WO2001080868A1 - Nouveaux medicaments a base de melanges de sesquiterpenes - Google Patents

Nouveaux medicaments a base de melanges de sesquiterpenes Download PDF

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bisabolol
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Odile Rougereau-Person
André Rougereau
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Rougereau Person Odile
Rougereau Andre
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the invention relates to new drugs based on mixtures of sesquiterpenes and / or sesquiterpene derivatives.
  • Sesquiterpenes are formed from repetitions of C5 isoprenoid units and for many of them are active ingredients of natural essences.
  • the inventors have now found a synergistic effect of certain mixtures of sesquiterpenes of great interest in oncology, or derivatives of sesquiterpenes, for specific therapeutic indications. These therapeutic indications are linked to the specific accumulation of these sesquiterpenes in rapidly renewing tissue masses, of physiological or pathological type, such as tumor masses.
  • the invention therefore aims to provide new drugs to specific anti-tumor effect based on mixtures of sesquiterpenes and / or sesquiterpene derivatives.
  • sesquiterpene as used in the description and the claims, will denote either sesquiterpenes alone or their derivatives.
  • compositions for the preparation of medicaments for the prevention and / or the treatment of epithelial tissues or of connective tissues.
  • compositions according to the invention are characterized in that they contain, where appropriate in combination with a pharmaceutically inert vehicle, a therapeutically effective amount of a mixture of ⁇ -bisabolol and farnesol and / or geraniol and / or their derivatives, in particular functional derivatives such as their esters, for example with methohexate, their ethers, in particular with hydroxylated compounds such as adriamycin, alkyl ethers of 1 to 4 carbon atoms, or glycosyl derivatives.
  • a pharmaceutically inert vehicle a therapeutically effective amount of a mixture of ⁇ -bisabolol and farnesol and / or geraniol and / or their derivatives, in particular functional derivatives such as their esters, for example with methohexate, their ethers, in particular with hydroxylated compounds such as adriamycin, alkyl ethers of 1 to 4 carbon atoms, or glycosyl derivatives.
  • Cx-bisabolol is a cyclic sesquiterpene of formula:
  • Geraniol is also a linear sesquiterpene and corresponds to the formula:
  • compositions according to the invention contain, in their active principle, from 99 to 1% of ⁇ -bisabolol and, respectively, from 1 to 99% of farnesol and / or geraniol, and in particular from 90 to 10% of ' ⁇ -bisabolol and, respectively, from 10 to 90' .. of farnesol and / or geraniol, where appropriate in the form of their derivatives, as defined above.
  • the ⁇ -bisabolol is advantageously present in proportions at least equal to those of farnesol, or higher.
  • the invention thus relates in particular to pharmaceutical compositions containing in their active principle 99 to 50% of ⁇ -bisabolol and, respectively 1 to 5 . 0% farnesol, and in particular 90 to 50% ⁇ -bisabolol and, respectively, 10 to 50% farnesol, as with geraniol.
  • the geraniol In the compositions containing, in admixture with the ⁇ -bisabolol, farnesol and geraniol, the geraniol is generally in lower proportions, or at most equal to those of farnesol. These sesquiterpenes are thus for example in particular in ratios of 35.35.30% to 40.20.20% or 20.40.40% respectively in farnesol, geraniol and ⁇ -bisabolol.
  • the pharmaceutical compositions defined above can also contain one or more other linear or cyclic sesquiterpenes.
  • sesquiterpenes with a bisabolan nucleus such as the lanceol, or else with a guaiane nucleus, with the group of gua ⁇ anolides and derivatives with a patchoulane nucleus.
  • These compounds can represent from 1 to 5% in the compositions defined above, it being understood that their proportion is always lower than that of farnesol, geraniol and ⁇ -bisabolol or their derivatives.
  • the levorotatory forms are particularly preferred for therapeutic applications, the other forms being more especially used as laboratory reagents.
  • sesquiterpenes of the mixtures according to the invention are widely used in perfumery and are therefore readily available as commercial products. As mentioned above, they can also be obtained by synthesis or by extraction from plants.
  • one or more of their -OH groups can be advantageously blocked by a protective group by operating according to conventional techniques.
  • one or more of these -OH groups can be functionalized to confer particular properties on the compounds, and in particular to allow their use as prodrugs. Examples that may be mentioned are esters, in particular acetates, or esters with methohexate and, as indicated above, ethers, in particular with hydroxylated compounds such as adriamycin, alkyl ethers of 1 to 4 carbon atoms. , or glycosyl derivatives.
  • the LD 50 is thus 7.5 g / kg in the male mouse, greater than 9.75 g / kg in the male rat or the female rat, and 12 g / kg in the female mouse.
  • the LD 5 o measured is greater than lg / kg (1.25 g / kg in the male mouse, 1.3 g / kg in the female mouse and 1.80 g / kg in the female rat, 1 , 90 g / kg in male rats).
  • the pharmaceutical compositions contain, where appropriate, active principles from other drugs. Mention will be made in particular of their association with the water-soluble and liposoluble vitamins, amino acids such as D-alanine and with anti-tumor agents.
  • antimitotic agents which can be used are alkylating agents, nitrosoureas, organoplastins, antifolics, antipurics, antipyriids, topoisomerase inhibitors, spindle agents, and hormonal and non-hormonal cytostatic agents.
  • antibiotics such as penicillins, cephalosporins, beta-lactams, aminoglycosides, lincosamides, polymyxins, quinolones, nitroso-5-amidazoles, sulfonamides, teicoplanins, vincomycin (or any other antitumor agent active).
  • compositions of the invention will also be used with advantage in combination with compounds facilitating their assimilation, such as sugars such as glucose, proteins for example hydrolysates of animal proteins, in particular fish, or lipids, such as oils.
  • compounds facilitating their assimilation such as sugars such as glucose, proteins for example hydrolysates of animal proteins, in particular fish, or lipids, such as oils.
  • food such as rapeseed, sunflower or olive. It is also advantageous to combine, depending on the location of the tumor, a surgical treatment and / or a chemotherapy or radiotherapy therapy with the treatment with administration of compositions according to the invention.
  • compositions of the invention can be administered in different forms. They can thus be administered orally, dermally, or injectable, subcutaneously, venously, or intramuscularly, or even rectally.
  • compositions advantageously contain from 7 to 25 g of active principle per intake unit, preferably from 5 to 10 g (corresponding to intakes ranging from 0.1 to 0.7 to 0.8 g / kg of body weight)
  • the doses are between 2 and 15 g in one or more applications.
  • solutions for injection by intravenous, subcutaneous or intramuscular route prepared from solutions, sterile or sterilizable, and distributed in different packages, for example 10, 50, 100, 500 and 1000 ml. It can also be suspensions or emulsions.
  • injectable forms contain, per dosage unit, from 10 to 50 g of active principle, preferably from 10 to 25 g.
  • suppositories are used as dosage forms.
  • compositions according to the invention in normal rats has shown that the mixtures of sesquiterpenes of the active principles are fixed and accumulate in tissues with rapid cell renewal.
  • compositions of the invention are therefore especially suitable for the treatment of any cancer: digestive, uterine, vaginal cancers, tumors of the pharynx and larynx, melanomas of the skin, pancreatic cancers, lymphoma, lungs, prostate, bladder, bone , etc.
  • the dosage usable in humans, for the treatment of mammary or pulmonary tumors corresponds to the following doses: 7 to 25 g / day (0.1 to 0.7 g / kg) of active ingredient at base of mixtures of sesquiterpenes, in one or more doses.
  • the invention relates to the use of mixtures of sesquiterpenes defined above for the development of anti-tumor drugs. Eue also targets their use as laboratory reagents serving as a reference in studies of anti-tumor activities of products to be tested.
  • FIGS. 1 to 6 which represent the effect, on cells in culture, respectively:
  • FIG. 4 of a mixture of farnesol and ⁇ -bisabolol at different concentrations, compared to farnesol alone
  • FIG. 5 of a mixture of geraniol and ⁇ -bisabolol at different concentrations, compared to geraniol alone
  • Example 1 Comparative study of the activity on the MCF7 line of farnesol (F) on the one hand and of a mixture according to the invention of farnesol and ⁇ -bisabolol (F + B) on the other hand
  • the cells of the MCF7 line are rapidly growing breast adenocarcinoma cells.
  • the doses tested during these tests are 0.1.10 ⁇ and 0, 5.10 " 'M.
  • 1/100 dilutions are made extemporaneously in the RPMI alone and stirred so as to obtain a homogeneous emulsion at the time of use.
  • the average number of cells seeded is approximately 10 million for each of the trials.
  • PBS-EDTA recovered using 10 ml of RPMI 10% FCS, then counted using a Malassez cell.
  • Second test search for an effect on MCF7 cells at a dose of 0.1 lMM.
  • the procedure is as above, but by seeding with the _ _2 th transplanting of the cells and using doses of 0.1 mM
  • the cells of cells in culture have a homogeneous adherent bed of cells with a few dead cells, the medium is orange in color.
  • the box containing F 0.5 mM shows few adherent cells and a large number of floating cells (dead), the medium is of purple hue.
  • the box containing a 0.5 mM F + B mixture shows agglomerated cells, floating (dead) in large numbers, the medium is of purple hue. There are only rare adherent cells.
  • the box containing B 0.5 mM shows few adherent cells and a large number of floating cells (dead), the medium is of purple hue. This aspect is comparable to that of culture with F alone.
  • Second test Test at a dose of 0.1 mM
  • the dish of cells in culture has a homogeneous adherent bed of cells with a few dead cells, the medium is of orange tint.
  • the boxes containing B have a homogeneous adherent bed of cells with a few dead cells, the medium is orange in color. This aspect is comparable to that of the control box.
  • the box containing only 0.1 mM F shows few adherent cells and a large number of floating cells (dead), the medium is of purple hue.
  • the box containing a 0.1 mM F + B mixture shows few adherent cells and a large number of floating cells (dead), the medium is of purple hue.
  • test indicator 12780.10 3 - F only 0.1 mM: 385.10 3
  • Example 2 Comparative study of the activity on 5mF RIN cells of farnesol (F) or geraniol (G) on the one hand and of mixtures according to the invention, respectively, of farnesol and of ⁇ -bisabolol (F + B) or geraniol and ⁇ -bisabolol (G + B)
  • pancreatic tumor cells have been associated with non-tumor pancreatic cells
  • the various compositions of farnesol, geraniol and ⁇ -bisabolol have selectively destroyed only the pancreatic cells tumor.
  • the patient is administered the following products:
  • Coupled treatment (over 1 week)
  • Zophrène ® 1 or tablet of 4 to 8 mg / d combined with: - Holoxan: 0.5 and 3 g / irr
  • Cis-platinum 10 to 120 mg / itr

Abstract

Les compositions pharmaceutiques de l'invention sont caractérisées en ce qu'elles renferment, en association avec un véhicule pharmaceutiquement inerte, une quantité thérapeutiquement efficace d'un mélange de farnésol d' alpha -bisabolol et/ou de géraniol et/ou de leurs dérivés, notamment de dérivés fonctionnels tels que leurs esters, par exemple avec le méthohexate, leurs éthers, en particulier avec des composés hydroxylés tels que l'adriamycine, des éthers d'alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, ou des dérivés glycosylés. Application notamment à la prévention et au traitement de cancers.

Description

NOUVEAUX MEDICAMENTS A BASE DE MELANGES DE SESQUITERPENES
L'invention a pour objet de nouveaux médicaments à base de mélanges de sesquiterpènes et/ou de dérivés de sesquiterpènes .
Les sesquiterpènes sont formés de répétitions d'unités isoprenoïdes en C5 et constituent pour bon nombre d'entre eux des principes actifs d'essences naturelles.
Les travaux antérieurs des inventeurs avaient montré l'existence de dérivés de tels composés, plus spécialement de géranyl- farnésyl, dans les produits d'extraction obtenus à partir de masses tumorales (source tumorale proprement dite ou source métastasique) .
Ces résultats ont été rapprochés de données expérimentales montrant l'intérêt d' isoprenoïdes en C15 et C2n dans la formation de dérivés protéiques liés à la cellule tumorale, telle que la protéine 21 ras . Ainsi, le blocage de la farnésylation des protéines pourrait permettre de transformer l'activité oncogénique de la protéine 21 ras et par suite de détruire la cellule tumorale par apoptose.
Les inventeurs ont à présent constaté un' effet synergique de certains mélanges de sesquiterpènes de grand intérêt en cancérologie, ou de dérivés de sesquiterpènes, pour des indications thérapeutiques spécifiques. Ces indications thérapeutiques sont liées à l'accumulation spécifique de ces sesquiterpènes au niveau des masses tissulaires à renouvellement rapide, de type physiologique ou pathologique, telles les masses tumorales .
L'invention a donc pour but de fournir de nouveaux médicaments à effet antitumoral spécifique à base de mélanges de sesquiterpènes et/ou de dérivés de sesquiterpènes . Le terme sesquiterpène, tel qu'utilisé dans la description et les revendications, désignera indifféremment les sesquiterpènes seuls ou leurs dérivés.
Selon un autre aspect, elle vise également l'utilisation de ces compositions pour l'élaboration de médicaments pour la prévention et/ou le traitement de tissus épithéliaux ou de tissus conjonctifs.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention sont caractérisées en ce qu'elles renferment, le cas échéant en association avec un véhicule pharmaceutiquement inerte, une quantité thérapeutiquement efficace d'un mélange d'α-bisabolol et de farnesol et/ou de geraniol et/ou de leurs dérivés, notamment de dérivés fonctionnels tels que leurs esters, par exemple avec le methohexate, leurs ethers, en particulier avec des composés hydroxylés tels que 1 ' adriamycine, des ethers d'alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, ou des dérivés glycosyles. On notera avec intérêt que les dérivés de sesquiterpènes avec des antimitotiques potentialisent les effets de ces derniers. De tels dérivés des sesquiterpènes définis ci-dessus avec des agents antimitotiques sont donc visés par l'invention.
L ' cx-bisabolol est un sesquiterpène cyclique de formule :
Figure imgf000004_0001
La farnesol est un sesquiterpène linéaire répondant à la formule : ( CHj ) - C - CH - ( CHC ) „ - C ( CH3 ) = CH - ( CH: ) 2 - C ( CH3 ) = CH -
CH OH .
Le geraniol est également un sesquiterpène linéaire et répond à la formule :
(CH,) - C ≈ CH - (CH ~ (CH3) = CH - OH
Des compositions pharmaceutiques avantageuses selon l'invention renferment, dans leur principe actif, de 99 à 1% d'α-bisabolol et, respectivement, de 1 à 99% de farnesol et/ou de geraniol, et notamment de 90 à 10% d'α-bisabolol et, respectivement, de 10 à 90'.. de farnesol et/ou de geraniol, le cas échéant sous forme de leurs dérivés, tels que définis ci-dessus.
Dans les mélanges formés d'α-bisabolol et de farnesol et/ou de geraniol, 1 'α-bisabolol est avantageusement présent selon des proportions au moins égales à celles du farnesol, ou supérieures .
L'invention vise ainsi en particulier les compositions pharmaceutiques renfermant dans leur principe actif 99 à 50% d'α-bisabolol et, respectivement 1 à 5.0% de farnesol, et notamment 90 à 50% d'α-bisabolol et, respectivement, 10 à 50% de farnesol, comme avec le geraniol.
Dans les compositions renfermant, en mélange avec 1 'α-bisabolol, du farnesol et du geraniol, le geraniol est généralement en proportions plus faibles, ou au plus égales à celles du farnesol. Ces sesquiterpènes sont ainsi par exemple notamment dans des rapports de 35,35,30% au 40,20,40% ou 20,40,40% respectivement en farnesol, geraniol et α-bisabolol. Les compositions pharmaceutiques définies ci-dessus peuvent renfermer en outre un ou plusieurs autres sesquiterpènes linéaires ou cycliques.
Il s'agit par exemple de sesquiterpènes à noyau bisabolane comme le lancéol, ou encore à noyau guaïane, avec le groupe des guaïanolides et les dérivés à noyau patchoulane.
Ces composés peuvent représenter de 1 à 5% dans les compositions définies ci-dessus, étant entendu que leur proportion est toujours inférieure à celle du farnesol du geraniol et du α- bisabolol ou de leurs dérivés.
Les formes enantiomeres ou diastereoisomeres des sesquiterpènes mis en oeuvre dans les mélanges de l'invention font également partie des modes de réalisation de cette dernière.
Les formes lévogyres sont particulièrement préférées pour les applications en thérapeutique, les autres formes étant plus spécialement utilisées comme réactifs de laboratoire.
On sait que les sesquiterpènes des mélanges selon l'invention sont largement utilisés en parfumerie et sont donc aisément disponibles comme produits commerciaux. Comme évoqué plus haut, ils peuvent être également obtenus par synthèse ou par extraction à partir de végétaux.
Par synthèse chimique, un ou plusieurs de leurs groupes -OH peuvent être bloqués avec avantage par un groupement protecteur en opérant selon les techniques classiques. En variante, ou le cas échéant en combinaison avec la disposition précédente, un ou plusieurs de ces groupes -OH peuvent être fonctionnalisés pour conférer des propriétés particulières aux composés, et notamment pour permettre leur utilisation comme prodrogues. On citera comme exemples les esters, notamment les acétates, ou les esters avec le methohexate et, comme indiqué plus haut les ethers, en particulier avec des composés hydroxylés tels que 1 ' adriamycine, des ethers d'alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, ou des dérivés glycosyles.
Les études toxicologiques de ces composés ont permis de mettre en évidence leur grande inocuité. On notera à cet égard que l'α- bisabolol répond au système G.R.A.S aux Etats-Unis. Les mesures de toxicité aiguë chez la souris mâle et la souris femelle, ainsi que chez le rat mâle et le rat femelle (doses administrées de 600, 800 et 1 200 g de mélange de sesquiterpènes par kg de poids vif) montrent que la DL50 est nettement supérieure à 5g/kg.
Par voie orale, la DL50 est ainsi de 7,5g/kg chez la souris mâle, supérieure à 9,75 g/kg chez le rat mâle ou le rat femelle, et de 12g/kg chez la souris femelle.
Par voie i.p., la DL5o mesurée est supérieure à lg/kg (1,25 g/kg chez la souris mâle, 1,3 g/kg chez la souris femelle et 1,80 g/kg chez le rat femelle, 1,90 g/kg chez le rat mâle) .
A l'autopsie des animaux, on n'observe aucune atteinte au niveau des organes.
Des études de toxicité nutritionnelles à long terme ont été également réalisées chez des rats, avec contrôle de la prise alimentaire, et évaluation du poids des animaux.
Il s'agit de rats ayant reçu pendant une période de 3, 12 et 24 mois une alimentation normale avec incorporation de 0,400 g de composition à base de sesquiterpènes comme définie plus haut pour 100 g de nourriture. Les résultats des études anatomo- pathologiques n'ont pas permis de relever de quelconques anomalies physiologiques ou pathologiques. En particulier, aucun développement tumoral spontané n'a été observé, permettant de conclure à l'absence de toxicité nutritionnelle à long terme.
Ces propriétés avantageuses permettent de mettre pleinement à profit les effets synergiques, démontrés dans les exemples, des activités antitumorales des mélanges de sesquiterpènes définis ci-dessus, dans des applications antitumoral es spécifiques chez 1 ' homme et 1 ' animal .
Dans ces applications, les compositions pharmaceutiques renferment le cas échéant des principes actifs d'autres médicaments. On citera notamment leur association avec les vitamines hydrosolubles et liposolubles, des acides aminés tels que la D-alanine et avec des anti-tumoraux. Comme agents antimitotiques utilisables, on citera à titre d'exemple, des alkylants, des nitrosourées, des organoplastines, des antifoliques, des antipuriques, des antipyri idiques, des inhibiteurs topoisomerases, des agents de fuseau, et des agents cytostatiques hormonaux et non hormonaux. Ces associations peuvent également comprendre des antibiotiques comme les pénicillines, les céphalosporines, les bêtalactamines, les aminosides, les lincosamides, les polymyxines, les quinolones, les nitroso-5-amidazoles, les sulfamides, les teicoplanines, la vincomycine (ou tout autre agent antitumoral actif) .
On utilisera également avec avantage les compositions pharmaceutiques de l'invention en association avec des composés facilitant leur assimilation, tels que des sucres comme le glucose, des protéines par exemple des hydrolysats de protéines animales, notamment de poisson, ou des lipides, comme les huiles alimentaires, telles - que celles de colza, de tournesol ou d'olive . Il est également avantageux d'associer suivant la localisation de la tumeur, un traitement chirurgical et/ou une thérapeutique de chimiothérapie ou de radiothérapie au traitement avec administration de compositions selon l'invention.
L'emploi des différents mélanges a pour conséquence de diminuer les doses actives en chimiothérapie ou en radiothérapie, et par suite de diminuer les effets secondaires iatrogènes plus ou moins toxiques.
Les compositions pharmaceutiques de l'invention sont administrables sous différentes formes. On peut ainsi les administrer par voie orale, cutanée, ou injectable, en sous- cutanée, par voie veineuse, ou par voie intramusculaire, ou encore par voie rectale.
Pour l'administration par voie orale, on a recours en particulier à des ampoules, comprimés, pilules, tablettes, gélules, gouttes, sirop. Ces compositions renferment avantageusement de 7 à 25 g de principe actif par unité de prise, de préférence de 5 à 10 g (correspondant à des prises allant de 0,1 à 0,7 au 0,8 g/kg de poids corporel)
Pour l'administration par voie cutanée, soûs forme de pommades, de crème, de gel ou de toute autre forme galénique topique adaptée, les doses sont comprises entre 2 et 15 g en une ou plusieurs applications.
D'autres formes d'administration comprennent des solutions injectables par voie intraveineuse, sous-cutanée ou intramusculaire, élaborées à partir de solutions, stériles ou stérilisables, et réparties dans différents conditionnements par exemple de 10, 50, 100, 500 et 1000 ml. Il peut s'agir également de suspensions ou d'émulsions.
Ces formes injectables renferment, par unité de prise, de 10 à 50 g de principe actif, de préférence de 10 à 25 g.
Pour l'administration par voie rectale, on utilise des suppositoires comme formes galéniques.
L'étude des effets des compositions selon l'invention chez le rat normal a montré que les mélanges de sesquiterpènes des principes actifs se fixent et s'accumulent au niveau des tissus à renouvellement cellulaire rapide.
Les compositions de l'invention sont donc tout spécialement appropriées pour le traitement de tout cancer : cancers digestifs, utérins, vaginaux, tumeurs du pharynx et de larynx, mélanomes de la peau, cancers du pancréas, lymphome, poumons, prostate, vessie, os, etc.
L'application des compositions pharmaceutiques de l'invention pour prévenir tout développement tumoral potentiel dans les cancers énumérés ci-dessus entre également dans le champ de l' invention.
A titre indicatif, la posologie utilisable chez l'homme, pour le traitement de tumeurs mammaires ou de tumeurs pulmonaires, correspond aux doses suivantes : 7 à 25 g/jour (0,1 à 0,7 g/kg) de principe actif à base de mélanges de sesquiterpènes, en une ou plusieurs prises.
Selon un autre aspect, l'invention vise l'utilisation des mélanges de sesquiterpènes définis plus haut pour l'élaboration de médicaments antitumoraux. Eue vise également leur utilisation comme réactifs de laboratoire servant de référence dans des études d'activités antitumorales de produits à tester.
D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront dans les exemples qui suivent, en se référant aux figures 1 à 6, qui représentent l'effet, sur des cellules en culture, respectivement :
- les figures 1 à 3, d'un mélange de farnesol et d'α-bisabolol d'une part, de ses constituants d'autre part, à 0,5mM (figure 1) et 0,lmM (figure 2, échelle de 0 à 14000 et figure 3, échelle de 0 à 400) ,
- la figure 4, d'un mélange de farnesol et d'α-bisabolol à différentes concentrations, par rapport au farnesol seul,
la figure 5, d'un mélange de geraniol et d'α-bisabolol à différentes concentrations, par rapport au geraniol seul, et
- la figure 6, d'un mélange farnesol / geraniol / α-bisabolol à différentes concentrations.
Exemple 1 : Etude comparative de l'activité sur la lignée MCF7 du farnesol (F) d'une part et d'un mélange selon l'invention de farnesol et d'α-bisabolol (F+B) d'autre part
Les cellules de la lignée MCF7 sont des cellules d' adénocarcinome mammaire à croissance rapide.
Les doses testées au cours de ces essais sont de 0,1,10 ό et 0, 5.10"'M.
Des dilutions 1/100 sont faites extemporanément dans le RPMI seul et agité de façon à obtenir une émulsion homogène au moment de 1 ' emploi .
Le nombre moyen de cellules ensemencées est de 10 millions environ pour chacun des essais.
Premier essai : recherche d'un effet sur les cellules MCF7 à la doses de 0,5 mM.
Lors dull®1"0 repiquage des cellules, ont été ensemencées:
- une boîte de cellules MCF7 pour culture,
- une boîte de cellules MCF7 témoin,
- une boîte avec le même nombre de cellules +(F), 0,5mM, - une boîte avec le même nombre de cellules + (F+B), 0,5mM.
- une boîte avec le même nombre de cellules + B, 0,5mM.
Les boîtes ont été placées à l'étuve, les bouchons dévissés, les milieux changés tous les deux jours. Le huitième jour après lavage avec 5 ml de PBS, les cellules sont décollées avec du
PBS-EDTA, récupérées à l'aide de 10 ml de RPMI 10% SVF, puis comptées à l'aide d'une cellule Malassez.
Second essai : recherche d'un effet sur les cellules MCF7 à la dose de 0, lmM.
On opère comme précédemment mais en ensemençant au ]_2eme repiquage des cellules et en utilisant des doses de 0,1 mM de
(F), (F+B) et (B) .
Résultats
Premier essai : Test à la dose de 0,5 mM (les résultats sont donnés sur la figure 1) H
les boîtes de cellules en culture présentent un lit adhérent homogène de cellules avec quelques cellules mortes, le milieu est de teinte orangée.
- la boîte contenant F 0,5 mM montre peu de cellules adhérentes et un grand nombre de cellules flottantes (mortes) , le milieu est de teinte violine.
- la boîte contenant un mélange F + B 0,5 mM montre des cellules agglomérées, flottantes (mortes) en grand nombre, le milieu est de teinte violine. Il n'y a que de rares cellules adhérentes.
- la boîte contenant B 0,5 mM montre peu de cellules adhérentes et un grand nombre de cellules flottantes (mortes), le milieu est de teinte violine. Cet aspect est comparable à celui de la culture avec F seul.
Après comptage, les résultats suivants sont obtenus :
- témoin repiquage : 12570.103
- témoin essai : 13500.10J
- F seul 0,5 mM : 370.103
- mélange F + B 0,5 mM (50/50) : 70.103
- B 0,5 mM : 250.103
Ces résultats sont représentés sur la- figure 1.
Second essai : Test à la dose de 0,1 mM
- la boîte de cellules en culture (témoin) présente un lit adhérent homogène de cellules avec quelques cellules mortes, le milieu est de teinte orangée.
- les boîtes contenant B présentent un lit adhérent homogène de cellules avec quelques cellules mortes, le milieu est de teinte orangée. Cet aspect est comparable à celui de la boîte témoin.
- la boîte contenant F seul 0,1 mM montre peu de cellules adhérentes et un grand nombre de cellules flottantes (mortes) , le milieu est de teinte violine.
- la boîte contenant un mélange F +B 0,1 mM montre peu de cellules adhérentes et un grand nombre de cellules flottantes (mortes), le milieu est de teinte violine.
Après comptage, les résultats suivants sont obtenus :
- témoin essai : 12780.103 - F seul 0,1 mM : 385.103
- mélange F + B 0,1 mM (50/50) : 190.103
- B 0,5 mM : 8930.103
Les résultats obtenus mettent en évidence une altération de l'adhérence des cellules MCF7 en culture par F seul, le mélange F + B, et B seul, à la dose de 0,5 mM. Cette altération se retrouve lors de l'essai effectué à la dose de 0,1 mM pour F seul et le mélange. Concernant B, l'altération est très faible. Le comptage montre un nombre de cellules inférieur à celui des témoins, mais l'aspect macroscopique de la 'boîte de culture est comparable à la boîte témoin.
Lors des deux essais, le mélange F + B montre une altération plus importante que celle obtenue avec F seul quelle que soit la dose observée.
Lors des ces essais, l'activité du mélange F + B vis-à-vis des cellules MCF7 d' adénocarcinome mammaire en culture apparaît comme étant supérieure à celle de F seul ou de B seul à la même dose ,
Ces résultats sont représentés dans les graphes des figures 2 et 3 avec des échelles, respectivement, de 0 à 14 000 et de 0 à 400.
Exemple 2 : Etude comparative de l'activité sur des cellules RIN 5mF du farnesol (F) ou du geraniol (G) d'une part et de mélanges selon l'invention, respectivement, de farnesol et d'α-bisabolol (F+B) ou de geraniol et d'α-bisabolol (G + B)
On opère dans les conditions rapportées dans l'exemple 1. Les résultats obtenus sont les suivants :
a - Effet de F et de F + B : produit (0,1 mM) nombres de cellules (xlO-*)
- F 0, ImM 70 . 103
- F + B (90/10) 62 . 103
- F + B (50/50) 60 . 103 - témoin 12000 . 103
On constate à l'examen de ces résultats, également illustrés par la figure 4, que le mélange selon l'invention, à différentes doses, permet de réduire le nombre de cellules d'au moins 10% dans les conditions de l'essai par rapport au farnesol seul.
b - Effet de G et de G + B produit (0,1 mM) nombre de cellules (xlO3)
- G 6900 . 103 - G + B (90/10) 1240 . 103
- G + B (50/50) 245 . 103
- témoin 11600 . 103
On observe là encore l'effet avantageux des mélanges selon l'invention en particulier aux proportions 50/50 (voir également la figure 5) .
On notera avec intérêt que lors des études en culture de cellules, où des cellules tumorales pancréatiques ont été associées à des cellules pancréatiques non-tumorales, les diverses compositions de farnesol, geraniol et α-bisabolol, n'ont détruit sélectivement que les cellules pancréatiques tumorales .
c - Effet de F + G + B produit (0,lmM) nombre de celllules (xlO3)
- F + G + B (35/35/30) 80 . 103
- F + G + B (40/20/40) 30 . 103 - F + G + B (20/40/40) 2 . 103
- témoin 10850 . 103
Ces résultats mettent en évidence l'effet antimitotique des mélanges de l'invention, particulièrement avantageux avec les compositions ternaires riches en α-bisabolol.
Exemple 3 : Application des mélanges selon l'invention au traitement de malades atteints de cancers
Traitements Chop. : (sur 1 semaine)
On administre au patient les produits suivants :
- OncovinR : 0,6 à 1,4 mg/m2
(S)
- Adriamycine : 50 à 300 mg/j
- Endoxan® : 100 à 500 mg/m2 - Prednisone® : traitement habituel
Traitement couplé : ( sur 1 semaine)
- Dèticéne® : 50 à 250 g/m2 - Doxorubicine® : 10 à 75 mg/nr
Cycle court : (3 à 4 jours)
Zophrène® : 1 ou comprimé de 4 à 8 mg/j associé à : - Holoxan : 0,5 et 3 g/irr
- Cis-platine : 10 à 120 mg/itr
- Pionalide® : 100 et 400mg/j
Les effets bénéfiques des mélanges selon l'invention ont pu être constatés dans le cadre d'essais cliniques effectués sur des malades cancéreux avec leur consentement éclairé. Ces essais ont confirmé la non toxicité des mélanges sur 6 mois de traitement et ont montré la disparition des métastases osseuses en 4 à 6 mois (analyse IRM et scanner) .
On rapportera par exemple des cas de guérison en 6 mois, chez six patients atteints, respectivement, d'un cancer généralisé et soumis à une chimiothérapie pendant 1 an, d'un cancer des cordes vocales, d'un cancer du sein avec métastases osseuses (à l'issue du traitement, les analyses effectuées ont montré l'absence de nodules et la disparition des métastases), d'un ly phome, et d'une tumeur de la vessie avec métastases au sacrum.

Claims

REVENDICATIONS
1. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment, le cas échéant en association avec un véhicule pharmaceutiquement inerte, une quantité thérapeutiquement efficace d'un mélange d'α-bisabolol et de farnesol et/ou de geraniol et/ou de leurs dérivés, notamment de dérivés fonctionnels tels que leurs esters, par exemple avec le methohexate, leurs ethers, en particulier avec des composés hydroxylés tels que 1 ' adriamycine, des ethers d'alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, ou des dérivés glycosyles.
2. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 1, caractérisées en ce qu'elles renferment, dans leur principe actif, de 99 à 1% d'α-bisabolol et, respectivement, de 1 à 99% de farnesol et/ou de geraniol, et notamment de 90 à 10% d'α- bisabolol et, respectivement, de 10 à 90% de farnesol et/ou de geraniol .
3. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 2, caractérisées en ce qu'elles renferment dans leur principe actif un mélange d'α-bisabolol et de farnesol, _ l'α-bisabolol étant présent en proportion au moins égale à celle du farnesol ou supérieure.
4. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 3, caractérisées en ce qu'elles renferment dans leur principe actif
99 à 50% d'α-bisabolol et, respectivement 1 à 50% de farnesol, et notamment 90 à 50% d'α-bisabolol et, respectivement, 10 à 50% de farnesol et ou de geraniol.
5. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 2, caractérisées en ce que la proportion de geraniol est plus faible, ou au plus égale à celle du farnesol dans les compositions renfermant ces deux sesquiterpènes.
6. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 5, caractérisées en ce qu'elles renferment le farnesol, le geraniol, et 1 ' α-bisabolol dans des rapports de 35/35/30, ou 40/20/40, ou 20/40/40.
7. Compositions pharmaceutiques selon l'une quelconque des revendications -1 à 6, caractérisées en ce qu'elles renferment en outre un ou plusieurs sesquiterpènes linéaires ou cycliques.
8. Compositions pharmaceutiques selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, dans lesquelles lesdits sesquiterpènes se présentent sous forme de dérivés avec des agents antimitotiques.
9. Compositions pharmaceutiques selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisées en ce que les sesquiterpènes se présentent sous leurs formes enantiomeres et/ou diastereoisomeres, et en particulier sous forme lévogyre.
10. Compositions pharmaceutiques selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisées en ce qu'elles sont administrables par voie orale, cutanée, injectable ou, rectale.
11. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 10, caractérisées en ce qu'elles sont destinées à une administration par voie orale et se présentent sous forme de tablettes, comprimés, gélules, pilules, gouttes, sirop et qu'elles renferment de 7 à 25g de principe actif par unité de prise, de préférence de 5 à 10g.
12. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 10, caractérisées en ce qu'elles sont destinées à une administration par voie cutanée, et se présentent sous forme de pommades, crème, ou gel, les doses étant comprises entre 2 et 15 g, en une ou plusieurs applications.
13. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 10, caractérisées en ce qu'il s'agit de solutions injectables, par voie intraveineuse, sous-cutanée ou intramusculaire, ces solutions renfermant avantageusement par unité de prise de 7 à 50 de principe actif, de préférence de 10 à 25 g.
14. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 10, caractérisées en ce qu'elles sont destinées à une administration par voie rectale et se présentent sous forme de suppositoires.
15. Compositions pharmaceutiques selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, utilisées comme médicaments antitumoraux pour traiter tout type de cancers épithéliaux et de tissus conjonctifs .
16. Utilisation de mélanges de sesquiterpènes définis dans l'une quelconque des revendications 1 à 9, pour l'élaboration de médicaments pour traiter tout type de cancers épithéliaux et de tissus conjonctifs.
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