WO2001005768A1 - Composes tricycliques porteurs de pendants acyloxymethoxycarbonyle - Google Patents

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Katsutoshi Aono
Teruhisa Ichihashi
Akira Kugimiya
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Shionogi & Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a novel compound useful as a prodrug, a medicament containing it, and an intermediate thereof. More specifically, the present invention relates to a novel tricyclic compound having an acyloxymethoxycarbonyl side chain, an immunosuppressant and an antiallergic agent containing the same, a novel tricyclic compound having an immunosuppressive and antiallergic effect, and an intermediate thereof.
  • Background art
  • Prodrugs of pharmaceutically active substances are often studied for the purpose of improving physical properties such as crystallinity, stability, and water solubility, improving bioavailability, and improving the sustainability of pharmacological actions.
  • W09 7/39999 and WO98 / 045008 indicate that paraterphenyl derivatives are effective as immunosuppressants and antiallergic agents.
  • prodrugs are also mentioned in W098 / 0458, and specifically, the conversion of hydroxy forms into prodrugs is described.
  • a liquid crystal compound having a skeleton similar to that of the compound of the present invention is disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No. 58-112212, Japanese Patent Application Laid-Open No. 9-87253, Japanese Patent Application Entitlement 1 — 1 0 6 8 6 4, Japanese Patent Application Laid-Open No. 1—10 6 8 7 1, Japanese Patent Application Laid-Open No. Hei 8—8 3 3 4 6, Japanese Patent Application No.
  • JP-A-8-193607 a compound having an insecticidal and acaricidal activity is disclosed in JP-A-8-193607; a compound having a therapeutic effect on cardiovascular diseases and psychosis is disclosed in EP 06 A compound having a therapeutic effect on central nervous system diseases is disclosed in WO 95/15954. Disclosure of the invention
  • An object of the present invention is to provide a novel prodrug of a compound having an immunosuppressive action and / or an antiallergic action.
  • the present invention provides the following compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof.
  • one of X and X is one N (COOCR 3 R20 COR 1 ) —, and the other is one (CH 2 ) s— (where s is an integer of 0 to 2), one 0—, one NR A — (where R A is hydrogen, optionally substituted lower alkyl, lower alkenyl or lower alkylcarbonyl), one N (COOCRSRSOCOR 1 ) — or one S (0) p-(here Where p is an integer from 0 to 2)
  • R 1 is one C 0 NH 2 , one C ⁇ NH CH 3 , one C ONH C 2 H 5 , one 0 C 0 NH 2 , one 0 C ⁇ NH CH 3 , one OC ⁇ NH C 2 H 5 , one (NHC 0 CRR ') mNH C 0 CH 3 ,-(NHC 0 CRR') mNH COC 2 H 5 , one CS NH 2 ,-(0 CH 2 CH 2) n OH, one 0 CH 3 ,-(0 CH 2 CH, ) n OCH 3 , -C 0 CH 3 , one C ⁇ C 2 H 5 , one C C 0 CH 3 , one OCOC 2 H 5 , one NH ⁇ H, -NHC 0 NH 2 , — NH CS NH 2 , — NH S ⁇ 2 CH 3 , 1 N (S 0 2 CH 3 ) 2 , 1 S ⁇ 2 NH 2 , 1 S 0 CH 3 , 1 S
  • Y may be a lower alkoxy which may have a substituent
  • Y may be a lower alkoxy which may have a substituent
  • X guard 0 or a NR A - is when the, Upsilon may be filed in good ⁇ Li one Rusuruhoniru have an optionally substituted lower ⁇ alkylsulfonyl or a substituent,
  • X ′ is —0— or 1 NR A —, ⁇ , may be substituted with lower alkylsulfonyl optionally having substituents or arylsulfonyl optionally having substituents.
  • Ring ⁇ , ring B and ring C may each independently have an aromatic carbocyclic ring which may have a substituent or may have a substituent, and may be condensed with a benzene ring.
  • a ring, B ring and / or C ring is a 5-membered hetero ring which may have a substituent, WW 2 and / or W 3 represent a bond,
  • V 1 and V 2 is a single bond, the other is a single bond, one 0—, —NH—, one CH 2 —, one CH 2 ⁇ 1, one CH 2 CH—, one C ⁇ C one, One CH (0 R B ) one (R B is hydrogen or lower alkyl), one CO—, one NHCHR c — or — CHR c NH— (R c is hydrogen or hydroxy).
  • At least one of A ring, B ring and C ring is an aromatic carbon ring which may have a substituent, and at least 1 ring
  • One is a 5- or 6-membered hetero ring which may have a substituent and may be condensed with a benzene ring.
  • Y And Y ′ each independently represent a lower alkyl optionally having a substituent, a lower alkenyl optionally having a substituent or a lower alkynyl optionally having a substituent,
  • R 1 , R 2 and R 3 are as defined in [1],
  • Ring A and ring C may each independently have a benzene ring which may have a substituent or a substituent, and is a 6-membered hetero atom containing one or two hetero atoms. But at least one is a 6-membered heterocycle,
  • R 8 , R 9 , R 10 and R 11 are each independently hydrogen, halogen, hydroxy, lower alkyl optionally having substituent (s), lower alkoxy optionally having substituent (s)
  • X is one or one N (COOCR ⁇ COR 1 ) one
  • X is one 0-
  • X and At least one of X, is one N (COOCRS RS QCOR 1 )
  • Y and Y ′ are each independently a lower alkyl which may have a substituent or may have a substituent.
  • R 11 are each independently hydrogen, halogen, hydroxy, lower alkyl optionally having substituent (s), lower alkoxy optionally having substituent (s), optionally having substituent (s) Lower alkenyl, lower alkenyloxy optionally having substituent (s), carbonyloxy, lower alkoxycarbonyl optionally having substituent (s) or amino (s) optionally having substituent (s),
  • Ring C is a pyridine or pyrimidine, each of which may be substituted with lower alkyl.
  • R 1 has 1 to 2 carbon atoms substituted by 1 or 2 groups selected from the group consisting of 1 C 0 NH 2 , 1 C 0 NH 2 and 1 (NHC ⁇ CRR,) mN HC 0 CH 3
  • X is one NH— or one N (COOCRSRSOCOR 1 ) —, X, is one 0—, one NH— or one N (COOCR 3 R 2 OCOR—, and X and X ′ are less.
  • One is one N (COOCR 3 R 2 OCOR one), and R 1 is one or two selected from the group consisting of one C 0 NH 2 , one 0 C ⁇ NH 2 and one (NHC 0 CRR ′) mNH COCH 3
  • R 2 and R 3 are hydrogen or alkyl having 1 to 3 carbon atoms, and Y and Y ′ are each independently substituted with halogen.
  • R 4 and R 5 are each independently hydrogen or halogen; R 6 and R 7 are both hydrogen; and R 8 and R 5 are each independently lower alkyl or lower alkenyl optionally substituted with halogen.
  • hydrogen R 1 1 are each independently a human Dorokishi or lower alkyl, R 9 and R 1 15 are each independently selected from lower alkyl, lower alkoxycarbonyl Or a lower alkoxycarbonyl, C ring is it it lower alkyl optionally substituted pyridinium gin also be or pyrimidone gin [3]
  • the ring C is
  • R 4 and R 5 are each independently hydrogen, halogen or lower alkoxy
  • R 6 and R 7 are each independently hydrogen, halogen or lower alkyl
  • R 8 and R 11 are both lower alkyl
  • One is lower alkyl
  • the other is hydrogen or lower alkoxy
  • R 9 and R 1Q are both hydrogen, lower alkyl or lower alkoxy
  • one X—Y and —X, one Y are I N (COOCR ⁇ COR 1 )-(lower alkyl optionally having substituent (s) or lower alkenyl optionally having substituent (s)), and the other is prenyloxy or brenylamino, [3 ]
  • the compound of [4]
  • the present invention provides a pharmaceutical composition containing the compound according to any one of [1] to [13], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof. It provides an immunosuppressant or an antiallergic agent. Further, the present invention provides a method for suppressing an immune response or a method for treating or preventing allergic diseases, which comprises administering compound (I). The present invention also provides the use of the compound (I) for producing a medicament for suppressing an immune reaction and treating or preventing an allergic disease. In another aspect, the present invention provides a compound of formula (VIIb,) useful as an intermediate of compounds (I) and (II):
  • R 4 and R 5 are hydrogen, the other is halogen, R 8 and R 11 are each independently hydrogen, hydroxy or lower alkyl, R 9 and R 9 R 1 Q is each independently lower alkyl, lower alkoxy or lower alkoxyl propyl, and L is dihydroxyboryl, di-lower alkylboryl or di-lower alkoxyboryl) or a pharmaceutically acceptable compound thereof. Salts or solvates thereof and formula (VI b,):
  • ring C is a pyridine ring optionally substituted with lower alkyl or a pyrimidine ring optionally substituted with lower alkyl
  • T is a protected hydroxy, lower alkylthio or aryl group.
  • Z is dihydroxyboryl, di-lower alkylboryl or di-lower alkoxyboryl, and s is an integer of 0 to 2. Is a number
  • FIG. 1 is a graph showing the concentration of parent compound (II-11) in blood when compound (I-11) was administered.
  • FIG. 2 is a diagram showing the concentration of the parent compound (II-14) in plasma when the compound (1-163) or the parent compound (II-14) was administered.
  • FIG. 3 is a graph showing the concentration of the parent compound (II-11) in blood when the compound (II-11) or the parent compound (II-11) is administered.
  • halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Particularly, fluorine and chlorine are preferred.
  • “Lower alkyl” means a straight or branched chain having 1 to 10 carbon atoms, preferably 1 to 8 carbon atoms, more preferably 1 to 5 carbon atoms, and most preferably 1 to 3 carbon atoms.
  • alkyl having 1 to 5 carbon atoms includes linear or branched alkyl, and specifically includes methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, Includes sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl and neopentyl.
  • alkyl having 1 to 3 carbon atoms includes linear or branched alkyl, and specifically includes methyl, ethyl, n-propyl and isopropyl.
  • substituent of the “lower alkyl optionally having substituent (s)” include halogen; hydroxy; lower alkoxy optionally substituted by lower alkoxy; acyl; acyloxy; carboxy; lower alkoxycarbonyl; mercapto; Lower alkylthio; hydroxy, lower alkyl or amino which may be substituted or may be substituted with an acyl; hydroxy, lower alkoxy, carboxy lower alkoxy, aryl lower alkoxy or 5-membered Imino which may be substituted by a 6-membered heterocycle; hydrazono which may be substituted by carbamoyl or lower alkoxycarbonyl; lower alkyl or amino Carpalamoyl which may be substituted; thiocal which may be substituted by lower alkyl Pamoyl; cycloalkyl optionally substituted by lower alkyl or lower alkoxy; cycloalkenyl optionally substituted by lower alkyl; cyano; hydroxy, lower alkyl
  • 1- or more-substituted phenyl which may be substituted with a quaternary alkyl, may be condensed with a benzene ring, may be a 5- or 6-membered heterocyclic ring, and the like. May be substituted with one or more of these substituents. Preferably it is unsubstituted lower alkyl.
  • lower alkyl moiety of “lower alkoxy” is the same as the above “lower alkyl”.
  • substituent of the "lower alkoxy optionally having substituent (s)" include halogen; hydroxy; lower alkoxy optionally substituted by acyloxy; acsyl; acyloxy; carboxy; lower alkoxycarbonyl; lower alkylthio; Optionally substituted amino; phenyl optionally substituted with lower alkyl or lower alkoxy; hetero; heterocyclic; And the like. Preferably it is unsubstituted lower alkoxy.
  • “Lower alkenyl” refers to a linear or straight chain having 2 to 10 carbon atoms, preferably 2 to 8 carbon atoms, more preferably 3 to 6 carbon atoms, having one or more double bonds at any position. Includes branched alkenyl. Specifically, vinyl, propenyl, isopropyl, butenyl, isobutenyl, prenyl, butenyl, pentenyl, isopentenyl, pentenyl, hexenyl, isohexenyl, hexenyl, heptenyl, octenyl, octenyl, Nonenyl and decenyl and the like.
  • the substituent of the “lower alkenyl optionally having a substituent” is the same as the substituent of the “lower alkoxy optionally having a substituent” described above.
  • lower alkenyl part of “lower alkenyloxy”, “lower alkenyloxycarbonyl” and “lower alkenylthio” is the same as the above “lower alkenyl”.
  • Substituents of “optionally substituted lower alkenyloxy”, “optionally substituted lower alkenyloxycarbonyl” and “optionally substituted lower alkenylthio” Is the same as the above-mentioned “lower alkoxy optionally having substituent (s)”.
  • “Lower alkynyl” means 2-10 carbon atoms, preferably 2-8 carbon atoms, and And preferably a straight-chain or branched alkynyl having 3 to 6 carbon atoms, such as ethynyl, propynyl (such as 2-propynyl), butynyl (such as 2-butynyl), and pentynyl , Hexynyl, heptynyl, octynyl, noninyl and desynyl and the like. These have one or more triple bonds at arbitrary positions, and may further have a double bond.
  • “Acil” is a straight or branched alkylcarbonyl having 1 to 10 carbon atoms, more preferably 1 to 6 carbon atoms, and most preferably 1 to 4 carbon atoms, and 3 to 10 carbon atoms. More preferably 3 to 6 carbon atoms, most preferably 3 to 4 carbon atoms, linear or branched alkenyl carbonyl, 4 to 9 carbon atoms, preferably 4 to 7 carbon atoms. Includes alkylcarbonyl and arylcarbonyl.
  • formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isoptyryl, phenol, relyl, piperoyl, hexanoyl, acryloyl, propioloyl, methacryloyl, crotonyl, cyclopropylpropionyl, cyclopropyl Includes xylcarbonyl, cyclooctylcarbonyl, benzoyl and the like. Especially acetyl is preferred.
  • acyl part of “Asiloxy” is the same as the above “Asil”, and the substituent of the “Asiloxy optionally having a substituent” is also the same as the above “Acyl optionally having a substituent”.
  • Cycloalkyl is a carbon ring having 3 to 6 carbon atoms, and includes, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like.
  • the substituent of "cycloalkyl optionally having substituent (s)" is substituted with lower alkyl, halogen, hydroxy, carboxy, lower alkoxycarbonyl, lower alkoxy, lower alkylenedioxy, lower alkoxy.
  • an optionally substituted amino, aryl or 5- or 6-membered heterocyclic ring which may be substituted at one or more arbitrary positions.
  • Cycloalkenyl includes those having one or more double bonds at any position in the above cycloalkyl ring, and specifically includes cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclopentenyl, Hexenyl and cyclohexagenyl and the like.
  • substituents of “amino which may have a substituent” include lower alkyl which may have a substituent [wherein the substituent means lower alkoxy, cycloalkyl, Optionally substituted amino (substituent is lower alkyl, phenyl, etc.), optionally substituted aryl (substituent is lower alkyl, lower alkoxy, carboxy, lower alkoxycarbonyl) or heterocycle] Lower alkylidene; lower alkenyl; lower alkynyl; cycloalkyl; lower alkyl, carboxy, acyl, aryl optionally substituted with lower alkoxycarbonyl; sulfamoyl optionally substituted with lower alkyl; Lower alkylsulfonyl; substituted by lower alkyl or lower alkylidene Good amino, and the like also.
  • “Imino optionally having a substituent” includes substituted imino and unsubstituted imino, and the substituent is the same as the above “amino optionally having a substituent”.
  • the “optionally substituted carpamoyl” includes lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl and the like, which may be substituted with carbamoyl.
  • the “aromatic carbocycle” includes a benzene ring, a naphthalene ring, an anthracene ring, a phenanthrene ring and the like, and a benzene ring is particularly preferred.
  • aromatic carbocycle may be condensed with another carbocycle, and includes an indane ring, an indene ring and a dihydronaphthalene ring.
  • aryl includes phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl and the like, and phenyl is particularly preferred. Further, “aryl” may be condensed with another carbocycle, or may have a bond on the condensed carbocycle. Examples include indanyl, indenyl, dihydronaphthyl and the like.
  • Lower alkyl which may be substituted with halogen, aryl, heteroaryl or lower alkoxy; lower alkenyl; lower alkynyl; cycloalkyl; lower alkenyloxy; lower alkynyloxy; cycloalkoxy Lower alkenyloxycarbonyl; lower alkylthio; lower alkynylthio; lower alkynylthio; lower alkyl, cycloalkyl lower alkyl, heteroaryl lower alkyl, lower alkenyl, cycloalkyl, halogen; Amino optionally substituted with optionally substituted acyl, lower alkoxycarbonyl or lower alkylsulfonyl; guanidino; nitro; lower alkylsulfonyl; dihydroxyboryl; optionally substituted with
  • halogen hydroxy; lower alkyl optionally substituted by halogen; aryl or lower Lower alkoxy which may be substituted by alkoxy; lower alkenyloxy; acyloxy; lower alkylthio; lower alkyl, lower alkenyl or halogen which may be substituted by acyl or lower alkylsulfonyl Amino; nitro; lower alkylsulfonyl; lower alkylsulfonyloxy optionally substituted with halogen; or arylsulfonyloxy.
  • aryl portion of "arylsulfonyl” and “arylsulfonyloxy” is the same as the above “aryl", and phenyl is particularly preferred.
  • the substituent of "arylsulfonyl optionally having substituent (s)” is the same as the substituent of "aryl which may have substituent (s)", and unsubstituted one is particularly preferable.
  • the “5- or 6-membered hetero ring” includes a 5- or 6-membered hetero ring having at least one heteroatom in the ring arbitrarily selected from 0, S, and N.
  • a pyrrole ring imidazole ring, pyrazole ring, pyridine ring, pyridazine ring, pyrimidine ring, pyrazine ring, triazole ring, triazine ring, isoxazole ring, oxazole ring, oxaziazo ring
  • Aromatic ring such as benzoyl ring, isothiazole ring, thiazolyl ring, thiadiazolic ring, furan ring and thiophene ring, tetrahydrodropiran ring, dihydropyridin ⁇ , dihydropyridazine ⁇ , dihydrovirazine Ring, dioxane ring, oxathiolane ring, thiane ring
  • a 5- or 6-membered heterocycle containing 1 or 2 heteroatoms is defined as a “5- or 6-membered heterocycle” in the above “pyrrolyl, imidazolyl, pyrazole”, Aromatic heterocycles such as pyrazine ring, pyridazine ring, pyrimidine ring, pyrazine ring, isoxazole ring, oxazolyl ring, isothiazole ring, thiazole ring, furan ring and thiophene ring, dioxane ring, oxathiolane ring, Jiang ring, Jihi Door pyridine ring, pyrrolidine ring, pyrroline ring, imidazolidin ring, imidazoline ring, virazolidin ring, pyrazoline ring, piperidine ring, piperazine ring and morpholin ring And other non-aromatic heterocycles. Particularly, an aromatic hetero ring is preferable
  • the “5- or 6-membered heterocycle” in the ring A, ring B or ring C is preferably 2,5-pyridinzyl and 2,5-pyrimidinzyl.
  • the “5- or 6-membered heterocyclic ring” in Y is preferably 4-pyridyl, 2-furyl, 3-furyl, 2-phenyl, 3-phenyl, 1,2-dipyridyl , 2,3-dihydropyridazinyl, 1,2-dihydrovirazinyl and the like.
  • the "5- or 6-membered hetero ring which may be condensed with a benzene ring” includes those exemplified above for the "5- or 6-membered hetero ring", and indole and isoindole rings.
  • Benzimidazole ring indazole ring, cinnoline ring, phthalazine ring, quinazoline ring, benzoisoxazolyl ring, benzoxazolyl ring, benzoxodiazole, benzothiazolyl, benzoisothiazole, Examples include a benzofuran ring, a benzothiophene ring, a benzotriazole ring, an isobenzofuran ring, an indolin ring, an isoindrin ring, and a chromene ring.
  • Lower alkoxy which may be substituted; lower alkenyl; lower alkenyloxy; lower alkynyl; lower alkynyloxy; acryloxy; carboxy; lower alkoxycarbonyl; mercapto; lower alkylthio; lower alkenylthio; Optionally substituted lower alkyl (substituent is cycloalkyl or 5- or 6-membered heterocycle), substituted with halogen
  • Optionally substituted, lower alkenyl, cycloalkyl or 5- or 6-membered amino which may be mono- or di-substituted with lower alkylsulfonyl; imino which may be substituted with lower-alkylalkylsulfonyl; nitro; lower-alkylsulfonyl; Heterocyclic ring; oxo; and oxoxide, and one or more arbitrary positions may be substituted.
  • substituents of the "optionally substituted 5- or 6-membered heterocyclic ring containing 1 or 2 hetero atoms" are the same as described above, but are preferably substituted with lower alkyl Or unsubstituted.
  • W 1 represents a bond when the member is a heterocyclic member, and the bonding position of V 1 and X to the A ring is
  • X, X ′, V 1 or V 2 may be directly bonded to a hetero atom which is a constituent atom of the A ring, B ring or C ring, respectively.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable salts of the following include salts of mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrofluoric acid and hydrobromic acid; formic acid, Salts of organic acids such as acetic acid, tartaric acid, lactic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid, and succinic acid; salts of organic salts such as ammonium, trimethylammonium, and triethylammonium; Examples thereof include salts of alkali metals such as lithium and potassium, and salts of alkaline earth metals such as calcium and magnesium.
  • mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrofluoric acid and hydrobromic acid
  • formic acid Salts of organic acids such as acetic acid, tartaric acid, lactic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid, and succinic acid
  • salts of organic salts such as ammonium, trimethylam
  • the present invention also includes solvates of the compound of the present invention, and one molecule of the compound may be coordinated with any number of appropriate organic solvents or water molecules. It is preferably a hydrate.
  • all stereoisomers of the compound of the present invention for example, tropisomers are also included.
  • a major feature of the compound of the present invention is that the amino group of the amino-substituted tricyclic compound is substituted with an acyloxymethoxycarboxyl group substituted with a nonionic group, thereby forming a prodrug.
  • Nonionic and hydrophilic group includes groups that do not dissociate into ions in solution and have the effect of reducing the lipophilicity (hydrophobicity) of the parent compound to impart ⁇ Tk property. .
  • the hydrophilic group is, for example, Journal of Medicinal Chemistry, 1973, vol. 16, No. 1, 1207-1216 or Journa 1 of Medicinal Chemistry, 1977, vol. 20 , No. 20, 304-306, a group having a negative hydrophobic substituent constant ⁇ , preferably a group having a 7 ⁇ of -0.5 or less.
  • ⁇ 7k-substituent constant 7 ⁇ can be determined by the following equation.
  • the amino group when the amino group is simply substituted with, for example, acyl or alkoxycarbonyl, the obtained compound is stable and does not revert to the active form in vivo.
  • the amino group when the amino group is substituted with aminoacyl or hydroxypropyl, the resulting compound is less lipophilic, but is not restored to the active form in vivo.
  • amino group when the amino group is substituted with unsubstituted alkoxyalkoxy group, it is highly lipophilic and is not easily absorbed into the body.
  • the obtained compound has a low melting point and is difficult to formulate.
  • the present invention is characterized by a combination of an amino-substituted terfuninyl compound and an acyloxymethoxycarbonyl group substituted with the above-mentioned group.
  • the compound (I) is a prodrug of a compound having an immunosuppressive action and / or an antiallergic action, and among them, the following compounds are particularly preferable.
  • one of X and X is one N (COOCRSRSOCOR 1 ) —, the other is —0—, one NH— or one N (COOCR ⁇ COR 1 ) —, II 1 , R 2 and R 3 Is synonymous with [1] (hereinafter, X and X, are XI) Compound,
  • X is —NH— or one N (COOCR 3 R 20 COR 1 ) —, and X, is one or one N (COOCR ⁇ COR 1 ) and at least one is one N (COOCRSRSOCOR 1 )
  • RR 2 and R 3 have the same meanings as [1] (hereinafter, X and X, are ⁇ 2) compounds,
  • X is -N (COOCR ⁇ ⁇ COR 1 ) one, X, is -0- or one N (COOC RS RZ OCOR 1 )-, and R 1 is one C 0 NH 2 , one C ⁇ NH CH 3 , 1 C ⁇ NH C 2 H 5 , 1 C 0 NH 2 , 1 0 C ⁇ NHCH 3 , 1 0 C ⁇ NH C 2 H 5, 1 NH C ⁇ CH 3 , 1 NH COCH 2 NH C ⁇ CH 3 , 1 (NHC 0 CH 2 ) 2 NH COCH 3 and 1 NH COCH (Me) lower alkyl substituted with 1 or 2 groups selected from the group consisting of NH C 0 CH 3 , R 2 and R 3 is each independently hydrogen or lower alkyl (hereinafter, X and X ′ are X 3);
  • X is —N (COOCR 3 R 20 COR 1 ) —, X, is —0—, and R 1 is —C 0NH 2 , 10 C 0NH 2 , 1 NHC 0 CH 3 and —NH C 0 CH 2 NHC 0
  • R 1 is —C 0NH 2 , 10 C 0NH 2 , 1 NHC 0 CH 3 and —NH C 0 CH 2 NHC 0
  • X is —N (COOCR 3 R 20 COR 1 ) —, X, is —0—, and R 1 is the number of carbon atoms substituted with 1C ⁇ NH 2 and / or 1 NHC ⁇ CH 3 1 is a 3 alkyl or 2 alkyl NH COCH 2 NH COCH 3 carbon atoms which is substituted by 1 ⁇ 3, R 2 and R 3 are both hydrogen (hereinafter, X and X, but when is X 5 Do) compounds,
  • Y and Y ′ are each independently a lower alkyl optionally having a substituent, a lower alkenyl optionally having a substituent or a lower alkynyl optionally having a substituent
  • Y and Y are Y 1
  • Y and Y ′ each independently represent a lower alkyl optionally having a substituent, a lower alkenyl optionally having a substituent or a lower alkynyl optionally having a substituent (wherein Is a halogen; a hydroxy; a lower alkoxy; an acyl; an acyloxy; a carboxy; a lower alkoxycarbonyl; a lower alkylthio; an amino optionally substituted by hydroxy, lower alkyl or acyl; a lower alkyl or amino.
  • ⁇ and Y ′ are each independently a lower alkyl optionally having a substituent or a lower alkenyl optionally having a substituent (wherein the substituent is halogen; hydroxy; lower alkoxy; Lower alkyl alkoxyl; cycloalkyl; phenyl; 5- or 6-membered phenyl; cycloalkyl; phenyl; 5- or 6-membered phenyl; cycloalkoxy; phenyl; Ring) (hereinafter, ⁇ and ⁇ , are assumed to be ⁇ 3) compound,
  • ⁇ and ⁇ are each independently lower alkyl or lower alkenyl (hereinafter, ⁇ and ⁇ , are ⁇ ⁇ ⁇ 4),
  • ⁇ and ⁇ are each independently a lower alkenyl (hereinafter, ⁇ and ⁇ , are ⁇ 5),
  • a ring is A 1;
  • a ring may be a benzene ring which may have a substituent or may have a substituent, and is a 6-membered hetero ring containing 1 or 2 hetero atoms (hereinafter, A ring is A 2 Is Compound),
  • ring A is a benzene ring which may have a substituent
  • R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are each independently hydrogen, halogen, hydroxy, lower alkyl optionally having substituent (s), lower optionally having substituent (s) Alkoxy, lower alkenyl optionally having substituent (s), lower alkenyloxy optionally having substituent (s), carboxy, lower alkoxycarbonyl optionally having substituent (s) or substituent (s) (Hereinafter, the A ring is A 4),
  • R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are each independently hydrogen, halogen, lower alkyl, lower alkoxy or lower alkoxycarbonyl (hereinafter, the A ring is A 5),
  • R 4 and R 5 are each independently hydrogen, halogen or lower alkoxy, and R 6 and R 7 are each independently hydrogen, halogen or lower alkyl (hereinafter, A ring is A 6 The compound),
  • R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are each independently hydrogen or halogen (hereinafter, A ring is A 7),
  • ring B is a benzene ring which may have a substituent
  • R 8 , R 9 , R 1 o and R 11 are each independently hydrogen, halogen, hydroxy, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted Lower alkoxy, lower alkenyl optionally having substituent (s), lower alkenyloxy optionally having substituent (s), propyloxy, lower alkoxycarbonyl optionally having substituent (s) or substituent (s) Amino that may be B ring is B 2) compound.
  • R 8 , R 9 , R 1 ° and R 11 are each independently hydrogen, halogen, hydroxy, lower alkyl, lower alkoxy, or lower alkoxycarbonyl (hereinafter, ring B is B 3 Compound),
  • B ring is B 4;
  • R 8 and R 11 are each independently hydrogen, hydroxy or lower alkyl, and R 9 and R 1 G are each independently lower alkyl, lower alkoxy or lower alkoxycarbonyl (hereinafter B Ring is B5) compound, ring B is R 8 and R 11 are both lower alkyl, one is lower alkyl, and the other is hydrogen or lower alkoxy, and R 9 and R 1Q are both hydrogen, lower alkyl or lower alkoxy.
  • the C ring may be a benzene ring which may have a substituent or may have a substituent, and is a 6-membered hetero ring containing 1 or 2 hetero atoms (hereinafter, C ring is C 2 A) a compound,
  • a compound in which the C ring may have a substituent and is a 6-membered hetero ring containing 1 or 2 N atoms (hereinafter, the C ring is C 3),
  • ring c is halogen, hydroxy, lower alkyl optionally having substituent (s), lower alkoxy optionally having substituent (s), lower alkenyl optionally having substituent (s), having substituent (s)
  • Optionally substituted lower alkenyloxy, carboxy, optionally substituted lower alkoxycarbonyl or optionally substituted or substituted 1 or 2 N atoms A compound that is a 6-membered hetero ring (hereinafter, the C ring is C 4),
  • a compound in which the ring C is a pyridine or pyrimidine which may be substituted with a halogen, a hydroxy, a lower alkyl, a lower alkoxy or a lower alkoxy group (hereinafter, the C ring is C 5),
  • a compound in which the ring C is a pyridine or pyrimidine which may be substituted with lower alkyl hereinafter, the ring C is C 6
  • a compound in which the ring C is an unsubstituted pyridine (hereinafter, the ring C is assumed to be C7), A compound in which the ring C is (hereinafter, the ring C is C8),
  • one of X and X is one NH— and the other is one (CH 2 ) s one (where s is an integer of 0 to 2), one 0—, one NR A — (here R A is hydrogen, lower alkyl optionally having substituent (s), lower alkenyl or lower alkyl carbonyl, or one S (0) p— (where p is an integer of 0 to 2);
  • R A is hydrogen, lower alkyl optionally having substituent (s), lower alkenyl or lower alkyl carbonyl, or one S (0) p— (where p is an integer of 0 to 2);
  • Compound (I) can be synthesized by converting one NH— of a compound represented by the following formula (hereinafter, referred to as Compound (IV)) into ⁇ -haloalkoxycarbonyl, and then reacting with an appropriate dicarboxylic acid under appropriate conditions. .
  • Such an acyloxyalkyl carbamate may be synthesized according to the method described in WO96 / 18605.
  • the compound (V) is treated with a carboxylic acid compound having the desired substituent R 1 in a solvent such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, or sulfolane.
  • the compound (I) can be obtained by reacting with a salt (eg, an alkali metal salt, an alkaline earth metal salt, a silver salt, or a mercury salt) at room temperature to under heating for several hours to several days.
  • the target compound can be obtained in the same manner by using free liponic acid in the presence of an alkali metal salt of carbonic acid or hydrogen carbonate, an alkaline earth metal salt, a silver salt, or the like. If this reaction is performed in the presence of KBr or NaI, C1 of compound (V) can be replaced with more reactive Br or I.
  • the target compound can be obtained in the same manner as described above when X and is -NH- in the compound (IV). Also, when X and X 'are both NH-, it is possible to obtain a compound in which X and / or X' is appropriately converted into a prodrug by adjusting the amount of ⁇ -haloalkyl chloroformate to be reacted. Can be.
  • a secondary ⁇ Mi emission class compounds (IV) are, US 4 7, 6 0, 0 5 7 wherein the para-nitrophenyl ⁇ acyloxyalkyl carbonate (p - N_ ⁇ 2 C 6 H 4 OCO 0 C (R A) ( R B) 0 C 0 R 1 ) can be converted to the compound (I) in a method of using. Further to the synthesis of other of compound (I), ⁇ acyloxyalkyl Karupokuro Ride bets JP 6 1 1 8747 wherein (R i COOC RA) (R B) OC_ ⁇ CI) a method using a known Have been.
  • the compound (IV) used in the above reaction may be WO 9 7/3 999 9 or WO 9
  • the compound can be synthesized by the method described in 8/04508 or the following method.
  • a compound represented by the following formula (IV ′) (hereinafter, compound (IV,)) is a compound represented by the formula (Via) (hereinafter, compound (Via)) and a compound represented by the following formula (VIla) And a compound represented by the formula (VIb) and a compound represented by the formula (VIb) (hereinafter referred to as the compound (VIb)) and a compound represented by the formula (VIlb) It can be produced by reacting a cyclic compound (hereinafter, referred to as compound (VIIb)).
  • L and Z are one of dihydric Dorokishiboriru, di-lower alkyl boryl or di-lower Arukokishiboriru, the other is halogen or 10 S_ ⁇ 2 (C q F 2 q + 1) (q is 0-4 And other symbols are as defined above.
  • One of the substituents L and Z in the compound to be reacted with each other is a Suzuki reaction (Chemical Communication 1997, 866, Journal of the Society of Organic Synthesis, 1993, Vol. 51) , No. 11, page 91 to page 100), and may be any of the polyl groups, preferably dihydroxypolyl.
  • the other is rather good be any leaving group applicable to Suzuki reaction, if example embodiment halogen or ten S 0 2 (C q F 2 q + 1) (where q is 0-4 integer) Etc. can be used.
  • halogen or trifluoromethanesulfonyloxy hereinafter referred to as OTf
  • OTf trifluoromethanesulfonyloxy
  • Y and Y are lower alkyl which may have a substituent, lower alkenyl which may have a substituent, lower alkynyl which may have a substituent, A cycloalkyl which may be substituted, a cycloalkenyl which may have a substituent, an aryl which may have a substituent or a 5- or 6-membered heterocyclic ring which may have a substituent.
  • Y when X is —CH 2 —, Y may be a lower alkoxy which may have a substituent, and when X, is —CH 2 —, Y ′ is substituted It may be a lower alkoxy optionally having a group.
  • Y represents a lower alkoxycarbonyl optionally having a substituent, a lower alkylsulfonyl optionally having a substituent or a substituent. rather it may also be also be ⁇ Li
  • one Rusuruhoniru, X, guar 0 or a NR a - a is the time Y, the lower alkoxycarbonyl which may have a substituent, substituted Lower alkylsulfonyl which may be substituted or arylsulfonyl which may have a substituent.
  • this reaction can proceed without any problem if the reactivity of substituent L with substituent Z is higher than these. It is possible.
  • the above-mentioned Suzuki reaction is the most efficient and simple and preferred, but silicon, zinc, tin or the like is used instead of the boryl group in the above scheme. It is also possible to make it react.
  • one of A and Z is one S i R D 3 — r (H al) r (where R D is lower alkyl which may be different from each other, H al is halogen, and r is an integer of 1 to 3. And the other is halogen or 1 0 S 0 2 (C q F 2 q + 1 ) (where q is an integer of 0 to 4), and the coupling reaction is performed using a commonly used palladium catalyst. (Synlett (1991) 845-853, J. Org. Chem. 1996, 61, 7232- 72323).
  • one of L and Z is one SnR E 3 (where R E is a lower alkyl which may be different from each other), and the other is halogen, acetyloxy or 10 S 0 2 (C q F 2 q + 1) (even where q is 0-4 integer), generally palladium catalyst (preferred properly used P d (PP h 3) Ru desired compound is obtained using 4 etc.) (an g ew.Chem.Int.Ed.Enl.25 (1968) 508-524).
  • One of L and Z is one Zn (Hal) (where Hal is halogen), and the other compound is a halogen, and the target compound can be synthesized (Acc. Chem. Res. 1 982, 15, 340-348).
  • any commonly used palladium catalyst can be used.
  • Any of these reactions may be carried out in a suitable solvent (eg, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, etc.) at room temperature to under heating and for several tens minutes to several tens of hours.
  • a suitable solvent eg, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, etc.
  • the compounds (VI la) and (VI lb) in the above reaction formula may be known compounds, and are represented by the following formula (IXa) synthesized by a known method or the following method.
  • a compound derived from a compound (hereinafter, referred to as compound (IXa)) or a compound represented by the following formula (IXb) (hereinafter, referred to as compound (IXb)) may be used.
  • D is a group that does not adversely affect the Suzuki reaction between L and Z, and is the same as L when the compound represented by the formula (VIIIa) or (VIIIb) is a symmetric compound.
  • compound (VIb) and compound (Villa) are treated in the same manner as in the above step.
  • the compound (Via) and the compound (VIIIb) are reacted to obtain a compound (IXa) or (IXb).
  • D is preferably a group that does not adversely affect the Suzuki reaction with L and Z and that can be easily derived into L.
  • New For example, hydroxy, hydrogen, formyl or nitro.
  • L or Z as described above, it is also possible to carry out the reaction using silicon, zinc, tin or the like instead of the boryl group.
  • a base eg, sodium hydride, pyridine, triethylamine
  • a suitable solvent eg, dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, benzene or toluene, etc.
  • potassium carbonate etc.
  • a trifluoromethanesulfonylating agent eg, trifluoromethanesulfonic anhydride, trifluoromethanesulfonyl chloride or N-phenyltrifluoromethanesulfonimide
  • a halogenating agent for example, chlorine, bromine, or the like
  • a suitable solvent for example, acetic acid, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, N, N-dimethylformamide or water, etc.
  • R 4 and R 5 are hydrogen, the other is halogen, R 8 and R 11 are each independently hydrogen, hydroxy or lower alkyl, R 9 and R 9 R 1 Q is independently lower alkyl, lower alkoxy or lower alkoxy carbonyl, and L ′ is dihydroxy boryl, di lower alkyl boryl or di lower alkoxy polyyl)
  • the compound represented by is preferred.
  • the most preferred L ' is dihydroxyboryl.
  • the target compound (IV ′) can be synthesized by direct Suzuki reaction without troublesome protection and deprotection reactions.
  • This compound (VIIb,) can also be synthesized by the following method.
  • a known compound (IXc) or a compound (IXc) obtained by an ordinary method is mixed with 3-methyl-2-butenal, such as dichloromethane, dichloroethane, tetrahydrofuran, dimethoxetane, dioxane, toluene, benzene, etc.
  • a suitable solvent neutral to acidic, preferably in the presence of an acidic compound such as acetic acid, 0 to heating, for several tens to several tens of hours, sodium borohydride, sodium cyanohydroborate Compound (IXd) by reacting with a reducing agent such as sodium, sodium triacetoxyborohydride, sodium trimethoxyborohydride or diisopropoxyboron chloride Get.
  • a reducing agent such as sodium, sodium triacetoxyborohydride, sodium trimethoxyborohydride or diisopropoxyboron chloride Get.
  • the obtained compound is reacted with n-butyllithium, sec-butyllithium, phenyllithium, etc. in a suitable solvent such as tetrahydrofuran, getyl ether, dimethyloxetane, etc. at 100 ° C. to room temperature.
  • the compound (VIIb,) can be obtained by reacting it with a lithium salt and then reacting it with
  • a compound represented by the following formula (IV ′′) (hereinafter, compound (IV ′′)) is a compound represented by formula (X) (hereinafter, compound (X)) and a compound represented by formula (V).
  • ia) (hereinafter referred to as compound (VIa)) or a compound represented by formula (XI) (hereinafter referred to as compound (XI)) and a compound represented by formula (XII) It can be produced by condensation with a compound (hereinafter, referred to as compound (XII)).
  • one of M and Q is hydroxy or amino, and the other is halogen, lower alkylsulfonyloxy, arylsulfonyloxy, lower alkylsulfonyl or arylsulfonyl Or methyl having these as substituents, either one of which is lithium or Mg (Hal) (where Ha1 is halogen), and the other is potassium oxy, lower alkoxycarbonyl, Carpalmoyl or formyl, one of which is formyl, and the other is methyl halide, one of which is ethynyl, And the other is halogen.
  • Other symbols are as defined above.
  • the various conditions in the reaction of compound (X) and compound (VIa) are the same as those in the method for producing compound (IV,).
  • V 2 of the target compound one 0, One Nyuita- one O CH 2 -, one CH 2 ⁇ one, One NH CH 2 - in which case, One of the substituents M and Q is hydroxy or amino, and the other is halogen, lower alkylsulfonyloxy, arylsulfonyloxy, lower alkylsulfonyl or arylsulfonyl, etc. Or methyl having these leaving groups as substituents.
  • a suitable solvent eg, benzene, toluene, acetate, acetonitrile, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, pyridine, methanol or ethanol
  • a base e.g, sodium hydride, pyridine, triethylamine, carbohydrate lime, sodium hydroxide or hydration lime, and, if necessary, a copper catalyst (copper Powder, CuCl or Cu0) and the like, and the mixture is reacted under heating for several minutes to several tens of hours to obtain the target compound.
  • V 2 of the target compound is —C 0 —
  • the compound in which V 2 is —CH (0H) 1 is used as an oxidizing agent using an oxidizing agent such as chromic anhydride or a diones reagent. Accordingly, it can be obtained by reacting in a solvent such as t-butyl alcohol or acetate under o ° C to heating for several hours.
  • a compound in which V 2 of the target compound is 1 CH (0H) 1 can be prepared by converting a compound in which V 2 is -C 0-into a suitable solvent (for example, getyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxetane, dioxane, methanol, It can also be manufactured by reduction with sodium borohydride or lithium aluminum hydride.
  • a suitable solvent for example, getyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxetane, dioxane, methanol.
  • one of the substituents M and Q is formyl, and the other is a methyl halide (for example, chlorine, bromine or Iodine).
  • the target compound can be obtained by the Wittig reaction (Organic Reaction, 1965, vol. 14, p. 270).
  • V 2 of the target compound is -CH3CH-
  • one of the substituents M and Q is ethynyl, and the other is halogen (preferably bromine or iodine), which is commonly used.
  • halogen preferably bromine or iodine
  • substituents on the ring, ring and C ring of compounds (X), (Via), (XI) and (XII), one X—— and one X,--′ are L and Suzuki Any group that does not adversely affect the reaction or the condensation reaction of ⁇ and Q may be used.
  • any of the substituents is a halogen in the reaction of compounds (X) and (Via)
  • the reaction proceeds without any problem. It is possible.
  • the above reaction is possible even if any of the substituents is hydroxy, but in that case, it is preferably protected beforehand, and after the above reaction, a usual deprotection reaction is performed.
  • compound (XIV) As the compound (X) in the above reaction scheme, a known compound may be used. Alternatively, a compound synthesized using a compound represented by formula (XIV) (hereinafter, referred to as compound (XIV)) synthesized by the following method or the following method may be used.
  • D ′ is a group that does not adversely affect the condensation reaction of M and Q, and may be the same group as Q when the compound represented by the formula (XIII) is a symmetric compound. Other symbols are as defined above.
  • D ′ is preferably a group that does not adversely affect the condensation reaction of M and Q and that can be easily derived into L.
  • D for example, hydrogen, formyl or protected hydroxy or nitro.
  • Hydroxy protecting groups include benzyl, t-butyldimethylsilyl, methoxymethyl and the like.
  • the method of converting D and to L is the same as that of converting D to L above. Other conditions are the same as in the case of reacting compound (X I) and compound (X I I). [Method for producing compound (IV '' ')]
  • the final compound (IV) can be obtained by first constructing a tricyclic structure and then introducing a side chain X'-Y '.
  • the compound (IV ') will be described below as an example.
  • T is NH 2 or a group which does not adversely affect the Suzuki reaction and can be converted to U by a common method (eg, optionally protected hydroxy, lower alkylthio or aryloxy).
  • U is a leaving group (eg, halogen, lower alkylsulfonyl, arylsulfonyl, lower alkylsulfonyloxy or arylsulfonyloxy, etc.), and s is 0 to 2 And the other symbols are as defined above.
  • the compound represented by the formula (VIIa,) (hereinafter referred to as the compound (Vila ′)) and the compound (Via), or the compound (VIIb) and the compound (VIIb) b ′) (hereinafter referred to as compound (VI b,)) is reacted to obtain compound (IV ′′,).
  • This reaction may be carried out in the same manner as the reaction of compound (Via) and compound (VIla) or compound (VIb) and compound (VIlb) described above.
  • T of the obtained compound (IV ′) is converted to U by a conventional method.
  • T when T is hydroxy, it can be converted to halogen under ordinary conditions, and a suitable sulfonylating agent (for example, methanesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride or anhydrous Trifluoromethanesulfonate) can be used to obtain a sulfonyl compound.
  • a suitable sulfonylating agent for example, methanesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride or anhydrous Trifluoromethanesulfonate
  • T When T is previously protected with a protecting group such as benzyl, t-butyldimethylsilyl, or methoxymethyl, T may be deprotected to obtain hydroxy by a conventional method. Affords the desired compound.
  • a suitable oxidizing agent eg, hydrogen peroxide, peracetic acid, m-chloroperbenzoic acid, oxone-persulfate compound, etc.
  • a suitable oxidizing agent eg, hydrogen peroxide, peracetic acid, m-chloroperbenzoic acid, oxone-persulfate compound, etc.
  • the compound (IV ′′) is subjected to a substitution reaction to obtain a compound (IV,).
  • lever X but the compound is 0 or NR a (IV,) are obtained.
  • X is (CH 2) s
  • compound (VIb,) The compound represented by the formula (VIb,) in the above scheme (hereinafter, referred to as compound (VIb,)) can be synthesized, for example, by the following method.
  • H a 1 1 and H a 1 2 is halogen, Z, is a dihydric Dorokishiporiru, di-lower alkyl boryl or di-lower Arukokishiboriru, the other symbols are of the same meaning
  • a known compound or a compound represented by the formula (VI b ′′) obtained by a conventional method (hereinafter, referred to as compound (VI b ′′)) is subjected to a usual substitution reaction, and the compound (V lb ': Z dihalogen).
  • the compound thus obtained is dissolved in a solvent such as tetrahydrofuran, dioxane or hexane in the presence of a base such as n-butyllithium or sec-butyllithium in the presence of triisopropyl borate, trimethyl borate or boric acid.
  • a solvent such as tetrahydrofuran, dioxane or hexane
  • a base such as n-butyllithium or sec-butyllithium
  • triisopropyl borate, trimethyl borate or boric acid triisopropyl borate, trimethyl borate or boric acid.
  • the compound having a substituent that hinders the above reaction may be protected by an appropriate protecting group in advance, and may be eliminated at an appropriate stage by a usual method.
  • an appropriate protecting group such as lower alkoxycarbonyl, lower alkenyloxycarbonyl, halogenoalkoxycarbonyl, or aralkyloxycarbonyl, and an appropriate protecting group may be removed at an appropriate stage.
  • methyl sulfonyl chloride is added in a solvent such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, etc. in the presence of a base such as triethylamine or pyridine under ice-cooling to room temperature.
  • the reaction may be performed for a time.
  • 1 to 4 N sodium hydroxide or hydroxide in a solvent such as dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane, or dimethoxetane.
  • Cadmium, their aqueous solutions, sodium methoxide or ethylmagnesium bromide are added, and the reaction is carried out at room temperature to under heating for tens of minutes to several hours.
  • chloromethyl methyl ester is used in a solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, or dimethoxetane in the presence of sodium hydride, diisopropylethylamine, or the like.
  • a normal deprotection reaction may be performed using hydrochloric acid, sulfuric acid or the like in a solvent such as methanol, tetrahydrofuran, or acetic acid.
  • N, N-dimethylformyl Solvents such as muamide, acetonitrile, tetrahydrofuran, and dichloromethane, in the presence of imidazole, triethylamine, 2,6-lutidine, etc. It may be reacted with tyldimethylsilyl, t-butyldimethylsilyl triflate or the like.
  • the protective group can be eliminated by reacting with tetrabutylammonium fluoride or the like in a solvent such as tetrahydrofuran.
  • Compound (I) can be decomposed in vivo and converted to the active compound, compound (IV). Compared with compound (IV), compound (I) exhibits extremely good oral absorption under non-fasting or fasting conditions, so that it can obtain a high pharmacological effect and is useful as a cross-drug . At the same time, it has physical properties such as high melting point and no generation of static electricity, making it possible to easily formulate the preparation.
  • Compound (IV) suppresses mitogen and / or site-force responses and exhibits strong immunosuppressive and antiallergic effects.
  • the activated compound has a very strong inhibitory action on the proliferation of T and H cells and / or an inhibitory action on the production of antibodies such as IgE and IgG. Therefore, the compound of the present invention can be administered as a medicament for immunosuppression or antiallergy of animals including humans.
  • the immunosuppressant or antiallergic agent containing the compound of the present invention can be used for rejection to organ or tissue transplantation and graft-versus-host reaction caused by bone marrow transplantation, rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus It is useful for preventing or treating allergic diseases such as asthma, inflammatory bowel disease, ischemia, reperfusion injury, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis, atopy, jungle measles and psoriasis.
  • allergic diseases such as asthma, inflammatory bowel disease, ischemia, reperfusion injury, allergic rhinitis, allergic conjunctivitis, atopy, jungle measles and psoriasis.
  • an immunosuppressant and / or an antiallergic agent containing the compound of the present invention When administering an immunosuppressant and / or an antiallergic agent containing the compound of the present invention, it can be administered either orally or parenterally.
  • Oral administration may be carried out in a usual dosage form such as tablets, granules, powders, capsules, pills, liquids, syrups, pacals or sublinguals according to a conventional method.
  • Parenteral administration includes injections such as intramuscular administration and intravenous administration, suppositories, transdermal absorbents, Any commonly used dosage form, such as an inhalant, can be suitably administered. Oral administration is particularly preferred.
  • an appropriate amount of the compound of the present invention is mixed with various pharmaceutical additives such as an excipient, a binder, a wetting agent, a disintegrant, a lubricant, a diluent and the like which are suitable for the dosage form, if necessary, and can do.
  • the preparation may be prepared by sterilizing with an appropriate carrier.
  • the excipients include lactose, sucrose, glucose, starch, calcium carbonate or crystalline cellulose
  • the binders include methylcellulose, carboxylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, and the like.
  • Disintegrants such as gelatin or polyvinylpyrrolidone, and disintegrants such as carboxymethylcellulose, carboxylmethylcellulose sodium, starch, sodium alginate, agar powder or sodium lauryl sulfate, etc.
  • the bulking agent include talc, magnesium stearate or macrogol.
  • power resin, macrogol or methylcellulose can be used.
  • a solubilizing agent when a liquid preparation or an emulsion or suspension injection is prepared, a solubilizing agent, a suspending agent, an emulsifying agent, a stabilizing agent, a preservative, an isotonic agent, which are usually used. And the like may be added as appropriate.
  • a flavoring agent, a fragrance and the like may be added.
  • the dose of the immunosuppressant and / or antiallergic agent containing the compound of the present invention is desirably set in consideration of the patient's age, body weight, type and degree of disease, administration route, etc.
  • it When administered orally to mice, it is usually in the range of 0.05 to 100 mg / kg / day, preferably in the range of 0.1 to 10 mg / kg / day.
  • parenteral administration it varies greatly depending on the route of administration, but is usually 0.05 to 10 mg / kg / day, preferably within the range of 0.01 to lmg / kg / day. It is. It may be administered once or several times a day.
  • 1,4-dihydrofuran A suspension of 2,5-dimethylbenzene (154 g, 583 mmol) in furan (1.3 L) in tetrahydrofuran was cooled to -78 ° C, and 1.53 M butyl A lithium-hexane solution (400 mL. 612 mmol) was added dropwise over 30 minutes. After the reaction solution was further stirred at the same temperature for 1 hour, triisopropyl borate (170 mL, 34 mmol) was added at once, and the mixture was stirred for 1 hour while removing the refrigerant and gradually increasing the temperature.
  • Example 11 Succinaimc acid ( ⁇ 2-fluoro-2 ', 5'-dimethyl-4'-[6- (3-methyl-but-2- Synthesis of enyloxy) -pyridin-3-yl] -biphenyl-4-yl ⁇ -isopropyl-carbamoyloxy) -met ⁇ iyl ester (1-121) H5S Compound V-3 (250 mg) , 0.489 mmol) and succinamic acid (286 mg, 2.45 mmol) to give compound 1-121 (122 mg, 42%).
  • the melting point of this compound was higher than that of the parent compound, compound II-11, and the effect of improving physical properties was also observed. It also has the advantage that it can be easily formulated without generating static electricity.
  • mice were immunized by intraperitoneal injection of 0.2 mL of a solution of 2 g ovalbumin (OVA) and aluminum hydroxide gel (2 mg) suspended in physiological saline. Ten days later, blood was collected from the heart, the serum was separated, and stored at room temperature until the IgE antibody titer was measured.
  • OVA ovalbumin
  • aluminum hydroxide gel 2 mg
  • the compound of the present invention and its parent compound (II-11) are dissolved or turbid in methylcellulose and then orally administered with a solution diluted 20-fold with migril 812 neutral oil to mice. (Dose 10, 40 mg / kg). Administration was continued for 10 consecutive days from the day of immunization to the day before blood collection.
  • the compound (1-1) of the present invention was ground in an agate of mortar, and a 0.5% aqueous solution of methylcell in mouth was used as a vehicle to prepare an aqueous suspension having a concentration of 10 mg / mL.
  • Jc1 Each compound was orally administered to a male SD rat (10 weeks old, fasted for 18 hours) at a rate of 20 mg / kg as a parent compound. 0.3 mL of blood was collected at 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, and 24 hours after administration from a force neura inserted into the jugular vein of the rat in advance. Blood was centrifuged to obtain plasma.
  • Compound (I-I6) of the present invention (I-I6) was not detected in the systemic plasma of the orally administered rat, only the parent compound (II-I1) was found, and a high blood concentration was estimated. showed that.
  • the C max of (II 1) is 6.13 p.g / ml
  • the AUC is 57.3 1/1 g ⁇ hr / ml
  • the C max of (I—16) is 16.0 2 g / ml and AUC were 165.52 ighr / ml.
  • Figure 3 shows the changes in plasma concentration after oral administration.
  • Components other than calcium stearate were uniformly mixed, crushed, granulated and dried to obtain granules of an appropriate size. Next, calcium stearate was added to form a tablet.
  • Compound (I) exhibits high oral absorption, and its active compound (II) exhibits strong immunosuppressive and / or antiallergic effects. Therefore, the compounds of the present invention are very useful as immunosuppressants and / or antiallergic agents.

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Description

明細書 ァシルォキシメ トキシカルポニル側鎖を有する三環式化合物 技術分野
本発明はプロ ドラッグと して有用な新規化合物、 それを含有する医薬および その中間体に関する。 詳しくは、 ァシルォキシメ トキシカルボニル側鎖を有す る新規三環式化合物、 それを含有する免疫抑制剤および抗アレルギー剤並びに 免疫抑制作用および抗アレルギー作用を有する新規三環式化合物およびその中 間体に関する。 背景技術
医薬活性物質は結晶性、 安定性、 水溶性等の物性改善、 パイオアべイラビリ ティ一の改善、 薬理作用の持続性向上等を目的と して、 プロ ドラッグ化が検討 されるこ とが多い。 特にアミ ン化合物については吸収性および安定性を高める ためにプロ ドラ ッグ化することが望ましいが、 単純なァミ ド体にする と生体内 でァミ ンに戻ることができず、 プロ ドラッグ化の手法には工夫が必要であると されている。
W09 7/3 9 9 9 9および WO 9 8/ 0 4 5 0 8中には、 パラテルフエ二 ル誘導体が免疫抑制剤および抗アレルギー剤と して有効である旨閧示されてい る。特に W09 8 / 0 4 5 0 8中ではプロ ドラッグについても言及されており、 具体的にはヒ ドロキシ体のプロ ドラッグ化について記載されている。
特閧昭 6 0— 2 3 3 5 9、 特開昭 6 1 — 1 8 7 4 7および WO 9 6 / 1 8 6 0 5には、 第 1級または第 2級ァミ ンに一 C O O C R i R S O C OR 3 (R 3 = アルキル、 カルボキシアルキル、 ハロアルキル、 カルパミルアルキル等） を置 換するこ とによるプロ ドラッグ化の手法が記載されている。 また、 特表平 5— 5 0 3 9 2 5および S y n t h e s i s (D e c e mb e r , 1 9 9 0 , 1 1 5 9— 1 1 6 6 )にはプロ ドラッグの合成のための中間体と して R 2 S C O O C H 20 C 0 R 1 (化合物 A) および C l C O O C H s O C O R 1 (化合物 B ) が記 載されている。 しかし、 これらに記載の方法では化合物 A (R 1がヒ ドロキシェ チルまたはァセチルアミ ノ メチル、 R 2がェチル） からは化合物 Bは合成できな いことが明記されている。
本願化合物と類似骨格を有し、 免疫抑制作用または抗アレルギー作用を有す る化合物が W〇 9 4/ 2 7 9 8 0、 WO 9 5 / 1 3 0 6 7、 WO 9 6 / 1 5 1 2 3、 W 09 5 / 1 5 3 1 8、 WO 9 6 /4 0 6 5 9 , WO 9 6 / 4 0 1 43、 W09 6 / 3 8 4 1 2 , WO 9 6 / 1 0 0 1 2 , W 09 7/2 4 3 5 6、 WO 9 7/2 7 1 8 1、 W 09 7 /2 4 3 2 4、 W0 9 7 /44 3 3 3 , WO 9 7 / 4 6 5 2 4 , WO 9 8/0 4 5 0 8、 W 09 8/2 4 7 6 6、 WO 9 8 / 2 4 7 8 2、 W09 8/ 5 6 7 8 5、 F R 2 3 0 1 2 5 0 , U S 5 5 9 3 9 9 1、 特公昭 4 7— 7 3 6 8、 特開昭 5 1 — 9 1 2 5 9、 特開平 8— 3 1 6 3、 特圊 平 9— 1 2 4 5 7 1、 特開平 9一 7 1 5 6 4、 特開平 9一 1 2 4 5 7 1、 特閡 平 1 1— 7 9 9 9 3、 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. Vol.5, No.18， p2143-2146 (1995)、 J. Med. Chem" 1974. Vol.17. No.11.1177-1181等に記載さ れている。
また、 本願化合物と類似骨格を有する液晶性化合物が特閧昭 5 8— 1 2 1 2 2 5、 特開平 9— 8 7 2 5 3、 特閧昭 6 3— 2 5 3 0 6 5、 特閧平 1 — 1 0 6 8 6 4、 特開平 1 — 1 0 6 8 7 1、 特開平 2— 8 3 3 4 6、 特開平 9一 48 7 6 0および特閧平 9一 3 1 0 6 3、 WO 8 8/0 7 9 9 2等に、 殺虫 . 殺ダニ 活性を有する化合物が特開平 8— 1 9 3 0 6 7に、 循環器系疾患および精神病 治療作用を有する化合物が E P 0 6 0 0 7 1 7 A 1に、 中枢神経系疾患治療作 用を有する化合物が WO 9 5 / 1 5 9 5 4に開示されている。 発明の開示
本発明の目的は、 免疫抑制作用および/または抗アレルギー作用を有する化 合物の新規プロ ドラ ッグを提供することにある。
本発明は、 以下に示す化合物も し くはその製薬上許容される塩またはそれら のプロ ドラ ッグを提供するものである。
[ 1 ] 式 （ I ) ：
Figure imgf000005_0001
[式中、 Xおよび X， は一方が一 N ( C O O C R 3 R20 C O R 1 ) —であり、 他方が一 （ C H 2) s— （ここで sは 0〜 2の整数） 、 一 0—、 一 NRA— （こ こで RAは水素、 置換基を有していてもよい低級アルキル、 低級アルケニルまた は低級アルキルカルボニル） 、 一N ( C O O C R S R S O C O R 1 ) —または一 S (0 )p - (ここで pは 0〜 2の整数） であり、
R 1は一 C 0NH 2、 一 C〇NH C H3、 一 C ONH C 2 H5、 一 0 C 0NH2、 一 0 C〇NH C H3、 一 O C〇NH C 2 H 5、 一 (N H C 0 C R R ' ) mNH C 0 C H 3、 ― ( N H C 0 C R R ' ) mNH C O C 2 H5、 一 C S NH 2、 - (0 C H 2 C H 2 ) n O H、 一 0 C H 3、 - ( 0 C H 2 C H , ) n O C H 3、 - C 0 C H3、 一 C〇 C 2 H 5、 一 0 C 0 C H 3、 一 O C O C 2 H5、 一 NH〇 H、 - N H C 0 NH 2、 — NH C S NH 2、 — NH S〇 2 C H 3、 一 N ( S 02 C H 3 ) 2、 一 S〇 2 NH 2、 一 S 0 C H3、 一 S〇 2 C H 3、 一〇 C H 2 C O NH2、 - 0 C H 2 C 0 N ( C H 3 ) 2、 - S 0 a N ( C H 3 ) 2、 一 P〇 ( 0 C H 3 ) 2、 一 NH C S N H C 2 H 5 , 一 C H = N N H C〇 N H 2、 一 C H = N N H C S N H 2、 一 C H = N N H S 02 C H 3、 ト リァゾリルおよびテ トラゾリル （ Rおよび R， は 各々独立しては水素または低級アルキルであり、 mは 0 ~ 2の整数であり、 n は 1または 2の整数である） からなる群から選ばれる 1 または 2の基で置換さ れた低級アルキルであり、 R 2および R 3は各々独立して水素または低級アルキルであり、 Yおよび Y' は各々独立して水素、 置換基を有していてもよい低級アルキル、 置換基を有していてもよい低級アルケニル、 置換基を有していてもよい低級ァ ルキニル、 置換基を有していてもよいシクロアルキル、 置換基を有していても よいシクロアルケニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ力ルポニル、 置換基を有していてもよいスルファモイル、置換基を有していてもよいァミノ、 置換基を有していてもよいァリールまたは置換基を有していてもよい 5員また は 6員のへテロ環であり、
Xがー C H2 —である とき、 Yは置換基を有していてもよい低級アルコキシであ つてもよ く、
X， がー C H 2—であるとき、 Y， は置換基を有していてもよい低級アルコキシ であってもよ く、
Xがー 0—または一 NRA—であるとき、 Υは置換基を有していてもよい低級ァ ルキルスルホニルまたは置換基を有していてもよいァリ一ルスルホニルであつ てもよく、
X' がー 0—または一 NRA—であるとき、 Υ， は置換基を有していてもよい低 級アルキルスルホニルまたは置換基を有していてもよいァリールスルホニルで めってもよ 、
Α環、 B環および C環は各々独立して置換基を有していてもよい芳香族炭素環 または置換基を有していてもよく、 ベンゼン環と縮合していてもよい 5員また は 6員のへテロ環であり、
A環、 B環および/または C環が置換基を有していてもよい 5員のへテロ環で ある場合は W W2および/または W3が結合を示し、
V 1および V 2は一方が単結合であり、 他方が単結合、 一 0—、 — NH—、 一 0 CH2 —、 一 C H 2〇一、 一 C H二 C H—、 一 C≡ C一、 一 C H ( 0 R B ) 一 (R Bは水素または低級アルキル） 、 一 C O—、 一 N H C H R c —または— C H R c N H— （ R cは水素またはヒ ドロキシ） である。
V 1および V2が共に単結合である場合、 A環、 B環および C環のうち少なく と も 1つは置換基を有していてもよい芳香族炭素環であり、 かつ少な く とも 1つ は置換基を有していてもよ く 、 ベンゼン環と縮合していてもよい 5員または 6 員のへテロ環である。 ]
で示される化合物 （以下、 化合物 （ I ) とする） 、
[2] 式 （ I I ) ：
r一 x' (ΐΐ)
Figure imgf000007_0001
(式中、 Xおよび X， は一方が一 N ( C O O CR^^ C O R 1 ) —であり、 他方が— 0— 、 — NH—または一 N ( C O O CR3 R 20 C O R 1) —であり、 Yおよび Y' は各々独立して置換基を有していてもよい低級アルキル、 置換基 を有していてもよい低級アルケニルまたは置換基を有していてもよい低級アル キニルであり、
R 1 , R 2および R 3は [ 1 ] と同義であり、
A環および C環は各々独立して置換基を有していてもよいベンゼン環または置 換基を有していてもよ く、 1または 2のへテロ原子を含む 6員へテロ璟であり、 少なく とも一方は 6員へテロ環であり、
R8、 R 9 , R 1 0および R 1 1は各々独立して水素、 ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 置 換基を有していてもよい低級アルキル、 置換基を有していてもよい低級アルコ キシ、 置換基を有していてもよい低級アルケニル、 置換基を有していてもよい 低級アルケニルォキシ、 置換基を有していてもよいシクロアルキルォキシ、 置 換基を有していてもよいァシルォキシ、 カルボキシ、 置換基を有していてもよ い低級アルコキシ力ルポニル、 置換基を有していてもよい低級アルケニルォキ シカルポニル、 置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、 置換基を有して いてもよい低級アルケニルチオ、 置換基を有していてもよいァミ ノ、 置換基を 有していてもよい力ルバモイル、 グァニジノ、 ニ ト ロ、 置換基を有していても よい低級アルキルスルホニル、 置換基を有していてもよい低級アルキルスルホ ニルォキシ、 置換基を有していてもよいァリ一ルスルホニルまたは置換基を有 していてもよいァリ一ルスルホニルォキシである）
で示される化合物 （以下、 化合物 （ I I ) とする） 、
[ 3 ] 式 （ I I I ) ：
Figure imgf000008_0001
(式中、 Xは一 ΝΗ—または一 N ( C O O C R ^ ^ C O R 1 ) 一であり、 X， は一 0—、 一 NH—または一 N ( C O O C R ^ ^ C O R 1) 一であり、 Xお よび X， の少なく とも一方は一 N ( C O O C R S RS Q C O R 1 ) —であり、 Yおよび Y' は各々独立して置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置 換基を有していてもよい低級アルケニルであり、
I 1、 R 2および R 3は [ 1 ] と同義であり、
R4、 R 5、 R e、 R 7、 R 8、 R 9、 R 1 。および R 1 1は各々独立して水素、 ハ ロゲン、 ヒ ドロキシ、 置換基を有していてもよい低級アルキル、 置換基を有し ていてもよい低級アルコキシ、 置換基を有していてもよい低級アルケニル、 置 換基を有していてもよい低級アルケニルォキシ、 力ルポキシ、 置換基を有して いてもよい低級アルコキシカルボニルまたは置換基を有していてもよいアミ ノ であり、
C環はそれそれ低級アルキルで置換されていてもよいピリ ジンまたはピリ ミ ジ ンである）
で示される化合物 （以下、 化合物 （ I I I ) とする） 、 [ 4 ] R 1が一 C 0 N H 2、 一 0 C 0 N H 2および一 （N H C〇 C R R， ) mN H C 0 C H 3からなる群から選ばれる 1 または 2の基で置換された炭素数 1〜 3のアルキルである、 [ 1 ] 〜 [ 3 ] のいずれかに記載の化合物、
[ 5 ] R 4および R 5が各々独立して水素またはハロゲンである、 [ 3 ] 記載の 化合物、
[ 6 ] R 6および R 7が共に水素である、 [ 3 ] 記載の化合物、
[ 7 ] R 8および R 1 1が各々独立して水素、 ヒ ドロキシまたは低級アルキルで ある、 [ 2 ] または [ 3 ] 記載の化合物、
[ 8 ] R 9および R 1 °が各々独立して低級アルキル、 低級アルコキシまたは低 級アルコキシカルポニルである、 [ 2 ] または [ 3 ] 記載の化合物、
[ 9 ] X， が— 0—である、 [ 1 ] ~ [ 3 ] のいずれかに記載の化合物、
[ 1 0 ] Xは一 N H—または一 N ( C O O C R S R S O C O R 1 ) —であり、 X， は一 0—、 一 NH—または一 N ( C O O C R 3 R 2 O C O R —であり、 Xお よび X ' の少なく とも一方は一 N ( C O O C R 3 R 2 O C O R 一であり、 R 1が一 C 0 N H 2、 一 0 C〇 N H 2および一 （N H C 0 C R R ' ) mNH C O C H 3からなる群から選ばれる 1 または 2の基で置換された炭素数 1〜 3のァ ルキルであり、 R 2および R 3は水素または炭素数 1 ~ 3のアルキルであり、 Yおよび Y ' は各々独立してハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルま たはハロゲンで置換されていてもよい低級アルケニルであり、 R 4および R 5が 各々独立して水素またはハロゲンであり、 R 6および R 7が共に水素であり、 R 8および R 1 1が各々独立して水素、 ヒ ドロキシまたは低級アルキルであり、 R 9および R 1 15が各々独立して低級アルキル、 低級アルコキシまたは低級アルコ キシカルボニルであり、 C環がそれそれ低級アルキルで置換されていてもよい ピリ ジンまたはピリ ミ ジンである [ 3 ] 記載の化合物、
[ 1 1 ] Yおよび Y， が同時にプレニルである、 [ 1 ] 、 [ 2 ] 、 [ 3 ] また は [ 1 0 ] のいずれかに記載の化合物、 [12]
C環が であり、
Figure imgf000010_0001
R4および R5が各々独立して水素、 ハロゲンまたは低級アルコキシであり、 R6および R7が 各々独立して水素、 ハロゲンまたは低級アルキルであり、 R8および R11が共に低級アルキル であるか、 一方が低級アルキルであり、 かつ他方が水素または低級アルコキシであり、 R9お よび R1Qが共に水素、 低級アルキルまたは低級アルコキシであり、 一 X— Yおよび— X， 一 Y， は一方が一 N ( C O O C R ^^ C O R 1 ) - (置換基を有していてもよい低級 アルキルまたは置換基を有していてもよい低級アルケニル）であり、他方がプレニルォキシま たはブレニルァミノである、 [3] または [4] 記載の化合物、
[13]
C環が^ \ Λ- であり、
N- '
Figure imgf000010_0002
(式中、 Xは [3] と同義である） である、 [3] または [4]記載の化合物もしくはその塩 またはそれらの溶媒和物。 本発明は別の態様と して [ 1 ] 〜 [ 1 3 ] のいずれかに記載の化合物も しく はその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物、 詳 しくは免疫抑制剤または抗アレルギー剤を提供するものである。 さらに、 本発 明は化合物 （ I ) を投与することを特徴とする、 免疫反応抑制の方法またはァ レルギ一性疾患の治療方法または予防方法を提供する。 また、 本発明は免疫反 応抑制、 アレルギー性疾患の治療または予防のための医薬を製造するための化 合物 （ I ) の使用を提供する。 本発明は別の態様と して、 化合物 （ I ) および （ I I ) の中間体と して有用 な式 （ V I I b， ） ：
Figure imgf000011_0001
(式中、 R 4および R 5は一方が水素であり、 他方がハロゲンであり、 R 8およ び R 1 1は各々独立して水素、 ヒ ドロキシまたは低級アルキルであり、 R 9およ び R 1 Qは各々独立して低級アルキル、 低級アルコキシまたは低級アルコキシ力 ルポニルであり、 L， はジヒ ドロキシボリル、 ジ低級アルキルボリルまたはジ 低級アルコキシボリルである） で示される化合物も しくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物お よび式 （ V I b， ） ： 网
Figure imgf000011_0002
(式中、 C環は低級アルキルで置換されていてもよいピリジン環または低級ァ ルキルで置換されていてもよいピリ ミ ジン環であり、 Tは保護されたヒ ドロキ シ、 低級アルキルチオまたはァリ一ルチオであり、 Z， はジヒ ドロキシボリル、 ジ低級アルキルボリルまたはジ低級アルコキシボリルであり、 sは 0〜 2の整 数である）
で示される化合物も しくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を 提供する。 図面の簡単な説明
図 1は化合物 （ I一 1 ) を投与した場合の血槳中の親化合物 （ I I 一 1 ) の 濃度を示す図である。
図 2は化合物 （ 1— 1 6 3 ) または親化合物 （ I I一 4 ) を投与した場合の、 血漿中の親化合物 （ I I 一 4 ) の濃度を示す図である。
図 3は化合物 （ I 一 1 6 ) または親化合物 （ I I 一 1 ) を投与した場合の血 槳中の親化合物 （ I I 一 1 ) の濃度を示す図である。 発明を ¾iSするための最良の形態
本明細書中において、 「ハロゲン」 とは、 フッ素、 塩素、 臭素およびヨウ素 を包含する。 特にフッ素および塩素が好ま しい。
「低級アルキル」 とは、 炭素数 1 ~ 1 0、 好ま しくは炭素数 1 ~ 8、 さらに 好ま しくは炭素数 1〜 5、 最も好ま しくは炭素数 1〜 3の直鎖状または分枝状 のアルキルを包含し、 例えばメチル、 ェチル、 n—プロピル、 イ ソプロピル、 n—ブチル、 イ ソプチル、 s e c—ブチル、 t e r t—ブチル、 n—ペンチル、 イ ソペンチル、 ネオペンチル、 へキシル、 イ ソへキシル、 n— へプチル、 イ ソ ヘプチル、 n—才クチル、 イ ソォクチル、 n—ノニルおよび n—デシル等を包 含する。 最も好ま しくはメチルである。
「炭素数 1〜 5のアルキル」 という場合には、 直鎖状または分枝状のアルキ ルを包含し、 具体的にはメチル、 ェチル、 n—プロピル、 イ ソプロピル、 n— プチル、 イ ソブチル、 s e c—ブチル、 t e r t —プチル、 n—ペンチル、 ィ ソペンチルおよびネオペンチルを包含する。 「炭素数 1 〜 3のアルキル」 という場合には直鎖状または分枝状のアルキル を包含し、 具体的にはメチル、 ェチル、 n —プロ ピルおよびイ ソプロピルを包 含する。
「置換基を有していてもよい低級アルキル」 の置換基と しては、 ハロゲン ； ヒ ドロキシ；低級アルコキシで置換されていてもよい低級アルコキシ；ァシル ； ァシルォキシ ； カルポキシ ； 低級アルコキシカルポニル ； メルカプト ； 低級ァ ルキルチオ ； ヒ ドロキシ、 低級アルキルも しくは置換基を有していてもよいァ シルで置換されていてもよいアミ ノ ； ヒ ドロキシ、 低級アルコキシ、 カルポキ シ低級アルコキシ、 ァリール低級アルコキシまたは 5員も しくは 6員のへテロ 環で置換されていてもよいィ ミ ノ ； 力ルバモイルも し く は低級アルコキシカル ポニルで置換されていてもよいヒ ドラゾノ ； 低級アルキルも しくはァ ミ ノで置 換されていてもよいカルパモイル ； 低級アルキルで置換されていてもよいチォ カルパモイル ； 低級アルキルまたは低級アルコキシで置換されていてもよいシ クロアルキル ； 低級アルキルで置換されていてもよいシクロアルケニル ； シァ ノ ； ヒ ドロキシ、 低級アルキル、 力ルポキシ、 低級アルコキシカルボニルまた は低級アルコキシで 1以上置換されていてもよいフエニル ； 泜級アルキルで置 換されていてもよ く、 ベンゼン環と縮合していてもよい 5員または 6員のへテ 口環等が挙げられ、 任意の位置が 1 以上のこれらの置換基で置換されていても よい。 好ま しくは非置換の低級アルキルである。
「低級アルコキシ」 の低級アルキル部分は上記 「低級アルキル」 と同様であ る。
「置換基を有していてもよい低級アルコキシ」 の置換基としてはハロゲン ； ヒ ドロキシ ； ァシルォキシで置換されていてもよい低級アルコキシ ； ァシル ； ァシルォキシ ； カルボキシ ； 低級アルコキシカルポニル ； 低級アルキルチオ ； 低級アルキルで置換されていてもよいアミ ノ ； 低級アルキルも しくは低級アル コキシで置換されていてもよいフエニル ； ヘテロ璟 ； ヘテロ環力ルポ二ルォキ シ等が挙げられる。 好ま し くは非置換の低級アルコキシである。
「低級アルキルチオ」 、 「低級アルコキシカルボ二ル」 、 「低級アルキルス ルホニル」 、 「低級アルキルスルホ二ルォキシ」 、 「低級アルキルスルフィ ニ ル」 、 「低級アルキルカルパモイル」 、 「低級アルキルカルパモイルォキシ」 および 「低級アルキレンジォキシ」 の低級アルキル部分は上記 「低級アルキル」 と同様である。
「置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル」 、 「置換基を有し ていてもよい低級アルキルスルホニル」 、 「置換基を有していてもよい低級ァ ルキルスルホニルォキシ」 、 「置換基を有していてもよい低級アルキルスルフ ィニル」 および 「置換基を有していてもよい低級アルキルチオ」 の置換基は上 記 「置換基を有していてもよい低級アルコキシ」 の置換基と同様である。
「低級アルケニル」 とは、 任意の位置に 1以上の二重結合を有する炭素数 2 〜 1 0、 好ま し くは炭素数 2〜 8、 さらに好ま し くは炭素数 3〜 6の直鎖また は分枝状のアルケニルを包含する。 具体的にはビニル、 プロぺニル、 イソプロ ぺニル、 ブテニル、 イ ソブテニル、 プレニル、 ブ夕ジェニル、 ペンテニル、 ィ ソペンテニル、 ペン夕ジェニル、 へキセニル、 イ ソへキセニル、 へキサジェニ ル、 ヘプテニル、 ォクテニル、 ノネニルおよびデセニル等を包含する。 「置換 基を有していてもよい低級アルケニル」 の置換基は上記 「置換基を有していて もよい低級アルコキシ」 の置換基と同様である。
「低級アルケニルォキシ」 、 「低級アルケニルォキシカルボニル」 および「低 級ァルケ二ルチオ」 の低級アルケニル部分は上記 「低級アルケニル」 と同様で ある。 「置換基を有していてもよい低級アルケニルォキシ」 、 「置換基を有し ていてもよい低級アルケニルォキシカルボニル」 および 「置換基を有していて もよい低級アルケニルチオ」 の置換基は上記 「置換基を有していてもよい低級 アルコキシ」 の置換基と同様である。
「低級アルキニル」 とは、 炭素数 2〜 1 0、 好ま しく は炭素数 2〜 8、 さら に好ま し く は炭素数 3 ~ 6の直鎖状または分枝状のアルキニルを包含し、 具体 的には、 ェチニル、 プロピニル （ 2 —プロピニル等） 、 プチニル （ 2 —プチ二 ル等） 、 ペンチニル、 へキシニル、 へプチニル、 ォクチニル、 ノニニルおよび デシニル等が挙げられる。 これらは任意の位置に 1以上の三重結合を有してお り、 さらに二重結合を有していてもよい。
「置換基を有していてもよい低級アルキニル」 の置換基は上記 「置換基を有 していてもよい低級アルコキシ」 の置換基と同様である。
「ァシル」 とは炭素数 1 ~ 1 0、 さらに好ま し くは炭素数 1 〜 6、 最も好ま しくは炭素数 1 〜 4の直鎖状または分枝状のアルキルカルボニル、 炭素数 3〜 1 0、 さらに好ま し く は炭素数 3〜 6、 最も好ま しくは炭素数 3〜 4の直鎖状 または分枝状のアルケニルカルポニル、 炭素数 4〜 9、 好ま し くは炭素数 4〜 7のシクロアルキルカルボニルおよびァリ一ルカルポニルを包含する。 具体的 には、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 イソプチリル、 ノ、'レ リ ル、 ピパロイル、 へキサノィル、 ァク リ ロイル、 プロピオロイル、 メタク リ ロ ィル、 クロ トノィル、 シクロプロピル力ルポニル、 シクロへキシルカルボニル、 シクロォクチルカルボニルおよびベンゾィル等を包含する。 特にァセチルが好 ま しい。
「置換基を有していてもよいァシル」 の置換基は上記 「置換基を有していて もよい低級アルコキシ」 の置換基と同様であり、 さらにシクロアルキルカルボ ニルおよびァリ一ルカルボニルは低級アルキルを置換基と して有していてもよ い
「ァシルォキシ」 のァシル部分は上記 「ァシル」 と同様であり、 「置換基を 有していてもよいァシルォキシ」 の置換基も上記 「置換基を有していてもよい ァシル」 と同様である。
「シクロアルキル」 とは炭素数 3〜 6の炭素環であり、 例えばシクロブロピ ル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル等を包含する。 「置換基を有していてもよいシクロアルキル」 の置換基と しては低級アルキ ル、 ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 カルボキシ、 低級アルコキシカルボニル、 低級ァ ルコキシ、 低級アルキレンジォキシ、 低級アルコキシで置換されていてもよい ィ ミノ、 ァリールまたは 5員も しく は 6員のへテロ環等が挙げられ、 1以上の 任意の位置が置換されていてもよい。
「シクロアルケニル」 とは、 上記シクロアルキルの環中の任意の位置に 1以 上の二重結合を有しているものを包含し、 具体的にはシクロプロぺニル、 シク ロブテニル、 シクロペンテニル、 シクロへキセニルおよびシクロへキサジェニ ル等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいシクロアルケニル」 の置換基は上記 「シクロア ルキル」 の置換基と同様である。
「置換基を有していてもよいアミ ノ」 の置換基と しては、 置換基を有してい てもよい低級アルキル [ここで置換基とは低級アルコキシ、 シクロアルキル、 置換基を有していてもよいアミノ （置換基とは低級アルキル、 フエニル等） 、 置換基を有していてもよいァリール （置換基とは低級アルキル、 低級アルコキ シ、 カルボキシ、 低級アルコキシカルボニル） またはへテロ環] ； 低級アルキ リデン ； 低級アルケニル ； 低級アルキニル ； シクロアルキル ； 低級アルキル、 カルボキシ、 ァシル、 低級アルコキシカルボニルで置換されていてもよいァリ —ル ； 低級アルキルで置換されていてもよいスルファモイル ； 低級アルコキシ カルボニル ； 低級アルキルスルホニル ； 低級アルキルまたは低級アルキリデン で置換されていてもよいアミ ノ等が挙げられる。
「置換基を有していてもよいィ ミ ノ」 とは、 置換ィ ミ ノおよび非置換イ ミノ を包含し、 置換基は上記 「置換基を有していてもよいァミノ」 と同様である。
「置換基を有していてもよいカルパモイル」 とは、 低級アルキル、 低級アル ケニル、低級アルキニル等で置換されていてもよい力ルバモイル等を包含する。
「置換基を有していてもよいスルファモイル I とは、 低級アルキル、 低級ァ ルケニル、 低級アルキニル等で置換されていてもよいスルファモイル等を包含 する。
「芳香族炭素環」 とは、 ベンゼン環、 ナフタ レ ン環、 アン ト ラセン環および フエナン ト レン環等を包含し、 特にベンゼン環が好ま しい。
また、 「芳香族炭素環」 は別の炭素環と縮合していてもよ く、 イ ンダン環、 ィ ンデン環、 ジヒ ドロナフタ レン環も包含する。
「ァリール」 とは、 フエニル、 ナフチル、 アン ト リルおよびフエナン ト リル 等を包含し、 特にフヱニルが好ま しい。 また、 「ァリール」 は別の炭素環と縮 合していてもよ く、 縮合している炭素環に結合手を有していてもよい。 例えば イ ンダニル、 イ ンデニル、 ジヒ ドロナフチル等を包含する。
「置換基を有していてもよい芳香族炭素環」 および 「置換基を有していても よいァリール」 の置換基と しては、 ハロゲン ； ヒ ドロキシ ； ノヽロゲンも しくは カルボキシで置換されていてもよい低級アルキル ； ハロゲン、 ァリール、 へテ ロアリールも しくは低級アルコキシで置換されていてもよい低級アルコキシ ； 低級アルケニル ； 低級アルキニル ； シクロアルキル ； 低級アルケニルォキシ ； 低級アルキニルォキシ ； シクロアルコキシ ； ァシル ； ァシルォキシ ； カルボキ シ ； 低級アルコキシカルポニル ； 低級アルケニルォキシカルボニル ； 低級アル キルチオ ；低級アルキニルチオ ； 低級アルキル、 シクロアルキル低級アルキル、 ヘテロァリール低級アルキル、 低級アルケニル、 シクロアルキル、 ハロゲンで 置換されていてもよいァシル、 低級アルコキシカルポニルも し くは低級アルキ ルスルホニルで置換されていてもよいアミ ノ ； グァニジノ ； ニ ト ロ ； 低級アル キルスルホニル ； ジヒ ドロキシボリル ； ハロゲンで置換されていてもよい低級 アルキルスルホニルォキシ；ァリ一ルスルホニル；ァリ一ルスルホニルォキシ ； ァリール ； または 5員も しく は 6員のへテロ環等が挙げられ、 1以上の任意の 位置がこれらの置換基で置換されていてもよい。 好ま し くはハロゲン ； ヒ ドロ キシ ； ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル ； ァリールも し くは低級 アルコキシで置換されていてもよい低級アルコキシ ； 低級アルケニルォキシ ； ァシルォキシ ； 低級アルキルチオ ； 低級アルキル、 低級アルケニル、 ハロゲン で置換されていてもよいァシルも し くは低級アルキルスルホニルで置換されて いてもよいアミ ノ ； 二 ト ロ ； 低級アルキルスルホニル ； ハロゲンで置換されて いてもよい低級アルキルスルホニルォキシ ； またはァリ一ルスルホニルォキシ である。
「ァリ一ルスルホニル」 および 「ァリ一ルスルホニルォキシ」 のァリール部 分は上記 「ァリール」 と同様であり、 特にフエニルが好ま しい。 「置換基を有 していてもよいァリ一ルスルホニル」 の置換基は上記 「置換基を有していても よいァリール」 の置換基と同様であり、 特に非置換のものが好ま しい。
「 5員または 6員のへテロ環」 とは、 0、 Sおよび Nから任意に選択される ヘテロ原子を環内に 1 以上有する 5員または 6員のへテロ環を包含し、 具体的 にはピロ一ル環、 イ ミダゾ一ル環、 ピラゾール環、 ピリ ジン環、 ピリダジン環、 ピリ ミ ジン環、 ピラジン環、 ト リァゾ一ル環、 ト リアジン環、 イソキサゾール 環、 ォキサゾ一ル環、 ォキサジァゾ一ル環、 イソチアゾ一ル環、 チアゾ一ル環、 チアジアゾ一ル環、 フラン環およびチォフェン環等の芳香族へテロ環、 テ トラ ヒ ドロピラン環、 ジヒ ドロピリ ジン璟、 ジヒ ドロピリダジン璟、 ジヒ ドロビラ ジン環、 ジォキサン環、 ォキサチオラン環、 チアン環、 ピロ リ ジン環、 ピロ リ ン環、 ィ ミダゾリ ジン環、 イ ミダゾリニン環、 ビラゾリ ジン環、 ピラゾリ ン環、 ピぺリ ジン環、 ピぺラジン環およびモルホリ ン環等の非芳香族へテロ環等が挙 げられる。
「 1 または 2のへテロ原子を含む 5員または 6員へテロ璟」 とは、 上記 「 5 員または 6員のへテロ環」 中、 ピロ一ル環、 イ ミダゾ一ル璟、 ピラゾール璟、 ピリ ジン環、 ピリダジン環、 ピリ ミ ジン環、 ピラジン環、 イソキサゾール環、 ォキサゾ一ル環、 イソチアゾール環、 チアゾール環、 フラン環およびチォフエ ン環等の芳香族へテロ環、 ジォキサン環、 ォキサチオラン環、 チアン環、 ジヒ ド口ピリ ジン環、 ピロ リ ジン環、 ピロ リ ン環、 イ ミダゾリ ジン環、 イ ミダゾ リ ン環、 ビラゾリ ジン環、 ピラゾリ ン環、 ピぺリ ジン環、 ピぺラジン環およびモ ルホリ ン環等の非芳香族へテロ環を包含する。特に芳香族へテロ環が好ま しい。
A環、 B環または C環における 「 5員または 6員のへテロ環」 と しては、 好 ま しくは 2 , 5 —ピリ ジンジィルおよび 2， 5 —ピリ ミ ジンジィルである。
Yにおける 「 5員または 6員のへテロ環」 としては、 好ましくは 4—ピリジ ル、 2 —フ リル、 3 —フ リル、 2 —チェニル、 3 —チェニル、 1 , 2 —ジヒ ド 口ピリ ジル、 2， 3 —ジヒ ドロピリダジニル、 1 , 2 —ジヒ ドロビラジニル等 が挙げられる。
「ベンゼン環と縮合していてもよい 5員または 6員のへテロ環」 とは、 上記 「 5員または 6員のへテロ環」 で例示したもの、 およびイ ン ドール環、 イソィ ン ドール環、 ベンゾイ ミダゾール環、 イ ンダゾ一ル環、 シンノ リ ン環、 フタラ ジン環、 キナゾリ ン環、 ベンゾイソキサゾ一ル環、 ベンゾォキサゾ一ル環、 ベ ンゾォキサジァゾ一ル環、 ベンゾチアゾ一ル環、 ベンゾイソチアゾール環、 ベ ンゾフラン環、 ベンゾチォフェン環、 ベンゾ ト リアゾ一ル環、 イソベンゾフラ ン環、 イ ン ド リ ン環、 イソイ ン ド リ ン環およびクロメ ン環等が挙げられる。
「置換基を有していてもよい 5員または 6員のへテロ環」 および 「置換基を 有していてもよ く、 ベンゼン環と縮合していてもよい 5員または 6員のへテロ 璟」 の置換基と しては、 ノヽロゲン ； ヒ ドロキシ ； ヒ ドロキシまたはァシルォキ シで置換されていてもよい低級アルキル ； ハロゲン、 ァリールまたは 5員も し くは 6員のへテロ環で置換されていてもよい低級アルコキシ ； 低級アルケニ ル ； 低級アルケニルォキシ ； 低級アルキニル ； 低級アルキニルォキシ ； ァシル ォキシ ； カルボキシ ； 低級アルコキシカルボニル ； メルカプト ； 低級アルキル チォ ； 低級アルケニルチオ ； ハロゲン、 置換基を有していてもよい低級アルキ ル （置換基とはシクロアルキルまたは 5員も しく は 6員のへテロ環） 、 ハロゲ ンで置換されていてもよいァシル、 低級アルケニル、 シクロアルキルも しくは 低級アルキルスルホニルでモノ またはジ置換されていてもよぃァミ ノ ； 低級ァ ルキルスルホニルで置換されていてもよいイ ミ ノ ； ニ ト ロ ； 低級アルキルスル ホニル ； ァリール ； 5員または 6員のへテロ環 ； ォキソ ； およびォキシ ド等が 挙げられ、 1以上の任意の位置が置換されていてもよい。
「置換基を有していてもよ く、 1 または 2のへテロ原子を含む 5員または 6 員へテロ環」 の置換基も上記と同様であるが、 好ましくは低級アルキルで置換 されたものまたは非置換のものである。
「 A環、 B環および/または C環が置換基を有していてもよい 5員のへテロ 環である場合は W W2および/または W3が結合を示す」 とは、 A環が 5員 のへテロ環である場合には W1が結合を示し、 A環に対する V 1および Xの結合 位置が
Figure imgf000020_0001
となることを意味する。 同様に B環または C環が 5員のへテロ環である場合に は、 W2または W3が各々結合を示し、 V 1、 V2および X' の結合位置が
Figure imgf000020_0002
および
となることを意味する。 X、 X' 、 V 1または V2はそれぞれ A環、 B環または C環の構成原子であるへテロ原子と直接結合してもよい。
本明細書中において化合物 （ I ) 、 化合物 （ I I ) および化合物 （ I I I )
(以下、 本発明化合物とする） の製薬上許容される塩と しては、 例えば塩酸、 硫酸、 硝酸、 リ ン酸、 フッ化水素酸、 臭化水素酸等の鉱酸の塩 ； ギ酸、 酢酸、 酒石酸、 乳酸、 クェン酸、 フマール酸、 マレイ ン酸、 コハク酸等の有機酸の塩 ； アンモニゥム、 ト リメチルアンモニゥム、 ト リェチルアンモニゥム等の有機塩 基の塩 ； ナ ト リ ウム、 カ リ ウム等のアルカ リ金属の塩またはカルシウム、 マグ ネシゥム等のアルカリ土類金属の塩等を挙げることができる。 本発明は本発明化合物の溶媒和物も包含し、 化合物 1分子に対し任意の数の 適当な有機溶媒または水分子と配位していてもよい。好ま しくは水和物である。 また、 本発明化合物の全ての立体異性体 （例えばア ト ロブ異性体等） をも包含 している。
本発明化合物は、 ァミ ノ置換三環式化合物のァミ ノ基に、 非イオン性かっ^ Κ性 の基で置換されたァシルォキシメ トキシカルポ二ル基を置換してプロ ドラッグ 化したことに大きな特徴を有する。 「非イオン性かつ親水性の基」 とは、 溶液中 でイオンに解離せず、 かつ親化合物の親油性 (疎水性） を低下させて ^Tk性を付与し得る効果 のある基を包含する。 親水性の基とは、 例えば Journal o f Medi c inal Chemi s t ry, 1973, vo l. 16, No. 1 1, 1207 - 1216または Jo u r n a 1 of Medi c inal Chemi s t ry, 1977, vo l. 20, N o. 20, 304- 306に記載の方法で求めた疎水性置換基定数 ττが負である基、 好ましく は 7Γがー 0. 5以下の基を包含する。 ¾7k性置換基定数 7Γは以下の式で求めることができる。
7Γ=1 O g Ρ χ-c 6 H 5— 1 ° fe ^ benz ene
(PX-C6H5は 7Γを求めたい置換基 Xで置換されたベンゼンの水一才クタノール間の分配係数 であり、 PbenzenJまベンゼンの水ーォクタノール間の分配係数である （l ogPbenzene =2. 13) である）
具体的には、 — C O NH 2、 一 C ONH C H 3、 一 C O N H C 2 H 5、 - 0 C ONH2、 一 O C ONH C H 3、 —〇 C O NH C 2 H5、 - (NH C O C R R' ) mNH C O CH3、 - (NH C O C RR' ) mNH C〇 C 2 H 5、 一 C S NH2、 一 ( 0 C H 2 C H 2 ) n 0 H, — O C H3、 - (〇 C H 2 CH 2) n〇 C H 3、 - C O C H 3、 一 C O C 2 H5、 一 O C O C H 3、 一 O C〇 C 2 H 5、 一 NH〇 H、 一 NH C ONH2、 一 NH C S NH 2、 一 NH S 02 C H 3、 一 N ( S 02 C H 3 ) 2、 一 S 02 NH2、 一 S O C H 3、 一 S 02 C H 3、 一〇 CH 2 C〇 NH2、 一 0 C H 2 C 0 N ( C H 3 ) 2、 一 S〇 2 N ( C H 3 ) 2、 - P 0 ( 0 C H 3 ) 2、 一 N H C S NH C 2 H 5、 一 C H = N N H C 0 N H 2、 一 C H = N N H C S N H 2、 一 C H = N N H S 02 C H 3、 ト リァゾリルおよびテ ト ラゾリル （ Rおよび R， は各々独立しては水素または低級アルキルであり、 mは 0〜2の整数であり、 nは 1 または 2の整数である） 等が挙げられる。
ァミ ノ置換三環式化合物のアミノ基を本発明範囲外の基で置換した場合には、 プロド ラッグとしての効果が十分に得られない。
例えば、該ァミノ基を単にァシルまたはアルコキシカルボニル等で置換した場合、得られた 化合物は安定で生体内において活性体に復元しない。該ァミノ基をアミノアシルまたは力ルポ キシァシル等で置換した場合、得られた化合物は親油性は低下するが、生体内において活性体 に復元しない。
また、該ァミノ基を、非置換ァシルォキシアルコキシ力ルポニルで置換した場合は親油性が 高く体内に吸収されにくい。
該ァミノ基をヒドロキシ置換ァシルォキシメトキシカルボニルで置換した場合、得られた化 ^は融点が低く、 製剤化が難しい。
力ルポキシ、ジアルキルァミノ等のイオン 性基で置換されたァシルォキシメトキシカ ルポ二ルで該アミノ基を置換した化合物は »性の改善効果は得られるが、生体内での活性体 への復元性が悪い。 また、 いずれも収率が低い、 結晶化しない、 化学的安定性が劣るため製剤 化が困難である、 等の問題も有しているため、 工業的に実用できるものではない。
リン酸基、スルホン酸基等のイオン性親水性基で置換されたァシルォキシメトキシカルポ二 ルで該アミノ基を置換した化合物は合成が困難であり、 工業的利用には問題が残る。
このように本願発明は、ァミノ置換テルフニニル化合物と上述の基で置換されたァシルォキ シメトキシカルボニル基の組み合わせを特徴とするものである。
化合物 （ I ) は全て免疫抑制作用および/または抗アレルギー作用を有する 化合物のプロ ドラ ッグであるが、 その中でも特に以下の化合物が好ま しい。 1 ) Xおよび X， の一方が一 N ( C O O C R S R S O C O R 1) —であり、 他方 がー 0—、 一 NH—または一 N ( C O O C R ^ ^ C O R 1 ) —であり、 II 1、 R2および R 3は [ 1 ] と同義である （以下、 Xおよび X， が X Iであるとする） 化合物、
Xがー NH—または一 N ( C O O C R 3 R 20 C O R 1 ) —であり、 X， がー〇 一または一 N ( C O O C R^ ^ C O R 1 ) 一であり、 少なく とも一方は一 N ( C O O C R S R S O C O R 1 ) —であり、 R R 2および R3は [ 1 ] と同義 である （以下、 Xおよび X， が Χ 2であるとする） 化合物、
Xがー N ( C O O C R ^ ^ C O R 1) 一であり、 X， がー 0—または一 N ( C O O C RS RZ O C O R 1 ) —であり、 R 1が一 C 0 NH2、 一 C〇 NH C H3、 一 C〇NH C 2 H 5、 一〇 C 0 N H 2、 一 0 C〇 N H C H 3、 一 0 C〇NH C 2 H 5、 一 NH C〇 C H 3、 一 NH C O C H2 NH C〇 C H3、 一 ( N H C 0 C H 2 ) 2 NH C O C H 3および一 NH C O C H (M e ) NH C 0 C H 3からなる群から 選ばれる 1 または 2の基で置換された低級アルキルであ り、 R 2および R 3が 各々独立して水素または低級アルキルである （以下、 Xおよび X' が X 3であ るとする） 化合物、
Xがー N ( C O O C R 3 R 20 C O R 1) —であり、 X， がー 0—であり、 R 1 がー C 0NH2、 一 0 C 0NH 2、 一 NH C 0 C H 3および— NH C 0 CH2 N H C 0 C H3からなる群から選ばれる 1 または 2の基で置換された低級アルキ ルであり、 R 2および R 3が共に水素である （以下、 Xおよび X， が X 4である とする） 化合物、
Xが— N ( C O O C R 3 R 20 C O R 1) —であ り、 X， がー 0—であ り、 R 1 が①一 C〇 N H 2および/または一 N H C〇 C H 3で置換された炭素数 1〜 3 のアルキルまたは② NH C O C H 2 NH C O C H 3で置換された炭素数 1 ~ 3 のアルキルであり、 R 2および R 3が共に水素である （以下、 Xおよび X， が X 5であるとする） 化合物、
2 ) Yおよび Y' が各々独立して置換基を有していてもよい低級アルキル、 置 換基を有していてもよい低級アルケニルまたは置換基を有していてもよい低級 アルキニルである （以下、 Yおよび Y， が Y 1であるとする） 化合物、 Yおよび Y ' が各々独立して置換基を有していてもよい低級アルキル、 置換基 を有していてもよい低級アルケニルまたは置換基を有していてもよい低級アル キニル （ここで置換基とはハロゲン ； ヒ ドロキシ ； 低級アルコキシ ； ァシル ； ァシルォキシ ； カルボキシ ； 低級アルコキシカルポニル ； 低級アルキルチオ ； ヒ ドロキシ、 低級アルキルも しくはァシルで置換されていてもよいアミノ ； 低 級アルキルも し くはァミノで置換されていてもよいカルパモイル ； 低級アルキ ルまたは低級アルコキシで置換されていてもよいシクロアルキル ； 低級アルキ ルで置換されていてもよいシクロアルケニル ； シァノ ； ヒ ドロキシ、 低級アル キル、 カルボキシ、 低級アルコキシカルボニルまたは低級アルコキシで 1以上 置換されていてもよいフニニル ； 低級アルキルで置換されていてもよい 5員ま たは 6員のへテロ環） である （以下、 Υおよび Υ， が Υ 2であるとする） 化合 物、
Υおよび Y ' が各々独立して置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置 換基を有していてもよい低級アルケニルである （ここで置換基とはハロゲン ； ヒ ドロキシ ； 低級アルコキシ ； ァシル ； カルボキシ ； 低級アルコキシ力ルポ二 ル ； 低級アルキルで置換されていてもよぃァミ ノ ； 低級アルキルで置換されて いてもよい力ルバモイル ； シクロアルキル ； フエニル ； 5員または 6員のへテ 口環） （以下、 Υおよび Υ， が Υ 3である とする） 化合物、
Υおよび Υ， が各々独立して低級アルキルまたは低級アルケニルである （以下、 Υおよび Υ， が Υ 4であるとする） 化合物、
Υおよび Υ， が各々独立して低級アルケニルである （以下、 Υおよび Υ， が Υ 5であるとする） 化合物、
3 ) Α環が置換基を有していてもよいベンゼン環または置換基を有していても よい 6員のへテロ環である （以下、 A環が A 1 であるとする） 化合物、
A環が置換基を有していてもよいベンゼン環または置換基を有していてもよ く、 1 または 2のへテロ原子を含む 6員へテロ環である （以下、 A環が A 2である とする） 化合物、
A環が置換基を有していてもよいベンゼン環である （以下、 A環が A 3である とする） 化合物、
A環が
Figure imgf000025_0001
であ り、 R 4、 R 5、 R 6および R 7が各々独立して水素、 ハロゲン、 ヒ ドロキ シ、 置換基を有していてもよい低級アルキル、 置換基を有していてもよい低級 アルコキシ、 置換基を有していてもよい低級アルケニル、 置換基を有していて もよい低級アルケニルォキシ、 カルボキシ、 置換基を有していてもよい低級ァ ルコキシカルボニルまたは置換基を有していてもよいァミノである （以下、 A 環が A 4であるとする） 化合物、
A環が
Figure imgf000025_0002
であり、 R 4、 R 5、 R 6および R 7が各々独立して水素、 ハロゲン、 低級アル キル、 低級アルコキシまたは低級アルコキシカルボニルである （以下、 A環が A 5であるとする） 化合物、
A環が
Figure imgf000026_0001
であり、 R4および R5が各々独立して水素、 ハロゲンまたは低級アルコキシであり、 R6およ び R7が各々独立して水素、 ハロゲンまたは低級アルキルである （以下、 A環が A 6であると する） 化合物、
A環が
Figure imgf000026_0002
であり、 R 4、 R 5、 R 6および R 7が各々独立して水素またはハロゲンである (以下、 A環が A 7であるとする） 化合物、
4) B環が置換基を有していてもよいベンゼン環である （以下、 B環が B 1で あるとする） 化合物、
B環が
Figure imgf000026_0003
であり、 R 8、 R 9、 R 1 oおよび R 1 1が各々独立して水素、 ハロゲン、 ヒ ドロ キシ、 置換基を有していてもよい低級アルキル、 置換基を有していてもよい低 級アルコキシ、 置換基を有していてもよい低級アルケニル、 置換基を有してい てもよい低級アルケニルォキシ、 力ルポキシ、 置換基を有していてもよい低級 アルコキシカルボニルまたは置換基を有していてもよいァミ ノである （以下、 B環が B 2であるとする） 化合物.
B環が
Figure imgf000027_0001
であり、 R 8、 R 9、 R 1 °および R 1 1が各々独立して水素、 ハロゲン、 ヒ ドロ キシ、 低級アルキル、 低級アルコキシまたは低級アルコキシカルポニルである (以下、 B環が B 3であるとする） 化合物、
B環が
Figure imgf000027_0002
であり、 ； 8、 R 9、 R 1 0および R 1 1が各々独立して水素、 ヒ ドロキシ、 低級 アルキルまたは低級アルコキシである （以下、 B環が B 4であるとする） 化合 物、
B環が
Figure imgf000027_0003
であり、 R 8および R 1 1が各々独立して水素、 ヒ ドロキシまたは低級アルキル であり、 R 9および R 1 Gが各々独立して低級アルキル、 低級アルコキシまたは 低級アルコキシカルポニルである （以下、 B環が B 5であるとする） 化合物、 B環が
Figure imgf000028_0001
であり、 R8および R11が共に低級アルキルであるか、 一方が低級アルキルであり、 かつ他 方が水素または低級アルコキシであり、 R9および R1 Qが共に水素、低級アルキルまたは低級 アルコキシである （以下、 B環が B 6であるとする） 化合物、
B環が
Figure imgf000028_0002
である （以下、 B環が B 7であるとする） 化合物、
B環が
Figure imgf000029_0001
である （以下、 B環が B 8であるとする） 化合物、
5 ) C環が置換基を有していてもよいベンゼン環または置換基を有していても よい 6員のへテロ環である （以下、 C環が C 1であるとする） 化合物、
C環が置換基を有していてもよいベンゼン環または置換基を有していてもよ く、 1 または 2のへテロ原子を含む 6員へテロ環である （以下、 C環が C 2である とする） 化合物、
C環が置換基を有していてもよ く、 1 または 2の N原子を含む 6員へテロ環で ある （以下、 C環が C 3であるとする） 化合物、
c環がハロゲン、 ヒ ドロキシ、 置換基を有していてもよい低級アルキル、 置換 基を有していてもよい低級アルコキシ、 置換基を有していてもよい低級アルケ ニル、 置換基を有していてもよい低級アルケニルォキシ、 カルボキシ、 置換基 を有していてもよい低級アルコキシカルボニルまたは置換基を有していてもよ ぃァミノで置換されていてもよい 1 または 2の N原子を含む 6員へテロ環であ る （以下、 C環が C 4であるとする） 化合物、
C環がそれそれハロゲン、 ヒ ドロキシ、 低級アルキル、 低級アルコキシまたは 低級アルコキシ力ルポニルで置換されていてもよいピリ ジンまたはピリ ミ ジン である （以下、 C環が C 5であるとする） 化合物、
C環がそれそれ低級アルキルで置換されていてもよいピリ ジンまたはピリ ミ ジ ンである （以下、 C環が C 6であるとする） 化合物、
C環が非置換のピリ ジンである （以下、 C環が C 7であるとする） 化合物、 C環が である（（以下、 C環が C8であるとする）化合物、
Figure imgf000030_0001
6 ) V 1および V 2が共に単結合である化合物、
7 ) Xおよび X， 、 Yおよび Y， 、 Α環、 B環並びに C環の組み合わせが以下 の通りであり、 V 1および V 2が共に単結合である化合物、
(X2、 Y3、 A3、 B2、 C3)、（X2、 Y3、 A3、 B2、 C5)、（X2、 Y3、 A3、 B2、 C6)、（X2、 Y3、 A3、 B3、 C3)、（X2、 Y3、 A3、 B3、 C5)、（X2、 Y3、 A3、 B 3、 C6)、（X2、 Y3、 A3、 B5、 C3)、（X2、 Y3、 A3、 B5、C5)、（X2、Y3、A3、B6、C5)、（X2、Y3、 A3、B7、C5)、（X2、Y3、A3、B5、C6)、（X2、Y3、 A3、B5、 C7)、
(X2、Y3、 A5、B2、 C3)、（X2、 Y3、 A5、 B2、 C5)、（X2、 Y3、 A5、 B2、 C6)、（X2、 Y3、 A5、 B3、 C3)、（X2、Y3、A5、B 3、C5)、（X2、 Y3、A5、B3、C6)、（X2、Y3、A5、B 5、C3)、（X2、Y3、A5、 B5、C5)、（X2、Y3、A5、B6、C5)、（X2、 Y3、A5、B 7、C5)、（X2、 Y3、A5、B5、C6)、（X2、Y3、 A5、B5、C7)、
(X2、Y3、A7、B2、C3)、（X2、Y3、A7、B2、C5)、（X2、Y3、A7、B2、C6)、（X2、Y3、A7、B3、 C3)、（X2、Y3、A7、B3、C5)、（X2、Y3、A7、B3、C6)、（X2、 Y3、A7、B5、C3)、（X2、Y3、A7、 B5、C5)、（X2、Y3、A7、B6、 C5)、（X2、 Y3、 A7、 B 7、 C5)、（X2、 Y3、 A7、 B5、 C6)、（X2、 Y3、 A7、B5、C7)、
(X2、 Y4、 A3、 B2、 C3)、（X2、 Y4、 A3、 B2、 C5)、（X2、 Y4、 A3、 B2、 C6)、（X2、 Y4、 A3、 B3、 C3)、（X2、Y4、A3、B3、C5)、（X2、Y4、A3、B3、C6)、（X2、Y4、A3、B 5、C3)、（X2、Y4、A3、 B5、 C5)、（X2、 Y4、 A3、 B6、 C5)、（X2、 Y4、 A3、 B 7、 C5)、（X2、 Y4、 A3、 B5、 C6)、（X2、 Y4、 A3、B5、C7)、
(X2、Y4、A5、B2、C3)、（X2、Y4、A5、B2、C5)、（X2、Y4、A5、B2、C6)、（X2、Y4、A5、B3、 C3)、（X2、Y4、A5、B 3、C5)、（X2、Y4、A5、B 3、C6)、（X2、Y4、A5、B5、C3)、（X2、Y4、A5、 B5、C5)、（X2、Y4、A5、B6、 C5)、（X2、Y4、A5、B 7、 C5)、（X2、Y4、A5、B 5、C6)、（X2、Y4、 A5、B 5、 C7)、
(X2、Y4、 A7、B2、C3)、（X2、 Y4、A7、B2、C5)、（X2、 Y4、A7、B 2、C6)、（X2、Y4、A7、B3、 C3)、（X2、 Y4、 A7、 B 3、 C5)、（X2、 Y4、 A7、 B 3、 C6)、（X2、 Y4、 A7、 B 5、 C3)、（X2、 Y4、 A7、 B5、 C5)、（X2、 Y4、 A7、 B6、 C5)、（X2、 Y4、 A7、 B 7、 C5)、（X2、 Y4、 A7、 B 5、 C6)、（X2、 Y4、 A7、B5、C7)、
(X3、 Y3、 A3、 B2、 C3)、（X3、 Y3、 A3、 B2、 C5)、（X3、 Y3、 A3、 B2、 C6)、（X3、 Y3、 A3、 B3、 C3)、（X3、 Y3、 A3、 B 3、 C5)、（X3、 Y3、 A3、 B3、 C6)、（X3、 Y3、 A3、 B5、 C3)、（X3、 Y3、 A3、 B5、C5)、（X3、 Y3、A3、B6、 C5)、（X3、 Y3、 A3、 B 7、 C5)、（X3、 Y3、 A3、 B5、 C6)、（X3、 Y3、 A3、B 5、C7)、
(X3、Y3、A5、B2、C3)、（X3、Y3、A5、B2、 C5)、（X3、 Y3、 A5、 B2、 C6)、（X3、 Y3、 A5、 B3、 C3)、（X3、Y3、A5、B3、C5)、（X3、Y3、A5、B3、C6)、（X3、Y3、A5、B5、C3)、（X3、Y3、A5、 B5、 C5)、（X3、 Y3、A5、B6、C5)、（X3、 Y3、A5、B 7、 C5)、（X3、 Y3、 A5、 B 5、 C6)、（X3、Y3、 A5、B 5、C7)、
(X3、Y3、A7、B2、 C3)、（X3、 Y3、A7、B2、C5)、（X3、Y3、A7、B2、C6)、（X3、Y3、A7、B3、 C3)、（X3、Y3、A7、B3、C5)、（X3、Y3、A7、B3、C6)、（X3、Y3、A7、B5、C3)、（X3、Y3、A7、 B5、C5)、（X3、Y3、A7、B6、C5)、（X3、 Y3、A7、B7、C5)、（X3、Y3、A7、B5、C6)、（X3、Y3、 A7、B5、C7)、
(X3、Y4、 A3、B2、C3)、（X3、Y4、 A3、B2、C5)、（X3、Y4、A3、B2、C6)、（X3、Y4、A3、B3、 C3)、（X3、Y4、A3、B3、C5)、（X3、Y4、A3、B3、C6)、（X3、Y4、A3、B5、C3)、（X3、Y4、A3、 B5、C5)、（X3、 Y4、A3、B6、 C5)、（X3、Y4、A3、B 7、C5)、（X3、Y4、A3、B5、C6)、（X3、Y4、 A3、 B5、 C7)、（X3、 Y4、 A5、 B2、 C3)、（X3、 Y4、 A5、 B2、 C5)、（X3、 Y4、 A5、 B2、 C6)、（X3、 Y4、 A5、B3、 C3)、（X3、 Y4、 A5、 B3、 C5)、（X3、 Y4、 A5、 B3、 C6)、（X3、 Y4、 A5、 B5、 C3)、 (X3、Y4、A5、B5、C5)、（X3、Y4、A5、B6、C5)、（X3、Y4、A5、B 7、 C5)、（X3、Y4、A5、B5、 C6)、（X3、Y4、A5、B5、C7)、
(X3、Y4、A7、B2、C3)、（X3、Y4、A7、B2、 C5)、（X3、Y4、A7、B2、C6)、（X3、Y4、A7、B3、 C3)、（X3、Y4、 A7、B3、C5)、（X3、Y4、A7、B3、C6)、（X3、Y4、A7、B5、C3)、（X3、Y4、A7、 B5、C5)、（X3、 Y4、A7、B6、 C5)、（X3、Y4、A7、B 7、C5)、（X3、Y4、A7、B5、 C6)、（X3、Y4、 A7、B 5、C7)、 (X4、 Y3、 A3、 B2、 C3)、 (X4、 Y3、 A3、 B2、 C5)、（X4、 Y3、 A3、 B2、 C6)、（X4、 Y3、 A3、 B3、 C3)、（X4、 Y3、 A3、 B3、 C5)、（X4、 Y3、 A3、 B3、 C6)、（X4、 Y3、 A3、 B 5、 C3)、（X4、 Y3、 A3、 B5、 C5)、（X4、 Y3、 A3、 B6、 C5)、（X4、 Y3、 A3、 B 7、 C5)、（X4、 Y3、 A3、 B5、 C6)、（X4、 Y3、 A3、B5、C7)、
(X4、 Y3、 A5、B2、C3)、（X4、 Y3、A5、B2、 C5)、（X4、 Y3、 A5、 B2、 C6)、（X4、 Y3、 A5、 B3、 C3)、（X4、 Y3、 A5、 B3、 C5)、（X4、 Y3、 A5、 B3、 C6)、（X4、 Y3、 A5、 B5、 C3)、（X4、 Y3、 A5、 B5、C5)、（X4、Y3、A5、B6、 C5)、（X4、 Y3、 A5、 B 7、 C5)、（X4、 Y3、 A5、 B 5、 C6)、（X4、 Y3、 A5、B5、C7)、
(X4、 Y3、 A7、 B2、 C3)、（X4、 Y3、 A7、 B2、 C5)、（X4、 Y3、 A7、 B2、 C6)、（X4、 Y3、 A7、 B3、 C3)、（X4、 Y3、A7、B 3、C5)、（X4、 Y3、A7、B 3、C6)、（X4、Y3、A7、B 5、C3)、（X4、Y3、A7、 B5、C5)、（X4、Y3、A7、B6、C5)、（X4、Y3、A7、B7、C5)、（X4、Y3、A7、B5、C6)、（X4、Y3、 A7、B5、C7)、
(X4、 Y4、 A3、 B2、 C3)、（X4、 Y4、 A3、 B2、 C5)、（X4、 Y4、 A3、 B2、 C6)、（X4、 Y4、 A3、 B3、 C3)、（X4、 Y4、 A3、 B3、 C5)、（X4、 Y4、 A3、 B3、 C6)、（X4、 Y4、 A3、 B 5、 C3)、（X4、 Y4、 A3、 B5、 C5)、（X4、 Y4、 A3、 B6、 C5)、（X4、 Y4、 A3、 B 7、 C5)、（X4、 Y4、 A3、 B5、 C6)、（X4、 Y4、 A3、B5、 C7)、
(X4、 Y4、A5、B2、C3)、（X4、 Y4、 A5、 B2、 C5)、（X4、 Y4、 A5、 B2、 C6)、（X4、 Y4、 A5、 B3、 C3)、（X4、 Y4、 A5、 B3、 C5)、（X4、 Y4、 A5、 B 3、 C6)、（X4、 Y4、 A5、 B5、 C3)、（X4、 Y4、 A5、 B5、C5)、（X4、 Y4、A5、B6、C5)、（X4、Y4、A5、B 7、C5)、（X4、Y4、A5、B5、C6)、（X4、Y4、 A5、B5、C7)、
(X4、Y4、A7、B2、C3)、（X4、Y4、A7、B2、C5)、（X4、Y4、A7、B2、C6)、（X4、Y4、A7、B3、 C3)、（X4、Y4、A7、B3、C5)、（X4、Y4、A7、B3、C6)、（X4、Y4、A7、B 5、C3)、（X4、Y4、A7、 B5、C5)、（X4、Y4、A7、B6、C5) (X4、Y4、A7、B 7、C5)、（X4、Y4、A7、B5、C6)、（X4、Y4、 A7、B5、 C7)、
(X5、 Y5、 A3、 B2、 C3)、（X5、 Y5、 A3、 B2、 C5)、（X5、 Y5、 A3、 B2、 C6)、（X5、 Y5、 A3、 B2、 C7)、（X5、 Y5、A3、B2、 C8)、（X5、 Y5、 A3、 B 3、 C3)、（X5、 Y5、 A3、 B 3、 C5)、（X5、 Y5、 A3、 B 3、 C6)、（X5、 Y5、 A3、 B 3、 C7)、 (X5、 Y5、 A3、 B 3、 C8)、（X5、 Y5、 A3、 B 5、 C3)、（X5、 Y5、 A3、B5、C5)、（X5、Y5、A3、B 5、C6)、（X5、Y5、A3、B 5、C7)、（X5、Y5、A3、B 5、C8)、（X5、 Y5、A3、B6、C3)、（X5、Y5、A3、B6、C5)、（X5、Y5、A3、B6、C6)、（X5、Y5、A3、B6、C7)、 (X5、Y5、A3、B6、C8)、（X5、Y5、A3、B 7、 C3)、（X5、Y5、A3、B7、C5)、（X5、 Y5、A3、B7、 C6)、（X5、 Y5、A3、B 7、C7)、（X5、Y5、A3、B 7、C8)、（X5、Y5、A3、B8、C3)、（X5、Y5、A3、 B8、C5)、（X5、Y5、A3、B8、C6)、（X5、Y5、A3、B8、C7)、（X5、Y5、A3、B8、C8)、
(X5、Y5、A5、B2、C3)、（X5、Y5、A5、B2、 C5)、（X5、 Y5、 A5、 B2、 C6)、（X5、 Y5、 A5、 B2、 C7)、（X5、 Y5、A5、B2、C8)、（X5、 Y5、A5、B3、 C3)、（X5、 Y5、 A5、 B3、 C5)、（X5、Y5、A5、 B3、C6)、（X5、 Y5、A5、B 3、C7)、（X5、 Y5、 A5、B3、C8)、（X5、Y5、A5、B 5、C3)、（X5、Y5、 A5、 B5、 C5)、（X5、 Y5、 A5、 B 5、 C6)、（X5、 Y5、 A5、 B 5、 C7)、（X5、 Y5、 A5、 B 5、 C8)、（X5、 Y5、A5、B6、C3)、（X5、Y5、A5、B6、 C5)、（X5、Y5、A5、B6、C6)、（X5、Y5、 A5、B6、C7)、 (X5、Y5、A5、B6、C8)、（X5、Y5、A5、B 7、C3)、（X5、Y5、A5、B7、C5)、（X5、 Y5、A5、B7、 C6)、（X5、Y5、A5、B7、C7)、（X5、Y5、A5、B7、C8)、（X5、 Y5、A5、B8、C3)、（X5、Y5、A5、 B8、C5)、（X5、Y5、A5、B8、C6)、（X5、 Y5、A5、B8、C7)、（X5、Y5、A5、B8、 C8)、
(X5、Y5、 A7、B2、C3)、（X5、Y5、 A7、B2、 C5)、（X5、 Y5、 A7、 B2、 C6)、（X5、 Y5、 A7、 B2、 C7)、（X5、 Y5、 A7、 B2、 C8)、（X5、 Y5、 A7、 B3、 C3)、（X5、 Y5、 A7、 B3、 C5)、（X5、 Y5、 A7、 B3、 C6)、（X5、 Y5、 A7、 B 3、 C7)、（X5、 Y5、 A7、 B 3、 C8)、（X5、 Y5、 A7、 B5、 C3)、（X5、 Y5、 A7、B5、C5)、（X5、Y5、A7、B5、C6)、（X5、Y5、A7、B5、 C 7)、（X5、Y5、A7、B 5、 C8)、（X5、 Y5、A7、B6、C3)、（X5、Y5、A7、B6、C5)、（X5、Y5、A7、B6、C6)、（X5、Y5、A7、B6、C7)、 (X5、Y5、A7、B6、C8)、（X5、 Y5、A7、B7、C3)、（X5、Y5、A7、B7、 C5)、（X5、 Y5、 A7、 B7、 C6)、（X5、Y5、A7、B7、C7)、（X5、Y5、 A7、B 7、C8)、（X5、Y5、A7、B8、C3)、（X5、Y5、A7、 B8、C5)、（X5、Y5、A7、B8、C6)、（X5、Y5、A7、B8、C7)、（X5、Y5、A7、B8、C8)、
(X5、 Y5、A8、B2、C3)、（X5、Y5、A8、B2、 C5)、（X5、 Y5、 A8、 B2、 C6)、（X5、 Y5、 A8、 B2、 C7)、（X5、 Y5、 A8、 B2、 C8)、（X5、 Y5、 A8、 B3、 C3)、（X5、 Y5、 A8、 B3、 C5)、（X5、 Y5、 A8、 B3、 C6)、（X5、 Y5、 A8、 B 3、 C7)、（X5、 Y5、 A8、 B 3、 C8)、 (X5、 Y5、 A8、 B 5、 C3)、（X5、 Y5、 A8、 B5、 C5)、（X5、 Y5、 A8、 B 5、 C6)、（X5、 Y5、 A8、 B 5、 C7)、（X5、 Y5、 A8、 B 5、 C8)、（X5、 Y5、A8、B6、 C3)、（X5、 Y5、 A8、 B6、 C5)、（X5、 Y5、 A8、 B6、 C6)、（X5、 Y5、 A8、 B6、 C7)、 (X5、 Y5、 A8、 B6、 C8)、（X5、 Y5、 A8、 B7、 C3)、（X5、 Y5、 A8、 B7、 C5)、（X5、 Y5、 A8、 B7、 C6)、（X5、 Y5、 A8、B7、 C7)、（X5、 Y5、 A8、 B7、 C8)、 (X5、 Y5、 A8、 B8、 C3)、（X5、 Y5、 A8、 B8、C5)、（X5、Y5、A8、B8、C6)、（X5、Y5、A8、B8、C7)または（X5、 Y5、 A8、 B8、 C8)。
以下に化合物 （ I ) の製造方法を説明する [化合物 （ I ) の製造方法]
式 （ I V) ：
(IV)
Figure imgf000034_0001
(式中、 Xおよび X， のいずれか一方が一 NH—であり、 他方が一 （ CH 2) s 一 （ここで sは 0 ~ 2の整数） 、 一 0—、 一 NRA— （ここで RAは水素、 置換 基を有していてもよい低級アルキル、 低級アルケニルまたは低級アルキルカル ポニル） または一 S (0)p— (ここで pは 0〜 2の整数） であり、 その他の記 号は前記と同義である）
で示される化合物 （以下、 化合物 （ I V) とする） の一 NH—を α—ハロアル コキシカルポニル化し、 その後適当な力ルポン酸を適当な条件下で反応させる ことによって化合物 （ I ) は合成出来る。 このようなァシロキシアルキルカル パメ一トの合成法は WO 9 6 / 1 8 6 0 5等に記載の方法に従って行えばよい。
[化合物 （IV) において Χ=ΝΗの場合]
Figure imgf000034_0002
(各記号は前記と同義） 具体的には、 まず化合物 （ I V) とクロ口き酸 α—ハロアルキル エステル をジェチルェ一テル、 テ トラヒ ドロフラン、 1 , 4一ジォキサン、 酢酸ェチル または トルエン等の不活性溶媒中でピリ ジン、 ト リェチルァミ ンまたは Ν—メ チルモルホリ ン等の塩基の存在下に 0て〜室温で反応させ、 上記式 （V) で示 される中間体化合物 （以下化合物 （V) とする） を定量的に得る。
次いで、 化合物 （V) を Ν, Ν—ジメチルホルムアミ ド、 Ν， Ν—ジメチル ァセ トアミ ド、 ジメチルスルホキシ ド、 スルホラン等の溶媒中で、 目的とする 置換基 R 1を有するカルポン酸化合物の塩 （例えばアルカリ金属塩、 アルカリ土 類金属塩、 銀塩、 水銀塩等） と室温〜加熱下で数時間〜数日間反応させること によって化合物 （ I ) が得られる。 また、 炭酸または炭酸水素のアルカ リ金属 塩、 アルカリ土類金属塩、 銀塩等の存存下にフ リーの力ルポン酸を用いても同 様に目的化合物が得られる。 本反応を K B rや N a I共存下で行えば化合物 (V) の C 1を、 より反応性の高い B rや Iで置換した形で行わせることが出 来る。
化合物 （ I V) において X， がー NH—である場合にも上記と同様にして目 的化合物を得ることができる。 また、 Xおよび X ' が共に一 NH—である場合 にも反応させるクロ口ぎ酸 α—ハロアルキル エステルの量を調整することで Xおよび/または X 'が適宜プロ ドラッグ化された化合物を得ることができる。
2級ァミ ン類である化合物 （ I V) は、 U S 4 7 , 6 0 , 0 5 7記載のパラ ニトロフエニル ァシロキシアルキル カーボネート （ p — N〇 2 C6H4 O C O 0 C (RA) (RB) 0 C 0 R 1 ) を用いる方法でも化合物 （ I ) に変換出来る。 さらに他の化合物 （ I ) の合成法と しては、 特開昭 6 1— 1 8747記載の ァシロキシアルキル カルポクロ リデー ト （R i C O O C RA) (RB) O C〇 C I ) を用いる方法も知られている。 上記の反応で用いる化合物 （ I V) は WO 9 7/3 9 9 9 9も しくは WO 9 8 / 045 08記載の方法または以下の方法で合成することができる。
[化合物 （ I V' ) の製造方法]
以下の式 （ I V' ) で示される化合物 （以下、 化合物 （ I V， ) とする） は、 式 （V i a) で示される化合物 （以下、 化合物 （V i a) とする） と式 （V I l a) で示されるニ璟式化合物 （以下、 化合物 （V I l a) とする） 、 または 式 （V I b) で示される化合物 （以下、 化合物 （V I b) とする） と式 （V I l b) で示される二環式化合物 （以下、 化合物 （V I I b) とする） を反応さ せることによ り製造し得る。
Figure imgf000036_0001
VI lb VIb
(式中、 Lおよび Zは一方がジヒ ドロキシボリル、 ジ低級アルキルボリルまた はジ低級アルコキシボリルであり、 他方はハロゲンまたは一 0 S〇 2 ( Cq F 2 q + 1) (qは 0〜4の整数） であり、 その他の記号は上記と同義である） 化合物 （V i a) および化合物 （V i l a) または化合物 （V I b ) および 化合物 （V I l b) を適当な溶媒 （例えばベンゼン、 トルエン、 N， N—ジメ チルホルムアミ ド、 ジメ トキシェタン、 テ トラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ェ タノ一ルまたはメタノール等） と水との混合系または無水系でパラジゥム触媒 (例えば P d ( P P h 3 ) 4、 P d C 12 ( P P h 3 ) 2、 P d C 12 (0 A c ) 2または P d C l 2 ( C H 3 C N) 2等、 好ま しくは P d ( P P h 3 ) 4 ) の存在 下、 塩基性条件 （塩基と しては例えば K 3 P 04、 N a H C 03、 Na O E t、 Na 2 C〇 3、 E t 4 N C l、 B a (OH) 2、 C s 2 C〇 3、 C s F、 N a 0 H または A g2 C 03等）で室温〜加熱下、数十分〜数十時間反応させて化合物（ I V ) を得る。 互いに反応させる化合物における置換基 Lおよび Zの一方は、 鈴木反応 ( C h em i c a l C o mmu n i c a t i o n 1 9 7 9 , 8 6 6、 有機合成 化学協会誌、 1 9 9 3年、 第 5 1卷、 第 1 1号、 第 9 1頁〜第 1 0 0頁） に適 用可能なポリル基であればいずれでもよ く、 好ま しくはジヒ ドロキシポリルで ある。 また、 他方は鈴木反応に適用可能な脱離基であればいずれでもよ く、 例 えばハロゲンまたは一〇 S 02 ( Cq F 2 q + 1 ) (ここで qは 0〜 4の整数） 等 を用いることができる。 特にハロゲンまたは ト リ フルォロメタンスルホニルォ キシ （以下 O T f とする） 等が好ま しく、 最も好ま しく は臭素、 ヨウ素または 〇 T f である。
化合物 （ V I a ) 、 (V I l a) , ( V I b ) および （ V I I b ) の Α環、 B環および C環のその他の置換基、 一 X— Yおよび一 X' - Y ' は、 鈴木反応 に悪影響を与えない基、 例えばハロゲンおよび一 0 S 02 ( Cq F 2 q + 1 ) (こ こで qは 0〜4の整数） 以外の基が好ま しい。
例えば、 Yおよび Y， は置換基を有していてもよい低級アルキル、 置換基を 有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、 置換基を有していてもよいシクロアルキル、 置換基を有していてもよいシクロ アルケニル、 置換基を有していてもよいァリールまたは置換基を有していても よい 5員または 6員のへテロ環でよい。さ らに Xがー C H 2—である場合には Y は置換基を有していてもよい低級アルコキシであってもよ く、 X， がー C H 2 —である場合には Y' は置換基を有していてもよい低級アルコキシであっても よい。 また、 Xがー 0—または一 NRA—であるとき Yは置換基を有していても よい低級アルコキシカルボニル、 置換基を有していてもよい低級アルキルスル ホニルまたは置換基を有していてもよいァリ一ルスルホニルであってもよ く、 X， がー 0—または一 NRA—であるとき Y， は置換基を有していてもよい低級 アルコキシカルボニル、 置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルま たは置換基を有していてもよいァリ一ルスルホニルであってもよい。 ただし、 A環、 B環および C環のいずれかの置換基がハロゲンであっても、 置換基 Lの置換基 Zとの反応性がそれらよ り も高ければ本反応は支障なく進め ることが可能である。
また、 A環、 B環および C環のいずれかの置換基、 一 X— Yまたは—X， 一 Υ' がヒ ドロキシであっても上記反応は可能であるが、 その場合には好ま しく は通常用いられるヒ ドロキシ保護基 （例えばメ トキシメチル、 ベンジル、 t一 プチルジメチルシリル、 メタンスルホニルまたは p—トルエンスルホニル等） で保護した後、 上記反応に付し、 その後で通常の脱保護反応を行う。 化合物 ( I V ) を合成する方法と しては上述の鈴木反応を利用するのが最も効率が よ く簡便で好ま しいが、 上記スキーム中のボリル基の代わり にケィ素、 亜鉛、 スズ等を用いて反応させることも可能である。
例えば、 Aおよび Zの一方が一 S i RD 3— r (H a l ) r (ここで RDは各々 異なっていてもよい低級アルキル、 H a lはハロゲン、 rは 1〜 3の整数であ る） であり、 他方がハロゲンまたは一 0 S 02 (Cq F 2 q + 1 ) (ここで qは 0 ~4の整数） である場合、 一般に用いられるパラジウム触媒を用いてカツプリ ング反応を行う （S y n l e t t ( 1 9 9 1 ) 845 - 85 3 , J . O r g. C h em. 1 9 9 6 , 6 1， 7 2 3 2— 7 2 3 3 ) 。 好ま しいパラジウム触媒 の例と しては （ i一 P r 3 P) 2 P d C 12 , [ ( d c p e ) P d C 12 ] ( d c p e = 1 , 2—ビス （ジシクロへキシルホスフ イ ノ） ェタ ン） 、 ( 7? 3— C3H 5 P d C 1 ) 2等が挙げられる。
また、 Lおよび Zの一方が一 S nRE 3 (ここで REは各々異なっていてもよ い低級アルキル） であり、 他方がハロゲン、 ァセチルォキシまたは一 0 S 02 (Cq F 2 q + 1) (ここで qは 0〜 4の整数） であっても、 一般に用いられるパ ラジウム触媒 （好ま しくは P d (P P h3) 4等） を用いて目的化合物が得られ る （An g ew. C h em. I n t . E d . E n l . 2 5 ( 1 9 8 6 ) 5 0 8 - 5 24 ) 。 Lおよび Zの一方が一 Z n (H a l ) (ここで H a lはハロゲン） であり、 他方がハロゲンである化合物を反応させても目的化合物が合成できる（A c c . C h e m . R e s . 1 982 , 1 5， 340 - 348 ) 。 パラジゥム触媒は一 般に用いられるものであれば何でも用いることができるが、 好ま しい例として は P d ( P P h 3 ) い P d C 12 ( d p p f ) ( d p p f = 1 , 1， 一ビス （ジ フエニルホスフ イ ノ ） フエ口セン） 、 P d C l 2 ( P P h 3 ) 2、 P d C 12 ( P (o— T o l y l ) 3 ) 2、 P d ( 0 A c ) 2等が挙げられる。
これらの反応はいずれも適当な溶媒中 （例えば N, N—ジメチルホルムアミ ド、 テ トラヒ ド ロフラ ン等） 、 室温〜加熱下、 数十分〜数十時間反応させれば よい。
[化合物 （V I l a) および （V I l b) の製造方法]
上記反応式中の化合物 （V I l a) および （V I l b ) は公知の化合物を用 いてもよ く、 公知の方法または以下のような方法によ り合成される下記式 （ I X a ) で示される化合物 （以下、 化合物 （ I Xa) とする） または下記式 （ I X b ) で示される化合物 （以下、 化合物 （ I Xb) とする） から誘導されるも のを用いてもよい。
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000039_0002
Via VI I lb IXb
(式中、 Dは Lおよび Zの鈴木反応に悪影響を与えない基であり、 さらに式（ V I I I a) または式 （V I I I b) で示される化合物が左右対称化合物である 場合には Lと同一の基であってもよい。 その他の記号は前記と同義である） まず、 前記の工程と同様に して化合物 （V I b) および化合物 （V i l l a) または化合物 （V i a ) および化合物 （V I I I b ) を反応させ、 化合物 （ I X a ) または （ I X b ) を得る。 化合物 （V I I l a) または （V I I l b) が左右対称化合物でない場合、 Dは、 具体的には Lおよび Zとの鈴木反応に悪 影響を与えず、 さらに Lに簡便に誘導が可能な基が好ま しい。 例えばヒ ドロキ シ、 水素、 ホルミルまたはニ ト ロ等である。 Lまたは Zにおいては、 上述の通 りボリル基の代わり にケィ素、 亜鉛またはスズ等を用いて反応させることも可 能である。
次に、 Dを鈴木反応に適用可能な置換基 Lに変換する。
例えば、 Dがヒ ドロキシである場合は、 適当な溶媒 （例えばジクロロメタン、 クロ口ホルム、 テ トラヒ ドロフラン、 ベンゼンまたは トルエン等） 中、 塩基 （例 えば水素化ナ ト リ ウム、 ピリ ジン、 ト リェチルァミ ンまたは炭酸カリ ウム等） の存在下、 ト リ フルォロメタンスルホ二ル化剤 （例えば無水ト リ フルォロメ夕 ンスルホン酸、 塩化ト リ フルォロメタンスルホニルまたは N—フエニルト リフ ルォロメタンスルホンィ ミ ド等） と— 2 0。(：〜加熱下で数分〜数十時間反応さ せて Lが 0 T f である目的化合物が得られる。
また、 Dが水素である場合は、 適当な溶媒 （例えば酢酸、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 N, N—ジメチルホルムアミ ドまたは水等） 中、 ハロゲン化剤 （例えば塩素、 臭素、 ヨウ素または N—プロモコハク酸イ ミ ド等） と一 2 0 °C〜加熱下で数分〜数十時間反応させて Lがハロゲンである目的化合 物が得られる。
Dがホルミルである場合には、 これを常法によ りパイヤービリガ一 （ B a e y e r -V i l l i g e r ) 酸化してホルミルォキシと し、 さ らに加水分解し てヒ ドロキシとする。 以下、 上述と同様の方法によ り Lが 0 T f である化合物 を得ることができる。
Dがニ トロである場合には、 これを還元してァミ ノ と し、 サン ドマイヤー（S a n d m e y e r ) 反応によ り Lがハロゲンである化合物を得ればよい。 化合物 （ V I I b ) 中、 特に以下の式 （ V I I b ' ) ：
Figure imgf000041_0001
(式中、 R 4および R 5は一方が水素であり、 他方がハロゲンであり、 R8およ び R 1 1は各々独立して水素、 ヒ ドロキシまたは低級アルキルであり、 R9およ び R 1 Qは各々独立して低級アルキル、 低級アルコキシまたは低級アルコキシ力 ルボニルであり、 L' はジヒ ドロキシボリル、 ジ低級アルキルボリルまたはジ 低級アルコキシポリルである）
で示される化合物が好ま しい。 最も好ま しい L ' はジヒ ドロキシボリルである。 本中間体を用いれば、 わずらわしい保護および脱保護反応なしで直接鈴木反応 に付し、 目的化合物 （ I V' ) を合成することができる。
この化合物 （V I I b， ) は、 以下のような方法で合成することもできる。
Figure imgf000041_0002
IXc IXd VHb'
(式中、 各記号は前記と同義）
まず、 公知化合物 （ I X c ) または常法によ り得た化合物 （ I X c ) と 3— メチルー 2—ブテナ一ルをジクロロメタン、 ジクロロエタン、 テ トラヒ ドロフ ラン、 ジメ トキシェタン、 ジォキサン、 トルエン、 ベンゼン等の適当な溶媒中、 中性から酸性、 好ま し くは酢酸等の酸性化合物共存下、 0て〜加熱下、 数十分 〜数十時間水素化ホウ素ナ ト リ ウム、 シァノ ト リ ヒ ドロホウ酸ナ ト リ ウム、 ト リアセ トキシ水素化ホウ素ナ ト リ ウム、 ト リ メ トキシ水素化ホウ素ナ ト リ ゥム または塩化ジイ ソプロポキシホウ素等の還元剤と反応させて化合物 （ I Xd) を得る。 得られた化合物をテ トラヒ ドロフラン、 ジェチルエーテル、 ジメ トキ シェタン等の適当な溶媒中、 一 1 0 0 °C〜室温下で n—ブチルリチウム、 s e c一ブチルリチウム、 フエニルリチウム等と反応させ、 リチウム塩と した後、 ホウ酸ト リイソプロピル、 ホウ酸ト リメチル、 ホウ酸ト リ ブチル等のホウ酸ェ ステルと反応させれば化合物 （ V I I b， ） が得られる。
[化合物 （ I V'') の製造方法]
以下の式 （ I V'') で示される化合物 （以下、 化合物 （ I V'') とする） は、 式 （X) で示される化合物 （以下、 化合物 （X) とする） と式 （V i a) で示 される化合物 （以下、 化合物 （V I a) とする） との鈴木反応、 あるいは式 （X I ) で示される化合物 （以下、 化合物 （X I ) とする） と式 （X I I ) で示さ れる化合物 （以下、 化合物 （X I I ) とする） との縮合により製造することが できる。
Figure imgf000042_0001
XI XII
(式中、 Mおよび Qはいずれか一方がヒ ドロキシまたはァミノであり、 かつ他 方がハロゲン、 低級アルキルスルホニルォキシ、 ァリ一ルスルホニルォキシ、 低級アルキルスルホニルも しくはァリ一ルスルホニルまたはこれらを置換基と して有するメチルであるか、 いずれか一方がリチウムまたは Mg (H a l ) (こ こで H a 1はハロゲン） であ り、 かつ他方が力ルポキシ、 低級アルコキシカル ポニル、 カルパモイルまたはホルミルであるか、 いずれか一方がホルミルであ り、 かつ他方がハロゲン化メチルであるか、 いずれか一方がェチニルであり、 かつ他方がハロゲンである。 その他の記号は前記と同義である） 化合物 （X)および化合物 （V I a)の反応における諸条件は化合物 （ I V，） の製造方法の場合と同様である。
化合物 （X I ) および化合物 （X I I ) の反応において、 目的化合物の V2 が、 一 0—、 一 ΝΗ—、 一 O CH 2 —、 一 C H2〇一、 一 NH C H2—である場 合、 置換基 Mおよび Qのいずれか一方はヒ ドロキシまたはァミ ノであり、 他方 はハロゲン、 低級アルキルスルホニルォキシ、 ァリ一ルスルホニルォキシ、 低 級アルキルスルホニルも しく はァリ一ルスルホニル等の脱離基またはこれらの 脱離基を置換基と して有するメチルである。 これら 2つの化合物を適当な溶媒 (例えばベンゼン、 トルエン、 アセ ト ン、 ァセ トニ ト リル、 N, N—ジメチル ホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシ ド、 ピリ ジン、 メタノールまたはエタノー ル等） 中、 塩基 （例えば水素化ナ ト リ ウム、 ピリ ジン、 ト リェチルァミ ン、 炭 酸力リ ゥム、 水酸化ナ ト リ ゥムまたは水酸化力リ ゥム等） 存在下、 さらに必要 であれば銅触媒 （銅粉末、 C u C 1または C u 0等） 等を加え、 0て〜加熱下 で数分〜数十時間反応させれば目的化合物が得られる。
化合物 （X I ) および化合物 （X I I ) の反応において、 目的化合物の V2 がー C O—または一 C H ( 0 H ) 一である場合、 置換基 Mおよび Qのいずれか 一方はリチウムまたは M g (H a l ) (ここで H a lはハロゲン） 等の有機金 属であり、 他方はカルボキシ、 低級アルコキシカルボニル、 カルパモイルまた はホルミルである。 これら 2つの化合物を適当な溶媒 （例えばジェチルェ一テ ル、 テ トラヒ ドロフラン、 ジメ トキシェタンまたはジォキサン等） 中、 一 78 °C 〜加熱下で数分〜数時間反応させれば目的化合物が得られる。
目的化合物の V2がー C H (OR) - (Rは低級アルキル） である場合は、 ま ず V2がー CH (0 H) 一である化合物を得た後、 それをアルキル化すればよい。 また目的化合物の V 2が— C 0—である化合物は、 V2がー CH ( 0 H ) 一で ある化合物を無水クロム酸またはジヨーンズ試薬等の酸化剤を用い、 酸化剤に 応じて t一ブチルアルコール、 アセ ト ン等の溶媒中、 o°c〜加熱下で数時間反 応させて得ることもできる。 さらに目的化合物の V2が一 CH ( 0 H ) 一である 化合物は、 V2がー C 0—である化合物を適当な溶媒（例えばジェチルェ一テル、 テ トラヒ ドロフラン、 ジメ トキシェタン、 ジォキサン、 メタノール、 ェタノ一 ル等） 中、 水素化ホウ素ナ ト リ ウムまたは水素化リチウムアルミニウム等で還 元することによ り製造するこ とも可能である。
目的化合物の V2がー CH = CH—である場合には、置換基 Mおよび Qのいず れか一方はホルミルであり、 他方はハロゲン化メチル （ハロゲンと しては例え ば塩素、 臭素またはヨウ素） である。 この場合にはゥイ ツティ ッヒ （Wi t t i g) 反応 （オーガニック ' リアクショ ン （O r g a n i c R e a c t i o n) 、 1 9 6 5年、 第 1 4卷、 2 7 0頁） により 目的化合物が得られる。
目的化合物の V 2がー C H三 CH—である場合には、置換基 Mおよび Qのいず れか一方はェチニルであり、 他方はハロゲン （好ま しく は臭素またはヨウ素） であり、 一般に用いられるパラジウム触媒を用いてカップリ ング反応 （例えば シンセシス （S y n t h e s i s ) ( 1 9 80 ) 62 7、 テ ト ラへ ドロ ン （T e t r a h e d r o n) , 1 9 8 2 , 3 8 , 6 3 1 ) を行なう ことによ り合成 できる。
化合物 （X) 、 (V i a) , (X I ) および （X I I ) の Α環、 Β環および C環のその他の置換基、 一 X— Υおよび一 X， - Υ ' は、 Lおよび Ζの鈴木反 応または Μおよび Qの縮合反応に悪影響を与えない基であればいずれでもよい。 ただし、 例えば化合物 （X) および （V i a) の反応においていずれかの置換 基がハロゲンであっても、 置換基 Lと置換基 Zの反応性がそれらよ り も高けれ ば本反応は支障なく進めるこ とが可能である。 いずれかの置換基がヒ ドロキシ であっても上記反応は可能であるが、 その場合には好ま しくは予め保護してお き、 上記反応に付した後に通常の脱保護反応を行う。
上記反応式中の化合物 （X) は公知の化合物を用いてもよ く、 また公知の方 法または以下のような方法によ り合成される式 （X I V)で示される化合物（以 下、 化合物 （X I V) とする） を用いて合成されるものを用いてもよい。
Figure imgf000045_0001
(式中、 D ' は Mおよび Qの縮合反応に悪影響を与えない基であり、 さらに式 (X I I I ) で示される化合物が左右対称化合物である場合には Qと同一の基 であってもよい。 その他の記号は前記と同義である）
化合物 （X I I I ) が左右対称化合物でない場合、 D ' は、 具体的には Mお よび Qの縮合反応に悪影響を与えず、 さ らに Lに簡便に誘導が可能な基が好ま しい。 例えば、 水素、 ホルミルまたは保護されたヒ ドロキシまたはニ ト ロ等で ある。 ヒ ドロキシの保護基と してはベンジル、 tーブチルジメチルシ リル、 メ トキシメチル等が挙げられる。 D， を Lに変換する方法は上記 Dを Lに変換す る場合と同様である。 その他諸条件は化合物 （X I ) および化合物 （X I I ) を反応させる場合と同様である。 [化合物 （ I V''') の製造方法]
式 （ I V，，，） ：
Figure imgf000045_0002
IV，，，
(式中、 各記号は前記と同義）
で示される化合物についても上記化合物 （ I V， ' ） と同様にして合成できる。
[化合物 （ I V) の製造方法 （別法） ]
化合物 （ I V) の合成の別法と して、 まず三環構造を構築してから、 その後 に側鎖一 X' - Y ' を導入して最終化合物 （ I V) を得るこ ともできる。 以下 に化合物 （ I V' ) を例に挙げて説明する。
Figure imgf000046_0001
Yllb VIb'
Figure imgf000046_0002
TV" IV
[式中、 Tは NH 2であるか、 鈴木反応に悪影響を与えず、 さらに一般的な方法 により Uに変換可能な基 （例えば保護されていてもよいヒ ドロキシ、 低級アル キルチオまたはァリ一ルチオ等） であり、 Uは脱離基 （例えばハロゲン、 低級 アルキルスルホニル、 ァリ一ルスルホニル、 低級アルキルスルホニルォキシま たはァリ一ルスルホニルォキシ等） であり、 sは 0〜 2の整数であり、 その他 の記号は前記と同義]
まず、 上述の鈴木反応によ り、 式 （ V I I a， ) で示される化合物 （以下化 合物 （V i l a ' ) とする） および化合物 （V i a) 、 または化合物 （V I I b) および式 （ V I b ' ) で示される化合物 （以下、 化合物 （ V I b， ) とす る） を反応させ、 化合物 （ I V''，） を得る。 本反応は上述の化合物 （V i a) および化合物 （V I l a) または化合物 （V I b ) および化合物 （V I l b ) の反応と同様に行えばよい。
次に、 得られた化合物 （ I V''，） の Tを常法によ り Uに変換する。
例えば、 Tがヒ ドロキシである場合は、 通常の条件によりハロゲンに変換が 可能であり、 また、 適当なスルホ二ル化剤 （例えば、 メタンスルホニルクロラ ィ ド、 p—トルエンスルホニルクロライ ドまたは無水ト リ フルォロメタンスル ホン酸等） を用いてスルホニル化合物を得るこ とも出来る。 Tが予めベンジル、 t一プチルジメチルシ リルまたはメ トキシメチル等の保護基で保護されたヒ ド ロキシである場合も、 常法によ り脱保護してヒ ドロキシと した後、 上述の方法 で目的化合物が得られる。
また、 τが低級アルキルチオまたは置換されていてもよいァリ一ルチオであ る場合は、 適当な酸化剤 （例えば過酸化水素、 過酢酸、 m—クロ口過安息香酸、 ォキソンー過硫酸化合物等） を用いて、それそれ対応するスルホニル化合物に変 換すればよい。
次に化合物 （ I V'') を置換反応に付し、 化合物 （ I V， ） を得る。 例えば、 アルコール （Y， 一 O H) またはァミ ン （Y， 一 NH RA) と s = 0である化合 物 （ I V") をテ トラヒ ドロフラン、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 ジォキ サン、 ジェチルエーテル等の適当な溶媒中、 水素化ナ ト リ ウム、 ナ ト リ ウムメ チラ一ト、 ナ ト リ ウムベン トキシ ド等の塩基存在下、 室温〜加熱下、 数十分〜 数十時間反応させれば X， が 0または NRAである化合物 （ I V， ） が得られる。 また、 Xが （ C H2) sである化合物 （ I V， ) を得る場合には、 目的とする置 換基 Y' を有する求核体と s = 1または 2である化合物 （ I V'') を同様の条 件で反応させればよい。 - - a,
[化合物 （ V I b ' ) の製造方法]
上記スキーム中の式 （V I b， ） で示される化合物 （以下、 化合物 （V I b， ） とする） は、 例えば以下のような方法で合成することができる。
1 ) Z二ハロゲン、 ジヒ ドロキシポリル、 ジ低級アルキルポリルまたはジ低級 アルコキシボリルである場合
Figure imgf000047_0001
(Hal2=Z)
(式中、 H a 1 1および H a 12はハロゲンであり、 Z， はジヒ ドロキシポリル、 ジ低級アルキルボリルまたはジ低級アルコキシボリルであり、 その他の記号は 前記と同義） まず、 公知化合物または常法によ り得られる式 （V I b'' ) で示される化合 物 （以下、 化合物 （V I b'') とする） を通常の置換反応に付し、 化合物 （V l b' ： Z二ハロゲン） に誘導する。 こう して得られた化合物をテ トラヒ ドロフ ラン、 ジォキサンまたはへキサン等の溶媒中で n—ブチルリチウム、 s e c—ブ チルリチゥム等の塩基存在下、 ホウ酸ト リイソプロピル、 ホウ酸ト リメチル、 ホウ 酸ト リブチル、 塩化ジイ ソプロポキシホウ素等のホウ酸エステルと反応させるこ とにより、 化合物 （V I b， ： Z二 Z， ） が得られる。
2 ) Zが O S〇 2 ( Cq F 2 q + 1 ) である場合
化合物 （V I b ' ： Z = O S 02 ( Cq F 2 q + 1 ) ) は、 公知化合物または公 知の方法で得られる化合物 （V I b"' ) をジクロロメタン等の溶媒中、 ピリジン等の 塩基存在下、無水トリフルォロメタンスルホン酸等のフルォロアルカンスルホン酸と反応させ れば得られる。
Figure imgf000048_0001
VIb" VIb'
(Z=OS02(CqF2q+1)) 上記化合物 （V I b ' ) 中、 特に、 C環が低級アルキルで置換されていても よいピリ ジン環または低級アルキルで置換されていてもよいピリ ミジン環であ り、 τが保護されたヒ ドロキシ、 低級アルキルチオまたはァリールチオであり、 Z ' はジヒ ドロキシボリル、 ジ低級アルキルボリルまたはジ低級アルコキシポ リルであるものが、 化合物 （ I V) および （ I ) の中間体と して好ま しい。 さ らに好ま しくは Tが低級アルキルチオまたはフエ二ルチオであ り、 Z ' がジヒ ドロキシボリルであり、 sが 0である化合物である。
従来、 ピリ ジンポロン酸は水溶性が高すぎて合成 （特に単離 . 精製） が非常 に困難であつたが、 置換基 T— ( C H 2 ) s—を導入することによ り、 合成が容 易になり、 高収率で製造する ことが可能となった。 また、 Tを脱離基に変換す ると、 各種求核試薬との置換反応が可能であり、 2 , 5 —二置換型ピリ ジンお よびピリ ミ ジン骨格を部分構造と して有する医薬 · 農薬 · 液晶化合物等の有用 な合成中間体となる。
尚、 上記反応を実施する際に支障となる置換基を有する化合物については、 その基をあらかじめ適当な保護基で保護しておき、 適当な段階で通常の方法に より脱離させればよい。 例えばヒ ドロキシが反応の支障となる場合には、 メ ト キシメチル、 メタンスルホニル、 ベンジル、 ト リ フルォロメタンスルホニル、 t 一プチルジメチルシ リル等で、 ァミ ノが反応の支障となる場合には低級アル コキシカルボニル、 低級アルケニルォキシ力ルポニル、 ハロゲノアルコキシカ ルポニルまたはァラルキルォキシカルポニル等の保護基で保護しておき、 適当 な段階で適当な保護基を脱離させればよい。
えばメタンスルホ二ルでヒ ドロキシを保護する場合、 ジクロロメタン、 ク ロロホルム、 四塩化炭素等の溶媒中、 ト リェチルァミ ン、 ピリ ジン等の塩基存 在下で塩化メ夕ンスルホニルを氷冷下〜室温で数時間反応させればよい。 朕保 護反応に付す場合にはジメチルスルホキシ ド、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 テ トラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン等の溶媒中、 1 ~ 4 Nの 水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化カ リ ウム、 それらの水溶液、 ナ ト リ ウムメ トキシ ド またはェチルマグネシウムブロ ミ ド等を加え、 室温〜加熱下で数十分〜数時間 反応させればよい。
メ トキシメチルをヒ ドロキシの保護基とする場合には、テ トラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタ ン等の溶媒中で水素化ナ ト リ ウム、 ジイソプロピ ルェチルァミ ン等の存在下でクロロメチル =メチル =ェ一テルと反応させれば 保護されたヒ ドロキシを得るこ とができる。 脱保護する場合にはメタノール、 テ トラヒ ドロフラン、 酢酸等の溶媒中で塩酸、 硫酸等を用いて通常の脱保護反 応を行えばよい。
t —プチルジメチルシリルを保護基とする場合には、 N， N—ジメチルホル ムア ミ ド、 ァセ トニ ト リル、 テ ト ラヒ ドロ フラ ン、 ジク ロ ロメ タ ン等の溶媒中、 イ ミダゾ一ル、 ト リェチルァミ ン、 2 , 6 —ルチジン等の存在下で塩化 t ーブ チルジメチルシ リル、 t一プチルジメチルシ リ ル ト リ フ レー ト等と反応させれ ばよい。 脱保護反応はテ トラヒ ドロフラン等の溶媒中でフッ化テ トラブチルァ ンモニゥム等と反応させれば保護基の脱離が可能である。
化合物 （ I ) は生体内で分解され、 活性本体である化合物 （ I V ) に変換さ れ得る。 化合物 （ I ) は化合物 （ I V ) と比較して非絶食下または絶食下にお いて極めて良好な経口吸収性を示すため、 高い薬理効果を得ることができ、 ブ ロ ドラッグと して有用である。 また、 同時に融点が高い、 静電気を発生しない 等の物性的な利点を有し、 簡便に製剤化することが可能となった。
化合物 （ I V ) は、 マイ ト ジェン反応および/またはサイ ト力イ ン反応を抑 制し、 強い免疫抑制作用および抗アレルギー作用を示す。 具体的には、 活性化 合物は T、 Β両細胞に対する非常に強い増殖抑制作用、 および/または I g E、 I g G等の抗体産生抑制作用を有している。 従って、 本発明化合物は医薬と し てヒ トを含む動物の免疫抑制または抗アレルギーのために投与することができ る。
本発明化合物を含有する免疫抑制剤または抗ァレルギ一剤は、 臓器または組 織移植に対する拒絶反応および骨髄移植によつて起こる移植片対宿主反応、 並 びに慢性関節リ ウマチ、 全身性エリテマ ト一デス、 喘息、 炎症性大腸炎、 虚血 再灌流における傷害、 アレルギー性鼻炎、 アレルギー性結膜炎、 ア ト ピー、 蓴 麻疹および乾癬等のアレルギー性疾患の予防または治療に有用である。
本発明化合物を含有する免疫抑制剤および/または抗アレルギー剤を投与す る場合、 経口的、 非経口的のいずれの方法でも投与することができる。 経口投 与は常法に従って錠剤、 顆粒剤、 散剤、 カプセル剤、 丸剤、 液剤、 シロ ップ剤、 パッカル剤または舌下剤等の通常用いられる剤型に調製して投与すればよい。 非経口投与は、 例えば筋肉内投与、 静脈内投与等の注射剤、 坐剤、 経皮吸収剤、 吸入剤等、 通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与するこ とができる。 特 に経口投与が好ま しい。
適当量の本発明化合物にその剤型に適した賦形剤、 結合剤、 湿潤剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 希釈剤等の各種医薬用添加剤とを必要に応じて混合し医薬製剤とする ことができる。 注射剤の場合には適当な担体と共に滅菌処理を行なって製剤と すればよい。
具体的には、 賦形剤と しては乳糖、 白糖、 ブドウ糖、 デンプン、 炭酸カルシ ゥムも し くは結晶セルロース等、 結合剤と してはメチルセルロース、 カルボキ シメチルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ゼラチンも しくはポリ ビニルピロ リ ドン等、 崩壊剤と してはカルボキシメチルセルロース、 カルボキ シメチルセルロースナ ト リ ウム、 デンプン、 アルギン酸ナ ト リ ウム、 カンテン 末も しく はラウ リル硫酸ナ ト リ ウム等、 滑沢剤と してはタルク、 ステアリ ン酸 マグネシウムも しくはマクロゴール等が挙げられる。 坐剤の基剤と しては力力 ォ脂、 マクロゴールも しくはメチルセルロース等を用いることができる。 また、 液剤も しくは乳濁性、 懸濁性の注射剤と して調製する場合には通常使用されて いる溶解補助剤、 懸濁化剤、 乳化剤、 安定化剤、 保存剤、 等張剤等を適宜添加 しても良く、 経口投与の場合には嬌味剤、 芳香剤等を加えても良い。
本発明化合物を含有する免疫抑制剤および/または抗アレルギー剤の投与量 は、 患者の年齢、 体重、 疾病の種類や程度、 投与経路等を考慮した上で設定す ることが望ま しいが、 成人に経口投与する場合、 通常 0 . 0 5〜 1 0 0 mg/ k g/日であり、 好ま しく は 0 · l〜 1 0 m g/k g/日の範囲内である。 非 経口投与の場合には投与経路によ り大き く異なるが、 通常 0. 0 0 5〜 1 0 m g/k g/日であり、 好ま しくは 0. 0 l〜 l m g/k g/日の範囲内である。 これを 1 日 1回〜数回に分けて投与すれば良い。
以下に実施例を示し、 本発明をさ らに詳しく説明するが、 これらは本発明を 限定するものではない。 実施例、 参考例中の各化合物の構造式は表 1〜表 1 5 にまとめて示す。 実施例
参考例 1 化合物 I I 一 1の合成
Figure imgf000052_0001
(第 1工程）
化合物（ 1 ) (23.7 g， 0.1 mol)のジメ トキシエタン（300 mL)—ェ夕ノ一ル（150mL) 溶液に、 ボロン酸 （ 2 ) (22.88 g， 0.1 mol)および炭酸ナ ト リ ウム（31.8 g， 0.3 mol) の水溶液（150 mL)を加え、反応液を脱気した。 テ トラキス （ ト リフエニルホスフィ ン） パラジウム（3.47 g, 3 mmol)を加え、 窒素雰囲気下で 2時間加熱還流した後、 反応混合物を水で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄、 乾 燥、 濃箱後、 得られる残渣をへキサンから結晶化し、 化合物 （ 3 ) (24.92 g; 収率 84%)を得た。
(第 2工程）
第 1工程と同様にして、 化合物（3) (20.0g,68.0mmol)、 ボロン酸（VI b' — 1 ) (14.94 g, 88.3 mmol)を 18時間反応後、 抽出残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェ チル 2 ： 1) で精製し、 化合物 （4) (19.24 g; 収率 84%)を得た。
(第 3工程） 化合物 ( 4 ) (21.15 ?.62.5 mmol)のジクロ口メタン (200 mL)溶液に、氷冷下でピリジン (6.6 mL. 81.2mmol 続いて 水トリフルォロ酢酸 (10.6 mL, 75.0 mmol)を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチ凡で希釈した後、 水、 I N塩酸、 5%炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で 頗次洗浄後、 乾燥、 澧箱し、 化合物 （5) (22.80 g ;収率 84%)を得た。
(第 4工程）
化合物 （ 5 ) (14.0 g.32.2 mmol)のジクロロメタン (300 mL)溶液に氷冷下メ夕クロ□過安息香 酸 (14.46 g, 83.8 mmol)を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応液にチォ硫酸ナトリゥム水溶液を加 え、 酔酸ェチルで抽出し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で 2回洗浄後、 乾燥、 纖した。残渣を へキサンで洗浄し、 化合物 （6) (12.97 収率 86%)を得た。
(第 5工程）
化合物 （6) (15.0 ?· 32.2 mmol)の N, N—ジメチルホルムアミ ド (65 mL)溶液に、 炭酸力リウ ム(6.67^48.2111：1101)、 続いて臭化プレニル (4.81 mL, 41.8 mmol)を加え、 室温で 1 8時間 し た。反応液を酢酸ェチルで希釈した後、 水、 飽和食塩水で順次洗浄、 乾燥、 濃綰し、 残渣をテトラ ヒドロフラン（150 mL)に溶解した。 プレノール (9.8 mL, 96.5 mmol)のテトラヒドロフラン（150 mL)溶液に水素化ナトリウム （60% ミネラルオイル、 3.85 g, 96.5 mmol)を加え調製した 液を 氷冷下加え、 同 でさらに 2時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽和食 ¾τΚで順 次洗浄後、乾燥、濃箱した。残渣をシリカゲルクロマトグラフノー（へキサン—酢酸ェチル 7 ： 1) で精製し、 化合物 I I一 1 (12.5 g;収率 87%)を得た。
Mp ： 87-88 °C
Ή NMR (CDCls) δ Η 1.74 (s, 3Η)， 1.78 (s, 3Η). 1.79 (s， 3H). 1.80 (s.3H).2.22 (s, 3H).2.26 (s. 3H)， 3.71 (d, J = 6.9Hz.2H), 4.87 (d. J = 7.2Hz.2H). δ.32-5.37 (m. 1H)， 5.55-5.60 (m. 1H). 6.35-6.47 (m, 2H). 6.81 (dd. J = 0.6, 8.4Hz. lH). 7.02-7.13 (m. 3H). 7.59 (dd. J = 2.4. 8.4Hz， 1H). 8.16 (dd, J = 0.9, 5.7Hz. lH). IR (Nujol): 3330. 2923, 2853. 1627, 1606, 1564. 1527. 1481. 1471， 1395. 1376. 1357. 1337， 1284. 1240. 1178. 1116. 990 cm-i 参考例 2 化合物 （ 2 ) の合成
1、 4一ジブ口モー 2、 5—ジメチルベンゼン（154 g， 583 mmol)のテ トラヒ ド 口フラン（1.3 L)懸濁液を— 7 8 °Cに冷却し、 1 . 5 3 Mのブチルリチウム—へキサ ン溶液（400 mL. 612 mmol)を 3 0分かけて滴下した。 反応液を同温度でさらに 1 時間攪拌後、 ホウ酸ト リイソプロピル（170 mL. 丁 34 mmol)を一気に加え、 冷媒を 取り外し徐々に昇温させながら 1時間攪拌した。 水（300 mL)、 1 N塩酸（650 mL) を加えた後、 酢酸ェチルで抽出、 抽出液を水、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥、 濃綰した。 結晶性の残渣をへキサンで洗浄、 濾過し、 化合物 （ 2 ) (115 g;収率 86%)を得た。 実施例 1 Dihydroxy-(2-methylthio-5-pyrklyI)borane ( V I b ' —1 ) の合成
Figure imgf000054_0001
7 8 Vlb'-1
(第 1工程） 5-Bromo-2-methylthio-pyridiiie ( 8 ) の合成
2， 5—ジブロモピリ ジン （ 7 ) (1100 g, 4.64 mol)、 テ トラプチルアンモニゥ ムブロマイ ド（55 g, 0.037 当量）および 1 5 %チオメ トキシ ドナ ト リ ゥム水溶液 (2387 g, 1. 1当量）の混合物を 8 5〜 9 0 °Cで 3 . 5時間加熱した。 反応混合物を 1 0 °Cに冷却し、 得られた固形物を濾過し、 冷水（1 L)で洗浄、 乾燥して粗生成物（ 8 ) を得た（985 g, 収率 104%)。 耝生成物 （ 8 ) (908 g)を 2 —プロパノール（2. 1 L)と水 (4.2 L)を用いて再結晶精製し、 化合物 （ 8 ) の結晶を得た（831 収率 91.5%)。 Mp: 39-40°C
Ή-NMR (CDCls) δ 2.54 (s, 3Η). 7.07 (dd, 1H. J = 0.7. 8.6 Hz), 7.58 (dd. 1H. J = 2.4. 8,6 Hz), 8.49(dd. 1H. J = 0.7. 2.4 Hz).
元素分析 計算値 (CsHsNSBr) : C. 35.31; H, 2.96; N. 6.86; S. 15.71: Br. 39.15.
実測値： C. 35.18: H. 3.03: N， 6.95; S. 15.56: Br. 39.17; H2O<0.2.
HPLC {カラム： Cosmosil 5C18-AR 4.6 x 150mm. 移動相： H20-CHsCN-TFA =40-60-0.1. 流 速： l.OmL min. 検出 （UV): 245nm}. tR 5.4 mm. ( 7 ) te4.3 min. (第 2工程） 化合物 VI b， — 1の合成
1. 53 Mのブチルリチウム一へキサン溶液 (500 mL. 765 mmol)のテトラヒドロフラン
(1.28 L)溶液を一 78 °Cに冷却し、 第 1工程で得た化合物 （8) (142 g.695 mmol)のテトラ ヒドロフラン (400 mL)溶液を 40分かけて滴下した。 反応液を同温度でさらに 30分間攪拌 後、 ホウ酸トリイソプロピル (195 mL.834 mmol)を 30分かけて滴下した。 冷媒を取り外し 徐々に昇温させながら 30分間攪拌した。 水 (320 mL)を加えた後、 減圧下濃縮し、 残渣をさ らに水 (710mL)、 イソプロピルエーテル (210 mL)で希釈した。 反応液を室温で攪拌しながら 3N塩酸 (675 mL)を滴下し、 析出する結晶を濾過、 水、 イソプロピルェ一テルで洗浄後、 乾 燥し化合物 VIb' - 1(111 g;収率 95%)を得た。
融点 ： 151-154°C
元素分析 計算値 (C6H8BN02S) ： C.42.64: H, 4.77: N， 8.29; S. 18.97
実測値： C， 42.56; H.4.88; N， 8.14; S， 18.79.
!H-NMRiDMSO-de)^ 2.51 (s， 3H)， 7.25 (dd, J = 0.9, 8.1， 1H), 7.93 (dd, J = 2.1， 8.1， 1H), 8.73 (dd. J = 0.9, 2.1, 1H)
HPLC (カラム： Cosmosil 5C18-AR 4.6 X 150mm, 移動相： H2O-CH3CN-TFA =60-40-0.1, 流 速： l.OmL/min. 検出 （UV): 245nm}. te 1.6 min, (8) te 14.9 mm. ( VIb' - 1 ) te 2.8 min. 実施例 2 化合物 V I l b— 1の合成
Figure imgf000055_0001
(第 1工程） 化合物 （ 1 0 ) の合成
化合物 （ 9 ) (4.41 g， 15.0 mraol)のジクロロメタン（45 mL)溶液に、 3—メチル 一 2—ブテナール（1.74 mL. 18.0 mmol), 酢酸（1.8 g, 30.0 mmol), ト リァセ トキ シ水素化ホウ素ナ ト リ ゥム（6.36 g, 30.0mmol)を順次加え、 反応液を 1 5時間攪拌 した。 反応液を水に注ぎ、 齚酸ェチルで抽出後、 抽出液を炭酸水素ナ ト リウム水溶 液、 飽和食塩水で洗浄、 乾燥、 濃綰した。残渣をシリ力ゲルクロマ トグラフィー（へ キサン一酢酸ェチル 9 ： 1 ) で精製し、 化合物 （ 1 0 ) (4.09g: 収率 75%)を得た。 (第 2工程） 化合物 V I I b — 1の合成
化合物 （ 1 0 ) (2.4 , 6.62 mmol)のテ トラヒ ドロフラン（24 mL)溶液を— 7 8 °C に冷却し、 1 . 5 3 Mのブチルリチウム（10.4 mL, 15.9 mmol)を 3 0分かけて滴下 した。 反応液をさらに 2時間攪拌後、 ホウ酸ト リイ ソプロピル（5.5 mL.23.8 mmol) を加え、 冷媒を取り外し室温まで徐々に昇温させながら 3 0分攪拌した。反応液を 水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出後、 抽出液を塩化アンモニゥム水溶液、 飽和食塩水で 洗浄、 乾燥、 濃縮した。 結晶性の残渣をへキサンで洗浄、 濾過し、 化合物 V I I b - 1 (1.82 g; 収率 87%)を得た。
!H-NMRiDMSO-de)^ 1.70 (s.3 H), 1.72 (s， 3H), 2.12 (s.3H).2.63 (s.3H).3.63 (br t. 2H), 5.28 (br t. IH), 6.01 (br t， IH), 6.37 (dd, J = 2.1. 13.2. IH). 6.46 (dd, J = 2.1， 8.4, IH), 6.92(s, IH), 6.97 (t， J = 8.4, IH), 7.77 (s， IH) 参考例 3 化合物 I I 一 1 0の合成
Figure imgf000056_0001
(第 1工程）
5 —プロモー 2 — ヒ ドラジノ ビリ ジン （ジャーナル ォブ ヘテロサイ ク リ ック ケミス ト リ一、 1 9 8 6 ( 2 3 ) 1 0 7 1記載）（376mg， 2.0mmol)をァセ ト ン（lmL) とエタノール（4mL)中で 1 5分加熱還流した。 反応液を濃縮し、 結晶性残渣として 化合物 （ 1 1 ) (456 mg. 定量的） を得た。
(第 2工程）
参考例 1の第 1工程と同様にして、 第 1工程で得た化合物 （ 1 1 ) (175 mg, 0.75 mmol)とポロン酸 （V I I b - 1 ) (245 mg, 0.75 mmol)よ り、 化合物 I I — 1 0 ( 268 mg； 収率 83%)を得た。 参考例 4 {2-Fluoro-2' .5'-dimethyl-4'- [6-(3-methyl-but-2-enyloxy)-pyridin- 3-yl] -biphenyl-4-yl} - (3-methyl-but-2-envi)-carbamic acid chloromethyl ester ( V - 1 ) の合成
Figure imgf000057_0001
参考例 1 で合成した化合物 I I 一 1 (444 mg. 1 mmol)を無水エーテル（40 mL)に溶解して氷冷し、窒素気流中で攪拌下、 クロ口ぎ酸クロ口メチル（194 mg, 1.5 mmol), ト リェチルァミ ン（210 μΐ^, 1.5 mmol)を煩次加え、 氷浴を離して 4 時間攪拌を続けた。 反応物中の析出物をろ去し、 水洗し、 無水硫酸ナ ト リ ウム で乾燥し、 溶媒を減圧留去して化合物 V— 1 (540 mg)を油状物と して得た。 元素分析計算値 ( C31H34N2O3FCI) ： C, 69.33; H, 6.38; N, 5.22: F. 3.54: C1. 6.60. 実測値： C, 68.85 : H. 6.42: N. 5.21 ; F, 3.58; Cl， 7.06. 参考例 5 (3-Methyl-but-2-enyl)-(5- {2, 3, 5.6-tetramethyl-4- [6-(3-methyl- but-2-enyloxy)-pyriam- 3 -yl] -phenyl} -pyridin-2-yl)-carbamic acid
chloromethyl ester ( V - 2 ) の合成
参考例 1 と同様にして合成した化合物 I I 一 2 (300 mg. 0.658 mmol)を無水 エーテル（30 mL)に溶解して氷冷し、 窒素気流中で攪拌下、 クロ口ぎ酸クロロメ チル（127 mg, 0.987 mmol)およびト リエチルアミ ン（128 L. 0.921 mmol)を順次 加え、 氷浴から離して更に 4時間攪拌した。 反応液中の析出物をろ去し、 水洗 し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去して化合物 V— 2 (360 mg) を得た。 Ή NMR (CD Cls) : δ H 1.67 (3 H. s). 1.71 (3 H. s) . 1.8 (3 H. s) . 1.83 (3 H. s) . 1.97(6 H. s) . 1.99 (6 H. s) . 4.65 (2 H. d, J = 6.9 Hz), 4.89 (2 H. d, J = 6.9 Hz), 5.36 ( 1 H. bt. J = 6.9 Hz). 5.59 ( 1 H, bt, J = 6.9 Hz) , 5.88. (2 H， s). 6.86 (1 H, d. J = 8.4 Hz). 7.4 (1 H. ddd. J = 8.7 Hz. 3.3 Hz. 2.7 Hz), 7.52 (1 H. ddd, J = 8.4 Hz. 5.4 Hz. 2.4 Hz). 7.66 ( 1 H. d. J = 8.1 Hz), 7.97 ( 1 H, t. J = 2.7 Hz), 8.26 (1 H. dd. J = 3 Hz. 2.4 Hz) .
元素分析 計算値 ( C32H38N3O3CI) ： C, 70. 12; H, 6.99; N, 7.67; Cl， 6.47.
実測値： C. 69.72; H, 7.39; N. 7.42; C1, 7. 参考例 6 {2-Fluoro-2\5'-dimethyl-4^[6-(3-methyl-but-2-enyloxy)^yridin-3-yl]- bip enyl-4-yl} -isopropyl-carbamic acid chloromethyl ester ( V— 3 ) の合成
参考例 4と同様にして、 化合物 I I— 9 (220 mg, 0.525 mmol), クロ口ぎ酸クロロメチル (101 mg, 0.788 mmol)より、 化合物 V— 3 (271 mg)を得た。
Ή NMR (CDCls): δ Η 1.22 (6 H， d， J = 6.6 Hz), 1.79 (3 H， s)， 1.82 (3 H, s), 2.23 (3 H, s)， 2.29 (3 H， s)， 4.63 (1 H， sep, J = 6.6 Hz), 4.88 (2 H, d, J = 7.2 Hz), 5.58 (1 H， bt. J = 7.2 Hz), 5.76 (2 H. bs). 6.83 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 6.92-7.3 (5 H， m), 7.61 (1 H. dd. J = 8.4 Hz. 2.4 Hz)， 8.19 (1 H. d. J = 2.4 Hz).
元素分析計算値 (C29H32N2O3FCI) ： C， 68.16; H. 6.31; N. 5.48; F. 3.72: CI. 6.94. 実測値： C.66.81: H. 6.36: N. 5.44; F, 3.51: CI. 7.82. 参考例 7 {3'-Methoxy-2\5\6'-trimethyl-4'-[6<3-metliyl-but-2-enyloxy)-pyridin-3-yl]- biphenyl-4-yl}-(3-meth l-but 2-enyl)-carbamic acid chloromethyl ester ( V— 4 ) の合成 参考例 4と同様にして、化合物 I I一 4 (220 mg， 0.467 mmol)、クロ口ぎ酸クロロメチル (90 mg. 0.7 mmol)より、 化合物 V— 4 (258 mg)を得た。
Ή NMR (CDCls): δ Η 1.52 (3 H. s)， 1.72 (3 Η. s), 1.80 (3 Η. s). 1.83 (3 Η. s). 1,96 (6 Η. s)， 2.07 (3 Η. s). 3.34 (3 Η. s). 4.32 (2 Η. d, J = 7.2 Hz). 4.89 (2 H. d. J = 6.9 Hz), 5.34 (1 H. bt J
Figure imgf000059_0001
; (Λ Z曰 Ι 窒素気流中、 化合物 I I 一 3 (50 mg, 0.1 mmol)、 を無水エーテル（15 mL)に 溶解し、 クロ口ぎ酸クロロメチル（51 mg, 0.5 mmol)を ト リェチルァミ ン（66 0.475 mmol)を順次加えて、室温で 24時間攪拌した。反応物を参考例 4 と同様に 処理して化合物 V— 7 (58 mg)を得た。
Ή NMR (CDCh): δ Η 1.51 (3 Η. s)， 1.68 (6 Η. s). 1.7 (3 Η. s). 2.05 (3 Η. s), 2.07 (3 Η. s)， 3.33 (3 Η. s). 3.36 (3 Η， s), 4.32 (2 Η, d， J = 6.9 Hz), 4.7 (2 Η. d， J = 6.6 Hz), 5.3 (1 H， bt， J = 6.6 Hz), 5.36(1 H， bt, J = 6.6 Hz). 5.85 (2 H. bs), 5.89 (2 H, s), 7.06-7.3 (3 H. m)， 7.68 (2 H, s), 8.4 (1 H， s).
元素分析 計算値 （C35H4。N306FC ) ： C. 61.05; H. 5.85; N. 6.1.
実測値： C.60.98: H， 5.68: N, 6.09. 実施例 3 Succinamic acid -[{2-fluoro-2',5'-dimethyl-4'-[6-(3-methyl-but-2- enyloxy)-pyridin-3-yl]-biphenyl-4-yl}-(3-methyl-but-2-enyl)-carbamoyloxy]- methyl ester ( I一 1 ) の合成
スクシナミ ン酸（105 mg， 0.9 mmol)、 炭酸カリ ウム（62 mg, 0.45 mmol)、 N，
N—ジメチルホルムアミ ド（2 mL)の 濁液を室温で 1 0分間攪拌した。 次いで 化合物 V— 1 (161 mg, 0.3 mmol), 臭化力リ ゥム（36 mg， 0.3 mmol)を頃次添加 して、 アルゴン雰囲気中で 2 0時間激しく攪拌した。 反応混合物をエーテル（20 mL)で希釈し、 固体をろ去し、 水洗し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後溶媒を減 圧留去し、 シリカゲルカラムクロマ トグラフィー （溶出溶媒 ： へキサン一酢酸 ェチル （ 4 : 1→ 1 : 2 ) ) によ り精製して化合物 I一 1 (116mg， 63%)を得た。 親化合物である化合物 I I 一 1 と比較して融点が上昇しており、 物性の改善 効果もみられた。
Mp： 107-109°C
iH NMR (CDCls): δ Η 1.59 (3 Η. s), 1.73 (3 Η. s). 1.79 (3 Η. s), 1.82 (3 Η. s). 2.2 (3 Η. s).2.29 (3 Η, s).2.55 (2 Η. t, J = 6.6 Hz).2.76 (2 Η. t. J = 6.6 Ηζ)' 4.30 (2 H. d. J = 7.2 Hz). 4.88 (2 H. d. J = 7.2 Hz). 5.31 (1 H. bt. J = 7.2 Hz). 5.59 (2 H. bt, J = 7.2 Hz). 5.81 (2 H. bs). 6.82 (1 H. d. J = 8.1 Hz). 6.97-7.30 (δ H. m). 7.6 (1 H. dd. J = 8.1 Hz. 2.4 Hz), 8.19 (1 H. d. J = 2.4 Hz).
元素分析 計算値 （C35H4oN306F) ： C. 68.05: H, 6.53: N, 6.8: F. 3.08.
実測値： C. 67.92: H， 6.49; N. 6.96: F. 3.13.
LSIMS: m/z 618 [M+H] + . 実施例 4 Carbamoyloxy-acetic acid [{2-fluoro-2',5'-dimethyl-4'-[6-(3- methyl-but-2-enyloxy)-pyridin-3-yl]-biphenyl-4-yl}-(3-methyl-but-2-enyl)- carbamoyloxy] -methyl ester ( I — 3 ) の合成
実施例 3 と同様にして、 化合物 V— 1 (161 mg, 0.3 mmol)を力ルバモイ ロキ シ酢酸（179 mg, 1.5 mmol)と反応させて化合物 I — 3 (98 mg, 53%)を得た。 iH NMR (CDCls): δ Η 1.58 (3 H， s), 1.73 (3 Η， s), 1.79 (3 Η， s)， 1.82 (3 Η， s), 2.2 (3 Η. s)， 2.28 (3 Η, s), 4.3 (2 Η, d, J = 7.2 Hz), 4.66 (2 H， s), 4.79 (2 H. bs), 4.88(2 H, d, J = 6.9 Hz), 5.31 (1 H， bt. J = 7.2 Hz), 5.57 (1 H. bt. J = 6.9 Hz), 5.87 (2 H, bs).6.82 (1 H, d. J = 8.7 Hz), 7-7.30 (5 H, m). 7.59 (1 H. dd. J = 8.4, 2.4 Hz). 8.18 (1 H. d. J = 2.4 Hz).
元素分析 計算値 （C34H38N307F) ： C. 65.9: H. 6.18: N. 6.78: F. 3.07.
実測値： C. 65.14: H， 6.47; N, 6.39: F. 2.93.
LSIMS: m/z 620 [M+H]+, 642[M+Na] + . 実施例 5 Acetylamino-acetic acid [{2-fluoro-2'.5'-dimethyl-4'-[6-(3-methyl- but-2-enyloxy)-pyridin-3-yl]-biphenyl-4-yl}-(3-methyl-but-2-enyl)- carbamoyloxy] -methyl ester ( I — 5 ) の合成
実施例 3 と同様にして、 化合物 V— 1 (380 mg. 0.707 mmol)、 N—ァセチル グ リ ジン（410 mg, 3.5 mmol)よ り、 化合物 1 — 5 (305 mg, 70%)を得た。 s〇AV
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() (, ()) (( ()3. s3 H s L956s s 71 H H. s.Ω Dc533.23. sld.H H.
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2.54 (2 H. t. J = 6.3 Hz). 2.75 (2 H. t. J = 6.3 Hz). 3.33 (3 H. s). 4.3 (2 H. d. J = 6.6 Hz). 4.88 (2 H. d. J = 6.9 Hz). 5.32 (1 H. bt. J = 6.6 Hz), 5.35 (1 H. bs). 5.59 (1 H. bt. J = 6.9 Hz). 5.6 (1 H. bs). 5.82 (2 H. bs). 6.84 (1 H， d. J = 8.7 Hz), 7.13-7.3 (4 H， m). 7.55 (1 H. dd. J = 8.7 Hz. 2.4 Hz), 8.11 (1 H. d. J = 2.4 Hz),
元素分析計算値 （C37H45N3〇7) ： C. 69.03; H. 7.05; N, 6.53.
実測値： Q68.95: H. 7.02; N. 6.57. 実施例 1 1 Succinaimc acid ({2-fluoro-2',5'-dimethyl-4'-[6-(3-methyl-but-2-enyloxy)- pyridin-3-yl]-biphenyl-4-yl}-isopropyl-carbamoyloxy)-met±iyl ester ( 1— 1 2 1 ) の合成 H5S例 3と同様にして、 化合物 V— 3 (250 mg, 0.489 mmol), スクシナミン酸 (286 mg, 2.45 mmol)より、 化合物 1— 1 2 1 (122 mg, 42%)を得た。
Ή NMR (CDCk): δ Η 1.21 (6 H. d. J = 6.6 Hz), 1.79 (3 H. s). 1.82 (3 H. s)， 2.22 (3 H. s)， 2.29 (3 H， s), 2.54 (2 H, t, J = 6.3 Hz), 2.74 (2 H, t, J = 6.3 Hz)， 4.6 (1 H， sep, J = 6.6 Hz). 4.88 (2 H, d, J = 7.2 Hz), 5.58 (1 H， bt, J = 7.2 Hz), 5.35 (1 H, bs), 5.6 (1 H. bs), 5.76 (2 H. bs), 6.82 (1 H. d， J = 8.4 Hz), 6.9-7.32 (5 H, m)， 7.6 (1 H. dd. J = 8.4 Hz, 2.4 Hz). 8.19 (1 H. d. J = 2.4 Hz).
元素分析計算値 (CssHssNsOeF) ： C. 66.99: H. 6.47; N. 7.1: F. 3.21.
実測値： C.66.2: H, 6.58: N. 7: F. 3.05. 例 1 2 2-Acetylamino-succinamic acid [{2-fluoro-2'.5'-dimethyl-4'-[6-(3-metliyl-but-
2-enyloxy)^yridin-3-yl]-biphenyl-4-yl}-((E)-3-methyl-but-2-enyl)-carbainoyloxy]-metliyl ester ( 1— 1 3 ) の合成
¾fifi例 3 と同様にして、 化合物 V— 1 (322 mg， 0.6 mmol)、 N-ァセチル - L-ァスパラギン
(523 mg. 3 mmol )より、 化合物 1— 1 3 (201 mg, 50%) を得た。 Mp： 130-133て.
Ή-NMR (CDCls): δ Η 1.58 (3 H. s). 1.74 (3 Η. s)， 1.79 (3 Η. s). 1.83 (3 Η. s). 2.05 (3 Η, s)，
2.21(3 Η. s)， 2.28(3 Η. s). 2.77 (1 Η. dd. J = 15.9. 4.2 Hz), 3.01 (1 H. dd. J = 15.9. 4.5 Hz), 4.3(2 H. d. J = 6.6 Hz). 4.86 (1 H. t. J = 4.2 Hz), 4.88 (2 H. d. J = 6.9 Hz). 5.31 (1 H. bt. J = 6.6 Hz). 5.48 (1 H. bs). 5.58 (1 H. bt. J = 6.9 Hz), 5.75-5.92 (3 H， bm). 6.8 (1 H. d. J = 7.5 Hz). 6.83 (1 H. d. J = 8.7 Hz), 7.05-7.3 (5 H， m), 7.61 (1 H. dd. J = 8.7, 2.1 Hz), 8.18 (1 H. d, J = 2.1 Hz).
元素分析 計算値 （Cs7H43N407F) ： C, 65.86; H, 6.42: N. 8.3; F. 2.82.
実測値： C. 65.57; H. 6.42; N, 8.27; F, 2.75.
ESIMS: m/z 675 [M+H]+, 697 [M+Na]+, 713 [M+K]+.
Hffi例 1 3 3-Acetylamino-succinamic acid [{2-fluoro-2'.5'-dimethyl-4'-[6-(3-methyl-but- 2-enyloxy)^yridin-3-yl]-biphenyl-4-yl} (E)-3-methyl-but-2-enyl)-carbamoyloxy]-methyl ester ( 1— 1 4 ) の合成
例 3 と同様にして、 化合物 V— 1 (300 mg， 0.56 mmol)、 N-ァセチル - L-イソァスパラ ギン (117 mg， 0.67 mmol )より、 化合物 I一 1 4 (255 mg, 67%) を得た。 Mp： 137-140°C. Ή-NMR (CDCb): δ Η 1.58 (3 Η， s), 1.73 (3 Η, s)， 1.79 (3 Η， s)， 1.82 (3 Η， s)， 2.03 (3 Η' s)， 2.2 (3 Η, s)， 2.28(3 Η, s)， 2.69 (1 Η, dd, J = 17.1, 6.9 Hz), 3.05 (1 H， dd, J = 17.1, 4.5 Hz), 4.3(2 H. d. J = 7.2 Hz), 4.85 (1 H. t, J = 4.2 Hz), 4.88 (2 H， d， J = 6.9 Hz), 5.31 (1 H. bt J = 7.2 Hz), 5.55 (1 H. bs). 5.57 (1 H. bt, J = 6.9 Hz), 5.8 (1 H， bs), 5.82 (1 H， bs), 6.55 (1 H, bs), 6.82 (1 H. d. J = 8.4 Hz). 6.88 (1 H. d, J = 7.5 Hz), 7.01-7.3 (5 H. m). 7.6 (1 H. dd. J = 8.4. 2.4 Hz). 8.17 (1 H. d. J = 2.4 Hz).
元素分析 計算値 (C37H43N4O7F) ： C， 65.86; H， 6.42: N, 8.3: F. 2.82.
実測値： C 65.75: H. 6.4; N, 8.54; F， 2.74.
ESIMS: m/z 674 [M]+. 675 [M+H]+, 697 [M+Na]+.
¾5S例 1 4 2-Acetylamino-4-carbamoyl-butyric acid [{2^^^-2*.5'-dimethyl-4'- [6-(3- mel±iyl-but-2-enyloxy)^yridin-3-yl]-biphenyl-4-yl}-((E)-3-methyl-but-2-enyl)- carbamoyloxy] -methyl ester ( I一 1 5 ) の合成
HiS例 6と同様にして、 化合物 V— 1 (200 mg， 0.372 mmol)、 N-ァセチル - L -グルタミン (351 mg. 1.86 mmol)より、 化合物 I一 1 5 ( 156 mg, 61 %) を得た。 Mp： 110-113°C. PMR (CDCk): δ H 1.58 (3 H. s). 1.74 (3 H. s), 1.8 (3 H, s), 1.83 (3 H. s)， 2.04 (3 H. s)， 2.2 (3 H. s). 2.01-2.4 (4 H. m). 4.29 (2 H. d. J = 7.2 Hz)， 4.62 (1 H. td, J = 8.1 Hz. 5.1 Hz), 4.88 (2 H. d. J = 7.2 Hz), 5.3 (1 H. bt. J = 7.2 Hz), 5.36 (1 H, bs), 5.58 (1 H, bt. J = 7.2 Hz), 5.78 (1 H. bs), 5.91 (1 H. bs), 6.1 (1 H, bs). 6.81 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.01-7.3 (5 H, m). 7.6 (1 H. dd. J = 8.4. 2.4 Hz), 8.18 (1 H. d, J = 2.4 Hz).
元素分析 計算値 (C38H45N4O7F) ： C, 66.26; H， 6.59; N， 8.13; F， 2.76.
実測値： C. 66.03; H， 6.62; N， 8.09; F, 2.7.
ESIMS: m7z 688 [M]+. 689 [M+H]+.
HiS例 1 5 (2-Acetylamino-ethanoylamino)-acetic acid [{2-fluoro-2".5'-dimetliyl-4'-[6-(3- met^yl-but-2-enyloxy)-pyridin-3-yl]-biphenyl-4-yl}-((E)-3-metliyl-but-2-enyl)- carbamoyloxy] -methyl ester I一 1 6 ) の合成
Hffi例 3 と同様にして、 化合物 V— 1 (322 mg， 0.6 mmol)、 N-ァセチル-グリシルグリシン (523 mg, 3 mmol )より、 化合物 1— 1 6 (255 mg, 63%) を得た。
本化合物は親化合物である化合物 I I一 1 と比較して融点が上昇しており、 物性の改善効果もみられた。 また、 静電気を発生せず、 簡便に製剤化できると いう利点を有している。
Mp： 103-106°C.
Ή-NMR (CDCls): δ Η 1.58 (3 H， s)， 1.73 (3 Η, s)， 1.79 (3 Η' s)， 1.82 (3 Η. s). 2.05 (3 Η, s)， 2.2 (3 Η. s). 2.28 (3 Η. s), 3.98 (2 Η, d, J = 5.4 Hz), 4.12 (2 H, d, J = 5.4 Hz). 4.29(2 H. d， J = 7.5 Hz), 4.88 (2 H. d. 6.6 Hz), 5.3 (1 H， bt, J = 7.5 Hz), 5.57 (1 H， bt. J = 6.6 Hz), 5.85 (2 H. bs), 6.3 (1 H, b), 6.62 (1 H. b), 6.83 (1 H， d， J = 8.4 Hz), 6.95-7.3 (5 H. m)， 7.61 (1 H. dd. J = 8.4. 2.4 Hz), 8.18 (1 H. d. J = 2.4 Hz).
元素分析 計算値 (C37H43N4O7F) ： C， 65.86: H. 6.42: N， 8.3; F. 2.82.
実測値： C. 65.5: H. 6.39: N. 8.22: F. 2.76. ESIMS: m/z 675 [M+H]+, 697 [M+Na]+. 713 [M+K]+.
HSS例 1 6 2-(2-Acetylamino-propanoylamino-acetic acid [{2-fluoro-2'.5'-dimethyl-4'-[6- (3-methyl-but-2-enyloxy)-pyridin-3-yl]-biphenyl-4-yl}-((E)-3-methyl-but-2-enyl)- carbamoyloxy] -methyl ester ( I一 1 7 ) の合成
H5S例 3 と同様にして、 化合物 V— l (269 mg， 0.5 mmol)、 N -ァセチル -DL-ァラニルグリ シン ひ 08 mg, 0.6 mmol )より、 化合物 I一 1 7 (262 mg, 76%) を得た。 Mp： 79-82°C. iH-NMR (CDCls): δ Η 1.38 (3 Η, d. J = 7.2 Hz), 1.58 (3 H, s)， 1.74 (3 H, s)， 1.79 (3 H. s)， 1.82 (3 H. s). 2.02 (3 H. s), 2.2 (3 H. s). 2.28 (3 H， s)， 4.05 (1 H， dd, J = 18.3. 4.5 Hz), 4.15 (1 H， dd, J = 18.3. 4.5 Hz),4.3 (2 H， d, J = 7.2 Hz), 4.55 (1 H， dq, J = 7.5， 7.2 Hz), 4.88 (2 H. d. 7.2 Hz), 5.3 (1 H. bt. J = 7.2 Hz), 5.58 (1 H. bt. J = 7.2 Hz), 5.83 (2 H. bs). 6.1 (1 H. d. J = 7.5 Hz), 6.72 (1 H. t. J = 4.5 Hz), 6.82 (1 H. d. J = 8.7 Hz), 7.02-7.3 (5 H. m). 7.61 (1 H. dd. J = 8.7, 1.8 Hz), 8.17 (1 H, d, J = 1.8 Hz).
元素分析 計算値 （C H SNAOF) ： C, 66.26; H, 6.59; N, 8.13; F, 2.76.
実測値： C， 66.44; H. 6.73: N, 8.06; F, 2.6.
ESIMS: m/z 689 [M+H]+, 711 [M+Na]+, 727 [M+K]+.
¾5fi例 1 7 [2-(2-Ace1ylamino-ethanoylamino)-etlianoylamino]-acetic acid [{2-fluoro-2"，5'- dimethyl-4，-[6-(3-nietliyl-but-2-enyloxy)-pyridin-3-yl】-biphenyl-4-yl}-((E)-3-metliyl-but-2- enyl)-carbamoyloxy] -methyl ester ( I一 1 8 ) の合成
実施例 3 と同様にして、 化合物 V— l (301mg, 0.56 mmol), N -ァセチル-グリシルグリシ ルグリシン (259 m , 1.1 mmol )より、化合物 I - 1 8 (314 mg, 77%)を得た。 Mp： 171-173°C. iH-NMR (CDCls): δ Η 1.58 (3 Η. s). 1.74 (3 Η， s)， 1.79 (3 Η. s). 1.83 (3 Η. s). 2.04 (3 Η. s), 2.2 (3 Η. s). 2.28 (3 Η， s)， 3.94 (2 Η. d J = 5.7 Hz). 4.01 (2 Η, d, J = 6 Hz). 4.11(2 H. d. J = 5.7 Hz). 4.29(2 H. d. J = 6.9 Hz), 4.88 (2 H. d. 7.2 Hz)， 5.3 (1 H, bt. J = 6.9 Hz). 5.57 (1 H. bt. J = 7.2 Hz), 5.82 (2 H. bs), 6.4 (1 H. b),
6.83 (1 H. d. J = 8.4 Hz), 6.85 (1 H. b), 7.01-7.3 (5 H. m). 7.6 (1 H. dd. J = 8.4. 2.4 Hz), 8.18 (1H. d. J = 2.4 Hz).
元素分析 計算値 (C39H46N508F) ： C.64.01: H.6.34: N.9.57: F.2.6.
実測値： C.63.88: H.6.32: N.9.74: F.2.52.
ESIMS: m/z 732 [M+H]+.754 [M+Na]+. 以下同様にして化合物 （ I ) を合成した。 中間体化合物 （ 1 1 ) 、 （V) お よび本発明化合物 （ I ) の構造式を以下に示す。 尚、 表中の各記号の意味は以下の 通りである。
Me ： メチル
E t ：ェチル
A c ： ァセチル
nP r ： n—プロピル
i P r： i—プロピル
iofcvlujo ΟΜ s
Figure imgf000070_0001
表 2
Figure imgf000071_0001
No R4 R5 R6 R7 R8 R9 RlO X' Y Y,
II-6 H F 11 II H Me Me H -fN 0
Figure imgf000071_0002
CH2CII = CMe2
Me
II-7 H H H 11 II Me Me H 0 CII2CH = CMe9 CH2CH=CMo2
Me
II-8 H H H H Me MeO Me Me 0 CH2CF3
11-9 H F H H H Me Me H 0 iPr CH2CH=CMe2
11-10 11 F 11 II II Me Me H -o Nil CII2CH = CMe2 N=CMe2
3.75 (211, d, J = G.9), 4.91 (211, d, J = 6.9), 5.38 (III, m), 5.58 (1H, m), 6.69 (211, d, J = 8.4), 6.87 (III, s), 7.15 (111, s), 7.21 (2H, d, J = 8.4)
11-10. .foam; ΊΙ-ΝΜ11 6 1.74 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.93 (s, 311), 2.08 (s, 3H), 2.22 (s, 3H),
2.27 (b, 311), 3.72 (br d, J = 5.4, 2H), 3.77 (br s, III), 5.35 (m, 1H), 6.38 (dd, J = 2.4, 12.3, 111), 6.45 (dd, ,， = 2.4, 8.4, 1H), 7.06 ( , J = 8.4, 111), 7.12 (B, IH), 7.13 (s, 111), 7.27 (d, J = 8.4, III), 7.61 (dd, J = 2.1, 8.4， IH), 7.68 (br s, IH), 8.13 (d, J = 2.1， 111)
o
o
II
〇 Ω
t to
Figure imgf000072_0001
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000075_0001
lSJn
I U
T QT CHoCH CONH u X nJ
T QQ
i-oo CH CHoCONHEt u X nJ 1Ν 1
T q Q CHoOCONH U n 1 Π 上 _4 J CHoOCONHMe J
Figure imgf000075_0002
1- 1 CHoNHAc n n JXJ
1丄 - 4 A O CHoCHoCHCCONHo^NHAr n XJ
Jl I XI
T q
丄 -4 CH CHi ^CONH n X nT 1NJXJ
T
丄 -44 CHoCHoCONHMe 1Υ1Θ Ι Γ
T CH(Me)0C0NH
1-46 CH20C0NHEt Me Me NH
1-47 CH2NHAc Et H NH
1-48 CH(Me)CH2CH(CONH2)NHAc Me H NH
1-49 CH(NHAc)CH2CONH2 H H NH
1-50 CH2CH(NHAc)CONH2 H H NH
1-51 CH(NHAc)(CH2)2CONH2 H H NH
1-52 CH2NHCOCH2NHAc H H NH
1-53 CH2NHCOCH(Me)NHAc H H NH
1-54 CH2(NHCOCH2)2NHAc H H NH
表 8
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000077_0001
IN U ρ 1
T Q
丄- CH CHOCONHO n n n.
T丄 · n / CH 'zCHoCONHMe X n nJ
T CH"OCONH t Γ1r n u
XJ u 丄 - / 1) CHoOCONHEt Xi Γ1
T i - 77
ί ί CH NHAc n X nJ
T β
- ί u Ο n n
Τ Q
丄 - / CHoCHCMe^CONHo XJ
1 11
Τ 1 -o ΟUΠ CHoCHoCONHMe vie u n " ο CH(Me)0C0NH2
1-82 CH20C0NHEt Me Me
1-83 CH2NHAc Et H
1-84 CH(Me)CH2CH(CONH2)NHAc Me H
1-85 CH(NHAc)CHoCONH2 H H
1-86 CH2CH(NHAc)CONH2 H H
1-87 CH(NHAc)(CH2)2CONH2 H H
1-88 CH2NHCOCH2NHAc H H
1-89 CH2NHCOCH(Me)NHAc H H
1-90 CH2(NHCOCH2)2NHAc H H
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000079_0001
C
CO
Figure imgf000080_0001
No Rl R2 R3-145 CH2CH2CONH2 H H-146 CH2CH2CONHMe H H-147 CH2OCONH2 H H-148 CH2OCONHEt H H-149 CH2NHAc H H-150 CH2CH2CH(CONH2)NHAc H H-151 CH2CH(Me)CONH2 H H-152 CH2CH2CONHMe Me H-153 CH(Me)OCONH2 H H-154 CH2OCONHEt Me Me-155 CH2NHAc Et H-156 CH(Me)CH2CH(CONH2)NHAc Me H-157 CH(NHAc)CH2CONH2 H H-158 CH2CH(NHAc)CONH2 H H-159 CH(NHAc)(CH2)2CONH2 H H-160 CH2NHCOCH2NHAc H H-161 CH2NHCOCH(Me)NHAc H H-162 CH2(NHCOCH9)2NHAc H H
Figure imgf000082_0001
5
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000084_0001
7 lYltJ
Figure imgf000085_0001
No R1 R4 R5 R8 R9 R10 R11-256 し ll J lluUし H F H Me Me H-257 し i し SNi 9 F H Me COOMe Me Me-258 し し Η2し H OH H H H Et Et H-259 し _H^UMe H F H OEt OEt H-260 し HgOし し H OMe F H H COOMe Me H-261 し l し ULJ g H H Et OMe OMe Et-262 LH2し 0し H F Et Et Et H-263 CH20COCH3 F H Me Me OMe Me-264 ϋΗ^Οし ϋし 9Η,5 H H Me Me COOMe Me-265 GH2NHOH H F H OMe OMe OH-266 CH¾NHCONIi2 F H Me Me Me OH-267 CH2NHCSNH0 H H Me Me OH Me-268 し H NHlb ^Me H F H OMe OMe H-269 し H2N(S(J2Me)2 F H Me COOMe Me Me-270 し ϋ2ί5υ2ΝΗ2 H H H Et Et H-271 CH2 (JMe H F H OEt OEt H-272 CH2S02Me F H H COOMe Me H-273 CH2OCH2CONH2 H H Et OMe OMe Et-274 C OCH2CONMe2 H F Et Et Et H-275 CH2S02匪 e2 F H Me Me OMe Me-276 CH2PO(OMe)2 H H Me Me COOMe Me-277 C 腿 CSNHEt H F H OMe OMe OH-278 CH2CH=NNHCONH2 F H Me Me Me OH-279 CH CH=NNHCSNH2 H H Me Me OH Me-280 CH2CH=NNHS02Me H F H OMe OMe H
CH2CH2- 1,2, 3--281 F H Me COOMe Me Me
Triazol-5-yl
CH2CH2--282 H H H Et Et H
Tetrazoly- l -yll 試験例 1 抗卵白アルブミ ン （OVA) に対する I g E抗体産生抑制効果
1 ) 動物
日本エスエルシ一 （静岡） よ り購入した BAL B/cマウス （雌、 8〜 1 0 週令） および Wi s t a r系ラッ ト （雌、 8〜 1 0週令） を使用した。
2 ) 免疫方法
BAL B/cマウスに卵白アルブミ ン （OVA) 2 gと水酸化アルミニゥ ムゲル （ 2 mg) を生理食塩水に懸濁させた溶液 0. 2 mLを腹腔内に注射し て免疫した。 その 1 0日後心臓よ り採血し、 血清を分離し、 I g E抗体価を測 定するまで一 40てで保存した。
3 ) 化合物
本発明化合物およびその親化合物 （ I I一 1 ) はメチルセルロースに溶解ま たは 濁したのち、 ミグリオ一ル 8 1 2中性油で 2 0倍希釈した溶液をマウス —匹当たり 0. l mL経口投与した （用量 1 0、 40 mg/k g) 。 投与は免 疫した日から採血の前日まで連続 1 0日間行った。
4) 抗 OVA I g E抗体価 （P C A力価） の測定
得られたマウス血清を生理食塩 にて 2倍希釈系列を作成し、 これをあらか じめ毛刈 り した W i s t a r系ラッ トの背部皮内に 5 0 1ずつ注射した。 2 4時間後に OVA l mgとエバンスブル一色素 5 m gを含む生理食塩水溶液 0. 5 mLを静脈内に注射して受動皮膚アナフ ィ ラキシー反応 （P CA) を惹起し た。 その 3 0分後に、 色素斑が直径 5 mm以上の P C A反応陽性を示す血清の 最大希釈倍率を判定し、 その希釈倍率の L o g2を P CA力価と した。例えばあ る血清が 27倍希釈まで P C A反応陽性となればそのマウスの抗 OVA I g E抗体価は 7と した。 結果を表 1 9に示す。 表 1 9
Figure imgf000088_0001
化合物 （ I I一 1 ) と比較して本発明化合物は高活性を示しており、 プロ ド ラッグと して有効に作用していることがわかる。 試験例 2 経口吸収性試験
本発明化合物 （ 1— 1 ) をメノーの乳鉢で粉碎し、 0. 5 %メチルセル口一 ス水溶液をビークルと し、 1 0 mg/mLの濃度の水性サスペンジョ ンを調製 した。 J c 1 ： S D系雄性ラ ッ ト （ 1 0週齢、 1 8時間絶食） に各々の化合物 を親化合物と して 2 0 mg/k gの割合で経口投与した。 予めラッ トの頸静脈 に挿入した力ニューレから投与 0. 5、 1、 2、 4、 6、 8、 24時間後に 0. 3mL採血した。 血液は遠心分離して血漿を得た。 血漿 0. l mLにメタノー ルーァセ トニ ト リル混液 （ 1 / 1 (w/w) ) 0. 5 mLを加え、 除タンパク した後遠心分離を行い、 その上清を H P L C試料と した。 化合物の HP L C条 件を表 2 0に示す。
表 2 0
Figure imgf000088_0002
c xは 2. 5 0 g/m L, AU Cは 3 2. 0 3〃 g ' h r/mLであつ た。 経口投与後の血漿中濃度推移を図 1に示す。
本発明化合物 （ I一 1 ) 経口投与ラッ トの体循環血漿中には （ I一 1 ) は検 出されず、 親化合物 （ I I一 1 ) のみ認められ、 血漿中濃度は高い濃度推移を 示した。 化合物 （ I — 1 ) は高い経口吸収性を有 しており、 プロ ドラ ッグと し て有用であるこ とがわかる。 さ らに、 前述の通り、 融点が上昇して物性の改善 効果も得られた。 試験例 3 経口吸収性試験
試験例 2 と同様に して本発明化合物 （ I 一 1 6 3 ) およびその親化合物であ る化合物 （ I I 一 4 ) の経口吸収性を測定した。 H P L C条件を表 2 1に示す。 表 2 1
Figure imgf000089_0001
親化合物 （ 1 1 ー 4 ) の〇„1 ;^は 0. l l g/mL、 AU Cは 1 . 6 4〃 g · h r/mLであり、 本発明化合物 （ I 一 1 6 3 ) の Cm a xは 1 . 0 8 z g /mL、 AU Cは 1 2. 3 8 g · h r/mLであった。 経口投与後の血槳中 濃度推移を図 2 に示す。 本発明化合物は親化合物と比較して極めて高い経口吸 収性を示した。 試験例 4 経口吸収性試験
非絶食のラッ トを使用し、 試験例 2 と同様にして本発明化合物 （ I 1 6 ) およびその親化合物である化合物 （ I I— 1 ) の経口吸収性を測定し 。 H P L C条件を表 2 2に示す。 表 2 2
Figure imgf000090_0001
本発明化合物 （ I — 1 6 ) 経口投与ラッ トの体循環血漿中には化合物 （ I一 1 6 ) は検出されず、 親化合物 （ I I一 1 ) のみ認められ、 高い血槳中濃度推 移を示した。 （ I I 1 ) の C m a xは 6 . 1 3 p. g/m L , A U Cは 5 7 . 3 1 /1 g · h r / m L ( I — 1 6 ) の C m a xは 1 6 . 0 2 g/m L , A U C は 1 6 5 . 5 2 i g h r /m Lであった。 経口投与後の血漿中濃度推移を図 3に示す。
製剤例 1 錠剤
化合物 （ I ) 1 0 m g
デンプン 1 5 m g
1 5 m g
結晶性セルロース 1 9 m g
ポ リ ビニルアルコール 3 m g
蒸留水 3 0 m L
ステアリ ン酸カルシウム 3 m g
ステアリ ン酸カルシウム以外の成分を均一に混合し、 破碎造粒して乾燥し、 適当な大きさの顆粒剤と した。 次にステアリ ン酸カルシウムを添加して圧綰成 形して錠剤と した。
産業上の利用可能性
化合物 （ I ) は高い経口吸収性を示し、 その活性体である化合物 （ I I ) は 強い免疫抑制作用および/または抗アレルギー作用を示す。 従って、 本発明化 合物は免疫抑制剤および/または抗アレルギー剤と して非常に有用である。

Claims

請求の範囲
1 . 式 （ I )
(I)
Figure imgf000091_0001
[式中、 Xおよび X' は一方が一 N ( C O O C R S R Z O C O R 1 ) —であり、 他方が一 （ C H2) s — （ここで sは 0〜 2の整数） 、 一 0—、 一 N R A— （こ こで RAは水素、 置換基を有していてもよい低級アルキル、 低級アルケニルまた は低級アルキルカルボニル） 、 一 N ( C O O C R 3 R2 O C O R 一または一 S (0 )p - (ここで pは 0〜 2の整数） であり、 R 1は一 C〇 NH 2、 一 C 0 NH C H3、 一 C〇 NH C 2 H 5、 一 0 C〇 NH2、 一 0 C 0NH C H 3、 — O C O NH C 2 H 5、 一 ( N H C 0 C R R ' ) mNH C 0 C H3、 一 （NH C〇 CR R， ) mNH C O C 2 H5、 一 C S NH 2、 - (0 C H 2 C H a ) n O H、 — 0 C H 3、 - ( 0 C H 2 C H 2 ) n O C H3、 一 C O C H3、 一 C O C 2 H5、 一 0 C〇 C H 3、 一〇 C O C 2 H5、 一 NH 0 H、 - N H C 0 N H 2 , 一 NH C S NH 2、 一 NH S 02 C H 3、 - N ( S 02 C H 3 ) 2、 — S〇 2 NH 2、 一 S〇 C H 3、 一 S〇 2 C H 3、 一 O C H 2 C ONH 2、 - 0 C H 2 C 0 N ( C H 3 ) 2、 - S 02 N ( C H 3 ) 2、 一 P〇 ( 0 C H 3 ) 2、 一 NH C S NH C 2 H 5、 — C H = N N H C 0 N H 2、 一 C H二 N N H C S N H 2、 一 C H = N N H S〇 2 C H 3、 ト リァゾリルおよびテ トラゾリル （ Rおよび R ' は 各々独立しては水素または低級アルキルであ り、 mは 0 ~ 2の整数であり、 n は 1または 2の整数である） からなる群から選ばれる 1または 2の基で置換さ れた低級アルキルであり、
R 2および R 3は各々独立して水素または低級アルキルであり、 Yおよび Y' は各々独立して水素、 置換基を有していてもよい低級アルキル、 置換基を有していてもよい低級アルケニル、 置換基を有していてもよい低級ァ ルキニル、 置換基を有していてもよいシクロアルキル、 置換基を有していても よいシクロアルケニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル、 置換基を有していてもよいスルファモイル、置換基を有していてもよいァミノ、 置換基を有していてもよいァリ一ルまたは置換基を有していてもよい 5員また は 6員のへテロ環であり、
Xが一 C H2 -であるとき、 Yは置換基を有していてもよい低級アルコキシであ つてもよ く、
X， がー C H2—である とき、 Y' は置換基を有していてもよい低級アルコキシ であってもよ く、
Xが一 0—または一NRA—であるとき、 Yは置換基を有していてもよい低級ァ ルキルスルホニルまたは置換基を有していてもよいァリールスルホニルであつ てもよ く、
X， がー 0—または一 NRA—であるとき、 Y， は置換基を有していてもよい低 級アルキルスルホニルまたは置換基を有していてもよいァリ一ルスルホニルで あってもよく、
Α環、 B環および C環は各々独立して置換基を有していてもよい芳香族炭素環 または置換基を有していてもよ く、 ベンゼン環と縮合していてもよい 5員また は 6員のへテロ環であり、
A環、 B環および/または C環が置換基を有していてもよい 5員のへテロ環で ある場合は W W2および/または W3が結合を示し、
V 1および V 2は一方が単結合であり、 他方が単結合、 一 0—、 — NH—、 — 0 C H2—、 一 C H20 -、 一 C H = C H -、 一 C≡ C一、 一 C H (0 RB) ― (R Bは水素または低級アルキル） 、 一 C〇一、 — NH C H R C—または一 CHRC N H - (Rcは水素またはヒ ドロキシ） である。
V 1および V 2が共に単結合である場合、 A環、 B環および C環のうち少なく と も 1つは置換基を有していてもよい芳香族炭素環であ り、 かつ少な く とも 1つ は置換基を有していてもよ く 、 ベンゼン環と縮合していてもよい 5員または 6 員のへテロ環である。 ]
で示される化合物も し くはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
2. 式 （ I I ) ：
Figure imgf000093_0001
(式中、 Xおよび X， は一方が一 N ( C O O C R ^ ^ C O R 1 ) —であり、 他方が一 0—、 一 NH—または一 N ( C O O C R S R Z O C O R 1 ) —であり、 Yおよび Y， は各々独立して置換基を有していてもよい低級アルキル、 置換基 を有していてもよい低級アルケニルまたは置換基を有していてもよい低級アル キニルであり、
R 1 R2および R3は請求の範囲第 1項と同義であり、
Α環および C環は各々独立して置換基を有していてもよいベンゼン環または置 換基を有していてもよ く、 1 または 2のへテロ原子を含む 6員へテロ環であり、 少なく とも一方は 6員へテロ環であり、
R8、 R9、 R 1 °および R 1 1は各々独立して水素、 ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 置 換基を有していてもよい低級アルキル、 置換基を有していてもよい低級アルコ キシ、 置換基を有していてもよい低級アルケニル、 置換基を有していてもよい 低級アルケニルォキシ、 置換基を有していてもよいシクロアルキルォキシ、 置 換基を有していてもよいァシルォキシ、 カルボキシ、 置換基を有していてもよ い低級アルコキシカルボニル、 置換基を有していてもよい低級アルケニルォキ シカルボニル、 置換基を有していてもよい低級アルキルチオ、 置換基を有して いてもよい低級アルケニルチオ、 置換基を有していてもよいァミ ノ、 置換基を 有していてもよいカルパモイル、 グァニジノ、 ニ ト ロ、 置換基を有していても よい低級アルキルスルホニル、 置換基を有していてもよい低級アルキルスルホ ニルォキシ、 置換基を有していてもよいァリ一ルスルホニルまたは置換基を有 していてもよいァリ一ルスルホニルォキシである）
で示される化合物も しくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
3. 式 （ I I I ) ：
Figure imgf000094_0001
(式中、 Xは一 NH—または一 N (C O O CRS RZ O C OR 1) —であり、 X， は一 0—、 一 NH—または一 N (C O O CR^^ C OR 1) 一であり、 Xお よび X， の少なく とも一方は一 N (C O O CR^^ C OR 1) 一であり、 Yおよび Y' は各々独立して置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置 換基を有していてもよい低級アルケニルであり、
R 1. R2および R3は請求の範囲第 1項と同義であり、
R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R 1。および R 1 1は各々独立して水素、 ハ ロゲン、 ヒ ドロキシ、 置換基を有していてもよい低級アルキル、 置換基を有し ていてもよい低級アルコキシ、 置換基を有していてもよい低級アルケニル、 置 換基を有していてもよい低級アルケニルォキシ、 カルボキシ、 置換基を有して いてもよい低級アルコキシカルボニルまたは置換基を有していてもよいアミノ であり、
C環はそれぞれ低級アルキルで置換されていてもよいピリ ジンまたはピリ ミジ ンである）
で示される化合物も しくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
4. R 1がー C 0NH2、 一 0 C 0NH2および一 （NH C O CRR' ) mNH C〇 CH3からなる群から選ばれる 1または 2の基で置換された炭素数 1〜3 のアルキルである、 請求の範囲第 1項〜第 3項のいずれかに記載の化合物も し くはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
5. R4および R 5が各々独立して水素またはハロゲンである、 請求の範囲第 3 項記載の化合物も しくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
6. R 6および R 7が共に水素である、 請求の範囲第 3項記載の化合物も しくは その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
7. R8および R 1 1が各々独立して水素、 ヒ ドロキシまたは低級アルキルであ る、 請求の範囲第 2項または第 3項記載の化合物も しくはその製薬上許容され る塩またはそれらの溶媒和物。
8. R9および R 1 0が各々独立して低級アルキル、 低級アルコキシまたは低級 アルコキシカルボニルである、 請求の範囲第 2項または第 3項記載の化合物も しくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
9. X， がー 0—である、 請求の範囲第 1項〜第 3項のいずれかに記載の化合 物も しくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
1 0. Xは一 NH—または一 N ( C O O C RS R Z O C OR 1) —であり、 X， は一 0—、 一 NH—または一 N ( C O O C R^^ C O 1) —であり、 お よび X， の少なく とも一方は一 N ( C O O C RS R Z O C OR 1) —であり、 R 1が一 C 0NH2、 一0 C〇 NH 2および一 （NH C〇 CRR， ) mNH C O CH3からなる群から選ばれる 1または 2の基で置換された炭素数 1〜 3のァ ルキルであり、 R2および R 3は各々独立して水素または炭素数 1 ~ 3のアルキ ルであり、
Yおよび Y' は各々独立してハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルま たはハロゲンで置換されていてもよい低級アルケニルであり、 R 4および R 5が 各々独立して水素またはハロゲンであり、 R6および R 7が共に水素であり、 R 8および R 1 1が各々独立して水素、 ヒ ドロキシまたは低級アルキルであり、 R 9および R 1 0が各々独立して低級アルキル、 低級アルコキシまたは低級アルコ キシカルボニルであり、 C環がそれそれ低級アルキルで置換されていてもよい ピリ ジンまたはピリ ミ ジンである請求の範囲第 3項記載の化合物も しくはその 製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
1 1. Yおよび Y， が同時にプレニルである、 請求の範囲第 1項、 第 2項、 第 3項または第 1 0項のいずれかに記載の化合物も しくはその製薬上許容される 塩またはそれらの溶媒和物。
12.
C環が であり、
Figure imgf000096_0001
R4および R5が各々独立して水素、 ハロゲンまたは低級アルコキシであり、 R6および R7が 各々独立して水素、 ハロゲンまたは低級アルキルであり、 R8および R11が共に低級アルキル であるか、 一方が低級アルキルであり、 かつ他方が水素または低級アルコキシであり、 R9お よび R1Qが共に水素、 低級アルキルまたは低級アルコキシであり、 —X— Yおよび一 X， - Y， は一方が一 N (C O O CR^^ C OR 1) - A 1 k (ここで A l kは置換 基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよい低級アルケニル）であり、 他方がブレニルォキシまたはプレニルァミノである、請求の範囲第 3項または第 4項記載の 化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
Figure imgf000097_0001
(式中、 Xは請求の範囲第 3項と同義である）
である、請求の範囲第 3項または第 4項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和 物。
1 4 . 請求の範囲第 1項〜第 1 3項のいずれかに記載の化合物も しくはその製 薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
1 5 . 請求の範囲第 1項〜第 1 3項のいずれかに記載の化合物も しくはその製 薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する免疫抑制剤。
1 6 . 請求の範囲第 1項〜第 1 3項のいずれかに記載の化合物も しくはぞの製 薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する抗アレルギー剤。
1 7 . 式 （ V I I b， ） ：
Figure imgf000098_0001
(式中、 R 4および R 5は一方が水素であ り、 他方がハロゲンであり、 R 8およ び R 1 1は各々独立して水素、 ヒ ドロキシまたは低級アルキルであり、 R 9およ び R 1 0は各々独立して低級アルキル、 低級アルコキシまたは低級アルコキシ力 ルボニルであり、 L， はジヒ ドロキシボリル、 ジ低級アルキルボリルまたはジ 低級アルコキシボリルである）
で示される化合物も しくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
1 8 . 式 （ V I b， ） ：
八
(CH2)s— < C V- Z 岡
W3ノ
(式中、 C環は低級アルキルで置換されていてもよいピリジン環または低級ァ ルキルで置換されていてもよいピリ ミ ジン環であり、 Tは保護されたヒ ドロキ シ、 低級アルキルチオまたはァリ一ルチオであり、 Z， はジヒ ドロキシボリル、 ジ低級アルキルポリルまたはジ低級アルコキシボリルであり、 sは 0 ~ 2の整 数である）
で示される化合物も しくはその製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
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