WO2001012643A1 - Antibiotic caprazamycins and process for producing the same - Google Patents

Antibiotic caprazamycins and process for producing the same Download PDF

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WO2001012643A1
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plasma
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force
formula
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Tomio Takeuchi
Masayuki Igarashi
Hiroshi Naganawa
Masa Hamada
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Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai
Meiji Seika Kaisha Ltd.
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    • Y10S435/886—Streptomyces

Definitions

  • the present invention relates to a novel antibiotic having excellent antibacterial activity, caprazamycin A, B, C, E and F, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. About.
  • the present invention relates to a method for producing these power plasmamycins.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition, particularly an antibacterial composition, containing such plazamycins or a salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention relates to Streptomyces sp. MK 730-62F2 as a novel microorganism having a property capable of producing such brazamycins. .
  • An object of the present invention is to provide a novel antibiotic having excellent antibacterial activity that can meet the above demand. Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted research with the aim of finding useful antibiotics. As a result, they have found that a new strain belonging to the genus Streptomyces isolated by the present inventors produces a plurality of antibiotics having a new structural skeleton. did. These groups of antibiotics have been collectively referred to as force plasma mycins. It was also found that Plasamicins showed strong antibacterial activity against various acid-fast bacteria, Gram-positive bacteria and their drug-resistant bacteria. By continuing the research and analyzing the force-plasmamycins, the force-plasmamycins obtained in this study include five types of compounds. Were identified, and their chemical structures were determined by naming them as power plasmans A, B, C, E and F, respectively.
  • the power plasma machines are represented by the general formula (I). Although each of them has one common basic skeleton, R as a side chain is a straight-chain alkyl group having 11 to 13 carbon atoms or a branched or branched alkyl group.
  • R is a tridecyl group in force plasmamycin A, a 11-methyl dodecyl group in force plasmamycin B, and a dodecyl group in force plasmamycin C.
  • the compound is a perdecyl group in caprazamicin E, and a 9-methyl-decyl group in caprazamicin F].
  • Plasma Machine A, Power Machine B, Power Machine C, Power Machine E and Power Machine F, or A pharmaceutically acceptable salt is provided.
  • the novel antibiotic power plasmamycins according to the present invention include a power plasmamycin A of the following formula (la), a power plasmamycin B of the formula (lb), and a power plasmamycin B of the formula (lb).
  • Power Plasma Machine C It includes the force plasma E of formula (Ie) and the caprazamicin F of formula (If).
  • R is a tridecyl group- (CH 2 ) 12 —CH 3 ].
  • R is an 11-methyl-dodecyl group , CH 3
  • the power plasmamycin E is represented by the general formula (I), wherein R is a carbonyl decyl group (CH 2 ) i. Compound when it is CH 3 ].
  • R is the force S 9 — ⁇ ⁇ If it is a compound].
  • the power of the present invention is an amphoteric substance
  • its pharmaceutically acceptable salt is an organic base such as a quaternary ammonium salt.
  • Salts, or salts with various metals for example, salts with anorecalic metals such as sodium salts, or addition salts with organic acids such as acetic acid, or hydrochloric acids
  • An addition salt with such an inorganic acid is mentioned.
  • the physicochemical properties of the first force plasma machine B of the formula (lb) according to the first present invention are as follows.
  • the power-plasmacin B of the present invention is an amphoteric substance, and its pharmaceutically acceptable salts include salts with organic bases such as quaternary ammonium salts, and the like. Or a salt with various metals, for example, a salt with an alkali metal such as a sodium salt; a salt, an addition salt with an organic acid such as acetic acid, or hydrochloric acid And addition salts with various inorganic acids.
  • the physicochemical properties of the force plasma mycin C of the formula (Ic) according to the present invention are as follows.
  • the force-plasma mycin C of the present invention is an amphoteric substance, and its pharmaceutically acceptable salts include salts with organic bases such as quaternary ammonium salts. Or salts with various metals, for example, salts with anorecalic metals such as sodium salts, or addition salts with organic acids such as acetic acid, or hydrochloric acids. And addition salts with various inorganic acids.
  • the physicochemical properties of the force plasma E of the formula (Ie) according to the present invention are as follows.
  • the force-plasma mycin E of the present invention is an amphoteric substance, and its pharmaceutically acceptable salts include salts with organic bases such as quaternary ammonium salts. Or salts with various metals, for example, salts with alkaline metals such as sodium salts, addition salts with organic acids such as acetic acid, or salts of hydrochloric acid. like And addition salts with various inorganic acids.
  • Plazamycin F The force of the formula (If) according to the present invention.
  • the physicochemical properties of Plazamycin F are as follows.
  • the power plasmamycin F of the present invention is an amphoteric substance, and its pharmaceutically acceptable salts include salts with an organic base such as a quaternary ammonium salt.
  • a salt with various metals for example, a salt with a metal such as sodium salt, a salt with an organic acid such as acetic acid, or a salt with a metal such as acetic acid, or hydrochloric acid. And addition salts with various inorganic acids.
  • the antimicrobial spectrum of plasma mycin E against various microorganisms is based on the Japanese Society of Chemotherapy standard method and is 1% grease. The measurement was carried out on a normal agar medium supplemented with phosphorus by a multiple dilution method. Table 5 shows the results.
  • the force-plasma system represented by the general formula (I) belongs to the genus Streptomyces. Cultivating a bacterium that produces at least one of the force plasmamycin B, the force plasmamycin C, the force plasmamycin E and the force plasmamycin F, and cultivating the culture
  • An antibiotic represented by the general formula (I) characterized in that at least one of A, B, C, E and F is collected from the product.
  • a method is provided for producing force plasma machines A, B, C, E, and / or F.
  • the MK730-62F2 strain elongates a relatively long aerial hyphae from the branched basal hyphae and forms a 5-10 turn spiral at its tip.
  • the mature spore chain links 10-50 oval spores, and the size of the spores is about 0.5-0.6 X 0.8-1.0 micron.
  • the spore surface is smooth. No ring branches, fungal filaments, spores and motile spores are found. 2. Growth in various media
  • sucrose / nitrate agar cultured at 27 ° C
  • Nitrate reduction reaction (0.1% potassium nitrate in peptide water, ISP-medium 8, 27 ° C culture)
  • Simple gelatin did not show any liquefaction during the 40 days after the culture.
  • Glucose 'peptone' gelatin showed weak liquefaction around 40 days after culture.
  • the MK730-62F2 strain elongates aerial hyphae with helix formation from the branched basal hyphae.
  • the spore surface is smooth.
  • light yellow to bright yellow ash aerial hyphae grow on the growth of light yellow to light yellow tea.
  • No soluble dyes other than melanin-like dyes were observed.
  • the optimum growth temperature is around 30-37 ° C.
  • the production of melanin-like pigment is positive, and the water disintegration of the start is moderate.
  • the details The 2,6-diaminopimelic acid contained in the cell wall is of the LL type, and the main menaquinones in the cells are MK-9 (H8) and
  • the MK730-62F2 strain is considered to belong to the genus Streptomyces.
  • Streptomysces di and Stacrocrosses Streptomysces di and Stacrocrosses (StreDtomyces diastatochromo ⁇ enes, literature, International Journal of systematic B ac teriology, vol. 22, p. 290, 1972), Streptomyces resistomycif ic us-, sentence ⁇ ;, International Journal of Systematic B act eriology, Vol. 18, p.
  • Ptomisces aurantigogliseus is distinguished from MK730-62F2 in that the soluble pigment is brownish, liquors simple gelatin and reduces nitrate. Was.
  • Streptomyces' Diastat Chromogenes was very similar to the MK730-62F2 strain, except for the positive liquefaction of simple gelatin. .
  • the MK730-62F2 strain cannot be identified as a strain of Streptomyces 'Diastat chromogenes'. Therefore, the MK730-62F2 strain was designated as Streptomyces sp. MK730-62F2.
  • MK730-62F2 strain was submitted to the Institute of Biotechnology, Industrial Science and Technology, located at 1-3-1 Tsukuba-Higashi, Ibaraki, Japan. — Accepted as 17067. In addition, on the date of deposit on July 12, 2000, the strain was deposited under the Budapest Treaty under the contract number of MK730-62F2 (also referred to as FERM BP-7218).
  • an antibiotic force plasma is used.
  • Manufacture of isocyanates is carried out as follows.
  • carbon sources such as carbohydrates or fats such as tomato paste, glycerin, starch, glucose, galactose, and dextrin can be used.
  • inorganic salts such as salt and calcium carbonate can be added for use.
  • metal salt can be added if necessary. All known actinomycete culture materials can be used, as long as they are used by force-plasmacin-producing bacteria and are useful for the production of antibiotic force plasmamycins. You can use the power S.
  • microorganisms that are capable of producing antibiotic-potential plasmamycins belonging to the genus Streptomyces are used. Specifically, the present inventors isolated Streptomyces sp. MK 730-62 F 2 force S antibiotics. The production of plasmamycins has been clarified by the present inventors, but other strains are routinely used for the isolation of antibiotic-producing bacteria. It can be separated from the natural world by the law. In addition, the ability to produce antibiotic plasmacin by antibiotic irradiation by irradiation of plasmamycin-producing bacteria, including Streptomyces sp MK730-62F2, and other mutation treatments. There is still room for improvement. Furthermore, it is possible to produce antimicrobial plasmamycins by genetic engineering techniques.
  • a seed culture medium for the production of the force plazamycins use is made of a growth obtained from a slant culture of the MK730-62F2 strain on an agar medium.
  • the production of force plasma mycins by this MK730-62F2 strain usually peaks in 3 to 9 days, but is generally sufficient. Continue until sufficient antimicrobial activity is imparted to the medium.
  • the change over time in the titer of the force plasma mycins in this culture can be determined by HPLC, or by mycobacteria smegmatization or mycobacterium. The measurement can be performed by the cylindrical plate method using mu-bake as a test bacterium.
  • At least one of the power plasmamycins A, B, C, E and F represented by the general formula (I) or a salt thereof is provided.
  • a pharmaceutically acceptable carrier which is mixed with the active ingredient, to provide a pharmaceutical composition.
  • a compound of the general formula (I) as an active ingredient is converted into a pharmaceutically acceptable conventional solid or liquid carrier, for example, ethanol.
  • a pharmaceutically acceptable conventional solid or liquid carrier for example, ethanol.
  • water, water, physiological saline, starch, and the like in water, water, physiological saline, starch, and the like.
  • the active ingredient used in the pharmaceutical composition of the present invention can be administered orally or intravenously. It can also be administered parenterally, such as by intramuscular or intramuscular injection or intraperitoneal administration.
  • the third pharmaceutical composition of the present invention comprises a pharmaceutically acceptable salt of a power plasma mycin of the general formula (I) or a salt thereof as an active ingredient.
  • a pharmaceutically acceptable salt of a power plasma mycin of the general formula (I) or a salt thereof as an active ingredient.
  • Mixed with conventional solid or liquid carriers and the mixture is formulated into powders, tablets, capsules, suspensions, syrups, etc. S Yes.
  • a desirable preparation form is a sterile aqueous solution or a sterile frozen solution containing the compound as an active ingredient.
  • a desiccant there is a desiccant.
  • the liquid carrier used here for example, water, hydrated ethanol, glycerol, propylene glycol, vegetable oil, and the like are preferable.
  • the power of the general formula (I) used as an active ingredient in the composition of the present invention depends on the type of bacterial infection to be treated, the purpose of the treatment, and the like.
  • the optimal dose depending on the severity of the disease and the severity of the condition, can be determined by appropriate preliminary tests by a specialist. Hypoplasmacin B did not show toxicity in mice (ICR, 4 weeks old, female) at a dose of 75 mg / kg by intravenous injection.
  • the present invention has a characteristic of producing carbazamycins A, B, C, E and F of the general formula (I), and has a characteristic feature of The strain S. sp. MK730-62F2 deposited under the accession number of FERM BP-7218 is provided as a novel microorganism.
  • Figure 1 shows the UV absorption spectrum of force plasma mycin A in a methanol solution.
  • Figure 2 shows the results obtained by the KBr tablet method for force plasma A. It is an infrared absorption spectrum.
  • Figure 3 shows the proton nuclear magnetic resonance spectra at 500 MHz measured at room temperature in a heavy dimethyl sulfoxide solution of force plasma mycin A. It is.
  • Figure 4 shows the carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum at 125 MHz measured at room temperature in a heavy dimethylsnorrexide solution of force plasmamycin A. .
  • Figure 5 shows the ultraviolet absorption spectrum of force plasma mycin B in a methanol solution.
  • Figure 10 shows the infrared absorption spectrum of Kryprazamicin C measured by the KBr tablet method.
  • Figure 11 shows a proton nuclear magnetic resonance spectrum at 500 MHz measured at room temperature in a heavy dimethyls norrexide solution of forceplasma C.
  • Figure 12 shows the S 13 spectra of carbon-13 nuclear magnetism at 125 MHz measured at room temperature in a heavy dimethyl sulfoxide solution of force plasmamycin C.
  • Figure 13 shows the UV absorption spectrum of force plasmamycin E in a methanol solution.
  • Figure 15 shows a proton nuclear magnetic resonance spectrum at 500 MHz measured at room temperature in a solution of force plasma mycin E in heavy dimethylsnorrefoxide.
  • Figure 16 shows the carbon-13 nuclear magnetic resonance at 125 MHz measured at room temperature in a heavy dimethynoreth norrexoxide solution of force plasmamycin E.
  • Figure 17 shows the UV absorption spectrum of force plasmamycin F in a methanol solution.
  • Figure 18 shows the infrared absorption spectrum of force plasma mycin F measured by the KBr tablet method.
  • Figure 19 shows a proton nuclear magnetic resonance spectrum at 500 MHz measured at room temperature in a solution of force plasmamycin F in heavy dimethylsnorrefoxide.
  • Figure 20 shows the 13C nuclear magnetic resonance spectra at 125 MHz measured at room temperature in a heavy dimethylsnorrefoxide solution of force plasmamycin F.
  • Tomato paste (manufactured by Rikigome) 2.4%, dextrin 2.4%, yeast excrement (manufactured by Oriental) 1.2%, cobalt chloride 15 liters of a medium having a composition of 0.0006% (adjusted to pH 7.4) was prepared in a tank culture tank (30 liters volume), and sterilized as a production medium after sterilization. Using. This production medium is inoculated with 2% of the above seed culture, and cultured at 27 ° C, aeration rate of 15 liters per minute for 1 minute, and agitation speed of 200 rpm. Tank culture was performed for a day.
  • the culture obtained in this manner was centrifuged to separate the cells from 12 liters of the culture filtrate. Then, apply 6 liters of methanol to the cells and mix them well, and turn off the cells. Razamacins were extracted with methanol.
  • the culture filtrate and the bacterial cell extract (metanol extract) were combined, and 18 liters of the resulting mixture was used as an aromatic synthetic adsorbent, Diaion HP-20 (Japan, Japan).
  • the solution was passed through 750 ml of a column (Mitsubishi Chemical Co., Ltd.) to adsorb power plasma mycins.
  • the Diaion HP-20 is supplied with 2.25 l each of deionized water, 50% methanol water, 80% methanol-water, 80% acetate water, and acetate. It was passed sequentially. Power plasma mycins were largely eluted in the eluted fraction with 80% aqueous acetone. In addition, the fractions eluted with 50% methanol water and the 80% methanol water elution fraction also contained caprazamicins. Through a Diaion HP-20 column (750 ml) to allow the plasma plasmin to be absorbed by the column's adsorbent and then to the column. 80% methanol water 2.25 liters passed.
  • the column was then eluted with 2.25 liters of 80% aqueous acetone at column power. Combine the eluate with 80% aqueous acetone with the above 80% aqueous acetone eluate, concentrate under reduced pressure to dryness, and roughly purify the product containing plasmamycins. g was obtained.
  • Methanol can be added to crude products containing plasma mycins.
  • the precipitate containing the force plasmamycins was purified by HPLC using CAPCELL PAK C1820X250mm, manufactured by Shiseido.
  • HPLC when developed with 50% acetonitrile-water / 0.05% formic acid (flow rate: 120 ml / min) as the developing solvent, the pressure increases after 61 to 68 minutes.
  • Plasmamycin A is eluted
  • force plasmamycin B is eluted after 52-60 minutes
  • caplasamicin C is eluted after 39-41 minutes, 25-28 minutes
  • the force plasma E was eluted, and after 22-25 minutes the force plasma E was eluted.
  • F was eluted.
  • the active fractions were collected and concentrated to dryness under reduced pressure to give 56.9 mg of force plasmamycin A, 90.3 rag of force plasmamycin B, and 190.3 mg of force plasmamycin C. 7 mg, 30.3 mg of force plasmamycin E and 25.5 mg of force plasmamycin F were obtained.
  • the power plasmamycins A, B, C, E and F represented by the general formula (I) are respectively: It has excellent antibacterial activity against various acid-fast bacteria, bacteria and their drug-resistant strains. Therefore, the power plasmids of the present invention are effective and useful in treating infectious diseases of acid-fast bacteria and bacteria.

Abstract

Caprazamycins A to F, which are antibiotics represented by general formula (I), are obtained by culturing Streptomyces sp. MK730-62F2 (FERM BP-7218). These caprazamycins have excellent antibacterial activities on various mycobacteria, bacteria and drug-tolerant strains thereof. In said formula (I) R represents tridecyl, 11-methyl-dodecyl, etc.

Description

明 細 書  Specification
抗生物質力 プラ ザマイ シ ン類お よ びその製造法  Antibiotic power plasma mycins and their production method
技術分野 Technical field
本発明 はす ぐれた抗菌活性を有する 新規な抗生物質で あ る 力 プラ ザマ イ シ ン ( caprazamycin) A、 B 、 C 、 E お よ び F ま たはその製薬学的に許容 さ れ る塩に関する。 ま た本発明 は これ ら 力 プラ ザマイ シ ン類の製造法に関す る。 さ ら に本発明 は、 それ ら 力 プラ ザマイ シ ン類あ る い はそれ ら の塩を有効成分 と する 医薬組成物、 特に抗菌性 組成物に関する。 さ ら にま た、 本発明 は、 それ ら 力 ブラ ザマイ シ ン類を生産で き る特性を持つ新規な微生物 と し て ス ト レ プ ト ミ セ ス · エ ス ピー MK 730— 62F2に 関する。  The present invention relates to a novel antibiotic having excellent antibacterial activity, caprazamycin A, B, C, E and F, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. About. In addition, the present invention relates to a method for producing these power plasmamycins. Further, the present invention relates to a pharmaceutical composition, particularly an antibacterial composition, containing such plazamycins or a salt thereof as an active ingredient. Furthermore, the present invention relates to Streptomyces sp. MK 730-62F2 as a novel microorganism having a property capable of producing such brazamycins. .
背景技術 Background art
細菌感染症の化学療法、 特に抗酸性菌の感染症の化学 療法にぉ レ、 て リ フ ァ ン ピ シ ン 、 カ ナマ イ シ ン 、 ス ト レ プ ト マ イ シ ン 、 バ イ オマ イ シ ン 、 力 ブ レ オマ イ シ ン 、 サイ ク ロ セ リ ン等の抗生物質が抗菌剤 と し て使用 さ れてい る , 細菌感染症の化学療法において 、 感染症の原因 と な る 細菌が薬剤耐性にな る こ と は重大な問題であ る 。 特に抗 酸性菌の感染症の化学療法において リ フ ァ ン ピ シン、 力 ナマイ シ ン 、 ス ト レプ ト マイ シ ン 、 バイ オマ イ シ ン 、 力 ブ レオマ イ シン、 サイ ク ロ セ リ ン等に耐性を有する抗酸 性菌が 出現 し社会的問題 と な っ てい る 。 薬剤耐性抗酸性 菌の感染症に有効な新 し い化学療法剤が強 く 望まれてい る。 ま た、 化学療法が確立 し てい ない非定型抗酸性菌の 感染症に有効な新 しい化学療法剤 も 強 く 望ま れてい る。 そのため 、 従来使用 さ れてい る既知の抗生物質 と は異な り 、 新規な化学構造を有 し且つ優れた抗菌作用 な どの 良 い性質を示す新規化合物の発見ま たは創製が強 く 望まれ てい る。 本発明 は、 上記の要望に応 え得る優れた抗菌活 性を持つ新規な抗生物質を提供する こ と を 目 的 と する。 発明の開示 For chemotherapy of bacterial infections, especially for mycobacterial infections, rifampicin, canamaisin, stripe mycin, biomy Antibiotics such as cinnamon, bryomycin, and cycloserine are used as antibacterial agents.Bacteria that cause infections during chemotherapy of bacterial infections Becoming drug resistant is a serious problem. Especially in the chemotherapy of mycobacterial infections, such as rifampicin, forcemycin, streptomycin, biomycin, force bleomycin, cycloserine, etc. The emergence of acid-fast bacterium that is resistant to bacteria has become a social problem. There is a strong demand for new chemotherapeutic agents that are effective against drug-resistant mycobacterial infections You. There is also a strong need for new chemotherapeutic agents that are effective against infectious diseases of atypical mycobacteria for which chemotherapy has not been established. Therefore, unlike known antibiotics conventionally used, there is a strong demand for the discovery or creation of new compounds having a novel chemical structure and exhibiting good properties such as excellent antibacterial activity. You. An object of the present invention is to provide a novel antibiotic having excellent antibacterial activity that can meet the above demand. Disclosure of the invention
本発明者 ら は有用 な抗生物質を発見する 目 的で研究を 行っ た。 その結果、 本発明者 ら に よ っ て分離 さ れた ス ト レブ ト ミ セ ス属 に属す る 新 し い菌株が新 しい構造骨格を 有する複数の抗生物質を産生する こ と を見い 出 した。 そ れ ら の一群の抗生物質を総括 して 力 プラ ザマ イ シ ン類 と 称する こ と に し た。 そ し て力 プラ ザマイ シ ン類が各種の 抗酸性菌、 グラ ム 陽性細菌お よ びそれ ら の薬剤耐性菌に 強い抗菌活性を示す こ と を見い出 した。 さ ら に研究を続 けて、 力 プラ ザマイ シ ン類を分析する こ と に よ り 、 今回 得 られた 力 プラ ザマイ シ ン類には、 5 種の化合物が包括 されてレ、 る こ と を見出 し 、 力 プラ ザマイ シ ン A 、 B 、 C 、 E お よ び F と それぞれ命名 し てそれ ら の化学構造を決定 した。 そ し て力 プラ ザマイ シ ン A 、 B 、 C 、 E お よ び F が新規化合物であ る こ と を確認 し 、 そ し てそれ ら を総括 的に次の一般式 （ I ) に よ り 表せ る こ と を知 見 した。 な お、 力 プラ ザマ イ シ ン類は一般式 （ I ) に示 さ れる よ う に一つの共通な基本骨格を有する が、 側鎖であ る R は相 異な る炭素数 1 1〜 1 3の直鎖の ア ル キ ル基、 ない し分岐 し たアルキ ノレ基であ る。 The present inventors have conducted research with the aim of finding useful antibiotics. As a result, they have found that a new strain belonging to the genus Streptomyces isolated by the present inventors produces a plurality of antibiotics having a new structural skeleton. did. These groups of antibiotics have been collectively referred to as force plasma mycins. It was also found that Plasamicins showed strong antibacterial activity against various acid-fast bacteria, Gram-positive bacteria and their drug-resistant bacteria. By continuing the research and analyzing the force-plasmamycins, the force-plasmamycins obtained in this study include five types of compounds. Were identified, and their chemical structures were determined by naming them as power plasmans A, B, C, E and F, respectively. Then, the power plasmamycins A, B, C, E and F were confirmed to be new compounds, and they were comprehensively described by the following general formula (I). I knew that it could be expressed. The power plasma machines are represented by the general formula (I). Although each of them has one common basic skeleton, R as a side chain is a straight-chain alkyl group having 11 to 13 carbon atoms or a branched or branched alkyl group.
従っ て 、 第 1 の本発明 において は、 次の一般式 （ I )  Therefore, in the first invention, the following general formula (I)
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0001
[式中、 R は力 プラ ザマイ シ ン A では ト リ デシル基であ り 、 力 プラ ザマイ シン B では 1 1ー メ チル一 ドデシル基で あ り 、 力 プラ ザマイ シ ン C では ドデシル基であ り 、 カ プ ラ ザマイ シ ン E では ゥ ンデシル基であ り 、 そ し てカ プラ ザマイ シ ン F では 9 ー メ チルー デ シル基であ る ] で示 さ れる 化合物であ る 、 抗生物質力 プラ ザマイ シ ン A、 カ ブ ラ ザマ イ シ ン B 、 力 プ ラ ザマ イ シ ン C 、 力 プ ラ ザマ イ シ ン E お よ び力 プラ ザマ イ シ ン F 、 あ る いはそれ ら の製薬 学的に許容でき る塩が提供 さ れ る。 [Where R is a tridecyl group in force plasmamycin A, a 11-methyl dodecyl group in force plasmamycin B, and a dodecyl group in force plasmamycin C. The compound is a perdecyl group in caprazamicin E, and a 9-methyl-decyl group in caprazamicin F]. Plasma Machine A, Power Machine B, Power Machine C, Power Machine E and Power Machine F, or A pharmaceutically acceptable salt is provided.
第 1 の本発明 に よ る 新規な抗生物質力 プラ ザマイ シ ン 類には、 下記の式 （ l a ) の力 プラ ザマ イ シ ン A、 式 （ l b ) の 力 プラ ザマ イ シ ン B 、 式 （ I c ) の 力 プラ ザマ イ シ ン C 、 式 （ Ie) の 力 プラ ザマ イ シ ン E お よ び式 （ If) のカ プラ ザマイ シ ン F が包含 さ れる。 First, the novel antibiotic power plasmamycins according to the present invention include a power plasmamycin A of the following formula (la), a power plasmamycin B of the formula (lb), and a power plasmamycin B of the formula (lb). (I c) Power Plasma Machine C, It includes the force plasma E of formula (Ie) and the caprazamicin F of formula (If).
( 1 ) 次式 （ la)  (1) The following equation (la)
Figure imgf000006_0001
で示 さ れ る 力 プラ ザマ イ シ ン A [—般式 （ I ) で R が ト リ デシル基ー （CH2) 12— CH3であ る場合の化合物 ] 。
Figure imgf000006_0001
A compound represented by the formula: [In the general formula (I), R is a tridecyl group- (CH 2 ) 12 —CH 3 ].
( 2 ) 次式 （ lb)  (2) The following equation (lb)
Figure imgf000006_0002
で示 さ れ る 力 プラ ザマ イ シ ン B [—般式 （ I ) で R が 11 ー メ チル ー ドデシ ル基 ,CH3
Figure imgf000006_0002
In the general formula (I), R is an 11-methyl-dodecyl group , CH 3
一 (CH^CH:  One (CH ^ CH:
Chb であ る 場合の化合物 ]  Compound when Chb]
( 3 ) 次式 （ I c )  (3) The following equation (Ic)
Figure imgf000007_0001
で示 さ れ る 力 プラ ザマ イ シ ン C [一般式 （ I ) で R 力 ド デシル基一 （CH2) H— CH3であ る場合の化合物 ] 。 ( 4 ) 次式 （ I e )
Figure imgf000007_0001
A compound represented by the general formula (I) wherein R is a dodecyl group— (CH 2 ) H—CH 3 in the general formula (I)]. (4) The following equation (I e)
(Ie) (Ie)
Figure imgf000007_0002
で示 される 力 プラ ザマ イ シ ン E [—般式 （ I ) で R カ ゥ ンデシル基ー （CH2) i。一 CH3であ る 場合の化合物 ] 。
Figure imgf000007_0002
The power plasmamycin E is represented by the general formula (I), wherein R is a carbonyl decyl group (CH 2 ) i. Compound when it is CH 3 ].
( 5 ) 次式 （ If)  (5) The following equation (If)
Figure imgf000008_0001
で示 さ れ る 力 プラ ザマイ シ ン F [—般式 （ I ) で R 力 S 9 — メ チ ノレ 一デシノレ
Figure imgf000008_0002
であ る場合の化合物 ] 。
Figure imgf000008_0001
In the general formula (I), R is the force S 9 — 一 レ
Figure imgf000008_0002
If it is a compound].
第 1 の本発明 に よ る 式 （ la) の力 プラ ザマイ シ ン A の 理化学的性状は、 次の通 り で あ る。  The physicochemical properties of the first force plazamycin A of the formula (la) according to the first invention are as follows.
( 1 ) 外観  (1) Appearance
無色粉末  Colorless powder
( 2 ) 分子式  (2) Molecular formula
C53H87N 2 C 53 H 87 N 2
( 3 ) 高分解能質量分析 （ HRFABMS ： 陽イ オ ン モ ー ド ） 実験値 ： 1146. 5933 ( + H) + (3) High-resolution mass spectrometry (HRFABMS: positive ion mode) Experimental value: 1146. 5933 (+ H) +
計算値 ： 1146. 5921  Calculated value: 1146. 5921
( 4) 比旋光度  (4) Specific rotation
[ α ] D 23 -1. 4° ( c 0. 83、 DMS0) [α] D 23 -1.4 ° (c 0.83, DMS0)
( 5) 紫外線吸収ス ぺ ク ト ル （メ タ ノ ール中）  (5) UV absorption spectrum (in the middle of methanol)
λ max nm ( E ) ： 261 (7， 400)  λ max nm (E): 261 (7, 400)
添付図面の図 1 に示す。  This is shown in Figure 1 of the attached drawing.
( 6) 赤外線吸収ス ぺ ク ト ル  (6) Infrared absorption spectrum
添付図面の図 2 に示す。  It is shown in Figure 2 of the attached drawing.
( 7) プ ロ ト ン核磁気共鳴スぺク ト ル  (7) Proton nuclear magnetic resonance spectrum
500MHzにおいて重ジ メ チル ス ノレホ キ シ ド中 で室 温にて測定 したプロ ト ン N M R スぺク ト ル添付図 面の図 3 に示す。  Figure 3 in the attached drawing of the proton NMR spectrum measured at room temperature in heavy dimethyl selenium hydroxide at 500 MHz.
( 8) 炭素 13核磁気共鳴ス ぺ ク ト ル  (8) Carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum
125MHzにおいて重ジ メ チ ノレ ス ノレホ キ シ ド中 で室 温にて測定 した炭素 13NMRス ぺ ク ト ルは、添付図面 の図 4 に示す。  The carbon-13 NMR spectrum measured at room temperature in heavy dimethyl alcohol at 125 MHz is shown in FIG. 4 of the accompanying drawings.
( 9) 溶解性  (9) Solubility
メ タ ノ ー ル 、 ジ メ チ ノレ ス ノレホ キ シ ド （ D M S 0 )、 水 に可溶で あ り ァセ ト ン、酢酸ェチルに不溶であ る。 Soluble in methanol, dimethynoreth norrefoxide (DMS0), water and insoluble in acetone and ethyl acetate.
( 10) T L C (10) T L C
シ リ カ ゲル 6 0 F 254 ( メ ノレ ク 社製） の薄層 ク ロ マ 卜 グラ フ ィ ー上でブタ ノ 一ノレ ： メ タ ノ ール ： 水 (4 ： 1 ： 2 )の溶媒で展開 し た と き の R f値は 0. 44で あ る。 On a thin chromatographic graph of silica gel 60 F 254 (manufactured by Menorex Co.), a solvent of butanol: methanol: water (4: 1: 2) is used. The R f value when expanded is 0.44. is there.
第 1 の本発明の力 プ ラ ザマイ シ ン A は両性物質であ り その製薬学的に許容で き る塩 と し ては、 第 4 級ア ン モ ニ ゥ ム塩な どの有機塩基 と の塩、あ る いは各種金属 と の塩、 例えばナ ト リ ウ ム塩の よ う なァノレカ リ 金属 と の塩、 あ る いは酢酸な どの有機酸 と の付加塩、 あ る いは塩酸の よ う な無機酸 と の付加塩が あげ ら れ る 。  First, the power of the present invention, plazamycin A, is an amphoteric substance, and its pharmaceutically acceptable salt is an organic base such as a quaternary ammonium salt. Salts, or salts with various metals, for example, salts with anorecalic metals such as sodium salts, or addition salts with organic acids such as acetic acid, or hydrochloric acids An addition salt with such an inorganic acid is mentioned.
第 1 の本発明 に よ る 式 （ lb) の 力 プラ ザマ イ シ ン B の 理化学的性状は、 次の通 り であ る。  The physicochemical properties of the first force plasma machine B of the formula (lb) according to the first present invention are as follows.
( 1) 外観  (1) Appearance
無色粉末  Colorless powder
( 2) 分子式  (2) Molecular formula
C53H87N5022 C 53 H 87 N 5 0 22
( 3) 高分解能質量分析 （ HRFABMS ： 陰イ オ ン モ ー ド） 実験値 ： 1144. 5750 (M - H) - 計算値 ： 1144. 5764  (3) High resolution mass spectrometry (HRFABMS: Anion mode) Experimental value: 1144.5750 (M-H)-Calculated value: 1144.5576
( 4) 比旋光度  (4) Specific rotation
[ ] D 23 - 2. 6° ( c 0. 91、 DMS0) [] D 23 - 2. 6 ° (c 0. 91, DMS0)
( 5) 紫外線吸収ス ペ ク ト ル （ メ タ ノ ー ル中）  (5) Ultraviolet absorption spectrum (in the methanol)
λ max nm " ) : 261 (8， 000)  λ max nm "): 261 (8,000)
添付図面の図 5 に示す。  See Figure 5 in the attached drawing.
( 6) 赤外線吸収ス ぺ ク ト ル  (6) Infrared absorption spectrum
添付図面の図 6 に示す。  It is shown in Figure 6 of the attached drawing.
( 7) プ ロ 卜 ン 核磁気共鳴ス ぺ ク ト ル 500 MH zにおいて重ジ メ チノレ ス ノレホ キ シ ド ： 重水 ( =10 : 1) の混合溶媒中で室温にて測定 したプ ロ ト ン N M R ス ぺ ク ト ゾレは、添付図面の 図 7 に示す。(7) Proton nuclear magnetic resonance spectrum The proton NMR spectrum measured at room temperature in a mixed solvent of heavy dimethyl phenol norefoxide: heavy water (= 10: 1) at 500 MHz is shown in Figure 7 of the attached drawing. Show.
( 8) 炭素 13核磁気共鳴ス ぺ ク ト ル (8) Carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum
125MHzにおいて重ジメ チル ス ルホ キ シ ド ： 重水 Heavy methyl sulfoxide at 125 MHz: heavy water
( = 10 ： 1 )の混合溶媒中 で室温にて測定 し た炭素 13 NMRス ぺ ク ト ノレは、 添付図面の図 8 に示す。 The carbon 13 NMR spectrum measured at room temperature in a mixed solvent of (= 10: 1) is shown in FIG. 8 of the accompanying drawings.
( 9) 溶解性  (9) Solubility
メ タ ノ ー ル 、 DMS0、 水に可溶であ り ア セ ト ン 、 酢酸ェチルに不溶であ る。  Soluble in methanol, DMS0, water, insoluble in acetate and ethyl acetate.
( 10) T L C  (10) T L C
シ リ カ ゲノレ 6 0 F 254 (メ ノレク 社製） の薄層 ク ロ マ ト グラ フ ィ ー上でブタ ノ ーノレ ： メ タ ノ ール ： 水 (4 ： 1 ： 2)の溶媒で展開 した と き の Rf値は 0.44で あ る。 Developed on a thin layer chromatographic graph of Silica Genole 60 F 254 (Menorek) with a solvent of butanol: methanol: water (4: 1: 2). The Rf value at this time is 0.44.
本発明 の 力 プラ ザマ イ シ ン B は両性物質で あ り 、 そ の 製薬学的に許容でき る 塩 と しては、 第 4 級ア ン モ ニ ゥ ム 塩な どの有機塩基 と の塩、 あ る い は各種金属 と の塩、 例 えばナ ト リ ウ ム塩の よ う なアルカ リ 金属 と の塩、 あ る レ、 は酢酸な ど の有機酸 と の付加塩、 あ る いは塩酸の よ う な 各種無機酸 と の付加塩が あげ られる。  The power-plasmacin B of the present invention is an amphoteric substance, and its pharmaceutically acceptable salts include salts with organic bases such as quaternary ammonium salts, and the like. Or a salt with various metals, for example, a salt with an alkali metal such as a sodium salt; a salt, an addition salt with an organic acid such as acetic acid, or hydrochloric acid And addition salts with various inorganic acids.
本発明 に よ る 式 （ Ic) の力 プラ ザマ イ シ ン C の理化学 的性状は、 次の通 り であ る。  The physicochemical properties of the force plasma mycin C of the formula (Ic) according to the present invention are as follows.
( 1) 外観 無色粉末 (1) Appearance Colorless powder
( 2) 分子式  (2) Molecular formula
( 3) 高分解能質量分析 （ HRFABMS ： 陽イ オ ン モ ー ド） 実験値 1132. 5747 (M + H) + (3) High-resolution mass spectrometry (HRFABMS: positive ion mode) Experimental value 11.32.5747 (M + H) +
計算値 1132. 5764  Calculated 1132. 5764
( 4) 比旋光度  (4) Specific rotation
[ α ] D 25 -1. 1° ( c 1. 33、 DMSO) [α] D 25 -1. 1 ° (c1.33, DMSO)
( 5) 紫外線吸収ス ぺ ク ト ル （ メ タ ノ ー ル中）  (5) UV absorption spectrum (in the metallization)
λ max nm ( ε ) ： 261 (8， 300)  λ max nm (ε): 261 (8, 300)
添付図面の図 9 に示す。  It is shown in Figure 9 of the attached drawing.
( 6) 赤外線吸収ス ぺ ク ト ル  (6) Infrared absorption spectrum
添付図面の図 1 0 に示す。  This is shown in Figure 10 of the accompanying drawings.
( 7) プ ロ ト ン核磁気共鳴ス ぺ ク ト ル  (7) Proton nuclear magnetic resonance spectrum
500MHzにおいて重ジ メ チル ス ルホ キ シ ド中 で室 温にて測定 した プ ロ ト ン N M R ス ぺ ク ト ルは、 添 付図面の図 1 1 に示す。  The proton NMR spectrum measured at room temperature in heavy dimethyl sulfoxide at 500 MHz is shown in FIG. 11 of the accompanying drawings.
( 8) 炭素 13核磁気共鳴ス ぺ ク ト ル  (8) Carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum
125MHzにぉレ、て重ジ メ チル ス ノレホ キ シ ド中 で室 温にて測定 した炭素 13NMRスぺ ク ト ルは、添付図面 の図 12に示す。  The carbon-13 NMR spectrum measured at room temperature in heavy dimethyl sulfate at 125 MHz is shown in FIG. 12 of the accompanying drawings.
( 9) 溶解性  (9) Solubility
メ タ ノ 一ノレ 、 DMS0、 水 に可溶であ り ア セ ト ン 、 酢酸ェチルに不溶であ る 。 ( 10) T L C It is soluble in methanol, DMS0, water, and insoluble in acetate and ethyl acetate. (10) TLC
シ リ カ ゲ ル 6 0 F 254 ( メ ル ク 社製） の薄層 ク ロ マ ト グラ フ ィ ー上でブタ ノ ール ： メ タ ノ ーノレ ： 水 (4 ： 1 ： 2)の溶媒で展開 した と き の Rf値は 0. 44で あ る。 On a thin layer of silica gel 60 F 254 (Merck) chromatograph, a solvent of butanol: methanol: water (4: 1: 2) is used. The Rf value when expanded is 0.44.
本発明 の 力 プラ ザマ イ シ ン C は両性物質で あ り 、 その 製薬学的に許容でき る 塩 と し て は、 第 4 級ア ンモ ニ ゥ ム 塩な どの有機塩基 と の塩、 あ る いは各種金属 と の塩、 例 えばナ ト リ ウ ム塩の よ う なァノレカ リ 金属 と の塩、 あ る い は酢酸な どの有機酸 と の付加塩、 あ る いは塩酸の よ う な 各種無機酸 と の付加塩があげ られる。  The force-plasma mycin C of the present invention is an amphoteric substance, and its pharmaceutically acceptable salts include salts with organic bases such as quaternary ammonium salts. Or salts with various metals, for example, salts with anorecalic metals such as sodium salts, or addition salts with organic acids such as acetic acid, or hydrochloric acids. And addition salts with various inorganic acids.
本発明 に よ る 式 （ Ie) の力 プラ ザマ イ シ ン E の理化学 的性状は、 次の通 り であ る。  The physicochemical properties of the force plasma E of the formula (Ie) according to the present invention are as follows.
( 1) 外観  (1) Appearance
無色粉末  Colorless powder
( 2) 分子式 (2) Molecular formula
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000013_0001
( 3) 高分解能質量分析 （ HRFABMS ： 陽イ オ ン モ ー ド） 実験値 1118. 5613 ( + H) *  (3) High-resolution mass spectrometry (HRFABMS: positive ion mode) Experimental value 11118. 5613 (+ H) *
計算値 1118. 5608  Calculated 1118.5608
( 4) 比旋光度  (4) Specific rotation
[ ひ ] 025 - 5. ( c 0. 83、 DM SO) [Shed] 0 25 - 5. (c 0. 83, DM SO)
( 5) 紫外線吸収ス ぺ ク ト ル （ メ タ ノ ール中）  (5) UV absorption spectrum (in the methanol)
λ max nm ( £ ) ： 262 (7， 700) 添付図面の図 1 3 に示す。 λ max nm (£): 262 (7, 700) This is shown in Figure 13 of the attached drawing.
( 6) 赤外線吸収ス ぺ ク ト ル  (6) Infrared absorption spectrum
添付図面の図 1 4 に示す。  It is shown in Figure 14 of the attached drawing.
( 7) プ ロ ト ン核磁気共鳴ス ぺ ク ト ル  (7) Proton nuclear magnetic resonance spectrum
500MHzにおいて重ジメ チル ス ノレホ キ シ ド中で室 温にて測定 した プロ ト ン N M R スぺク ト ノレは、 添 付図面の図 1 5 に示す。  The proton NMR spectrum measured at room temperature in heavy dimethyl sulfate at 500 MHz is shown in FIG. 15 of the accompanying drawings.
( 8) 炭素 13核磁気共鳴ス ぺ ク ト ル  (8) Carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum
125MHzにおいて重ジメ チル ス ルホ キ シ ド中で室 温にて測定 した炭素 13 NMRス ぺ ク ト ルは、添付図面 の図 16に示す。  The carbon-13 NMR spectrum measured at room temperature in heavy dimethyl sulfoxide at 125 MHz is shown in FIG. 16 of the accompanying drawings.
( 9) 溶解性  (9) Solubility
メ タ ノ ー ル 、 DMS0、 水に可溶であ り ア セ ト ン 、 酢酸ェチルに不溶であ る。  Soluble in methanol, DMS0, water, insoluble in acetate and ethyl acetate.
( 10) T L C  (10) T L C
シ リ カ ゲ ル 6 0 F 254 ( メ ル ク 社製） の薄層 ク ロ マ ト グラ フ ィ ー上でブタ ノ ーノレ ： メ タ ノ ー ル ： 水 (4 ： 1 ： 2)の溶媒で展開 した と き の Rf値は 0. 44で あ る。 Shi Li Ka gel 6 0 F 254 (manufactured by main Torque Co.) thin layer click ii Conclusions butanoate Nore on graph I over: METHANOL: water (4: 1: 2) in the solvent The Rf value when expanded is 0.44.
本発明 の 力 プラ ザマ イ シ ン E は両性物質で あ り 、 そ の 製薬学的 に許容でき る 塩 と し ては、 第 4 級ア ン モ ニ ゥ ム 塩な どの有機塩基 と の塩、 あ る いは各種金属 と の塩、 例 えばナ ト リ ゥ ム塩の よ う なアル力 リ 金属 と の塩、 あ る い は酢酸な どの有機酸 と の付加塩、 あ る いは塩酸の よ う な 各種無機酸 と の付加塩が あげ られる。 The force-plasma mycin E of the present invention is an amphoteric substance, and its pharmaceutically acceptable salts include salts with organic bases such as quaternary ammonium salts. Or salts with various metals, for example, salts with alkaline metals such as sodium salts, addition salts with organic acids such as acetic acid, or salts of hydrochloric acid. like And addition salts with various inorganic acids.
本発明 に よ る 式 （ If) の力 プラ ザマイ シ ン F の理化学 的性状は、 次の通 り であ る。  The force of the formula (If) according to the present invention The physicochemical properties of Plazamycin F are as follows.
( 1) 外観  (1) Appearance
無色粉末  Colorless powder
( 2) 分子式  (2) Molecular formula
H83N5022 H 83 N 5 0 22
( 3) 高分解能質量分析 （ HRFABMS ： 陽イ オ ン モ K 実験値 1118. 5615 (M + H) +  (3) High-resolution mass spectrometry (HRFABMS: positive ion K experimental value 118.5615 (M + H) +
計算値 1118. 5608  Calculated 1118.5608
( 4) 比旋光度  (4) Specific rotation
[ a ] 5 - 4. 7° ( c 0. 90、 DMS0) [A] 5 - 4. 7 ° (c 0. 90, DMS0)
( 5) 紫外線吸収ス ぺ ク ト ノレ （メ タ ノ ー ル中）  (5) UV absorption spectrum (during metallization)
λ max nm ( ε ) ： 262 (7， 600)  λ max nm (ε): 262 (7, 600)
添付図面の図 17に示す。  This is shown in FIG. 17 of the accompanying drawings.
( 6) 赤外線吸収ス ぺ ク ト ル  (6) Infrared absorption spectrum
添付図面の図 18に示す。  This is shown in Figure 18 of the accompanying drawings.
( 7) . プ ロ ト ン核磁気共鳴ス ぺ ク ト ル  (7) Proton nuclear magnetic resonance spectrum
500MHzにおレ、て重ジメ チル ス ノレホ キ シ ド中で室 温に て測定 し た プ ロ ト ン N M R ス ぺ ク ト ル は 、 添 付図面の 図 19に示す。  The proton NMR spectrum measured at room temperature in heavy dimethyl sulfate at 500 MHz is shown in FIG. 19 of the accompanying drawings.
( 8) 炭素 13核磁気共鳴ス ぺ ク ト ル  (8) Carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum
125MHzにおレヽて重ジ メ チル ス ノレホ キ シ ド中 で室 温にて測定 し た炭素 13 NMRス ぺ ク ト ルは、添付図面 の図 20に示す。 The 13C NMR spectrum measured at room temperature in heavy dimethyl selenium hydroxide at 125 MHz is shown in the attached drawing. FIG. 20 of FIG.
( 9) 溶解性  (9) Solubility
メ タ ノ ーノレ 、 DMS0、 水 に可溶であ り ア セ ト ン 、 酢酸ェチルに不溶であ る 。  Soluble in methanol, DMS0, water, and insoluble in acetate and ethyl acetate.
( 10) T L C  (10) T L C
シ リ カ ゲル 6 0 F 254 ( メ ルク 社製） の薄層 ク ロ マ 卜 グラ フ ィ —上でブ タ ノ 一 ノレ ： メ タ ノ ーノレ ： 水 (4 ： 1 ： 2)の溶媒で展開 し た と き の Rf値は 0· 44で あ る。 Developed on a thin chromatographic graph of silica gel 60 F 254 (Merck) with a solvent of butano-one: metal-one: water (4: 1: 2) Then the Rf value is 0.444.
本発明 の 力 プラ ザマイ シ ン F は両性物質で あ り 、 その 製薬学的に許容でき る 塩 と し て は、 第 4 級ア ン モ ニ ゥ ム 塩な どの有機塩基 と の塩、 あ る いは各種金属 と の塩、 例 えばナ ト リ ゥ ム塩の よ う なァノレ力 リ 金属 と の塩、 あ る レ、 は酢酸な どの有機酸 と の付加塩、 あ る いは塩酸の よ う な 各種無機酸 と の付加塩が あげ ら れる。  The power plasmamycin F of the present invention is an amphoteric substance, and its pharmaceutically acceptable salts include salts with an organic base such as a quaternary ammonium salt. A salt with various metals, for example, a salt with a metal such as sodium salt, a salt with an organic acid such as acetic acid, or a salt with a metal such as acetic acid, or hydrochloric acid. And addition salts with various inorganic acids.
なお、 本明細書では、 力 プラ ザマイ シ ン A 、 力 プラ ザ マ イ シ ン B 、 力 プラ ザマ イ シ ン C 、 力 プラ ザマ イ シ ン E 、 力 プラ ザマ イ シ ン F の う ちの一つ 、 あ る いは二つま たは それ以上の混合物、 も し く は、 すべて の混合物を 、 単に 力 プラ ザマイ シ ン類 と 称する こ と が あ る 。  In this specification, one of power plasma machine A, power plasma machine B, power plasma machine C, power plasma machine E, and power plasma machine F is described. One or two or more mixtures, or all mixtures, may be referred to simply as force plasmamycins.
本発明 に よ る 前記の一般式 （ I) で表せる 力 プラ ザマイ シ ン類は後記の生物学的性質を有す る 。  The force plasmamycins represented by the above general formula (I) according to the present invention have the following biological properties.
すなわ ち 、 力 プラ ザマ イ シ ン A、 力 プラ ザマ イ シ ン B 、 力 プラ ザマ イ シ ン C 、 力 プラ ザマ イ シ ン E お よ び力 ブラ ザマイ シ ン F は、 薬剤耐性菌を含む抗酸性菌お よ び薬剤 耐性菌 （ メ チシ リ ン耐性菌等） を含む グラ ム 陽性の細菌 に対 して抗菌活性を示す。 こ れ ら の細菌に対する 力 ブラ ザマイ シ ン類の抗菌活性を次の と お り 試験 し た。 That is, Power Plasma Machine A, Power Plasma Machine B, Power Plasma Machine C, Power Plasma Machine E and Power Bra Machine Zamycin F exhibits antibacterial activity against acid-fast bacteria including drug-resistant bacteria and gram-positive bacteria including drug-resistant bacteria (such as methicillin-resistant bacteria). The antibacterial activity of the brazamycins against these bacteria was tested as follows.
試験例 1 Test example 1
各種の微生物に対す る 力 プラ ザマイ シ ン A の抗菌ス ぺ ク ト ルは 日 本化学療法学会標準法に基づき 、 1 % グ リ セ リ ン加普通寒天培地上で倍数希釈法に よ り 測定 した。 そ の結果を表 1 に示す。 The antibacterial spectrum of Plazamycin A against various microorganisms was measured by a multiple dilution method on 1% glycerin-supplemented agar medium based on the standard method of the Japanese Society of Chemotherapy. did. The results are shown in Table 1.
表 1 力 プラザマイ シン A 供 SA 囷 最小発育阻止濃度 Table 1.Plazamycin A provided SA 最小 Minimum inhibitory concentration
( μ g/ ml ) マイ コ バク テ リ ゥム ' ス メ グマテ ィ ス ATCC607 1 56 マイ コ バク テ リ ゥム · ス メ グマテ ィ ス ATCC607 PM- R 1 56 (μg / ml) My Bacterium SmegMate ATCC607 1 56 My Bacterium SmegMate ATCC607 PM-R 1 56
(パロ モマイ シ ン耐性） (Palomomycin resistance)
マイ コ バク テ リ ゥ ム ' ス メ グマテ ィ ス ATCC607 VM- R 0 78 My factorium 's smegmate ATCC607 VM-R 0 78
(バイ オマイ シ ン耐性） (Biomycin resistance)
マイ コ バク テ リ ゥ ム ' ス メ グマ テ ィ ス ATCC607 CPM -R 0. 78 My factories' smegmates ATCC607 CPM -R 0.78
(カブ レオマイ シン耐性） (Cub reomycin resistance)
マイ コ バク テ リ ゥ ム · ス メ グマ テ ィ ス ATCC607 ST- R 0. 78 My factorium smegmatter ATCC607 ST-R 0.78
( ス ト レブ ト ス ラ イ シ ン耐性 ) (Strength slicing resistance)
マイ コ バク テ リ ゥ ム ' ス メ グマ テ ィ ス ATCC607 KM - R 0. 78 MY BATTERYM 'SmegMaterials ATCC607 KM-R 0.78
(カナマイ シ ン耐性） (Kanamycin resistance)
マイ コ バク テ リ ゥム · ス メ グマテ ィ ス ATCC607 SM- R 1. 56 My Computer Battery SmegMate ATCC607 SM-R 1.56
(ス ト レプ ト マイ シ ン耐性） (Strept mycin resistant)
マ イ コ バ ク テ リ ゥ ム · ス メ グマ テ ィ ス ATCC607 RFP - R 0. 78 Microbattery Smegmatism ATCC607 RFP-R 0.78
( リ フ ァ ン ビ シ ン耐性） (Revivisin resistant)
マイ コ バ ク テ リ ゥ ム · フ レ イ 1. 56 マイ コ バ ク テ リ ゥ ム - バケ A T C C 15483 0. 2 マイ コ バク テ リ ゥ ム ' フ ォ ーツイ ツム 6. 25  My bacterium frame 1.56 My bacterium-bucket ATC C 15483 0.2 My bacterium's picture 6.25
試験例 2 Test example 2
各種の微生物に対す る 力 プラ ザマイ シ ン B の抗菌ス ぺ ク ト ルは 日 本化学療法学会標準法に基づき 、 1 % グ リ セ リ ン加普通寒天培地上で倍数希釈法に よ り 測定 し た。 そ の結果を表 2 に示す。 表 2 Antimicrobial spectrum of Plazamycin B against various microorganisms was measured by a multiple dilution method on 1% glycerin-supplemented agar based on the standard method of the Japanese Society of Chemotherapy. did. The results are shown in Table 2. Table 2
力 プラザマ イ シ ン B 供 試 菌 最小発育阻止濃度  Force Plaza Mycin B Test Bacteria Minimum Growth Inhibitory Concentration
( μ g / m 1 ) マイ コ バ ク テ リ ゥ ム ' ス メ グマテ ィ ス ATCC607 3. 13 マイ く ク テ リ ゥ ム ' ス メ グマテ ィ ス ATCC607 PM- R 1. 56 (μg / m1) My factorium 'SmegMate' ATCC607 3.13 My micrometer 'SmegMate' ATCC607 PM-R 1.56
(パロ モマイ シ ン耐性） (Palomomycin resistance)
マイ コ バ ク テ リ ゥ ム · ス メ グマテ ィ ス ATCC607 VM- R 1. 56 My Covertum SmegMate ATCC607 VM-R 1.56
(バイ オマイ シン耐性） (Biomycin resistance)
マイ コ バ ク テ リ ゥ ム ' ス メ グ マテ ィ ス ATCC607 CPM - R 1. 56 My cover tem 'smeg matte ATCC607 CPM-R 1.56
( 力 7 レ オマイ シ ン耐性） (Force 7 resistance to leomycin)
マイ コ バ ク テ リ ゥ ム . ス メ グマテ ィ ス ATCC607 ST- R 1. 56 MY BACTERIUM Smeg Mat ATCC607 ST-R 1.56
(ス ト レブ ト ス ラ イ シン耐性 ) (Streptoslicin resistance)
マイ コ バ ク テ リ ゥ ム . ス メ グマテ ィ ス ATCC607 K - R 1. 56 My Covertum Smegmatism ATCC607 K-R 1.56
(カナマイ シン耐性） (Kanamaicin resistance)
マイ コ バ ク テ リ ゥ ム ' ス メ グマテ ィ ス ATCC607 SM- R 3. 13 My cover tem 'smeg mate ATCC607 SM-R 3.13
(ス ト レ プ ト マイ シン耐性） (Strept mycin resistance)
マイ コ バ ク テ リ ゥ ム . ス メ グ - 7テ イ ス ATCC607 RFP - R 3. 13 My bacterium Smeg-7 pcs ATCC607 RFP-R 3.13
( リ フ ァ ン ビシ ン耐性） (Revivisin resistance)
マイ コ バ ク テ リ ゥ ム · フ レイ 3. 13 マイ コ バ ク テ リ ゥ ム · バケ ATCC 15483 0. 39 マイ コ バ ク テ リ ゥ ム ' フ ォー ツ イ ツ ム 50  My computer battery frame 3.13 My computer battery basket ATCC 15483 0.39 My computer program's fortune 50
試験例 3 Test example 3
表 2 に示 さ れた も の以外の各種の微生物に 対する カ プ ラ ザマ イ シ ン B の抗菌 ス ぺ ク ト ルを 、 日 本化学療法学会 標準法に基づき 、 ミ ュ ラ · ヒ ン ト ン寒天培地上で倍数希 釈法に よ り 測定 した。 そ の結果を表 3 に示す。 表 3 力 プ ラ ザ マ ' イ シ ン B 供 最 小 発 育 阻 止 濃 度 g /ml) ス タ フ イ ロ コ ッ カ ス ' ァ ゥ レ ウ ス FDA209P 1. 56 ス タ フ イ ロ コ ッ カ ス ' ァ ゥ レ ウ ス ス ミ ス 3. 13 ス タ フ イ ロ コ ッ カ ス · ァ ゥ レ ウ ス MS9610 3. 13The antimicrobial spectrum of Caprazamicin B against various microorganisms other than those shown in Table 2 was evaluated according to the standard method of the Japan Society for Chemotherapy by Mura Hinto. It was measured by a multiple dilution method on an agar medium. The results are shown in Table 3. Table 3 Power plasma (I-B) minimum growth inhibitory concentration (g / ml) Staphylococcus agarose FDA209P 1.56 Staphylococ 3.13 STAFF ROCK COCKAS VARIOUS MS9610 3.13
(多剤耐性） (Multidrug resistance)
ス タ フ イ ロ コ ッ カ ス · ァ ゥ レ ウ ス No. 5 3. 13 Staff Coccas Veres No. 5 3.13
( メ チ シ リ ン 耐性） (Methicillin resistance)
ス タ フ イ ロ コ ッ カ ス · ァ ゥ レ ウ ス No. 17 6. 25 Staff Coccas Veres No. 17 6.25
( メ チ シ リ ン 耐性) (Methicillin resistance)
ス タ フ イ ロ コ ッ カ ス · 了 ウ レ ウ ス MS 16526 3. 13 Staff Coca-Cross / End Ur MS MS 16526 3.13
( メ チ シ リ ン 耐性） (Methicillin resistance)
ス タ フ イ ロ コ ッ カ ス - ァ ゥ レ ウ ス TY 04282 6. 25 STAFFY ROCK COCKS-VERSION TY 04282 6.25
( メ チ シ リ ン 耐性) (Methicillin resistance)
ミ ク ッ カ ス · ル テ ウ ス F D A 16 3. 13 ミ ク ロ コ ッ カ ス · Φテ ウ ス PC I 1001 3. 1 ノ チ ル ス · ア ン ト ラ シ ス 0. 78 バ チ ル ス · ズブ チ リ ス NRRし B - 558 12. 5 ノくチ ,レ ス · ズプチ リ ス PC I 219 6. 25 バチ ル ス · セ レ ウ ス ATCC 10702 3. 13 コ リ ネ バ ク テ リ ウ ム - ボビ ス 1810 3. 13 ェ シ エ リ ヒ ァ . コ リ I H J 100  MICROCKAS RUTEUS FDA 16 3.13 MICROCOCKAS Φ TESUS PCI 1001 3.1 1 Notches / Intralass 0.78 S-subtilis NRR B-558 12.5 Nose, res-subtilis PCI 219 6.25 Bacillus-cellus ATCC 10702 3.13 Correlation battery Um-Bovis 1810 3.13
試験例 4 Test example 4
各種の微生物 に対す る 力 プラ ザマ イ シ ン C の抗菌 ス ク ト ルは 日 本化学療法学会標準法 に基づ き 1 % グ リ セPower against various microorganisms Antimicrobial activity of plasma mycin C Based on the Japanese Society of Chemotherapy standard method,
1リ1 ン、 / 刀 fin U ¾Γ OS 人 ·立口 i4lSi J L 1立 ®r Wも $π 、 ίΗΖΧ に よ り 測 定 し た。 そ の結果 を 表 4に示す。 1 line, / sword fin U ¾Γ OS person · Standing i4lSi J L 1 Stand rW was also measured by $ π, ίΗΖΧ. The results are shown in Table 4.
表 4 力プラザマ イ シン C 供 試 菌 最小発育阻止濃度 μ g /m 1 マイ コ バ ク テ リ ゥ ム ' ス メ グマテ ィ ス ATCC607 1. 56 マイ コ バ ク テ リ ゥム ' ス メ グマテ ィ ス ATCC607 ΡΜ- R 1. 56Table 4 Test strain of force plamycin C Minimum growth inhibitory concentration μg / m 1 Mybacterium 'Smegmatism' ATCC 607 1.56 Mycobacterium 'Smegmaty' ATCC607 ΡΜ-R 1.56
(バ ロ モマイ シ ン耐性） (Baromycin resistance)
マイ コ バク テ リ ゥム . ス メ グマテ ィ ス ATCC607 V - R 1. 0 D My Computer Battery Smegmatism ATCC607 V-R 1. 0 D
(バイ オマイ シン耐性） (Biomycin resistance)
マイ コ バク テ リ ゥ ム ' ス メ グマティ ス ATCC607 CPM - R 1. 56 My factories' smegmatis ATCC607 CPM-R 1.56
(力 ブ レ オマイ シン耐性） (Resistance to bleomycin)
マイ コ バ ク テ リ ゥ ム . ス メ グマテ ィ ス ATCC607 S T -R 1. 56 MY BATTERY MEMORY AT SMALL MATERIAL ATCC607 ST-R 1.56
( ス ト レ ブ ト ス ラ イ シ ン耐性） (Strength slicing resistance)
マイ コ バ ク テ リ ゥ ム . ス メ グマテ ィ ス ATCC607 KM -R 0. 78 My Covertum Smegmatter ATCC607 KM-R 0.78
( 力 十マイ シ ン耐性） (Resistance to myosin)
マイ コ .'、 ク ァ リ ウ ム ' ス メ ク マア イ ス ATCC60 S M - R 1. 56 Myco., Qualum 'Smoke-mice ATCC60 S M-R 1.56
( ス ト レ プ ト マイ シン耐性） (Strept mycin resistance)
マイ コ バ ク テ リ ゥ ム . ス メ グマテ ィ ス ATCC607 RFP R 1. 56 My Bacterium Smeg Mate ATCC607 RFP R 1.56
( リ フ ァ ン ビシ ン耐性） (Revivisin resistance)
マイ コ バ ク テ リ ゥ ム ■ フ レ イ 1. 56  My Bacterium ■ Play 1.56
く ク テ リ ウ ム . バケ ATCC 15483 0. 39 マ イ く ク テ リ ゥ ム . フ ォー ツイ ツ ム 12. 5  ATCC 15483 0.39 MICRO VOLUME FORTITUM 12.5
試験例 5 Test example 5
各種の 微生物 に 対す る 力 プ ラ ザマ イ シ ン E の抗菌 ス ぺ ク ト ル は 日 本化学療法学会標 準法 に 基づ き 、 1 % グ リ セ リ ン加普通寒天培地上で倍数希釈法に よ り 測定 した。 そ の結果を表 5に示す。 The antimicrobial spectrum of plasma mycin E against various microorganisms is based on the Japanese Society of Chemotherapy standard method and is 1% grease. The measurement was carried out on a normal agar medium supplemented with phosphorus by a multiple dilution method. Table 5 shows the results.
表 5 Table 5
力 プ ラ ザマ ノ シン ン Fし 供 試 菌 舉小 音 m 1卜濃  Force plasmano thin F
V β g / m マイ コ バ ク テ リ ゥ ム · ス メ グマテ ィ ス ATCC607 1. 56 マイ コ バ ク テ リ ゥ ム ' ス メ グマテ ィ ス ATCC607 P - R 1. 56 V β g / m My Bacterium Smeg Matter ATCC607 1.56 My Bacterium 'Smeg Matter ATCC607 P-R 1.56
(パ ロ モマイ シ ン耐性） (Palomycin resistance)
マイ コ バ ク テ リ ゥ ム ' ス メ グマテ ィ ス ATCC607 V - R 0. 39 MY BATTERYM 'SmegMaterials ATCC607 V-R 0.39
(バイ オマイ シ ン耐性） (Biomycin resistance)
マイ コ バク テ リ ゥ ム . ス メ グ - 7テ イ ス ATCC607 CPM- -R 0. 39 My Bacterium Smeg-7 Tace ATCC607 CPM- -R 0.39
(力ブ レ オマイ シ ン耐性） (Force bleomycin resistance)
マ イ コバ ク テ リ ゥ ム . ス メ グマ テ ィ ス ATCC607 ST- 0. 78 Microbattery Smegmatism ATCC607 ST-0.78
(ス ト レ ブ ト ス ラ イ シ ン耐性 ) (Strength slicing resistance)
マイ コ バ ク テ リ ゥ ム · ス メ グマ テ ィ ス ATCC607 KM- R 0. 78 My Covertum Smegmatter ATCC607 KM-R 0.78
(カナマイ シ ン耐性） (Kanamycin resistance)
マイ コ バ ク テ リ ゥ ム . ス メ グマテ ィ ス ATCC607 SM- R 1. 56 MY BATTERY MEMORIES ATCC607 SM-R 1.56
( ス ト レ ア ト マ イ ン ン耐性） (Straight min resistance)
マイ コ バ ク テ リ ゥ ム ' ス メ グー テ イ ス ATCC607 RFP- -R 0. 78 My cover territory 'smegutice ATCC607 RFP- -R 0.78
( リ フ ァ ン ピ シ ン耐性） (Resistance to reference)
マイ く ク テ リ ゥ ム · フ レイ 1. 56 マイ コ バ ク テ リ ゥ ム · バケ ATCC 15483 0. 39 マ イ コ バ ク テ リ ゥ ム · フ ォ ー ツ イ ツ ム 12. 5  1.56 My factorial frame ATCC 15483 0.39 My factorial channel 12.5
試験例 6 Test example 6
各種の微生物に対す る 力 プラ ザマ イ シ ン F の抗菌ス ぺ ク ト ルは 日 本化学療法学会標準法に基づき 、 1 % グ リ セ リ ン加普通寒天培地上 で倍数希釈法に よ っ て 測定 し た。 その結果を表 6に示す。 Antimicrobial spectrum of plasma mycin F is based on the standard method of the Japanese Society of Chemotherapy, based on the standard method of the Japanese Chemotherapy Society, by a multiple dilution method on 1% glycerin-supplemented agar medium. Measured. Table 6 shows the results.
表 6 力 プラザマイ シン F 供 試 最小発育阻止濃度 Table 6.Plazamycin F test Minimum growth inhibitory concentration
( g / m 1 ) マ イ コ バ ク テ リ ゥ ム · ス メ グマ テ イ ス ATCC607 1. 56 マ イ コ バ ク テ リ ゥ ム ' ス メ グマ テ イ ス ATCC607 P - R 0. 78 (g / m 1) Microbattery Smegmatter ATCC607 1.56 Microbacterm 'Smegmatter Ace ATCC607 P-R 0.78
( パ ロ モマイ シ ン耐性）. (Palomycin resistance).
マイ コ バ ク テ リ ゥ ム · ス メ グマ テ イ ス ATCC607 PM- R 1. 56 My Covertum Smegma Tissue ATCC607 PM-R 1.56
( バ イ オ マ イ シン耐性） (Bio-mycin resistant)
マイ コ バ ク テ リ ゥ ム ' ス メ グマ テ イ ス ATCC607 PM - R 0. 78 My cover territory 'smegma tes ATCC607 PM-R 0.78
(カ ブ レオマイ シン耐性） (Cub leomycin resistance)
マ イ コ バ ク テ リ ゥ ム · ス メ グマ テ イ ス ATCC607 ST- R 0. 78 Microbattery Smegma Tissue ATCC607 ST-R 0.78
( ス ト レ ブ ト ス ライ シ ン耐性） (Strength slicing resistant)
マイ コ バ ク テ リ ゥ ム . ス メ グマ テ イ ス ATCC607 K - R 0. 78 MY BATTERY MEMORY AT STEEL MATCH ATCC607 K-R 0.78
(力 十マ イ シ ン耐性） (Resistant machine resistance)
マイ コ バ ク テ リ ゥ ム · ス メ グマテ イ ス A T C C 607 SM- 1. 56 My bacterium smegmate ATC C 607 SM-1.56
( ス ト レ プ ト マイ シ ン耐性） (Strept mycin resistant)
マ イ コ バ ク テ リ ゥ ム . ス メ グマテ イ ス ATCC607 R FP- - R 0. 78 Microbattery Smegmate ATCC607 R FP- -R 0.78
( リ フ ァ ン ピ シ ン耐性） (Resistance to reference)
マイ コ バ ク テ リ ゥ ム . フ レ イ 1. 56 マイ コ バ ク テ リ ゥ ム ' バ ケ ATCC 15483 0. 78 マ イ コ ノく ク テ リ ゥ ム · フ ォ ー ツ イ ツ ム 12. 5  1.56 MY BATTERY MEMORY BATTERY ATCC 15483 0.78 MY TECHNOLOGY FORM TWITSUME 12 . Five
試験例 7 Test example 7
核 ( Mycobacterium tuberculosis) 、 な ら びに非 定型抗酸性菌で あ る マ イ コ バ ク テ リ ゥ ム · ア ビ ゥ ム · キ ノレ ヒ ベ /レ ヴ ( Mycobacterium avium kirchberg) お よ びマ ィ コ /く ク テ リ ゥ ム · ィ ン ト ラ セ ノレ ラ レ （M cpbacterium intracellulars) に対する 力 プラ ザマイ シ ン A 、 B 、 C 、 E お よ び F の抗菌ス ぺ ク ト ルを、 Middlebrook 7H9液体培 地中で倍数希釈法に よ り 測定 した。 ま た 、 前記の細菌に 対する リ フ ァ ン ピシ ン （ RFP) お よ びィ ソ ニ コ チ ン酸 ヒ ド ラ ジ ド （ INH) (比較薬剤 と し て） の抗菌ス ぺ ク ト ルを、 同 じ倍数希釈法に よ り 測定 し た。 得 ら れた結果を次の表 7 に示す。 Mycobacterium tuberculosis and mycobacterium, which are atypical acid-fast bacteria Forces against Norehibe / lev (Mycobacterium avium kirchberg) and Mycobacterium intracellulares (Mcbacterium intracellulars) Plasmamycin A, B, C, The antimicrobial spectrum of E and F was measured by the multiple dilution method in Middlebrook 7H9 liquid medium. In addition, the antibacterial spectrum of rifampicin (RFP) and soniconic acid hydrazide (INH) (as a comparative drug) against the aforementioned bacteria is also examined. And the same multiple dilution method. The results obtained are shown in Table 7 below.
表 7 Table 7
Figure imgf000024_0001
さ ら に 、 第 2 の本発 明 に よ る と 、 ス ト レ プ ト ミ セ ス属 に属 し て 、 前記 の一般式 （ I ) で表 さ れ る 力 プ ラ ザマ イ シ ン 力 プラ ザマイ シ ン B 、 力 プラ ザマイ シ ン C 、 カ プ ラ ザマイ シ ン E お よ び力 プラ ザマイ シ ン F の少 く と も一 つを生産する 生産菌を培養 し、 そ の培養物か ら 、 力 ブラ ザマイ シ ン A 、 B 、 C 、 E お よ び F の少 く と も 一つ を採 取する こ と を特徴 と す る 、 一般式 （ I ) で表 さ れる 抗生 物質力 プラ ザマ イ シ ン A 、 B 、 C 、 E お よ び （ま た は） F の製造方法が提供さ れる。
Figure imgf000024_0001
Further, according to the second invention, the force-plasma system represented by the general formula (I) belongs to the genus Streptomyces. Cultivating a bacterium that produces at least one of the force plasmamycin B, the force plasmamycin C, the force plasmamycin E and the force plasmamycin F, and cultivating the culture An antibiotic represented by the general formula (I), characterized in that at least one of A, B, C, E and F is collected from the product. A method is provided for producing force plasma machines A, B, C, E, and / or F.
第 2 の本発明 の方法で使用する 抗生物質力 プラ ザマイ シ ン類の生産菌は、 前述 した理化学的性質お よ び生物学 的性質を有する 抗生物質を生産す る 能力 を有する も の で あれば、 そ の種を問わず使用 でき て 、 広範な微生物か ら 選ぶ こ と ができ る。 かかる微生物の う ち、 抗生物質カ プ ラザマイ シ ン類の生産菌の具体的な好適の一例には、 本 発明者 ら に よ り 平成 9 年 3 月 、 微生物化学研究所におい て 、 ノヽ ワ イ 、 オ ア フ 島 の 土壌 よ り 分離 された放線菌で 、 M K730- 62F2の菌株番号力 付 さ れた菌株があ る。  The antibiotic-producing plasmamycin-producing bacterium used in the second method of the present invention has the ability to produce an antibiotic having the above-mentioned physicochemical and biological properties. It can be used regardless of the species, and can be selected from a wide range of microorganisms. Among such microorganisms, a specific preferable example of a bacterium that produces the antibiotic caprazamicin is described by the present inventors in March 1997 at the Research Institute for Microbial Chemistry. An actinomycete isolated from the soil on Oahu Island has a strain number of MK730-62F2.
以下に MK730- 62F2株の菌学的諸性質につ い て記載する。 1. 形態  The following describes the mycological properties of the MK730-62F2 strain. 1. Form
MK730-62F2株は、 分枝 し た基生菌糸 よ り 、 比較的長い 気菌糸 を伸長 し 、その先端に 5— 10回転の らせんを形成す る。成熟 した胞子鎖は 10— 50個の卵 円形の胞子を連鎖 し、 胞子の 大 き さ は約 0. 5〜 0. 6 X 0. 8〜 1. 0ミ ク 口 ンであ る 。 なお、 胞子の表面は平滑であ る。 輪生枝、 菌束糸 、 胞子 の う 、 お よ び運動性胞子は認め ら れない。 2. 各種培地におけ る 生育状態 The MK730-62F2 strain elongates a relatively long aerial hyphae from the branched basal hyphae and forms a 5-10 turn spiral at its tip. The mature spore chain links 10-50 oval spores, and the size of the spores is about 0.5-0.6 X 0.8-1.0 micron. The spore surface is smooth. No ring branches, fungal filaments, spores and motile spores are found. 2. Growth in various media
色の記載について [ ] 内 に示す色の標準は、 コ ン テ イ ナ— . コ ー ポ レ ー シ ョ ン . ォブ . ァ メ リ カ の カ ラ ー . ノヽ ■ ~ モ ニ一 · マ ニ ュ / ノレ ( Container し orporation of Americaの color harmony manual) を用レヽた。  About the color description The color standard shown in [] is the color of the container. New / Knowledge (Color harmony manual of Container or Poration of America) was used.
( 1) ス ク ロ ー ス · 硝酸塩寒天培地 （ 27°C培養）  (1) sucrose / nitrate agar (cultured at 27 ° C)
う す黄 [ 2 ea, Lt Wheat] の発育上に、 白 の気菌糸 を、 う つす ら と 着生 し、 溶解性色素は認め られな い。  White aerial mycelia formed on the growth of light yellow [2ea, Lt Wheat], and no soluble pigment was observed.
( 2) グ リ セ リ ン ' ァ ス パ ラ ギ ン寒天培地 （ ISP-培地 5、 27°C培養）  (2) Glycerin'aspargin agar medium (ISP-medium 5, cultured at 27 ° C)
う す黄 [ 2 ea, Lt Wheat] 〜 う す黄茶 [ 2 ng, Dull Gold] の発育上に、 灰 白 [ 3 dc, Natural ] 〜 明 る レヽ灰 [ d] の気菌糸 を着生す る。 溶解性色素は認め られない。 On growth of light yellow [2ea, Lt Wheat]-light yellow tea [2ng, Dull Gold], aerial mycelia of gray white [3dc, Natural]-bright red ash [d] are formed. You. No soluble dye is observed.
( 3) ス タ ーチ . 無機塩寒天培地 （ ISP-培地 4、 27°C培養） ラ す黄 [2 ea, Lt Wheat]〜 ラ す黄茶 [ 2 lg， Mustard(3) Start. Inorganic salt agar medium (ISP-medium 4, culture at 27 ° C.) Rasu yellow [2 ea, Lt Wheat] ~ Rasu yellow tea [2 lg, Mustard
Tan] の発育上に、 白 〜明 る い灰 [ d] の気菌糸 を着生す る。 溶解性色素は認め られな い。 On the growth of Tan], aerial mycelia of white to light ash [d] are formed. No soluble dye is observed.
( 4) チ ロ シ ン寒天培地 （ ISP-培地 7、 27°C培養）  (4) Tyrosin agar (ISP-medium 7, 27 ° C culture)
う す黄茶 [ 2 le， Mustard 〜 2 ng, Dul l Gold] の発 育上に、 灰 白 [ b， Oyster White 〜 3 dc, Natural ] の 気菌糸 を着生 し 、 暗い茶の溶解性色素 を産生する。  Light yellow tea [2 le, Mustard 〜 2 ng, Dull Gold] grows, and aerial mycelia of gray [b, Oyster White -3 dc, Natural] grow on it, and the soluble pigment of dark tea To produce
( 5) ィ 一 ス 卜 · 麦芽寒天培地 （ ISP-培地 2、 27°C培養） う す黄茶 [2 ie， Lt Mustard Tan 〜 3 i c , Lt Amber] の発育上に、 灰 白 [ b, Oyster White] 〜明 る レ、灰 [ d] の気菌糸 を着生す る。 溶解性色素は認め られない。 (5) Distilled malt agar medium (ISP-medium 2, cultivated at 27 ° C) Light yellow tea [2 ie, Lt Mustard Tan ~ 3 ic, Lt Amber] Oyster White] The aerial mycelium grows. No soluble dye is observed.
( 6) オー ト ミ ー ル寒天培地 （ ISP-培地 3、 27°C培養） う す黄 [ 2 ea， Lt Wheat] の発育上に、 灰 白 [ 3 dc， Natural] 〜 明 る い灰 [ d] の気菌糸 を着生 し 、 溶解性色 素は認め られない。  (6) Automated agar medium (ISP-medium 3, cultured at 27 ° C) The growth of light yellow [2ea, Lt Wheat] was accompanied by a grayish white [3dc, Natural] to a light gray [ d], and no soluble pigment is observed.
3. 生理学的性質 3. Physiological properties
( 1 ) 生育温度範囲  (1) Growth temperature range
グ ル コ ー ス · ァ ス パ ラ ギ ン 寒 天培地 ( グ ル コ ー ス  Glucose Asparagine Agar Medium (Glucose
1.0%、 ァ ス パ ラ ギ ン 0.05%、 リ ン酸二 カ リ ウ ム  1.0%, asparagine 0.05%, dicalcium phosphate
0.05%、 ひ も寒天 2.5%、 pH 7.0)を用 レヽ 、 10°C、 20。C、0.05%, string agar 2.5%, pH 7.0), 10 ° C, 20. C,
24°C、 27。C、 30°C、 37°C、 45 °Cお よ び 50 °Cの各温度で試 験 した結果、 本菌株は 10°C、 45°Cお よ び 50°C を除き 、 20°C か ら 37 °Cの範囲で生育 した。 生育至適温度は、 30〜 37°C 付近であ る。 24 ° C, 27. As a result of testing at C, 30 ° C, 37 ° C, 45 ° C and 50 ° C, the strain was found to be 20 ° C except for 10 ° C, 45 ° C and 50 ° C. It grew in the range of 37 ° C. The optimum growth temperature is around 30-37 ° C.
( 2) ス タ ー チ の加水分解 （ ス タ ー チ · 無機塩寒天培地、 ISP-培地 4、 27°C培養）  (2) Hydrolysis of start (start, inorganic salt agar medium, ISP-medium 4, 27 ° C culture)
培養後 3 日 目 頃 よ り ス タ ー チ の加水分解を認め、 そ の 作用 は 中等度であ る。  Hydrolysis of the start was observed from about 3 days after the culture, and its action was moderate.
( 3) メ ラ ニ ン様色素 の生成 （ ト リ プ ト ン . イ ー ス ト . ブ ロ ス 、 ISP -培地 1 ; ぺプ ト ン · ィ ー ス ト · 鉄寒天培地、 (3) Production of melanin-like dye (tripton, yeast, broth, ISP-medium 1; peptone, yeast, iron agar,
ISP-培地 6 ; チ ロ シ ン寒天培地、 ISP-培地 7 ; いずれ も 27。C 培養） ISP-medium 6; tyrosin agar, ISP-medium 7; both 27. C culture)
いずれの培地で も 陽性であ る。  Positive in any medium.
(4) 炭素源の利用性 （ プ リ ドハ ム · ゴ 卜 リ ーブ寒天培地、 ISP-培地 9、 27°C培養） (4) Utilization of carbon source (Predham Gottreeve agar, ISP-medium 9, 27 ° C culture)
D — グノレ コ ー ス 、 L ー ァ ラ ビ ノ ー ス 、 D — フ メレ ク ト ー ス 、 ス ク ロ ー ス 、 イ ノ シ ト ー ノレ 、 ラ ム ノ ー ス 、 ラ フ イ ノ ー スお よ び D — マ ン ニ ト ー ル を利用 し て発育 し、 D — キ シ ロ ー ス もおそ ら く 利用する 。  D—Gnore course, L-arabinose, D—Flametose, Cross, Innocent note, Ramose, Lafino It grows using D-mannitol and probably uses D-xylose.
( 5) 硝酸塩の還元反応 （ 0. 1%硝酸カ リ ウ ム含有ぺプ ト ン水、 ISP-培地 8、 27°C培養）  (5) Nitrate reduction reaction (0.1% potassium nitrate in peptide water, ISP-medium 8, 27 ° C culture)
陰性であ る。  Negative.
( 6) ゼ ラ チ ン の液化 （単純ゼ ラ チ ン 、 20 °C培養 ； ダル コ ー ス ' ペ プ ト ン ' ゼ ラ チ ン、 27。C培養）  (6) Liquefaction of gelatin (simple gelatin, 20 ° C culture; Darcose 'peptone' gelatin, 27. C culture)
単純ゼ ラ チ ンは、 培養後 40日 間の観察で液化を認めな かっ た。 グル コ ー ス ' ペ プ ト ン ' ゼ ラ チ ン の場合、 培養 後 40日 頃に弱い液化を 示 した。  Simple gelatin did not show any liquefaction during the 40 days after the culture. Glucose 'peptone' gelatin showed weak liquefaction around 40 days after culture.
( 7) 脱脂牛乳の凝固 ' ペプ ト ン化 （ 10 % ス キ ム ミ ル ク 、 37 °C培養）  (7) Coagulation of skim milk 'peptin (10% skim milk, culture at 37 ° C)
凝固する こ と な く 、培養後 7日 目 頃 よ り ペプ ト ン化が始 ま り 、 14日 目 に は完了 した。  Without coagulation, peptization began around 7 days after culture, and was completed by 14 days.
以上の性状 を要約す る と 、 MK730- 62F2株は、 分枝 し た 基生菌糸 よ り 、 らせん形成を有す る気菌糸 を伸長す る 。 胞子の表面は平滑であ る 。 種々 の培地で、 う す黄〜 う す 黄茶の発育上に 、 灰 白 〜明 る い灰の気菌糸 を着生す る。 溶解性色素は、 メ ラ ニ ン様色素以外は認め ら れない。 生 育至適温度は 30〜 37 °C付近であ る。 メ ラ ニ ン様色素の生 成は陽性、 ス タ ー チ の水解性は 中等度であ る 。 なお 、 細 胞壁に含まれる 2， 6— ジア ミ ノ ピメ リ ン酸は LL一型であ り 、 菌体中の主要な メ ナキ ノ ンは MK- 9 (H8) お よ び To summarize the above properties, the MK730-62F2 strain elongates aerial hyphae with helix formation from the branched basal hyphae. The spore surface is smooth. In various media, light yellow to bright yellow ash aerial hyphae grow on the growth of light yellow to light yellow tea. No soluble dyes other than melanin-like dyes were observed. The optimum growth temperature is around 30-37 ° C. The production of melanin-like pigment is positive, and the water disintegration of the start is moderate. The details The 2,6-diaminopimelic acid contained in the cell wall is of the LL type, and the main menaquinones in the cells are MK-9 (H8) and
MK-9 (H6) であっ た。 MK-9 (H6).
こ れ ら の性状 よ り MK730- 62F2株は 、 ス ト レ プ ト ミ セ ス ( Streptomyces) 属に属する と 考え ら れ る。 そ こ で、 近 縁の既知菌種を検索 し た結果、 ス ト レ プ ト ミ セ ス · ディ , ス タ ト ク ロ セ ク 不 ス (StreDtomyces diastatochromo^e nes、 文献、 International Journal of systematic B a c teriology , 22卷、 290頁、 1972年） 、 ス 卜 レ プ 卜 ミ セ ス · レ ン ス ト マ イ シ フ ィ ク ス (Streptomyces resistomycif ic us -、 文 ^;、 International Journal of Systematic B a c t er iology , 18卷、 165頁、 1968年）、 ス 卜 レ プ ト ミ セ ス · コ リ ヌ ス (.Stre tomvces col linus, 文献、 International Journal of Systematic Bacteriology^ 18 、 100貞、 1 968年） お よ びス ト レプ ト ミ セ ス *ァ ウ ラ ンテ ィ オ ダ リ セ ゥ ス (Streptomyces aurantio_ ri seus^ 文献、 Internati o n a 1 Journal of Systematic Bacteriology^ 18 、 297 頁、 1968年） が あげ ら れた。 次に上記 4種の本研究所保存 菌株 と MK730- 62F2株を 実地に比較検討 した。 その成績を 表 8 に示す。 表 8 Based on these properties, the MK730-62F2 strain is considered to belong to the genus Streptomyces. As a result of searching for related known bacterial species, Streptomysces di and Stacrocrosses (StreDtomyces diastatochromo ^ enes, literature, International Journal of systematic B ac teriology, vol. 22, p. 290, 1972), Streptomyces resistomycif ic us-, sentence ^ ;, International Journal of Systematic B act eriology, Vol. 18, p. 165, 1968), Streptomyces col linus (.Stre tomvces col linus, literature, International Journal of Systematic Bacteriology ^ 18, 100, 1968) And Streptomyces * Aurantiodisease (Streptomyces aurantio_riseus ^ literature, Internationa 1 Journal of Systematic Bacteriology ^ 18, p.297, p.297, 1968). Was. Next, the above four types of strains preserved by our laboratory and the MK730-62F2 strain were compared on a practical basis. Table 8 shows the results. Table 8
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* + ： 禾 IJ 用 、 （ + ) ： お そ ら く 利 用 、 利 用 の 存否 が 判 然 と し な い 表 8 続 * +: For IJ, (+): Probably, it is not clear whether it is used or not Table 8 Continuation
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+ ： 利 用 、 （ + ) ： お そ ら く 利 用 、 土 ： 利 用 の 存 否 が 判 然 と し な い 以上の表 8 力、 ら 明 ら かな よ う に、 MK730- 62F2株は表 8 で比較 さ れたいずれの種 と も類似 し た性状を示 し た。 し 力 し 、 ス ト レ プ ト ミ セ ス · レ ジ ス ト マ イ シ フ ィ ク ス は発 育の色調が う す黄茶一茶黒を呈 し 、 溶解性色素が茶を帯 び、 脱脂牛乳をペプ ト ン化 し ない点で、 MK730- 62F2株 と 相違 して いた。 ま た、 ス ト レ プ ト ミ セ ス ' コ リ ヌ ス は気 菌糸の形態が直状一ループ状を示 し、 脱脂牛乳をぺプ ト ン化 し な い点で、 ま た ス 卜 レ プ ト ミ セ ス ' ァ ウ ラ ンテ ィ ォグ リ セ ウ ス は溶解性色素が茶を帯び、 単純ゼラ チ ン を 液ィヒ し、 硝酸塩を還元する 点で、 MK730-62F2株 と 区別 さ れた。 一 方 、 ス ト レ プ ト ミ セ ス ' デ ィ ア ス タ ト ク ロ モ ゲ ネ ス は単純ゼ ラ チ ン の液化が陽性を示すほかは、 MK730- 62F2株 と よ く 類似 して いた。 し力 し 、 現時点では MK730 - 62F2株を ス 卜 レ プ ト ミ セ ス ' デ ィ ア ス タ ト ク ロ モ ゲ ネ ス のー菌株であ る と 同定でき ない。 そ こ で、 MK730- 62F2株 を ス ト レ プ ト ミ セ ス ' エ ス ピ ー （ Streptomyces sp. ) MK 730-62F2と した。 +: Use, (+): Probably use, Sat: It is not clear whether the use exists As apparent from Table 8 above, the MK730-62F2 strain exhibited properties similar to those of any of the species compared in Table 8. The Streptomyces and Resist Mysterix presents a yellowish brownish brown with a light color of development, and the soluble pigment is brownish. It differs from the MK730-62F2 strain in that it does not peptify skim milk. In addition, Streptomyces' colinus is characterized by the fact that the form of aerial hyphae shows a straight, loop-like form and does not peptize skim milk. Ptomisces aurantigogliseus is distinguished from MK730-62F2 in that the soluble pigment is brownish, liquors simple gelatin and reduces nitrate. Was. On the other hand, Streptomyces' Diastat Chromogenes was very similar to the MK730-62F2 strain, except for the positive liquefaction of simple gelatin. . However, at present, the MK730-62F2 strain cannot be identified as a strain of Streptomyces 'Diastat chromogenes'. Therefore, the MK730-62F2 strain was designated as Streptomyces sp. MK730-62F2.
なお、 MK730- 62F2株を 日 本国茨城県つ く ば巿東 1 丁 目 1 番 3 号に在る 工業技術院生命工学工業技術研究所に寄 託申請 し 、 1998年 11月 27曰 、 FERM P— 17067と し て受託 さ れた。 ま た、 2000年 7 月 12日 の受託 日 でブダぺ ス ト 条約 の規糸勺下（こ MK730— 62F2株（ま FERM BP— 7218の受託番号で前 記の研究所に寄託 さ れた。  A deposit application for MK730-62F2 strain was submitted to the Institute of Biotechnology, Industrial Science and Technology, located at 1-3-1 Tsukuba-Higashi, Ibaraki, Japan. — Accepted as 17067. In addition, on the date of deposit on July 12, 2000, the strain was deposited under the Budapest Treaty under the contract number of MK730-62F2 (also referred to as FERM BP-7218).
第 2 の本発明 の方法 において は、 抗生物質 力 プラ ザマ ィ シ ン類の製造は次の通 り 行われる。 In the second method of the present invention, an antibiotic force plasma is used. Manufacture of isocyanates is carried out as follows.
すなわち 、 抗生物質力 プラ ザマイ シ ン類の製造は、 抗 生物質力 プラ ザマイ シ ン A、 B 、 C 、 E お よ び F の少な く と も 一 つ を生産する 生産菌 （単に 力 プラ ザマイ シ ン生 産菌 と い う ） を栄養培地中 に接種 し 、 抗生物質力 プラ ザ マ イ シ ン類の生産に良好な温度で培養する こ と に よ っ て 行われ、 抗生物質力 プ ラ ザマイ シ ン類を含む培養物が得 られる。 こ の よ う な 目 的に用 レ、 る 栄養培地 と しては、 放 線菌の培養に利用 し う る も の が使用 さ れる。 栄養源 と し て、 例え ば市販 さ れて い る 大豆粉、 ペプ ト ン、 酵母ェキ ス 、 肉エ キ ス 、 コ ー ン . ス テ ィ ー プ ' リ カ ー 、 硫酸ア ン モニ ゥ ム等の窒素源が使用 で き る 。 ま た、 ト マ ト ペー ス ト 、 グ リ セ リ ン、 でん粉、 グル コ ー ス 、 ガラ ク ト 一ス 、 デキ ス ト リ ン等の炭水化物あ る いは脂肪な どの炭素源が 使用 で き る 。 さ ら に食塩、 炭酸カ ル シ ウ ム等の無機塩を 添加 して使用 で き る。 その他必要に応 じて微量の金属塩 を添加す る こ と 力 Sでき る。 こ れ ら の も のは、 力 プラ ザマ ィ シ ン生産菌が利用 し 、 抗生物質力 プラ ザマ イ シ ン類の 生産に役に立つ も の で あれば よ く 、 公知の放線菌の培養 材料はすべて用 レ、 る こ と 力 Sで き る 。  That is, the production of antibiotic plasmamycins is based on the production of bacteria producing at least one of the antibiotic plasmacins A, B, C, E and F (simply, power plasmamycins). This is done by inoculating a nutrient medium with a bacterium (produced by cin) and culturing it at a temperature that is favorable for the production of antibiotics. A culture containing zamycins is obtained. As such a nutrient medium, a medium used for culturing actinomycetes is used. Nutrients include, for example, commercially available soy flour, peptone, yeast ex, meat ex, cones. A nitrogen source such as a gas source can be used. Also, carbon sources such as carbohydrates or fats such as tomato paste, glycerin, starch, glucose, galactose, and dextrin can be used. . In addition, inorganic salts such as salt and calcium carbonate can be added for use. In addition, a small amount of metal salt can be added if necessary. All known actinomycete culture materials can be used, as long as they are used by force-plasmacin-producing bacteria and are useful for the production of antibiotic force plasmamycins. You can use the power S.
抗生物質力 プラ ザマ イ シ ン類の生産は、 ス ト レブ ト ミ セ ス属 に属す る 抗生物質力 プラ ザマイ シ ン類の生産能を 有する 微生物が使用 さ れる。 具体的に は、 本発明者 ら の 分離 し た ス ト レ ブ ト ミ セ ス · エ ス ピ一 M K 7 3 0 - 6 2 F 2力 S抗生 物質力 プラ ザマイ シ ン類を生産す る こ と は、 本発明者 ら に よ っ て 明 ら かに さ れてい る が、 そ の他の菌株について は、 抗生物質生産菌の 単離の常法に よ っ て 自 然界 よ り 分 離する こ と が可能であ る。 ま た、 ス ト レプ ト ミ セ ス ' ェ ス ピー MK730- 62F2を含めて、 力 プラ ザマイ シ ン生産菌を 放射線照射その他、 変異処理に よ り 抗生物質力 プラ ザマ イ シ ン類の生産能を高 め る余地 も 残っ てレ、 る 。 さ ら に遺 伝子工学的手法に よ っ て抗生物質力 プラ ザマ イ シ ン類の 生産 も 可能であ る。 For the production of antibiotic-potential plasmamycins, microorganisms that are capable of producing antibiotic-potential plasmamycins belonging to the genus Streptomyces are used. Specifically, the present inventors isolated Streptomyces sp. MK 730-62 F 2 force S antibiotics. The production of plasmamycins has been clarified by the present inventors, but other strains are routinely used for the isolation of antibiotic-producing bacteria. It can be separated from the natural world by the law. In addition, the ability to produce antibiotic plasmacin by antibiotic irradiation by irradiation of plasmamycin-producing bacteria, including Streptomyces sp MK730-62F2, and other mutation treatments. There is still room for improvement. Furthermore, it is possible to produce antimicrobial plasmamycins by genetic engineering techniques.
力 プラ ザマイ シ ン類の生産のた めの種母培地 と しては、 寒天培地上、 MK730-62F2株の斜面培養か ら 得た生育物 を 使用する 。  As a seed culture medium for the production of the force plazamycins, use is made of a growth obtained from a slant culture of the MK730-62F2 strain on an agar medium.
抗生物質力 プラ ザマ イ シ ン類の製造に 当 た っ ては、 ス ト レブ ト ミ セ ス属に属する 力 プラ ザマ イ シン生産菌 を適 当 な培地で好気的に培養する のが好ま し く 、 そ の培養液 か ら 目 的の 力 プラ ザマイ シ ン を採取す る の に は常用 の手 段を用 レ、 る こ と ができ る。 培養温度は、 力 プ ラ ザマイ シ ン生産菌の発育が実質的に阻害 さ れずに こ れ ら の抗生物 質を生産 し う る範囲で あれば、 特に制約 さ れ る も の でな い。 培養温度は、 使用する 力 プラ ザマ イ シ ン生産菌 に応 じて適当 に選択でき る が、 好ま し く は、 25〜 30 °C の範囲 内の温度 を挙げる こ と ができ る。  In the production of antibiotics, plasmamycins, it is preferable to aerobically culture a forceplasmacin-producing bacterium belonging to the genus Streptomyces in an appropriate medium. Therefore, conventional methods can be used to collect the desired force plasmamycin from the culture solution. The culture temperature is not particularly limited as long as it can produce these antibiotics without substantially inhibiting the growth of the force-plasmamycin-producing bacteria. The cultivation temperature can be appropriately selected according to the force-plasma mycin-producing bacterium to be used, and preferably, a temperature in the range of 25 to 30 ° C can be mentioned.
こ の MK730-62F2 株に よ る 力 プラ ザマ イ シ ン類の生産 は、 通常は 3 ない し 9 日 間で最高 に達す る が 、 一般に充 分な抗菌活性が培地に付与 さ れる ま で続け る 。 こ の培養 液中の力 プラ ザマイ シ ン類の力価の経時変化は、 H P L C法 ま たはマイ コ バ ク テ リ ゥ ム · ス メ グマテ ィ ス あ る いはマ ィ コパ ク テ リ ゥ ム · バケ を被検菌 と する 円筒平板法に よ り 測定で き る。 The production of force plasma mycins by this MK730-62F2 strain usually peaks in 3 to 9 days, but is generally sufficient. Continue until sufficient antimicrobial activity is imparted to the medium. The change over time in the titer of the force plasma mycins in this culture can be determined by HPLC, or by mycobacteria smegmatization or mycobacterium. The measurement can be performed by the cylindrical plate method using mu-bake as a test bacterium.
第 2 の本発明 の方法においては、 上記の よ う に して得 られた培養物力ゝ ら カ プラ ザマイ シ ン A 、 B 、 C 、 E お よ び F の少 く と も 一つ を採取する が 、 採取法 と して は微生 物の生産す る代謝物を採取する の に用 い られ る 手段を適 宜利用す る こ と ができ る。 例 えば、 水 と 混 ざ ら ない有機 溶媒に よ る 抽出 の手段、 各種吸着剤に対する 吸着親和性 の差を利用する 手段、 ゲルろ過、 向流分配を利用 した ク ロ マ ト ダ ラ フ ィ 一等を 単独ま たは組み合わせて利用 し 力 プラ ザマイ シ ン A 、 B 、 C 、 E お よ び F をそれぞれ単独 にま たは何れかの混合物 と し て採取で き る。 ま た、 分離 した菌体か ら は、 適当 な有機溶媒を用 いた溶媒抽出法や 菌体破砕に よ る 溶出法に よ り 力 プ ラ ザマイ シ ン を抽出 し、 上記 と 同様に 力 プラ ザマイ シ ン A 、 B 、 C 、 E お よ び F を単離 して採取する こ と がで き る 。 カゝ く して 、 前記 した 抗生物質力 プラ ザマイ シ ン A 、 B 、 C 、 E お よ び F 力 S 別 々 にま た は混合物 と して得 られ る。 なお力 プラ ザマイ シ ン A 、 B 、 C 、 E お よ び F の相互の分離は、 後記の実施例 で例示 さ れる よ う に、 適当 な展開溶媒を用 い る 高速液体 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ H P L C ) に よ っ て行 う こ と 力； で さ る。 In the second method of the present invention, at least one of caprazamycins A, B, C, E and F is collected from the culture force obtained as described above. However, the method used to collect the metabolites produced by the microbial organism can be used as appropriate. For example, extraction using an organic solvent that is immiscible with water, means utilizing differences in adsorption affinity for various adsorbents, chromatography using gel filtration, and countercurrent distribution. Can be used alone or in combination to collect the power plasmamycins A, B, C, E and F individually or as a mixture of any of them. From the separated cells, plasmazin was extracted by a solvent extraction method using an appropriate organic solvent or an elution method by crushing the cells, and the plasmazin was extracted in the same manner as described above. Shin A, B, C, E and F can be isolated and collected. In short, the above-mentioned antibiotics plasmazin A, B, C, E and F can be obtained individually or as a mixture. The separation of the force plasmamycins A, B, C, E, and F from each other can be performed by high-performance liquid chromatography using a suitable developing solvent, as exemplified in the examples below. The power to go by laffy (HPLC) You.
さ ら に 、 第 3 の本発明 では、 一般式 （ I ) で示 さ れる 力 プラ ザマイ シ ン A 、 B 、 C 、 E お よ び F の少な く と も 一つ 、 ま たはそれの塩を有効成分 と し て含有 し 、 ま た製 薬学的に許容 さ れる担体を 、 有効成分 と 混和 して含有す る 医薬組成物が提供 さ れる。  Further, in the third aspect of the present invention, at least one of the power plasmamycins A, B, C, E and F represented by the general formula (I) or a salt thereof is provided. And a pharmaceutically acceptable carrier, which is mixed with the active ingredient, to provide a pharmaceutical composition.
第 3 の本発明 に よ る 医薬組成物においては 、 有効成分 と し て の一般式 （ I ) の化合物を 、 製薬学的 に許容でき る 常用 の固体ま たは液状担体、 例 えばエ タ ノ ール、 水、 生理食塩水、 でん粉等 と 混和 して含有する組成物の形で あ る こ と ができ る。  In the third pharmaceutical composition according to the present invention, a compound of the general formula (I) as an active ingredient is converted into a pharmaceutically acceptable conventional solid or liquid carrier, for example, ethanol. In water, water, physiological saline, starch, and the like.
第 3 の本発明 の医薬組成物で用 い る 有効成分であ る一 般式 （ I ) の力 プラ ザマイ シ ンま たはその塩は、 経 口 的 に投与で き 、 あ る いは静脈内 ま た は筋肉内注射 も し く は 腹腔内投与な どに よ り 非経 口 的に も投与する こ と が で き る。  Thirdly, the active ingredient used in the pharmaceutical composition of the present invention, the power of the general formula (I), plasmamycin or a salt thereof, can be administered orally or intravenously. It can also be administered parenterally, such as by intramuscular or intramuscular injection or intraperitoneal administration.
経 口 投与用 の場合に は、 第 3 の本発明の医薬組成物で は 、 有効成分 と し て の一般式 （ I ) の 力 プラ ザマ イ シ ン ま たはその塩を薬学的 に許容で き る慣用 の固体ま た は液 体状の担体 と 混和 し て 、 その混合物を散剤、 錠剤、 カ ブ セ ル剤、 懸濁剤、 シ ロ ッ プ剤等の形で製剤 と する こ と 力 S でき る。  In the case of oral administration, the third pharmaceutical composition of the present invention comprises a pharmaceutically acceptable salt of a power plasma mycin of the general formula (I) or a salt thereof as an active ingredient. Mixed with conventional solid or liquid carriers and the mixture is formulated into powders, tablets, capsules, suspensions, syrups, etc. S Yes.
第 3 の本発明 の医薬組成物にお け る 有効成分 と し て の 一般式 （ I )の化合物の含量割合は、 剤形に よ っ て異な る が、 例え ば、 好都合な含量割合は投与単位物の重量の約 2 〜 90%の範囲にあ る のが よ い。 In the third pharmaceutical composition of the present invention, the content ratio of the compound of the general formula (I) as an active ingredient varies depending on the dosage form. However, for example, a convenient proportion should be in the range of about 2 to 90% of the weight of the dosage unit.
第 3 の本発明の組成物を注射用 に製剤する 場合には、 望ま しい製剤形態 と し ては、 有効成分 と し て の前記の化 合物を含む無菌の水溶液あ る いは無菌の凍結乾燥剤が あ る 。 こ こ に 用 レ、 る 液体担体 と し て は例 えば水 、 含水エ タ ノ ール、 グ リ セ ロ ール 、 プ ロ ピ レ ン グ リ コ ー ル 、 植物油 な どが好ま しい。  When the third composition of the present invention is formulated for injection, a desirable preparation form is a sterile aqueous solution or a sterile frozen solution containing the compound as an active ingredient. There is a desiccant. As the liquid carrier used here, for example, water, hydrated ethanol, glycerol, propylene glycol, vegetable oil, and the like are preferable.
本発明 の組成物において有効成分 と して用 い られる一 般式 （ I ) の力 プラ ザマイ シ ンま たはその塩の投与量は、 治療すべ き 細菌感染症の種類、 治療の 目 的お よ び症状の 程度な ど に よ っ て異な る が、 最適な投与量は専門家に よ る適当 な予備試験で決定でき る。 なお、 力 プ ラ ザマイ シ ン B は、 マ ウ ス （ I C R 系、 4 週令、 雌） に対 して静脈 注射時に 75mg/kgの投与量で毒性を示 さ なかっ た。  The power of the general formula (I) used as an active ingredient in the composition of the present invention, ie, the amount of plasmamycin or a salt thereof, depends on the type of bacterial infection to be treated, the purpose of the treatment, and the like. The optimal dose, depending on the severity of the disease and the severity of the condition, can be determined by appropriate preliminary tests by a specialist. Hypoplasmacin B did not show toxicity in mice (ICR, 4 weeks old, female) at a dose of 75 mg / kg by intravenous injection.
ま た、 第 4 の本発明 では、 前記の一般式 （ I ) の カ ブ ラ ザマイ シ ン A、 B 、 C 、 E お よ び F を生産する特性を 持ち且つ工業技術院生命工学工業技術研究所に FERM BP - 7218の受託番号で寄託 さ れた ス ト レ プ ト ミ セ ス · エ ス ピ 一 MK730-62F2 株が新規な微生物 と し て提供 さ れる 。  Further, in the fourth present invention, the present invention has a characteristic of producing carbazamycins A, B, C, E and F of the general formula (I), and has a characteristic feature of The strain S. sp. MK730-62F2 deposited under the accession number of FERM BP-7218 is provided as a novel microorganism.
図面の簡単な説明 BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES
図 1 は力 プラ ザマイ シ ン A の メ タ ノ ール溶液中の紫外 線吸収ス ぺ ク ト ル であ る 。  Figure 1 shows the UV absorption spectrum of force plasma mycin A in a methanol solution.
図 2 は 力 プラ ザマ イ シ ン A の K B r 錠剤法で測定 し た 赤外線吸収ス ぺ ク ト ル であ る 。 Figure 2 shows the results obtained by the KBr tablet method for force plasma A. It is an infrared absorption spectrum.
図 3 は 力 プラ ザマ イ シ ン A の重ジ メ チ ル ス ル ホ キ シ ド 溶液中に て室温で測定 し た 5 00 M H zにお け る プ ロ 卜 ン核磁 気共鳴ス ぺ ク ト ル であ る 。  Figure 3 shows the proton nuclear magnetic resonance spectra at 500 MHz measured at room temperature in a heavy dimethyl sulfoxide solution of force plasma mycin A. It is.
図 4 は力 プラ ザマイ シ ン Aの重ジ メ チル ス ノレホ キ シ ド 溶液中 にて室温で測定 した 1 2 5 M H zにお け る 炭素 1 3核磁気 共鳴スぺ ク ト ゾレであ る 。  Figure 4 shows the carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum at 125 MHz measured at room temperature in a heavy dimethylsnorrexide solution of force plasmamycin A. .
図 5 は力 プラ ザマイ シ ン B の メ タ ノ ール溶液中の紫外 線吸収ス ぺ ク ト ノレ であ る。  Figure 5 shows the ultraviolet absorption spectrum of force plasma mycin B in a methanol solution.
図 6 は力 プラ ザマイ シ ン B の K B r 錠剤法で測定 した 赤外線吸収ス ぺ ク ト ル であ る。  Figure 6 shows the infrared absorption spectrum of force plasmamycin B measured by the KBr tablet method.
図 7 は 力 プ ラ ザマ イ シ ン B の重 ジ メ チル ス ノレホ キ シ ド ： 重水 （ = 1 0 ： 1 ) の混合溶媒中 にて室温で測定 した 5 00 MH zにお け る プロ ト ン核磁気共鳴ス ぺ ク ト ル であ る 。  Fig. 7 shows the prototype at 500 MHz measured at room temperature in a mixed solvent of heavy dimethylsnorrefoxide: heavy water (= 10: 1) of force plasma mycin B. It is a nuclear magnetic resonance spectrum.
図 8 は 力 プ ラ ザマ イ シ ン B の重 ジ メ チ ノレ ス ノレ ホ キ シ ド ： 重水 （ = 1 0 ： 1 ) の混合溶媒中 に て室温で測定 し た 1 2 5 MH zにおけ る 炭素 1 3核磁気共鳴ス ぺ ク ト ノレ であ る。  Fig. 8 shows the results obtained at 125 MHz measured at room temperature in a mixed solvent of heavy dimethynoreth norefoxide and heavy water (= 10: 1) of force plasma mycin B. This is a carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum.
図 9 は 力 プラ ザマイ シ ン C の メ タ ノ 一ル溶液中の紫外 線吸収ス ぺ ク ト ノレ であ る。  Figure 9 shows the ultraviolet absorption spectrum of force plasma mycin C in a methanol solution.
図 1 0は 力 プラ ザマイ シ ン C の K B r 錠剤法で測定 し た 赤外線吸収ス ぺ ク ト ル であ る。  Figure 10 shows the infrared absorption spectrum of Kryprazamicin C measured by the KBr tablet method.
図 1 1は 力 プラ ザマイ シ C の重 ジ メ チルス ノレホ キ シ ド溶 液中 にて室温で測定 し た 5 00 MH zにおけ る プ ロ ト ン核磁気 共鳴ス ぺ ク ト ル であ る 。 図 12は力 プラ ザマイ シ ン C の重ジメ チル ス ルホキ シ ド 溶液中にて室温で測定 した 125MHzにお け る炭素 13核磁気 共 S ス ぺ ク ト ノレ であ る。 Figure 11 shows a proton nuclear magnetic resonance spectrum at 500 MHz measured at room temperature in a heavy dimethyls norrexide solution of forceplasma C. . Figure 12 shows the S 13 spectra of carbon-13 nuclear magnetism at 125 MHz measured at room temperature in a heavy dimethyl sulfoxide solution of force plasmamycin C.
図 13は力 プラ ザマイ シ ン E の メ タ ノ ール溶液中の紫外 線吸収ス ぺ ク ト ル であ る。  Figure 13 shows the UV absorption spectrum of force plasmamycin E in a methanol solution.
図 14は力 プラ ザマイ シ ン E の K B r 錠剤法で測定 した 赤外線吸収ス ぺ ク ト ル であ る 。  Figure 14 shows the infrared absorption spectrum of force plasmamycin E measured by the KBr tablet method.
図 15は力 プラ ザマ イ シ ン E の重ジ メ チル ス ノレホ キ シ ド 溶液中にて室温で測定 した 500MHzにお け る プ ロ ト ン核磁 気共鳴ス ぺ ク ト ル であ る。  Figure 15 shows a proton nuclear magnetic resonance spectrum at 500 MHz measured at room temperature in a solution of force plasma mycin E in heavy dimethylsnorrefoxide.
図 16は力 プラ ザマイ シ ン E の重ジメ チノレ ス ノレホ キ シ ド 溶液中にて室温で測定 した 125 MH zにお け る炭素 13核磁気 共 t; ス ぺ ク ト ノレ であ る。  Figure 16 shows the carbon-13 nuclear magnetic resonance at 125 MHz measured at room temperature in a heavy dimethynoreth norrexoxide solution of force plasmamycin E.
図 17は力 プラ ザマイ シ ン F の メ タ ノ ー ル溶液中の紫外 線吸収ス ぺ ク ト ル であ る。  Figure 17 shows the UV absorption spectrum of force plasmamycin F in a methanol solution.
図 18は力 プラ ザマ イ シ ン F の K B r 錠剤法で測定 し た 赤外線吸収ス ぺ ク ト ル であ る。  Figure 18 shows the infrared absorption spectrum of force plasma mycin F measured by the KBr tablet method.
図 19は力 プラ ザマイ シ ン F の重ジメ チル ス ノレホ キ シ ド 溶液中 にて室温で測定 し た 500MHzにおけ る プ ロ ト ン核磁 気共鳴ス ぺ ク ト ル であ る。  Figure 19 shows a proton nuclear magnetic resonance spectrum at 500 MHz measured at room temperature in a solution of force plasmamycin F in heavy dimethylsnorrefoxide.
図 20は 力 プラ ザマイ シ ン F の重ジ メ チル ス ノレホ キ シ ド 溶液中 にて室温で測定 した 125 MH zにお け る 炭素 13核磁気 共鳴ス ぺ ク ト ノレ であ る。  Figure 20 shows the 13C nuclear magnetic resonance spectra at 125 MHz measured at room temperature in a heavy dimethylsnorrefoxide solution of force plasmamycin F.
発明 を実施する た め の最良の 方法 以下に実施例に よ り 本発明 を さ ら に詳細に説明す る。 実施例 1 Best way to carry out the invention Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples. Example 1
抗生物質力 プラ ザマ イ シ ン A 、 B 、 C 、 E お よ び F の 製造  Production of antibiotics A, B, C, E and F
寒天斜面培地に培養 したス ト レプ ト ミ セ ス ' エ ス ピー MK730-62F2 (受託番号 FERM BP— 7218で寄託） を、 ガ ラ ク ト 一 ス 2 % 、 デ キ ス ト リ ン 2 % 、 グ リ セ リ ン 1 %、 バ ク ト ソ ィ ト ン （デ ィ フ コ 社製） 1 % 、 コ ー ン · ス テ ィ ープ リ カ ー 0. 5%、 硫酸ア ンモ ニ ゥ ム 0. 2%、 炭酸カ ル シ ゥ ム 0. 2 % を含む液体培地 （ p H 7. 4に調整） を三角 フ ラ ス コ （ 500ml容）に 110mlずつ分注 し て常法に よ り 120 °C で 20 分滅菌 した培地に接種 した。その後に 30°Cで 2日 間 にわた り 回転振 と う 培養 し 、 種母培養液を得た。  The Streptomyces sp. MK730-62F2 (deposited under accession number FERM BP-7218) cultured on an agar slant was deposited with 2% galactose and 2% dextrin. Glycerin 1%, Bactoneton (manufactured by Difco) 1%, Cone-Steeper 0.5%, Sulfate ammonium 0 Dispense 110 ml of a liquid medium (adjusted to pH 7.4) containing 2% and 0.2% calcium carbonate into a triangular flask (500 ml) according to the standard method. The medium was sterilized at ° C for 20 minutes and inoculated. Thereafter, the cells were cultured with rotation and shaking at 30 ° C for 2 days to obtain a seed culture.
ト マ ト ぺ一ス ト （力 ゴメ 社製） 2. 4%、 デキ ス ト リ ン 2. 4%、 酵母エ キ ス （ オ リ エ ン タ ル社製） 1. 2%、 塩化 コ バル ト 0. 0006 % ( p H 7. 4に調整） の組成の培地 15 リ ツ ト ルを タ ン ク 培養槽 （ 30リ ッ ト ル容） 中 に調製 し 、 滅菌 後 に生産培地 と して用 いた。 こ の生産培地に 、 上記の種 母培養液の 2 %量を接種 し、 27°C 、 1 分間 あた り 通気量 1 5リ ッ ト ノレ 、 200rpmの撹拌速度 を用 い る培養条件で 6日 間 タ ン ク 培養 した。  Tomato paste (manufactured by Rikigome) 2.4%, dextrin 2.4%, yeast excrement (manufactured by Oriental) 1.2%, cobalt chloride 15 liters of a medium having a composition of 0.0006% (adjusted to pH 7.4) was prepared in a tank culture tank (30 liters volume), and sterilized as a production medium after sterilization. Using. This production medium is inoculated with 2% of the above seed culture, and cultured at 27 ° C, aeration rate of 15 liters per minute for 1 minute, and agitation speed of 200 rpm. Tank culture was performed for a day.
こ の よ う に し て得 ら れた培養液 を遠心分離 して培養 ろ 液 12リ ッ ト ル と 菌体を 分離 し た。 つづ い て 、 菌体に 6 リ ッ ト ノレ の メ タ ノ ールを力□ えて よ く 撹拌 し 、 菌体力ゝ ら カ ブ ラザマイ シ ン類を メ タ ノ ールで抽出 し た。 培養 ろ液 と 菌 体抽出液 （ メ タ ノ ール抽出液） を合わせて、 得 られた混 合液 18リ ッ ト ルを芳香族系合成吸着剤 ダイ ヤイ オ ン HP- 20 ( 日 本、 三菱化学株式会社製） の カ ラ ム 750 mlに通過 させ、 力 プラ ザマイ シ ン類を吸着 さ せた。 こ の ダイ ヤィ オン HP-20に脱ィ オン水、 50 %メ タ ノ ール水、 80%メ タ ノ —ノレ水、 80 %ア セ ト ン水、 ア セ ト ン を各 2. 25 リ ッ ト ル 順次通過 さ せた。 力 プラ ザマ イ シ ン類は、 80 %ア セ ト ン 水での溶出画分中 に多 く 溶出 さ れた。 ま た、 50%メ タ ノ一 ル水溶出画分お よ び 80%メ タ ノ 一ル水溶出画分に も カ プ ラ ザマイ シ ン類が含ま れていたので、 両者を合わせて再 度、 ダイ ヤイ オン HP- 20カ ラ ム （ 750 ml) に通過 さ せ、 こ れに よ り 力 プラ ザマイ シ ン類をカ ラ ム の吸着剤に吸着 さ せ、次レ、でカ ラ ム に 80%メ タ ノ ーノレ水 2. 25リ ッ ト ルを通過 させた。 その後、 カ ラ ム 力、 ら 80%ァセ ト ン水 2. 25リ ッ ト ル で溶出 さ せた。 こ の 80%ァセ ト ン水での溶出液を先の 80% アセ ト ン水溶出画分に合わせ、 減圧下で濃縮乾固 し て力 プラ ザマイ シ ン類を含む粗精製物 10. 1 gを得た。 The culture obtained in this manner was centrifuged to separate the cells from 12 liters of the culture filtrate. Then, apply 6 liters of methanol to the cells and mix them well, and turn off the cells. Razamacins were extracted with methanol. The culture filtrate and the bacterial cell extract (metanol extract) were combined, and 18 liters of the resulting mixture was used as an aromatic synthetic adsorbent, Diaion HP-20 (Japan, Japan). The solution was passed through 750 ml of a column (Mitsubishi Chemical Co., Ltd.) to adsorb power plasma mycins. The Diaion HP-20 is supplied with 2.25 l each of deionized water, 50% methanol water, 80% methanol-water, 80% acetate water, and acetate. It was passed sequentially. Power plasma mycins were largely eluted in the eluted fraction with 80% aqueous acetone. In addition, the fractions eluted with 50% methanol water and the 80% methanol water elution fraction also contained caprazamicins. Through a Diaion HP-20 column (750 ml) to allow the plasma plasmin to be absorbed by the column's adsorbent and then to the column. 80% methanol water 2.25 liters passed. The column was then eluted with 2.25 liters of 80% aqueous acetone at column power. Combine the eluate with 80% aqueous acetone with the above 80% aqueous acetone eluate, concentrate under reduced pressure to dryness, and roughly purify the product containing plasmamycins. g was obtained.
こ の力 プラ ザマイ シ ン類を含む粗精製物の 10. 1 gを ク 口 ロ ホ ノレ ム 一 メ タ ノ ー ル （ =1 : 2) の混合溶媒の 50mlに溶 解 し て、 その溶液にキーゼル グール （ メ ルク 社製、 Art · 10601 ) 50mlを力 tl え溶媒を減圧下で濃縮乾固 し た。 こ の よ う に力 プラ ザマ イ シ ン類を キーゼル グールに 吸着 さ せた も の を 、 シ リ カ ゲル カ ラ ム （内径 54 mm X長 さ 200 mm) の 上にのせ、 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー を行っ た。 こ の際には、 展開溶媒 と し て ク ロ 口 ホ ル ム 一 メ タ ノ ー ル一 水 （ = This force Dissolve 10.1 g of the crude product containing plasmamycins in 50 ml of a mixed solvent of clonorophone-methanol (= 1: 2) and use the solution. Then, 50 ml of Kiesel ghoul (manufactured by Merck, Art. 10601) was added thereto, and the solvent was concentrated to dryness under reduced pressure. In this way, the one in which the force plasma is absorbed to Kieselguhr is a silica gel column (inner diameter 54 mm x length 200 mm). On top of that, I did chromatograph. In this case, as a developing solvent, black mouth hol-methanol-water (=
4 ： 1 ： 0. 1) 、 ク ロ ロ ホ ノレ ム 一 メ タ ノ ー ノレ 一水 ( = 2 ： 1 ： 0. 2) 、 ク ロ ロ ホ ノレ ム 一 メ タ ノ ー ル一水 （ = 1 ： 1 ： 0.2) の各混合液の各 1. 35 リ ッ ト ル を用い、 順次に展開 を行っ た。 フ ラ ク シ ョ ン コ レ ク タ ー に よ っ て 、 シ リ カ ゲ ルカ ラ ム 力、 ら の溶出液を、 フ ラ ク シ ョ ン No. 1 〜 53では 20gづっ分画 し、 フ ラ ク シ ョ ン No. 54〜 117では 19gづっ分 画 して集め る と 、力 プラ ザマイ シ ン類を含む活性画分は、 フ ラ ク シ ョ ン No. 66〜 83に溶出 さ れた。 これ ら 活性画分を 集めて減圧下で濃縮乾固 し 、 625. 3 mgの 力 プラ ザマイ シ ン類を含む粗精製物を得た。  4: 1: 0.1), chlorophore-water-water (= 2: 1: 0.2), chlorophore-water-water (= The mixture was developed sequentially using 1.35 liters of each mixed solution (1: 1: 0.2). The fraction collector separates the eluate of silica gel and other fractions into fractions of 20 g each in fractions Nos. 1 to 53. In fractions Nos. 54 to 117, active fractions containing plasmazin were eluted in fractions Nos. 66 to 83 when collected in fractions of 19 g. . These active fractions were collected and concentrated to dryness under reduced pressure to obtain a crude product containing 625.3 mg of force-plasmamycins.
こ の 力 プラ ザマイ シ ン類を含む粗精製物に メ タ ノ ー ル Methanol can be added to crude products containing plasma mycins.
5 ra 1を力 D えて溶解 した。得 ら れた溶液 を 5 °Cの冷喑下に静 置する と 、 力 プ ラ ザマ イ シ ン類を含む析出沈殿画分の5 ra 1 was dissolved by force. When the obtained solution was allowed to stand under cooling at 5 ° C, the precipitated precipitate fraction containing force plasma mycins was removed.
537. 3 mgを得た。 537.3 mg were obtained.
つづいて、 こ の力 プラ ザマイ シ ン類を含む析出沈殿を H PLC ( CAPCELL PAK C 18 20 X 250mm, 資生堂製）を用 レヽ精 製 した。 こ の HPLCでは、 展開溶媒 と し て 50%ァセ ト ニ ト リ ノレ水 - 0. 05%ぎ酸 （流速 ： 120 ml/min) に よ り 展開す る と 、 61〜 68分後 に 力 プラ ザマ イ シ ン A が溶出 さ れ、 52〜 60分 後 に力 プラ ザマイ シ ン B が溶出 さ れ 、 39〜 41分後 に カ プ ラ ザマイ シ ン C が溶出 さ れ、 25〜 28分後 に に 力 プラ ザマ イ シ ン E が溶出 さ れ、 ま た 22〜 25分後 に 力 ブ ラ ザマ イ シ ン F が溶出 さ れた。 それぞれの活性分画を集めて、 減圧 下で濃縮乾固す る こ と に よ り 、 力 プラ ザマイ シ ン A を 56.9mg、 力 プラ ザマイ シン B を 90.3rag、 力 プラ ザマイ シ ン C を 19. 7mg、 力 プ ラ ザマイ シ ン E を 30. 3mg、 お よ び力 プラ ザマイ シ ン F を 25.5mg得た。 Subsequently, the precipitate containing the force plasmamycins was purified by HPLC using CAPCELL PAK C1820X250mm, manufactured by Shiseido. In this HPLC, when developed with 50% acetonitrile-water / 0.05% formic acid (flow rate: 120 ml / min) as the developing solvent, the pressure increases after 61 to 68 minutes. Plasmamycin A is eluted, force plasmamycin B is eluted after 52-60 minutes, and caplasamicin C is eluted after 39-41 minutes, 25-28 minutes Later, the force plasma E was eluted, and after 22-25 minutes the force plasma E was eluted. F was eluted. The active fractions were collected and concentrated to dryness under reduced pressure to give 56.9 mg of force plasmamycin A, 90.3 rag of force plasmamycin B, and 190.3 mg of force plasmamycin C. 7 mg, 30.3 mg of force plasmamycin E and 25.5 mg of force plasmamycin F were obtained.
産業上の利用可能性 Industrial applicability
以上に説明 した と お り 、 本発明 に よ り 新規な抗生物質 と して一般式 （ I ) で表 さ れ る 力 プラ ザマイ シ ン A 、 B 、 C 、 E お よ び F は、 それぞれに、 各種の抗酸性菌、 細菌 お よ びそれ ら の薬剤耐性菌株に対 してす ぐれた抗菌活性 を有する。 従っ て、 本発明の力 プラ ザマイ シ ン類は抗酸 性菌お よ び細菌の感染症を治療す る の に有効であ っ て有 用であ る。  As described above, as the novel antibiotics according to the present invention, the power plasmamycins A, B, C, E and F represented by the general formula (I) are respectively: It has excellent antibacterial activity against various acid-fast bacteria, bacteria and their drug-resistant strains. Therefore, the power plasmids of the present invention are effective and useful in treating infectious diseases of acid-fast bacteria and bacteria.

Claims

請求の範囲 The scope of the claims
次の一般式 （ I )  The following general formula (I)
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000044_0001
[式中、 R は力 プラ ザマイ シ ン A では ト リ デ シル基であ り 、 力 プラ ザマ イ シ ン B では 1 1— メ チル ー ドデシル基で あ り 、 力 プラ ザマ イ シ ン C では ドデシル基で あ り 、 カ プ ラ ザマイ シ ン E では ゥ ンデシル基であ り 、 そ して カ プラ ザマ イ シ ン F では 9 — メ チルーデ シル基であ る ] で示 さ れる化合物であ る 、 抗生物質力 プラ ザマイ シ ン A、 カ ブ ラ ザマ イ シ ン B 、 力 プ ラ ザマ イ シ ン C 、 力 プ ラ ザマ イ シ ン E ま た は力 プラ ザマ イ シ ン F 、 あ る いはそれ ら の製薬 学的に許容でき る塩。 [In the formula, R is a tridecyl group in force plasmamycin A, 11-methyldodecyl group in force plasmamycin B, and R is a methyldodecyl group in force plasmamycin C. A dodecyl group, a pendecyl group for caprazamicin E, and a 9-methyl-decyl group for caprazamicin F]. , Antibiotic Power Plasma A, Power Plasma B, Power Plasma C, Power Plasma E or Power Plasma F, or Are their pharmaceutically acceptable salts.
2 . 次式 （ l a )
Figure imgf000045_0001
で示 さ れ る 力 プ ラ ザマ イ シン A [請求の範囲 1 に示 さ れ る 一般式 （ I ) の化合物で R が ト リ デ シル基一 （ CH 2 ) 一 CH 3 で あ る 場合の化合物 ] であ る 請求の範囲 1 に記載 の抗生物質。 2. The following equation (la)
Figure imgf000045_0001
A compound represented by the formula (I) wherein R is a tridecyl group (CH 2 ) -1 CH 3 in a compound of the general formula (I) shown in claim 1 The antibiotic according to claim 1, which is a compound.
3 . 次式 （ lb) 3. The following formula (lb)
Figure imgf000045_0002
で示 さ れる 力 プラ ザマ イ シ ン B [請求の範囲 1 に示 さ れ る 一般式 （ I ) の化合物で R が 11ー メ チルー ドデシル基 CH3
Figure imgf000045_0002
A plasma plasmin B represented by the formula: [In the compound of the general formula (I) shown in claim 1, R is an 11-methyldodecyl group CH 3
(C^j^CH  (C ^ j ^ CH
\  \
CH3 であ る場合の化合物 ] であ る 請求の範囲 記載の抗生 物質。 The compound of claim 3, wherein the compound is CH 3 .
4 . 次式 （ I c )  4. The following equation (I c)
Figure imgf000046_0001
で示 さ れ る 力 プラ ザマ イ シ ン c [請求の範囲 1 に示 さ れ る 一般式 （ I )の化合物で R が ドデシル基 ー （ C H 2 ) , — C H 3 であ る場合の化合物 ] であ る 請求の範囲 1 に記載の抗生 物質。
Figure imgf000046_0001
A compound represented by the formula: c [Compound of the general formula (I) shown in claim 1 wherein R is a dodecyl group-(CH 2 ), —CH 3 ] 2. The antibiotic according to claim 1, which is:
5 . 次式 （ I e )
Figure imgf000047_0001
で示 さ れ る 力 プラザマイ シ ン E [請求の範囲 1に示 さ れる 一般式 （ I )の化合物で R が ゥ ンデシル基ー （CH2) 10- CH3 であ る場合の化合物 ] であ る 請求の範囲 1 に記載の抗生 物質。 5. The following equation (Ie)
Figure imgf000047_0001
Plazamycin E [a compound of the general formula (I) shown in Claim 1 wherein R is a pendecyl group- (CH 2 ) 10 -CH 3 ] The antibiotic according to claim 1.
6 . 次式 （ If)  6. The following equation (If)
Figure imgf000047_0002
で示 さ れ る 力 プラ ザマ イ シ ン F [請求の範囲 1 に示 さ れ る 一般式 （ I )の化合物で R が 9 ー メ チルー デシル基 CH3
Figure imgf000048_0001
であ る場合の化合物 ] であ る請求の範囲 1 に記載の抗生 物質。
Figure imgf000047_0002
A power plasmamycin F represented by the formula: [In the compound of the general formula (I) shown in claim 1, R is a 9-methyl-decyl group CH3
Figure imgf000048_0001
2. The antibiotic according to claim 1, wherein the compound is:
7 . ス ト レプ ト ミ セ ス 属に属 して 、 請求の範囲 1 に記載 の一般式 （ I ) で示 さ れる抗生物質力 プラ ザマ イ シ ン A、 力 プラ ザマ イ シ ン B 、 力 プラ ザマ イ シ ン C 、 力 プラ ザマ イ シ ン E お よ び力 プラ ザマイ シ ン F の少 く と も 一 つ を生 産する 生産菌を培養 し 、 その培養物か ら 、 力 プラ ザマイ シ ン A、 B 、 C 、 E お よ び F の少 く と も 一つ を採取す る こ と を特徴 と す る 、 請求の範囲 1 に記載の抗生物質カ ブ ラ ザマイ シ ン A 、 B 、 C 、 E お よ び （ま たは） F の製造 方法。  7. A member of the genus Streptomyces, which is represented by the general formula (I) described in claim 1. A bacterium that produces at least one of the plasma plasmin C, the plasma plasmin E, and the plasma plasmin F is cultured. Claims 1 characterized in that at least one of A, B, C, E and F is collected, and the antibiotic carbazamycin A, B, Methods for producing C, E and (or) F.
8 . 力 プラ ザマイ シ ン A、 B 、 C 、 E お よ び F の 少 く と も一つ を生産する 菌 と して、 工業技術院生命工学工業技 術研究所にブダぺス ト 条約の規約下に FERM BP- 7218の受 託番号で寄託 さ れてあ る ス ト レブ ト ミ セ ス · エ ス ピ ー MK 730-62F2を使用する 、 請求の範囲 7 に記載の方法。  8. As a bacterium that produces at least one of A, B, C, E, and F, the Budapest Treaty is submitted to the Institute of Biotechnology and Industrial Technology, the Agency for Industrial Science and Technology. 8. The method according to claim 7, wherein Streptomis sp. MK730-62F2 deposited under a deposit number under FERM BP-7218 accession number is used.
9 . 請求の範囲 1 に記載の一般式 （ I ) で示 さ れる 抗生 物質力 プラ ザマイ シ ン A 、 B 、 C 、 E お よ び F の少な く と も 一つ 、 あ る いはそ の製薬学的に許容で き る塩を有効 成分 と し て含有 し 、 ま た製薬学的 に許容 さ れ る 担体を 、 有効成分 と 混和 し て含有す る 医薬組成物。 9. At least one or more of the antimicrobial plazamycins A, B, C, E and F represented by the general formula (I) described in claim 1. A pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable salt as an active ingredient, and a pharmaceutically acceptable carrier in admixture with the active ingredient.
10.抗細菌性組成物であ る請求の範囲 9 に記載の組成物。10. The composition according to claim 9, which is an antibacterial composition.
11. 請求の範囲 1 に記載の一般式 （ I ) で示 さ れる 抗生 物質力 プラ ザマイ シ ン A、 B 、 C 、 E お よ び F を生産す る特性を持ち且つ工業技術院生命工学工業技術研究所に FERM BP- 7218の受託番号で 寄託 さ れた ス ト レ プ ト ミ セ ス · エ ス ピー MK730 - 62F2。 11. The antibiotics represented by the general formula (I) described in Claim 1 have the property of producing Plazamycins A, B, C, E, and F, and are manufactured by the National Institute of Biotechnology and Industrial Science. Streptomis sp. MK730-62F2 deposited at the Technical Research Institute under the accession number FERM BP-7218.
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