WO2002002117A1 - Medicaments preventifs ou therapeutiques contre les troubles de l'humeur ou les troubles anxieux - Google Patents

Medicaments preventifs ou therapeutiques contre les troubles de l'humeur ou les troubles anxieux Download PDF

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hydrogen
disorder
alkyl
carbons
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Hiroshi Nagase
Toshiaki Tanaka
Akiyoshi Saitoh
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Toray Industries, Inc.
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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants

Definitions

  • the present invention relates to a medicament for treating or preventing a mood disorder or anxiety disorder comprising an isoquinoline derivative or a pharmacologically acceptable acid addition salt thereof, and a medicament for treating a mood disorder or anxiety disorder using the same.
  • the present invention relates to a prophylactic method and the use of the above-mentioned isoquinoline derivative or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof for the manufacture of a medicament for treating or preventing a mood disorder or anxiety disorder.
  • tricyclic antidepressants such as imipramine and desipramine
  • this tricyclic antidepressant has many side effects, and its chemical resistance is a problem. For example, it takes several weeks for the therapeutic effect to develop, there is cardiotoxicity due to overdose, and there are a variety of side effects such as ⁇ , constipation, and difficulty urinating. Is the cause.
  • fluvoxamine and fluoxetine which are selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) have been developed as therapeutic agents for mood disorders that have reduced the side effects of these tricyclic antidepressants.
  • S SRI is superior in that it is safer than existing drugs, and is effective in obsessive-compulsive disorder, panic disorder and other new indications.
  • digestive disorders such as nausea, vomiting, and diarrhea
  • side effects such as sexual dysfunction, headache, and insomnia.
  • it has been pointed out that it takes several weeks for the therapeutic effect to appear, and its efficacy in patients with severe depression is low. Therefore, at present, there is a strong demand for the development of a therapeutic agent for mood disorders with reduced side effects and with a certain effect.
  • Benzedazepine anxiolytics represented by diazepam as anxiety disorder treatment No.
  • the drug has side effects such as drowsiness, lightheadedness and excessive sedation, mental and physical dependence, impaired memory, and muscle relaxation, which often interfere with patients' daily lives.
  • mental and physical side effects due to long-term administration are serious problems such as abuse.
  • Serotoninergic anxiolytics such as buspirone
  • the benefits of Puspirone include weak sedation, low physical dependence, and reduced psychomotor effects when used with ethanol.
  • An object of the present invention is to provide a therapeutic or prophylactic agent for a mood disorder or anxiety disorder with reduced side effects and a reliable effect, and a method for treating or preventing the disorder.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (I):
  • R 1 is hydrogen, alkyl having 1 to 5 carbons, cycloalkyl alkyl having 47 carbons, cycloalkenylalkyl having 57 carbons, aralkyl having 7 14 carbons, trans having 45 carbons Alkenyl, aryl, furanyl-2-ylalkyl (alkyl has 15 carbon atoms), chenyl-2-ylalkyl (alkyl has 1-5 carbon atoms), alkanol having 15 carbon atoms, benzoyl, vinyloxycarbonyl, trialkyl Represents ethoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl or arylalkanol having 8 to 14 carbon atoms, wherein R 2 is hydrogen or 0 R 6 (where R 6 is hydrogen, alkyl having 15 carbons, or carbon And R 3 R ′ 3 ′ is independently alkyl having 15 carbon atoms, hydrogen, chlorine, fluorine, bromine, iodine, trifluoromethyl, or sialic acid
  • H hydroxy, C13 alkoxycarbonyl, C13 alkylcarbonylamino, C15 alkoxy, nitro, amino, C13 alkylamino, or C2-C3 6 represents dialkylamino
  • R 4 represents hydrogen, hydroxy, alkoxy having 1 to 3 carbon atoms, benzyloxy, alkanoyloxy having 15 carbon atoms, chlorine, fluorine, bromine, or iodine
  • X represents nitrogen or carbon; R s is present only when X is carbon; alkyl having 1 to 5 carbon atoms, hydrogen, chlorine, fluorine, bromine, iodine, trifluoromethyl, cyano, hydroxy, carbon number Alkoxy with 1 to 3 carbons, alkyl with 1 to 3 carbons' Luponylamino, alkoxy with 1 to 5 carbons, nitro, amino, alkylamino with 1 carbons, or 2 carbons ⁇ 6 dialkylamino
  • FIG. 1 is a diagram showing the anxiolytic effect of Compound 1 in a rat elevated plus maze test. '
  • FIG. 2 is a diagram showing the antidepressant effect of Compound 1 in a mouse forced swimming test.
  • R 1 is hydrogen, alkyl having 1 to 5 carbons, cycloalkylalkyl having 4 to 7 carbons, cycloalkenylalkyl having 5 to 7 carbons.
  • Aralkyl having 7 to 14 carbon atoms, transalkenyl having 4 to 5 carbon atoms, aryl, furanyl-2-ylalkyl (alkyl has 1 to 5 carbon atoms), chenyl-2-ylalkyl (alkyl has 1 to 5 carbon atoms ) are preferred, especially hydrogen, .methyl, ethyl, cyclopropylmethyl, aryl, phenethyl, furan-2-ylethyl, or thiophen-12-ylethyl.
  • R 3 and R 3 ′ each independently represent alkyl having 1 to 5 carbon atoms, hydrogen, chlorine, fluorine, bromine, iodine, hydroxy, alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, nitro, amino, and carbon number.
  • Alkylamino having 1 to 3 or dialkylamino having 2 to 6 carbon atoms is preferable, and methyl, hydrogen, chlorine, fluorine, bromine, iodine, hydroxy, methoxy, nitro, amino, or dimethylamino are particularly preferable. Is preferred.
  • R 4 is preferably hydrogen, hydroxy, alkoxy having 1 to 3 carbons, or alkanoyloxy having 1 to 5 carbons, particularly hydrogen, hydroxy, methoxy, Is preferably acetoxy.
  • X is preferably carbon.
  • R 5 is alkyl having 1 to 5 carbon atoms, hydrogen, chlorine, fluorine, bromine, iodine, hydroxy, alkoxy having 1 to 5 carbon atoms, nitro, amino, or 1 to 3 carbon atoms.
  • Alkylamino or dialkylamino having 2 to 6 carbon atoms is preferred, and methyl, hydrogen, chlorine, fluorine, bromine, iodine, hydroxy, methoxy, nitro, amino and dimethylamino are particularly preferred.
  • Pharmacologically preferred acid addition salts include inorganic salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, hydrobromide, hydroiodide and phosphate, acetate, lactate, and citrate Organic carboxylate, methanesulfonate, ethane, etc., oxalate, daltartrate, lingate, tartrate, fumarate, mandelate, maleate, benzoate, phthalate Organic sulfonates such as sulfonate, benzenesulfonate, P-toluenesulfonate, camphorsulfonate and the like, among which hydrochloride, hydrobromide, phosphate, tartrate, methane Sulfonates and the like are preferably used.
  • inorganic salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, hydrobromide, hydroiodide and phosphate, acetate, lactate, and citrate Organic carb
  • the compound of the general formula (I) of the present invention can be prepared by using a ketone compound (III) as a raw material by the method described in, for example, Japanese Patent Application Laid-Open No. 4-2758288 or International Patent Application No. And condensed with 0-aminobenzaldehyde derivative (IYa) or 0-aminoacetophenone derivative (IVb) or 0-aminobenzononitrile derivative ( ⁇ c) in a solvent in the presence of an acid catalyst.
  • an optically active substance is used as a raw material, an optically active compound can be obtained (Scheme 1).
  • the isoquinoline derivative represented by the general formula (I) is an animal model for mood disorders. ⁇ Since it has a remarkable effect in the animal model of harm, such as the elevated plus maze test, it can be used as a treatment or prophylactic for mood disorders or anxiety disorders in mammals, especially humans. It can also be used to produce a treatment or prophylactic for a mood disorder or anxiety disorder.
  • the evaluation in the above animal model can be performed by the method of the literature already reported [Nature vol. 266, 730 (1977) or Jpn. J. Psychop armacol vol. 15, 125 (1995)], but it is not always necessary. It is not limited.
  • a mood disorder is an uncontrollable state of mood or emotion, and specifically refers to diseases such as major depressive disorder, bipolar disorder, dysthymia, and mood circulatory disorder. In addition to the above, this also includes depression disorders due to dependence-based drug withdrawal, and cognitive disorders caused by aging.
  • Anxiety disorders are mental states that may interfere with daily life due to patient anxiety, and specifically include panic disorder, square fear, social fear, obsessive-compulsive disorder, and post-traumatic stress. Disorders such as sleep disorders, acute stress disorders, and generalized anxiety disorders Point to. However, application of the treatment or prophylactic agent for the mood disorder or anxiety disorder of the present invention is not limited to these disease examples.
  • the drug may be a free base or a salt thereof, and may be excipients, stabilizers, preservatives, buffers, Additives such as solubilizers, emulsifiers, diluents, and isotonic agents may be appropriately mixed.
  • the dosage form can be either parenteral administration or oral administration. Dosage forms include injections, tablets, solutions, capsules, granules, powders, and the like, and these forms can be manufactured by known formulation techniques.
  • the dosage is appropriately selected according to the patient's condition, age, body weight, administration method, etc., but the amount of the active ingredient for an adult is 0.001 mg to 10 g / day, preferably 0.001 / day. mg to lg, each of which can be administered once or in several divided doses.
  • the mixture was acidified by adding 4 mL of 1N hydrochloric acid under ice-cooling, then made alkaline again with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, and extracted with a mixed solution of chloroform and methanol (4: 1). The organic layer was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The obtained residue was recrystallized from a dichloromethane-methanol mixture to obtain 35 mg of the title compound (yield: 44%). This was suspended in methanol, methanesulfonic acid was added for salification, and after concentration, ether was added and the solid was filtered to obtain 40 mg of a methanesulfonic acid salt of the title compound.
  • Table 1 shows the structural formulas, acid addition salts, and various spectrum data of compounds 3_, ⁇ , and 5_ described in Reference Examples.
  • the results are shown in Figure 1.
  • the left vertical axis shows the percentage (%) of staying time on the road without walls and the percentage (%) of staying on the road without walls, and the right vertical axis shows the total number of intrusions.
  • the horizontal axis indicates the control group and the drug treatment group.
  • the open column indicates the percentage (%) of staying time on the road without walls, the hatched column indicates the percentage (%) of staying on the road without walls, and the closed cycle indicates the total number of intrusions. All data are shown as mean soil standard errors, and the significance test was determined to be significant at a risk rate of 5% or less by Dunnett's multiple comparison test.
  • Table 2 shows the results of evaluating the anxiolytic effects of compounds J_ and 5_, in the same manner as in Example 1. Show. All showed significant anxiolytic effects
  • mice were used for the experiment.
  • the forced swimming test mice were placed in water (water temperature of 25 ° C) filled with water using a transparent cylindrical forced swimming tank (inside diameter 10 cm, height 30 cm) made of plastic. After throwing, the swimming time from 2 to 6 minutes after throwing was measured. The drug was administered subcutaneously 30 minutes before the test. The result is shown in figure 2.
  • the vertical axis shows the swimming time (seconds) per measurement time (4 minutes).
  • the open column indicates the saline treatment group, and the hatched column indicates the compound 1 treatment group. All data are shown as the average soil standard error, and the significant difference test was determined to be significant at a risk rate of 5% or less by Dunnett's multiple comparison test.
  • Table 3 shows the results of evaluating the antidepressant action of compounds 5_ and J_ in the same manner as in Example 3. All showed significant antidepressant effects. [Table 3] Effects of Compounds 3, 5, and 6 in the mouse forced swimming test
  • the drug of the present invention is useful as a novel therapeutic or preventive drug for mood disorders or anxiety disorders with reduced side effects.

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Description

明細書 気分障害または不安障害の治療もしく は予防薬 技術分野
本発明は、 イソキノ リ ン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩から なる気分障害または不安障害の治療もしく は予防薬、 それを使用する気分障害ま たは不安障害の治療もしく は予防方法、 および気分障害または不安障害の治療も しく は予防薬を製造するための前記イソキノ リ ン誘導体またはその薬理学的に許 容される酸付加塩の使用に関する。 背景技術
最近の高齢化社会ゃス トレス社会を背景として、 精神医学的障害が増加傾向を 示しているが、 その中でも著名な増加が認められる疾患として気分障害や不安障 害が挙げられる。
気分障害治療薬とレてイミプラミ ンやデシプラミンを代表とする三環系抗うつ 薬がある。 しかしながら この三環系抗うつ薬には多くの副作用が存在し、 耐藥性 が問題となっている。 例えば、 治療効果発現にまで数週間を要すること、 過量投 与による心毒性があること、 また、 ロ渴、 便秘、 排尿困難といった多種多様な副 作用が挙げられており、 これらが耐薬性の低下の原因となっている。 最近この三 環系抗うつ薬の副作用を軽減した気分障害治療薬として、 選択的セロ トニン再取 り込み阻害藥 （SSR I ) であるフルボキサミ ンやフルォキセチンが開発された。 S S R I は、 既存薬に比べ安全性が高いこと、 また強迫性障害、 ·パニック障害といつ た新たな適応疾患に有効性を示すなどの点で優れている。 しかしながら依然、 悪 心、 嘔吐、 下痢といった消化器障害や性機能障害、 頭痛、 不眠などの副作用'発現 が報告されている。 また治療効果発現に数週間かかることや、 重症うつ病患者に 対する有効性が低いことなどが指摘されている。 したがって現在、 副作用の低減 された、 効果発現の確実な気分障害治療薬の開発が強く望まれている。
不安障害治療薬としてジァゼパムを代表とするベンゾジァゼピン系抗不安薬が 挙げられる。 しかしながら この薬物には、 眠気、 ふらつきといつた過度の鎮静作 用、 精神および身体依存性、 記憶障害、 筋弛緩などの副作用が存在し、 しばしば 患者の日常生活を妨げる結果となっている。 特に長期持続投与による精神および 身体依存性の副作用は乱用などの深刻な問題となっている。 実際には個々の患者 に対する投薬の最適化が必要とされており、 この治療薬の使用を困難なものとし ている。 このべンゾジァゼピン系抗不安薬の副作用を低減した不安障害治療薬と して、 ブスピロンを代表とするセロ トニン作動性抗不安薬が開発された。 プス ピ ロンの利点は、 弱い鎮静作用、 低い身体依存性さ らにエタノールとの併用による 精神運動への影響が少ないことなどが挙げられる。 しかしながら、 迅速に効果を 発現するべンゾジァゼピン系抗不安薬に比べ、 治療効果発現にまで長期間を必要 とすること、 また重症不安障害患者に対する有効性が低いことなどが問題とされ ている。 したがって現在、 効果発現の確実な不安障害治療薬の開発が強く望まれ ている。
一方、 イソキノ リ ン誘導体の先行技術として、 特開平 4 — 2 7 5 2 8 8 をはじ め国際公開特許 9 3 / 0 1 1 8 6号、 国際公開特許 9 9 / 0 2 1 5 7号などがあ る。 しかしながら、 こ.れらには免疫抑制剤、 鎮痛剤、 鎮晐剤などが開示されてい るにすぎず、 精神医学的障害の治療または予防薬としての用途についてはなんら 開示されていない。
本発明は、 副作用の低減された、 効果発現の確実な気分障害またはは不安障害 の治療もしく は予防薬、 .および治療もしく は予防方法を提供することを目的とす る。
発明の開示
本発明は一般式 （ I )
Figure imgf000004_0001
(I)
[式中 R 1は、 水素、 炭素数 1 ~ 5 のアルキル、 炭素数 4 7 のシクロアルキル アルキル、 炭素数 5 7のシクロアルケニルアルキル、 炭素数 7 1 4のァラル キル、 炭素数 4 5 の トランスアルケニル、 ァリル、 フラニル一 2 —ィルアルキ ル （アルキルの炭素数は 1 5 ) 、 チェニル— 2 —ィルアルキル （アルキルの炭 素数は 1 ~ 5 ) 、 炭素数 1 5 のアルカノィル、 ベンゾィル、 ビニロキシカルポ ニル、 ト リ クロ口エトキシカルポニル、 ベンジルォキシカルポニルまたは炭素数 8 ~ 1 4のァリ一ルアルカノィルを表し、 R 2は水素または 0 R 6 (ここで R 6は水 素、 炭素数 1 5 のアルキル、 または炭素数 1 5のアルカノィルを表す） を表 し、 R 3 R'3'は独立して炭素数 1 5 のアルキル、 水素、 塩素、 フッ素、 臭素、 ヨウ素、 トリ フルォロメチル、 シァノ、 ヒ ドロキシ、 炭素数 1 3のアルコキシ カルボニル、 炭素数 1 3 のアルキルカルボニルァミノ、 炭素数 1 5のアルコ キシ、 ニ トロ、 ァミ ノ、 炭素数 1 3 のアルキルァミノ、 または炭素数 2 ~ 6 の ジアルキルアミノ を表し、 R 4は水素、 .ヒ ドロキシ、 炭素数 1 ~ 3のアルコキシ、 ベンジルォキシ、 炭素数 1 5,のアルカノィルォキシ、 塩素、 フッ素、 臭素、 ま たはヨウ素を表し、 Xは窒素または炭素を表し、 R sは Xが炭素の場合のみ存在 し、 炭素数 1 ~ 5 のアルキル、 水素、 塩素、 フッ素、 臭素、 ヨウ素、 ト リ フルォ ロメチル、 シァノ、 ヒ ドロキシ、 炭素数 1 ~ 3 のアルコキシ力ルポニル、 炭素数 1 3 のアルキル力'ルポニルァミ ノ， 炭素数 1 ~ 5 のアルコキシ、 ニ トロ， アミ ノ、 炭素数 のアルキルァミ ノ、 または炭素数 2 ~ 6 のジアルキルアミ ノ を 表す] で示されるイソキノ リ ン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩 からなる気分障害または不安障害の治療もしくは予防薬、 それを使用する気分障 害または不安障害の治療もしく は予防方法、 および気分障害または不安障害の治 療もしく は予防薬を製造するための前記イソキノ リ ン誘導体またはその薬理学的 に許容される酸付加塩の使用である。 図面の簡単な説明
図 1 は、 ラッ ト高架式十字迷路試験における化合物 1 の抗不安作用を示す図で ある。'
図 2は、 マウス強制水泳試験における化合物 1 の抗うつ作用を示す図である。 発明を実施するための最良の形態
本発明の一般式 （ I ) で示されるイソキノ リ ン誘導体において、 R 1として は水素、 炭素数 1 〜 5 のアルキル、 炭素数 4〜 7 のシクロアルキルアルキル、 炭 素数 5〜 7 のシクロアルケニルアルキル、 炭素数 7 ~ 1 4のァラルキル、 炭素数 4〜 5 の トランスアルケニル、 ァリル、 フラニルー 2 —ィルアルキル （アルキル の炭素数は 1 ~ 5 ) 、 チェニル— 2 —ィルアルキル （アルキルの炭素数は 1 〜 5 ) が好ましく、 特に水素、 .メチル、 ェチル、 シクロプロピルメチル、 ァリル、 フエネチル、 フラン一 2 —ィルェチル、 またはチォフェン一 2 —ィルェチルが好 ましい。
R 2としては水素、 ヒ ドロキシ、 メ トキシ、 エトキシ、 またはァセ トキシが好 ましい。
R 3, R 3' としては、 独立して炭素数 1 〜 5 のアルキル、 水素、 塩素、 フッ素、 臭素、 ヨウ素、 ヒ ドロキシ、 炭素数 1 ~ 5 のアルコキシ、 ニ トロ、 ァミ ノ、 炭素 数 1〜 3 のアルキルァミ ノ、 または炭素数 2 ~ 6 のジアルキルァミノが好ましく、 特にメチル、 水素、 塩素、 フッ素、 臭素、 ヨウ素、 ヒ ドロキシ、 メ トキシ、 ニ ト 口、 ァミ ノ、 またはジメチルァミ ノが好ましい。
R 4としては水素、 ヒ ドロキシ、 炭素数 1 〜 3 のアルコキシ、 または炭素数 1 〜 5のアルカノィルォキシが好ましく、 特に水素、 ヒ ドロキシ、 メ トキシ、 また はァセ トキシが好ましい。
Xと しては炭素が好ましい。 この時の R 5としては炭素数 1 ~ 5 のアルキル、 水素、 塩素、 フッ素、 臭素、 ヨウ素、 ヒ ドロキシ、 炭素数 1 ~ 5 のアルコキシ、 ニ トロ、 ァミ ノ、 または炭素数 1 〜 3 のアルキルアミ ノまたは炭素数 2 ~ 6 のジ アルキルァミ ノが好ましく 、 特にメチル、 水素、 塩素、 フッ素、 臭素、 ヨウ素、 ヒ ドロキシ、 メ トキシ、 ニ トロ、 ァミ ノ、 またはジメチルァミノが好ましい。 薬理学的に好ましい酸付加塩としては、 塩酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 臭化水素酸 塩、 ヨウ化水素酸塩、 リ ン酸塩等の無機酸塩、 酢酸塩、 乳酸塩、 クェン酸塩、 シ ユウ酸塩、 ダルタル酸塩、 リ ンゴ酸塩、 酒石酸塩、 フマル酸塩、 マンデル酸塩、 マレイン酸塩、 安息香酸塩、 フタル酸塩等の有機カルボン酸塩、 メタンスルホン 酸塩、 エタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 P-トルエンスルホン酸塩、 カンファースルホン酸塩等の有機スルホン酸塩等が挙げられ、 中でも塩酸塩、 臭 化水素酸塩、 リ ン酸塩、 酒石酸塩、 メタンスルホン酸塩等が好ましく用いられる。 本発明の一般式 （ I ) の化合物は、 例えば特開平 4— 2 7 5 2 8 8や国際公開 特許 9 9 / 0 2 1 5 7号 記載された方法で、 ケトン体 （III) を原料とし、 酸 触媒の共存下、 溶媒中 0—ァミ ノべンズアルデヒ ド誘導体 （IYa) または 0—ァ ミノァセ トフエノ ン誘導体 （IVb) または 0—ァミノべンゾニト リル誘導体 （Π c) と縮合して得ることができ、 原料に光学活性体を用いれば光学活性な化合物 を得ることができる （スキーム 1 ) 。
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0002
スキーム 1 一般式 （ I ) で示されるイソキノ リ ン誘導体は、 気分障害の動物モデルである 強制水泳試験や不安！^害の動物モデルである高架式十字迷路試験などで顕著な効 果を示すことから、 哺乳動物特にヒ トの気分障害または不安障害の治療もしく は 予防薬として用いることができる。 また、 気分障害または不安障害用の治療もし くは予防薬を製造するために使用することができる。 上記動物モデルでの評価は、 すでに報告されている文献 [Naturevol. 266, 730 (1977) または Jpn. J. Psyc hop armacol vol. 15, 125 (1995) ]の方法で行いうるが、 必ずしもこれらに限定 されるものではない。
こ こでいう気分障害とは気分や感情の制御不能状態のことであり、 具体的には 大うつ病性障害、 双極性障害、 気分変調性障害、 気分循環性障害といった疾患を 指す。 上記以外にも、 依存性薬物離脱によるうつ病障害、 加齢によって生じる認 知障害などもこれに含まれる。
一方、 不安障害とは患者の不安によって日常生活に支障をきたす可能性がある 精神状態のこ とであり、 具体的には、 パニック障害、 広場恐怖、 社会恐怖、 強迫 性障害、 外傷後ス ト レス障害、 急性ス ト レス障害、 全般性不安障害といった疾患 を指す。 ただし、 本発明の気分障害または不安障害の治療も しく は予防薬の適用 は、 これらの疾患例のみに限定されるものではない。
本発明の気分障害または不安障害の治療もしく は予防薬を臨床で使用する際に は、 薬剤はフリーの塩基またはその塩自体でもよく 、 また賦形剤、 安定剤、 保存 剤、 緩衝剤、 溶解補助剤、 乳化剤、 希釈剤、 '等張化剤などの添加剤が適宜混合さ れていてもよい。 投与形態としては非経口投与、 経口投与のいずれでも使用でき る。 投与剤型としては注射剤、 錠剤、 液剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤などが挙 げられ、 これら剤型は公知の製剤技術によって製造することができる。 投与量は 患者の症状や年齢、 体重、 投与方法等に応じて適宜選択されるが、 成人に対する 有効成分量は 1 日 0. 0 0 0 1 m g〜 1 0 g、 好ましくは 0 . 0 0 1 m g ~ l g であり、 それぞれ 1 回または数回に分けて投与することができる。
【実施例】 '
以下、 参考例および実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。
参考例 1
( 4 a S , 1 2 a S ) — 2—メチルー 4 a— ( 3—ヒ ドロキシフエニル） 一 1， 2， 3， 4， 4 a , 5.， 1 2 , 1 2 a—ォクタヒ ドロキノ リ ノ [ 2， 3 _ g ] ィ ソキノ リ ン メタンスルホン酸塩 （化合物 1 ) の合成
本化合物は特開平 4— 2 7 5 2 8 8号に記載されている方法にて合成した。 参考例 2
2 —メチル— 4 a ひ一 （ 3—メ トキシフエニル） 一 1 1 —メチルー 1 、 2 , 3 , 4 , 4 a、 5 , 1 2 , 1 2 a ;8—才クタヒ ドロ一キノ リ ノ [ 2， 3 — g ] イソキ ノ リ ン
2 —メチルー 4 a a— （ 3—メ トキシフエ二ル） 一 6—ォキソ— 1、 2 , 3 , 4 , 4 a、 5 , 6 , 7 , 8 , 8 a j3—才ク夕ヒ ドロイソキノ リ ン 1 5 0 m g ( 0. 5 5 mm o 1 ) と 0—アミ ノアセ トフエノ ン l O O m g ( 0. 7 4 m m o 1 ) を 酢酸 5 mLに加えて 3時間加熱還流した。 放冷後、 飽和炭酸水素ナト リ ウム水溶 液を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後濃縮した。 得られた残査をシリカゲルカラムクロマ トグラフ ィ一 （ク Π口ホルム ： メタノール ： アンモニア水 = 2 0 ： 1 ： 0 . ：! 〜 1 0 : 1 : 0 . 1 ) によ り分離精製し、 2 l l m gの標題化合物が得られた （収率〜 1 0 0 % ) 。 .
参考例 3
2 —メチル— 4 a a _ ( 3 —ヒ ドロキシフエニル） - 1 1 ーメチルー 1 、 2 ，
3 , 4 , 4 a , 5， 1 2， 1 2 a i3 —ォクタヒ ドローキノ リ ノ [ 2 , 3 — g] ィ ソキノ リ ン J_ 塩酸酸塩
参考例 2で得られた 2 —メチルー 4 a a— （ 3 —メ トキシフエ二ル） 一 1 1 一 メチルー 1 、 2 , 3， 4 , 4 a、 5 , 1 2 , 1 2 a |3 —才クタヒ ドローキノ リ ノ [ 2， 3 — g ] イソキノ リ ン 2 1 0 m g ( 0. 5 6 mm o 1 ) , η—プロパンチ オール 0. 2 9 mL. ( 3. 2 0 m m o 1 ) をアルゴン雰囲気下、 D M F溶媒 7 m Lに溶かし、 カ リ ウム— t —ブトキシド 3 2 0 m g ( 2. 8 5 mm o 1 ) を加え て 1 2 0 で 2 0時間加熱攪拌した。 氷冷下 1規定塩酸 4 m Lを加えて酸性にし た後、 飽和炭酸水素ナトリ ウム水溶液を加えて再度アルカ リ性にして、 クロロホ ルム ： メタノール （ 4 ： 1 ) 混合液で抽出した。 有機層を水で洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥後濃縮した。 得られた残査をジクロロメタン一メタノール混 合液で再結晶して 1 3. I m gの標題化合物を得た （収率 6 5 % ) 。 これをメタノ —ルノ塩酸で塩化し、 濃縮後、 エーテルを加えて固体を濾過して標題化合物の塩 酸塩 1 4 3 m gを得た。
参考例 4
2 —メチルー 4 a a— ( 3 —メ トキシフエニル） 一 1 1 ーァミノ 一 1 、 2 , 3 , 4， 4 a、 5， 1 2 , 1 2 a j3 —才クタヒ ドロ一キノ リ ノ [ 2， 3 — g] イソキ ノ リ ン A
2 —メチルー 4 a α— ( 3 —メ トキシフエ二ル） 一 6 —ォキソ一 1 、 2， 3 ,
4 , 4 a、 5 , 6 , 7 , 8 ， 8 a /3 —ォクタヒ ドロイソキノ リ ン 1 5 0 m g ( 0.
5 5 mm o 1 ) と O—ァミ ノべンゾニ ト リル 1 3 0 m g ( 1 . 1 0 mm o 1 ) を 酢酸 5 mLに加えて 4 4時間加熱還流した。 放冷後、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水 溶液を加えて、 クロ口ホルム ： メタノール （ 4 ： 1 ) 混合液で抽出した。 有機層 を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。 得られた残査 をァミ ンコー トシリ カゲルカラムクロマ トグラフィ ー （クロ口ホルム ： メタノー ル = 5 0 ： 1 ) によ り分離精製し、 8 3 m gの標題化合物が得られた （収率 4 1 % ) 。
参考例 5
2 —メチルー 4 a a— （ 3 —ヒ ドロキシフエニル） 一 1 1 一アミ ノー 1 、 2， 3 , 4 , 4 a、 5， 1 2， 1 2 a 一ォク夕ヒ ドローキノ リ ノ [ 2， 3 — g ] ィ ソキノ リ ン メタンスルホン酸塩
参考例 4で得られた 2 —メチルー 4 a α— ( 3 —メ トキシフエ二ル） 一 1 1 一 アミノ ー 1 、 2， 3 , 4 , 4 a、 5， 1 2， 1 2 a 3 —才クタヒ ドロ一キノ リ ノ [ 2， 3 — g ] イソキノ リ ン 8 3 m g ( 0 . 2 2 mm o l ) 、 n—プロパンチォ —ル 0. 1 0 mL ( 1 . 0 6 mm o 1 ) をアルゴン雰囲気下、 DMF.溶媒 7 mL に溶かし、 カ リウム一 t 一ブトキシ ド 1 0 6 m g ( 0. 9 5 mm o 1 ) を加えて 1 2 0 °Cで 2 0時間加熱攪拌した。 氷冷下 1規定塩酸 4 mLを加えて酸性にした 後、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液を加えて再度アルカリ性にして、 クロ口ホル ム ： メタノール （ 4 ： 1 ) 混合液で抽出した。 有機層を水で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後濃縮した。 得られた残査をジクロロメタン—メタノール混合 液で再結晶して 3 5 m gの標題化合物を得た （収率 4 4 %) 。 これをメタノール に懸濁し、 メタンスルホン酸を加えて塩化し、 濃縮後、 エーテルを加えて固体を 濾過して標題化合物のメタンスルホン酸塩 4 0 m gを得た。
参考例 6
2 —フエネチルー 4 a a— （ 3 —ヒ ドロキシフエニル） 一 1 、 2 , 3 , 4， 4 a、 5 , 1 2 , 1 2 a /3 —ォクタヒ ドローキノ リ ノ [ 2， 3 — g] イソキノ リ ン
6_ メタンスルホン酸塩
2 —フエネチルー 4 a a;— （ 3 —ヒ ドロキシフエニル） 一 6 —ォキソ一 1 、 2 , 3， 4 , 4 a、 5 , 6 ， 7 , 8 , 8 a i3 —才ク夕ヒ ドロイソキノ リ ン 2 4 8 m g ( 0. 7 1 mm o 1 ) と O—ァミ ノべンズアルデヒ ド 4 3 l m g ( 0. 3. 5 6 mm o 1 ) とメタンスルホン酸 0. 2 2 m l ( 3. 4 0 m m o 1 ) をェタノ ール 8 m Lに加えて 3時間加熱還流した。 放冷後、 飽和炭酸水素ナトリ ウム水溶 液を加えて、 クロ口ホルム ： メタノール （ 5 ： 1 ) 混合液で抽出した。 有機層を 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。 得られた残查をジクロ口 ェタン ： メタノールの混合溶液から再結晶し、 2 4 5 m gの標題化合物が得られ た （収率 8 0 %) 。 これをメタノールに懸濁し、 メタンスルホン酸を加えて塩化 し、 濃縮後、 酢酸ェチルを加えて固体を濾過して標題化合物のメタンスルホン酸 塩 3 1 8 m gを得た。
なお参考例に記載した化合物 3_, ±, 5_, の構造式、 酸付加塩、 各種ス ぺク トルデータを表 1 に示す。
【表 1】
Figure imgf000012_0001
化合物 NMR (ppm) (500 MHz, D20) 融点（ .
酸 is 2.27 (IH, dt, J-14.3, 3.4Hz), 2.68 (1H， t, 元素分析値
J=U.5Hz), 2.81 (3H, s)， 2.84 (3H, s), 2.9-3.0 (IH, 組成式 C24H26N20 / 2.0HC1 / 0.6H2O m), 3.3 (2H, m), 3.4-3.6 (4H， m), 3.68 (IH, dd, 計算値 C:65.19, Η:6·66, N:6.33, CI: 16.03 3=123, 2.8Hz), 3.95 (IH, d, J=17.1Hz), 6.54 (IH, 実測値 C:65.05, H:6.90, N:6.31, CI: 16.13
Me、 dd, J=8.1, 2.0Hz), 6.96 (IH, d， J=7.9Hz), 7.01 (IH IR (cm"')
t, J=2.0Hz), 7.06 (IH, t, J=7.9Hz), 7.83 (IH, t, Mass (EI) 358 ( +)
J=7.9Hz), 7.99 (IH, t， J=7.7Hz), 8.22 (IH, d,
J=8.5Hz), 8.39 (IH, d, J=8.7Hz)
【表 1つづき】
Figure imgf000013_0001
【表 1つづき】
化合物 6 NMR (ppm) (300 MHz, D20) 融点 (V).
メ夕ンスルホン酸塩 2.2 (IH, m), 2.78 (6H， s), 2.7-3.0 (3H, m), 3.1 (2H, 元素分析値
m), 3.4-3.6 (6H, m), 3.68 (IH, t, J=12.9Hz), 組成式 C30H30N2O / 2.08 eSO3H / 0.2H2O 3.8-3.9 (2H, m)， 6.69 (IH, d, J=7.7Hz), 7.00 (IH, 計算値 C:60.39, H:6.12， N:4.39, S: 10.45 s)， 7.1-7.2 (2H, m)， 7.3-7.4 (5H, m), 7.7 (IH, m)， 実測値 C:60.47, H:5.90, N:4.45, S: 10.42 7.9 (IH, m), 7.99 (IH, d, J=8.0Hz), 8.70 (IH, s) IR (cm"1)
Mass
Figure imgf000014_0001
実施例 1
ラッ ト高架式十字迷路試験による抗不安作用の評価
実験には SD系雄性ラッ トを用いた。 高架式十字迷路試験は、 壁有り走行路 （ク ローズドアーム） 、 壁なし走行路 （オープンアーム） からなるラッ ト用高架式十 字迷路 （ニューロサイエンス社製） を用いた。 実験は、 薬物処置 （皮下投与） 3 0分後にラッ トを壁なし走行路上におき、 3分間の各走行路への進入回数と壁な し走行路上の滞在時間を測定した。 なお、 ラッ トの四肢がすべていずれかの走行 路に入った時を走行路に進入したものとみなした。 壁なし走行路上の滞在時間の 割合、 壁なし走行路上に滞在した割合はそれぞれ以下の式により求めた。 壁なし走行路上の滞在時間の割合 （％ ) = { (壁なし走'行路滞在時間） I
(総滞在時間） } ΧΊ 00
壁なし走行路上に滞在した割合 （％) = { (壁なし走行路の侵入回数） I
(総進入回数） } X 1 00
結果を図 1 に示す。.左縦軸はラッ トの壁なし走行路上の滞在時間の割合 （％) および壁なし走行路上に滞在した割合 （％) を示し、 右縦軸は総侵入回数を示す。 また、 横軸は、 対照群および薬物処置群を示している。 オープンカラムは壁なし 走行路上の滞在時間の割合 （％ ) を、 ハッチドカラムは壁なし走行路上に滞在し た割合 （％) を、 またクローズドサ一クルは総侵入回数を示している。 それぞれ データはすべて平均土標準誤差で示し、 有意差検定は Du nn e t t ' s の多重比較検 定により危険率 5 %以下で有意差有り とした。 本試験では、 投与時に壁なし走行 路側の滞在時間の延長および侵入回数の割合の増加が認められた薬物は抗不安作 用を有すると判断される。 化合物 1処置群では、 対照群 （生理食塩水投与群） に 比べ用量依存的かつ有意な壁なし走行路側の滞在時間の延長および侵入回数の割 合の増加が認められた。 したがって、 化合物 1 は抗不安作用を有することが確認 された。 '
実施例 2
実施例 1 と同様にして化合物 J_ , 5_ , の抗不安作用を評価した結果を表 2 に 示す。 いずれも有意な抗不安作用を示した
【表 2】 ラッ ト高架式十字迷路試験における化合物 3 , 5 , 6 の効果
Figure imgf000016_0001
実施例 3
マウス強制水泳試験における抗うつ作用の評価 ，
実験には ICR 系雄性マウスを用いた。 強制水泳試験は、 プラスチック製の透 明な円筒型強制水泳用水槽 （内径 10 cm、 高さ 30 cm) を用い、 水槽の高さ 14 c m まで満たした水中 （水温 2 5 °C ) にマウスを投入し、 投入後 2分から 6分まで の水泳時間を測定した.。 なお、 薬物は試験の 3 0分前に皮下投与した。 結果を図 2 に示す。 縦軸は測定時間 （ 4分） 当たりの水泳時間 （秒） を示した。 オープン カラムは生理食塩水処置群を、 ハッチドカラムは化合物 1処置群を示している。 なお、 デ一夕はすべて平均土標準誤差で示し、 有意差検定は Dunnett' s の多重 比較検定によ り危険率 5 %以下で有意差有り とした。 本試験では、 投与時に水泳 時間の延長が認められた薬物は抗うつ作用を有すると判断される。 化合物 1処置 群では、 対照群 （生理食塩水投与群） に比べ用量依存的かつ有意な水泳時間の延 長が認められ、 化合物 1 は抗ぅつ作用を有することが確認された。
実施例 4 .
実施例 3 と同様にして化合物 5_, J_の抗うつ作用を評価した結果を表 3 に 示す。 いずれも有意な抗うつ作用を示した。 【表 3】 マウス強制水泳試験における化合物 3， 5， 6 の効果
Figure imgf000017_0001
産業上の利用可能性
本発明の薬物は、 副作用の軽減された新規な気分障害もしくは不安障害の治療 または予防薬として有用である。

Claims

請求の範囲 . 一般式 （ I )
(1)
[式中 R 1は、 水素、 炭素数 1 ~ 5 のアルキル'、 炭素数 4 ~ 7のシクロアルキル アルキル、 炭素数 5〜 7 のシクロアルケニルアルキル、 炭素数 7 ~ 1 4のァラル キル、 炭素数 4〜 5 の トランスアルケニル、 ァリル、 フラエル一 2—ィルアルキ ル （アルキルの炭素数は 1 〜 5 ) 、 チェ二ルー 2 —ィルアルキル (アルキルの炭 素数は 1 〜 5 ) 、 炭 数 1 〜 5 のアルカノィル、 ベンゾィル、 ビニロキシカルボ ニル、 ト リク ロ口エ トキシカルボニル、 ベンジルォキシカルボニルまたは炭素数 8 〜 1 4のァ リ一ルアルカノィルを表し、 R 2は水素または O R 6 (ここで R 6は 水素、 炭素数 1 〜 5 のアルキル、 または炭素数 1〜 5 のアルカノィルを表す） を 表し、 R 3、 R 3'は独立して炭素数 1 ~ 5のアルキル、 水素、 塩素、 フッ素、 臭素、 ヨウ素、 トリ フルォロメチル、 シァノ、 ヒ ドロキシ、 炭素数 1〜 3のアルコキシ 力ルポニル、 炭素数 1 ~ 3 のアルキル力ルポニルァミ ノ、 炭素数 1 ~ 5 のアルコ キシ、 ニ トロ、 ァミ ノ、 炭素数 1 ~ 3 のアルキルァミ ノ、 または炭素数 2 ~ 6 の ジアルキルアミ ノ を表し、 R 4は水素、 ヒ ドロキシ、 炭素数 1 〜 3 のアルコキシ、 ベンジルォキシ、 炭素数 1 〜 5 のアルカノィルォキシ、 塩素、 フッ素、 臭素、 ま たはヨウ素を表し、 Xは窒素または炭素を表し、 R 5は Xが炭素の場合のみ存在 し、 炭素数 1 〜 5 のアルキル、 水素、 塩素、 フッ素、 臭素、 ヨウ素、 ト リ フルォ ロメチル、 シァノ、 ヒ ドロキシ、 炭素数 1 ~ 3 のアルコキシ力ルポニル、 炭素数
1 〜 3 のアルキル力ルポニルァミ ノ、 炭素数 1 ~ 5のアルコキシ、 ニ トロ、 アミ ノ、 炭素数 1 〜 3 のアルキルァミ ノ、 または炭素数 2 〜 6 のジアルキルアミ ノ を 表す] で示されるイソキノ リ ン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩 の有効量を含んでなる気分障害または不安障害の治療もしく は予防薬。
2 . 一般式 （ I ) において、 R 1が水素、 炭素数 1 〜 5 のアルキル、 炭素数 4〜 7 のシクロアルキルアルキル、 炭素数 5 〜 7 のシクロアルケニルアルキル、 炭素 数 7 〜 1 4のァラルキル、 炭素数 4〜 5 の トランスアルケニル、 ァリル、 フラニ ルー 2 —ィルアルキル (アルキルの炭素数は 1 〜 5 ) またはチェ二ルー 2 —ィル アルキル （アルキルの炭素数は 1 〜 5 ) であ り、 R 3 , R 3 'が独立して炭素数 1 〜 5 のアルキル、 水素、 塩素、 フッ素、 臭素、 ヨウ素、 ヒ ドロキシ、 炭素数 1 ~ 5 のアルコキシ、 ニ ト ロ、 ァミノ、 炭素数 1 〜 3 のアルキルアミノまたは炭素数 2 〜 6 のジアルキルァミ ノであり 、 R 4が水素、 ヒ ドロキシ、 炭素数 1 ~ 3 のアル コキシまたは炭素数 1 〜 5 のアルカノィルォキシであり、 Xが炭素であり、 R 5 が炭素数 1 ~ 5のアルキル、 水素、 塩素、 フッ素、 臭素、 ヨウ素、 ヒ ドロキシ、 炭素数 1 〜 5 のアルコキシ、 ニ トロ、 ァミ ノ、 炭素数 1 ~ 3 のアルキルアミノま たは炭素数 2 〜 6 のジ.アルキルァミ ノである請求項 1記載の気分障害または不安 障害の治療もしくは予防薬。
3 . 一般式 （ I ) において、 R 1が水素、 メチル、 ェチル、 シクロプロピルメチ ル、 ァリル、 フエネチル、 フラン一 2 —ィルェチルまたはチォフェン一 2 —ィル ェチルであ り、 R 2が水素、 ヒ ドロキシ、 メ トキシ、 エ トシキ、 またはァセ トキ シであ り、 R 3、 R 3 'が独立してメチル、 水素、 塩素、 フッ素、 臭素、 ヨウ素、 ヒ ドロキシ、 メ トキシ、 ニ トロ、 ァミ ノまたはジメチルァミ ノであり、 R 4が水素、 ヒ ドロキシ、 メ トキシまたはァセ トキシであり、 Xが炭素であ り、 R 5がメチル、 水素、 塩素、 フッ素、 臭素、 ヨウ素、 ヒ ドロキシ、 メ トキシ、 ニトロ、 アミ ノま たはジメチルァミ ノである請求項 1記載の気分障害または不安障害の治療もしく は予防薬。
4 . 対象疾患が大うつ病性障害、 双極性障害、 気分変調性障害、 気分循環性障害、 依存性薬物離脱によるうつ病性障害、 加齢による認知障害、 パニック障害、 広場 恐怖、 社会恐怖、 強迫性障害、 外傷後ス ト レス障害、 急性ス ト レス障害、 または 全般性不安障害である請求項 1 〜 3 のいずれか 1項に記載の気分障害または不安 障害の治療もしくは予防薬。
5. 一般式 （ I )
Figure imgf000020_0001
[式中 R 1は、 水素、 炭素数 1 〜 5 のアルキル、 炭素数 4〜 7 のシク ロアルキル アルキル、 炭素数 5〜 7 のシクロアルケニルアルキル、 炭素数？〜.1 4のァラル キル、 炭素数 4〜 5の トランスアルケニル、 ァリル、 フラエル— 2—ィルアルキ ル (アルキルの炭素数は 1 〜 5 ) 、 チェ二ルー 2 —ィルアルキル (アルキルの炭 素数は 1 ~ 5 ) 、 炭素数 1 〜 5 のアルカノィル、 ベンゾィル、 ビニロキシカルポ ニル、 ト リ クロ口エトキシカルポ二ル.、 ベンジルォキシカルポ二ルまたは炭素数 8〜 1 4のァリ一ルアルカノィルを表し、 R 2は水素または O R 6 (ここで R sは 水素、 炭素数 1 ~ 5 のアルキル、 または炭素数 1 ~ 5 のアルカノィルを表す） を 表し、 R 3、 R 3'は独立して炭素数 1 ~ 5 のアルキル、 水素、 塩素、 フッ素、 臭素、 ヨウ素、 ト リ フルォロメチル、 シァノ、 ヒ ドロキシ、 炭素数 1 ~ 3のアルコキシ カルボニル、 炭素数 1 〜 3 のアルキルカルボニルァミ ノ、 炭素数 1'〜 5 のアルコ キシ、 ニ トロ、 ァミ ノ、 または炭素数 1 ~ 3 のアルキルアミ ノ を表し、 R 4は水 素、 ヒ ドロキシ、 炭素数 1 〜 3 のアルコキシ、 ベンジルォキシ、 炭素数 1 〜 5 の アルカノィルォキシ、 またはハロゲンを表し、 Xは窒素または炭素を表し、 R 5 は Xが炭素の場合のみ存在し、 炭素数 1 ~ 5 のアルキル、 水素、 塩素、 フッ素、 臭素、 ヨウ素、 ト リ フルォロメチル、 シァノ、 ヒ ドロキシ、 炭素数 1 ~ 3 のアル コキシ力ルポニル、 炭素数 1 〜 3 のアルキル力ルポニルァミ ノ、 炭素数 1 〜 5 の アルコキシ、 ニトロ、 ァミ ノ、 または炭素数 1 〜 3 のアルキルアミノを表す] で 示されるイ ソキノ リ ン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩の有効量 を投与する気分障害または不安障害の治療もしくは予防方法。
6. —般式 （ I ) において、 R 1が水素、 炭素数 1 〜 5 のアルキル、 炭素数 4〜 7 のシク 口アルキルアルキル、 炭素数 5 - 7 のシク ロアルケニルアルキル、 炭素 数 7〜 1 4のァラルキル、 炭素数 4〜 5 の トランスアルケニル、 ァリル、 フラニ ルー 2 —ィルアルキル (アルキルの炭素数は 1 〜 5 ) またはチェ二ルー 2 —ィル アルキル （アルキルの炭素数は 1 ~ 5 ) であり、 R 3、 R 3'が独立して炭素数 1 〜 5 のアルキル、 水素、 塩素、 フッ素、 臭素、 ヨウ素、 ヒ ドロキシ、 炭素数 1 ~ 5 のアルコキシ、 ニ トロ、 ァミノ、 炭素数 1 〜 3のアルキルアミ ノ または炭素数 2 〜 6 のジアルキルァミ ノであり、 ； 4が水素、 ヒ ドロキシ、 炭素数 1 ~ 3 のアル コキシまたは炭素数 1 〜 5 のアルカノィルォキシであり、 Xが炭素であ り、 R 5 が炭素数 1 ~ 5のアル.キル、 水素、 塩素、 フッ素、 臭素、 ヨウ素、 ヒ ドロキシ、 炭素数 1 〜 5 のアルコキシ、 ニ トロ、 ァミノ、 炭素数 1 〜 3のアルキルアミ ノま たは炭素数 2〜 6 のジアルキルァミノである請求項 5記載の気分障害または不安 障害の治療もしく は予防方法。
7. —般式 （ I ) において、 R 1が水素、 メチル、 ェチル、 シクロプロピルメチ ル、 ァリル、 フエネチル、 フラン— 2 —ィルェチルまたはチォフェン一 2 —ィル ェチルであ り、 R 2が水素、 ヒ ドロキシ、 メ トキシ、 エ トキシ、 またはァセ トキ シであり、 R 3、 R 3'が独立してメチル、 水素、 塩素、 フッ素、 臭素、 ヨウ素、 ヒ ドロキシ、 メ トキシ、 ニ トロ、 ァミ ノまたはジメチルァミ ノであり、 R 4が水素、 ヒ ドロキシ、 メ トキシまたはァセ トキシであり、 Xが炭素であり、 R 5がメチル、 水素、 塩素、 フッ素、 臭素、 ヨウ素、 ヒ ドロキシ、 メ トキシ、 ニ トロ、 アミ ノま たはジメチルァミ ノである請求項 5記載の気分障害または不安障害の治療も しく は予防方法。
8. 対象疾患が大うつ病性障害、 双極性障害、 気分変調性障害、 気分循環性障害、 依存性薬物離脱によるうつ病性障害、 加齢による認知障害、 パニック障害、 広場 恐怖、 社会恐怖、 強迫性障害、 外傷後ス ト レス障害、 急性ス ト レス障害、 または 全般性不安障害である請求項 5 ~ 7 のいずれか 1項に記載の気分障害または不安 障害の治療もしく は予防方法。
9. 気.分障害または不安障害の治療も し く は予防薬を製造するための一般式 ( I )
Figure imgf000022_0001
(0.
[式中 R 1 は、 水素、 炭素数 1 〜 5のアルキル、 炭素数 4 ~ 7のシクロアルキル アルキル、 炭素数 5 ~ 7 のシク ロアルケニルアルキル、 炭素数 7〜 1 4のァラル キル、 炭素数 4〜 5 の トランスアルケニル、 ァリル、 フラニルー 2 —ィルアルキ ル （アルキルの炭素数は 1 〜 5 ) 、 チェ二ルー 2 —ィルアルキル （アルキルの炭 素数は 1 〜 5 ) 、 炭素数 1〜 5 のアルカノィル、 ベンゾィル、 ビニロキシカルポ ニル、 ト リ クロ口エ トキシカルポニル、 ベンジルォキシカルボニルまたは炭素数 8〜 1 4のァリ一ルアルカノィルを表し、 R 2 は水素または O R 6 (ここで R 6 は水素、 炭素数 1 〜 5 のアルキル、 または炭素数 1 ~ 5のアルカノィルを表す） を表し、 R 3 , R 3 ' は独立して炭素数 1 〜 5 のアルキル、 水素に塩素、 フッ素、 臭素、 ヨウ素、 ト リ フルォロメチル、 シァノ、 ヒ ドロキシ、 炭素数 1 〜 3 のアル コキシカルボニル、 炭素数 1 ~ 3 のアルキルカルボニルァミ ノ、 炭素数 1 ~ 5 の アルコキシ、 ニ ト ロ、 ァミ ノ、 または炭素数 1 ~ 3 のアルキルアミ ノを表し、 R 4は水素、 ヒ ドロキシ、 炭素数 1 〜 3 のアルコキシ、 ベンジルォキシ、 炭素数 1 ~ 5 のアルカノィルォキシ、 またはハロゲンを表し、 Xは窒素または炭素を表し、 R 5 は Xが炭素の場合のみ存在し、 炭素数 1 〜 5 のアルキル、 水素、 塩素、 フッ 素、 臭素、 ヨウ素、 ト リ フルォロメチル、 シァノ、 ヒ ドロキシ、 炭素数 1 〜 3 の アルコキシカルボニル、 炭素数 1 ~ 3 のアルキルカルボニルァミ ノ、 炭素数 1 〜 5 のアルコキシ、 ニ トロ、 ァミ ノ、 または炭素数 1 〜 3 のアルキルアミ ノ を表 す] で示されるイソキノ リ ン誘導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩の 使用。
1 0. —般式 （ I ) において、 R 1が水素、 炭素数 1 〜 5 のアルキル、 炭素数 4 〜 7のシクロアルキルアルキル、 炭素数 5〜 7のシクロアルケニルアルキル、 炭 素数 7 ~ 1 4のァラルキル、 炭素数 4〜 5の トランスアルケニル、 ァリル、 フラ 二ルー 2 —ィルアルキル (アルキルの炭素数は 1〜 5 ) またはチェ二ルー 2 —ィ ルアルキル （アルキルの炭素数は 1 〜 5 ) であり、 R 3、 R 3'が独立して炭素数 1 ~ 5 のアルキル、 水素、 塩素、 フッ素、 臭素、 ヨウ素、 ヒ ドロキシ、 炭素数 1 ~ 5 のアルコキシ、 ニ トロ、 ァミ ノ、 炭素数 1 〜 3のアルキルアミ ノまたは炭素数 2 ~ 6 のジアルキルァミ ノであり、 R 4が水素、 ヒ ドロキシ、 炭寧数 1 ~ 3 のァ ルコキシまたは炭素数 1 〜 5 のアルカノィルォキシであり、 Xが炭素であり、 R
5が炭素数 1 〜 5 のアルキル、 水素、 塩素、 フッ素、 臭素、 ヨウ素、 ヒ ドロキシ、 炭素数 1〜 5 のアルコキシ、 ニ トロ、 ァミノ、 炭素数 1 ~ 3のアルキルアミ ノま たは炭素数 2〜 6 のジアルキルァミノである請求項 9記載の気分障害または不安 障害の治療もしく は予防薬を製造するためのイソキノ リ ン誘導体またはその薬理 学的に許容される酸付加塩の使用。
1 1. 一般式 （ I ) において、 R 1が水素、 メチル、 ェチル、 シクロプロピルメ チル、 ァリル、 フエネチル、 フラン一 2 —ィルェチルまたはチォフェン一 2 —ィ ルェチルであ り 、 R 2が水素、 ヒ ドロキシ、 メ トキシ、 エ トキシ、 またはァセ ト キシであり、 R 3、 R 3'が独立してメチル、 水素、 塩素、 フッ素、 臭素、 ヨウ素、 ヒ ドロキシ、 メ トキシ、 ニ トロ、 ァミ ノ またはジメチルァミ ノであ り、 R 4が水 素、 ヒ ドロキシ、 メ トキシまたはァセ トキシであ り、 Xが炭素であり、 R 5がメ チル、 水素、 塩素、 フッ素、 臭素、 ヨウ素、 ヒ ドロキシ、 メ トキシ、 ニトロ、 ァ ミ ノまたはジメチルァミ ノである請求項 9記載の気分障害または不安障害の治療 もしく は予防藥を製造するためのイソキノ リ ン誘導体またはその薬理学的に許容 される酸付加塩の使用。
1 2 . 対象疾患が大うつ病性障害、 双極性障害、 気分変調性障害、 気分循環性障 害、 依存性薬物離脱によるうつ病性障害、 加齢による認知障害、 .パニック障害、 広場恐怖、 社会恐怖、 強迫性障害、 外傷後ス ト レス障害、 急性ス ト レス障害、 ま たは全般性不安障害である請求項 9 〜 1 1 のいずれか 1項に記載の気分障害また は不安'障害の治療もしく は予防薬を製造するためのイソキノ リ ン誘導体またはそ の薬理学的に許容される酸付加物の使用。
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