WO2001094307A1 - Propanolaminotetralines, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant - Google Patents

Propanolaminotetralines, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant Download PDF

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tetralin
alk
methylsulfonylamino
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Laura Barzaghi
Philippe R. Bovy
Roberto Cecchi
Tiziano Croci
Stefano Romagnano
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Sanofi-Synthelabo
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    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Definitions

  • the present invention relates to new phenoxypropanolamines, pharmaceutical compositions containing them, a process for their preparation and intermediates in this process.
  • R. is an aryl, a heterocycle or a cycloalkyl
  • these compounds having an agonist activity with respect to beta-3 adrenergic receptors and being capable of being used in the treatment of numerous diseases such as ulcers, pancreatitis, obesity, urinary incontinence and pollakiuria.
  • EP 0 375 560 describes aryloxypropanolaminotetralins also having an activity vis-à-vis the beta-3 adrenergic receptors but exerting an antagonistic effect on these receptors.
  • the present invention relates, according to one of its aspects, to phenoxypropanolamines of formula (I)
  • Ri and R 2 independently represent a hydrogen atom, a benzyl group, a benzoyl group, a group -CO (C ⁇ -C 4 ) Alk, a group -CH 2 OCH 3 , a group -COO (C ⁇ -C 4 ) Alk or a benzyloxycarbonyl group; or Ri and R together form a carbonyl, methylene or di (C ⁇ -C 4 ) Alk-methylene group to form a heterocyclic structure with the oxygen and nitrogen atoms which carry them;
  • R 3 represents a hydrogen atom or a group (C ⁇ -C 4 ) Alk;
  • R represents a hydroxy group, a (C ⁇ -C 4 ) alkoxy group, or a group
  • NR 5 R 6 ; R 5 and R 6 independently represent a hydrogen atom; a group (C ⁇ -C 4 ) Alk; an aryl or heteroaryl group optionally substituted with an R 7 group; an aralkyl or heteroaralkyl group optionally substituted with a group R 7 ; or R 5 and R 6 , with the nitrogen atom which carries them, form a ring of 5 to 7 atoms, saturated or unsaturated; R represents a hydrogen or halogen atom, a hydroxy group, a (C ⁇ -C) Alk group, a (C ⁇ -C) alkoxy group, -COOH, -COO (CC 4 ) Alk, -CN, -NH (C ⁇ -C 4 ) Alk or -N (C ⁇ -C 4 ) Alk 2 ; X represents O or CH 2 ; and their salts or solvates.
  • (C ! -C 4 ) Alk denotes a monovalent radical of a saturated straight or branched chain -C 4 hydrocarbon.
  • halogen designates an atom chosen from chlorine, bromine, iodine and fluorine.
  • Aryl or heteroaryl groups include in particular phenyl, naphthyl and pyridyl.
  • Aralkyl or heteroaralkyl groups include in particular benzyl, naphthylmethyl and pyridylmethyl.
  • the rings of 5 to 7 atoms, saturated or unsaturated, include in particular pyrrolidine, piperidine, la . morpholine and thiomorpholine.
  • a preferred -COO (C ⁇ -C) Alk group is tert-butoxycarbonyl (Boc).
  • Preferred compounds include those compounds where the substituent -X-CH -CO-R 4 is attached to position 7 of tetralin.
  • Preferred compounds include those compounds where R 3 represents group (Ci-
  • the salts of the compounds of formula (I) according to the present invention also include the addition salts with pharmaceutically acceptable inorganic or organic acids such as the hydrochloride, the hydrobromide, the sulfate, the hydrogen sulfate, the dihydrogen phosphate, the citrate, maleate, tartrate, fumarate, gluconate, methanesulfonate, 2-naphthalenesulfonate, etc., as addition salts which allow a suitable separation or crystallization of the compounds of formula (I) such as picrate, oxalate or addition salts with optically active acids, for example camphosulfonic acids and mandelic or substituted mandelic acids.
  • pharmaceutically acceptable inorganic or organic acids such as the hydrochloride, the hydrobromide, the sulfate, the hydrogen sulfate, the dihydrogen phosphate, the citrate, maleate, tartrate, fumarate, gluconate, methanesulfonate, 2-naphthal
  • the salts also include the salts with mineral bases, preferably those with alkali metals such as sodium or potassium, or with organic bases.
  • optically pure stereoisomers as well as mixtures of isomers of the compounds of formula (I), due to asymmetric carbons, in any proportion, are part of the present invention.
  • Preferred compounds of formula (I) are the compounds in which the carbon configuration of the propanolamine carrying the OH group is (S).
  • Particularly preferred compounds of formula (I) are the compounds where the configuration of the carbons marked with "*" is (S).
  • the compounds of formula (I) can be prepared by treating a compound of formula
  • reaction between the compounds of formula (II) and (lu) is carried out in an organic solvent, such as a lower alcohol such as methanol, ethanol and isopropanol; dimethyl sulfoxide (DMSO); a linear or cyclic ether; an amide such as dimethylformamide (DMF) or dimethylacetamide; preferably using at least equimolecular amounts of the reactants.
  • organic solvent such as a lower alcohol such as methanol, ethanol and isopropanol; dimethyl sulfoxide (DMSO); a linear or cyclic ether; an amide such as dimethylformamide (DMF) or dimethylacetamide; preferably using at least equimolecular amounts of the reactants.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • a linear or cyclic ether an amide such as dimethylformamide (DMF) or dimethylacetamide
  • R 1 represents hydrogen
  • protecting groups it is possible to use the usual protecting groups for the hydroxy group such as for example methoxyethoxymethyl (MEM) or benzyl, according to well known techniques.
  • MEM methoxyethoxymethyl
  • the compounds of formula (II) are compounds known in the literature or they can be prepared by methods analogous to the methods described in the literature.
  • R ' 4 is a group -NR 5 R 6 , NR 5 R 6 are as defined above, P ° is a protective group and the dotted line represents a possible double bond.
  • protecting groups P it is possible to use the usual protecting groups for amines such as for example tert-butoxycarbonyl, acetyl, benzyloxycarbonyl.
  • the cleavage of these protective groups is carried out according to the usual methods described for the chosen protective group; in the case of tert-butoxycarbonyl for example, the cleavage is normally carried out by acid hydrolysis.
  • the compounds of formula (I) are not very toxic; in particular, their acute toxicity is compatible with their use as medicaments for the treatment of diseases in which the compounds having an affinity for the beta-3 receptor, in particular beta-3 agonists, find their application. Such diseases are described in the literature.
  • the compounds of formula (I), as well as their pharmaceutically acceptable salts, can therefore for example be indicated in the treatment of gastrointestinal diseases such as irritable bowel syndrome, as modulators of intestinal motility, such as lipolytics, anti- obesity, anti-diabetic, psychotropic, anti-glaucomatous, healing, anti-depressants, as an inhibitor of uterine contractions, as tocolytics to prevent or delay early deliveries, for the treatment and / or prophylaxis of dysmenorrhea.
  • the compounds of formula (I) can be used in the treatment of certain diseases of the central nervous system, such as for example depression, as well as certain disorders of the urinary system such as urinary incontinence.
  • mammals which require such treatment are administered an effective amount of a compound of formula (I) or of a pharmaceutically acceptable salt and solvate thereof.
  • the compounds of formula (I) above and their pharmaceutically acceptable salts and solvates can be used in daily doses of 0.01 to 20 mg per kg of body weight of the mammal to be treated, preferably in daily doses of 0, 1 to 10 mg / kg.
  • the dose may preferably vary from 0.5 mg to 1500 mg per day, in particular from 2.5 to 500 mg depending on the age of the subject to be treated, the type of treatment, prophylactic or curative, and the severity of the condition.
  • the compounds of formula (I) are generally administered in dosage units of 0.1 to 500 mg, preferably 0.5 to 100 mg of active ingredient, one to five times a day.
  • Said dosage units are preferably formulated in pharmaceutical compositions in which the active principle is mixed with a pharmaceutical excipient.
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions containing, as active principle, a compound of formula (I) above or one of its pharmaceutically acceptable salts and solvates.
  • compositions of the present invention for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, topical, transdermal or rectal administration, the active ingredients of formula (I) above, their pharmaceutically acceptable salts and solvates can be administered in unit administration forms, in admixture with conventional pharmaceutical carriers, to animals and humans, for the treatment of the above-mentioned conditions.
  • suitable unit administration forms include oral forms such as tablets, capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual and oral administration forms, subcutaneous administration forms , intramuscular or intravenous, forms of local administration and forms of rectal administration.
  • the main active ingredient is mixed with a pharmaceutical carrier such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic or the like.
  • a pharmaceutical carrier such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic or the like.
  • the tablets can be coated with sucrose or other suitable materials or they can be treated so that they have a prolonged or delayed activity and that they continuously release a predetermined quantity of active principle.
  • a preparation in capsules is obtained by mixing the active ingredient with a diluent and by pouring the mixture obtained into soft or hard capsules.
  • a preparation in the form of a syrup or elixir may contain the active ingredient together with a sweetener, preferably calorie-free, methylparaben and propylparaben as antiseptics, as well as a flavoring agent and an appropriate color.
  • a sweetener preferably calorie-free, methylparaben and propylparaben as antiseptics, as well as a flavoring agent and an appropriate color.
  • Water dispersible powders or granules may contain the active ingredient in admixture with dispersing agents or wetting agents, or suspending agents, such as polyvinylpyrrolidone, as well as with sweeteners or correctors taste.
  • the active principle is mixed in an excipient for the preparation of creams or ointments or it is dissolved in a vehicle for intraocular administration, for example in the form of eye drops.
  • Suppositories are used for rectal administration which are prepared with binders that melt at rectal temperature, for example cocoa butter or polyethylene glycols.
  • aqueous suspensions, saline solutions or sterile injectable solutions which contain pharmacologically compatible dispersing agents and / or wetting agents, for example propylene glycol or butylene glycol.
  • the active principle can also be formulated in the form of microcapsules, optionally with one or more carriers or additives.
  • the present invention relates to a method of treatment of pathologies which are improved by a beta-3-agonist action, which comprises administering a compound of formula (I) or one of its pharmaceutically acceptable salts or solvates .
  • the compounds of formula (I), in particular the compounds (I) marked with an isotope, can also be used as laboratory tools in biochemical tests.
  • the compounds of formula (I) bind to the beta-3-adrenergic receptor. These compounds can therefore be used in an ordinary binding test, in which an organic tissue is used where this receptor is particularly abundant, and the quantity of compound (I) displaced by a test compound is measured, to evaluate the affinity of said compound vis-à-vis the binding sites of this particular receptor.
  • Another specific object of the present invention is therefore a reagent usable in biochemical tests, which comprises at least one suitably labeled compound of formula (I).
  • the solvent is evaporated off and the residue is taken up with ethyl acetate. Wash with sodium bicarbonate solution. An emulsion is obtained which is filtered on celite. The filtered solution is washed with acetic acid and then with water. The organic phase is dried over sodium sulfate and the solvent is evaporated off under reduced pressure.
  • EXAMPLE 1 1- (3-Methylsulfonylamino-4-hydroxyphenoxy) -3- (7-ethoxycarbonyImethoxy-tetralin-2-yl-amino) -2-propanol. a) 1- (3-Methylsulfonylamino-4-benzyloxyphenoxy) -3- (7-ethoxycarbonyImethoxy-tetralin-2-yI-amino) -2-propanoI. 1.36 g (0.0032 mole) of 3-N-methylsulfonylamino-N-tert-butoxycarbonylamino-4-benzyloxy-1- (2,3-epoxypropoxy) benzene is mixed at 40 ° C.
  • EXAMPLE 2 1- (3-Methylsulfonylamino-4-hydroxyphenoxy) -3- (7-ethoxycarbonylmethoxy-tetraIin- (2S) -2-yl-amino) - (2S) -2-propanoI hydrate. a) 1- (3-MethylsuIfonylamino-4-benzyloxyphenoxy) -3- (7-ethoxycarbonylmethoxy-tetralin- (2S) -2-yl-amino) - (2S) -2-propanol.
  • EXAMPLE 3 1- (3-Methylsulfonylamino-4-hydroxyphenoxy) -3- (7-piperidinocarbonylmethoxy-tetralin-2-yl-amino) -2-propanol. a) 1- (3- (methylsulfonyamino-4-benzyloxyphenoxy) -3- (7-piperidinocarbonylmethoxy-tetralin-2-yl-amino) -2-propanol.
  • EXAMPLE 8 1- (3-Methylsulfonylamino-4-hydroxyphenoxy) -3- (7-benzylaminocarbonylmethoxy-tetralin- (2S) -2-yl-amino) - (2S) -2-propanol.
  • the purified product was analyzed by HPLC under the following conditions.

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Abstract

L'invention concerne des composés de formule (I) dans laquelle R1 et R2 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe benzyle, un groupe benzoyle, un groupe -CO(C1-C4)Alk, un groupe - CH2OCH3, un groupe -COO(C1-C4)Alk ou un groupe benzyloxycarbonyle; ou bien R1 et R2 forment ensemble un groupe carbonyle, méthylène ou di(C1-C4) Alk-méthylène pour constituer une structure hétérocyclique avec les atomes d'oxygène et d'azote qui les portent; R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)Alk; R4 représente un groupe hydroxy, un groupe (C1-C4)alcoxy, ou un groupe -NR5R6; R5 et R6 représentent indépendamment un atome d'hydrogène; un groupe (C1-C4)Alk; un groupe aryle ou hétéroaryle, éventuellement substitué par un groupe R7; un groupe aralkyle ou hétéroaralkyle éventuellement substitué par un groupe R7; ou bien R5 et R6, avec l'atome d'azote qui les porte, forment un cycle de 5 à 7 atomes, saturé ou insaturé; R7 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe (C1-C4)Alk, un groupe (C1-C4)alcoxy, -COOH, -COO(C1-C4)Alk, -CN, -NH(C1-C4)Alk ou -N(C1-C4)Alk2; X représente O ou CH2; et leurs sel s ou solvates, les compositions pharmaceutiques les contenant, un procédé pour leur préparation, et des intermédiaires de synthèse.

Description

"Propanolaminotétralines, leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant"
La présente invention concerne de nouvelles phénoxypropanolamines, les compositions pharmaceutiques les contenant, un procédé pour leur préparation et des intermédiaires dans ce procédé.
WO99/51564 décrit des dérivés de la propanolamine de formula générale
Figure imgf000003_0001
dans laquelle R. est un aryle, un hétérocycle ou un cycloalkyle, ces composés ayant une activité agoniste vis-à-vis des récepteurs bêta-3 adrenergiques et étant susceptibles d'être utilisés dans le traitement de nombreuses maladies telles que l'ulcère, la pancréatite, l'obésité, l'incontinence urinaire et la pollakiurie.
EP 0 375 560 décrit des aryloxypropanolaminotétralines ayant également une activité vis-à-vis des des récepteurs bêta-3 adrenergiques mais exerçant un effet antagoniste sur ces récepteurs.
Il a été maintenant trouvé que certaines phénoxypropanolaminotétralines ayant une structure proche des composés décrits dans EP 0 375 560 possèdent une activité agoniste vis-à-vis des récepteurs bêta-3 adrenergiques.
Ainsi, la présente invention concerne, selon un de ses aspects, des phénoxypropanolamines de formule (I)
Figure imgf000003_0002
dans laquelle
Ri et R2 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe benzyle, un groupe benzoyle, un groupe -CO(Cι-C4)Alk, un groupe -CH2OCH3, un groupe -COO(Cι-C4)Alk ou un groupe benzyloxycarbonyle; ou bien Ri et R forment ensemble un groupe carbonyle, méthylène ou di(Cι-C4)Alk- méthylène pour constituer une structure hétérocyclique avec les atomes d'oxygène et d'azote qui les portent ; R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Cι-C4)Alk ; R représente un groupe hydroxy, un groupe (Cι-C4)alcoxy, ou un groupe
NR5R6 ; R5 et R6 représentent indépendamment un atome d'hydrogène; un groupe (Cι-C4)Alk; un groupe aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué par un groupe R7 ; un groupe aralkyle ou hétéroaralkyle éventuellement substitué par un groupe R7 ; ou bien R5 et R6, avec l'atome d'azote qui les porte, forment un cycle de 5 à 7 atomes, saturé ou insaturé ; R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe (Cι-C )Alk , un groupe (Cι-C )alcoxy, -COOH, -COO(C C4)Alk, -CN, -NH(Cι-C4)Alk ou -N(Cι-C4)Alk2 ; X représente O ou CH2 ; et leurs sels ou solvates.
Dans la présente description le terme (C!-C4)Alk désigne un radical monovalent d'un hydrocarbure en -C4 saturé à chaîne droite ou ramifiée.
Dans la présente description le terme halogène désigne un atome choisi parmi le chlore, le brome le iode et le fluor.
Les groupes aryles ou hétéroaryles comprennent notamment le phényle, le naphtyle et le pyridyle.
Les groupes aralkyles ou hétéroaralkyles comprennent notamment le benzyle, le naphtylméthyle et le pyridylméthyle. Les cycles de 5 à 7 atomes, saturés ou insaturés, comprennent notamment la pyrrolidine, la pipéridine, la.morpholine et la thiomorpholine.
Un groupe -COO(Cι-C )Alk préféré est le tert-butoxycarbonyle (Boc). Des composés préférés comprennent les composés où le substituant -X-CH -CO-R4 est rattaché à la position 7 de la tétraline. Des composés préférés comprennent les composés où R3 représente groupe (Ci-
C4)Alk .
Les sels des composés de formule (I) selon la présente invention comprennent aussi bien les sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le citrate, le maléate, le tartrate, le fumarate, le gluconate, le methanesulfonate, le 2-naphtalènesulfonate, etc., que les sels d'addition qui permettent une séparation ou une cristallisation convenable des composés de formule (I) tels que le picrate, l'oxalate ou les sels d'addition avec des acides optiquement actifs, par exemple les acides camphosulfoniques et les acides mandéliques ou mandéliques substitués.
De plus, lorsque les composés de formule (I) possèdent un groupe carboxy libre les sels comprennent aussi les sels avec des bases minérales, de préférence celles avec des métaux alcalins tels que le sodium ou le potassium, ou avec des bases organiques.
Les stéréoisomères optiquement purs, ainsi que les mélanges d'isomères des composés de formule (I), dus aux carbones asymétriques, dans une proportion quelconque, sont partie de la présente invention.
Des composés de formule (I) préférés sont les composés où la configuration du carbone de la propanolamine portant le groupe OH est (S).
D'autres composés de formule (I) préférés sont les composés où la configuration du carbone de la tétraline lié au groupe amino est (S).
Des composés de formule (I) particulièrement préférés sont les composés où la configuration des carbones marqués avec " * " est (S).
D'autres composés préférés sont les composés où la tétraline est rattachée au groupe amino en position bêta.
Les composés de formule (I) peuvent être préparés en traitant un composé de formule
(H) :
Figure imgf000005_0001
dans laquelle Ri, R2 et R3 sont tels qu'indiqués ci-dessus, avec une aminé de formule
(m)
Figure imgf000005_0002
où X et R sont tels que définis ci-dessus et éventuellement en transformant le composé de formule (I) ainsi obtenu en un de ses sels.
Plus particulièrement, la réaction entre les composés de formule (II) et (lu) est réalisée dans un solvant organique, tel qu'un alcool inférieur comme le méthanol, l'éthanol et l'isopropanol; le diméthylsulfoxyde (DMSO); un éther linéaire ou cyclique; un amide comme le diméthylformamide (DMF) ou le diméthylacetamide; en utilisant préférablement des quantités au moins équimoléculaires des réactifs. La température de la réaction est comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant choisi.
Lorsque Ri représente l'hydrogène, il est préférable de protéger le groupe fonctionnel par un groupe protecteur afin d'éviter des condensations non souhaitées et de faciliter la condensation souhaitée.
Comme groupes protecteurs, on peut utiliser les groupes protecteurs usuels pour le groupe hydroxy tels que par exemple le méthoxyéthoxyméthyle (MEM) ou le benzyle, selon les techniques bien connues.
De la même façon, les autres groupes sensibles éventuellemnt présents (par exemple R7=COOH) peuvent être protégés selon les méthodes bien connues.
Les composés de formule (II) sont des composés connus en littérature ou bien ils peuvent être préparés par des procédés analogues aux procédés décrits dans la littérature.
Les composés de formule (Dl) où R4 est un groupe -NR5R6 et X est CH2, ainsi que leurs sels er leurs solvates, sont nouveaux et constituent un autre objet de la présente invention. Ces composés, ayant la formule (m1) ci dessous, peuvent être préparés selon le schéma 1 suivant
SCHEMA 1
Figure imgf000006_0001
où R'4 est un groupe -NR5R6, NR5R6 sont tels que définis ci-dessus, P° est un groupe protecteur et la ligne pointillée représente une liaison double éventuelle.
Comme groupes protecteurs P°, on peut utiliser les groupes protecteurs usuels pour les aminés tels que par exemple le tert-butoxycarbonyle, l'acétyle, le benzyloxycarbonyle. Le clivage de ces groupes protecteurs est effectué selon les méthodes habituelles décrites pour le groupe protecteur choisi; dans le cas du tert-butoxycarbonyle par exemple, le clivage est normalement effectué par hydrolyse acide.
L'activité des composés de la présente invention vis-à-vis de l'activité bêta-3 a été mise en évidence à l'aide d'essais in vitro sur le colon humain selon la méthode décrite dans EP-B-436435 et dans T. Croci et al, Br. J. Pharmacol., 1997, 122: 139P.
Ces propriétés surprenantes des composés de formule (I) permettent d'envisager leur utilisation comme médicaments à action bêta-3 agoniste.
De plus, les composés de formule (I) sont peu toxiques; notamment, leur toxicité aigϋe est compatible avec leur utilisation comme médicaments pour le traitement de maladies dans lesquelles les composés ayant une affinité pour le récepteur bêta-3, notamment les bêta-3 agonistes, trouvent leur application. De telles maladies sont décrites en littérature. Les composés de formule (I), ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent donc par exemple être indiqués dans le traitement des maladies gastro-intestinales telles que le syndrome du colon irritable, comme modulateurs de la motricité intestinale, comme lipolytiques, agents anti-obésité, anti-diabétiques, psychotropes, anti-glaucomateux, cicatrisants, anti-dépresseurs, comme inhibiteur des contractions utérines, comme tocolytiques pour prévenir ou retarder les accouchement précoces, pour le traitement et/ou la prophylaxie de la dysménorrhée. En outre les composés de formule (I) peuvent être utilisés dans le traitement de certaines maladies du système nerveux central, telle que par exemple la dépression, ainsi que de certains troubles du système urinaire tel que l'incontinence urinaire.
L'utilisation des composés de formule (I) ci-dessus, ainsi que celle de leurs sels et solvates pharmaceutiquement acceptables pour la préparation de médicaments ci-dessus, constitue un aspect ultérieur de la présente invention.
Pour une telle utilisation, on administre aux mammifères qui nécessitent un tel traitement une quantité efficace d'un composé de formule (I) ou d'un de ses sels et solvates pharmaceutiquement acceptables. Les composés de formule (I) ci-dessus et leurs sels et solvates pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés à des doses journalières de 0,01 à 20 mg par kg de poids corporel du mammifère à traiter, de préférence à des doses journalières de 0,1 à 10 mg/kg. Chez l'être humain, la dose peut varier de préférence de 0,5 mg à 1500 mg par jour, notamment de 2,5 à 500 mg selon l'âge du sujet à traiter, le type de traitement, prophylactique ou curatif, et la gravité de l'affection. Les composés de formule (I) sont généralement administrés en unité de dosage de 0,1 à 500 mg, de préférence de 0,5 à 100 mg de principe actif, une à cinq fois par jour.
Lesdites unités de dosage sont de préférence formulées dans des compositions pharmaceutiques dans lesquelles le principe actif est mélangé avec un excipient pharmaceutique.
Ainsi, selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant, en tant que principe actif, un composé de formule (I) ci- dessus ou un de ses sels et solvates pharmaceutiquement acceptables.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, transdermique ou rectale, les ingrédients actifs de formule (I) ci-dessus, leurs sels et solvates pharmaceutiquement acceptables peuvent être administrés sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains, pour le traitement des affections susdites. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granulés et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration locale et les formes d'administration rectale. Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif.
On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures.
Une préparation sous forme de sirop ou d'elixir peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptiques, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié.
Les poudres ou les granulés dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût. Pour une administration locale, on mélange le principe actif dans un excipient pour la préparation de crèmes ou onguents ou on le dissout dans un véhicule pour l'administration intraoculaire, par exemple sous forme de collyre.
Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols.
Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol.
Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne une méthode de traitement des pathologies qui sont améliorées par une action bêta-3-agoniste, qui comprend administrer un composé de formule (I) ou l'un de ses sels ou solvates pharmaceutiquement acceptables.
Les composés de formule (I) notamment les composés (I) marquées par un isotope, peuvent aussi être utilisés comme outils de laboratoire dans des essais biochimiques.
Les composés de formule (I) se lient au récepteur bêta-3-adrénergique. On peut donc utiliser ces composés dans un essai ordinaire de liaison ("binding"), dans lequel on emploie un tissu organique où ce récepteur est particulièrement abondant, et on mesure la quantité de composé (I) déplacé par un composé test, pour évaluer l'affinité dudit composé vis-à-vis des sites de liaison de ce récepteur particulier.
Un autre objet spécifique de la présente invention est donc un réactif utilisable dans les essais biochimiques, qui comprend au moins un composé de formule (I) convenablement marqué.
Les exemples qui suivent illustrent mieux l'invention.
PREPARATION 1
Chlorhydrate de (2S)-2-amino-7-pipéridinocarbonylméthoxy-tétraline monohydraté. a) (2S)-2-tert-butoxycarbonylamino-7-pipéridinocarbonylméthoxy-tétraIine
On mélange à la température ambiante pendant 6 heures 8,1 g (0,025 mole) de (2S)-
2-tert-butoxycarbonylamino-7-hydroxycarbonylméthoxy-tétraline, 2,5 ml (0,025 mole) de pipéridine 11 g (0,025 mole) de benzotriazol-1-yloxy- tris(diméthylamino)phosphoniumhexafluorophosphate (BOP) et 5,3 ml de triéthylamine dans 250 ml de diméthylformamide. On évapore le solvant, on reprend le résidu dans de l'eau, on extrait à l'acétate d'éthyle, on lave la phase organique avec une solution saturée en NaHCO3, on filtre sur célite et on lave avec une solution diluée d'acide acétique et avec de l'eau. On sèche et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le produit par cristallisation dans un mélange acétate d'éthyle/hexane=l/l. On obtient ainsi le produit du titre.
P.f.: 102-103°C. b) chlorhydrate de (2S)-2-amino-7-pipéridinocarbonyIméthoxy-tétraline monohydraté On refroidit à +5°C 2,9 g du produit de l'étape précédente dans 56 ml d'acétate d'éthyle et on y ajoute 28 ml d'une solution 3N d'acide chlorhydrique dans de l'acétate d'éthyle. On agite à la température ambiante pendant 24 heures. On isole le composé du titre par filtration sous forme de solide blanc. PREPARATION 2 Chlorhydrate de (2S)-2-amino-7-(n-butylaminocarbonylméthoxy)-tétraIine. a) (2S)-2-fert-butoxycarbonyIamino-7-(n-butyIaπûnocarbonyIméthoxy)- tétraline On agite à la température ambiante pendant 3 heures 4 g de (0,0013 mole) de (2S)-2- tert-butoxycarbonylamino-7-hydroxycarbonylméthoxy-tétraline et 1,66 g (0,0143 mole) de N-hydroxysuccinimide dans 40 ml d'acétonitrile et on y ajoute 2,95 g (0,0143 mole) de DCC (dicyclohexylcarbodiimide) dans 15 ml d'éther éthylique. On y ajoute ensuite 1,3 ml (0,0195 mole) de n-butylamine et on agite à la température ambiante pendant une nuit. On évapore le solvant et on réprend le résidu avec de l'eau et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, on sèche et on évapore le solvant sous pression réduite. On réprend le résidu dans un mélange acétate d'éthyle/hexane 1:1 on filtre le précipité formé et on le sèche en étuve. On obtient ainsi le produit du titre sous forme de solide blanc. P.f.: 127-129°C. b) chlorhydrate de (2S)-2-amino-7-(n-butylaminocarbonylméthoxy)-tétraline On refroidit à +5°C un mélange de 1,95 g (0,0054 mole) du produit de l'étape précédente dans 40 ml d'acétate d'éthyle et 20 ml de chlorure de méthylène et on y ajoute 20 ml d'une solution 3N d'acide chlorhydrique dans de l'acétate d'éthyle. On agite à la température ambiante pendant 24 heures. On filtre le précipité ainsi formé qu'on cristallise dans de l'isopropanol. On obtient ainsi le produit du titre. P.f.: 154-156°C.
PREPARATION 3 Chlorhydrate de (2S)-2-amino-7-aminocarbonylméthoxy-tétraline. a) (2S)-2-fert-butoxycarbonylamino-7-anûnocarbonylméthoxy-tétraline
On agite à la température ambiante sous courant d'azote 0,16 g de NaH à 60% (0,004 mole) et 3,5 ml de DMF anhydre et on y ajoute 1 g (0,0038 mole) de (2S)-2-tert- butoxycarbonylamino-7-hydroxy-tétraline dans 9 ml de DMF anhydre et 0,52 g
(0,0038 mole) de 2-bromoacétamide dans 2,5 ml de DMF anhydre. On agite à la température ambiante pendant 6 heures et on verse ensuite le mélange dans de l'eau. On filtre le produit précipité et on obtient ainsi le produit du titre. b) chlorhydrate de (2S)-2-amino-7-aminocarbonylméthoxy-tétraline On refroidit à +5°C un mélange de 4,25 g (0,013 mole) du produit de l'étape précédente dans 100 ml d'acétate d'éthyle et 40 ml de méthanol et on y ajoute 53 ml d'une solution 3N d'acide chlorhydrique dans de l'acétate d'éthyle. On agite à la température ambiante pendant 24 heures. On isole le composé du titre par filtration. P.f. : >250°C. PREPARATION 4
(2S)-2-amino-7-(N,N-diéthylaminocarbonylméthoxy)-tétraline. a) (2S)-2-tert-butoxycarbonyIamino-7-(N,N-diéthylaminocarbonylméthoxy)- tétraline
On agite à la température ambiante pendant 6 heures 3 g de (0,009 mole) de (2S)-2- tert-butoxycarbonylamino-7-hydroxycarbonylméthoxy-tétraline, 0,93 ml de
N,N-diéthylamine (0,009 mole), 4 g (0,009 mole) de BOP et 1,9 ml (0,0135 mole) de triéthylamine dans 90 ml de DMF anhydre. On évapore le solvant et on réprend le résidu avec de l'acétate d'éthyle. On lave avec une solution de bicarbonate de sodium. On obtient une émulsion qu'on filtre sur célite. On lave la solution filtrée avec de l'acide acétique et ensuite avec de l'eau. On sèche la phase organique sur du sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le produit par flash- chromatografie en éluant avec un mélange acétate d'éthyle/hexane=l/l. On obtient ainsi le produit du titre sous forme d'huile très dense. b) (2S)-2-amino-7-(N,N-diéthylaminocarbonylméthoxy)-tétraline On refroidit à +5°C un mélange de 2,6 g (0,007 mole) du produit de l'étape précédente dans un mélange de 52 ml d'acétate d'éthyle et 26 ml de chlorure de méthylène et on y ajoute 26 ml d'une solution 3N d'acide chlorhydrique dans de l'acétate d'éthyle. On agite à la température ambiante pendant 24 heures, on évapore le solvant sous pression réduite et on réprend le résidu dans de l'eau, on porte à pH basique avec du NΗ4OH, on extrait à l'acétate d'éthyle, on sèche la phase organique et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le produit brut par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange chlorure de méthylène/méthanol=9/l et on obtient ainsi le produit du titre sous forme d'huile. PREPARATION 5 Chlorhydrate de (2S)-2-amino-7-benzylaminocarbonyIméthoxy-tétraline. a) (2S)-2-tert-butoxycarbonylamino-7-benzylaminocarbonylméthoxy-tétraline
On mélange 2,26 g (7 mmole) de (2S)-2-tert-butoxycarbonylamino-7- hydroxycarbonylméthoxy-tétraline dans 80 ml de DMF et on y ajoute 0,749 g (7 mmole) de benzylamine et 3,1 g de BOP et 1,47 ml (10,5 mmole) de triéthylamine. On agite le mélange à la température ambiante pendant 6 heures et ensuite on laisse reposer sans agitation pendant une nuit. On évapore le solvant, on réprend le résidu avec de l'acétate d'éthyle et on lave avec une solution de bicarbonate de sodium à 5%. On sèche la phase organique et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient ainsi le composé du titre. P.f. : 135-137°C. [α]D = - 52,2° (conc. 1% en méthanol). b) chlorhydrate de (2S)-2-amino-7-benzylaminocarbonylméthoxy-tétraline On mélange 2,5 g du produit de l'étape précédente et 20 ml d'acétate d'éthyle et on y ajoute 20 ml d'une solution d'acétate d'éthyle saturée en acide chlorhydrique. On agite à la température ambiante pendant 3 heures et on filtre ensuite le précipité formé. On obtient ainsi le produit du titre.
P.f.: 174-177°C.
[CC]D = - 36,7° (conc. 1% en méthanol). PREPARATION 6 (2S)-2-Amino-7-(2-éthoxycarbonyléthyI)-tétraline. a) (2S)-2-benzyloxycarbonylamino-7-trifluorométhanesulfonate-tétraline
On dissout 1 g (3,37 mmole) de (2S)-2-benzyloxycarbonylamino-7 -hydroxy tétraline dans de la pyridine anhydre. On refroidit à 0°C et on y ajoute goutte à goutte 0,600 ml (3,7 mmole) d'anhydride triflique. On agite à la température ambiante pendant 4 heures et ensuite on verse dans 20 ml d'eau. On extrait avec de l'éther éthylique, on sèche la phase organique sur du sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le produit brut par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle=8/2. On obtient ainsi le produit du titre. b) (2S)-2-benzyloxycarbonylamino-7-(3-éthoxy-3-oxo-l-propényl)-tétraline On mélange 4,5 g (10,5 mmole) du produit de l'étape précédente, 2,25 ml de triéthylamine, et 1,36 g (13,65 mmole) d'acrylate d'éthyle et on y ajoute 194 mg (0,74 mmole) de triphénylfosfine. Ensuite en courant d'azote on y ajoute 83 mg de
Pd(OAc)2. On ferme le récipient et après 5 heures à 90°C on y ajoute encore 41 mg de Pd(OAc)2 et 97 mg de triphénylphosphine et on agite à 90°C pendant 2 heures. On purifie le brut de réaction par flash-chromatographie en éluant par un mélange hexane/acétate d'éthyle =8/2. On obtient ainsi le produit du titre.
P.f.: 119-121°C.
[α]D = - 59,2° (conc. 1% en méthanol). c) (2S)-2-amino-7-(2-éthoxycarbonyléthyl)-tétraline
On dissout 1,3 g (34,3 mmole) du produit de l'étape précédente dans 100 ml d'éthanol et on y ajoute 130 mg de Pd/C à 10%. On hydrogène pendant 4 heures à la température ambiante, on filtre le catalyseur et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 660 mg du produit du titre.
PREPARATION 7
(2S)-2-Amino-7-[2-(pipéridinocarbonyl)-éthyl]-tétraline. a) (2S)-2-benzyloxycarbonylamino-7-(3-hydroxy-3-oxo-l-propenyl)-tétraline
On dissout 2 g (5,3 mmole) de (2S)-2-benzyloxycarbonylamino-7-(3-éthoxy-3-oxo-l- propenyl)-tétraline dans 20 ml de méthanol et 30 ml de THF et on y ajoute 5,3 ml de
NaOH IN. On agite la solution à la température ambiante pendant une nuit. On évapore le solvant, on réprend le résidu dans de l'eau, on lave à l'éther éthylique, on acidifie la phase aqueuse avec de l'acide citrique à 5% et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche sur du sulfate de sodium et on évapore le solvant. On obtient ainsi le produit du titre. b) (2S)-2-benzyloxycarbonylamino-7-(3-oxo-3-pipéridino-l-propényl)-tétraline
En opérant comme décrit dans la Préparation 4 a) mais en utilisant la pipéridine au lieu de la N,N-diéthylamine et le produit de l'étape précédente au lieu de la (2S)-2- tert-butoxycarbonylamino-7-hydroxycarbonylméthoxy-tétraline, on obtient le composé du titre. c) (2S)-2-amino-7-[2-(pipéridinocarbonyl)-éthyl]-tétraline
On dissout 890 mg (2,2 mmole) du produit de l'étape précédente dans un mélange méthanol/THF 1/1 et on y ajoute 90 mg de Pd/C à 10%. On hydrogène pendant 4 heures, on filtre le catalyseur et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 500 mg du produit du titre.
PREPARATION 8
4-Benzyloxy-3-(N-propansuIfonyl-N-tert-butoxycarbonyl-amino)-l-((2S)-2,3- époxypropoxy)-benzène. a) acétate de 4-benzyIoxy-3-propansuIfonylamino-benzène On mélange sous atmosphère d'azote 5,0 g (0,00194 mole) d'acétate de 3-amino-4- benzyloxybenzène dans 150 ml de chlorure de méthylène et on y ajoute 3,3 ml (0,0236 mole) de triéthylamine et 2,74 ml (0,0236 mole) de chlorure de 1- propansulfonyle. On agite à la température ambiante pendant une nuit. On lave à l'eau on sépare les deux phases on sèche la phase organique sur du sulfate de sodium on filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. On réprend le résidu dans de l'éther isopropylique et on filtre le précipité. On obtient le composé du titre. P.f.: 135-137°C b) acétate de 4-benzyloxy-3-(N-propansuIfonyl-N-fert-butoxycarbonyl- amino)-benzène
On mélange 5,8 g (0,016 mole) du produit de l'étape précédente dans 100 ml de chlorure de méthylène et on y ajoute 4,2 g (0,0192 mole) de di-tert-butyldicarbonate et 0,40 g (0,0032 mole) de 4-(N,N-diméthylamino)pyridine. On agite à la température ambiante pendant 1 nuit, on évapore le solvant et on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle=85/15. On obtient le composé du titre. P.f. : 83-85°C. c) 4-benzyloxy-3-(N-propansulfonyl-N-tert-butoxycarbonyl-amino)-phénol On mélange 5,4 g (0,0116 mole) du produit de l'étape précédente dans 150 ml de méthanol et on y ajoute 13,9 ml (0,0139 mole) de NaOH IN. On agite à la température ambiante pendant 30 minutes on ajoute de l'acide citrique jusqu'à pH 6 et on évapore le solvant. On reprend à l'acétate d'éthyle on lave à l'eau on sépare les deux phases on sèche la phase organique sur du sulfate de sodium on filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient le composé du titre. P.f. : 155-157°C. d) 4-benzyloxy-3-(N-propansulfonyl-N-tert-butoxycarbonyl-amino)-l-((2S)- 2,3-époxypropoxy)-benzène
On mélange 4,3 g (0,0102 mole) du produit de l'étape précédente dans 100 ml d'acétone et on y ajoute 4,6 g de carbonate de potassium anhydre râpé et 3,3 g (0,0125 mole) de (2S)(+)-glycidyl nosylate. On chauffe au reflux pendant 20 heures, ensuite on filtre, on évapore le solvant et on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle=75/25. On obtient le composé du titre sous forme d'huile dense. [a]D = +4,5° (conc. 1% en éthanol). EXEMPLE 1 l-(3-Méthylsulfonylamino-4-hydroxyphénoxy)-3-(7-éthoxycarbonyIméthoxy- tétralin-2-yl-amino)-2-propanol. a) l-(3-Méthylsulfonylamino-4-benzyloxyphénoxy)-3-(7- éthoxycarbonyIméthoxy-tétralin-2-yI-amino)-2-propanoI. On mélange à 40°C pendant 24 heures 1,36 g (0,0032 mole) de 3-N- méthylsulfonylamino-N-tert-butoxycarbonylamino-4-benzyloxy-l-(2,3- époxypropoxy) benzène, 1,04 g (0,0042 mole) de 2-amino-7- éthoxycarbonylméthoxy-tétraline et 0,26 g de LiClO dans 48 ml de CH3CN. On évapore le solvant, on reprend le résidu avec 30 ml d'acétate d'éthyle, 10 ml de chlorure de méthylène et 20 ml d'une solution 3N d'acide chlorhydrique dans de l'acétate d'éthyle et on agite le mélange à 40°C pendant 6 heures. On évapore le solvant, on y ajoute une solution de NH4OH jusqu'à pH basique et on extrait à l'acétate d'éthyle. On sèche, on évapore le solvant et on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange chlorure de méthylène/méthanol=9/l. On obtient 1,54 g du produit du titre. b) l-(3-méthylsulfonylamino-4-hydroxyphénoxy)-3-(7-éthoxycarbony!méthoxy- tétralin-2-yl-amino)-2-propanol
On hydrogène à 40°C à la pression ambiante 0,93 g (0,0015 mole) du produit de l'étape précédente dans 17 ml d'éthanol et 17 ml de tétrahydrofurane avec 0,115 g de Pd/C à 10%. On filtre le catalyseur et on évapore le solvant. On purifie le produit par flash chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange chlorure de méthylène/méthanol=85/15. On obtient 0,39 g du produit du titre. EXEMPLE 2 l-(3-Méthylsulfonylamino-4-hydroxyphénoxy)-3-(7-éthoxycarbonylméthoxy- tétraIin-(2S)-2-yl-amino)-(2S)-2-propanoI hydraté. a) l-(3-MéthylsuIfonylamino-4-benzyloxyphénoxy)-3-(7- éthoxycarbonylméthoxy-tétralin-(2S)-2-yl-amino)-(2S)-2-propanol.
En opérant comme décrit dans l'Exemple la) mais en partant des composés optiquement actifs, à savoir le 3-N-méthylsulfonylamino-N-tert- butoxycarbonylamino-4-benzyloxy-l-((2S)-2,3-époxypropoxy)-benzène et la (2S)-2- amino-7-éthoxycarbonylméthoxy-tétraline, on obtient le composé du titre. [ ]D= -30,6 ° (conc. 0,5% en méthanol). b) l-(3-méthylsulfonylamino-4-hydroxyphénoxy)-3-(7- éthoxycarbonylméthoxy-tétralin-(2S)-2-yl-amino)-(2S)-2-propanol hydraté En opérant comme décrit dans l'Exemple lb) mais en partant du produit de l'étape précédente on obtient le composé du titre. [α]D= -40,9 °(conc. 1% en méthanol). 1H RNM 200 MHz (CDC13)
1.25 (3H) t (J=7 Hz); 1.45-1.83 (1H) m; 1.90-2.26 (1H) m; 2.35-3.28 (7H) m; 2.82 (3H)s; 3.57-3.96 (2H) m; 4.00-4.31 (1H) m; 4.21 (2H) q (J=7 Hz); 4.51 (2H) s; 6.25- 7.07 (6H) m.
EXEMPLE 3 l-(3-Méthylsulfonylamino-4-hydroxyphénoxy)-3-(7- pipéridinocarbonylméthoxy-tétralin-2-yl-amino)-2-propanol. a) l-(3-(méthyIsulfonyIamino-4-benzyloxyphénoxy)-3-(7- pipéridinocarbonylméthoxy-tétralin-2-yl-amino)-2-propanol.
On chauffe au reflux pendant 8 heures 2,34 g (0,0052 mole) de 3-(N-méthylsulfonyl- N-tert-butoxycarbonylamino)-4-benzyloxy-l-(2,3-époxypropoxy)-benzène, 71 ml d'éthanol et 1,44 g (0,0052 mole) de 2-amino-7-pipéridinocarbonylméthoxy-tétraline de la Préparation 1 (base, racémat). On agite à la température ambiante pendant une nuit et après on chauffe encore au reflux pendant 6 heures. On évapore le solvant on reprend le résidu dans 40 ml d'acétate d'éthyle et on y ajoute 32,1 ml d'une solution 3N d'acide chlorhydrique dans de l'acétate d'éthyle. On chauffe au reflux pendant 5 heures et on évapore sous pression réduite. On reprend avec de l'eau, on ajoute NH4OH jusqu'à pH basique et on extrait à l'acétate d'éthyle. On sèche, on évapore le solvant et on purifie le produit par flash chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange chlorure de méthylène/méthanol=9/l. On obtient 1,3 g du produit du titre. b) l-(3-méthylsulfonylamino-4-hydroxyphénoxy)-3-(7- pipéridinocarbonylméthoxy-tétralin-2-yI-amino)-2-propanol. En opérant comme décrit dans l'Exemple lb) mais en le produit de l'étape précédente on obtient le composé du titre. EXEMPLE 4 l-(3-Méthylsulfonylamino-4-hydroxyphénoxy)-3-(7- pipéridinocarbonylméthoxy-tétralin-(2S)-2-yl-amino)-(2S)-2-propanol. En opérant comme décrit dans l'Exemple 3 mais en utilisant utilisant les composés sous forme optiquement active, à savoir le 3-(N-méthylsulfonyl-N-tert- butoxycarbonylamino)-4-benzyloxy-l-((2S)-2,3-époxypropoxy)-benzène et la (2S)-2- amino-7-pipéridinocarbonylméthoxy-tétraline de la Préparation 1 (base), on obtient le composé du titre. 'H RMN 200 MHz (CDCI3 + D3COD) 1.37-1.81 (6H) m; 1.96-2.25 (1H) m; 2.50-3.09 (7H) m; 2.87 (3H) s; 3.37-3.57 (4H) m; 3.76-3.96 (2H9 m; 4.01-4.18 (1H) m; 4.57 (2H) bs; 6.41-6.60 (2H) m; 6.66 (1H) dd (J,=8 Hz, J2=3 Hz); 6.74 (1H) d (J=9 Hz); 6.86-7.01 (2H) m.
EXEMPLE 5 l-(3-MéthyIsulfonylamino-4-hydroxyphénoxy)-3-(7-aminocarbonylméthoxy- tétralin-(2S)-2-yl-amino)-(2S)-2-propanol.
En opérant comme décrit dans l'Exemple 3 mais en utilisant le 3-(N-méthylsulfonyl-
N-tert-butoxycarbonylamino)-4-benzyloxy-l-((2S)-2,3-époxypropoxy)-benzène et la
(2S)-2-amino-7-aminocarbonylméthoxy-tétraline de la Préparation 3, on obtient le composé du titre.
1H RNM 200 MHz (DMSO-d« + D2O)
1.60-1.89 (1H) m; 2.06-2.33 (1H) m; 2.57-3.00 (3H) m; 2.93 (3H) s; 3.00-3.32 (3H) m; 3.33-3.53 (1H) m; 3.89 (2H) bd (J=5 Hz); 4.04-4.25 (1H) m; 4.36 (2H) s; 6.59-
6.71 (2H) m; 6.75 (1H) dd (J1=8 Hz, J2=3 Hz); 6.79-6.92 (2H) m; 7.02 (1H) d (J=9 Hz).
EXEMPLE 6 l-(3-MéthylsuIfonylamino-4-hydroxyphénoxy)-3-[7-(N,N- diéthylaminocarbonylméthoxy)-tétralin-(2S)-2-yl-amino]-(2S)-2-propanol.
En opérant comme décrit dans l'Exemple 3 mais en utilisant le 3-(N-méthylsulfonyl- N-tert-butoxycarbonylamino)-4-benzyloxy-l-((2S)-2,3-époxypropoxy)-benzène et la
(2S)-2-amino-7-(N,N-diéthylaminoaminocarbonylméthoxy)-tétraline de la
Préparation 4, on obtient le composé du titre.
1H RMN 200 MHz (DMSO-de + D2O)
0.79-1.28 (6H) m; 1.36-1.69 (1H) m; 1.90-2.15 (1H) m; 2.37-3.10 (7H) m; 2.93 (3H) s; 3.12-3.42 (4H) m; 3.73-4.12 (3H) m; 4.64 (2H) bs; 6.39-6.73 (3H) m; 6.73-6.88
(2H) m; 6.95 (1H) d (J=8 Hz).
EXEMPLE 7 l-(3-Méthylsulfonylamino-4-hydroxyphénoxy)-3-[7-(n- butylaminocarbonylméthoxy)-tétraIin-(2S)-2-yl-amino3-(2S)-2-propanol. En opérant comme décrit dans l'Exemple 3 mais en utilisant le 3-(N-méthylsulfonyl-
N-tert-butoxycarbonylamino)-4-benzyloxy-l-((2S)-2,3-époxypropoxy)-benzène et la
(2S)-2-amino-7-(n-butylaminocarbonylméthoxy)-tétraline de la Préparation 2 (base), on obtient le composé du titre.
1H RMN 200 MHz (CDC13 + D3COD) 1.22 (3H) t (J=7 Hz); 1.08-1.78 (4H) m; 1.89-2.19 (1H) m; 2.38-3.11 (7H) m; 2.84
(3H) s; 3.20-3.42 (2H) m; 3.50-3.76 (1H) m; 3.85 (2H) bs; 3.96-4.17 (1H) m; 4.36
(2H) bs; 6.36-6.58 (2H) m; 6.59-6.70 (1H) m; 6.70-6.86 (1H) m; 6.87-7.10 (2H) m.
EXEMPLE 8 l-(3-Méthylsulfonylamino-4-hydroxyphénoxy)-3-(7- benzylaminocarbonylméthoxy-tétralin-(2S)-2-yl-amino)-(2S)-2-propanol.
En opérant comme décrit dans l'Exemple 3 mais en utilisant le 3-(N-méthylsulfonyl-
N-tert-butoxycarbonylamino)-4-benzyloxy-l-((2S)-2,3-époxypropoxy)-benzène et la
(2S)-2-amino-7-(benzylaminocarbonylméthoxy)-tétraline de la Préparation 5 (base), on obtient le composé du titre.
1H RMN 200 MHz (CDC13 + D3COD)
1.34-1.69 (1H) m; 1.81-2.17 (1H) m; 2.33-3.10 (7H) m; 2.77 (3H) s; 3.55-3.92 (2H) m; 3.92-4.20 (1H) m; 4.39 (2H) bs; 4.45 (2H) bs; 6.26-6.52 (2H) m; 6.52-6.66 (1H) m; 6.66-6.81 (1H) m; 6.81-7.02 (2H) m; 7.10-7.43 (5H) m. EXEMPLE 9 l-(3-PropylsuIfony!amino-4-hydroxyphénoxy)-3-(7-éthoxycarbonylméthoxy- tétraIin-(2S)-2-yl-amino)-(2S)-2-propanol.
En opérant comme décrit dans l'Exemple 3 mais en utilisant le 4-benzyloxy-3-(N- propansuIfonyI-N-tert-butoxycarbonyl-amino)-l-((2S)-2,3-époxypropoxy)-benzène de la Préparation 8 et la (2S)-2-amino-7-éthoxycarbonylméthoxy-tétraline, on obtient le composé du titre.
1H RMN 200 MHz (CDC13)
0.84 (3H) t (J=7 Hz); 1.25 (3H) t (J=7 Hz); 1.49-1.93 (3H) m; 1.94-22.8 (1H) m;
2.38-3.41 (9H) m; 3.47-4.01 (2H) m; 4.03-4.36 (1H) m; 4.21 (2H) q (J=7 Hz); 4.39 (2H) bs; 6.07-7.16 (6H) m.
EXEMPLE 10 l-(3-Méthylsulfonylamino-4-hydroxyphénoxy)-3-[7-(2-(pipéridinocarbonyl)- éthyl)-tétralin-(2S)-2-yl-amino]-(2S)-2-propanol.
En opérant comme décrit dans l'Exemple 3 mais en utilisant le 3-(N-méthylsulfonyl- N-tert-butoxycarbonylamino)-4-benzyloxy-l-((2S)-2,3-époxypropoxy)-benzène et la
(2S)-2-amino-7-[2-(pipéridinocarbonyl)éthyl]-tétraline de la Préparation 7, on obtient le composé du titre.
1H RMN 200 MHz (DMSO-dβ + D2O)
1.26-1.45 (4H) m; 1.45-1.62 (2H) m; 1.62-1.89 (1H) m; 2.09-2.29 (1H) m; 2.34-2.60 (2H) m; 2.61-3.47 (13H) m; 2.93 (3H) s; 3.89 (2H) d (J=5 Hz); 4.05-4.23 (1H) m;
6.68 (1H) dd (J,=9 Hz, J2=3 Hz); 6.75-6.89 (2H) m; 6.89-7.14 (3H) m. EXEMPLE 11 l-(3-Méthylsulfonylamino-4-hydroxyphénoxy)-3-[7-(2-(éthoxycarbonyl)-éthyl)- tétraIin-(2S)-2-yl-amino]-(2S)-2-propanol.
En opérant comme décrit dans l'Exemple 3 mais en utilisant le 3-(N-méthylsulfonyl- N-tert-butoxycarbonylamino)-4-benzyloxy-l-((2S)-2,3-époxypropoxy)-benzène et la
(2S)-2-amino-7-[2-(éthoxycarbonyl)éthyl]-tétraline de la Préparation 6, on obtient le composé du titre. 1H RMN 200 MHz (CDC13) 1.22 (3H) t (J=7 Hz); 1.48-1.71 (1H) m; 1.90-1.22 (1H) m; 2.42-3.21 (11H) m; 2.88 (3H) s; 3.86 (2H) bd; 3.97-4.26 (1H) m; 4.11 (2H) q (J=7 Hz); 6.47 (1H) dd (Jj=9
Hz, J2=3 Hz); 6.73 (1H) d (J=9 Hz); 6.81-7.14 (4H) m. EXEMPLE 12
Trilfuoroacétate de l-(3-méthyIsuIfonyIamino-4-benzyIoxyphénoxy)-3-(7- hydroxycarbonylméthoxy-tétralin-(2S)-2-yl-amino)-(2S)-2-propanol. On agite pendant 1 heure une solution de 0,240 g (0,47 mmol) du produit de l'Exemple 2 dans un mélange de 1,5 ml de méthanol et de 1,5 ml d'une solution aqueuse IN de soude. On acidifie ensuite le milieu réactionnel par addition de résine DOWEX (50 WX2). On lave la résine est successivement 3 fois par de l'eau et 3 fois par du méthanol. On ajoute une solution d'ammoniaque 2N (15ml) dans le méthanol à la résine, et on agite le milieu hétérogène pendant 15 min. On filtre la résine, on la lave deux fois au méthanol puis on la remit sous agitation pendant 15 min avec 15 ml d'une solution d'ammoniaque 2N. Après filtration et lavage de la résine au méthanol, les filtrats sont rassemblés et on évapore les solvant sous pression réduite. On obtient le produit du titre (0.05g) après purification sur HPLC/MS préparative et évaporation des solvants.
Mode Opératoire de la HPLC/MS
Appareils : Deux pompes Shimatzu LC8 couplées à un spectromètre de masse API
100 PE sciex. Un contrôleur SCL-10A. Un injecteur-collecteur de fractions Gilson
215. Phase stationnaire : Xterra MS Cl 8, 50x30mm, 5 microm
Phase mobile : Eluant A : H2O/MeOH 95/5 + CF3COOH 0.05% Eluant B : H2O/MeOH 5/95 + CF3COOH 0.05% Débit : 30mL/min Gradient d'élution :
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000020_0001
TR = 7.48 min, [M+H*l=481.4.
Le produit purifié a été analysé par HPLC aux conditions suivantes.
Appareils :Deux pompes Shimatzu LC8 couplé à un détecteur UN SPD10-A et à un spectrometre de masse API 100 PE sciex . Un contrôleur SCL-10A. Un injecteur- collecteur de fractions Gilson 215.
Phase stationnaire : Xterra MS Cl 8, 50x4.6mm, 5 microm,
Phase mobile : Eluant A : H2O/MeOH 95/5 + CF3COOH 0.05%
Eluant B : H2O/MeOH 5/95 + CF3COOH 0.05%
Débit : 3mL/min Gradient d'élution :
Figure imgf000020_0002
TR = 4.27 min, [M+E-+ 81.4

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé de formule (I)
Figure imgf000021_0001
dans laquelle Ri et R2 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe benzyle, benzoyle, un groupe -CO(Cι-C4)Alk, un groupe CH2OCH3, un groupe -COO(Cι-C4)Alk ou un groupe benzyloxycarbonyle; ou bien
Ri et R2 forment ensemble un groupe carbonyle, méthylène ou di(Cι-
C )Alk-méthylène pour constituer une structure hétérocyclique avec les atomes d'oxygène et d'azote qui les portent ;
R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (Cι-C )Alk ;
R-t représente un groupe hydroxy, un groupe (Cj-C )alcoxy, ou un groupe -NR5R6 ;
R5 et R6 représentent indépendamment un atome d'hydrogène; un groupe
(Cι-C4)Alk; un groupe aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué par un groupe R7 ; un groupe aralkyle ou hétéroaralkyle éventuellement substitué par un groupe R ; ou bien R5 et R6ι avec l'atome d'azote qui les porte, forment un cycle de 5 à 7 atomes, saturé ou insaturé ;
R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe (Cι-C4)Alk , un groupe (Cι-C4)alcoxy, -COOH, -COO(Cι-C4)Alk, -CN, -NH(Cι-C4)Alk ou -N(d-C4)Alk2 ;
X représente O ou CH2 ; et leurs sels ou solvates.
2. Composé selon la revendication 1, où la tétraline est rattachée au groupe amino en position bêta.
3. Composés selon la revendication 1 ou 2, où les deux carbones asymétriques marqués avec " * " ont la configuration (S).
4. Composés selon les revendications 1 à 3, où R5 et R6, avec l'atome d'azote qui les porte, représentent un groupe pipéridino, pyrrolidino, morpholino ou thiomorpholino.
5. Composés selon les revendications 1 à 4, où le substituant -X-CH2-CO-R4 est rattaché à la position 7 de la tétraline.
6. Composés selon les revendications 1 à 5, où R5 représente un atome d'hydrogène et R6 représente un groupe aryle ou hétéroaryle choisi parmi phényle, naphtyle et pyridyle.
7. Composés selon les revendications 1 à 5, où R5 représente un atome d'hydrogène et R6 représente un noyau aralkyle ou hétéroaralkyle choisi parmi benzyle, naphtylméthyle et pyridylméthyle.
8. Composé selon la revendication 1, choisi parmi l-(3-méthylsulfonylamino-4-hydroxyphénoxy)-3-(7-éthoxycarbonylméthoxy- tétralin-2-yl-amino)-2-propanol; 1 -(3-méthylsulfonylamino-4-hydroxyphénoxy)-3-(7-éthoxycarbonylméthoxy- tétralin-(2S)-2-yl-amino)-(2S)-2-propanol; l-(3-méthylsulfonylamino-4-hydroxyphénoxy)-3-(7-pipéridinocarbonylméthoxy- tétralin-2-yl-amino)-2-propanol; l-(3-méthylsulfonylamino-4-hydroxyphénoxy)-3-(7-pipéridinocarbonylméthoxy- tétralin-(2S)-2-yI-amino)-(2S)-2-propanol; l-(3-méthylsulfonylamino-4-hydroxyphénoxy)-3-(7-aminocarbonylméthoxy- tétralin-(2S)-2-yl-amino)-(2S)-2-ρropanol;
1 -(3 -méthylsulf onylamino-4-hydroxyphénoxy)-3 - [7-(N,N- diéthylaminocarbonylméthoxy)-tétralin-(2S)-2-yl-amino]-(2S)-2-propanol; l-(3-méthylsulfonylamino-4-hydroxyphénoxy)-3-[7-(n- butylaminocarbonylméthoxy)-tétralin-(2S)-2-yl-amino]-(2S)-2-propanol; l-(3-méthylsulfonylamino-4-hydroxyphénoxy)-3-(7-benzylaminocarbonylméthoxy- tétralin-(2S)-2-yl-amino)-(2S)-2-proρanol; l-(3-propylsulfonylamino-4-hydroxyphénoxy)-3-(7-éthoxycarbonylméthoxy- tétralin-(2S)-2-yl-amino)-(2S)-2-propanol; l-(3-méthylsulfonylamino-4-hydroxyphénoxy)-3-[7-(2-(pipéridinocarbonyl)-éthyl)- tétralin-(2S)-2-yl-amino]-(2S)-2-propanol; l-(3-méthylsulfonylamino-4-hydroxyphénoxy)-3-[7-(2-(éthoxycarbonyl)-éthyl)- tétralin-(2S)-2-yl-amino]-(2S)-2-proρanol; l-(3-méthylsulfonylamino-4-benzyloxyphénoxy)-3-(7-hydroxycarbonylméthoxy- tétralin-(2S)-2-yl-amino)-(2S)-2-ρropanol; leurs sels et leurs solvates.
9. Procédé pour la préparation des composés de formule (I) de la revendication 1 caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (E)
Figure imgf000023_0001
dans laquelle Ri, R2 et R3 sont tels qu'indiqués dans la revendication 1, avec une aminé de formule (El)
Figure imgf000023_0002
où X et R4 sont tels que définis dans la revendication 1, et éventuellement transformant le composé de formule (I) ainsi obtenu en un de ses sels.
10. Composition pharmaceutique contenant en tant que principe actif un composé de formule (I) selon les revendications 1 à 8 ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
11. Médicament contenant en tant que principe actif un composé de formule (I) selon les revendications 1 à 8 ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
12. Composé de formule (Dl')
Figure imgf000023_0003
dans laquelle
R'4 représente un groupe -NR R6 ;
R5 et R6 représentent indépendamment un atome d'hydrogène; un groupe (Ci- C )Alk; un groupe aromatique ou hétéroaromatique éventuellement substitué par un groupe R ; un groupe aralkyle ou hétéroaralkyle éventuellement substitué par un groupe R7 ; ou bien R5 et R6ι avec l'atome d'azote qui les porte, forment un cycle de 5 à 7 atomes, saturé ou insaturé ; et leurs sels.
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