Integriertes miniaturisiertes chemisches Labor
Hintergrund der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein integriertes miniaturisiertes chemisches Labor mit einer Vielzahl Reaktoren zum Durchführen paralleler Reaktionsprozesse und einer Analyseeinrichtung zum Analysieren von mindestens einem entstehenden Reaktionsprodukt. Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zum Analysieren von mindestens einem Reaktionsprodukt, das in einem integrierten miniaturisierten chemischen Labor bei parallelen Reaktionsprozessen in einer Vielzahl Reaktoren entsteht.
Chemische und biochemische Forschung und Entwicklung umfasst komplexe Vorgänge, die oft einen hohen Anteil manueller Tätigkeiten und spezialisierter Fertigkeiten erfordern. So enthält eine typische Synthese in einem traditionellen Labor Operationen wie Wägen, Aufbau von Geräten, Filtration oder Destillation. Ähnliches trifft auch für das Bestimmen chemischer und biologischer Eigenschaften von neu gewonnenen Reaktionsprodukten zu. So sind sowohl das Herstellen neuer Verbindungen oder neuer Katalysatoren mit nützlichen Eigenschaften als auch deren chemische Analytik bis heute langwierig und kostspielig.
Seit einiger Zeit werden Versuche unternommen, die oben genannten komplexen Tätigkeiten traditioneller Laboratorien in miniaturisierter und automatisierter Form auf einem planaren Substrat zu integrieren. Die dabei gebildeten Einrichtungen werden als auf einem Mikrochip integriertes Labor, "Lab-on-the-chip", Chip-Labor oder mikrofluidisches Gerät bezeichnet.
Ein weiteres Gebiet, auf dem auf effiziente Weise chemische Information erhalten werden soll, ist die kombinatorische Material- und Katalyseforschung.
Hier wird seit kurzem mit Hilfe von Robotern versucht den komplexen Prozess der Material- und Katalysatorentwicklung bis hin zur Charakterisierung zu automatisieren.
Aus WO 99 41 005 ist es z.B. bekannt, gleichzeitig eine größere Anzahl Mikroreaktoren in einem Block bei bestimmten Reaktionsbedingungen zu betreiben. Die Reaktionsbedingungen in derartigen Reaktoren können denen konventioneller Reaktoren recht nahe kommen. Sowohl in der chemischen und biochemischen Forschung und Entwicklung als auch in der kombinatorischen Material- und Katalyseforschung bestehen jedoch insbesondere bei der chemischen Analytik sehr hohe Anforderungen, die bisher noch nicht gelöst sind.
Aus WO 00 29 844 ist die Analytik eines Produktes mit einem gerasterten Massen- spektrometer bekannt. Aus US 5,959,297 A ist es bekannt, diese Art der Analytik mit einer Laserheizung eines planaren Katalysatorfeldes zu kombinieren. Verfahren mit gerasterten Massenspektrometern sind dadurch eingeschränkt, dass jeweils eine gewisse Menge Produkt zur Analyse eingezogen werden muss. Durch diese serielle Arbeitsweise geht bei einem komplexen Analysezyklus viel Zeit verloren. Typische Messzeiten pro Mikroreaktor liegen bisher bei mindestens 5 bis 30 Sekunden. Darüber hinaus erlaubt es die in US 5,959,297 A beschriebene Methode nicht, das Katalysatorfeld länger mit Reaktanden zu beaufschlagen, um die zeitliche Entwicklung des Reaktionsprozesses zu untersuchen. Viele organische Produkte erzeugen überlappende Fragmentierungsmuster. Ferner sind einfache, sogenannte Quadrupol-Massenspekrometer in ihrer Massenauflösung begrenzt. Eine eindeutige Analyse insbesondere von organischen Produktgemischen ist daher erheblich erschwert.
Es sind gaschromatographische Trennverfahren bekannt, die in flexibler Weise die Analyse von Produktgemischen ermöglichen. Diese Verfahren werden in Geräten ausgeführt, denen einzeln und seriell Produktströme von verschiedenen Reaktoren dosiert zugeführt werden. Hierzu sind komplizierte und verschleißanfällige Ventile notwendig, die gegenwärtig je maximal 16 Ströme umschalten können. Gaschromatographen haben eine verhältnismäßig lange Analysezeit, von beispielsweise mindestens 3 bis 5 Minuten pro Reaktor für Kohlenwasserstoffgemische, was bedingt durch die serielle Verarbeitung zu unerwünscht langen Analysezeiten von mehreren Stunden pro Analysezyklus führen kann.
Aus WO 97 32 208 und US 6,063,633 A sind verschiedene Arten der Aktivitätsbestimmung bei wärmeproduzierenden Reaktionsprozessen bekannt. Dabei werden die Reaktionsprozesse selbst echt parallel mit einer Infrarotkamera abgebildet. Mit diesem Verfahren kann jedoch nur eine relative Aussage über die Wärmeemission reaktiver Gebiete des Reaktionsprozesses gemacht werden, nicht aber über das Produktspektrum des Reaktionsprozesses.
Aus WO 00 29 844 ist es ferner bekannt, produktspezifische Information mit Hilfe einer resonanten Multiphotonenionisation mittels Laser (REMPI) zu erhalten. Diese Methode ist jedoch auf sehr wenige Stoffe, wie z.B. Benzol beschränkt, die ein geeignetes loni- sationsverhalten im Laserlicht zeigen. Somit kann zwar parallel analysiert werden, dies aber nur bei einigen wenigen Molekülen.
Aus DE 196 32 779 A1 ist eine serielle spektrale Produktanalyse in einer Gasphase mittels Infrarotspektroskopie in einem Reaktorblock bekannt. Mit dieser Art Analyse ist es schwierig aus einem Produktgemisch Einzelprodukte zu identifizieren, sodass der Anwendungsbereich auf sehr einfache Produktgemische begrenzt bleibt.
Aus EP 0 971 225 A2 ist ein Verfahren zum Nachweis eines Produktes im Abstrom eines katalytischen Materials in einem Reaktorblock bekannt. Dabei werden alle Produktströme auf ein Adsorbens geführt, das in geeigneter Weise mit dem Produkt selektiv reagiert, z.B. durch Farbänderung. Dieses Verfahren bezieht sich auf den Nachweis eines einzelnen jeweils bekannten Produkts und ist daher für die umfassende Analyse typischer Produktgemische nicht geeignet.
Zugrundeliegende Aufgabe
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die oben genannten Nachteile zu überwinden und ein integriertes miniaturisiertes chemisches Labor sowie ein Verfahren zum Analysieren von mindestens einem Reaktionsprodukt zu schaffen, mit denen eine erheblich schnellere Analytik mit einer Identifizierung von Reaktionsprodukten möglich ist.
Erfindungsgemäße Lösung
Diese Aufgabe ist in einer ersten erfindungsgemäßen Ausführung mit einem eingangs genannten integrierten miniaturisierten chemischen Labor gelöst, bei dem eine Vielzahl Analyseeinrichtungen vorgesehen sind, die je einen Chromatographen zum parallelen chromatographischen Trennen des Reaktionsproduktes aufweisen. Ferner ist die Aufgabe mit einem eingangs beschriebenen Verfahren gelöst, bei dem das Analysieren mit paralleler chromatographischer Trennung des Reaktionsproduktes erfolgt.
Für das erfindungsgemäße miniaturisierte Labor ist prinzipiell jedwede Art Reaktor geeignet, in welchem ein chemischer Reaktionsprozess abläuft und aus dem kleine Mengen von gasförmigem oder flüssigem Reaktionsprodukt entnommen werden können. In diesem Zusammenhang wird unter dem Begriff Reaktionsprozess regelmäßig eine beliebige Anzahl Reaktionen verstanden, die beispielsweise sukzessive ablaufen können.
Chromatographen, insbesondere Trennsäulen-Chromatographen, sind grundsätzlich bekannt. Sie ermöglichen es mehr als 100 Stoffe in einem Trennungsgang zu trennen. Mittlerweile ist es durch Erhöhung des sogenannten Säulendrucks gelungen die Analysegeschwindigkeit auch bei recht komplexer Trennung auf wenige Minuten zu verringern. Das Produkt wird entweder durch Vergleich von Retentionszeiten oder z.B. durch nachgeschaltete Massenspektrometrie identifiziert. Als Chromatographen können je nach Anwendungsfall sowohl Gaschromatographen als auch Chromatographen mit einem flüssigen Trägerstrom verwendet werden.
Die Analysegeschwindigkeit und die Auflösung kann durch Miniaturisierung in voll oder teilweise integrierten Chromatographen auf Siliziumchips erreicht werden. Weiterhin können die Reaktionsprodukte in geeigneten Detektoranordnungen analysiert werden, wie nachstehend ausgeführt. Beispielsweise können für eine gaschromatographische Trennung die Trennsäulen als Kapillaren gestaltet sein, die in Siliziumchips mit Oberflächenwellen-Sensoren integriert sind.
Das wichtige Merkmal der Erfindung ist es, dass derartige chromatographische Trennverfahren zu einer parallelen Analytik mit den Reaktoren gekoppelt sind. Dabei ist vorteilhaft jede Analyseeinrichtung bzw. jeder Chromatograph einzeln einem Reaktor zugeordnet. Somit ist eine echte parallele Analytik möglich.
Dies erlaubt eine große Steigerung der Effizienz in der Analytik von parallelen Reaktionen. Ein weiterer Vorteil ist, dass nur sehr wenig Energie verbraucht wird, so dass prinzipiell auch mobile Konzepte realisiert werden können.
Die Aufgabe ist in einer zweiten erfindungsgemäßen Ausführung mit einem eingangs genannten integrierten miniaturisierten chemischen Labor gelöst, bei dem eine Vielzahl Analyseeinrichtungen vorgesehen sind, die je einen piezoelektrischen Detektor zum Analysieren mindestens eines Stoffes im Reaktionsprodukt aufweisen. Ferner ist die Aufgabe mit einem eingangs beschriebenen Verfahren gelöst, bei dem das Analysieren mit paralleler piezoelektrischer Detektierung des Reaktionsproduktes erfolgt.
Die erfindungsgemäßen Detektoren detektieren im Gegensatz zu einem üblichen Flammenionisationsdetektor das Erscheinen bestimmter Stoffe im Reaktionsprodukt durch Änderung zumindest einer mechanischen Eigenschaft der Detektoren, beispielsweise allgemein durch Änderung des Schwingverhaltens oder insbesondere durch Änderung des Verhaltens bei An- oder Abregung. Die Detektoren treten gezielt mit zumindest einem bestimmten Stoff des Reaktionsproduktes in Wechselwirkung, wodurch sich die physikalischen Eigenschaften der Detektoren ändern. Hierbei lässt sowohl die Wechselwirkung selbst als auch die Zeitabhängigkeit ihres Auftretens Rückschlüsse zu.
Wichtig ist dabei insbesondere, dass die Detektoren der Vielzahl Analyseeinrichtungen parallel arbeiten können, was zu besonders kurzen Analysezeiten führt. In der Regel sind die Detektoren einzeln je einem der Vielzahl Reaktoren zugeordnet. Ferner wird nicht der Reaktionsprozess selbst analysiert, sondern dass bei ihm entstehende Reaktionsprodukt, wobei der Reaktionsprozess währenddessen fortgeführt wird. Das Reaktionsprodukt wird dazu vom eigentlichen Reaktionsbereich abgeführt. Es wird also simultan und parallel analysiert.
Das hier beschriebene miniaturisierte Labor ermöglicht eine effizientere Analytik paralleler Reaktionen. Das Labor erfordert nur eine sehr geringe Energiemenge und keinen Wasserstoff oder Sauerstoff, wie bei Flammenionisationsdetektoren, so dass prinzipiell auch mobile Konzepte realisiert werden können.
Die Aufgabe ist in einer dritten erfindungsgemäßen Ausführung mit einem eingangs genannten integrierten miniaturisierten chemischen Labor gelöst, bei dem eine Vielzahl Analyseeinrichtungen vorgesehen sind, die je einen thermographischen Detektor zum Analysieren mindestens eines Stoffes im Reaktionsprodukt aufweisen. Ferner ist die Aufgabe mit einem eingangs beschriebenen Verfahren gelöst, bei dem das Analysieren mit paralleler thermographischer Detektierung des Reaktionsproduktes erfolgt.
Die erfindungsgemäßen Detektoren detektieren im Gegensatz zu einem üblichen Flammenionisationsdetektor das Erscheinen bestimmter Stoffe im Reaktionsprodukt durch Änderung thermischer Eigenschaften der Detektoren. Die Änderung wird dabei beispielsweise aufgrund einer Wechselwirkung zwischen Material der Detektoren und zumindest einem bestimmten Stoff des Reaktionsproduktes hervorgerufen, etwa durch die Verbrennungswärme des Stoffes bei einer Oxidation bzw. Verbrennung am Detektor. Um am Detektor einen flüssigen Stoff zu verbrennen wird dieser zunächst verdampft. Alternativ kann sich eine thermische Eigenschaft des Detektors durch Adsorptionswärme an einem porösen Material des Detektors ändern. Ferner können die Detektoren z.B. eine Änderung ihrer thermischen Eigenschaft verursacht durch die Wärmeleitfähigkeit des Detektormaterials selbst ermitteln.
Wichtig ist dabei insbesondere, dass die Detektoren der Vielzahl Analyseeinrichtungen parallel arbeiten können, was zu besonders kurzen Analysezeiten führt. In der Regel ist hierzu jedem Reaktor je eine Analyseeinrichtung bzw. ein Detektor der Vielzahl zugeordnet. Ferner wird nicht der Reaktionsprozess selbst analysiert, sondern das dabei entstehende Reaktionsprodukt, wobei der Reaktionsprozess währenddessen fortgeführt wird. Das Reaktionsprodukt wird dazu vom eigentlichen Reaktionsbereich abgeführt. Es
wird also simultan und parallel analysiert. Detektiert wird beispielsweise mittels einer oder mehrerer Infrarotkameras.
Das hier beschriebene miniaturisierte Labor ermöglicht ebenfalls eine effizientere Analytik paralleler Reaktionen. Das Labor erfordert nur eine sehr geringe Energiemenge und keinen Wasserstoff oder Sauerstoff, wie bei Flammenionisationsdetektoren, so dass prinzipiell auch mobile Konzepte realisiert werden können.
Die Aufgabe ist in einer vierten erfindungsgemäßen Ausführung mit einem eingangs genannten integrierten miniaturisierten chemischen Labor gelöst, bei dem eine bildverarbeitende Einrichtung zum Ermitteln der Detektierung des Stoffes an der Detektorfläche oder dem Detektorvolumen vorgesehen ist. Ferner ist die Aufgabe mit einem eingangs beschriebenen Verfahren gelöst, bei dem das Detektieren des Stoffes mit einer bildverarbeitenden Einrichtung ermittelt wird.
Bildverarbeitende Einrichtung bedeutet in diesem Zusammenhang, dass die Einrichtung eine oder mehrere einzelne und/oder eine Abfolge von Bildaufnahmen hinsichtlich ihres Informationsinhaltes und/oder einer Änderung des Informationsinhaltes zu erfassen und auszuwerten vermag. Dies bedeutet, dass außer einem entsprechenden Kamerasystem auch ein Auswertesystem, in der Regel in Gestalt eines entsprechend programmierten Computers, vorgesehen ist.
Wesentlich ist bei der Erfindung insbesondere, dass das Reaktionsprodukt und nicht nur die Reaktionsprozesse selbst beobachtet werden. Das Reaktionsprodukt wird einer Detektorfläche oder einem Detektorvolumen zugeführt, an der bzw. dem mit einem optischen Verfahren das Detektieren zumindest eines Stoffes ermittelt wird. Die Detektorfläche ist dazu vorteilhaft derart gestaltet, dass sie auf den zu analysierenden Stoff durch Ändern einer optisch erkennbaren Eigenschaft reagiert. Insbesondere ist das Ansprechverhalten der Detektorflächen so gestaltet, dass eine parallele Bildverarbeitung auch einer Vielzahl Detektoren möglich ist. Die Bildverarbeitung erfolgt wahlweise durch direkte Abbildung des optischen Verhaltens der genannten Detektoren oder durch mul-
tispektrale Analyse der jeweiligen Detektorflächen. Für die Bildverarbeitung kann beispielsweise ein CCD-Kamera verwendet werden.
Die erfindungsgemäße Vorrichtung und das Verfahren zeichnen sich dadurch aus, dass zwischen den Detektoren und einer Auswerteschaltung keine aufwendigen und störungsanfälligen elektrischen Verbindungen erforderlich sind. Dies verringert die Kosten und erhöht zugleich die Zuverlässigkeit des erfindungsgemäßen miniaturisierten Labors. In ausgewählten Fällen ist es sogar möglich, Detektoren mit Detektorflächen oder Detektorvolumen zur Einmalnutzung zu verwenden.
Bei dem erfindungsgemäßen Labor können Detektoren sehr einfach ausgetauscht werden, wodurch sich auch die Zeit zum Vorbereiten der Analyse erheblich verkürzt. Dies ist besonders bei Detektorflächen nützlich, die schnell altern, wie z.B. hochselektive organische oder biologische Detektorflächen.
Ferner erlaubt es das erfindungsgemäße Labor, dass als Bildverarbeitungssystem konventionelle Hardware und auch Software verwendet werden. Dies bedeutet einen er- normen Vorteil hinsichtlich der Kosten für die Auswertung der optisch ermittelten Daten.
Das hier beschriebene miniaturisierte Labor ermöglicht wiederum eine effizientere Analytik paralleler Reaktionen. Das Labor erfordert nur eine sehr geringe Energiemenge und keinen Wasserstoff oder Sauerstoff, wie bei Flammenionisationsdetektoren, so dass prinzipiell auch mobile Konzepte realisiert werden können.
Vorteilhafte Weiterbildungen der ersten Ausführung der Erfindung
Bei einer vorteilhaften Weiterbildung des erfindungsgemäßen integrierten miniaturisierten chemischen Labors sind die Reaktoren und die Chromatographen zu einem Laborblock zusammengefasst. Somit ist ein kompaktes Labörgebilde geschaffen. Als Material für den Block kann z.B. Metall, Silizium, Keramik oder auch Kunststoff verwendet werden. Die Vielzahl Chromatographen kann insbesondere auf dem Chip-Labor selbst in-
tegriert sein, indem lithographisch definierte Trennsäulen bzw. Kapillaren in einem planaren Substrat eines Siliziumchips eingebracht sind. Alternativ können die Chromatographen räumlich getrennt von den Reaktoren angeordnet sein. Dies ist insbesondere dann sinnvoll, wenn die Reaktionsprozesse unter besonderen Reaktionsbedingungen, beispielsweise sehr hohen Temperaturen, ablaufen.
Der Laborblock ist vorteilhaft entlang der längsten Achse kleiner als 50 cm, insbesondere kleiner als 20 cm. Alternativ kann das erfindungsgemäße Labor aber auch in größerer Dimension mit einem Laborblock von bis zu etwa 10 m Länge ausgebildet sein. In diesem Fall weisen die Chromatographen in der Regel separate Trennsäulen bzw. Röhren auf.
Die Reaktoren des erfindungsgemäßen integrierten miniaturisierten chemischen Labors sind besonders vorteilhaft in einem Reaktorblock zusammengefasst, wobei insbesondere die Reaktorräume besonders vorteilhaft zylindrisch gestaltet sind. Dies ermöglicht eine raumoptimierte Anordnung bei gleichzeitig hoher Stabilität des Blockes, guter Herstellbarkeit und einfacher Zu- und Abführmöglichkeit für das bzw. die Reaktionsprodukte. Alternativ können die Reaktorräume kubisch, mit insbesondere quadratischem Querschnitt, oder kugelförmig gestaltet sein.
Die Reaktorräume sind ferner besonders vorteilhaft kleiner als 5 ml, vorzugsweise kleiner als 1 ml und besonders bevorzugt kleiner als 100 μl. Alternativ können größere Reaktorräume Verwendung finden, beispielsweise mit einem Volumen von bis zu 1 I oder sogar bis zu 1000 I.
Um eine hohe Packungsdichte im Labor zu erzielen und zugleich noch eine handhabbare Anzahl Reaktionsprozesse ablaufen zu lassen, ist es bei dem erfindungsgemäßen integrierten miniaturisierten chemischen Labor vorteilhaft, zwischen 16 und 20.000, insbesondere zwischen 48 und 1000 Reaktoren zu einem Block zusammenzufassen.
Bei einer weiter Ausgestaltung des erfindungsgemäßen integrierten miniaturisierten chemischen Labors weist jeder Chromatograph eine Injektionseinrichtung auf, um eine
kleine Menge Reaktionsprodukt in einen gasförmigen oder flüssigen Trägerstrom zu injizieren, wobei die Injektionseinrichtungen insbesondere zu einem Injektionsblock zusammengefasst sind. Mindestens eine solche Injektionseinrichtung, die nachfolgend in den Ausführungsbeispielen näher erläutert wird, kann vorteilhaft auch unabhängig von einem Chromatographen bei einem integrierten miniaturisierten chemischen Labor verwendet werden.
Jeder erfindungsgemäßer Chromatograph weist vorteilhaft zumindest eine Trennsäule auf, die insbesondere zu einem Trennsäulenblock zusammengefasst sind, und insbesondere an ihrer inneren Oberfläche chemisch behandelt sind. Mit chemischer Oberflächenbehandlung kann die Trennleistung der Trennsäule eingestellt, insbesondere erhöht werden. Die Trennsäule wird beispielsweise in Gestalt einer Kapillare in einen Kapillarenblock geätzt und dann ihre innere Oberfläche so behandelt, dass eine gewünschte Trennleistung erhalten wird. Zum Ätzen der Kapillaren, wie z.B. isotropes und anisotropes Ätzen sowie Trockenätzen, eignet sich Silizium als Material für den Kapillarenblock. Nach der Bildung der Kapillaren werden diese durch elektrostatisches Bonding unter elektrischer Spannung mit Glas oder ähnlichen Materialien bei etwa 350 bis 450 °C verschlossen. Ein weiteres Verfahren zum Herstellen geschlossener Kapillaren ist ein direktes Bonding von zwei Siliziumflächen aneinander bei weitaus höherer Temperatur von etwa 1100°C. Alternativ können die Trennsäulen separat als einzelne Röhren gestaltet sein.
Jede Trennsäule bzw. Kapillare führt in ein kleines Detektor- bzw. Sensorvolumen, in dem sich ein Sensorelement, beispielsweise in Gestalt eines beschichteten piezoelektrischen Sensors befindet. Dieser Sensor detektiert das Erscheinen der chromatographisch getrennten Spitzenwerte (Peaks) der Analyte durch Änderung einer physikalischen Eigenschaft, beispielsweise durch Änderung der Resonanzfrequenz.
Vorteilhafte Weiterbildungen der zweiten Ausführung der Erfindung
Bei einer vorteilhaften Weiterbildung des erfindungsgemäßen integrierten miniaturisierten chemischen Labors weist der piezoelektrische Detektor einen Träger auf, der mit einem chemisch sensitiven Material beschichtet ist, wobei insbesondere das Material mit vorbeiströmendem Reaktionsprodukt größenselektiv und/oder affinitätsselektiv wechselwirken kann. Der Träger ist dabei meist aus dem eigentlichen piezoelektrischen Material gestaltet, welches durch elektrische Spannung zum Schwingen angeregt werden kann. Die Beschichtung des Trägers ist vorgesehen, um mit mindestens einem Stoff des Reaktionsproduktes in Wechselwirkung zu treten. Beispielsweise ist die Beschichtung so gewählt, dass sie Teile eines Stoffes zumindest zeitweise adsorbiert. Durch die Adsorption werden diese Teile an den Träger gebunden, wodurch sich seine träge Masse und damit seine Resonanzfrequenz ändert. Die Änderung der Resonanzfrequenz ermöglicht eine Aussage über die Art und Menge des adsorbierten Stoffes und damit über die Zusammensetzung des Reaktionsproduktes.
Hinsichtlich des Aufbaus des Detektors sind insbesondere die Dicke und die Adsorptionseigenschaften der Beschichtung über dem eigentlichen piezoelektrischen Träger des Detektors relevant. So eignet sich als Material für die Beschichtung insbesondere ein dünner Polymerfilm und ein poröser Wirt, insbesondere Zeolith, und/oder ein periodischer mesoporöser und/oder ein mikroporöser Wirt. Zeolithe bieten durch ihre wohldefinierte kristalline Porenstruktur die Möglichkeit, Moleküle ab einer gewissen Größe von der Detektierung auszuschließen, weil diese Moleküle nicht in die Poren des Zeo- liths diffundieren können. Ferner kann eine molekulare Selektivität durch die Affinität der Adsorbate zur Oberfläche der Beschichtung gesteuert werden. So adsorbieren z.B. hydrophobe Zeolithe polare Moleküle wie Wasser zu einem sehr viel geringeren Grad, als organische Moleküle, wie z.B. Benzol. Weiterhin können mesoporöse Wirte durch geeignete molekulare Rezeptoren für bestimmte Stoffe bzw. Analyte bevorzugt selektiv gemacht werden. Ziel ist es, dass das Material der Beschichtung ein rasches Adsorptionsverhalten für Substanzen, insbesondere für einen zu analysierenden Stoff zeigt. Die Beschichtung kann z.B. durch Spin-Coating aufgebracht werden. Detektiert wird beispielsweise das Quellverhalten des Polymerfilms während der Adsorption. Dabei kann
vorteilhaft auch die Geschwindigkeit der Diffusion von Molekülen in das Material der Beschichtung berücksichtigt werden.
Bei einer weiteren Ausgestaltung des erfindungsgemäßen integrierten miniaturisierten chemischen Labors weist jede Analyseeinrichtung eine Injektionseinrichtung auf, um eine kleine Menge Reaktionsprodukt in einen gasförmigen oder flüssigen Trägerstrom zu injizieren, wobei die Injektionseinrichtungen insbesondere zu einem Injektionsblock zusammengefasst sind. Durch die Injektion wird aus dem Reaktionsprodukt sozusagen eine Probe entnommen und diese dem Trägerstrom zugeführt. Die Anzahl und Menge der Proben sind in der Regel konstant. Auch der Trägerstrom fließt vorzugsweise gleichmäßig, so dass aus der gewonnenen Probe auf die Zusammensetzung des Reaktionsproduktes rückgeschlossen werden kann. Der Trägerstrom wird anschließend zu dem genannten piezoelektrischen Detektor gefördert, wo die Menge Reaktionsprodukt analysiert wird.
Ferner weist die erfindungsgemäße Analyseeinrichtung vorteilhaft einen Chromatographen, insbesondere einen Kapillarchromatographen, auf, mit zumindest einer Trennsäule bzw. Kapillare, wobei insbesondere mehrere Trennsäulen zu einem Trennsäulenblock zusammengefasst sind. Chromatographen sind grundsätzlich bekannt. Sie arbeiten als Gaschromatograph oder auf Basis eines flüssigen Trägerstroms und ermöglichen es unter Umständen mehr als 100 Stoffe in einem Trennungsgang zu trennen. Mittlerweile ist es durch Erhöhung des sogenannten Säulendrucks gelungen die Analysegeschwindigkeit auch bei recht komplexer Trennung auf wenige Minuten zu verringern. Das Produkt bzw. der zu analysierende Stoff wird entweder durch Vergleich von Retentionszeiten oder z.B. durch nachgeschaltete Massenspektrometrie identifiziert. Die Analysegeschwindigkeit und die Auflösung kann durch Miniaturisierung in voll oder teilweise integrierten Chromatographen auf Siliziumchips erhöht werden. Einzelne gas- oder flüssigchromatographische Kapillaren können in Siliziumchips mit Oberflächenwellen-Sensoren integriert sein. Ein wichtiges Merkmal erfindungsgemäßer Weiterbildungen ist es, dass derartige chromatographische Trennverfahren in die Analytik auf dem Chip-Labor integriert sind, d.h. lithographisch definierte Trennsäulen bzw. Kapillaren werden in einem planaren Substrat des Chips verwendet. Dies erlaubt eine große
Steigerung der Effizienz in der Analytik von parallelen Reaktionen. Ein weiterer Vorteil ist, dass nur sehr wenig Energie verbraucht wird, so dass prinzipiell auch mobile Konzepte realisiert werden können. Die inneren Oberflächen der Trennsäulen bzw. Kapillaren können vorteilhaft chemisch behandelt sein. Mit chemischer Oberflächenbehandlung kann die Trennleistung einer Kapillare eingestellt, insbesondere erhöht werden. Die Kapillare wird beispielsweise in den Kapillarenblock geätzt und dann ihre innere Oberfläche so behandelt, dass eine gewünschte Trennleistung erhalten wird. Zum Ätzen der Kapillaren, wie z.B. isotropes und anisotropes Ätzen sowie Trockenätzen, eignet sich Silizium als Material für den Kapillarenblock. Nach der Bildung der Kapillaren werden diese durch elektrostatisches Bonding unter elektrischer Spannung mit Glas oder ähnlichen Materialien bei etwa 350 bis 450 °C verschlossen. Ein weiteres Verfahren zum Herstellen geschlossener Kapillaren ist ein direktes Bonding von zwei Siliziumflächen aneinander bei weitaus höherer Temperatur von etwa 1100°C. Jede Kapillare führt in ein kleines Detektor- bzw. Sensorvolumen, in dem sich ein piezoelektrischer Detektor befindet. Dieser detektiert das Erscheinen der chromatographisch getrennten Spitzenwerte (Peaks) der Analyte.
Bei einer weiteren vorteilhaften Ausgestaltung sind die Reaktoren und die piezoelektrischen Detektoren sowie vorteilhaft auch die Injektionseinrichtungen und die Chromatographen zu einem Laborblock zusammengefasst. Somit ist ein kompaktes Labörgebilde geschaffen. Als Material für den Block kann z.B. Metall, Silizium, Keramik oder auch Kunststoff verwendet werden. Die Reaktoren des erfindungsgemäßen integrierten miniaturisierten chemischen Labors sind besonders vorteilhaft ihrerseits zu einem Reaktorblock zusammengefasst, wobei insbesondere die Reaktorräume besonders vorteilhaft zylindrisch gestaltet sind. Dies ermöglicht eine raumoptimierte Anordnung bei gleichzeitig hoher Stabilität des Blockes, guter Herstellbarkeit und einfacher Zu- und Abführmöglichkeit für das Reaktionsprodukt. Alternativ können die Reaktionsräume kubisch, mit insbesondere quadratischem Querschnitt, oder kugelförmig gestaltet sein. Die Integration der beschriebenen Reaktoren und Detektoren mit mikroskopischen Strukturen erfolgt durch lithographische Techniken, wobei eine laterale Auflösung von ca. 1 bis 10 μm angestrebt wird. Alternativ können die Reaktoren und die piezoelektrischen Detektoren sowie vorteilhaft auch die Injektionseinrichtungen und die Chromatographen
räumlich getrennt angeordnet sein, was sich insbesondere sinnvoll ist, wenn an den Reaktoren besondere Umgebungsbedingungen vorgesehen werden müssen.
Der Laborblock ist vorteilhaft entlang der längsten Achse kleiner als 50 cm, insbesondere kleiner als 20 cm. Alternativ kann das erfindungsgemäße Labor aber auch in größerer Dimension mit einem Laborblock von bis zu etwa 10 m Länge ausgebildet sein.
Die Reaktorräume sind ferner besonders vorteilhaft kleiner als 5 ml, vorzugsweise kleiner als 1 ml, und besonders bevorzugt kleiner als 100 μl. Alternativ können größere Reaktorräume Verwendung finden, beispielsweise mit einem Volumen von bis zu 1 I oder sogar bis zu 1000 I.
Um eine hohe Packungsdichte im Labor zu erzielen und zugleich eine handhabbare Anzahl Reaktionsprozesse ablaufen zu lassen, ist es bei dem erfindungsgemäßen integrierten miniaturisierten chemischen Labor vorteilhaft, zwischen 16 und 20.000, insbesondere zwischen 48 und 1000 Reaktoren zu einem Block zusammenzufassen.
Eine besonders hochwertige und vielseitige Analyse von Reaktionsprodukt ist mittels eines piezoelektrischen Detektors möglich, der auf dem Prinzip der akustischen Oberflächenwellen (Surface-Acoustic Wave devices oder SAW) beruhend arbeitet, wobei insbesondere die Resonanzfrequenz des Detektors durch adsorbierten Stoff beeinflusst wird. Die vom Detektor abgegebenen Signale, die auf einer Änderung der Resonanzfrequenz beruhen, bilden in geeigneten Beladungsbereichen der adsorbierenden Beschichtung des Detektors die Adsorptionsisothermen der jeweiligen analysierten Stoffe ab, insbesondere bei Dämpfen. Die Signale sind daher reversibel und stabil. Die Absorptionseigenschaften der Beschichtung dienen dann insbesondere zur Detektierung der aus der chromatographischen Trennung eluierten Stoff-Spitzen.
Vorteilhafte Weiterbildungen der dritten Ausführung der Erfindung
Bei einer vorteilhaften Weiterbildung des erfindungsgemäßen integrierten miniaturisierten chemischen Labors weist der thermographische Detektor einen Träger auf, der mit
einem Katalysator beschichtet ist, wobei insbesondere der Katalysator mit vorbeiströmendem Reaktionsprodukt wechselwirken, insbesondere durch katalytische Verbrennung eine messbare Temperaturänderung am Detektor verursachen kann. Die Temperaturänderung hängt von der Konzentration des zu untersuchenden Stoffes bzw. Ana- lyten ab. Die Änderung der Temperatur ermöglicht demnach eine Aussage über die Art und Menge des analysierten Stoffes und damit über die Zusammensetzung des Reaktionsproduktes. Die Signalstärke ist in gewissen Grenzen nahezu linear zur Stoffkonzentration und daher auch für die quantitative Bestimmung eines Stoffes im Reaktionsprodukt geeignet. Als Katalysatoren können z.B. Palladium, Platin, Übergangsmetalloxide und Oxide der Seltenerdmetalle verwendet werden.
Um gezielt eine Verbrennung am thermographischen Detektor anzuregen, ist vorteilhaft eine Einrichtung zum Zuführen von Sauerstoff oder Luft an den Detektor vorgesehen. Alternativ oder zusätzlich kann das Reaktionsprodukt in einen sauerstoff altigen Trägerstrom eingespeist bzw. dosiert werden. Der Sauerstoff kann beispielsweise durch Zuführen von Luft mittels eines Mikrokompressors oder einer Pumpe bereitgestellt werden.
Hinsichtlich des Aufbaus des Detektors ist insbesondere die Zusammensetzung des Katalysators entscheidend. Vorteilhaft weist dieser einen porösen Wirt, insbesondere Zeolith, und/oder einen mikroporösen und/oder einen mesoporösen Wirt auf. Zeolithe weisen lonenaustauschereigenschaften und Molekularsiebverhalten auf. Zeolithe und auch andere poröse Wirte haben darüber hinaus eine wohldefinierte kristalline Porenstruktur. Diese Poren werden erfindungsgemäß mit Katalysatoren belegt. Abhängig von der Porengröße ergeben dann nur solche Stoffe nach Verbrennung mit Sauerstoff ein entsprechendes Signal, deren Moleküle in die Poren des Wirtes eindringen konnten. Um molekular selektieren zu können, muss der Katalysator derart präpariert sein, dass die äußeren Oberflächen des Wirtes inaktiv belassen sind. Dies ist durch Passivierung der lonenaustauschkapazität der Wirtsoberfläche möglich. Mesoporöse Wirte können ebenfalls für die Verbrennung selektiv wirkend gestaltet werden. Dazu werden Mischoxide in die Poren des Wirtes eingebracht, die z.B. mit CO erheblich schneller reagieren als mit Alkanen. Planare Katalysatorfilme können durch Aufdampfen, Sput-
tem oder durch thermische Behandlung molekularer Vorläufer, sowie durch das sogenannte Sol-Gel-Verfahren aufgebracht werden. Um einen porösen Träger bereitzustellen können Filme entsprechender Wirtsstrukturen auf einem Substrat (vorzugsweise Glas oder Silizium) aufwachsen oder in anderer Weise aufgebracht werden. So können derartige Filme sowohl durch Belegung eines Substrats mit vorsynthetisierten Kristallen des porösen Materials, als auch durch Synthese auf einem Substrat erhalten werden. Alternativ kann auch die Adsorptionswärme an geeigneten Adsorbentien wie Zeolithen gemessen werden.
Bei einer weiteren Ausgestaltung des erfindungsgemäßen integrierten miniaturisierten chemischen Labors weist jede Analyseeinrichtung eine Injektionseinrichtung auf, um eine kleine Menge Reaktionsprodukt in einen gasförmigen oder flüssigen Trägerstrom zu injizieren, wobei die Injektionseinrichtungen insbesondere zu einem injektionsblock zusammengefasst sind. Durch die Injektion wird aus dem Reaktionsprodukt sozusagen eine Probe entnommen und diese dem Trägerstrom zugeführt. Die Anzahl und Menge der Proben sind in der Regel konstant. Auch der Trägerstrom fließt vorzugsweise gleichmäßig, so dass aus der gewonnenen Probe auf die Zusammensetzung des Reaktionsproduktes rückgeschlossen werden kann. Der Trägerstrom wird anschließend zu dem genannten thermographischen Detektor gefördert, wo die Menge Reaktionsprodukt analysiert wird.
Ferner weist die erfindungsgemäße Analyseeinrichtung vorteilhaft einen Chromatograph, insbesondere einen Kapillarchromatographen auf, mit zumindest einer Trennsäule bzw. Kapillare, wobei insbesondere mehrere Trennsäulen zu einem Trennsäulenblock zusammengefasst sind. Chromatographen, die mit einem Gas oder einer Flüssigkeit für den Trägerstrom arbeiten, sind grundsätzlich bekannt. Sie ermöglichen es unter Umständen mehr als 100 Stoffe in einem Trennungsgang zu trennen. Mittlerweile ist es durch Erhöhung des sogenannten Säulendrucks gelungen die Analysegeschwindigkeit auch bei recht komplexer Trennung auf wenige Minuten zu verringern. Das Produkt bzw. der zu analysierende Stoff wird entweder durch Vergleich von Retentionszeiten oder z.B. durch nachgeschaltete Massenspektrometrie identifiziert. Die Analysegeschwindigkeit und die Auflösung kann durch Miniaturisierung in voll oder teilweise inte-
grierten Chromatographen auf Siliziumchips erhöht werden. Einzelne gas- oder flüssig- chromatographische Kapillaren können in Siliziumchips mit thermographischen Detektoren integriert sein. Ein wichtiges Merkmal erfindungsgemäßer Weiterbildungen ist es, dass derartige chromatographische Trennverfahren in die Analytik auf dem Chip-Labor integriert sind, d.h. lithographisch definierte Trennsäulen bzw. Kapillaren werden in einem planaren Substrat des Chips verwendet. Dies erlaubt eine große Steigerung der Effizienz in der Analytik von parallelen Reaktionen. Ein weiterer Vorteil ist, dass nur sehr wenig Energie verbraucht wird, so dass prinzipiell auch mobile Konzepte realisiert werden können. Die innere Oberflächen der Trennsäulen bzw. Kapillaren können vorteilhaft chemisch behandelt sein. Mit chemischer Oberflächenbehandlung kann die Trennleistung einer Kapillare eingestellt, insbesondere erhöht werden. Die Kapillare wird beispielsweise in den Kapillarenblock geätzt und dann ihre innere Oberfläche so behandelt, dass eine gewünschte Trennleistung erhalten wird. Zum Ätzen der Kapillaren, wie z.B. isotropes und anisotropes Ätzen sowie Trockenätzen, eignet sich Silizium als Material für den Kapillarenblock. Nach der Bildung der Kapillaren werden diese durch elektrostatisches Bonding unter elektrischer Spannung mit Glas oder ähnlichen Materialien bei etwa 350 bis 450 °C verschlossen. Ein weiteres Verfahren zum Herstellen geschlossener Kapillaren ist ein direktes Bonding von zwei Siliziumflächen aneinander bei weitaus höherer Temperatur von etwa 1100°C. Jede Kapillare führt in ein kleines Detektor- bzw. Sensorvolumen, in dem sich ein Detektor befindet. Dieser detektiert das Erscheinen der chromatographisch getrennten Spitzenwerte (Peaks) der Analyte.
Während bei herkömmlichen Flüssigchromatographen in der Regel organische Lösungsmittel für den Trägerstrom verwendet werden, ist bei einer erfindungsgemäßen Weiterbildung vorgesehen, dass zur Analyse flüssiger Reaktionsprodukte eine nicht brennbare Trägerflüssigkeit, wie beispielsweise flüssiges Kohlendioxid verwendet wird. Die Trägerflüssigkeit wird nach der chromatographischen Trennung noch vor dem oben beschriebenen Detektieren durch Erhitzen verdampft. Das im Trägerstrom geförderte Reaktionsprodukt bzw. der zu analysierende Stoff ist in diesem Anwendungsfall hingegen oxidierbar und kann entsprechend am Detektor erkannt werden.
Bei einer weiteren vorteilhaften Ausgestaltung sind die Reaktoren und die thermographischen Detektoren zu einem Laborblock zusammengefasst. Somit ist ein kompaktes Labörgebilde geschaffen. Als Material für den Block kann z.B. Metall, Silizium, Keramik oder auch Kunststoff verwendet werden. Die Reaktoren des erfindungsgemäßen integrierten miniaturisierten chemischen Labors sind besonders vorteilhaft ihrerseits zu einem Reaktorblock zusammengefasst, wobei insbesondere die Reaktorräume besonders vorteilhaft zylindrisch gestaltet sind. Dies ermöglicht eine raumoptimierte Anordnung bei gleichzeitig hoher Stabilität des Blockes, guter Herstellbarkeit und einfacher Zu- und Abführmöglichkeit für das Reaktionsprodukt. Alternativ können die Reaktionsräume kubisch, mit insbesondere quadratischem Querschnitt, oder kugelförmig gestaltet sein. Die Integration der beschriebenen Reaktoren und Detektoren mit mikroskopischen Strukturen erfolgt durch lithographische Techniken, wobei eine laterale Auflösung von ca. 1 bis 10 μm angestrebt wird. Ferner können in dem Laborblock auch die oben genannten Injektionseinrichtungen und die beschriebenen Chromatographen mit integriert sein. Alternativ können insbesondere die Injektionseinrichtungen aber auch getrennt von den Reaktoren angeordnet sein. Diese letztbeschriebene Gestaltung ist insbesondere sinnvoll, wenn an den Reaktoren besondere Umgebungsbedingungen, beispielsweise besonders hohe Temperaturen, bereitgestellt werden müssen.
Der Laborblock ist vorteilhaft entlang der längsten Achse kleiner als 50 cm, insbesondere kleiner als 20 cm. Alternativ kann das erfindungsgemäße Labor aber auch in größerer Dimension mit einem Laborbock von bis zu etwa 10 m Länge ausgebildet sein. Die Reaktorräume sind ferner besonders vorteilhaft kleiner als 5 ml, vorzugsweise kleiner als 1ml, und besonders bevorzugt kleiner als 100 μl. Alternativ können größere Reaktorräume Verwendung finden, beispielsweise mit einem Volumen von bis zu 1 I oder sogar bis zu 1000 I.
Um eine hohe Packungsdichte im Labor zu erzielen und zugleich eine handhabbare Anzahl Reaktionsprozesse ablaufen zu lassen, ist es bei dem erfindungsgemäßen integrierten miniaturisierten chemischen Labor vorteilhaft, zwischen 16 und 20.000, insbesondere zwischen 48 und 1000 Reaktoren zu einem Block zusammenzufassen.
Eine besonders hochwertige und vielseitige Analyse von Reaktionsprodukt ist möglich, wenn die eine Analyseeinrichtung ein bildverarbeitendes System, insbesondere eine Infrarotkamera zum Ermitteln des Verhaltens des bzw. der thermographischen Detek- tors/en aufweist. Somit ist eine parallele bildhafte Verarbeitung von Signalen der thermographischen Detektoren möglich. Diese Verarbeitung erfolgt ohne komplizierte und anfällige elektrische Verbindungen zwischen den Detektoren und einer Auswerteelektronik. Geringe Kosten und erhöhte Zuverlässigkeit der erfindungsgemäß weitergebildeten Analyseeinrichtungen sind die Folge. In ausgewählten Anwendungsfällen sind auch Detektorfelder oder integrierte Reaktorfelder mit Detektoren zur Einmalnutzung möglich. Ferner können kommerzielle bildverarbeitende Verfahren eingesetzt werden, was wiederum zu einem besonders kostengünstigen und zuverlässigen System führt. Insbesondere eine Infrarotkamera kann mit hoher Auflösung sehr kleine Temperaturunterschiede messen. Dies wird erfindungsgemäß ausgenutzt, um die Wärmeentwicklung an einer Vielzahl thermographischer Detektoren für Reaktionsprodukt gleichzeitig zu ermitteln. Die Infrarotkamera bildet dabei die Vielzahl Detektoren als ein gesamtes Bild ab. Einzelne Detektoren sind einzelnen Bildpunkten oder Bildbereichen des Kamerabildes zugeordnet. Aufgrund der bei heutigen, kommerziell erhältlichen Infrarotkameras vorhandenen enorm hohen Anzahl Bildpunkte (bis zu 500 x 500 Bildpunkte), können prinzipiell die Reaktionsproduktströme von über 10000 Reaktoren gleichzeitig verfolgt werden. Dies bedeutet einen enormen Vorteil gegenüber den etwa 100 Reaktoren, die bei herkömmlichen Hochdurchsatz-Analyseverfahren meist seriell untersucht werden. Sobald ein relevanter Stoff einen erfindungsgemäßen thermographischen Detektor erreicht, entsteht ein kurzes Wärmesignal, das von der Infrarotkamera an diesem Ort registriert wird.
Die Bildfrequenzen heutiger Infrarotkameras lassen ohne weiteres mehr als 5 Bilder pro Sekunde zu, so dass auch bei einer vorhergehenden schnellen chromatographischen Trennung keine Probleme auftreten. Durch das erfindungsgemäß weitergebildete Verfahren kann die Effizienz in der Analytik ohne weiteres um etwa einen Faktor 10000 gesteigert werden. Ein weiterer Vorteil ist, dass das erfindungsgemäß weitergebildete Konzept nur sehr wenig Energie und keinen Wasserstoff verbraucht.
Sollte die chemische Selektivität der oben genannten Verfahren nicht ausreichen, weil beispielsweise mehrere Stoffe in einem Reaktionsprodukt oder mehrere nicht getrennte Substanzen in einem Peak bei einer chromatographischen Trennung vorliegen, so stellt eine vorteilhafte Weiterbildung der Erfindung ein sogenanntes Multiplex-Verfahren zur Verfügung, bei dem mehrere chemisch verschieden selektive Detektorflächen an den einzelnen Detektoren vorgesehen werden. Die Anzahl Bildpunkte heutiger Infrarotkameras reicht aus, um eine größere Anzahl Bildpunkte auf einen einzelnen Detektor zu richten. Beispielsweise kann eine Bildkamera mit 500 x 500 Bildpunkten bei 400 Reaktoren und entsprechend 400 zugehörigen Detektoren, jeden einzelnen Detektor mit etwa 20 x 20 Bildpunkten beobachten. Diese 20 x 20 Bildpunkte können problemlos beispielsweise 6 x 6 chemisch und strukturell verschiedenartige Detektorflächen abbilden. Somit weist jeder Detektor 36 verschiedene Detektorflächen auf. Durch entsprechende Auswahl verschiedener Porengrößen der Zeolithkatalysatoren und verschieden selektiver Mischmetalloxide und entsprechend gestalteter Bildverarbeitungssoftware werden für eine Vielzahl katalytischer Analysen ausreichend selektive Detektoren zur Verfügung gestellt. Die enormen Vorteile hinsichtlich der Effizienz der Analyse gegenüber herkömmlichen Verfahren sind offenkundig.
Um das Ansprech- und Reaktionsverhalten des erfindungsgemäßen Detektors hinsichtlich seiner Temperaturänderung zu erhöhen, kann der Katalysator des Detektors vorteilhaft auf einer thermisch isolierenden Schicht aufgebracht sein, so dass durch diese Schicht wenig Wärme abgeleitet wird.
Bei einer alternativen oder zusätzlichen Weiterbildung des erfindungsgemäßen Detektors beruht dieser auf dem Prinzip der Wärmeleitfähigkeit, indem insbesondere ein Abkühlen des Detektors bedingt durch vorbeiströmendes Reaktionsprodukt ermittelt wird. Wärmeleitfähigkeitsdetektoren werden im Zusammenhang mit der Gaschromatographie bisher nur bei klassischen Laborgeräten neben Flammenionisationsdetektoren eingesetzt. Die Anwesenheit eines Analyten wird dabei durch eine erhöhte Wärmeleitfähigkeit im strömenden Gas und damit durch Abkühlen eines Heizdrahtes des Wärmeleitfähigkeitsdetektors ermittelt. Bei der letzt genannten erfindungsgemäßen Weiterbildung ist die Oberfläche des Detektors gegenüber seiner Unterlage thermisch gut isoliert gestal-
tet. Ein Reaktionsprodukt, dass mit einem Analyten beladen ist, führt nun ebenfalls zu einem Abkühlungseffekt. Diese Abkühlung kann beispielsweise mittels einer Infrarotkamera gemessen werden. Dabei kann vorteilhaft durch Differenzbildung mit einer konstant geheizten und nahe den Detektoren gelegenen Fläche lokal kalibriert werden. Während der Analyse können die Detektoren auf verschiedene Arten beheizt werden, z.B. durch einfache Wärmestrahlung aus einer geheizten Umgebung, durch eher lokal ausgerichtetes Heizen mit teilweise durch den Träger geführten Heizstiften, durch flächige Infrarotheizung auf die Oberfläche der Detektoren insbesondere durch ein transparentes Fenster, oder durch gezieltes Heizen mit einem örtlich gerasterten Infrarotlaser.
Vorteilhafte Weiterbildungen der vierten Ausführung der Erfindung
Bei einer vorteilhaften Weiterbildung der Erfindung sind eine Vielzahl Analyseeinrichtungen vorgesehen, die je einzeln einem Reaktor zugeordnet sind, So ist eine echte parallele Analytik mit einer Identifizierung von Reaktionsprodukten möglich. Insbesondere werden die Detektorflächen oder Detektorvolumen der Vielzahl Analyseeinrichtungen insgesamt von der bildverarbeitenden Einrichtung erfasst. Somit kann mit einer einzelnen bildverarbeitenden Einrichtung ein miniaturisiertes Labor insgesamt hinsichtlich der Analyse von entstehendem Reaktionsprodukt ausgewertet werden. Aufgrund der bei heutigen, kommerziell erhältlichen bildverarbeitenden Einrichtungen vorhandenen enorm hohen Anzahl Bildpunkte (beispielsweise 500 x 500 Bildpunkte), können prinzipiell die Reaktionsproduktströme von über 10000 Reaktoren gleichzeitig verfolgt werden. Dies bedeutet einen enormen Vorteil gegenüber den etwa 100 Reaktoren, die bei herkömmlichen Hochdurchsatz-Analyseverfahren meist seriell untersucht werden müssen. Die Bildfrequenzen heutiger bildverarbeitender Einrichtungen lassen ohne weiteres mehr als 5 Bilder pro Sekunde zu. Durch das erfindungsgemäß weitergebildete Verfahren kann die Effizienz in der Analytik ohne weiteres um den Faktor 10000 gesteigert werden.
Die genannten Detektorflächen sind vorteilhaft als Adsorptionsflächen mit je einem Rezeptor zum Adsorbieren eines Stoffes aus dem Reaktionsprodukt gestaltet. Durch Adsorption wird zumindest kurzzeitig der zu analysierende Stoff aus dem Reaktionsprodukt an der Detektorfläche gebunden, wobei die Adsorptionsfläche so gestaltet ist, dass sich dabei eine optisch ermittelbare Eigenschaft ändert. Es entsteht ein kurzes optisches Signal, das von der bildverarbeitenden Einrichtung an dem entsprechenden Ort der Detektorfläche registriert wird. Die chemische Selektivität der Analyseeinrichtungen kann weiter gesteigert werden, indem an den einzelnen Detektoren je mehrere chemisch verschieden selektive Detektorflächen vorgesehen sind. Die Anzahl Bildpunkte heutiger bildverarbeitender Einrichtungen reicht aus, um auf einen einzelnen Detektor auch eine größere Anzahl Bildpunkte zu richten. Beispielsweise kann eine CCD-Kamera mit 500 x 500 Bildpunkten bei 400 Reaktoren und entsprechend 400 zugehörigen Detektoren, jeden einzelnen Detektor mit 20 x 20 Bildpunkten beobachten. Diese 20 x 20 Bildpunkte können problemlos beispielsweise 6 x 6 chemisch und strukturell verschiedenartige Detektorflächen abbilden. Jeder Detektor kann also 36 verschiedene Detektorflächen aufweisen. Durch entsprechende Auswahl verschieden selektiver Materialien der Detektorflächen und entsprechend gestalteter Bildverarbeitungssoftware werden für eine Vielzahl katalytischer Analysen ausreichend selektive Detektoren zur Verfügung gestellt. Die enormen Vorteile hinsichtlich der Effizienz der Analyse gegenüber herkömmlichen Verfahren sind offenkundig.
Hinsichtlich des Aufbaus des Detektors ist insbesondere die Zusammensetzung des Materials der Detektorfläche entscheidend. Vorteilhaft weist die Detektorfläche einen molekularen, anorganischen, organischen und/oder biologischen Rezeptor auf, wobei das Material des Rezeptors insbesondere mit vorbeiströmendem Reaktionsprodukt wechselwirkt. Alternativ oder in Kombination weist die Detektorfläche ein Polymer und/oder einen porösen Wirt, insbesondere Zeolith, und/oder einen mikroporösen und/oder einen mesoporösen Wirt auf. Zeolithe weisen lonenaustauschereigenschaften und Molekularsiebverhalten auf. Zeolithe und auch andere poröse Wirte haben darüber hinaus eine definierte kristalline Porenstruktur, wobei die Größe der Poren derart eingestellt werden kann, dass sie molekular selektiv wirken. Somit ergeben sich auch molekular selektive Rezeptoreigenschaften.
Bei einer vorteilhaften Weiterbildung der Erfindung ist in das Polymer bzw. den genannten Wirt ein Farbstoff, insbesondere ein salvatochromer Farbstoff eingebracht, dessen optisches Verhalten durch Veränderung der umgebenden molekularen Phase verändert wird. Insbesondere können mehrere verschiedene Porenstrukturen mit verkapselten Farbstoffen vorgesehen sein, so dass chemisch- und formselektiv verschieden wirkende Molekularsiebe genutzt werden können. Als salvatochrome Farbstoffe werden hier organische oder metallorganische Farbstoffe (z.B. Nil Rot oder Porphyrine) verstanden, die salvatochrome Effekte erzeugen. Diese Farbstoffe sind dadurch gekennzeichnet, dass ihre Absorptions- oder Fluoreszenzspektren stark durch die Natur eines Lösemittels beeinflusst werden. So übersteigt die spektrale Verschiebung der sol- vatochromen Farbstoffe beim Wechsel von unpolaren zu polaren Medien in manchen Fällen 100 nm. Die Absorptions- oder Fluoreszenzspektren dieser Farbstoffe werden auch dann durch Gegenwart eines Analyten, wie z.B. durch Analytdämpfe, beeinflusst, wenn sie sich in den nanoskaligen Kanälen oder Käfigen poröser Wirte befinden. Insbesondere ist dabei die lokale Umgebung am Wirt so gestaltet, dass adsorbiertes Analyt, beispielsweise Lösemittel, das Farbstoff molekül möglichst gut solvatisieren kann, so dass die Analyt-Farbstoff-Solvatation über die Wirt-Farbstoff-Wechselwirkung dominiert. Bei Zeolithen ist es hierzu in bestimmten Fällen vorteilhaft, wenn vorzugsweise ungeladene Gitter verwendet werden, wie sie z.B. im Silizium-ausgetauschten Faujasit vorkommen. Die besondere Form der Adsorptionsisothermen der nanoporösen Materialien führt dazu, dass schon bei einem verhältnismäßig niedrigen externen Partialdruck eine beträchtliche Adsorption nachgewiesen werden kann. Beim Detektor führt dies dazu, dass die im Wirt eingelagerten Farbstoffe vom Analyt umgeben werden. Es resultiert also eine hohe Empfindlichkeit des Detektors. Zusätzlich oder alternativ können fluoro- chrome Effekte und Fluoreszenz-Löschung von Fluoreszenzfarbstoffen, wie z.B. aus der Coumarin-Familie, genutzt werden.
Die Farbstoffe können auf die Detektorflächen aufgebracht oder an diesen chemisch gebunden sein. Alternativ oder zusätzlich können sie in einen Polymerfilm eingebettet oder in den porösen Film als Wirt eingebracht sein. Ein Vorteil des Einbringens der
Farbstoffe in einen porösen Wirt liegt in der zusätzlich verfügbaren molekularen Selektivität.
Die Porengröße des Wirtes beschränkt die Art der Moleküle, die in den Wirt hineindiffundieren und mit dem Farbstoff wechselwirken können. Es ist also zusätzlich eine Selektivität hinsichtlich bestimmter Mόlekülgrößen möglich. Dies ist insbesondere bei komplizierten Reaktionsprodukten nützlich, von denen nur bestimmte Moleküle interessieren.
Noch höhere Ansprüche an die chemische Selektivität der Detektoren werden durch eine Kombination mehrerer Detektorflächen mit verschiedenen Farbstoffen und unterschiedlichen Ansprechverhalten oder einer Einbettung des gleichen Farbstoffes in verschiedene Materialien, wie z.B. verschieden schwellbare Polymere oder verschieden porige Zeolithe, in einem Detektorfeld erfüllt. Ein derartiges Detektorfeld weist beispielsweise 64 Detektorflächen, sogenannte Miniatur-Pixel, auf, die dann einzeln zum Identifizieren und Quantifizieren der Reaktionsprodukte dienen. Mitteis entsprechender bildverarbeitender Software ist so auch eine Quantifizierung komplexer Reaktionsprodukte möglich.
Wie oben bereits angedeutet arbeitet die erfindungsgemäße bildverarbeitende Einrichtung vorteilhaft auf dem Prinzip einer direkten Abbildung oder einer Spektralanalyse der Detektorfläche oder des Detektorvolumens, wobei insbesondere ein Lichtleiter zum Übertragen von Lichtstrahlung verwendet werden kann. Der Lichtleiter wird in geeigneter Weise an die Detektorflächen bzw. das Detektorvolumen herangeführt, so dass sowohl Absorptions- als auch Fluoreszenzspektren aufgenommen werden können. Zusätzlich kann die bildverarbeitende Einrichtung mit Farbfiltern kombiniert werden.
Bei einer weiteren Ausgestaltung ermittelt die erfindungsgemäße bildverarbeitende Einrichtung ein Schwingungsspektrum, insbesondere ein Raman- und/oder Infrarotspektrum, der Detektorfläche bzw. des Detektorvolumens. Dabei werden insbesondere für die Raman-Spektroskopie an den Detektorflächen adsorbierte oder vorbeiströmende Stoffe mit Laseriicht angeregt. Die von den Detektorflächen bzw. dem Detektorvolumen
emittierte Raman-Streuung wird entweder direkt nach einem Filterprozess auf eine CCD-Kamera abgebildet, oder durch Lichtleiter, wie z.B. Glasfasern, an den Spalt eines Monochromators geführt und für jede Detektorfläche oder jedes Detektorvolumen spektral aufgespaltet. Für die Infrarotspektroskopie wird Infrarotlicht durch infrarotdurchlässige Lichtleiter an die Detektorfläche bzw. das Detektorvolumen herangeführt und entweder das diffus gestreute Licht oder das nach Transmission durch die Detektorfläche bzw. das Detektorvolumen verbleibende Licht mittels eines zweidimensionalen Infrarotdetektors einer Kamera detektiert. Zur Analyse der spektralen Eigenschaften des de- tektierten Infrarotlichtes wird das aus den Lichtleitern austretende Licht vorteilhaft auf den Spalt eines Monochromators abgebildet und spektral zerlegt, bevor es auf dem Infrarotdetektor detektiert wird. Alternativ kann das Infrarotlicht auch durch ein Interfero- meter moduliert und nach Wechselwirkung mit den Detektoren parallel in einem zweidimensionalen IR-Detektor detektiert werden.
Wenn es sich bei den zu untersuchenden Reaktionsprodukten um Flüssigkeiten handelt, können diese flüssigchromatographisch getrennt werden. Wegen der hohen Dichte von Flüssigkeiten ist in diesem Fall an den Detektorflächen kein poröser Wirt erforderlich. Raman-spektroskopisch oder infrarotspektroskopisch untersucht wird die Flüssigkeit selbst, die sich gerade am Detektor befindet.
Raman-Spektroskopie bieten den Vorteil, dass in Wasser problemlos Biomoleküle ermittelt werden können und dass wegen der typischen Anregung mit sichtbarem Licht auch einfache Materialien, wie z.B. Glas für Fenster und Substrate verwendet werden kann. Dies ermöglicht kostengünstige Einmal-Detekoren und darüber hinaus einfache Messungen auch bei hoher Temperatur. Weiterhin wird wegen der kürzeren Wellenlänge des Anregungslichtes eine verhältnismäßig gute Ortsauflösung erreicht. Für die ortsaufgelöste Raman-Spektroskopie gibt es zwei Ansätze: Zum einen kann die Raman-Streuung von einer breit strahlenden Probe auf einen CCD-Flächendetektor abgebildet werden, nachdem Rayleigh-Strahlung mit einem Interferenzfilter weggefiltert und ein sehr enger gewünschter Bandbereich mit einem weiteren Filter ausgewählt worden ist. Zum anderen kann ein Bündel optischer Fasern, das die ortsaufgelöste Information trägt, aufgereiht und das Licht der Einzelfasern in einem Monochromator ortsaufgelöst
spektral analysiert werden. Mit den größten derzeit erhältlichen CCD-Flächendetektoren können so mindestens mehrere hundert Detektoren bzw. Kanäle gleichzeitig analysiert werden.
Erfindungsgemäß können bei der Raman-Spektroskopie vorteilhaft Lichtleiter dahingehend verwendet werden, dass sie je an die Detektorflächen bzw. die Detektorvolumen herangeführt werden und zugleich Anregungslicht durch andere, jeweils eng gekoppelte Lichtleiter an die Fläche geliefert wird. Das gestreute Raman-Licht wird bevorzugt in Rückstreugeometrie aufgenommen, doch auch andere Geometrien sind bei Bedarf möglich. Alternativ kann Anregungslicht auch in einem integrierten Chip durch lithographisch oder anders definierte Lichtleiter an die Flächen herangeführt werden. Mit Hilfe von Miniaturlinsensystemen oder durch Lichtleiter mit Indexgradienten kann das Anregungslicht auf die Flächen abgebildet und das Raman-Licht in Detektorfasern aufgenommen werden. Das gestreute Licht kann, wenn gewünscht, ebenfalls durch Lichtleiter in integrierten optischen Flächendetektoren aufgenommen werden. Das Anregungslicht kann bei Bedarf in einem weiten Frequenz-Bereich variiert werden. Es stehen heute Laser und CCD-Flächendetektoren im Bereich von ultraviolettem bis zu nah-infrarotem Licht zur Verfügung. Die mit dem Licht übermittelte Anregungsenergie hat erhebliche Auswirkung auf die analytischen Möglichkeiten. Mit ultraviolettem Licht kann häufig störende Fluoreszenz unterdrückt und mit höherer Empfindlichkeit gemessen werden. Bei sichtbarem Licht bietet besonders das Detektieren der Raman-Resonanz hohe Empfindlichkeiten. Ein Anregen mit nah-infrarotem Licht hilft wiederum, Fluoreszenz zu vermeiden.
In ganz ähnlicher Weise, wie bei der Raman-Spektroskopie, wird bei der Infrarot-Spektroskopie Infrarotlicht durch Lichtleiter an die Detektorfläche oder das Detektorvolumen herangeführt und entweder das diffus gestreute Licht oder das in Transmission durch die Fläche bzw. das Volumen erhaltene Licht mit einem zweidimensionalen Infrarotdetektor erfasst. Um die spektralen Eigenschaften des detektierten Infrarotlichtes zu analysieren, wird das aus den Detektorlichtleitern austretende Licht auf den Spalt eines Monochromators abgebildet und spektral aufgespaltet, bevor es auf dem Infrarotdetektor erfasst wird. Alternativ kann das Infrarotlicht auch durch ein Interferometer moduliert
und nach Wechselwirkung mit den Detektoren parallel in einem zweidimensionalen IR- Detektor detektiert werden. Im Gegensatz zur Raman-Spektroskopie müssen für die Infrarot-Spektroskopie am Detektor infrarotdurchlässige Fenster, z.B. aus Germanium oder Silizium, vorgesehen sein. Andererseits ist für die Infrarot-Spektroskopie kein Anregungslaser erforderlich und das Verfahren bietet insgesamt eine hohe Empfindlichkeit.
Die bildverarbeitende Einrichtung kann mit einer herkömmlichen CCD-Kamera besonders kostengünstig gestaltet sein, wenn diese im Bereich von sichtbarem und/oder ultraviolettem und/oder infrarotem Licht arbeitet. Eine solche Kamera weist eine hohe Auflösung und einen geringen Energieverbrauch auf.
Alternativ oder zusätzlich können die Detektorflächen auf dem Prinzip poröser und/oder quellbarer Adsorbentien beruhen. Die Adsorption führt insbesondere bei gasförmigen Reaktionsprodukten zu einer drastischen Anreicherung der Analyte an der Detektorfläche und damit zu einer erheblichen Steigerung der Empfindlichkeit des Detektors verglichen mit der direkten Analyse in der Gasphase. Insbesondere kann durch die Adsorption auch das optische Verhalten eines Stoffes an der Detektorfläche beeinflusst werden. Bei einer spektroskopischen Analyse der Detektorfläche sollten spektrale Interferenzen mit den Adsorbentien berücksichtigt werden. Diese Interferenzen können durch geeignete Datenverarbeitung, z.B. sogenannte Spektrensubtraktion, eliminiert werden. Geeignete Adsorbentien an den Detektorflächen sind dünne Polymerfilme mit verschiedenem Quellverhalten, amorphe poröse Materialien, z.B. Silica, Tone, Kohlenstoff sowie anodisch geätztes poröses Aluminium, Silizium oder Germanium, weiterhin mikroporöse Materialien sowie Kombinationen der genannten Adsorbentien.
Die oben beschriebene Raman-Spektroskopie kann vorteilhaft zum Detektieren der Reaktion im Reaktorraum selbst verwendet werden. Dies geschieht beispielsweise mit Lichtleitern, die am jeweiligen Reaktorraum enden.
Bei einer weiteren Ausgestaltung des erfindungsgemäßen integrierten miniaturisierten chemischen Labors weist jede Analyseeinrichtung eine Injektionseinrichtung auf, um
eine kleine Menge Reaktionsprodukt in einen gasförmigen oder flüssigen Trägerstrom zu injizieren, wobei die Injektionseinrichtungen insbesondere zu einem Injektionsblock zusammengefasst sind. Durch die Injektion wird aus dem Reaktionsprodukt sozusagen eine Probe entnommen und diese dem Trägerstrom zugeführt. Die Anzahl und Menge der Proben sind in der Regel konstant. Auch der Trägerstrom fließt vorzugsweise gleichmäßig, so dass aus der gewonnenen Probe auf die Zusammensetzung des Reaktionsproduktes rückgeschlossen werden kann. Der Trägerstrom wird anschließend zum Detektor gefördert, wo die Menge Reaktionsprodukt analysiert wird.
Vorteilhaft kommt als Injektionseinrichtung ein später näher beschriebenes erfindungsgemäßes Mehrkanal-Ventil in Gestalt einer Scheibe oder Platte zum Einsatz. Dieses weist eine Vielzahl Schaltkanäle zum Dosieren eines Probevolumens von jedem Reaktor in einen Trägerstrom auf, der dann z.B. in ein unter Druck stehendes Kapillarsystem eingespeist wird. Das Material der Scheibe wird so gewählt, dass eine möglichst gute Abdichtung und eine hohe Lebensdauer gewährleistet sind. Vorteilhafte Materialen sind beispielsweise PEEK, Polymer mit Teflon, oder mit dünnen Gleitschichten versehene harte Materialien wie poliertes Silizium. Die Scheibe wird zwischen angrenzenden Scheiben durch Druck von außen dicht gehalten.
Ferner weist die erfindungsgemäße Analyseeinrichtung vorteilhaft einen Chromatographen, insbesondere einen Kapillarchromatographen auf, mit zumindest einer Trennsäule bzw. Kapillare, wobei insbesondere mehrere Trennsäulen zu einem Trennsäulenblock zusammengefasst sind. Chromatographen sind grundsätzlich bekannt. Sie ermöglichen es unter Umständen mehr als 100 Stoffe in einem Trennungsgang zu trennen. Mittlerweile ist es durch Erhöhung des sogenannten Säulendrucks gelungen die Analysegeschwindigkeit auch bei komplexer Trennung auf wenige Minuten zu verringern. Das Produkt bzw. der zu analysierende Stoff wird z.B. durch Vergleich von Reten- tionszeiten oder durch die spektrale Identifikation mit Infrarot- oder Raman-Spektroskopie identifiziert. Die Analysegeschwindigkeit und die Auflösung kann durch Miniaturisierung in voll oder teilweise integrierten Chromatographen auf Siliziumchips erhöht werden. Einzelne gaschromatographische Kapillaren können in Siliziumchips mit Detektoren integriert sein. Ein wichtiges Merkmal erfindungsgemäßer Weiterbildungen ist es,
dass derartige chromatographische Trennverfahren in die Analytik auf dem Chip-Labor integriert sind, d.h. lithographisch definierte Kanäle bzw. Kapillaren werden in einem planaren Substrat des Chips verwendet. Dies erlaubt eine große Steigerung der Effizienz in der Analytik von parallelen Reaktionen. Ein weiterer Vorteil ist, dass nur sehr wenig Energie verbraucht wird, so dass prinzipiell auch mobile Konzepte realisiert werden können. Die innere Oberflächen der Kapillaren können vorteilhaft chemisch behandelt sein. Mit chemischer Oberflächenbehandlung kann die Trennleistung einer Kapillare eingestellt, insbesondere erhöht werden. Die Kapillare wird beispielsweise in den Kapillarenblock geätzt und ihre innere Oberfläche dann so behandelt, dass eine gewünschte Trennleistung erhalten wird. Zum Ätzen der Kapillaren, wie z.B. isotropes und anisotropes Ätzen sowie Trockenätzen, eignet sich Silizium als Material für den Kapillarenblock. Nach der Bildung der Kapillaren werden diese durch elektrostatisches Bonding unter elektrischer Spannung mit Glas oder ähnlichen Materialien bei etwa 350 bis 450 °C verschlossen. Ein weiteres Verfahren zum Herstellen geschlossener Kapillaren ist ein direktes Bonding von zwei Siliziumflächen aneinander bei weitaus höherer Temperatur von etwa 1100°C. Jede Kapillare führt in ein kleines Detektor- bzw. Sensorvolumen, in dem sich ein Detektor befindet. Dieser detektiert das Erscheinen der chromatographisch getrennten Spitzenwerte (Peaks) der Analyte.
Das oben genannte erfindungsgemäß weitergebildete Verfahren kann auch für die Trennung in flüssiger Phase verwendet werden. Ein fluides Medium weist jedoch eine höhere Viskosität auf, die gegebenenfalls höhere Kapillaren- bzw. Kanalquerschnitte erfordert, sowie einen höheren Druck an der Trennsäule und am Detektorfeld. Für Reaktionsprozesse mit flüssigen Reaktionsprodukten wird ein gleichzeitiges Analysieren zahlreicher Stoffe im Reaktionsprodukt mit Hilfe der sogenannten High Performance Liquid Chromatography (HPLC) möglich. Die Kapillaren des HPLC weisen vorteilhaft Wände mit einem meso- oder mikroporösen Belag oder eine derartige Füllung auf, wodurch die Trennphase relativ dicht gepackt zur Verfügung steht. Der Belag oder die Füllung kann durch verschiedene Methoden des Aufwachsens oder durch Adsorption oder Einschlämmen erfolgen. Alternativ können die Wände der Kapillaren direkt mit den gebräuchlichen molekularen Schichten belegt sein. Die Oberfläche einer porösen Trennphase kann bei Bedarf ebenfalls mit den in der Flüssigchromatographie bekann-
ten molekularen Schichten, wie z.B. Oktadecyltrichlorsilan oder auch chiralen Molekülen modifiziert werden, um die gewünschte Trennleistung zu erzielen.
Das Detektieren von Reaktionsprodukten, die mit flüssigchromatographischer Trennung am Ausgang der Kapillaren vorliegen, kann in einfacher Weise auch direkt spektroskopisch erfolgen, indem die Kapillaren so in einem Detektorblock geführt sind, dass eine gewisse Strecke der Kapillaren in Transmission vom Licht durchstrahlt wird. Dazu führen die Kapillaren mit kolinearer Lichtführung beispielsweise senkrecht durch den genannten Detektorblock hindurch. Die Analyte können in diesem Fall auch quantitativ bestimmt werden, wenn sich die spektroskopische Signatur der zu trennenden Moleküle ausreichend von der des Trägerstroms bzw. der mobilen Phase unterscheidet.
Bei einer weiteren vorteilhaften Ausgestaltung sind die Reaktoren und die Detektoren zu einem Laborblock zusammengefasst. Somit ist ein kompaktes Labörgebilde geschaffen. Als Material für den Laborblock kann z.B. Metall, Silizium, Keramik oder auch Kunststoff verwendet werden. Die Reaktoren des erfindungsgemäßen integrierten miniaturisierten chemischen Labors sind besonders vorteilhaft ihrerseits zu einem Reaktorblock zusammengefasst, wobei insbesondere die Reaktorräume besonders vorteilhaft zylindrisch gestaltet sind. Dies ermöglicht eine raumoptimierte Anordnung bei gleichzeitig hoher Stabilität des Laborblockes, guter Herstellbarkeit und einfacher Zu- und Abführmöglichkeit für das Reaktionsprodukt. Alternativ können die Reaktorräume kubisch, mit insbesondere quadratischem Querschnitt, oder kugelförmig gestaltet sein. Die Integration der beschriebenen Reaktoren und Detektoren mit mikroskopischen Strukturen erfolgt durch lithographische Techniken, wobei eine laterale Auflösung von ca. 1 bis 10 μm angestrebt wird. In diesem Laborblock können ferner auch die Injektionseinrichtungen, die Chromatographen und/oder die Selektiereinrichtungen integriert sein. Diese Baugruppen können alternativ auch getrennt von den Reaktoren angeordnet sein, was dann sinnvoll ist, wenn an den Reaktoren besondere Umgebungsbedingungen, wie etwa sehr hohe Temperaturen, herrschen.
Der Laborblock ist vorteilhaft entlang der längsten Achse kleiner als 50 cm, insbesondere kleiner als 20 cm. Alternativ kann das erfindungsgemäße Labor aber auch in grö-
ßerer Dimension mit einem Laborbock von bis zu etwa 10 m Länge ausgebildet sein. Die Reaktorräume sind ferner besonders vorteilhaft kleiner als 5 ml, vorzugsweise kleiner als 100 μl. Alternativ können größere Reaktorräume Verwendung finden, beispielsweise mit einem Volumen von bis zu 1 I oder sogar bis zu 1000 I.
Um eine hohe Packungsdichte im Labor zu erzielen und zugleich eine handhabbare Anzahl Reaktionsprozesse ablaufen zu lassen, ist es bei dem erfindungsgemäßen integrierten miniaturisierten chemischen Labor vorteilhaft, zwischen 16 und 20.000, insbesondere zwischen 48 und 1000 Reaktoren zu einem Block zusammenzufassen.
Nachfolgend werden Ausführungsbeispiele eines erfindungsgemäßen integrierten miniaturisierten chemischen Labors anhand der beigefügten schematischen Zeichnungen näher erläutert. Es zeigt:
Fig. 1 einen Längsschnitt eines ersten Ausführungsbeispiels eines erfindungsgemäßen integrierten miniaturisierten chemischen Labors, gemäß sämtlicher Ausführungen der Erfindung
Fig. 2 den Längsschnitt gemäß Fig. 1 bei einem anderen Betriebszustand des Labors,
Fig. 3 eine Draufsicht eines zweiten Ausführungsbeispiels eines erfindungsgemäßen integrierten miniaturisierten chemischen Labors gemäß sämtlicher Ausführungen der Erfindung, und
Fig. 4 die Draufsicht gemäß Fig. 3 bei einem anderen Betriebszustand des Labors.
Fig. 5 einen Längsschnitt eines Ausführungsbeispiels gemäß der zweiten Ausführung der Erfindung erfindungsgemäßer piezoelektrischer Detektoren,
Fig. 6 die Draufsicht gemäß Fig. 5, und
Fig. 7 eine vergrößerte Ansicht eines Ausschnitts der Fig. 6.
Fig. 8 einen Längsschnitt eines Ausführungsbeispiels gemäß der dritten Ausführung der Erfindung erfindungsgemäßer thermographischer Detektoren.
Fig. 9 einen Längsschnitt eines Ausführungsbeispiels gemäß der vierten Ausführung der Erfindung eines erfindungsgemäßen integrierten miniaturisierten chemischen Labors für Flüssigreaktionen,
Fig. 10 eine perspektivische Ansicht eines Ausführungsbeispiels eines Detektorblocks und einer bildverarbeitenden Einrichtung,
Fig. 11 einen Längsschnitt des Ausführungsbeispiels des Detektorblocks,
Fig. 12 einen Längsschnitt eines Ausführungsbeispiels eines Detektorblocks, und
Fig. 13 einen Längsschnitt eines dritten Ausführungsbeispiels eines Detektorblocks.
Detaillierte Beschreibung der Ausführungsbeispiele
Ein in Fig. 1 dargestelltes integriertes miniaturisiertes chemisches Labor 10 umfasst als wesentliches Bauelement einen Reaktorblock 12 aus Messing, der unter anderem aus einem Oberteil 14, einem Hauptteil 16 und einem Unterteil 18 zusammengesetzt ist. Die Bauteile 14, 16 und 18 umschließen Reaktorräume 20 von denen in Fig. 1 zwei dargestellt sind. Insgesamt umfasst der Reaktorblock 12 64 Reaktorräume 20, die je einzeln einem Reaktor zugeordnet sind.
Zum Reaktorblock 12 hin und von diesem weg führen nicht dargestellte Leitungen aus Stahl oder Kupfer, die auch gefräst und/oder geätzt in Anschlussblöcken ausgebildet sein können. Diese Leitungen erstrecken sich insbesondere senkrecht zu den in Fig. 1
dargestellten Ober- und Unterseiten des Reaktorblockes 12. Die wesentlichen Teile des Reaktorblockes 12 und seiner Anschlüsse sind durch nicht dargestellte Flansche und Schrauben zusammengehalten und durch Dichtungen gasdicht verbunden.
Im Oberteil 14 sind pro Reaktor je zwei senkrechte Einlassöffnungen 22 ausgebildet, durch die Feststoff, z.B. Feststoffkatalysator, sowie zwei unterschiedliche Gase oder Gasprodukte in den zugehörigen Reaktorraum 20 eingebracht oder an diesen ein Vakuum angelegt werden kann. Im Oberteil 14 ist ein Schieberventil 24 integriert, mit dem die Einlassöffnungen 22 wahlweise einzeln und/oder gemeinsam geöffnet oder geschlossen werden können. Bei einem nicht dargestellten Ausführungsbeispiel ist anstelle des Oberteils 14 eine Haube vorgesehen, so dass alle Reaktorräume 20 gleichzeitig beispielsweise mit Gas gefüllt werden können.
Im Unterteil 18 ist unter jedem Reaktorraum 20 je eine Auslassöffnung 26 ausgebildet. Diese Auslassöffnungen 26 sind im Verhältnis zu den Einlassöffnungen 22 derart eng gestaltet, dass sie den größeren Strömungswiderstand aufweisen und damit den Hauptströmungswiderstand festlegen. Die Auslassöffnungen 26 bestimmen so die Strömungsgeschwindigkeiten in den Reaktorräumen 20.
In jedem Reaktorraum 20 ist eine Fritte 28, d.h. eine gasdurchlässige Scheibe waagrecht angeordnet, auf der ein Katalysator 30 als Schüttung gelagert ist. Der Hauptteil 16 ist auf Höhe des Katalysators 30 von Temperaturfühlern 32 durchsetzt, die je von außen zu einem der Reaktorräume 20 führen. Die Temperaturfühler 32 werden beim Steuern einer nicht dargestellten Heizung und/oder Kühlung (Heiz- oder Kühlmittelkanäle) des Reaktorblockes 12 verwendet.
Das Unterteil 18 dient primär zum Abgrenzen der Reaktorräume 20 nach unten. Zugleich ist in das Unterteil 18 auch ein Schieberventil 34 integriert, mittels dem eine Injektion von Reaktionsprodukt aus den Reaktorräumen 20 für eine nachfolgende gas- chromatographische Trennung erfolgt. Das Unterteil 18 bildet somit auch einen Injektionsblock, der nachfolgend genauer beschrieben wird. Dieser Injektionsblock ist bei dem in den Fig. 1 und 2 dargestellten Ausführungsbeispiel in den Reaktorblock 12 integriert.
Das Schieberventil 34 ist in Gestalt einer Scheibe bzw. Platte gestaltet, die mittels eines nicht dargestellten Stell- oder Schrittmotors hin- und herschiebbar ist. Das Schieberventil 34 ist dabei durch nicht dargestellte Führungen geführt. Es ist ferner von senkrecht durchgehenden, insbesondere gebohrten Kanälen 36, 38 und 40 durchsetzt, von denen je drei einem Reaktor bzw. dessen Auslassöffnung 26 zugeordnet sind. Die Kanäle 36, 38 und 40 sind voneinander gleichmäßig beabstandet.
Im Unterteil 18 sind an der der Auslassöffnung 26 gegenüberliegenden Seite des Schieberventils 34 ein Auslasskanal 42 sowie in einem bestimmten Abstand, der den Abständen der Kanäle 36, 38 und 40 entspricht, seitlich dazu zwei gegenüberliegende Trägergaskanäle 44 ausgebildet.
Das Unterteil 18 und das Schieberventil 34 wirken in ihrer Funktion als Injektionseinrichtung wie folgt zusammen:
Zunächst befindet sich das Schieberventil 34 in Ruhestellung, wie es in Fig. 1 dargestellt ist, d.h. der Kanal 38 verbindet die Auslassöffnung 26 mit dem Auslasskanal 42, er wird von dem Reaktionsprodukt durchströmt und dabei "geladen". Durch den Kanal 40 und die Trägergaskanäle 44 strömt während dieser Zeit Trägergas für die chromatographische Trennung, das von einer weiter nicht dargestellten Gasquelle bereitgestellt wird. Der Kanal 36 ist an beiden Enden durch das Unterteil 18 verschlossen.
Durch Verschieben des Schieberventils 34 in Richtung des Pfeils A gelangt der Kanal 38 zwischen die Trägergaskanäle 44. Dies ist in Fig. 2 dargestellt. Dabei wird Reaktionsprodukt in den Trägergasstrom injiziert. Der Kanal 36 stellt währenddessen das Ausströmen von Reaktionsprodukt aus dem Reaktionsraum 20 zum Auslasskanal 42 sicher. Der Kanal 40 wird vom Unterteil 18 verschlossen.
Nach einer kurzen Zeit von in der Regel nicht länger als 5 Sekunden, wird das Schieberventil 34 wieder zurückbewegt, sodass der Ruhe- und Ladezustand wieder hergestellt ist. Bei einem nicht dargestellten Ausführungsbeispiel wird der Kanal 36 in dieser
Ruhelage ebenfalls von einem Gas durchspült, beispielsweise einem Reinigungsgas oder aber von einem Trägergas einer zweiten Gasquelle, die eine zweite, etwa zeitgleiche chromatographische Trennung desselben Reaktionsproduktes ermöglicht.
Das Schieberventil 34 ist bei einem nicht dargestellten Ausführungsbeispiel als kreisrunde Scheibe gestaltet, in der die Kanäle 36, 38 und 40 in Form konzentrischer Kreise angeordnet sind. Diese Scheibe ist auf einem Lagerzapfen geführt. Die Schaltlogik beim Drehen entspricht der oben beschriebenen. Eine weitere mögliche, nicht dargestellte Ausführungsform einer Injektionseinrichtung ist ein Ventil in Gestalt einer zylindrischen oder leicht konischen Walze, in der sich axial und in Winkeln von 60 Grad beabstandet Löcher oder Dosierkanäle befinden.
Die oben beschriebenen Ventile weisen je den Vorteil auf, dass die zum Injizieren bzw. Dosieren vorgesehenen Kanäle in den beiden Schaltstellungen Laden und Injizieren insgesamt gespült werden.
Das Injektionsvolumen für die gaschromatographische Trennung wird durch die Dimensionen der Kanäle 36, 38 und 40 bestimmt. Insbesondere können die Dicke des Schieberventils 34 sowie die jeweiligen Durchmesser der Kanäle 36, 38 und 40 variiert werden. Das Schieberventil 34 ist sinnvoll mit einer Dicke von 4 bis 10 mm gestaltet und die Kanäle 36, 38 und 40 weisen vorteilhaft je den gleichen Durchmesser auf, und zwar zwischen 0,1 mm und 1 ,0 mm.
Bei einer nicht dargestellten Ausführungsform ist zwischen dem Hauptteil 16 und dem Unterteil 18 ein Strömungsteiler eingesetzt, damit im Reaktor ausreichende Strömungsgeschwindigkeiten erreicht werden und zugleich die Kanäle 36, 38 und 40 nicht überlastet sind. Der Strömungsteiler kann als Verzweigung in das Hauptteil 16 oder das Unterteil 18 eingesetzt oder in einem von diesen ausgebildet sein. Die Strömungsteilung wird durch das Verhältnis der Strömungswiderstände von den Kanälen 36, 38 oder 40 und dem Strömungsteiler bestimmt.
Das in die Trägerkanäle 44 injizierte Reaktionsprodukt wird nachfolgend in nicht dargestellten Trennsäulen bzw. Kapillaren chromatographisch getrennt. Die Kapillaren sind in einem Kapillarenblock ausgebildet, in den sie eingefräst oder geätzt sind. Bei einem nicht dargestellten Ausführungsbeispiel sind die Kapillaren in einem Bündel kommerziell erhältlicher Kapillaren in gewünschter Länge gestaltet. Die Trennleistung der Kapillaren ist durch ihre Länge, ihre Füllung und/oder ihren Wandbelag bestimmt. Ihre Anzahl ist gleich der der Reaktoren, im in Fig. 1 und 2 dargestellten Ausführungsbeispiel beträgt die Anzahl also 64.
In diesen parallel geschalteten Kapillaren erfolgt eine echte parallele chromatographische, im dargestellten Beispiel gaschromatographische Trennung. Die Kapillaren sind in einem beheizbaren Gehäuse angeordnet, wobei die Heizung gesteuert ist und für die jeweilige Trennung eigene Heizprogramme ablaufen können.
In Fig. 3 und 4 ist ein Ausführungsbeispiel dargestellt, bei dem ein Reaktorblock ähnlich dem in den Fig. 1 und 2 dargestellten verwendet wird. Der Reaktorblock ist als Gasflussreaktorblock gestaltet, d.h. als Reaktionsprodukt entsteht in ihm ein Gas, ein Dampf oder Mischungen von diesen.
Der Hauptteil dieses Reaktorblockes ist auf einen Edelstahlblock geschraubt, der ein eingefrästes Kanalsystem und ein Schieberventil entsprechend dem Unterteil 18 in Fig. 1 und 2 enthält und einen Injektionsblock bildet. Das Schieberventil ist hier als Kanalplatte 34a gestaltet, in der Kanäle 36a, 38a und 40a im wesentlichen entsprechend den Kanälen 36, 38 und 40, hier aber in planarer Anordnung, ausgebildet sind.
Fig. 3 zeigt die Lage der Kanäle 36a, 38a und 40a beim Beladen des Kanals 38a mit Reaktionsprodukt. Fig. 4 stellt dar, wie das Reaktionsprodukt anschließend in Trägergas eines Gaschromatographen (Vielkanal-GC) injiziert wird, der dem letztgenannten Injektionsblock nachgeschaltet ist.
In oder am Ende jeder Kapillare ist bei der ersten Ausführung der Erfindung ein nicht dargestelltes Detektor- bzw. Sensorelement angeordnet, so dass sich ein Sensorfeld
ergibt. Die Sensorelemente sind bei einem nicht dargestellten Ausführungsbeispiel in einem Sensorblock zusammengefasst, der sich an den Kapillarenblock anschließt.
Abschließend sei angemerkt, dass mit dem hier verwendeten Ausdruck "Block" nicht ausschließlich ein kubischer Körper gemeint ist, sondern dass auch Scheiben- bzw. plattenförmige Körper damit umfasst sein sollen.
Insgesamt ist durch die erfindungsgemäße konsequent modulare Schichtung eines Reaktorblockes, eines Injektionsblockes, eines Kapillarenblockes und schließlich eines Sensorblockes eine besonders kompakte und zugleich kostengünstige Lösung eines miniaturisierten chemischen Labors gestaltet.
Bei der zweiten Ausführung der Erfindung sind an jeder Kapillare je ein Detektor bzw. Sensor 146 angeordnet, so dass sich ein Detektorfeld ergibt. Die Detektoren sind in einem Detektorblock zusammengefasst, der sich an den Kapillarenblock anschließt und in Fig. 5, 6 und 7 dargestellt ist.
Fig. 5 und 6 veranschaulichen die Detektoren 146, die eine gemeinsame Grundplatte 148, ein darauf angeordnetes Kanalsystem 150, sowie eine darüber angeordnete Abdeckplatte 152 aufweisen. Die Abdeckplatte 152 ist ebenso wie die Grundplatte 148 und Begrenzungsstege des Kanalsystems 150 aus Silizium hergestellt.
Vom Kanalsystem 150 sind auf der Grundplatte 148 im Querschnitt kreisrunde Hohlräume 154 gebildet, zu denen hin und von denen weg Kanäle bzw. Kapillaren 156 führen. In den Hohlräumen 154 ist je ein Träger 158 aus piezoelektrischem Material als Scheibe ausgebildet, der mit einer Stirnseite an die Grundplatte 148 grenzt. Bei einem nicht dargestellten Ausführungsbeispiel ist die Grundplatte 148 selbst aus einem piezoelektrischen Material, beispielsweise einem polierten Quarz hergestellt.
Auf dem piezoelektrischen Material der Träger 158 ist auf der der Grundplatte 148 gegenüberliegenden Stirnseite je eine Beschichtung 160, das sogenannte Pixel, in Gestalt
einer Scheibe aufgebracht. Die Beschichtungen 160 sind bei dem hier veranschaulichten, besonders einfachen Ausführungsbeispiel als offene Oberflächen mit einem dünnen Flüssigkeits- oder Polymerfilm gestaltet. Bei nicht dargestellten alternativen Ausführungsbeispielen sind Pixel aus einem mesoporösen oder mikroporösen Film vorgesehen, wobei letzterer eine besonders hohe molekulare Selektivität aufweist.
In den Hohlräumen 154 verbleibt über den jeweiligen Beschichtungen 160 ein nur sehr geringes freies Volumen, wodurch sichergestellt ist, dass die zugehörigen Detektoren 146 kurze Ansprech- und Reaktionszeiten aufweisen.
Fig. 7 veranschaulicht die Lage eines Pixels bzw. einer Beschichtung 160 zwischen zwei Schwingbereichen bzw. Elektroden 158a (Anregung) und 158b (Detektierung) des zugehörigen Trägers 158. Die Schwingbereiche 158a und 158b sind über nicht dargestellte Leitungen an eine elektronische Schaltung angeschlossen. Die Schwingbereiche 158a und 158b dienen zum Anregen von Schwingungen in den Trägern 158 sowie den zugehörigen Beschichtungen 160 und zugleich zum Messen der daraus resultierenden Schwingungen (vorliegend Oberflächenwellen eines SAW-device) an den Trägern 158 bzw. den Beschichtungen 160. Durch Adsorption von zu analysierenden Stoffen aus dem Reaktionsprodukt ändern sich die Massenverhältnisse an den Beschichtungen 160 und damit die Resonanzfrequenz der zugehörigen Pixel. Dies wird mittels der Schwingbereiche 158a und 158b ermittelt, so dass auf die Zusammensetzung des Reaktionsproduktes hinsichtlich des zu analysierenden Stoffes rückgeschlossen werden kann.
Bei einem nicht dargestellten Ausführungsbeispiel sind die Pixel mit kovalent verankerten Rezeptoren, z.B. Calixarenen, an der Oberfläche der Beschichtung versehen, um die molekulare Selektivität der Detektoren zu erhöhen. Hierbei sind die planaren Oberflächen der Detektoren bzw. die inneren Oberflächen der mesoporösen Pixel z.B. mit Thiolen auf Goldoberflächen oder mit Trimethoxysilanen oder Trichlorosilanen auf Metalloxidoberflächen, wie die von Siliziumdioxid, modifiziert worden.
Bei den piezoelektrischen Detektoren 146 wird die Resonanzfrequenz von akustischen Oberflächenwellen des piezoelektrischen Substrats durch die Gegenwart eines am
Substrat adsorbierten Stoffes empfindlich beeinflusst. Dieses Phänomen nutzt die Erfindung, indem der an einer Kapillare vorgesehene Detektor 146 wie oben beschrieben speziell auf die Adsorption eines zu analysierenden Stoffes oder mehrerer solcher Stoffe abgestimmt ist.
Abschließend sei angemerkt, dass mit dem hier verwendeten Ausdruck "Block" nicht ausschließlich ein kubischer Körper gemeint ist, sondern dass auch Scheiben- bzw. plattenförmige Körper damit umfasst sein sollen.
Insgesamt ist durch die erfindungsgemäße konsequent modulare Schichtung eines Reaktorblockes, eines Injektionsblockes, eines Kapillarblockes und schließlich eines Detektorblockes eine besonders kompakte und zugleich kostengünstige Lösung eines miniaturisierten chemischen Labors gestaltet.
Am Ausgang jeder Kapillare ist bei der dritten Ausführung der Erfindung je ein Detektor bzw. Sensor 246 angeordnet, so dass sich ein Detektorfeld ergibt. Die Detektoren sind in einem Detektorblock zusammengefasst, der sich an den Kapillarenblock anschließt.
Fig. 8 veranschaulicht solche Detektoren 246, die eine gemeinsame Grundplatte 248, ein darauf angeordnetes Kanalsystem 250 und eine darüber angeordnete Fensterplatte 252 aufweisen. Die Fensterplatte 252 ist für Infrarotlicht durchlässig gestaltet. Die Grundplatte 248 und Begrenzungsstege des Kanalsystems 250 sind aus Silizium hergestellt.
Vom Kanalsystem 250 sind auf der Grundplatte 248 im Querschnitt kreisrunde Hohlräume 254 gebildet, zu denen hin und von denen weg Kanäle bzw. Kapillaren 256 führen. In den Hohlräumen 254 ist ein Träger bzw. eine isolierende Schicht 258 ausgebildet, die hier aus Zeolith gebildet ist und mit einer Stirnseite an die Grundplatte 248 grenzt. Bei einem nicht dargestellten Ausführungsbeispiel sind keine isolierenden Schichten 258 vorgesehen.
Auf der isolierenden Schicht 258 ist auf der der Grundplatte 248 gegenüberliegenden Stirnseite je ein Katalysator 260, das sogenannte Pixel, in Gestalt einer Scheibe aufgebracht bzw. „geträgert". Die Katalysatoren 260 sind bei dem hier veranschaulichten Ausführungsbeispiel als Schicht Kupferionen-haltiger Zeolithe gestaltet. Bei nicht dargestellten alternativen Ausführungsbeispielen sind Pixel aus Palladium-haltigen Zeo- lithen vorgesehen. Bei weiteren nicht dargestellten Ausführungsbeispielen sind die Katalysatoren 260 mit Vanadiumoxid gebildet.
In den Hohlräumen 254 verbleibt über den jeweiligen Katalysatoren 260 ein nur sehr geringes freies Volumen, wodurch sichergestellt ist, dass die zugehörigen Detektoren 246 kurze Ansprech- und Reaktionszeiten aufweisen.
Strömt ein chromatographisch getrennter Trägerstrom mit injiziertem Reaktionsprodukt an den Detektoren 246 vorbei, so verbrennt er teilweise oder vollständig an den Katalysatoren 260. Dabei entsteht Verbrennungswärme, die durch die isolierenden Schichten 258 nur schwer abfließen kann. Die Verbrennungswärme führt stattdessen dazu, dass von den Detektoren 246 kurzzeitig Infrarotstrahlung durch die Fensterplatte 252 emittiert wird. Diese Strahlung wird von einer nicht dargestellten thermographischen Infrarotkamera abgebildet. Die Intensität und die spektrale Verteilung der Strahlung entspricht dem Grad der Erwärmung, die ihrerseits von der Verbrennungswärme und der Diffusivität der Stoffe des Reaktionsproduktes, deren Konzentration im Trägergas, der katalytischen Aktivität der Katalysatoren, der Oberfläche der Katalysatoren sowie der Wärmeleitfähigkeit der isolierenden Schichten 258 und des Trägergases abhängt. Es steht ein sehr empfindliches Detektorfeld zur Verfügung, dass durch entsprechende Auswahl des Porensystems und der Zusammensetzung der Katalysatoren auch noch chemisch selektiv gestaltet werden kann. Vor einer Verwendung wird das Detektorfeld geeicht.
Ein weiterer Vorteil dieser Gestaltung liegt darin, dass im wesentlichen herkömmliche Bildverarbeitungssoftware verwendet werden kann, um insbesondere den zeitlichen Verlauf der Wärmeentwicklung auf den Detektoren zu verfolgen und automatisch auszuwerten.
Bei einem nicht dargestellten Ausführungsbeispiel sind die Detektoren dahingehend modifiziert, dass statt einem einzelnen Katalysator auf einer isolierenden Schicht ein Feld von 36 verschiedenen Katalysatorflächen aufgebracht ist. Diese Katalysatorflächen sind unterschiedlich chemisch selektiv, indem für die Katalysatoren verschiedene Mischoxide sowie verschiedene, mit Katalysatoren beladene Molekularsiebe mit verschiedenen Porengrößen ausgewählt worden sind. Für jeden Detektor steht somit ein identischer, sogenannter Muliplex-Pixel-Detektor zur Verfügung. In Kombination mit der chromatographischen Trennung weist dieses Ausführungsbeispiel eine besonders hohe Trennleistung auf.
Bei einem weiteren, ebenfalls nicht dargestellten Ausführungsbeispiel sind die Detektoren für eine parallele Detektierung auf Basis von Wärmeleitung angepasst. Dabei ist anstelle des Katalysators 260 eine schwarze, thermisch gut isolierende Detektorschicht, z.B. aus Kohlenstoff oder Metalloxid, ausgebildet. Die Detektorschichten werden mittels einer flächigen Infrarotheizung durch die Fensterplatte hindurch erwärmt. Das strömende Trägergas, das mit zu analysierendem und chromatographisch getrenntem Reaktionsprodukt angereichert ist und hier keinen Sauerstoff enthält, führt an den Detektorschichten zu einem Abkühleffekt, der mittels der genannten Infrarotkamera ermittelt wird.
Bei einer nicht dargestellten Variante des zuletzt genannten Ausführungsbeispiels werden die Detektorschichten mit einem örtlich schnell schrittweise bewegten Infrarotlaser, insbesondere einem Kohlendioxidlaser, durch die Grundplatte hindurch, d.h. bezogen auf Fig. 8 von unten gezielt geheizt.
Abschließend sei angemerkt, dass mit dem hier verwendeten Ausdruck "Block" nicht ausschließlich ein kubischer Körper gemeint ist, sondern dass auch Scheiben- bzw. plattenförmige Körper damit umfasst sein sollen.
Insgesamt ist durch die erfindungsgemäße konsequent modulare Schichtung eines Reaktorblockes, eines Injektionsblockes, eines Kapillarblockes und schließlich eines De-
tektorblockes eine besonders kompakte und zugleich kostengünstige Lösung eines miniaturisierten chemischen Labors gestaltet.
Bei der vierten Ausführung der Erfindung können an Stelle der Temperaturfühler 32 optische Fasern bzw. Lichtleiter vorgesehen sein, die eine spektroskopische Analyse der im Reaktorraum 20 vorhandenen Stoffe ermöglichen. Hier stehen sowohl Infrarotspektroskopie (Attenuated Total Reflection Modus ATR mit Infrarot-Lichtleitern), elektronische Anregungsspektroskopie mit ultraviolettem und sichtbarem Licht, Nah-In- frarotspektroskopie, sowie Raman-Spektroskopie zur Verfügung. Durch die relative Anordnung der Fasern zueinander können alle bekannten Geometrien zum Anregen und Aufnehmen der Spektren eingestellt werden. Beispielsweise werden für Infrarot-, Fluoreszenz- und Raman-Spektroskopie Geometrien mit 180 Grad Rückstreuung bevorzugt (Raman- und Fluoreszenz-Spektroskopie auch 90 Grad), während für elektronische Anregungsspektroskopie und Nah-Infrarotspektroskopie Transmissionsgeometrien bevorzugt werden. Die Signale an den optischen Fasern können mittels optischen Detektoren analysiert werden. Neben oder alternativ zu dieser Detektierung ist erfindungsgemäß eine weitere, unten beschriebene Detektierung von Stoffen in zumindest einem aus den Reaktorräumen 20 austretenden Reaktionsprodukt vorgesehen.
Fig. 9 zeigt ein Ausführungsbeispiel eines miniaturisierten Labors der vierten Ausführung der Erfindung, bei dem ein Reaktorblock 12 für Flüssigkeiten mit einer Dosierung für eine flüssigchromatographische Trennung vorgesehen ist. Der Reaktorblock 12 ist dabei ähnlich dem in Fig. 1 und 2 dargestellten Ausführungsbeispiel gestaltet. Er weist ebenfalls ein Oberteil 14, ein Hauptteil 16 und ein Unterteil 18 auf. Im Hauptteil 16 sind Reaktorräume 20 ausgebildet, die Kegelform aufweisen und in die durch Einlassöffnungen bzw. Kanülen 22 mit einem Dosierroboter 346 Flüssigkeit, Feststoff (z.B. Harzkü- gelchen) sowie Gas eingebracht oder Vakuum angelegt werden kann. Der bezogen auf Fig. 9 obere Durchmesser der kegelförmigen Reaktorräume 20 beträgt 12 mm. An der Auslassöffnung 26 ist eine Fritte 28 vorgesehen, um gegebenenfalls vorhandene Festkörper im Reaktorraum 20 zurückzuhalten.
Unter dem Unterteil 18 ist ein Block mit kegelförmigen Räumen 47 angeordnet, die zum Aufnehmen und Abführen des je aus einem Reaktorraum 20 austretenden Reaktionsproduktes vorgesehen sind.
Die nach den Reaktorräumen 20 in der chromatographischen Trennung teilweise oder vollständig aufgetrennten Stoffe des Reaktionsproduktes werden in ein Feld mit Detektoren 348 geleitet, die in einem planaren Substrat bzw. Detektorblock 350 angeordnet sind. Fig. 10 zeigt diesen Detektorblock 350. An diesen Detektoren erfolgt bei diesem Ausführungsbeispiel eine Raman-spektroskopische Detektierung ohne Faseroptik.
Der Detektorblock 350 weist Kapillaren 352 auf, von denen je eine zu einem Detektor 348 hin und von diesem weg führt. Die Anzahl der Detektoren 348 entspricht der Anzahl Reaktoren, beträgt also 64. Die Detektoren 348 werden mit monochromatischem Licht aus einem Laser bestrahlt und mit einer CCD-Kamera 354 als bildverarbeitende Einrichtung abgebildet. Vor der CCD-Kamera befinden sich holographische Filter, um intensive Rayleigh-Streuung zu beseitigen, sowie Filter zum Auswählen bestimmter gewünschter Frequenzbereiche der Raman-Streuung. Mit dieser Art Einrichtung wird das Raman-Signal in einem festgelegten Frequenzbereich für alle Detektoren 348 gleichzeitig, d.h. parallel aufgenommen. Somit kann bei einem breiten Frequenzbereich des Filters (z.B. von 400 bis 4000 Wellenzahlen) das Vorhandensein nahezu beliebiger Substanzen detektiert werden. Alternativ kann die Detektierung durch einen engeren Frequenzbereich auf gewisse Substanzgruppen limitiert werden, beispielsweise auf Stoffe mit Carbonylgruppen im Bereich um 1700 Wellenzahlen.
Fig. 11 zeigt ein Ausführungsbeispiel mit Detektoren 348, die auf der Grundlage der Adsorption eines zu analysierenden Stoffes an einem Wirt und der bildverarbeitenden Erkennung eines Raman-Spektrums nach dieser Adsorption arbeiten. Der einzelne Detektor 348 weist eine Grundplatte 356 sowie darüber eine Zwischenplatte 364 auf, in der Kanäle 358 und 360 zum Zu- und Abführen von Stoffströmen zu einer Aussparung 362 ausgebildet sind. Auf der Zwischenplatte 364 ist eine optisch transparente Abdeckplatte 366 aus Glas oder Quarz angeordnet. In den Aussparungen 364 befindet sich je die eigentliche Detektorfläche 368, das sogenannte Pixel. Bei einem nicht dargestellten
Ausführungsbeispiel befindet sich an der Grundplatte 356 an der der Detektorfläche 368 gegenüberliegenden Seite der Aussparung 362 eine reflektierende Beschichtung, die als metallischer Spiegel oder als diffus reflektierende weiße Fläche gestaltet ist. Die in Fig. 10 veranschaulichte CCD-Kamera 354 beobachtet die Detektorfläche 368 durch die Abdeckplatte 366 in Richtung der Pfeile B.
Das Material der Detektorfläche 368 ist hier der mesoporöse Wirt SBA-15, in dessen Poren Analyte beim Durchströmen von Reaktionsprodukt durch die Kanäle 358 und 360 sowie die Aussparung 362 adsorbiert werden. Das Material ist als Film durch Dip-Coa- ting einer Suspension des Wirtes auf die transparente Abdeckplatte 366 aufgebracht worden, wobei das Muster der Detektorflächen 368 auf dem Detektorblock 350 durch eine aufgeklebte Maskenfolie definiert worden ist. Bei einem nicht dargestellten Ausführungsbeispiel ist das Muster mittels Lithographie mit Photoresist, durch Siebdruck, durch Sprühverfahren mit Maske oder durch hydrothermales Aufwachsen auf durch Öffnungen in einer Resist-Maske freigelassene Gebiete erzeugt worden.
Fig. 12 zeigt ein Ausführungsbeispiel von Detektoren 348, die im wesentlichen gleich den in Fig. 11 dargestellten Detektoren 348 aufgebaut sind. Die Detektoren 348 gemäß Fig. 12 werden jedoch nicht unmittelbar sondern mittelbar mit einer Kombination von Lichtleitern bzw. Quarzfasern und entsprechender Transferoptik für einen Laser als Anregungslichtquelle sowie von Quarzfasern für die zu detektierende Strahlung abgetastet. Die zu detektierende Strahlung wird in einer linearen Anordnung der Glasfasern zu einem Monochromator zur Dispersion des Lichtes geführt, wo das Licht in der CCD- Kamera analysiert wird. Bei einem nicht dargestellten Ausführungsbeispiel erfolgt die Anregung über eine diffuse Anregungsquelle, während über Einzellichtleiter bzw. einzelne Glasfasern detektiert wird. Alternativ kann über verzweigte Lichtleiter angeregt und detektiert werden.
Im vorliegenden Ausführungsbeispiel wird zum Anregen ein UV-Laser genutzt, mit dem die unerwünschte Fluoreszenz vermieden und hohe Empfindlichkeit erreicht wird. Alternativ können andere Laserfarben zum Anregen verwendet werden, beispielsweise rote Diodenlaser bei etwa 780 nm. Der große Vorteil ist dabei die viel höhere Informations-
dichte an jeder Detektorfläche, die sich durch die spektrale Auflösung der Raman-Sig- nale ergibt.
Bei einer Anregung der Detektorfläche 368 durch Lichtleiter können jeweils mehrere Anregungs-Lichtleiter um einen Detektierungs-Lichtleiter herum gruppiert oder umgekehrt mehrere Detektierungs-Lichtleiter um einen Anregungs-Lichtleiter herum gruppiert werden. Lichtleiter und Detektorfläche können durch Einfügen optischer Elemente, wie z.B. Linsen optimal optisch gekoppelt werden. Um Streulicht in benachbarten Detektoren zu vermeiden, kann jede Detektorfläche 368 bzw. jedes Pixel von umliegenden durch eine lichtundurchlässige Trennwand abgetrennt sein. Ferner können an geeigneten Stellen optische Filter im Strahlengang eingesetzt sein, um unerwünschte Strahlung, wie z.B. Rayleigh Streuung, zurückzuhalten.
Bei dem in Fig. 12 dargestellten Ausführungsbeispiel umfasst die Detektorfläche 368 einen mesoporösen Film, der nach Maskierung auf der transparenten Abdeckplatte 366 aufgetragen und kalziniert worden ist. Diese Detektorflächen 368 werden zum Detektieren organischer Stoffe verwendet, die in den Mesoporen der Detektorflächen 368 kurzzeitig beim Vorbeiströmen einer Substanz bzw. eines chromatographisch getrennten Substanzpeaks adsorbiert werden.
Bei einem nicht dargestellten Ausführungsbeispiel eines miniaturisierten Labors werden Detektoren gemäß Fig. 12 zur Analyse von chromatographisch getrennten Flüssigkeiten (HPLC) verwendet. Die Detektoren sind dabei.dahingehend modifiziert, dass sie keinen mesoporösen Film aufweisen, sondern dass direkt das Raman-Spektrum des im Probenvolumen kurzzeitig vorhandenen Analyten aufgenommen wird. Im Unterschied zur gaschromatographischen Trennung spielt bei der flüssigchromatographischen Trennung das Material des Trägerstroms eine wichtige Rolle, denn das Raman-Spektrum des Analyten muss vom Spektrum des Trägerstroms unterscheidbar sein. Als Material des Trägerstroms kommen insbesondere einfache Moleküle ohne oder mit wenigen Wasserstoffatomen, wie z.B. Kohlenstofftetrachlorid oder überkritisches Kohlendioxid, in Frage.
Fig. 13 stellt Detektoren 348 dar, die zum Detektieren eines Analyten in strömendem chromatographisch getrenntem Reaktionsprodukt über spektral aufgelöste Infrarotspektren vorgesehen sind und dabei auf der Basis der Transmissionsgeometrie arbeiten. Alternativ kann ein mit direkter oder diffuser Reflektionsgeometrie arbeitender Detektor genutzt werden, wie er in Fig. 11 bzw. 12 veranschaulicht ist.
Der in Fig. 13 dargestellte Detektor 348 weist ebenfalls eine Grundplatte 356, eine Zwischenplatte 364 mit Kanälen 358 und 360 sowie mit Aussparungen 362, und schließlich eine Abdeckplatte 366 auf. Die Grundplatte 356 und die Abdeckplatte 366 sind beide aus einem für Infrarotstrahlung des gewünschten Spektralbereichs durchlässigen Material, beispielsweise Germanium oder Silizium, gefertigt. In den Aussparungen sind Detektorflächen 368 ausgebildet, die analog zu den oben beschriebenen Detektoren 348 mit einem mesoporösen oder mikroporösen Material aufgebaut sind. Das poröse Material soll dabei einerseits vorbeiströmendes Reaktionsprodukt kurzfristig binden, um genügend spektrale Empfindlichkeit zu erhalten, und andererseits, falls gewünscht, durch Molekularsiebeffekte Stoffe im Reaktionsprodukt selektieren.
Die Führung der Infrarotstrahlung erfolgt über nicht dargestellte Lichtleiter in Richtung der Pfeile C. Von diesen werden die detektierenden Lichtleiter, d.h. jene Lichtleiter, in welche die durch den Detektor hindurchgetretene Infrarotstrahlung eintritt, in linearer Anordnung in einen Monochromator mit abbildender Qualität eingekoppelt und die Strahlung wird nach spektraler Dispersion am Gitter oder Prisma auf einen zweidimen- sionalen, ortsaufgelösten Infrarotdetektor abgebildet.
Bei nicht dargestellten Ausführungsbeispielen werden die oben im Zusammenhang mit den Fig. 10 bis 13 beschriebenen Detektoren 348 für eine direkte Abbildung oder eine Spektralanalyse von Adsorptionsflächen, oder aber zum Ermitteln eines Absorptionsund/oder Fluoreszenzspektrums der Detektorflächen 368 verwendet. Dabei kann beispielsweise die Farbänderung der Detektorflächen 368 ermittelt werden, indem diese mit dem solvatochromen Farbstoff Nil Rot in den Poren eines Films des mesoporösen Wirtes SBA-15 versehen ist. Alternativ kann ein mesoporöser Film nach Maskierung auf die transparente Abdeckplatte 366 aufgetragen, kalziniert und für das Detektieren fluo-
reszierender Stoffe verwendet werden, die in den Mesoporen der Detektorfläche 368 kurzzeitig bei Vorbeiströmen eines chromatographisch getrennten Peaks adsorbiert werden. Der Film wird wie bei den oben beschriebenen Detektoren aufgebracht. Lichtführung und Analyse erfolgen mit Monochromator und CCD-Kamera ebenfalls analog zu den oben beschriebenen Verfahren.
Abschließend sei angemerkt, dass mit dem hier verwendeten Ausdruck "Block" nicht ausschließlich ein kubischer Körper gemeint ist, sondern dass auch Scheiben- bzw. plattenförmige Körper damit umfasst sein sollen.
Insgesamt ist durch die erfindungsgemäße konsequent modulare Schichtung eines Reaktorblockes, eines Injektionsblockes, eines Kapillarblockes und schließlich eines Sensorblockes eine besonders kompakte und zugleich kostengünstige Lösung eines miniaturisierten chemischen Labors gestaltet.
Bezugszeichenliste
10 Labor
12 Reaktorblock
14 Oberteil
16 Hauptteil
18 Unterteil
20 Reaktorraum
22 Einlassöffnung
24 Schieberventil
26 Auslassöffnung
28 Fritte
30 Katalysator
32 Temperaturfühler
34 Schieberventil
34a Kanalplatte
36 Kanal
36a Kanal
38 Kanal
38a Kanal
40 Kanal
40a Kanal
42 Auslasskanal
44 Trägergaskanal
146 piezoelektrischer Detektor
148 Grundplatte
150 Kanalsystem
152 Abdeckplatte
154 Hohlraum
156 Kanal bzw. Kapillare
158 Träger
158a Schwingbereich (Anregung)
158b Schwingbereich (Detektierung)
160 Beschichtung
246 thermographischer Detektor
248 Grundplatte
250 Kanalsystem
252 Fensterplatte
254 Hohlraum
256 Kanal bzw. Kapillare
258 Träger bzw. isolierende Schicht
260 Katalysator
346 Dosierroboter
347 kegelförmiger Raum
348 Detektor 350 Detektorblock 352 Kapillare 354 CCD-Kamera 356 Grundplatte 358 Kanal
360 Kanal
362 Aussparung
364 Zwischenplatte
366 Abdeckplatte
368 Detektorfläche