WO2001081323A1 - Benzoxazin- und benzothiazin-derivate und deren verwendung in arzneimitteln - Google Patents

Benzoxazin- und benzothiazin-derivate und deren verwendung in arzneimitteln Download PDF

Info

Publication number
WO2001081323A1
WO2001081323A1 PCT/EP2001/004281 EP0104281W WO0181323A1 WO 2001081323 A1 WO2001081323 A1 WO 2001081323A1 EP 0104281 W EP0104281 W EP 0104281W WO 0181323 A1 WO0181323 A1 WO 0181323A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
methyl
substituted
halogen
amino
Prior art date
Application number
PCT/EP2001/004281
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hartmut Rehwinkel
Peter Hölscher
Stefan Jaroch
Detlev Sülzle
Margrit Hillmann
Gerardine Anne Burton
Fiona Mcdougall Mcdonald
Original Assignee
Schering Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Aktiengesellschaft filed Critical Schering Aktiengesellschaft
Priority to EP01929561A priority Critical patent/EP1282610B1/de
Priority to DE50112766T priority patent/DE50112766D1/de
Priority to JP2001578416A priority patent/JP2003531198A/ja
Priority to AU2001256294A priority patent/AU2001256294A1/en
Priority to US10/258,016 priority patent/US6914059B2/en
Publication of WO2001081323A1 publication Critical patent/WO2001081323A1/de
Priority to NO20025031A priority patent/NO20025031L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings

Definitions

  • the invention relates to benzoxazine and benzothiazine derivatives, the process for their preparation and their use in medicaments.
  • NOS nitric oxide synthases
  • NOS inhibitors and in particular selective inhibitors of NOS 1, NOS 2 or NOS 3 are therefore suitable for the therapy of various diseases which are caused or exacerbated by pathological concentrations of NO in cells.
  • a number of reviews provide information on the effects and inhibitors of NO synthases. Examples include: Drugs 1, 321 (1998) or Current Pharmac. Design 3, 447 (1997),
  • NOS inhibitors Different compounds are known as NOS inhibitors. For example, arginine derivatives, aminopyridines, cyclic amidine derivatives, phenylimidazoles and others are described. From WO 98/50372 and WO 99/12915 it is known that 3-amino-2H-1, 4-benzoxazines or -benzothiazines potent and selectively inhibit nitrogen monoxide synthases.
  • the invention relates to the compounds of formula I, their tautomeric and isomeric forms and salts
  • R 2 is hydrogen or
  • R 1 and R 2 together with two adjacent carbon atoms form a 5-, 6-, 7- or 8-membered ring which is monocyclic or bicyclic, saturated or unsaturated and in which 1 or 2 CH 2 groups are replaced by oxygen or carbonyl and which is substituted by - (CHR 9 ) r -NR 7 -A-NR 8 -B or - (CHR 9 ) r -NR 7 -B and can be substituted by C ⁇ -alkyl,
  • _6-alkyl, N-NHAryl, phenyl, C3_7-cycloatkyi or 5- or 6-membered
  • C2-6-alkenyl which is optionally substituted by halogen, CONH 2 , C ⁇ N or phenyl
  • C2-6-alinyl which is optionally substituted by halogen, CONH 2 , C ⁇ N or phenyl
  • R 4 is hydrogen or acyl
  • R 5 and R 6 are independently hydrogen, C 3 . 7- cycloalkyl, phenyl, C ⁇ . 6 alkyl, C 2 . 6 alkenyl or C 2 . 6 -alkynyl radicals, which can each be substituted with halogen, OH, O-Ci-e-alkyl, SH, S-C ⁇ - 6 alkyl, NR 15 R 16 , 5- or 6-membered hereroaryl with 1-3
  • R 7 is hydrogen, de-alkyl, which can be substituted by phenyl, COOC ⁇ e-alkyl or COd-e-alkyl,
  • B halogenated C- ⁇ . 8- alkyl which can be substituted with -NHR 7 or with C 6 - ⁇ o-aryl, the aryl radical being substituted with halogen, cyano, OH, d ⁇ -alkoxy, C- M- alkyl, CF 3 and -OCF 3 can, C 3 . 8 -alkynyl, which can be substituted with C e .ioo-aryl, - (CH 2 ) p- C ⁇ -io-aryl, which is substituted with -OCF 3 , or C 3 . 7- cycloalkyl which is substituted by CF 3 ,
  • R and R are hydrogen or C-i.g-alkyl
  • R 11 C- ⁇ _6-alkyl, -NH2, -NH-CH3, -NH-CN, optionally substituted with halogen, C ⁇ _4-alkyl or CF3 Cg ⁇ o-Ar! or 5- or ⁇ -membered heteroaryl with 1 to 4 nitrogen, sulfur or oxygen atoms, optionally substituted with halogen, C4-alkyl or CF3,
  • R and R are hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl, phenyl optionally substituted with halogen or C 1 -C 4 alkyl, optionally benzyl or C 3 -C 7 cycloalkyl substituted with halogen or C 1 -C 4 alkyl, R is hydrogen, hydroxy, C ⁇ . 6 -alkoxy, phenyl, optionally with CO2H, C ⁇ 2C-j_6- alkyl, hydroxy, C 1 .
  • R 15 and R 16 are hydrogen, C 6 alkyl, phenyl optionally substituted with halogen or C 1-4 alkyl or optionally halogen or substituted benzyl or
  • R 15 , R 16 together with the nitrogen atom form a saturated 5-, 6- or 7-membered ring which can contain a further nitrogen, oxygen or sulfur atom and can be substituted by C-
  • the compounds of formula I can exist as tautomers, stereoisomers or geometric isomers.
  • the invention also encompasses all possible isomers such as E and Z isomers, S and R enantiomers, diastereomers, racemates and mixtures thereof, including the tautomeric compounds of the formulas Ia and Ib
  • the physiologically acceptable salts can be formed with inorganic and organic acids, such as oxalic acid, lactic acid, citric acid, fumaric acid, acetic acid, maleic acid, tartaric acid, phosphoric acid, HCl, HBr, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid and others.
  • inorganic and organic acids such as oxalic acid, lactic acid, citric acid, fumaric acid, acetic acid, maleic acid, tartaric acid, phosphoric acid, HCl, HBr, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid and others.
  • the inorganic or organic bases which are known for the formation of physiologically compatible salts, such as, for example, alkali metal hydroxides, such as sodium and potassium hydroxide, and alkaline earth metal hydroxides, are also suitable for the salt formation of acid groups such as calcium hydroxide, ammonia, amines such as ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, N-methylglucamine, tris (hydroxymethyl) methylamine, etc.
  • alkali metal hydroxides such as sodium and potassium hydroxide
  • alkaline earth metal hydroxides are also suitable for the salt formation of acid groups such as calcium hydroxide, ammonia, amines such as ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, N-methylglucamine, tris (hydroxymethyl) methylamine, etc.
  • Alkyl means in each case a straight-chain or branched alkyl group such as e.g. Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sec. Butyl, tert. Butyl, n-pentyl, sec. Pentyl, tert. Pentyl, neopentyl, n-hexyl., Sec. Hexyl, heptyl, octyl.
  • alkyl means in each case a straight-chain or branched alkyl group such as e.g. Methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sec. Butyl, tert. Butyl, n-pentyl, sec. Pentyl, tert. Pentyl, neopentyl, n-hexyl., Sec. Hexyl, heptyl
  • the alkyl radical is substituted by halogen, it can be halogenated one to more times and perhalogenated, for example fluoromethyl, 2-fluoroethyl, 1-fluoroprop-2-yl, 4,4,4, -trifluorobuty!., 4th , 4,4-trifluorobut-2-yl, 2,2,3,3,3-pentafluoropropyl, 3-fluoro-3-phenyl-prop-2-yl, 3- (trifluoromethyl) cyclohexyl, 2- (trifluoromethyl) -cyclohexyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutyl, 3,3,2,2-tetrafluorobut-1-yl, 3,3-difluorobut -1- yi-
  • Alkenyl and alkynyl substituents are each straight-chain or branched and in particular have a double or triple bond.
  • the following radicals may be mentioned: vinyl, 2-propenyl, 1-propenyl, 2-butenyl, 1-butenyl, 3-butenyl, 2-methyl-2-propenyl, ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl , 2-butynyl, 2-pentenyl, 4-hexenyl.
  • Cycloalkyl is understood to mean cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.
  • Bicycloheptane and bicyclooctane are examples of bicycles.
  • Halogen means fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • Aryl is to be understood in each case as naphthyl or, in particular, phenyl, which is optionally substituted one to three times in the same or different manner.
  • heteroaryl radicals which can be bonded via the hetero atom or a carbon atom:
  • saturated heterocycles are piperidine, pyrrolidine, morpholine, thiomorpholine, hexahydroazepine and piperazine.
  • the heterocycle can be 1 to 3 times the same or differently substituted with C ⁇ _4-alkyl or a phenyl, benzyl or benzoyl radical optionally substituted with halogen. Examples include: N-methylpiperazine, 2,6-dimethylmorpholine, phenylpiperazine or 4- (4-fluorobenzoyl) piperidine.
  • R and R form a ring together with two adjacent carbon atoms, this ring can be in position 5, 6 or 7, 8 or in particular 6, 7 of the benzoxazine or benzothiazine and has the formula
  • E denotes a 3-membered ring which is 1 to 2-fold with - (CHR 9 ) r -NR 7 -A-NR 8 -B or - (CHR 9 ) r -NR 7 -B and optionally 1 - 2-fold with C ⁇ - Alkyl is substituted and in which 1 or 2 CH 2 groups can be replaced by oxygen, carbonyl or its derivatives, and which can be fused with benzene, such as, for example, indane, and can be present as a bicyclus, such as, for example, bicyclooctane.
  • two adjacent carbon atoms of the aromatic are linked with C 1-4 alkylene to form a 3-membered, in particular C 3 -alkylene to form a 5-membered ring which is substituted in any position, but in particular in the 6-position of the molecule.
  • the acyl radical R is derived from straight-chain or branched aliphatic C-
  • the substituent n is in particular 1-6.
  • R 3 , R 4 , R 7 and R 9 each represent hydrogen
  • a means C ⁇ . 6 -alkylene such as methylene, ethylene, propylene, butylene, pentylene or hexylene,
  • R 1 means - (CH R 9 ) n -NR 7 -B or R 1 and R 2 together form a 6-membered ring which is substituted by - (CH R 9 ) r -NR 7 -B,
  • B means halogenated alkyl, which can be substituted with -NHR 7 or with C 6 - ⁇ o-aryl, or cyclohexyl, which is substituted with CF 3 .
  • the invention also relates to the use of the compounds according to the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases which are caused by the action of nitrogen monoxide in pathological concentrations.
  • diseases which are caused by the action of nitrogen monoxide in pathological concentrations.
  • diseases which are caused by the action of nitrogen monoxide in pathological concentrations.
  • diseases which are caused by the action of nitrogen monoxide in pathological concentrations.
  • diseases which are caused by the action of nitrogen monoxide in pathological concentrations.
  • diseases which are caused by the action of nitrogen monoxide in pathological concentrations.
  • diseases which are caused by the action of nitrogen monoxide in pathological concentrations.
  • diseases which are caused by the action of nitrogen monoxide in pathological concentrations.
  • diseases which are caused by the action of nitrogen monoxide in pathological concentrations.
  • diseases which are caused by the action of nitrogen monoxide in pathological concentrations.
  • diseases which are caused by the action of nitrogen monoxide in pathological concentrations.
  • diseases which are caused by the action of
  • Examples include:
  • Cerebral ischemia hypoxia and other neurodegenerative diseases that are associated with inflammation such as multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis and comparable skierotic diseases, Parkinson's disease, Huntington's disease, Korksakoff's disease, epilepsy, vomiting, sleep disorders, schizophrenia, depression, stress, pain, Migraines, hypoglycemia, dementia such as Alzheimer's disease, HIV dementia and presenile dementia.
  • autoimmune and / or inflammatory diseases such as hypotension, ARDS (adult respiratory distress syndrome), sepsis or septic shock, rheumatoid arthritis, osteoarthritis and insulin-dependent diabetes mellitus (IDDM ), inflammatory pelvic / bowel disease, meningitis, glomerulonephritis, acute and chronic liver diseases, rejection diseases (e.g. allogeneic heart, kidney or liver transplants) or inflammatory skin diseases such as psoriasis and others.
  • ARDS adult respiratory distress syndrome
  • sepsis or septic shock rheumatoid arthritis
  • osteoarthritis insulin-dependent diabetes mellitus
  • IDDM insulin-dependent diabetes mellitus
  • the compounds according to the invention are very suitable for inhibiting the neuronal NOS.
  • the compounds according to the invention are brought into the form of a pharmaceutical preparation which, in addition to the active substance for enteral or parenteral administration, contains suitable carriers, auxiliaries and / or additives.
  • the application can be administered orally or sublingually as a solid in the form of capsules or tablets or as a liquid in the form of solutions, suspensions, Elixirs, aerosols or emulsions or rectally in the form of suppositories or in the form of injection solutions which can also be used subcutaneously, intramuscularly or intravenously, or topically or intrathecally.
  • auxiliaries for the desired pharmaceutical formulation are the inert organic and inorganic carrier materials known to the person skilled in the art, such as, for example, water, gelatin, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols, etc.
  • preservatives, stabilizers, Wetting agents, emulsifiers or salts to change the osmotic pressure or buffers may be included.
  • Injection solutions or suspensions in particular aqueous solutions of the active compounds in polyhydroxyethoxylated castor oil, are particularly suitable for parenteral use.
  • Bile acids or animal or vegetable phospholipids, but also mixtures thereof as well as liposomes or their components can be used.
  • Tablets, coated tablets or capsules with talc and / or hydrocarbon carriers or binders, such as lactose, corn or potato starch, are particularly suitable for oral use. It can also be used in liquid form, for example as juice, to which a sweetener may be added.
  • the dosage of the active ingredients can vary depending on the route of administration, age and weight of the patient, type and severity of the disease to be treated and similar factors.
  • the daily dose is 1 - 2000 mg, preferably 20 - 500 mg, whereby the dose can be given as a single dose to be administered once or divided into two or more daily doses.
  • NOS inhibitory activity of the compounds of the formula I and their physiologically tolerable salts can be determined by the methods of Bredt and Snyder in Proc. Natl. Acad. Be. USA 86, 9030 (1989).
  • the compounds of the invention are prepared by adding a compound of the formula II or its salt
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 5 , R 6 and X have the meaning given above, Z is oxygen or sulfur and R is C ⁇ _Q-alkyl, reacted with ammonia or primary amines, amino groups present being optionally protected, and if desired then acylated, the isomers separated or the salts formed.
  • reaction with ammonia is possible under pressure in autoclaves with excess ammonia at low temperatures (-78 ° C.) or by stirring in methanol saturated with ammonia at room temperature.
  • Thiolactams are preferably reacted.
  • the imino ether or iminothioether is first prepared as an intermediate compound (e.g. with methyl iodide or dimethyl sulfate) from the lactam or thiolactam and reacted with or without isolation of the intermediate compound with the corresponding amines or their salts.
  • amino protecting groups are carbamates such as tert. Butyloxy-carbonyl, benzyloxy-carbonyl or acetyl are suitable.
  • sulfides are oxidized on the precursors, saponified esters, esters esterified, hydroxyl groups etherified or acylated, amines acylated, alkylated, diazotized, halogenated, NO2 introduced or reduced, reacted with isocyanates or isothiocyanates, the isomers separated or the salts formed.
  • the saponification of an ester group can be carried out basic or acidic by at room temperature or elevated temperature up to the boiling point of the reaction mixture in the presence of alkali metal hydroxides in ethanol or other alcohols or by means of acids such as e.g. Hydrolysed hydrochloric acid and optionally further processed salts of the aminobenzoxazines or thiazines.
  • the carboxylic acid is esterified in a manner known per se
  • Diazomethane or the corresponding alcohol in acid or in the presence of an activated acid derivative examples include acid chloride, imidazolide or anhydride.
  • suitable acid derivatives are acid chloride, imidazolide or anhydride.
  • the reduction of an ester group to alcohol is carried out in a manner known per se using DiBAH in a suitable solvent at low temperatures.
  • Reductive amination of a ketone or a benzaldehyde with amine with the addition of a borohydride gives the corresponding amines.
  • diamines symmetrical or asymmetrical amino compounds are obtained after addition of the same or different aldehydes or ketones.
  • a nitro group or halogen, especially bromine can be introduced by electrophilic aromatic substitution.
  • the resulting mixtures can be separated in the usual way, also by means of HPLC. If a nitrile is present, it can be saponified by known processes or converted into the corresponding amine, tetrazole or amidoxime or it becomes a substituted amidine by attacking substituted anilines or amines.
  • Friedel-Crafts acylation is successfully used for type Ila lactams, and then the lactam can be selectively converted to the thiolactam or the acylation product reductively aminated.
  • Suitable catalysts are metals such as Raney nickel or noble metal catalysts such as palladium or platinum, optionally in the presence of barium sulfate or on supports.
  • metals such as Raney nickel or noble metal catalysts such as palladium or platinum, optionally in the presence of barium sulfate or on supports.
  • ammonium formate or formic acid can also be used in a known manner.
  • Reducing agents such as tin-II-chloride can be used as well as complex metal hydrides, possibly in the presence of heavy metal salts. It may be advantageous to introduce the ester group as in formula V before the reduction.
  • the reduction with zinc or iron in acetic acid has proven effective for nitro groups.
  • alkylation can be carried out using alkyl halides, for example, using conventional methods. If necessary, protection of the lactam group as an anion by a second equivalent base or by a suitable protective group is required.
  • the amino group is acylated in a customary manner, for example using an acid halide or acid anhydride, if appropriate in the presence of a base.
  • the introduction of the halogens chlorine, bromine or iodine via the amino group can also be carried out, for example, according to Sandmeyer by reacting the diazonium salts formed intermediately with nitrites with Cu (l) chloride or Cu (l) bromide in the presence of the corresponding acid such as hydrochloric acid or hydrobromic acid reacted with potassium iodide.
  • benzyl alcohols can be converted into the corresponding mesylates or benzyl halides using methanesulfonyl chloride.
  • N ⁇ 2 group succeeds through a number of known nitration methods.
  • nitrates or nitronium tetrafluoroborate can be nitrated in inert solvents such as halogenated hydrocarbons or in sulfolane or glacial acetic acid. It is also possible to introduce e.g. by nitrating acid in water or conc. Sulfuric acid as a solvent at temperatures between -10 ° C and 30 ° C.
  • the isomer mixtures can be separated into the enantiomers or E / Z isomers by customary methods such as, for example, crystallization, chromatography or salt formation.
  • the enantiomers or enantiomerically pure diastereomers can also be obtained by chromatography on chiral phases and by stereoselective synthesis.
  • the salts are prepared in a customary manner by adding a solution of the compound of the formula I - optionally also with protected amino groups - with the equivalent amount or an excess of an acid, which is optionally in solution, and separating off the precipitate or in a conventional manner worked up the solution.
  • benzylamines provide nucleophilic substitution of benzyl halides with secondary amines.
  • Meerwein reagent trimethyloxonium tetrafluoroborate
  • R ⁇ , R 2 , R 3 , R5, R6 and X have the above meaning, Z is oxygen or sulfur and means RC t -e-alkyl.
  • the compounds of the formula IIIa can be prepared, for example, by adding a compound of the formula III
  • R ⁇ and R ⁇ have the above meaning
  • Y is a reactive carboxyl group such as acid halide, nitrile, carboxylic acid ester and optionally reductively cyclized or by reacting a compound of formula V.
  • Aromatic thiols of type III are obtained, among other things, as described in Chem. Pharm. Bull. 39, 2888 (1991) and the literature mentioned there, by rearrangement of the corresponding dimethylaminothiocarbamates.
  • the substituents R 1 to R 3 can be introduced at the stage of the compounds of the formula III or II.
  • the aldehyde or the ketone of the corresponding 1,4-benzoxazin-3-one or 1,4-benzothiazin-3 (4H) -one can be reductively aminated. This is also possible twice with diamonds chosen appropriately. Diamines can also be reacted with the aldehyde of 1,4-benzoxazin-3-one and, at the same time, with other aldehydes chosen appropriately. If the introduction of a heteroaryl radical Q is desired, the corresponding halogen derivative can be substituted nucleophilically with amine. If a primary or secondary amino group is present, it may be advantageous to protect it intermediately, for example by
  • monoacylated diamines can also be obtained by reacting benzamides with diamine with the release of ammonia.
  • New compounds were characterized by one or more of the following methods: melting point, mass spectroscopy, NMR. NMR spectra were recorded with measured on a Bruker 300 MHz device, the (deuterated) solvents are abbreviated as follows: CDCI3 (chloroform), DMSO (dimethyl sulfoxide). Shifts are given in delta and ppm. They mean: m (multiplet, multiple signals), s (singlet), d (doublet), dd (double doublet.), T (triplet), q (quartet), H (hydrogen protons), J (coupling constant).

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)

Abstract

Es werden Verbindungen der Formel (I), deren tautomere und isomere Formen und Salze, sowie das Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung in Arzneimitteln beschrieben.

Description

BENZOXAZIN- UND BENZOTHIAZIN-DERIVATE UND DEREN VERWENDUNG IN ARZNEIMITTELN
Die Erfindung betrifft Benzoxazin- und Benzothiazin-Derivate, das Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung in Arzneimitteln.
In menschlichen Zellen existieren mindestens 3 Formen von Stickstoffmonoxid- Synthasen, die Arginin in Stickstoffmonoxid (NO) und Citrullin überführen. Es wurden zwei konstitutive NO-Synthasen (NOS) identifiziert, die als Calcium / Calmodulin abhängige Enzyme im Gehirn (ncNOS oder NOS 1 ) bzw. im Endothel (ecNOS oder NOS 3) vorhanden sind. Eine weitere Isoform ist die induzierbare NOS (iNOS oder NOS 2), die ein praktisch Ca++ unabhängiges Enzym ist und nach Aktivierung unterschiedlicher Zellen durch Endotoxin oder andere Stoffe induziert wird.
NOS-lnhibitoren und insbesondere selektive Inhibitoren der NOS 1 , NOS 2 oder NOS 3 sind daher zur Therapie unterschiedlicher Erkrankungen geeignet, die durch pathologische Konzentrationen von NO in Zellen hervorgerufen oder verschlimmert werden. Eine Reihe von Reviews informiert über Wirkung und Inhibitoren von NO-Synthasen. Genannt seien beispielsweise: Drugs 1, 321 (1998) , oder Current Pharmac. Design 3, 447 (1997),
Als NOS-lnhibitoren sind unterschiedliche Verbindungen bekannt. Beispielsweise werden Argininderivate, Aminopyridine, cyclische Amidinderivate, Phenylimidazole und andere beschrieben. Aus WO 98/50372 und WO 99/12915 ist bekannt, daß 3-Amino- 2H-1 ,4-benzoxazine oder -benzothiazine potent und selektiv Stickstoffmonoxid Synthasen hemmen.
Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäß substituierten Heterocyclen gegenüber bekannten Verbindungen Vorteile besitzen und besser als Arzneimittel eingesetzt werden können.
Die Erfindung betrifft die Verbindungen der Formel I, deren tautomere und isomere Formen und Salze
Figure imgf000003_0001
worin
X O oder S,
R1 -(CHR9)n-NR7-A-NR8-B oder -(CHR9)n-NR7-B,
R2 Wasserstoff oder
R1 und R2 gemeinsam mit zwei benachbarten Kohlenstoffatomen einen 5-, 6-, 7- oder 8- gliedrigen Ring bilden, der monocyclisch oder bicyclisch, gesättigt oder ungesättigt ist und bei dem 1 oder 2 CH2-Gruppen durch Sauerstoff oder Carbonyl ersetzt sein können und der mit -(CHR9)r-NR7-A-NR8-B oder -(CHR9)r-NR7-B substituiert ist und mit C^-Alkyl substituiert sein kann,
R3 Wasserstoff, Halogen, NO2, Cyano, CF3, -OCF3, -S-R9, -O-R9, C3.7-Cycloalkyl, -NR9-C(=NR10)-R11, -NH-CS-NR12R13, NH-CO-NR12R13, -SO2NR12R13, -CO-NR12R13, -CO-R14, NR15R16, C6.10Aryl, das gegebenenfalls mit Halogen, Cyano, C^-Alkyl, -S-R9 oder -O-R9 substituiert ist,
5- oder βgliedriges Heteroaryl mit 1 - 4 Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatomen
Cl-6-Alkyl, das gegebenenfalls mit Halogen, -OR9, -SR9, -NR12R13, =NR12, =NOC-|_6-Alkyl, =N-NHAryl, Phenyl, C3_7-Cycloatkyi oder 5- oder 6gliedrigem
Heteroaryl substituiert ist,
C2-6-Alkenyl, das gegebenenfalls mit Halogen, CONH2, C≡N oder Phenyl substituiert ist, C2-6-Al inyl, das gegebenenfalls mit Halogen, CONH2, C≡N oder Phenyl substituiert ist, R4 Wasserstoff oder Acyl,
R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, C3.7-Cycloalkyl, Phenyl, Cι.6-Alkyl, C2.6-Alkenyl- oder C2.6-Alkynylreste, die jeweils substituiert sein können mit Halogen, OH, O-Ci-e-Alkyl, SH, S-Cι-6-Alkyl, NR15R16, 5- oder 6-gliedriges Hereroaryl mit 1 - 3
N-, O- oder S-Atomen, Phenyl oder C3.7-Cycloalkyl,
R7 Wasserstoff, d-e-Alkyl, das mit Phenyl substituiert sein kann, COOC^e-Alkyl oder COd-e-Alkyl,
Rö Wasserstoff,
A geradkettiges oder verzweigtes
Figure imgf000004_0001
geradkettiges oder verzweigtes -C2-6-Alkenylen,
B halogeniertes C-ι.8-Alkyl, das mit-NHR7 oder mit C6-ιo-Aryl substituiert sein kann, wobei der Arylrest mit Halogen, Cyano, OH, d^-Alkoxy, C-M-Alkyl, CF3 und -OCF3 substituiert sein kann, C3.8-Alkinyl, das mit Ce.ιo-Aryl substituiert sein kann, -(CH2)p- Cβ-io-Aryl, das mit-OCF3 substituiert ist, oder C3.7-Cycloalkyl, das mit CF3 substituiert ist,
n und r 0, 1 bis 6,
p O bis θ ,
9 10
R und R Wasserstoff oder C-i.g-Alkyl,
R11 C-ι_6-Alkyl, -NH2, -NH-CH3, -NH-CN, gegebenenfalls mit Halogen, Cι_4-Alkyl oder CF3 substituiertes Cg^o-Ar ! oder gegebenenfalls mit Halogen, Cι_4-Alkyl oder CF3 substituiertes 5- oder θgliedriges Heteroaryl mit 1 bis 4 Stickstoff-, Schwefeloder Sauerstoffatomen,
12 13
R und R Wasserstoff, C-j^-Alkyl, gegebenenfalls mit Halogen oder C^^-AIkyl substituiertes Phenyl, gegebenenfalls mit Halogen oder Cι_4-Alkyl substituiertes Benzyl oder C3_7-Cycloalkyl, R Wasserstoff, Hydroxy, Cι.6-Alkoxy, Phenyl, gegebenenfalls mit CO2H, Cθ2C-j_6- Alkyl, Hydroxy, C1. -Alkoxy, Halogen, NR15R16, CONR12R13 oder Phenyl substituiertes Ci.g-Alkyl oder gegebenenfalls mit Phenyl, Cyano, CONR12R13 oder Cθ2C-]_4-Alkyl substituiertes C2_6-Alkenyl,
R15 und R16 Wasserstoff, Cι-6-Alkyl, gegebenenfalls mit Halogen oder C^-Alkyl substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls mit Halogen oder
Figure imgf000005_0001
substituiertes Benzyl oder
R15, R16 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gesättigten 5-, 6- oder 7gliedrigen Ring bilden, der ein weiteres Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten und substituiert sein kann mit C-|_4-Alkyl- oder einem gegebenenfalls mit Halogen substituierten Phenyl-, Benzyl- oder Benzoylrest
bedeuten.
Die Verbindungen der Formel I können als Tautomere, Stereoisomere oder geometrische Isomere vorliegen. Die Erfindung umfaßt auch alle möglichen Isomeren wie E- und Z-Isomere, S- und R-Enantiomere, Diastereomere, Racemate und Gemische derselben einschließlich der tautomeren Verbindungen der Formel la und Ib
Figure imgf000005_0002
la Ib
Die physiologisch verträglichen Salze können mit anorganischen und organischen Säuren gebildet werden, wie beispielsweise Oxalsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Essigsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Phosphorsäure, HCI, HBr, Schwefelsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure u.a.
Zur Salzbildung von Säuregruppen sind auch die anorganischen oder organischen Basen geeignet, die zur Bildung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind wie beispielsweise Alkalihydroxide, wie Natrium- und Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide wie Calciumhydroxid, Ammoniak, Amine wie Ethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, N-Methylglucamin, Tris-(hydroxymethyl)-methylamin usw.
Alkyl bedeutet jeweils eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe wie z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek. Butyl, tert. Butyl, n-Pentyl, sek. Pentyl, tert. Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl., sek. Hexyl, Heptyl, Octyl.
Ist der Alkylrest mit Halogen substituiert, so kann er ein- bis mehrfach halogeniert und perhalogeniert sein, beispielsweise genannt seien Fluormethyl, 2-Fluorethyl, 1-Fluor- prop-2-yl, 4,4,4,-Trifluorbuty!., 4,4,4-Trifluorbut-2-yl, 2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl, 3-Fluor- 3-phenyl-prop-2-yl, 3-(Trifluormethyl)-cyclohexyl, 2-(Trifluormethyl)-cyclohexyl, 2,2,2- Trifluorethyl, 2,2,3,3,4,4,4-Heptafluorbutyl, 3,3,2,2-Tetrafluor-but-1-yl, 3,3-Difluor-but-1- yi-
Alkenyl- und Alkynyl-Substituenten sind jeweils geradkettig oder verzweigt und haben insbesondere eine Doppel- oder Dreifachbindung. Beispielsweise seien die folgenden Reste genannt: Vinyl, 2-Propenyl, 1-Propenyl, 2-Butenyl, 1-Butenyl, 3-Butenyl, 2-Methyl-2-propenyl, Ethinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl, 1-Butinyl, 2-Butinyl, 2-Pentenyl, 4- Hexenyl.
Unter Cycloalkyl ist jeweils Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl zu verstehen. Als Bicyclus seien beispielsweise Bicycloheptan und Bicyclooctan genannt.
Halogen bedeutet jeweils Fluor, Chlor, Brom oder Jod.
Unter Aryl ist jeweils Naphthyl oder insbesondere Phenyl zu verstehen, das gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden substituiert ist.
Als Heteroarylreste, die über das Heteroatom oder ein Kohlenstoffatom gebunden sein können, seien beispielsweise die folgenden 5- und 6-Ringheteroaromaten genannt:
Imidazol, Indol, Isooxazol, Isothiazol, Furan, Oxadiazol, Oxazol, Pyrazin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyridin, Pyrazol, Pyrrol, Tetrazol, Thiazol, Triazol, Thiophen, Thiadiazol, Benzimidazol, Benzofuran, Benzoxazol, Isochinolin, Chinolin. lm Falle einer Substitution des Heteroarylrestes kann dieser ein- bis dreifach gleich oder verschieden substituiert sein.
11 Als bevorzugte Ausführungsform für R in der Bedeutung Heteroaryl ist Thienyl zu betrachten.
Als gesättigte Heterocyclen seien beispielsweise Piperidin, Pyrrolidin, Morpholin, Thiomorpholin, Hexahydroazepin und Piperazin genannt. Der Heterocyclus kann 1 - 3fach gleich oder verschieden substituiert sein mit Cι_4-Alkyl oder einem gegebenenfalls mit Halogen substituierten Phenyl-, Benzyl- oder Benzoylrest. Beispielsweise seien genannt: N-Methyl-piperazin, 2,6-Dimethylmorpholin, Phenylpiperazin oder 4-(4-Fluorbenzoyl)-piperidin.
5 6
Für die Substituenten R und R in Position 2 des Oxazins oder Thiazins ist einfache Substitution bevorzugt, wobei der Substituent R5 insbesondere Cι-6-Alkyl bedeutet und R6 Wasserstoff ist.
1 2
Bilden R und R gemeinsam mit zwei benachbarten Kohlenstoffatomen einen Ring, so kann dieser in Position 5, 6 oder 7, 8 oder insbesondere 6, 7 des Benzoxazins bzw. Benzothiazins stehen und hat die Formel
Figure imgf000007_0001
worin
E einen 3 - δgliedrigen Ring bedeutet, der 1 - 2fach mit -(CHR9)r-NR7-A-NR8-B oder -(CHR9)r-NR7-B und gegebenenfalls 1 - 2fach mit C^-Alkyl substituiert ist und bei dem 1 oder 2 CH2-Gruppen durch Sauerstoff, Carbonyl oder dessen Derivate ersetzt sein können, und der mit Benzol anelliert sein kann, wie beispielsweise Indan, und als Bicyclus vorliegen kann, wie beispielsweise Bicyclooctan.
Als Strukturen von E seien beispielsweise genannt:
Figure imgf000008_0001
Vorzugsweise sind zwei benachbarte Kohlenstoffatome des Aromaten mit C^-Alkylen zu einem 3 - δgliedrigen, insbesondere C3--rAlkylen zu einem 5 - θgliedrigen Ring verknüpft, der in beliebiger Position, insbesondere jedoch in 6-Stellung des Moleküls, substituiert ist.
4
Der Acylrest R leitet sich von geradkettigen oder verzweigten aliphatischen C-|.6- Carbonsäuren ab, wie beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Trimethylessigsäure oder Capronsäure, oder von bekannten Benzolsulfonsäuren, die mit Halogen oder C^-Alkyl substituiert sein können, sowie
Figure imgf000008_0002
wie beispielsweise Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure.
Der Substituent n steht insbesondere für 1 - 6.
Weitere bevorzugte Ausführungsformen sind:
R3, R4, R7 und R9 bedeuten jeweils Wasserstoff,
r bedeutet null,
A bedeutet Cι.6-Alkylen wie Methylen, Ethylen, Propylen, Butylen, Pentylen oder Hexylen,
R1 bedeutet -(CH R9)n-NR7-B oder R1 und R2 bilden gemeinsam einen 6gliedrigen Ring, der mit -(CH R9)r-NR7-B substituiert ist,
B bedeutet halogeniertes Alkyl, das mit -NHR7 oder mit C6-ιo-Aryl substituiert sein kann, oder Cyclohexyl, das mit CF3 substituiert ist.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, die durch die Wirkung von Stickstoffmonoxid in pathologischen Konzentrationen hervorgerufen werden. Dazu zählen neurodegenerative Erkrankungen, inflammatorische Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen, Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
Beispielsweise seien genannt:
Cerebrale Ischaemie, Hypoxie und andere neurodegenerative Erkrankungen, die mit Entzündungen in Verbindung gebracht werden wie Multiple Sklerose, Amyotrophe Lateralsklerose und vergleichbare skierotische Erkrankungen, Morbus Parkinson, Huntington's Disease, Korksakoffs Disease, Epilepsie, Erbrechen, Schlafstörungen, Schizophrenie, Depression, Stress, Schmerz, Migräne, Hypoglykämie, Demenz wie z.B. Alzheimersche Krankheit, HIV-Demenz und Presenile Demenz.
Ferner eignen sie sich zur Behandlung von Krankheiten des Herz-Kreislauf-Systems und zur Behandlung autoimmuner und/oder inflammatorischer Erkrankungen wie Hypotension, ARDS (adult respiratory distress syndrome), Sepsis oder Septischer Schock, Rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, von insulinabhängiger Diabetes Mellitus (IDDM), entzündlicher Erkrankung des Beckens/Darms (bowel disease), von Meningitis, Glomerulonephritis, akute und chronische Lebererkrankungen, Erkrankungen durch Abstoßung (beispielsweise allogene Herz-, Nieren- oder Lebertransplantationen) oder entzündlichen Hautkrankheiten wie Psoriasis und andere.
Auf Grund ihres Wirkprofils eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen sehr gut zur Inhibition der neuronalen NOS.
Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete Träger-, Hilfs- und/oder Zusatzstoffe enthält. Die Applikation kann oral oder sublingual als Feststoff in Form von Kapseln oder Tabletten oder als Flüssigkeit in Form von Lösungen, Suspensionen, Elixieren, Aerosolen oder Emulsionen oder rektal in Form von Suppositorien oder in Form von gegebenenfalls auch subcutan intramuskulär oder intravenös anwendbaren Injektionslösungen oder topisch oder intrathekal erfolgen. Als Hilfsstoffe für die gewünschte Arzneimittelformulierung sind die dem Fachmann bekannten inerten organischen und anorganischen Trägermaterialien geeignet wie z.B. Wasser, Gelantine, Gummmi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. Gegebenenfalls können darüber hinaus Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Emulgatoren oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer enthalten sein.
Für die parenterale Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder Suspensionen, insbesondere wäßrige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl, geeignet.
Als Trägersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der
Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposome oder deren Bestandteile verwendet werden.
Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder Kohlenwasserstoffträger oder -binder, wie zum Beispiel Lactose, Mais- oder Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff beigefügt ist.
Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Verabfolgungsweg, Alter und Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und ähnlichen Faktoren variieren. Die tägliche Dosis beträgt 1 - 2000 mg, vorzugsweise 20 - 500 mg, wobei die Dosis als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in zwei oder mehreren Tagesdosen gegeben werden kann.
Die NOS-inhibitorische Wirksamkeit der Verbindungen der Formel I und deren physiologisch verträglicher Salze kann nach den Methoden von Bredt und Snyder in Proc. Natl. Acad. Sei. USA 86, 9030 (1989)bestimmt werden.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt dadurch, daß man eine Verbindung der Formel II oder deren Salz
Figure imgf000011_0001
Ha oder
Figure imgf000011_0002
Mb worin
R1 , R2, R3, R5, R6 und X die obige Bedeutung haben, Z Sauerstoff oder Schwefel ist und R Cι_Q-Alkyl bedeutet, mit Ammoniak oder primären Aminen umsetzt, wobei vorhandene Aminogruppen gegebenenfalls intermediär geschützt sind, und gewünschtenfalls anschließend acyliert, die Isomeren trennt oder die Salze bildet.
Die Umsetzung mit Ammoniak gelingt unter Druck in Autoklaven bei Ammoniaküberschuß bei tiefen Temperaturen (-78 °C) oder durch Rühren in mit Ammoniak gesättigten Methanol bei Raumtemperatur. Bevorzugt werden Thiolactame umgesetzt. Wird mit Aminen umgesetzt, so stellt man aus dem Lactam oder Thiolactam zunächst den Iminoether oder Iminothioether als Zwischenverbindung dar (z.B. mit Methyliodid oder Dimethylsulfat) und setzt diesen mit oder ohne Isolierung der Zwischenverbindung mit den entsprechenden Aminen oder deren Salzen um.
Als Aminoschutzgruppen sind beispielsweise Carbamate wie tert. Butyloxy-carbonyl, Benzyloxy-carbonyl oder Acetyl geeignet.
An den Vorstufen werden gewünschtenfalls Sulfide oxidiert, Ester verseift, Säuren verestert, Hydroxygruppen verethert oder acyliert, Amine acyliert, alkyliert, diazotiert, halogeniert, NO2 eingeführt oder reduziert, mit Isocyanaten oder Isothiocyanaten umgesetzt, die Isomeren getrennt oder die Salze gebildet.
Die Verseifung einer Estergruppe kann basisch oder sauer erfolgen, indem man bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches in Gegenwart von Alkalihydroxiden in Ethanol oder anderen Alkoholen oder mittels Säuren wie z.B. Salzsäure hydrolysiert und ggf. Salze der Aminobenzoxazine oder -thiazine weiterverarbeitet.
Die Veresterung der Carbonsäure geschieht in an sich bekannter Weise mit
Diazomethan oder dem entsprechenden Alkohol in Säure oder in Gegenwart eines aktivierten Säurederivats. Als aktivierte Säurederivate kommen zum Beispiel Säurechlorid, -imidazolid oder -anhydrid in Frage. Die Reduktion einer Estergruppe zum Alkohol erfolgt in an sich bekannter Weise mit DiBAH in geeignetem Lösungsmittel bei tiefen Temperaturen. Die reduktive Aminierung eines Ketons oder eines Benzaldehyds mit Amin unter Zugabe eines Borhydrides ergibt die entsprechenden Amine. Mit passend gewählten Diaminen erhält man nach Zugabe von gleichen oder verschiedenen Aldehyden bzw. Ketonen symmetrische oder unsymmetrische Aminoverbindungen.
Zusätzlich kann durch elektrophile aromatische Substitution eine Nitrogruppe oder Halogen, insbesondere Brom, eingeführt werden. Dabei entstehende Gemische können in üblicher Weise, auch mittels HPLC, getrennt werden. Wenn ein Nitril vorliegt, kann dieses nach bekannten Verfahren verseift werden oder in das entsprechende Amin, Tetrazol oder Amidoxim überführt werden oder es wird durch Angriff von substituierten Anilinen oder Aminen zu einem substituierten Amidin.
Die Friedel-Crafts Acylierung wird bei Lactamen vom Typ lla erfolgreich angewandt, und anschließend kann selektiv das Lactam in das Thiolactam überführt oder das Acylierungsprodukt reduktiv aminiert werden.
Die Reduktion der Nitrogruppe oder ggf. der Cyanogruppe zur Aminogruppe erfolgt katalytisch in polaren Lösungsmitteln bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur unter Wasserstoffdruck. Als Katalysatoren sind Metalle wie Raney-Nickel oder Edelmetallkatalysatoren wie Palladium oder Platin gegebenenfalls in Gegenwart von Bariumsulfat oder auf Trägern geeignet. Statt Wasserstoff kann auch Ammonium- formiat oder Ameisensäure in bekannter Weise benutzt werden. Reduktionsmittel wie Zinn-ll-chlorid können ebenso verwendet werden wie komplexe Metallhydride, eventuell in Gegenwart von Schwermetallsalzen. Es kann vorteilhaft sein, vor der Reduktion die Estergruppe wie in Formel V einzuführen. Für Nitrogruppen bewährt hat sich die Reduktion mit Zink oder Eisen in Essigsäure.
Wird eine einfache oder mehrfache Alkylierung einer Aminogruppe oder einer CH- aciden Kohlenstoffposition gewünscht, so kann nach üblichen Methoden beispielsweise mit Alkylhalogeniden alkyliert werden.Gegebenenfalls ist Schutz der Lactamgruppe als Anion durch ein 2. Equivalent Base oder durch eine passende Schutzgruppe erforderlich.
Die Acylierung der Aminogruppe erfolgt in üblicher Weise beispielsweise mit einem Säurehalogenid oder Säureanhydrid gegebenenfalls in Gegenwart einer Base. Die Einführung der Halogene Chlor, Brom oder Jod über die Aminogruppe kann beispielsweise auch nach Sandmeyer erfolgen, indem man die mit Nitriten intermediär gebildeten Diazoniumsalze mit Cu(l)chlorid oder Cu(l)bromid in Gegenwart der entsprechenden Säure wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure umsetzt oder mit Kaliumjodid umsetzt.
Benzylalkohole lassen sich wie üblich mit Methansulfonylchlorid in die entsprechenden Mesylate bzw. Benzylhalogenide überführen.
Die Einführung einer Nθ2-Gruppe gelingt durch eine Reihe von bekannten Nitrierungs- methoden. Beispielsweise kann mit Nitraten oder mit Nitroniumtetrafluoroborat in inerten Lösungsmitteln wie halogenierten Kohlenwasserstoffen oder in Sulfolan oder Eisessig nitriert werden. Möglich ist auch die Einführung z.B. durch Nitriersäure in Wasser oder konz. Schwefelsäure als Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -10 °C und 30 °C.
Die Isomerengemische können nach üblichen Methoden wie beispielsweise Kristallisation, Chromatographie oder Salzbildung in die Enantiomeren bzw. E/Z-Isomeren aufgetrennt werden. Die Enantiomere bzw. enantiomerenreinen Diastereomere können auch durch Chromatographie an chiralen Phasen sowie durch stereoselektive Synthese erhalten werden.
Die Herstellung der Salze erfolgt in üblicher Weise, indem man eine Lösung der Verbindung der Formel I - gegebenenfalls auch mit geschützten Aminogruppen - mit der äquivalenten Menge oder einem Überschuß einer Säure, die gegebenenfalls in Lösung ist, versetzt und den Niederschlag abtrennt oder in üblicher Weise die Lösung aufarbeitet.
Nucleophile Substitution von Benzylhalogeniden mit sekundären Aminen liefert die korrespondierenden Benzylamine.
Thiolactame der Formel lla (Z = S) erhält man beispielsweise aus Lactamen mit Phosphorpentasulfid ( 4S-10) oder Lawesson-Reagenz (2,4-Bis(4-methoxphenyl)- 1 ,3,2,4-dithiaphosphetan-2,4-disulfid) in geeigneten Lösungsmitteln und Verbindungen der Formell llb können beispielsweise durch Umsetzung mit Meerwein-Reagenz (Trimethyloxoniumtetrafluoroborat) erhalten werden. Die Erfindung betrifft auch die Zwischenverbindungen der Formel lla und llb und deren Salze
Figure imgf000015_0001
lla llb
worin
R^ , R2, R3, R5, R6 und X die obige Bedeutung haben, Z Sauerstoff oder Schwefel ist und R Ct-e-Alkyl bedeutet.
Die Herstellung pharmakologisch wirksamer Verbindungen aus den Zwischenprodukten erfolgt wie vorne beschrieben.
Die Herstellung der Verbindungen der Formel lla kann beispielsweise dadurch erfolgen, daß man eine Verbindung der Formel III,
Figure imgf000015_0002
worin R"! bis R3 die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel IV,
R5 R6
Halogen Y IV
worin R^ und R^ die obige Bedeutung haben, und Y eine reaktive Carboxylgruppe ist wie Säurehalogenid, Nitril, Carbonsäureester umsetzt und gegebenenfalls reduktiv cyclisiert oder dadurch, daß man eine Verbindung der Formel V
Figure imgf000016_0001
reduktiv cyclisiert.
Aromatische Thiole vom Typ III erhält man unter anderem wie in Chem. Pharm. Bull. 39, 2888 (1991) und der dort genannten Literatur beschrieben durch Umlagerung der entsprechenden Dimethylaminothiocarbamate.
Die Einführung der Substituenten R1 bis R3 kann auf der Stufe der Verbindungen der Formel III oder II erfolgen.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel II kann der Aldehyd oder das Keton des entsprechenden 1 ,4-Benzoxazin-3-ons bzw. 1 ,4-Benzothiazin-3(4H)-ons reduktiv aminiert werden. Dies gelingt auch zweifach mit passend gewählten Diaminen. Diamine lassen sich auch umsetzen mit dem Aldehyd des 1 ,4-Benzoxazin-3-ons sowie gleichzeitig mit passend gewählten anderen Aldehyden. Wird die Einführung eines Heteroarylrestes Q gewünscht, so kann das entsprechende Halogenderivat nucleophil mit Amin substituiert werden. Ist eine primäre oder sekundäre Aminogruppe vorhanden, so kann es vorteilhaft sein, diese intermediär zu schützen, beispielsweise durch
Einführung einer tert.-Butyloxycarbonylgruppe, die nach der Amidin-Bildung in üblicher Weise abgespalten wird.
Monoacylierte Diamine erhält man, wie in der Literatur (Synthesis 11 ; 917 (1988)) beschrieben, auch durch Umsetzung von Benzamiden mit Diamin unter Freisetzung von Ammoniak.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt und käuflich oder analog zu bekannten Verbindungen oder nach hier beschriebenen Verfahren herstellbar.
Neue Verbindungen wurden durch eine oder mehrere der folgenden Methoden charakterisiert: Schmelzpunkt, Massenspektroskopie, NMR. NMR Spektren wurden mit einem Bruker 300 MHz Gerät gemessen, die (deuterierten) Lösemittel sind wie folgt abgekürzt: CDCI3 (Chloroform), DMSO (Dimethylsulfoxid). Verschiebungen sind in delta und ppm angegeben. Es bedeuten: m (Multiplett, mehrere Signale), s (Singulett), d (Dublett), dd (Doppeldublett .), t (Triplett), q (Quartett), H (Wasserstoffprotonen), J (Kopplungskonstante). Ferner bedeuten: THF (Tetrahydrofuran), DMF (N,N-DimethyI- formamid), MeOH (Methanol), EE (Ethylacetat) ml (Milliliter), RT (Raumtemperatur). Alle Lösemittel sind p.A.Qualität, wenn nicht anders vermerkt. Alle Reaktionen werden unter Schutzgas ausgeführt, es sei denn, es handelt sich um wässrige Lösungen.
Nachfolgend wird die Darstellung einiger Vorstufen, Zwischenprodukte und Produkte exemplarisch beschrieben.
Beispiel 1 : (2R)- ethyI-3-amino-6-(2,2J3,3,3-pentafluorpropylamino-methyl)-2H- 1 ,4-benzoxazin-dihy rochlorid
a) (2R)-Methyl-3-oxo-6-(2,2,3,3,3-pentafluorpropylimino-methyl)-3,4-dihydro-2H- 1 ,4-benzoxazin
1,15 g (5,98 mmol) (2R)-Methyl-3-oxo-6-aminomethyl-2H-1,4-benzoxazin, 885,7 mg (5,98 mmol) Pentafluorpropionaldehyd, 11,4 mg (0,06 mmol) para-Toluolsulfonsäure und 20 ml Benzol werden sieben Stunden am Wasserabscheider erhitzt. Nach dem Abkühlen wird bis zur Trockene einrotiert, und der Rückstand an Kieselgel (Laufmittel Essigsäureethylester/Hexan) chromatographiert. Es werden 712 mg (37%) der gewünschten Verbindung erhalten.
MS (Cl) m/e (relative Intensität) 340 (MNH4 +, 78), 193 (96), 176 (100)
b) (2R)-Methyl-3-oxo-6-(2,2,3,3,3-pentafluorpropylamino-methyl)-3,4-dihydro-2H- 1 ,4-benzoxazin
712 mg (2,21 mmol) (2R)-Methyl-3-oxo-6-(2,2,3,3,3-pentafluorpropylimino-methyl)-3,4- dihydro-2H-1 ,4-benzoxazin werden in 30 ml Methanol gelöst und mit 83,6 mg (2,21 mmol) Natriumborhydrid versetzt. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird der Ansatz auf Wasser gegeben und dreimal mit Essigsäureethylester geschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und einrotiert. Nach der Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel Essigsäureethylester/Hexan) werden 396,7 mg (55%) der gewünschten Verbindung erhalten.
MS (Cl) m/e (relative Intensität) 325 (M+, 77,5), 193 (86), 176 (100)
c) (2R)-Methyl-3-thioxo-6-(2,2,3,3)3-pentafluorpropylamino-methyl)-3,4-dihydro-2H- 1 ,4-benzoxazin
396 mg (1,22 mmol) (2R)-Methyl-3-oxo-6-(2,2,3,3,3-pentafIuorpropylamino-methyl)-3,4- dihydro-2H-1 ,4-benzoxazin werden in 40 ml Dimethoxyethan mit 496 mg (1 ,22 mmol) Lawesson-Reagenz versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abrotieren des Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographiert (Laufmittel Essigsäureethylester/Hexan). Isoliert werden 234,5 mg (54%) des gewünschten Thiolactams.
MS (Cl) m/e (relative Intensität) 341 (M+, 54,5), 309 (100), 209 (58,3), 192 (94)
d) (2R)-Methyl-3-amino-6-(2,2,3,3,3-pentafluorpropylamino-methyl)-2H-1 ,4- benzoxazin-dihydrochlorid
234 mg (0,658 mmol) (2R)-Methyl-3-thioxo-6-(2,2,3,3,3-pentafluorpropylamino-methyl)- 3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin werden mit 10 ml einer 7M Lösung von Ammoniak in Methanol zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird der Ansatz bis zur Trockene eingeengt und der Rückstand in Dichlormethan gelöst. Nach Zugabe von 3 ml einer 4M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan wird der Ansatz mit 20 ml Methyl- tert.-butylether versetzt und zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Menge des ausgefallenen Produkts beträgt 168,7 mg (65%).
MS (Cl) m/e (relative Intensität) 324 (M+, 100), 192 (12,5), 172 (28,5)
In analoger Weise werden unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien synthetisiert:
(2R)-Methyl-3-amino-6-(2>2,2-trifluorethylamino-methyl)-2H-1 ,4-benzoxazin- dihydrochlorid,
(2R)-Methyl-3-amino-6-(2,2,3,3,3-pentafluorpropylamino-ethyl)-2H-1 ,4-benzoxazin- dihydrochlorid, (2R)-Methyl-3-amino-6-(2,2,2-trifluorethylamino-ethyl)-2H-1,4-benzoxazin- dihydrochlorid,
(2R)-Methyl-3-amino-6-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluorbutylamino-ethyl)-2H-1,4-benzoxazin- dihydrochlorid.
Beispiel 2: (2R)-Methyl-3-amino-6-(4,4,4-trifluorbutylamino-methyl)-2H-1 ,4- benzoxazin-dihydrochlorid
a) (2R)-Methyl-3-oxo-6-(4,4,4-trifluorbutylamino-methyl)-3,4-dihydro-2H-1 ,4- benzoxazin 780 mg (3,668 mmol) (2R)-Methyl-3-oxo-6-aminomethyl-2H-1 ,4-benzoxazin- hydrochlorid, 462,4 mg (3,668 mmol) 4,4,4-Trifluorbutyraldehyd und 371 ,2 mg (3,668 mmol) Triethylamin werden in einem Gemisch aus Methanol und Tetrahydrofuran (4:1) gelöst. Nach dreistündigem Rühren bei Raumtemperatur werden 75,2 mg Natriumborhydrid zugegeben. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird der Ansatz auf Wasser gegeben und dreimal mit Essigsäureethylester geschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und einrotiert. Nach der Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel Dichlormethan/Isopropanol werden 608,8 mg (55%) der gewünschten Verbindung erhalten.
MS (Cl) m/e (relative Intensität) 303 (M+, 100)
Nach der hier beschriebenen Weise werden aus den in WO99/12915 beschriebenen 2-Methyl-6-keto-6,7,8,9-tetrahydro-2H-naphth[2,3-b]-1 ,4-oxazin-3-on und
6-Formyl-2-methyl-2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-on durch reduktive Aminierung mit den entsprechenden Aminen folgende Verbindungen hergestellt:
(2R)-Methyl-3-oxo-6-([4- amino-3,3,2,2-tetrafluoro-butyl-1- amino]-methyl)-2H-1 ,4- benzoxazin
(2R)-Methyl-3-oxo-6-([4- amino-3,3-difluoro-butyl-1- amino]-methyl)-2H-1 ,4-benzoxazin
(6S)-(2R)-Methyl-6-(4,4,4-trifluorbutyl amino)-6,7,8,9-tetrahydro
-2H-naphth[2,3-b]-1 ,4-oxazin-3-on und (6R)-(2R)-Methyl-6-(4,4,4-trifluorbutyl-amino)-6,7,8,9-tetrahydro
-2H-naphth[2,3-b]-1 ,4-oxazin-3-on und
(6S)-(2S)-Methyl-6-(4,4)4-trifluorbutyl-amino)-6,7,8,9-tetrahydro
-2H-naphth[2,3-b]-1,4-oxazin-3-on und
(6R)-(2S)-Methyl-6-(4,4>4-trifluorbutyl-amino)-6,7,8,9-tetrahydro
-2H-naphth[2,3-b]-1 ,4-oxazin-3-on
b) (2R)-Methyl-3-oxo-6-(4,4,4-trifluorbutyl-tert.-butyloxycarbonyl-amino-methyl)-3,4- dihydro-2H-1 ,4-benzoxazin 608 mg (2,014 mmol) (2R)-Methyl-3-oxo-6-(4,4,4-trifluorbutylamino-methyl)-3,4-dihydro- 2H-1 ,4-benzoxazin werden mit 439,9 mg ( 2,014 mmol) Di-tert.-Butyldicarbonat und 303 mg (2,995 mmol) Triethylamin in 15 ml Dichlormethan vier Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird bis zur Trockene einrotiert und der Rückstand an Kieselgel (Laufmittel Essigsäureethylester/Hexan) gesäult. Isoliert werden 727,6 mg (99%) der gewünschten Verbindung.
MS (Cl) m/e (relative Intensität) 420 (MNH4 +, 6,5), 403 (M+, 15), 364 (100), 303 (44), 176 (27)
In analoger Weise werden synthetisiert:
(2R)-Methyl-3-oxo-6-([4- tert.-butyloxycarbonyl-amino-3,3,2,2-tetrafluoro-butyl-1- tert.- butyloxycarbonyl-amino]-methyl)-2H-1 ,4-benzoxazin
(2R)-Methyl-3-oxo-6-([4- tert.-butyloxycarbonyl-amino-3,3-difluoro-butyl-1 - tert.- butyloxycarbonyl-amino]-methyl)-2H-1 ,4-benzoxazin
(6S)-(2R)-Methyl-6-(414,4-trifluorbutyl tert.-butyloxycarbonyl-amino)-6,7,8,9-tetrahydro -2H-naphth[2,3-b]-1 ,4-oxazin-3-on und
(6R)-(2R)-Methyl-6-(4,4,4-trifluorbutyl-tert.-butyloxycarbonyl-amino)-6,7,8,9-tetrahydro
-2H-naphth[2,3-b]-1,4-oxazin-3-on und (6S)-(2S)-Methyl-6-(4,4,4-trifluorbutyl-tert.-butyloxycarbonyl-amino)-6,7,8,9-tetrahydro
-2H-naphth[2,3-b]-1 ,4-oxazin-3-on und
(6R)-(2S)-Methyl-6-(4,4,4-trifluorbutyl-tert.-butyloxycarbonyl-amino)-6,7,8,9-tetrahydro
-2H-naphth[2,3-b]-1,4-oxazin-3-on
c) (2R)-Methyl-3-thioxo-6-(4,4,4-trifluorbutyl-tert.-butyloxycarbonyl-amino- methyl]93,4-dihydro-2H-1 ,4-benzoxazin
727 mg (1 ,986 mmol) (2R)-Methyl-3-oxo-6-(4,4,4-trifluorbutyl-tert.-butyIoxycarbonyl- amino-methyl)-3,4-dihydro-2H-1 ,4-benzoxazin werden in 7 ml Dimethoxyethan mit 802,7 mg Lawesson-Reagenz versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abrotieren des Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographiert (Laufmittel Essigsäureethylester/Hexan). Isoliert werden 744 mg (98%) des gewünschten Thiolactams.
MS (FAB) m/e (relative Intensität) 419 (M+, 36,5), 217 (56), 109 (35), 91 (100)
In analoger Weise werden synthetisiert:
(2R)-Methyl-3-thioxo-6-([4- tert.-butyloxycarbonyl-amino-3,3,2,2-tetrafluoro-butyl-1- tert.- butyloxycarbonyl-amino]-methyl)-2H-1 ,4-benzoxazin
(2R)-Methyl-3-thioxo-6-([4- tert.-butyloxycarbonyl-amino-3,3-difluoro-butyl-1 - tert.- butyloxycarbonyl-amino]-methyl)-2H-1,4-benzoxazin
(6S)-(2R)-Methyl-6-(4,4,4-trifluorbutyI tert.-butyloxycarbonyl-amino)-6,7,8,9-tetrahydro
-2H-naphth[2,3-b]-1,4-oxazin-3-thion und
(6R)-(2R)-Methyl-6-(4>4,4-trifluorbutyI-tert.-butyloxycarbonyl-amino)-6,7,8,9-tetrahydro
-2H-naphth[2,3-b]-1 ,4-oxazin-3-thion und
(6S)-(2S)-Methyl-6-(4,4,4-trifluorbutyl-tert.-butyloxycarbonyl-amino)-6,7>8,9-tetrahydro
-2H-naphth[2,3-b]-1 ,4-oxazin-3-thion und
(6R)-(2S)-Methyl-6-(4,4,4-trifluorbutyl-tert.-butyloxycarbonyl-amino)-6,7,8,9-tetrahydro -2H-naphth[2,3-b]-1 ,4-oxazin-3-thion
d) (2R)-Methyl-3-amino-6-(4,4,4-trifluorbutyl-tert.-butyloxycarbonyl-amino-methyl)- 2H-1 ,4-benzoxazin
744 mg (1 ,946 mmol) (2R)-Methyl-3-thioxo-6-(4,4,4-trifluorbutyl-tert.-butyloxycarbonyl- amino-methyl)-3,4-dihydro-2H-1 ,4-benzoxazin werden mit 10 ml einer 7M Lösung von Ammoniak in Methanol versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird bis zur Trockene einrotiert und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel Dichlormethan/Isopropanol). Isoliert werden 643,7 mg (85%) der gewünschten Verbindung. MS (Cl) m/e (relative Intensität) 402 (M+, 100)
In analoger Weise werden synthetisiert:
(2R)-Methyl-3-amino-6-([4- tert.-butyloxycarbonyl-amino-3,3,2,2-tetrafIuoro-butyl-1 - tert.-butyloxycarbonyl-amino]-methyl)-2H-1,4-benzoxazin (2R)-Methyl-3-amino-6-([4- tert.-butyloxycarbonyl-amino-3,3-difluoro-butyl-1 - tert.- butyloxycarbonyl-amino]-methyl)-2H-1,4-benzoxazin
(6S)-(2R)-Methyl-6-(4>4,4-trifluorbutyl-tert.-butyloxycarbonyl-amino)-6,7,8,9-tetrahydro
-2H-naphth[2,3-b]-1 ,4-oxazin-3-amin und
(6R)-(2R)-Methyl-6-(4>4l4-trifluorbutyl-tert.-butyloxycarbonyl-amino)-6,7,8,9-tetrahydro
-2H-naphth[2,3-b]-1 ,4-oxazin-3-amin und
(6S)-(2S)-Methyl-6-(4,4)4-trifluorbutyl-tert.-butyloxycarbonyl-amino)-6,7,8,9-tetrahydro
-2H-naphth[2,3-b]-1 ,4-oxazin-3-amin und
(6R)-(2S)-Methyl-6-(4,4,4-trifluorbutyl-tert.-butyloxycarbonyl-amino)-6,7,8,9-tetrahydro -2H-naphth[2,3-b]-1 ,4-oxazin-3-amin
e) (2R)-Methyl-3-amino-6-(4,4,4-trifluorbutylamino-methyl)-2H-1 ,4-benzoxazin- dihydrochlorid
643 mg (1 ,485 mmol) (2R)-Methyl-3-amino-6-(4,4,4-trifluorbutyl-tert.-butyloxycarbonyl- amino-methyl)-2H-1 ,4-benzoxazin werden in 5 ml Dioxan gelöst und mit 5 ml einer 4M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt. Nach dem Rühren über Nacht wird der Ansatz bis zur Trockene einrotiert, und der Rückstand mit einem Gemisch aus Dichlormethan/Methyl-tert.-butylether (1:1) ausgerührt.Nach dem Absaugen wird die erhaltene Verbindung an der Ölpumpe getrocknet.
MS (Cl) m/e (relative Intensität) 302 (M\ 100), 175 (19,5), 128 (20,3)
In analoger Weise wird unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien synthetisiert: (2R)-Methyl-3-amino-6-(4,4,4-trifluorbutylamino-ethyl)-2H-1,4-benzoxazin- dihydrochlorid
(2R)-Methyl-3-amino-6-(2-fluorethylamino-methyl)-2H-1,4-benzoxazin-dihydrochlorid
In analoger Weise werden synthetisiert:
(2R)-Methyl-3-amino-6-([4-amino-3,3,2,2-tetrafluoro-butyl-1-amino]-methyl)-2H-1,4- benzoxazin-trihydrochlorid
(2R)-Methyl-3-amino-6-([4-amino-3,3-difluoro-butyl-1-amino]-methyl)-2H-1 ,4- benzoxazin-trihydrochlorid
(6S)-(2R)-Methyl-6-(4,4,4-trifluorbutylamino)-6,7,8,9-tetrahydro
-2H-naphth[2,3-b]-1 ,4-oxazin-3-amin dihydrochlorid und (6R)-(2R)-Methyl-6-(4,4,4-trifluorbutylamino)-6,7,8,9-tetrahydro
-2H-naphth[2,3-b]-1 ,4-oxazin-3-amin dihydrochlorid und
(6S)-(2S)-Methyl-6-(4,4,4-trifluorbutylamino)-6,7,8,9-tetrahydro
-2H-naphth[2,3-b]-1 ,4-oxazin-3-amin dihydrochlorid und
(6R)-(2S)-Methyl-6-(4,4,4-trifluorbutylami.no)-6,7,8,9-tetrahydro
-2H-naphth[2,3-b]-1 ,4-oxazin-3-amin dihydrochlorid
Beispiel 3: (2R)-Methyl-3-amino-6-[4,4,4-trifluorbut-(2RS)-yl-amino-methyl]-2H-1,4- benzoxazin-dihydrochlorid
a) (2R)-Methyl-3-oxo-6-[4,4,4-trifluorbut-(2RS)-yl-amino-methyl]-3,4-dihydro-2H- 1 ,4-benzoxazin
427,7 mg (2,615 mmol) racemisches 4,4,4-Trifluor-but-2-yl-amin-hydrochlorid, hergestellt nach K.-R. Gassen und W. Kirmse, Chem. Ber. 119, 2233 (1986), werden in einem Gemisch aus Methanol und Tetrahydrofuran (4:1) gelöst. Nach Zugabe von 264,6 mg (2,615 mmol) Triethylamin wird eine halbe Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 500 mg (2,615 mmol) (2R)-Methyl-3-oxo-6-formyl-2H- 1 ,4-benzoxazin zugefügt und 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 54,4 mg (1 ,438 mmol) Natriumborhydrid wird der Ansatz fünf Tage gerührt.Da auch nach dieser Zeit immer noch Ausgangsmaterial vorhanden ist, werden nochmals 54,4 mg (1 ,438 mmol) Natriumborhydrid zugegeben. Nach weiteren 18 Stunden bei Raumtemperatur wird der Ansatz auf Wasser/Sole gegeben und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und einrotiert. Nach der Chromatographie an Kiesefgel (Laufmittel Dichlormethan/Ethanol/Ammoniakwasser) werden 581 ,6 mg (74%) der gewünschten Verbindung als Diastereomerengemisch erhalten.
MS (Cl) m/e (relative Intensität) 303 (M+, 100), 176 (55)
b) (2R)-Methyl-3-oxo-6-[4,4,4-trifluorbut-(2RS)-yl-tert.-butyloxycarbonyl-amino- methyi]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin
580 mg (1 ,918 mmol) (2R)-Methyl-3-oxo-6-[4,4,4-trifluorbut-(2RS)-yl-amino-methyl]-3,4- dihydro-2H-1 ,4-benzoxazin werden mit 502,3 mg ( 2,302 mmol) Di-tert.-Butyldicarbonat und 291 ,1 mg (2,877 mmol) Triethylamin in 11 ml Dichlormethan 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird mit 200 ml Dichlormethan verdünnt, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Sole geschüttelt. Die organische Phase wird nach dem Trockenen abrotiert und der Rückstand an Kieselgel (Laufmittel Essigsäureethylester/Hexan) gesäult. Isoliert werden 751 ,8 mg (97%) der gewünschten Verbindung als Diasteremerengemisch.
MS (Cl) m/e (relative Intensität) 403 (M+, 9), 364 (100), 347 (75,8), 303 (30,5), 176 (69,5
c) (2R)-Methyl-3-thioxo-6-[4,4,4-trifluorbut-(2RS)-yl-tert.-butyloxycarbonyl-amino- methyl]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin
750 mg (1 ,864 mmol) (2R)-Methyl-3-oxo-6-[4,4,4-trifluorbut-(2RS)-yl-tert.- butyloxycarbonyl-amino-methyl]-3,4-dihydro-2H-1 ,4-benzoxazin werden in 29 ml Dimethoxyethan mit 829,3 mg (2,05 mmol) Lawesson-Reagenz versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird filtriert und der Filterrückstand mit Dichlormethan gewaschen Nach dem Abrotieren des Lösungsmittels wird der Rückstand chromatographiert (Laufmittel Essigsäureethylester/Hexan). Isoliert werden 754,2 mg (97%) des gewünschten Thiolactams als Diastereomerengemisch. MS (Cl) m/e (relative Intensität) 419 (M+, 21), 363 (100)
d) (2R)-Methyl-3-amino-6-[4,4,4-trifluorbut-(2RS)-yl-tert.-butyloxycarbonyl-amino- methyl]-2H-1 ,4-benzoxazin
754 mg (1 ,802 mmol) (2R)-Methyl-3-thioxo-6-[4,4,4-trifluorbut-(2RS)-yl-tert.- butyloxycarbonyl-amino-methyl]-3,4-dihydro-2H-1 ,4-benzoxazin werden mit 29 ml einer 7M Lösung von Ammoniak in Methanol versetzt und zwei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird mit 20 ml Toluol versetzt und bis zur Trockene einrotiert. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel
Dichlormethan/Isopropanol/Ammoniakwasser). Isoliert werden 553,5 mg (77%) der gewünschten Verbindung als Diastereomerengemisch.
MS (Cl) m/e (relative Intensität) 402 (M+, 100), 345 (29,8)
e) (2R)-Methyl-3-amino-6-[4,4,4-trifluorbut-(2RS)-yl-amino-methyl]-2H-1 ,4- benzoxazin-dihydrochlorid
550 mg (1 ,37 mmol) (2R)-Methyl-3-amino-6-[4,4,4-trifluorbut-(2RS)-yl-tert.- butyloxycarbonyl-amino-methyl]-2H-1 ,4-benzoxazin werden in 3 ml Dioxan gelöst und mit 4 ml einer 4M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt. Nach anderthalb Stunden Rühren bei Raumtemperatur beginnt sich ein halbkristalliner Niederschlag abzuscheiden. Nach drei Stunden wird das überstehende Lösungsmittel dekantiert, und es werden 20 ml Toluol zugegeben. Nach dem Einrotieren des Toluols wird der Rückstand an der Ölpumpe getrocknet. Isoliert werden 379 mg (74%) der gewünschten Verbindung als Diastereomerengemisch.
MS (Cl) m/e (relative Intensität) 302 (M+, 100), 175 (89,5)
Beispiel 4: (2R)-Methyl-3-amino-6-[(3R)-Fluor-3-phenyl-prop-(2R)-yl-amino- methyl]-2H-1,4-benzoxazin-dihydrochlorid
a) [(1 S)-Phenyl-(2R)-(2,5-dimethyIpyrrol-1 -yl)]-propan-1 -ol
3,97 g (26,257mmol) (1S, 2R)-(+)-Norephedrin werden mit 3,02 g (26,257 mmol) Hexan-2,5-dion in 15 ml Methanol vier Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Verdünnen mit 150 ml Essigsäureethylester, wird die organische Phase zweimal mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat- und einmal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen und Einrotieren wird der Rückstand an Kieselgel (Laufmittel Essigsäureethylester/Hexan) chromatographiert. Isoliert werden 5,64 g (94%>) der gewünschten Verbindung.
MS (Cl) m/e (relative Intensität) 230 (M+, 100), 122 (10)
b) 1 -[(1 R)-Methyl-(2R)-fluoro-2-phenyl-eth-1 -yl]-2,5-dimethyl-pyrrol
4,64 g (20,235 mmol) [(1S)-Phenyl-(2R)-(2,5-dimethylpyrrol-1-yl)]-propan-1-ol und 8,96 ml (60,705 mmol) DBU werden in 400 ml Toluol gelöst. Nach der Zugabe von von 9,19 g (30,392 mmol) Perfluorbutansulfonsäurefluorid (leichte Erwärmung auf 30°C) wird der Ansatz vier Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das DBU wird im Scheidetrichter abgetrennt und die organische Phase bis zur Trockene einrotiert. Nach der
Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel Essigsäureethylester/Hexan) werden 2,96 g (63%>) der gewünschten Verbindung erhalten.
MS (Cl) m/e (relative Intensität) 232 (M+, 100), 212 (70,5), 122 (5,5)
c) (3R)-Fluor-3-phenyl-prop-(2R)-yl-amin
2,96 g (12,797 mmol) 1-[(1R)-Methyl-(2R)-fluor-2-phenyl-eth-1-yI]-2,5-dimethyl-pyrrol, 8,92 g (127,97 mmol) Hydroxylaminhydrochlorid, 4,45 g (79,37 mmol) Kaliumhydroxyd, 64 ml Ethanol und 25 ml Wasser werden über Nacht am Rückfluß gekocht. Das Ethanol wird abrotiert und der Rückstand mit 2M Salzsäure auf pH 2 gebracht. Nach viermaligem Extrahieren mit Diethylether wird die wässrige Phase mit Kaliumhydroxid auf pH 9 gebracht und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten Essigsäureethylesterextrakte werden getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Zurück bleiben 772,7 mg (39%) der gewünschten Verbindung.
MS (Cl) m/e (relative Intensität) 154 (M+, 25,5), 145 (100)
d) (2R)-Methyl-3-oxo-6-[(3R)-fluor-3-phenyl-prop-(2R)-yl-amino-methyl]-3,4- dihydro-2H-1 ,4-benzoxazin 1,02 g (6,658 mmol) (3R)-Fluor-3-phenyl-prop-(2R)-yl-amin und 1 ,27 g (6,658 mmol) (2R)-Methyl-3-oxo-6-formyl-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin in 25 ml eines Gemisches aus Methanol und Tetrahydrofuran (4:1) gelöst. Nach dem Rühren über Nacht werden 136, mg Natriumborhydrid zugegeben und weitere zwei Stunden gerührt Der Ansatz wird auf auf Wasser gegeben und viermal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und einrotiert. Nach der Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel Essigsäureethylester/Hexan) werden 1 ,92 g (88%) der gewünschten Verbindung erhalten.
MS (El) m/e (relative Intensität) 219 (42,8), 176 (100)
e) (2R)-Methyl-3-oxo-6-[(3R)-fluor-3-phenyl prop-(2R)-yl-tert.-butyloxycarbonyl- amino-rnethyl]-3,4-dihydro-2H-1 ,4-benzoxazin
1 ,92 g (5,847 mmol) 2R)-Methyl-3-oxo-6-[(3R)-fluor-3-phenyl prop-(2R)-yl-amino- methyl]-3,4-dihydro-2H-1 ,4-benzoxazin werden mit 1 ,279 g (5,847 mmol) Di-tert- Butyldicarbonat und 1 ,21 ml (8,705 mmol) Triethylamin in 60 ml Dichlormethan über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird zur Trockene einrotiert und der Rückstand an Kieselgel (Laufmittel Essigsäureethylester/Hexan) chromatographiert. Isoliert werden 2,35 g (94%) der gewünschten Verbindung.
MS (Cl) m/e (relative Intensität) 429 (M+, 15), 353 (40,5), 329 (52), 219 (46), 76 (100)
f) (2R)-Methyl-3-thioxo-6-[(3R)-fluor-3-phenyl prop-(2R)-yl-tert.-butyloxycarbonyl- amino-methyl]-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin
2,35 g (5,485 mmol) (2R)-Methyl-3-oxo-6-[(3R)-fluor-3-phenyl prop-(2R)-yl-tert- butyloxycarbonyl-amino-methyl]-3,4-dihydro-2H-1 ,4-benzoxazin werden in 230 ml Dimethoxyethan mit 2,22 g Lawesson-Reagenz versetzt und 65 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird abrotiert, und der Rückstand an Kieselgel (Laufmittel Essigsäureethylester/Hexan) chromatographiert. Es werden 2,06 g (84%) der gewünschten Verbindung erhalten.
MS (Cl) m/e (relative Intensität) 445 (M+, 25), 389 (100), 192 (44,5) g) (2R)-Methyl-3-amino-6-[(3R)-fluor-3-phenyl prop-(2R)-yl-tert.-butyloxycarbonyl- amino-methyl]-2H-1 ,4-benzoxazin
2,06 g (4,634 mmol) (2R)-Methyl-3-thioxo-6-[(3R)-fluor-3-phenyl prop-(2R)-yl-tert- butyloxycarbonyl-amino-methyl]-3,4-dihydro-2H-1 ,4-benzoxazin werden mit 40 ml einer 7 M Lösung von Ammoniak in Methanol versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Versetzen des Ansatzes mit Toluol, wird das Lösungsmittel abrotiert und der Rückstand an Kieselgel (Laufmittel Dichlormethan/Isopropanol) chromatographiert. Isoliert werden 1,43 g (72%) der gewünschten Verbindung.
MS (Cl) m/e (relative Intensität) 428 (M+, 100),
h) (2R)-Methyl-3-amino-6-[(3R)-fluor-3-phenyl prop-(2R)-yl~amino-methyl]-2H-1 ,4- benzoxazin-dihydrochlorid
1 ,43 g (3,345 mmol) (2R)-Methyl-3-amino-6-[(3R)-fluor-3-phenyl prop-(2R)-yl-tert- butyloxycarbonyl-amino-methyl]-2H-1 ,4-benzoxazin werden in 10 ml Dioxan gelöst und mit 10 ml einer 4M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt. Nach dem Rühren über Nacht wird der Ansatz bis zur Trockenen einrotiert, und der Rückstand mit einer Mischung aus Dichlormethan/Methyl-tert.-butylether ausgerührt. Das kristalline Produkt wird abgesaugt: 1,12 g (84%).
MS (Cl) m/e (relative Intensität) 328 (M+, 100), 308 (24,5), 218 (22), 175 (69)
In analoger Weise wird unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien synthetisiert:
(2R)-Methyl-3-amino-6-[(3S)-fluor-3-phenyl prop-(2S)-yl-amino-methyl]-2H-1,4- benzoxazin-dihydrochlorid
Beispiel 5: (2R)-Methyl-3-amino-6-{[(1SR, 3RS)-3-(trifluormethyl)-cyclohexyl]- amino-methyl]}-2H-1,4-benzoxazin-dihydrochlorid
a) 3-(Trifluormethyl)-cyclohexanon-oxim 5 g (30,095 mmol) 3-(Trifluormethyl)-cyclohexanon werden in 30 ml Ethanol mit 2,51 g (36,08 mmol) Hydroxylamin-hydrochlorid, 3,95 g (48,081 mmol) Natriumacetat und 15,7 ml Wasser sechs Stunden bei 40°C gerührt. Die Mischung wird mit Wasser verdünnt und dreimal mit Essigsäureethylester geschüttelt. Die vereinigten organischen Extrakte werden neutralgewaschen und das Lösungsmittel nach dem Trocknen abrotiert. Der Rückstand wird an Kieselgel (Laufmittel Essigsäureethylester/Hexan) chromatographiert. Es werden 5,78 g (>100%) der gewünschten, noch leicht verunreinigten Verbindung isoliert.
MS (Cl) m/e (relative Intensität) 182 (M\ 100)
b) (1 RS, 3RS) und (1SR, 3RS)-3-Trifluormethyl-cyclohexylamin
5,28 g (29,142 mmol) 3-(Trifluormethyl)-cyclohexanon-oxim werden in 200 ml Methanol mit 7,71 ml konzentrierter Salzsäure und 476,9 mg Pd/C (10%ig) versetzt und über
Nacht hydriert. Der Katalysator wird über einen Glasfaserfilter abgesaugt und das Filtrat bis zur Trockene einrotiert. Der Rückstand wird mit 0,5 N Salzsäure aufgenommen und zweimal mit Methyl-tert.-butylether extrahiert. Die wässrige Phase wird mit Kaliumhydroxid auf pH 9 gebracht, auf Extrelut gegeben und mit Dichlormethan eluiert. Das Eluat wird nach dem Einrotieren an Kieselgel (Laufmittel
Essigsäureethylester/Hexan) chromatographiert. Es werden die beiden diastereomeren Amine jeweils als Racemat erhalten.
MS (Cl) m/e (relative Intensität) 224 (100), 208 (78), 182 (81), 168 (M+, 96,5)
c) (2R)-Methyl-3-oxo-6-{(E/Z)-[(1SR, 3RS)-3-(trifluormethyl)-cyclohexyl]-imino- methyl]}-3,4-dihydro-2H-1 ,4-benzoxazin
385,4 mg (2,016 mmol) (1SR, 3RS)-3-Trifluormethyl-cyclohexylamin, 337 mg (2,016 mmol) (2R)-Methyl-3-oxo-6-formyl-2H-3,4-dihydro-1 ,4-benzoxazin und 38 mg (0,2 mmol) para-Toluolsulfonsäure werden in 15 ml Benzol über Nacht am Wasserabscheider gekocht. Der nach dem Abkühlen ausgefallene Feststoff wird abgesaugt und mit dem nach Chromatographie des Rückstandes (Kieselgel, Essigsäureethylester/Hexan) erhaltenen Produkt vereinigt. Die Ausbeute beträgt 584,7 mg (85%).
MS (Cl) m/e (relative Intensität) 341 (M+, 100) d) (2R)-Methyl-3-oxo-6-{[(1 SR, 3RS)-3-(trifluormethyl)-cyclohexyl]-amino-methyl]}- 3,4-dihydro-2H-1 ,4-benzoxazin
360,6 mg (1 ,06 mmol) (2R)-Methyl-3-oxo-6-{(E/Z)-[(1 SR, 3RS)-3-(trifluormethyl)- cyclohexyl]-imino-methyl]}-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin werden in 11 ml Methanol gegeben und unter Zugabe von 0,29 ml konzentrierter Salzsäure und 17,3 mg Pd/C (10%ig) über Nacht hydriert. Die Aufarbeitung erfolgt wie in b) beschrieben. Isoliert werden 165,9 mg (46%) der gewünschten Verbindung.
MS (Cl) m/e (relative Intensität) 343 (M+, 92), 176 (100)
e) (2R)-Methyl-3-oxo-6-{[(1 SR, 3RS)-3-(trifluormethyl)-cyclohexyl]-tert- butyloxycarbonyl-amino-methyl]}-3,4-dihydro-2H-1 ,4-benzoxazin
166 mg (0,485 mmol) (2R)-Methyl-3-oxo-6-{[(1SR, 3RS)-3-(trifluormethyl)-cyclohexyl]- amino-methyl]}-3,4-dihydro-2H-1 ,4-benzoxazin werden in zehn ml Dichlormethan gelöst, mit 0,1 ml (0,722 mmol) Triethylamin und 105,7 mg (0,485 mmol) Di-tert- Butyldicarbonat versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Einrotieren bis zur Trockene wird der Rückstand wie üblich an Kieselgel (Laufmittel Essigsäureethylester/Hexan) chromatographiert, Zurück bleiben 212,2 mg (99%) des gewünschten Produkts.
MS (Cl) m/e (relative Intensität) 443 (M+, 30,5), 386 (70,5), 343 (66), 176 (100)
f) (2R)-Methyl-3-thioxo-6-{[(1 SR, 3RS)-3-(trifluormethyl)-cyclohexyl]-tert- butyloxycarbonyl-amino-methyl]}-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin
212 mg (0,480 mmol) (2R)-Methyl-3-oxo-6-{[(1 SR, 3RS)-3-(trifluormethyl)-cyclohexyl]- tert.-butyloxycarbonyl-amino-methyl]}-3,4-dihydro-2H-1 ,4-benzoxazin werden in 15 ml Dimethoxyethan mit 194,8 mg Lawesson-Reagenz versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abrotieren des Lösungsmittels wird der Rückstand an Kieselgel (Laufmittel Essigsäureethyester/Hexan) chromatographiert. Die gewünschte Verbindung wird in 96% Ausbeute (210,9 mg) erhalten.
MS (Cl) m/e (relative Intensität) 459 (M+, 10), 403 (82), 359 (100), 192 (81) g) (2R)-Methyl-3-amino-6-{[(1 SR, 3RS)-3-(trifluormethyl)-cyclohexyl]-tert- butyloxycarbonyl-amino-methyl]}-2H-1,4-benzoxazin
210,9 mg (2R)-Methyl-3-thioxo-6-{[(1 SR, 3RS)-3-(trifluormethyl)-cyclohexyl]-tert- butyloxycarbonyl-amino-methyl]}-3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazin werden mit 10 ml einer 7M Lösung von Ammoniak in Methanol versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Versetzen des Ansatzes mit Toluol wird bis zur Trockene einrotiert und der Rückstand an Kieselgel (Laufmittel Essigsäureethylester/Hexan) chromatographiert. Es werden 156,3 mg (77%) der gewünschten Verbindung erhalten.
MS (Cl) m/e (relative Intensität) 442 (M+, 100), 385 (40), 175 (22,5)
h) (2R)-Methyl-3-amino-6-{[(1 SR, 3RS)-3-(trifluormethyl)-cyclohexyl]-amino- methyl]}-2H-1 ,4-benzoxazin-dihydrochlorid
156,3 mg (0,354 mmol) (2R)-Methyl-3-amino-6-{[(1SR, 3RS)-3-(trifluormethyl)- cyciohexyl]-tert.-butyloxycarbonyl-amino-methyl]}-2H-1 ,4-benzoxazin werden in einem ml Dioxan gelöst und mit 2 ml einer 4M Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan versetzt. Nach dem Rühren über Nacht wird bis zur Trockene eingeengt und der
Rückstand mit 10 ml eines Gemisches aus Dichlormethan und Methyl-tert.-butyl-ether (1:1) ausgerührt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt und an der Ölpumpe getrocknet. Die Ausbeute beträgt 101,2 mg (69%).
MS (Cl) m/e (relative Intensität) 342 (M+, 78), 175 (100)
Analog werden synthetisiert:
(2R)-Methyl-3-amino-6-{[(1RS, 3RS)-3-(trifluormethyl)-cyclohexyl]-amino-methyl]}-2H- 1 ,4-benzoxazin-dihydrochlorid
(2R)-Methyl-3-amino-6-{[(1SR, 2RS)-2-(trifluormethyl)-cyclohexyl]-amino-methyl]}-2H- 1 ,4-benzoxazin-dihydrochlorid
(2R)-Methyl-3-amino-6-{[(1RS, 2RS)-2-(trifluormethyl)-cyclohexyl]-amino-methyl]}-2H- 1 ,4-benzoxazin-dihydrochlorid

Claims

Patentansprüche
1.) Verbindungen der Formel I, deren tautomere und isomere Formen und Salze
Figure imgf000033_0001
worin
X O oder S,
R1 -(CHR9)n-NR7-A-NR8-B oder -(CHR9)n-NR7-B,
R2 Wasserstoff oder
R1 und R2 gemeinsam mit zwei benachbarten Kohlenstoffatomen einen 5-, 6-, 7- oder 8- gliedrigen Ring bilden, der monocyclisch oder bicyclisch, gesättigt oder ungesättigt ist und bei dem 1 oder 2 CH2-Gruppen durch Sauerstoff oder Carbonyl ersetzt sein können und der mit -(CHR9)r-NR7-A-NR8-B oder -(CHR9)r-NR7-B substituiert ist und mit C^-Alkyl substituiert sein kann,
R3 Wasserstoff, Halogen, NO2, Cyano, CF3, -OCF3, -S-R9, -O-R9, C3.7-Cycloalkyl, -NR9-C(=NR10)-R11, -NH-CS-NR12R13, NH-CO-NR12R13, -SO2NR12R13,
-CO-NR12R13, -CO-R14, NR15R16, C6.ιoAryl, das gegebenenfalls mit Halogen, Cyano,
Figure imgf000033_0002
-S-R9 oder -O-R9 substituiert ist,
5- oder βgliedriges Heteroaryl mit 1 - 4 Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatomen
C-j-6-Alkyl. das gegebenenfalls mit Halogen, -OR9, -SR9, -NR12R13, =NR12, =NOCι_6-Alkyl, =N-NHAryl, Phenyl, C3_7-Cycloalkyl oder 5- oder 6gliedrigem Heteroaryl substituiert ist,
C2-6-Al enyl, das gegebenenfalls mit Halogen, CONH2, G≡N oder Phenyl substituiert ist, C2-6-Alkinyl, das gegebenenfalls mit Halogen, CONH2, C≡N oder Phenyl substituiert ist,
R4 Wasserstoff oder Acyl,
R5 und R6 unabhängig voneinander Wasserstoff, C3.7-Cycloalkyl, Phenyl, d-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl- oder C2-6-Alkynylreste, die jeweils substituiert sein können mit Halogen, OH, O-d-e-Alkyl, SH, S-d-e-Alkyl, NR15R16, 5- oder 6-gliedriges Hereroaryl mit 1 - 3 N-, O- oder S-Atomen, Phenyl oder C3.7-Cycloalkyl,
R7 Wasserstoff, Cι.6-Alkyl, das mit Phenyl substituiert sein kann, COOCι-6-Alkyl oder COd-e-Alkyl,
R8 Wasserstoff,
A geradkettiges oder verzweigtes -d-6-Alkylen, geradkettiges oder verzweigtes -C2.6-Alkenylen,
B halogeniertes d-β-Alkyl, das mit -NHR7 oder mit C6.ιo-Aryl substituiert sein kann, wobei der Arylrest mit Halogen, Cyano, OH,
Figure imgf000034_0001
CF3 und -OCF3 substituiert sein kann, C3.8-Alkinyl, das mit C6-ιo-Aryl substituiert sein kann, -(CH2)p- C6-ιo-Aryl, das mit -OCF3 substituiert ist, oder C3. -Cycloalkyl, das mit CF3 substituiert ist,
n und r 0, 1 bis 6,
p 0 bis 6 ,
9 10
R und R Wasserstoff oder C^.g-Alkyl,
R11 C-ι_6-Alkyl, -NH2, -NH-CH3, -NH-CN, gegebenenfalls mit Halogen, Cι_4-Alkyl oder CF3 substituiertes Cß-io-Aryl oder gegebenenfalls mit Halogen, C^^-Alkyl oder CF3 substituiertes 5- oder δgliedriges Heteroaryl mit 1 bis 4 Stickstoff-, Schwefeloder Sauerstoffatomen, 12 13
R und R Wasserstoff, C-j-ß-Alkyl, gegebenenfalls mit Halogen oder Cι_4-Alkyl substituiertes Phenyl, gegebenenfalls mit Halogen oder C-|_4-Alkyl substituiertes Benzyl oder C3_7-Cycloalkyl,
14 R Wasserstoff, Hydroxy, d-6-Alkoxy, Phenyl, gegebenenfalls mit CO2H, Cθ2C-j_6- Alkyl, Hydroxy, C- 4-Alkoxy, Halogen, NR15R16, CONR12R13 oder Phenyl substituiertes C-μß-Alkyl oder gegebenenfalls mit Phenyl, Cyano, CONR12R13 oder Cθ2Cι_4-Alkyl substituiertes C2-6-Alkenyl,
R15 und R16 Wasserstoff, d-e-Alkyl, gegebenenfalls mit Halogen oder C^-Alkyl substituiertes Phenyl oder gegebenenfalls mit Halogen oder d-4-Alkyl substituiertes Benzyl oder
R15, R16 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gesättigten 5-, 6- oder 7gliedrigen Ring bilden, der ein weiteres Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten und substituiert sein kann mit Cι_4-Alkyl- oder einem gegebenenfalls mit Halogen substituierten Phenyl-, Benzyl- oder Benzoylrest
bedeuten.
2.) Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin R6 Wasserstoff ist
3.) Verbindungen nach Anspruch 1 bis 2, worin R5 d.6-Alkyl ist.
4.) Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3, worin R4 Wasserstoff ist.
5.) Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4, worin R3 Wasserstoff ist.
6.) Verbindungen nach Anspruch 1 , worin A geradkettiges oder verzweigtes d-6-Alkylen ist.
7-)
(2R)-Methyl-3-amino-6-(2,2,3,3,3-pentafluorpropylamino-methyl)-2H-1 ,4-benzoxazin- dihydrochlorid (2R)-Methyl-3-amino-6-(4,4,4-trifluorbutylamino-methyl)-2H-1 ,4-benzoxazin- dihydrochlorid (2R)-Methyl-3-amino-6-[4,4,4-trifluorbut-(2RS)-yl-amino-methyl]-2H-1,4-benzoxazin- dihydrochlorid
(2R)-Methyl-3-amino-6-[(3R)-Fluor-3-phenyl-prop-(2R)-yl-amino-methyl]-2H-1,4- benzoxazin-dihydrochlorid
8.) Arzneimittel enthaltend eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 und einen oder mehrere pharmazeutisch übliche Träger- oder Hilfsstoffe.
9.) Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Erkrankung, die durch NOS ausgelöst wird.
10.) Verwendung gemäß Anspruch 9 zur Behandlung neu rodegenerativer Erkrankungen.
11.) Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II oder deren Salz
Figure imgf000036_0001
lla oder
Figure imgf000036_0002
llb
worin
R1 , R2, R3, R5, R6 und X die obige Bedeutung haben, Z Sauerstoff oder Schwefel ist und R Cι_6-Alkyl bedeutet, mit Ammoniak oder primären Aminen umsetzt, wobei vorhandene Aminogruppen gegebenenfalls intermediär geschützt sind, und gewünschtenfalls anschließend acyliert, die Isomeren trennt oder die Salze bildet.
12.) Verbindungen der Formel lla und llb und deren Salze
Figure imgf000037_0001
lla llb
worin
R1 , R2, R3, R5, R6 und X die obige Bedeutung haben, Z Sauerstoff oder Schwefel ist und R d-6-Alkyl bedeutet.
PCT/EP2001/004281 2000-04-19 2001-04-12 Benzoxazin- und benzothiazin-derivate und deren verwendung in arzneimitteln WO2001081323A1 (de)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01929561A EP1282610B1 (de) 2000-04-19 2001-04-12 Benzoxazin- und benzothiazin-derivate und deren verwendung in arzneimitteln
DE50112766T DE50112766D1 (de) 2000-04-19 2001-04-12 Benzoxazin- und benzothiazin-derivate und deren verwendung in arzneimitteln
JP2001578416A JP2003531198A (ja) 2000-04-19 2001-04-12 ベンゾキサジン及びベンゾチアジン誘導体並びにそれらの薬剤の利用
AU2001256294A AU2001256294A1 (en) 2000-04-19 2001-04-12 Benzoxazine and benzothiazine derivatives and the use thereof in medicaments
US10/258,016 US6914059B2 (en) 2000-04-19 2001-04-12 Benzoxazine and benzothiazine derivatives and the use thereof in medicaments
NO20025031A NO20025031L (no) 2000-04-19 2002-10-18 Benzoksazin- og benzotiazinderivater og deres anvendelse i farmasöytiske midler

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10020667.0 2000-04-19
DE10020667A DE10020667A1 (de) 2000-04-19 2000-04-19 Neue Benzoxazin- und Benzothiazin-Derivate und deren Verwendung in Arzneimitteln

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2001081323A1 true WO2001081323A1 (de) 2001-11-01

Family

ID=7640119

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2001/004281 WO2001081323A1 (de) 2000-04-19 2001-04-12 Benzoxazin- und benzothiazin-derivate und deren verwendung in arzneimitteln

Country Status (8)

Country Link
US (1) US6914059B2 (de)
EP (1) EP1282610B1 (de)
JP (1) JP2003531198A (de)
AT (1) ATE368033T1 (de)
AU (1) AU2001256294A1 (de)
DE (2) DE10020667A1 (de)
NO (1) NO20025031L (de)
WO (1) WO2001081323A1 (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010000073A1 (en) 2008-07-03 2010-01-07 Neuraxon, Inc. Benzoxazines, benzothiazines, and related compounds having nos inhibitory activity

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998050372A1 (de) * 1997-05-02 1998-11-12 Schering Aktiengesellschaft Substituierte heterocyclen und deren verwendung in arzneimitteln
WO1999012915A1 (de) * 1997-09-08 1999-03-18 Schering Aktiengesellschaft Benzoxazin- und benzothiazin-derivate und deren verwendung in arzneimitteln
WO2000017173A1 (de) * 1998-09-18 2000-03-30 Schering Aktiengesellschaft Benzoxazin- und benzothiazin-derivate und deren verwendung in arzneimitteln
WO2001014347A1 (de) * 1999-08-25 2001-03-01 Schering Aktiengesellschaft Benzoxazin- und benzothiazin-derivate und deren verwendung in arzneimitteln

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19806348A1 (de) 1998-02-12 1999-08-19 Schering Ag 3,4-Dihydrochinolin-Derivate und ihre Verwendung in Arzneimitteln

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998050372A1 (de) * 1997-05-02 1998-11-12 Schering Aktiengesellschaft Substituierte heterocyclen und deren verwendung in arzneimitteln
WO1999012915A1 (de) * 1997-09-08 1999-03-18 Schering Aktiengesellschaft Benzoxazin- und benzothiazin-derivate und deren verwendung in arzneimitteln
WO2000017173A1 (de) * 1998-09-18 2000-03-30 Schering Aktiengesellschaft Benzoxazin- und benzothiazin-derivate und deren verwendung in arzneimitteln
WO2001014347A1 (de) * 1999-08-25 2001-03-01 Schering Aktiengesellschaft Benzoxazin- und benzothiazin-derivate und deren verwendung in arzneimitteln

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
M SUDOH: "Identification of a novel Inhibitor specific to the Fungal chitin synthase", J BIOL CHEM, vol. 275, no. 42, 20 August 2000 (2000-08-20), pages 32901 - 32905, XP000999470 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010000073A1 (en) 2008-07-03 2010-01-07 Neuraxon, Inc. Benzoxazines, benzothiazines, and related compounds having nos inhibitory activity
EP2310386A1 (de) * 2008-07-03 2011-04-20 Neuraxon Inc. Benzoxazine, benzothiazine und verwandte verbindungen mit nos-hemmender wirkung
EP2310386A4 (de) * 2008-07-03 2012-04-11 Neuraxon Inc Benzoxazine, benzothiazine und verwandte verbindungen mit nos-hemmender wirkung
US8618286B2 (en) 2008-07-03 2013-12-31 Neuraxon, Inc. Benzoxazines, benzothiazines, and related compounds having NOS inhibitory activity

Also Published As

Publication number Publication date
NO20025031L (no) 2002-12-19
NO20025031D0 (no) 2002-10-18
DE50112766D1 (de) 2007-09-06
US20040006075A1 (en) 2004-01-08
EP1282610A1 (de) 2003-02-12
JP2003531198A (ja) 2003-10-21
AU2001256294A1 (en) 2001-11-07
EP1282610B1 (de) 2007-07-25
US6914059B2 (en) 2005-07-05
DE10020667A1 (de) 2001-11-22
ATE368033T1 (de) 2007-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0980362B1 (de) Substituierte heterocyclen und deren verwendung in arzneimitteln
EP1015437B1 (de) Benzoxazin- und benzothiazin-derivate und deren verwendung in arzneimitteln
EP1054869B1 (de) 3,4-dihydrochinolin-derivative als stickstoffmonoxid-synthase (nos) inhibitoren
EP1282610B1 (de) Benzoxazin- und benzothiazin-derivate und deren verwendung in arzneimitteln
EP1114037B1 (de) Benzoxazin- und benzothiazin-derivate und deren verwendung in arzneimitteln
WO2001081324A1 (de) Benzoxazin- und benzothiazin-derivate mit nos-inhibitorischen und antioxidativen eigenschaften
EP1206458A1 (de) Benzoxazin- und benzothiazin-derivate und deren verwendung in arzneimitteln
EP1115708B1 (de) Aminoalkyl-3,4-dihydrochinolin-derivate als no synthase inhibitoren
WO2000024746A1 (de) Thienooxazine als nos-hemmer
DE10162114A1 (de) Neue Amidin-Derivate und deren Verwendung in Arzneimitteln
WO2000029381A1 (de) Fluorierte 3,4-dihydrochinolin-derivate als nos-inhibitoren
CZ2000824A3 (cs) Deriváty benzoxazinu a benzothiazinu, způsob jejich výroby a jejich použití v léčivech

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CR CU CZ DK DM DZ EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT TZ UA UG US UZ VN YU ZA ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GW ML MR NE SN TD TG

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
ENP Entry into the national phase

Ref country code: JP

Ref document number: 2001 578416

Kind code of ref document: A

Format of ref document f/p: F

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2001929561

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2001929561

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 10258016

Country of ref document: US

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 2001929561

Country of ref document: EP