WO2001051484A1 - Benzimidazole derivatives and their use as factor xa inhibitors - Google Patents

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WO2001051484A1
WO2001051484A1 PCT/EP2000/000171 EP0000171W WO0151484A1 WO 2001051484 A1 WO2001051484 A1 WO 2001051484A1 EP 0000171 W EP0000171 W EP 0000171W WO 0151484 A1 WO0151484 A1 WO 0151484A1
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WO
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formula
isopropyl
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ylmethyl
benzimidazole
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PCT/EP2000/000171
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German (de)
French (fr)
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Hans-Peter Buchstaller
Dieter Dorsch
Horst Juraszyk
Werner Mederski
Hanns Wurziger
Sabine Bernotat-Danielowski
Guido Melzer
Joachim Gante
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Merck Patent Gmbh
GANTE, Helga
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
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    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the invention relates to benzimidazoles of the general formula I.
  • R 6 A - (CH 2 ) n -Ar, Ar or Het
  • a alkyl with 1 to 6 carbon atoms, Ar unsubstituted or single, double or triple by A, OH, OA,
  • A, OH , OA, COOH, COOA, CN, NO 2 , NH 2 , NHA or NA 2 can be substituted,
  • R 4 is NH 2 , as well as their physiologically acceptable salts and solvates.
  • the object of the invention was to find new compounds with valuable properties, in particular those which are used for the production of medicaments.
  • the compounds of the formula I and their salts have very valuable pharmacological properties with good tolerability.
  • they show factor Xa inhibitory properties and can therefore be used to combat and prevent thromboembolic disorders such as thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty and claudication intermittently.
  • the compounds of the formula I according to the invention can furthermore be inhibitors of the coagulation factors factor VIIa, factor IXa and thrombin of the blood coagulation cascade.
  • the antithrombotic and anticoagulant effect of the compounds according to the invention is attributed to the inhibitory action against the activated coagulation protease, known under the name factor Xa, or to the inhibition of other activated serine proteases such as factor VIIa, factor IXa or thrombin.
  • Factor Xa is one of the proteases involved in the complex process of blood clotting. Factor Xa catalyzes the conversion of prothrombin to thrombin. Thrombin cleaves fibrinogen into fibrin monomers which, after cross-linking, make an elementary contribution to thrombus formation. Activation of thrombin can lead to the occurrence of thromboembolic disorders. However, inhibition of thrombin can inhibit fibrin formation involved in thrombus formation. The measurement of the inhibition of thrombin can e.g. using the method of G.F. Cousins et al. in Circulation 1996, 94, 1705-1712.
  • Inhibition of factor Xa can thus prevent thrombin from being formed.
  • the compounds of formula I according to the invention and their salts interfere with the blood coagulation process by inhibiting factor Xa and thus inhibit the formation of thrombi.
  • the inhibition of factor Xa by the compounds according to the invention and the measurement of the anticoagulant and antithrombotic activity can be determined by customary in vitro or in vivo methods. A suitable method is described, for example, by J. Hauptmann et al. in Thrombosis and Haemostasis 1990, 63, 220-223.
  • the measurement of the inhibition of factor Xa can e.g. using the method of T. Hara et al. in thromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319.
  • the coagulation factor VIa initiates the extrinsic part of the coagulation cascade after binding to the tissue factor and contributes to the activation of the factor X to factor Xa. Inhibition of factor VIIa thus prevents the formation of factor Xa and thus the subsequent formation of thrombin.
  • the inhibition of the Vlla factor by the compounds according to the invention and the measurement of the anticoagulant and antithrombotic activity can be determined by customary in vitro or in vivo methods.
  • a common method for measuring the inhibition of factor VIIa is e.g. by H. F. Ronning et al. in Thrombosis Research 1996, 84, 73-81.
  • Coagulation factor IXa is generated in the intrinsic coagulation cascade and is also involved in the activation of factor X to factor Xa. Inhibition of factor IXa can therefore otherwise prevent factor Xa from being formed.
  • the inhibition of factor IXa by the compounds according to the invention and the measurement of the anticoagulant and antithrombotic activity can be determined by customary in vitro or in vivo methods. A suitable method is described, for example, by J. Chang et al. in Journal of Biological Chemistry 1998, 273, 12089-12094.
  • the compounds of formula I can be used as active pharmaceutical ingredients in human and veterinary medicine, in particular for combating and preventing thromboembolic disorders such as thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty and intermittent claudication.
  • thromboembolic disorders such as thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty and intermittent claudication.
  • the invention relates to the compounds of the formula I and their salts and solvates according to claim 1 and to a process for the preparation of compounds of the formula I and their salts and solvates according to claim 1, characterized in that a) they are obtained from one of their functional derivatives Liberating treatment with a solvolysing or hydrogenolysing agent by i) releasing an amidino group from its oxadiazole derivative by hydrogenolysis,
  • one or more radicals Q, R, D R2 z ⁇ 5 and / or R 3 in one or more radicals Q, R, R 1 , R 2 and / or R 3 converts, for example by
  • prodrug derivatives are also included in the compounds according to the invention, ie compounds of the formula I which have been modified with, for example, alkyl or acyl groups, sugars or oligopeptides and which are rapidly cleaved in the organism to give the active compounds according to the invention.
  • Solvates of the compounds of the formula I are understood to mean the addition of inert solvent molecules to the compounds of the formula I, which are formed on account of their mutual attraction. Solvates are e.g. Mono- or dihydrates or alcoholates.
  • A means alkyl, is linear or branched, and has 1 to 6, preferably 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms.
  • A is preferably methyl, furthermore ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, further also pentyl, 1-, 2- or 3-methylbutyl, 1, 1-, 1, 2- or 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-, 2-, 3- or 4-methylpentyl, 1, 1-, 1, 2-, 1, 3-, 2,2-, 2,3- or 3,3-dimethylbutyl, 1- or 2-ethylbutyl, 1-ethyl-1-methylpropyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1, 1, 2- or 1, 2,2-trimethylpropyl.
  • A, methyl, ethyl or isopropyl is particularly preferred.
  • Ar preferably denotes unsubstituted phenyl, further preferably by A, OH, OA, NH 2 l NHA, NA 2 , NO 2 , CN, shark, COOH, COOA, CONH 2 , CONHA, CONA 2 , COA, S (O) -A or S (0) “Ar mono-, di- or trisubstituted phenyl, where A, Ar and Hai has the preferred or particularly preferred meanings given. Phenyl is particularly preferred for Ar.
  • Ar has one of the preferred meanings given above, where n can be 1 or 2. Benzyl is particularly preferred for - (CH 2 ) n -Ar.
  • Shark is preferably F, Cl or bromine.
  • Het is preferably unsubstituted 2- or 3-furyl, 2- or 3-thienyl, 1-, 2- or 3-pyrrolyl, 1-, 2-, 4- or 5-imidazolyl, 1-, 3-, 4- or 5-pyrazolyl, 2-, 4- or 5-oxazolyl, 3-, 4- or 5-isoxazolyl, 2-, 4- or 5-thiazolyl, 3-, 4- or 5-isothiazolyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2-, 4-, 5- or 6-pyrimidinyl, further preferably 1, 2,3-triazol-1-, -4- or -5-yl, 1, 2,4-triazol-1-, -4- or -5-yl, 1- or 5-tetrazolyl, 1, 2,3-oxadiazol-4- or -5-yl, 1, 2,4-oxadiazol-3- or -5-yl, 1, 3,4-thiadiazol-2- or -5-yl, 1, 2,4-thiadiazol-3- or -5-yl, 1, 2,3-thi
  • heterocyclic radicals can also be partially or completely hydrogenated. Het can also mean 2,3-dihydro-2-, -3-, -4- or -5-furyl, 2,5-dihydro-2-, -3-, -4- or -5-furyl, tetrahydro -2- or -3-furyl, 1, 3-
  • Het is unsubstituted or substituted once, twice or three times by shark, A, OH, OA, COOH, COOA, CN, NO 2 , NH 2 , NHA or NA 2 , where shark and A have one of the meanings given above.
  • n 1 or 2, particularly preferably 1.
  • Q preferably denotes H or COOR 1 , particularly preferably COOR 1 .
  • R is preferably H, A, - (CH 2 ) n -Ar, Ar or Het, where A, Ar, Het and n have one of the meanings given above.
  • A is particularly preferred for R.
  • Isopropyl is very particularly preferred for R.
  • R 1 is preferably H, A, - (CH 2 ) n -Ar or Ar, where A, Ar and n have one of the meanings given above. Especially preferred for R 1 is H or A. Very particularly preferred for R 1 is H.
  • R 5 has one of the meanings mentioned below.
  • R 4 is preferably H, NH 2 or OH, particularly preferably H.
  • R 5 is preferably H or A, where A has one of the meanings given above. A is particularly preferred for R 5 .
  • R 6 is preferably A, - (CH 2 ) n -Ar, Ar or Het, where A, Ar or Het have one of the meanings mentioned above. A is particularly preferred for R 6 .
  • X is preferably -NH-CO, -N (SO 2 R 6 ), -NH-CH 2 or NH.
  • the invention relates in particular to those compounds of the formula I in which at least one of the radicals mentioned is one of the preferred ones indicated above
  • radical R indicated in formula I is isopropyl and the radical Q indicated in formula I is COOR 1 and R 1 H.
  • the starting materials can also be formed in situ, so that they are not isolated from the reaction mixture, but instead are immediately reacted further to give the compounds of the formula I according to claim 1.
  • Compounds of formula I can preferably be obtained by liberating compounds of formula I from one of their functional derivatives by treatment with a solvolysing or hydrogenolysing agent.
  • Preferred starting materials for solvolysis or hydrogenolysis are those which otherwise correspond to the formula I, but instead of one or more free amino and / or hydroxyl groups contain corresponding protected amino and / or hydroxyl groups, in particular those which have a instead of an HN group R'-N group in which R 'is an amino protecting group and / or those which carry a hydroxyl protecting group instead of the H atom of a hydroxyl group, for example those which correspond to the formula I, but instead of a group -COOH a group -COOR "wear where R" is a hydroxy protecting group.
  • Preferred starting materials are also oxadiazole derivatives, which can be converted into the corresponding amidino compounds.
  • the oxadiazole group can be introduced, for example, by reacting the cyano compounds with hydroxylamine and reacting with phosgene, dialkyl carbonate, chloroformate, N.N'-carbonyldiimidazole or acetic anhydride.
  • the release of the amidino group from its oxadiazole derivative can e.g. by treatment with hydrogen in the presence of a catalyst (e.g. Raney nickel).
  • a catalyst e.g. Raney nickel
  • Suitable solvents are those specified below, in particular alcohols such as methanol or ethanol, organic acids such as acetic acid or propionic acid or mixtures thereof.
  • the hydrogenolysis is generally carried out at temperatures between about 0 and 100 ° and pressures between about 1 and 200 bar, preferably at 20-30 ° (room temperature) and 1-10 bar.
  • amino protecting group is generally known and refers to groups which are suitable for protecting (blocking) an amino group against chemical reactions. Unsubstituted or substituted acyl, aryl, aralkoxymethyl or aralkyl groups are particularly typical of such groups. Since the amino protecting groups after the desired reaction (or reaction sequence) are removed, their type and size is otherwise not critical; however, preference is given to those having 1-20, in particular 1-8, carbon atoms.
  • acyl group is to be understood in the broadest sense in connection with the present process.
  • acyl groups derived from aliphatic, araliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic acids or sulfonic acids, and in particular alkoxycarbonyl, alkenyloxycarbonyl, aryloxycarbonyl and especially aralkoxycarbonyl groups.
  • acyl groups are alkanoyl such as acetyl, propionyl, butyryl; Aralkanoyl such as phenylacetyl; Aroyl such as benzoyl or toluyl; Aryloxyalkanoyl such as phenoxyacetyi; Alkoxycarbonyl such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, BOC, 2-iodoethoxycarbonyl; Alkenyloxycarbonyl such as allyloxycarbonyl (aloe), aralkyloxycarbonyl such as CBZ (synonymous with Z), 4-methoxybenzyloxycarbonyl (MOZ), 4-nitrobenzyloxycarbonyl or 9-fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc); 2- (phenylsulfonyl) ethoxycarbonyl; Trimethylsilylethoxycarbonyl (Teo
  • hydroxyl protecting group is also generally known and refers to groups which are suitable for protecting a hydroxyl group against chemical reactions. Typical of such groups are the above-mentioned unsubstituted or substituted aryl, aralkyl, aroyl or acyl groups, furthermore also alkyl groups, alkyl, aryl or
  • Aralkyl silyl groups or O, O or O, S acetals Aralkyl silyl groups or O, O or O, S acetals.
  • the nature and size of the hydroxyl protective groups is not critical since they are removed again after the desired chemical reaction or reaction sequence; groups with 1-20, in particular 1-10, carbon atoms are preferred.
  • hydroxy protecting groups include aralkyl groups such as benzyl, 4- Methoxybenzyl or 2,4-dimethoxybenzyl, aroyl groups such as benzoyl or p-nitrobenzoyl, acyl groups such as acetyl or pivaloyl, p-toluenesulfonyl, alkyl groups such as methyl or tert-butyl, but also allyl, alkylsilyl groups such as trimethylsilyl (TMS), triisopropylsilyl (TIPS) , tert-butyldimethylsilyl (TBS) or triethylsilyl, trimethylsilylethyl, aralkylsilyl groups such as tert-
  • Butyldiphenylsilyl (TBDPS), cyclic acetals such as isopropylidene, cyclopentylidene, cyclohexylidene, benzylidene, p-methoxybenzylidene or o, p-dimethoxybenzylidene acetal, acyclic acetals such as tetrahydropyranyl (Thp), methoxymethyl, methoxymethyl, methyloxymethyl (MOM) (BOM) or methylthiomethyl (MTM).
  • Particularly preferred hydroxy protecting groups are benzyl, acetyl, tert-butyl or TBS.
  • the groups BOC and O-tert-butyl can be split off, for example, preferably with TFA in dichloromethane or with about 3 to 5N HCl in dioxane at 15-30X, the Fmoc group with an about 5 to 50% solution of dimethylamine, Diethylamine or piperidine in DMF at 15-30 ° C.
  • the aloe group can be split gently under precious metal catalysis in chloroform at 20-30 ° C.
  • a preferred catalyst is tetrakis (triphenyl-phosphine) palladium (0).
  • Hydrogenolytically removable protective groups for example Z or benzyl
  • a catalyst for example a noble metal catalyst such as palladium, advantageously on a support such as carbon.
  • a catalyst for example a noble metal catalyst such as palladium, advantageously on a support such as carbon.
  • Particularly suitable solvents are alcohols such as methanol or ethanol or amides such as DMF.
  • the hydrogenolysis is generally carried out at temperatures between about 0 and 100 ° C and pressures between about 1 and 200 bar, preferably at 20-30 ° C and 1-10 bar. Hydrogenolysis of the Z group succeeds e.g. good on 5 to 10% Pd / C in methanol or ammonium formate (instead of hydrogen) in methanol / DMF at 20-30 ° C.
  • the starting compounds of the formula II and III to V are generally known. If they are new, they can be manufactured according to methods known per se.
  • the reaction is usually carried out analogously to peptide couplings in an inert solvent, in the presence of a coupling reagent, preferably a carbodiimide, such as N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC), diisopropylcarbodiimide (DIC) or Dicyclohexylcarbodiimide (DCC) and optionally additives such as nucleophiles such as DMAP (4-dimethylaminopyridine) or HOBt (1-hydroxybenzotriazole).
  • a coupling reagent preferably a carbodiimide, such as N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC), diisopropylcarbodiimide (DIC) or Dicyclohexylcarbodiimide (DCC) and optionally additives such as nucleophiles
  • Suitable inert solvents are e.g. Hydrocarbons like hexane,
  • Ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); Ketones such as aeetone or butanone; Amides such as acetamide, N-methyl-pyrrolidone (NMP), dimethylacetamide or dimethylformamide (DMF); Nitriles such as acetonitrile; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide (DMSO); Carbon disulphide;
  • Carboxylic acids such as formic acid or acetic acid; Nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene; Esters such as ethyl acetate or mixtures of the solvents mentioned.
  • the reaction is usually carried out in an inert solvent, in the presence of a reducing agent such as NaCNBH 4 .
  • a reducing agent such as NaCNBH 4 .
  • the response time is between a few minutes and depending on the conditions used several days, the reaction temperature between about 0 ° and 150 ° C, usually between 20 ° and 100 ° C, preferably between 20 ° and 40 °.
  • Protic, acidic solvents are preferably used, such as mixtures of methanol and acetic acid.
  • the reaction is usually carried out in an inert solvent, in the presence of a reducing agent, such as NaCNBH 4, analogously to the reaction conditions mentioned above.
  • a reducing agent such as NaCNBH 4
  • a cyano group is converted into an amidino group by reaction with, for example, hydroxylamine and subsequent reduction of the N- Hydroxyamidine with hydrogen in the presence of a catalyst such as Pd / C.
  • the addition is preferably carried out in several stages by using known per se
  • Way a) converts the nitrile with H 2 S into a thioamide, which is converted with an alkylating agent, for example CH 3 I, into the corresponding S-alkyl imidothioester, which in turn reacts with NH 3 to give the amidine, b) the nitrile with a Alcohol, for example ethanol in the presence of HCl, is converted into the corresponding imidoester and treated with ammonia, or c) the nitrile is reacted with lithium bis (trimethylsilyl) amide and the product is then hydrolyzed.
  • an alkylating agent for example CH 3 I
  • a Alcohol for example ethanol in the presence of HCl
  • a compound of the formula I into another compound of the formula I by converting one or more Q, R, R 1 , R 2 and / or R 3 radicals into one or more Q, R, R 1 radicals , R 2 and / or R 3 , for example by acylating an amino group or esterifying a carboxy group or hydrolyzing an ester group to a carboxy group.
  • a base of the formula I can be converted into the associated acid addition salt using an acid, for example by reacting equivalent amounts of the base and the acid in an inert manner Solvents such as ethanol and subsequent evaporation.
  • acids that provide physiologically acceptable salts are suitable for this implementation.
  • So inorganic acids can be used, for example sulfuric acid, sulfurous acid, dithionic acid, nitric acid, hydrohalic acids such as hydrochloric acid or
  • Hydrobromic acid phosphoric acids such as e.g. Orthophosphoric acid, sulfamic acid, also organic acids, especially aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic mono- or polybasic carboxylic, sulfonic or sulfuric acids, e.g.
  • phosphoric acids such as e.g. Orthophosphoric acid, sulfamic acid, also organic acids, especially aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic mono- or polybasic carboxylic, sulfonic or sulfuric acids, e.g.
  • Formic acid acetic acid, propionic acid, hexanoic acid, octanoic acid, decanoic acid, hexadecanoic acid, octadecanoic acid, pivalic acid, diethyl acetic acid, malonic acid, succinic acid, pimelic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, gluconic acid, niconic acid, asonic acid, ascorbic acid , Benzenesulfonic acid, trimethoxybenzoic acid,
  • bases e.g. sodium or potassium hydroxide or carbonate
  • the invention also relates to the compounds of the formula I as claimed in claim 1 and their physiologically acceptable salts or solvates as active pharmaceutical ingredients.
  • the invention furthermore relates to compounds of the formula I as claimed in claim 1 and their physiologically acceptable salts or solvates as inhibitors of the coagulation factor Xa.
  • the invention further relates to pharmaceutical preparations containing at least one compound of the formula I and / or one of its physiologically acceptable salts or solvates, which are prepared in particular by a non-chemical route.
  • the compounds of the formula I can be brought into a suitable dosage form together with at least one solid, liquid and / or semi-liquid carrier or auxiliary and, if appropriate, in combination with one or more further active compounds.
  • Suitable carriers are organic or inorganic substances which are suitable for enteral (e.g. oral), parenteral or topical application and do not react with the new compounds, for example water, vegetable oils, benzyl alcohols, alkylene glycols, polyethylene glycols, glycerol triacetate,
  • Gelatin carbohydrates such as lactose or starch, magnesium stearate, talc, petroleum jelly. Tablets, pills, dragees, capsules, powders, granules, syrups, juices or drops are used in particular for oral use, suppositories for rectal use, and solutions, preferably oily or aqueous solutions, for parenteral use
  • the new compounds can also be lyophilized and the lyophilizates obtained used, for example, for the production of injectables.
  • the specified preparations can be sterilized and / or auxiliary substances such as lubricants, preservatives, Stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, coloring, flavoring and / or several other active ingredients, for example one or more vitamins.
  • the compounds of formula I and their physiologically acceptable salts can be used in the control and prevention of thromboembolic disorders such as thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty and intermittent claudication.
  • thromboembolic disorders such as thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty and intermittent claudication.
  • the substances according to the invention are generally administered in the dosage preferably between about 1 and 500 mg, in particular between 5 and 100 mg, per dosage unit.
  • the daily dosage is preferably between about 0.02 and 10 mg / kg
  • the specific dose for each patient depends on a variety of factors, for example on the effectiveness of the particular compound used, on the age, body weight, general health, gender, on the diet, on the time and route of administration, on which
  • customary work-up means: if necessary, water is added, if necessary, depending on the constitution of the end product, the pH is adjusted to between 2 and 10, extracted with ethyl acetate or dichloromethane, separated, dried organic phase over sodium sulfate, evaporates and purifies by chromatography on silica gel and / or by crystallization.
  • Example 6 In a solution of 1 mmol of 1- (7-cyano-naphthalene-2-ylmethyl) -6 - ⁇ [1- (1-imino-ethyl) -piperidin-4-carbonyl] amino ⁇ -2-isopropyl -1 H-benzimidazole-4-carboxylic acid [obtained from the reaction of 6-amino-2-isopropyl-1 H-benzimidazole-4-carboxylic acid methyl ester with 7-bromomethyl-naphthalene-2-carbonitrile, subsequent reaction with piperidine-1, 4 -dicarboxylic acid monobenzyl ester, ester hydrolysis, cleavage of the Z-protecting group and iminoalkylation] in 50 ml of pyridine, hydrogen sulfide gas is introduced for 5 hours at room temperature.
  • reaction mixture After stirring for 30 minutes at room temperature, the reaction mixture is cooled to -10 ° and 7-bromomethyl-1-naphthalene-2-carbonitrile is added. The mixture is then stirred at room temperature until conversion is complete, working up as usual and giving 6- (1-tert-butoxycarbonyl-piperidin-4-ylamino) -1- (7-cyano-naphthalen-2-ylmethyl) -2-isopropyl -1 H-benzimidazole-4-carboxylic acid methyl ester.
  • Example 12 Analogously to Example 8, the compound "DE” is reacted with ethyl ethoxycarbonimidoyl acetate and triethylamine.
  • Example 12 Example 12:
  • Example 4 Analogously to Example 4, the compound "CD" is reacted with methyl acetimidate. This reaction product is then reacted analogously to Example 6 with hydrogen sulfide gas, methyl iodide / triethylamine and hydrazine hydrate. 6 - ⁇ [1- (1-Imino-ethyl) -piperidin-4-yl] - amino ⁇ -2-isopropyl-1- [7- (N-aminocarbamimidoyl) -naphthalene-2-ylmethyl] - 1 H is obtained -benzimidazole-4-carboxylic acid.
  • Example 13 Analogously to Example 9, 6-amino-2-isopropyl-1- [7- (5-methyl-
  • the BOC protective group is split off analogously to Example 9 in HCl / dioxane.
  • 2-Isopropyl-6- (methanesulfonyl-piperidin-4-ylamino) -1 - [7- (5-methyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) -naphthalene-2-ylmethyl] -1 is obtained H-benzimidazole-4-carboxylic acid, hydrochloride "FG", mp 226 ° (dec.).
  • Example 15 Analogously to Example 4, the compound "GH" with methyl acetimidate and
  • Triethylamine implemented. 1- (7-Carbamimidoyl-naphthalene-2-ylmethyl) -6 - ⁇ [1- (1-imino-ethyl) -piperidin-4-yl] -methanesulfonylamino ⁇ -2-isopropyl-1 H -benzimidazole-4 is obtained -carboxylic acid, trihydrochloride, mp 286.5 ° (dec.).
  • the BOC protective group is split off analogously to Example 9 in HCl / dioxane.
  • 7 - [(6- piperidin-4-ylamino) -2-isopropyl-benzimidazol-1-ylmethyl] -naphthalene-2-carboxamide is analogous to Example 10 with 5-ethoxy-3,4- implemented dihydro-2H-pyrrole and triethylamine.
  • 7- ⁇ 6- [1 - (4,5-Dihydro-3H-pyrrol-2-yl) piperidin-4-ylamino] -2-isopropyl-benzimidazol-1-ylmethyl ⁇ -naphthalene-2-carboxamide is obtained.
  • Example A Injection glasses
  • a solution of 100 g of an active ingredient of the formula I and 5 g of disodium hydrogenphosphate is adjusted to pH 6.5 in 3 l of double-distilled water with 2N hydrochloric acid, sterile filtered, filled into injection glasses, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each injection jar contains 5 mg of active ingredient.
  • a mixture of 20 g of an active ingredient of the formula I is melted with 100 g of soy lecithin and 1400 g of cocoa butter, poured into molds and allowed to cool. Each suppository contains 20 mg of active ingredient.
  • a solution is prepared from 1 g of an active ingredient of the formula I, 9.38 g of NaH 2 PO 4 -2 H 2 O, 28.48 g of Na 2 HPO 4 -12 H 2 O and 0.1 g of benzalkonium chloride in 940 ml of double distilled water. The pH is adjusted to 6.8 and the solution is made up 1 I on and sterilized by radiation. This solution can be used in the form of eye drops.
  • Example D Ointment 500 mg of an active ingredient of the formula I are mixed with 99.5 g of petroleum jelly under aseptic conditions.
  • a mixture of 1 kg of active ingredient of the formula I, 4 kg of lactose, 1, 2 kg of potato starch, 0.2 g of talc and 0.1 kg of magnesium stearate is compressed into tablets in a conventional manner such that each tablet contains 10 mg of active ingredient.
  • Example F Coated tablets Analogously to Example E, tablets are pressed, which are then coated in a conventional manner with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and colorant.
  • Example G capsules
  • each capsule contains 20 mg of the active ingredient.
  • a solution of 1 kg of active ingredient of the formula I in 60 ml of double-distilled water is sterile filtered, filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each ampoule contains 10 mg of active ingredient.

Abstract

The invention relates to novel derivatives of the general formula (I) and to their salts and solvates. In said formula, Q, R, R?1, R2, R3¿ and X are defined as per patent claim 1. The derivatives are inhibitors of the coagulation factor Xa and can be used for the prophylaxis and/or treatment of thromboembolic disorders.

Description

BENZIMIDAZOLDERIVATE UND IHRE VERWENDUNG ALS FAKTOR XA INHIBITORENBENZIMIDAZOLE DERIVATIVES AND THEIR USE AS FACTOR XA INHIBITORS
Die Erfindung betrifft Benzimidazole der allgemeinen Formel IThe invention relates to benzimidazoles of the general formula I.
Figure imgf000002_0001
worin
Figure imgf000002_0001
wherein
Q H oder COOR1,QH or COOR 1 ,
R H, A, -(CH2)n-Ar, Ar oder Het,RH, A, - (CH 2 ) n -Ar, Ar or Het,
R1 H, A, -(CH2)n-Ar oder Ar,R 1 H, A, - (CH 2 ) n -Ar or Ar,
R2 H, CN, -C(=NH)-A, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH-NH2l -C(=NH)-CH2-R 2 H, CN, -C (= NH) -A, -C (= NH) -NH 2 , -C (= NH) -NH-NH 2l -C (= NH) -CH 2 -
CO2R5, -C(=NH)-CH2-N(R5)2,CO 2 R 5 , -C (= NH) -CH 2 -N (R 5 ) 2 ,
Figure imgf000002_0002
Figure imgf000002_0002
R3 CN, -C(=NH)-NH-R4 R 3 CN, -C (= NH) -NH-R 4
Figure imgf000002_0003
Figure imgf000002_0003
R4 H, NH2 oder OH,R 4 H, NH 2 or OH,
R5 H oder A,R 5 H or A,
R6 A, -(CH2)n-Ar, Ar oder Het,R 6 A, - (CH 2 ) n -Ar, Ar or Het,
X -NH-CO, -N(SO2R6), -NH-CH2 oder NH,X -NH-CO, -N (SO 2 R 6 ), -NH-CH 2 or NH,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OH, OA,A alkyl with 1 to 6 carbon atoms, Ar unsubstituted or single, double or triple by A, OH, OA,
NH2, NHA, NA2> NO2, CN, Hai, COOH, COOA, CONH2,CONHA, CONA2) COA, S(O)-A oder S(O)nAr substituiertes Phenyl,NH 2 , NHA, NA 2> NO 2 , CN, shark, COOH, COOA, CONH 2 , CONHA, CONA 2) COA, S (O) -A or S (O) n Ar substituted phenyl,
Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, über N oder C gebunden, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, A, OH, OA, COOH, COOA, CN, NO2, NH2, NHA oder NA2 substituiert sein kann,Het a mono- or dinuclear saturated, unsaturated or aromatic heterocycle with 1 to 4 N, O and / or S atoms, bound via N or C, which is unsubstituted or mono-, di- or triple by shark, A, OH , OA, COOH, COOA, CN, NO 2 , NH 2 , NHA or NA 2 can be substituted,
Hai F, Cl, Br oder I, n 1 oder 2, bedeutet, mit der Bedingung, wenn X NH bedeutet, dann ist R2 -C(=NH)-NH-NH2, -C(=NH)-CH2-CO2R5, -Hai means F, Cl, Br or I, n 1 or 2, with the condition that when X means NH, then R 2 is -C (= NH) -NH-NH 2 , -C (= NH) -CH 2 -CO 2 R 5 , -
C(=NH)-CH2-N(R5)2oderC (= NH) -CH 2 -N (R 5 ) 2 or
Figure imgf000003_0001
oder wenn X NH und R2 -C(=NH)-A bedeutet, dann ist R4 NH2, sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate.
Figure imgf000003_0001
or if X is NH and R 2 -C (= NH) -A, then R 4 is NH 2 , as well as their physiologically acceptable salts and solvates.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden.The object of the invention was to find new compounds with valuable properties, in particular those which are used for the production of medicaments.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Insbesondere zeigen sie Faktor Xa inhibierende Eigenschaften und können daher zur Bekämpfung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens eingesetzt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können weiterhin Inhibitoren der Gerinnungsfaktoren Faktor Vlla, Faktor IXa und Thrombin der Blutgerinnungskaskade sein.It has been found that the compounds of the formula I and their salts have very valuable pharmacological properties with good tolerability. In particular, they show factor Xa inhibitory properties and can therefore be used to combat and prevent thromboembolic disorders such as thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty and claudication intermittently. The compounds of the formula I according to the invention can furthermore be inhibitors of the coagulation factors factor VIIa, factor IXa and thrombin of the blood coagulation cascade.
Ähnliche Verbindungen mit antithrombotischer Wirkung sind z.B. aus der WO 97/21437 bekannt.Similar compounds with antithrombotic activity are e.g. known from WO 97/21437.
Der antithrombotische und antikoagulierende Effekt der erfindungsgemäßen Verbindungen wird auf die inhibierende Wirkung gegenüber der aktivierten Gerinnungsprotease, bekannt unter dem Namen Faktor Xa, oder auf die Hemmung anderer aktivierter Serinproteasen wie Faktor Vlla, Faktor IXa oder Thrombin zurückgeführt.The antithrombotic and anticoagulant effect of the compounds according to the invention is attributed to the inhibitory action against the activated coagulation protease, known under the name factor Xa, or to the inhibition of other activated serine proteases such as factor VIIa, factor IXa or thrombin.
Faktor Xa ist eine der Proteasen, die in den komplexen Vorgang der Blutgerinnung involviert ist. Faktor Xa katalysiert die Umwandlung von Prothrombin in Thrombin. Thrombin spaltet Fibrinogen in Fibrinmonomere, die nach Quervernetzung elementar zur Thrombusbildung beitragen. Eine Aktivierung von Thrombin kann zum Auftreten von thromboembolischen Erkrankungen führen. Eine Hemmung von Thrombin kann jedoch die in die Thrombusbildung involvierte Fibrinbildung inhibieren. Die Messung der Inhibierung von Thrombin kann z.B. nach der Methode von G. F. Cousins et al. in Circulation 1996, 94, 1705-1712 erfolgen.Factor Xa is one of the proteases involved in the complex process of blood clotting. Factor Xa catalyzes the conversion of prothrombin to thrombin. Thrombin cleaves fibrinogen into fibrin monomers which, after cross-linking, make an elementary contribution to thrombus formation. Activation of thrombin can lead to the occurrence of thromboembolic disorders. However, inhibition of thrombin can inhibit fibrin formation involved in thrombus formation. The measurement of the inhibition of thrombin can e.g. using the method of G.F. Cousins et al. in Circulation 1996, 94, 1705-1712.
Eine Inhibierung des Faktors Xa kann somit verhindern, daß Thrombin gebildet wird.Inhibition of factor Xa can thus prevent thrombin from being formed.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sowie ihre Salze greifen durch Inhibierung des Faktors Xa in den Blutgerinnungsprozeß ein und hemmen so die Entstehung von Thromben. Die Inhibierung des Faktors Xa durch die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Aktivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo- Methoden ermittelt werden. Ein geeignetes Verfahren wird z.B. von J. Hauptmann et al. in Thrombosis and Haemostasis 1990, 63, 220-223 beschrieben.The compounds of formula I according to the invention and their salts interfere with the blood coagulation process by inhibiting factor Xa and thus inhibit the formation of thrombi. The inhibition of factor Xa by the compounds according to the invention and the measurement of the anticoagulant and antithrombotic activity can be determined by customary in vitro or in vivo methods. A suitable method is described, for example, by J. Hauptmann et al. in Thrombosis and Haemostasis 1990, 63, 220-223.
Die Messung der Inhibierung von Faktor Xa kann z.B. nach der Methode von T. Hara et al. in Thromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319 erfolgen.The measurement of the inhibition of factor Xa can e.g. using the method of T. Hara et al. in thromb. Haemostas. 1994, 71, 314-319.
Der Gerinnungsfaktor Vlla initiiert nach Bindung an Tissue Faktor den extrinsischen Teil der Gerinnungskaskade und trägt zur Aktivierung des Faktors X zu Faktor Xa bei. Eine Inhibierung von Faktor Vlla verhindert somit die Entstehung des Faktors Xa und damit eine nachfolgende Thrombinbildung.The coagulation factor VIa initiates the extrinsic part of the coagulation cascade after binding to the tissue factor and contributes to the activation of the factor X to factor Xa. Inhibition of factor VIIa thus prevents the formation of factor Xa and thus the subsequent formation of thrombin.
Die Inhibierung des Faktors Vlla durch die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Aktivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo- Methoden ermittelt werden. Ein übliches Verfahren zur Messung der Inhibierung von Faktor Vlla wird z.B. von H. F. Ronning et al. in Thrombosis Research 1996, 84, 73-81 beschrieben.The inhibition of the Vlla factor by the compounds according to the invention and the measurement of the anticoagulant and antithrombotic activity can be determined by customary in vitro or in vivo methods. A common method for measuring the inhibition of factor VIIa is e.g. by H. F. Ronning et al. in Thrombosis Research 1996, 84, 73-81.
Der Gerinnungsfaktor IXa wird in der intrinsischen Gerinnungskaskade generiert und ist ebenfalls an der Aktivierung von Faktor X zu Faktor Xa beteiligt. Eine Inhibierung von Faktor IXa kann daher auf andere Weise verhindern, daß Faktor Xa gebildet wird. Die Inhibierung von Faktor IXa durch die erfindungsgemäßen Verbindungen und die Messung der antikoagulierenden und antithrombotischen Aktivität kann nach üblichen in vitro- oder in vivo- Methoden ermittelt werden. Ein geeignetes Verfahren wird z.B. von J. Chang et al. in Journal ofBiological Chemistry 1998, 273, 12089-12094 beschrieben.Coagulation factor IXa is generated in the intrinsic coagulation cascade and is also involved in the activation of factor X to factor Xa. Inhibition of factor IXa can therefore otherwise prevent factor Xa from being formed. The inhibition of factor IXa by the compounds according to the invention and the measurement of the anticoagulant and antithrombotic activity can be determined by customary in vitro or in vivo methods. A suitable method is described, for example, by J. Chang et al. in Journal of Biological Chemistry 1998, 273, 12089-12094.
Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoffe in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden, insbesondere zur Bekämpfung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens.The compounds of formula I can be used as active pharmaceutical ingredients in human and veterinary medicine, in particular for combating and preventing thromboembolic disorders such as thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty and intermittent claudication.
Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze und Solvate nach Anspruch 1 sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I sowie ihrer Salze und Solvate nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß man a) sie aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt, indem man i) eine Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat durch Hydrogenolyse freisetzt,The invention relates to the compounds of the formula I and their salts and solvates according to claim 1 and to a process for the preparation of compounds of the formula I and their salts and solvates according to claim 1, characterized in that a) they are obtained from one of their functional derivatives Liberating treatment with a solvolysing or hydrogenolysing agent by i) releasing an amidino group from its oxadiazole derivative by hydrogenolysis,
ii) eine konventionelle Aminoschutzgruppe durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel durch Wasserstoff ersetzt oder eine durch eine konventionelle Schutzgruppe geschützte Aminogruppe in Freiheit setzt, oderii) replacing a conventional amino protecting group with hydrogen by treatment with a solvolysing or hydrogenolysing agent or releasing an amino group protected by a conventional protecting group, or
b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin X -NH-CO bedeutet und Q, R, R1, R2 und R3, die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,b) for the preparation of compounds of the formula I in which X is -NH-CO and Q, R, R 1 , R 2 and R 3 have the meanings given in Claim 1,
eine Verbindung der Formel IIa compound of formula II
Figure imgf000007_0001
worin
Figure imgf000007_0001
wherein
Q, R, R1 und R3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,Q, R, R 1 and R 3 have the meanings given in Claim 1,
mit einer Verbindung der Formelwith a compound of the formula
Figure imgf000007_0002
worin
Figure imgf000007_0002
wherein
L eine konventionelle Aminoschutzgruppe oder R2 bedeutet, wobei R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, umsetzt, und gegebenenfalls die konventionelle Aminoschutzgruppe abspaltet (R2 = H) und in einen anderen Rest R2 ≠ H umwandelt, oderL represents a conventional amino protective group or R 2 , where R 2 has the meanings given in claim 1, and optionally cleaves the conventional amino protective group (R 2 = H) and converts it to another radical R 2 ≠ H, or
c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin X -N(SO2R6) oder NH bedeutet, und Q, R, R\ R2 und R3, die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,c) for the preparation of compounds of the formula I in which X is -N (SO 2 R 6 ) or NH, and Q, R, R 2 and R 3 have the meanings given in claim 1,
eine Verbindung der Formela compound of the formula
Figure imgf000008_0001
worin
Figure imgf000008_0001
wherein
Q, R, R1 und R3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen habenQ, R, R 1 and R 3 have the meanings given in Claim 1
mit einer Verbindung der Formel IVwith a compound of formula IV
Figure imgf000008_0002
worin
Figure imgf000008_0002
wherein
L eine konventionelle Aminoschutzgruppe oder R2 bedeutet, wobei R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, umsetzt, gegebenenfalls das Kupplungsprodukt mit R6SO3H zur Herstellung der Verbindungen der Formel Ib
Figure imgf000009_0001
umsetzt, und gegebenenfalls die konventionelle Aminoschutzgruppe abspaltet (R2 = H) und in einen Rest R2 ≠ H umwandelt, oderL is a conventional amino protecting group or R 2 , where R 2 has the meanings given in claim 1, optionally the coupling product with R 6 SO 3 H for the preparation of the compounds of the formula Ib
Figure imgf000009_0001
and, if necessary, the conventional amino protecting group is split off (R 2 = H) and converted into a radical R 2 ≠ H, or
d) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin X -NH-CH2 bedeutet und Q, R, R1, R2 und R3, die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,d) for the preparation of compounds of the formula I in which X is -NH-CH 2 and Q, R, R 1 , R 2 and R 3 have the meanings given in claim 1,
eine Verbindung der Formel IIa compound of formula II
Figure imgf000009_0002
worin
Figure imgf000009_0002
wherein
Q, R, R1 und R3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben mit einer Verbindung der Formel VQ, R, R 1 and R 3 have the meanings given in Claim 1 with a compound of formula V
Figure imgf000010_0001
worin
Figure imgf000010_0001
wherein
L eine konventionelle Aminoschutzgruppe oder R2 bedeutet, wobei R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, umsetzt, 1 « und gegebenenfalls die konventionelle Aminoschutzgruppe abspaltet (R2 = H) und in einen Rest R2 ≠ H umwandelt, oderL represents a conventional amino protective group or R 2 , where R 2 has the meanings given in claim 1, converts 1 'and optionally cleaves the conventional amino protective group (R 2 = H) and converts it into a radical R 2 ≠ H, or
e) in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere Reste Q, R, D
Figure imgf000010_0002
R2z π5 und/oder R3 in einen oder mehrere Reste Q, R, R1, R2 und/oder R3 umwandelt, indem man beispielsweisee) in a compound of formula I one or more radicals Q, R, D
Figure imgf000010_0002
R2 z π 5 and / or R 3 in one or more radicals Q, R, R 1 , R 2 and / or R 3 converts, for example by
i) eine Cyangruppe in eine Amidinogruppe umwandelt, 20 ü) eine Estergruppe zu einer Carboxygruppe hydrolysiert, iii) eine Carboxygruppe verestert, iv) das H-Atom einer CH- oder NH-Gruppe mit einem Imidat in einei) converts a cyano group into an amidino group, 20 ü) hydrolyzes an ester group to a carboxy group, iii) esterifies a carboxy group, iv) the H atom of a CH or NH group with an imidate into one
Iminoalkylgruppe umwandelt, v) eine Aminogruppe acyliert,Converts iminoalkyl group, v) acylates an amino group,
25 und/oder25 and / or
eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze oder Solvate umwandelt.converts a base or acid of the formula I into one of its salts or solvates.
30 In die erfindungsgemäßen Verbindungen nach Anspruch 1 sind auch sogenannte Prodrug-Derivate eingeschlossen, d.h. mit z.B. Alkyl- oder Acylgruppen, Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel I, die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen gespalten werden.30 So-called prodrug derivatives are also included in the compounds according to the invention, ie compounds of the formula I which have been modified with, for example, alkyl or acyl groups, sugars or oligopeptides and which are rapidly cleaved in the organism to give the active compounds according to the invention.
Ferner können freie Aminogruppen oder freie Hydroxygruppen als Substituenten von Verbindungen der Formel I mit entsprechenden konventionellen Schutzgruppen versehen sein.Furthermore, free amino groups or free hydroxyl groups as substituents of compounds of the formula I can be provided with corresponding conventional protective groups.
Unter Solvaten der Verbindungen der Formel I werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen der Formel I verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate.Solvates of the compounds of the formula I are understood to mean the addition of inert solvent molecules to the compounds of the formula I, which are formed on account of their mutual attraction. Solvates are e.g. Mono- or dihydrates or alcoholates.
Vor- und nachstehend haben die Reste bzw. Parameter Q, R, R1, R2, R3 und X die bei den Formeln I bis V angegebenen Bedeutungen, falls nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.Above and below, the radicals or parameters Q, R, R 1 , R 2 , R 3 and X have the meanings given in the formulas I to V, unless expressly stated otherwise.
In den vorstehenden Formeln bedeutet A Alkyl, ist linear oder verzweigt, und hat 1 bis 6, vorzugsweise 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1 ,1-, 1 ,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-, 2-, 3- oder 4- Methylpentyl, 1 ,1-, 1 ,2-, 1 ,3-, 2,2-, 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2- Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylproρyl, 1-Ethyl-2-methylρropyl, 1 ,1 ,2- oder 1 ,2,2-Trimethylρropyl. Besonders bevorzugt für A ist Methyl, Ethyl oder Isopropyl.In the above formulas, A means alkyl, is linear or branched, and has 1 to 6, preferably 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms. A is preferably methyl, furthermore ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, further also pentyl, 1-, 2- or 3-methylbutyl, 1, 1-, 1, 2- or 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-, 2-, 3- or 4-methylpentyl, 1, 1-, 1, 2-, 1, 3-, 2,2-, 2,3- or 3,3-dimethylbutyl, 1- or 2-ethylbutyl, 1-ethyl-1-methylpropyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1, 1, 2- or 1, 2,2-trimethylpropyl. A, methyl, ethyl or isopropyl is particularly preferred.
Ar bedeutet vorzugsweise unsubstituiertes Phenyl, weiterhin vorzugsweise durch A, OH, OA, NH2l NHA, NA2, NO2, CN, Hai, COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA2, COA, S(O)-A oder S(0)„Ar mono-, di- oder trisubstituiertes Phenyl, wobei A, Ar und Hai die angeführten bevorzugten oder besonders bevorzugten Bedeutungen hat. Besonders bevorzugt für Ar ist Phenyl.Ar preferably denotes unsubstituted phenyl, further preferably by A, OH, OA, NH 2 l NHA, NA 2 , NO 2 , CN, shark, COOH, COOA, CONH 2 , CONHA, CONA 2 , COA, S (O) -A or S (0) “Ar mono-, di- or trisubstituted phenyl, where A, Ar and Hai has the preferred or particularly preferred meanings given. Phenyl is particularly preferred for Ar.
In -(CH2)n-Ar hat Ar eine der zuvor angegebenen bevorzugten Bedeutungen, wobei n 1 oder 2 sein kann. Besonders bevorzugt für -(CH2)n-Ar ist Benzyl.In - (CH 2 ) n -Ar, Ar has one of the preferred meanings given above, where n can be 1 or 2. Benzyl is particularly preferred for - (CH 2 ) n -Ar.
Hai bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Brom.Shark is preferably F, Cl or bromine.
Het ist vorzugsweise unsubstituiertes 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazoIyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-lsothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1 ,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-2H-Thiopyranyl, 2-, 3- oder 4-4H-Thiopyranyl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzofuryl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothienyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-1 H-lndolyl, 4- oder 5-lsoindolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzthiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1 ,3-oxadiazolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-ChinolinyI, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8- Isochinolinyl, 1-, 2-, 3-, 4- oder 9-Carbazolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-Acridinyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8- Chinazolinyl, 5- oder 6-Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H- Benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 1 ,3-Benzodioxol-5-yl, 1 ,4- Benzodioxan-6-yl, 2,1 ,3-Benzothiadiazol-4- oder -5-yl oder 2,1 ,3-Het is preferably unsubstituted 2- or 3-furyl, 2- or 3-thienyl, 1-, 2- or 3-pyrrolyl, 1-, 2-, 4- or 5-imidazolyl, 1-, 3-, 4- or 5-pyrazolyl, 2-, 4- or 5-oxazolyl, 3-, 4- or 5-isoxazolyl, 2-, 4- or 5-thiazolyl, 3-, 4- or 5-isothiazolyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2-, 4-, 5- or 6-pyrimidinyl, further preferably 1, 2,3-triazol-1-, -4- or -5-yl, 1, 2,4-triazol-1-, -4- or -5-yl, 1- or 5-tetrazolyl, 1, 2,3-oxadiazol-4- or -5-yl, 1, 2,4-oxadiazol-3- or -5-yl, 1, 3,4-thiadiazol-2- or -5-yl, 1, 2,4-thiadiazol-3- or -5-yl, 1, 2,3-thiadiazol-4- or -5-yl, 2-, 3 -, 4-, 5- or 6-2H-thiopyranyl, 2-, 3- or 4-4H-thiopyranyl, 3- or 4-pyridazinyl, pyrazinyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- or 7-benzofuryl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- or 7-benzothienyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- or 7-1 H-indolyl, 4- or 5-isoindolyl, 1-, 2-, 4- or 5-benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- or 7-benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- or 7 -Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- or 7-benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- o the 7-benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- or 7-benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- or 7-benz-2,1, 3-oxadiazolyl, 1-, 2-, 3- , 4-, 5-, 6-, 7- or 8-quinolinyI, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-isoquinolinyl, 1-, 2-, 3-, 4- or 9-carbazolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- or 9-acridinyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8- Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- or 8-quinazolinyl, 5- or 6-quinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- or 8-2H-benzo [1 , 4] oxazinyl, more preferably 1, 3-benzodioxol-5-yl, 1, 4- Benzodioxan-6-yl, 2,1, 3-benzothiadiazol-4- or -5-yl or 2,1, 3-
Benzoxadiazol-5-yl.Benzoxadiazol-5-yl.
Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein. Het kann also auch bedeuten 2,3-Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-furyl, 2,5-Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-furyl, Tetrahydro-2- oder -3-furyl, 1 ,3-The heterocyclic radicals can also be partially or completely hydrogenated. Het can also mean 2,3-dihydro-2-, -3-, -4- or -5-furyl, 2,5-dihydro-2-, -3-, -4- or -5-furyl, tetrahydro -2- or -3-furyl, 1, 3-
Dioxolan-4-yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3- Pyrrolidinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -3-pyrrolyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -4- imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7-1 H-indolyl, 2,3-Dihydro- 1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl,Dioxolan-4-yl, tetrahydro-2- or -3-thienyl, 2,3-dihydro-1-, -2-, -3-, -4- or -5-pyrrolyl, 2,5-dihydro-1- , -2-, -3-, -4- or -5-pyrrolyl, 1-, 2- or 3-pyrrolidinyl, tetrahydro-1-, -2- or -3-pyrrolyl, tetrahydro-1-, -2- or -4- imidazolyl, 2,3-dihydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7-1 H-indolyl, 2,3-dihydro-1 -, -2-, -3-, -4- or -5-pyrazolyl, tetrahydro-1-, -3- or -4-pyrazolyl,
1 ,4-Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -1, 4-dihydro-1-, -2-, -3- or -4-pyridyl, 1, 2,3,4-tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -
5- oder -6-pyridyl, 1 ,2,3,6-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Azepanyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder -4-pyranyl, 1 ,4-Dioxanyl, 1 ,3-Dioxan- 2-, -4- oder -5-yl, Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyI, Hexahydro-1-, -2-, - 4- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3- Piperazinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-chinolinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-3,4-Dihydro-2H- benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 2,3-Methylendioxyphenyl, 3,4- Methylendioxyphenyl, 2,3-EthyIendioxyphenyl, 3,4-EthyIendioxyphenyl, 3,4-5- or -6-pyridyl, 1, 2,3,6-tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- or -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- or 4-piperidinyl, 1-, 2-, 3- or 4-azepanyl, 2-, 3- or 4-morpholinyl, tetrahydro-2-, -3- or -4-pyranyl, 1, 4-dioxanyl, 1, 3-dioxan- 2-, -4- or -5-yl, hexahydro-1-, -3- or -4-pyridazinyI, hexahydro-1-, -2-, - 4- or -5-pyrimidinyl, 1- , 2- or 3-piperazinyl, 1, 2,3,4-tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- or -8-quinolinyl, 1, 2,3,4-tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- or -8-isoquinolinyl, 2-, 3-, 5- , 6-, 7- or 8-3,4-dihydro-2H-benzo [1, 4] oxazinyl, more preferably 2,3-methylenedioxyphenyl, 3,4-methylenedioxyphenyl, 2,3-ethylenedioxyphenyl, 3,4-ethylenedioxyphenyl , 3,4-
(Difluormethylendioxy)phenyl, 2,3-Dihydro-benzofuran-5- oder -6-yl, 2,3-(2- Oxo-methylendioxy)-phenyl oder auch 3,4-Dihydro-2H-1 ,5-benzodioxepin-(Difluoromethylene dioxy) phenyl, 2,3-dihydro-benzofuran-5- or -6-yl, 2,3- (2-oxo-methylenedioxy) phenyl or also 3,4-dihydro-2H-1,5-benzodioxepin
6- oder -7-yl, ferner 2,3-Dihydrobenzofuranyl oder 2,3-Dihydro-2-oxo- furanyl.6- or -7-yl, also 2,3-dihydrobenzofuranyl or 2,3-dihydro-2-oxofuranyl.
Het ist unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, A, OH, OA, COOH, COOA, CN, NO2, NH2, NHA oder NA2 substituiert, wobei Hai und A eine der zuvor angegebenen Bedeutungen haben.Het is unsubstituted or substituted once, twice or three times by shark, A, OH, OA, COOH, COOA, CN, NO 2 , NH 2 , NHA or NA 2 , where shark and A have one of the meanings given above.
n bedeutet 1 oder 2, besonders bevorzugt 1. Q bedeutet vorzugsweise H oder COOR1, besonders bevorzugt COOR1.n represents 1 or 2, particularly preferably 1. Q preferably denotes H or COOR 1 , particularly preferably COOR 1 .
R bedeutet vorzugsweise H, A, -(CH2)n-Ar, Ar oder Het, wobei A, Ar, Het und n eine der zuvor angegebenen Bedeutungen haben. Besonders bevorzugt für R ist A. Ganz besonders bevorzugt für R ist Isopropyl.R is preferably H, A, - (CH 2 ) n -Ar, Ar or Het, where A, Ar, Het and n have one of the meanings given above. A is particularly preferred for R. Isopropyl is very particularly preferred for R.
R1 ist vorzugsweise H, A, -(CH2)n-Ar oder Ar, wobei A, Ar und n eine der zuvor angegebenen Bedeutungen haben. Besonders bevorzugt für R1 ist H oder A. Ganz besonders bevorzugt für R1 ist H.R 1 is preferably H, A, - (CH 2 ) n -Ar or Ar, where A, Ar and n have one of the meanings given above. Especially preferred for R 1 is H or A. Very particularly preferred for R 1 is H.
R2 bedeutet vorzugsweise H, CN, -C(=NH)-A, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH- NH2, -C(=NH)-CH2-CO2R5, -C(=NH)-CH2-N(R5)2,R 2 is preferably H, CN, -C (= NH) -A, -C (= NH) -NH 2 , -C (= NH) -NH-NH 2 , -C (= NH) -CH 2 -CO 2 R 5 , -C (= NH) -CH 2 -N (R 5 ) 2 ,
Figure imgf000014_0001
wobei A eine der zuvor angegebenen Bedeutungen und R5 eine der nachstehend genannten Bedeutungen hat. Besonders bevorzugt für R2 ist H, -C(=NH)-A, -C(=NH)-CH2-CO2R5 oder
Figure imgf000014_0001
where A has one of the meanings given above and R 5 has one of the meanings mentioned below. H, -C (= NH) -A, -C (= NH) -CH 2 -CO 2 R 5 or is particularly preferred for R 2
Figure imgf000014_0002
Figure imgf000014_0002
Ganz besonders bevorzugt für R2 ist H oder -C(=NH)-A.H or -C (= NH) -A is very particularly preferred for R 2 .
R3 ist vorzugsweise CN, -C(=NH)-NH-R4 oderR 3 is preferably CN, -C (= NH) -NH-R 4 or
Figure imgf000014_0003
wobei R4 vorzugsweise H, NH2 oder OH bedeutet. Besonders bevorzugt für R3 ist -C(=NH)-NH-R4 oder
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000014_0003
where R 4 is preferably H, NH 2 or OH. Particularly preferred for R 3 is -C (= NH) -NH-R 4 or
Figure imgf000015_0001
R4 ist vorzugsweise H, NH2 oder OH, besonders bevorzugt H.R 4 is preferably H, NH 2 or OH, particularly preferably H.
R5 ist vorzugsweise H oder A, wobei A eine der zuvor angegebenen Bedeutungen hat. Besonders bevorzugt für R5 ist A.R 5 is preferably H or A, where A has one of the meanings given above. A is particularly preferred for R 5 .
R6 ist vorzugsweise A, -(CH2)n-Ar, Ar oder Het, wobei A, Ar oder Het eine der zuvor genannten Bedeutungen haben. Besonders bevorzugt für R6 ist A.R 6 is preferably A, - (CH 2 ) n -Ar, Ar or Het, where A, Ar or Het have one of the meanings mentioned above. A is particularly preferred for R 6 .
X ist vorzugsweise -NH-CO, -N(SO2R6), -NH-CH2 oder NH.X is preferably -NH-CO, -N (SO 2 R 6 ), -NH-CH 2 or NH.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugtenAccordingly, the invention relates in particular to those compounds of the formula I in which at least one of the radicals mentioned is one of the preferred ones indicated above
Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln la bis Ig ausgedrückt werden, die derHas meanings. Some preferred groups of compounds can be expressed by the following sub-formulas la to Ig, which of
Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedochFormula I correspond and in which the radicals not specified have the meaning given for the formula I, but in
in la der in Formel I angegebene Platzhalter X -NH-CO bedeutet
Figure imgf000016_0001
in la the placeholder X indicated in formula I means -NH-CO
Figure imgf000016_0001
in Ib der in Formel I angegebene Platzhalter X -N(SO2R6) bedeutetin Ib the placeholder X indicated in formula I means -N (SO 2 R 6 )
Figure imgf000016_0002
Figure imgf000016_0002
in Ic der in Formel I angegebene Platzhalter X -NH-CH2 bedeutetin Ic the placeholder X indicated in formula I means -NH-CH 2
Figure imgf000016_0003
Figure imgf000016_0003
in Id der in Formel I angegebene Platzhalter X NH bedeutet
Figure imgf000017_0001
undin Id the placeholder X indicated in formula I means NH
Figure imgf000017_0001
and
R2 -C(=NH)-NH-NH2, -C(=NH)-A, -C(=NH)-CH2-CO2R5 -C(=NH)-CH2-N(R5)2 oderR 2 -C (= NH) -NH-NH 2 , -C (= NH) -A, -C (= NH) -CH 2 -CO 2 R 5 -C (= NH) -CH 2 -N (R 5 ) 2 or
Figure imgf000017_0002
ist, mit der Bedingung, wenn R2 -C(=NH)-A bedeutet, dann ist R4 NH2;
Figure imgf000017_0002
with the condition that when R 2 is -C (= NH) -A then R 4 is NH 2 ;
der in Formel I angegebene Rest R Isopropyl und der in Formel I angegebene Rest Q COOR1 und R1 H bedeutetthe radical R indicated in formula I is isopropyl and the radical Q indicated in formula I is COOR 1 and R 1 H.
Figure imgf000017_0003
mit der Bedingung, wenn X NH bedeutet, dann ist R2 -C(=NH)-NH-NH2, -C(=NH)-CH2
Figure imgf000017_0003
with the condition that when X is NH, then R 2 is -C (= NH) -NH-NH 2 , -C (= NH) -CH 2
CO2R5, -C(=NH)-CH2-N(R5)2oder
Figure imgf000018_0001
oder wenn X NH und R2 -C(=NH)-A bedeutet, dann ist R4 NH2;CO 2 R 5 , -C (= NH) -CH 2 -N (R 5 ) 2 or
Figure imgf000018_0001
or if X is NH and R 2 is -C (= NH) -A, then R 4 is NH 2 ;
in lf der in Formel I angegebene Rest R Isopropyl und der in Formel I angegebene Rest Q H bedeutetin lf the radical R indicated in formula I is isopropyl and the radical Q indicated in formula I denotes H.
Figure imgf000018_0002
mit der Bedingung, wenn X NH bedeutet, dann ist R2 -C(=NH)-NH-NH2, -C(=NH)-CH2-
Figure imgf000018_0002
with the condition that if X is NH, then R 2 is -C (= NH) -NH-NH 2 , -C (= NH) -CH 2 -
CO2R5, -C(=NH)-CH2-N(R5)2oderCO 2 R 5 , -C (= NH) -CH 2 -N (R 5 ) 2 or
Figure imgf000018_0003
oder wenn X NH und R2 -C(=NH)-A bedeutet, dann ist R4 NH2;
Figure imgf000018_0003
or if X is NH and R 2 is -C (= NH) -A, then R 4 is NH 2 ;
in Ig der in Formel I angegebene Rest R2 in Ig the radical R 2 indicated in formula I
Figure imgf000018_0004
bedeutet
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000018_0004
means
Figure imgf000019_0001
sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate.as well as their physiologically acceptable salts and solvates.
Die folgenden Verbindungen der Formel la sind besonders bevorzugt: 1-(7-Carbamimidoyl-naphthalen-2-ylmethyl)-6-{[1-(1-imino-ethyl)-piperidin- 4-carbonyl]-amino}-2-isopropyl-1 H-benzimidazol-4-carbonsäure;The following compounds of formula la are particularly preferred: 1- (7-carbamimidoyl-naphthalen-2-ylmethyl) -6 - {[1- (1-imino-ethyl) -piperidine-4-carbonyl] -amino} -2- isopropyl-1 H-benzimidazole-4-carboxylic acid;
1 -(7-Hydroxycarbonimidoyl-naphthalen-2-ylmethyl)-6-{[1 -(1 -imino-ethyl)- piperidin-4-carbonyl]-amino}-2-isopropyI-1 H-benzimidazol-4-carbonsäure;1 - (7-Hydroxycarbonimidoyl-naphthalen-2-ylmethyl) -6 - {[1 - (1-imino-ethyl) - piperidine-4-carbonyl] -amino} -2-isopropyl-1 H -benzimidazole-4-carboxylic acid ;
1-(7-Carbamimidoyl-naphthalen-2-ylmethyl)-6-{[1-(4,5-dihydro-3H-pyrrol-2- yl)-piperidin-4-carbonyl]-amino}-2-isopropyl-1 H-benzimidazol-4- carbonsäure;1- (7-carbamimidoyl-naphthalene-2-ylmethyl) -6 - {[1- (4,5-dihydro-3H-pyrrol-2-yl) piperidine-4-carbonyl] -amino} -2-isopropyl- 1 H-benzimidazole-4-carboxylic acid;
1-(7-CarbamimidoyI-naphthalen-2-yImethyl)-2-isopropyl-6-{[piperidin-4- carbonyl]-amino}-1 H-benzimidazol-4-carbonsäure;1- (7-CarbamimidoyI-naphthalen-2-yImethyl) -2-isopropyl-6 - {[piperidin-4-carbonyl] -amino} -1 H-benzimidazole-4-carboxylic acid;
1-(7-Hydroxycarbonimidoyl-naphthalen-2-ylmethyl)-2-isopropyl-6- [(piperidin-4-carbonyl)-amino]-1 H-benzimidazol-4-carbonsäure;1- (7-Hydroxycarbonimidoyl-naphthalene-2-ylmethyl) -2-isopropyl-6- [(piperidine-4-carbonyl) amino] -1 H-benzimidazole-4-carboxylic acid;
6-[(1-Benzyloxycarbonyl-piperidin-4-carbonyl)-amino]-1-(7-carbamimidoyl- naphthaIen-2-ylmethyl)-2-isopropyl-1 H-benzimidazol-4-carbonsäure und 6-[(1-Benzyloxycarbonyl-piperidin-4-carbonyl)-amino]-2-isopropyl-1-[7-(5- methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalen-2-ylmethyl]-1 H-benzimidazol-4- carbonsäure,6 - [(1-Benzyloxycarbonyl-piperidine-4-carbonyl) -amino] -1- (7-carbamimidoyl-naphthaIen-2-ylmethyl) -2-isopropyl-1H-benzimidazole-4-carboxylic acid and 6 - [(1-Benzyloxycarbonyl-piperidin-4-carbonyl) amino] -2-isopropyl-1- [7- (5-methyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) -naphthalene-2- ylmethyl] -1 H-benzimidazole-4-carboxylic acid,
sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate.as well as their physiologically acceptable salts and solvates.
Die folgenden Verbindungen der Formel Ib sind besonders bevorzugt: 1-(7-Hydroxycarbonimidoyl-naphthalen-2-ylmethyI)-6-{[1-(1-imino-ethyl)- piperidin-4-yl]-methansulfonylamino}-2-isopropyl-1 H-benzimidazol-4- carbonsäure;The following compounds of the formula Ib are particularly preferred: 1- (7-hydroxycarbonimidoyl-naphthalene-2-ylmethyl) -6 - {[1- (1-imino-ethyl) -piperidin-4-yl] methanesulfonylamino} -2- isopropyl-1 H-benzimidazole-4-carboxylic acid;
1 -(7-Carbamimidoyl-naphthalen-2-ylmethyl)-6-{[1 -(1 -imino-ethyl)-piperidin- 4-yl]-methansulfonylamino}-2-isopropyl-1 H-benzimidazol-4-carbonsäure;1 - (7-Carbamimidoyl-naphthalene-2-ylmethyl) -6 - {[1 - (1-imino-ethyl) -piperidin-4-yl] methanesulfonylamino} -2-isopropyl-1 H -benzimidazole-4-carboxylic acid ;
1-(7-Carbamimidoyl-naphthalen-2-ylmethyl)-6-{(piperidin-4-yl)- methansulfonylamino}-2-isopropyl-1 H-benzimidazol-4-carbonsäure und1- (7-Carbamimidoyl-naphthalene-2-ylmethyl) -6 - {(piperidin-4-yl) - methanesulfonylamino} -2-isopropyl-1 H -benzimidazole-4-carboxylic acid and
2-lsopropyl-6-(methansulfonyl-piperidin-4-ylamino)-1-[7-(5-methyl- [1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalen-2-ylmethyl]-1 H-benzimidazol-4- carbonsäure,2-Isopropyl-6- (methanesulfonyl-piperidin-4-ylamino) -1- [7- (5-methyl- [1, 2,4] oxadiazol-3-yl) -naphthalene-2-ylmethyl] -1 H- benzimidazole-4-carboxylic acid,
sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate.as well as their physiologically acceptable salts and solvates.
Die folgenden Verbindungen der Formel Ic sind besonders bevorzugt:The following compounds of formula Ic are particularly preferred:
1 -(7-Carbamimidoyl-naphthalen-2-ylmethyl)-6-[1 -(1 -imino-ethyl)-piperidin-4- ylmethyl-amino]-2-isopropyl-1 H-benzimidazol-4-carbonsäure,1 - (7-carbamimidoyl-naphthalene-2-ylmethyl) -6- [1 - (1-imino-ethyl) -piperidin-4-ylmethylamino] -2-isopropyl-1H-benzimidazole-4-carboxylic acid,
sowie die physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate. Die folgenden Verbindungen der Formel Id sind besonders bevorzugt: 1-(7-Carbamimidoyl-naphthalen-2-ylmethyl)-6-[1-(2-ethoxycarbonyl-1- imino-ethyl)-piperidin-4-ylamino]-2-isopropyl-1 H-benzimidazol-4- carbonsäure;as well as the physiologically acceptable salts and solvates. The following compounds of the formula Id are particularly preferred: 1- (7-carbamimidoyl-naphthalene-2-ylmethyl) -6- [1- (2-ethoxycarbonyl-1-imino-ethyl) -piperidin-4-ylamino] -2- isopropyl-1 H-benzimidazole-4-carboxylic acid;
1-(7-Carbamimidoyl-naphthalen-2-ylmethyl)-6-[1-(4,5-dihydro-3H-pyrrol-2- yl)-piperidin-4-ylamino]-2-isopropyl-1 H-benzimidazol-4-carbonsäure und1- (7-Carbamimidoyl-naphthalene-2-ylmethyl) -6- [1- (4,5-dihydro-3H-pyrrol-2-yl) piperidin-4-ylamino] -2-isopropyl-1H-benzimidazole -4-carboxylic acid and
6-{[1-(1-lmino-ethyl)-piperidin-4-yl]-amino}-2-isopropyl-1-[7-(N- aminocarbamimidoyl)-naphthalen-2-ylmethyl]-1 H-benzimidazol-4- carbonsäure,6 - {[1- (1-Imino-ethyl) piperidin-4-yl] amino} -2-isopropyl-1- [7- (N-aminocarbamimidoyl) naphthalene-2-ylmethyl] -1 H -benzimidazole -4- carboxylic acid,
7-{6-[1-(4,5-Dihydro-3H-pyrrol-2-yl)-piperidin-4-ylamino]-2-isopropyl- benzimidazol-1-ylmethyl}-naphthalen-2-carboxamid,7- {6- [1- (4,5-dihydro-3H-pyrrol-2-yl) piperidin-4-ylamino] -2-isopropylbenzimidazol-1-ylmethyl} naphthalene-2-carboxamide,
sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate.as well as their physiologically acceptable salts and solvates.
Die folgenden Verbindungen der Formel le sind besonders bevorzugt: 1-(7-Carbamimidoyl-naphthalen-2-ylmethyl)-6-{[1-(1-imino-ethyl)-piperidin- 4-carbonyl]-amino}-2-isopropyl-1 H-benzimidazol-4-carbonsäure;The following compounds of the formula le are particularly preferred: 1- (7-carbamimidoyl-naphthalene-2-ylmethyl) -6 - {[1- (1-imino-ethyl) -piperidine-4-carbonyl] -amino} -2- isopropyl-1 H-benzimidazole-4-carboxylic acid;
1-(7-Hydroxycarbonimidoyl-naphthalen-2-ylmethyl)-6-{[1-(1-imino-ethyl)- piperidin-4-carbonyl]-amino}-2-isopropyl-1 H-benzimidazol-4-carbonsäure;1- (7-Hydroxycarbonimidoyl-naphthalene-2-ylmethyl) -6 - {[1- (1-imino-ethyl) -piperidine-4-carbonyl] amino} -2-isopropyl-1 H -benzimidazole-4-carboxylic acid ;
1-(7-Carbamimidoyl-naphthalen-2-ylmethyl)-2-isopropyl-6-{(piperidin-4- carbonyl]-amino}-1 H-benzimidazol-4-carbonsäure;1- (7-carbamimidoyl-naphthalene-2-ylmethyl) -2-isopropyl-6 - {(piperidin-4-carbonyl] -amino} -1 H-benzimidazole-4-carboxylic acid;
1-(7-Hydroxycarbonimidoyl-naphthalen-2-ylmethyl)-2-isopropyl-6- [(piperidin-4-carbonyl)-amino]-1 H-benzimidazol-4-carbonsäure; 6-[(1-Benzyloxycarbonyl-piperidin-4-carbonyl)-amino]-1-(7-carbamimidoyl- naphthalen-2-ylmethyl)-2-isopropyl-1 H-benzimidazol-4-carbonsäure;1- (7-Hydroxycarbonimidoyl-naphthalene-2-ylmethyl) -2-isopropyl-6- [(piperidine-4-carbonyl) amino] -1 H-benzimidazole-4-carboxylic acid; 6 - [(1-benzyloxycarbonyl-piperidine-4-carbonyl) amino] -1- (7-carbamimidoyl-naphthalene-2-ylmethyl) -2-isopropyl-1H-benzimidazole-4-carboxylic acid;
6-[(1-Benzyloxycarbonyl-piperidin-4-carbonyl)-amino]-2-isopropyl-1-[7-(5- methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalen-2-ylmethyl]-1 H-benzimidazol-4- carbonsäure;6 - [(1-Benzyloxycarbonyl-piperidin-4-carbonyl) amino] -2-isopropyl-1- [7- (5-methyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) -naphthalene-2- ylmethyl] -1 H-benzimidazole-4-carboxylic acid;
1-(7-Hydroxycarbonimidoyl-naphthalen-2-ylmethyl)-6-{[1-(1-imino-ethyl)- piperidin-4-yl]-methansulfonylamino}-2-isopropyl-1 H-benzimidazol-4- carbonsäure;1- (7-Hydroxycarbonimidoyl-naphthalene-2-ylmethyl) -6 - {[1- (1-imino-ethyl) -piperidin-4-yl] methanesulfonylamino} -2-isopropyl-1H-benzimidazole-4-carboxylic acid ;
1 -(7-Carbamimidoyl-naphthalen-2-yImethyl)-6-{[1 -(1 -imino-ethyl)-piperidin- 4-yl]-methansulfonylamino}-2-isopropyl-1 H-benzimidazol-4-carbonsäure;1 - (7-Carbamimidoyl-naphthalen-2-yImethyl) -6 - {[1 - (1-imino-ethyl) -piperidin-4-yl] -methanesulfonylamino} -2-isopropyl-1 H -benzimidazole-4-carboxylic acid ;
1 -(7-Carbamimidoyl-naphthalen-2-ylmethyl)-6-{(piperidin-4-yl)- methansulfonylamino}-2-isopropyl-1 H-benzimidazol-4-carbonsäure;1 - (7-carbamimidoyl-naphthalene-2-ylmethyl) -6 - {(piperidin-4-yl) - methanesulfonylamino} -2-isopropyl-1H-benzimidazole-4-carboxylic acid;
2-lsopropyl-6-(methansulfonyl-piperidin-4-ylamino)-1-[7-(5-methyl- [1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalen-2-ylmethyl]-1 H-benzimidazol-4- carbonsäure;2-Isopropyl-6- (methanesulfonyl-piperidin-4-ylamino) -1- [7- (5-methyl- [1, 2,4] oxadiazol-3-yl) -naphthalene-2-ylmethyl] -1 H- benzimidazole-4-carboxylic acid;
1 -(7-Carbamimidoyl-naphthalen-2-ylmethyl)-6-[1 -(1 -imino-ethyl)-piperidin-4- ylmethyl-amino]-2-isopropyl-1 H-benzimidazol-4-carbonsäure;1 - (7-carbamimidoyl-naphthalene-2-ylmethyl) -6- [1 - (1-imino-ethyl) piperidin-4-ylmethylamino] -2-isopropyl-1 H -benzimidazole-4-carboxylic acid;
1-(7-Carbamimidoyl-naphthaIen-2-ylmethyl)-6-[1-(2-ethoxycarbonyl-1- imino-ethyl)-piperidin-4-ylamino]-2-isopropyl-1 H-benzimidazoI-4- carbonsäure;1- (7-Carbamimidoyl-naphthalen-2-ylmethyl) -6- [1- (2-ethoxycarbonyl-1-imino-ethyl) -piperidin-4-ylamino] -2-isopropyl-1H-benzimidazole-4-carboxylic acid ;
1-(7-Carbamimidoyl-naphthalen-2-yImethyl)-6-[1-(4,5-dihydro-3H-pyrrol-2- yl)-piperidin-4-ylamino]-2-isopropyl-1 H-benzimidazol-4-carbonsäure und 6-{[1-(1-lmino-ethyl)-piperidin-4-yl]-amino}-2-isopropyl-1-[7-(N- aminocarbamimidoyl)-naphthaIen-2-yImethyl]-1 H-benzimidazol-4- carbonsäure,1- (7-Carbamimidoyl-naphthalene-2-yImethyl) -6- [1- (4,5-dihydro-3H-pyrrol-2-yl) piperidin-4-ylamino] -2-isopropyl-1H-benzimidazole -4-carboxylic acid and 6 - {[1- (1-Imino-ethyl) piperidin-4-yl] amino} -2-isopropyl-1- [7- (N-aminocarbamimidoyl) -naphthalen-2-yImethyl] -1 H -benzimidazole -4- carboxylic acid,
sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate.as well as their physiologically acceptable salts and solvates.
Die folgenden Verbindungen der Formel If sind besonders bevorzugt: 7-{6-[1-(4,5-Dihydro-3H-pyrrol-2-yl)-piperidin-4-ylamino]-2-isopropyl- benzimidazol-1-ylmethyl}-naphthalen-2-carboxamid,The following compounds of formula If are particularly preferred: 7- {6- [1- (4,5-dihydro-3H-pyrrol-2-yl) piperidin-4-ylamino] -2-isopropyl-benzimidazol-1-ylmethyl } -naphthalene-2-carboxamide,
[1-(4,5-Dihydro-3H-pyrrol-2-yl)-piperidin-4-yl]-{2-isopropyl-3-[7-(5-methyl- [1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalen-2-ylmethyl]-3H-benzimidazoI-5-yl-amin,[1- (4,5-Dihydro-3H-pyrrol-2-yl) piperidin-4-yl] - {2-isopropyl-3- [7- (5-methyl- [1, 2,4] oxadiazole- 3-yl) -naphthalene-2-ylmethyl] -3H-benzimidazol-5-yl-amine,
N-[1 -(4,5-Dihydro-3H-pyrrol-2-yl)-piperidin-4-yl]-N-{2-isopropyl-3-[7-(5- methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalen-2-ylmethyl]-3H-benzimidazol-5-yl}- methansulfonamid,N- [1 - (4,5-Dihydro-3H-pyrrol-2-yl) piperidin-4-yl] -N- {2-isopropyl-3- [7- (5-methyl- [1, 2, 4] oxadiazol-3-yl) -naphthalen-2-ylmethyl] -3H-benzimidazol-5-yl} - methanesulfonamide,
7-(6-{[1-(4,5-Dihydro-3H-pyrrol-2-yl)-piperidin-4-yl]-methansulfonylamino}-2- isopropyl-benzimidazol-1-ylmethyl)-naphthalen-2-carboxamidin,7- (6 - {[1- (4,5-Dihydro-3H-pyrrol-2-yl) piperidin-4-yl] methanesulfonylamino} -2-isopropyl-benzimidazol-1-ylmethyl) -naphthalene-2- carboxamidine
1-(4,5-Dihydro-3H-pyrrol-2-yl)-piperidin-4-carbonsäure{2-isopropyl-3-[7-(5- methyl[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalen-2-ylmethyl]-3H-benzimidazol-5-yl}- amid,1- (4,5-Dihydro-3H-pyrrol-2-yl) piperidine-4-carboxylic acid {2-isopropyl-3- [7- (5-methyl [1, 2,4] oxadiazol-3-yl) -naphthalene-2-ylmethyl] -3H-benzimidazol-5-yl} - amide,
1-(4,5-Dihydro-3H-pyrroI-2-yl)-piperidin-4-carbonsäure[3-(7-carbamimidoyl- naphthalen-2-ylmethyl)-2-isopropyl-3H-benzimidazol-5-yl]-amid,1- (4,5-dihydro-3H-pyrrole-2-yl) piperidine-4-carboxylic acid [3- (7-carbamimidoyl-naphthalene-2-ylmethyl) -2-isopropyl-3H-benzimidazol-5-yl] amide,
sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate. Die folgenden Verbindungen der Formel Ig sind besonders bevorzugt:as well as their physiologically acceptable salts and solvates. The following compounds of the formula Ig are particularly preferred:
1-(7-Carbamimidoyl-naphthalen-2-ylmethyl)-6-[1-(4,5-dihydro-3H-pyrroI-2- yl)-piperidin-4-ylamino]-2-isopropyl-1 H-benzimidazol-4-carbonsäure,1- (7-Carbamimidoyl-naphthalene-2-ylmethyl) -6- [1- (4,5-dihydro-3H-pyrrole-2-yl) -piperidin-4-ylamino] -2-isopropyl-1H-benzimidazole -4-carboxylic acid,
1-(7-Carbamimidoyl-naphthalen-2-ylmethyI)-6-{[1-(4,5-dihydro-3H-pyrrol-2- yl)-piperidin-4-carbonyl]-amino}-2-isopropyl-1 H-benzimidazol-4- carbonsäure,1- (7-carbamimidoyl-naphthalene-2-ylmethyl) -6 - {[1- (4,5-dihydro-3H-pyrrol-2-yl) -piperidine-4-carbonyl] -amino} -2-isopropyl- 1 H-benzimidazole-4-carboxylic acid,
7-{6-[1-(4,5-Dihydro-3H-pyrroI-2-yl)-piperidin-4-ylamino]-2-isopropyl- benzimidazol-1-ylmethyl}-naphthalen-2-carboxamid,7- {6- [1- (4,5-Dihydro-3H-pyrrole-2-yl) -piperidin-4-ylamino] -2-isopropyl-benzimidazol-1-ylmethyl} -naphthalene-2-carboxamide,
[1-(4,5-Dihydro-3H-pyrrol-2-yl)-piperidin-4-yl]-{2-isopropyl-3-[7-(5-methyl- [1 ,2,4]oxadiazol-3-yI)-naphthalen-2-ylmethyl]-3H-benzimidazol-5-yl-amin,[1- (4,5-Dihydro-3H-pyrrol-2-yl) piperidin-4-yl] - {2-isopropyl-3- [7- (5-methyl- [1, 2,4] oxadiazole- 3-yl) -naphthalene-2-ylmethyl] -3H-benzimidazol-5-yl-amine,
N-[1-(4,5-Dihydro-3H-pyrrol-2-yl)-piperidin-4-yl]-N-{2-isopropyl-3-[7-(5- methyl-[1 ,2,4]oxadiazoI-3-yl)-naphthalen-2-ylmethyl]-3H-benzimidazol-5-yl}- methansulfonamid,N- [1- (4,5-dihydro-3H-pyrrol-2-yl) piperidin-4-yl] -N- {2-isopropyl-3- [7- (5-methyl- [1, 2, 4] oxadiazoI-3-yl) -naphthalene-2-ylmethyl] -3H-benzimidazol-5-yl} - methanesulfonamide,
7-(6-{1-(4,5-Dihydro-3H-pyrrol-2-yl)-piperidin-4-yl]-methansulfonylamino}-2- isopropyl-benzimidazol-1-ylmethyl)-naphthalen-2-carboxamidin,7- (6- {1- (4,5-Dihydro-3H-pyrrol-2-yl) piperidin-4-yl] methanesulfonylamino} -2-isopropyl-benzimidazol-1-ylmethyl) -naphthalene-2-carboxamidine .
1-(4,5-Dihydro-3H-pyrrol-2-yl)-piperidin-4-carbonsäure{2-isopropyl-3-[7-(5- methyl[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthaIen-2-ylmethyl]-3H-benzimidazol-5-yl}- amid,1- (4,5-Dihydro-3H-pyrrol-2-yl) piperidine-4-carboxylic acid {2-isopropyl-3- [7- (5-methyl [1, 2,4] oxadiazol-3-yl) -naphthaIen-2-ylmethyl] -3H-benzimidazol-5-yl} - amide,
1-(4,5-Dihydro-3H-pyrrol-2-yl)-piperidin-4-carbonsäure[3-(7-carbamimidoyl- naphthalen-2-ylmethyl)-2-isopropyl-3H-benzimidazol-5-yl]-amid,1- (4,5-Dihydro-3H-pyrrol-2-yl) piperidine-4-carboxylic acid [3- (7-carbamimidoyl-naphthalene-2-ylmethyl) -2-isopropyl-3H-benzimidazol-5-yl] amide,
sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate. Die Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unteras well as their physiologically acceptable salts and solvates. The compounds of the formula I according to claim 1 and also the starting materials for their preparation are otherwise prepared by methods known per se, as described in the literature (for example in the standard works such as Houben-Weyl, methods of organic chemistry, Georg-Thieme-Verlag) , Stuttgart) are described under
Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.Reaction conditions which are known and suitable for the reactions mentioned. Use can also be made of variants which are known per se and are not mentioned here in detail.
Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 umsetzt.If desired, the starting materials can also be formed in situ, so that they are not isolated from the reaction mixture, but instead are immediately reacted further to give the compounds of the formula I according to claim 1.
Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel I aus einem ihrer funktioneilen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt.Compounds of formula I can preferably be obtained by liberating compounds of formula I from one of their functional derivatives by treatment with a solvolysing or hydrogenolysing agent.
Bevorzugte Ausgangsstoffe für die Solvolyse bzw. Hydrogenolyse sind solche, die sonst der Formel I entsprechen, aber anstelle einer oder mehrerer freier Amino- und/oder Hydroxygruppen entsprechende geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen enthalten, insbesondere solche, die anstelle einer H-N-Gruppe eine R'-N-Gruppe tragen, worin R' eine Aminoschutzgruppe bedeutet und/oder solche, die anstelle des H- Atoms einer Hydroxygruppe eine Hydroxyschutzgruppe tragen, z.B. solche, die der Formel I entsprechen, jedoch anstelle einer Gruppe -COOH eine Gruppe -COOR" tragen, worin R" eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet. Bevorzugte Ausgangsstoffe sind auch Oxadiazolderivate, die in die entsprechenden Amidinoverbindungen überführt werden können. Die Einführung der Oxadiazolgruppe gelingt z.B. durch Umsetzung der Cyanverbindungen mit Hydroxylamin und Reaktion mit Phosgen, Dialkylcarbonat, Chlorameisensäureester, N.N'-Carbonyldiimidazol oder Acetanhydrid.Preferred starting materials for solvolysis or hydrogenolysis are those which otherwise correspond to the formula I, but instead of one or more free amino and / or hydroxyl groups contain corresponding protected amino and / or hydroxyl groups, in particular those which have a instead of an HN group R'-N group in which R 'is an amino protecting group and / or those which carry a hydroxyl protecting group instead of the H atom of a hydroxyl group, for example those which correspond to the formula I, but instead of a group -COOH a group -COOR "wear where R" is a hydroxy protecting group. Preferred starting materials are also oxadiazole derivatives, which can be converted into the corresponding amidino compounds. The oxadiazole group can be introduced, for example, by reacting the cyano compounds with hydroxylamine and reacting with phosgene, dialkyl carbonate, chloroformate, N.N'-carbonyldiimidazole or acetic anhydride.
Die Freisetzung der Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat kann z.B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z.B. Raney-Nickel) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich die nachfolgend angegebenen, insbesondere Alkohole wie Methanol oder Ethanol, organische Säuren wie Essigsäure oder Propionsäure oder Mischungen daraus. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20-30° (Raumtemperatur) und 1-10 bar durchgeführt.The release of the amidino group from its oxadiazole derivative can e.g. by treatment with hydrogen in the presence of a catalyst (e.g. Raney nickel). Suitable solvents are those specified below, in particular alcohols such as methanol or ethanol, organic acids such as acetic acid or propionic acid or mixtures thereof. The hydrogenolysis is generally carried out at temperatures between about 0 and 100 ° and pressures between about 1 and 200 bar, preferably at 20-30 ° (room temperature) and 1-10 bar.
Es können auch mehrere - gleiche oder verschiedene - geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen im Molekül des Ausgangsstoffes vorhanden sein. Falls die vorhandenen Schutzgruppen voneinander verschieden sind, können sie in vielen Fällen selektiv abgespalten werden (vgl. dazu: T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 2. Aufl., Wiley, New York 1991 oder P.J. Kocienski, Prote ing Groups, 1. Aufl., Georg Thieme Verlag, Stuttgart - New-York, 1994, H. Kunz, H. Waldmann in Comprehensive Organic Synthesis, Vol. 6 (Hrsg. B.M. Trost, I. Fleming, E. Winterfeldt), Pergamon, Oxford, 1991, S. 631-701).Several - identical or different - protected amino and / or hydroxy groups can also be present in the molecule of the starting material. If the existing protective groups are different from one another, they can in many cases be split off selectively (cf .: TW Greene, PGM Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 2nd edition, Wiley, New York 1991 or PJ Kocienski, Prote ing Groups , 1st edition, Georg Thieme Verlag, Stuttgart - New-York, 1994, H. Kunz, H. Waldmann in Comprehensive Organic Synthesis, Vol. 6 (ed. BM Trost, I. Fleming, E. Winterfeldt), Pergamon, Oxford, 1991, pp. 631-701).
Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen (zu blockieren). Typisch für solche Gruppen sind insbesondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-, Aryl-, Aralkoxymethyl- oder Aralkylgruppen. Da die Aminoschutzgruppen nach der gewünschten Reaktion (oder Reaktionsfolge) entfernt werden, ist ihre Art und Größe im übrigen nicht kritisch; bevorzugt werden jedoch solche mit 1-20, insbesondere 1-8 C-Atomen. Der Ausdruck "Acylgruppe" ist im Zusammenhang mit dem vorliegenden Verfahren im weitesten Sinne aufzufassen. Er umschließt von aliphatischen, araliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren abgeleitete Acylgruppen sowie insbesondere Alkoxy- carbonyl-, Alkenyloxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- und vor allem Aralkoxy- carbonylgruppen. Beispiele für derartige Acylgruppen sind Alkanoyl wie Acetyl, Propionyl, Butyryl; Aralkanoyl wie Phenylacetyl; Aroyl wie Benzoyl oder Toluyl; Aryloxyalkanoyl wie Phenoxyacetyi; Alkoxycarbonyl wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxy-carbonyl, BOC, 2- lodethoxycarbonyl; Alkenyloxycarbonyl wie Allyloxycarbonyl (Aloe), Aralkyloxycarbonyl wie CBZ (synonym mit Z), 4-Methoxy- benzyloxycarbonyl (MOZ), 4-Nitro-benzyloxycarbonyl oder 9- fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc); 2-(Phenylsulfonyl)ethoxycarbonyl; Trimethylsilylethoxycarbonyl (Teoc) oder Arylsulfonyl wie 4-Methoxy-2,3,6- trimethylphenyl-sulfonyl (Mtr). Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind BOC, Fmoc und Aloe, ferner CBZ, Benzyl und Acetyl.The term "amino protecting group" is generally known and refers to groups which are suitable for protecting (blocking) an amino group against chemical reactions. Unsubstituted or substituted acyl, aryl, aralkoxymethyl or aralkyl groups are particularly typical of such groups. Since the amino protecting groups after the desired reaction (or reaction sequence) are removed, their type and size is otherwise not critical; however, preference is given to those having 1-20, in particular 1-8, carbon atoms. The term "acyl group" is to be understood in the broadest sense in connection with the present process. It encompasses acyl groups derived from aliphatic, araliphatic, alicyclic, aromatic or heterocyclic carboxylic acids or sulfonic acids, and in particular alkoxycarbonyl, alkenyloxycarbonyl, aryloxycarbonyl and especially aralkoxycarbonyl groups. Examples of such acyl groups are alkanoyl such as acetyl, propionyl, butyryl; Aralkanoyl such as phenylacetyl; Aroyl such as benzoyl or toluyl; Aryloxyalkanoyl such as phenoxyacetyi; Alkoxycarbonyl such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, BOC, 2-iodoethoxycarbonyl; Alkenyloxycarbonyl such as allyloxycarbonyl (aloe), aralkyloxycarbonyl such as CBZ (synonymous with Z), 4-methoxybenzyloxycarbonyl (MOZ), 4-nitrobenzyloxycarbonyl or 9-fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc); 2- (phenylsulfonyl) ethoxycarbonyl; Trimethylsilylethoxycarbonyl (Teoc) or arylsulfonyl such as 4-methoxy-2,3,6-trimethylphenylsulfonyl (Mtr). Preferred amino protecting groups are BOC, Fmoc and aloe, furthermore CBZ, benzyl and acetyl.
Der Ausdruck "Hydroxyschutzgruppe" ist ebenfalls allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Hydroxygruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen. Typisch für solche Gruppen sind die oben genannten unsubstituierten oder substituierten Aryl-, Aralkyl-, Aroyl- oder Acylgruppen, ferner auch Alkylgruppen, Alkyl-, Aryl- oderThe term "hydroxyl protecting group" is also generally known and refers to groups which are suitable for protecting a hydroxyl group against chemical reactions. Typical of such groups are the above-mentioned unsubstituted or substituted aryl, aralkyl, aroyl or acyl groups, furthermore also alkyl groups, alkyl, aryl or
Aralkyl-silylgruppen oder O,O- oder O,S-Acetale. Die Natur und Größe der Hydroxyschutzgruppen ist nicht kritisch, da sie nach der gewünschten chemischen Reaktion oder Reaktionsfolge wieder entfernt werden; bevorzugt sind Gruppen mit 1-20, insbesondere 1-10 C-Atomen. Beispiele für Hydroxyschutzgruppen sind u.a. Aralkylgruppen wie Benzyl, 4- Methoxybenzyl oder 2,4-Dimethoxybenzyl, Aroylgruppen wie Benzoyl oder p-Nitrobenzoyl, Acylgruppen wie Acetyl oder Pivaloyl, p-Toluolsulfonyl, Alkylgruppen wie Methyl oder tert.-Butyl, aber auch Allyl, Alkylsilylgruppen wie Trimethylsilyl (TMS), Triisopropylsilyl (TIPS), tert.-Butyldimethylsilyl (TBS) oder Triethylsilyl, Trimethylsilylethyl, Aralkylsilylgruppen wie tert-Aralkyl silyl groups or O, O or O, S acetals. The nature and size of the hydroxyl protective groups is not critical since they are removed again after the desired chemical reaction or reaction sequence; groups with 1-20, in particular 1-10, carbon atoms are preferred. Examples of hydroxy protecting groups include aralkyl groups such as benzyl, 4- Methoxybenzyl or 2,4-dimethoxybenzyl, aroyl groups such as benzoyl or p-nitrobenzoyl, acyl groups such as acetyl or pivaloyl, p-toluenesulfonyl, alkyl groups such as methyl or tert-butyl, but also allyl, alkylsilyl groups such as trimethylsilyl (TMS), triisopropylsilyl (TIPS) , tert-butyldimethylsilyl (TBS) or triethylsilyl, trimethylsilylethyl, aralkylsilyl groups such as tert-
Butyldiphenylsilyl (TBDPS), cyclische Acetale wie Isopropyliden-, Cyclopentyliden-, Cyclohexyliden-, Benzyliden-, p-Methoxybenzyliden- oder o,p-Dimethoxybenzylidenacetal, acyclische Acetale wie Tetrahydropyranyl (Thp), Methoxymethyl (MOM), Methoxyethoxymethyl (MEM), Benzyloxymethyl (BOM) oder Methylthiomethyl (MTM). Besonders bevorzugte Hydroxyschutzgruppen sind Benzyl, Acetyl, tert.-Butyl oder TBS.Butyldiphenylsilyl (TBDPS), cyclic acetals such as isopropylidene, cyclopentylidene, cyclohexylidene, benzylidene, p-methoxybenzylidene or o, p-dimethoxybenzylidene acetal, acyclic acetals such as tetrahydropyranyl (Thp), methoxymethyl, methoxymethyl, methyloxymethyl (MOM) (BOM) or methylthiomethyl (MTM). Particularly preferred hydroxy protecting groups are benzyl, acetyl, tert-butyl or TBS.
Das In-Freiheit-Setzen der Verbindungen der Formel I aus ihren funktionellen Derivaten ist für die jeweils benutzte Schutzgruppe aus der Literatur bekannt (z.B. T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protedive Groups in Organic Chemistry, 2. Aufl., Wiley, New York 1991 oder P.J. Kocienski, Protecting Groups, 1. Aufl., Georg Thieme Verlag, Stuttgart - New-York, 1994). Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.The liberation of the compounds of the formula I from their functional derivatives is known from the literature for the protective group used in each case (for example TW Greene, PGM Wuts, Protedive Groups in Organic Chemistry, 2nd edition, Wiley, New York 1991 or PJ Kocienski, Protecting Groups, 1st edition, Georg Thieme Verlag, Stuttgart - New-York, 1994). Use can also be made of variants which are known per se and are not mentioned here in detail.
Die Gruppen BOC und O-tert.-Butyl können z.B. bevorzugt mit TFA in Dichlormethan oder mit etwa 3 bis 5N HCI in Dioxan bei 15-30X abgespalten werden, die Fmoc-Gruppe mit einer etwa 5- bis 50%igen Lösung von Dimethylamin, Diethylamin oder Piperidin in DMF bei 15-30°C. Die Aloe-Gruppe läßt sich schonend unter Edelmetallkatalyse in Chloroform bei 20-30°C spalten. Ein bevorzugter Katalysator ist Tetrakis(triphenyl-phosphin)palladium(0). Hydrogenolytisch entfernbare Schutzgruppen (z.B. Z oder Benzyl) können z.B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z.B. eines Edelmetallkatalysators wie Palladium, zweckmäßig auf einem Träger wie Kohle) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich insbesondere Alkohole wie Methanol oder Ethanol oder Amide wie DMF.The groups BOC and O-tert-butyl can be split off, for example, preferably with TFA in dichloromethane or with about 3 to 5N HCl in dioxane at 15-30X, the Fmoc group with an about 5 to 50% solution of dimethylamine, Diethylamine or piperidine in DMF at 15-30 ° C. The aloe group can be split gently under precious metal catalysis in chloroform at 20-30 ° C. A preferred catalyst is tetrakis (triphenyl-phosphine) palladium (0). Hydrogenolytically removable protective groups (for example Z or benzyl) can be removed, for example, by treatment with hydrogen in the presence of a catalyst (for example a noble metal catalyst such as palladium, advantageously on a support such as carbon). Particularly suitable solvents are alcohols such as methanol or ethanol or amides such as DMF.
Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100°C und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20- 30°C und 1-10 bar durchgeführt. Eine Hydrogenolyse der Z-Gruppe gelingt z.B. gut an 5 bis 10%igem Pd/C in Methanol oder Ammoniumformiat (anstelle von Wasserstoff) in Methanol/DMF bei 20-30°C.The hydrogenolysis is generally carried out at temperatures between about 0 and 100 ° C and pressures between about 1 and 200 bar, preferably at 20-30 ° C and 1-10 bar. Hydrogenolysis of the Z group succeeds e.g. good on 5 to 10% Pd / C in methanol or ammonium formate (instead of hydrogen) in methanol / DMF at 20-30 ° C.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II und III bis V sind in der Regel bekannt. Sind sie neu, so können sie aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.The starting compounds of the formula II and III to V are generally known. If they are new, they can be manufactured according to methods known per se.
Verbindungen der Formel I, worin X -NH-CO bedeutet und Q, R, R\ R2 und R3, die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel II, worin Q, R, R1 und R3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit Verbindungen der Formel III umsetzt, worin L eine konventionelle Aminoschutzgruppe wie zuvor beschrieben oder R2 bedeutet und worin R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.Compounds of the formula I in which X is -NH-CO and Q, R, R 2 and R 3 which have the meanings given in claim 1 can preferably be obtained by using compounds of the formula II in which Q, R, R 1 and R 3 have the meanings given in claim 1, reacted with compounds of the formula III in which L is a conventional amino protecting group as described above or R 2 and in which R 2 has the meaning given in claim 1.
Die Umsetzung erfolgt in der Regel analog zu peptidischen Kupplungen in einem inerten Lösungsmittel, in Gegenwart eines Kupplungsreagenzes, vorzugsweise eines Carbodiimids, wie N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethyl- carbodiimid-hydrochlorid (EDC), Diisopropylcarbodiimid (DIC) oder Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) und gegebenenfalls Additiven wie z.B. Nucleophilen wie DMAP (4-Dimethylaminopyridin) oder HOBt (1- Hydroxybenzotriazol). Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und mehreren Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa 0° und 150°C, normalerweise zwischen 20° und 100°C, bevorzugt zwischen 20° und 40°.The reaction is usually carried out analogously to peptide couplings in an inert solvent, in the presence of a coupling reagent, preferably a carbodiimide, such as N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC), diisopropylcarbodiimide (DIC) or Dicyclohexylcarbodiimide (DCC) and optionally additives such as nucleophiles such as DMAP (4-dimethylaminopyridine) or HOBt (1-hydroxybenzotriazole). The response time depends on the used Conditions between a few minutes and several days, the reaction temperature between about 0 ° and 150 ° C, usually between 20 ° and 100 ° C, preferably between 20 ° and 40 °.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan,Suitable inert solvents are e.g. Hydrocarbons like hexane,
Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wiePetroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1, 2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; Ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran (THF) or dioxane; Glycol ether like
Ethylenglykolmonomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aeeton oder Butanon; Amide wie Acetamid, N-Methyl-pyrrolidon (NMP), Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff;Ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); Ketones such as aeetone or butanone; Amides such as acetamide, N-methyl-pyrrolidone (NMP), dimethylacetamide or dimethylformamide (DMF); Nitriles such as acetonitrile; Sulfoxides such as dimethyl sulfoxide (DMSO); Carbon disulphide;
Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.Carboxylic acids such as formic acid or acetic acid; Nitro compounds such as nitromethane or nitrobenzene; Esters such as ethyl acetate or mixtures of the solvents mentioned.
Verbindungen der Formel l.worin X -N(SO2R6) oder NH bedeutet und Q, R, R\ R2 und R3, die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel II, worin Q, R, R1 und R3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit Verbindungen der Formel IV umsetzt, worin L eine konventionelle Aminoschutzgruppe wie zuvor beschrieben oder R2 bedeutet und worin R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.Compounds of the formula I. where X is -N (SO 2 R 6 ) or NH and Q, R, R 2 and R 3 , which have the meanings given in claim 1, can preferably be obtained by using compounds of the formula II , wherein Q, R, R 1 and R 3 have the meanings given in claim 1, with compounds of the formula IV, wherein L is a conventional amino protecting group as described above or R 2 and wherein R 2 has the meaning given in claim 1.
Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie NaCNBH4. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und mehreren Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa 0° und 150°C, normalerweise zwischen 20° und 100°C, bevorzugt zwischen 20° und 40°. Bevorzugt werden protische, saure Lösungsmittel eingesetzt, wie Mischungen von Methanol und Essigsäure.The reaction is usually carried out in an inert solvent, in the presence of a reducing agent such as NaCNBH 4 . The response time is between a few minutes and depending on the conditions used several days, the reaction temperature between about 0 ° and 150 ° C, usually between 20 ° and 100 ° C, preferably between 20 ° and 40 °. Protic, acidic solvents are preferably used, such as mixtures of methanol and acetic acid.
Verbindungen der Formel Ib.worin X -N(SO2R6) bedeutet und Q, R, R1, R2 und R3, die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel I, worin X NH bedeutet und Q, R, R\ R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit R6SO3H umsetzt. Bevorzugtes inertes Lösungsmittel ist Pyridin. Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und mehreren Tagen, die Reaktionstemperatur ist zwischen 20° und 100°, bevorzugt zwischen 20° und 40°.Compounds of the formula Ib.worin X is -N (SO 2 R 6 ) and Q, R, R 1 , R 2 and R 3 which have the meanings given in claim 1 can preferably be obtained by compounds of the formula I, wherein X is NH and Q, R, R 2 and R 3 have the meanings given in claim 1, with R 6 SO 3 H. The preferred inert solvent is pyridine. Depending on the conditions used, the reaction time is between a few minutes and several days, the reaction temperature is between 20 ° and 100 °, preferably between 20 ° and 40 °.
Verbindungen der Formel Ic, worin X -NH-CH2 bedeutet und Q, R, R1, R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, können vorzugsweise erhalten werden, indem man die Verbindungen der Formel II, worin Q, R, R1 und R3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel V umsetzt, worin L eine konventionelle Aminoschutzgruppe wie zuvor beschrieben oder R2 bedeutet und worin R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.Compounds of the formula Ic in which X is -NH-CH 2 and Q, R, R 1 , R 2 and R 3 have the meanings given in Claim 1 can preferably be obtained by reacting the compounds of the formula II in which Q, R, R 1 and R 3 have the meanings given in Claim 1, reacted with a compound of the formula V, in which L denotes a conventional amino protecting group as described above or R 2 and in which R 2 has the meaning given in Claim 1.
Die Umsetzung erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, in Gegenwart eines Reduktionsmittels, wie NaCNBH4 analog mit den zuvor genannten Reaktionsbedingungen.The reaction is usually carried out in an inert solvent, in the presence of a reducing agent, such as NaCNBH 4, analogously to the reaction conditions mentioned above.
Die Umwandlung einer Cyangruppe in eine Amidinogruppe erfolgt duch Umsetzung mit z.B. Hydroxylamin und anschließender Reduktion des N- Hydroxyamidins mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Katalysators wie z.B. Pd/C.A cyano group is converted into an amidino group by reaction with, for example, hydroxylamine and subsequent reduction of the N- Hydroxyamidine with hydrogen in the presence of a catalyst such as Pd / C.
Zur Herstellung eines Amidins der Formel I (R1 = -C(=NH)-NH2) kann man an ein Nitril der Formel I (R1 = CN) auch Ammoniak anlagern. Die Anlagerung erfolgt bevorzugt mehrstufig, indem man in an sich bekannterTo produce an amidine of the formula I (R 1 = -C (= NH) -NH 2 ), ammonia can also be added to a nitrile of the formula I (R 1 = CN). The addition is preferably carried out in several stages by using known per se
Weise a) das Nitril mit H2S in ein Thioamid umwandelt, das mit einem Alkylierungsmittel, z.B. CH3I, in den entsprechenden S-Alkyl-imidothioester übergeführt wird, welcher seinerseits mit NH3 zum Amidin reagiert, b) das Nitril mit einem Alkohol, z.B. Ethanol in Gegenwart von HCI in den entsprechenden Imidoester umwandelt und diesen mit Ammoniak behandelt, oder c) das Nitril mit Lithium-bis-(trimethylsilyl)-amid umsetzt und das Produkt anschließend hydrolysiert.Way a) converts the nitrile with H 2 S into a thioamide, which is converted with an alkylating agent, for example CH 3 I, into the corresponding S-alkyl imidothioester, which in turn reacts with NH 3 to give the amidine, b) the nitrile with a Alcohol, for example ethanol in the presence of HCl, is converted into the corresponding imidoester and treated with ammonia, or c) the nitrile is reacted with lithium bis (trimethylsilyl) amide and the product is then hydrolyzed.
Es ist ferner möglich, eine Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I umzuwandeln, indem man einen oder mehrere Reste Q, R, R1, R2 und/oder R3 in einen oder mehrere Reste Q, R, R1, R2 und/oder R3 umwandelt, z.B. indem man eine Aminogruppe acyliert oder eine Carboxygruppe verestert oder eine Estergruppe zu einer Carboxygruppe hydrolysiert.It is also possible to convert a compound of the formula I into another compound of the formula I by converting one or more Q, R, R 1 , R 2 and / or R 3 radicals into one or more Q, R, R 1 radicals , R 2 and / or R 3 , for example by acylating an amino group or esterifying a carboxy group or hydrolyzing an ester group to a carboxy group.
Die Umwandlung von Verbindungen der Formel I mit R2 = H in Verbindungen der Formel I mit R2 = -C(=NH)-A findet bevorzugt in dem inerten Lösungsmittel Methanol in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin durch Umsetzung mit einem entsprechenden Imidat statt.The conversion of compounds of the formula I with R 2 = H into compounds of the formula I with R 2 = -C (= NH) -A preferably takes place in the inert solvent methanol in the presence of a base, such as triethylamine, by reaction with a corresponding imidate ,
Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säureadditionssalz überführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äquivalenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kommen insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Salze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z.B. Schwefelsäure, schweflige Säure, Dithionsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oderA base of the formula I can be converted into the associated acid addition salt using an acid, for example by reacting equivalent amounts of the base and the acid in an inert manner Solvents such as ethanol and subsequent evaporation. In particular, acids that provide physiologically acceptable salts are suitable for this implementation. So inorganic acids can be used, for example sulfuric acid, sulfurous acid, dithionic acid, nitric acid, hydrohalic acids such as hydrochloric acid or
Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie z.B. Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder Schwefelsäuren, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Hexansäure, Octansäure, Decansäure, Hexadecansäure, Octadecansäure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan- oder Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Trimethoxybenzoesäure,Hydrobromic acid, phosphoric acids such as e.g. Orthophosphoric acid, sulfamic acid, also organic acids, especially aliphatic, alicyclic, araliphatic, aromatic or heterocyclic mono- or polybasic carboxylic, sulfonic or sulfuric acids, e.g. Formic acid, acetic acid, propionic acid, hexanoic acid, octanoic acid, decanoic acid, hexadecanoic acid, octadecanoic acid, pivalic acid, diethyl acetic acid, malonic acid, succinic acid, pimelic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, gluconic acid, niconic acid, asonic acid, ascorbic acid , Benzenesulfonic acid, trimethoxybenzoic acid,
Adamantancarbonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Glycolsäure, Embonsäure, Chlorphenoxyessigsäure, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Prolin, Glyoxylsäure, Palmitinsäure, Parachlorphenoxyisobuttersäure, Cyclohexancarbonsäure, Glucose-1-phosphat, Naphthalin-mono- und disulfonsäuren oder Laurylschwefelsäure. Salze mit physiologisch nicht unbedenklichen Säuren, z.B. Pikrate, können zur Isolierung und/oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden. Andererseits können Verbindungen der Formel I mit Basen (z.B. Natriumoder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in die entsprechenden Metall-, insbesondere Alkalimetall- oder Erdalkalimetall- oder in die entsprechenden Ammoniumsalze umgewandelt werden.Adamantane carboxylic acid, p-toluenesulfonic acid, glycolic acid, embonic acid, chlorophenoxyacetic acid, aspartic acid, glutamic acid, proline, glyoxylic acid, palmitic acid, parachlorophenoxyisobutyric acid, cyclohexane carboxylic acid, glucose-1-phosphate, naphthalene mono- and disulfonic acids or laurylsulfonic acid. Salts with physiologically unacceptable acids, e.g. Picrates can be used for the isolation and / or purification of the compounds of the formula I. On the other hand, compounds of formula I with bases (e.g. sodium or potassium hydroxide or carbonate) can be converted into the corresponding metal, in particular alkali metal or alkaline earth metal or into the corresponding ammonium salts.
Gegenstand der Erfindung sind auch die Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate als Arzneimittelwirkstoffe. Weiterhin sind Gegenstand der Erfindung Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate als Inhibitoren des Koagulationsfaktors Xa.The invention also relates to the compounds of the formula I as claimed in claim 1 and their physiologically acceptable salts or solvates as active pharmaceutical ingredients. The invention furthermore relates to compounds of the formula I as claimed in claim 1 and their physiologically acceptable salts or solvates as inhibitors of the coagulation factor Xa.
Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate, die insbesondere auf nicht-chemischem Wege hergestellt werden. Hierbei können die Verbindungen der Formel I zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.The invention further relates to pharmaceutical preparations containing at least one compound of the formula I and / or one of its physiologically acceptable salts or solvates, which are prepared in particular by a non-chemical route. The compounds of the formula I can be brought into a suitable dosage form together with at least one solid, liquid and / or semi-liquid carrier or auxiliary and, if appropriate, in combination with one or more further active compounds.
Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oderThese preparations can be used as medicinal products in human or
Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z.B. orale), parenterale oder topische Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche öle, Benzylalkohole, Alkylenglykole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat,Veterinary medicine can be used. Suitable carriers are organic or inorganic substances which are suitable for enteral (e.g. oral), parenteral or topical application and do not react with the new compounds, for example water, vegetable oils, benzyl alcohols, alkylene glycols, polyethylene glycols, glycerol triacetate,
Gelatine, Kohlenhydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pulver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Suppositorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, fernerGelatin, carbohydrates such as lactose or starch, magnesium stearate, talc, petroleum jelly. Tablets, pills, dragees, capsules, powders, granules, syrups, juices or drops are used in particular for oral use, suppositories for rectal use, and solutions, preferably oily or aqueous solutions, for parenteral use
Suspensionen, Emulsionen oder Implantate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z.B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacksund/oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z.B. ein oder mehrere Vitamine.Suspensions, emulsions or implants, for topical application of ointments, creams or powders. The new compounds can also be lyophilized and the lyophilizates obtained used, for example, for the production of injectables. The specified preparations can be sterilized and / or auxiliary substances such as lubricants, preservatives, Stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, coloring, flavoring and / or several other active ingredients, for example one or more vitamins.
Die Verbindungen der Formel I und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können bei der Bekämpfung und Verhütung von thromboembolischen Erkrankungen wie Thrombose, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens eingesetzt werden.The compounds of formula I and their physiologically acceptable salts can be used in the control and prevention of thromboembolic disorders such as thrombosis, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty and intermittent claudication.
Dabei werden die erfindungsgemäßen Substanzen in der Regel in der Dosierung vorzugsweise zwischen etwa 1 und 500 mg, insbesondere zwischen 5 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0,02 und 10 mg/kgThe substances according to the invention are generally administered in the dosage preferably between about 1 and 500 mg, in particular between 5 and 100 mg, per dosage unit. The daily dosage is preferably between about 0.02 and 10 mg / kg
Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeitpunkt und -weg, von derBody weight. However, the specific dose for each patient depends on a variety of factors, for example on the effectiveness of the particular compound used, on the age, body weight, general health, gender, on the diet, on the time and route of administration, on which
Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.Elimination rate, drug combination and severity of the disease to which the therapy applies. Oral application is preferred.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und/oder durch Kristallisation.All temperatures above and below are given in ° C. In the examples below, "customary work-up" means: if necessary, water is added, if necessary, depending on the constitution of the end product, the pH is adjusted to between 2 and 10, extracted with ethyl acetate or dichloromethane, separated, dried organic phase over sodium sulfate, evaporates and purifies by chromatography on silica gel and / or by crystallization.
Beispiel 1 : Zu einer Lösung von 1 ,5 mmol 6-Amino-2-isopropyl-1-[7-(5-methyl-Example 1: To a solution of 1.5 mmol of 6-amino-2-isopropyl-1- [7- (5-methyl-
[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalen-2-ylmethyl]-1 H-benzimidazol-4- carbonsäuremethylester [enthalten aus der Umsetzung von 6-Amino-2- isopropyl-1 H-benzimidazol-4-carbonsäuremethylester mit 3-(7-Brommethyl- naphthalen-2-yl)-5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol] und 1 ,5 mmol Piperidin-1 ,4- dicarbonsäure-monobenzylester in 80 ml Dichlormethan gibt man unter[1, 2,4] oxadiazol-3-yl) -naphthalen-2-ylmethyl] -1 H-benzimidazole-4-carboxylic acid methyl ester [contained from the reaction of 6-amino-2-isopropyl-1 H-benzimidazol-4- carboxylic acid methyl ester with 3- (7-bromomethyl-naphthalen-2-yl) -5-methyl- [1,2,4] oxadiazole] and 1.5 mmol piperidine-1,4-dicarboxylic acid monobenzyl ester in 80 ml dichloromethane are added
Eiskühlung 3 mmol HOBt und 1 ,8 mmol EDC. Bei Raumtemperatur wird 12 Stunden gerührt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Methylester des Kupplungsprodukts wird unter Standardbedingungen mit NaOH verseift und das Reaktionsgemisch wie üblich aufgearbeitet. Nach Aufreinigung erhält man 6-[(1-Ice cooling 3 mmol HOBt and 1.8 mmol EDC. The mixture is stirred at room temperature for 12 hours and the solvent is distilled off under reduced pressure. The methyl ester of the coupling product is saponified with NaOH under standard conditions and the reaction mixture is worked up as usual. After purification, 6 - [(1-
Benzyloxycarbonyl-piperidin-4-carbonyl)-amino]-2-isopropyl-1-[7-(5-methyl-Benzyloxycarbonyl-piperidine-4-carbonyl) -amino] -2-isopropyl-1- [7- (5-methyl-
[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalen-2-ylmethyl]-1 H-benzimidazol-4- carbonsäure.[1,2,4] oxadiazol-3-yl) -naphthalene-2-ylmethyl] -1 H -benzimidazole-4-carboxylic acid.
Beispiel 2:Example 2:
Eine Lösung von 1 ,4 mmol 6-[(1-Benzyloxycarbonyl-piperidin-4-carbonyl)- amino]-2-isopropyl-1-[7-(5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalen-2- ylmethyl]-1 H-benzimidazol-4-carbonsäure in 60 ml Methanol wird mit 2 ml Essigsäure und wasserfeuchtem Raney-Nickel versetzt (1 ,5 g) und 24 Stunden unter einer H2-Atmosphäre gerührt. Nach Entfernung des Katalysators und üblicher Aufarbeitung erhält man 6-[(1- Benzyloxycarbonyl-piperidin-4-carbonyl)-amino]-1-[7-(carbamimidoyl- naphthalen-2-ylmethyl]-2-isopropyl-1 H-benzimidazol-4-carbonsäure, Acetat, F. 265°. Beispiel 3:A solution of 1.4 mmol of 6 - [(1-benzyloxycarbonyl-piperidine-4-carbonyl) amino] -2-isopropyl-1- [7- (5-methyl- [1,2,4] oxadiazol-3- yl) -naphthalene-2-ylmethyl] -1 H-benzimidazole-4-carboxylic acid in 60 ml of methanol is mixed with 2 ml of acetic acid and water-wet Raney nickel (1.5 g) and stirred for 24 hours under an H 2 atmosphere. After removal of the catalyst and usual work-up, 6 - [(1-benzyloxycarbonyl-piperidine-4-carbonyl) amino] -1- [7- (carbamimidoyl-naphthalen-2-ylmethyl] -2-isopropyl-1 H -benzimidazole are obtained -4-carboxylic acid, acetate, mp 265 °. Example 3:
1 mmol 6-[(1-Benzyloxycarbonyl-piperidin-4-carbonyl)-amino]-1-[7-1 mmol 6 - [(1-benzyloxycarbonyl-piperidine-4-carbonyl) amino] -1- [7-
(carbamimidoyl-naphthalen-2-ylmethyl]-2-isopropyl-1 H-benzimidazol-4- carbonsäure, Acetat wird mit 10 ml 33%iger Bromwasserstoff-Essigsäure- Lösung versetzt und bei Raumtemperatur bis zur vollständigen Umsetzung gerührt. Nach Zugabe von Diethylether erhält man 1-[7-(Carbamimidoyl- naphthalen-2-ylmethyl]-2-isopropyl-6-[(piperidin-4-carbonyl)-amino]-1 H- benzimidazol-4-carbonsäure, Dihydrobromid als Niederschlag. Der Niederschlag wird mit Ethanol und Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. F. 264,1°.(carbamimidoyl-naphthalene-2-ylmethyl] -2-isopropyl-1 H -benzimidazole-4-carboxylic acid, acetate is mixed with 10 ml of 33% hydrogen bromide-acetic acid solution and stirred at room temperature until the reaction is complete. After adding diethyl ether 1- [7- (Carbamimidoyl-naphthalen-2-ylmethyl] -2-isopropyl-6 - [(piperidin-4-carbonyl) -amino] -1 H -benzimidazole-4-carboxylic acid, dihydrobromide is obtained as the precipitate. The precipitate is washed with ethanol and diethyl ether and dried in vacuo, mp 264.1 °.
Beispiel 4:Example 4:
Zu einer Lösung von 0,6 mmol 1-[7-(Carbamimidoyl-naphthalen-2- ylmethyl]-2-isopropyl-6-[(piperidin-4-carbonyl)-amino]-1 H-benzimidazol-4- carbonsäure, Dihydrobromid in 20 ml Methanol werden 1 ,5 mmol Methylacetimidat und 2,4 mmol Triethylamin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur bis zum vollständigen Umsatz gerührt und dann wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 1-(7-Carbamimidoyl- naphthalen-2-ylmethyl)-6-{[1-(1-imino-ethyl)-piperidin-4-carbonyl]-amino}-2- isopropyl-1 H-benzimidazol-4-carbonsäure, Trihydrochlorid.To a solution of 0.6 mmol of 1- [7- (carbamimidoyl-naphthalene-2-ylmethyl] -2-isopropyl-6 - [(piperidine-4-carbonyl) -amino] -1 H -benzimidazole-4-carboxylic acid, 1.5 mmol of methyl acetimidate and 2.4 mmol of triethylamine are added to the dihydrobromide in 20 ml of methanol, and the reaction mixture is stirred at room temperature until conversion is complete and then worked up as usual. 1- (7-Carbamimidoyl-naphthalen-2-ylmethyl) is obtained. -6 - {[1- (1-imino-ethyl) -piperidine-4-carbonyl] -amino} -2-isopropyl-1 H-benzimidazole-4-carboxylic acid, trihydrochloride.
Beispiel 5:Example 5:
Zu einer Lösung von 1 mmol 1-(7-Cyano-naphthalen-2-ylmethyl)-6-{[1-(1- imino-ethyl)-piperidin-4-carbonyl]-amino}-2-isopropyl-1 H-benzimidazol-4- carbonsäure [erhalten aus der Umsetzung von 6-Amino-2-isopropyl-1H- benzimidazol-4-carbonsäuremethylester mit 7-Brommethyl-naphthalen-2- carbonitril, anschließender Reaktion mit Piperidin-1 ,4-dicarbonsäure- monobenzylester, Esterverseifung, Abspaltung der Z-Schutzgruppe und Iminoalkylierung] in 50 ml Methanol wird 1 mmol H2NOH gegeben und eine Stunde bei 50° gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 1-(7- Hydroxycarbonimidoyl-naphthalen-2-ylmethyl)-6-{[1-(1-imino-ethyl)- piperidin-4-carbonyl]-amino}-2-isopropyl-1 H-benzimidazol-4-carbonsäure.To a solution of 1 mmol of 1- (7-cyano-naphthalene-2-ylmethyl) -6 - {[1- (1-imino-ethyl) piperidine-4-carbonyl] amino} -2-isopropyl-1 H -benzimidazole-4-carboxylic acid [obtained from the reaction of 6-amino-2-isopropyl-1H-benzimidazole-4-carboxylic acid methyl ester with 7-bromomethyl-naphthalene-2-carbonitrile, subsequent reaction with piperidine-1, 4-dicarboxylic acid monobenzyl ester , Ester saponification, removal of the Z protective group and iminoalkylation] in 50 ml of methanol, 1 mmol of H 2 NOH is added and the mixture is stirred at 50 ° for one hour. After the usual work-up, 1- (7- Hydroxycarbonimidoyl-naphthalene-2-ylmethyl) -6 - {[1- (1-imino-ethyl) -piperidine-4-carbonyl] -amino} -2-isopropyl-1H-benzimidazole-4-carboxylic acid.
Beispiel 6: In eine Lösung von 1 mmol 1-(7-Cyano-naphthalen-2-ylmethyl)-6-{[1-(1- imino-ethyl)-piperidin-4-carbonyl]-amino}-2-isopropyl-1 H-benzimidazol-4- carbonsäure [erhalten aus der Umsetzung von 6-Amino-2-isopropyl-1 H- benzimidazol-4-carbonsäuremethylester mit 7-Brommethyl-naphthalen-2- carbonitril, anschließender Reaktion mit Piperidin-1 ,4-dicarbonsäure- monobenzylester, Esterverseifung, Abspaltung der Z-Schutzgruppe und Iminoalkylierung] in 50 ml Pyridin wird 5 Stunden bei Raumtemperatur Schwefelwasserstoffgas eingeleitet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand in Ethanol aufgenommen. Zu diesem Reaktionsgemisch wird anschließend 1 mmol Methyliodid und 1 mmol Triethylamin zugegeben und bei Raumtemperatur bis zur vollständigen Umsetzung gerührt. Nach Zugabe von 1 ,2 mmol Hydrazinhydrat und Erwärmen unter Rückfluß bis zum vollständigen Umsatz erhält man nach üblicher Aufarbeitung 6-{[1-(1-lmino-ethyl)-piperidin-4-carbonyl]-amino}-2- isopropyl-1-[7-(N-aminocarbamimidoyl)-naphthalen-2-ylmethyl]-1H- benzimidazol-4-carbonsäure.Example 6: In a solution of 1 mmol of 1- (7-cyano-naphthalene-2-ylmethyl) -6 - {[1- (1-imino-ethyl) -piperidin-4-carbonyl] amino} -2-isopropyl -1 H-benzimidazole-4-carboxylic acid [obtained from the reaction of 6-amino-2-isopropyl-1 H-benzimidazole-4-carboxylic acid methyl ester with 7-bromomethyl-naphthalene-2-carbonitrile, subsequent reaction with piperidine-1, 4 -dicarboxylic acid monobenzyl ester, ester hydrolysis, cleavage of the Z-protecting group and iminoalkylation] in 50 ml of pyridine, hydrogen sulfide gas is introduced for 5 hours at room temperature. After the solvent has been distilled off, the residue is taken up in ethanol. 1 mmol of methyl iodide and 1 mmol of triethylamine are then added to this reaction mixture and the mixture is stirred at room temperature until the reaction is complete. After adding 1.2 mmol of hydrazine hydrate and heating under reflux until conversion is complete, 6 - {[1- (1-imino-ethyl) piperidine-4-carbonyl] amino} -2-isopropyl-1 is obtained after customary working up - [7- (N-aminocarbamimidoyl) -naphthalene-2-ylmethyl] -1H-benzimidazole-4-carboxylic acid.
Beispiel 7:Example 7:
Zu einer Lösung von 0,6 mmol 1-[7-(Carbamimidoyl-naphthalen-2- ylmethyl]-2-isopropyl-6-[(piperidin-4-carbonyl)-amino]-1 H-benzimidazol-4- carbonsäure, Dihydrobromid in 20 ml Methanol werden 0,6 mmol 5-Ethoxy- 3,4-dihydro-2H-pyrrol und 0,6 mmol Triethylamin gegeben und bis zum vollständigen Umsatz bei Raumtemperatur gerührt. Man erhält nach üblicher Aufarbeitung 1 -(7-Carbamimidoyl-naphthalen-2-ylmethyl)-6-{[1 - (4,5-dihydro-3H-pyrrol-2-yl)-piperidin-4-carbonyl]-amino}-2-isopropyl-1 H- benzimidazol-4-carbonsäure. Beispiel 8:To a solution of 0.6 mmol of 1- [7- (carbamimidoyl-naphthalene-2-ylmethyl] -2-isopropyl-6 - [(piperidine-4-carbonyl) -amino] -1 H -benzimidazole-4-carboxylic acid, Dihydrobromide in 20 ml of methanol, 0.6 mmol of 5-ethoxy-3,4-dihydro-2H-pyrrole and 0.6 mmol of triethylamine are added and the mixture is stirred at room temperature until conversion is complete. 1 - (7-Carbamimidoyl -naphthalene-2-ylmethyl) -6 - {[1 - (4,5-dihydro-3H-pyrrol-2-yl) -piperidin-4-carbonyl] -amino} -2-isopropyl-1 H -benzimidazole-4 carboxylic acid. Example 8:
Zu einer Lösung von 0,6 mmol 1-[7-(Carbamimidoyl-naphthalen-2- ylmethyl]-2-isopropyl-6-[(piperidin-4-carbonyl)-amino]-1 H-benzimidazol-4- carbonsäure, Dihydrobromid in 20 ml Methanol werden 0,6 mmolTo a solution of 0.6 mmol of 1- [7- (carbamimidoyl-naphthalene-2-ylmethyl] -2-isopropyl-6 - [(piperidine-4-carbonyl) -amino] -1 H -benzimidazole-4-carboxylic acid, Dihydrobromide in 20 ml of methanol becomes 0.6 mmol
Ethoxycarbonimidoylessigsäureethylester und 0,6 mmol Triethylamin gegeben und bis zum vollständigen Umsatz gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung erhält man 1-(7-Carbamimidoyl-naphthalen-2-ylmethyl)-6-{[1- (2-ethoxycarbonyl-1-imino-ethyl)-piperidin-4-carbonyl]-amino}-2-isopropyl- 1 H-benzimidazol-4-carbonsäure.Ethoxycarbonimidoylacetic acid ethyl ester and 0.6 mmol triethylamine added and stirred until conversion is complete. After customary working up, 1- (7-carbamimidoyl-naphthalen-2-ylmethyl) -6 - {[1- (2-ethoxycarbonyl-1-imino-ethyl) -piperidine-4-carbonyl] -amino} -2-isopropyl is obtained - 1 H-benzimidazole-4-carboxylic acid.
Beispiel 9:Example 9:
Zu einer Lösung von 1 ,5 mmol 6-Amino-2-isopropyl-1 H-benzimidazol-4- carbonsäuremethylester in 40 ml Methanol und 20 ml Essigsäure werden 1 ,7 mmol 1-tert.-Butoxycarbonyl-4-piperidinon und 0,6 mmol NaCNBH, bei Raumtemperatur zugegeben. Es wird bis zum vollständigen Umsatz gerührt und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 6-(1-tert.-Butoxycarbonyl- piperidin-4-ylamino)-2-isopropyl-1 H-benzimidazol-4-carbonsäure- methylester "AB". Eine Lösung von "AB" in 80 ml DMF wird anschließend mit 2.4 mmol NaH versetzt. Nach 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch auf -10° gekühlt und 7-Brommethyl-1-naphthalen-2- carbonitril zugegeben. Man rührt nun bei Raumtemperatur bis zum vollständigen Umsatz, arbeitet wie üblich auf und erhält 6-(1-tert.- Butoxycarbonyl-piperidin-4-ylamino)-1-(7-cyano-naphthalen-2-ylmethyl)-2- isopropyl-1 H-benzimidazol-4-carbonsäuremethylester. Nach Verseifung des Methylesters unter Standardbedingungen erhält man 6-(1-tert.- Butoxycarbonyl-piperidin-4-ylamino)-1-(7-cyano-naphthalen-2-ylmethyl)-2- isopropyl-1 H-benzimidazol-4-carbonsäure "BC". 0,8 mmol "BC" werden unter Rühren bei Raumtemperatur in 10 ml 1 ,4- Dioxan gelöst und mit 5 ml 4N/HCI/Dioxan versetzt und 2 Stunden gerührt. Der entstandene Niederschlag wird mit Diethylether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 1-(7-Cyano-naphthalen-2-ylmethyl)-6- (piperidin-4-ylamino)-2-isopropyl-1 H-benzimidazol-4-carbonsäure,To a solution of 1, 5 mmol of 6-amino-2-isopropyl-1 H -benzimidazole-4-carboxylic acid methyl ester in 40 ml of methanol and 20 ml of acetic acid, 1.7 mmol of 1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidinone and 0, 6 mmol NaCNBH, added at room temperature. The mixture is stirred until conversion is complete and worked up as usual. This gives 6- (1-tert-butoxycarbonyl-piperidin-4-ylamino) -2-isopropyl-1 H-benzimidazole-4-carboxylic acid methyl ester "AB". A solution of "AB" in 80 ml DMF is then mixed with 2.4 mmol NaH. After stirring for 30 minutes at room temperature, the reaction mixture is cooled to -10 ° and 7-bromomethyl-1-naphthalene-2-carbonitrile is added. The mixture is then stirred at room temperature until conversion is complete, working up as usual and giving 6- (1-tert-butoxycarbonyl-piperidin-4-ylamino) -1- (7-cyano-naphthalen-2-ylmethyl) -2-isopropyl -1 H-benzimidazole-4-carboxylic acid methyl ester. After saponification of the methyl ester under standard conditions, 6- (1-tert-butoxycarbonyl-piperidin-4-ylamino) -1- (7-cyano-naphthalene-2-ylmethyl) -2- isopropyl-1 H-benzimidazol-4- carboxylic acid "BC". 0.8 mmol of "BC" are dissolved with stirring at room temperature in 10 ml of 1,4-dioxane and mixed with 5 ml of 4N / HCl / dioxane and stirred for 2 hours. The resulting precipitate is washed with diethyl ether and dried in vacuo. 1- (7-Cyano-naphthalene-2-ylmethyl) -6- (piperidin-4-ylamino) -2-isopropyl-1H-benzimidazole-4-carboxylic acid is obtained,
Hydrochlorid "CD".Hydrochloride "CD".
Beispiel 10:Example 10:
2-lsopropyl-1-[7-(5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-napththalen-2-ylmethyl]-6- (piperidin-4-ylamino)-1 H-benzimidazol-4-carbonsäure [erhalten aus der2-Isopropyl-1- [7- (5-methyl- [1, 2,4] oxadiazol-3-yl) -naphthalen-2-ylmethyl] -6- (piperidin-4-ylamino) -1 H -benzimidazole- 4-carboxylic acid [obtained from the
Umsetzung von "CD" mit Hydroxylamin und Reaktion mit Wasserstoff] wird analog zu Beispiel 2 mit Raney-Nickel/H2 umgesetzt. Man erhält 1-(7- Carbamimidoyl-naphthalen-2-ylmethyl)-2-isopropyl-6-(piperidin-4-ylamino)- -1 H-benzimidazol-4-carbonsäure, Acetat "DE".Reaction of "CD" with hydroxylamine and reaction with hydrogen] is reacted analogously to Example 2 with Raney nickel / H 2 . 1- (7-Carbamimidoyl-naphthalen-2-ylmethyl) -2-isopropyl-6- (piperidin-4-ylamino) -1 -1 H -benzimidazole-4-carboxylic acid, acetate "DE" is obtained.
Analog zu Beispiel 7 wird die Verbindung "DE" mit 5-Ethoxy-3,4-dihydro- 2H-pyrrol und Triethylamin umgesetzt. Man erhält 1-(7-Carbamimidoyl- naphthalen-2-ylmethyl)-6-[1-(4,5-dihydro-3H-pyrrol-2-yl)-piperidin-4- ylamino]-2-isopropyl-1 H-benzimidazol-4-carbonsäure.Analogously to Example 7, the compound "DE" is reacted with 5-ethoxy-3,4-dihydro-2H-pyrrole and triethylamine. 1- (7-Carbamimidoyl-naphthalen-2-ylmethyl) -6- [1- (4,5-dihydro-3H-pyrrol-2-yl) -piperidin-4-ylamino] -2-isopropyl-1 H is obtained -benzimidazole-4-carboxylic acid.
Beispiel 11 :Example 11:
Analog zu Beispiel 8 wird die Verbindung "DE" mit Ethoxycarbonimidoyl- essigsäureethylester und Triethylamin umgesetzt. Man erhält 1-(7- Carbamimidoyl-naphthalen-2-ylmethyl)-6-[1-(4,5-dihydro-3H-pyrrol-2-yl)- piperidin-4-ylamino]-2-isopropyl-1 H-benzimidazol-4-carbonsäure. Beispiel 12:Analogously to Example 8, the compound "DE" is reacted with ethyl ethoxycarbonimidoyl acetate and triethylamine. 1- (7- Carbamimidoyl-naphthalen-2-ylmethyl) -6- [1- (4,5-dihydro-3H-pyrrol-2-yl) piperidin-4-ylamino] -2-isopropyl-1 H is obtained -benzimidazole-4-carboxylic acid. Example 12:
Analog zu Beispiel 4 wird die Verbindung "CD" mit Methylacetimidat umgesetzt. Anschließend wird dieses Reaktionsprodukt analog zu Beispiel 6 mit Schwefelwasserstoffgas, Methyliodid/Triethylamin und Hydrazinhydrat umgesetzt. Man erhält 6-{[1-(1-lmino-ethyl)-piperidin-4-yl]- amino}-2-isopropyl-1-[7-(N-aminocarbamimidoyl)-naphthalen-2-ylmethyl]- 1 H-benzimidazol-4-carbonsäure.Analogously to Example 4, the compound "CD" is reacted with methyl acetimidate. This reaction product is then reacted analogously to Example 6 with hydrogen sulfide gas, methyl iodide / triethylamine and hydrazine hydrate. 6 - {[1- (1-Imino-ethyl) -piperidin-4-yl] - amino} -2-isopropyl-1- [7- (N-aminocarbamimidoyl) -naphthalene-2-ylmethyl] - 1 H is obtained -benzimidazole-4-carboxylic acid.
Beispiel 13: Analog zu Beispiel 9 wird 6-Amino-2-isopropyl-1-[7-(5-methyl-Example 13: Analogously to Example 9, 6-amino-2-isopropyl-1- [7- (5-methyl-
[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthaIen-2-ylmethyl]-1 H-benzimidazol-4- carbonsäuremethylester mit 1-tert.-Butoxycarbonyl-4-piperidinon und NaCNBH4 umgesetzt. Nach Verseifen des Methylesters unter Standardbedingungen erhält man 6-(1-tert.-Butoxycarbonyl-piperidin-4- ylamino)-2-isopropyl-1-[7-(5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalen-2- ylmethyl]-1 H-benzimidazol-4-carbonsäure "EF". 1 mmol der Verbindung "EF" wird in 50 ml Pyridin gelöst und 1 ,2 mmol CH3SO3H zugegeben. Es wird bei Raumtemperatur bis zum vollständigen Umsatz gerührt und wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 6-[(1-tert- Butoxycarbonyl-piperidin-4-yl)-methansulfonylamino]-2-isopropyl-1-[7-(5- methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalen-2-ylmethyl]-1 H-benzimidazol-4- carbonsäure.[1, 2,4] oxadiazol-3-yl) -naphthaIen-2-ylmethyl] -1 H-benzimidazole-4-carboxylic acid methyl ester with 1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidinone and NaCNBH 4 reacted. After saponification of the methyl ester under standard conditions, 6- (1-tert-butoxycarbonyl-piperidin-4-ylamino) -2-isopropyl-1- [7- (5-methyl- [1, 2,4] oxadiazol-3- yl) -naphthalene-2-ylmethyl] -1 H-benzimidazole-4-carboxylic acid "EF". 1 mmol of the compound "EF" is dissolved in 50 ml of pyridine and 1.2 mmol of CH 3 SO 3 H are added. The mixture is stirred at room temperature until conversion is complete and worked up as usual. 6 - [(1-tert-Butoxycarbonyl-piperidin-4-yl) methanesulfonylamino] -2-isopropyl-1- [7- (5-methyl- [1, 2,4] oxadiazol-3-yl) - naphthalene-2-ylmethyl] -1 H -benzimidazole-4-carboxylic acid.
Die Abspaltung der BOC-Schutzgruppe erfolgt analog zu Beispiel 9 in HCI/Dioxan. Man erhält 2-lsopropyl-6-(methansulfonyl-piperidin-4-ylamino)- 1 -[7-(5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalen-2-ylmethyl]-1 H- benzimidazol-4-carbonsäure, Hydrochlorid "FG", F. 226° (Zers.).The BOC protective group is split off analogously to Example 9 in HCl / dioxane. 2-Isopropyl-6- (methanesulfonyl-piperidin-4-ylamino) -1 - [7- (5-methyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) -naphthalene-2-ylmethyl] -1 is obtained H-benzimidazole-4-carboxylic acid, hydrochloride "FG", mp 226 ° (dec.).
Beispiel 14:Example 14:
Analog zu Beispiel 2 wird die Verbindung "FG" mit Raney-Nickel/H2 umgesetzt. Man erhält 1-(7-Carbamimidoyl-naphthalen-2-ylmethyl)-6- {(piperidin-4-yl)-methansulfonylamino}-2-isopropyl-1 H-benzimidazol-4- carbonsäure . HCI . CH3COOH "GH", F. 240° (Zers.).Analogously to Example 2, the compound "FG" is reacted with Raney nickel / H 2 . 1- (7-Carbamimidoyl-naphthalen-2-ylmethyl) -6- is obtained. {(piperidin-4-yl) methanesulfonylamino} -2-isopropyl-1 H -benzimidazole-4-carboxylic acid. HCI. CH 3 COOH "GH", mp 240 ° (dec.).
Beispiel 15: Analog zu Beispiel 4 wird die Verbindung "GH" mit Methylacetimidat undExample 15: Analogously to Example 4, the compound "GH" with methyl acetimidate and
Triethylamin umgesetzt. Man erhält 1-(7-Carbamimidoyl-naphthalen-2- ylmethyl)-6-{[1-(1-imino-ethyl)-piperidin-4-yl]-methansulfonylamino}-2- isopropyl-1 H-benzimidazol-4-carbonsäure, Trihydrochlorid, F. 286,5° (Zers.).Triethylamine implemented. 1- (7-Carbamimidoyl-naphthalene-2-ylmethyl) -6 - {[1- (1-imino-ethyl) -piperidin-4-yl] -methanesulfonylamino} -2-isopropyl-1 H -benzimidazole-4 is obtained -carboxylic acid, trihydrochloride, mp 286.5 ° (dec.).
Beispiel 16:Example 16:
Analog zu Beispiel 9 wird 6-Amino-2-isopropyl-1-[7-(5-methyl-Analogously to Example 9, 6-amino-2-isopropyl-1- [7- (5-methyl-
[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalen-2-ylmethyl]-1 H-benzimidazol-4- carbonsäuremethylester mit 4-Acetyl-piperidin-1-carbonsäure-tert- butylester und NaCNBH4 umgesetzt. Nach Verseifen des Methylesters unter Standardbedingungen erhält man 6-(1-tert.-Butoxycarbonyl-piperidin-[1, 2,4] oxadiazol-3-yl) -naphthalen-2-ylmethyl] -1 H-benzimidazole-4-carboxylic acid methyl ester with 4-acetyl-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester and NaCNBH 4 reacted. After saponification of the methyl ester under standard conditions, 6- (1-tert-butoxycarbonylpiperidine-
4-ylmethyIamino)-2-isopropyl-1-[7-(5-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)- naphthalen-2-ylmethyl]-1 H-benzimidazol-4-carbonsäure "HK".4-ylmethylamino) -2-isopropyl-1- [7- (5-methyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) -naphthalene-2-ylmethyl] -1 H -benzimidazole-4-carboxylic acid "HK ".
Die Abspaltung der BOC-Schutzgruppe erfolgt analog zu Beispiel 9 in HCI/Dioxan. Man erhält 2-lsopropyl-6-(piperidin-4-ylmethylamino)-1-[7-(5- methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-3-yl)-naphthalen-2-ylmethyl]-1 H-benzimidazol-4- carbonsäure "IK".The BOC protective group is split off analogously to Example 9 in HCl / dioxane. 2-Isopropyl-6- (piperidin-4-ylmethylamino) -1- [7- (5-methyl- [1,2,4] oxadiazol-3-yl) -naphthalene-2-ylmethyl] -1 H- benzimidazole-4-carboxylic acid "IK".
Analog zu Beispiel 14 wird die Verbindung "IK" mit Raney-Nickel/Dioxan umgesetzt und das Reaktionsprodukt analog zu Beispiel 15 mit Methylacetimidat/Triethylamin umgesetzt. Man erhält 1-(7-Carbamimidoyl- naphthalen-2-ylmethyl)-6-[1-(1-imino-ethyl)-piperidin-4-ylmethyl-amino]-2- isopropyl-1 H-benzimidazol-4-carbonsäure. Beispiel 17:Analogously to example 14, the compound "IK" is reacted with Raney nickel / dioxane and the reaction product is reacted analogously to example 15 with methyl acetimidate / triethylamine. 1- (7-Carbamimidoyl-naphthalen-2-ylmethyl) -6- [1- (1-imino-ethyl) -piperidin-4-ylmethylamino] -2-isopropyl-1H-benzimidazole-4-carboxylic acid is obtained , Example 17:
Analog zu Beispiel 9 wird 6-Amino-2-isopropyl-1 H-benzimidazol mit 1-tert.- Butoxycarbonyl-4-piperidinon und NaCNBH4 umgesetzt. Das Reaktionsprodukt läßt man in Gegenwart von NaH mit 7-Brommethyl-1- naphthalen-2-carbonitril reagieren und spaltet die BOC-Schutzgruppe ab.Analogously to Example 9, 6-amino-2-isopropyl-1 H-benzimidazole is reacted with 1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidinone and NaCNBH 4 . The reaction product is allowed to react with 7-bromomethyl-1-naphthalene-2-carbonitrile in the presence of NaH and the BOC protecting group is split off.
Nach Umwandlung der Cyanogruppe in eine Amidinogruppe wird 7-[(6- Piperidin-4-ylamino)-2-isopropyl-benzimidazol-1-ylmethyl]-naphthalen-2- carboxamid analog zu Beispiel 10 mit 5-Ethoxy-3,4-dihydro-2H-pyrrol und Triethylamin umgesetzt. Man erhält 7-{6-[1 -(4, 5-Dihydro-3H-pyrrol-2-yl)- piperidin-4-ylamino]-2-isopropyl-benzimidazol-1-ylmethyl}-naphthalen-2- carboxamid.After conversion of the cyano group into an amidino group, 7 - [(6- piperidin-4-ylamino) -2-isopropyl-benzimidazol-1-ylmethyl] -naphthalene-2-carboxamide is analogous to Example 10 with 5-ethoxy-3,4- implemented dihydro-2H-pyrrole and triethylamine. 7- {6- [1 - (4,5-Dihydro-3H-pyrrol-2-yl) piperidin-4-ylamino] -2-isopropyl-benzimidazol-1-ylmethyl} -naphthalene-2-carboxamide is obtained.
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:The following examples relate to pharmaceutical preparations:
Beispiel A: InjektionsgläserExample A: Injection glasses
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium- hydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2N Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.A solution of 100 g of an active ingredient of the formula I and 5 g of disodium hydrogenphosphate is adjusted to pH 6.5 in 3 l of double-distilled water with 2N hydrochloric acid, sterile filtered, filled into injection glasses, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each injection jar contains 5 mg of active ingredient.
Beispiel B: SuppositorienExample B: Suppositories
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.A mixture of 20 g of an active ingredient of the formula I is melted with 100 g of soy lecithin and 1400 g of cocoa butter, poured into molds and allowed to cool. Each suppository contains 20 mg of active ingredient.
Beispiel C: LösungExample C: solution
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g NaH2PO4-2 H2O, 28,48 g Na2HPO4-12 H2O und 0,1 g Benzalkonium-chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.A solution is prepared from 1 g of an active ingredient of the formula I, 9.38 g of NaH 2 PO 4 -2 H 2 O, 28.48 g of Na 2 HPO 4 -12 H 2 O and 0.1 g of benzalkonium chloride in 940 ml of double distilled water. The pH is adjusted to 6.8 and the solution is made up 1 I on and sterilized by radiation. This solution can be used in the form of eye drops.
Beispiel D: Salbe Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.Example D: Ointment 500 mg of an active ingredient of the formula I are mixed with 99.5 g of petroleum jelly under aseptic conditions.
Beispiel E: TablettenExample E: tablets
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 g Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.A mixture of 1 kg of active ingredient of the formula I, 4 kg of lactose, 1, 2 kg of potato starch, 0.2 g of talc and 0.1 kg of magnesium stearate is compressed into tablets in a conventional manner such that each tablet contains 10 mg of active ingredient.
Beispiel F: Dragees Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.Example F: Coated tablets Analogously to Example E, tablets are pressed, which are then coated in a conventional manner with a coating of sucrose, potato starch, talc, tragacanth and colorant.
Beispiel G: KapselnExample G: capsules
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.2 kg of active ingredient of the formula I are filled into hard gelatin capsules in a conventional manner, so that each capsule contains 20 mg of the active ingredient.
Beispiel H: AmpullenExample H: ampoules
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 ml zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff. A solution of 1 kg of active ingredient of the formula I in 60 ml of double-distilled water is sterile filtered, filled into ampoules, lyophilized under sterile conditions and sealed sterile. Each ampoule contains 10 mg of active ingredient.

Claims

Patentansprüche claims
1. Verbindungen der Formel1. Compounds of the formula
Figure imgf000045_0001
worin
Figure imgf000045_0001
wherein
Q H oder COOR1,QH or COOR 1 ,
R H, A, -(CH2)n-Ar, Ar oder Het,RH, A, - (CH 2 ) n -Ar, Ar or Het,
R1 H, A, -(CH2)n-Ar oder Ar,R 1 H, A, - (CH 2 ) n -Ar or Ar,
R2 H, CN, -C(=NH)-A, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH-NH2, -C(=NH)-R 2 H, CN, -C (= NH) -A, -C (= NH) -NH 2 , -C (= NH) -NH-NH 2 , -C (= NH) -
CH2-CO2R5, -C(=NH)-CH2-N(R5)2,CH 2 -CO 2 R 5 , -C (= NH) -CH 2 -N (R 5 ) 2 ,
Figure imgf000045_0002
Figure imgf000045_0002
R3 CN, -C(=NH)-NH-R4,R 3 CN, -C (= NH) -NH-R 4 ,
Figure imgf000045_0003
Figure imgf000045_0003
R4 H, NH2 oder OH,R 4 H, NH 2 or OH,
R5 H oder A,R 5 H or A,
Rβ A, -(CH2)n-Ar, Ar oder Het,R β A, - (CH 2 ) n -Ar, Ar or Het,
X -NH-CO, -N(SO2R6), -NH-CH2 oder NH,X -NH-CO, -N (SO 2 R 6 ), -NH-CH 2 or NH,
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen,A alkyl with 1 to 6 carbon atoms,
Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OH,Ar unsubstituted or single, double or triple by A, OH,
OA, NH2, NHA, NA2, NO2, CN, Hai, COOH, COOA, CONH2,CONHA, CONA2, COA, S(0)„A oder S(O)nAr substituiertes Phenyl, Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S- Atomen, über N oder C gebunden, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, A, OH, OA, COOH,OA, NH 2 , NHA, NA 2 , NO 2 , CN, shark, COOH, COOA, CONH 2 , CONHA, CONA 2 , COA, S (0) „A or S (O) n Ar substituted phenyl, Het a mono- or dinuclear saturated, unsaturated or aromatic heterocycle with 1 to 4 N-, O- and / or S atoms, bonded via N or C, which is unsubstituted or mono-, di- or triple by shark, A, OH, OA, COOH,
COOA, CN, NO2, NH2, NHA oder NA2 substituiert sein kann, Hai F, Cl, Br oder I, n 1 oder 2,COOA, CN, NO 2 , NH 2 , NHA or NA 2 can be substituted, Hai F, Cl, Br or I, n 1 or 2,
10 bedeutet, mit der Bedingung, wenn X NH bedeutet, dann ist R2 -C(=NH)-NH-NH2, -C(=NH)-CH2- CO2R5, -C(=NH)-CH2-N(R5)2oder10 means, with the condition if X means NH, then R 2 is -C (= NH) -NH-NH 2 , -C (= NH) -CH 2 - CO 2 R 5 , -C (= NH) - CH 2 -N (R 5 ) 2 or
Figure imgf000046_0001
15 oder wenn X NH und R2 -C(=NH)-A bedeutet, dann ist R4 NH2, sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate.
Figure imgf000046_0001
15 or when X is NH and R 2 -C (= NH) -A, then R 4 is NH 2 , as well as their pharmaceutically acceptable salts and solvates.
„π " Π
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1 a) 1 -(7-Carbamimidoyl-naphthalen-2-ylmethyl)-6-{[1 -(1 -imino-ethyl)- piperidin-4-carbonyl]-amino}-2-isopropyl-1 H-benzimidazol-4- carbonsäure, b) 1-(7-Hydroxycarbonimidoyl-naphthalen-2-ylmethyl)-6-{[1-(1-imino-ethyl)- -c piperidin-4-carbonyl]-amino}-2-isopropyl-1 H-benzimidazol-4- carbonsäure, c) 1-(7-Hydroxycarbonimidoyl-naphthalen-2-ylmethyl)-6-{[1-(1-imino-ethyl)- piperidin-4-yl]-methansulfonylamino}-2-isopropyl-1 H-benzimidazol-4- carbonsäure,2. Compounds according to claim 1 a) 1 - (7-carbamimidoyl-naphthalen-2-ylmethyl) -6 - {[1 - (1-imino-ethyl) - piperidine-4-carbonyl] -amino} -2-isopropyl- 1 H-benzimidazole-4-carboxylic acid, b) 1- (7-hydroxycarbonimidoyl-naphthalene-2-ylmethyl) -6 - {[1- (1-imino-ethyl) - - c piperidine-4-carbonyl] -amino} -2-isopropyl-1 H-benzimidazole-4-carboxylic acid, c) 1- (7-hydroxycarbonimidoyl-naphthalen-2-ylmethyl) -6 - {[1- (1-imino-ethyl) - piperidin-4-yl] -methanesulfonylamino} -2-isopropyl-1 H-benzimidazole-4-carboxylic acid,
30 d) 1 -(7-Carbamimidoyl-naphthalen-2-ylmethyl)-6-{[1 -(1 -imino-ethyl)- piperidin-4-yl]-methansulfonylamino}-2-isopropyl-1 H-benzimidazol-4- carbonsäure, e) 1 -(7-Carbamimidoyl-naphthalen-2-ylmethyl)-6-[1 -(4,5-dihydro-3H-pyrrol- 2-yl)-piperidin-4-ylamino]-2-isopropyl-1 H-benzimidazol-4-carbonsäure, f) 1 -(7-Carbamimidoyl-naphthaIen-2-yImethyl)-6-[1 -(2-ethoxycarbonyl-1 - imino-ethyl)-piperidin-4-ylamino]-2-isopropyl-1 H-benzimidazol-4- carbonsäure, g) 1 -(7-Carbamimidoyl-naphthalen-2-ylmethyl)-6-[1 -(1 -imino-ethyl)- piperidin-4-ylmethyl-amino]-2-isopropyl-1 H-benzimidazol-4- carbonsäure, h) 6-{[1-(1-lmino-ethyl)-piperidin-4-yl]-amino}-2-isopropyl-1-[7-(N- aminocarbamimidoyl)-naphthalen-2-ylmethyl]-1 H-benzimidazol-4- carbonsäure, i) 7-{6-[1 -(4,5-Dihydro-3H-pyrrol-2-yl)-piperidin-4-ylamino]-2-isopropyl- benzimidazol-1-ylmethyl}-naphthalen-2-carboxamid, sowie ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate.30 d) 1 - (7-Carbamimidoyl-naphthalene-2-ylmethyl) -6 - {[1 - (1-imino-ethyl) - piperidin-4-yl] methanesulfonylamino} -2-isopropyl-1 H -benzimidazole-4 - carboxylic acid, e) 1 - (7-carbamimidoyl-naphthalen-2-ylmethyl) -6- [1 - (4,5-dihydro-3H-pyrrol-2-yl) -piperidin-4-ylamino] -2-isopropyl -1 H-benzimidazole-4-carboxylic acid, f) 1 - (7-carbamimidoyl-naphthaIen-2-yImethyl) -6- [1 - (2-ethoxycarbonyl-1 - imino-ethyl) -piperidin-4-ylamino] - 2-isopropyl-1 H-benzimidazole-4-carboxylic acid, g) 1 - (7-carbamimidoyl-naphthalene-2-ylmethyl) -6- [1 - (1-imino-ethyl) - piperidin-4-ylmethylamino] -2-isopropyl-1 H -benzimidazole-4-carboxylic acid, h) 6 - {[1- (1-imino-ethyl) piperidin-4-yl] amino} -2-isopropyl-1- [7- ( N-aminocarbamimidoyl) -naphthalene-2-ylmethyl] -1 H -benzimidazole-4-carboxylic acid, i) 7- {6- [1 - (4,5-dihydro-3H-pyrrol-2-yl) -piperidin-4 -ylamino] -2-isopropyl-benzimidazol-1-ylmethyl} -naphthalene-2-carboxamide, and their physiologically acceptable salts and solvates.
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie ihrer Salze und Solvate, dadurch gekennzeichnet, daß man3. A process for the preparation of compounds of formula I according to claim 1 and their salts and solvates, characterized in that
a) sie aus einem ihrer funktionellen Derivate durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel in Freiheit setzt, indem man i) eine Amidinogruppe aus ihrem Oxadiazolderivat durch Hydrogenolyse freisetzt, ii) eine konventionelle Aminoschutzgruppe durch Behandeln mit einem solvolysierenden oder hydrogenolysierenden Mittel durch Wasserstoff ersetzt oder eine durch eine konventionelle Schutzgruppe geschützte Aminogruppe in Freiheit setzt, odera) liberating them from one of their functional derivatives by treatment with a solvolysing or hydrogenolysing agent, by i) releasing an amidino group from their oxadiazole derivative by hydrogenolysis, ii) replacing a conventional amino protecting group with hydrogen by treatment with a solvolysing or hydrogenolysing agent or releasing an amino group protected by a conventional protecting group, or
b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin X -NH-CO bedeutet und Q, R, R1, R2 und R3, die in Anspruch 1 angegebenenb) for the preparation of compounds of formula I, wherein X is -NH-CO and Q, R, R 1 , R 2 and R 3 , which are specified in claim 1
Bedeutungen haben,Have meanings
eine Verbindung der Formel IIa compound of formula II
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000048_0001
worinwherein
Q, R, R1 und R3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,Q, R, R 1 and R 3 have the meanings given in Claim 1,
mit einer Verbindung der Formel IIIwith a compound of formula III
Figure imgf000048_0002
worin L eine konventionelle Aminoschutzgruppe oder R2 bedeutet, wobei R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, umsetzt, und gegebenenfalls die konventionelle Aminoschutzgruppe abspaltet (R2 = H) und in einen anderen Rest R2 ≠ H umwandelt, oder
Figure imgf000048_0002
wherein L represents a conventional amino protective group or R 2 , where R 2 has the meanings given in claim 1, and optionally cleaves the conventional amino protective group (R 2 = H) and converts it to another radical R 2 ≠ H, or
c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin X -N(SO2R6) oder NH bedeutet und Q, R, R1, R2 und R3, die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,c) for the preparation of compounds of the formula I in which X is -N (SO 2 R 6 ) or NH and Q, R, R 1 , R 2 and R 3 have the meanings given in claim 1,
eine Verbindung der Formel IIa compound of formula II
Figure imgf000049_0001
worin
Figure imgf000049_0001
wherein
Q, R, R1 und R3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen habenQ, R, R 1 and R 3 have the meanings given in Claim 1
mit einer Verbindung der Formel IVwith a compound of formula IV
Figure imgf000049_0002
worin L eine konventionelle Aminoschutzgruppe oder R2 bedeutet, wobei R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, umsetzt, gegebenenfalls das Kupplungsprodukt mit R6SO3H zur Herstellung der Verbindungen der Formel Ib
Figure imgf000049_0002
wherein L is a conventional amino protecting group or R 2 , where R 2 has the meanings given in claim 1, optionally the coupling product with R 6 SO 3 H for the preparation of the compounds of the formula Ib
Figure imgf000050_0001
umsetzt, und gegebenenfalls die konventionelle Aminoschutzgruppe abspaltet (R2 = H) und in einen Rest R2 ≠ H umwandelt, oder
Figure imgf000050_0001
and, if necessary, the conventional amino protecting group is split off (R 2 = H) and converted into a radical R 2 ≠ H, or
d) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin X -NH-CH2 bedeutet und Q, R, R\ R2 und R3, die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,d) for the preparation of compounds of the formula I in which X is -NH-CH 2 and Q, R, R 2 and R 3 have the meanings given in claim 1,
eine Verbindung der Formel II a compound of formula II
Figure imgf000051_0001
worin
Figure imgf000051_0001
wherein
Q, R, R1 und R3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen habenQ, R, R 1 and R 3 have the meanings given in Claim 1
mit einer Verbindung der Formel Vwith a compound of formula V
Figure imgf000051_0002
worin
Figure imgf000051_0002
wherein
L eine konventionelle Aminoschutzgruppe oder R2 bedeutet, wobei R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, umsetzt, und gegebenenfalls die konventionelle Aminoschutzgruppe abspaltet (R2 = H) und in einen Rest R2 ≠ H umwandelt, oderL represents a conventional amino protective group or R 2 , where R 2 has the meanings given in claim 1, and optionally cleaves the conventional amino protective group (R 2 = H) and converts it to a radical R 2 ≠ H, or
e) in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere Reste Q, R, R1, R2 und/oder R3in einen oder mehrere Reste Q, R, R\ R2 und/oder R3 umwandelt, indem man beispielsweisee) in a compound of the formula I, one or more Q, R, R 1 , R 2 and / or R 3 radicals are converted into one or more Q, R, R 2 and / or R 3 radicals, for example by
i) eine Cyangruppe in eine Amidinogruppe umwandelt, ii) eine Estergruppe zu einer Carboxygruppe hydrolysiert, iii) eine Carboxygruppe verestert, iv) das H-Atom einer CH- oder NH-Gruppe mit einem Imidat in eine Iminoalkylgruppe umwandelt, v) eine Aminogruppe acyliert,i) converts a cyano group into an amidino group, ii) hydrolyzing an ester group to a carboxy group, iii) esterifying a carboxy group, iv) converting the H atom of a CH or NH group with an imidate to an iminoalkyl group, v) acylating an amino group,
und/oderand or
eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze oder Solvate umwandelt.converts a base or acid of the formula I into one of its salts or solvates.
4. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate als Arzneimittelwirkstoffe.4. Compounds of formula I according to claim 1 and their physiologically acceptable salts or solvates as active pharmaceutical ingredients.
5. Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate als Inhibitoren des Koagulationsfaktors Xa.5. Compounds of formula I according to claim 1 and their physiologically acceptable salts or solvates as inhibitors of the coagulation factor Xa.
6. Pharmazeutische Zubereitung gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und/oder einem ihrer physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate.6. Pharmaceutical preparation characterized by a content of at least one compound of the formula I according to claim 1 and / or one of its physiologically acceptable salts or solvates.
7. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels. Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Thrombosen, myocardialem Infarkt, Arteriosklerose, Entzündungen, Apoplexie, Angina pectoris, Restenose nach Angioplastie und Claudicatio intermittens. 7. Use of compounds of formula I according to claim 1 and / or their physiologically acceptable salts or solvates for the manufacture of a medicament. Use of compounds of formula I according to claim 1 and / or their physiologically acceptable salts or solvates for the manufacture of a medicament for combating thromboses, myocardial infarction, arteriosclerosis, inflammation, apoplexy, angina pectoris, restenosis after angioplasty and intermittent claudication.
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