進あるいは阻害することに よって食欲を抑制し、 摂取エネルギーを減少させることから、 肥満症の処置に 更に好ましい。
アンジォテンシン変換酵素阻害薬としては、 カプトプリル、 マレイン酸ェナ ラプリル、 ァラセプリル、 塩酸デラプリル、 ラミプリル、 リシノブリル、 塩酸 イミダブリル、 塩酸べナゼプリル、 セロナプリル一水和物、 シラザプリル、 フ オシノブリルナトリウム、 ペリンドプリルエルプミン、 モベルチプリルカルシ ゥム、 塩酸キナプリル、 塩酸スピラプリル、 塩酸テモカプリル、 トランドラブ リル、 ゾフエノプリルカルシウム、 塩酸モエキシプリル （mo e X i p r i 1)、 レンチアプリル、 等が挙げられる。 アンジォテンシン変換酵素阻害薬は、 特に は糖尿病性合併症、 高血圧の処置に好ましい。
中性エンドべプチダーゼ阻害薬としては、 ォマパトリラート、 MDL— 10 0240、 ファシドトリル （ f a s i d o t r i 1 )、 サムパトリラート、 GW 一 66051 1 X、 ミキサンプリル （mi xanp r i l)、 SA— 7060、 E— 4030、 S L V- 306, ェカドトリル等が挙げられる。 中性エンドべ プチダ一ゼ阻害薬は、 特には糖尿病性合併症、 高血圧の処置に好ましい。
アンジォテンシン I I受容体拮抗薬としては、 カンデサルタンシレキセチル、 カンデサルタンシレキセチル ヒドロクロ口チアジド、 口サルタンカリウム、 メシル酸ェプロサルタン、 バルサルタン、 テルミサルタン、 ィルベサルタン、 EXP- 3174, L一 1 58809、 EXP— 3312、 オルメサルタン、 夕ソサルタン、 KT— 3— 671、 GA— 01 13、 RU— 64276、 EM D— 90423、 BR- 9701等が挙げられる。 アンジォテンシン I I受容 体拮抗薬は、 特には糖尿病性合併症、 高血圧の処置に好ましい。
エンドセリン変換酵素阻害薬としては、 CGS— 31447、 CGS— 35
066、 SM_ 19712等が挙げられ、 エンドセリン受容体アン夕ゴニスト としては、 L— 749805、 TBC— 3214、 BMS— 182874、 B Q- 610, TA— 0201、 SB— 215355、 PD— 180988、 シ タクセンタンナトリウム （s i t ax s e n t an)、 BMS— 193884、 ダルセンタン （d a r u s en t an)、 TBC— 3711、 ボセンタン、 テゾ センタンナトリウム （t e z o s e n t an)、 J _ 104132、 YM_ 59 8、 S— 0139、 SB— 234551、 RPR - 1 18031 A、 ATZ—
1993、 RO— 61— 1790、 ABT— 546、 ェンラセンタン、 BMS - 207940等が挙げられる。 これらの薬剤は、 特には糖尿病性合併症、 高 血圧の処置に好ましく、 高血圧の処置に更に好ましい。
利尿薬としては、 クロル夕リドン、 メトラゾン、 シクロペンチアジド、 トリ クロルメチアジド、 ヒドロクロ口チアジド、 ヒドロフルメチアジド、 ベンチル ヒドロクロ口チアジド、 ペンフルチジド、 メチクロチアジド、 インダパミド、 トリパミド、 メフルシド、 ァゾセミド、 エタクリン酸、 トラセミド、 ピレ夕二 ド、 フロセミド、 ブメ夕ニド、 メチクラン、 カンレノ酸カリウム、 スピロノラ クトン、 トリアムテレン、 アミノフィリン、 塩酸シクレ夕ニン、 LLU— α、 PNU- 80873 Α, イソソルビド、 D—マンニトール、 D—ソルビ] ^一ル、 フルクト一ス、 グリセリン、 ァセトゾラミド、 メタゾラミド、 FR— 1795 44、 OPC— 31260、 リキシバプタン （ 1 i x i v a p t an)、 塩酸コ ニバプタンが挙げられる。 利尿薬は、 特には糖尿病性合併症、 高血圧、 うつ血 性心不全、 浮腫の処置に好ましく、 また尿排泄量を増加させることにより血圧 を低下させたり、 浮腫を改善するため、 高血圧、 うつ血性心不全、 浮腫の処置 に更に好ましい。 カルシウム拮抗薬としては、 ァラニジピン、 塩酸エホニジピン、 塩酸二カル ジピン、 塩酸バルニジピン、 塩酸べニジピン、 塩酸マニジピン、 シルニジピン、 二ソルジピン、 ニトレンジピン、 二フエジピン、 二ルバジピン、 フエロジピン、 ベシル酸アムロジピン、 ブラニジピン、 塩酸レルカニジピン、 イスラジピン、 ェルゴジピン、 ァゼルニジピン、 ラシジピン、 塩酸バタニジピン、 レミルジピ ン、 塩酸ジルチアゼム、 マレイン酸クレンチアゼム、 塩酸べラバミール、 S— ベラパミール、 塩酸ファスジル、 塩酸べプリジル、 塩酸ガロパミル等が挙げら れ、 血管拡張性降圧薬としては、 インダパミド、 塩酸トドララジン、 塩酸ヒド ララジン、 力ドララジン、 ブドララジン等が挙げられ、 交換神経遮断薬として は、 塩酸ァモスラロール、 塩酸テラゾシン、 塩酸ブナゾシン、 塩酸プラゾシン、 メシル酸ドキサゾシン、 塩酸プロプラノロール、 ァテノロール、 酒石酸メトプ 口ロール、 カルベジロール、 二プラジロール、 塩酸セリプロロール、 ネビポロ ール、 塩酸べ夕キソロール、 ピンドロール、 塩酸夕一夕トロール、 塩酸べバン トロール、 マレイン酸チモロール、 塩酸カルテオロール、 フマル酸ピソプロ口 —ル、 マロン酸ポピンドロール、 二プラジロール、 硫酸ペンブトロール、 塩酸 ァセブトロール、 塩酸チリソロール、 ナドロール、 ゥラピジル、 インドラミン 等が挙げられ、 中枢性降圧薬としては、 レセルピン等が挙げられ、 α 2 _ァドレ ナリン受容体ァゴニストとしては、 塩酸クロ二ジン、 メチルドパ、 C H F— 1 0 3 5、 酢酸グアナベンズ、 塩酸グアンファシン、 モクソニジン （m o x o n i d i n e )、 ロフエキシジン （ l o f e x i d i n e )、 塩酸タリぺキソ一ル 等が挙げられる。 これらの薬剤は、 特には高血圧の処置に好ましい。
抗血小板薬としては、 塩酸チクロピジン、 ジピリダモール、 シロス夕プール、 ィコサペント酸ェチル、 塩酸サルポダレラート、 塩酸ジラゼプ、 トラビジル、 ベラプロストナトリウム、 アスピリン等が挙げられる。 抗血小板薬は、 特には ァテローム性動脈硬化症、 うつ血性心不全の処置に好ましい。
尿酸生成阻害薬としては、 ァロプリノール、 ォキシプリノール等が挙げられ、 尿酸排泄促進薬としては、 ベンズブロマロン、 プロべネシド等が挙げられ、 尿 アルカリ化薬としては、 炭酸水素ナトリウム、 クェン酸カリウム、 クェン酸ナ トリウム等が挙げられる。 これらの薬剤は、 特には高尿酸血症、 痛風の処置に 好ましい。
例えば、 S G L T 2活性阻害薬以外の薬剤と組合わせて使用する場合、 糖尿 病の処置においては、 インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド 薬、 インスリン分泌促進薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴン受 容体アンタゴニスト、 インスリン受容体キナーゼ刺激薬、' トリベプチジルぺプ チダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロテインチロ シンホスファタ一ゼー 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラ一ゼ阻害薬、 ダルコ —スー 6—ホスファターゼ阻害薬、 フルクトースービスホスファタ一ゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロゲナ一ゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D—力イロイノシト一 ル、 グリコゲン合成酵素キナーゼ一 3阻害薬、 グルカゴン様ペプチド— 1、 グ ルカゴン様ペプチド— 1類縁体、 グルカゴン様ペプチド— 1ァゴニスト、 アミ リン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニストおよび食欲抑制薬からなる群より 選択される少なくとも 1種の薬剤と組合わせるのが好ましく、 インスリン感受 性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン分泌促進薬、 インスリ ン又はインスリン類縁体、 グルカゴン受容体アン夕ゴニスト、 インスリン受容 体キナーゼ刺激薬、 トリべプチジルぺプチダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺ プチダ一ゼ I V阻害薬、 プロテインチロシンホスファタ一ゼ— 1 B阻害薬、 グ リコゲンホスホリラ一ゼ阻害薬、 グルコース— 6—ホスファタ一ゼ阻害薬、 フ ルクトースービスホスファタ一ゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D—カイロイノシトール、 グリコゲン合成酵素キナーゼー 3 阻害藥、 グルカゴン様ペプチド— 1、 グルカゴン様ペプチド一 1類縁体、 ダル 力ゴン様ペプチド— 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体およびアミリン ァゴニストからなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤と組合わせるのが 更に好ましく、 インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 ィ ンスリン分泌促進薬およびィンスリン又はィンスリン類縁体からなる群より選 択される少なくとも 1種の薬剤と組合わせるのが最も好ましい。 同様に、 糖尿 病性合併症の処置においては、 インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグ アナイド薬、 インスリン分泌促進薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 ダル カゴン受容体アンタゴニスト、 インスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリべプチ ジルぺプチダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロテ インチ口シンホスファターゼ— 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラ一ゼ阻害薬、 グルコース _ 6 _ホスファターゼ阻害薬、 フルクトース—ビスホスファターゼ 阻害薬、 ピルビン酸デヒドロゲナ一ゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D -カイロイ ノシトール、 グリコゲン合成酵素キナーゼー 3阻害薬、 グルカゴン様ペプチド — 1、 グルカゴン様ペプチド— 1類縁体、 グルカゴン様ペプチド— 1ァゴニス ト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルドース還元酵素阻 害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロテインキナーゼ C阻害薬、 ァ -アミノ酪 酸受容体アン夕ゴニスト、 ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、 転写因子 N F—/ c B阻害薬、 脂質過酸化酵素阻害薬、 ァセチル化ー α—リンクトーァ シッドージべプチダーゼ阻害薬、 インスリン様成長因子— I、 血小板由来成長 因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経成長因子、 カルニチン 誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシ一 1—メチルヒダントイン、 E G B—7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Υ _ 1 2 8、 アンジォテンシン変換酵素阻 害薬、 中性エンドべプチダーゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体拮抗薬、 エンドセリン変換酵素阻害薬、 エンドセリン受容体アンタゴニストおよび利尿 薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤と組合わせるのが好ましく、 アルドース還元酵素阻害薬、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 中性エンドべ プチダ一ゼ阻害薬およびアンジォテンシン I I受容体拮抗薬からなる群より選 択される少なくとも 1種の薬剤と組合わせるのが更に好ましい。 また、 肥満症 の処置においては、 インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン分泌促進薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴン受容体 アンタゴニスト、 インスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリべプチジルぺプチダ ーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロテインチロシン ホスファターゼー 1 Β阻害薬、 グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、 グルコース 一 6—ホスファタ一ゼ阻害薬、 フルクト一ス一ビスホスファタ一ゼ阻害薬、 ピ ルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D—力イロイノシトール、 グリコゲン合成酵素キナーゼー 3阻害薬、 グルカゴン様ペプチド一 1、 グルカ ゴン様ペプチド一 1類縁体、 グルカゴン様ペプチド一 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類緣体、 アミリンァゴニスト、 /3 3—アドレナリン受容体ァゴニストお よび食欲抑制薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤と組み合わせ るのが好ましく、 /3 3—アドレナリン受容体ァゴニストおよび食欲抑制薬からな る群より選択される少なくとも 1種の薬剤と組合わせるのが更に好ましい。 本発明の医薬組成物を実際の治療に用いる場合、 用法に応じ種々の剤型のも のが使用される。 このような剤型としては、 例えば、 散剤、 顆粒剤、 細粒剤、 ドライシロップ剤、 錠剤、 カプセル剤、 注射剤、 液剤、 軟膏剤、 坐剤、 貼付剤 などを挙げることができ、 経口または非経口的に投与される。
これらの医薬組成物は、 その剤型に応じ調剤学上使用される手法により適当 な賦形剤、 崩壊剤、 結合剤、 滑沢剤、 希釈剤、 緩衝剤、 等張化剤、 防腐剤、 湿 潤剤、 乳化剤、 分散剤、 安定化剤、 溶解補助剤などの医薬品添加物と適宜混合 または希釈 '溶解し、 常法に従い調剤することにより製造することができる。 また、 S G L T 2活性阻害薬以外の薬剤と組合わせて使用する場合は、 それぞ れの活性成分を同時に或いは別個に上記同様に製剤化することにより製造する ことができる。
本発明の医薬組成物を実際の治療に用いる場合、 その有効成分である前記一 般式 （I ) で表される含窒素複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩、 或いはそのプロドラッグの投与量は患者の年齢、 性別、 体重、 疾患および治療 の程度等により適宜決定されるが、 経口投与の場合成人 1日あたり概ね 0 . 1 〜 1 0 0 0 m gの範囲で、 非経口投与の場合は、 成人 1日あたり概ね 0 . 0 1 〜3 0 O m gの範囲で、 一回または数回に分けて適宜投与することができる。 また、 S G L T 2活性阻害薬以外の薬剤と組合わせて使用する場合、 本発明の 化合物の投与量は、 S G L T 2活性阻害薬以外の薬剤の投与量に応じて減量す ることができる。 実施例
本発明の内容を以下の参考例、 実施例および試験例でさらに詳細に説明する が、 本発明はその内容に限定されるものではない。 参考例 1
6 - (ΛΓ—ァセチルァミノ） —3— (4—ェチルベンジル） — —ピリジン 一 2一オン
ί e r t—ブチルリチウム （1. 5mo 1 ZLへキサン溶液、 55mL) の テトラヒドロフラン （150mL) 溶液に、 一 781で 2—クロ口一 6—メト キシピリジン （8. 9mL) を加え、 1時間撹拌した。 N, ΛΓ—ジメチルホル ムアミド （7. 6mL) を加え、 さらに 1. 5時間撹拌した。 反応混合物に酢 酸 （8. 6mL) を加え、 室温に昇温した。 反応混合物に飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液を加え、 ジェチルエーテルで抽出した後、 有機層を飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサン 酢酸ェチル = 15 1〜 3/1) で精製し、 6—クロ口— 3 _ホルミル— 2—メトキシピリジン （11 g) を得た。 4—ェチルブロモベンゼン （1. 3 g) のテトラヒドロフラン （1 4mL) 溶液に一 78 "Cアルゴン雰囲気下、 i e r i—ブチルリチウム （1. 5mo 1 /Lへキサン溶液、 5. lmL) を加え、 30分間撹拌した。 反応混 合物に 6—クロ口— 3—ホルミル—2—メトキシピリジン （1. O g) のテト ラヒドロフラン （19mL) 溶液を加え、 0でで 30分間撹拌した。 反応混合 物に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 ジェチルエーテルで抽出した後、 有 機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサン 酢酸ェチル =7Z1) で 精製し、 6—クロ口— 2—メトキシピリジン— 3—^ Γル =4—ェチルフエニル =メタノール （1. 4g) を得た。 得られた 6 _クロ口一 2—メトキシピリジ ン— 3—ィル =4一ェチルフエ二ル=メタノール （0. 56 g) の塩化メチレ ン （1 OmL) 溶液に、 De s s— Ma r t i n試薬 （1, 1, 1 _トリァセ トキシ— 1, 1—ジヒドロ _ 1, 2—べンズィォドキソール _ 3 ( 1 H) —ォ ン） （1. 0 g) を加え、 室温で 20分間撹拌した。 反応混合物に飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液 （9mL) および 10%チォ硫酸ナトリウム水溶液 （9mL) を加え、 ジェチルェ一テルで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶 媒：へキサン 酢酸ェチル =7 1) で精製し、 6—クロ口— 2—メトキシピ リジン— 3—ィル =4—ェチルフエ二ル=ケトン （0. 44 g) を得た。 得ら れた 6—クロ口— 2—メトキシピリジン— 3—ィル =4一ェチルフエ二ル=ケ トン （0. 26 g)、 ベンジルァミン （5mL) および炭酸カリウム （0. 2 1 g) を 1 10でで 10時間撹拌した。 反応混合物に飽和塩化アンモニゥム水溶 液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を lmo 1 ZL塩酸水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル =4/1) で精製し、 6—ベンジルァミノ— 2—メ卜キシピリジン一 3—ィル = 4一ェチルフエニル =ケトン （0. 24 g) を得た。 得られた 6—ベンジルァミノ— 2—メトキシ ピリジン _3 Γル =4—ェチルフエ二ル=ケトン （0. 24 g) のエタノー ル （6. 9mL) 溶液に 10%パラジウムカーボン粉末 （0. 48 g) を加え、 水素雰囲気下室温で 1時間撹拌した。 不溶物をろ去し、 ろ液を減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー （展開溶媒：へキサン 酢酸ェ チル =2 1) で精製し、 6—アミノー 3— (4—ェチルベンジル） —2—メ トキシピリジン （0. 1 3 g) を得た。 得られた 6—ァミノ— 3— (4—ェチ ルペンジル） _ 2—メトキシピリジン （0. 050 g) に 30%臭ィ匕水素酸酢 酸溶液 （lmL) を加え、 95 で 2時間撹拌した。 反応混合物を減圧下濃縮 後、 残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー （展開溶媒：塩化メチレン /メタノール =9ノ1) で精製し、 6— （iV—ァセチルァミノ） 一 3_ (4— ェチルベンジル） — 1 H—ピリジン— 2 _オン （0. 034 g) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ p pm：
• 1.19 (3H, t， J=7.7Hz)， 1.95 (3H， s), 2.58 (2H, q, J=7.7Hz)， 3.69 (2H, s), 6.33 (1H, d， J=7.4Hz), 7.00-7.15 (5H, m), 10.41 (1H, brs) 実施例 1
6 - (iV—ァセチルァミノ） —2— （2， 3, 4, 6—テトラー O—ァセチル 一 j3—D—ダルコピラノシルォキシ） 一 3— (4—ェチルベンジル） ピリジン 6— （iV—ァセチルァミノ） _ 3_ (4—ェチルベンジル） 一 1 //—ピリジ ン _2_オン （0. 034 g) の塩化メチレン （2. 5mL) 溶液にァセトブ ロモ _α— D—グルコース （0. 10 g) および炭酸銀 （0. 17 g) を加え、 遮光下 5 Ot:にて 3時間撹拌した。 不溶物をろ去し、 ろ液を減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー （展開溶媒：へキサン Z酢酸ェ チル = 1/2) で精製し 6_ (W—ァセチルァミノ） —2— (2， 3, 4, 6 —テトラ— O—ァセチルー ]3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 3— （4ーェ チルベンジル） ピリジン （0. 08 l g) を得た。
!H-NMR (CDC 13) δ ppm :
1.20 (3H, t, J=7.6Hz), 1.85 (3H, s)， 2.03 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.05 (3H, s)， 2.21 (3H, s), 2.59 (2H, q, J=7.6Hz), 3.76 (1H, d, J = 15.3Hz), 3.85 (1H, d， J=15.3Hz), 3.90-4.05 (1H, m), 4.14 (1H, dd, J=2.6, 12.3Hz), 4.29 (1H, dd, J=4.5, 12.3Hz), 5.15-5.25 (1H， m), 5.25-5.40 (2H, m), 6.00—6.10 (1H， m), 7.00-7.15 (4H， m), 7.41 (1H, d, J=7.9Hz), 7.61 (1H, brs), 7.75 (1H， brd, J=7.9Hz) 参考例 2
6—アミノー 3— (4—ェチルベンジル） _ 1H—ピリジン— 2_オン
6 - (W—ァセチルァミノ） — 3— (4—ェチルベンジル） 一 1H—ピリジ ンー 2—オン （0. 19 g) のメタノール （lmL) 溶液に 2 mo 1 ZL水酸 化ナトリウム水溶液 （0. 35mL) を加え、 80でで 22時間撹拌した。 反 応混合物を減圧下濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出 溶媒：塩化メチレン メタノール =6Z1) で精製し、 6 _アミノー 3— (4 一ェチルベンジル） 一 1 H—ピリジン— 2—オン （0. 0 1 3 g) を得た。 Ή-NMR (CDC 13) d p pm：
1.21 (3H, t， J=7.6Hz), 2.60 (2H, q， J=7.6Hz), 3.69 (2H, s)， 4.73 (2H， brs), 5.32 (1H, d, J=7.6Hz), 7.02 (1H, d， J=7.6Hz), 7.05-7.15 (4H, m) 実施例 2
6—アミノー 2— （2， 3, 4, 6—テトラー O—ァセチル— /3—D—ダルコ ピラノシルォキシ） 一 3— (4—ェチルベンジル） ピリジン
6— (ΛΓ—ァセチルァミノ） — 3— (4—ェチルベンジル） — ピリジ ン— 2—オンの代わりに、 6—ァミノ— 3 _ (4—ェチルベンジル） — 1 H— ピリジン— 2—オンを用いて、 実施例 1と同様の方法で標記化合物を合成した。 ^- MR (CDC 13) δ p pm：
1.20 (3H, t， J=7.6Hz)， 1.83 (3H, s)， 2.02 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.07 (3H, s)， 2.59 (2H， q, J=7.6Hz) 3.67 (1H, d， J=15.4Hz), 3.79 (1H, d, J=15.4Hz), 3.85-4.00 (1H, m), 4.05-4.35 (2H, m), 5.15-5.40 (3H, m), 6.00-6.15 (2H, m), 7.00-7.20 (5H, m) 参考例 3
3 - (4一ェチルベンジル） —4, 6—ジメチル— ピリジン— 2—オン 3 _シァノ一 4， 6 _ジメチルー 1 Η—ピリジン一 2—オン （4. 6 g) の 塩化メチレン （1 5 OmL) 溶液にベンジルブロミド （5. 6mL) および炭 酸銀 （2 6 g) を加え、 遮光下 5 0でにて 3時間撹拌した。 反応混合物を室温 に冷却し、 不溶物をろ去した。 ろ液を減圧下濃縮後、 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサン 酢酸ェチル = 7 1) で精製し、 2—ベンジルォキシ— 3—シァノー 4, 6—ジメチルピリジン （7. 1 g) を 得た。 水素化ジイソブチルアルミニウム （1. 5mo 1 ZLトルエン溶液、 8, 7mL) に 0でで 2—ベンジルォキシー 3—シァノ一4, 6—ジメチルピリジ ン （2. 4 g) のテトラヒドロフラン （4. 3mL) 溶液を加え、 0 で 4時 間撹拌した。 反応混合物を lmo 1 ZL塩酸水溶液 （40mL) に注ぎ、 ジェ チルェ一テルで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧 下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサ ン Z酢酸ェチル =50 ：！〜 20/1〜10Z1) で精製し、 2—ベンジルォ キシ—3—ホルミル— 4， 6—ジメチルピリジン （0. 90 g) を得た。 4一 ェチルブロモベンゼン （0. 044 g) のテトラヒドロフラン （1. 2mL) 溶液にアルゴン雰囲気下— 78Tにて、 i: e r ί—ブチルリチウム （1. 5m o lZLへキサン溶液、 0. 17mL) を加え、 30分間撹拌した。 2—ベン ジルォキシー 3—ホルミル一 4， 6—ジメチルピリジン （0. 048 g) のテ トラヒドロフラン （1. 3mL) 溶液を加え、 0 で 30分間撹拌した。 反応 混合物に飽和塩化ァンモニゥム水溶液を加え、 ジェチルェ一テルで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲル分 取薄層クロマトグラフィー （展開溶媒：へキサン Z酢酸ェチル =5Z1) で精 製し、 2—べンジルォキシ _ 4， 6 _ジメチルビリジン一 3—ィル =4—ェチ ルフエ二ル=メタノール （0. 066 g) を得た。 得られた 2—ベンジルォキ シ— 4 , 6—ジメチルビリジン一 3—ィル = 4—ェチルフエ二ル==メタノール (0. 061 g) のエタノール （3. 5mL) 溶液に、 10%パラジウムカー ボン粉末 （0. 037 g) を加え、 水素雰囲気下室温で 12時間撹拌した。 不 溶物をろ去し、 ろ液を減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグ ラフィー （展開溶媒：塩化メチレン/メタノール = 10Z1) で精製し、 3— (4—ェチルベンジル） —4， 6—ジメチルー 1H—ピリジンー2—オン （0. 039 g) を得た。
^ - NMR (CDC 13) δ p pm：
1.19 (3H, t， J=7.6Hz), 2.14 (3H, s)， 2.20 (3H, s), 2.59 (2H, q, J=7.6Hz), 3.90 (2H, s)， 5.85 (1H, s), 7.00-7.10 (2H， m), 7.15-7.25 (2H, m), 12.71 (1H, brs) 実施例 3 2 - (2, 3, 4， 6—テトラー O—ァセチルー /3 _D—ダルコピラノシルォ キシ） _ 3— （4—ェチルベンジル） 一 4， 6—ジメチルピリジン
6— （JV—ァセチルァミノ） — 3— (4—ェチルベンジル） ピリジ ン— 2—オンの代わりに、 3— （4一ェチルベンジル） —4, 6 _ジメチルー 1 H—ピリジン— 2 _オンを用いて、 実施例 1と同様の方法で標記化合物を合 成した。
^-NMR (CDC 13) δ p pm：
1.17 (3H, t, J=7.6Hz)， 1.70 (3H, s)， 2.00 (3H, s)， 2.04 (3H, s)， 2.05 (3H, s)， 2.18 (3H, s)， 2.37 (3H， s), 2.56 (2H， q, J=7.6Hz), 3.81 (1H, d, J=15.3Hz), 3.90-4.05 (2H, m), 4.14 (1H, dd, J=2.5, 12.2Hz), 4.26 (1H, dd, J=4.8, 12.2Hz), 5.10-5.40 (3H， m), 6.18 (1H, d, J=8.2Hz), 6.68 (1H， s)， 6.90- 7.10 (4H， m) 参考例 4
3 - (4ーメトキシベンジル） —4， 6—ジメチル _ 1 ff一ピリジン _ 2—ォ ン
4一プロモア二ツール、 金属マグネシウム、 触媒量のヨウ素およびテトラヒ ドロフランより常法に従いグリニャール試薬 （0. 5mo 1 ZLテトラヒドロ フラン溶液） を調製した。 得られたグリニャール試薬 （0. 4 1mL) を 2— ベンジルォキシ— 3—ホルミルー4， 6—ジメチルピリジン （0. 0 1 9 g) のテトラヒドロフラン （0. 8mL) 溶液に加え、 室温で 8 0分間撹拌した。 反応混合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 ジェチルェ一テルで抽出し た。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲ ル分取薄層クロマトグラフィー （展開溶媒：へキサンノ酢酸ェチル =4 1) で精製し、 2—ベンジルォキシ— 4, 6—ジメチルビリジン _ 3—ィル =4— メトキシフエ二ル==メタノール （0. 0 14 g) を得た。 得られた 2—ベンジ ルォキシー 4， 6—ジメチルピリジン— 3—^ fル =4—メトキシフエ二ル二メ 夕ノール （0. 0 14 g) のエタノール （lmL) 溶液に、 触媒量の 1 0 %パ ラジウムカーボン粉末を加え、 水素雰囲気下室温で 2時間撹拌した。 不溶物を ろ去し、 ろ液を減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィ 一 （展開溶媒：塩ィ匕メチレン/メタノール = 1 0 1) で精製し、 3— （4— メトキシベンジル） 一4， 6 _ジメチルー 1 H—ピリジン— 2—オン （0. 0 1 0 g) を得た。
]H-NMR (CDC 13) δ p pm :
2.14 (3H, s)， 2.21 (3H, s), 3.75 (3H， s), 3.87 (2H, s), 5.85 (1H, s), 6.70-6.80 (2H, m), 7.10-7.25 (2H, m), 12.70 (1H, brs) 実施例 4
2— (2, 3, 4, 6—テトラー O—ァセチルー i3 _D—ダルコピラノシルォ キシ） — 3— (4—メトキシベンジル） —4， 6—ジメチルビリジン
6 - (Λ—ァセチルァミノ） — 3— (4—ェチルベンジル） 一 I ff—ピリジ ン一 2—オンの代わりに、 3— （4ーメトキシベンジル） 一4, 6—ジメチル — 1 H—ピリジン一 2—オンを用いて、 実施例 1と同様の方法で標記化合物を 合成した。
'H-NMR (CDC 13) δ p pm :
1.75 (3H, s), 2.00 (3H， s)， 2.04 (3H, s), 2.05 (3H, s)， 2.17 (3H, s), 2.37 (3H, s)， 3.74 (3H, s), 3.79 (1H, d， J=15.3Hz), 3.90-4.00 (2H, m), 4.14 (1H, dd, J=2.3, 12.3Hz), 4.25 (1H, dd, J=4.8， 12.3Hz), 5.10-5.40 (3H, m) , 6.19 (1H， d, J=8.0Hz), 6.67 (1H, s)， 6.70-6.80 (2H, m) , 6.90-7.00 (2H, m) 参考例 5
3— 〔4_ (2—メトキシメチルォキシェチル） ベンジル〕 一 4, 6—ジメチ ル一 1 H—ピリジン一 2—オン
4— (2—メトキシメチルォキシェチル） ブロモベンゼン （0. 6 0 g) の テトラヒドロフラン （6mL) 溶液に一 7 8 Xアルゴン雰囲気下、 t e r t— ブチルリチウム （1. 5 mo 1 ZLへキサン溶液、 2. OmL) を加え、 3 0 分間撹拌した。 更に 2—ベンジルォキシ— 3—ホルミル— 4， 6—ジメチルピ リジン （0. 49 g) のテトラヒドロフラン （5mL) 溶液を加え、 0でで 3 時間撹拌した。 反応混合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 ジェチルェ 一テルで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサンノ酢酸ェチ ル =5/1) で精製し、 2—ベンジルォキシー 4， 6—ジメチルビリジン一 3 一^ Γル =4一 （2—メトキシメチルォキシェチル） フエ二ル=メタノール （0. 74 g) を得た。 得られた 2—ベンジルォキシ _4， 6—ジメチルビリジン一 3—ィル =4— (2—メトキシメチルォキシェチル） フエ二ル=メタノール（0. 1 1 g) のエタノール （5. 3mL) 溶液に、 10 %パラジウムカーボン粉末 (0. 065 g) を加え、 水素雰囲気下室温で 1 1時間撹拌した。 不溶物をろ 去し、 ろ液を減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー (展開溶媒：塩化メチレン メタノール = 10/1) で精製し、 3— 〔4一 (2 —メトキシメチルォキシェチル） ベンジル〕 一 4, 6—ジメチルー 1H—ピリ ジン— 2—オン （0. 074 g) を得た。
!H-NMR (CDC 13) δ p pm：
2.13 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.84 (2H， t, J=7.2Hz), 3.29 (3H, s), 3.72 (2H, t， J=7.2Hz)， 3.91 (2H, s), 4.60 (2H, s), 5.85 (1H， s)， 7.05-7.15 (2H, m), 7.15-7.25 (2H， m), 12.53 (1H, brs) 実施例 5
2- (2， 3, 4， 6—テトラ一 O—ァセチルー 一 D—ダルコピラノシルォ キシ） 一 3— 〔4一 （2—メトキシメチルォキシェチル） ベンジル〕 —4, 6 一ジメチルビリジン
6 - (iV—ァセチルァミノ） _3_ (4—ェチルベンジル） ピリジ ンー 2—オンの代わりに、 3— 〔4— (2—メトキシメチルォキシェチル） ベ ンジル〕 一 4, 6—ジメチル— 1H—ピリジン一 2—オンを用いて、 実施例 1 と同様の方法で標記化合物を合成した。 'H-NMR (CDC 13) δ p pm :
1.72 (3H, s)， 2.00 (3H, s)， 2.04 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.15 (3H, s)， 2.37 (3H, s), 2.83 (2H, t， J=7.0Hz), 3.28 (3H, s)， 3.70 (2H, t， J=7.0Hz) , 3.81 (1H, d， 15.6Hz), 3.90-4.15 (2H, m), 4.14 (1H， dd, J=2.3, 12.3Hz), 4.26 (1H, dd, J=4.7, 12.3Hz), 4.59 (2H, s)， 5.10-5.40 (3H, m), 6.18 (1H, d， J=8.0Hz), 6.67 (1H, s), 6.90-7.10 (4H, m) 実施例 6
2— (/3 _D_ダルコピラノシルォキシ） ー 3— 〔4一 （2—メトキシメチル ォキシェチル） ベンジル〕 —4， 6—ジメチルピリジン
2— (2, 3， 4， 6—テトラ—0—ァセチルー /3—D—ダルコピラノシル ォキシ） 一 3— 〔4— (2—メトキシメチルォキシェチル） ベンジル〕 一 4， 6—ジメチルビリジン （0. 1 3 g) のメタノール （4. OmL) 溶液に、 2 mo 1 ZL水酸化ナトリウム水溶液 （0. 5 0mL) を加え、 室温で 3 0分間 撹拌した。 反応混合物を減圧下濃縮後、 残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグ ラフィ一 （展開溶媒：塩化メチレン メタノール = 9Z1) で精製し、 2— (β 一 D—ダルコピラノシルォキシ） _ 3— 〔4一 （2—メトキシメチルォキシェ チル） ベンジル〕 _4, 6—ジメチルビリジン （0. 08 6 g) を得た。
'H-NMR (CD3OD) δ p pm :
2.17 (3H, s)， 2.36 (3H, s)， 2.80 (2H， t, J=7.0Hz)， 3.23 (3H, s), 3.30- 3.55 (4H, m), 3.60-3.75 (3H, m), 3.84 (1H, dd, J=2.3, 12.0Hz), 3.95 (1H, d, J=15.2Hz), 4.06 (1H, d， J = 15.2Hz), 4.56 (2H， s)， 5.85-5.95 (1H, m), 6.73 (1H, s)， 7.05-7.15 (4H, m) 参考例 6
6—メトキシ— 3 _ (4—メトキシベンジル） —4—メチル— 1 H—ピリジン 一 2—オン
3—シァノー 2， 6—ジメトキシ一 4一メチルピリジン （0. 1 1 g) のテ トラヒドロフラン （3mL)溶液に 0でで水素化ジイソブチルアルミニウム （1. 5mo 1 ZLトルエン溶液、 0. 53mL) を加えた。 反応液を室温に昇温し、 5日間撹拌した。 反応混合物に 1 mo 1/L塩酸水溶液を加え、 ジェチルエー テルで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去し た。 残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー （展開溶媒：へキサン 酢 酸ェチル =9 1) で精製し、 3_ホルミル— 2， 6—ジメトキシ— 4ーメチ ルビリジン （0. 034 g) を得た。 4—プロモアニソール、 金属マグネシゥ ム、 触媒量のヨウ素およびテトラヒドロフランより常法に従い調製したグリ二 ヤール試薬 （0. 5mo 1 ZLテトラヒドロフラン溶液、 0. 72mL) を 3 —ホルミル— 2， 6—ジメトキシ— 4一メチルピリジン （0. 033 g) のテ トラヒドロフラン （1. 2mL) 溶液に加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応混 合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 ジェチルエーテルで抽出した。 有 機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲル分取 薄層クロマトグラフィー （展開溶媒：へキサン 酢酸ェチル =5/1) で精製 し、 2， 6—ジメトキシー 4一メチルピリジン— 3—ィル =4ーメトキシフエ 二ル=メタノール （0. 053 g) を得た。 得られた 2， 6—ジメトキシー 4—メチルピリジン— 3—ィル =4ーメトキシフエ二ル=メタノール （0. 05 3 g) の塩化メチレン （1. 5mL) 溶液に D e s s— Ma r t i n試薬 （1, 1, 1一トリァセトキシ— 1, 1—ジヒドロ _ 1， 2—べンズィォドキソール 一 3 (1H) —オン） （0. 093 g) を加え、 室温で 45分間撹拌した。 反応 混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （lmL) および 10%チォ硫酸ナト リウム水溶液 （lmL) を加え、 ジェチルェ一テルで抽出した。 有機層を無水 硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲル分取薄層 クロマトグラフィー （展開溶媒：へキサン Z酢酸ェチル =6/1) で精製し、 2, 6—ジメトキシ— 4一メチルピリジンー3—ィル =4—メトキシフエニル =ケトン （0. 043 g) を得た。 得られた 2, 6—ジメトキシー 4一メチル ピリジン— 3—ィル =4—メトキシフエ二ル=ケトン （0. 042 g) の塩化 メチレン （1. 5mL) 溶液に 0 で三塩化ホウ素 （lmo 1ZL塩化メチレ ン溶液、 0. 44mL) を加えた後、 反応液を室温に昇温し、 3 0分間撹拌し た。 反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウムを加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲ ル分取薄層クロマトグラフィー （展開溶媒：へキサン 酢酸ェチル = 1 /2) で精製し、 2—ヒドロキシ一 6—メトキシ— 4一メチルピリジン— 3—ィル = 4—メトキシフエ二ル ==ケトン （0. 02 3 g) を得た。 得られた 2—ヒドロ キシー 6—メトキシ— 4—メチルピリジン一 3 Γル =4—メトキシフエ二ル =ケトン （0. 022 g) および三フッ化ホウ素—ジェチルエーテル錯体 （0. 04 lmL) のテトラヒドロフラン （1. 6mL) 溶液に水素化シァノホウ素 ナトリウム （0. 0 1 l g) を加え、 6 5 で 2時間撹拌した。 反応混合物を 室温に冷却し、 ジェチルエーテルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を減圧下留去した。 残渣 をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー （展開溶媒：へキサン/酢酸ェチル = 1/2) で精製し、 6—メトキシー 3 _ (4—メトキシベンジル） 一4—メ チル _ 1 H—ピリジン _ 2—オン （0. 00 8 g) を得た。
]H-NMR (CDC 13) δ p pm：
2.15 (3H, s)， 3.76 (3H, s)， 3.80 (3H, s), 3.87 (2H, s)， 5.52 (1H, s), 6.70-6.80 (2H, m), 7.10-7.20 (2H, m), 10.50-11.50 (1H, br)
実施例 7
2 - (2, 3, 4, 6—テトラ一 O—ァセチル— )3— D—ダルコピラノシルォ キシ） — 6—メトキシー 3— (4—メトキシベンジル） _ 4—メチルピリジン 6— (JV—ァセチルァミノ） — 3— (4—ェチルベンジル） 一 1 ίί_ピリジ ン一 2—オンの代わりに、 6—メトキシ— 3— （4ーメトキシベンジル） _4 —メチルー —ピリジン— 2—オンを用いて、 実施例 1と同様の方法で標記 化合物を合成した。
Ή-NMR (CDC 13) δ p pm：
1.75 (3H， s), 2.01 (3H, s), 2.04 (3H, s)， 2.04 (3H, s), 2.17 (3H， s)， 3.70-3.80 (4H， m), 3.80-3.95 (5H, m), 4.12 (1H, dd， J=2.1， 12.3Hz), 4.25 (1H, dd， J=5.1, 12.3Hz), 5.10-5.20 (1H, m)， 5.25-5.40 (2H, m), 6.05 (lH,d, J=7.8Hz), 6.29 (1H， s)， 6.70-6.80 (2H, m), 6.90-7.00 (2H, m) 参考例 Ί
4- (4—エトキシベンジル） 一 3—ヒドロキシピリジン
3—ヒドロキシピリジン （0. 95 g) の 1, 2—ジメトキシェタン （20 mL) 溶液に、 水素化ナトリウム （60%、 0. 44 g) および 〔2— (クロ ロメチルォキシ） ェチル〕 トリメチルシラン （2. lmL) を加え、 室温で 1 3時間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 ジェチルェ一テルで抽出した。 有機 層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル =2/1) で精 製し、 3_ {〔2— (トリメチルシリル） ェチル〕 ォキシメチルォキシ } ピリジ ン （0. 89 g) を得た。 得られた 3— {[2- (トリメチルシリル） ェチル〕 ォキシメチルォキシ } ピリジン （0. 23 g) のテトラヒドロフラン （6mL) 溶液に、 — 78 にて t e /" t—ブチルリチウム （ 1. 51mo lZLペン夕 ン溶液、 0. 86mL) を加え、 40分間撹拌した。 反応混合物に 4—ェトキ シベンズアルデヒド （0. 18 g) のジェチルェ一テル （6mL) 溶液を加え、 一 78 で 30分間撹拌した。 反応混合物を室温に昇温し、 さらに 30分間撹 拌した。 反応混合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 ジェチルエーテル で抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチ ル =1Z1) で精製し、 4一エトキシフエニル =3— {[2- (トリメチルシリ ル） ェチル〕 ォキシメチルォキシ } ピリジン— 4_ィル=メタノール （0. 2 8 g) を得た。 得られた 4—エトキシフエニル =3— {[2 - (トリメチルシリ ル） ェチル〕 ォキシメチルォキシ } ピリジン— 4ーィル =メタノール （0. 2 7 g) のテトラヒドロフラン （7mL) および水 （0. 3mL) 溶液に、 p— トルエンスルホン酸一水和物 （0. 68 g) を加え、 50 で 1時間撹拌した。 反応混合物を室温に冷却後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （1 2mL) を加 えた。 不溶物をろ去し、 ろ液を塩化メチレン/メタノール = 1 0 1の混合溶 媒で抽出した。 有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下 留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：塩化メチ レンノメタノール = 10Z 1) で精製し、 4—エトキシフエニル =3—ヒドロ キシピリジン一 4ーィル =メタノール （0. 16 g) を得た。 得られた 4—ェ トキシフエ二ル = 3—ヒドロキシピリジン _4ーィル =メタノール （0. 1 3 g) の酢酸 （5. 3mL) 溶液に、 10%パラジウムカーボン粉末 （0. 1 3 g) を加え、 水素雰囲気下室温で 2時間撹拌した。 不溶物をろ去し、 ろ液を減 圧下濃縮した後、 残渣に酢酸ェチルを加え、 析出した結晶をろ取した。 結晶を 減圧下乾燥し、 4— (4—エトキシベンジル） —3—ヒドロキシピリジン （0. 095 g) を得た。
'H-NMR (CD3OD) δ p pm：
1.36 (3H, t, J=7.0Hz), 3.89 (2H, s), 3.99 (2H, q, J=7.0Hz)， 6.75-6.90 (2H, m), 7.00 (1H, d, J=4.9Hz), 7.05-7.20 (2H, m)， 7.87 (1H, d, J=4.9Hz) , 7.99 (1H， s) 実施例 8
3 - (2, 3, 4, 6—テトラ一 O—ァセチルー j3—D_ダルコピラノシルォ キシ） _4一 （4 _エトキシベンジル） ピリジン
6 - (i —ァセチルァミノ） 一 3— (4—ェチルベンジル） — 1H—ピリジ ン— 2—オンの代わりに、 4一 （4—エトキシベンジル） 一 3—ヒドロキシピ リジンを用いて、 実施例 1と同様の方法で標記化合物を合成した。
!H-NMR (CDC 13) δ p pm：
1.40 (3H, t, J=7.0Hz)， 1.96 (3H, s), 2.04 (3H, s)， 2.06 (3H， s), 2.09 (3H, s), 3.80-3.95 (3H, m), 4.00 (2H, q, J=7.0Hz), 4.17 (1H， dd, J=2.3, 12.4Hz), 4.30 (1H, dd, J=5.7, 12.4Hz), 5.10-5.25 (2H, m)， 5.25-5.40 (2H, m)， 6.75-6.85 (2H, m), 6.95 (1H, d, J=4.7Hz), 7.00-7.10 (2H, m), 8.22 (1H， d, 4.7Hz)， 8.36 (1H, s) 参考例 8
3— （4ーメトキシベンジル） 一 1 ピリジン _ 2—オン
メシチルブロミド （0. 77 g) のテトラヒドロフラン （2. 6mL) 溶液 に _78 、 アルゴン雰囲気下 t e r t_ブチルリチウム （1. 48mo 1 / Lペンタン溶液、 5. 3mL) 加え、 1時間撹拌した。 反応混合物に 2—メト キシピリジン （0. 33 g) のテトラヒドロフラン （3mL) 溶液を加え、 0で に昇温し、 1時間撹拌した。 反応混合物を室温に昇温し、 さらに 1時間撹拌し た。 反応混合物に 4—メトキシべンズアルデヒド （0. 57 g) のテトラヒド 口フラン （4. 2mL) 溶液を加え、 1時間撹拌した。 反応混合物に飽和塩化 アンモニゥム水溶液を加え、 ジェチルエーテルで抽出した。 有機層を水および 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチ ル =3/1〜2/1) で精製し、 4—メトキシフエ二ル =2—メトキシピリジ ン— 3—ィル =メタノール （0. 43 g) を得た。 得られた 4ーメトキシフエ ニル =2—メトキシピリジン一 3—ィル =メタノール （0. 41 g) の酢酸（2. lmL) 溶液に、 10%パラジウム力一ボン粉末 （0. 2 1 g) を加え、 水素 雰囲気下室温で 10時間撹拌した。 不溶物をろ去し、 ろ液を減圧下濃縮した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサン 酢酸ェチ ル =5 1〜4 1) で精製し、 2—メトキシ _ 3— （4ーメトキシベンジル） ピリジン （0. 29 g) を得た。 得られた 2—メトキシ一 3— (4—メトキシ ベンジル） ピリジン （0. 023 g) の塩化メチレン （0. 5mL) 溶液に で三塩化ホウ素 （lmo 1 ZL塩化メチレン溶液、 0. 06mL) を加え、 室 温に昇温し、 1時間撹拌した。 三塩化ホウ素 （lmo 1ZL塩化メチレン溶液、 0. 06mL) を加え、 さらに 1 5時間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 塩 化メチレンとエタノールの混合物 （10Z1) で抽出した。 有機層を無水硫酸 ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲル分取薄層クロ マトグラフィ一 （展開溶媒：塩化メチレン Zメタノール =8/1) で精製し、 3— （4—メトキシベンジル） 一 1 //—ピリジン一 2—オン （0. 0017 g) を得た。
NMR (CDC 13) δ p pm：
3.80 (3H， s), 3.83 (2H, s)， 6.10-6.25 (IH, m), 6.89-6.95 (2H， m), 7.00-7.35 (4H, m), 12.30 (1H， brs) 実施例 9
2 - (2, 3， 4， 6—テトラ _0_ァセチルー j3_D—ダルコピラノシルォ キシ） 一3— （4—メトキシベンジル） ピリジン
6 - (AT—ァセチルァミノ） — 3— (4—ェチルベンジル） — —ピリジ ン— 2—オンの代わりに、 3— (4—メトキシベンジル） _ 1H—ピリジン— 2一オンを用いて、 実施例 1と同様の方法で標記化合物を合成した。
!H-NMR (CDC 13) δ ppm :
1.88 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.06 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.75-3.90 (2H, m), 3.90-4.00 (IH, m), 4.12 (IH, dd, J=2.3, 12.4Hz), 4.31 (IH, dd, J=4.5, 12.4Hz), 5.15-5.45 (3H， m), 6.15-6.25 (IH, m), 6.75-6.85 (2H, m), 6.91 (IH, dd, J=4.9, 7.3Hz)， 7.00-7.15 (2H， m), 7.34 (IH, dd, J = 1.9, 7.3Hz), 8.00 (1H， dd, J=1.9, 4.9Hz) 参考例 9
5— （4—メトキシベンジル） — 2, 6—ジメチル— 3 fi—ピリミジン一 4— オン
ァセト酢酸メチル （3. 2mL)、 4—メトキシベンジルクロリド （4. lm L)、 リチウムプロミド （2. 6 g) およびジイソプロピルェチルァミン （5. 2mL) のテトラヒドロフラン （60mL) 懸濁液を 1 5時間加熱還流した。 反応混合物を室温に冷却し、 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 ジェチルェ 一テルで抽出した。 有機層を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減 圧下濃縮し、 2— (4—メトキシベンジル） ァセト酢酸メチルを得た。 ァセト アミジン塩酸塩 （2. 0 g) のメタノール （60mL) 懸濁液にナトリウムメ トキシド （28%メタノール溶液、 2. 6mL) を加え、 室温で 5分間撹拌し た後、 反応混合物に 2_ (4—メトキシベンジル） ァセト酢酸メチルのメ夕ノ —ル （6mL) 溶液を加え、 室温で 48時間撹拌した。 反応混合物を水中に注 ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を 減圧下留去した。 残渣に酢酸ェチルを加え、 析出した結晶をろ取、 乾燥して 5 一 （4—メトキシベンジル） —2, 6—ジメチル _ 3H—ピリミジン _4一才 ン （0. 54g) を得た。
JH-NMR (DMSO— d6) δ p pm：
2.14 (3H, s)， 2.21 (3H, s), 3.67 (2H, s), 3.69 (3H, s), 6.75-6.85 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m), 12.29 (1H， brs) 実施例 10
4— (2， 3, 4， 6—テトラ一 O—ァセチル— )3 _D—ダルコピラノシルォ キシ） _ 5_ (4—メトキシベンジル） 一 2， 6—ジメチルピリミジン
5 - (4—メトキシベンジル） 一 2， 6—ジメチルー —ピリミジン一 4 一オン （0. 30 g) のァセトニトリル （6mL) 溶液に、 ァセトブロモ—α 一 D—グルコース （0. 76 g) および炭酸カリウム （0. 27 g) を加え、 60 で 17時間撹拌した後、 不溶物をろ去し、 ろ液を減圧下濃縮した。 残渣 をァミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサン /酢酸ェチル = 1 1) で精製し、 次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル =1 ：！〜 1Z2) で精製し、 4— (2, 3, 4, 6—テトラー 0—ァセチル—) 3— D—ダルコピラノシルォキシ） _ 5 — （4—メトキシベンジル） —2, 6—ジメチルピリミジン （0. 24 g) を 得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ p pm：
1.78 (3H, s), 2.01 (3H, s)， 2.05 (3H, s), 2.06 (3H, s)， 2.41 (3H, s), 2.56 (3H, s)， 3.76 (3H, s)， 3.79 (1H， d， J = 15.6Hz), 3.85-4.00 (2H, m), 4.15 (1H, dd, J=2.2， 12.4Hz), 4.26 (1H, dd, J=4.8, 12.4Hz), 5.10-5.40 (3H, m) , 6.20 (1H, d, J=8. lHz)， 6.70-6.80 (2H, m), 6.95-7.05 (2H, m) 参考例 10
4_ 〔4— (2—べンゾィルォキシェチル） ベンジル〕 一 3—ヒドロキシピリ ジン
4一 （2—ベンゾィルォキシェチル） ベンジルアルコール （1. 2 g) の塩 化メチレン （50mL) 溶液に二酸化マンガン （12 g) を加え、 室温で 23 時間撹拌した。 不溶物をろ去し、 ろ液の溶媒を減圧下留去し、 4_ (2_ベン ゾィルォキシェチル） ベンズアルデヒド （0. 87 g) を得た。 3_ (メトキ シメチルォキシ） ピリジン （0. 20 g) のジェチルエーテル （20mL) 溶 液に、 ― 78でにて t e r t_ブチルリチウム （1. 5 lmo 1 ZLペンタン 溶液、 1. 2mL) を加え、 30分間撹拌した。 反応混合物に 4 _ (2—ベン ゾィルォキシェチル） ベンズアルデヒド （0. 44 g) のジェチルエーテル（4 mL) 溶液を加え、 室温に昇温し 1時間撹拌した。 反応混合物に飽和塩化アン モニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣にへキサンおよび 酢酸ェチルを加え、 結晶をろ取後、 減圧下乾燥し、 4一 （2—ベンゾィルォキ シェチル） フエニル =3— （メトキシメチルォキシ） ピリジン一 4—ィル =メ タノール （0. 30 g) を得た。 得られた 4— (2 _ベンゾィルォキシェチル） フエニル =3— (メトキシメチレオキシ） ピリジン一 4—ィル =メタノール（0. 28 g) のエタノール （4. 8mL) 溶液に濃塩酸 (0. 6mL) を加え、 1 0分間加熱還流した。 反応混合物の溶媒を減圧下留去し、 残渣に酢酸ェチルを 加え、 析出した結晶をろ取後、 乾燥することにより 4一 （2—べンゾィルォキ シェチル） フエ二ル= 3—ヒドロキシピリジン _ 4—ィル =メタノール塩酸塩 (0. 28 g) を得た。 得られた 4 _ (2 _ベンゾィルォキシェチル） フエ二 ル =3—ヒドロキシピリジン— 4—ィル =メタノール塩酸塩 （0. 27 g) の エタノール （6. 9mL) 溶液に 1 0%パラジウムカーボン粉末 （0. 2 7 g) を加え、 水素雰囲気下室温で 3. 5時間撹拌した。 不溶物をろ去し、 ろ液の溶 媒を減圧下留去した後、 残渣に酢酸ェチルおよびジェチルエーテルを加え、 結 晶をろ取した。 得られた結晶に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後 溶媒を減圧下留去した。 残渣にジェチルエーテルを加え、 析出した結晶をろ取 した後、 減圧下乾燥して 4一 〔4— ( 2 _ベンゾィルォキシェチル） ベンジル〕 一 3—ヒドロキシピリジン （0. 1 2 g) を得た。
—匪 R (CDC 13) δ p pm :
3.06 (2H, t, J=7.0Hz), 4.01 (2H, s)， 4.52 (2H, t, J=7.0Hz), 7.00 (1H, d, J=4.8Hz)， 7.15-7.30 (4H, m), 7.35-7.45 (2H, m), 7.50-7.60 (1H， m)， 7.95-8.05 (3H, m), 8.27 (1H, s) 実施例 1 1
3 - (2, 3, 4, 6—テトラー O—ァセチル— /3—D—ダルコピラノシルォ キシ） —4— 〔4— (2—ベンゾィルォキシェチル） ベンジル〕 ピリジン
6 - (iV—ァセチルァミノ） — 3— (4—ェチルベンジル） — 1 H—ピリジ ン— 2—オンの代わりに、 4— 〔4_ (2—ベンゾィルォキシェチル） ベンジ ル〕 — 3—ヒドロキシピリジンを用いて、 実施例 1と同様の方法で標記化合物 を合成した。
!H-NMR (CDC 13) δ p pm :
1.93 (3H, s)， 2.03 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.09 (3H, s)， 3.05 (2H, t, J=6.9Hz), 3.85-3.95 (3H, m), 4.17 (1H, dd， J=2.2, 12.2Hz), 4.30 (1H， dd, J=5.7, 12.2Hz), 4.51 (2H, t, J=6.9Hz), 5.10-5.25 (2H, m), 5.25-5.40 (2H, m), 6.95 (1H, d, J=4.6Hz), 7.05-7.15 (2H， m), 7.15-7.25 (2H, m), 7.35-7.50 (2H, m), 7.50-7.60 (1H, m), 7.95-8.05 (2H, m), 8.22 (1H, d, J=4.6Hz) , 8.37 (1H, s) 参考例 1 1 5— (4—ェチルチオベンジル） 一 2， 6—ジメチルー 3 H—ピリミジン一 4 一オン
4ーェチルチオべンジルアルコール （3. 7 g) のテトラヒドロフラン （8 OmL) 溶液に、 トリェチルァミン （3. OmL) およびメタンスルホニルク ロリド （1. 7mL) を 0でで加え、 30分間撹拌した。 不溶物をろ去後、 ろ 液を水素化ナトリウム （60%、 0. 88 g) およびァセト酢酸メチル （2. 4mL) の 1, 2—ジメトキシェタン （1 0 OmL) 懸濁液に加え、 4時間加 熱還流した。 反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、 ジェチルェ 一テルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、 溶媒を留去し、 2— (4—ェチルチオベンジル） ァセト酢酸メチル （6. 1 g) を得た。 ァセトアミジン塩酸塩 （0. 80 g) のメタノール （1 5mL) 懸濁液にナトリウムメトキシド （28%メタノール溶液、 1. 7mL) を加え、 室温で 5分間撹拌した。 反応混合物に 2 _ (4—ェチルチオベンジル） ァセト 酢酸メチル （1. 5 g) のメタノール （5mL) 溶液を加え、 室温で 1 8時間 撹拌した。 反応混合物を水中に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫 酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣に酢酸ェチルを加え、 析出した結晶をろ取、 乾燥して 5 _ (4 _ェチルチオベンジル） 一 2, 6—ジ メチル一3H—ピリミジン— 4—オン （0. 33 g) を得た。
Ή-NMR (DMSO-d6) δ p pm：
1.19 (3H, t， J=7.3Hz)， 2.15 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.91 (2H， q, J=7.3Hz), 3.71 (2H, s)， 7.05-7.30 (4H, m), 12.30 (1H, brs) 実施例 12
4— (2, 3， 4, 6—テトラ— O—ァセチルー /3—D—ダルコピラノシルォ キシ） 一 5_ (4—ェチルチオベンジル） —2, 6—ジメチルピリミジン
5 - (4—メトキシベンジル） —2, 6—ジメチルー —ピリミジン一 4 —オンの代わりに、 5— (4—ェチルチオベンジル） —2， 6 _ジメチルー 3 ff_ピリミジン一 4—オンを用いて、 実施例 1 0と同様の方法で標記化合物を 合成した。
]H-NMR (CDG 13) δ ppm :
1.20-1.35 (3H, m), 1.77 (3H， s), 2.01 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.06 (3H， s), 2.40 (3H, s)， 2.57 (3H, s)， 2.80-2.95 (2H, m)， 3.75-4.00 (3H， m)， 4.00-4.30 (2H, m), 5.10-5.40 (3H, m), 6.15-6.25 (1H, m), 6.95-7.05 (2H， m), 7.15-7.25 (2H, m) 参考例 12
3 - (4—ブチルベンジル） —2， 6—ジメチル— 1 ίί—ピリジン一 4—オン 3—エトキシカルボ二ルー 2， 6—ジメチル— —ピリジン一 4一オン（9. 7 g) の塩化メチレン （200mL) 溶液にベンジルブロミド （8. 9mL) および炭酸銀 （41 g) を加え、 遮光下 5 Otにて 2時間撹拌した。 反応混合 物を室温に冷却し、 不溶物をろ去した。 ろ液を減圧下濃縮後、 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサンノ酢酸ェチル = 1Z1) で 精製し、 4—ベンジルォキシ _ 3—エトキシカルボニル— 2, 6 _ジメチルビ リジン （8. 6 g) を得た。 得られた 4—ベンジルォキシ— 3 _エトキシカル ポニル一2, 6—ジメチルビリジン （8. 6 g) のテトラヒドロフラン （60 mL) 溶液に、 O :にて水素化ジイソブチルアルミニウム （1. 5mo l ZL 卜ルェン溶液、 50mL) を加えた後、 反応混合物を室温に昇温し、 さらに 4 0分間撹拌した。 反応混合物を 2mo 1 ZL塩酸水溶液 （68mL) に注ぎ、 次いで 2 mo 1 ZL水酸化ナトリウム水溶液 （13 OmL) を加えた後、 塩化 メチレンで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留 去し、 4—ベンジルォキシ一 3—ヒドロキシメチル— 2. 6—ジメチルピリジ ン （7. 2 g) を得た。 得られた 4—ベンジルォキシ— 3—ヒドロキシメチル -2. 6—ジメチルビリジン （7. 2 g) の塩化メチレン （12 OmL) 溶液 に、 De s s— Ma r t i n試薬 （1, 1， 1—トリァセトキシ— 1， 1—ジ ヒドロ— 1， 2—ベンズィォドキソ一ルー 3 (1H) —オン） （1 5 g) を加え、 室温で 6. 5時間撹拌した。 反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （1 5 OmL) および 10%チォ硫酸ナトリウム水溶液 （1 50mL) を加え、 ジ ェチルエーテルで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減 圧下留去した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へ キサンノ酢酸ェチル = 1Z 2) で精製し、 4一ベンジルォキシ— 3—ホルミル 一 2， 6—ジメチルビリジン （5. 3 g) を得た。 4—ブチルブロモベンゼン (0. 052 g) のテトラヒドロフラン （1. 2mL) 溶液にアルゴン雰囲気 下一 78 にて、 ί e r ί—ブチルリチウム （1. 5 mo 1 へキサン溶液、 0. 2 OmL) を加え、 同温にて 30分間撹拌した。 反応混合物に 4一べンジ ルォキシ— 3—ホルミル一 2， 6—ジメチルピリジン （0. 048 g) のテト ラヒドロフラン （1. 3mL) を加え、 0でで 50分間撹拌した。 反応混合物 に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 ジェチルエーテルで抽出した。 有機層 を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下濃縮した。 残渣をシリカゲル分取薄層 クロマトグラフィー （展開溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 1/2) で精製し、 4—ベンジルォキシ— 2, 6—ジメチルピリジン— 3 Γル =4—ブチルフエ 二ル=メタノール （0. 043 g) を得た。 得られた 4—ベンジルォキシ— 2, 6—ジメチルビリジン— 3—ィル =4 _ブチルフエ二ル=メタノール （0. 0 43 g) のエタノール （2. 3mL) 溶液に、 1 0 %パラジウムカーボン粉末 (0. 085 g) を加え、 水素雰囲気下室温で 1 2時間撹拌した。 不溶物をろ 去し、 ろ液を減圧下濃縮した後、 残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィ — （展開溶媒：塩化メチレン/メタノール =8/1) で精製し、 3— (4—ブ チルベンジル） — 2, 6—ジメチル— ピリジン—4—オン （0. 027 g) を得た。
'H-NMR (CDC 13) δ p pm：
0.89 (3H， t, J=7.3Hz), 1.20-1.35 (2H, m), 1.45-1.60 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.17 (3H, s)， 2.49 (2H, t， J=7.7Hz), 3.83 (2H, s)， 6.08 (1H, s), 6.90- 7.05 (4H, m); 12.54 (1H, brs) 実施例 13 4一 (2, 3， 4, 6—テトラ— O—ァセチル—) 3_D—ダルコピラノシルォ キシ） —3— (4—ブチルベンジル） 一 2， 6—ジメチルピリジン
6 - (Λ—ァセチルァミノ） — 3— （4—ェチルベンジル） — 1H—ピリジ ン—2—オンの代わりに、 3— （4—ブチルベンジル） —2, 6—ジメチルー —ピリジン一 4一オンを用いて、 実施例 1と同様の方法で標記化合物を合 成した。
'H— NMR (CDC 13) <5 P pm：
0.89 (3H, t, J=7.3Hz), 1.20-1.40 (2H, m), 1.45-1.60 (2H, m), 1.58 (3H, s)， 2.00 (3H, s)， 2.06 (3H, s)， 2.10 (3H, s)， 2.38 (3H, s), 2.45-2.60 (5H， m), 3.75 (1H, d, J=15.7Hz), 3.90-4.00 (1H, m), 4.06 (1H, d, J=15.7Hz), 4.15-4.35 (2H， m), 5.05-5.35 (4H, m)， 6.68 (1H, s)， 6.85-6.95 (2H， m), 6.95-7.10 (2H, m) 参考例 13
3— (4—メトキシベンジル） 一 1 H—ピラジン一 2 _オン
n_ブチルリチウム （1. 57mo 1 ZLテトラヒドロフラン溶液、 2. 0 mL) のテトラヒドロフラン （23mL) 溶液に、 —78 で 2, 2, 6, 6 ーテトラメチルピペリジン （0. 57mL) を加え、 0でに昇温し、 30分間 撹拌した。 反応混合物を— 78 t:に冷却した後、 2 _クロロビラジン （0. 2 2mL) を加え、 同温にて 1時間撹拌した。 反応混合物に 4ーメトキシベンズ アルデヒド （0. 35mL) を加え、 さらに 1. 5時間撹拌した。 反応混合物 に濃塩酸 (1. 2mL)、 エタノール （1. 2mL) およびテトラヒドロフラン (4. 8mL) を加え、 室温に昇温した。 反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液を加え、 減圧下濃縮した。 残渣を塩化メチレンで抽出し、 有機層を無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサンノ酢酸ェチル =3/2) で精製し、 2—クロロビラジンー3 fル =4—メトキシフエ二ル=メタノール （0. 3 1 g) を得た。 得られた 2—クロロビラジン一 3—ィル =4ーメトキシフエ二 ル=メタノール （0. 13 g)、 水酸化カリウム （0. 12 g) および炭酸カリ ゥム （0. 072 g) のトルエン （lmL) 懸濁液に、 ベンジルアルコール （0. 08 OmL) およびトリス 〔2— (2—メトキシェトキシ） ェチル〕 ァミン （0. 01 7mL) を加え、 12 で 2時間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 ジ ェチルエーテルで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減 圧下留去した後、 残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー （展開溶媒： へキサン/酢酸ェチル = 1ノ 1) で精製し、 2—ベンジルォキシ— 3— （4一 メトキシベンジル） ピラジン （0. 026 g) を得た。 得られた 2—べンジル ォキシ一 3— （4—メ卜キシベンジル） ピラジン （0. 025 g) のエタノー ル （lmL) 溶液に、 10 %パラジウムカーボン粉末 （0. 0099 g) を加 え、 水素雰囲気下室温で 2時間撹拌した。 不溶物をろ去し、 ろ液を減圧下濃縮 した。 残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー （展開溶媒：へキサン 酢酸ェチル = 1/3) で精製し、 3— （4—メトキシベンジル） ビラ ジン—2—オン （0. 0055 g) を得た。
]H-NMR (CDC 13) δ p pm：
3.77 (3H， s)， 4.07 (2H, s)， 6.80-6.90 (2H, m), 7.09 (1H, d， J=4.1Hz), 7.20-7.35 (2H, m), 7.39 (1H, d, J=4.1Hz), 12.75 (1H， brs) 実施例 14
2— (2, 3， 4, 6—テトラ一 O—ァセチル— ]3 _D_ダルコピラノシルォ キシ） 一 3— （4—メトキシベンジル） ピラジン
6 - (iV—ァセチルァミノ） — 3— （4一ェチルベンジル） 一 1H—ピリジ ン一 2—オンの代わりに、 3— (4—メトキシベンジル） 一 lfi—ピラジン一 2一オンを用いて、 実施例 1と同様の方法で標記化合物を合成した。
Ή-NMR (CDC 13) δ p pm :
1.89 (3H, s)， 2.04 (3H， s), 2.05 (6H, s), 3.76 (3H, s)， 3.85-4.00 (1H, m), 4.02 (1H, d, J=14.1Hz), 4.05-4.15 (2H, m), 4.28 (1H, dd, J=4.5, 12.5Hz), 5.15-5.45 (3H, m), 6.10 (1H, d, J=8.2Hz), 6.75-6.85 (2H， m), 7.15-7.25 (2H, m), 7.95 (1H, d， J=2.7Hz)， 8.20 (1H, d, J=2.7Hz) 参考例 14
4一ベンジル— 2 H—ピリダジン一 3—オン
2—ベンジルコハク酸水素 = 1—メチル （0. 78 g) のテトラヒドロフラ ン （12mL) 溶液に Ot:でポランーテトラヒドロフラン錯体 （0. 93 mo 1 ZLテトラヒドロフラン溶液、 3. 8mL) を加えた後、 室温に昇温し、 1 5時間撹拌した。 反応混合物に水および炭酸カリウムを加えジェチルエーテル で抽出した。 有機層を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減 圧下留去した。 残渣を塩化メチレン （20mL) に溶解し、 De s s _Ma r t i tm (1, 1, 1一トリァセトキシー 1, 1—ジヒドロ一 1, 2—ベン ズィォドキソ一ルー 3 (1H) —オン） (1. 2 g) を加え、 室温で 2時間撹拌 した。 反応混合物を水中に注ぎ、 ジェチルエーテルで抽出した。 有機層を水で 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣を エタノール （5mL) に溶解後、 ヒドラジン一水和物 （0. 14mL) を加え、 30分間加熱還流した。 反応混合物を水中に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出後、 有機 層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：へキサン Z酢酸ェチル =2 1〜 1 1) で精製し、 4—ベンジル— 3， 4—ジヒドロー 2H—ピリダジン— 3— オン （0. 31 g) を得た。 得られた 4一ベンジル一 3, 4—ジヒドロー 2 H 一ピリダジン— 3—オン （0. 16 g) のエタノール （5mL) 溶液に二酸化 セレン （0. 48 g) を加え、 41時間加熱還流した。 反応混合物を水中に注 ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下 濃縮した。 残渣にジェチルエーテルを加え、 析出した結晶をろ取後、 減圧下乾 燥し 4一ベンジル一 —ピリダジン— 3—オン （0. 083 g) を得た。 !H-NMR (DMSO-d6) δ p pm：
3.77 (2H, s)， 7.05 (1H， d, J=4.0Hz), 7.15-7.40 (5H, m), 7.77 (1H， d, J=4.0Hz)， 13.0 (1H, brs) 実施例 15
3— (2, 3, 4， 6—テトラ— O—ァセチル一 ]3— D—ダルコピラノシルォ キシ） 一4—ベンジルピリダジン
6 - (iV—ァセチルァミノ） — 3— (4—ェチルベンジル） 一 —ピリジ ンー 2—オンの代わりに、 4—ベンジル一 2H—ピリダジン一 3—オンを用い て、 実施例 1と同様の方法で標記化合物を合成した。
Ή-NMR (CDC 13) <5 p pm：
1.92 (3H, s)， 2.04 (3H， s), 2.06 (3H, s)， 2.06 (3H, s), 3.85-3.95 (2H, m), 3.95-4.05 (1H, m), 4.05-4.20 (1H, m), 4.34 (1H, dd， J=4.4, 12.6Hz), 5.15-5.45 (3H, m)， 6.44 (1H， d, J=8.1Hz), 7.05-7.10 (1H, m), 7.10-7.20 (2H, m), 7.20-7.35 (3H, m), 8.77 (1H， d, J=4.7Hz) 実施例 1 6 · 6 - (AT—ァセチルァミノ） 一 3— (4—ェチルベンジル） 一 2— （)3_D— ダルコピラノシルォキシ） ピリジン
2— （2, 3, 4， 6—テトラー O—ァセチルー /3—D—ダルコビラノシル ォキシ） _ 3 _ 〔4— (2—メトキシメチルォキシェチル） ベンジル〕 一 4，
6—ジメチルピリジンの代わりに、 6 _アミノー 2— (2, 3， 4, 6—テト ラー O—ァセチル—i3—D—ダルコピラノシルォキシ） 一 3— (4—ェチルベ ンジル） ピリジンを用いて、 実施例 6と同様の方法で標記化合物を合成した。
^-NMR (CD3OD) δ p pm：
1.20 (3H, t, J=7.6Hz), 2.13 (3H, s)， 2.59 (2H, q, J=7.6Hz), 3.30-3.60 (4H， m), 3.66 (1H, dd, J=5.6, 11.8Hz), 3.75-4.00 (3H, m), 5.89 (1H, d, J=7.8Hz), 7.00-7.20 (4H, m), 7.35 (1H， d, J=8.2Hz), 7.62 (1H, brd, J=8.2Hz) 実施例 1 7
6—アミノー 3— (4—ェチルベンジル） — 2— ()3—D—ダルコビラノシル ォキシ） ピリジン
2— (2, 3, 4, 6—テトラー O—ァセチル—)3—D—ダルコビラノシル ォキシ） — 3— C4- (2—メトキシメチルォキシェチル） ベンジル〕 一 4, 6—ジメチルピリジンの代わりに、 6—アミノー 2— (2, 3， 4, 6—テト ラ—Ο—ァセチルー 3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 3— (4—ェチルベ ンジル） ピリジンを用いて、 実施例 6と同様の方法で標記化合物を合成した。
'H-NMR (CD3OD) δ p pm :
1.19 (3H, t, J=7.6Hz), 2.58 (2H, q, J=7.6Hz), 3.30-3.55 (4H, m), 3.60- 3.95 (4H， m), 5.75-5.85 (IH, m), 6.12 (IH, d， J=8.0Hz)， 7.00-7.20 (5H, m) 実施例 18
3 - (4一ェチルベンジル） —2— ( ]3— D—ダルコピラノシルォキシ） —4， 6—ジメチルピリジン
2— (2, 3， 4, 6—テトラ— O—ァセチル— j3—D—ダルコピラノシル ォキシ） 一 3— 〔4_ (2 _メトキシメチルォキシェチル） ベンジル〕 一 4, 6—ジメチルピリジンの代わりに、 2— (2， 3, 4, 6—テトラ— O—ァセ チルー] 3— D—ダルコピラノシルォキシ） —3— (4—ェチルベンジル） —4， 6—ジメチルピリジンを用いて、 実施例 6と同様の方法で標記化合物を合成し た。
JH-NMR (CD3OD) 6 p pm :
1.17 (3H, t, J=7.5Hz), 2.17 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.56 (2H, q, J=7.5Hz)， 3.30-3.55 (4H, m), 3.68 (IH, dd, J=5.2, 12.0Hz), 3.84 (IH, dd, J=2.2， 12.0Hz), 3.94 (IH, d， J=15.3Hz), 4.05 (1H， d, J=15.3Hz), 5.85-5.95 (IH, m), 6.72 (1H， s), 7.00-7.15 (4H, m) 実施例 1 9
2 - (j3—D—ダルコピラノシルォキシ） _3 _ (4—メトキシベンジル） 一 4, 6—ジメチルビリジン 2 - (2, 3， 4， 6—テトラー O—ァセチル— j3— D—ダルコビラノシル ォキシ） 一 3 _ 〔4一 （2—メトキシメチルォキシェチル） ベンジル〕 一4， 6—ジメチルピリジンの代わりに、 2— (2, 3, 4， 6—テトラ— O—ァセ チル _ /3— D—ダルコピラノシルォキシ） — 3— （4—メトキシベンジル） 一 4, 6—ジメチルピリジンを用いて、 実施例 6と同様の方法で標記化合物を合 成した。
!H-NMR (CD3OD) δ p pm：
2.17 (3H, s), 2.35 (3H, s), 3.30-3.55 (4H, m), 3.68 (1H, dd， J=5.3, 12.0Hz), 3.72 (3H, s), 3.84 (1H, dd, J=2.2, 12.0Hz), 3.91 (1H， d， J = 15.1Hz), 4.02 (1H, d, J=15.1Hz), 5.85-5.95 (1H, m), 6.72 (1H， s)， 6.70-6.85 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m) 実施例 20
2 - (/3 _D—ダルコピラノシルォキシ） 一 3 _ C4- (2—ヒドロキシェチ ル） ベンジル〕 _4， 6—ジメチルビリジン
2 - (]3—D—ダルコピラノシルォキシ） 一 3— 〔4— (2—メトキシメチ ルォキシェチル） ベンジル〕 一 4, 6—ジメチルビリジン （0. 0 54 g) の 塩化メチレン （1. 2mL) 溶液に— 2 3ででトリメチルプロモシラン （0.
0 6 lmL) を加え、 1 0分間撹拌した。 反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥 し、 溶媒を減圧下留去した後、 残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー (展開溶媒：塩化メチレン メタノール = 6 1) で精製し、 2— (β _Ό— ダルコピラノシルォキシ） 一 3— 〔4 _ (2—ヒドロキシェチル） ベンジル〕 一 4, 6—ジメチルピリジン （0. 0 08 g) を得た。
JH-NMR (CD3OD) δ p pm：
2.17 (3H， s), 2.36 (3H, s), 2.74 (2H, t， J=7.1Hz), 3.30-3.60 (4H, m),
3.60-3.75 (3H， m), 3.83 (1H, dd, J=2.3, 12. lHz)， 3.94 (1H， d, J=15.5Hz),
4.06 (1H, d, J = 15.5Hz), 5.85-5.95 (1H, m), 6.72 (1H, s), 7.00-7.20 (4H, m) 実施例 21
2— （ 3— D—ダルコピラノシルォキシ） 一 6—メトキシー 3— （4ーメトキ シベンジル） 一 4一メチルピリジン
2 - (2, 3, 4， 6—テトラー O—ァセチルー /3—D—ダルコビラノシル ォキシ） — 3 _ 〔4一 （2—メトキシメチルォキシェチル） ベンジル〕 —4, 6—ジメチルピリジンの代わりに、 2— (2, 3, 4, 6—テトラー O—ァセ チル一 )3— D—ダルコピラノシルォキシ） — 6—メトキシ一 3 _ (4—メトキ シベンジル） 一 4 _メチルピリジンを用いて、 実施例 6と同様の方法で標記化 合物を合成した。
'H— NMR (CD3〇D) δ p pm：
2.15 (3H, s), 3.30-3.55 (4H， m), 3.67 (1H, dd， J=5.5, 12.1Hz), 3.72 (3H, s)， 3.80-3.90 (5H, m), 3.90-4.05 (1H, m), 5.80-5.90 (1H, m), 6.26 (1H, s)， 6.70-6.80 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m) 実施例 22
4— (4—エトキシベンジル） 一 3— （/3 _D—ダルコピラノシルォキシ） ピ リジン
2 - (2, 3, 4, 6—テトラ— O—ァセチルー )3— D—ダルコビラノシル ォキシ） — 3— 〔4一 （2—メトキシメチルォキシェチル） ベンジル〕 一 4, 6—ジメチルピリジンの代わりに、 3— (2, 3, 4, 6—テトラ— O—ァセ チル— 3— D—ダルコピラノシルォキシ） —4一 （4一エトキシベンジル） ピ リジンを用いて、 実施例 6と同様の方法で標記化合物を合成した。
JH-NMR (CD3OD) 6 p pm：
1.36 (3H, t, J=6.9Hz), 3.30-3.60 (4H, m), 3.71 (1H, dd, J=5.6, 12.2Hz),3.89 (1H， dd, J=2.1, 12.2Hz), 3.95-4.10 (4H, m), 4.99 (1H, d， J=7.6Hz) , 6.75-6.90 (2H， m)， 7.08 (1H, d， J=5.2Hz), 7.10-7.20 (2H, m), 8.08 (1H, d, J=5.2Hz)， 8.39 (1H, s)
実施例 2 3
2 - (j3—D—ダルコピラノシルォキシ） 一 3— （4ーメトキシベンジル） ピ リジン
2 - (2， 3, 4， 6—テトラ— O—ァセチルー /3—D—ダルコビラノシル ォキシ） 一 3— 〔4一 （2—メトキシメチルォキシェチル） ベンジル〕 一 4， 6—ジメチルピリジンの代わりに、 2— (2, 3， 4, 6—テトラー O—ァセ チル— 3—D—ダルコピラノシルォキシ） — 3— （4—メトキシベンジル） ピ リジンを用いて、 実施例 6と同様の方法で標記化合物を合成した。
^- MR (CD3OD) δ p pm：
3.35-3.60 (4H, m), 3.69 (1H， dd, J=4.9, 12.1Hz), 3.76 (3H， s), 3.80-4.00 (3H, m), 5.87 (1H, d， J=7.6Hz), 6.80-6.90 (2H, m), 6.93 (1H, dd, J=5.0, 7.3Hz), 7.10-7.20 (2H, m), 7.30-7.45 (1H, m), 7.97 (1H, dd, J=1.6, 5.0Hz)
実施例 24
4 - (/3 _D—ダルコピラノシルォキシ） — 5 _ (4—メトキシベンジル） 一 2, 6—ジメチルピリミジン
4一 （2， 3, 4, 6—テトラー O—ァセチル一 /3—D—ダルコビラノシル ォキシ） 一 5— （4—メトキシベンジル） 一 2, 6—ジメチルピリミジン （0. 24 g) のメタノール （4mL) 溶液に、 ナトリウムメトキシド （2 8 %メタ ノール溶液、 0. 040mL) を加え、 室温で 50分間撹拌した。 反応混合物 を減圧下濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：塩 化メチレン メタノール = 7/1) で精製し、 4— —ダルコビラノシ ルォキシ） 一 5— （4ーメトキシベンジル） — 2, 6—ジメチルピリミジン （0. 1 1 g) を得た。
^-NMR (CD3OD) δ p pm：
2.34 (3H, s)， 2.52 (3H， s), 3.30-3.55 (4H, m), 3.68 (1H, dd, J=5.5, 11.9Hz), 3.73 (3H， s), 3.85 (1H, dd, J=2.1, 11.9Hz), 3.90 (1H, d, J=15.1Hz), 4.00 (1H, d, J=15.1Hz)， 6.00-6.10 (1H, m), 6.75-6.85 (2H, m), 7.05-7.15 (2H， m) 実施例 25
3 - (j3—D—ダルコピラノシルォキシ） 一 4_ 〔4— (2—ヒドロキシェチ ル） ベンジル〕 ピリジン
3 - (2, 3, 4, 6—テトラ— O—ァセチル—) 3—D—ダルコビラノシル ォキシ） —4— 〔4— (2—べンゾィルォキシェチル） ベンジル〕 ピリジン （0. 086 g) のメタノール （lmL) 溶液に、 ナトリウムメトキシド （28%メ 夕ノール溶液、 0. 008mL) を加え、 25 :で 23時間撹拌した。 反応混 合物を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： 塩化メチレン Zメタノール =4 1) で精製し、 3— (]3— D—ダルコピラノ シルォキシ） — 4_ 〔4— (2—ヒドロキシェチル） ベンジル〕 ピリジン （0. 044 g) を得た。
Ή-NMR (CD3〇D) δ p pm：
2.78 (2H, t, J=7.2Hz), 3.30-3.60 (4H, m), 3.60-3.80 (3H， m), 3.89 (1H, dd, J=2.0, 12.2Hz), 4.03 (1H, d， J=15.1Hz), 4.11 (1H， d, J-15.1Hz), 4.99(1H, d, J=7.6Hz), 7.09 (1H， d, J=5.0Hz), 7.10-7.25 (4H, m), 8.08 (1H, d, J=5.0Hz), 8.39 (1H, s) 実施例 26
5 - (4ーェチルチオベンジル） —4一 （/3 _D—ダルコピラノシルォキシ） -2, 6—ジメチルピリミジン
4- (2, 3, 4, 6—テトラ一 0—ァセチルー i3_D—ダルコビラノシル ォキシ） 一 5— （4—メトキシベンジル） 一 2, 6—ジメチルピリミジンの代 わりに、 4_ (2, 3, 4, 6—テトラー O—ァセチル— /3—D—ダルコビラ ノシルォキシ） 一 5— （4—ェチルチオベンジル） 一 2, 6—ジメチルピリミ ジンを用いて、 実施例 24と同様の方法で標記化合物を合成した。
!H-NMR (CD3OD) δ p pm：
1.23 (3H, t, J=7.3Hz), 2.34 (3H, s), 2.52 (3H, s)， 2.87 (2H， q, J=7.3Hz), 3.30-3.60 (4H, m), 3.69 (IH, dd, J=5.2, 12.1Hz), 3.85 (IH, dd, J=2.2, 12.1Hz), 3.93 (IH, d, J = 15.5Hz), 4.02 (IH, d, J=15.5Hz), 6.00-6.10 (IH, m), 7.10-7.30 (4H, m) 実施例 27
3 - (4—ブチルベンジル） _4一 （)3—D—ダルコピラノシルォキシ） _2， 6—ジメチルピリジン
2 - (2, 3, 4, 6—テトラ— 0—ァセチル— /3—D—ダルコビラノシル ォキシ） 一 3— 〔4— (2—メトキシメチルォキシェチル） ベンジル〕 —4， 6—ジメチルピリジンの代わりに、 4_ (2, 3， 4， 6—テトラ— O—ァセ チル— )3 _D—ダルコピラノシルォキシ） 一 3_ (4—ブチルベンジル） —2， 6 _ジメチルビリジンを用いて、 実施例 6と同様の方法で標記化合物を合成し た。
]H-NMR (CD3OD) δ p pm :
0.91 (3H, t， J=7.3Hz)， 1.25-1.40 (2H， m), 1.45-1.60 (2H, m), 2.37 (3H， s)， 2.47 (3H, s), 2.50-2.60 (2H, m), 3.30-3.60 (4H, m), 3.68 (IH, dd, J=6.2, 12.1Hz), 3.91 (IH, dd, J=2.1, 12.1Hz), 3.94 (IH, d， J=15.4Hz), 4.15(1H, d, J=15.4Hz), 5.05-5.15 (IH, m), 6.95-7.10 (5H, m) 実施例 28
2— （]3—D—ダルコピラノシルォキシ） — 3— (4—メトキシベンジル） ピ ラジン
2— （2， 3, 4， 6—テトラー O—ァセチルー /3—D—ダルコビラノシル ォキシ） 一 3_ 〔4— (2—メトキシメチルォキシェチル） ベンジル〕 一 4, 6—ジメチルピリジンの代わりに、 2— (2, 3, 4, 6—テトラー O—ァセ チル— j3—D—ダルコピラノシルォキシ） 一 3— （4ーメトキシベンジル） ピ ラジンを用いて、 実施例 6と同様の方法で標記化合物を合成した。
'H-NMR (CD3OD) δ p pm：
3.35-3.60 (4H， m), 3.66 (1H, dd, J=4.8, 12.1Hz), 3.74 (3H, s), 3.81 (1H, dd, J=1.9， 12. lHz)， 4.06 (1H, d， J=14.2Hz), 4.17 (1H, d, J=14.2Hz)， 5.89 (1H, d, J=8.0Hz), 6.75-6.85 (2H, m)， 7.15-7.30 (2H, m), 8.03 (1H, d, J=2.8Hz), 8.10 (1H, d, J=2.8Hz) 実施例 2 9
4一べンジル _ 3— （ ]3—D—グルコピラノシルォキシ） ピリダジン
3— (2, 3, 4, 6—テトラ— 0-ァセチル— 3— D—ダルコビラノシル ォキシ） 一4—ベンジルピリダジン （0. 0 5 5 g) のメタノール （2mL) 溶液に、 ナトリウムメトキシド （2 8 %メタノール溶液、 0. O l OmL) を 加え、 室温で 30分間撹拌した。 反応混合物を減圧下濃縮後、 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：塩ィ匕メチレンノメタノール =7 1) で精製し、 4—ベンジルー 3— （/3—D—ダルコピラノシルォキシ） ピリダジ ン （0. 032 g) を得た。
!H-NMR (CD3OD) δ p pm :
3.30-3.65 (4H， m)， 3.71 (1H, dd, J=5.0, 12.1Hz), 3.84 (1H, dd, J = 1.5, 12.1Hz), 3.95-4.10 (2H， m), 6.09 (1H， d, J=8.2Hz), 7.15-7.40 (6H， m), 8.70 (1H, d, J=4.7Hz) 実施例 30
3 - (4ーメトキシベンジル） — 2— (6— O—メトキシカルポニル— /3— D 一ダルコピラノシルォキシ） —4, 6—ジメチルビリジン
2— (i3— D—ダルコピラノシルォキシ） — 3— (4—メトキシベンジル） —4, 6—ジメチルピリジン （0. 3 2 g) の 2, 4， 6—トリメチルピリジ ン （3. 8mL) 溶液に、 _40°Cでクロロギ酸メチル （0. 1 8mL) の塩 化メチレン （0. 4mL) 溶液を加えた後、 室温に昇温し、 7時間撹拌した。 反応混合物に 1 0 %クェン酸水溶液 （1 2mL) を加え、 酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を 1 0 %クェン酸水溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶 媒：酢酸ェチル） で精製し、 3— (4—メトキシベンジル） — 1— (6 -0- メトキシカルボニル _ ]3— D—ダルコピラノシルォキシ） — 4, 6—ジメチル ピリジン （0. 2 7 g) を得た。
Ή-NMR (CD3〇D) 6 p pm：
2.15 (3H， s), 2.35 (3H, s), 3.30-3.55 (3H, m), 3.55-3.65 (1H, m), 3.67 (3H, s), 3.72 (3H, s), 3.83 (1H, d, J = 15.2Hz), 4.06 (1H, d, J=15.2Hz), 4.28 (1H, dd, J=5.7, 11.7Hz), 4.40 (1H, dd， J=2.1， 11.7Hz), 5.90-6.00 (1H, m), 6.71 (1H, s)， 6.70-6.80 (2H, m), 7.05-7.15 (2H, m) 試験例 1
ヒト SGLT 2活性阻害作用確認試験
1) ヒト SGLT2発現プラスミドベクターの作製
SUPERS CR I PT P r e amp l i f i c a t i o n S y s t e m (G i b e o-BRL ： L I FE TECHNOLOG I ES製） を用いて、 ヒト腎臓由来の t o t a l RNA (O r i g e n e製） をオリゴ d Tをプ ライマ一として逆転写し、 PCR増幅用 c DNAライブラリーを作製した。 上 記ヒト腎 c DN Αライブラリーを铸型として、 配列番号 1および 2で示される 下記のオリゴヌクレオチド 0 7 0 2 Fおよび 0 Ί 1 2 Rをプライマーに用い、 P f u DNA P o l yme r a s e (S t r a t a g e n e社製） を用い た P CR反応によりヒト S GLT 2をコードする DNA断片を増幅した。 増幅 された DNA断片をクローニング用ベクタ一 p CR— B 1 u n t ( I n v i t r o g e n製） にこのキットの標準法に従いライゲ一シヨンした。 常法により 大腸菌 HB 1 0 1コンビテントセル （東洋紡 （株） 製） に導入した後、 形質転 換株をカナマイシン 5 0 g/mLを含む L B寒天培地で選択した。 この形質 転換株の 1つからプラスミド DNAを抽出精製し、 配列番号 3および 4で示さ れる下記のオリゴヌクレオチド、 0714 Fおよび 0715 Rをプライマーと して用い、 P f u DNA Po l yme r a s e (S t r a t age n ett 製） を用いた P C R反応によりヒト SGLT2をコードする DN A断片を増幅 した。 増幅された DNA断片を制限酵素 Xho Iおよび H i nd I I Iで消化 した後、 Wi z a r d Pu r i f i c a t i on Sy s t ern (P r om e g a製） により精製した。 この精製した DNA断片を融合化蛋白質発現用べ クタ一 p cDNA3. 1 (一） My cZH i s— A ( I n V i t r o g e n製） の対応する制限酵素部位に組み込んだ。 常法により大腸菌 HB 101コンビテ ントセル （東洋紡 （株） 製） に導入した後、 形質転換株をアンピシリン 100 gZmLを含む LB寒天培地で選択した。 この形質転換株からプラスミド D NAを抽出精製し、 ベクタ一 p CDNA3. 1 (―) My c ZH i s _ Aのマ ルチクロ一ニング部位に挿入された DNA断片の塩基配列を調べた。 We 1 1 sらにより報告されたヒト SGLT 2 (Am. J. Phy s i o l., Vo l . 263, p . 459-465 (1992)) に対し、 このクローンは 1塩基の 置換 （433番目のイソロイシンをコードする ATCが GTCに置換） を有し ていた。 この結果 433番目の残基のイソロイシンがバリンに置換したクロ一 ンを得た。 このカルボキシ末端側最終残基のァラニンの次から配列番号 5で示 されるペプチドを融合化したヒト S GLT 2を発現するプラスミドベクターを KL 29とした。 配列番号 1 ATGGAGGAGCACACAGAGGC
配列番号 2 GGCATAGAAGCCCCAGAGGA
配列番号 3
配列番号 4
Figure imgf000080_0001
配列番号 5 KLGPEQKL I S E E D L N S A VDHHHHHH
2) ヒト SGLT 2—過性発現細胞の調製 ヒト SGLT 2発現プラスミド KL 2 9を電気穿孔法により COS— 7細胞 (R I KEN CELL BANK R C B 0 5 3 9 ) に導入した。 電気穿孔 法はジーンパルサ一 I I (B i o— R a d L a b o r a t o r i e s製） を 用い、 OPT I— MEM I培地 （G i b c 0— BRL ： L I FE TECH NOLOG I ES製） 5 00 Lに対し C O S— 7細胞 2 X 1 06個と K L 2 9 2 0 / gを含む 0. 4 cmキュベット内で 0. 2 9 0 kV、 9 7 5 ^ Fの条件 下行った。 遺伝子導入後、 細胞を遠心分離により回収し細胞 1キュベット分に 対し lmLの OPT I — MEM I培地を加え懸濁した。 この細胞懸濁液を 9 6ゥエルプレートの 1ゥエルあたり 1 2 5 Lずつ分注した。 3 7で、 5 %C o2の条件下一晩培養した後、 1 0 %ゥシ胎仔血清 （三光純薬 （株） 製)、 1 0
0 u n i t s/mLペニシリン Gナトリウム （G i b c o— BRL : L I F E TECHNOLOG I ES製）、 1 00 μ. gノ mL硫酸ストレプトマイシン （G
1 b c o-BRL ： L I FE TE CHNOLOG I E S製） を含む DMEM 培地 （G i b c o_BRL : L I FE TECHNOLOG I E S製） を 1ゥ エルあたり 1 2 5 Lずつ加えた。 翌日まで培養しメチルー α— D—ダルコピ ラノシド取り込み阻害活性の測定に供した。
3) メチルー α— D—ダルコピラノシド取り込み阻害活性の測定
ヒト S G L Τ 2—過性発現 C O S— 7細胞の培地を除去し、 1ゥエルあたり 前処置用緩衝液 （1 4 OmM塩化コリン、 2mM塩化カリウム、 ImM塩化力 ルシゥム、 ImM塩化マグネシウム、 1 0mM2 _ [4 - (2—ヒドロキシェ チル） — 1ーピペラジニル〕 エタンスルホン酸、 5mMトリス （ヒドロキシメ チル） ァミノメタンを含む緩衝液 ρΗ7· 4) を 2 0 0 L加え、 3 7^で1 0分間静置した。 前処置用緩衝液を除去し、 再度同一緩衝液を 20 0 L加え、 3 7°Cで 1 0分間静置した。 試験化合物を含む取り込み用緩衝液 （1 4 OmM 塩化ナトリウム、 2 mM塩化カリウム、 ImM塩化カルシウム、 ImM塩化マ グネシゥム、 5mMメチル _ α— D—ダルコピラノシド、 1 0mM2— 〔4一 (2—ヒドロキシェチル） 一 1—ピペラジニル〕 エタンスルホン酸、 5mMト リス （ヒドロキシメチル） ァミノメタンを含む緩衝液 pH7. 4) 525 / L に 7 Lのメチル一 a _D_ (U- 14 C) ダルコピラノシド （Ame r s h am Ph a rma c i a B i o t e c h製） を加え混合し、 取り込み用緩 衝液とした。 対照群に試験化合物を含まない取り込み用緩衝液を調製した。 ま た試験化合物およびナトリゥム非存在下の基礎取り込み測定用に塩化ナトリウ ムに替えて 14 OmMの塩化コリンを含む基礎取り込み用緩衝液を同様に調製 した。 前処置用緩衝液を除去し、 取り込み用緩衝液を 1ゥエルあたり 75 xL ずつ加え 37でで 2時間静置した。 取り込み用緩衝液を除去し、 洗浄用緩衝液 (14 OmM塩化コリン、 2 mM塩化カリウム、 ImM塩化カルシウム、 lm M塩化マグネシウム、 1 OmMメチル一 α—D—ダルコピラノシド、 10 mM 2— 〔4一 （2—ヒドロキシェチル） — 1ーピペラジニル〕 エタンスルホン酸、 5mMトリス （ヒドロキシメチル） ァミノメタンを含む緩衝液 pH7. 4) を 1ゥエルあたり 200 Lずつ加えすぐに除去した。 この洗浄操作をさらに 2 回行い、 0. 2 N水酸化ナトリウムを 1ゥエルあたり 75 ずつ加え細胞を 可溶化した。 可溶化液をピコプレート （P a c k a r d製） に移し、 150 Lのマイクロシンチ 40 (P ac k a r d製） を加えマイクロプレートシンチ レ一シヨンカウン夕一 トップカウント （P a c k a r d製） にて放射活性を 計測した。 対照群の取り込み量から基礎取り込み量を差し引いた値を 100% とし、 取り込み量の 50%阻害する濃度 （I C50値） を濃度一阻害曲線から最 小二乗法により算出した。 その結果は以下の表 1の通りである。
[表 1] 試験化合物 I C50値 （nM)
実施例 18 41
実施例 19 45
実施例 20 45
実施例 21 55 産業上の利用可能性
本発明の前記一般式 （I) で表される含窒素複素環誘導体およびその薬理学 的に許容される塩、 並びにそのプロドラッグは、 優れたヒト SGLT2活性阻 害作用を発現し、 腎臓での糖の再吸収を抑制し過剰な糖を尿中に排泄させるこ とにより、 優れた血糖低下作用を発揮する。 本発明により糖尿病、 糖尿病性合 併症、 肥満症等の高血糖症に起因する疾患の予防または治療薬を提供すること ができる。 また、 前記一般式 （I I) 又は （I I I) で表される化合物および それらの塩は、 前記一般式 (I) で表される含窒素複素環誘導体およびその薬 理学的に許容される塩、 並びにそのプロドラッグを製造する際の中間体として 重要であり、 この化合物を経由することにより、 当該化合物を容易に製造する ことができる。
「配列表フリーテキスト」
配列番号 1 ：合成 DN Aプライマー
配列番号 2 ：合成 DNAプライマー
配列番号 3 ：合成 DNAプライマー
配列番号 4 ：合成 DN Aプライマ一
配列番号 5 ： ヒト SGLT2のカルボキシル末端ァラニン残基に融合したぺプ チド

Claims

請求の範囲
一般式
Figure imgf000084_0001
〔式中の X1および X3は独立して Nまたは C Hであり、 X2は Nまたは C R2で あり、 X4は Nまたは C R3であり、 但し、 X1、 X2、 X3および X4のうち 1個 または 2個が Nであり、 R 1は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級 アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 低級アルコキシ低級アルキル基、 低級ァ ルコキシ低級アルコキシ基、 低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル基、 環状低級アルキル基、 八口低級アルキル基または一般式 H O— A— （式中の A は低級アルキレン基、 低級アルキレンォキシ基または低級アルキレンチォ基で ある） で表される基であり、 R2は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 環状低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 アミノ基、 低級ァシルァミノ基、 モ ノ低級アルキルアミノ基またはジ低級アルキルアミノ基であり、 R3は水素原子 または低級アルキル基である〕 で表される含窒素複素環誘導体またはその薬理 学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ。
2 . 一般式
Figure imgf000084_0002
〔式中の Pは水素原子またはプロドラッグを構成する基であり、 X' および X は独立して Nまたは C Hであり、 X2は Nまたは C R2であり、 X4は Nまたは C R3であり、 但し、 X1、 X2、 X3および X4のうち 1個または 2個が Nであり、 R2は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 環状低級アルキル基、 低級ァ ルコキシ基、 アミノ基、 低級ァシルァミノ基、 モノ低級アルキルアミノ基また はジ低級アルキルァミノ基であり、 R3は水素原子または低級アルキル基であり、 R 11 は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級ァ ルキルチオ基、 低級アルコキシ低級アルキル基、 低級アルコキシ低級アルコキ シ基、 低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル基、 環状低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基または一般式 p i— O— A— (式中の P 1 は水素原子または プロドラッグを構成する基であり、 Aは低級アルキレン基、 低級アルキレンォ キシ基または低級アルキレンチォ基である） で表される基である〕 で表される 含窒素複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
3 . 一般式
Figure imgf000085_0001
〔式中の X'および X3は独立して Nまたは C Hであり、 X2は Nまたは C R2で あり、 X4は Nまたは C R3であり、 但し、 X1、 X2、 X3および X4のうち 1個 または 2個が Nであり、 R 1は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級 アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 低級アルコキシ低級アルキル基、 低級ァ ルコキシ低級アルコキシ基、 低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル基、 環状低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基または一般式 H O— A— （式中の A は低級アルキレン基、 低級アルキレンォキシ基または低級アルキレンチォ基で ある） で表される基であり、 R2は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 環状低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 アミノ基、 低級ァシルァミノ基、 モ ノ低級アルキルアミノ基またはジ低級アルキルアミノ基であり、 R3は水素原子 または低級アルキル基である〕 で表される含窒素複素環誘導体またはその薬理 学的に許容される塩。
4 . Pおよび R 1 1 のうち少なくとも一つにプロドラッグを構成する基を有し ている、 請求項 2記載の含窒素複素環誘導体またはその薬理学的に許容される 塩。
5 . Pおよび P 1におけるプロドラッグを構成する基がそれぞれ低級ァシル基、 低級アルコキシ低級ァシル基、 低級アルコキシカルボニル低級ァシル基、 低級 アルコキシ力ルポニル基または低級アルコキシ低級アルコキシカルボニル基で ある、 請求項 4記載の含窒素複素環誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
6 . 請求項 1〜 5記載の含窒素複素環誘導体またはその薬理学的に許容され る塩、 或いはそれらのプロドラッグを有効成分としてなる医薬組成物。
7 . ヒト S G L T 2活性阻害剤である請求項 6記載の医薬組成物。
8 . 高血糖症に起因する疾患の予防又は治療剤である請求項 6又は 7記載の 医薬組成物。
9 . 高血糖症に起因する疾患が糖尿病、 糖尿病性合併症、 肥満症、 高インス リン血症、 糖代謝異常、 高脂質血症、 高コレステロール血症、 高トリグリセリ ド血症、 脂質代謝異常、 ァテローム性動脈硬化症、 高血圧、 うつ血性心不全、 浮腫、 高尿酸血症および痛風からなる群より選択される疾患である、 請求項 8 記載の医薬組成物。
1 0 . 高血糖症に起因する疾患が糖尿病である、 請求項 9記載の医薬組成物。
1 1 . 高血糖症に起因する疾患が糖尿病性合併症である、 請求項 9記載の医 薬組成物。
1 2 . 高血糖症に起因する疾患が肥満症である、 請求項 9記載の医薬組成物。
1 3 . 請求項 1〜 5記載の含窒素複素環誘導体またはその薬理学的に許容さ れる塩、 或いはそれらのプロドラッグを有効量投与することからなる、 高血糖 症に起因する疾患の予防又は治療方法。
1 4. 高血糖症に起因する疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造するた めの、 請求項 1〜 5記載の含窒素複素環誘導体またはその薬理学的に許容され る塩、 或いはそれらのプロドラッグの使用。
1 5 . (A) 請求項 1〜 5記載の含窒素複素環誘導体またはその薬理学的に 許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ、 および （B ) インスリン感受性 増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン分泌促進薬、 インスリン 又はインスリン類縁体、 グルカゴン受容体アンタゴニスト、 インスリン受容体 キナーゼ刺激薬、 トリべプチジルぺプチダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプ チダ一ゼ I V阻害薬、 プロテインチロシンホスファタ一ゼー 1 B阻害薬、 ダリ コゲンホスホリラ一ゼ阻害薬、 グルコース一 6—ホスファターゼ阻害薬、 フル クト一ス一ビスホスファターゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D—力イロイノシトール、 グリコゲン合成酵素キナーゼ— 3 阻害薬、 グルカゴン様ペプチド— 1、 グルカゴン様ペプチド一 1類縁体、 ダル 力ゴン様ペプチド一 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴ 二スト、 アルド一ス還元酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロテインキ ナ一ゼ C阻害薬、 ァーァミノ酪酸受容体アン夕ゴニスト、 ナトリウムチャンネ ルアンタゴニスト、 転写因子 N F— κ Β阻害薬、 脂質過酸化酵素阻害薬、 Ν— ァセチル化ー α—リンクトーァシッドージべプチダーゼ阻害薬、 インスリン様 成長因子— I、 血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因 子、 神経成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシ— 1—メチ ルヒダントイン、 E G B— 7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Y— 1 2 8、 ヒドロキシメチルダルタリルコェンザィム A還元酵素阻害薬、 フイブラート系 化合物、 ）3 3—アドレナリン受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレス テロールァシル基転移酵素阻害薬、 プロブコール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴ 二スト、 コレステロール吸収阻害薬、 リパーゼ阻害薬、 ミクロソ一ムトリダリ セリドトランスファ一プロテイン阻害薬、 リポキシゲナーゼ阻害薬、 カルニチ ンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、 スクアレン合成酵素阻害薬、 低比 重リポ蛋白受容体増強薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役 胆汁酸トランスポーター阻害薬、 コレステロールエステル転送夕ンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダーゼ阻害 薬、 アンジォテンシン I I受容体拮抗薬、 エンドセリン変換酵素阻害薬、 ェン ドセリン受容体アンタゴニスト、 利尿薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧 薬、 交換神経遮断薬、 中枢性降圧薬、 α 2—アドレナリン受容体ァゴニスト、 抗 血小板薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸排泄促進薬および尿アルカリ化薬からなる群 より選択される少なくとも 1種の薬剤を組合わせてなる医薬。
1 6 . 高血糖症に起因する疾患の予防又は治療のための、 請求項 1 5記載の
1 7 . (Β) 成分が、 インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナィ ド薬、 インスリン分泌促進薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴン 受容体アンタゴニスト、 インスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリべプチジルぺ プチダ一ゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロテインチ 口シンホスファタ一ゼー 1 Β阻害薬、 グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、 ダル コース— 6—ホスファターゼ阻害薬、 フルクト一ス—ビスホスファターゼ阻害 薬、 ピルビン酸デヒドロゲナ一ゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D _カイロイノシ トール、 グリコゲン合成酵素キナーゼ— 3阻害薬、 グルカゴン様ペプチド一 1、 グルカゴン様ペプチド— 1類縁体、 グルカゴン様ペプチド一 1ァゴニスト、 ァ ミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニストおよび食欲抑制薬からなる群よ り選択される少なくとも 1種の薬剤であり、 高血糖症に起因する疾患が糖尿病 である、 請求項 1 6記載の医薬。
1 8 . ( B ) 成分が、 インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナィ ド薬、 インスリン分泌促進薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴン 受容体アン夕ゴニスト、 インスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリべプチジルぺ プチダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロテインチ 口シンホスファターゼー 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラ一ゼ阻害薬、 ダル コース一 6—ホスファターゼ阻害薬、 フルクト一ス—ビスホスファターゼ阻害 薬、 ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D—カイロイノシ トール、 グリコゲン合成酵素キナーゼ— 3阻害薬、 グルカゴン様ペプチド一 1、 グルカゴン様べプチド― 1類縁体、 グルカゴン様べプチド一 1ァゴニスト、 ァ ミリン、 ァミリン類緣体およびアミリンァゴニス卜からなる群より選択される 少なくとも 1種の薬剤である、 請求項 1 7記載の医薬。
1 9 . ( B ) 成分が、 インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナィ ド薬、 ィンスリン分泌促進薬およびィンスリン又はィンスリン類縁体からなる 群より選択される薬剤である、 請求項 1 8記載の医薬。
2 0 . ( B ) 成分が、 インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナィ ド薬、 インスリン分泌促進薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴン 受容体アン夕ゴニスト、 インスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリぺプチジルぺ プチダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダ一ゼ I V阻害薬、 プロティンチ 口シンホスファタ一ゼ— 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、 ダル コース— 6—ホスファタ一ゼ阻害薬、 フルクトースービスホスファタ一ゼ阻害 薬、 ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D—力イロイノシ トール、 グリコゲン合成酵素キナーゼ _ 3阻害薬、 グルカゴン様ペプチド— 1、 グルカゴン様べプチド一 1類縁体、 グルカゴン様べプチド― 1ァゴニスト、 ァ ミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルド一ス還元酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロテインキナーゼ C阻害薬、 ァーァミノ酪酸受容 体アンタゴニスト、 ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、 転写因子 N F— κ B阻害薬、 脂質過酸化酵素阻害薬、 i —ァセチル化— α—リンクトーアシッド ージぺプチダーゼ阻害薬、 インスリン様成長因子一 I、 血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシ一 1—メチルヒダントイン、 E G B—7 6 1、 ビモ クロモル、 スロデキシド、 Y— 1 2 8、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 中 性エンドべプチダーゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体拮抗薬、 エンドセ リン変換酵素阻害薬、 ェンドセリン受容体アンタゴニストおよび利尿薬からな る群より選択される少なくとも 1種の薬剤であり、 高血糖症に起因する疾患が 糖尿病性合併症である、 請求項 1 6記載の医薬。
2 1 . ( B ) 成分が、 アルドース還元酵素阻害薬、 アンジォテンシン変換酵 素阻害薬、 中性エンドべプチダーゼ阻害薬およびアンジォテンシン I I受容体 拮抗薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤である、 請求項 2 0記 載の医薬。
2 2 . ( B) 成分が、 インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナィ ド薬、 インスリン分泌促進薬、 インスリン類縁体、 グルカゴン受容体アンタゴ 二スト、 インスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリべプチジルぺプチダーゼ I I 阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダ一ゼ I V阻害薬、 プロテインチロシンホスファ 夕一ゼー 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラ一ゼ阻害薬、 グルコース— 6—ホ スファターゼ阻害薬、 フルクトース—ビスホスファターゼ阻害薬、 ピルビン酸 デヒドロゲナーゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D _カイロイノシトール、 グリコ ゲン合成酵素キナーゼ— 3阻害薬、 グルカゴン様ペプチド— 1、 グルカゴン様 ペプチド— 1類縁体、 グルカゴン様ペプチド— 1ァゴニスト、 アミリン、 アミ リン類縁体、 アミリンァゴニスト、 0 3—アドレナリン受容体ァゴニストおよび 食欲抑制薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤であり、 高血糖症 に起因する疾患が肥満症である、 請求項 1 6記載の医薬。
2 3 . ( B ) 成分が、 /3 3—アドレナリン受容体ァゴニストおよび食欲抑制薬 からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤である、 請求項 2 2記載の医 薬。
2 4 . 食欲抑制剤がモノアミン再吸収阻害薬、 セロトニン再吸収阻害薬、 セ ロトニン放出刺激薬、 セロトニンァゴニスト、 ノルアドレナリン再吸収阻害薬、 ノルアドレナリン放出刺激薬、 α —アドレナリン受容体ァゴニスト、 β 2—ァ ドレナリン受容体ァゴニスト、 ドーパミンァゴニスト、 カンナピノイド受容体 アン夕ゴニスト、 ァ—ァミノ酪酸受容体アン夕ゴニスト、 Η 3—ヒスタミンアン タゴニスト、 L _ヒスチジン、 レブチン、 レブチン類緣体、 レブチン受容体ァ ゴニスト、 メラノコルチン受容体ァゴニスト、 α—メラニン細胞刺激ホルモン、 コカイン一アンドアンフェタミン一レギユレ一テドトランスクリプト、 マホガ 二一タンパク、 ェンテロス夕チンァゴニスト、 カルシトニン、 カルシトニン遺 伝子関連ペプチド、 ボンべシン、 コレシストキニンァゴニスト、 コルチコトロ ピン放出ホルモン、 コルチコトロピン放出ホルモン類緣体、 コルチコトロピン 放出ホルモンァゴニスト、 ゥロコルチン、 ソマトス夕チン、 ソマトス夕チン類 緣体、 ソマトス夕チン受容体ァゴニスト、 下垂体アデ二レートシクラ一ゼ活性 化ペプチド、 脳由来神経成長因子、 シリアリーニュートロピックファクター、 サイロトロピン放出ホルモン、 ニューロテンシン、 ソ一バジン、 ニューロぺプ チド Yアンタゴニスト、 ォピオイドペプチドアン夕ゴニスト、 ガラニンアン夕 ゴニスト、 メラニン—コンセントレイティングホルモン受容体アン夕ゴニスト、 ァグーチ関連蛋白阻害薬およびォレキシン受容体アン夕ゴニストよりなる群か ら選択される薬剤である、 請求項 2 3記載の医薬。
2 5 . (A) 請求項 1〜 5記載の含窒素複素環誘導体またはその薬理学的に 許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ、 および （B ) インスリン感受性 増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン分泌促進薬、 インスリン 又はィンスリン類縁体、 グルカゴン受容体アン夕ゴニスト、 インスリン受容体 キナーゼ刺激薬、 トリべプチジルぺプチダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプ チダーゼ I V阻害薬、 プロテインチロシンホスファタ一ゼ— 1 B阻害薬、 ダリ コゲンホスホリラーゼ阻害薬、 グルコース— 6 _ホスファタ一ゼ阻害薬、 フル クトース—ビスホスファターゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D—カイロイノシトール、 グリコゲン合成酵素キナーゼ _ 3 阻害薬、 グルカゴン様ペプチド— 1、 グルカゴン様ペプチド— 1類縁体、 ダル 力ゴン様ペプチド一 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴ 二スト、 アルド一ス還元酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロテインキ ナーゼ C阻害薬、 ァ―ァミノ酪酸受容体アン夕ゴニスト、 ナトリウムチャンネ ルアンタゴニスト、 転写因子 N F _ / B阻害薬、 脂質過酸化酵素阻害薬、 N— ァセチル化—ひ—リンクト—ァシッドージべプチダーゼ阻害薬、 インスリン様 成長因子一 I、 血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因 子、 神経成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシー 1ーメチ ルヒダントイン、 E G B— 7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Y— 1 2 8、 ヒド口キシメチルダルタリルコェンザィム A還元酵素阻害薬、 フイブラート系 化合物、 ]3 3—アドレナリン受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレス テロールァシル基転移酵素阻害薬、 プロブコール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴ 二スト、 コレステロール吸収阻害薬、 リパーゼ阻害薬、 ミクロソームトリダリ セリドトランスファープロテイン阻害薬、 リポキシゲナーゼ阻害薬、 カルニチ ンパルミトイルトランスフェラ一ゼ阻害薬、 スクアレン合成酵素阻害薬、 低比 重リポ蛋白受容体増強薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役 胆汁酸トランスポーター阻害薬、 コレステロールエステル転送夕ンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダーゼ阻害 薬、 アンジォテンシン I I受容体拮抗薬、 エンドセリン変換酵素阻害薬、 ェン ドセリン受容体アン夕ゴニスト、 利尿薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧 薬、 交換神経遮断薬、 中枢性降圧薬、 α 2—アドレナリン受容体ァゴニスト、 抗 血小板薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸排泄促進薬および尿アルカリ化薬からなる群 より選択される少なくとも 1種の薬剤を有効量投与することからなる、 高血糖 症に起因する疾患の予防又は治療方法。
2 6 . 高血糖症に起因する疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造するた めの、 （Α) 請求項 1〜 5記載の含窒素複素環誘導体またはその薬理学的に許容 される塩、 或いはそれらのプロドラッグ、 および （Β ) インスリン感受性増強 薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン分泌促進薬、 インスリン又は インスリン類縁体、 グルカゴン受容体アン夕ゴニスト、 インスリン受容体キナ ーゼ刺激薬、 トリべプチジルぺプチダ一ゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダ —ゼ I V阻害薬、 プロテインチロシンホスファターゼ— 1 Β阻害薬、 グリコゲ ンホスホリラーゼ阻害薬、 グルコース— 6—ホスファターゼ阻害薬、 フルクト ース—ビスホスファターゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロゲナ一ゼ阻害薬、 肝糖 新生阻害薬、 D—力イロイノシトール、 グリコゲン合成酵素キナーゼ一 3阻害 薬、 グルカゴン様ペプチド一 1、 グルカゴン様ペプチド— 1類縁体、 グルカゴ ン様ペプチド— 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニス ト、 アルドース還元酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロテインキナー ゼ C阻害薬、 ァーァミノ酪酸受容体アン夕ゴニスト、 ナトリウムチャンネルァ ン夕ゴ二スト、 転写因子 N F— κ Β阻害薬、 脂質過酸化酵素阻害薬、 JV—ァセ チル化— α—リンクトーァシッドージべプチダ一ゼ阻害薬、 ィンスリン様成長 因子一 I、 血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシ— 1—メチルヒ ダントイン、 E G B— 7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Υ— 1 2 8、 ヒ ドロキシメチルダル夕リルコェンザィム Α還元酵素阻害薬、 フイブラート系化 合物、 ]3 3—アドレナリン受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステ ロールァシル基転移酵素阻害薬、 プロブコール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニ スト、 コレステロール吸収阻害薬、 リパーゼ阻害薬、 ミクロソームトリグリセ リドトランスファープロテイン阻害薬、 リポキシゲナーゼ阻害薬、 カルニチン パルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、 スクアレン合成酵素阻害薬、 低比重 リポ蛋白受容体増強薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役胆 汁酸トランスポーター阻害薬、 コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダーゼ阻害 薬、 アンジォテンシン I I受容体拮抗薬、 エンドセリン変換酵素阻害薬、 ェン ドセリン受容体アン夕ゴニスト、 利尿薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧 薬、 交換神経遮断薬、 中枢性降圧薬、 α 2—アドレナリン受容体ァゴニスト、 抗 血小板薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸排泄促進薬および尿アルカリ化薬からなる群 より選択される少なくとも 1種の薬剤の使用。
2 7 . 一般式
Figure imgf000093_0001
〔式中の X1および X3は独立して Νまたは C Hであり、 X4は Νまたは C R3で あり、 X5は Νまたは C R4であり、 但し、 X1、 X3、 X4および X5のうち 1個 または 2個が Νであり、 RQは水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級 アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、、 低級アルコキシ低級アルキル基、 低級ァ ルコキシ低級アルコキシ基、 低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル基、 環状低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基または一般式 P i e—0— A - （式中の P 10 は水素原子または水酸基の保護基であり、 Aは低級アルキレン基、 低級ァ ルキレンォキシ基または低級アルキレンチォ基である） で表される基であり、 R3は水素原子または低級アルキル基であり、 R4は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 環状低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 保護基を有してい てもよぃァミノ基、 低級ァシルァミノ基、 保護基を有していてもよいモノ低級 アルキルアミノ基またはジ低級アルキルアミノ基である〕 で表される含窒素複 素環誘導体またはその塩。
2 8 . 一般式
Figure imgf000094_0001
〔式中の X1および X"5は独立して Nまたは C Hであり、 X4は Nまたは で あり、 X5は Nまたは C R4であり、 但し、 X1、 X3、 X4および Xdのうち 1個 または 2個が Nであり、 RQは水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級 アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、、 低級アルコキシ低級アルキル基、 低級ァ ルコキシ低級アルコキシ基、 低級アルコキシ低級アルコキシ低級アルキル基、 環状低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基または一般式 P 1 Q—〇— A— （式中の P 10 は水素原子または水酸基の保護基であり、 Aは低級アルキレン基、 低級ァ ルキレンォキシ基または低級アルキレンチォ基である） で表される基であり、 R3は水素原子または低級アルキル基であり、 R4は水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 環状低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 保護基を有してい てもよぃァミノ基、 低級ァシルァミノ基、 保護基を有していてもよいモノ低級 アルキルアミノ基またはジ低級アルキルアミノ基である〕 で表される含窒素複 素環誘導体またはその塩。
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