Kombination von Cerivastatin mit ACE Inhibitoren und ihre Verwendung in ArzneimittelnCombination of cerivastatin with ACE inhibitors and their use in medicinal products
Die Erfindung betrifft eine Kombination aus mindestens einer ACE-Inhibitoren- Verbindung (Komponente A) mit dem HMG-CoA-Reduktase-__αhibitor CerivastatinThe invention relates to a combination of at least one ACE inhibitor compound (component A) with the HMG-CoA reductase-α inhibitor cerivastatin
(Komponente B), die Verwendung dieser Kombination zur Prophylaxe und Bekämpfung von Krankheiten, insbesondere Herzkreislauferkrankungen, Arzneimittel enthaltend diese Kombination und ihre Herstellung.(Component B), the use of this combination for the prophylaxis and control of diseases, in particular cardiovascular diseases, medicaments containing this combination and their preparation.
ACE-Inhibitoren (Komponente A) sind dem Fachmann gut bekannt. Die AbkürzungACE inhibitors (component A) are well known to those skilled in the art. The abbreviation
ACE steht für angiotensin converting enzyme. Sie werden vor allem zur Behandlung des Bluthochdrucks und der Herzinsuffizienz eingesetzt. Beispiele für ACE- Inhibitoren sind: Ramipril (vgl. z. B. EP-A 79 022), Enalapril bzw. Enalaprilat (vgl. z. B. EP-A 12 401) und Lisinopril (vgl. z. B. EP-A 12401).ACE stands for angiotensin converting enzyme. They are mainly used to treat high blood pressure and heart failure. Examples of ACE inhibitors are: ramipril (see e.g. EP-A 79 022), enalapril or enalaprilat (see e.g. EP-A 12 401) and lisinopril (see e.g. EP- A 12401).
HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren sind eine dem Fachmann ebenfalls gut bekannte Klasse von Lipidsenkern. Als HMG-CoA-Reduktase-hihibitoren sind insbesondere die Statine bekannt, wie sie z.B. in EP-A-325 130 oder US-A-5 177 080 beschrieben sind.HMG-CoA reductase inhibitors are a class of lipid-lowering agents which are also well known to those skilled in the art. In particular, the statins are known as HMG-CoA reductase inhibitors, such as those e.g. in EP-A-325 130 or US-A-5 177 080.
EP-A 461 548 und EP-A 0738 512 (Bristol-Myers Squibb Company) offenbaren die Verwendung von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren alleine oder in Kombination mit einem ACE-Inhibitor zur Verhinderung eines zweiten Herzinfarkts (heart attack) im allgemeinen beziehungsweise speziell bei Patienten mit im wesentlichen normalem Serumcholesterinspiegel.EP-A 461 548 and EP-A 0738 512 (Bristol-Myers Squibb Company) generally disclose the use of HMG-CoA reductase inhibitors alone or in combination with an ACE inhibitor to prevent a second heart attack especially in patients with essentially normal serum cholesterol levels.
US 5 298 497 (E. R. Squibb & Sons, Inc.) beschreibt die Verwendung von cholesterinsenkenden Mitteln, wie Pravastatin, alleine oder in Kombination mit ACE-Inhibitoren, zur Verminderung des Bluthochdruckrisikos bei normotensiven Patienten mit Insulinresistenz.
EP-A 0 508 665 (E. R. Squibb & Sons, Inc.) beschreibt die Verwendung von Phosphor-haltigen ACE-Inhibitoren alleine oder in Kombination mit Cholesterin-senken- den Mitteln, wie z. B. Pravastatin, zur Senkung des Serumcholesterinspiegels.US 5,298,497 (ER Squibb & Sons, Inc.) describes the use of cholesterol-lowering agents, such as pravastatin, alone or in combination with ACE inhibitors, to reduce the risk of high blood pressure in normotensive patients with insulin resistance. EP-A 0 508 665 (ER Squibb & Sons, Inc.) describes the use of phosphorus-containing ACE inhibitors alone or in combination with cholesterol-lowering agents, such as. B. Pravastatin, for lowering serum cholesterol.
EP-A 482 498 (E. R. Squibb & Sons, Inc.) beschreibt die Verwendung von Chole- sterin-senkenden Mitteln, wie z. B. Pravastatin, alleine oder in Kombination mit ACE-Inhibitoren zur Vorbeugung und Behandlung von Diabetes.EP-A 482 498 (E.R. Squibb & Sons, Inc.) describes the use of cholesterol-lowering agents, such as. B. pravastatin, alone or in combination with ACE inhibitors for the prevention and treatment of diabetes.
EP-A 457 514 (E. R. Squibb & Sons, Inc.) betrifft die Verwendung von ACE-Inhibi- toren in Kombination mit einem Cholesterin-senkenden Mittel, wie Pravastatin, zurEP-A 457 514 (E.R. Squibb & Sons, Inc.) relates to the use of ACE inhibitors in combination with a cholesterol-lowering agent, such as pravastatin, for
Prophylaxe und Behandlung von Atherosklerose.Prophylaxis and treatment of atherosclerosis.
EP-A 459 453 (E. R. Squibb & Sons, Inc.) betrifft die Verwendung von Pravastatin alleine oder in Kombination mit einem ACE-rnhibitor zur Vorbeugung oder Behand- lung des Restenose-Risikos nach einer Angioplastie.EP-A 459 453 (E.R. Squibb & Sons, Inc.) relates to the use of pravastatin alone or in combination with an ACE inhibitor for the prevention or treatment of the risk of restenosis after angioplasty.
In WO 99/11260 (Pfizer Inc.) wird die Kombination von Atorvastatin mit Blutdrucksenkenden Mitteln, u. a. ACE Inhibitoren, beschrieben.In WO 99/11260 (Pfizer Inc.) the combination of atorvastatin with antihypertensive agents, u. a. ACE inhibitors.
In keinem der vorstehend genannten Dokumente findet sich jedoch ein konkreterHowever, none of the documents mentioned above contains a specific one
Hinweis auf eine Kombination von ACE-Inhibitoren mit Cerivastatin.Indicates a combination of ACE inhibitors with cerivastatin.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Kombination mindestens einer ACE- Inhibitoren- Verbindung als Komponente A mit Cerivastatin als Komponente B.The present invention relates to the combination of at least one ACE inhibitor compound as component A with cerivastatin as component B.
Als Komponente A werden bevorzugt Ramipril, Enalapril bzw. Enalaprilat oder Lisinopril eingesetzt; Ramipril ist besonders bevorzugt.Ramipril, enalapril or enalaprilat or lisinopril are preferably used as component A; Ramipril is particularly preferred.
Gegenstand der Erfindung sind weiterhin Arzneizubereitungen enthaltend diese Kombinationen der Komponenten A und B und ihre Herstellung.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin die Verwendung der erfindungsgemäßen Kombinationen zur Prophylaxe und Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.The invention further relates to pharmaceutical preparations containing these combinations of components A and B and their preparation. The invention further relates to the use of the combinations according to the invention for the prophylaxis and treatment of cardiovascular diseases.
Die ACE-Inhibitoren und Cerivastatin können in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild undThe ACE inhibitors and cerivastatin can be in stereoisomeric forms that are either like image and mirror image (enantiomers), or that are not like image and
Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomere als auch die Diastereomere oder deren jeweilige Mischungen. Diese Mischungen der Enantiomeren und Diastereomeren lassen sich in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.Mirror image (diastereomers) behave, exist. The invention relates to both the enantiomers and the diastereomers or their respective mixtures. These mixtures of the enantiomers and diastereomers can be separated into the stereoisomerically uniform constituents in a known manner.
Es wurde nun gefunden, dass die erfindungsgemäßen Kombinationen unerwartete wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen, insbesondere sind sie geeignet zur Prophylaxe und Behandlung von Erkrankungen des Herzkreislaufsystems, wie zum Beispiel Hypertonie, die nicht mit erhöhten Lipidspiegeln im Plasma assoziiert sind. Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Kombinationen auch zur Prophylaxe und Behandlung von Herzkreislauferkrankungen, wie Hypertonie, bei gleichzeitig erhöhten Lipidspiegeln und der Prophylaxe bzw. Behandlung der Komplikation des Diabetes mellitus, insulin-abhängig und insulin-unabhängig. Diese Effekte werden altersunabhängig beobachet, das bedeutet die therapeutische Anwendung der erfindunggemäßen Kombinationen ist sowohl bei älteren Patienten, i.e. älter alsIt has now been found that the combinations according to the invention have unexpected valuable pharmacological properties, in particular they are suitable for the prophylaxis and treatment of diseases of the cardiovascular system, such as hypertension, which are not associated with increased lipid levels in the plasma. Furthermore, the combinations according to the invention are also suitable for the prophylaxis and treatment of cardiovascular diseases, such as hypertension, with simultaneously increased lipid levels and the prophylaxis or treatment of the complication of diabetes mellitus, insulin-dependent and insulin-independent. These effects are observed regardless of age, which means that the therapeutic use of the combinations according to the invention is both in the elderly, i.e. older than
55 Jahre als auch bei jüngeren, i.e. jünger als 55 Jahre sinnvoll. Weiterhin eignen sich die erfmdungsgemäßen Kombinationen zur Prävention der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität bei Patienten mit Hyperlipidämie und bei Patienten mit erhöhtem kardiovaskulärem Risiko.55 years as well as younger ones, i.e. makes sense under the age of 55. Furthermore, the combinations according to the invention are suitable for the prevention of cardiovascular morbidity and mortality in patients with hyperlipidemia and in patients with an increased cardiovascular risk.
Bezüglich Einzelheiten zu HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren - die Abkürzung "HMG-CoA" steht hierbei für "3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A" - und insbesondere zu den Staunen wird verwiesen auf die Abhandlungen in Drugs ofthe Future 1994, 19(6), Seiten 537 - 541 sowie 1995, 20(6), Seite 611 sowie 1996, 21(6), Seite 642. Eine weitere Übersicht über HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren ist in Pharmazie in unserer Zeit, 28. Jahrg., Nr. 3, Seiten 147-152 (1999) enthalten.
Dem Fachmann ist bekannt, dass Statine üblicherweise als Lactone, Ester (z. B. (Ci- C4)-Alkylester) oder als Carbonsäuren bzw. als Salze der Carbonsäure eingesetzt werden können. Erfindungsgemäß kann daher auch Cerivastatin in allen geeigneten Formen eingesetzt werden, d.h. in Form seiner Salze, Hydrate, Alkoholate, Ester,With regard to details of HMG-CoA reductase inhibitors - the abbreviation "HMG-CoA" stands for "3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A" - and in particular to the amazement, reference is made to the papers in Drugs ofthe Future 1994, 19 (6), pages 537 - 541 and 1995, 20 (6), page 611 and 1996, 21 (6), page 642. A further overview of HMG-CoA reductase inhibitors is in pharmacy in our time, 28. Jahrg., No. 3, pages 147-152 (1999). The person skilled in the art is aware that statins can usually be used as lactones, esters (for example (C 1 -C 4 ) -alkyl esters) or as carboxylic acids or as salts of the carboxylic acid. According to the invention, cerivastatin can therefore also be used in all suitable forms, ie in the form of its salts, hydrates, alcoholates, esters,
Lactone und Tautomere.Lactones and tautomers.
Bevorzugt werden physiologisch unbedenkliche Salze, wie Metall- und Ammoniumsalze. Als bevorzugte Beispiele seien genannt: Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze , die abgeleitet sind von Ammoniak oder organischen Aminen, wie Methylamin, Ethylamin, Propylamin, Isopropylamin, Di- bzw. Triethylamin, Diisopropylamin, Ethanolamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclo- hexylamin, Arginin, Lysin oder Ethylendiamin. Besonders bevorzugt wird Cerivastatin als wasserlösliches, pharmazeutisch akzeptables Carbonsäure-Salz, wie z. B. als Natrium- oder Kaliumsalz, insbesondere als Natriumsalz (Cerivastatin-Natrium) eingesetzt.Physiologically acceptable salts such as metal and ammonium salts are preferred. The following may be mentioned as preferred examples: sodium, potassium, magnesium or calcium salts, and also ammonium salts which are derived from ammonia or organic amines, such as methylamine, ethylamine, propylamine, isopropylamine, di- or triethylamine, diisopropylamine, ethanolamine, di- or triethanolamine, dicyclohexylamine, arginine, lysine or ethylenediamine. Cerivastatin is particularly preferred as a water-soluble, pharmaceutically acceptable carboxylic acid salt, such as. B. as the sodium or potassium salt, in particular as the sodium salt (cerivastatin sodium).
Bevorzugte HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren sind beschrieben in der EP-A-0 325 130 und in der EP-A-0-491 226, beide im Namen der Bayer AG, deren Inhalt hiermit durch Bezugnahme eingeschlossen ist. Gegenstand derPreferred HMG-CoA reductase inhibitors are described in EP-A-0 325 130 and in EP-A-0-491 226, both in the name of Bayer AG, the content of which is hereby incorporated by reference. Subject of
EP-A-0 325 130 sind substituierte Pyridine; in der EP-A-0-491 226 sind substituierte Pvridyldihydroxyheptensäurederivate und ihre Salze beschrieben, hierunter insbesondere das Cerivastatin (Anspruch 6 der EP-A-0 491 226).EP-A-0 325 130 are substituted pyridines; EP-A-0-491 226 describes substituted pvridyldihydroxyheptenoic acid derivatives and their salts, including in particular cerivastatin (claim 6 of EP-A-0 491 226).
ACE-Inhibitoren sind Verbindungen, die das angiotensin converting enzyme hemmen, welches Angiotensin I in Angiotensin II überfuhrt. ACE-Inhibitoren bewirken eine Blutdrucksenkung. Im Sinne der Erfindung können prinzipiell ACE- Inhibitoren eingesetzt werden, die am Menschen zu einer therapeμtischen Wirkung führen. Ausführliche Erläuterungen und Aufzählungen von ACE-Inhibitoren finden sich in den in der Einleitung genannten Dokumenten EP-A 461 548, EP-A 0738 512,ACE inhibitors are compounds that inhibit the angiotensin converting enzyme, which converts angiotensin I to angiotensin II. ACE inhibitors lower blood pressure. In principle, ACE inhibitors can be used within the meaning of the invention, which lead to a therapeutic effect on humans. Detailed explanations and lists of ACE inhibitors can be found in the documents mentioned in the introduction EP-A 461 548, EP-A 0738 512,
US 5 298 497, EP-A 0 508 665, EP-A 0 482 498, EP-A 0457 514, EP-A 0459 453
und WO 99/11260 auf die ausdrücklich Bezug genommen wird. Als Beispiele für ACE-Inhibitoren seien genannt: Alacepril, Benazepril, Captopril, Ceronapril, Cila- zapril, Delapril, Enalapril bzw. Enalaprilat, Fosinopril, Imidapril, Lisinopril, Moexipril, Moveltipril, Perindopril, Quinapril, Ramipril, Spirapril, Temocapril, Trandolapril, Zofenopril.US 5 298 497, EP-A 0 508 665, EP-A 0 482 498, EP-A 0457 514, EP-A 0459 453 and WO 99/11260, to which express reference is made. Examples of ACE inhibitors are: Alacepril, Benazepril, Captopril, Ceronapril, Cilazapril, Delapril, Enalapril or Enalaprilat, Fosinopril, Imidapril, Lisinopril, Moexipril, Moveltipril, Perindopril, Ramiprililopilil zofenopril.
Der Begriff ACE-Inhibitor schließt auch ein die entsprechenden pharmazeutisch akzeptablen Salze, Hydrate, Solvate, Tautomere etc. sowie als Prodrugs einsetzbare Derivate. Insbesondere werden viele ACE-He mer in Form eines Esters, typischer- weise eines (Cι-C4)-Alkylesters, als Prodrug eingesetzt, der im Körper in den aktivenThe term ACE inhibitor also includes the corresponding pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates, tautomers etc. and derivatives which can be used as prodrugs. In particular, many ACE He mer are used in the form of an ester, typically a (-C-C 4 ) alkyl ester, as a prodrug, which in the body in the active
Metaboliten — die entsprechende Carbonsäure - umgewandelt wird. Als Beispiel sei das Ester-Prodrag Enalapril genannt, das auch in Form des aktiven Metaboliten Enalaprilat - einer Dicarbonsäure - als Arzneimittel- Wirkstoff eingesetzt wird.Metabolites - the corresponding carboxylic acid - is converted. An example is the ester prodrag enalapril, which is also used as an active pharmaceutical ingredient in the form of the active metabolite enalaprilat - a dicarboxylic acid.
Die erfindungsgemäßen Kombinationen zeigen ein breites und vielseitiges Wirkungsspektrum. Sie können z.B. eingesetzt werden zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie Bluthochdruck, Arteriosklerose, Schlaganfall, Angina pectoris, Erkrankungen der Kranzgefäße des Herzens, insbesondere der arteriellen Kranzgefäße, Herzversagen, primärem und sekundärem Myokardinfarkt, krankhaften Veränderungen der Gefäßwand, Durchblutungsstörungen, Störungen der MikroZirkulation, Störungen der Nierenfunktion; Fettstoffwechselstörungen wie erhöhte Konzentration von Lipoproteinen im Serum und eventuell eine Verschiebung der Lipoproteinanteile, erhöhte Serumlipide, Hyper- lipoproteinämie, Hypercholesterinämie, Hypertriglyzeridämie, Erhöhung sowohl des Serumcholesterins als auch der Serumtriglyceride kombiniert mit erhöhtem VLDLThe combinations according to the invention show a broad and varied spectrum of action. You can e.g. are used for the treatment and / or prophylaxis of cardiovascular diseases such as high blood pressure, arteriosclerosis, stroke, angina pectoris, diseases of the coronary arteries, in particular the arterial coronary arteries, heart failure, primary and secondary myocardial infarction, pathological changes in the vascular wall, circulatory disorders, disorders microcirculation, kidney function disorders; Fat metabolism disorders such as increased concentration of lipoproteins in the serum and possibly a shift in the lipoprotein content, increased serum lipids, hyperlipoproteinemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, increases in both serum cholesterol and serum triglycerides combined with increased VLDL
(very low density lipoprotein) und Erhöhung der Chylomikronen im Plasma, Hyper- glykämie, nicht-insulinabhängiger Diabetes mellitus (= Typ-2-Diabetes), insulinpflichtiger Diabetes mellitus; Stoffwechselstörungen wie Störung des Lipidmeta- bolismus, Defizienz der sauren Lipase, Speicherkrankheiten, insbesondere Fett- speicherkrankheiten, Phytosterolä ie, Fettsucht (Adipositas), Thrombosen, Pankrea- titis, Funktionsstörungen des Gehirns, zerebrovaskulärer Insuffizienz, zerebrale
Durchblutungsstörungen, Apoplexie, und transitorische ischämische Attacken (TIA).(very low density lipoprotein) and increase in plasma chylomicrons, hyperglycaemia, non-insulin-dependent diabetes mellitus (= type 2 diabetes), insulin-dependent diabetes mellitus; Metabolic disorders such as disorders of lipid metabolism, deficiency of acid lipase, storage diseases, in particular fat storage diseases, phytosteroleae, obesity (obesity), thromboses, pancreatitis, functional disorders of the brain, cerebrovascular insufficiency, cerebral Circulatory disorders, apoplexy, and transient ischemic attacks (TIA).
Von besonderem Interesse ist der Einsatz der erfindungsgemäßen Kombinationen beim sogenannten cardiac risk manangement, d.h. bei Prophylaxe und Behandlung von Krankheiten, die durch mehr als einen Risikofaktor beeinflusst bzw. verursacht sind wie z.B. Arteriosklerose, Erkrankungen der Kranzgefäße des Herzens, insbesondere der arteriellen Kranzgefaße, erhöhten Serumlipiden, Hypercholesterinämie, Hypertriglyzeridämie, Erhöhung sowohl des Serumcholesterins als auch der Serum- triglyceride kombiniert mit erhöhtem VLDL (very low density lipoprotein) und Erhöhung der Chylomikronen im Plasma und Syndrom X. Typische Risikofaktoren sind das Alter, das Geschlecht, der Cholesterinspiegel, der HDL-Spiegel, der systolische und diastolische Blutdruck, Rauchen, Glukoseintoleranz und Herzvergrößerung und Herzversagen.Of particular interest is the use of the combinations according to the invention in the so-called cardiac risk management, i.e. for prophylaxis and treatment of diseases that are influenced or caused by more than one risk factor, e.g. Arteriosclerosis, diseases of the coronary arteries of the heart, in particular the arterial coronary arteries, increased serum lipids, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, increases in both serum cholesterol and serum triglycerides combined with increased VLDL (very low density lipoprotein) and increase in chylomicrons in plasma and syndrome X Typical risk factors are age, gender, cholesterol levels, HDL levels, systolic and diastolic blood pressure, smoking, glucose intolerance, and enlarged heart and heart failure.
Die erfindungsgemäßen Kombinationen der Komponenten A und B, insbesondere die spezielle Kombination von Ramipril und Cerivastatin, erweisen sich als überraschend vorteilhaft bei der Behandlung von Hypertonie, coronaren Herzerkrankungen, Herzinsuffizienz, Störung der Hirnleistung, Apoplex, Durchblutungsstörungen und Störungen des Fettstoffwechsels. Als Beispiel für Störungen des Fett- Stoffwechsels seien Dyslipidämien genannt, wie sie bei Diabetikern aber auch beiThe combinations of components A and B according to the invention, in particular the special combination of ramipril and cerivastatin, have proven to be surprisingly advantageous in the treatment of hypertension, coronary heart diseases, heart failure, impaired brain performance, apoplexy, circulatory disorders and disorders of the fat metabolism. An example of disorders of the fat metabolism are dyslipidemias, but they also occur in diabetics
Patienten, die nicht an Diabetes leiden, auftreten. Insbesondere eignen sich die erfindungsgemäßen Kombinationen zur Behandlung von Hypertonie bei Patienten mit normalen Lipidspiegeln. Sie sind ebenfalls geeignet zur Behandlung von Hypertonie, die in Kombination mit Hyperlipidämie auftritt, sowie zur Verhinderung von Folgeerkrankungen bei Vorliegen eines Diabetes mellitus. Zudem eignen sich die erfindungsgemäßen Kombinationen zur Prävention der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität bei Patienten mit Hyperlipidämie und bei Patienten mit erhöhtem kardiovaskulärem Risiko.Patients who do not have diabetes occur. The combinations according to the invention are particularly suitable for the treatment of hypertension in patients with normal lipid levels. They are also suitable for the treatment of hypertension, which occurs in combination with hyperlipidemia, and for the prevention of secondary diseases in the presence of diabetes mellitus. In addition, the combinations according to the invention are suitable for the prevention of cardiovascular morbidity and mortality in patients with hyperlipidemia and in patients with an increased cardiovascular risk.
Insbesondere können aufgrund der Kombination der antihypertensiven mit der lipid- senkenden Wirkung die erfindungsgemäßen Kombinationen nicht nur zur Prävention
und Behandlung der Apoplexie (wie die klassische Monotherapie mit Antihyper- tensiva) sondern auch zur Prävention und Behandlung von Herzinsuffizienz und coronaren Herzkrankheiten eingesetzt werden.In particular, due to the combination of the antihypertensive with the lipid-lowering effect, the combinations according to the invention can be used not only for prevention and treatment of apoplexy (such as classic monotherapy with antihypertensives) but also for the prevention and treatment of heart failure and coronary heart diseases.
Bei Verwendung der erfindungsgemäßen Kombinationen wird eine verbesserte therapeutische Wirkung beobachtet. Damit können die eingesetzten Mengen der Komponenten A und B im Vergleich zur Monotherapie verringert werden.When using the combinations according to the invention, an improved therapeutic effect is observed. The amounts of components A and B used can thus be reduced compared to monotherapy.
Gegebenenfalls kann es zweckmäßig sein, die erfindungsgemäße Kombination von ACE Inhibitoren und Cerivastatin durch Zusatz von einer oder mehreren weiterenIt may be appropriate to combine the combination of ACE inhibitors and cerivastatin by adding one or more others
Komponenten zu ergänzen. Als Beispiele seien genannt: Thrombozytenaggregations- hemmer wie Dipyridamol, Sulfinpyrazon, Ticlopidin, Copidogrel, Integrilin, Lami- fiban, Tirofiban und insbesondere Acetylsalicylsäure; Vitamine wie Vitamin C, Vitamin E sowie L-Arginin. Diese weiteren Komponenten können einzeln oder auch gemeinsam zugesetzt werden.Components. Examples include: platelet aggregation inhibitors such as dipyridamole, sulfinpyrazone, ticlopidine, copidogrel, integrilin, lamibiban, tirofiban and in particular acetylsalicylic acid; Vitamins such as vitamin C, vitamin E and L-arginine. These further components can be added individually or together.
Unter „Hyperlipidämie" soll ein erhöhter Plasmaspiegel eines oder mehrerer Serum- lipide verstanden werden. In dieser Hinsicht ist besonders der LDL-Spiegel von Bedeutung. Als erhöhter Spiegel werden bei Patienten von über 45 Jahren Werte über 130 mg/dl und bei Patienten von unter 45 Jahren Werte über 160 mg/dl angesehen.“Hyperlipidemia” is to be understood as an elevated plasma level of one or more serum lipids. In this regard, the LDL level is particularly important. In patients over 45 years of age, values above 130 mg / dl and in patients below are considered as increased levels 45 years considered values over 160 mg / dl.
Unter "Dyslipidämie" soll hier entweder eine Hypertriglyceridämie oder eine Hyper- cholesterinämie, besonders aber eine gemischte Hyperlipidämie verstanden werden, d.h. ein Krankheitszustand mit erhöhtem Cholesterinspiegel (LDL und Gesamt- cholesterin) und erhöhtem Triglyceridspiegel. Dies kann assoziiert sein mit einerBy "dyslipidemia" is meant either hypertriglyceridemia or hypercholesterolemia, but especially mixed hyperlipidemia, i.e. a disease with increased cholesterol (LDL and total cholesterol) and increased triglyceride. This can be associated with one
Verminderung des HDL-(High-Density-Lipoprotein)Cholesterins im Plasma oder einem gestörten HDL-C/LDL-C-Verhältnis.Decrease in plasma HDL (high-density lipoprotein) cholesterol or a disturbed HDL-C / LDL-C ratio.
Die erfindungsgemäßen Kombinationen zeichnen sich weiterhin durch eine über- raschend gute Verträglichkeit aus.
Die erfindungsgemäßen Kombinationen werden bevorzugt in der Humanmedizin eingesetzt, eignen sich jedoch auch für die Veterinärmedizin, insbesondere zur Behandlung von Säugetieren.The combinations according to the invention are furthermore distinguished by surprisingly good tolerability. The combinations according to the invention are preferably used in human medicine, but are also suitable for veterinary medicine, in particular for the treatment of mammals.
Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Kombinationen kann parenteral oder bevorzugt oral erfolgen.The combinations according to the invention can be administered parenterally or, preferably, orally.
Die Wirkstoffe der Komponenten A und B können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überfuhrt werden, wobei es sich um flüssige oder feste Formulierungen handeln kann. Beispiele sind Tabletten, Dragees, Pillen, Kapseln,The active ingredients of components A and B can be converted in a known manner into the customary formulations, which can be liquid or solid formulations. Examples are tablets, coated tablets, pills, capsules,
Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen, Säfte.Granules, aerosols, syrups, emulsions, suspensions, juices.
Da die erfindungsgemäßen Kombinationen gut verträglich und bereits in niedrigen Dosierungen wirksam sind, lassen sich die verschiedensten Formulierungsvarianten realisieren. So besteht zum einen die Möglichkeit die Einzelkomponenten getrennt zu fomulieren. In diesem Fall müssen die beiden Einzelkomponenten A und B nicht unbedingt zur gleichen Zeit eingenommen werden, vielmehr kann eine zeitlich versetzte Einnahme zur Erreichung optimaler Effekte vorteilhaft sein. Bei einer solchen getrennten Darreichung bietet es sich an, die Formulierungen der beiden Einzelkomponenten, beispielsweise Tabletten oder Kapseln, gleichzeitig nebeneinander in einem geeigneten Primärpackmittel zu kombinieren. In dem Primärpackmittel befinden sich die beiden Komponenten jeweils in getrennten Behältern, bei denen es sich z.B. um Röhrchen, Fläschchen oder Blisterpackungen handeln kann. Eine solche getrennte Verpackung der beiden Komponenten in einem ge- meinsamen Primärpackmittel wird auch als Kit bezeichnet.Since the combinations according to the invention are well tolerated and are effective even in low doses, a wide variety of formulation variants can be implemented. On the one hand, there is the possibility of formulating the individual components separately. In this case, the two individual components A and B do not necessarily have to be taken at the same time; rather, taking them at different times can be advantageous in order to achieve optimal effects. In the case of such a separate administration, it makes sense to combine the formulations of the two individual components, for example tablets or capsules, simultaneously in a suitable primary packaging. In the primary packaging, the two components are each in separate containers, which are e.g. can be tubes, vials or blister packs. Such separate packaging of the two components in a common primary packaging is also referred to as a kit.
Als weitere Formulierungsvariante für die erfindungsgemäßen Kombinationen eigenen sich vorzugsweise auch fixe Kombinationen. Unter „fixe Kombination" sollen hier solche Arzneiformen verstanden werden, in denen die beiden Komponenten gemeinsam in einem festgelegten Mengenverhältnis vorliegen. Solche fixen Kombinationen können beispielsweise als perorale Lösungen realisiert werden, bevorzugt
handelt es sich jedoch um feste orale Arzneizubereitungen, z.B. Kapseln oder Tabletten.Fixed combinations are also suitable as a further formulation variant for the combinations according to the invention. “Fixed combination” is to be understood here to mean those dosage forms in which the two components are present together in a fixed quantity ratio. Such fixed combinations can, for example, be implemented as oral solutions, preferably however, it is a matter of solid oral pharmaceutical preparations, for example capsules or tablets.
Die erfindungsgemäßen Kombinationen werden bis zu 3x täglich dosiert, bevorzugt sind solche Kombinationen, die eine lx tägliche Applikation erlauben.The combinations according to the invention are dosed up to 3 times a day; preference is given to those combinations which permit one daily application.
Die erfindungsgemäßen Kombinationen werden üblicherweise in einer Tagesthera- piedosis von 0,01 bis 1000 mg, insbesondere 0,1 bis 100 mg Wirkstoff der Komponente A sowie 0,01 bis 10 mg, insbesondere 0,05 bis 5 mg Wirkstoff der Kompo- nente B eingesetzt.The combinations according to the invention are usually administered in a daily therapeutic dose of 0.01 to 1000 mg, in particular 0.1 to 100 mg, of active ingredient of component A and 0.01 to 10 mg, in particular 0.05 to 5 mg, of active ingredient of component B. used.
Gegebenenfalls kann es erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber den Medikamenten, der Art von deren Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu ver- teilen.It may be necessary to deviate from the amounts mentioned, depending on the body weight or the type of application route, on the individual behavior towards the medication, the type of its formulation and the time or interval at which the administration takes place. In some cases it may be sufficient to make do with less than the aforementioned minimum quantity, while in other cases the above upper limit must be exceeded. In the case of application of larger quantities, it may be advisable to distribute them in several single doses over the day.
Die Wirkstoffe der Komponenten A und B sind besonders geeignet, in einer fixen Kombination in Form einer festen peroralen Darreichungsform formuliert zu werden. Es ist allgemein bekannt, dass die Einnahmezuverlässigkeit (Compliance) bei Patienten in entscheidendem Maße von den Faktoren Anzahl der Darreichungsformen pro Einnahmezeitpunkt und Größe und Gewicht der (festen peroralen) Arzneiform abhängig ist. Daher sollte sowohl die Anzahl der verschiedenen getrennt einzunehmenden Arzneimittel so gering wie möglich sein (Vorteil einer fixen Kombination), als auch die Größe und das Gewicht einer festen peroralen Dar- reichungsform so klein wie möglich sein bei voller therapeutischer Wirkstärke, um die Einnahme für den Patienten so angenehm wie möglich zu gestalten. Damit lassen
sich fixe Kombinationen in Form von festen peroralen Arzneiformulierungen mit minimaler Größe und minimalem Gewicht realisieren. Die erfindungsgemäßen fixen Kombinationen bieten demnach eine höchstmögliche Patienten Compliance und verbessern dadurch die Sicherheit und Zuverlässigkeit einer Therapie entscheidend.The active ingredients of components A and B are particularly suitable for being formulated in a fixed combination in the form of a fixed oral dosage form. It is generally known that the reliability of compliance (compliance) in patients depends crucially on the factors number of dosage forms per time of intake and size and weight of the (fixed oral) dosage form. Therefore, the number of different medications to be taken separately should be as small as possible (advantage of a fixed combination), and the size and weight of a fixed oral dosage form should be as small as possible with full therapeutic potency in order to be taken for the To make patients as comfortable as possible. Leave with it fixed combinations in the form of solid oral pharmaceutical formulations with a minimal size and minimal weight. The fixed combinations according to the invention accordingly offer the highest possible patient compliance and thereby decisively improve the safety and reliability of a therapy.
Durch Kombination der beiden Komponenten A und B und Modifizierung der Zusammensetzung bzw. der Funktionalität lässt sich die Wirkstofffreisetzung steuern. Beispielsweise lässt sich durch verzögerte Wirkstofffreisetzung (Retardierung) einer Komponente die oben angeführte zeitliche Entkopplung des Wirkeintritts auch in Fixkombinationen realisieren.The drug release can be controlled by combining the two components A and B and modifying the composition or functionality. For example, by delaying the release of active ingredient (retardation) of a component, the above-mentioned temporal decoupling of the onset of action can also be achieved in fixed combinations.
Die hier angeführten festen peroralen Dareichungsformen werden hergestellt nach den allgemeinen Standardverfahren. Inhaltsstoffe sind solche, die pharmazeutisch akzeptiert und physiologisch unbedenklich sind, beispielsweise: als Füllstoffe Cellu- losederivate (z.B. Mikrokristalline Cellulose), Zucker (z.B. Lactose), ZuckeralkoholeThe solid oral dosage forms listed here are manufactured according to the general standard procedures. Ingredients are those that are pharmaceutically accepted and physiologically harmless, for example: as fillers cellulose derivatives (e.g. microcrystalline cellulose), sugar (e.g. lactose), sugar alcohols
(z.B. Mannitol, Sorbitol), anorganische Füllstoffe (z.B. Calciumphosphate), Bindemittel (z.B. Polyvinylpyrrolidon, Gelatine, Stärke- und Cellulosederivate), sowie alle weiteren Hilfsstoffe, die zur Herstellung von Arzneiformulierungen der gewünschten Eigenschaften benötigt werden, z.B. Schmiermittel (Magnesiumstearat), z.B. Spreng- mittel (z.B. quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Natriumcarboxymethylcellulose), z.B. Netzmittel (z.B. Natriumlaurylsulfat), z.B. Retardierungsmittel (z.B. Cellulosederivate, Polyacrylsäurederivate), z.B. Stabilisatoren, z.B. Aromen, z .B. Farbpigmente.(e.g. mannitol, sorbitol), inorganic fillers (e.g. calcium phosphates), binders (e.g. polyvinylpyrrolidone, gelatin, starch and cellulose derivatives), as well as all other auxiliaries that are required for the production of pharmaceutical formulations with the desired properties, e.g. Lubricants (magnesium stearate), e.g. Disintegrants (e.g. cross-linked polyvinylpyrrolidone, sodium carboxymethyl cellulose), e.g. Wetting agents (e.g. sodium lauryl sulfate) e.g. Retardants (e.g. cellulose derivatives, polyacrylic acid derivatives), e.g. Stabilizers, e.g. Flavors, e.g. Color pigments.
Flüssige Formulierungen werden ebenfalls nach Standardmethode mit pharmazeutisch gebräuchlichen Hilfsstoffen hergestellt und enthalten den Wirkstoff bzw. die beiden Wirkstoffe entweder gelöst oder suspendiert. Typische Applikationsvolumen dieser Arzneizubereitungen sind 1 bis 10 ml. Beispiele für Hilfsstoffe in diesen flüssigen Formulierungen sind: Lösungsmittel (z.B. Wasser, Alkohol, natürliche und synthetische Öle, z.B. Mittelkettige Triglceride), Lösungsvermittler (z.B. Glycerol,Liquid formulations are also produced by standard methods with pharmaceutically customary auxiliaries and contain the active ingredient or the two active ingredients either dissolved or suspended. Typical application volumes of these pharmaceutical preparations are 1 to 10 ml.Examples of auxiliaries in these liquid formulations are: solvents (e.g. water, alcohol, natural and synthetic oils, e.g. medium-chain triglcerides), solubilizers (e.g. glycerol,
Glykolderivate), Netzmittel (z.B. Polysorbat, Natriumlaurylsulfat), sowie weitere
Hilfsstoffe, die zur Herstellung von Arzneiformulierungen der gewünschten Eigenschaften benötigt werden, z.B. viskositätserhöhende Mittel, z.B. pH-Wert-Korri- genzien, z.B. Süßstoffe und Aromen, z.B. Antioxidantien, z.B. Stabilisatoren, z.B. Konservierungsmittel.Glycol derivatives), wetting agents (e.g. polysorbate, sodium lauryl sulfate), and others Excipients that are required for the production of pharmaceutical formulations with the desired properties, for example viscosity-increasing agents, for example pH value corrections, for example sweeteners and flavors, for example antioxidants, for example stabilizers, for example preservatives.
Hauptbestandteile der Hüllen von Kapselformulierungen sind beispielsweise Gelatine oder Hydroxypropylmethylcellulose.The main components of the capsule formulations are, for example, gelatin or hydroxypropylmethyl cellulose.
Pharmazeutische Hilfsstoffe, wie sie dem Fachmann geläufig sind, sind beispiels- weise auch in folgendem Handbuch beschrieben: "Handbook of PharmaceuticalPharmaceutical auxiliaries, as are known to the person skilled in the art, are also described, for example, in the following manual: "Handbook of Pharmaceutical
Excipients", Wade, A. & Weller, P.J., American Pharmaceutical Association, Washington, 2nd edition 1994.
Excipients ", Wade, A. & Weller, PJ, American Pharmaceutical Association, Washington, 2nd edition 1994.
BeispieleExamples
Komponente A:Component A:
1. Ramipril in Dosierungen von 0,1mg bis 40 mg, vorzugsweise in Dosierungen von 2 mg bis 10 mg.1. Ramipril in doses of 0.1 mg to 40 mg, preferably in doses of 2 mg to 10 mg.
2. Enalapril in Dosierungen von 1 mg bis 80 mg, vorzugsweise in Dosierungen von 5 mg bis 20 mg.2. Enalapril in doses of 1 mg to 80 mg, preferably in doses of 5 mg to 20 mg.
3. Lisinopril in Dosierungen von 1mg bis 80mg, vorzugsweise in Dosierungen von 2,5 mg bis 20 mg.3. Lisinopril in doses of 1 mg to 80 mg, preferably in doses of 2.5 mg to 20 mg.
Komponente B;Component B;
Cerivastatin in Dosierungen von 0,05 mg bis 3,2 mg, vorzugsweise in Dosierungen von 0, 1 mg bis 1 ,6 mg.Cerivastatin in doses of 0.05 mg to 3.2 mg, preferably in doses of 0.1 mg to 1.6 mg.
Kit:Kit:
Handelsübliche Tabletten enthaltend 0,4 mg Cerivastatin sowie handelübliche Tabletten enthaltend 10 mg Ramipril werden in Blistern verpackt.
Commercial tablets containing 0.4 mg cerivastatin and commercial tablets containing 10 mg ramipril are packaged in blisters.