WO2001055222A1 - PROCEDE DE PREPARATION DE MONO-, DI- ET TRICARBOXY CYCLODEXTRINES PAR OXYDATION REGIOSELECTIVE EN POSITION 6 D'α ou β ou η CYCLODEXTRINES NATIVES - Google Patents

PROCEDE DE PREPARATION DE MONO-, DI- ET TRICARBOXY CYCLODEXTRINES PAR OXYDATION REGIOSELECTIVE EN POSITION 6 D'α ou β ou η CYCLODEXTRINES NATIVES Download PDF

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WO2001055222A1
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carboxy
cyclodextrin
mole
sodium
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Michel Vignon
Carole Fraschini
Raphaël DUVAL
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Chiralsep
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof

Definitions

  • cyclodextrins ⁇ , ⁇ , or ⁇ respectively cyclomaltohexaose, cyclo altoheptaose and cyclomaltooctaese, are compounds having in space the form of a tere and which have properties of ccmpiexa ior. and remarkable molecular encapsulation (see Chemical Revie s, vol. 98, n ° 5, July / August 1998, Cyclodextnr.s). In solution, they form chlathrates with hydrophobic compounds poorly or not soluble in water and facilitate their solubiiisation. Chlathrates or complexes can be isolated in powder form by evaporation or precipitation using a non-solvent.
  • CD cyclodextrins
  • CDs formation of more soluble chlathrates
  • fear of masking side effects (irritation) or odors fear of increasing stability in the face of the effects of radiation or oxidation by ambient air for example.
  • the properties of CDs are also used in cosmetics, in perfumes and aromas, in food.
  • the CDs are also used to trap pollutants, when they are immobilized on supports, said supports being able to also be used as stationary chromatographic pr.ase for the separaticr. ionic or organic mineral molecules, and mainly in the latter case, for the separation of isomers and ⁇ antiomers.
  • CDs can also be used for trapping toxic molecules when immobilized on membranes, textiles or filters.
  • the chemical modification of cyclodextrins involves their primary or secondary hydroxyls.
  • J ⁇ e? -Cyclodextrin contains a total of 21 hydroxyls, primary hydroxyls in position 6 and 14 hydroxyls secondary in position 2 and 3.
  • Many cyclodextrin derivatives see example J. Boger et al., Heiv. Chim. Acta, 61, pp 2190-2213, 1978, as well as AR Khan et al., Chem. Rev., 98, pp 1977-1996, 1998) have been synthesized.
  • the obtaining of cyclodextrins carrying carboxylic acid functions has attracted the attention of researchers. because of the potential presented by the carboxylic acid functions in terms of synthesis of new compounds via derivative functions, amides and esters, in particular.
  • the present invention relates to a method of this preparation of mono- and di-6-carboxy-cyclodextrins. More precisely, these are mono-6-deoxy-6-carboxy- ⁇ , or ⁇ , or ⁇ -cyclodextrins and di- (6-deoxy-6-carboxy) - ⁇ , or ⁇ , or ⁇ -cyclodextrins and tri- (6-deoxy- ⁇ -carbcxy) - ⁇ , or ⁇ , or ⁇ -cyclodextrins. It allows precise control of the uronic acid level on a CD:
  • the inventors have found that the control of certain parameters of the oxidation reaction and in particular, the molar ratios of sodium bromide, of sodium hypochlorite relative to the number of moles of primary hydroxyls , allowed to control the degree of oxidation of a cyclodextrm.
  • the inventors have highlighted the importance of the pH zone to be kept strictly constant during the oxidation, as well as the temperature which is also a very important parameter in controlling the degree of oxidation of the hydroxyls. of a cyclodextrin.
  • the preparation method or the invention consists in oxidizing regioselectively, and by controlling their degree of substitution, the primary hydroxyls in position 6 of the glucopyranoside units of a cyclodextrin ⁇ , ⁇ , or ⁇ .
  • the preparation method according to the invention consists in carrying out the oxidation reaction of an ⁇ , ⁇ , or ⁇ -cyclodextrin at constant pH between 9.5 and 10.5, at a temperature below 5 ° C, in the presence of a catalytic amount of TEMPO (radical 2,2, 6, 6-tetramethyipiperidine-1-oxyl) in an aqueous solution of sodium hypochlorite and sodium bromide.
  • TEMPO radical 2,2, 6, 6-tetramethyipiperidine-1-oxyl
  • the preparation method according to the invention also consists in controlling the number of moles of sodium hydroxide and sodium bromide per mole of primary hydroxyl of a cyclodextrin, using a volume of reaction water from 1 to 50 1 per mole of primary hydroxyl, using 1 to 10 g of TEMPO per mole of primary hydroxyl, maintaining both a reaction temperature between 0 and r 5 ° C and a constant pH between 9.5 and 10 5.
  • the preparation method according to the invention also consists in using from 0.7 to 1.6 mole of sodium hypochlorite per mole of primary hydroxyl of -, ⁇ -, e_ ⁇ - cyclodextnne, and from 0.4 to 1.3 moles of bromide of se ⁇ iur per mole of primary hydroxyl of ⁇ -, ⁇ -, or ⁇ - cyclodextrin, which makes it possible to obtain a mono-6-deoxy-6- content in the reaction Ilie carbcxy- ⁇ -, ⁇ -, or ⁇ -cyclodextnne greater than 25%.
  • the preparation method according to the invention also consists in using, per mole of primary hydroxyl ⁇ ' ⁇ -, ⁇ -, or ⁇ -cyclodext ⁇ ne, from 1.0 to 1.6 mole of sodium hy ⁇ rochlorite of 0.5 at 1.3 moles of sodium ⁇ e bromide, es q _._ makes it possible to obtain a di- (6-deoxy- ⁇ -carooxy, - ⁇ -, ⁇ -, or ⁇ -cyclodextnne content greater than 25%.
  • a di- (6-deoxy-6-carboxy) - ⁇ -, ⁇ -, or ⁇ -cyclodextnne content greater than 25- uses, per mole of primary hydroxyl of ⁇ -, ⁇ -, c: ⁇ - cyclodextrin, from 1.0 to 1.3 mole mole of sodium hypochlorite and from 0.5 to 1, mole of sodium bromide .
  • the invention also relates to the use of these mono-5-deoxy-6-carboxy- ⁇ , ⁇ , or ⁇ -cyclodextrins, ⁇ i- (6-deoxy-6-carboxy) - ⁇ , ⁇ , or ⁇ - cyclodextrms, ⁇ es tr: -, c- deoxy-6-carboxy) - ⁇ , ⁇ , or ⁇ -cyclodextrins in molecular encapsulation, for the formation of chlatnrates or complexes with other organic molecules, pharmaceutical and cosmetic active ingredients, perfumes and flavorings, as well as the use, after immobilization on support materials, for the separation of isomers, nantiomers, carb hydrates and hydrophobic organic molecules as well as the piercing of toxic molecules in gaseous or liquid effluents.
  • Another subject of the invention is the use of ⁇ es mono-6-deoxy-6-carboxy- ⁇ , ⁇ , or ⁇ -cyclodextrins, ⁇ es di-
  • the inventors have found that the pH of the oxidation reaction is an important parameter influencing the quality of the final oxidized cyclodextrin.
  • the pH is higher than 10.5, parasitic ⁇ e ⁇ - elimination reactions can take place. If the pH is less than 9.5, the oxidation is no longer regioselective, and there is competition between the oxidation of the primary (position 6) and secondary (functions 2 and 3) alcohol functions.
  • the pK of the reaction must be strictly maintained between 9.5 and 10.5.
  • the pH is maintained constant at 10 ⁇ 0.2 throughout the duration of the oxidation reaction.
  • the inventors have found that the oxidation reaction must be carried out at a controlled temperature and below 5 ° C. Indeed, the first reactions carried out between 15 and 25 ° C showed that at this temperature, small quantities of parasitic products of molecular mass identical to the expected compounds were formed but which could not be identified formally.
  • the preferred reaction temperature is - 2 ° C, ⁇ 2 ° C.
  • the inventors have found that the water dilution of the reaction medium had a significant influence on the quality of the final oxidized DD.
  • the amount of water must be adjusted between 10 and 100 1 per kg of ⁇ - ⁇ and between 3 and 30 1 per kg of ⁇ , ⁇ , or ⁇ -cyciodext ⁇ nes.
  • CD1 mono- 6-deoxy- 6- carboxy-? -CD
  • CD2 di- [6-deoxy-6-carboxy] - ⁇ -CO
  • CD3 + sorting mixture, tetra, ..., hepta- [6-deex '
  • Table 3 shows the influence of the sodium hypochlorite concentration for two different sodium bromide concentrations.
  • the best yield obtained for the monoacid cyclodextrin is so far 28%. It is 32% for the mixture of ⁇ -cyclodextrins diacids. It is found that for these operating conditions, the value of 0.5 mole of sodium bromide per mole of primary alcohols seems to be the best value for obtaining good yields of mono and diacid cyclodextrins.
  • a large amount of sodium bromide (> 1 mol / mol of primary starting alcohol) induces a drop in the yield of each product but especially with regard to the yield of polvoxidized compounds. It is also noted that the higher the amount of sodium hypochlorite introduced, the greater the formation of polyoxide compounds.
  • La / ⁇ - cyclodextrin (1.134 g, 1 mmol) *, the radical 2,2, 6, 6-tetramethylpiperidine-l-oxyl or TEMPO (20 mg, 0.13 mmol) * and sodium bromide (0.50 g, 4.9 mmol ) ' ' are dissolved in 100 ml of distilled water.
  • the temperature of the medium is kept at 2 ° C for the duration of the reaction; . -. .
  • FIG. 1 represents the 1 H NMR spectrum of the sea. E-5-deoxy-6-carboxy - /? - cyclodextrin
  • FIG. 2 represents the NMR spectrum "C of ⁇ t ⁇ ono-6-deoxy- ⁇ -carbcxy - /? - cyclodextrin
  • Figure 3 represents the spectrum? MI e

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Abstract

La présente invention a pour objet un procédé de préparation de mono-6-déoxy-6-carboxy et de di-[6-déoxy-6-carboxy] et de tri-[6-déoxy-6-carboxy]-cyclomalto-hexaose ou -heptaose ou -octaose. Le procédé consiste en l'oxydation régiosélective d'un ou de plusieurs hydroxyles primaires en position 6 des unités glucopyranose, d'une α, ou β, ou η-cyclodextrine, en solution aqueuse, à pH basique contrôlé, à une température inférieure à 5 °C, en présence de radical TEMPO, de bromure de sodium et d'hypochlorite de sodium.

Description

PROCEDE DE PREPARATION DE MONO-, DI- ET TRICARBOXY
CYCLODEXTRINES PAR OXYDATION REGIOSELECTIVE EN POSITION 6
d'α ou β ou γ- CYCLODEXTRINES NATIVES
Les cyclodextrines α, β, ou γ, respectivement cyclomaltohexaose, cyclo altoheptaose et cyclomaltooctaese, sont des composés ayant dans l'espace la forme d'un tere et qui possèdent des propriétés de ccmpiexa ior. et d' encapsulation moléculaire remarquables (voir Chemical Revie s, vol. 98, n° 5, Juillet/août 1998, Cyclodextnr.s) . En solution, elles forment des chlathrates avec des composés hydrophobes peu ou pas solubles dans l'eau et facilitent leur solubiiisation . Les chlathrates eu complexes peuvent être isolés sous forme de poudre par évaporation ou précipitation à l'aide d'un non solvant.
Dans la pharmacie, les CD (cyclodextrines) sont utilisées pour accroître la solubilité de principes actifs
(formation des chlathrates plus solubles), peur masquer des effets secondaires (irritation) ou des odeurs et peur accroître la stabilité face aux effets de rayonnements eu de l'oxydation par l'air ambiant par exemple. Les propriétés des CD sont également utilisées en cesmi tique, dans les parfums et les arômes, dans l'alimentaire. Les CD sont également utilisées pour piéger des polluants, lorsqu'elles sont immobilisées sur des supports, les dits supports pouvant être également utilisés comme pr.ase stationnaire chromatographique pour la séparaticr. de molécules minérales ioniques ou organiques, et principalement dans ce dernier cas, pour la séparation d'isomères et d' έnantiomères . Les CD peuvent être également utilisées pour le piégeage de molécules toxiques lorsqu'elles sont immobilisées sur des membranes, des textiles ou des filtres. La modification chimique de cyclodextrines fait intervenir leurs hydroxyles primaires ou secondaires. "Jπe ?-cyclodextrine contient en tout 21 hydroxyles, hydroxyles primaires en position 6 et 14 hydrox les secondaires en position 2 et 3. De nombreux dérivés de cyclodextrines (voir exemple J. Boger et coll., Heiv. Chim. Acta, 61, pp 2190-2213, 1978, ainsi que A.R. Khan et coll., Chem. Rev. ,98 , pp 1977-1996, 1998) ont été synthétisés . L'obtention de cyclodextrines portant des fonctions acides carboxyliques a retenu l'attention des chercheurs du fait des potentialités présentées par les fonctions acides carboxyliques en terme de synthèse de nouveaux composés via des fonctions dérivées, amides et esters, en particulier. Croft A. P. et coll. (Tetrahedron, vol 39, n° 9, pp 1417-1474, 1983) ont proposé une revue exhaustive de ces dérivés. En effet, des dérivés hexakis (β-déoxy-6- carboxy) -α-CD ( "Hexakis-6-carboxy- -CD" ) et heptakis (5- déoxy-6-carboxy) -β-CO ( "Heptakis-6-carboxy-/?-CD" ) ont dé] à été obtenus par Casu 3. et coll. (Carbohydr. Res., 63, pp
13-27, 1968) mais ils n'ont jamais été caractérisés. Des mono-6-déoxy-6-carboxy-?-CD et des di- ( 6-déoxy-β-car cxy; - β-CO ont déjà été synthétisés, comme par exemple par Yoon
J. et coll. dans J. Org. Che ., 60, pp 2792-2795, 1995. La synthèse est réalisée via la 6-0-p-tolysulfonyl-?-CD eu la di-6-0-p-tolysulfonyl-/?-CD qui sont des composés très difficiles à obtenir avec un rendement acceptable. De plus, la synthèse des mono- et des di- ( 6-déoxy-β-carboκy) - β-CO nécessite deux étapes supplémentaires à partir oies synthons tosylés. L'obtention d'une mono-β-déoκy-β- carboxy-?-CD a- également été décrite par Nagamine Y. et coll. (J. Biochem., 102, pp 767-775, 1987) et consiste à oxyder les hydroxyles primaires en présence de platine sur charbon. D'autres voies ont également été explorées et utilisent l'intermédiaire 6-déoxy-6-formyi-?-CD, comme par exemple :
- Yoon J. et coll., J. Org. Chem., 60 , pp 2792-2795, 1995 - Huff J.B. et coll., J. Org. Chem., 59 , pp 7511-7516, 1994
- Corwell M.J. et coll., Tetrahedron Lett., 36, pp S3~I-33~4, 1995.
Ce n'est que plus récemment que le radical amir.cxyde a été utilisé pour l'oxydation regioselective oies hydroxyles primaires ce carbohydrates (voir par exemple Davis N.J. and Flitsch S.L., Tetrahedron Lett., 34, pp 1181-1184, 1993) . Dans la demande de brevet WO 95/0~3C3, Besemer A.C. et De Nocy A.E.J. ont revendiqué une méthode d'oxydation de carbohydrates, régiosélectiveme t en position 6, en milieu aqueux, par action d'un hypochlorite en présence d'une quantité catalytique d'un amir.cxyde disubstitue par un alkyl tertiaire, à un pH compris entre 9 et 13. Les techniques décrites dans la demande WC 95/07303 permettent d'obtenir des taux en acides urcr.iques supérieurs à 90 % (revendication 9) sur un acide pcly-α- glucuronique et supérieurs à 75 % sur un acide poly- fructuronique . La transposition des conditions décrites dans le brevet cité ci-avant doit logiquement conduire a la modification quasi totale des hydroxyles primaires d'une cyclodextrine (taux en acide uronique > 90 %) .
La présente invention a pour objet une méthode ce préparation de mono- et de di-6-carboxy-cyclodextrines . Il s'agit plus précisément de mono-6-déoxy-6-carboxy-α, ou β, ou γ-cyclodextrines et de di- ( 6-déoxy-6-carboxy) -α, ou β, ou γ-cyclodextrines et de tri- ( 6-déoxy-ό-carbcxy) -α, ou β, ou γ-cyclodextrines. Elle permet de contrôler précisément le taux d'acide uronique sur une CD :
Figure imgf000005_0001
De manière tout à fait inattendue, les inventeurs ont constaté que le contrôle de certains paramètres de la réaction d'oxydation et en particulier, les rapports molaires de bromure de sodium, d' hypochlorite de sodium par rapport au nombre de mole d'hydroxyles primaires, permettaient de contrôler le degré d'oxydation d'une cyclodextrme .
De manière également surprenante, les inventeurs ont mis en évidence, l'importance de la zone de pH à maintenir strictement constante pendant l'oxydation, ainsi que la température qui est également un paramètre très important dans le contrôle du degré d'oxydation des hydroxyles primaires d'une cyclodextrine .
La méthode de préparation ou l'invention consiste à oxyder régiosélectivement, et en contrôlant leur degré e substitution, les hydroxyles primaires en position 6 des unités glucopyranosidiques d'une cyclodextrine α, β, ou γ. La méthode de préparation selon l'invention consiste à mettre en oeuvre la réaction d'oxydation d'une α, β, ou γ-cyclodextrine à pH constant entre 9,5 et 10,5, à une température inférieure à 5°C, en présence d'une quantité catalytique de TEMPO (radical 2,2, 6, 6-tétraméthyipipéridine-l- oxyl) dans une solution aqueuse d' hypochlorite de sodium et de bromure de sodium. La méthode de préparation selon l'invention consiste également à contrôler le nombre de moles d'hydrox le αe sodium et de bromure de sodium par mole d'hydroxyle primaire d'une cyclodextrine, en utilisant un volume α'eau réactionnel de 1 à 50 1 par mole d'hydroxyle primaire, en utilisant 1 à 10 g de TEMPO par mole d'hydroxyle primaire, en maintenant a la fois une température de réaction comprise entre 0 et r 5°C et un pH constant entre 9,5 et 10,5. La méthode de préparation selon l'invention cons_ste également à utiliser de 0,7 à 1,6 mole d' hypochlorite ce sodium par mole d'hydroxyle primaire d' -, β-, e_ γ- cyclodextnne, et de 0,4 à 1,3 mole de bromure de seαiur par mole d'hydroxyle primaire d'α-, β-, ou γ- cyclodextrine, ce qui permet d'obtenir dans le ilie- réactionnel, une teneur en mono-6-déoxy-6-carbcxy-α-, β-, ou γ-cyclodextnne supérieure à 25%.
Dans la méthode de préparation préférée ce l'invention, pour obtenir une teneur en mono-5-decx^-c- carboxy-α-, β-, ou γ-cyclodextnne supérieure a 25-:, on utilise, par mole d'hydroxyle primaire d'α-, β-, ci γ- cyclodextrine, de 1,0 à 1,3 mole d' hypochlorite de sooium et 0,4 à 1 mole de bromure de sodium, de préferen~e 0,5 mole de bromure de sodium. La méthode de préparation selon l'invention consiste également à utiliser, par mole d'hydroxyle primaire α'α-, β-, ou γ-cyclodextπne, de 1,0 à 1,6 mole d' hyαrochlorite de sodium de 0,5 à 1,3 mole de bromure αe sodium, es q_._ permet d'obtenir une teneur en di- ( 6-deoxy-ό-carooxy, -α-, β-, ou γ-cyclodextnne supérieure à 25%.
Dans la méthode de préparation préférée de l'invention, pour obtenir une teneur en di- ( 6-deoxy-6- carboxy)-α-, β-, ou γ-cyclodextnne supérieure a 25-, on utilise, par mole d'hydroxyle primaire d'α-, β-, c: γ- cyclodextrine, de 1,0 à 1,3 mole mole d' hypochlorite αe sodium et de 0,5 à 1 , mole de bromure de sodium.
L'invention a également pour objet l'utilisation ces mono-5-déoxy-6-carboxy-α, β, ou γ-cyclodextrines, des αi- ( 6-deoxy-6-carboxy) -α, β, ou γ-cyclodextrmes, αes tr:-,c- déoxy-6-carboxy) -α, β, ou γ-cyclodextrines en encapsulation moléculaire, pour la formation αe chlatnrates ou de complexes avec d'autres molecles organiques, principes actifs pharmaceutiques et cosmétiques, parfums et arômes, ainsi que l'utilisation, après immobilisation sur des matériaux supports, poor la séparation d'isomères, d' nantiomères, de carbcnydrates et de molécules organiques hydrophobes ainsi que le piereage de molécules toxiques dans les effluents gazeux ou liquides .
L'invention a également pour objet l'utilisation αes mono-6-déoxy-6-carboxy-α, β, ou γ-cyclodextrines, αes di-
( 6-deoxy-6-carboxy) -α, β, ou γ-cyclodextrines, des tri- < 6- déoxy-6-carboxy) -α, β, ou γ-cyclodextrines pour la fixation ou la complexation sélective de certains cations métalliques conduisant à des applications telles que la déccntammation chez l'homme ou encore la séparation αes actimdes et/ou des lanthanides (voir les brevets français Baudin C. et coll., FR96/01073 et Baudm C. et coll., FR97/07339) .
De manière surprenante, les inventeurs ont constaté que le pH de la réaction d'oxydation était un paramètre important influant sur la qualité de la cyclodextrine oxydée finale.
Si le pH est supérieur à 10,5, des reactions αe β- élimmation parasites peuvent avoir lieu. Si le pH est inférieur à 9,5, l'oxydation n'est plus regioselective, et il y a compétition entre l'oxydation des fonctions alcools primaires (position 6) et secondaires (positions 2 et 3 . Le pK de la réaction doit être strictement maintenu entre 9,5 et 10,5. De manière préférée, le pH est maintenu constant à 10 ± 0, 2 pendant toute la durée de la réaction d' oxydation.
De manière surprenante également, les inventeurs ont constaté que la réaction d'oxydation devait être conduite à une température contrôlée et inférieure à 5°C. En effet, les premières réactions menées entre 15 et 25°C ont montré qu'à cette température il se formait de faibles quantités de produits parasites de masse moléculaire identiques aux composés attendus mais qui n'ont pu être identifiés formellement. La température de réaction préférée est - 2°C, ± 2°C.
De manière surprenante également, les inventeurs ont constaté que la dilution en eau du milieu réactionnel avait une influence sensible sur la qualité de la DD oxydée finale. La quantité d'eau doit être ajustée entre 10 et 100 1 par kg de β- Ω et entre 3 et 30 1 par kg d' α, β, ou γ-cyciodextπnes .
En menant leurs premières expériences à température ambiante, les inventeurs ont mis en évidence l'influence des concentrations en bromure de sodium et en hypochlorite de sodium.
EXEMPLE 1
Les premières séries d'expériences ont été conduites à température ambiante et dans un volume d' eau tel que la J-cyclodextrine soit presque à sa limite de solubilité. Dans un premier temps, il a été constaté la formation d' un précipité blanchâtre au cours de la réaction d'oxydation. L'analyse élémentaire de ce précipité a prouvé qu'il s'agissait d'un complexe /5-cyclodextrine/TEM?0 de stcechiométrie 1:1. Dans ces expériences, seule la quantité d' hypochlorite de sodium introduite est variable . Le; résultats sont présentés dans le tableau suivant .
TABLEAU I Influence des quanti tés de réactifs à température ambiante .
Figure imgf000009_0001
Quantités exprimées en mol/mol d' alcool primaire de départ .
CDO : β-CD
CD1 : mono- 6-déoxy- 6- carboxy- ?-CD
CD2 : di- [6-déoxy-6-carboxy] -β-CO
CD3+ : mélange de tri, tétra, ..., hepta-[6-deex'
6-carboxy] -β-CO
Ces résultats permettent de tirer quelques conclusions. Premièrement, le radical TEMPO une fois encagé dans la cavité hydrophobe de la molécule ne joue plus son rôle de catalyseur. La quantité restant non complexée en solution est trop faible pour que le cycle catalytique s'effectue correctement ce qui entraîne la chute dramatique du rendement en composés oxydés.
Deuxièmement, la présence de ce précipité ne dépend pas du rapport molaire entre les quantités de β-CO et de TEMPO introduites mais des concentrations des différents réactifs en solution. Troisièmement, l'introduction d' hypochlorite de sodium en large excès (190%) ne permet pas une oxydation totale de tous les alcools primaires αe la molécule.
EXEMPLE 2
Dans un deuxième temps, αeux séries d'expérience été réalisées à une température de 2°C en faisant v chaque paramètre de façon indépendante. Le table montre l'influence de la concentration en oro ur sodium pour deux concentrations différentes hypochlorite de sodium.
TABLEAU II :
Influence de la quantité de bromure de sodium à T=2 ° C
Rendement (%) Rdt Taux global
TEMPO* NaBra NaClOa
CDO CD1 CD2 CD3+ (%) d'oxydatioi nb(%)
0.025 0.5 1.0 11 26 26 22 74 22 (33
0.025 0.7 1.0 6 21 22 17 60 13 5 :
0.022 0.4 1.3 6 11 18 25 54 19 X :
0.025 0.5 1.3 9 28 23 25 81 25 (53
0.025 0.6 1.3 6 16 32 19 67 21 [ z = , '
0.025 0.8 1.3 6 15 28 27 70 24 (63 ,
0.025 1.0 1.3 5 12 27 15 54 19 (53
0.025 1.3 1.3 6 11 22 10 43 13 (53
a Quantités exprimées en mol/mol d'alcool primaire o départ . b Entre parenthèses est exprimée la valeur théorique TABLEAU III : Influence de la quantité d' hypochlorite de sodium à T=2°C
Rendement (%) Rdt Taux global
TEMPOa' NaBra NaC10a
CDO CD1 CD2 CD3+ (%) d 'oxyd tio nb"(%)
0.022 0.5 1.0 ]_ ι_ 25 26 22 74 22 (50
0.022 0.5 1.3 9 28 23 25 81 25 (65
0.025 0.8 1.3 6 15 28 27 70 24 ( 65 )
0.022 0.8 1.4 10 19 26 27 72 24 ( ~ C '
0.022 0.8 1.6 4 20 31 39 90 31 ( S X
Le tableau 3 montre l'influence de la concentration en hypochlorite de sodium pour deux concentrations différentes en bromure de sodium. Le meilleur rendement obtenu pour la /^-cyclodextrine monoacide est jusqu'à présent de 28%. Il est de 32% pour le mélange de β- cyclodextrines diacides. Il est constaté que pour ces conditions opératoires, la valeur de 0,5 mole de bromure de sodium par mole d'alcools primaires semble être la meilleure valeur pour l'obtention de bons rendements en cyclodextrines mono et diacides. Une grande quantité de bromure de sodium (> 1 mol/mol d'alcool primaire de départ) induit une chute du rendement de chaque produit mais surtout en ce qui concerne le rendement en composés polvoxydés. Il est noté également que plus la quantité d' hypochlorite de sodium introduite est élevée plus la formation de composés polyoxydés est importante.
EXEMPLE 4 Mode opératoire standard
La /^-cyclodextrine (1.134 g, 1 mmol)*, le radical 2,2, 6, 6-tétraméthylpipéridine-l-oxyl ou TEMPO (20 mg, 0.13 mmol)* et le bromure de sodium (0.50 g, 4.9 mmol)'' sont dissous dans 100 ml d'eau distillée. La solution d' hypochlorite de sodium [13.7 % (w/v) , 2.85 ml, 5.16 m ol]*, dont le pH a été ramené à 10 par ajout d'une solution d'acide chlorhydrique 4M, est ajoutée par fractions au milieu réactionnel. La température du milieu est conservée à 2°C pendant toute la durée de la réa; . -. . et le pK est maintenu à 10 par ajout continu -: solution d'hydroxyde de sodium 0,5M. La réaction stoppée par l'ajout de 5 ml de méthanoi et- eu , _ . ~, . , . d'une pointe de spatule de borohydrure de sodium (agitation une nuit à température ambiante) . Le milieu réactionnel est ensuite neutralisé par une solution d'acide chlorhydrique 0,05M. La solution est partiellement concentrée sous pression réduite à une température inférieure à 50°C puis déposée sur une colonne ô cçel ?5 éluέe avec une solution de nitrate de sodium 3,05M, afin de séparer les différents constituants.
"r Les quantités de réactifs utilisées sont données à titre d'exemple car plusieurs expériences ont té conduites avec des quantités de réactifs croissantes.
CARACTERISATION DES COMPOSES OBTENUS DANS L'EXEMPLE DE PREPARATION (EXEMPLE 4)
Mono-6-déoxy-6-carboxy-?-cyclode trine
1. Purification
Après dessalage, aucune autre purification n'est nécessaire. Le contrôle de sa pureté s'effectue en chromatographie sur couche mince sur plaque de silice. L' éluant utilisé est un mélange acétonitrile-eau (7:3 . La révélation des plaques est réalisée par trempage dans un mélange méthanol-eau-acide sulfurique conc. (150:153:10/ puis chauffage à 300°C. 2. Caractérisation structurale
Ce produit a été caractérisé en résonance magn tique nucléaire du proton et du carbone 13. Les expériences 1D et 2D ont été enregistrées sur un spectrometre Varian UNITY plus 500 (fréquences : :H=500.519 MHz et ::'C= 125.390MHz) en utilisant des séquences de puises standards. Les échantillons ont été étudiés en -solution dans D20 (5 mg dans 2 ml de solvant) à 50 °C. Pour les expériences proton, la référence interne est le signal HCD (d = 4.40 ppm) et pour les expériences carbone, la référence interne est le signal des groupements méthyle≤ de l'acétone (d = 31.5 ppm) . Le délai pour la détection des couplages longue distance "3C-"H est de 120 ms dans les expériences HM3C .
Les résultats obtenus sont donnés sur les figures 1 à 3. La figure 1 représente le spectre RMN lH de la mer.e-5- déoxy-6-carboxy-/?-cyclodextrine, la figure 2 représente le spectre RMN "C de la ιtιono-6-déoxy-β-carbcxy-/?- cyclodextrine et la figure 3 représente le spectre ?M I e
2 dimensions :3C- lrrî de la mono-6-déoxy-6-carbcxy-?- cyclodextrine
Il a également été caractérisé en spectrométrie de masse en mode FA3 positif. Le spectre a été enregistré sur un spectrometre quadripolaire R 1010C. Les échantillons ont été dissous dans une matrice glycerol puis soumis à un bombardement d'atomes de Xénon (9kV) . Le spectre obtenu est donné sur la figure 4.
Di - [ 6-déoxy-6-carboxy1 -/?-cyclodextrine
1. Purification et caractérisation RMN du mélange Le mélange est purifié par un deuxième passage sur colonne Biogel P6 éluée avec une solution de nitrate de sodium 0,05M pour éliminer les traces de tri- [ 6-déexy-5- carboxy] -β-cyclodextrine résiduelle. La pureté du mélange est contrôlée par chromatographie sur couche mince en utilisant les mêmes conditions d'élution et de révélation que pour la mono-6-déoxy-6-carboxy-β-cyclodextrιne . Les spectres RMN *H et l3C du mélange sont présentés respectivement sur la figure 5 et la figure 6.
2. Techniques de séparation Chromatographie liquide haute performance Le mélange est chromatographie sur une colonne 313 Elite HyPURITY (Société Interchim) éluée par une solution de dihydrogénophcsphate de potassium 0,1M ramenée à K 2,9 avec de l'acide chlorhydrique concentré. Le cnromateçramme obtenu est donné sur la figure 7. Il montre que l'on peut séparer dans ces conditions les trois isomères άι-:5- déoxy-6-carboxy] -β-cyclodextrines . Un de ces composés a pu être isolé, et après dessalage, on récupère quelques milligrammes d'un des trois isomères. Le spectre RMN "H à 500MHz est donné sur la figure 8. Il permet de constater que ce produit est pur et qu'il s'agit bien d'un diacide.

Claims

REVENDICATIONS
1- Procédé de préparation de mono-6-déoxy-6-carboxy et de di- (6-déoxy-6-carboxy) et de tri- (6-déoxy-β-carboxy) - cyclomaltohexaose, ou cyclomaltoheptaose, ou cyclo altooctaose, consistant à oxyder régiosélective ent, et en contrôlant leur degré de substitution, les hydroxyles primaires en position 6 des unités glucopyranosidiques d'une α-, β- ou γ -cyclodextrine. Caractérisé, en ce qu'il est réalisé à un pH maintenu en continu entre 9,5 et 10,5, à une température inférieure à 5°C, en présence d'une quantité catalytique de 2,2,6,6- tétraméthylpiperidine-1-oxyl (TEMPO) , dans une solution aqueuse d' hypochlorite de sodium et de bromure de sodium. 2- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise, simultanément par mole d'hydroxyle primaire, 0,7 à 1,6 mole d' hypochlorite de sodium et de préférence 1 à 1,3 mole d' hypochlorite de sodium, avec 0,4 à 1,3 mole de bromure de sodium, de préférence 0,4 à 1 mole de bromure de sodium, et plus préférentiellement encore 0,5 mole de bromure de sodium, avec 1 à 10 g de TEMPO, le tout en solution dans 1 à 50 1 d'eau, à une température comprise entre 0 et +5°C, à un pH maintenu constant entre 9,5 et 10,5, ce qui permet d'obtenir une teneur en mono-β-déoxy-6-carboxy-α, β- ou γ-cyclodextrine, exprimée en sel de sodium, supérieure à 25 % dans le milieu réactionnel.
3- Procédé selon la revendication 1 ou la revendication 2 caractérisé en ce qu'on utilise, simultanément par mole d'hydroxyle primaire, l à 1,6 mole d' hypochlorite de sodium, de préférence de 1 à 1,3 mole d' hypochlorite de sodium, avec 0,5 à 1,3 mole de bromure de sodium et de préférence 0,5 à 1 mole de bromure de sodium, avec 1 à 10 g de TEMPO, le tout en solution dans 1 à 50 1 d'eau, à une température comprise entre 0 et +5°C, à un pH maintenu constant entre 9,5 et 10,5, ce qui permet d'obtenir une teneur en di- ( 6-déoxy-6-carboxy) -α, β- ou γ-cyclodextrine, exprimée en sel de sodium, supérieure à 25 % dans le milieu réactionnel.
4- Utilisation des mono- ( 6-déoxy-6-carboxy) -α, β ou γ- cyclodextrine, et di- (6-déoxy-6-carboxy) -α, β ou γ- cyclodextrine, et tri- (6-déoxy-6-carboxy) -α, β ou γ- cyclodextrine obtenus par le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, en encapsulation moléculaire, pour la formation de chlathrates ou de complexes avec d'autres molécules organiques, principes actifs pharmaceutiques et cosmétiques, parfums et arômes
5- Utilisation des mono- (6-déoxy-6-carboxy) -α, β eu γ- cyclodextrine, et di- (6-déoxy-6-carboxy) -α, β ou γ- cyclodextrine, et tri- (6-déoxy-6-carboxy) -α, β ou γ- cyclodextrine obtenus par le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, pour la séparation d'isomères, d' énantiomères, de carbohydrates et de molécules organiques hydrophobes ainsi que le piégeage de molécules toxiques dans des effluents gazeux ou liquides.
6- Utilisation des mono- ( 6-déoxy-6-carboxy) -α, β ou γ- cyclodextrine, et di- (6-déoxy-6-carboxy) -α, β ou γ- cyclodextrine, et tri- (6-déoxy-6-carboxy) -α, β ou γ- cyclodextrine obtenus par le procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 pour la fixation ou la complexation sélective de cations métalliques tels que les métaux lourds, les actinides ou les lanthanides.
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