WO2003000147A1 - Appareil et methode de traitement de maladies des articulations - Google Patents

Appareil et methode de traitement de maladies des articulations Download PDF

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WO2003000147A1
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joint
ultrasonic
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joint disease
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Masaya Ito
Yoshiaki Azuma
Tomohiro Ohta
Satoshi Takaichi
Seiichiro Suzuki
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Teijin Limited
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61N—ELECTROTHERAPY; MAGNETOTHERAPY; RADIATION THERAPY; ULTRASOUND THERAPY
    • A61N7/00—Ultrasound therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
    • A61B17/56—Surgical instruments or methods for treatment of bones or joints; Devices specially adapted therefor
    • A61B2017/564—Methods for bone or joint treatment

Definitions

  • the present invention relates to an apparatus and a method for treating a joint disease. More specifically, ultrasound is applied to the joint disease site to reduce the activity of matrix metalloprotease (MMP) in synovial fluid in joint disease and to suppress tissue destruction. It is an apparatus and method for improvement.
  • MMP matrix metalloprotease
  • the major joint diseases include rheumatoid arthritis and osteoarthritis. These joint diseases, although their etiology and pathology vary greatly, are consistent in that they cause inflammation, pain, and dysfunction due to the destruction of articular cartilage, and eventually cause joint dysfunction. Despite the increase in the number of patients, it is effective in ensuring that the disease is completely cured, despite the use of analgesic and anti-inflammatory drugs such as aspirin and indomethacin, and steroids, immunomodulators, and other therapeutic agents for each disease state. At present, there are no remedies.
  • Matrix metalloprotease is a protease having a metal ion at its active center, and its involvement in the pathology of joint diseases such as osteoarthritis has been suggested [aiotti et al., Arthroscopy 16, 522-526. (2000), Tanak et al. Semin Arthritis Rheum 27, 392-399 (1998)].
  • MMP-1 is also called collagenase 1 and has the action of degrading collagen
  • Its involvement in arthrosis has been reported for a long time [Ehrl ioh et al. J Cl in Inves 59, 226-233 '(1977), Pelletier et al. Arthritis Rheum 26, 63-68 (1983)].
  • Okada and colleagues also examined the relationship between MMP-3 (stromlysin-1), which has the ability to degrade cartilage matrix aggrecan, and osteoarthritis, the expression rate of MMP-3 positive chondrocytes and the degree of cartilage degeneration.
  • MMP-3 stromlysin-1
  • MMP-13 is also called collagen 3 and has an action to degrade collagen 'faster than MMP-1, suggesting its involvement in cartilage destruction in osteoarthritis. [M cheH et al. J Cl in Invest 97, 761-768 (1996)]. Furthermore, it has been reported that MMP activity is also increased in synovial fluid of rheumatoid arthritis.
  • Such a drug having an MMP activity inhibitory effect on MMP is expected to be used as a therapeutic drug for rheumatoid arthritis, osteoarthritis, etc.
  • a method of improving the tissue score in joint disease a method of improving the tissue score by administering an interleukin-1 (IL-11) receptor antagonist [Pel letier et al., US Patent No. 5, 972, 880] It has been known.
  • IL-11 interleukin-1
  • the present invention is an concealment that reduces the MMP activity of a joint by irradiating an ultrasonic wave to a joint diseased site, and at least one ultrasonic transducer, an ultrasonic transmitter, Equipped with means for attaching the ultrasonic transducer to the joint site, frequency 1.3 to 2 MHz, repetition cycle "100 to 1,00 OHz, burst width 10 to 20 ⁇ 0 ⁇ 5, output
  • the purpose of the present invention is to provide a joint disease treatment device which is a means for irradiating an ultrasonic wave of 100 mW / cm 2 (SATA: Spatial Average-Temporal Average).
  • the present invention also provides a method for reducing MMP activity, which comprises irradiating a site where matrix metalloprotease (MMP) activity is enhanced with ultrasonic waves.
  • MMP matrix metalloprotease
  • SATA Spatial Average-Temporal Average, space-time flat
  • the present invention provides a method for reducing MMP activity, characterized in that the MMP is MMP-1, MMP-3, and / or MMP-13.
  • Figure 1 shows the effect of low power ultrasound on the femoral condyle of the knee, as assessed by the modified Mankinscore method;
  • FIG. Data are shown as mean ⁇ standard deviation ⁇ .
  • the ⁇ value in ⁇ is the difference between the two groups, the one-sided t-test of Student's vs. JS without 7S results.
  • FIG. 2 shows the effect of low-power ultrasound on MMP-1 activity in synovial fluid. Data are shown as mean soil standard deviation ⁇ . The P value in the figure is the result of performing a one-sided t-test without a pair of Student's on the difference between the two groups.
  • FIG. 3 shows the effect of low-power ultrasound on MMP-3 activity in synovial fluid. Data are shown as mean soil standard deviation. The P value in the figure is the result of performing a one-tailed t-test without the difference between the two groups and without the Student's pair.
  • FIG. 4 shows the effect of low power ultrasound on MMP-13 activity in synovial fluid;
  • FIG. Data are shown as mean soil standard error.
  • the P furnace in the figure performs the two-group difference, the one-sided test of Student's vs. JS without JS; the result is the result.
  • FIG. 5 is an external view of the joint disease treatment device of the present invention.
  • FIG. 6 is a schematic flowchart of the joint disease treatment apparatus of the present invention.
  • the joint disease treatment apparatus of the present invention is an apparatus for reducing the MMP activity at the position of the 'joint' by ultrasonic irradiation, comprising at least one ultrasonic transducer, an ultrasonic transmitter, and the ultrasonic transducer.
  • ultrasonic waves t illuminated comprises mounting means to one joint site refers to low-power ultrasound, such as hardly generate heat. Specifically, it is a low-power ultrasonic wave having a frequency of 1.3 to 2 MHz, a repetition period of 10 to 1,00 OHz, a burst width of 1 to 2000 s, and an output of 1 OOmW / cm 2 (SATA) or less.
  • the irradiation method for example, it is preferable to transmit a 20-minute low-power ultrasonic wave pulse to the affected part, and to perform irradiation for a continuous period.
  • an ultrasonic output unit SAF HS2000® manufactured by EXogen, USA
  • the characteristics of the ultrasonic output were as follows: burst width '200 Ws, frequency 1.5 MHz, 1 kHz repetitive localization, Preferably, the output is 3 OmW / cm 2 .
  • the structure of the ultrasonic transmitter and the transducer is as follows. The signal from the ultrasonic transmitter is transmitted to the treatment head module with a built-in transducer through a cable. This is a non-invasive treatment device that irradiates an ultrasonic pulse with the above characteristics close to the patient and percutaneously from outside the body.
  • the attachment of the treatment head module to the joints such as the knees and elbows varies depending on the diseased part and the disease state.
  • fix the limb with the upper limb and Z or lower limb and make the limb joint perpendicular A joint angle fixing section for fixing in a bent state, and an installation section for an ultrasonic treatment head module, and a module for irradiating an ultrasonic wave to a joint cavity direction of the limb joint and a femoral condyle packing direction.
  • An installation section will be provided.
  • the contact surface between the treatment head module and the skin is made through an ultrasound-transmitting gel. It is possible to irradiate without ⁇ 9 attenuation.
  • the joint disease to which the device for treating a joint disease of the present invention is applied is a disease in which MMP activity is enhanced, such as osteoarthritis, osteochondritis dissecans, 'Osgood Schullat' disease, rheumatoid arthritis and the like. No. In particular, it is preferable to target osteoarthritis and rheumatoid arthritis.
  • Such a group model is an animal model of osteoarthritis and was prepared as follows.
  • a 0.5 mm groove (group) was made crosswise in the load area of the left hind limb femoral condyle of a beagle dog (female, weight 1 ⁇ -20 kg), and the side knee was treated / £.
  • the right hind limb was left untreated. Thereafter, the right hind limb was fixed with a bandage three times a week for 6 hours, and an exercise load was applied to the operated knee to form a group osteoarthritis model.
  • the experiment set the following two groups ⁇ .
  • Ultrasonic transducers that emit ultrasonic waves with a burst width of 200 s, a frequency of 1.5 MHz, a repetition cycle of 1 kHz, and an output of 3 mW / cm 2 (SATA) as characteristics of ultrasonic output.
  • Built-in ultrasonic output 1 nit, equipped with an ultrasonic transmitter, using a treatment device and generating ultrasonic waves, 1 for 20 minutes, every 10 weeks, and said the group osteoarthritis model beagle dog The knee of the left hind limb was irradiated with ultrasound (5 cases in 2 groups).
  • the left hind limb was fixed in a bent state at 90 degrees, and irradiated from the medial side of the knee toward the left hind limb femoral condyle loading part in the group direction.
  • An ultrasonic transducer was brought into contact with the left hind limb knee via an ultrasonic conductive gel.
  • Ultrasonic output unit was attached to the hind limb knee, with no ultrasonic waves generated, for 1 minute for 20 minutes and every 10 weeks (5 cases). After 10 weeks of ultrasonic irradiation, the following day, sacrificed, a section of the femoral condyle of the dog's knee was prepared, and Mankin's evaluation method was used [Mankin et al. J Bone and Joint Surg 53-A, 523-537 (1971)] [Lafeber et al. Am J Pathol 140, 1421-1429 (1992)].
  • tissue sections were stained with safranin monochrome, and evaluated under a light microscope on the three-point scale shown in Table 1 for the three items of cartilage tissue structure, chondrocyte distribution and density, and safranin mono-O staining. .
  • the results are shown in FIG.
  • MMP activity in synovial fluid can be measured by the following methods: TN0113 (substrate for MMP-1 assay, TNO Corporation), TNO003 (for MMP-3 assay) Substrate, manufactured by TNO), TNO013 (substrate for measuring MP-13, manufactured by TNO), and using its fluorescence curve and known MMP, the MMP concentration in synovial fluid ( nM).
  • the activity of MMP-1, MMP-3, and MMP-13 in the ultrasonic irradiation group tended to decrease compared to the comparative example (P20. 0, 0. 09, ⁇ . 05).
  • the use of an ultrasonic irradiation device reduces the increase in MMP activity associated with joint disease and improves the tissue score. Therefore, while staying at home, it is possible to repair tissue degeneration and treat a joint disease with a short period of about 20 minutes of ultrasonic irradiation.

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Description

明 細 書
関節疾患治療装置及び方法
技術分野
本発明は、 関節疾患の治療装置及び方法に関するものである。 更に詳細に は、 関節疾患部位に対して超音波を照射し、 関節疾患における滑液中のマ卜 リックス金属プロテアーゼ （MM P) 活性を低下させ、 組織破壊を抑えると とちに、 関節組織を改善させる装置及びその方法に関するちのである。
背景技術
関節疾患の主なものとして、 慢性関節リゥマチゆ変形性関節症などが ある。これら関節疾患は、その病因、病態には大きな違いがあるちのの、 関節軟骨の破壊による炎症、 疼痛、 動作障害などを伴い、 最終的に関節 機能障害を引き起こす点で一致している。 患者数が増加している一方、 アスピリンやインドメタシンなどの鎮痛抗炎症剤ゃステロイド剤、 免疫 調節剤などそれぞれの病態に じだ治療薬が投与されているちのの、 確 実に疾患を完治させる、 有効な治療薬が無 Ι のが現状である。
マ卜リックス金属プロテア一ゼ （MMP) は、 活性中心に金属イオンを有 するプロテアーゼであり、 変形性関節症等の関節疾患の病態における関与が 示唆されている [ aiotti 他 Arthroscopy 16, 522-526 (2000)、 Tanak 他 Semin Arthritis Rheum 27, 392-399 (1998)] 。
MMPには、 数多くの種類の酵素が存在することが知られており、 その中 で、 MM P— 1は、 コラゲナ一ゼ 1 とも呼ばれ、 コラーゲンを分解する作用 を有しており、 変形性関節症への関与が古くから報告されている [Ehrl ioh他 J Cl in Inves 59, 226-233' (1977)、 Pelletier他 Arthritis Rheum 26, 63-68 (1983)] 。 また岡田らは、 軟骨基質であるァグリカンを分解する作用を持つ MM P— 3 (ストロムライシン一 1) と変形性関節症との関係について、 MMP— 3陽 性軟骨細胞の発現率と軟骨変性度がよく相関することを示し、 MMP— 3が 変形性関節症における軟骨変性に深く関与していることを報告している [Okada他 Lab Invest 66, 680-690 (1992) ] D
また MMP— 1 3は、 コラゲブ一ゼ 3とも呼ばれており、 MMP— 1 より も速くコラーゲン'を分解する作用を有しており、 変形性関節症における軟骨 破壊への関与が示唆されている [M cheH 他 J Cl in Invest 97, 761-768 (1996)]。 更に、 慢性関節リウマチの滑液中でも MM P活性が上昇し ていることが報告されている。
このような MM Pに対する MM P活性阻害作用を有する薬剤は、 慢性関節 リウマチ、 変形性関節症等の治療薬としての ¾用が期待されている [Natchus 他 J Med Chem 43, 4948-4963 (2000)、 Bender 他 米国特許 No. 6, 174, 915 号]。 ま; £関節疾患における組織スコアの改善方法として、 インターロイキン - 1 ( I L一 1 ) 受容体の拮抗剤を投与することにより改善する方法 [Pel letier他 米国特許 No. 5, 972, 880号]が知られている。
このように、 関節疾患に対して M M P阻害剤を中心とする薬物治療方法が 検討されているが、 治療薬として充分効果を有するものは開発されていない。 その一方、 理学療法として物理的刺激による関節疾患の治療方法が閧発さ れ、 経皮的に電気刺激することで、 痛みを和らげることを特徴とし 7£変形性 関節症治療方法 [Hoffman 米国特許 No. 5, 273, 033 号]が知られている。 しか し、 この方法は 1 曰 8時間という長時間の電機刺激が必要とされ、 治療中の 患者の拘束時間を考慮すると改善の余地が大きく、 短時間で治療する方法及 び装置の開発が望まれる。 まだ実際の関節組織の変性、 滑液中の MM P活性 を低下する方法に関しては何ら知られておらず、 効果的に MM P活性を低下 させ、 組織スコアを改善することで関節疾患を治療する方法及び治療装置の 開発が求められている。
発明の開示 '
上記目的は以下の本発明にて達成される。 本発明者らは、 関節疾患に伴 う MMP活性の亢進に対して、 それを低下させ、 関節疾患を改善する方法に ついて鋭意検討を行つ 75結果、 以下の方法を見出しだ。
即ち本発明は、 関節疾患部位に対して超音波を照射することにより関節部 位の MM P活性を低下させる装匿であり、 少なくとち 1つの超音波卜ランス デューサ—、 超音波発信器及び該超音波卜ランスデューサ一の関節部位への 装着手段.を備え、 周波数 1. 3〜2MH z、 繰り返し周期 "1 00〜1 , 00 OH z、 バースト幅1 0〜20〇0〃 5、 出力 1 00mW/cm2 (SATA： Spatial Average-Temporal Average、 空間時間平均） 以下の超音波を照射す る手段である関節疾患治療装置を提供するちのである。
ま 本発明は、 マトリックス金属プロテアーゼ （MMP) 活性が亢進して いる部位に対し、 超音波を照射することを特徴とする M M P活性低下方法を 提供するものであり、 特に該超音波の特性が、 周波数 1. 3〜2MHz、 繰 り返し周期 1 〇〇~1 , OOOH z、 バ一スト幅 1 0〜2000 ju s、 出力 1 00 mW/ cm2 (SATA : Spatial Average-Temporal Average、 空間時間平 均） 以下であることを特徴とし、 該 MMPが MMP— 1、 MMP— 3、 及び //又は MM P— 1 3で ることを特徴とする MM P活性低下方法を提供する ちのである。
図面の簡単な説明
図 1 は、 マンキンスコア変法での評価により、 膝関節大腿顆に対する低出 力超音波の効果を示し； £図である。 データは平均値 ±標準偏差で示し^。 ϋΐ中 の Ρ値は、 2群間の差を、 S t u d e n t's の対 JSのない片側 t検定 ¾行つ 7£結果である。
図 2は、 滑液中の MMP— 1活性に対する低出力超音波の効果を示し 図 である。 データは平均値土標準偏差で示し^。 図中の P値は、 2群間の差を、 S t u d e n t 'sの対¾のない片側 t検定を行っ 結果である。
図 3は、 滑液中の MMP— 3活性に対する低出力超音波の効果を示した図 である。 データは平均値土標準偏差で示し 。 図中の P値は、 2群間の差を、 S t u d e n t 'sの対) ¾のない片側 t検定を行っ 結果である。
図 4は、 滑液中の MMP— 1 3活性に対する低出力超音波の効槩を示し;≥ 図である。データは平均碹土標準扃差で示し 。図中の P爐は、 2群閭の差を, S t u d e n t 'sの対 JSのない片側 1:検定を行つ； 結果である。
図 5は、 本発明の関節疾患治療装置の外観図である。
図 6は、 本発明の関節疾患冶瘵装置の概略フロー図である。
発明を実施するだめの最良の形態
以下、 本発明について詳細に説明する。
本発明の関節疾患治療装置は、 超音波照射に'より関節部'位の MM P活性を 低下させる装置であり、 少なくとも 1つの超音波卜ランスデューサ一、 超音 波発信器及び該超音波トランスデューサ一の関節部位への装着手段を備える t 照射される超音波とは、 熱をほとんど発生しないような低出力の超音波を いう。 具体的には周波数 1. 3〜2MH z、 繰り返し周期 1 0〇~1 , 00 OHz、 バースト幅 1 〇〜2000 s、 出力 1 OOmW/cm2 (SATA) 以下の低出力超音波である。 照射方法は、 例えば、 1 曰 20分閭低出力超音 波パルスを患部に伝わるようにし、 連続しだ期間照射をすることが好ましい。 例えぱ、 米国 E X o g e n社の超音波出力ュニヅ卜 （SAF HS2000®) を用いて、超音波出力の特性としてバースト幅' 200 W s、周波数 1 · 5MH z、 1 k H zの繰り返し局期、 出力 3 OmW/ c m2で行うことが好ましい。 超音波発信器及びトランスデューサ一の構成については、 図 5及び図 6に 示すよ ¾に、 超音波発信器からの信号をケーブルを介して卜ランスデューサ —を内蔵し 治療ヘッ ドモジュールに送信し、 上記特性の超音波パルスを、 患 ¾に近接し 体外より絰皮的に照射する非侵襲的治療装置である。
膝ゆ肘などの関節部位への治療ヘッドモジュールの装着は、 疾患部位、 病 態によって異なるが、 大腿骨頭部位の障害の場合、 四肢の上肢及び Z又は下 肢で固定すると共に四肢関節を直角に曲げ^状態で固定する関節角度固定部、 及び超音波治療へッドモジュールの設置部を備え、 該四肢関節の関節腔方向、 大腿顆荷靈部方向に対して超音波を照射するように、 係るモジュール設置部 を設ける。 例えば、 WO 00/ 47125 号明細霱に記載の関節装着具を使甩する のが好ましい。
治療ヘッドモジュールと皮膚との接触面は超音波伝搬性のゲルを介して行 ラことによ《9減衰無く照射することが出来る。
本発明の関節疾患治療装置を適用する関節疾患とは、 MM P活性が亢進し 疾患であり、 変形性関節症、 離断性骨軟骨炎、' ォスグッ ド · シユラッタ一 病、 慢性関節リウマチ等が挙げられる。 なかでも変形性関節症、 慢性関節リ ゥマチを対象とすることが好ましい。
以下、 本発明の関節疾患治療装置を用いた場合の、 MM P活性低下効果に ついて実施例を挙げて説明する。
病態モデルは、 Lafeber 他の開発したグループモデル [Orthop Res Soc Meeting 43, 462 (1998)]を用いた。 かかるグループモデルは変形性関節症の 動物モデルであり、 以下のようにして作成した。 ビーグル犬 （雌、 体重 1 〇 -20 k g) の左後肢大腿顆荷重部に 0.5 mmの溝 （グループ） を十字に作 Ό、 施術側膝とし /£。 右後肢は無処置とし 。 その後週 3回、 6時間、 右側 後肢を包帯で固定し、 施術側膝に運動負荷をかけ、 グループ変形性関節症モ デルとし 。
この様に作製し 動物モデルを用いて、 術後 1 0週目から 20週目まで每 曰、 低出力超音波を膝部に照射し、 組織のスコア解析、 また滑液中の MM Ρ 活性の測定により、 超音波の効果を挨討しだ。
実験は以下の 2群を設定し^。
[実施例]
超音波群：超音波出力の特性としてバースト幅 200 s、 周波数 1. 5MH z、 1 kH zの繰り返し周期、 出力 3〇mW/cm2 (SATA) の超音波を照射 する超音波卜ランスデューサーを内蔵し 超音波出力： 1ニッ卜、 超音波発信 器を備え 治療装置を用い、 超音波が発生する状態で、 1 曰 20分間、 1 0 週間毎曰、 上記グループ変形性関節症モデルのビーグル犬の左後肢膝部に超 音波照射し （一群二 5例） 。 左後肢を 90度に曲げた状態で固定し、 膝部 の内側側面から左後肢大腿顆荷重部のグループ方向に向けて照射し /£。 超音 波卜ランスデューサーを超音波伝導ゲルを介して左後肢膝部に接触させた。
[比較例]
対象群：超音波出力ュニットを超音波が発生しない状態で、 1曰 20分閭、 1 0週間毎曰、 後肢膝部に装着し （5例） 。 1 0週間の超音波照射後、 翌日、 屠殺し ィヌの膝の大腿顆組織切片を作 製し、 マンキンの評価法 [Mankin 他 J Bone and Joint Surg 53- A, 523-537 (1971)]の変法 [Lafeber他 Am J Pathol 140, 1421 -1429 (1992)]により解析 しだ。 詳しくは、 組織切片をサフラニン一〇染色し、 光学顕微鏡下で、 軟骨 の組織構造、 軟骨細胞の分布と密度、 サフラニン一 Oによる染色性の 3項目 について表 1に示す 1 1点スケールで評価した。 その結果を図 1に記載した。
[表 1 ： マンキン評価法 スコア表]
J¥価項目 スコア—
I. 軟骨の組織構造
a. 正常
b. 表面の不規則性
c 移行層までの亀裂
' d. 放射層までの亀裂
e. 完全な組織破壊
I I . 軟骨細胞の分布と密度
a. 正常
b. 拡散し 細胞多
c クロ一ニング
d. 細胞少
111. サフラニン一〇による染色性
a. 正常 0
b. 輊度の減少 1
c 中等度の減少 2
d. 強度の減少 3
e. 染色なし ： 4
全スコア 11 図 1から明らかなように、 低出力超音波パルスは、 大腿顆において組織ス コアを改善する傾向が認められた （P二〇. 07) 。 まだ、 上記グループ変形性関節症モデルのビーグル犬の超音波照射群と対 象群の膝関節より滑液を回収し、 蛍光基質を用い/ £ΜΜ P活性方法 [Beekman 他 FEBS Letters 390, 221 -225 (1996)〗により、 MMP— 1、 MMP— 3、 MMP-1 3の活性を測定した。滑液中の MMP活性は、各 MMPによって特異的に分 解されることで蛍光強度が増加する基質として、 TN0113 (MMP— 1測定用基質、 TN O社製）、 TNO003 (MMP— 3測定用基質、 TNO社製）、 TNO013 (M P-1 3測定用基質、 T N O社製)を用し その蛍光 §艘と既知 の MM Pを用し、だ標準曲線から、 滑液中の MMP濃度 (nM) を測定し 。
図 2から図 4に示すように、 超音波照射群の MMP— 1、 MMP— 3、 M MP— 1 3の活性は比較例に比.ベて低下傾向が認められた （それぞれ P二〇. 0了、 0. 09、 〇. 05) 。
また、 inv ro実験系で、 正常ヒト由来軟骨 （Cartilage) 、 変形性関節症 (OA) 患者由来軟骨と OA 患者滑液由来単核細胞 （MNG) 慢性関節リク？チ (RA) 患者滑液由来単核細胞 （MNG) の共存培養系において、 同様の超音波照射条件 で MMP 1活性低減効果を実験した結果にお (/、てち、 変形性関節症患者由来 軟骨細胞を用いた系での MM P— 1活性の有意な低減効果を認めた。
本発明によれば、 超音波照射装置を用いることにより、 関節疾患に伴う M MP活性亢進を低下させ、 組織スコアが改善する。 従って、 家に居ながら、 1 曰あだり 20分程度の短時間の超音波照射により、 組織変性を修復し、 関 節疾患を治療することが可能となる。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 超音波照射により関節部位の MMP活性を低下させる装置であり、 少 なくとも 1つの超音波卜ランスデューサ—、 超音波発信器及び該超音波卜ラ ンスデューサ一の関節部位への装着手段を備え、 周波数 1 . 3~2MH z、 繰り返し周期 1 〇0〜1 , OOOH z、 バースト幅 1 0~2000 s、 出 力 1 OOmW/cm2 (SATA： Spatial Average-Temporal Average^ 空間時間 平均） 以下の超音波を照射する手段である関節疾患治療装置。
2. マトリックス金属プロテア一ゼ （MMP) 活性が亢進している部位に 対し、 超音波を照射することを特徴とする関節疾患治療方法。
3. 該超音波の特性が、 周波数 1. 3〜2MH z、 繰り返し周期 1 0〇〜 1 ， 〇〇0H z、 ノX—スト幅1 〇〜20〇0 « s、 出力 1 0 OmWノ cm2 (SATA： Spatial Average-Temporal Average^ 空間時間平均） 以下であるこ とを特徴とする請求項 2記載の関節疾患治療方法。
4. 該 MMPが MMP— " 1 、 MMP— 3、 及び Z又は MMP— 1 3である ことを特徴とする請求項 2， 3記載の関節疾患治療方法。
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7914470B2 (en) * 2001-01-12 2011-03-29 Celleration, Inc. Ultrasonic method and device for wound treatment
US8235919B2 (en) * 2001-01-12 2012-08-07 Celleration, Inc. Ultrasonic method and device for wound treatment
JP2005052523A (ja) * 2003-08-07 2005-03-03 Teijin Ltd 椎間板ヘルニア自然退縮を促進する超音波照射装置
KR100537343B1 (ko) * 2004-10-01 2005-12-19 주식회사 듀플로젠 관절염 치료용 초음파 장치
JP4533758B2 (ja) * 2005-01-17 2010-09-01 帝人ファーマ株式会社 腎疾患治療装置
US8491521B2 (en) * 2007-01-04 2013-07-23 Celleration, Inc. Removable multi-channel applicator nozzle
US20090177123A1 (en) * 2007-12-28 2009-07-09 Celleration, Inc. Methods for treating inflammatory disorders
US20100022919A1 (en) * 2008-07-22 2010-01-28 Celleration, Inc. Methods of Skin Grafting Using Ultrasound
US9597099B2 (en) 2013-07-29 2017-03-21 Covidien Lp Energy-based treatment methods for refractory gout
AU2014355072A1 (en) 2013-11-26 2016-06-02 Alliqua Biomedical, Inc. Systems and methods for producing and delivering ultrasonic therapies for wound treatment and healing
CN112439132B (zh) * 2019-08-28 2023-03-28 延世大学原州产学合作团 使用陶瓷组合物和低强度超声波改善关节炎的装置

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6247359A (ja) * 1985-08-28 1987-03-02 アロカ株式会社 骨用超音波刺激装置
WO1993016652A1 (en) * 1992-02-25 1993-09-02 Young Michael John R Apparatus for ultrasonic therapeutic treatment
WO1993021889A1 (en) * 1990-09-11 1993-11-11 Unger Evan C Method for hyperthermic potentiation of tissue
US5273033A (en) 1991-09-19 1993-12-28 Murray Electronics Associates Limited Partnership Electrical stimulation for treatment of osteoarthritis
US5545124A (en) * 1993-05-07 1996-08-13 Siemens Aktiengesellschaft Method for alleviating the sensation of pain
WO1998057707A1 (de) * 1997-06-17 1998-12-23 Ferton Holding Medizinisches instrument zur behandlung von biologischem gewebe
WO1999047208A1 (en) * 1998-03-17 1999-09-23 Exogen, Inc. Apparatus and method for mounting an ultrasound transducer
US5972880A (en) 1996-03-07 1999-10-26 Arthro Lab Inc. Method of treatment of osteoarthritis with interleuken-1 receptor antagonist
WO2000047125A1 (en) 1999-02-13 2000-08-17 Tissuemed Limited Optical apparatus
US6174915B1 (en) 1997-03-25 2001-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR8107560A (pt) * 1981-11-19 1983-07-05 Luiz Romariz Duarte Estimulacao ultra-sonica da consolidacao de fraturas osseas
US5186162A (en) * 1988-09-14 1993-02-16 Interpore Orthopaedics, Inc. Ultrasonic transducer device for treatment of living tissue and/or cells
US5003965A (en) * 1988-09-14 1991-04-02 Meditron Corporation Medical device for ultrasonic treatment of living tissue and/or cells
US5211160A (en) * 1988-09-14 1993-05-18 Interpore Orthopaedics, Inc. Ultrasonic orthopedic treatment head and body-mounting means therefor
US5789434A (en) * 1994-11-15 1998-08-04 Bayer Corporation Derivatives of substituted 4-biarylbutyric acid as matrix metalloprotease inhibitors
US5520612A (en) * 1994-12-30 1996-05-28 Exogen, Inc. Acoustic system for bone-fracture therapy
US5556372A (en) * 1995-02-15 1996-09-17 Exogen, Inc. Apparatus for ultrasonic bone treatment
US5730705A (en) * 1995-06-12 1998-03-24 Talish; Roger J. Ultrasonic treatment for bony ingrowth
ES2385305T3 (es) * 1997-02-06 2012-07-20 Exogen, Inc. Kit para estimular el crecimiento del cartílago
US7789841B2 (en) * 1997-02-06 2010-09-07 Exogen, Inc. Method and apparatus for connective tissue treatment
US5904659A (en) * 1997-02-14 1999-05-18 Exogen, Inc. Ultrasonic treatment for wounds
DK0975391T3 (da) * 1997-04-18 2004-06-07 Exogen Inc Apparat til ultralydsknoglebehandling
US5804581A (en) * 1997-05-15 1998-09-08 Bayer Corporation Inhibition of matrix metalloproteases by substituted phenalkyl compounds
EP1072241A4 (en) * 1999-02-15 2004-04-14 Teijin Ltd JOINT ACCESSORY
CA2442047A1 (en) * 2002-01-18 2003-07-31 Teijin Limited Method of treating osteochondrosis and apparatus for treating osteochondrosis

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6247359A (ja) * 1985-08-28 1987-03-02 アロカ株式会社 骨用超音波刺激装置
WO1993021889A1 (en) * 1990-09-11 1993-11-11 Unger Evan C Method for hyperthermic potentiation of tissue
US5273033A (en) 1991-09-19 1993-12-28 Murray Electronics Associates Limited Partnership Electrical stimulation for treatment of osteoarthritis
WO1993016652A1 (en) * 1992-02-25 1993-09-02 Young Michael John R Apparatus for ultrasonic therapeutic treatment
US5545124A (en) * 1993-05-07 1996-08-13 Siemens Aktiengesellschaft Method for alleviating the sensation of pain
US5972880A (en) 1996-03-07 1999-10-26 Arthro Lab Inc. Method of treatment of osteoarthritis with interleuken-1 receptor antagonist
US6174915B1 (en) 1997-03-25 2001-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
WO1998057707A1 (de) * 1997-06-17 1998-12-23 Ferton Holding Medizinisches instrument zur behandlung von biologischem gewebe
WO1999047208A1 (en) * 1998-03-17 1999-09-23 Exogen, Inc. Apparatus and method for mounting an ultrasound transducer
WO2000047125A1 (en) 1999-02-13 2000-08-17 Tissuemed Limited Optical apparatus

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP1400212A4 *

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Publication number Publication date
JP2003000611A (ja) 2003-01-07
EP1400212A1 (en) 2004-03-24
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EP1400212A4 (en) 2009-12-02
US20040015105A1 (en) 2004-01-22

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