WO2000069464A1 - Nouvelle utilisation - Google Patents

Nouvelle utilisation Download PDF

Info

Publication number
WO2000069464A1
WO2000069464A1 PCT/JP2000/003015 JP0003015W WO0069464A1 WO 2000069464 A1 WO2000069464 A1 WO 2000069464A1 JP 0003015 W JP0003015 W JP 0003015W WO 0069464 A1 WO0069464 A1 WO 0069464A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
adenosine
derivative
alkyl group
derivatives
Prior art date
Application number
PCT/JP2000/003015
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Nobuya Matsuoka
Akira Moriguchi
Miho Tada
Takuma Mihara
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority to EP00925617A priority Critical patent/EP1177797A1/en
Priority to AU44310/00A priority patent/AU4431000A/en
Publication of WO2000069464A1 publication Critical patent/WO2000069464A1/ja

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to an agent for preventing and / or treating Parkinson's disease and its associated symptoms such as anxiety, depression and ⁇ or memory impairment, which contains an adenosine A, ⁇ 2 ⁇ ( receptor dual antagonist or a salt thereof as an active ingredient ). And useful in the field of medicine.
  • adenosine ⁇ 2 relievereceptor antagonists may be used as therapeutic agents for motor disorders such as Parkinson's disease.
  • Antagonists have been reported to exhibit learning and memory improving effects in several animal models.
  • adenosine Alpha, and adenosine A 2 receptor antagonist compound having the action can become a novel type of therapeutic agent for Parkinson's disease which combine the action of such anti-dementia Ya anxiolytic is considered.
  • Parkinson's disease is accompanied by psychiatric symptoms such as depression and dementia, and current Parkinson's disease therapeutics do not have these effects, so dual antagonists of adenosine A and A 2 ⁇ receptors are used to treat core symptoms of Parkinson's disease In addition, it is expected to improve these accompanying mental symptoms.
  • the inventor has reported that compounds having both adenosine A and adenosine A 2 hailreceptor antagonism have preventive and / or therapeutic effects on Parkinson's disease and its associated symptoms such as anxiety, depression and Z or memory impairment. That is, the present invention provides Parkinson's disease containing an adenosine A, ⁇ 2 ⁇ 1 receptor dual antagonist or a salt thereof as an active ingredient, and anxiety, depression, and ⁇ or memory.
  • the object of the present invention is to solve the above problems by providing a preventive and / or therapeutic agent for the accompanying symptoms such as a disorder.
  • adenosine ⁇ , ⁇ 2 ⁇ , receptor dual antagonist or a salt thereof itself was or adenosine A, Alpha 2 receptor dual antagonist or Parkinson's disease and anxiety medicine containing by its salt as an active ingredient It is performed by giving to patients who present with symptoms such as depression, depression and Z or memory impairment.
  • adenosine A A 2a receptor dual antagonist
  • adenosine eight refers to adenosine and antagonistically you agent against Les septa first and adenosine A 2a receptor one.
  • adenosine receptor antagonism and “adenosine A 2 pleasant receptor antagonism ” can be determined, for example, by the following method.
  • the strengths of adenosine A, receptor antagonism and adenosine A 2H receptor antagonism shown in the claims also mean numerical values when evaluated by the following test methods.
  • the radioactivity was measured.
  • the K i value was calculated from the inhibition curve for the specific binding of each radioligand of the test drug.
  • test compound (A) 3- [2- (thiazol-2-ylmethyl) -3-oxo-1,2,3-dihydropyridazine-1-6-yl] —2-phenylpyrazolo [1,5— a]
  • test results using pyridine are as follows.
  • an adenosine A, A 2a receptor dual antagonist having sufficient adenosine A 2H receptor antagonistic activity.
  • a compound with an IC5 > value of 100 nM or less in the above test method, and more preferably to use a compound with a value of 50 nM or less.
  • the present invention should not be construed as being limited thereto, and a person skilled in the art would find a suitable adenosine A, A 2 hailreceptor dual antagonist in practicing the present invention.
  • the agent can be appropriately selected.
  • adenosine A that is used in the present invention, the A 2a receptor dual antagonists, adenosine against the adenosine ⁇ 2 ⁇ ) receptors Alpha, affinity receptor is preferably 0. 25 to 40 times, more preferably 8 to 40 times.
  • the compound used as the adenosine A, ⁇ 2 ⁇ receptor dual antagonist is not particularly limited, and includes various compounds.
  • compounds reported to have an antagonistic effect on adenosine A, its receptor or adenosine A 2 include adenine derivatives, barbilate derivatives, benzimidazole derivatives, benzo [1,2--5 , 4-c '] dipyrazole derivative, benzo [b] furan derivative, benzo [g] pteridine-2,4-dione derivative, monocarboline derivative, dibenz [b, f] azepine derivative, flavone derivative, imidazo [l, 2-a] pyrazine derivatives, imidazo [4, 5-b] pyridine derivatives, imidazo [4, 5-c] quinoline derivatives, imidazo [4,5-e] [l, 4] diazepine-5,8- derivatives, imidazo [4, 5-f] key Nazoline-7,9-dione derivative, imidazo [4,5-g] quinazoline-6,8-dione derivative, imidazo [1,2-a] quinoxaline derivative
  • adenosine A, receptor antagonism and adenosine A 2 were determined by the test method described above,“ Adenosine A and A 2 alleviatreceptor antagonism determination” described above.
  • a 2 can be used as a receptor dual antagonist.
  • a more specific structure of a typical adenosine A, ⁇ 2 ⁇ 1 receptor dual antagonist is as follows.
  • R ′ represents a lower alkyl group, an aryl group or a heterocyclic group which may have one or more suitable substituents
  • R 2 has the formula:
  • R ′ is a protected amino or hydroxy group
  • R 5 represents hydrogen or a lower alkyl group
  • R K is an acyl group
  • A represents a lower aliphatic hydrocarbon group which may have one or more suitable substituents
  • An unsaturated heterocyclic group optionally having one or more suitable substituents
  • R 3 represents hydrogen, a lower alkyl group, a lower alkoxy group or a halogen, respectively]
  • Adenosine the determination "of the H receptor antagonism A, the strength of the receptor antagonism and adenosine emissions A 2a Antagonism consider, carried out by properly selection of a compound having the preferred profile.
  • Examples of the pyrazo-opened pyridine compound (I) include, for example, JP-A-64-4538 No. 5, JP-A-2-243698, JP-A-4-12503798, JP-A-5-111256, WO95 / 1818182 and The known compounds disclosed in WO98 / 035007 can be mentioned.
  • Suitable salts of the pyrazolipid pyridine compound (I) are those that are acceptable as conventional medicaments, and include, for example, alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt and alkaline earth salts such as calcium salt and magnesium salt.
  • Metal salts such as metal salts, ammonium salts, for example, trimethylamine salts, triethylamine salts, pyridine salts, picoline salts, dicyclohexylamine salts, and organic base salts such as N, N'-dibenzylethylenediamine salts, for example,
  • Organic acid salts such as acetate, trifluoroacetate, maleate, tartrate, fumarate, methanesulfonate, benzenesulfonate, formate, and toluenesulfonate, for example, hydrochloride, hydrobromic acid Inorganic acid salts such as salt, iodide, sulfate, phosphate, etc., for example,
  • “Lower” means 1 to 6 carbon atoms unless otherwise indicated.
  • “Higher” shall mean 7 to 20 carbon atoms unless otherwise indicated.
  • Suitable “lower aliphatic hydrocarbon groups” include lower alkyl groups, lower alkenyl groups, lower alkynyl groups, and the like as described below.
  • Suitable "lower alkyl groups” include straight or branched chain alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropanol, butyl, tertiary butyl, pentyl, hexyl, etc. Among them, preferred are (C 1 -C 4) alkyl groups, and more preferred are methyl, ethyl, propyl and isopropyl.
  • Suitable “lower alkenyl groups” include vinyl, 1-methylvinyl, 2-methylinolebinol, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-methyl-1-propidinole, 1, To 3—Potageninore, 1—Pentenora, 4—Pentenora, 1—To Straight-chain or branched-chain alkenyl groups such as xenyl, 1,4-hexagenyl, 5-hexenyl and the like; preferred among them are (C 2 -C 4) alkenyl groups; More preferred are bur, 1-methylvinyl, 2-methylvinyl and 1,3-butagenyl.
  • Suitable "lower alkynyl groups” include straight-chain or branched-chain alkynyl groups such as ethel, 1-provinyl, 1-methylethynyl, 2-butyninole, 2-methyl-3-butynyl, 2-benthynyl, 1-hexynyl and the like. Among them, preferred are (C 2 -C)) alkynyl groups, and more preferred are ethynyl groups.
  • the ⁇ lower aliphatic hydrocarbon group '' may have one or more, preferably one to three, suitable substituents such as halogen such as chloro, bromo, fluoro, and iodo. Les ,.
  • Suitable "protected amino groups” include, for example, lower alkylamino groups such as methylamino, ethylamino, propylamino, butylamino, tert-butylamino, pentylamino, hexylamino, and the like, for example, dimethylamino, getylamino, N-ethylpropyl.
  • Di (lower) alkylamino groups such as amino, dibutylamino, N- (tert-butyl) pentylamino and dihexylamino, and amino groups substituted with a conventional amino protecting group such as the following acetylamino group.
  • a conventional amino protecting group such as the following acetylamino group.
  • acylamino groups include ureido groups; for example, lower alkanoylamino groups such as formylamino, acetylamino, propionylamino, butyrylamino, isobutyrylamino, pivaloylamino, hexanoylamino, and the like; Lower alkoxycarbonylamino groups such as ninoleamino, ethoxycanolevonylamino, propoxycarbonylamino, tertiary-butoxycarbonylamino, benzyloxycarbonylamino, hexyloxycarbonylamino, etc .; Nilacetylamino, ethoxycarbonylacetylamino, 2- (Broboxycarbonyl) propionylamino, 4- (Tertiary butoxycarbonyl) butyrylamino, 2- (Butoxycarbonylmethyl) propioni Amino, 2-methyl-one 2- (pentyl
  • the “lower alkanoylamino group” is, for example, a di (lower) alkylamino group such as dimethylamino, N-methyl-1-N-ethylamino, dipropylamino, ditertiarybutylamino, N-pentyl-N-hexylamino; It may have a suitable substituent such as a cyclic amino group which may have a lower alkyl group such as piberidino, etc., and such a "lower alkanoylamino group having a suitable substituent"
  • Preferable examples are, for example, dimethylaminocarbonylamino, 2-dimethylaminoacetylamino, 2- (N-methyl-N-ethylamino) acetylamino, 2-dimethylaminopropionylamino, 3-dipropylaminobutyi Lilamino, 2- (di-tert-butylamino) -1-methyl
  • Lower alkanoylamino group having di (lower) alkylamino group for example, piperidinocarbonylamino, 2- Piperidinoacetylamino, 2- (2-methylbiperidino) acetylamino, 2- (2-ethylbiperidino) acetylamino, 2-piperidinopropionylamino, 3- (2-ethylbiperidino) butyrylamino, 2- (4 1-methylpropionylamino, 2-piperidinomethyl-2-methylpropionylamino, 6- (3-propylpiperidino) having a lower alkyl group such as hexanoylamino And lower alkanoylamino groups having a good cyclic amino group.
  • alkoxycarbonylamino group a (C, -C,) alkanesulfonylamino group, a (C, -C,) alkylamino group and a di (C, I) C) alkylamino groups, among which more preferred are ureido, acetylamino, 2- (ethoxycarbonyl) acetylamino, 2-dimethylaminoacetylamino, 2- (2-ethylbiperidino) acetyl Amino, methoxycarbonylamino, methanesulfonylamino, methylamino and dimethylamino.
  • acyl groups include, for example, lower alkanoyl groups such as formyl, acetyl, bropionyl, butyryl, isobutyryl, bivaloyl, hexanoyl; carboxy groups; protected carboxy groups and the like.
  • protected carboxy group examples include, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycanolebonyl, tertiary-butoxycanoleboninole, pentinoleoxycanolebonyl, hexino
  • An esterified carboxy group such as a lower alkoxycarbonyl group which may have a nitrogen-containing heterocyclic group such as leoxycarbonyl;
  • N- (lower) alkyl rubamoyl groups such as N-methynole rubamoyl, N-ethylcarbamoyl, N-isopropynole labamoyl, N-butynolecanolelbamoyl, N-pentylcarbamoyl, N-hexylcarbamoyl, etc. ;
  • Petit carbamoyl into N-, N- (2-methylheptyl) force Rubamoi Honoré N- Noni carbamoyl, N- de crab carbamoyl, N- tricyclo [3.3. 1.1. 3'7] Dekaninore force Rubamoiru , N-Dendecanylcanolevamoyl, N— (Bicyclo [4.3.2] indeneforcenil) Powerbamoyl, N—Dodecanilcanorebamoyl, N-Tridecanylcarbamoyl, N-Tetradecanylcarbamoyl, N N- (higher grades) such as pentadecylcarbamoyl, N-hexadelicylcarbamoyl, N-heptadecyldicarbamoyl, N-octadecaneylcarbamoyl, N-nonadediylcarbamoyl, and N-icosady
  • R represents a nitrogen-containing heterocyclic group optionally having one or more suitable substituents
  • R represents N, 0, or S in the ring. May contain other heteroatoms such as
  • a preferable example thereof is an amidated carboxy group.
  • Suitable "nitrogen-containing heterocyclic groups” include, for example, azepininole such as 1H-azepinyl, pyrrolyl, pyrrolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl and its N-oxide, dihydroxypyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, for example, Triazolyl such as 4H—1,2,4 monotriazolyl, 1H—1,2,3-triazolyl, 2H-1,2,3-triazolyl, for example, tetrazolyl such as 1H-tetrazolyl, 2H-tetrazolyl And the like are exemplified by unsaturated 3- to 8-membered (more preferably 5- to 7-membered) containing 1 to 4 nitrogen atoms.
  • azepininole such as 1H-azepinyl, pyrrolyl, pyrrolinyl
  • perhydroazepinyl such as perhydro-1 1-azepinyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, piperidino, and piperazinyl are exemplified as saturated 3 to 8 membered containing 1 to 4 nitrogen atoms (more preferably 5 to 7 membered).
  • a heteromonocyclic group
  • unsaturated fused heterocyclic groups containing 1 to 4 nitrogen atoms such as indolyl, isoindolyl, indolizinyl, benzimidazolyl, quinolyl, isoquinolyl, indazolyl, benzotriazolyl, etc .;
  • a saturated condensed heterocyclic group containing 1 to 4 nitrogen atoms such as 7-azabicyclo [2.2.1] heptyl and 3-azabicyclo [3.2.2] nonanyl;
  • Oxazolyl, isoxazolyl, for example, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl and other oxadiazolyl and the like are exemplified by 1 to 2 oxygen atoms and 1 to 2 nitrogen atoms.
  • unsaturated condensed heterocyclic groups containing 1 to 2 oxygen atoms and 1 to 3 nitrogen atoms such as benzoxazolyl and benzoxazodazolyl;
  • Thiazolyl isothiazolyl, for example, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,5-thiadiazolyl such as thiadiazolyl, dihydrothiazinyl and the like are mentioned as examples.
  • a saturated 3- to 8-membered (more preferably 5 or 6-membered) heteromonocyclic group containing 1 to 2 and 1 to 3 nitrogen atoms such as thiazolidinyl and the like; for example, benzothiazolyl and benzothiadiazolyl Saturated or unsaturated monocyclic or polycyclic heterocyclic groups such as unsaturated fused heterocyclic groups containing 1 to 2 atoms and 1 to 3 nitrogen atoms are mentioned.
  • a saturated 3- or 8-membered heteromonocyclic group containing 1 to 4 nitrogen atoms preferred are a saturated 3- or 8-membered heteromonocyclic group containing 1 to 4 nitrogen atoms, a saturated condensed heterocyclic group containing 1 to 4 nitrogen atoms, and 1 to 2 oxygen atoms and Saturated 3- to 8-membered heteromonocyclic groups containing 1 to 3 nitrogen atoms are exemplified.
  • Such a “nitrogen-containing heterocyclic group” is the above-mentioned lower alkyl group; for example, hydroxy simethinole, 1-hydroxyxetinole, 2-hydroxyxetinole, 3-hydroxy: / mouth pinore, 2-hydroxybutyl, 1-methylinole Hydroxy (lower) alkyl groups such as 1-hydroxymethylinoethyl, 4-hydroxypentyl, and 3-hydroxyhexyl; for example, methoxymethyl, 2-methoxyl, 1-ethoxyl, 3-propoxypropyl Lower alkoxy (lower) alkyl groups such as, 2- (tert-butoxy) butyl, 5-pentyloxybentyl, 3-hexyloxyhexyl; for example, acetomethyl, 1-acetoxitytyl, 2 —Acetoxityl, 2—propionyloxyxetil, 3-propionyloxypropyl, 2-butyryl Xyloxybutyl, 4-bi
  • N-containing heterocyclic group optionally having one or more suitable substituents include, for example, piperidino, 2-methylbiperidino, 2-ethylpyperidino, 3-ethylbiperidino, 4-er Cylbiperidino, 2-propylpiperidino, 4-isopropylpiperidino, 2-butylbiperidino, 3- (tertiary butynole) piperidino, 2,2,6,6—tetramethylpiperidino, 2,2— Dimethyl—6,6-getylbiperidino, 2-hydroxymethylpiperidino, 3-hydroxymethylpiperidino, 2— (1-hydroxydoxysheptyl) piperidino, 2- (2- (Hydroxitytil) piperidino, 3- (2-hydroxyl) piperidino, 4- (2-hydroxyl) piperidino, 2- (3-hydroxypropyl) piperidino, 3- (2-hydroxybutyl) piperidino, 2
  • pyrrolidine-l-yl 2-methoxymethylpyrrolidine-l-yl, 2- (2-methoxyl) pyrrolidine-l-yl, 2- (l-ethoxyl) -pyrrolidine-l-yl, (C, -C,) alkoxy (C, -C, 3- (3-propoxypropyl) pyrrolidine-l-yl), 3- ⁇ 2- (tert-butoxy) butyl ⁇ pyrrolidine-l-yl ) Pyrrolidine optionally having an alkyl group;
  • a perhydroazepine-l-yl group such as perhydro-drow 1H-azepine-l-yl;
  • a piperazine-11-yl group optionally having a (C, one C,) alkyl group, such as
  • Suitable "aryl groups” include phenyl, naphthyl, indenyl, anthryl and the like, and the “aryl groups” are, for example, halogens such as fluoro, chloro, bromo, iodo; for example, methoxy, ethoxy A lower alkoxy group such as propoxy, tertiary butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc .; and one or more suitable substituents such as a nitro group, an amino group, and the above-mentioned protected amino group. I ’m sorry.
  • suitable substituent 1 or more may be Ariru based on", halogen, (C, - C,) alkoxy group, a nitro group, an amino group, (C, one C 4) alkanol Ilamino group, (C,) alkoxycarbonylamino group, (
  • the phenyl group which may have three include phenyl, phenyl having a chloro group, phenyl having a methoxy group, phenyl having a nitro group, phenyl having a nitro group, phenyl having an amino group and acetylamino. Phenyl having methoxycarbonylamino, phenyl having methanesulfonylamino, phenyl having methylamino, and phenyl having dimethylamino.
  • heterocyclic group is as exemplified for the aforementioned “nitrogen-containing heterocyclic group”;
  • unsaturated 3- to 8-membered (more preferably 5- or 6-membered) heteromonocyclic group containing one oxygen atom and one or two zeo atoms such as dihydroxoxathiinyl; for example, benzothenyl, benzodithiynyl and the like
  • unsaturated condensed heterocyclic groups containing one oxygen atom and one or two zeo atoms are preferred, and among them, preferred are those containing one to four nitrogen atoms include unsaturated 3 to 8-membered heteromonocyclic group, more preferably pyridyl is mentioned as the most preferred are 2-pyridyl, 3-pyridyl and 4-pyridyl and the like c
  • Suitable "lower alkenyl groups having a halogen" include 1-fluorovinyl
  • 1-Bromobininole 1—Chloro-2-methinolebininole, 1-Browninn, 1-Browninnole, 2-Brocin-1-2n-Brozeninole, 1—Iodine 1—Buteninole, 1-Bromo 1 2-methinole _ 1 1-propeninole, 3-bromo-1, 3-butadienyl, 1 chrome mouth — 1 pentenole, 4-chloro-4-pentenole, 1 — from 1 hexeninole 15 etc. Is mentioned.
  • Suitable “lower alkoxy groups” include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, tertiary butoxy, pentyloxy, hexyloxy and the like.
  • Suitable "halogens" include fluoro, chloro, bromo and iodo.
  • Suitable “leaving groups” include, for example, di (lower) alkylamino groups such as dimethylamino, getylamino, N-ethylpropylamino, dibutylamino, N-pentylhexylamino, lower alkoxy groups as described above, Halogen such as, for example, lower alkylthio groups such as methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio, pentylthio 25 and hexylthio.
  • the preferred “unsaturated heterocyclic group” in the “unsaturated heterocyclic group optionally having one or more suitable substituents” includes at least one heteroatom such as nitrogen, oxygen, zeo or the like. And unsaturated, monocyclic or polycyclic heterocyclic groups.
  • Preferred examples of the “unsaturated heterocyclic group” include:
  • azepinyl group such as 1H-azepinyl, pyrrolyl group, pyrrolinyl group, imidazolyl group, vilazolyl group, pyridyl group, for example, dihydropyridyl group such as 1,2-dihydropyridyl, 1,4-dihydropyridyl, for example, 1,2 , 3,6-tetrahydropyridyl and other tetrahydropyridyl groups, pyrimidinyl groups such as 1,2-dihydropyrimidinyl and the like, pyrazinyl groups and pyridazinyl groups such as 2,3-dihydropyridazinyl and 1,4-dihidyl groups Dihydroxypyridazinyl group such as dropyridazinyl, for example, tetrahydropyridazinyl group such as 2,3,4,5-tetrahydropyridazin
  • one to four nitrogen atoms such as indolyl, isoindolyl, indolizinyl, benzimidazolyl, quinolinole, dihydroquinolyl such as 2,3-dihydroquinolyl, isoquinolyl, indazolyl, and benzotriazolyl.
  • an oxazolyl group for example, an isoxazolyl group, for example, a dihydroisoxazolyl group such as 2,5-dihydroisoxazolyl, and the like, for example, 1,2,4-oxdiazolyl, 1,3,4-oxaziazolyl, 1,2,5- Unsaturated 3- to 8-membered (more preferably 5- or 6-membered) heterocyclic group containing 1 to 2 oxygen atoms and 1 to 3 nitrogen atoms, such as oxaziazolyl groups such as oxaziazolyl groups; Unsaturated condensed heterocyclic groups containing 1 to 2 oxygen atoms and 1 to 3 nitrogen atoms, such as oxazolyl groups and benzoxadiazolyl groups;
  • a thiazolyl group for example, a dihydrothiazolyl group such as 2,3-dihydrothiazolyl, an isothiazolyl group, for example, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2, Unsaturated 3- to 8-membered containing 1 to 2 and 1 to 3 nitrogen atoms such as thiadiazolyl groups such as 5-thiadiazolyl and 1 to 3 nitrogen atoms (more preferably 5 or 6 members) A heteromonocyclic group;
  • a benzothiazolyl group for example, a benzothiaziazolyl group such as benzo [d] [1,2,3] thiadiazolyl, for example, 5H-imidazo [2,1—b] [1,3,4] thiadiazolyl Unsaturated condensed heterocyclic groups containing 1 or 2 and 2 or 3 or 3 nitrogen atoms such as imidazothiadiazoly
  • an unsaturated 3- to 8-membered (more preferably 5- or 6-membered) heterocyclic monocyclic groups containing one or two zeo atoms such as a phenyl group and a dihydrothiynyl group
  • an oxygen atom such as a furyl group
  • an unsaturated 3- or 8-membered (more preferably 5- or 6-membered) complex containing one oxygen atom and one or two or more oxygen atoms such as dihydroxoxathiinyl;
  • an unsaturated condensed heterocyclic group containing 1 to 2 atoms such as benzocenyl and benzodithiynyl;
  • unsaturated condensed heterocyclic groups containing one oxygen atom and one or two zeo atoms such as benzoxathiinyl and the like can be mentioned.
  • unsaturated heterocyclic groups containing at least one nitrogen atom as a hetero atom preferred are unsaturated 3- to 8-membered containing 1 to 4 nitrogen atoms.
  • Heteromonocyclic groups and unsaturated condensed heterocyclic groups containing one or two zeo atoms and one to three nitrogen atoms are mentioned, and still more preferred are a pyridazinyl group, a dihydropyridazinyl group and a tetrahydropyridazinyl group
  • a pyridinyl group, a dihydropyrimidinyl group, a pyridyl group, a dihydropyridyl group, a tetrahydropyridyl group, a pyrazolyl group and an imidazothiadiazolyl group and the most preferred are a pyridazinyl group and a 2,3-dihydropyridazinyl group.
  • the “unsaturated heterocyclic group” is, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl
  • Lower alkyl groups which may have one or more (preferably 1 to 4) suitable substituents as described below, such as butyl, tertiary butyl, pentyl, hexyl, etc .
  • Carboxybur 2-carboxybier, 1-carboxy-2-propenyl, 3-carboxy-2-propenyl, 3-carboxy-2-butur, 4-carboxy-2-methyl-2-butur, 3-carboxy1-1
  • a carboxy (lower) alkenyl group such as hexenyl
  • an amino group an amino group
  • a di (lower) alkylamino group such as dimethylamino, N-methylethylamino, dipropylamino, N-butyl- (2-methylbutyl) amino, N-pentylhexylamino
  • Halogens
  • acyl groups include, for example, lower alkanoyl groups such as formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, bivaloyl, hexanoyl, and the like, alkoxy groups, protected carboxy groups and the like.
  • protected carboxy group examples include, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, tertiary-butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, hexinoleoxycarbonyl and the like. Preferable examples thereof include a carbonyl group and an esterified carboxy group.
  • An esterified carbamoyl group for example, N, N-dimethylcarbamoyl, N-methyl-N-ethylcarbamoyl, N, N-getylcarbamoyl, N-dipropyl power, N-butyl-N-tertiary butylinole, rubamoyl, N, N-dipentinole power, olepa'moinole, N-pentinole, N-hexinole, N-hexylone power, 1-aziridinyl canolebonyl , 1 azetidinylcarbonyl, 1 pyrrolidinylcarbinole, Preferable examples thereof include an N, N-di (lower) alkyl group, such as piperidinocarbonyl, in which two lower alkyl groups may be bonded to each other to form a 3- to 6-membered ring.
  • N, N-di (lower) alkyl group such as
  • suitable substituents of the “lower alkyl group optionally having one or more suitable substituents” include a hydroxy group, the halogen, the lower alkoxy group, and the acyl group. And the like.
  • lower alkyl group having one or more suitable substituents include, for example, 1-hydroxy-1-chloromethyl, 1-hydroxy-2-chloroethylene, 2-hydroxy-13-funoleo Mouth propyl, 2—hydroxy 3 3, 3—Trichloropropinole, 3 —Bromo-4-hydroxy 1-iodobutyl, 1-chloro 1—Hydroxy 4-pentyl 4-pentyl, 3,4-Dihi
  • a lower alkyl group having a halogen and a hydroxy group such as hydroxy-6-chlorohexyl;
  • Preferred substituents of the “unsaturated heterocyclic group” include a lower alkyl group, a lower alkyl group having a hydroxy group and a halogen, a hydroxy (lower) alkyl group, a lower alkoxy (lower) alkyl group, and a carboxy (lower) group.
  • Alkyl group, lower alkoxycarbonyl (lower) alkyl group, carbamoyl (lower) alkyl group, two lower alkyl groups on a nitrogen atom are bonded to each other to form a 3- or 6-membered ring.
  • Examples thereof include an aryl group, an amino group, a cyano group and a hydroxy group, and more preferred among them are a (C, -C,) alkyl group, a hydroxy group and a halogen group (C, -C ,) Alkyl group, hydroxy (C, -C,) monoalkyl group,
  • the "unsaturated heterocyclic group" in the above-mentioned “unsaturated heterocyclic group optionally having one or more suitable substituents” refers to the following substituents in addition to the substituents already described. It may have one or more (preferably 1 to 4).
  • substituents examples include an amino (lower) alkyl group; a lower alkylamino (lower) alkyl group; a carboxy (lower) alkylamino (lower) alkyl group; a protected carboxy (lower) alkylamino (lower) alkyl group; Alkylamino (lower) alkyl group having an alkyl group and aryloxy group; protected amino (lower) alkyl group; cyano (lower) alkyl group; cyano (higher) alkyl group; Having a heterocyclic group which may have Lower alkyl group; higher alkyl group having a heterocyclic group which may have one or more suitable substituents; ar (lower) alkyl group; lower alkenyl group; one or two suitable substituents A heterocyclic group which may have one or more cyclo (lower) alkyl groups which may have one or more suitable substituents; or a cyclo which may have one or more suitable substituents
  • amino (lower) alkyl groups include aminomethyl, 1-aminoethyl, 2-aminoethyl, 2-aminopropyl, 3-aminobutyl, 2-amino-1,1,1-dimethylethyl, 5-aminopentinole, And aminoaminohexyl.
  • amino (C, -C,) alkyl preferred is amino (C, -C,) alkyl, and more preferred is 2-aminoethyl.
  • Suitable “lower alkylamino (lower) alkyl groups” include mono- or di (lower) alkylamino (lower) alkyl, such as methylaminomethyl, 2- (ethylamino) ethyl, 3- (propylamino) propyl, 2- ( Propylamino) butyl, 2- (t-butylamino) 1-1,1-dimethylethyl, 4-pentylaminopentyl, 6-hexylaminohexyl, dimethylaminomethyl, 2-dimethylaminoethyl, 1-1 (N-methylethylamino) ) Ethyl, 1-dimethylaminopropyl, 2-dimethylaminopropyl, 3-dimethylaminopropyl, 3- (N-propylbutylamino) butyl, 4-dimethylaminobutyl, 2-dibutylamino-1,1-dimethylethyl
  • di (lower) alkylamino (lower) alkyl preferred are di (C, -C,) alkylamino (C,-) C,) alkyl, most preferred are 2-dimethylaminoethyl, 3-dimethylaminopropyl and 4-dimethylaminobutyl.
  • carboxy (lower) alkylamino (lower) alkyl groups include carboxymethylaminomethyl, 2- (carboxymethylamino) ethyl, 2- (1-box boxyshelamino) ethyl, 3- ( 2-carboxypropylamino) propyl, 2- (3-carboxypropylamino) butyl, 2- (2-carbo Xy-1,1-dimethylethylamino, 1,1-dimethylethyl, 4- (5-carboxypentylamino) pentyl, 6- (3-carboxyhexylamino) hexyl and the like.
  • Preferred are carboxy (C, -C,) alkylamino (C, -C,) alkyl, most preferred is 2- (carboxymethylamino) ethyl.
  • Suitable "protected carboxy” in the “protected carboxy (lower) alkylamino (lower) alkyl group” includes an esterified carboxy group and the like.
  • Specific examples of the ester portion in the carboxy group include lower alkyl esters which may have a suitable substituent (for example, methyl ester, ethyl ester, propyl ester, isopropyl ester, butynoleester, isobutynoleesterol).
  • Tert-butyl ester pentynole ester, hexyl ester, 1-cyclopropylethyl ester, etc.
  • lower alkanoyloxy (lower) alkyl esters for example, acetoxy methionoleestenole, propionyloxymethyl ester, Butirino Reoxymethinolle Stenole, valeryloxymethyl ester, bivaloyloxymethyl ester, 1-acetoxechinole ester, 1-propioninoleoxyethyl ester, pivaloyloxymethylesterol, 2-propioni Noroxyethylesterol, hexanoyloxymethyl ester, etc., lower alkanesulfonyl (lower) alkyl ester (eg, 2-mesylethyl ester, etc.) or mono (or di or tri) halo (lower) alkyl ester ( Lower alkenyl ester (eg, vinyl ester, but
  • Suitable “protected carboxy (lower) alkylamino (lower) alkyl group J can include an esterified carboxy (lower) alkylamino (lower) alkyl group, of which preferred are lower.
  • Alkoxycarbonyl (lower) alkylamino (lower) alkyl such as methoxycarbonylmethylaminomethyl, 2- (ethoxycarbonylmethylamino) ethyl, 2- (1-ethoxycarbonylethylamino) ethyl, 3- (2 —Propoxycarbonylpropyl pyramino) propyl, 2- (3-butoxycarbonylpropylamino) butinole, 2- (2-t-butoxycarbone-1,1 —dimethylethylamino) 1,1,1-dimethylethyl , 4-1 (5-pentynoleoxycarbinole pentino amino) Pentyl, 6- (3-hexyloxycarbonylhexyla
  • C,) alkylamino (C, -C,) alkyl most preferred is 2- (ethoxycarbonylmethylamino) ethyl.
  • Suitable “lower alkylamino (lower) alkyl groups having a hydroxy group and an aryloxy group” include the above “lower alkyl groups” having a “hydroxyl group” and an “aryloxy group” (for example, phenoxy, triloxy, naphthyloxy, etc.).
  • Amino (lower) alkyl ” is a preferred example of which is 1-1 (1-naphthyloxy) 1-1-hydroxymethylaminomethyl, 2- (1-hydroxy-2-amino).
  • acylamino examples include lower alkanoylamino (eg, formylamino, acetylamino, propionylamino, hexanoylamino, viva-mouthylamino, etc.), mono (or di or tri) halo (lower) alkanoylamino (eg, chloroacetyl).
  • lower alkanoylamino eg, formylamino, acetylamino, propionylamino, hexanoylamino, viva-mouthylamino, etc.
  • mono (or di or tri) halo (lower) alkanoylamino eg, chloroacetyl
  • Preferred examples of the above-mentioned "protected amino (lower) alkyl group” include imido (lower) alkyl such as phthalimidmethyl, 2-phthalimidoethyl, and 1- (1,2-cyclohexanedicarboxyimid) ethyl. , 2-succinimid propinole, 3-phthalimidobutyl, 2- (1,2-cyclohexanedicarboxyimid) 1-1,1-dimethylethyl, 5-phthalimidopentyl, 1-phthalimidhexyl and the like, and more preferred. Those are imido (C, one C,) alkyls, most preferred is 2-phthalimidethyl.
  • cyano (lower) alkyl groups include cyanomethyl, 1-cyanoethyl, 2-cyanoethyl, 3-cyanopropyl, 2-cyanobutyl, 4-cyanobutyl, 2-cyano1-1,1-dimethylethyl, 4-cyanopentyl, and 5-cyanopentyl.
  • cyano (higher) alkyl groups include 7-cyanoheptyl, 8-cyanooctyl, 4-cyanooctyl, 8-cyano 3-methylheptyl, 9-cyanononyl, 11-cyanonoel, 10-cyanodecyl, 8-cyanoundecyl , 1 2—cyan dodecyl, 1 1—cyan 4-methylpandecyl, 13—cyano tridecyl, 6—cyano tetradecyl, 15—cyano pentadecyl, 12—cyano hexadecyl, 1 7— Cyanoheptadecyl, 4-cyanooctadecyl, 19-cyanononadecyl, 1-cyano 1 2-ethylethylheptadecyl, 20-cyanoicosyl Among them, preferred are cyano (c 7 -c, H ) -alkyl, and more preferred are 7-cyano
  • Suitable "lower alkyl groups” include straight or branched alkyl, such as methylenole, ethyl, propyl, isopropylinole, butyl, t-butyl, pentyl, hexyl and the like.
  • Suitable "lower alkenyl groups” include straight-chain or branched alkenyl, such as vinylinole, aryl, 2-buteninole, 2-methinole-2-propenyl, 4-pentenyl, 3-hexenyl and the like. Among them, preferred is (C 2 ) alkenyl, and more preferred is vinyl.
  • Suitable "lower alkyl group” in “lower alkyl group having a heterocyclic group optionally having one or more suitable substituent (s)” are the same as those described above. can be, preferred are (C, - C H) alkyl, the most favorable preferable are methyl, Echiru, propyl, butyl, Ru hexyl der pentyl and to.
  • Suitable "higher alkyl” in the "higher alkyl group having a heterocyclic group optionally having one or more suitable substituent (s)” include heptyl, octyl, 3-methylheptyl, noel, 2, 6-dimethylheptyl, decyl, pendecyl, dodecyl, 4-methyldodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, heptadecyl, octadecinole, nonadecyl, 12-ethyl-heptadecyl, icosyl and the like are preferable. These include (C 7 -C l ft ) alkyl, and more preferred are heptyl, octyl, nonyl, decyl and dodecyl.
  • a saturated or unsaturated monocyclic or polycyclic heterocyclic group containing at least one hetero atom such as oxygen, sulfur, nitrogen and the like can be mentioned.
  • heterocyclic groups have no nitrogen atom Containing three to eight membered unsaturated heterocyclic monocyclic groups such as pyrrolyl, pyrrolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl and its N-oxide, pyrimidyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazolinole (eg, 4H-1,2, 4-triazolyl, 1H-1,2,3-triazolyl, 2H-1,2,3-triazolyl, etc., tetrazolyl (such as 1H-tetrazolyl, 2H-tetrazolyl), dihydrotriazinyl (such as 4 , 5-dihydro-1,2,4-triazinyl, 2,5-dihydro-1,2,4-triazinyl, etc.);
  • 3- to 8-membered saturated heteromonocyclic groups containing 1 to 4 nitrogen atoms such as pyrrolidinyl, imidazolidinyl, piperidyl (for example piperidino), piperazinyl and the like;
  • Unsaturated fused heterocyclic groups containing 1 to 5 nitrogen atoms such as indolyl, isoindolyl, indolizinyl, benzimidazolyl, quinolyl, isoquinolyl, indazolyl, benzotriazolyl, tetrazopyridyl, tetrazolopyridazinyl (eg tetrazolopyridinyl) [1,5-b] pyridazinyl), dihydrotriazololopyridazinyl;
  • a 3- to 8-membered unsaturated heterocyclic monocyclic group containing 1 to 2 oxygen atoms and 1 to 3 nitrogen atoms such as oxazolyl, isoxazolyl, oxdiazolyl (eg 1,2,4-oxazdiazolyl, 1,3,4— Oxadiazolyl, 1, 2, 5-oxadiazolyl, etc.);
  • a 3- to 8-membered saturated heteromonocyclic group containing 1 to 2 oxygen atoms and 1 to 3 nitrogen atoms such as morpholinyl, oxazolidinyl (for example, 1,3-oxazolidinyl and the like);
  • Unsaturated fused heterocyclic groups containing 1 to 2 oxygen atoms and 1 to 3 nitrogen atoms such as benzoxazolyl, benzoxaziazolyl;
  • 3- to 8-membered unsaturated heteromonocyclic group containing 1 to 2 sulfur atoms and] to 3 nitrogen atoms such as 1,3-thiazolyl, 1,2-thiazolyl, thiazolinyl, thiadiazolyl (eg, 1,2 , 4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,5-thiadiazolyl, 1,2,3-thiadiazolyl), etc .
  • unsaturated fused heterocyclic group containing 1-2 sulfur atoms and 1-3 nitrogen atoms such as benzothiazolyl, benzothiazia Zolyl and the like;
  • a 3- to 8-membered saturated heterocyclic monocyclic group containing 1 to 2 oxygen atoms such as oxolanyl, tetrahydrobiranyl (such as tetrahydro-12H-pyran-12-yl, etc.), dioxolanyl and the like;
  • Unsaturated condensed heterocyclic groups containing one or two oxygen atoms such as isobenzofuranyl, chromenyl (eg, 2H-chromen-3-yl), dihydrochromemenole (eg, 3,4-dihydro 2H-chromene) 4) and so on.
  • heterocyclic group examples include a 3- or 8-membered unsaturated heteromonocyclic group containing 1 to 4 nitrogen atoms; a 3- to 8-membered saturated heterocyclic group containing 1 to 4 nitrogen atoms.
  • pyridyl preferred are pyridyl, tetrazolyl, piperidyl, piperazinyl, morpholinyl, oxazolidinyl and tetrahydroviranyl, and more preferred are 4-pyridyl, 1 H-tetrazol-5-yl, piperidino, 1 —Piperazinyl, morpholino, 1,3-oxazolidine-5-yl and tetrahydro 2H-pyran-12-yl.
  • heterocyclic group is one or more (preferably 1 to 3) suitable substituents [eg, hydroxy (lower) alkyl (eg, hydroxymethyl, 2-hydroxyhydroxyl, 1-hydroxypropyl) , 4-hydroxybutyl, 2-hydroxy-1,1,1-dimethylethyl, 3-hydroxypentynole, 6-hydroxyhexyl, etc., aryls which may have lower alkoxy (for example, Nore, naphthyl, 2-methoxyphenyl, 2-methoxynaphthyl, 3-ethoxyphenyl, 4-propoxyphenyl, 2-butoxyunyl, 5-propoxynaphthyl, 3-t-butoxyphenyl, 4-pentoxyloxy Enyl, 2-hexynoleoxyphenyl, etc.), oxo, etc.].
  • suitable substituents eg, hydroxy (lower) alkyl (eg, hydroxymethyl, 2-hydroxyhydroxyl, 1-hydroxypropyl) , 4-hydroxybut
  • Preferred as these "suitable substituents" are phenyl and oxo having hydroxy (C, -C,) alkyl, (C, -C,) alkoxy, and more preferred are 2-hydroxyl, 2-hydroxy, —Methoxyphenyl and oxo.
  • heterocyclic group in the "heterocyclic group optionally having one or more suitable substituent (s)
  • heterocyclic group optionally having one or more suitable substituent (s) examples of the same as those exemplified in the "heterocyclic group” of the "lower alkyl having a ring group” and the "higher alkyl having a heterocyclic group optionally having one or more suitable substituents”
  • unsaturated fused heterocyclic groups containing one or two oxygen atoms more preferred are dihydrochromenyl, most preferred are 3,4-dihydro 2 H-chromene 4- It is.
  • heterocyclic group may have one or more (preferably 1 to 4) suitable substituents [for example, lower alkyl, hydroxy, cyano and the like; -C,) alkyl, hydroxy and cyano, the most preferred being methyl, hydroxy and cyano].
  • suitable substituents for example, lower alkyl, hydroxy, cyano and the like; -C,) alkyl, hydroxy and cyano, the most preferred being methyl, hydroxy and cyano].
  • Suitable "ar (lower) alkyl groups” include mono- or di- or triphenyl (lower) alkyl (eg, benzyl, phenethyl, 2-fuynylpropyl, 4-phenylenolbutinole, 2-phenylenolylene 1,1-) Examples include dimethinoleethyl, 1-phenylenoletyl, 6-phenylhexyl, benzhydryl, and trityl, and the like. Of these, phenyl (C, —C) alkyl is the most preferred. Is Benjiru.
  • the preferred “nitrogen-containing heterocyclic group” in the “nitrogen-containing heterocyclic group optionally having one or more suitable substituents” includes the ring-constituting atoms of the above “heterocyclic group”. Can be exemplified by a heterocyclic group containing at least one nitrogen atom.
  • the “nitrogen-containing heterocyclic group” is one or more (preferably 1 to 3) suitable substituents [for example, the above-mentioned hydroxy. (Lower) may have alkyl or lower alkoxy Such as aryl, oxo, etc.].
  • tetrazolyl (lower) alkyl groups include 1 H-tetrazo-1-yl-5-ylmethyl, 2- (1H-tetrazol-5-yl) ethyl, and 3- (1H-tetrazol-5-yl) Propyl, 4- (1H-tetrazol-5-yl) butyl, 2- (2H-tetrazol-2-yl) 1-1,1-dimethylethyl, 4- (1H-tetrazole-5-yl) Pentyl, 5- (1H-tetrazol-5-yl) Pentyl, 6- (1H-tetrazol-5-yl) hexyl, and the like; preferred among these are: Tetrazolyl (di, 1 C s ) alkyl, more preferred are (1H-tetrazol-5-yl) methyl, 2- (1H-tetrazol-5-yl) ethyl, 3- (1H— Tetrazol 5-yl) propyl, 4- (1
  • Suitable “tetrazolyl (higher) alkyl” groups include 7- (1H-tetrazol-5-yl) heptyl, 8_ (1H-tetrazol-5-yl) octyl,
  • Tolazolyl (C 7 -C, J alkyl, more preferably 7- (1 H-tetrazole-5- Heptyl, heptyl, 8- (1H-tetrazol-5-yl) octyl, 91- (1H-tetrazol-5-inole) nonyl, 10- (1H-tetrazole-5-yl) decyl and 1 2 — (1 H-tetrazole-5-yl) Dodecyl.
  • cyclo (lower) alkyl groups are cyclo (C, -di) alkyl groups such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclobenchnole, cyclohexinole, cycloheptinole, cyclooctynole, and among others, preferred are It is a cyclo (C ft to C 7 ) alkyl group such as cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
  • the “cyclo (lower) alkyl group” has one or more (preferably 1 to 3) suitable substituents selected from the group consisting of acyl (lower) alkyl; and acyl (lower) alkylidene. You may.
  • Suitable "cyclo (lower) alkenyl group” Shikuropuro Bae alkenyl, Shikurobuteni Honoré, cyclopent two Honoré, Kiseninore cyclohexane, cycloheptenylidenephenyl Honoré, cycloalkyl such Shikurookuteni Le (C:, to c 8) alkenyl group, Among them, preferred are cyclo (C 5 -C 7 ) alkenyl groups such as cyclopenteninole, cyclohexeninole, and cyclohepteninole, and more preferred are cyclohexenyl and cycloheptenyl.
  • the "cyclo (lower) alkenyl group” may have one or more (preferably 1 to 3) suitable substituents as exemplified above for the "cyclo (lower) alkyl group”. .
  • acyl (lower) alkyl include carboxymethyl
  • Carboxy (lower) such as 2-carboxyethyl, 3-carboxypropyl, 1-carboxymethylethyl, 4-carboxybutynole, 2-forcenoreboxymethyl-2-methylethyl, 5-carboxypentyl, 3-carboxyhexyl )
  • Lower alkanoyl (lower) alkyls such as alkyl, acetylmethyl, honolemylmethyl, 2-acetylethyl, 2-propionylpropyl, 4-butyrylbutyl, 3-pentanoylpentyl, 6-hexanoylhexyl, and among them, , Carboxy (C, to C) alkyl or (C, to C,) alkanol (C, to C,) alkyl is preferred, and more preferred is carboxymethyl, 2-carboxyshetyl, 3-carboxybutyl or acetylmethyl.
  • acyl (lower) alkyl include protected carboxy (lower) alkyl, of which esterified carboxy (lower) alkyl is more preferred These include methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl, 2-ethoxycarbonylethyl, 1-propoxycarbonylpropyl, 2-isopropoxycarbonylpropyl, butoxycarbonylmethyl, t-butoxycarbonylmethyl, 4-isobutoxycarbonyl methyl Lower alkoxycarbonyl (lower) alkyl, benzyloxy carbonyl methyl, such as 3-, benzyloxycarbonyl pentyl, 6-hexyl oxycarbonyl hexyl, (1-cyclopropylethoxycarbonyl) methyl , 2— Benzyloxycarbonylethyl, 1-phenyloxycarbonylcarbonyl, 3-benzyloxycarbonylpropyl, 2-benzene / reoxycarbonylbutyn
  • acyl (lower) alkylidene include carboxymethylene, 2-carboxyethylidene, 2-carboxypropylidene, 4-carboxybutylidene, 5-carboxypentylidene, 3-carboxyhexylidene, and the like.
  • Carboxy (lower) alkylidene of which carboxy (C 1, to C.,) alkylidene is more preferred, and carboxymethylene is more preferred.
  • acyl (lower) alkylidene include protected carboxy (lower) alkylidene, with preference given to esterified carboxy (lower) alkylidene, more preferred , Methoxycarboninolemethylene, ethoxycarbonylmethylene, 2-ethoxycarboninoleethylidene 1-propoxycarbonylpropylidene, 2-isopropoxycarbonylpropylidene, butoxycarbonylmethylene, t-butoxycarbonylmethylene, 4-isobutoxycarbonylbutylidene, 3-pentyloxycarbonylpentylidene, 6-hexylo Lower alkoxycarbonyl (lower) alkylidene such as xoxycarbonylhexylidene, (1-cyclopropylethoxycarbonyl) methylene, and more preferably (C, to C,) alkoxycarbonyl (C, to C,) alkylidene Among them, particularly preferred are methoxycarbonyl
  • particularly preferred compounds for carrying out the present invention include the following.
  • R 7 is an aryl group optionally having one or more suitable substituents
  • R 8 is substituted with a hydrogen, a lower alkyl group, a cyclo (lower) alkyl group, or a cyclo (lower) alkyl group.
  • Suitable salts of the birazolovirazine compound include those exemplified for the pyrazo-mouth pyridine compound U).
  • aryl group and the "aryl group optionally having one or more suitable substituents” are the same as those exemplified for the pyridine compound (I) of the viruzo mouth. be able to. Among them, preferred are phenyl, phenyl having a chloro group, phenyl having a fluoro group, and phenyl having a methoxy group.
  • Suitable "lower alkyl group” includes the same ones as exemplified for compound (I), and among them, preferred are methyl, ethyl, butyl and isopropyl.
  • Suitable "cyclo (lower) alkyl” groups include the same as those exemplified for compound (I), and among them, preferred are cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and the like. (C 5 -C 7 ) is an alkyl group.
  • Suitable “heterocyclic groups” include the same as those exemplified for compound U) (including “nitrogen-containing heterocyclic groups”). Among them, preferred are, for example, Saturated 5- or 6-membered heterocyclic monocyclic group containing one oxygen atom such as trihydrofuryl, tetrahydrobiranyl, etc. And heterocyclic monocyclic groups.
  • Suitable “ar (lower) alkyl” groups are the same as those described for compound (I).
  • cyclo (lower) alkyl group portions in “lower alkyl group substituted by cyclo (lower) alkyl group” include the same as those described above as “cyclo (lower) alkyl group” be able to.
  • heterocyclic group moiety in the “lower alkyl group substituted with a heterocyclic group” Examples thereof include the same as those described above as the “heterocyclic group”.
  • lower alkyl group in “lower alkyl group substituted by cyclo (lower) alkyl group” and “lower alkyl group substituted by heterocyclic group” include those exemplified in the formula (I). The same may be mentioned, and among them, preferred are methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl and hexyl.
  • R 9 , R ′ ° and R ′ 2 each represent hydrogen, a lower aliphatic hydrocarbon group optionally having one or more suitable substituents, and one or more suitable substituents.
  • a higher alkyl group, or an ar (lower) alkyl group optionally having one or more suitable substituents, and R ' 1 is hydrogen; each of which may have one or more appropriate substituents.
  • R 13 and R 11 each may have one or more suitable substituents, an alicyclic group or an aryl group which may have one or more suitable substituents,
  • a 1 is a lower alkylene group
  • n 0 or 1 respectively
  • X 'and X 2 each represent an oxygen atom or a yodo atom, respectively.
  • the selection of the compounds examined the strength of the adenosine A, receptor antagonism and adenosine emissions A antagonism by test method described "determination of adenosine A, our good beauty A 2 receptor antagonism" above, preferred This is performed by appropriately selecting a compound having a profile.
  • Suitable salts of the xanthine compound include the pyrazo-mouth pyridine compound (
  • the xanthine compound (III) has been disclosed in Japanese Patent Application Publication Nos. JP 0386675, EP 041 5456, JP-A-2-24780, and International Patent Application WO 90/12797. And compounds. Accordingly, each group of the compound (III) includes all the groups of these compounds.
  • lower aliphatic hydrocarbon groups in “lower aliphatic hydrocarbon groups optionally having one or more suitable substituents” include pyrazo-open pyridine compounds (
  • the lower alkyl group, lower alkenyl group and lower alkynyl group as described in I) can be mentioned.
  • the “lower aliphatic hydrocarbon group” may be any suitable substituent such as a hydroxy group, an amino group, a halogen such as the compound (I), or a substituent such as the aryl group as the compound (I).
  • substituents which may have one or more (preferably 1 to 3) groups, preferred are (C, 1 C,) alkyl groups, (C 2 —C ,) Alkenyl group or (C 2 -C,) alkynyl group, more preferably (C, -C,) alkyl group, most preferably propyl group. .
  • Can force s include the same ones as exemplified for the compound as "higher alkyl group” suitable in “suitable substituent optionally higher alkyl group optionally having 1 or more” (I), the "luxury The “alkyl group” may have one or more (preferably 1 to 3) suitable substituents as exemplified in the “lower aliphatic hydrocarbon group”. Suitable “ar (lower) alkyl” groups are the same as those described for compound (I).
  • the “ar (lower) alkyl group” has one or more (preferably 1 to 3) suitable substituents such as the lower alkyl group, the halogen, the hydroxy group, and the lower alkoxy group. You can do it.
  • the preferred “alicyclic group” and the “alicyclic” part in the “alicyclic (lower) alkyl group” include cyclo (c 3 —C 3, such as cyclopropyl, cyclobutynole, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, etc.
  • K) alkyl group [preference even cry cyclo (C: 1 - c H) alkyl group]; (c; -c I2) bicyclo alkyl group or (c 7 -c,) bicycloalkenyl group [which preferable one
  • Suitable “aryl group” may be the same as those exemplified for compound (I).
  • Suitable "lower alkyl” moieties in “alicyclic (lower) alkyl” and “heterocyclic (lower) alkyl” include the same as those described above for “lower alkyl” .
  • the alicyclic group, aryl group, heterocyclic group, alicyclic (lower) alkyl group, al (lower) alkyl group and heterocyclic (lower) alkyl group for R 1 ′ are each a suitable substituent, for example, an oxo group, Even if it has one or more (preferably 1 to 3) substituents such as a droxy group, an amino group, a lower alkyl group, a carboxy group, and a protected carboxy group as exemplified in compound (I).
  • substituents such as a droxy group, an amino group, a lower alkyl group, a carboxy group, and a protected carboxy group as exemplified in compound (I).
  • the “alicyclic group” and “aryl group” in R 13 and R 11 are suitable substituents, for example, a lower alkyl group, a hydroxy group, a lower alkoxy group as exemplified in the compound (I), and a halogen. And it may have one or more (preferably 1 to 3) substituents such as amino group and nitro group.
  • Suitable "lower alkylene groups” include methylene, ethylene, 1-methylethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene and the like, and among them, a (C,) alkylene group is preferred.
  • R 9 and R 1 (1 is preferably a lower alkyl group, more preferably a (C, 1C,) alkyl group, and most preferably a propyl group.
  • R 1 ′ is a cyclo (C 3 -C 8 ) alkyl group optionally having an oxo group; a (C 7 —C 12 ) tricycloalkyl group and a compound represented by the formula
  • R 13 and R ′ 1 each represent a cyclo (C :, one C s ) alkyl group
  • Groups may be mentioned which are represented by, more preferably which may have a Okiso group cyclo (C:! -C B) alkyl group; the formula
  • each R 13 and R '1 is cyclo (C: i -C H) alkyl group means a) a group represented by, most preferably which may have a Okiso group Shikurobe pentyl Group; formula
  • R 13 and R each represent a cyclopropyl group
  • R 12 is preferably hydrogen.
  • X 1 and X 2 are each preferably an oxygen atom.
  • the preparation used includes adenosine A, a receptor dual antagonist or a salt thereof itself, or an adenosine A,, 2 ⁇ receptor dual antagonist or a salt thereof as an active ingredient.
  • Corrected form (Rule 91) It can be used in the form of solid, semi-solid or liquid preparations containing it together with carriers or excipients.
  • Active ingredients include, for example, tablets, pellets, troches, capsules, suppositories, aerosols, powders for inhalation, solutions, emulsions, suspensions, and other conventional non-toxic agents used in dosage forms suitable for use And a pharmaceutically acceptable carrier.
  • auxiliary, stabilizing, thickening, coloring and flavoring agents can be used as needed.
  • Adenosine A, A2 2 receptor dual antagonists or salts thereof may be included in the formulation in an amount sufficient to produce the desired therapeutic effect on the course or condition of the disease.
  • the preparation used in the present invention can be produced by a method commonly used in the art. If necessary, a method commonly used in the art for improving the bioavailability of a drug can be applied to the production of the present preparation.
  • the therapeutically effective amount of adenosine A, A 2a receptor dual antagonist varies depending on the age and conditions of each patient to be treated, but generally, adenosine A, ⁇ 2 ⁇ 1 receptor dual antagonist is administered to a human body weight of 1 kg. It can be administered at a daily dose of 0.01 to 20 Omg per day.
  • test results Thirty minutes after the test compound was orally administered to mice as a 0.5% methylcellulose suspension, 0.32 mg Zkg of haloperidol was intraperitoneally administered, and 30 minutes later, the expression of dysentery was observed. Test results
  • test results One set of two male SD rats that had been acclimated for one week and had been handled once were used. One hour before the start of the test, the same dose of the test compound or vehicle was orally administered to both rats of each group in each group. Immediately after that, both rats were placed in a novel place where territory had not been established, and their behavior was recorded for 15 minutes. After the test, analysis was performed, and the observed social interaction (observed items: sniffing, following, grooming, kicking, boxing, biting, wrestling, crawling under or over the partner) was performed (social interaction time). ) was used as an evaluation index. Test results
  • Test results Male Wistar rats were acclimatized, 1 hour after the acquisition, acquisition trials were performed, and 24 hours after the acquisition trial, retention trials were performed. Scopolamine lmg / kg was given intraperitoneally 30 minutes before the acquisition trial. The test compound was administered intraperitoneally immediately after the acquisition trial. Test results
  • the adenosine A, A 2 a receptors dual antagonist anti catalepsy first working have anxiolytic effects and memory disorder improving action, Parkinson's disease and anxiety, such as depression and Z or memory impairment thereof It was found to be useful as a preventive and / or therapeutic agent for concomitant symptoms.
  • the adenosine A, A2 2 receptor dual antagonist in the present invention has been described as a single compound, but the same effect can be obtained by using a combination drug in which adenosine A, an antagonist and adenosine 2 ⁇ , antagonist are appropriately blended. Can be obtained.
  • Suitable adenosine A and A antagonists can be appropriately selected from the various compounds specifically shown above.
  • the proportion of both formulation may be appropriately determined, as a whole pharmaceutical combination, adenosine A for adenosine A 2 a receptors, the affinity for the receptor, preferably 0.2 5 4 0 fold, more preferably It is good if it is blended to be 8 to 40 times.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

明細書
新規用途 技術分野
本発明は、 アデノシン A , Α2 ί(受容体デュアル拮抗剤またはその塩類を有効成 分として含有するパーキンソン病並びに不安、 うつ病および Ζまたは記憶障害等 のその随伴症状の予防および Ζまたは治療剤に関するものであり、 医薬の分野で 有用である。 背景技術
最近、 モデル動物を用いた検討等からアデノシン Α2„受容体拮抗剤が、 パーキ ンソン病などの運動疾患に対する治療薬となる可能性があることが報告されてい る。 一方、 アデノシン Α ,受容体拮抗剤が、 いくつかの動物モデルにおいて学習 記憶改善作用を示すことが報告されている。
従って、 アデノシン Α,およびアデノシン A2 it受容体拮抗作用を併せ持つ化合 物は、 抗痴呆ゃ抗不安などの作用を併せ持つ新しいタイプのパーキンソン病治療 薬となる可能性が考えられる。 パーキンソン病では抑うつ、 痴呆など 精神症状 を伴レ、、 現行のパーキンソン病治療薬ではこれらを抑える作用を持たないため、 アデノシン A , A2 ^受容体デュアル拮抗剤はパーキンソン病の中核症状に対する 治療作用のみならず、 これら随伴精神症状をも改善させることが期待される。 ただ、 アデノシン拮抗作用を有する化合物は上記以外にも種々の生理作用を有 することが知られており、 アデノシン A , A2„受容体デュアル拮抗剤を用いたか らといって、 本発明で目的とする薬理作用が発揮されるか否かは不明である。 さ らに、 どの程度の作用強度等を有するアデノシン A , 受容体デュアル拮抗剤 を用いれば効果的に目的とする症状を治療できるかについては全く知られてはい ない。
本発明者らはこの点を鋭意研究しこれらの課題を解決することに成功したもの である。 発明の開示
発明者は、 アデノシン A ,およびアデノシン A2„受容体拮抗作用を併せ持つ化 合物がパーキンソン病ならびに不安、 うつ病および Zまたは記憶障害等のその随 伴症状に対して予防および Zまたは治療作用を有することを見出し、 本発明を完 成した。 即ち、 本発明は、 アデノシン A, Α2ί1受容体デュアル拮抗剤またはその 塩類を有効成分として含有するパーキンソン病ならびに不安、 うつ病および Ζま たは記憶障害等のその随伴症状の予防および Ζまたは治療剤を提供することによ り、 上記の課題を解決するものである。
発明の実施の形態
本発明は、 アデノシン Α, Α2ί,受容体デュアル拮抗剤またはその塩類自体、 ま たは、 アデノシン A, Α2 受容体デュアル拮抗剤またはその塩類を有効成分とし て含有する医薬をパーキンソン病ならびに不安症、 うつ病および Zまたは記憶障 害等のその随伴症状を呈する患者に供することにより実施される。
ここで、 「アデノシン A, A2a受容体デュアル拮抗剤」 とは、 アデノシン八,レ セプタ一およびアデノシン A2a レセプタ一に対してアデノシンと拮抗的に作用す る物質をいう。
かかる 「アデノシン ，受容体拮抗作用」 および 「アデノシン A2„受容体拮抗 作用」 の有無並びに作用強度は、 例えば以下の方法により判定することができる 。 なお、 請求の範囲において示されたアデノシン A,受容体拮抗作用およびアデ ノシン A2H受容体拮抗作用の強度も、 以下の試験法により評価した場合の数値を 意味する。
「アデノシン A,お よ び A 2„受容体拮抗作用の判定 J
試験方法
ヒ トアデノシン A,および A 受容体発現 CHO細胞から調製した細胞膜標本と ADA (アデノシンデァミナ一ゼ） および被検薬物を含む 5 OmMトリス塩酸緩 衝液中で、 A,バインディングアツセィでは市販の3 H— D PC PX (最終 4 nM ) 、 A2Hバインディングアツセィでは市販の3 H— CG S 2 1 680 (最終 1 5 nM) をそれぞれ加えて 96ゥエルプレート中にて 1時間 （25°C) インキュべ —シヨンした。 BZF分離 （G F/Cュニフィルター） 後、 トツプカウントで放
9 射活性を測定した。 被検薬物のそれぞれの放射性リガンドの特異的結合に対する 阻害曲線より K i値を算出した。
例えば、 被検化合物として （A) 3— [2— （チアゾールー 2—ィルメチル ) — 3—ォキソ一 2, 3—ジヒ ドロピリダジン一 6—ィル] —2—フエ二ルピラ ゾロ [ 1 , 5— a] ピリジンを用いた場合の試験結果は以下の通りである。
被検薬物 1. 0X 1 0— 6 (M) の濃度におけるアデノシン A,および A2„受容 体に対する阻害率 （％) は、 両者ともに 80%以上であった。 また、 アデノシン A2H受容体に対するアデノシン A ,受容体の親和性は 36倍であつた。
本発明を実施する上では、 十分なアデノシン A2H受容体拮抗作用を有するアデノ シン A, A2a受容体デュアル拮抗剤、 を用いるのが望ましい。 例えば、 上記試験 法での I C5(>値が、 1 00 nM以下の化合物を用いるのが好ましく、 50 nM以 下のものを用いるのがより好ましいと考えられる （当業者は各数値を実験誤差等 を考慮して解釈すべきである） 。 但し、 これらに限定されるものではなく、 当業 者であれば本発明を実施する上で合目的的なアデノシン A , A 2„受容体デュアル 拮抗剤を適宜選択することができる。
なお、 アデノシン A, A2a受容体デュアル拮抗作用以外の薬理作用を併せ持つ 場合でも、 本発明の実施に用いることは差し支えない。 また、 本発明で使用され るアデノシン A, A2a受容体デュアル拮抗剤において、 アデノシン Α2ί)受容体に 対するアデノシン Α,受容体の親和性は、 好ましくは 0. 25— 40倍、 さらに 好ましくは 8— 40倍である。
アデノシン A, Α2„受容体デュアル拮抗剤として用いられる化合物は特に限定 されず、 種々の化合物が挙げられる。
例えばアデノシン A ,受容体またはアデノシン A2„受容体に対して拮抗作用を有 することが報告されている化合物としては、 アデニン誘導体、 バルビッレイ ト誘 導体、 ベンズイミダゾール誘導体、 ベンゾ [1,2- 5, 4- c']ジピラゾール誘導体、 ベンゾ [b]フラン誘導体、 ベンゾ [g]プテリジン- 2,4-ジオン誘導体、 一カルボ リン誘導体、 ジベンズ [b,f]ァゼピン誘導体、 フラボン誘導体、 イミダゾ [l，2-a] ピラジン誘導体、 ィミダゾ [4, 5-b]ピリジン誘導体、 ィミダゾ [4, 5- c]キノ リン誘 導体、 イミダゾ [4,5- e][l, 4]ジァゼピン- 5,8-ジオン誘導体、 イミダゾ [4,5- f]キ ナゾリン- 7， 9-ジオン誘導体、 ィミダゾ [4,5- g]キナゾリン- 6,8-ジオン誘導体、 ィミダゾ [1, 2- a]キノキサリン誘導体、 ィミダゾリジン誘導体、 ィミダゾトリァ ゾロピリミジン誘導体、 プテリジン- 2， 4 ジオン誘導体、 ビラゾール誘導体、 ピ ラゾロ [1， 5- a]ビラジン誘導体、 ビラゾロ [1， 5-a]ピリジン誘導体、 ビラゾロ [3, 4 -b]ピリジン誘導体、 ピラゾ口 [3， 4- d]ピリ ミジン誘導体、 ピラゾ口 [4，3- d]ピリ ミジン誘導体、 ピラゾ口 [4,3- c]キノリン誘導体、 ピリ ミジン誘導体、 ピリ ミ ド [ 4,5- b] (テトラヒ ドロ） インドール誘導体、 ピロ口 [2， 3- d]ピリ ミジン誘導体、 キナゾリン誘導体、 キノ リン誘導体、 チアゾロ [3,2- a]ピリ ミジン誘導体、 チア ゾロ [2,3- b]キナゾリン誘導体、 チアゾロ [4,5- d]ピリ ミジン- 5,7-ジオン誘導体 、 チアゾロ ， 4- d]ピリ ミジン- 5,7-ジオン誘導体、 チォフェン誘導体、 トリァゾ 口 [3， 2- a] [2， 7]ナフチリジン誘導体、 トリァゾロプリン誘導体、 [1， 2， 4] トリア ゾロ [4, 3-b]ピリダジン誘導体、 トリァゾロ [1, 5-a] ピリ ミジン誘導体、 卜リア ゾロ [1,5- c] ピリ ミジン誘導体、 [1,2,4] トリァゾロ [1,5-c]キナゾリン誘導体、 [1,2,4] トリァゾロ [4,3-a]キノキサリン誘導体、 トリァゾロ [1，5- a] トリアジン 誘導体、 キサンチン誘導体およびメソィォニックキサンチン誘導体などが挙げら れる。
例えば、 具体的には以下の化合物を例示することができる。
1 ) WO 99Z35 1 47号、 W〇 99/38 5 3 2号および WO 96/068 45号等に記載されているアデニン誘導体；
2) Naunyn Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1987， 336, 211-217 に記載され ているバルビッレイ ト誘導体；
3) 特開平 1 0— 1 82636号に記載されているベンズィミダゾ一ル誘導体；
4) J. Med. Chem. 1988, 31, 2034-2039 に記載されているベンゾ [ 2- c:5, 4 - c ']ジピラゾール誘導体；
5) Tetrahedron Lett. 1991， 32, 2061-2064 に記載されているベンゾ [b]フラ ン誘導体；
6) Biochem. Pharmacol. 1981, 30, 325-333 に記載されているベンゾ [g]プテ リジン- 2,4-ジオン誘導体；
7) Biochem. Pharmacol. 】988， 37, 655-664 に記載されている 一力ノレボリン 誘導体；
8) Eur. J. Pharmacol. 1982, 82, 195-197 に記載されているジベンズ [b, f]ァ ゼピン誘導体；
9) W097X27 1 7 7号に記載されているフラボン誘導体；
1 0) Biochem. Pharmacol. 1988, 37, 655-664 に記載されているイミダゾ [1， 2 -a]ピラジン誘導体；
1 1 ) Biochem. Pharmacol. 1988， 37， 655 - 664 に記載されているイミダゾ [4, 5 -b]ピリジン誘導体；
1 2) J. Med. Chem. 1991, 34, 1202 - 1206 に記載されているイミダゾ [4, 5-c] キノリン誘導体；
1 3) J. Med. Chem. 1990, 33, 2818-2821 に記載されているイミダゾ [4， 5 - e] [ 1,4]ジァゼピン - 5, 8-ジオン誘導体；
1 4) J. Med. Chem. 1989, 32, 2247-2254 に記載されているイミダゾ [4， 5 - f] キナゾリン -7, 9-ジオン誘導体；
1 5) J. Med. Chem. 1989， 32， 2247-2254 に記載されているイミダゾ [4， 5-g] キナゾリン- 6， 8-ジオン誘導体；
1 6) WO 9 7/ 1 907 9号に記載されているィミダゾ [1， 2 - a]キノキサリン 誘導体；
1 7) Biochem. Pharmacol. 1988, 37, 655-664 に記載されているイミダゾリジ ン誘導体；
1 8) WO 99/6 59 1 2号または WOO 0/ 1 2 5 1 1号等に記載されてい るイミダゾトリァゾロピリミジン誘導体；
1 9) Biochem. Pharmacol. 1981, 30, 325-333 に記載されているブテリジン - 2 ,4-ジオン誘導体；
20) WO 9 7/0 1 5 5 1号または WO 9 9/244 24号等に記載されてい るピラゾール誘導体；
2 1 ) 特開昭 64— 4538 5号、 特開平 2— 24 3689号、 特開平 4一 2 5 397 8号、 特開平 5— 1 1 2 566号、 W〇 95/ 1 8 1 28号または WO 9 8/0350 7号等に記載されているピラゾ口 [I，5- a]ピリジン誘導体； 2 2) Biochem. Pharmacol. 1982, 31, 1441-1442 に記載されているピラゾ口 [3 ,4 - b]ピリジン誘導体；
2 3) WO 9 9/6 7 24 3号に記載されているピラゾ口 [3， 4- d]ピリミジン誘 導体；
24) J. Med. Chem. 1987, 30, 91-96 に記載されているピラゾ口 [4， 3 - d]ピリ ミジン誘導体；
2 5) Life Sci. 1982, 30, 363-372 に記載されているピラゾ口 [4， 3 - c]キノリ ン誘導体；
2 6) WO 9 9/ 1 1 6 3 3号に記載されているピリ ミジン誘導体；
2 7) J. Med. Chem. 1990, 33， 2822-2828 に記載されているピリ ミ ド [4，5- b] (テトラヒ ドロ） インドール誘導体；
2 8) WO 9 9/6 2 5 1 8号に記載されているピロ口〖2， 3-d]ピリミジン誘導 体；
2 9) Physiology and Pharmacology; Paton, D. M. , Ed.； Taylor & Francia: Lon don, 1988; pp39- 49 に記載されているキナゾリン誘導体；
3 0) WO 9 9/2 6 6 2 7号に記載されているキノリン誘導体；
3 1 ) WO 9 7/3 3 8 7 9号に記載されているチアゾロ [3， 2- a]ピリミジン誘 導体；
3 2 ) Physiology and Pharmacology; Paton, D. M. , Ed.； Taylor & Francia: Lon don, 1988; pp39-49 に記載されているチアゾロ [2, 3-b]キナゾリン誘導体；
3 3) Biochem. Pharmacol. 1988, 37, 655-664 に記載されているチアゾロ [4， 5 -d]ピリ ミジン- 5， 7-ジオン誘導体；
34) Life Sci. 1984, 34, 2117-2128 に記載されているチアゾロ ， 4-d]ピリ ミジン- 5, 7-ジオン誘導体；
3 5) W09 9/2 1 6 1 7号に記載されているチォフェン誘導体；
3 6) 米国特許第 5 7 8 04 8 1号に記載されているトリアゾロ [3， 2- a] [2, 7]ナ フチリジン誘導体；
3 7) WO 9 8/0 3 5 1 1に記載されているトリアゾロプリン誘導体；
3 8) Biochem. Pharmacol. 1988， 37, 655-66 に記載されている [1， 2, 4]トリ ァゾロ [4， 3-b]ピリダジン誘導体；
39) WO 99/43678に記載されている 卜リアゾロ [1,5- a] ピリミジン誘 導体；
40) WO 98/427 1 1号または WO 98/52568号等に記載されてい るトリァゾロ [1， 5- c] ピリミジン誘導体；
41) J. Med. Chem. 1988， 31， 1014-1020 に記載されている [I, 2, 4]トリァゾ 口 [1,5 - c]キナゾリン誘導体；
42) J. Med. Chem. 1990, 33, 2240-2254 に記載されている [1， 2， 4]トリァゾ 口 [4, 3-a]キノキサリン誘導体；
43) WO 95Z03806号、 WO 94/1 481 2号またはョ一口ッパ特許 出願公開公報 EP 0459702号等に記載されているトリァゾロ [1,5- a]トリ ァジン誘導体；
44) ョ一口ッパ特許出願公開公報 E P 0386675号、 同 EP041 545 6号、 特開平 2— 247 1 80号、 WO90Z1 2797号、 WO97Z047 82号、 WO 99/1 2546号、 WO 99/54331号または WO 98/2 2465号等に記載されているキサンチン誘導体；および
45) Biochem. Pharmacol. 1988， 37， 655-664 に記載されているメソィォニッ クキサンチン誘導体 （ ここに、 上記公報を引用し、 これをもって本明細書の一 部とする） 。
これらの化合物またはそれらの塩類の中から、 上記で述べた試験方法 「アデノ シン A,お よ び A 2„受容体拮抗作用の判定」 によりアデノシン A,受容体拮抗 作用ならびにアデノシン A2„拮抗作用の強度を検討し、 好ましいプロファイルを 有する化合物を適宜選択して、 本発明におけるアデノシン A, A2„受容体デュア ル拮抗剤として用いることができる。
代表的なアデノシン A, Α2ί1受容体デュアル拮抗剤をさらに具体的な構造によ り例示すれば、 以下のようなものが挙げられる。
1. 以下の一般式 （ I ) で示されるピラゾ口ピリジン化合物またはその塩類から 選択される化合物：
Figure imgf000010_0001
[式中、 R ' は低級アルキル基、 適当な置換基を 1個以上有していてもよいァリ ール基または複素環基、
R2 は式：
R5 N-R4
(式中、 R ' は保護されたァミノ基またはヒ ドロキシ基、 および
R5は水素または低級アルキル基を意味する）
で示される基；
シァノ基；
式：— A— Rft
(式中、 RK はァシル基、 および
Aは適当な置換基を 1個以上有していてもよい低級脂肪族炭化水素基を意味 する）
で示される基；
アミ ド化されたカルボキシ基；
適当な置換基を 1個以上有していてもよい不飽和複素環基；
アミノ基；または
保護されたァミノ基、 および
R3 は水素、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基またはハロゲンをそれぞれ意味 する]
ここで、 化合物の選択は上記で述べた試験方法 「アデノシン A ,お よ び A 2
H受容体拮抗作用の判定」 によりアデノシン A ,受容体拮抗作用ならびにアデノシ ン A2a拮抗作用の強度を検討し、 好ましいプロファイルを有する化合物を適宜選 択することにより行われる。
前記ピラゾ口ピリジン化合物 （ I ) としては、 例えば、 特開昭 6 4 - 4 5 3 8 5号、 特開平 2— 2 4 3 6 8 9号、 特開平 4一 2 5 3 9 7 8号、 特開平 5 - 1 1 2 5 6 6号、 WO 9 5 / 1 8 1 2 8号および WO 9 8 / 0 3 5 0 7号に開示され た既知の化合物を挙げることができる。
当該ピラゾ口ピリジン化合物 （ I ) の好適な塩類は常用の医薬として許容され るものであり、 例えば、 ナトリウム塩、 カリウム塩等のアルカリ金属塩および例 えば、 カルシウム塩、 マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩のような金属塩、 アンモニゥム塩、 例えば、 トリメチルァミン塩、 トリェチルァミン塩、 ピリジン 塩、 ピコリン塩、 ジシクロへキシルァミン塩、 N , N ' —ジベンジルエチレンジ ァミン塩等の有機塩基塩、 例えば酢酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 マレイン酸塩、 酒石酸塩、 フマル酸塩、 メタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 ギ酸塩、 トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩、 例えば、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化水 素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩等の無機酸塩、 例えば、 アルギニン、 ァスパラギン酸 、 グルタミン酸等のアミノ酸との塩等が挙げられる。
上記ピラゾ口ピリジン化合物 （ I ) の種々の定義の好適な例および説明を以下 詳細に述べる。
「低級」 とは、 特に指示がなければ、 炭素原子数 1個ないし 6個を意味するも のとする。
「高級」 とは、 特に指示がなければ、 炭素原子数 7個ないし 2 0個を意味する ものとする。
好適な 「低級脂肪族炭化水素基」 としては、 後述のような低級アルキル基、 低 級アルケニル基、 低級アルキニル基等が挙げられる。
好適な 「低級アルキル基」 としては、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピ ノレ、 ブチル、 第三級ブチル、 ペンチル、 へキシル等のような直鎖または分枝鎖ァ ルキル基が挙げられるが、 それらの中で好ましいものとしては （C 1 一 C 4 ) ァ ルキル基が挙げられ、 さらに好ましいものとしてはメチル、 ェチル、 プロピルお よびィソプロピルが挙げられる。
好適な 「低級アルケニル基」 としては、 ビニル、 1 —メチルビニル、 2—メチ ノレビニノレ、 1 —プロぺニル、 2—プロぺニル、 1 —ブテニル、 2—メチル一 1 — プロぺニノレ、 1 ， 3—ブタジェニノレ、 1 —ペンテ二ノレ、 4一ペンテ二ノレ、 1 —へ キセニル、 1 , 4—へキサジェニル、 5 —へキセニル等のような直鎖または分枝 鎖アルケニル基が挙げられ、 それらの中で好ましいものとしては （C 2 - C 4 ) アルケニル基が挙げられ、 さらに好ましいものとしてはビュル、 1 ーメチルビ二 ノレ、 2 —メチルビニルおよび 1 ， 3 —ブタジェニルが挙げられる。
好適な 「低級アルキニル基」 としては、 ェチェル、 1ープロビニル、 1ーメチ ルェチニル、 2 —ブチニノレ、 2—メチルー 3—ブチニル、 2 —ベンチニル、 1 一 へキシニル等のような直鎖または分枝鎖アルキニル基が挙げられ、 それらの中で 好ましいものとしては （C 2 - C , ) アルキニル基が挙げられ、 さらに好ましい ものとしてはェチニル基が挙げられる。
前記 「低級脂肪族炭化水素基」 は例えばクロ口、 ブロモ、 フルォロ、 ョウドの ようなハロゲン等のような適当な置換基を 1個以上、 好ましくは、 1個ないし 3 個有していてもよレ、。
好適な 「保護されたァミノ基」 としては、 例えばメチルァミノ、 ェチルァミノ 、 プロピルァミノ、 ブチルァミノ、 第三級ブチルァミノ、 ペンチルァミノ、 へキ シルァミノ等の低級アルキルアミノ基、 例えば、 ジメチルァミノ、 ジェチルアミ ノ、 N—ェチルプロピルァミノ、 ジブチルァミノ、 N— （第三級ブチル） ペンチ ルァミノ、 ジへキシルァミノ等のジ （低級） アルキルアミノ基、 下記ァシルアミ ノ基等のような常用のァミノ保護基で置換されたァミノ基が挙げられる。
好適な 「ァシルァミノ基」 としてはウレイ ド基；例えば、 ホルミルァミノ、 ァ セチルァミノ、 プロピオニルァミノ、 ブチリルァミノ、 イソブチリルァミノ、 ピ バロィルアミノ、 へキサノィルアミノ等の低級アルカノィルアミノ基；例えば、 メ トキシカノレポニノレアミノ、 エトキシカノレボニルァミノ、 プロポキシカルボニル ァミノ、 第三級ブトキシカルボニルァミノ、 ベンチルォキシカルボニルァミノ、 へキシルォキシカルボニルァミノ等の低級アルコキシカルボニルァミノ基；例え ば、 メ トキシカルボ二ルァセチルァミノ、 エトキシカルボ二ルァセチルァミノ、 2— （ブロボキシカルボニル） プロピオニルァミノ、 4 一 （第三級ブトキシカル ボニル） プチリルァミノ、 2— （ブトキシカルボニルメチル） プロピオニルアミ ノ、 2—メチル一 2— （ペンチルォキシカルボニルメチル） 一プロピオニルアミ ノ、 6 —へキシルォキシカルボニルへキサノィルァミノ等の低級アルコキシカル ボニル （低級） アルカノィルァミノ基；例えば、 メタンスルホニルァミノ、 エタ ンスルホニルァミノ、 プロノ ンスルホニルァミノ、 ブタンスルホニルァミノ、 第 三級ブタンスルホニノレアミノ、 ペンタンスノレホニノレアミノ、 へキサンスルホニル ァミノ等の低級アルカンスルホニルァミノ基等が挙げられる。
前記 「低級アルカノィルァミノ基」 は、 例えば、 ジメチルァミノ、 N—メチル 一 N—ェチルァミノ、 ジプロピルァミノ、 ジ第三級ブチルァミノ、 N—ペンチル —N—へキシルァミノ等のジ （低級） アルキルアミノ基；例えばピベリジノ等の 低級アルキル基を有していてもよい環状アミノ基等のような適当な置換基を有し ていてもよく、 そのような 「適当な置換基を有する低級アルカノィルァミノ基」 の好適な例としては、 例えば、 ジメチルァミノカルボニルァミノ、 2—ジメチル アミノアセチルァミノ、 2— （N—メチルー N—ェチルァミノ） ァセチルァミノ 、 2—ジメチルァミノプロピオニルァミノ、 3—ジプロピルアミノブチリルアミ ノ、 2— （ジ第三級ブチルァミノ） 一 2—メチルプロピオニルァミノ、 2—ジメ チルアミノメチルー 2—メチルプロピオニルァミノ、 6— （N—ペンチルー N— へキシルァミノ） へキサノィルァミノ等のジ （低級） アルキルアミノ基を有する 低級アルカノィルァミノ基；例えば、 ピペリジノカルボニルァミノ、 2—ピペリ ジノアセチルァミノ、 2— （2—メチルビペリジノ） ァセチルァミノ、 2— （2 ーェチルビペリジノ） ァセチルァミノ、 2—ピペリジノプロピオニルァミノ、 3 - ( 2—ェチルビペリジノ） ブチリルァミノ、 2— （4ーェチルビペリジノ） 一 2—メチルプロピオニルァミノ、 2—ピペリジノメチルー 2—メチルプロピオ二 ルァミノ、 6— ( 3—プロピルピペリジノ） へキサノィルァミノ等の低級アルキ ル基を有していてもよい環状ァミノ基を有する低級アルカノィルァミノ基等が挙 げられる。
前記 「ァシルァミノ基」 中で好ましいものとしては、 ウレイ ド基、 （C , — C 4 ) アルカノィルァミノ基、 （C , - C , ) アルコキシカルボニル （C , - C , ) アルカノィルァミノ基、 ジ （C , - C , ) アルキルアミノ （C , 一 C , ) アル カノィルァミノ基、 （d - C , ) アルキルピペリジノ （C , — C , ) アルカノ ィルァミノ基、 （C ! - C , ) アルコキシカルボニルァミノ基、 （C , - C, ) アルカンスルホニルァミノ基、 （C , - C , ) アルキルアミノ基およびジ （C , 一 C ) アルキルアミノ基が挙げられ、 それらの中でさらに好ましいものとして は、 ウレイ ド基、 ァセチルァミノ、 2— （エトキシカルボニル） ァセチルァミノ 、 2—ジメチルアミノアセチルァミノ、 2— （2—ェチルビペリジノ） ァセチル ァミノ、 メ トキシカルボニルァミノ、 メタンスルホニルァミノ、 メチルァミノお よびジメチルァミノが挙げられる。
好適な 「ァシル基」 としては、 例えば、 ホルミル、 ァセチル、 ブロピオニル、 ブチリル、 イソブチリル、 ビバロイル、 へキサノィル等の低級アルカノィル基； カルボキシ基；保護されたカルボキシ基等が挙げられる。
前記 「保護されたカルボキシ基」 の好適な例としては、 例えばメ トキシカルボ 二ノレ、 エトキシカルボニル、 プロポキシカルボニル、 ブトキシカノレボニル、 第三 級ブトキシカノレボニノレ、 ペンチノレォキシカノレボニル、 へキシノレォキシカルボニル 等の窒素含有複素環基を有していてもよい低級アルコキシカルボニル基等がその 好適な例として挙げられるエステル化されたカルボキシ基；
例えば、 N—メチノレ力ルバモイル、 N—ェチルカルバモイル、 N—イソプロピ ノレ力ルバモイル、 N—ブチノレカノレバモイル、 N—ペンチルカルバモイル、 N—へ キシルカルバモイル等の N— (低級） アルキル力ルバモイル基；
例えば、 N—へプチルカルバモイル、 N— （2—メチルヘプチル） 力ルバモイ ノレ、 N—ノニルカルバモイル、 N—デカニルカルバモイル、 N— トリシクロ [ 3 . 3 . 1 . 1 . 3 ' 7 ] デカニノレ力ルバモイル、 N—ゥンデカニルカノレバモイル、 N— （ビシクロ [ 4 . 3 . 2 ] ゥンデ力ニル） 力ルバモイル、 N— ドデカ二ルカ ノレバモイル、 N—トリデカニルカルバモイル、 N—テトラデカニルカルバモイル 、 N—ペンタデカ二ルカルバモイル、 N—へキサデ力二ルカルバモイル、 N—へ プタデ力二ルカルバモイル、 N—ォクタデカニルカルバモイル、 N—ノナデ力二 ノレ力ルバモイル、 N—ィコサ二ルカルバモイル等の N— （高級） アルキル力ルバ モイル基；
例えば、 N , N—ジメチルカルバモイル、 N , N—ジェチルカルバモイル、 N —メチル— N—ェチルカルバモイル、 N , N—ジブ口ピル力ルバモイル、 N， N ージ （第三級ブチル） 力ルバモイノレ、 N—ペンチルー N—へキシルカノレバモイノレ 等の N , N—ジ （低級） アルキル力ルバモイル基； 例えば、 N—メチルー N—べンジルカルバモイル等の N— (低級） アルキル— N—アル （低級） アルキル力ルバモイル基；
式：一 C O— R、
(式中、 R、 は適当な置換基を 1個以上有していてもよい窒素含有複素環基を意 味し、 該窒素含有複素環基 R、 は環中に N， 0， または Sのような別のへテロ原 子を含んでいてもよい）
で示される基がその好適な例として挙げられるアミ ド化されたカルボキシ基が挙 げられる。
好適な 「窒素含有複素環基」 としては、 例えば 1 H—ァゼピニル等のァゼピ二 ノレ、 ピロリル、 ピロリニル、 イミダゾリル、 ピラゾリル、 ピリジルおよびその N ーォキシド、 ジヒ ドロピリジル、 ピリ ミジニル、 ピラジニル、 ピリダジニル、 例 えば、 4 H— 1 , 2 ， 4一トリァゾリル、 1 H— 1 ， 2 ， 3—トリァゾリル、 2 H - 1 , 2 , 3— トリァゾリル等のトリァゾリル、 例えば、 1 H—テトラゾリル 、 2 H—テトラゾリル等のテトラゾリル等がその例として挙げられる窒素原子 1 個ないし 4個を含む不飽和 3ないし 8員 （さらに好ましくは 5ないし 7員） 複素 早 ；
例えば、 ペルヒ ドロ— 1 Η—ァゼピニル等のペルヒ ドロアゼピニル、 ピロリジ ニル、 ィミダゾリジニル、 ピペリジノ、 ピペラジニルがその例として挙げられる 窒素原子 1ないし 4個を含む飽和 3ないし 8員 （さらに好ましくは 5ないし 7員 ) 複素単環基；
例えば、 インドリル、 イソインドリル、 インドリジニル、 ベンズイミダゾリル 、 キノリル、 イソキノ リル、 インダゾリル、 ベンゾトリアゾリル等の窒素原子 1 ないし 4個を含む不飽和縮合複素環基；
例えば、 7—ァザビシクロ [ 2 . 2 . 1 ] ヘプチル、 3—ァザビシクロ [ 3 . 2 . 2 ] ノナニル等の窒素原子 1ないし 4個を含む飽和縮合複素環基；
ォキサゾリル、 イソォキサゾリル、 例えば 1 ， 2 , 4—ォキサジァゾリル、 1 ， 3 , 4一ォキサジァゾリル、 1 ， 2 ， 5—ォキサジァゾリル等のォキサジァゾ リル等がその例として挙げられる酸素原子 1ないし 2個および窒素原子 1ないし 3個を含む不飽和 3ないし 8員 （さらに好ましくは 5または 6員） 複素単環基； 例えば、 モルホリニル、 シドノニル等の酸素原子 1ないし 2個および窒素原子 1ないし 3個を含む飽和 3ないし 8員 （さらに好ましくは 5または 6員） 複素単 基；
例えば、 ベンズォキサゾリル、 ベンズォキサジァゾリル等の酸素原子 1ないし 2個および窒素原子 1ないし 3個を含む不飽和縮合複素環基；
チアゾリル、 イソチアゾリル、 例えば、 1 ， 2， 3—チアジアゾリル、 1 ， 2 ， 4—チアジアゾリル、 1 , 3， 4ーチアジアゾリル、 1 ， 2， 5—チアジアゾ リル等のチアジアゾリル、 ジヒ ドロチアジニル等がその例として挙げられるィォ ゥ原子 1ないし 2個および窒素原子 1ないし 3個を含む不飽和 3ないし 8員 （さ らに好ましくは 5または 6員） 複素単環基；
例えば、 チアゾリジニル等のィォゥ原子 1ないし 2個および窒素原子 1ないし 3個を含む飽和 3ないし 8員 （さらに好ましくは 5または 6員） 複素単環基； 例えば、 ベンゾチアゾリル、 ベンゾチアジアゾリル等のィォゥ原子 1ないし 2 個および窒素原子 1ないし 3個を含む不飽和縮合複素環基のような飽和または不 飽和単環式または多環式複素環基が挙げられる。
それらの中で好ましいものとしては、 窒素原子 1ないし 4個を含む飽和 3ない し 8員複素単環基、 窒素原子 1ないし 4個を含む飽和縮合複素環基および酸素原 子 1ないし 2個および窒素原子 1ないし 3個を含む飽和 3ないし 8員複素単環基 が挙げられる。
このような 「窒素含有複素環基」 は、 前記低級アルキル基；例えば、 ヒ ドロキ シメチノレ、 1—ヒ ドロキシェチノレ、 2—ヒ ドロキシェチノレ、 3—ヒ ドロキシ: /口 ピノレ、 2—ヒ ドロキシブチル、 1—メチノレー 1ーヒ ドロキシメチノレエチル、 4— ヒ ドロキシペンチル、 3—ヒ ドロキシへキシル等のヒ ドロキシ （低級） アルキル 基；例えば、 メ トキシメチル、 2—メ トキシェチル、 1—エトキシェチル、 3— プロポキシプロピル、 2— （第三級ブトキシ） ブチル、 5—ペンチルォキシベン チル、 3—へキシルォキシへキシル等の低級アルコキシ （低級） アルキル基；例 えば、 ァセ トキシメチル、 1ーァセトキシェチル、 2—ァセトキシェチル、 2— プロピオニルォキシェチル、 3—プロピオ二ルォキシブロピル、 2—ブチリルォ キシブチル、 4一ビバロイルォキシペンチノレ、 6—へキサノィルォキシへキシル 等の低級アルカノィルォキシ （低級） アルキル基のようなァシルォキシ （低級） アルキル基；前記低級アルコキシカルボニル基のような保護されたカルボキシ基 ； カルボキシ基；例えば、 低級アルカノィル （低級） アルキル基 （例えばホルミ ノレメチル、 1 一ホルミルェチル、 2—ァセチルェチル、 2—ホルミルプロピル、 3 —プロピオニルプロピル、 4 一ホルミルブチル、 2—ブチリルブチル、 1 一 （ ホノレミノレメチノレ） 工チル、 3—ホノレミノレペンチル、 1 —イソブチリノレペンチノレ、 4—ピバロイルペンチル、 2 —ホルミノレへキシル、 6 —へキサノィルへキシル、 等） 、 カルボキシ （低級） アルキル基 （例えば、 カルボキシメチル、 1 一カルボ キシェチル、 2—カルボキシプロピル、 1— (カルボキシメチル） ェチル、 4 一 カノレボキシブチル、 3 —カルボキシペンチル、 2 —カルボキシへキシル、 等） 、 保護されたカルボキシ （低級） アルキル基 [ここにおいて、 好ましいものとして はエステル化されたカルボキシ （低級） アルキル基、 より好ましいものとしては
、 メ トキシカノレポニノレメチノレ、 2—メ トキシカ^^ボ二ルェチノレ、 1 一エトキシカ ノレボニノレエチル、 2—プロポキシカノレボニノレプロピル、 1 - (メ トキシカノレボニ ノレメチノレ） ェチル、 4 一 t —ブトキシカノレボニルブチル、 3—ペンチノレオキシカ ルボニルペンチル、 2 —へキシルォキシカルボニルへキシル等の低級アルコキシ カルボニル （低級） アルキル； アミ ド化されたカルボキシ （低級） アルキル基、 より好ましいものとしては、 力ルバモイル （低級） アルキル基、 N —ェチルカル バモイルメチル等の N— （低級） アルキル力ルバモイル （低級） アルキル、 N， N _ジェチルカルバモイルメチル等の N， N—ジ （低級） アルキル力ルバモイル (低級） アルキル；等が挙げられる] 等のァシル （低級） アルキル基；等のよう な適当な置換基を 1個以上有していてもよい。
前記 「適当な置換基を 1個以上有していてもよい窒素含有複素環基」 中で好ま しいものとしては、 例えば、 ピペリジノ、 2—メチルビペリジノ、 2—ェチルビ ペリジノ、 3—ェチルビペリジノ、 4ーェチルビペリジノ、 2—プロピルピペリ ジノ、 4—イソプロピルピペリジノ、 2—ブチルビペリジノ、 3— （第三級ブチ ノレ） ピペリジノ、 2 , 2 , 6 , 6 —テトラメチルピペリジノ、 2 , 2—ジメチル —6， 6—ジェチルビペリジノ、 2—ヒ ドロキシメチルピペリジノ、 3—ヒ ドロ キシメチルピペリジノ、 2 — （ 1ーヒ ドロキシェチル） ピペリジノ、 2— ( 2 - ヒ ドロキシェチル） ピペリジノ、 3— （2—ヒ ドロキシェチル） ピペリジノ、 4 一 （2—ヒ ドロキシェチル） ピペリジノ、 2— （3—ヒ ドロキシプロピル） ピぺ リジノ、 3— （2—ヒ ドロキシブチル） ピペリジノ、 2— （ 1ーメチルー 1—ヒ ドロキシメチルェチル） ピペリジノ、 2—メ トキシメチルビペリジノ、 2— (2 ーメ トキシェチル） ピペリジノ、 2— （ 1—エトキシェチル） ピペリジノ、 3— (3—プロポキシプロピル） ピペリジノ、 4一 { 2 - (第三級ブトキシ） ブチル } ピペリジノ、 2—ァセ.トキシメチルビペリジノ、 3— （ 1 ーァセトキシェチル ) ピペリジノ、 2— （2—ァセ トキシェチル） ピペリジノ、 3— （2—プロピオ ニルォキシェチル） ピペリジノ、 4一 （3—プロピオニルォキシプロピル） ピぺ リジノ、 2— （2—ブチリルォキシブチル） ピペリジノ、 2—メ トキシカルボ二 ルビペリジノ、 2—エトキシカルボ二ルビペリジノ、 2—プロポキシカルボニル ピペリジノ、 3—ブトキシカルボ二ルビペリジノ、 4一 （第三級ブトキシカルボ ニル） ピペリジノ、 2—カルボキシピペリジノ、 3—カルボキシピペリジノ、 4 —カルボキシピペリジノ、 2— （2—ヒ ドロキシェチル） ー 3—メチルビペリジ ノ、 2— （2—ヒ ドロキシェチル） 一 4—カルボキシピペリジノ、 2—ホルミル メチルビペリジノ、 2— （ 1一ホルミルェチル） ピペリジノ、 3— （2—ァセチ ルェチル） ピペリジノ、 4一 （2—ホルミルプロピル） ピペリジノ、 2— （3— プロピオニルプロピル） ピぺリジノ、 2— ( 4—ホルミルブチル） ピぺリジノ、 3 - (2—ブチリルブチル） ーピペリジノ、 2— [ 1 — (ホルミルメチル） ェチ ノレ] ピペリジノ、 2—カルボキシメチルピペリジノ、 2— ( 1 一カルボキシェチ ノレ） ピペリジノ、 3— （ 2—カルボキシプロピル） ピペリジノ、 4一 [1— (力 ルボキシメチル） ェチル] ピペリジノ、 2— （4一カルボキシブチル） ピペリジ ノ、 2—メ トキシカルボ二ルメチルビペリジノ、 2— (2—メ トキシカルボニル ェチル） ピペリジノ、 3— （ 1一エトキシカルボニルェチル） ピペリジノ、 4— (2—プロポキシカルボニルプロピル） ピペリジノ、 2— [ 1 - (メ トキシカル ボニルメチル） ] ェチル] ーピペリジノ、 2— (4— t—ブトキシカルボニルブ チル） ピペリジノ、 等の、 （C, -C, ) アルキル、 ヒ ドロキシ （C, -C, ) アルキル、 （C, -C, ) アルコキシ （C, - C, ) アルキル、 （C, 一 C, ) アルカノィルォキシ （C, ) アルキル、 （C, - C , ) アルコキシカルボ ニル、 カルボキシ、 （C, - C, ) アルカノィル （C, — C, ) アルキル、 カル ボキシ （C, 一 C, ) アルキル、 （C, - C, ) アルコキシカルボニル （C, - C, ) アルキル、 力ルバモイル （C, 一 C, ) アルキル、 N— (C, -C, ) 了 ルキルカルバモイルー （C, - C, ) アルキル、 および、 N， N—ジ （ — C A ) アルキル力ルバモイル （C, -C, ) アルキルよりなる群から選択された適 当な置換基を 1ないし 4個有していてもよいピペリジノ基；
例えば、 ピロリジン一 1—ィル、 2—メ トキシメチルピロリジン一 1一ィル、 2— （2—メ トキシェチル） ピロリジン一 1一ィル、 2— （1一エトキシェチル ) ピロリジン一 1一ィル、 3— （3—プロボキシプロピル） ピロリジン一 1ーィ ノレ、 3— { 2— （第三級ブトキシ） ブチル } ピロリジン— 1ーィル等の、 （C, 一 C, ) アルコキシ （C, -C, ) アルキル基を有していてもよいピロリジン—
1—ィル基；
例えば、 ペルヒ ドロー 1 H—ァゼピン一 1ーィル等のペルヒ ドロアゼピン一 1 一ィル基；
例えば、 ピぺラジン一 1—ィル、 2—メチルビペラジン一 1一ィル、 3—メチ ノレピぺラジン一 1一ィル、 4ーメチルビペラジン一 ]—ィル、 2—ェチルビペラ ジン一 1—ィル、 3—プロピルピぺラジン一 1—ィル、 4一イソプロピルピペラ ジン一 1一ィル、 2—ブチルビペラジン— 1一ィル、 3— （第三級ブチル） ピぺ ラジン一 1一ィル、 等の、 （C, 一 C, ) アルキル基を有していてもよいピペラ ジン一 1ーィル基；
モルホリノ基；
7—ァザビシクロ [2. 2. 1 ] ヘプタン一 7—ィル基；
3—ァザビシクロ [3. 2. 2] ノナン一 3—ィル基等が挙げられ、 最も好ま しいものとしてはピペリジノ、 2—メチルビペリジノ、 2—ェチルビペリジノ、 3—ェチルビペリジノ、 4ーェチルビペリジノ、 2—プロピルピペリジノ、 2， 2， 6， 6—テ トラメチルピペリジノ、 2—ヒ ドロキシメチルピペリジノ、 2— (2—ヒ ドロキシェチル） ピペリジノ、 4一 （2—ヒ ドロキシェチル） ピベリジ ノ、 2—メ トキシメチルビペリジノ、 2— （2—メ トキシェチル） ピペリジノ、
2—ァセトキシメチルビペリジノ、 2— （2—ァセトキシェチル） ピベリジノ、 2—エトキシカルボ二ルビペリジノ、 2—カルボキシピペリジノ、 2— (メ トキ シカルボニルメチル） ピペリジノ、 2—カルボキシメチルピペリジノ、 2—カル バモイルメチルビペリジノ、 2— （N—ェチルカルバモイルメチル） ピペリジノ 、 2 - N , N—ジェチルカルバモイルメチル） ピペリジノ、 ピロリジン一 1ーィ ノレ、 2—メ トキシメチルピロリジン一 1 —ィル、 ペルヒ ドロ一 1 H—ァゼピン一 1 —ィル、 4ーメチノレビペラジン一 1 ーィノレ、 モルホリノ、 7—ァザビシクロ [ 2 . 2 . 1 ] ヘプタン一 7—ィル、 3—ァザビシクロ [ 3 . 2 . 2 ] ノナン一 3 ーィル等が挙げられる。
好適な 「ァリール基」 としては、 フエニル、 ナフチル、 インデニル、 アントリ ル等が挙げられ、 該 「ァリール基」 は例えば、 フルォロ、 クロ口、 ブロモ、 ヨウ ドのようなハロゲン ；例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 第三級ブトキ シ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ等の低級アルコキシ基； ニトロ基、 ァミノ 基、 前記のような保護されたァミノ基等のような適当な置換基を 1個以上有して いてもよレヽ。
「適当な置換基を 1個以上有していてもよいァリール基」 の好ましい例として は、 ハロゲン、 （C , - C , ) アルコキシ基、 ニトロ基、 アミノ基、 （C , 一 C 4 ) アルカノィルァミノ基、 （C , ) アルコキシカルボニルァミノ基、 （
C , - C , ) アルカンスルホニルァミノ基、 （C , 一 C , ) アルキルアミノ基お よびジ （C , 一 C , ) アルキルアミノ基よりなる群から選択された適当な置換基 を 1個ないし 3個有していてもよいフエニル基が挙げられ、 それらの中でさらに 好ましいものとしてはフエニル、 クロ口を有するフエニル、 メ トキシを有するフ ェニル、 ニトロを有するフエニル、 アミノを有するフエニル、 ァセチルァミノを 有するフエニル、 メ トキシカルボニルァミノを有するフエニル、 メタンスルホ二 ルァミノを有するフエニル、 メチルアミノを有するフエニルおよびジメチルァミ ノを有するフエニルが挙げられる。
好適な 「複素環基」 としては、 前述の 「窒素含有複素環基」 について例示した ようなもの ；
例えば、 フリル等の酸素原子 1個を含む不飽和 3ないし 8員 （さらに好ましく は 5または 6員） 複素単環基； 例えば、 ジヒ ドロォキサチイニル等の酸素原子 1個およびィォゥ原子 1ないし 2個を含む不飽和 3ないし 8員 （さらに好ましくは 5または 6員） 複素単環基； 例えば、 ベンゾチェニル、 ベンゾジチイニル等のィォゥ原子 1ないし 2個を含 む不飽和縮合複素環基；
5 例えば、 ベンズォキサチイニル等の酸素原子 1個およびィォゥ原子 1ないし 2 個を含む不飽和縮合複素環基等が挙げられ、 それらの中で好ましいものとしては 窒素原子 1ないし 4個を含む不飽和 3ないし 8員複素単環基が挙げられ、 さらに 好ましいものとしてはピリジルが挙げられ、 最も好ましいものとしては 2—ピリ ジル、 3—ピリジルおよび 4—ピリジルが挙げられる c
10 好適な 「ハロゲンを有する低級アルケニル基」 としては、 1 一フルォロビニル
、 1 ーブロモビニノレ、 1 —クロロー 2—メチノレビ二ノレ、 1 ーブ'口モー 1 一ブロぺ 二ノレ、 2—クロ口 一 2—ブ'ロぺニノレ、 1 —ョウド一 1 —ブテニノレ、 1—ブロモ一 2—メチノレ _ 1 一プロぺニノレ、 3—ブロモ一 1 ， 3—ブタジェニル、 1 一クロ口 — 1 一ペンテ二ノレ、 4一クロロー 4—ペンテ二ノレ、 1 —フロモー 1 _へキセニノレ 15 等が挙げられる。
好適な 「低級アルコキシ基」 としては、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 ィ ソプロボキシ、 ブトキシ、 第三級ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ等 が挙げられる。
好適な 「ハロゲン」 としてはフルォロ、 クロ口、 ブロモおよびョウドが挙げら 20 れる。
好適な 「脱離基」 としては例えば、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 N—ェ チルプロピルァミノ、 ジブチルァミノ、 N—ペンチルへキシルァミノ等のジ （低 級） アルキルアミノ基、 前記のような低級アルコキシ基、 前記のようなハロゲン 、 例えば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 ブチルチオ、 ペンチルチオ 25 、 へキシルチオ等の低級アルキルチオ基が挙げられる
「適当な置換基を 1個以上有していてもよい不飽和複素環基」 における好適な 「不飽和複素環基」 としては、 窒素、 酸素、 ィォゥ等のようなヘテロ原子を少な くとも 1個含む不飽和、 単環式もしくは多環式複素環基が挙げられる。
この 「不飽和複素環基」 の好適な例としては、
】9 例えば 1 H—ァゼピニル等のァゼピニル基、 ピロリル基、 ピロリニル基、 イミ ダゾリル基、 ビラゾリル基、 ピリジル基、 例えば 1， 2—ジヒ ドロピリジル、 1 ， 4—ジヒ ドロピリジル等のジヒ ドロピリジル基、 例えば 1， 2， 3 , 6—テト ラヒ ドロピリジル等のテトラヒ ドロピリジル基、 ピリミジニル基、 例えば 1， 2 ージヒ ドロピリミジニル等のジヒ ドロピリミジニル基、 ピラジニル基、 ピリダジ ニル基、 例えば 2， 3—ジヒ ドロピリダジニル、 1， 4ージヒ ドロピリダジニル 等のジヒ ドロピリダジニル基、 例えば 2 , 3， 4， 5—テトラヒ ドロピリダジニ ル等のテトラヒ ドロピリダジニル基、 例えば 4 H— 1， 2 , 4一トリァゾリル、 1 H - 1 , 2， 3—トリァゾリル、 2 H— 1， 2 , 3—トリァゾリル等のトリァ ゾリル基、 例えば 1 H—テトラゾリル、 2 H—テトラゾリル等のテトラゾリル基 等の、 窒素原子 1個ないし 4個を含む不飽和 3員ないし 8員 （さらに好ましくは 5員ないし 7員） 複素単環基；
例えば、 インドリル基、 イソインドリル基、 インドリジニル基、 ベンズイミダ ゾリル基、 キノリノレ基、 例えば 2， 3—ジヒ ドロキノリル等のジヒ ドロキノリル 基、 イソキノリル基、 ィンダゾリル基、 ベンゾトリァゾリル基等の窒素原子 1個 ないし 4個を含む不飽和縮合複素環基；
例えば、 ォキサゾリル基、 イソォキサゾリル基、 例えば 2， 5—ジヒ ドロイソ ォキサゾリル等のジヒ ドロイソォキサゾリル基、 例えば 1， 2， 4—ォキサジァ ゾリル、 1 , 3， 4—ォキサジァゾリル、 1， 2， 5—ォキサジァゾリル等のォ キサジァゾリル基等の酸素原子 1個ないし 2個および窒素原子 1個ないし 3個を 含む不飽和 3員ないし 8員 （さらに好ましくは 5員または 6員） 複素単環基； 例えば、 ベンズォキサゾリル基、 ベンズォキサジァゾリル基等の酸素原子 1個 ないし 2個および窒素原子 1個ないし 3個を含む不飽和縮合複素環基；
例えば、 チアゾリル基、 例えば 2， 3—ジヒ ドロチアゾリル等のジヒ ドロチア ゾリル基、 イソチアゾリル基、 例えば 1， 2， 3—チアジアゾリル、 1 , 2， 4一 チアジアゾリル、 1， 3， 4ーチアジアゾリル、 1， 2， 5—チアジアゾリル等 のチアジアゾリル基、 ジヒ ドロチアジニル基等のィォゥ原子 1個ないし 2個およ び窒素原子 1個ないし 3個を含む不飽和 3員ないし 8員 （さらに好ましくは 5員 または 6員） 複素単環基； 例えば、 ベンゾチアゾリル基、 例えばべンゾ [ d ] [ 1， 2， 3 ] チアジアゾ リル等のベンゾチアジァゾリル基、 例えば 5 H—イミダゾ [ 2 , 1 — b ] [ 1， 3， 4 ] チアジアゾリル等のイミダゾチアジアゾリル基等のィォゥ原子 1個ない し 2個および窒素原子〗個ないし 3個を含む不飽和縮合複素環基；
例えば、 チェニル基、 ジヒ ドロチイニル基等のィォゥ原子 1個ないし 2個を含 む不飽和 3員ないし 8員 （さらに好ましくは 5員または 6員） 複素単環基； 例えば、 フリル基等の酸素原子 1個を含む不飽和 3員ないし 8員 （さらに好ま しくは 5員または 6員） 複素単環基；
例えば、 ジヒ ドロォキサチイニル等の酸素原子 1個およびィォゥ原子〗個ない し 2個を含む不飽和 3員ないし 8員 （さらに好ましくは 5員または 6員） 複素単 ；
例えば、 ベンゾチェ二ル、 ベンゾジチイニル等のィォゥ原子 1個ないし 2個を 含む不飽和縮合複素環基；
例えば、 ベンズォキサチイニル等の酸素原子 1個およびィォゥ原子 1個ないし 2個を含む不飽和縮合複素環基等が挙げられる。
それらの中で好ましいものとしては、 ヘテロ原子として窒素原子を少なくとも 1個含む不飽和複素環基が挙げられ、 さらに好ましいものとしては、 窒素原子 1 個ないし 4個を含む不飽和 3員ないし 8員複素単環基ならびにィォゥ原子 1個な いし 2個および窒素原子 1個ないし 3個を含む不飽和縮合複素環基が挙げられ、 なおさらに好ましいものとしては、 ピリダジニル基、 ジヒ ドロピリダジニル基、 テトラヒ ドロピリダジニル基、 ピリミジニル基、 ジヒ ドロピリミジニル基、 ピリ ジル基、 ジヒ ドロピリジル基、 テトラヒドロピリジル基、 ピラゾリル基およびィ ミダゾチアジアゾリル基が挙げられ、 最も好ましいものとしては、 ピリダジニル 基、 2， 3—ジヒ ドロピリダジニル基、 1， 4ージヒ ドロピリダジニル基、 2， 3 , 4， 5—テトラヒ ドロピリダジニル基、 ピリミジニル基、 】， 2—ジヒドロ ピリミジニル基、 ピリジル基、 1 , 2—ジヒ ドロピリジル基、 1 , 4ージヒ ドロ ピリジル基、 1， 2， 3 , 6—テトラヒ ドロピリジル基、 ピラゾリル基およびィ ミダゾ [ 2， 1 - b ] [ 1 , 3， 4 ] チアジアゾリル基が挙げられる。
前記 「不飽和複素環基」 は、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソブロピル 、 ブチル、 第三級ブチル、 ペンチル、 へキシル等の、 後述のような適当な置換基 を 1個以上 （好ましくは 1個ないし 4個） 有していてもよい低級アルキル基；例 えば 1 一カルボキシビュル、 2—カルボキシビエル、 1 一カルボキシー 2—プロ ぺニル、 3—カルボキシー 2—プロぺニル、 3 —カルボキシー 2—ブテュル、 4 —カルボキシ— 2—メチルー 2—ブテュル、 3—カルボキシ一 1 一へキセニル等 のカルボキシ （低級） アルケニル基； アミノ基；例えばジメチルァミノ、 N—メ チルェチルァミノ、 ジプロピルァミノ、 N—ブチルー （2—メチルブチル） アミ ノ、 N—ペンチルへキシルァミノ等のジ （低級） アルキルアミノ基；例えばフル ォロ、 クロ口、 ブロモ、 ョウド等のハロゲン ；例えばメ トキシ、 エトキシ、 プロ ポキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 第三級ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシ ルォキシ等の低級アルコキシ基；ォキソ基； ヒ ドロキシ基； シァノ基；下記のよ うなァシル基等のような適当な置換基を 1個以上 （好ましくは 1個ないし 4個） 有していてもよレ、。
好適な 「ァシル基」 としては、 例えばホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 ブ チリル、 イソブチリル、 ビバロイル、 へキサノィル等の低級アルカノィル基、 力 ルポキシ基、 保護されたカルボキシ基等が挙げられる。
前記 「保護されたカルボキシ基」 の好適な例としては、 例えばメ トキシカルボ ニル、 エトキシカルボニル、 プロポキシカルボニル、 第三級ブトキシカルボニル 、 ペンチルォキシカルボニル、 へキシノレォキシカルボニル等の" (氐級アルコキシ力 ルボニル基等がその好適な例として挙げられる、 エステル化されたカルボキシ基 力ルバモイノレ基、 例えば、 N， N—ジメチルカルバモイル、 N—メチルー N— ェチルカルバモイル、 N， N—ジェチルカルバモイル、 N， N—ジプロピル力ノレ ノくモイル、 N—ブチル—N—第三級ブチノレ力ルバモイル、 N , N—ジペンチノレ力 ノレパ'モイノレ、 N—ペンチノレ一 N—へキシノレ力ルバモイノレ、 1 一アジリジニルカノレ ボニル、 1 一ァゼチジニルカルボニル、 1 一ピロリジニルカルボ二ノレ、 ピペリジ ノカルボニル等の、 2個の低級アルキル基が互いに結合して 3員環ないし 6員環 を形成していてもよい N， N—ジ （低級） アルキル力ルバモイル基等がその好適 な例として挙げられる、 アミ ド化されたカルボキシ基等が挙げられる。 前述の 「適当な置換基を 1個以上有していてもよい低級アルキル基」 の 「適当 な置換基」 の好適な例としてはヒ ドロキシ基、 前記ハロゲン、 前記低級アルコキ シ基、 前記ァシル基等が挙げられる。
前記 「適当な置換基を 1個以上有する低級アルキル基」 の好適な例としては、 例えば、 1 —ヒ ドロキシー 1 一クロロメチル、 1 —ヒ ドロキシー 2—クロロェチ ノレ、 2—ヒ ドロキシ一 3—フノレオ口プロピル、 2 —ヒ ドロキシー 3 3 , 3— ト リクロロプロピノレ、 3 —ブロモー 4ーヒ ドロキシ一 4一ヨウドブチル、 1 一クロ 口一 2—ヒ ドロキシー 4一フノレオ口ペンチル、 3 , 4—ジヒ ドロキシー 6—クロ 口へキシル等のヒ ドロキシ基とハロゲンとを有する低級アルキル基；
例えば、 ヒ ドロキシメチル、 2—ヒ ドロキシェチル、 2—ヒ ドロキシプロピル 3—ヒ ドロキシプロピノレ、 1ーヒ ドロキシ一 1 ーメチノレエチノレ、 1ーヒ ドロキ シブチノレ、 1ーヒ ドロキシメチノレー 1ーメチノレエチル、 3—ヒ ドロキシペンチル 2—ヒ ドロキシへキシル等のヒ ドロキシ （低級） アルキル基；
例えば、 メ トキシメチル、 エトキシメチル、 2—エトキシェチル、 1 一プロボ キシェチル、 3—イソプロポキシプロピル、 2—ブトキシブチル、 1 —第三級ブ トキシメチルー 1 —メチルェチル、 5—ペンチルォキシペンチル、 へキシルォキ シメチル、 3 キシルォキシへキシル等の低級アルコキシ （低級） アルキル基 例えば、 カルボキシメチル、 2—カルボキシェチル、 2—カルボキシプロピル 3—カルボキシプロピル、 2—カルボキシー 1ーメチルェチル、 4一カルボキ シブチノレ、 1 一カルボキシメチノレー 1—メチノレエチル、 3—カルボキシペンチル 2—カルボキシへキシル等のカルボキシ （低級） アルキル基、 ならびに、 好ま しいものとしてエステル化されたカルボキシ （低級） アルキル基およびアミ ド化 されたカルボキシ （低級） アルキル基、 さらに好ましいものとして、 例えば、 メ トキシカルボニルメチル、 エトキシカルボニルメチル、 2—メ トキシカルボニル ェチル、 2—エトキシカルボニルェチル、 1 一プロポキシカルボニルェチル、 3 一エトキシカルボニルプロピル、 2—ブトキシカルボニルブチル、 4 一エトキシ カノレボニノレブチル、 1 —第三級ブトキシカルボ二ルメチルー 1 ーメチルェチル、 5—ペンチノレォキシカルボ二ルペンチル、 へキシルォキシカルボニルメチル、 3 一へキシルォキシカルボニルへキシル等の低級アルコキシカルボニル （低級） ァ ノレキノレ基、 例えば、 力ルバモイルメチル、 2—力ルバモイルェチル、 3—カノレバ モイノレプロピル、 2—力ルバモイノレ一 1ーメチルェチル、 4一力ルバモイノレブチ ノレ、 1 —力ルバモイルメチノレ一 1ーメチルェチル、 5—力ルバモイルペンチル、 3—力ルバモイルへキシル等の力ルバモイノレ （低級） アルキル基、 例えば、 N , N—ジメチルカルバモイルメチル、 2— ( N , N—ジメチルカルバモイル） ェチ ル、 2— （N—メチルー N—ェチルカルバモイル） ェチル、 3— （N—メチノレー N—ェチルカルバモイル） プロピル、 2— ( N , N—ジプロピル力ルバモイノレ） — 1—メチルェチノレ、 4 - ( N , N—ジプロピル力ルバモイル） ブチノレ、 1一 （ N , N—ジメチルカノレバモイノレ） メチノレー 1 —メチルェチル、 5— （N—ペンチ ノレ一 N—へキシノレカノレバモイノレ） ンチノレ、 3— （N—ペンチルー N—へキシノレ カノレバモイル） へキシル、 （ 1 一アジリジニノレカルボニル） メチル、 2— ( 1 - ァゼチジニルカルボニル） ェチル、 2— （ピペリジノカルボニル） ェチル、 3— ( 1 一ピロリジニルカルボニル） プロピル、 2— （ピペリジノカルボニル） 一 1 ーメチルェチル、 4一 （ 1ーァゼチジュノレカルボニル） ブチル、 1一 （ 1 一アジ リジニルカルボニル） メチル 1 —メチルェチル、 3— （1 一ピロリジニルカル ボニル） ペンチル、 6— (ピペリジノカルボニル） へキシル等の、 窒素原子上の 2個の低級アルキル基が互いに結合して 3員環なレ、し 6員環を形成していてもよ レヽ N N—ジ （低級） アルキル力ルバモイル （低級） アルキル基が挙げられる保 護されたカルボキシ （低級） アルキル基がその好ましい例として挙げられるァシ ノレ （低級） アルキル基；等が挙げられる。
「不飽和複素環基」 の好ましい置換基としては、 低級アルキル基、 ヒ ドロキシ 基とハロゲンとを有する低級アルキル基、 ヒ ドロキシ （低級） アルキル基、 低級 アルコキシ （低級） アルキル基、 カルボキシ （低級） アルキル基、 低級アルコキ シカルボニル （低級） アルキル基、 力ルバモイル （低級） アルキル基、 窒素原子 上の 2個の低級アルキル基が互いに結合して 3員環なレ、し 6員環を形成していて もよい N， N—ジ （低級） アルキル力ルバモイル （低級） アルキル基、 カルボキ シ （低級） アルケニル基、 ジ （低級） アルキルアミノ基、 ハロゲン、 低級アルコ キシ基、 ォキソ基、 カルボキシ基、 低級アルコキシカルボニル基、 低級アルカノ ィル基、 アミノ基、 シァノ基およびヒ ドロキシ基が挙げられ、 それらの中でさら に好ましいものとしては （C, -C, ) アルキル基、 ヒ ドロキシ基とハロゲンと を有する （C, - C, ) アルキル基、 ヒ ドロキシ （C, -C, ) 一アルキル基、
(C, - C, ) アルコキシ （c, -C, ) アルキル基、 カルボキシ （c, -c, ) アルキル基、 （C, 一 C, ) アルコキシカルボニル （C, - C , ) アルキル基 、 力ルバモイノレ （C, - C, ) アルキル基、 N， N—ジ 一 C, ) アルキル 力ルバモイル （C, - C , ) アルキル基、 ピペリジノカルボニル （C, - C, ) アルキル基、 カルボキシ （c2 -C, ) アルケニル基、 ジ （C, -C, ) アルキ ルァミノ基、 ハロゲン、 （C, ) アルコキシ基、 ォキソ基、 カルボキシ基 、 (C, 一 C, ) アルコキシカルボニル基、 一 C, ) アルカノィル基、 了 ミノ基、 シァノ基およびヒ ドロキシ基が挙げられ、 最も好ましいものとしてはメ チル基、 プロビル基、 2—ヒ ドロキシ— 3， 3， 3— トリクロ口プロピル基、 2 —ヒ ドロキシェチル基、 3—ヒ ドロキシプロピル基、 2—エトキシェチル基、 2 一カルボキシェチル基、 3—カルボキシプロピル基、 4一カルボキシブチル基、 メ トキシカルボニルメチル基、 2—メ トキシカルボニルェチル基、 3—エトキシ カルボニルプロピル基、 4一エトキシカルボニルブチル基、 2—力ルバモイルェ チル基、 2— (N, N—ジメチルカルバモイル） ェチル基、 2— （ピペリジノカ ルボニル） ェチル基、 2—カルボキシビニル基、 ジメチルァミノ基、 クロ口基、 メ トキシ基、 ォキソ基、 カルボキシ基、 エトキシカルボニル基、 メ トキシカルボ ニル基、 ァセチル基、 アミノ基、 シァノ基およびヒ ドロキシ基が挙げられる。 前述した 「適当な置換基を 1個以上有していてもよい不飽和複素環基」 におけ る 「不飽和複素環基」 は、 すでに述べた置換基の他に、 以下に述べる置換基を 1 個以上 （好ましくは、 1ないし 4個） 有していてもよレ、。
かかる置換基としてはァミノ （低級） アルキル基；低級アルキルァミノ （低級 ) アルキル基；カルボキシ （低級） アルキルアミノ （低級） アルキル基；保護さ れたカルボキシ （低級） アルキルアミノ （低級） アルキル基； ヒ ドロキシ基およ びァリールォキシ基を有する低級アルキルアミノ （低級） アルキル基；保護され たァミノ （低級） アルキル基； シァノ （低級） アルキル基；シァノ （高級） アル キル基；適当な置換基を 1または 2個以上有していてもよい複素環基を有する低 級アルキル基 ；適当な置換基を 1または 2個以上有していてもよい複素環基を有 する高級アルキル基；アル （低級） アルキル基；低級アルケニル基；適当な置換 基を 1または 2個以上有していてもよい複素環基； 1個以上の適当な置換基を有 していてもよいシクロ （低級） アルキル基； または 1個以上の適当な置換基を有 していてもよいシクロ （低級） アルケニル基が挙げられる。
以上の置換基を以下に説明する。
好適な 「ァミノ （低級） アルキル基」 としては、 アミノメチル、 1 一アミノエ チル、 2—アミノエチル、 2—ァミノプロピル、 3—アミノブチル、 2—ァミノ 一 1 ， 1—ジメチルェチル、 5—ァミノペンチノレ、 1ーァミノへキシルなどを挙 げることができ、 これらのうち好ましいものはァミノ （C , - C , ) アルキルで あり、 より好ましいものは 2—アミノエチルである。
好適な 「低級アルキルアミノ （低級） アルキル基」 としては、 モノまたはジ （ 低級） アルキルアミノ （低級） アルキル、 たとえばメチルアミノメチル、 2— ( ェチルァミノ） ェチル、 3— （プロピルァミノ） プロピル、 2— （プロピルアミ ノ） ブチル、 2— ( t—ブチルァミノ） 一 1 , 1ージメチルェチル、 4一ペンチ ルァミノペンチル、 6 —へキシルァミノへキシル、 ジメチルアミノメチル、 2— ジメチルアミノエチル、 1一 （N—メチルェチルァミノ） ェチル、 1ージメチル ァミノプロピル、 2—ジェチルァミノプロピル、 3—ジメチルァミノプロピル、 3— （N—プロピルブチルァミノ） ブチル、 4ージメチルアミノブチル、 2—ジ ブチルァミノ— 1 , 1 ージメチルェチル、 4—ジペンチルァミノペンチル、 6— (N—ペンチルへキシルァミノ） へキシルなどを挙げることができ、 これらのう ち好ましいものはジ （低級） アルキルアミノ （低級） アルキルであり、 より好ま しいものはジ （C , - C , ) アルキルアミノ （C , - C , ) アルキルであり、 最 も好ましいものは 2—ジメチルァミノエチル、 3—ジメチルァミノプロピルおよ び 4—ジメチルアミノブチルである。
好適な 「カルボキシ （低級） アルキルアミノ （低級） アルキル基」 としては、 カルボキシメチルアミノメチル、 2— (カルボキシメチルァミノ） ェチル、 2— ( 1一力 ボキシェチルァミノ） ェチル、 3— ( 2—カルボキシプロピルアミノ ) プロピル、 2— ( 3—カルボキシプロピルァミノ） ブチル、 2— （2—カルボ キシ— 1 ， 1ージメチルェチルァミノ） 一 1 ， 1 ージメチルェチル、 4一 （5— カルボキシペンチルァミノ） ペンチル、 6— （3—カルボキシへキシルァミノ） へキシルなどを挙げることができ、 それらのうち好ましいものはカルボキシ （C , - C , ) アルキルアミノ （C , - C , ) アルキルであり、 最も好ましいものは 2 - (カルボキシメチルァミノ） ェチルである。
「保護されたカルボキシ （低級） アルキルアミノ （低級） アルキル基」 におけ る好適な 「保護されたカルボキシ」 と しては、 エステル化されたカルボキシ基な どを挙げることができ、 このエステル化されたカルボキシ基におけるエステル部 分の具体例としては、 適当な置換基を有していてもよい低級アルキルエステル （ たとえばメチルエステル、 ェチルエステル、 プロピルエステル、 イソプロピルェ ステル、 ブチノレエステル、 イソブチノレエステノレ、 t一ブチルエステル、 ペンチノレ エステル、 へキシルエステル、 1 ーシクロプロピルェチルエステルなど） 、 たと えば、 低級アルカノィルォキシ （低級） アルキルエステル （たとえばァセトキシ メチノレエステノレ、 プロピオニルォキシメチルエステル、 ブチリノレオキシメチノレエ ステノレ、 バレリルォキシメチルエステル、 ビバロイルォキシメチルエステル、 1 ーァセトキシェチノレエステル、 1一プロピオニノレオキシェチルエステル、 ピバロ ィルォキシメチルエステノレ、 2—プロピオニノレオキシェチルエステノレ、 へキサノ ィルォキシメチルエステルなど） 、 低級アルカンスルホニル （低級） アルキルェ ステル （たとえば 2—メシルェチルエステルなど） またはモノ （またはジまたは トリ） ハロ （低級） アルキルエステル （たとえば 2—ョードエチルエステル、 2 , 2 , 2— トリクロ口ェチルエステルなど） ；低級アルケニルエステル （たとえば ビニルエステル、 ァリルエステルなど） ；低級アルキニルエステル （たとえばェ チニルエステル、 プロピニルエステルなど） ；適当な置換基を有していてもよい アル （低級） アルキルエステル [たとえばベンジルエステル、 4ーメ トキシベン ジルエステル、 4 一二トロべンジルエステル、 フエネチルエステル、 トリチノレエ ステノレ、 ベンズヒ ドリノレエステノレ、 ビス （メ トキシフエニル） メチノレエステノレ、 3， 4ージメ トキシベンジルエステル、 4ーヒ ドロキシー 3， 5—ジー t—ブチ ルベンジルエステルなど] ；適当な置換基を有していてもよいァリールエステル (たとえばフエニルエステル、 4一クロ口フエニルエステル、 トリノレエステノレ、 4一 t —ブチノレフェニルエステノレ、 キシリノレエステル、 メシチゾレエステル、 クメ ニルエステルなど） などを挙げることができる。
好適な 「保護されたカルボキシ （低級） アルキルアミノ （低級） アルキル基 J としては、 エステル化されたカルボキシ （低級） アルキルアミノ （低級） アルキ ル基を挙げることができ、 これらのうち好ましいものは低級アルコキシカルボ二 ノレ （低級） アルキルアミノ （低級） アルキル、 たとえばメ トキシカルボ二ルメチ ルアミノメチル、 2— （エトキシカルボニルメチルァミノ） ェチル、 2— （1— エトキシカルボニルェチルァミノ） ェチル、 3— （2—プロポキシカルボニルプ 口ピルァミノ） プロピル、 2— （ 3—ブトキシカルボニルプロピルァミノ） ブチ ノレ、 2— ( 2— t一ブトキシカルボ二ルー 1， 1 —ジメチルェチルァミノ） 一 1 ， 1—ジメチルェチル、 4一 （ 5—ペンチノレオキシカルボ二ノレペンチノレアミノ） ペンチル、 6 - ( 3—へキシルォキシカルボ二ルへキシルァミノ） へキシルなど が挙げられ、 より好ましいものは （C , ) アルコキシカルボニル （C , 一
C, ) アルキルアミノ （C , - C , ) アルキルであり、 最も好ましいものは 2— (エトキシカルボニルメチルァミノ） ェチルである。
好適な 「ヒ ドロキシ基およびァリールォキシ基を有する低級アルキルアミノ （ 低級） アルキル基」 としては、 「ヒ ドロキシ基」 および 「ァリールォキシ基」 （ たとえばフヱノキシ、 トリルォキシ、 ナフチルォキシなど） を有する前記の 「低 級アルキルアミノ （低級） アルキル」 が挙げられ、 その好適な例と しては 1一 （ 1 —ナフチルォキシ） 一 1ーヒ ドロキシメチルアミノメチル、 2— （1 —ヒ ドロ キシー 2—フエノキシェチルァミノ） ェチル、 2— [ 2—ヒ ドロキシ一 3— （ 1 一ナフチルォキシ） プロピルァミノ] ェチル、 2— [ 4ーヒ ドロキシー 3— ( p 一 トリルォキシ） ブチルァミノ] プロピル、 2— [ 4ーヒ ドロキシ一 1一 （2— ナフチルォキシ） ブチルァミノ] — 1， 1ージメチルェチル、 4一 [ 1—ヒ ドロ キシー 5— （1—ナフチルォキシ） ペンチルァミノ] ペンチル、 6— [ 2—ヒ ド 口キシー 4一 （2—ナフチルォキシ） へキシルァミノ] へキシルであり、 これら のうち好ましいものはヒ ドロキシおよびナフチルォキシを有する （C , 一 C , ) アルキルアミノ （C , - C , ) アルキルであり、 より好ましいものは 2— [ 2— ヒ ドロキシー 3— （1 一ナフチルォキシ） プロピルァミノ] ェチルである。 好適な 「保護されたァミノ （低級） アルキル基」 としてはァシルァミノ （低級 ) アルキル基を挙げることができる。
ァシルァミノの好適な例としては、 低級アルカノィルァミノ （たとえばホルミ ルァミノ、 ァセチルァミノ、 プロピオニルァミノ、 へキサノィルァミノ、 ビバ口 ィルァミノなど） 、 モノ （またはジまたはトリ） ハロ （低級） アルカノィルアミ ノ （たとえばクロロアセチルァミノ、 トリフルォロアセチルァミノなど） 、 低級 アルコキシカルボニルァミノ （たとえばメ トキシカルボニルァミノ、 エトキシカ ルボニルァミノ、 1 一ブトキシカルボニルァミノ、 t 一ペンチルォキシカルボ二 ルァミノ、 へキシルォキシカルボニルァミノなど） 、 モノ （またはジまたはトリ ) ハロ （低級） アルコキシカルボニルァミノ （たとえばクロロメ トキシカルボ二 ルァミノ、 ジクロロエ トキシカルボニルァミノ、 トリクロ口エ トキシカルボ二ノレ ァミノなど） 、 ァロイルァミノ （たとえばベンゾィルァミノ、 トルオイルァミノ 、 キシロイルァミノ、 ナフトイルァミノなど） 、 アル （低級） アルカノィルアミ ノ、 たとえばフエニル （低級） アルカノィルァミノ （たとえばフエニルァセチル ァミノ、 フエニルプロピオニルァミノなど） 、 ァリールォキシカルボニルァミノ (たとえばフエノキシカルボニルァミノ、 ナフチルォキシカルボニルァミノなど ) 、 ァリールォキシ （低級） アルカノィルァミノ、 たとえばフエノキシ （低級） アルカノィルァミノ （たとえばフエノキシァセチルァミノ、 フエノキシプロピオ ニルァミノなど） 、 ァリールグリオキシロイルァミノ （たとえばフエニルダリオ キシロイルァミノ、 ナフチルダリオキシロイルァミノなど） 、 適当な置換基を有 していてもよいアル （低級） アルコキシカルボニルァミノ、 たとえばニトロまた は低級アルコキシを有していてもよいフエニル （低級） アルコキシカルボニルァ ミノ （たとえばベンジルォキシカルボニルァミノ、 フヱネチルォキシカルボニル ァミノ、 p—二トロべンジルォキシカルボニルァミノ、 p—メ トキシベンジルォ キシカルボニルァミノなど） 、 チェ二ルァセチルァミノ、 イミダゾリルァセチル ァミノ、 フリルァセチルァミノ、 テトラゾリルァセチルァミノ、 チアゾリルァセ チルァミノ、 チアジアゾリルァセチルァミノ、 チェニルプロピオニルァミノ、 チ アジアゾリルプロピオニルァミノ、 低級アルキルスルホニルァミノ （たとえばメ チルスルホニルァミノ、 ェチルスルホニルァミノ、 プロピノレスルホニルァミノ、 イソプロピルスノレホニルァミノ、 ベンチルスルホニノレアミノ、 ブチルスルホニル ァミノなど） 、 ァリールスルホニルァミノ （たとえばフエニルスルホニルァミノ 、 トリルスルホニルァミノ、 キシリルスルホニルァミノ、 ナフチルスルホニルァ ミノなど） 、 アル （低級） アルキルスルホニルァミノ、 たとえばフユニル （低級 ) ァノレキルスルホニルァミノ （たとえばベンジルスノレホニルァミノ、 フエネチル スルホニルァミノ、 ベンズヒ ドリルスルホニルァミノなど） 、 イミ ド （たとえば 1， 2—シクロへキサンジカルボキシイミ ド、 スクシンイミ ド、 フタルイミ ドな ど） などを挙げることができる。
前記 「保護されたァミノ （低級） アルキル基」 の好ましい例としては、 イミ ド (低級） アルキル、 たとえばフタルイミ ドメチル、 2—フタルイミ ドエチル、 1 一 ( 1 , 2—シクロへキサンジカルボキシイミ ド） ェチル、 2—スクシンイミ ド プロピノレ、 3—フタルイミ ドブチル、 2— （ 1 , 2—シクロへキサンジカルボキ シイミ ド） 一 1 , 1ージメチルェチル、 5—フタルイミ ドペンチル、 1ーフタル イ ミ ドへキシルなどが挙げられ、 より好ましいものはイミ ド （C , 一 C , ) アル キルであり、 最も好ましいものは 2—フタルイミ ドエチルである。
好適な 「シァノ （低級） アルキル基」 としてはシァノメチル、 1ーシァノエチ ル、 2—シァノエチル、 3—シァノプロピル、 2—シァノブチル、 4—シァノブ チル、 2—シァノ一 1 , 1 ージメチルェチル、 4一シァノペンチル、 5—シァノ ペンチル、 6—シァノへキシルなどが挙げられ、 これらのうち好ましいものはシ ァノ （C I - C 6 ) アルキルであり、 最も好ましいものはシァノメチル、 2—シ ァノエチル、 3—シァノプロピル、 4ーシァノブチル、 5—シァノペンチル、 お よび 6—シァノへキシルである。
好適な 「シァノ （高級） アルキル基」 としては、 7—シァノヘプチル、 8—シ ァノォクチル、 4ーシァノォクチル、 8—シァノー 3—メチルヘプチル、 9—シ ァノノニル、 1 一シァノノエル、 1 0—シァノデシル、 8—シァノウンデシル、 1 2—シァノ ドデシル、 1 1 —シァノー 4ーメチルゥンデシル、 1 3—シァノ ト リデシル、 6—シァノテトラデシル、 1 5—シァノペンタデシル、 1 2—シァノ へキサデシル、 1 7—シァノヘプタデシル、 4—シァノォクタデシル、 1 9—シ ァノノナデシル、 1ーシァノー 1 2—ェチルヘプタデシル、 2 0—シァノィコシ ル等が挙げられ、 これらの中で好ましいものとしては、 シァノ （c 7 - c , H ) 了 ルキルが挙げられ、 より好ましいものとしては 7—シァノヘプチル、 8—シァノ ォクチル、 9—シァノノエル、 1 0—シァノデシルおよび 1 2—シァノ ドデシル が挙げられる。
好適な 「低級アルキル基」 としては、 直鎖または分枝アルキル、 たとえばメチ ノレ、 ェチル、 プロピル、 イソプロピノレ、 ブチル、 tーブチル、 ペンチル、 へキシ ルなどを挙げることができる。
好適な 「低級アルケニル基」 としては、 直鎖または分枝ァルケニル、 たとえば ビニノレ、 ァリル、 2—ブテニノレ、 2—メチノレー 2—プロぺニル、 4一ペンテュル 、 3 —へキセニルなどを挙げることができ、 これらのうち好ましいものは ( C 2 ) アルケニルであり、 より好ましいものはビニルである。
「適当な置換基を 1または 2個以上有していてもよい複素環基を有する低級ァ ルキル基」 における好適な 「低級アルキル基」 としては、 先に示したのと同じも のを挙げることができ、 好ましいものは （C , - C H ) アルキルであり、 最も好 ましいものはメチル、 ェチル、 プロピル、 ブチル、 ペンチルおよびへキシルであ る。
「適当な置換基を 1または 2個以上有していてもよい複素環基を有する高級ァ ルキル基」 における好適な 「高級アルキル」 としては、 ヘプチル、 ォクチル、 3 —メチルヘプチル、 ノエル、 2， 6—ジメチルヘプチル、 デシル、 ゥンデシル、 ドデシル、 4—メチルドデシル、 トリデシル、 テトラデシル、 ペンタデシル、 へ キサデシル、 ヘプタデシル、 ォクタデシノレ、 ノナデシル、 1 2—ェチルーへプタ デシル、 ィコシル等が挙げられ、 これらの中で好ましいものとしては、 （C 7 — C l ft ) アルキルが挙げられ、 より好ましいものとしてはへプチル、 ォクチル、 ノ ニル、 デシルおよびドデシルが挙げられる。
「適当な置換基を 1または 2個以上有していてもよい複素環基を有する低級ァ ルキル基」 および 「適当な置換基を 1または 2個以上有していてもよい複素環基 を有する高級アルキル基」 における好適な 「複素環基」 としては、 酸素、 硫黄、 窒素などのへテロ原子を少なくとも 1個含む飽和または不飽和の単環式または多 環式複素環基が挙げられる。 特に好ましい複素環基としては、 窒素原子を 1ない し 4個含む 3ないし 8員の不飽和複素単環基、 たとえばピロ リル、 ピロリニル、 ィミダゾリル、 ピラゾリル、 ピリジルおよびその N—ォキシド、 ピリミジル、 ピ ラジニル、 ピリダジニル、 トリアゾリノレ （たとえば 4 H— 1 , 2 , 4— トリァゾ リル、 1 H— 1， 2 , 3— トリァゾリル、 2 H— 1 , 2 , 3— 卜リアゾリルなど ) 、 テトラゾリル （たとえば 1 H—テトラゾリル、 2 H—テトラゾリルなど） 、 ジヒドロ トリアジニル （たとえば 4， 5—ジヒ ドロ一 1 , 2， 4一卜リアジニル 、 2 , 5—ジヒ ドロー 1， 2， 4一トリアジニルなど） など；
窒素原子を 1ないし 4個含む 3ないし 8員の飽和複素単環基、 たとえばピロリ ジニル、 ィミダゾリジニル、 ピぺリジル （たとえばピぺリジノなど） 、 ピペラジ ニルなど；
窒素原子を 1ないし 5個含む不飽和縮合複素環基、 たとえばインドリル、 イソ インドリル、 インドリジニル、 ベンズイミダゾリル、 キノリル、 イソキノリル、 ィンダゾリル、 ベンゾトリァゾリル、 テトラゾ口ピリジル、 テトラゾロピリダジ ニル （たとえばテトラゾロ [ 1， 5— b ] ピリダジニルなど） 、 ジヒ ドロトリア ゾロピリダジニルなど；
酸素原子を 1ないし 2個および窒素原子を 1ないし 3個含む 3ないし 8員の不 飽和複素単環基、 たとえばォキサゾリル、 イソキサゾリル、 ォキサジァゾリル （ たとえば 1， 2 , 4—ォキサジァゾリル、 1 , 3， 4—ォキサジァゾリル、 1， 2， 5—ォキサジァゾリルなど） など；
酸素原子を 1ないし 2個および窒素原子を 1ないし 3個含む 3ないし 8員の飽 和複素単環基、 たとえばモルホリニル、 ォキサゾリジニル （たとえば 1， 3—ォ キサゾリジニルなど） など；
酸素原子を 1ないし 2個および窒素原子を 1ないし 3個含む不飽和縮合複素環 基、 たとえばベンゾキサゾリル、 ベンゾキサジァゾリルなど；
硫黄原子を 1ないし 2個および窒素原子を】ないし 3個含む 3ないし 8員の不 飽和複素単環基、 たとえば 1， 3—チアゾリル、 1， 2—チアゾリル、 チアゾリ ニル、 チアジアゾリル （たとえば 1， 2， 4—チアジアゾリル、 1 , 3 , 4—チ アジアゾリル、 1 , 2， 5—チアジアゾリル、 1， 2， 3—チアジアゾリル） な ど； 硫黄原子を 1ないし 2個および窒素原子を 1ないし 3個含む 3ないし 8員の飽 和複素単環基、 たとえばチアゾリジニルなど；
硫黄原子を 1個含む 3ないし 8員の不飽和複素単環基、 たとえばチェニルなど 硫黄原子を 1ないし 2個および窒素原子を 1ないし 3個含む不飽和縮合複素環 基、 たとえばベンゾチアゾリル、 ベンゾチアジァゾリルなど；
酸素原子を 1ないし 2個含む 3ないし 8員の不飽和複素単環基、 たとえばフリ ル、 ピラエル、 ジォキソリルなど；
酸素原子を 1ないし 2個含む 3ないし 8員の飽和複素単環基、 たとえばォキソ ラニル、 テトラヒ ドロビラニル （たとえばテトラヒ ドロ一 2 H—ピラン一 2—ィ ルなど） 、 ジォキソラニルなど；
酸素原子を 1ないし 2個含む不飽和縮合複素環基、 たとえばィソベンゾフラ二 ル、 クロメニル （たとえば 2 H—クロメン一 3—ィルなど） 、 ジヒ ドロクロメニ ノレ （たとえば 3， 4ージヒ ドロー 2 H—クロメン一 4ーィルなど） などを挙げる ことができる。
上記 「複素環基」 の好ましい例としては、 窒素原子を 1ないし 4個含む 3ない し 8員の不飽和複素単環基；窒素原子を 1ないし 4個含む 3ないし 8員の飽和複 素単環基；酸素原子を 1ないし 2個および窒素原子を 1ないし 3個含む 3ないし 8員の飽和複素単環基；および酸素原子を 1ないし 2個含む 3ないし 8員の飽和 複素単環基が挙げられ、 これらのうち好ましいものはピリジル、 テトラゾリル、 ピペリジル、 ピペラジニル、 モルホリニル、 ォキサゾリジニルおよびテトラヒ ド ロビラニルであり、 より好ましいものは 4一ピリジル、 1 H—テトラゾ一ル— 5 —ィル、 ピペリジノ、 1 —ピペラジニル、 モルホリノ、 1 ， 3—ォキサゾリジン - 5—ィルおよびテトラヒ ドロー 2 H—ピラン一 2—ィルである。
前記の 「複素環基」 は 1または 2個以上 （好ましくは 1ないし 3個） の適当な 置換基 [たとえばヒ ドロキシ （低級） アルキル （たとえばヒ ドロキシメチル、 2 —ヒ ドロキシェチル、 1ーヒ ドロキシプロピル、 4—ヒ ドロキシブチル、 2—ヒ ドロキシ一 1 , 1ージメチルェチル、 3—ヒ ドロキシペンチノレ、 6—ヒ ドロキシ へキシルなど） 、 低級アルコキシを有していてもよいァリール （たとえばフエ二 ノレ、 ナフチル、 2—メ トキシフエニル、 2—メ トキシナフチル、 3—エトキシフ ヱ二ノレ、 4一プロポキシフエニル、 2—ブトキシフユニル、 5—ブロポキシナフ チル、 3— t —ブトキシフエ二ノレ、 4—ペンチルォキシフエニル、 2—へキシノレ ォキシフエニルなど） 、 ォキソなど] を有していてもよい。 これらの 「適当な置 換基」 として好ましいものはヒ ドロキシ （C , - C , ) アルキル、 （C , - C, ) アルコキシを有するフエニルおよびォキソであり、 より好ましいものは 2—ヒ ドロキシェチル、 2—メ トキシフエニルおよびォキソである。
「適当な置換基を 1または 2個以上有していてもよい複素環基」 における好適 な 「複素環基」 としては、 「適当な置換基を 1または 2個以上有していてもよい 複素環基を有する低級アルキル」 および 「適当な置換基を 1または 2個以上有し ていてもよい複素環基を有する高級アルキル」 の 「複素環基」 で例示したものと 同じものを挙げることができ、 好ましいものは酸素原子を 1ないし 2個含む不飽 和縮合複素環基であり、 より好ましいものはジヒ ドロクロメニルであり、 最も好 ましいものは 3 , 4—ジヒ ドロー 2 H—クロメンー 4—ィルである。
この 「複素環基」 は 1または 2個以上 （好ましくは 1ないし 4個） の適当な置 換基 [たとえば前記の低級アルキル、 ヒ ドロキシ、 シァノなど、 それらのうち好 ましいものは （C , - C , ) アルキル、 ヒ ドロキシおよびシァノであり、 最も好 ましいものはメチル、 ヒ ドロキシおよびシァノである] を有していてもよレ、。 好適な 「アル （低級） アルキル基」 としては、 モノまたはジまたはトリフエ二 ル （低級） アルキル （たとえばベンジル、 フエネチル、 2—フユニルプロピル、 4—フエニノレブチノレ、 2—フエニノレー 1 ， 1—ジメチノレエチル、 1 一フエニノレぺ ンチル、 6—フエ二ルへキシル、 ベンズヒ ドリル、 トリチルなど） などを挙げる ことができ、 これらのうち好ましいものはフエニル （C , — C ) アルキルであ り、 最も好ましいものはべンジルである。
「適当な置換基を 1または 2個以上有していてもよい含窒素複素環基」 におけ る好適な 「含窒素複素環基」 としては、 前記 「複素環基」 のうちその環構成原子 として窒素原子を少なくとも 1個含む複素環基を挙げることができ、 前記 「含窒 素複素環基」 は 1または 2個以上 （好ましくは 1ないし 3個） の適当な置換基 [ たとえば前記ヒ ドロキシ （低級） アルキル、 低級アルコキシを有していてもよい 前記ァリール、 ォキソなど] を有していてもよい。
好適な 「テトラゾリル （低級） アルキル基」 としては、 1 H—テトラゾ一ルー 5—ィルメチル、 2— （1 H—テ トラゾールー 5—ィル） ェチル、 3— (1 H— テトラゾールー 5—ィル） プロピル、 4一 （ 1 H—テトラゾールー 5—ィル） ブ チル、 2— （ 2 H—テ トラゾールー 2—ィル） 一 1 , 1ージメチルェチル、 4一 ( 1 H—テトラゾ一ルー 1一ィル） ペンチル、 5— ( 1 H—テトラゾ一ル— 5— ィル） ペンチル、 6— （ 1 H—テトラゾールー 5—ィル） へキシルなどを挙げる ことができる力;、 これらの中で好ましいものは、 テトラゾリル （じ， 一 Cs ) ァ ルキルであり、 より好ましいものは、 （ 1 H—テトラゾールー 5—ィル） メチル 、 2— （ 1 H—テトラゾールー 5—ィル） ェチル、 3— （1 H—テトラゾ一ルー 5—ィル） プロピル、 4一 （ 1 H—テ トラゾ一ルー 5—ィル） ブチル、 5— （1 H—テトラゾール— 5—ィル） ペンチル、 および 6— （1 H—テ トラゾ一ルー 5 —ィル） へキシルである。
好適な 「テトラゾリル （高級） アルキル基」 としては、 7— （1 H—テトラゾ ール— 5—ィル） ヘプチル、 8_ ( 1 H—テトラゾール— 5—ィル） ォクチル、
4— ( 1 H—テトラゾール一 1—ィル） ォクチル、 8— （1 H—テトラゾール—
5—ィル） —3—メチルヘプチル、 9一 （ 1 H—テトラゾールー 5—ィル） ノニ ノレ、 1— ( 1 H—テトラゾールー 1—ィル） ノニル、 1 0— （1 H—テトラゾー ルー 5—ィル） デシル、 8— （ 1 H—テトラゾ一ルー 5—ィル） ゥンデシル、 1 2 - ( 1 H—テトラゾ一ル— 5—ィル） ドデシル、 11一 （1 H—テ トラゾ一ルー 5—ィル） —4—メチルゥンデシル、 1 3— ( 1 H—テトラゾールー 5—ィル） トリデシル、 6— （1 H—テトラゾールー 5—ィル） —テトラデシル、 1 5— （ 1 H—テトラゾールー 5—ィル） 一ペンタデシル、 1 2— (1 H—テトラゾール —5—ィル） —へキサデシル、 1 7— （ 1 H—テトラゾールー ] 一ィル） 一ヘプ タデシル、 4— ( 1 H—テ トラゾ一ル— 5—ィル） ーォクタデシル、 1 9一 （1 H—テトラゾールー 5—ィル） 一ノナデシル、 1— ( 1 H—テ トラゾ一ル— 1— ィル） — 1 2—ェチルヘプタデシル、 20— ( 1 H—テ トラゾールー 5—ィル） ィコシル等が挙げられるが、 これらの中で好ましいものは、 テ トラゾリル （C7 -C,J アルキルであり、 より好ましいものは 7— (1 H—テトラゾールー 5— ィル） ヘプチル、 8— （ 1 H—テトラゾールー 5—ィル） ーォクチル、 9一 （ 1 H—テ トラゾールー 5—ィノレ） ノニル、 1 0— ( 1 H—テトラゾールー 5—ィル ) デシルおよび 1 2— ( 1 H—テトラゾールー 5—ィル） ドデシルである。 好適な 「シクロ （低級） アルキル基」 は、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シ クロベンチノレ、 シクロへキシノレ、 シクロへプチノレ、 シクロォクチノレなどのシクロ ( C , 〜じ^ ) アルキル基であり、 なかでも好ましいのは、 シクロペンチル、 シ クロへキシル、 シクロへプチルなどのシクロ （C ft 〜C 7 ) アルキル基である。 該 「シクロ （低級） アルキル基」 は、 ァシル （低級） アルキル ； ァシル （低級 ) アルキリデンなどからなる群から選ばれた 1個以上 （好ましくは 1〜3個） の 適当な置換基を有していてもよい。
好適な 「シクロ （低級） アルケニル基」 は、 シクロプロぺニル、 シクロブテニ ノレ、 シクロペンテ二ノレ、 シクロへキセニノレ、 シクロヘプテニノレ、 シクロォクテニ ルなどのシクロ （C :, 〜c 8 ) アルケニル基であり、 なかでも好ましいのは、 シ クロペンテ二ノレ、 シクロへキセニノレ、 シクロへプテニノレなどのシクロ （C 5 〜C 7 ) アルケニル基であり、 より好ましいのはシクロへキセニルまたはシクロヘプ テニルである。
該 「シクロ （低級） アルケニル基」 は、 「シクロ （低級） アルキル基」 に関し て上に例示したごとき 1個以上 （好ましくは 1〜3個） の適当な置換基を有して いてもよレヽ。
以上の 「ァシル （低級） アルキル」 の好適な例としては、 カルボキシメチル、
2—カルボキシェチル、 3—カルボキシプロピル、 1 一カルボキシメチルェチル 、 4一カルボキシブチノレ、 2—力ノレボキシメチルー 2—メチルェチル、 5—カル ボキシペンチル、 3—カルボキシへキシルなどのカルボキシ （低級） アルキル、 ァセチルメチル、 ホノレミルメチル、 2—ァセチルェチル、 2—プロピオニルプロ ピル、 4ーブチリルブチル、 3—ペンタノィルペンチル、 6—へキサノィルへキ シルなどの低級アルカノィル （低級） アルキルが挙げられ、 それらのうちでも、 カルボキシ （C , 〜C ) アルキルまたは （C , 〜C , ) アルカノィル （C , 〜 C , ) アルキルが好ましく、 より好ましいのは、 カルボキシメチル、 2—カルボ キシェチル、 3—カルボキシブ口ピルまたはァセチルメチルである。 「ァシル （低級） アルキル」 の他の好適な例としては、 保護されたカルボキシ (低級） アルキルが挙げられ、 それらのうちでも好ましいのは、 エステル化され たカルボキシ （低級） アルキルであり、 より好ましいのは、 メ トキシカルボニル メチル、 エトキシカルボニルメチル、 2—エトキシカルボニルェチル、 1 一プロ ポキシカルボニルプロピル、 2—イソプロポキシカルボニルプロピル、 ブトキシ カルボニルメチル、 t 一ブトキシカルボニルメチル、 4—イソブトキシカルボ二 ノレブチノレ、 3—ベンチノレォキシカルボ二ルペンチル、 6—へキシルォキシカルボ 二ルへキシル、 （ 1 ーシクロプロピルェトキシカルボニル） メチルなどの低級ァ ルコキシカルボニル （低級） アルキル、 ベンジルォキシカルボニルメチル、 2— ベンジルォキシカルボニルェチル、 1 一フエネチルォキシカルボニルェチル、 3 一べンジルォキシカルボ二ルブロピル、 2 —べンジ /レオキシカルボ二ルブチノレ、 2—フヱネチルォキシカルボニルメチルー 2—メチルェチル、 3 —べンジルォキ シカルボ二ルペンチル、 6—ベンジルォキシカルボニルへキシルなどのフエニル (低級） アルコキシカルボニル （低級） アルキルであり、 より好ましいのは、 （ C , 〜C.， ) アルコキシカルボニル （C , 〜C， ) アルキルまたはフエニル （C , 〜C ¾ ) アルコキシカルボニル （C , 〜C , ) アルキルであり、 とくに好まし いのは、 メ トキシカノレボニルメチノレ、 エトキシカノレボニノレメチル、 t一ブトキシ カルボニルメチル、 2—ベンジルォキシカルボニルェチル、 3—べンジルォキシ 力ノレボニルプロピルである。
また、 「ァシル （低級） アルキリデン」 の好適な例としては、 カルボキシメチ レン、 2—カルボキシェチリデン、 2—カルボキシプロピリデン、 4一カルボキ シブチリデン、 5—カルボキシペンチリデン、 3—カルボキシへキシリデンなど のカルボキシ （低級） アルキリデンが挙げられ、 それらのうちでも好ましいのは カルボキシ （C , 〜C., ) アルキリデンであり、 より好ましいのはカルボキシメ チレンである。
「ァシル （低級） アルキリデン」 の他の好適な例としては、 保護されたカルボ キシ （低級） アルキリデンが挙げられ、 なかでも好ましいのはエステル化された カルボキシ （低級） アルキリデンであり、 より好ましいのは、 メ トキシカルボ二 ノレメチレン、 エトキシカルボニルメチレン、 2—エトキシカルボニノレエチリデン 、 1 一プロポキシカルボニルプロピリデン、 2—イソプロポキシカルボニルプロ ピリデン、 ブトキシカルボニルメチレン、 t 一ブトキシカルボニルメチレン、 4 ーィソブトキシカルボニルブチリデン、 3—ペンチルォキシカルボ二ルペンチリ デン、 6 —へキシルォキシカルボニルへキシリデン、 （1 ーシクロプロピルエト キシカルボニル） メチレンなどの低級アルコキシカルボニル （低級） アルキリデ ンであり、 さらに好ましいのは （C , 〜 C , ) アルコキシカルボニル （C , 〜 C , ) アルキリデンであり、 とくに好ましいのは、 メ トキシカルボニルメチレン、 ェトキシカルボニルメチレン、 tーブトキシカルボニルメチレンである。
以上説明されたピラゾ口ピリジン化合物 U ) において、 本発明を実施するに あたって特に好ましい化合物としては以下のものが挙げられる。
3 - [ 2 - (チアゾールー 2—ィルメチル） 一 3—ォキソ一 2 ， 3—ジヒ ドロピ 一 6—ィル， 一 2—フエ二ルビラゾロ [ 1 ， 5— a ] ピリジン
2 . 以下の一般式 （I I ) で示されるピラゾロビラジン化合物またはその塩類か ら選択された化合物：
Figure imgf000040_0001
[式中、 R 7は適当な置換基を 1個以上有していてもよいァリール基、 R 8は水 素、 低級アルキル基、 シクロ （低級） アルキル基、 シクロ （低級） アルキル基で 置換された低級アルキル基、 アル （低級） アルキル基、 複素環基または複素環基 で置換された低級アルキル基をそれぞれ意味する]
ここで、 化合物の選択は上記で述べた試験方法 「アデノシン A,お よ び A 2 H受容体拮抗作用の判定」 によりアデノシン A ,受容体拮抗作用ならびにアデノシ ン Α2„拮抗作用の強度を検討し、 好ましいプロファイルを有する化合物を適宜選 択することにより行われる。 当該ビラゾロビラジン化合物の好適な塩類としては、 前記ピラゾ口ピリジン化 合物 U ) について例示されたものが挙げられる。
以下に述べる化合物 （ I I ) の各定義の説明は、 その特に好ましいものに関す るものである。
好適な 「ァリール基」 および 「適当な置換基を 1個以上有していてもよいァリ ール基」 の例としては、 ビラゾ口ピリジン化合物 （ I ) で例示したものと同じも のを挙げることができる。 それらの中で好ましいものとしては、 フエニル、 クロ 口を有するフエニル、 フルォロを有するフエニル、 メ トキシを有するフエニルが 挙げられる。
好適な 「低級アルキル基」 としては、 化合物 （ I ) で例示したものと同じもの を挙げることができ、 それらの中で好ましいものとしては、 メチル、 ェチル、 ブ 口ピルおよびィソプロピルが挙げられる。
好適な 「シクロ （低級） アルキル基」 は、 化合物 （I ) で例示したものと同じ ものを挙げることができ、 それらの中で好ましいものとしては、 シクロペンチル 、 シクロへキシル、 シクロへプチルなどのシクロ （C5 〜C7 ) アルキル基であ る。
好適な 「複素環基」 としては、 化合物 U ) で例示したものと同じもの （ 「窒 素含有複素環基」 を含む） を挙げることができ、 それらの中で好ましいものとし ては、 例えば、 トリヒ ドロフリル、 テトラヒ ドロビラニル等の酸素原子 1個を含 む飽和 5または 6員複素単環基、 例えば、 ピリジル、 フリル、 チェニル等の窒素 原子、 酸素原子またはィォゥ原子 1個を含む不飽和 5または 6員複素単環基等が 挙げられる。
好適な 「アル （低級） アルキル基」 としては、 化合物 （ I ) で示したのと同じ ものを挙げることができる。
「シクロ （低級） アルキル基で置換された低級アルキル基」 における好適な 「 シクロ （低級） アルキル基」 部分としては、 「シクロ （低級） アルキル基」 とし て先に述べたのと同じものを挙げることができる。
「複素環基で置換された低級アルキル基」 における好適な 「複素環基」 部分と しては、 「複素環基」 として先に述べたのと同じものを挙げることができる。
「シクロ （低級） アルキル基で置換された低級アルキル基」 および 「複素環基 で置換された低級アルキル基」 における好適な 「低級アルキル基」 としては、 ィ匕 合物 （ I ) で例示したものと同じものを挙げることができ、 それらの中で好まし いものとしては、 メチル、 ェチル、 ブロピル、 ブチル、 ペンチルおよびへキシル が挙げられる。
3. 以下の一般式 （ I I I ) で示されるキサンチン化合物またはその塩類から選 択された化合物：
Figure imgf000042_0001
[式中、 R9 、 R'° および R' 2はそれぞれ水素、 適当な置換基を 1個以上有し ていてもよい低級脂肪族炭化水素基、 適当な置換基を 1個以上有していてもよい 高級アルキル基、 または、 適当な置換基を 1個以上有していてもよいアル （低級 ) アルキル基、 R'1 は水素；各々適当な置換基を 1個以上有していてもよい脂 環基、 ァリール基、 複素環基、 脂環 （低級） アルキル基、 アル （低級） アルキル 基もしくは複素環 （低級） アルキル基；または式：
R13
— fAf)n— CH
、R14
(式中、 R13および R11はそれぞれ適当な置換基を 1個以上有していてもよい 脂環基または適当な置換基を 1個以上有していてもよいァリール基、
A1 は低級アルキレン基、 および、
nは 0または 1をそれぞれ意味する）
で示される基、 および、
X' および X2 はそれぞれ酸素原子またはィォゥ原子をそれぞれ意味する] ここで、 化合物の選択は上記で述べた試験方法 「アデノシン A,お よ び A 2 受容体拮抗作用の判定」 によりアデノシン A ,受容体拮抗作用ならびにアデノシ ン A 拮抗作用の強度を検討し、 好ましいプロファイルを有する化合物を適宜選 択することにより行われる。
当該キサンチン化合物の好適な塩類としては、 前記ピラゾ口ピリジン化合物 （
I ) について例示されたものが挙げられる。
キサンチン化合物 （ I I I ) は、 ョ一口ッパ特許出願公開公報 E P 03866 75号、 同 EP 041 5456号、 特開平 2— 2471 80号、 および国際特許 出願 WO 90/1 2797号に記載された全ての化合物を包含するものである 。 従って、 化合物 （ I I I ) の各基はこれらの化合物の全ての基を包含するもの である。
以下に述べる化合物 U 〗 I ) の各定義の説明は、 その特に好ましいものに関 するものである。
「適当な置換基を 1個以上有していてもよい低級脂肪族炭化水素基」 における 好適な 「低級脂肪族炭化水素基」 としては、 それぞれピラゾ口ピリジン化合物 （
I ) で示したような低級アルキル基、 低級アルケニル基および低級アルキニル基 を挙げることができる。
前記 「低級脂肪族炭化水素基」 は、 適当な置換基、 たとえばヒドロキシ基、 ァ ミノ基、 化合物 （ I ) で示したようなハロゲン、 化合物 （ I ) で示したようなァ リ ル基などの置換基を 1個以上 （好ましくは 1ないし 3個） 有していてもよい 前記 「低級脂肪族炭化水素基」 のうち好ましいものとしては、 （C, 一 C, ) アルキル基、 （C2 — C., ) アルケニル基または （C2 -C, ) アルキニル基を 挙げることができ、 より好ましいものとしては、 （C, -C, ) アルキル基を、 最も好ましいものとしてはブロピル基を挙げることができる。
「適当な置換基を 1個以上有していてもよい高級アルキル基」 における好適な 「高級アルキル基」 としては化合物 （ I ) で示したのと同じものを挙げること力 s でき、 この 「高級アルキル基」 は、 「低級脂肪族炭化水素基」 で例示した如き適 当な置換基を 1個以上 （好ましくは 1ないし 3個） 有していてもよレ、。 好適な 「アル （低級） アルキル基」 としては、 化合物 （ I ) で示したのと同じ ものを挙げることができる。
前記 「アル （低級） アルキル基」 は、 前記の低級アルキル基、 前記のハロゲン 、 ヒ ドロキシ基、 前記の低級アルコキシ基などの適当な置換基を 1個以上 （好ま しくは 1ないし 3個） 有していてもよレ、。
好適な 「脂環基」 ならびに 「脂環 （低級） アルキル基」 における 「脂環」 部分 としては、 シクロプロピル、 シクロプチノレ、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチル、 シクロォクチルなどのシクロ （c3 — CK ) アルキル基 [なか でも好ましいのはシクロ （C:1 — cH ) アルキル基] ； (c; -cI2) ビシクロ アルキル基または （c7 -c, ) ビシクロアルケニル基 [なかでも好ましいのは
、 式
Figure imgf000044_0001
(式中、 は単結合または二重結合を意味する） で示される基、 式
Figure imgf000044_0002
で示される基など] ； (C7 — Cl2) トリシクロアルキル基 [なかでも好ましレ のは式
Figure imgf000044_0003
(式中、 mは 0または 1を意味する） で示される基] などを挙げることができる 好適な 「複素環基」 ならびに 「複素環 （低級） アルキル基」 における 「複素環 」 部分としては、 化合物 （ I ) の 「複素環基」 で例示したのと同じものを挙げる ことができる。
好適な 「ァリール基」 としては、 化合物 （ I ) で例示したのと同じものを挙げ ることができる。
「脂環 （低級） アルキル基」 および 「複素環 （低級） アルキル基」 における好 適な 「低級アルキル」 部分としては、 「低級アルキル基」 として先に述べたのと 同じものを挙げることができる。
R1' における脂環基、 ァリール基、 複素環基、 脂環 （低級） アルキル基、 ァ ル （低級） アルキル基および複素環 （低級） アルキル基はそれぞれ適当な置換基 、 たとえばォキソ基、 ヒ ドロキシ基、 アミノ基、 前記の低級アルキル基、 カルボ キシ基、 化合物 （ I ) で例示した如き保護されたカルボキシ基などの置換基を 1 個以上 （好ましくは 1ないし 3個） 有していてもよレ、。
R13および R11における 「脂環基」 および 「ァリール基」 は、 適当な置換基、 たとえば前記の低級アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 化合物 （ I) で例示した如き低 級アルコキシ基、 前記のハロゲン、 アミノ基、 ニトロ基などの置換基を 1個以上 (好ましくは 1ないし 3個） 有していてもよい。
好適な 「低級アルキレン基」 としては、 メチレン、 エチレン、 1ーメチルェチ レン、 トリメチレン、 テトラメチレン、 ペンタメチレン、 へキサメチレンなどが 挙げられ、 なかでも好ましいのは （C, ) アルキレン基である。
キサンチン化合物 （ I I I ) における好ましい基の例は次の通りである。 R9 および R 1(1 はそれぞれ低級アルキル基が好ましく、 より好ましいのは （ C, 一 C, ) アルキル基であり、 最も好ましいのはプロピル基である。
好ましい R1' としては、 ォキソ基を有していてもよいシクロ （C3 -C8 ) アルキル基； （C7 — Cl 2) トリシクロアルキル基および式
R 13
-CH
14
(式中、 R13および R' 1はそれぞれシクロ （C:, 一 Cs ) アルキル基を意味する
43
訂正された用紙 （規則 91) ) で示される基を挙げることができ、 より好ましいのはォキソ基を有していても よいシクロ （C:! -cB ) アルキル基；式
Figure imgf000046_0001
(式中、 mは前と同じ意味） で示される基および式
R 13
CH
R14
(式中、 R13および R' 1はそれぞれシクロ （C:i -CH ) アルキル基を意味する ) で示される基であり、 最も好ましいのはォキソ基を有していてもよいシクロべ ンチル基；式
Figure imgf000046_0002
で示される基および式
R 13
-CH
R14
(式中、 R13および R はそれぞれシクロプロピル基を意味する）
で示される基である。
R12としては水素が好ましい。
X1 および X2 はそれぞれ酸素原子が好ましい。 本発明を実施するに当って、 用いる製剤は、 アデノシン A, 受容体デュア ル拮抗剤またはその塩類自体の形で、 または、 有効成分としてアデノシン A, Α2 „受容体デュアル拮抗剤またはその塩類を直腸投与、 経口または非経口 （皮下、 静脈内および筋肉内を含む） などの投与、 または吸入に適した有機あるいは無機
44
訂正された用紙 （規則 91) 担体または賦形剤と共に含有する固形、 半固形あるいは液状の製剤の形で用いる ことができる。
有効成分は例えば、 錠剤、 ペレット剤、 トローチ、 カプセル剤、 坐剤、 エアゾ ール剤、 吸入用粉末薬、 液剤、 乳剤、 懸濁剤、 その他使用に適した剤形に用いら れる慣用の無毒性の医薬として許容される担体と共に配合することができる。 さ らに、 必要に応じて補助剤、 安定化剤、 粘稠化剤、 着色剤および香料を使用する ことができる。 アデノシン A, A2„受容体デュアル拮抗剤またはその塩類は疾患 の経過または状態に所望の治療効果を生じるに足りる量を製剤に含有させればよ レ、。
本発明で用いる製剤は、 当技術分野における常用の方法により製造できる。 必 要により、 薬物のバイオアベィラビリティーを向上させるために当技術分野にお いて常用される方法を、 本製剤の製造に当っても、 適用できるものである。 アデノシン A, A2a受容体デュアル拮抗剤の治療有効量は治療される各患者の 年令および条件によっても変動するが、 一般にはアデノシン A, Α2ί1受容体デュ アル拮抗剤を人の体重 1 k g当り 1 日量 0. 01— 20 Omgで投与すること力 できる。
[発明の効果]
本発明の有用性を実証するため具体的な試験結果を以下に述べる。
試験化合物
以下の試験においては、 （A) 3— [2— (チアゾ一ルー 2—ィルメチル） 一 3—ォキソ一 2, 3—ジヒ ドロピリダジン一 6—ィル] —2—フエ二ルビラゾ 口 [1， 5_a] ピリジンをアデノシン A, A2„受容体デュアル拮抗剤として用 いた。 試験 1 抗カタレプシ一作用
試験方法
マウスに試験化合物を 0. 5%メチルセルロース懸濁液として経口投与した 3 0分後に、 0. 32mgZk gのハロペリ ドールを腹腔内投与し、 さらに 30分 後に力タレプシ一の発現を観察した。 試験結果
Figure imgf000048_0001
試験 2 抗不安作用
試験方法
1週間馴化し、 handlingを 1回行った 2匹の雄性 SDラットを一組とした。 試験開 始 1時間前に、 各群における各組の両方のラットに同用量の試験化合物または溶 媒を経口投与した。 その直後、 両ラットをまだテリ トリーの確立していない新奇 の場所に置き 15分間行動を記録した。 試験終了後、 解析を行い、 観察される行動 social interaction (観察項目 ： sniffing, following, grooming, kicking, bo xing, biting, wrestling, crawling under or over the partner) を行った総 持続時間 （social interaction time) を評価の指標とした。 試験結果
投与量 （mgZk g) Social interaction time (秒) c o n t r o l 5 1. 3 ± 6. 0
0. 32 90. 5 ± 1 2. 5 試験 3 記憶障害改善作用
試験方法
Wistar系雄性ラットに馴化試行し、 ®l|化 1時間後、 獲得試行し、 獲得試行の 24 時間後に、 保持試行した。 スコポラミン lmg/kgは獲得試行の 30分前に腹腔内投 与した。 また、 試験化合物は、 獲得試行直後に腹腔内投与した。 試験結果
投与量 （mgZk g)
保持試行での反応潜時 （秒） 正常群 300 ± 0
スコポラミン 】mg/kg + Control 80. 2 ± 34. 9
スコポラミン lmg/kg + 1 2 1 5. 6 ± 3 5. 0 上記試験結果から、 アデノシン A , A2 a受容体デュアル拮抗剤は抗カタレプシ 一作用、 抗不安作用および記憶障害改善作用を有し、 パーキンソン病ならびに不 安、 うつ病および Zまたは記憶障害等のその随伴症状の予防および Zまたは治療 剤として有用であることが判明した。
以上、 本発明におけるアデノシン A , A2„受容体デュアル拮抗剤を単一化合物 として説明したが、 アデノシン A,拮抗剤およびアデノシン Α2ί,拮抗剤を適宜配合 した組み合わせ医薬を用いることでも同様の効果を得ることができる。
好適なアデノシン A ,ならびに A 拮抗剤は、 上記に具体的に示された種々の化 合物の中から適宜選択することができる。
両者の配合の割合は適宜決定することができるが、 組み合わせ医薬全体として 、 アデノシン A2 a受容体に対するアデノシン A ,受容体の親和性が、 好ましくは 0 . 2 5— 4 0倍、 さらに好ましくは 8— 4 0倍となるように配合すれば良レ、。

Claims

請求の範囲
1. アデノシン A, A2a受容体デュアル拮抗剤またはその塩類を有効成分として 含有するパーキンソン病ならびにその随伴症状の予防および/または治療剤。
2. 随伴症状が不安、 うつ病および Zまたは記憶障害である請求の範囲第 1項に 記載の予防および Zまたは治療剤。
3. アデノシン A, A2a受容体デュアル拮抗剤が、 I C5,,値が 1 00 nM以下の アデノシン A2„受容体拮抗作用を有するものである請求の範囲第 1項または 2項 に記載の予防および Zまたは治療剤。
4. アデノシン A,A2„受容体デュアル拮抗剤が、 I C¾(>値が 50 nM以下のァ デノシン A2„受容体拮抗作用を有するものである請求の範囲第 3項に記載の予防 および/または治療剤。
5. アデノシン A, Α2ί)受容体デュアル拮抗剤のアデノシン Α2ί1受容体に対する アデノシン Α,受容体の親和性が、 0. 25— 40倍である請求の範囲第 1項か ら 4項に記載の予防および/または治療剤。
6. アデノシン Α, Α2ί1受容体デュアル拮抗剤のアデノシン A2i,受容体に対する アデノシン ,受容体の親和性が、 8— 40倍である請求の範囲第 5項に記載の 予防および Zまたは治療剤。
7. アデノシン A, A2„受容体デュアル拮抗剤が、 アデニン誘導体、 バルビッレ イ ト誘導体、 ベンズイミダゾール誘導体、 ベンゾ [1,2- c:5,4-c，]ジピラゾール誘 導体、 ベンゾ [b]フラン誘導体、 ベンゾ [g]プテリジン 2,4-ジオン誘導体、 β— カルボリン誘導体、 ジベンズ [b,f]ァゼピン誘導体、 フラボン誘導体、 イミダゾ [ 1， 2- a]ピラジン誘導体、 イミダゾ [4， 5- b]ピリジン誘導体、 イミダゾ [4，5- c]キノ リン誘導体、 イミダゾ [4,5- e] [1,4]ジァゼピン- 5,8-ジオン誘導体、 イミダゾ [4, 5- f]キナゾリン- 7, 9-ジオン誘導体、 イミダゾ [4， 5- g]キナゾリン- 6， 8-ジオン誘 導体、 ィミダゾ [1， 2- a]キノキサリン誘導体、 ィミダゾリジン誘導体、 ィミダゾ トリァゾロピリミジン誘導体、 プテリジン- 2, 4-ジオン誘導体、 ピラゾール誘導 体、 ピラゾ口 [ 1， 5- a]ピラジン誘導体、 ピラゾロ [ 1 , 5- a]ピリジン誘導体、 ピラゾ 口 [3,4- b]ピリジン誘導体、 ピラゾ口 [3， 4- d]ピリミジン誘導体、 ピラゾ口 [4,3- d ]ピリミジン誘導体、 ピラゾ口 [4,3- c]キノ リン誘導体、 ピリ ミジン誘導体、 ピリ ミ ド [4, 5- b] (テトラヒ ドロ） インドール誘導体、 ピロ口 [2, 3-d]ピリミジン誘導 体、 キナゾリン誘導体、 キノ リン誘導体、 チアゾロ [3,2- a]ピリ ミジン誘導体、 チアゾロ [2,3- b]キナゾリン誘導体、 チアゾロ [4,5- d]ピリ ミジン- 5, 7-ジオン誘 導体、 チアゾロ ， 4- d]ピリ ミジン- 5,7-ジオン誘導体、 チォフェン誘導体、 トリ ァゾロ [3, 2- a] [2, 7]ナフチリジン誘導体、 トリァゾロプリン誘導体、 [1,2,4]ト リアゾロ [4,3- b]ピリダジン誘導体、 トリァゾロ [1，5- a] ピリ ミジン誘導体、 ト リアゾロ [1,5 - c] ピリ ミジン誘導体、 [1,2,4] トリァゾロ [1,5-c]キナゾリン誘導 体、 [1， 2， 4] トリァゾロ [4， 3 - a]キノキサリン誘導体、 トリァゾロ [1， 5- a] トリア ジン誘導体、 キサンチン誘導体およびメソィォニックキサンチン誘導体からなる 群から選択された化合物またはそれらの塩類である請求の範囲第 1項または 2項 に記載の予防および Zまたは治療剤。
8. アデノシン A, A2„受容体デュアル拮抗剤が、 一般式：
Figure imgf000051_0001
[式中、 R1 は低級アルキル基、 適当な置換基を 1個以上有していてもよいァリ —ル基または複素環基、
R2 は式：
R5 N-R4
(式中、 R1 は保護されたァミノ基またはヒ ドロキシ基、 および
R5は水素または低級アルキル基を意味する）
で示される基；
シァノ基；
式： - A-RH
(式中、 R はァシル基、 および
Aは適当な置換基を 1個以上有していてもよい低級脂肪族炭化水素基を意味 する）
で示される基；
アミ ド化されたカルボキシ基；
適当な置換基を 1個以上有していてもよい不飽和複素環基；
アミノ基；または
保護されたアミノ基、 および
R :t は水素、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基またはハロゲンをそれぞれ意味 する]
で示されるピラゾ口ピリジン化合物またはその塩類から選択された化合物である 請求の範囲第 7項に記載の予防および/または治療剤。
9 . アデノシン A , ，„受容体デュアル拮抗剤が、 一般式：
Figure imgf000052_0001
[式中、 R 'はハロゲンで置換されていてもよいァリール基、 および、
R2は 1個または 2個の硫黄原子および 1 一 3個の窒素原子を含有する不飽和 3 一 8員複素単環基で置換されていてもよい低級アルキル基またはァシル （低級） アルキル基およびォキソ基を有するジヒ ドロピリダジニル基；ァシル （低級） ァ ルキル基もしくはァシル （低級） アルキリデン基で置換されたシクロ （低級） ァ ルキル基およびォキソ基を有するジヒ ドロピリダジニル基；またはァシル （低級 ) アルキル基もしくはァシル （低級） アルキリデン基で置換されたシクロ （低級 ) アルケニル基およびォキソ基を有するジヒ ドロピリダジニル基をそれぞれ意味 する]
で示されるピラゾ口ピリジン化合物から選択された化合物である請求の範囲第 8 項に記載の予防および Zまたは治療剤。
1 0 . アデノシン A , A2 a受容体デュアル拮抗剤が、
R 'がフエニルまたはハロゲンで置換されたフエニル、 および、
R2がチアゾリル （低級） アルキル基を有する 3—ォキソ一 2 , 3—ジヒ ドロピ リダジニル基または低級アルキル基を有する 3—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロピリ ダジニル基である請求の範囲第 9項に記載の予防および/または治療剤。
1 1. アデノシン Α2ί,受容体デュアル拮抗剤が、 3— [2— （チアゾールー 2—ィルメチル） 一 3—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロピリダジン一 6—ィル] 一 2 —フエ二ルビラゾロ [ 1， 5— a] ピリジンである請求の範囲第 1 0項に記載の 予防および,または治療剤。
1 2. アデノシン A, A2„受容体デュアル拮抗剤が、 一般式：
Figure imgf000053_0001
[式中、 R7は適当な置換基を 1個以上有していてもよいァリール基、 は水 素、 低級アルキル基、 シクロ （低級） アルキル基、 シクロ （低級） アルキル基で 置換された低級アルキル基、 アル （低級） アルキル基、 複素環基または複素環基 で置換された低級アルキル基をそれぞれ意味する]
で示されるビラゾロビラジン化合物またはその塩類から選択された化合物である 請求の範囲第 1項または 2項に記載の予防および Zまたは治療剤。
1 3. アデノシン A, A2„受容体デュアル拮抗剤が、
R 7がフエニルまたはハ口ゲンで置換されたフェニル、 および、
R 8が低級アルキル基または複素環基である請求の範囲第 1 2項に記載の予防お よび/または治療剤。
14. アデノシン A, A,„受容体デュアル拮抗剤が、 一般式：
Figure imgf000053_0002
[式中、 R9 、 Rl(l および R 12はそれぞれ水素、 適当な置換基を 1個以上有し ていてもよい低級脂肪族炭化水素基、 適当な置換基を 1個以上有していてもよい 高級アルキル基、 または、 適当な置換基を 1個以上有していてもよいアル （低級 ) アルキル基、 R11 は水素；各々適当な置換基を 1個以上有していてもよい脂 環基、 ァリール基、 複素環基、 脂環 （低級） アルキル基、 アル （低級） アルキル 基もしくは複素環 （低級） アルキル基；または式：
R13
—— (A')n— CH
、 、 14
R14
(式中、 R13および RMはそれぞれ適当な置換基を 1個以上有していてもよい 脂環基または適当な置換基を 1個以上有していてもよいァリール基、
A1 は低級アルキレン基、 および、
nは 0または 1をそれぞれ意味する）
で示される基、 および、
X1 および X2 はそれぞれ酸素原子またはィォゥ原子をそれぞれ意味する] で示されるキサンチン化合物またはその塩類から選択された化合物である請求の 範囲第 1項または 2項に記載の予防および または治療剤。
1 5. アデノシン A, A2B受容体デュアル拮抗剤が、
R9 および R ) 、 それぞれ低級アルキル基、
R" 、 ォキソ基を有していてもよいシクロ （C:i 一 C8 ) アルキル基； （C7 一 C12) トリシクロアルキル基および式
13
R
CH
、R14
(式中、 R1 'および R1'はそれぞれシクロ （C:! 一 C8 ) アルキル基を意味する ) で示される基、
R' 2が水素、
X' および X2 はそれぞれ酸素原子である請求の範囲第 14項に記載の予防およ び Zまたは治療剤。
1 6. パーキンソン病ならびにその随伴症状の予防および Zまたは治療剤を製造 するためのアデノシン A, A2„受容体デュアル拮抗剤の使用。
1 7. アデノシン A, Α2ίι受容体デュアル拮抗剤をパーキンソン病ならびにその 随伴症状を呈する患者に投与することによるパーキンソン病ならびにその随伴症 状の予防および Ζまたは治療方法。
1 8. アデノシン Α,拮抗剤の 1または 2種以上およびアデノシン A2i,拮抗剤の 1 または 2種以上を組み合わせてなるパーキンソン病ならびにその随伴症状の予防 および Zまたは治療剤。
PCT/JP2000/003015 1999-05-12 2000-05-11 Nouvelle utilisation WO2000069464A1 (fr)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00925617A EP1177797A1 (en) 1999-05-12 2000-05-11 Novel use
AU44310/00A AU4431000A (en) 1999-05-12 2000-05-11 Novel use

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP13110899 1999-05-12
JP11/131108 1999-05-12

Related Child Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US09926469 A-371-Of-International 2001-11-08
US10/716,865 Continuation US20040152659A1 (en) 1999-05-12 2003-11-20 Method for the treatment of parkinson's disease comprising administering an A1A2a receptor dual antagonist

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2000069464A1 true WO2000069464A1 (fr) 2000-11-23

Family

ID=15050178

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2000/003015 WO2000069464A1 (fr) 1999-05-12 2000-05-11 Nouvelle utilisation

Country Status (4)

Country Link
EP (1) EP1177797A1 (ja)
AR (1) AR023966A1 (ja)
AU (1) AU4431000A (ja)
WO (1) WO2000069464A1 (ja)

Cited By (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006527264A (ja) * 2003-06-10 2006-11-30 協和醗酵工業株式会社 不安障害の治療方法
WO2007045705A2 (es) 2005-10-14 2007-04-26 Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. Compuestos para el tratamiento de la fibrilación auricular
JP2007530434A (ja) * 2004-04-01 2007-11-01 アステラス製薬株式会社 ピラジン誘導体およびその医薬的使用
JP2009507758A (ja) * 2005-09-01 2009-02-26 アステラス製薬株式会社 疼痛の治療に用いられるピリダジノン誘導体
EP2044940A2 (en) 2002-01-28 2009-04-08 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd Methods of treating patients suffering from movement disorders
EP2258372A1 (en) 2005-06-07 2010-12-08 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. A2A antagonists for use in the treatment of motor disorders
WO2011027806A1 (ja) * 2009-09-02 2011-03-10 協和発酵キリン株式会社 不安障害治療剤
JP2014532643A (ja) * 2011-10-27 2014-12-08 プロテオテク, インコーポレイテッドProteoTech, Inc. アミロイド病およびシヌクレイノパチーの処置のためのカフェイン含有化合物および組成物
US9415016B2 (en) 2008-04-03 2016-08-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh DPP-IV inhibitor combined with a further antidiabetic agent, tablets comprising such formulations, their use and process for their preparation
US9457029B2 (en) 2009-11-27 2016-10-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of genotyped diabetic patients with DPP-IV inhibitors such as linagliptin
US9486526B2 (en) 2008-08-06 2016-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients inappropriate for metformin therapy
US9493462B2 (en) 2006-05-04 2016-11-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Polymorphs
US9499546B2 (en) 2004-11-05 2016-11-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the preparation of chiral 8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthines
US9526730B2 (en) 2012-05-14 2016-12-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of a DPP-4 inhibitor in podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
US9526728B2 (en) 2014-02-28 2016-12-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of a DPP-4 inhibitor
US9556175B2 (en) 2002-08-21 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and thier use as pharmaceutical compositions
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US9603851B2 (en) 2010-05-05 2017-03-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
US9713618B2 (en) 2012-05-24 2017-07-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for modifying food intake and regulating food preference with a DPP-4 inhibitor
US10080754B2 (en) 2006-05-04 2018-09-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Uses of DPP IV inhibitors
US10155000B2 (en) 2016-06-10 2018-12-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of pharmaceutical combination or composition
US11033552B2 (en) 2006-05-04 2021-06-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh DPP IV inhibitor formulations
US11911387B2 (en) 2010-11-15 2024-02-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
US11911388B2 (en) 2008-10-16 2024-02-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral or non-oral antidiabetic drug

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AUPR548601A0 (en) 2001-06-06 2001-06-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazolopyrazinecompound and pharmaceutical use thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0590919A1 (en) * 1992-09-28 1994-04-06 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Therapeutic agents for parkinson's disease
WO1998003507A1 (en) * 1996-07-18 1998-01-29 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazolopyridine compound and pharmaceutical use thereof

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0590919A1 (en) * 1992-09-28 1994-04-06 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Therapeutic agents for parkinson's disease
WO1998003507A1 (en) * 1996-07-18 1998-01-29 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazolopyridine compound and pharmaceutical use thereof

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MALLY J. ET AL.: "Potential role of adenosine antagonist therapy in pathological tremor disorders", PHARMACOL. THER., vol. 72, no. 3, 1996, pages 243 - 250, XP002930163 *
MANDHANE SANJAY N. ET AL.: "Adenosine A2 receptors modulate haloperidol-induced catalepsy in rats", EUR. J. PHARMACOL., vol. 328, no. 2/3, 1997, pages 135 - 141, XP002930162 *
OHNO M. ET AL.: "Working memory failure by stimulation of hippocampal adenosine A1 receptors in rats", NEUROREPORT, vol. 7, no. 18, 1996, pages 3013 - 3016, XP002930164 *
SUZUKI F. ET AL.: "Adenosine A1 antagonists. 3. Structure-activity relationships on amelioration against scopolamine- or N6-((R)-phenylisopropyl)adenosine-induced cognitive disturbance", J. MED. CHEM., vol. 36, no. 17, 1993, pages 2508 - 2518, XP002930165 *

Cited By (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2044940A2 (en) 2002-01-28 2009-04-08 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd Methods of treating patients suffering from movement disorders
EP2260850A2 (en) 2002-01-28 2010-12-15 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd A2A receptor antogonists for use in the treatment of movement disorders
EP2942082A2 (en) 2002-01-28 2015-11-11 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd A2A receptor antogonists for use in the treatment of movement disorders
US10202383B2 (en) 2002-08-21 2019-02-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US10023574B2 (en) 2002-08-21 2018-07-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
US9556175B2 (en) 2002-08-21 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and thier use as pharmaceutical compositions
JP4778894B2 (ja) * 2003-06-10 2011-09-21 協和発酵キリン株式会社 不安障害の治療方法
JP2006527264A (ja) * 2003-06-10 2006-11-30 協和醗酵工業株式会社 不安障害の治療方法
JP2007530434A (ja) * 2004-04-01 2007-11-01 アステラス製薬株式会社 ピラジン誘導体およびその医薬的使用
US9499546B2 (en) 2004-11-05 2016-11-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the preparation of chiral 8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthines
US9751855B2 (en) 2004-11-05 2017-09-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the preparation of chiral 8-(3-aminopiperidin-1-yl)-xanthines
US7851478B2 (en) 2005-06-07 2010-12-14 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Agent for preventing and/or treating movement disorder
EP2258372A1 (en) 2005-06-07 2010-12-08 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. A2A antagonists for use in the treatment of motor disorders
JP2009507758A (ja) * 2005-09-01 2009-02-26 アステラス製薬株式会社 疼痛の治療に用いられるピリダジノン誘導体
WO2007045705A2 (es) 2005-10-14 2007-04-26 Proyecto De Biomedicina Cima, S.L. Compuestos para el tratamiento de la fibrilación auricular
US10080754B2 (en) 2006-05-04 2018-09-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Uses of DPP IV inhibitors
US9493462B2 (en) 2006-05-04 2016-11-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Polymorphs
US11033552B2 (en) 2006-05-04 2021-06-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh DPP IV inhibitor formulations
US11919903B2 (en) 2006-05-04 2024-03-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Polymorphs
US11291668B2 (en) 2006-05-04 2022-04-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Uses of DPP IV inhibitors
US10301313B2 (en) 2006-05-04 2019-05-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Polymorphs
US11084819B2 (en) 2006-05-04 2021-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Polymorphs
US9815837B2 (en) 2006-05-04 2017-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Polymorphs
US10022379B2 (en) 2008-04-03 2018-07-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh DPP-IV inhibitor combined with a further antidiabetic agent, tablets comprising such formulations, their use and process for their preparation
US9415016B2 (en) 2008-04-03 2016-08-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh DPP-IV inhibitor combined with a further antidiabetic agent, tablets comprising such formulations, their use and process for their preparation
US10973827B2 (en) 2008-04-03 2021-04-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh DPP-IV inhibitor combined with a further antidiabetic agent, tablets comprising such formulations, their use and process for their preparation
US9486526B2 (en) 2008-08-06 2016-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients inappropriate for metformin therapy
US10034877B2 (en) 2008-08-06 2018-07-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients inappropriate for metformin therapy
US11911388B2 (en) 2008-10-16 2024-02-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral or non-oral antidiabetic drug
WO2011027806A1 (ja) * 2009-09-02 2011-03-10 協和発酵キリン株式会社 不安障害治療剤
JP5663485B2 (ja) * 2009-09-02 2015-02-04 協和発酵キリン株式会社 不安障害治療剤
EA023728B1 (ru) * 2009-09-02 2016-07-29 Киова Хакко Кирин Ко., Лтд. Терапевтическое средство от тревожных расстройств
US9457029B2 (en) 2009-11-27 2016-10-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of genotyped diabetic patients with DPP-IV inhibitors such as linagliptin
US10092571B2 (en) 2009-11-27 2018-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of genotyped diabetic patients with DPP-IV inhibitors such as linagliptin
US10004747B2 (en) 2010-05-05 2018-06-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
US9603851B2 (en) 2010-05-05 2017-03-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
US11911387B2 (en) 2010-11-15 2024-02-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
JP2014532643A (ja) * 2011-10-27 2014-12-08 プロテオテク, インコーポレイテッドProteoTech, Inc. アミロイド病およびシヌクレイノパチーの処置のためのカフェイン含有化合物および組成物
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US10195203B2 (en) 2012-05-14 2019-02-05 Boehringr Ingelheim International GmbH Use of a DPP-4 inhibitor in podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
US9526730B2 (en) 2012-05-14 2016-12-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of a DPP-4 inhibitor in podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
US9713618B2 (en) 2012-05-24 2017-07-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for modifying food intake and regulating food preference with a DPP-4 inhibitor
US9526728B2 (en) 2014-02-28 2016-12-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of a DPP-4 inhibitor
US10155000B2 (en) 2016-06-10 2018-12-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of pharmaceutical combination or composition

Also Published As

Publication number Publication date
AU4431000A (en) 2000-12-05
AR023966A1 (es) 2002-09-04
EP1177797A9 (en) 2002-05-15
EP1177797A1 (en) 2002-02-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2000069464A1 (fr) Nouvelle utilisation
US20210047328A1 (en) Pyrimidine-based antiproliferative agents
US11591336B2 (en) Substituted pyrazolo[3,4-b]pyrazines as SHP2 phosphatase inhibitors
CN107652289B (zh) 作为fgfr抑制剂的取代的三环化合物
US20040152659A1 (en) Method for the treatment of parkinson's disease comprising administering an A1A2a receptor dual antagonist
US20190119294A1 (en) Pyrimidine-based compounds for the treatment of cancer
CA3023216A1 (en) Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
JP2021507912A (ja) ６−アザインドール化合物
TW201201811A (en) Heteroaryl imidazolone derivatives as JAK inhibitors
BRPI0808707A2 (pt) Uso de derivados de benzimidazol e composição compreendendo os mesmos
EP0497258A2 (en) Use of adenosine antagonists in the prevention and treatment of pancreatitis and ulcer
TW202039459A (zh) Alk5 抑制劑
TW202313628A (zh) 用於降解突變braf之治療劑
KR20220163955A (ko) 보체 억제제로서의 피롤로피리미딘 아민
US5338743A (en) New use of the adenosine antagonist
CA3213439A1 (en) (s)-1-(5-((pyridin-3-yl)thio)pyrazin-2-yl)-4'h,6'h-spiro[piperidine-4,5'-pyrrolo [1,2-b]pyrazol]-4'-amine derivatives and similar compounds as shp2 inhibitors for the treatment of e.g. cance
CA3007768A1 (en) Vap-1 inhibitors for treating pain
KR20150042846A (ko) 바이사이클릭 그룹 치환된 피리미딘 화합물
CA2333947C (en) Pyrazolopyridine compounds as adenosine a1 antagonist for male sterility
US5643938A (en) Pyrazolopyridine compounds for the treatment of anemia
US20230099441A1 (en) Heterocyclic compound, application thereof, and composition containing same
WO2010053127A1 (ja) α1GABAA受容体またはα5GABAA受容体の調整剤
US6214843B1 (en) Preventives and remedies for ischemic intestinal lesion and ileus
US6303624B1 (en) Preventives and remedies for hyperphosphatemia
US6232324B1 (en) Use of pyrazolopyridine compound

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY CA CH CN CU CZ DE DK EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MD MG MK MN MW MX NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT UA UG US UZ VN YU ZA ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW SD SL SZ TZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN GW ML MR NE SN TD TG

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
ENP Entry into the national phase

Ref country code: JP

Ref document number: 2000 617924

Kind code of ref document: A

Format of ref document f/p: F

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 09926469

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2000925617

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2000925617

Country of ref document: EP

REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 2000925617

Country of ref document: EP