DE10025308A1 - Combination of cerivastatin with ACE inhibitors and their use in medicinal products - Google Patents

Combination of cerivastatin with ACE inhibitors and their use in medicinal products

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Abstract

The invention relates to a combination of at least one ACE inhibitor (component A) with the HMG-CoA reductase inhibitor cerivastatin (component B), and to the use of this combination for preventing and combating diseases, especially cardiovascular diseases. The invention also relates to medicaments that contain the inventive combination and to the production thereof.

Description

Die Erfindung betrifft eine Kombination aus mindestens einer ACE- Inhibitorenverbindung (Komponente A) mit dem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor Cerivastatin (Komponente B), die Verwendung dieser Kombination zur Prophylaxe und Bekämpfung von Krankheiten, insbesondere Herzkreislauferkrankungen, Arznei­ mittel enthaltend diese Kombination und ihre Herstellung.The invention relates to a combination of at least one ACE Inhibitor compound (component A) with the HMG-CoA reductase inhibitor Cerivastatin (component B), the use of this combination for prophylaxis and fighting diseases, especially cardiovascular diseases, medicines medium containing this combination and its manufacture.

ACE-Inhibitoren (Komponente A) sind dem Fachmann gut bekannt. Die Abkürzung ACE steht für angiotensin converting enzyme. Sie werden vor allem zur Behandlung des Bluthochdrucks und der Herzinsuffizienz eingesetzt. Beispiele für ACE- Inhibitoren sind: Ramipril (vgl. z. B. EP-A 79 022), Enalapril bzw. Enalaprilat (vgl. z. B. EP-A 12 401) und Lisinopril (vgl. z. B. EP-A 12 401).ACE inhibitors (component A) are well known to those skilled in the art. The abbreviation ACE stands for angiotensin converting enzyme. They are used primarily for treatment of high blood pressure and heart failure. Examples of ACE Inhibitors are: ramipril (cf. e.g. EP-A 79 022), enalapril or enalaprilat (cf. e.g. B. EP-A 12 401) and Lisinopril (see, for example, EP-A 12 401).

HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren sind eine dem Fachmann ebenfalls gut bekannte Klasse von Lipidsenkern. Als HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren sind insbesondere die Statine bekannt, wie sie z. B. in EP-A-325 130 oder US-A-5 177 080 beschrieben sind.HMG-CoA reductase inhibitors are also well known to those skilled in the art Class of lipid-lowering drugs. In particular, HMG-CoA reductase inhibitors are the statins known as z. As described in EP-A-325 130 or US-A-5 177 080 are.

EP-A 461 548 und EP-A 0738 512 (Bristol-Myers Squibb Company) offenbaren die Verwendung von HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren alleine oder in Kombination mit einem ACE-Inhibitor zur Verhinderung eines zweiten Herzinfarkts (heart attack) im allgemeinen beziehungsweise speziell bei Patienten mit im wesentlichen normalem Serumcholesterinspiegel.EP-A 461 548 and EP-A 0738 512 (Bristol-Myers Squibb Company) disclose these Use of HMG-CoA reductase inhibitors alone or in combination with an ACE inhibitor to prevent a second heart attack in the general or especially in patients with essentially normal Serum cholesterol levels.

US 5 298 497 (E. R. Squibb & Sons, Inc.) beschreibt die Verwendung von cholesterinsenkenden Mitteln, wie Pravastatin, alleine oder in Kombination mit ACE-Inhibitoren, zur Verminderung des Bluthochdruckrisikos bei normotensiven Patienten mit Insulinresistenz.US 5,298,497 (E.R. Squibb & Sons, Inc.) describes the use of cholesterol-lowering agents, such as pravastatin, alone or in combination with ACE inhibitors, to reduce the risk of high blood pressure in normotensive patients  Patients with insulin resistance.

EP-A 0 508 665 (E. R. Squibb & Sons, Inc.) beschreibt die Verwendung von Phosphor-haltigen ACE-Inhibitoren alleine oder in Kombination mit Cholesterin- senkenden Mitteln, wie z. B. Pravastatin, zur Senkung des Serumcholesterinspiegels.EP-A 0 508 665 (E.R. Squibb & Sons, Inc.) describes the use of ACE inhibitors containing phosphorus alone or in combination with cholesterol lowering agents such. B. Pravastatin, for lowering serum cholesterol.

EP-A 482 498 (E. R. Squibb & Sons, Inc.) beschreibt die Verwendung von Cholesterin-senkenden Mitteln, wie z. B. Pravastatin, alleine oder in Kombination mit ACE-Inhibitoren zur Vorbeugung und Behandlung von Diabetes.EP-A 482 498 (E.R. Squibb & Sons, Inc.) describes the use of Cholesterol-lowering agents, such as. B. pravastatin, alone or in combination with ACE inhibitors for the prevention and treatment of diabetes.

EP-A 457 514 (E. R. Squibb & Sons, Inc.) betrifft die Verwendung von ACE- Inhibitoren in Kombination mit einem Cholesterin-senkenden Mittel, wie Pravastatin, zur Prophylaxe und Behandlung von Atherosklerose.EP-A 457 514 (E.R. Squibb & Sons, Inc.) relates to the use of ACE- Inhibitors in combination with a cholesterol-lowering agent, such as Pravastatin, for the prophylaxis and treatment of atherosclerosis.

EP-A 459 453 (E. R. Squibb & Sons, Inc.) betrifft die Verwendung von Pravastatin alleine oder in Kombination mit einem ACE-Inhibitor zur Vorbeugung oder Behandlung des Restenose-Risikos nach einer Angioplastie.EP-A 459 453 (E.R. Squibb & Sons, Inc.) relates to the use of pravastatin alone or in combination with an ACE inhibitor for prevention or Treatment of the risk of restenosis after angioplasty.

In WO 99/11260 (Pfizer Inc.) wird die Kombination von Atorvastatin mit Blutdruck- senkenden Mitteln, u. a. ACE Inhibitoren, beschrieben.WO 99/11260 (Pfizer Inc.) describes the combination of atorvastatin with blood pressure reducing agents, u. a. ACE inhibitors.

In keinem der vorstehend genannten Dokumente findet sich jedoch ein konkreter Hinweis auf eine Kombination von ACE-Inhibitoren mit Cerivastatin.However, none of the documents mentioned above contains a specific one Indicates a combination of ACE inhibitors with cerivastatin.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Kombination mindestens einer ACE- Inhibitoren-Verbindung als Komponente A mit Cerivastatin als Komponente B.The subject of the present invention is the combination of at least one ACE Inhibitor compound as component A with cerivastatin as component B.

Als Komponente A werden bevorzugt Ramipril, Enalapril bzw. Enalaprilat oder Lisinopril eingesetzt; Ramipril ist besonders bevorzugt.Ramipril, enalapril or enalaprilat or are preferred as component A. Lisinopril used; Ramipril is particularly preferred.

Gegenstand der Erfindung sind weiterhin Arzneizubereitungen enthaltend diese Kombinationen der Komponenten A und B und ihre Herstellung.The invention further relates to pharmaceutical preparations containing them  Combinations of components A and B and their manufacture.

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin die Verwendung der erfindungsgemäßen Kombinationen zur Prophylaxe und Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.The invention further relates to the use of the invention Combinations for the prophylaxis and treatment of cardiovascular diseases.

Die ACE-Inhibitoren und Cerivastatin können in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomere als auch die Diastereomere oder deren jeweilige Mischungen. Diese Mi­ schungen der Enantiomeren und Diastereomeren lassen sich in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.The ACE inhibitors and Cerivastatin can come in stereoisomeric forms that differ either like image and mirror image (enantiomers), or which are not like image and Mirror image (diastereomers) behave, exist. The invention relates to both Enantiomers as well as the diastereomers or their respective mixtures. This Wed Schemes of the enantiomers and diastereomers can be known in separate the stereoisomerically uniform constituents.

Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen Kombinationen unerwartete wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen, insbesondere sind sie geeignet zur Prophylaxe und Behandlung von Erkrankungen des Herzkreislaufsystems, wie zum Beispiel Hypertonie, die nicht mit erhöhten Lipidspiegeln im Plasma assoziiert sind. Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Kombinationen auch zur Prophy­ laxe und Behandlung von Herzkreislauferkrankungen, wie Hypertonie, bei gleich­ zeitig erhöhten Lipidspiegeln und der Prophylaxe bzw. Behandlung der Komplikation des Diabetes mellitus, insulin-abhängig und insulin-unabhängig. Diese Effekte werden altersunabhängig beobachet, das bedeutet die therapeutische Anwendung der erfindunggemäßen Kombinationen ist sowohl bei älteren Patienten, i. e. älter als 55 Jahre als auch bei jüngeren, i. e. jünger als 55 Jahre sinnvoll. Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Kombinationen zur Prävention der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität bei Patienten mit Hyperlipidämie und bei Patienten mit erhöhtem kardiovaskulärem Risiko.It has now been found that the combinations according to the invention are unexpected possess valuable pharmacological properties, in particular they are suitable for the prophylaxis and treatment of diseases of the cardiovascular system, such as for example hypertension, which is not associated with increased lipid levels in the plasma are. The combinations according to the invention are also suitable for prophy Lax and treatment of cardiovascular diseases, such as hypertension, at the same time prematurely increased lipid levels and the prophylaxis or treatment of Complication of diabetes mellitus, insulin dependent and insulin independent. This Effects are observed regardless of age, which means therapeutic The use of the combinations according to the invention is both for older patients, i. e. older than 55 years as well as younger, i. e. makes sense under the age of 55. The combinations according to the invention are also suitable for the prevention of cardiovascular morbidity and mortality in patients with hyperlipidemia and in Patients at increased cardiovascular risk.

Bezüglich Einzelheiten zu HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren - die Abkürzung "HMG-CoA" steht hierbei für "3-Hydroxy-3-methylglutaryl-Coenzym A" - und insbesondere zu den Statinen wird verwiesen auf die Abhandlungen in Drugs of the Future 1994, 19(6), Seiten 537-541 sowie 1995, 20(6), Seite 611 sowie 1996, 21(6), Seite 642. Eine weitere Übersicht über HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren ist in Pharmazie in unserer Zeit, 28. Jahrg., Nr. 3, Seiten 147-152 (1999) enthalten.For details on HMG-CoA reductase inhibitors - the abbreviation "HMG-CoA" stands for "3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A" - and in particular with regard to the statins, reference is made to the papers in Drugs of the Future 1994, 19 (6), pages 537-541 and 1995, 20 (6), page 611 and 1996,  21 (6), page 642. Another overview of HMG-CoA reductase inhibitors is in Pharmacy in our time, 28th year, No. 3, pages 147-152 (1999).

Dem Fachmann ist bekannt, daß Statine üblicherweise als Lactone, Ester (z. B. (C1- C4)-Alkylester) oder als Carbonsäuren bzw. als Salze der Carbonsäure eingesetzt werden können. Erfindungsgemäß kann daher auch Cerivastatin in allen geeigneten Formen eingesetzt werden, d. h. in Form seiner Salze, Hydrate, Alkoholate, Ester, Lactone und Tautomere.It is known to the person skilled in the art that statins can usually be used as lactones, esters (for example (C 1 -C 4 ) alkyl esters) or as carboxylic acids or as salts of the carboxylic acid. According to the invention, cerivastatin can therefore also be used in all suitable forms, ie in the form of its salts, hydrates, alcoholates, esters, lactones and tautomers.

Bevorzugt werden physiologisch unbedenkliche Salze, wie Metall- und Ammoniumsalze. Als bevorzugte Beispiele seien genannt: Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak oder organischen Aminen, wie Methylamin, Ethylamin, Propylamin, Isopropylamin, Di- bzw. Triethylamin, Diisopropylamin, Ethanolamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Arginin, Lysin oder Ethylendiamin. Besonders bevorzugt wird Cerivastatin als wasserlösliches, pharmazeutisch akzeptables Carbonsäure-Salz, wie z. B. als Natrium- oder Kaliumsalz, insbesondere als Natriumsalz (Cerivastatin-Natrium) eingesetzt.Physiologically acceptable salts such as metal and Ammonium salts. The following may be mentioned as preferred examples: sodium, potassium, Magnesium or calcium salts, as well as ammonium salts, which are derived from Ammonia or organic amines, such as methylamine, ethylamine, propylamine, Isopropylamine, di- or triethylamine, diisopropylamine, ethanolamine, di- or Triethanolamine, dicyclohexylamine, arginine, lysine or ethylenediamine. Especially cerivastatin is preferred as a water-soluble, pharmaceutically acceptable Carboxylic acid salt, such as. B. as sodium or potassium salt, especially as Sodium salt (cerivastatin sodium) used.

Bevorzugte HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren sind beschrieben in der EP-A-0 325 130 und in der EP-A-0-491 226, beide im Namen der Bayer AG, deren Inhalt hiermit durch Bezugnahme eingeschlossen ist. Gegenstand der EP-A-0 325 130 sind substituierte Pyridine; in der EP-A-0-491 226 sind substituierte Pyridyl­ dihydroxyheptensäurederivate und ihre Salze beschrieben, hierunter insbesondere das Cerivastatin (Anspruch 6 der EP-A-0 491 226).Preferred HMG-CoA reductase inhibitors are described in EP-A-0 325 130 and in EP-A-0-491 226, both on behalf of Bayer AG, the content of which is hereby is incorporated by reference. The subject of EP-A-0 325 130 are substituted pyridines; in EP-A-0-491 226 are substituted pyridyl described dihydroxyheptenoic acid derivatives and their salts, including in particular that Cerivastatin (claim 6 of EP-A-0 491 226).

ACE-Inhibitoren sind Verbindungen, die das angiotensin converting enzyme hemmen, welches Angiotensin I in Angiotensin II überführt. ACE-Inhibitoren bewirken eine Blutdrucksenkung. Im Sinne der Erfindung können prinzipiell ACE- Inhibitoren eingesetzt werden, die am Menschen zu einer therapeutischen Wirkung führen. Ausführliche Erläuterungen und Aufzählungen von ACE-Inhibitoren finden sich in den in der Einleitung genannten Dokumenten EP-A 461 548, EP-A 0738 512, US 5 298 497, EP-A 0 508 665, EP-A 0 482 498, EP-A 0 457 514, EP-A 0 459 453 und WO 99/11260 auf die ausdrücklich Bezug genommen wird. Als Beispiele für ACE-Inhibitoren seien genannt: Alacepril, Benazepril, Captopril, Ceronapril, Cilazapril, Delapril, Enalapril bzw. Enalaprilat, Fosinopril, Imidapril, Lisinopril, Moexipril, Moveltipril, Perindopril, Quinapril, Ramipril, Spirapril, Temocapril, Trandolapril, Zofenopril.ACE inhibitors are compounds that contain the angiotensin converting enzyme inhibit which angiotensin I converts to angiotensin II. ACE inhibitors cause a drop in blood pressure. In principle, ACE- Inhibitors are used that have a therapeutic effect on humans to lead. Find detailed explanations and lists of ACE inhibitors  documents EP-A 461 548, EP-A 0738 512 mentioned in the introduction, US 5,298,497, EP-A 0 508 665, EP-A 0 482 498, EP-A 0 457 514, EP-A 0 459 453 and WO 99/11260, to which express reference is made. As examples of ACE inhibitors may be mentioned: alacepril, benazepril, captopril, ceronapril, Cilazapril, delapril, enalapril or enalaprilat, fosinopril, imidapril, lisinopril, Moexipril, Moveltipril, Perindopril, Quinapril, Ramipril, Spirapril, Temocapril, Trandolapril, zofenopril.

Der Begriff ACE-Inhibitor schließt auch ein die entsprechenden pharmazeutisch akzeptablen Salze, Hydrate, Solvate, Tautomere etc. sowie als Prodrugs einsetzbare Derivate. Insbesondere werden viele ACE-Hemmer in Form eines Esters, typischerweise eines (C1-C4)-Alkylesters, als Prodrug eingesetzt, der im Körper in den aktiven Metaboliten - die entsprechende Carbonsäure - umgewandelt wird. Als Beispiel sei das Ester-Prodrug Enalapril genannt, das auch in Form des aktiven Metaboliten Enalaprilat - einer Dicarbonsäure - als Arzneimittel-Wirkstoff eingesetzt wird.The term ACE inhibitor also includes the corresponding pharmaceutically acceptable salts, hydrates, solvates, tautomers etc. and derivatives which can be used as prodrugs. In particular, many ACE inhibitors in the form of an ester, typically a (C 1 -C 4 ) alkyl ester, are used as a prodrug, which is converted into the active metabolite - the corresponding carboxylic acid - in the body. An example is the ester prodrug enalapril, which is also used as an active pharmaceutical ingredient in the form of the active metabolite enalaprilat - a dicarboxylic acid.

Die erfindungsgemäßen Kombinationen zeigen ein breites und vielseitiges Wir­ kungsspektrum. Sie können z. B. eingesetzt werden zur Behandlung und/oder Pro­ phylaxe von Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie Bluthochdruck, Arteriosklerose, Schlaganfall, Angina pectoris, Erkrankungen der Kranzgefäße des Herzens, insbesondere der arteriellen Kranzgefäße, Herzversagen, primärem und sekundärem Myokardinfarkt, krankhaften Veränderungen der Gefäßwand, Durchblutungs­ störungen, Störungen der Mikrozirkulation, Störungen der Nierenfunktion; Fettstoff­ wechselstörungen wie erhöhte Konzentration von Lipoproteinen im Serum und eventuell eine Verschiebung der Lipoproteinanteile, erhöhte Serumlipide, Hyper­ lipoproteinämie, Hypercholesterinämie, Hypertriglyzeridämie, Erhöhung sowohl des Serumcholesterins als auch der Serumtriglyceride kombiniert mit erhöhtem VLDL (very low density lipoprotein) und Erhöhung der Chylomikronen im Plasma, Hyper­ glykämie, nicht-insulinabhängiger Diabetes mellitus (= Typ-2-Diabetes), insulinpflichtiger Diabetes mellitus; Stoffwechselstörungen wie Störung des Lipidmetabolismus, Defizienz der sauren Lipase, Speicherkrankheiten, insbesondere Fett­ speicherkrankheiten, Phytosterolämie, Fettsucht (Adipositas), Thrombosen, Pankreatitis, Funktionsstörungen des Gehirns, zerebrovaskulärer Insuffizienz, zerebrale Durchblutungsstörungen, Apoplexie, und transitorische ischämische Attacken (TIA).The combinations according to the invention show a broad and versatile we range. You can e.g. B. used for treatment and / or pro prevention of cardiovascular diseases such as high blood pressure, arteriosclerosis, Stroke, angina pectoris, diseases of the coronary arteries, especially the arterial coronary arteries, heart failure, primary and secondary Myocardial infarction, pathological changes in the vascular wall, blood circulation disorders, disorders of microcirculation, disorders of kidney function; Fat changes such as increased concentration of lipoproteins in serum and possibly a shift in lipoprotein levels, increased serum lipids, hyper lipoproteinemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, increase in both Serum cholesterol as well as the serum triglycerides combined with increased VLDL (very low density lipoprotein) and increase in plasma chylomicrons, hyper glycemia, non-insulin-dependent diabetes mellitus (= type 2 diabetes), diabetes mellitus requiring insulin; Metabolic disorders such as lipid metabolism disorder,  Deficiency of the acid lipase, storage diseases, especially fat memory disorders, phytosterolaemia, obesity (thrombosis), thrombosis, Pancreatitis, dysfunction of the brain, cerebrovascular insufficiency, cerebral circulatory disorders, apoplexy, and transient ischemic Attacks (TIA).

Von besonderem Interesse ist der Einsatz der erfindungsgemäßen Kombinationen beim sogenannten cardiac risk manangement, d. h. bei Prophylaxe und Behandlung von Krankheiten, die durch mehr als einen Risikofaktor beeinflußt bzw. verursacht sind wie z. B. Arteriosklerose, Erkrankungen der Kranzgefäße des Herzens, insbe­ sondere der arteriellen Kranzgefäße, erhöhten Serumlipiden, Hypercholesterinämie, Hypertriglyzeridämie, Erhöhung sowohl des Serumcholesterins als auch der Serumtriglyceride kombiniert mit erhöhtem VLDL (very low density lipoprotein) und Erhöhung der Chylomikronen im Plasma und Syndrom X. Typische Risiko­ faktoren sind das Alter, das Geschlecht, der Cholesterinspiegel, der HDL-Spiegel, der systolische und diastolische Blutdruck, Rauchen, Glukoseintoleranz und Herzvergrößerung und Herzversagen.The use of the combinations according to the invention is of particular interest in the so-called cardiac risk management, d. H. in prophylaxis and treatment diseases affected or caused by more than one risk factor are like B. arteriosclerosis, diseases of the coronary arteries of the heart, esp especially of the arterial coronary arteries, increased serum lipids, hypercholesterolemia, Hypertriglyceridemia, increasing both serum cholesterol and Serum triglycerides combined with increased VLDL (very low density lipoprotein) and increased chylomicrons in plasma and syndrome X. Typical risk factors are age, gender, cholesterol level, HDL level, systolic and diastolic blood pressure, smoking, glucose intolerance and Heart enlargement and heart failure.

Die erfindungsgemäßen Kombinationen der Komponenten A und B, insbesondere die spezielle Kombination von Ramipril und Cerivastatin, erweisen sich als über­ raschend vorteilhaft bei der Behandlung von Hypertonie, coronaren Herzer­ krankungen, Herzinsuffizienz, Störung der Hirnleistung, Apoplex, Durchblutungs­ störungen und Störungen des Fettstoffwechsels. Als Beispiel für Störungen des Fett­ stoffwechsels seien Dyslipidämien genannt, wie sie bei Diabetikern aber auch bei Patienten, die nicht an Diabetes leiden, auftreten. Insbesondere eignen sich die er­ findungsgemäßen Kombinationen zur Behandlung von Hypertonie bei Patienten mit normalen Lipidspiegeln. Sie sind ebenfalls geeignet zur Behandlung von Hypertonie, die in Kombination mit Hyperlipidämie auftritt, sowie zur Verhinderung von Folgeerkrankungen bei Vorliegen eines Diabetes mellitus. Zudem eignen sich die erfindungsgemäßen Kombinationen zur Prävention der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität bei Patienten mit Hyperlipidämie und bei Patienten mit erhöhtem kardiovaskulärem Risiko.The combinations of components A and B according to the invention, in particular the special combination of ramipril and cerivastatin, turn out to be about surprisingly beneficial in the treatment of hypertension, coronary heart diseases, heart failure, brain disorders, apoplexy, blood flow disorders and disorders of fat metabolism. As an example of fat disorders metabolism, dyslipidemias should be mentioned, but also in diabetics Patients who do not have diabetes occur. He is particularly suitable Combinations according to the invention for the treatment of hypertension in patients with normal lipid levels. They are also suitable for the treatment of hypertension, which occurs in combination with hyperlipidemia, and to prevent Consequences of diabetes mellitus. The are also suitable Combinations according to the invention for the prevention of cardiovascular morbidity and mortality in patients with hyperlipidemia and in patients with increased  cardiovascular risk.

Insbesondere können aufgrund der Kombination der antihypertensiven mit der lipid­ senkenden Wirkung die erfindungsgemäßen Kombinationen nicht nur zur Prävention und Behandlung der Apoplexie (wie die klassische Monotherapie mit Anti­ hypertensiva) sondern auch zur Prävention und Behandlung von Herzinsuffizienz und coronaren Herzkrankheiten eingesetzt werden.In particular, due to the combination of the antihypertensive with the lipid the combinations according to the invention not only for prevention and treatment of apoplexy (like classic monotherapy with anti hypertensives) but also for the prevention and treatment of heart failure and coronary heart disease.

Bei Verwendung der erfindungsgemäßen Kombinationen wird eine verbesserte therapetitische Wirkung beobachtet. Damit können die eingesetzten Mengen der Komponenten A und B im Vergleich zur Monotherapie verringert werden.When using the combinations according to the invention, an improved therapeutic effect observed. This means that the amounts of Components A and B can be reduced compared to monotherapy.

Gegebenenfalls kann es zweckmäßig sein, die erfindungsgemäße Kombination von ACE Inhibitoren und Cerivastatin durch Zusatz von einer oder mehreren weiteren Komponenten zu ergänzen. Als Beispiele seien genannt: Thrombozytenaggregations­ hemmer wie Dipyridamol, Sulfinpyrazon, Ticlopidin, Copidogrel, Integrilin, Lamifiban, Tirofiban und insbesondere Acetylsalicylsäure; Vitamine wie Vitamin C, Vitamin E sowie L-Arginin. Diese weiteren Komponenten können einzeln oder auch gemeinsam zugesetzt werden.It may be appropriate to combine the combination of ACE inhibitors and cerivastatin by adding one or more others Components. Examples include: platelet aggregation inhibitors such as dipyridamole, sulfinpyrazone, ticlopidine, copidogrel, integrilin, Lamifiban, tirofiban and especially acetylsalicylic acid; Vitamins like vitamin C, Vitamin E and L-arginine. These other components can be used individually or also be added together.

Unter "Hyperlipidämie" soll ein erhöhter Plasmaspiegel eines oder mehrerer Serum­ lipide verstanden werden. In dieser Hinsicht ist besonders der LDL-Spiegel von Be­ deutung. Als erhöhter Spiegel werden bei Patienten von über 45 Jahren Werte über 130 mg/dl und bei Patienten von unter 45 Jahren Werte über 160 mg/dl angesehen."Hyperlipidemia" means an increased plasma level of one or more serum lipids can be understood. In this regard, the LDL level from Be is special interpretation. As an elevated level, values are over in patients over 45 years of age 130 mg / dl and values above 160 mg / dl in patients under 45 years of age.

Unter "Dyslipidämie" soll hier entweder eine Hypertriglyceridämie oder eine Hyper­ cholesterinämie, besonders aber eine gemischte Hyperlipidämie verstanden werden, d. h. ein Krankheitszustand mit erhöhtem Cholesterinspiegel (LDL und Gesamt­ cholesterin) und erhöhtem Triglyceridspiegel. Dies kann assoziiert sein mit einer Verminderung des HDL-(High-Density-Lipoprotein)Cholesterins im Plasma oder einem gestörten HDL-C/LDL-C-Verhältnis.Under "dyslipidemia" here either hypertriglyceridemia or hyper cholesterolemia, but especially mixed hyperlipidemia, d. H. a disease with high cholesterol (LDL and total cholesterol) and increased triglyceride levels. This can be associated with one Decrease in plasma or HDL (high density lipoprotein) cholesterol  a disturbed HDL-C / LDL-C ratio.

Die erfindungsgemäßen Kombinationen zeichnen sich weiterhin durch eine über­ raschend gute Verträglichkeit aus.The combinations according to the invention are further characterized by an over surprisingly good tolerance.

Die erfindungsgemäßen Kombinationen werden bevorzugt in der Humanmedizin ein­ gesetzt, eignen sich jedoch auch für die Veterinärmedizin, insbesondere zur Behand­ lung von Säugetieren.The combinations according to the invention are preferably used in human medicine set, but are also suitable for veterinary medicine, especially for treatment development of mammals.

Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Kombinationen kann parenteral oder bevorzugt oral erfolgen.The combinations according to the invention can be administered parenterally or preferably orally.

Die Wirkstoffe der Komponenten A und B können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wobei es sich um flüssige oder feste Formulierungen handeln kann. Beispiele sind Tabletten, Dragees, Pillen, Kapseln, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen, Säfte.The active ingredients of components A and B can in a known manner usual formulations are transferred, which are liquid or solid Formulations can act. Examples are tablets, coated tablets, pills, capsules, Granules, aerosols, syrups, emulsions, suspensions, juices.

Da die erfindungsgemäßen Kombinationen gut verträglich und bereits in niedrigen Dosierungen wirksam sind, lassen sich die verschiedensten Formulierungsvarianten realisieren. So besteht zum einen die Möglichkeit die Einzelkomponenten getrennt zu fomulieren. In diesem Fall müssen die beiden Einzelkomponenten A und B nicht unbedingt zur gleichen Zeit eingenommen werden, vielmehr kann eine zeitlich versetzte Einnahme zur Erreichung optimaler Effekte vorteilhaft sein. Bei einer solchen getrennten Darreichung bietet es sich an, die Formulierungen der beiden Einzelkomponenten, beispielsweise Tabletten oder Kapseln, gleichzeitig nebenein­ ander in einem geeigneten Primärpackmittel zu kombinieren. In dem Primär­ packmittel befinden sich die beiden Komponenten jeweils in getrennten Behältern, bei denen es sich z. B. um Röhrchen, Fläschchen oder Blisterpackungen handeln kann. Eine solche getrennte Verpackung der beiden Komponenten in einem ge­ meinsamen Primärpackmittel wird auch als Kit bezeichnet. Since the combinations according to the invention are well tolerated and already in low Dosages are effective, the most varied formulation variants realize. On the one hand, it is possible to separate the individual components formulate. In this case, the two individual components A and B do not have to necessarily be taken at the same time, rather one can be timed staggered intake may be beneficial to achieve optimal effects. At a such a separate presentation, the formulations of the two Individual components, such as tablets or capsules, can be used simultaneously other in a suitable primary packaging. In the primary packaging, the two components are each in separate containers, where it is z. B. are tubes, vials or blister packs can. Such separate packaging of the two components in one ge Common primary packaging is also known as a kit.  

Als weitere Formulierungsvariante für die erfindungsgemäßen Kombinationen eige­ nen sich vorzugsweise auch fixe Kombinationen. Unter "fixe Kombination" sollen hier solche Arzneiformen verstanden werden, in denen die beiden Komponenten gemeinsam in einem festgelegten Mengenverhältnis vorliegen. Solche fixen Kombinationen können beispielsweise als perorale Lösungen realisiert werden, bevorzugt handelt es sich jedoch um feste orale Arzneizubereitungen, z. B. Kapseln oder Tabletten.As a further formulation variant for the combinations according to the invention preferably also fixed combinations. Under "fixed combination" should here such dosage forms are understood in which the two components together in a fixed quantity ratio. Such fixes Combinations can be implemented as oral solutions, for example, however, it is preferably solid oral pharmaceutical preparations, e.g. B. capsules or tablets.

Die erfindungsgemäßen Kombinationen werden bis zu 3x täglich dosiert, bevorzugt sind solche Kombinationen, die eine 1x tägliche Applikation erlauben.The combinations according to the invention are dosed up to 3 times a day, preferably are combinations that allow 1x daily application.

Die erfindungsgemäßen Kombinationen werden üblicherweise in einer Tagestherapiedosis von 0,01 bis 1000 mg, insbesondere 0,1 bis 100 mg Wirkstoff der Komponente A sowie 0,01 bis 10 mg, insbesondere 0,05 bis 5 mg Wirkstoff der Komponente B eingesetzt.The combinations according to the invention are usually in one Daily therapy dose of 0.01 to 1000 mg, in particular 0.1 to 100 mg of active ingredient Component A and 0.01 to 10 mg, in particular 0.05 to 5 mg of active ingredient Component B used.

Gegebenenfalls kann es erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber den Medikamenten, der Art von deren Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorge­ nannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu ver­ teilen.It may be necessary to deviate from the quantities mentioned depending on the body weight or the type of application route, of individual behavior towards the medication, the type of medication Formulation and the time or interval at which the administration he follows. So in some cases it may be sufficient with less than the previous one mentioned minimum quantity, while in other cases the mentioned upper limit must be exceeded. In the case of application of larger quantities it may be advisable to mix these in several single doses throughout the day divide.

Die Wirkstoffe der Komponenten A und B sind besonders geeignet, in einer fixen Kombination in Form einer festen peroralen Darreichungsform formuliert zu werden. Es ist allgemein bekannt, daß die Einnahmezuverlässigkeit (Compliance) bei Patienten in entscheidendem Maße von den Faktoren Anzahl der Darreichungs­ formen pro Einnahmezeitpunkt und Größe und Gewicht der (festen peroralen) Arzneiform abhängig ist. Daher sollte sowohl die Anzahl der verschiedenen getrennt einzunehmenden Arzneimittel so gering wie möglich sein (Vorteil einer fixen Kombination), als auch die Größe und das Gewicht einer festen peroralen Dar­ reichungsform so klein wie möglich sein bei voller therapeutischer Wirkstärke, um die Einnahme für den Patienten so angenehm wie möglich zu gestalten. Damit lassen sich fixe Kombinationen in Form von festen peroralen Arzneiformulierungen mit minimaler Größe und minimalem Gewicht realisieren. Die erfindungsgemäßen fixen Kombinationen bieten demnach eine höchstmögliche Patienten Compliance und ver­ bessern dadurch die Sicherheit und Zuverlässigkeit einer Therapie entscheidend.The active ingredients of components A and B are particularly suitable in a fixed Combination to be formulated in the form of a fixed oral dosage form. It is well known that compliance with compliance Patients crucially depend on the factors number of administration shape per time of intake and size and weight of the (fixed oral)  Drug form is dependent. Therefore, both the number of different ones should be separated medication to be taken should be as low as possible (advantage of a fixed Combination), as well as the size and weight of a fixed oral dar dosage form should be as small as possible with full therapeutic potency to make the intake as comfortable as possible for the patient. Leave with it fixed combinations in the form of solid oral pharmaceutical formulations realize minimal size and minimal weight. The fixed according to the invention Combinations therefore offer the highest possible patient compliance and ver thereby decisively improve the safety and reliability of a therapy.

Durch Kombination der beiden Komponenten A und B und Modifizierung der Zu­ sammensetzung bzw. der Funktionalität läßt sich die Wirkstofffreisetzung steuern. Beispielsweise läßt sich durch verzögerte Wirkstofffreisetzung (Retardierung) einer Komponente die oben angeführte zeitliche Entkopplung des Wirkeintritts auch in Fixkombinationen realisieren.By combining the two components A and B and modifying the Zu composition or functionality, the drug release can be controlled. For example, a delayed release of active ingredient (retardation) Component the above-mentioned decoupling of the onset of action also in Realize fixed combinations.

Die hier angeführten festen peroralen Dareichungsformen werden hergestellt nach den allgemeinen Standardverfahren. Inhaltsstoffe sind solche, die pharmazeutisch akzeptiert und physiologisch unbedenklich sind, beispielsweise: als Füllstoffe Cellu­ losederivate (z. B. Mikrokristalline Cellulose), Zucker (z. B. Lactose), Zuckeralkohole (z. B. Mannitol, Sorbitol), anorganische Füllstoffe (z. B. Calciumphosphate), Binde­ mittel (z. B. Polyvinylpyrrolidon, Gelatine, Stärke- und Cellulosederivate), sowie alle weiteren Hilfsstoffe, die zur Herstellung von Arzneiformulierungen der gewünschten Eigenschaften benötigt werden, z. B. Schmiermittel (Magnesiumstearat), z. B. Spreng­ mittel (z. B. quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, Natriumcarboxymethylcellulose), z. B. Netzmittel (z. B. Natriumlaurylsulfat), z. B. Retardierungsmittel (z. B. Cellulose­ derivate, Polyacrylsäurederivate), z. B. Stabilisatoren, z. B. Aromen, z. B. Farbpig­ mente.The fixed oral dosage forms listed here are manufactured according to the general standard procedures. Ingredients are those that are pharmaceutical are accepted and physiologically harmless, for example: as fillers Cellu Loose derivatives (e.g. microcrystalline cellulose), sugar (e.g. lactose), sugar alcohols (e.g. mannitol, sorbitol), inorganic fillers (e.g. calcium phosphates), bandages medium (e.g. polyvinylpyrrolidone, gelatin, starch and cellulose derivatives), and all further auxiliaries which are used for the production of pharmaceutical formulations of the desired Properties are needed, e.g. B. lubricants (magnesium stearate), e.g. B. Explosive medium (e.g. cross-linked polyvinyl pyrrolidone, sodium carboxymethyl cellulose), e.g. B. wetting agents (e.g. sodium lauryl sulfate), e.g. B. retardants (e.g. cellulose derivatives, polyacrylic acid derivatives), e.g. B. stabilizers, e.g. B. flavors, e.g. B. color pig ment.

Flüssige Formulierungen werden ebenfalls nach Standardmethode mit pharma­ zeutisch gebräuchlichen Hilfsstoffen hergestellt und enthalten den Wirkstoff bzw. die beiden Wirkstoffe entweder gelöst oder suspendiert. Typische Applikationsvolumen dieser Arzneizubereitungen sind 1 bis 10 ml. Beispiele für Hilfsstoffe in diesen flüssigen Formulierungen sind: Lösungsmittel (z. B. Wasser, Alkohol, natürliche und synthetische Öle, z. B. Mittelkettige Triglceride), Lösungsvermittler (z. B. Glycerol, Glykolderivate), Netzmittel (z. B. Polysorbat, Natriumlaurylsulfat), sowie weitere Hilfsstoffe, die zur Herstellung von Arzneiformulierungen der gewünschten Eigen­ schaften benötigt werden, z. B. viskositätserhöhende Mittel, z. B. pH-Wert-Korri­ genzien, z. B. Süßstoffe und Aromen, z. B. Antioxidantien, z. B. Stabilisatoren, z. B. Konservierungsmittel.Liquid formulations are also made using the standard method with pharma commonly used auxiliaries and contain the active ingredient or  both active ingredients either dissolved or suspended. Typical application volume of these pharmaceutical preparations are 1 to 10 ml. Examples of excipients in these Liquid formulations are: solvents (e.g. water, alcohol, natural and synthetic oils, e.g. B. medium chain triglcerides), solubilizers (e.g. glycerol, Glycol derivatives), wetting agents (e.g. polysorbate, sodium lauryl sulfate), and others Excipients used for the production of pharmaceutical formulations of the desired proprietary shafts are needed, e.g. B. viscosity increasing agents, e.g. B. pH corri genzien, e.g. B. sweeteners and flavors, e.g. B. antioxidants, e.g. B. stabilizers, e.g. B. Preservative.

Hauptbestandteile der Hüllen von Kapselformulierungen sind beispielsweise Gelatine oder Hydroxypropylmethylcellulose.The main components of the capsule formulations are, for example, gelatin or hydroxypropylmethyl cellulose.

Pharmazeutische Hilfsstoffe, wie sie dem Fachmann geläufig sind, sind beispiels­ weise auch in folgendem Handbuch beschrieben: "Handbook of Pharmaceutical Excipients", Wade, A. & Weiler, P. J., American Pharmaceutical Association, Washington, 2nd edition 1994.Pharmaceutical auxiliaries as are known to the person skilled in the art are examples also described in the following manual: "Handbook of Pharmaceutical Excipients ", Wade, A. & Weiler, P.J., American Pharmaceutical Association, Washington, 2nd edition 1994.

BeispieleExamples Komponente AComponent A

  • 1. Ramipril in Dosierungen von 0,1 mg bis 40 mg, vorzugsweise in Dosierungen von 2 mg bis 10 mg.1. Ramipril in doses of 0.1 mg to 40 mg, preferably in doses from 2 mg to 10 mg.
  • 2. Enalapril in Dosierungen von 1 mg bis 80 mg, vorzugsweise in Dosierungen von 5 mg bis 20 mg.2. Enalapril in doses of 1 mg to 80 mg, preferably in doses from 5 mg to 20 mg.
  • 3. Lisinopril in Dosierungen von 1 mg bis 80 mg, vorzugsweise in Dosierungen von 2,5 mg bis 20 mg.3. Lisinopril in doses of 1 mg to 80 mg, preferably in doses from 2.5 mg to 20 mg.
Komponente BComponent B

Cerivastatin in Dosierungen von 0,05 mg bis 3,2 mg, vorzugsweise in Dosierungen von 0,1 mg bis 1,6 mg.Cerivastatin in doses of 0.05 mg to 3.2 mg, preferably in Dosages from 0.1 mg to 1.6 mg.

KitKit

Handelsübliche Tabletten enthaltend 0,4 mg Cerivastatin sowie handelübliche Tabletten enthaltend 10 mg Ramipril werden in Blistern verpackt.Commercially available tablets containing 0.4 mg cerivastatin and commercially available Tablets containing 10 mg ramipril are packaged in blisters.

Claims (9)

1. Kombination eines ACE Inhibitors als Komponente A mit Cerivastatin als Komponente B.1. Combination of an ACE inhibitor as component A with cerivastatin as Component B. 2. Kombination gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Kom­ ponente A Enalapril bzw. Enalaprilat, Lisinopril oder Ramipril enthält.2. Combination according to claim 1, characterized in that it as a com Component A contains enalapril or enalaprilat, lisinopril or ramipril. 3. Kombination gemäß Anspruch 1 von Ramipril mit Cerivastatin.3. Combination according to claim 1 of ramipril with cerivastatin. 4. Verwendung der Kombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Her­ stellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.4. Use of the combination according to one of claims 1 to 3 for Her Provision of medicines for the treatment of cardiovascular diseases. 5. Verwendung gemäß Anspruch 4 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Be­ handlung von Hypertonie bei nicht erhöhten Plasma-Lipidspiegeln.5. Use according to claim 4 for the manufacture of medicaments for loading act of hypertension with non-elevated plasma lipid levels. 6. Verwendung gemäß Anspruch 4 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Be­ handlung von Hypertonie bei gleichzeitiger Hyperlipidämie.6. Use according to claim 4 for the manufacture of medicaments for loading act of hypertension with simultaneous hyperlipidemia. 7. Arzneimittel enthaltend eine Kombination gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 und gegebenenfalls eine oder mehrere weitere geeignete Komponenten.7. Medicament containing a combination according to any one of claims 1 to 3 and optionally one or more other suitable components. 8. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln gemäß Anspruch 7, dadurch ge­ kennzeichnet, daß man die Komponenten A und B mit Hilfs- und Träger­ stoffen und gegebenenfalls mit weiteren Komponenten in eine geeignete Applikationsform überführt.8. The method for producing medicaments according to claim 7, characterized ge indicates that components A and B with auxiliary and carrier substances and if necessary with other components in a suitable Application form transferred. 9. Kit, das in getrennten Behältern in einer einzigen Verpackung in einem Be­ hälter eine wirksame Menge der Komponente A, wie in einem Ansprüche 1 bis 3 definiert, in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger und in einem zweiten Behälter eine wirksame Menge der Komponente B, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.9. Kit that comes in separate containers in a single package in one pack contain an effective amount of component A as in one of claims 1 to 3, in a pharmaceutically acceptable carrier and in one an effective amount of component B, as in one of the second containers  Claims 1 to 3 defined in a pharmaceutically acceptable carrier contains.
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