WO2000038720A1 - Remedes contre la douleur - Google Patents

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WO2000038720A1
WO2000038720A1 PCT/JP1999/007191 JP9907191W WO0038720A1 WO 2000038720 A1 WO2000038720 A1 WO 2000038720A1 JP 9907191 W JP9907191 W JP 9907191W WO 0038720 A1 WO0038720 A1 WO 0038720A1
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compound
group
atom
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Yoshihisa Akiyama
Toshiaki Kudou
Tomohisa Mori
Kenji Asai
Naoko Miike
Yumiko Yanagisawa
Takashi Watanabe
Masaki Tsushima
Toyokazu Hiranuma
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Meiji Seika Kaisha, Ltd.
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    • C07D491/10—Spiro-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a remedy for pain which exhibits a powerful morphine-like analgesic effect and suppresses side effects.
  • the present invention also relates to a novel compound having a strong analgesic effect, and a medicament comprising a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Obioid analgesics such as morphine have long been known as powerful analgesics.
  • Potent opioid analgesics act on opioid ⁇ receptors (agonist activity) and are effective against severe pain, but also cause side effects such as nausea and mental symptoms such as hallucinations * confusion.
  • side effects such as nausea and mental symptoms such as hallucinations * confusion.
  • strong opioid analgesics such as morphine are well known to form mental dependence, which is a major problem.
  • psychiatric symptoms such as nausea and hallucinations, which are side effects of morphine
  • dopamine D2 receptor antagonists such as haloperidol
  • dopamine D2 antagonism required to simultaneously suppress nausea, psychiatric symptoms, and psychiatric dependence formation.
  • the present inventors have studied various compounds in order to solve the above problems. Then, they have found that certain novel compounds have both the activity of obioid ⁇ receptor agonist and the activity of dopamine D2 receptor antagonist. A compound having both activities has not been reported yet, and it has been found that the compound exhibits a potent analgesic effect and does not exhibit a psycho-dependent and locomotor-promoting effect such as a strong obioid.
  • a compound having an opioid ⁇ receptor agonist activity means a compound exhibiting a binding affinity in an opioid ⁇ receptor membrane binding test and exhibiting an analgesic activity by a hot plate method.
  • [3 H] -DAMGO radioligand final concentration InM to label the receptor membrane fraction and ⁇ receptors made tone from rat forebrain ([D-Ala 2 , N-Me-Phe 4 , Gly-ol] -enkephalin)
  • the strength of the test substance to displace [ 3 H] -DAMGO binding IC 5 of each compound.
  • Non-linear least squares regression 2 The analgesic activity was determined by the mice to which the test substance was administered on a hot plate at 52 ° C.
  • the Ki value was determined by analysis and determined using the Cheng and Prusoff equation. There can be represented by the effect indicating the avoidance behavior from thermal stimulation (refer to ED 5. value calculated minimum square method Nyo Li from dose-response of each compound).
  • the term "compound having dopamine D2 receptor antagonist activity" refers to a compound that exhibits a binding affinity in a D2 receptor membrane binding test and also exhibits an activity of inhibiting apomorphine-induced climbing. is there. Specifically, 1) the binding affinity radioligand for labeling the de one dopamine D2 receptor membrane fraction and D2 receptors by rat striatal Li preparation (final concentration O. lnM [3 H] - in the presence of spiperone), the IC 5.
  • the value of the intensity (the compound test substance replaced the binding of [3 H] -spiperone was determined by nonlinear least squares regression analysis, calculated using the formula Cheng and Prusoff 2)
  • the apomorphine-induced climbing-inhibitory activity was determined by the characteristic climbing behavior caused by the administration of apomorphine to mice. can be represented by the climbing suppressing action strength (refer to ED 5. value calculated by the least square method from the dose-response of each compound).
  • the same compound was used in the present invention for the binding affinity shown in the obioid receptor membrane binding test. The ratio between the above and the binding affinity shown in the D2 receptor membrane binding test is defined as the activity ratio.
  • the compound was a compound having both the activity of the obioid ⁇ receptor agonist and the activity of the dopamine D2 receptor antagonist, If the activity ratio of the compounds is preferably 1: 1 to 1: 150, more preferably 1:10 to 1:30, the compound shows a strong analgesic effect while suppressing side effects, The present inventors have found that this can be a useful therapeutic agent for pain, and have completed the present invention.
  • the present invention has the following configuration.
  • a therapeutic agent for pain comprising as an active ingredient a compound having both the activity of obioid receptor agonist and the activity of dopamine D2 receptor antagonist.
  • ring A represents a saturated 5- to 6-membered ring which may be substituted and may contain a heteroatom selected from S, N, and O;
  • Ring B represents a 5- to 6-membered aromatic ring which may contain one heteroatom selected from N and ⁇ ,
  • Ring C represents an optionally substituted benzene ring or pyridine ring
  • D represents an aromatic ring which may be substituted and may contain a hetero atom selected from S, N, and O. ]
  • D represents an aromatic ring which may be substituted and may contain a hetero atom selected from S, N, and ⁇ . ]
  • ring A represents a saturated 5- to 6-membered ring which may be substituted and may contain a heteroatom selected from S, N, and ⁇ ;
  • Ring B represents a 5- to 6-membered aromatic ring which may contain one heteroatom selected from N and O,
  • Ring C represents an optionally substituted benzene ring or pyridine ring
  • D represents an aromatic ring which may be substituted and may contain a hetero atom selected from S, N, and O. ]
  • Ring A has the following general formula (a)-(e)
  • Ring B has the following general formula (f) to (h)
  • R 2 , R and R 4 are each independently a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a lower alkoxycarbonyl group, a cyano group, a halogen atom, a hydroxy group, a carbamoyl group , A nitro group, or an amino group.
  • U represents S, 0, or NR 5 (R 5 is H or a lower alkyl group).
  • V represents a hydrogen atom, a chlorine atom, a fluorine atom or a methoxy group
  • w represents a nitrogen atom or CH
  • X represents NH or ⁇
  • Y represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or a methoxy group. Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • V represents a hydrogen atom or a chlorine atom
  • W represents a nitrogen atom or CH
  • X represents NH or O
  • Y represents a CH or nitrogen atom
  • Z represents a hydrogen atom or a methoxy group. Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • V represents a hydrogen atom, a chlorine atom, a bromine atom, a methyl group or a methoxy group
  • W represents a nitrogen atom or CH.
  • W represents a nitrogen atom or CH.
  • V represents a chlorine atom or a methoxy group
  • W represents a nitrogen atom or C H. Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • An agent for treating pain comprising the compound according to any one of the above items 4 to 13, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • FIG. 1 is a diagram showing the conditional position preference of the compound of Example 14 and morphine.
  • FIG. 2 is a diagram showing the conditional position preference of the compound of Example 16 and morphine.
  • a lower alkyl as a group or a part of a group means a linear or branched alkyl having 1 to 6, preferably 1 to 4 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, isopropyl, isobutyl. , T-butyl and the like.
  • the halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • Alkoxy means alkyloxy which may be substituted, and preferably represents alkyloxy having 1 to 4 carbon atoms, for example, linear or branched alkyloxy such as methoxy, ethoxy, isopropyloxy, etc.
  • ring A represents a saturated 5- to 6-membered ring which may be substituted and may contain a heteroatom selected from S, N, and O;
  • the rings represented by (a) to (e) are mentioned.
  • R 1 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group.
  • Ring B represents a 5- or 6-membered aromatic ring which may contain one hetero atom selected from N and 0, and includes, for example, rings represented by the following general formulas (f) to (! 1) .
  • Preferred examples include a benzene ring or a pyridine ring represented by the general formula (f), more preferably a benzene ring in which Z and L simultaneously represent CH.
  • Ring C represents an optionally substituted benzene ring or pyridine ring, and a preferred example is a benzene ring.
  • D represents an aromatic ring which may be substituted and may contain a heteroatom selected from S, N, and O, and includes, for example, aromatic rings represented by the general formulas (i) to (n).
  • Preferred examples include a benzene ring represented by the general formula (i) or (j), Examples include a substituted benzene ring, a pyridine ring, or a substituted pyridine ring.
  • the substituents R 2 , R 3 , and R 4 are each independently a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a lower alkoxycarbonyl group, a cyano group, a halogen atom, a hydroxy group, Represents a group, a nitro group, or an amino group.
  • the lower alkylthio group means a linear or branched alkylthio group having 1 to 4 carbon atoms such as methylthio, ethylthio, and isopropylthio.
  • the lower alkoxycarbonyl group means an alkoxycarbonyl group having 1 to 4 carbon atoms such as methyloxycarbonyl, ethyloxycarbonyl and isopropyloxycarbonyl.
  • R 2 , R and R 4 can be independently substituted for all hydrogen atoms on the ring.Even if they are not completely substituted with substituents other than hydrogen atoms, they are the same or different at one or more positions. May be substituted with a substituent other than a hydrogen atom.
  • V represents a hydrogen atom, a chlorine atom, a fluorine atom or a methoxy group
  • w represents a nitrogen atom or CH
  • X represents NH or ⁇
  • Y represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or a methoxy group. Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • V represents a hydrogen atom or a chlorine atom
  • W represents a nitrogen atom or CH
  • X represents NH or ⁇
  • Y represents a CH or nitrogen atom
  • Z represents a hydrogen atom or a methoxy group. Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the compound in Japanese Patent Application No. 116-136812, which is also an earlier application which also relates to the priority of the present application, the compound is referred to as a spiro hydrocarbon number, a heterocyclic atom number, and a unique ring number. As shown below, it was described as 14-benzylspiro [hydrobenzo [e] isobenzofuran-1,4,1-piperidine] -3-one.
  • the novel compound of the present invention represented by the above general formula (I) can be produced by the following method.
  • the compound of the above general formula (X) is reacted with 2-naphthonitrile in a solvent (eg, tetrahydrofuran, dimethyloxetane) which does not participate in the reaction, in a base (preferably, lithium 2,2,6,6-tetraphenyl).
  • a solvent eg, tetrahydrofuran, dimethyloxetane
  • a base preferably, lithium 2,2,6,6-tetraphenyl
  • the compound of the general formula (XI) can be obtained as a commercially available reagent or can be obtained by the method described in Reference Examples 1 and 2 (J. Med. Chem. 37, 2729 (1994)), ie, the substitution of a commercially available compound.
  • Ester such as methyl benzoate, substituted ethyl benzoate, substituted methyl nicotinate, substituted ethyl nicotinate is reduced with a reducing agent such as lithium aluminum hydride in a solvent that does not participate in the reaction (eg, tetrahydrofuran).
  • the reaction can be carried out at a reaction temperature of about 50 ° C., preferably about 0 to 30 ° C. for 1 to 48 hours, preferably about 2 hours, and further obtained by oxidation with Swern oxidation or manganese dioxide.
  • the compound of the general formula (I) according to the present invention is a compound of the above general formula (X) (wherein ring A, ring B and ring C represent the same meaning as defined in the above general formula (I) ) And a compound of the above general formula (XI) (where D represents the same meaning as defined in the above general formula (I))
  • a solvent that does not participate eg, dichloroethane, tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide
  • sodium triacetoxyborohydride in the presence of acetic acid at a reaction temperature of 20 to 50 ° C, preferably about 30 ° C.
  • acetic acid eg, dichloroethane, tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide
  • the purification of the target compound from the reaction mixture is carried out by a method commonly used in synthetic chemistry, that is, the reaction product is mixed with water and an organic solvent which is not arbitrarily mixed with water, for example, It is extracted by partitioning into benzene, toluene, ethyl acetate, butyl acetate, methyl isobutyl ketone, chloroform, dichloromethane, etc., and concentrated and crystallized.
  • fractional purification by column chromatography using, for example, alumina or silica gel is also performed.
  • the compound of the general formula (I) can be a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • Possible salt forms include acid addition salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, hydrobromic acid and sulfuric acid, or aliphatic monocarboxylic acids, dicarboxylic acids, hydroxyalkanoic acids, hydroxyalkanediacids, amino acids, etc. And salts derived from non-toxic organic acids, such as aromatic acids, aliphatic and aromatic sulfonic acids.
  • acid addition salts include hydrochloride, hydrobromide, nitrate, sulfate, hydrogen sulfate, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, acetate, propionate, tartrate , Oxalate, malonate, succinate, fumarate, maleate, mandelate, benzoate, phthalate, methanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, quenched Acid salts, lactates, malates, and glycomonolates.
  • compounds other than the above-mentioned general formula (I), which have both an opioid ⁇ receptor agonist activity and a dopamine D2 receptor antagonist activity also show a strong analgesic effect, while exhibiting side effects ( In particular, dopamine-related behavior). Therefore, according to the present invention, a compound having both opioid; receptor agonist activity and dopamine D2 receptor antagonist activity (including the novel compound and a pharmacologically acceptable salt thereof) can be used as a new therapeutic agent for pain with suppressed side effects, that is, a useful therapeutic agent for pain with one agent.
  • the compound having both the activity of the obioid ⁇ receptor agonist and the activity of the dopamine D2 receptor antagonist used in the present invention is represented by the above general formula (I)
  • Other compounds can be used, for example, a compound represented by the general formula ( ⁇ ) or (III)
  • D represents an aromatic ring which may be substituted and may contain a heteroatom selected from S, N, and 0. ]
  • D represents an aromatic ring which may be substituted and may contain a hetero atom selected from S, N, and O. ]
  • V represents a hydrogen atom, a chlorine atom, a bromine atom, a methyl group or a methoxy group, and w represents a nitrogen atom or CH.
  • W represents a nitrogen atom or CH.
  • V represents a chlorine atom or a methoxy group
  • W represents a nitrogen atom or C H.
  • a pharmacologically acceptable salt thereof The compounds of the general formulas (II) and (III) will be described in more detail.
  • Possible salt forms include acid addition salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, hydrobromic acid and sulfuric acid, or aliphatic monocarboxylic acids, dicarboxylic acids, hydroxyalkanoic acids, hydroxyalkane diacids, amino Acids and salts derived from non-toxic organic acids such as aromatic acids, aliphatic and aromatic sulfonic acids.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, nitric acid, hydrobromic acid and sulfuric acid
  • aliphatic monocarboxylic acids dicarboxylic acids
  • hydroxyalkanoic acids hydroxyalkane diacids
  • amino Acids and salts derived from non-toxic organic acids such as aromatic acids, aliphatic and aromatic sulfonic acids.
  • acid addition salts include hydrochloride, hydrobromide, nitrate, sulfate, hydrogen sulfate, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, acetate, propionate, tartrate , Oxalate, malonate, succinate, fumarate, maleate, mandelate, benzoate, phthalate, methanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, citrate Salts, lactates, malates, glycolates and the like.
  • the compound of the general formula (III) or (III) can be produced by the method shown below. That is, a compound represented by the general formulas ( ⁇ ) and (XIV) and a compound represented by the general formula (XIII) (where D is defined by the general formulas (I) to ( ⁇ ))
  • a compound represented by the general formulas ( ⁇ ) and (XIV) and a compound represented by the general formula (XIII) (where D is defined by the general formulas (I) to ( ⁇ ))
  • acetic acid in a solvent that does not participate in the reaction (eg, dichloroethane, tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide).
  • ⁇ 50t It can be obtained by reacting at a reaction temperature of preferably about 30 ° C for 2 to 48 hours, preferably about 5 hours.
  • the compounds of the general formulas (II) to (XIV) can be obtained as commercially available reagents. Further, the compound of the general formula (II) can also be synthesized by the methods described in Reference Examples 1 and 2 below. That is, an ester of a commercially available compound, such as substituted methyl benzoate, substituted ethyl benzoate, substituted methyl nicotinate, substituted ethyl nicotinate, is dissolved in a solvent (e.g., tetrahydrofuran) that does not participate in the reaction with lithium aluminum hydride or the like.
  • a solvent e.g., tetrahydrofuran
  • the pharmaceutical composition containing the compound of the present invention as an active ingredient can be administered orally or parenterally (for example, by intravenous injection, intramuscular injection, subcutaneous administration, rectal administration, transdermal administration, intraspinal administration), It can be administered to humans and non-human animals. Therefore, according to the present invention, The pharmaceutical composition containing the compound as an active ingredient is in a form suitable for the administration route.
  • oral preparations include tablets, capsules, powders, granules, syrups, and the like
  • parenteral preparations include injections such as intravenous injections and intramuscular injections, rectal preparations, and oily occlusive preparations. Preparations, aqueous suppositories and the like. These various preparations can be produced by a conventional method using commonly used excipients, disintegrants, binders, lubricants, coloring agents and the like.
  • Excipients include, for example, lactose, glucose, corn starch, sorbitol, crystalline cellulose, and the like. Dimethylcellulose, polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, methylcellulose, ethylcellulose, gum arabic, gelatin, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyridone, and the like.
  • lubricants include talc, magnesium stearate, polyethylene glycol, And hardened vegetable oils.
  • the above preparations can be produced by adding a buffer, a pH adjuster, a stabilizer and the like, if necessary.
  • the content of the compound of the present invention in the pharmaceutical composition varies depending on the dosage form, but is usually 0.1 to 50% by weight, preferably about 0.5 to 20% by weight in the whole composition. .
  • the dosage will be determined as appropriate for each individual case, taking into account the patient's age, weight, gender, differences in disease, severity of symptoms, etc., but usually 1 to 100 mg / day for an adult. It is preferably 1 to 30 Omg, which is administered once or several times a day.
  • Methyl 6-chloronicotinate (Lancaster) 0.20 g (1.17 mmo 1) anhydrous The solution was dissolved in 4 ml of tetrahydrofuran, and 0.045 g (1.17 ol) of lithium aluminum hydride was added in an ice bath, followed by stirring for 30 minutes. Sodium sulfate 10 hydrate was added to the reaction system until foaming stopped, and the mixture was stirred for 2 hours, and then filtered through celite. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate) to obtain 6-chloromouth pyridine-3-methyl alcohol 0.09 Og.
  • the solution was dissolved in 25 ml, and 0.03 g (0.127 mmol) of camphorsulfonic acid was added thereto, followed by stirring. Two hours, 20 hours, and 44 hours after the start of the reaction, 0.03 g (0.127 mmol) of camphorsulfonic acid was further added thereto, and 0.1 ml of water was added 28 hours after the start of the reaction. Sixty six hours after the start of the reaction, 3 ml of chloroform and 2 ml of an aqueous solution of sodium hydrogencarbonate were added to perform extraction. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography.
  • the reaction mixture was extracted with 1 Oml of form-form, 5 ml of water and 5 ml of a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate.
  • the temperature of the reaction system was raised to 78 ° C., and 0.92 g of 2-naphthonitrile dissolved in 3 ml of anhydrous tetrahydrofuran was added dropwise to the reaction system, followed by stirring for 50 minutes. Subsequently, 1.25 g (6.6 Oraraol) of 4-benzylpiperidone dissolved in 5 ml of anhydrous tetrahydrofuran was added, and the mixture was stirred for 2 hours, brought to 0 C, stirred for 1 hour, and then stirred at room temperature for 1 hour.
  • Example 24 benzyl-7-methoxy (benzo [g] 1,3-dihydroisobenzofuran-1-spiro-1,4-piperidin) -13-one
  • the compound obtained in Example 13 (A) 0.410 g (1 (0.1 mmol) was dissolved in 4.00 ml of methylene chloride, and 0.63 g (3.3 1 mmol) of P-toluenesulfonic acid monohydrate was added thereto, followed by stirring.
  • Example 28 1,1-Benzyl-2,5-dihydrofuro [3,4-b] quinoline-5-spiro-1,4-piperidin-2-one
  • compounds classified as the compound of the general formula (in) include compounds of the following general formula.
  • the membrane fraction prepared from the rat forebrain was prepared as the membrane fraction for the Obioid ⁇ receptor.
  • the rat forebrain was homogenized with a 10-fold amount of 0.32 ⁇ sucrose solution, and the resulting homogenate was 900 900 Centrifuged at g for 10 minutes. Subsequently, the supernatant is washed at 11500 X g for 20 minutes. After centrifugation, a sediment was obtained. The precipitate was washed by centrifugation with Atsey buffer (50 mM Tris-HCl, pH 7.4), and the finally obtained membrane fraction was used as the Obioid // receptor membrane fraction.
  • Atsey buffer 50 mM Tris-HCl, pH 7.4
  • Binding experiments in the presence of the resulting membrane fraction and the radioligand [3 H] £ test compound was performed using the -D AMGO, and [3 H] -DAMGO in the membrane fraction and the final concentration of InM added And incubated at 25 ° C for 90 minutes. The reaction was stopped by rapid filtration through a GF / B filter, and the plate was further washed with 5 ml of Atsushi buffer. Radioactivity was measured with a liquid scintillation counter. Non-specific binding was determined by 1 M DAMGO, and specific binding was calculated from the difference. IC 5 for each compound. After the values were determined by nonlinear least squares regression analysis, Ki values were calculated using the Cheng and Prusoff equation.
  • the receptor affinity Ki value of the compound of Reference Example 15 was 100 OnM or more, whereas the ⁇ receptor affinity Ki value of the compound of the present invention was 5 OnM or less. It has been found that it has a strong affinity for the opioid ⁇ receptor.
  • Test Example 2 Binding affinity with dopamine D2 receptor
  • the membrane fraction prepared from rat striatum was prepared as a membrane fraction of dopamine D2 receptor.
  • the rat striatum was first homogenized with a 10-fold amount of 0.32 ⁇ sucrose solution, and the obtained homogenate was centrifuged at 900 900g for 10 minutes. Subsequently, the supernatant was centrifuged at 11,500 X g for 20 minutes to obtain a sediment.
  • the ⁇ dopamine D2 Atsuse I buffer 120mM NaCL 5mM KC1, ImM MgCl 2 and ImM 50mM Tris-HCl buffer containing CaCl 2, pH 7.4
  • the fraction was defined as a dopamine D2 receptor membrane fraction.
  • Binding experiments were performed using the obtained membrane fraction and the radioligand [ 3 H] -spiperone.
  • the membrane fraction and the final concentration of O.lnM [ 3 H] -spiperone were added, and the mixture was incubated at 37 ° C for 30 minutes.
  • the reaction was stopped by rapid filtration with a GF / B filter, and further washed with 5 ml of Atsushi buffer (50 mM Tris-HCl, pH 7.4). Radioactivity was measured with a liquid scintillation counter. Non-specific binding was determined by 10 M sulpiride, and specific binding was calculated from the difference. IC 5 of each of compounds.
  • Ki values were calculated using the Cheng and Prusoff equation.
  • Table 1 The results of measuring the binding affinities of the compounds of the present invention with the opioid; receptor and dopamine D2 receptor from Test Examples 1 and 2 are summarized in Table 1 below.
  • the ratio of the dopamine D2 receptor antagonist activity to the obioid receptor agonist activity of the compound of the present invention falls within the range of 1: 1 to 1: 150, so that it has few side effects and is useful as a therapeutic agent for pain. It is. table 1
  • Test Example 3 Analgesic effect by hot plate method
  • This test is a general method for evaluating the analgesic effect of severe pain, and it is known that compounds having opioid ⁇ receptor agonist activity respond well to this test.
  • This test was performed according to the method of Narita et al. (Jpn J Pharmacol. 1993; 62: 15-24). That is, using a ddY male mouse (weight 28-33 g), the drug was intraperitoneally administered to the mouse, and after 30 minutes the mouse was placed on a hot plate at 52 ° C, Latency before licking or jumping was measured. The latency before drug administration was measured at least one hour before the start of the experiment, and mice with a reaction time longer than 30 seconds were regarded as inappropriate for the experiment and excluded. The maximum latency was set to 60 seconds to avoid tissue burns.
  • the analgesic effect was calculated by the following formula.
  • the compound of the present invention has an analgesic effect equal to or stronger than that of morphine, and is presumed to have the activity of obioid ⁇ receptor agonist together with the results of Test Example 1.
  • Test Example 4 Anti-dopamine effect on apomorphine-induced climbing behavior
  • Administration of apomorphine, a dopamine receptor agonist, to mice induces continuous climbing behavior, and antagonism to this effect is commonly used to detect dopamine receptor antagonist.
  • the mouse was placed in a cylindrical wire mesh (diameter 10 cm, height 14 cm) and allowed to familiarize for about 1 hour.
  • the mouse was placed in a measurement cage (23 ⁇ 33 ⁇ 12.5 cm), and after acclimated to the cage, the test drug was intraperitoneally administered, and the locomotor activity was measured by an infrared sensor for 2 hours.
  • Morphine showed a strong locomotor activity promoting effect.
  • the compounds of the present invention (Examples 14 to 18 and 22 to 23) had no effect on locomotor activity. That is, the action of promoting dopamine release via the obioid ⁇ receptor was not expressed by the compound of the present invention having both the activities of the obioid receptor and the dopamine D 2 receptor antagonist. Therefore, it is presumed that the compound of the present invention suppresses side effects such as mental dependence, nausea, hallucinations and confusion, which are considered to be caused by dopamine release via the opioid ⁇ receptor.
  • Sprague-Dawley rats (170-210 g) were used.
  • the experimental equipment is a shuttle box with a color of 30 cm in width, 60 cm in length and 30 cm in height, colored white (uneven surface) and black (smooth surface without unevenness). used.
  • rats were placed on the platform set in the center of the box without administering any drug or saline, and the time spent in each compartment for 15 minutes from the moment the rats got off the platform It was measured. The difference between the residence time in the compartment on the drug treatment side and the residence time in the compartment on the saline treatment side was calculated.
  • novel compound represented by the general formula (I) and a pharmacologically acceptable salt thereof have both the obioid ⁇ receptor agonist activity and the dopamine D2 receptor antagonist activity, and have a pain with suppressed side effects. Useful as a therapeutic. All publications, patents and patent applications cited herein are hereby incorporated by reference in their entirety.

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Description

明 細 書 疼 痛 治 療 薬 技 術 分 野
本発明はモルヒネ様の強力な鎮痛効果を示し、 かつ副作用を抑制した疼痛治療 薬に関する。 また本発明は、 強力な鎮痛作用を有する新規化合物、 及びその薬理 学的に許容されるその塩を含んでなる医薬に関する。 背 景 技 術
強力な鎮痛薬として古くからモルヒネなどのオビオイ ド鎮痛薬 （疼痛治療薬） が知られている。 強ォピオイド鎮痛薬は、 ォピオイド μ受容体に作用し （ァゴ二 スト活性） 激しい痛みに対して有効性を示すが、 同時に吐き気、 および幻覚 *錯 乱などの精神症状を引き起こすなどの副作用により薬物の投与が困難になり、 疼 痛治療成績が減弱してしまうという問題点を抱えている。 さらにモルヒネなどの 強ォピオィ ド鎮痛薬は精神依存を形成することもよく知られており、 大きな問題 となっている。
一方、 ペンタゾシンおよびブプレノルフィンといった弱オビオイド鎮痛薬は激 しい痛みには効かない。 また、 これらの薬剤は、 弱いながらも精神および身体依 存を誘発する。 ところがこれらの薬剤は現在麻薬指定されていないため、 その管 理が必ずしも充分ではなく、 盗難一乱用等が社会問題となってきている。 さらに、 ペンタゾシンおよびブプレノルフィンに関しても弱いながらも、 モルヒネと同様 の副作用が発現する事も知られている。
強オビオイド鎮痛薬によって引き起こされる副作用である精神依存、 吐き気、 幻覚 ·錯乱はド一パミン D 2受容体と関係していると考えられている。 精神依存 は ^受容体を介した側坐核でのドーパミン放出促進作用によって起こるものと考 えられ、 これはドーパミン D 1およびド一パミン D 2受容体アンタゴニストによ り抑制される。 また、 吐き気 ·嘔吐は t受容体を介したド一パミン放出促進作用 によるものと考えられ、 実際にハロペリ ドール等のド一パミン D 2受容体アンタ ゴニストにより治療がなされている。
これまでの動物実験による検討で、 多くの依存形成薬物の精神依存形成に、 脳 内のドーパミン放出促進効果が関与しており、 ド一パミン D2受容体アンタゴニ ストが依存形成薬物の精神依存形成を抑制するといつた報告が数多くある。 また ド一パミン D2受容体を欠損させたマウスではモルヒネの精神依存が減弱してい るとの報告もある （Nature, 586-589 (1997)) 。 しかしながら、 モルヒネの精神 依存形成を抑制する目的で、 ド一パミン D2アンタゴニストが臨床で併用された 例は知られておらず、さらに精神依存形成を押さえるために必要なド一パミン D2 アンタゴニスト作用はどの程度であるのかについても何ら報告されていない。 一方、 モルヒネの副作用である吐き気、 幻覚 '錯乱といった精神症状に対して ハロペリ ドール等のド一パミン D2受容体アンタゴニストが臨床上併用されてい る力 \ 多剤併用は患者のコンプライアンスや QOL を考えると医療上好ましいと はいえない。 さらに吐き気や精神症状と精神依存形成とを同時に押さえるために 必要なド一パミン D2アンタゴニスト作用はどの程度であるのかについても何ら 報告されていないのが現状である。
したがって疼痛治療薬であるモルヒネと、 その副作用を抑制する他剤を併用す るのではなく、 一剤でモルヒネと同等以上の強い鎮痛効果を示しながら精神依存 がなく、 かつ副作用を抑制した新たな疼痛治療薬が望まれていた。
本発明の一般式 （I) の化合物と構造的に関連する化合物 （スピロ [イソべンゾ フラン一 1 (3 H) -4' —ピペリジン] — 3—ィミンまたはスピロ [イソベン ゾフラン一 1 ( 3 H) - 4' —ピペリジン] — 3—オン誘導体） に関しては W094/29309, US 5627196、 US 5614523、 EP0722941、 W098/08835、 W098/20010、 W094/ 13696が知られている。 また、 スピロ [イソべンゾフラン一 1 (3 H) —4， —ピペリジン] — 3—ィミンまたはスピロ [イソべンゾフラン一 1 (3 H) —4， —ピペリジン] — 3—オンの合成法は、 J.Org.Chem., 41， 2628(1976)に報告さ れており、 その誘導体に関しては J.Org.Chem., 47， 2681(1982)、 Can.J.Chem.， 64， 621(1986)、 J. Med. Chem. , 37, 364(1994)、 J.Med. Chem. , 35， 2033(1992)、 T.L.， 39, 2331(1998)、 T.L.， 24， 2649(1983)、 T. L. , 39， 2965(1998)などに報 告されている。 更に、 一般式（I I )及び（I I I)の化合物は、 US 3155669、 US 3155670、 US 3318900、 US 3345364などに報告されている。
しかしながらこれらの化合物のオビオイド 受容体親和性及び鎮痛活性、 ドー パミン D2受容体親和性等については、 何ら報告されていない。
本発明の目的は、 上記問題点を解決できる新たな疼痛治療薬を提供することに ある。 すなわち本発明は、 一剤で強い鎮痛効果を示し、 かつ副作用発現の少ない 疼痛治療薬を提供することを目的としている。 また本発明は、 該特性を有する新 規化合物、 及びその薬理学的に許容されるその塩を含んでなる医薬を提供するこ とを目的としている。 発 明 の 開 示
本発明者らは、 上記課題を解決する為に各種化合物について検討した。 そして、 ある種の新規化合物がオビオイド μ受容体ァゴニスト活性とドーパミン D2受容 体アンタゴニスト活性の両方の活性を併せ持つことを見出した。 両活性を併せ持 つ化合物は未だ報告されておらず、 そして該化合物は強力な鎮痛効果を示し、 か つ、 強オビオイドのような精神依存および自発運動促進効果を示さない事を見出 した。
本明細書において、 オビオイド^受容体ァゴニスト活性を有する化合物とは、 ォピオイド μ受容体膜結合試験において結合親和性を示し、 かつ、 熱板法により 鎮痛活性を示すものである。 具体的には、 1 ) 結合親和性は、 ラット前脳より調 製した 受容体膜画分および μ受容体を標識する放射性リガンド（最終濃度 InM の [3H]-DAMGO([D-Ala2,N-Me-Phe4，Gly-ol]-enkephalin)) の存在下で、 被験物質 が [3H]-DAMGO の結合を置換する強度 （各化合物の IC5。値を非線形最小二乗法 回帰分析により決定し、 Cheng and Prusoffの式を用いて求めた Ki値をいう） に よって表すことができ、 2 ) 鎮痛活性は、 52°Cの熱板上において、 被験物質を投 与されたマウスが熱刺激から回避行動を示す効果 （各化合物の用量反応から最小 二乗法にょリ算出した ED5。値をいう） によって表すことができる。
本発明において、 上記のように結合親和性を表す場合、 ォピオイ ド; 受容体に 対する Ki値が 5 0 n M以下の強い親和性を示す化合物が特に好ましい。 また、 本明細書において、 ド一パミン D 2受容体アンタゴニスト活性を有する 化合物とは、 D 2受容体膜結合試験において結合親和性を示し、 かつ、 _ アポモル ヒネ誘発よじ登り行動抑制活性を示すものである。 具体的には、 1 ) 結合親和性 は、 ラット線条体よリ調製したド一パミン D2受容体膜画分および D2受容体を 標識する放射性リガンド （最終濃度 O. lnMの [3H]-spiperone) の存在下で、 被験 物質が [3H]-spiperone の結合を置換する強度（各化合物の IC5。値を非線形最小二 乗法回帰分析により決定し、 Cheng and Prusoffの式を用いて求めた Ki値をい う） によって表すことができ、 2 ) アポモルヒネ誘発よじ登リ行動抑制活性は、 マウスへのアポモルヒネの投与により生ずる特徴的なよじ登り行動に対して、 被 験物質を投与されたマウスがよじ登り行動を抑制する強度 （各化合物の用量反応 から最小二乗法により算出した ED5。値をいう） によって表すことができる。 オビオイ ド 受容体ァゴニスト活性とドーパミン D2受容体アンタゴニスト活 性の相対的活性比率を具体的に表現するために、 本発明において、 同一の化合物 がオビオイ ド; 受容体膜結合試験において示す上記結合親和性と、 D 2受容体膜 結合試験において示す上記結合親和性との比率を活性比と定義する。
上記定義に基づき更に詳細に検討した結果、 オビオイド μ受容体ァゴニスト活 性とドーパミン D2受容体アンタゴニスト活性の両方の活性を併せ持つ化合物で あって、オビオイド μ受容体ァゴニスト活性とド一パミン D2受容体アンタゴニス ト活性の活性比が好ましくは 1 : 1〜 1 : 1 5 0、 より好ましくは 1 : 1 0〜 1 ： 3 0の化合物であれば、 強い鎮痛効果を示す一方で副作用を抑制し、 一剤で有用 な疼痛治療薬になり得ることを見出し、 本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は以下の構成からなるものである。
1 .オビオイド 受容体ァゴニスト活性とド一パミン D2受容体アンタゴニスト活 性の両方の活性を併せ持つ化合物を有効成分として含有する疼痛治療薬。
2 .オビオイ ド μ受容体ァゴニスト活性とド一パミン D2受容体アンタゴニスト活 性の活性比が 1 ： 1〜 1 ： 1 5 0である上記 1記載の疼痛治療薬。
3 . 有効成分が次の一般式 （I ) 〜 ( I I I ) からなる群から選択される化合物、 ま たは薬理学的に許容しうるその塩である上記 1、 2いずれか 1つに記載の疼痛治
Figure imgf000007_0001
[式中、 環 Aは置換されていてもよく、 S、 N、 及び Oから選択されるへテロ原 子を含んでいてもよい飽和 5〜6員環を表わし、
環 Bは N及び〇から選択されるへテロ原子を 1個含んでいてもよい 5〜6員芳香環 を表わし、
環 Cは置換されていてもよいベンゼン環又はピリジン環を表わし、
D は置換されていてもよく、 S、 N、 及び Oから選択されるへテロ原子を含んで いてもよい芳香環を表わす。 ]
Figure imgf000007_0002
( I I )
[式中！）は、 置換されていてもよく、 S、 N、 及び Oから選択されるへテロ原子 を含んでいてもよい芳香環を表わす。 ]
σιΐ)
Figure imgf000007_0003
[式中、 D は、 置換されていてもよく、 S、 N、 及び〇から選択されるへテロ原 子を含んでいてもよい芳香環を表わす。 ]
4. 一般式 （ I )
Figure imgf000008_0001
[式中、 環 Aは置換されていてもよく、 S、 N、 及び〇から選択されるへテロ原 子を含んでいてもよい飽和 5〜6員環を表わし、
環 Bは N及び Oから選択されるへテロ原子を 1個含んでいてもよい 5〜6員芳香環 を表わし、
環 Cは置換されていてもよいベンゼン環又はピリジン環を表わし、
D は置換されていてもよく、 S、 N、 及び Oから選択されるへテロ原子を含んで いてもよい芳香環を表わす。 ]
で示される化合物、 または薬理学的に許容しうるその塩。
5. 環 Aが次の一般式 （a) 〜 （e)
Figure imgf000008_0002
[式中、 R1は H、 または低級アルキル基を表わし、 Xは CH2または C = 0を表 わし、 Yは CH2、 C = 0、 または C = NHを表わす。 ] のいずれかで示され、 環 Bが次の一般式 （f ) 〜（h)
Figure imgf000009_0001
(f) (g) (h)
[式中、 Z及び Lは一方が Nを表し、 かつ他方が CHを表すか、 または同時に C Hを表わし、 Mは NH、 または 0を表わし、 Q及び Tは一方が Nを表し、 かつ他 方が CHを表すか、 または同時に CHを表わす。 ] のいずれかで示され、 Dが次の一般式 （ i ) 〜（n)
Figure imgf000009_0002
[式中、 R2、 R 及び R4は個々に独立して、 水素原子、 低級アルキル基、 低級 アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 低級アルコキシカルボニル基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 力ルバモイル基、 ニトロ基、 またはアミノ基を表 わす。 Uは S、 0、 または NR5を表わす （R5は H、 または低級アルキル基） 。 ] のいずれかで示される上記 4記載の化合物、または薬理学的に許容しうるその塩。 6. 環 Cがベンゼンである上記 5記載の化合物、 または薬理学的に許容しうるそ の塩。
7. 環 Aが （c) 、 Yが C = 0または C = NH、 環 Bが（f )、 Z及び Lが同時に C H、 Dが （ i ) または （j ) 、 R2、 R3、 及び R4は個々に独立して塩素原子、 フ ッ素原子、 水素原子、 またはメ卜キシ基で示される上記 6記載の化合物、 または 薬理学的に許容しうるその塩。
8. 一般式 (IV)
Figure imgf000010_0001
[式中、 Vは水素原子、 塩素原子、 フッ素原子またはメトキシ基、 wは窒素原子ま たは CH、 Xは NHまたは〇、 Yは水素原子、 水酸基またはメトキシ基を表す。 ] で示される化合物、 または薬理学的に許容しうるその塩。
9. 一般式 （V)
Figure imgf000010_0002
[式中、 Vは水素原子または塩素原子、 Wは窒素原子または CH、 Xは NHまたは O、 Yは CHまたは窒素原子、 Zは水素原子またはメトキシ基を表す。 ] で示される化合物、 または薬理学的に許容しうるその塩。
1 0. 一般式 （VI)
Figure imgf000010_0003
[式中、 Vは水素原子、 塩素原子、 臭素原子、 メチル基またはメトキシ基、 Wは窒 素原子または CHを表す。 ]
で示される化合物、 または薬理学的に許容しうるその塩。
1 1. 一般式 （VII)
Figure imgf000010_0004
[式中、 Wは窒素原子または C Hを表す。 ]
で示される化合物、 または薬理学的に許容しうるその塩,
1 2 . 一般式 (VI I I)
Figure imgf000011_0001
[式中、 Vは塩素原子またはメトキシ基、 Wは窒素原子または C Hを表す。 ] で示される化合物、 または薬理学的に許容しうるその塩。
1 3 . 式 （IX)
Figure imgf000011_0002
で示される化合物、 または薬理学的に許容しうるその塩。
1 4 . 上記 4〜 1 3いずれか 1つに記載の化合物、 または薬理学的に許容しうる その塩を含有する医薬。
1 5 . 上記 4〜 1 3いずれか 1つに記載の化合物、 または薬理学的に許容しうる その塩を含有する疼痛治療薬。
本明細書は、 本願の優先権の基礎である日本国特許出願平成 10年第 367366号及 び平成 11年第 136812号の明細書及び または図面に記載される内容を包含する。
図面の簡単な説明
図 1は、 実施例 1 4の化合物とモルヒネの条件付け位置嗜好性を表わす図であ る。
図 2は、 実施例 1 6の化合物とモルヒネの条件付け位置嗜好性を表わす図であ る。 発明を実施するための形態
-般にオビオイド 受容体ァゴニスト活性を有する化合物を疼痛治療薬として PC 用いることは公知である。 しかし、 本発明の一般式 （ I ) 〜 （Ι Π ) で示される新 規化合物および薬理学的に許容されるその塩は、 オビオイド μ受容体ァゴニスト 活性のみならずドーパミン D2受容体アンタゴニスト活性を併せ持つことを特徴 とする。 そして該化合物は強力な鎮痛効果を示し、 かつ、 強ォピオイドのような 精神依存および自発運動促進効果を示さないことが明らかとなった。 まず、 本発明の新規化合物に関してさらに詳しく説明する。
本明細書において、 基または基の一部としての低級アルキルとは、 直鎖または 分枝鎖の炭素数 1〜 6、 好ましくは 1〜4のアルキルを意味し、 例えばメチル、 ェチル、 イソプロピル、 イソブチル、 t-ブチルなどがある。 また、 ハロゲン原子 とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子を意味する。 また、 アルコ キシとは、 置換されていてもよいアルキルォキシを意味し、 好ましくは炭素数 1 〜4 のアルキルォキシを表し、 例えばメ トキシ、 エトキシ、 イソプロピルォキシ などの直鎖または分枝鎖のアルキルォキシ、 またはテトラヒドロビラニルォキシ など環状のアルキルォキシを意味する。 一般式 （ I ) において、 環 Aは置換されていてもよく、 S、 N、 及び Oから選 択されるヘテロ原子を含んでいてもよい飽和 5〜6員環を表わし、例えば次の一般 式（a)〜（e)で示される環が挙げられる。 R 1は水素原子、 または低級アルキル基 を表す。
Figure imgf000012_0001
好ましい例としては一般式（C )で示されるジヒドロフラン類が挙げられ、より好 ましくは Yが C = Oであるジヒドロフラノンまたは Yが C = N Hであるジヒドロ ミンが挙げられる。 環 Bは N及び 0から選択されるへテロ原子を 1個含んでいてもよい 5〜6員芳香 環を表わし、 例えば次の一般式（f )〜（！ 1 )で示される環が挙げられる。
Figure imgf000013_0001
( f ) ( g) (h )
好ましい例としては、 一般式（ f )で示されるベンゼン環またはピリジン環が挙 げられ、よリ好ましくは Z及び Lが同時に C Hを表わすベンゼン環が挙げられる。 環 Cは置換されていてもよいベンゼン環又はピリジン環を表わし、 好ましい例 としては、 ベンゼン環が挙げられる。
D は置換されていてもよく、 S、 N、 及び Oから選択されるへテロ原子を含ん でいてもよい芳香環を表わし、 例えば一般式 （ i ) 〜 （n ) で示される芳香環が 挙げられる。
Figure imgf000013_0002
好ましい例としては、 一般式 （ i ) もしくは （j ) で示されるベンゼン環、 置 換ベンゼン環、 ピリジン環、 または置換ピリジン環が挙げられる。
また、 置換基 R 2、 R 3、 及び R 4は個々に独立して水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 低級アルコキシカルボニル基、 シァノ 基、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 力ルバモイル基、 ニトロ基、 またはアミノ基 を表す。 ここで、 低級アルキルチオ基とは、 例えばメチルチオ、 ェチルチオ、 及 びイソプロピルチオ等の炭素数が 1〜4 の直鎖または分枝状のアルキルチオ基を 意味する。 また、 ここで、 低級アルコキシカルボニル基とは例えばメチルォキシ カルボニル、 ェチルォキシカルボニル、 及びイソプロピルォキシカルボニル等の 炭素数 1〜4のアルコキシカルボ二ル基を意味する。 R 2、 R 及び R 4は環上の すべての水素原子に対して独立に置換し得るもので、 水素原子以外の置換基で全 く置換されていなくとも、 1箇所または複数箇所にわたり同一または異なって水 素原子以外の置換基で置換されていてもよい。 本発明による化合物の好ましい例としては、 一般式（ I ) において環 Aが（c：)、 Yが C = Oまたは C = N H、 環 Bが（f )、 Z及び Lが同時に C H、 環 Cがベンゼン 環、 D が （ i ) または （ j ) 、 R 2、 R 3、 及び R 4が塩素原子、 フッ素原子、 水 素原子、 またはメ トキシ基である化合物が挙げられる。 本発明において特に好ましい一群の化合物として、 一般式 （ I ) の化合物に含 まれる下記一般式 （IV)
( IV)
Figure imgf000014_0001
[式中、 Vは水素原子、 塩素原子、 フッ素原子またはメ トキシ基、 wは窒素原子ま たは C H、 Xは N Hまたは〇、 Yは水素原子、 水酸基またはメ トキシ基を表す。 ] で示される化合物、 または薬理学的に許容しうるその塩が挙げられる。
本発明において特に好ましい別の一群の化合物として、 一般式 （ I ) の化合物 に含まれる下記一般式 （V)
Figure imgf000015_0001
[式中、 Vは水素原子または塩素原子、 Wは窒素原子または C H、 Xは N Hまたは 〇、 Yは C Hまたは窒素原子、 Zは水素原子またはメ トキシ基を表す。 ] で示される化合物、 または薬理学的に許容しうるその塩が挙げられる。
本発明において特に好ましい更に別の一群の化合物として、 一般式 （ I ) の化 合物に含まれる下記式 （IX)
Figure imgf000015_0002
で示される化合物、 または薬理学的に許容しうるその塩が挙げられる。 本発明において特に好ましい化合物を以下具体的に挙げて説明するが、 当業者 には理解されるように、 複雑な有機化合物の場合、 同一の化合物であっても使用 する命名法によって複数の名称が存在することがある。 従って本明細書において 使用する命名法を以下に説明する。 すなわち、 本明細書においては下記の構造式 で示される化合物を、 1， 一ベンジル （ベンゾ [g] 1，3—ジヒドロイソべンゾフ ラン一 1—スピロ一 4， ーピペリジン） 一 3—オンと記載する。
Figure imgf000015_0003
この化合物は、 本出願の優先権に係る先の出願である特願平 1 0— 36736 6においてはスピロ炭化水素の番号、 複素環原子の番号および環の固有の番号を 下記のように示し、 1， 一ベンジルーベンゾ [c]スピロ [ベンゾジヒドロフラン — 1 ( 3 H) , 4' —ピペリジン] — 3—オンと記載したものである。
Figure imgf000016_0001
また、 同じく本出願の優先権に係る先の出願である特願平 1 1— 1 368 1 2 においては、 本化合物をスピロ炭化水素の番号、 複素環原子の番号および環の固 有の番号を下記のように示し、 14—ベンジルスピロ [ヒドロべンゾ [e] イソべ ンゾフラン一 1， 4， 一ピペリジン] — 3—オンと記載した。
Figure imgf000016_0002
従って、 以下本出願の優先権に係る先の出願明細書に記載された化合物につい ては、 括弧内に基礎出願の化合物名も別名として並記した。 本発明の好ましい化合物群の具体例としては、
1， 一 （6—クロロー 3 _ピリジル） メチル （ベンゾ [g] 1，3—ジヒドロイソ ベンゾフラン一 1ースピロ一 4， ーピペリジン） 一 3—オン
(別名： 一 （2—クロ口ピリジル） —ベンゾ [c] スピロ [ベンゾジヒドロフ ラン— 1 ( 3 H) ， 4' —ピペリジン] ― 3—オン （特願平 1 0— 367366) または、 1 4一 [ (6—クロロー 3—ピリジル） メチル] スピロ [ヒドロべンゾ [e] イソべンゾフラン— 1， 4， —ピペリジン] — 3—オン （特願平 1 1— 1 3 6 8 1 2) )
1， 一ベンジル （ベンゾ [g] 1，3—ジヒドロイソべンゾフラン一 1—スピロー 4， ーピペリジン） 一 3_オン
(別名： 1 ' 一ベンジル一ベンゾ [c]スピロ [ベンゾジヒドロフラン— 1 (3 H)， 4' —ピペリジン] — 3—オン （特願平 1 0— 367 3 6 6)
または、 1 4—ベンジルスピロ [ヒドロベンゾ [e] イソべンゾフラン一 1， 4， ーピペリジン] 一 3—オン （特願平 1 1— 1 36 8 1 2) )
1， - (6—クロ口一 3 _ピリジル） メチル （ベンゾ [g] 1， 3—ジヒドロイソ ベンゾフラン一 1—スピロ一 4， ーピペリジン） 一 3—ィミン
(別名： 1， ― （2—クロ口ピリジル） —ベンゾ [c] スピロ [ベンゾジヒドロフ ラン— 1 (3 H)，4， —ピペリジン] 一 3—ィミン（特願平 1 0— 36 7 3 66) または、 1 4— [ (6—クロ口— 3—ピリジル） メチル] スピロ [ヒドロべンゾ
[e] イソべンゾフラン一 1 , 4 ' -ピぺリジン] — 3—ィミン （特願平 1 1— 1
3 6 8 1 2) )
1， 一ベンジル （ベンゾ [g] 1，3—ジヒドロイソべンゾフラン一 1—スピロー 4， ーピペリジン） 一 3—ィミン
(別名： 1 ' —ベンジル—ベンゾ [c]スピロ [ベンゾジヒドロフラン一 1 (3 H)，
4， —ピぺリジン] 一 3—ィミン （特願平 1 0— 36 7 36 6)
または、 1 4—ベンジルスピロ [ヒドロべンゾ [e] イソべンゾフラン一 1，4' 一ピぺリジン] 一 3—ィミン （特願平 1 1— 1 368 1 2) )
1 ' 一 （4一フルォロベンジル） （ベンゾ [g] 1，3—ジヒドロイソベンゾフラ ンー 1—スピロー 4， ーピペリジン） 一 3—ィミン
(別名： 1， 一 （4一フルォロベンジル） 一ベンゾ [c] スピロ [ベンゾジヒドロ フラン— 1 ( 3 H)， 4 ' —ピペリジン] 一 3—ィミン （特願平 1 0— 36736 6)
または、 14— (4—フルォロベンジル） スピロ [ヒドロべンゾ [e] イソべンゾ フラン— 1， 4 ' ーピペリジン] — 3—ィミン （特願平 1 1— 1 368 1 2) )
1， 一 （4一クロ口ベンジル） （ベンゾ [g] 1 ,3—ジヒドロイソべンゾフラン 一 1ースピロ一 4， ーピペリジン） — 3—ィミン
(別名： Γ ― (4—クロ口ベンジル） 一ベンゾ [c] スピロ [ベンゾジヒドロフ ラン— 1 ( 3 H)， 4， ーピペリジン] — 3—ィミン（特願平 1 0— 367366) または、 1 4— (4—クロ口ベンジル） スピロ [ヒドロべンゾ [e]イソべンゾフ ラン— 1 , 4 ' ーピペリジン] 一 3—ィミン （特願平 1 1— 1 368 1 2) )
1， - (4ーメトキシベンジル） （ベンゾ [g] 1，3—ジヒドロイソベンゾフラ ン— 1—スピロー 4， 一ピペリジン） 一 3—ィミン
(別名： 1 ' 一 （4—メ トキシベンジル） 一ベンゾ [c] スピロ [ベンゾジヒドロ フラン一 1 ( 3 H )， 4 ' ーピペリジン] — 3—ィミン （特願平 1 0— 36736 6)
または、 14— (4—メ トキシベンジル） スピロ [ヒドロべンゾ [e] イソべンゾ フラン— 1， 4 ' ーピペリジン] _ 3—ィミン （特願平 1 1— 1 368 1 2 ) )
1， - (4一フルォロベンジル） （ベンゾ [g] 1 ,3—ジヒドロイソベンゾフラ ンー 1—スピロー 4， ーピペリジン） 一 3—オン
(別名： ― (4一フルォロベンジル） 一ベンゾ [c] スピロ [ベンゾジヒドロ フラン— 1 (3H)，4， —ピペリジン]— 3—オン（特願平 1 0— 367366) または、 14— (4—フルォロベンジル） スピロ [ヒドロべンゾ [e] イソべンゾ フラン— 1， 4， 一ピペリジン] — 3—オン （特願平 1 1— 1 368 1 2) ) - (4一クロ口ベンジル） （ベンゾ [g] 1，3—ジヒドロイソべンゾフラン 一 1ースピロ一 4， ーピペリジン） — 3—オン (別名： 一 （4—クロ口ベンジル） 一ベンゾ [c] スピロ [ベンゾジヒドロフ ラン一 1 ( 3 Η) ， 4， —ピペリジン] — 3—オン （特願平 1 0— 367366 ) または、 14一 （4一クロ口ベンジル） スピロ [ヒドロべンゾ [e] イソべンゾフ ラン一 1， 4， —ピペリジン] — 3—ォン （特願平 1 1— 1 368 1 2) )
1 ' ― (4ーメトキシベンジル） （ベンゾ [g] 1 ,3—ジヒドロイソベンゾフラ ンー 1—スピロ一 4， ーピペリジン） 一 3—ィミン
(別名： 1 ' 一 （4—メ トキシベンジル） 一べンゾ [c] スピロ [ベンゾジヒドロ フラン一 1 ( 3 H)， 4， 一ピペリジン]― 3—オン （特願平 1 0— 367366) または、 1 4一 （4ーメ トキシベンジル） スピロ [ヒドロべンゾ [e] イソべンゾ フラン一 1， 4， 一ピペリジン] — 3—オン （特願平 1 1— 1 368 1 2) )
1， 一 ( [ (6—クロ口一 3—ピリジル） メチル] (ベンゾ [h] 1， 2， 3—ト リヒドロイソキノリン一 1ースピロ一 4， ーピペリジン） 一 4一オン
(別名 ： 1 5— [ (6—クロロー 3_ピリジル） メチル] スピロ [ 1， 2， 3—ト リヒドロべンゾ [f] イソキノリン _ 1， 4' 一ピペリジン] 一 4一オン （特願平 1 1 - 1 368 1 2) )
1 ' 一べンジルー 7—メ トキシ （ベンゾ [g] 1，3—ジヒドロイソべンゾフラン — 1ースピロ一 4， ーピペリジン） — 3—ィミン
(別名： 7—メ トキシ一 14一べンジルスピロ [ヒドロべンゾ [e]イソべンゾフ ラン一 1， 4 ' ーピペリジン] — 3 Tミン （特願平 1 1— 1 368 1 2) ) などが挙げられる。 次に上記一般式 （ I ) で表される本発明の新規化合物は、 下記に示すような方 法で製造することができる。
Figure imgf000020_0001
上記一般式（X)の化合物は、 2—ナフトニトリルに、反応に関与しない溶媒（例 えば、 テトラヒドロフラン、 ジメ トキシェタン） 中で、 塩基 （好ましくは、 リチ ゥム 2， 2， 6 , 6—テトラメチルピリジン） を加え、 更に 4一べンジルォキシ カルボ二ルビペリ ドンを加え、 0〜一 8 0 °C、 好ましくは一 7 8 °C程度の反応温 度で、 1〜5時間、 好ましくは 2時間反応させ、 続いて、 ギ酸中、 パラジウムブ ラックを加え、 2〜4 8時間、 好ましくは 2 4時間程度反応させることによって 得ることができる。
また一般式 （XI ) の化合物は市販の試薬として入手でき、 または後述の参考例 1、 2に記載の方法 （J. Med. Chem. 37， 2729 ( 1994) ) 、 すなわち市販の化合物 である置換安息香酸メチル、 置換安息香酸ェチル、 置換ニコチン酸メチル、 置換 ニコチン酸ェチルなどのエステルを、 反応に関与しない溶媒 （例えば、 テトラヒ ドロフラン）中で、水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤と、 — 1 0〜5 0 °C、 好ましくは 0〜 3 0 °C程度の反応温度で、 1〜4 8時間、 好ましくは 2時間程度 反応させ、 更に Swern酸化もしくは二酸化マンガンなどによる酸化によって得る こともできる。
本発明による一般式 （ I ) の化合物は、 上記一般式 （X) の化合物 （上記式中、 環 A、 環 B、 環 Cは前記一般式 （ I ) で定義されたものと同じ意味を表す） で表さ れる化合物と、 上記一般式 （XI ) の化合物 （上記式中、 D は前記一般式 （ I ) で 定義されたものと同じ意味を表す） で表される化合物とを、 反応に関与しない溶 媒 （例えば、 ジクロロエタン、 テトラヒドロフラン、 ジメチルスルホキサイ ド） 中で、酢酸存在下、ナトリウムトリァセトキシボロハイドライドと、 2 0〜 5 0 °C、 好ましくは 3 0 °C程度の反応温度で、 2〜4 8時間、 好ましくは 5時間程度反応 させることによって得ることができる。 一般式 （ I ) の化合物の合成において、 反応混合物からの目的物の精製は、 合 成化学においてよく用いられている方法、 すなわち反応物を水と、 水に任意に混 和しない有機溶媒、 例えばベンゼン、 トルエン、 酢酸ェチル、 酢酸プチル、 メチ ルイソブチルケトン、 クロ口ホルム、 ジクロロメタンなどに分配抽出し、 濃縮、 結晶化などでおこなわれる。 また、 必要に応じて例えばアルミナ、 シリカゲルを 用いたカラムクロマトグラフィーによる分画精製も実施される。 一般式 （ I ) の化合物は、 薬理学的に許容しうるその塩とすることができる。 とりうる塩の形態としては、 塩酸、 硝酸、 臭化水素酸、 硫酸などの無機酸との酸 付加塩、 もしくは脂肪族のモノカルボン酸、 ジカルボン酸、 ヒドロキシアルカン 酸、 ヒドロキシアルカン二酸、 アミノ酸などと、 また芳香族の酸、 脂肪族、 芳香 族のスルホン酸などの無毒な有機酸から誘導される塩がある。 このような酸付加 塩の例としては、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硝酸塩、 硫酸塩、 硫酸水素塩、 リン酸 一水素塩、 リン酸二水素塩、 酢酸塩、 プロピオン酸塩、 酒石酸塩、 シユウ酸塩、 マロン酸塩、 コハク酸塩、 フマル酸塩、 マレイン酸塩、 マンデル酸塩、 安息香酸 塩、 フタル酸塩、 メタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 トルエンスルホ ン酸塩、 クェン酸塩、 乳酸塩、 リンゴ酸塩、 グリコ一ル酸塩などがあげられる。 また、 上記一般式 （ I ) 以外の化合物でも、 ォピオイ ド μ受容体ァゴニスト活 性とドーパミン D2受容体アンタゴニスト活性の両方の活性を併せ持つ化合物で あれば、 同様に強い鎮痛効果を示す一方で副作用 （特にドーパミン関連行動） を 抑制することが明らかとなった。 従って本発明によれば、 ォピオイ ド; 受容体ァ ゴニスト活性とド一パミン D2受容体アンタゴニスト活性の両方の活性を併せ持 つ化合物 （上記新規化合物および薬理学的に許容されるその塩を含む） は、 副作 用を抑制した新たな疼痛治療薬、 すなわち一剤で有用な疼痛治療薬として用いる ことができる。 本発明で用いられるオビオイド μ受容体ァゴニスト活性とド一パミン D2受容 体アンタゴニスト活性の両方の活性を併せ持つ化合物としては、 上記一般式（ I ) 以外の化合物でも使用でき、 例えば一般式 （Π) または （III)
Figure imgf000022_0001
(II)
[式中、 D は、 置換されていてもよく、 S、 N、 及び 0から選択されるへテロ原 子を含んでいてもよい芳香環を表わす。 ]
Figure imgf000022_0002
(III)
[式中、 D は、 置換されていてもよく、 S、 N、 及び Oから選択されるへテロ原 子を含んでいてもよい芳香環を表わす。 ]
を挙げることができる。 本発明において特に好ましい一般式 （I I ) の化合物に含まれる一群の化合物と して、 下記一般式 （VI )
Figure imgf000022_0003
[式中、 Vは水素原子、 塩素原子、 臭素原子、 メチル基またはメ トキシ基、 wは窒 素原子または C Hを表す。 ]
で示される化合物、 または薬理学的に許容しうるその塩が挙げられる。 また、 本発明において特に好ましい一般式 （Π ) の化合物に含まれる別の一群 の化合物として、 下記一般式 （VI I)
Figure imgf000023_0001
[式中、 Wは窒素原子または C Hを表す。 ]
で示される化合物、 または薬理学的に許容しうるその塩が挙げられる。 更に、 本発明において特に好ましい一般式（Π Ι)の化合物に含まれる一群の化 合物として、 下記一般式 （VI I I )
(珊）
Figure imgf000023_0002
[式中、 Vは塩素原子またはメトキシ基、 Wは窒素原子または C Hを表す。 ] で示される化合物、 または薬理学的に許容しうるその塩が挙げられる。 一般式 （II) 及び （III) の化合物に関してさらに詳しく説明する。
上記と同様に、 一般式 （II) 及び （III) の化合物に関し、 本明細書において 使用する命名法を以下に説明する。 すなわち、 本明細書においては下記の構造式 で示される化合物名を 1 ' —ベンジルースピロイミダゾリジン— 4， 4， ーピペリ _ 3—フエ二ルー 5—オンと記載する。
Figure imgf000024_0001
この構造は、 本出願の優先権に係る先の出願である特願平 1 1— 1 368 1 2 では、 スピロ炭化水素の番号、 複素環原子の番号および環の固有の番号を下記の ように示し、 1一フエニル— 8—ベンジル _ 1， 3， 8—トリァザスピロ [4， 5] デカン一 4—オンと記載している。
Figure imgf000024_0002
—般式 （II) 及び （III) において、 Dは前述の一般式 （ I ) における定義と同 じものを示す。
一般式 （Π) 及び （III) の好ましい化合物群の具体例としては、
1 ' 一 （4ーメトキシベンジル） ースピロイミダゾリジン一 4, 4， ーピペリジ ン— 3—フエニル一 5—オン
(別名 ： 1—フエ二ルー 8— (4—メ トキシベンジル） — 1 , 3， 8—トリァザス ピロ [4， 5] デカン一 4—オン （特願平 1 1— 1 368 1 2) )
1， 一 （ 6—クロロー 3—ピリジル） メチル—スピロイミダゾリジン— 4， 4， ーピペリジン— 3—フエ二ルー 5—オン
(別名 ： 1ーフェニルー 8— [ (6—クロ口— 3 _ピリジル） メチル] 一 1， 3 8—トリァザスピロ [4, 5] デカン— 4一オン （特願平 1 1— 1 368 1 2) )
1， 一 （6—メチルー 3—ピリジル） メチルースピロイミダゾリジン一 4， 4， ーピペリジン一 3—フエ二ルー 5—オン
(別名 ： 1—フエ二ルー 8— [ (6—メチル一 3—ピリジル） メチル] — 1， 3, 8—トリアザスピロ [4， 5] デカン一 4—オン （特願平 1 1— 1 368 1 2) )
1 ' - (3—ピリジル） メチルースピロイミダゾリジン— 4， 4， ーピペリジン 一 3—フエ二ルー 5—オン
(別名 ： 1―フエ二ルー 8— ( 3—ピリジル） メチル— 1， 3， 8—トリァザスピ 口 [ 4， 5 ] デカン一 4 _オン （特願平 1 1— 1 368 1 2) )
1， 一 （4一ブロモベンジル） ースピロイミダゾリジン一 4， 4， —ピペリジン ― 3—フエニル一 5—才ン
(別名 ： 1一フエニル— 8— (4—ブロモベンジル） — 1， 3， 8—トリァザスピ 口 [4， 5] デカン— 4一オン （特願平 1 1— 1 368 1 2) )
1 - (4—メ トキシベンジル） 一 4一 （2—ケトー 1 _ベンゾイミダゾリニル） ーピペリジン
1 - [ (6—クロ口— 3—ピリジル） メチル] 一 4一 （2—ケトー 1一べンゾィ ミダゾリニル） —ピペリジン
1 ' 一 （7—キノリルメチル） ースピロイミダゾリジン一 4， 4， —ピペリジン ― 3—フエニル一 5—オン
(別名 ： 1一フエ二ルー 8— （7—キノリルメチル） 一 1， 3， 8—トリアザスピ 口 [4， 5] デカン一 4—オン （特願平 1 1— 1 368 1 2) )
1 ' - (2—ナフチルメチル） ースピロイミダゾリジン— 4， 4， ーピペリジン 一 3—フエ二ルー 5—オン
(別名 ： 1—フエニル— 8— （2—ナフチルメチル） 一 1， 3， 8—トリアザスピ 口 [ 4， 5 ] デカン— 4—オン （特願平 1 1— 1 3 6 8 1 2 ) )
1， 一 （4一メチルベンジル） ースピロイミダゾリジン一 4 , 4， ーピペリジン - 3一フエ二ルー 5—オン
(別名 ： 1—フエニル— 8— （4—メチルベンジル） — 1， 3 , 8—トリァザスピ 口 [ 4， 5 ] デカン—4—オン （特願平 1 1— 1 3 6 8 1 2 ) ) などが挙げられる。 一般式 （Π ) 及び （I I I ) の化合物は、 一般式 （I ) の化合物と同様に薬理学的 に許容しうるその塩とすることができる。 とりうる塩の形態としては、 塩酸、 硝 酸、 臭化水素酸、 硫酸などの無機酸との酸付加塩、 もしくは脂肪族のモノカルボ ン酸、 ジカルボン酸、 ヒドロキシアルカン酸、 ヒドロキシアルカン二酸、 ァミノ 酸などと、 また芳香族の酸、 脂肪族、 芳香族のスルホン酸などの無毒な有機酸か ら誘導される塩がある。 このような酸付加塩の例としては、 塩酸塩、 臭化水素酸 塩、 硝酸塩、 硫酸塩、 硫酸水素塩、 リン酸一水素塩、 リン酸ニ水素塩、 酢酸塩、 プロピオン酸塩、 酒石酸塩、 シユウ酸塩、 マロン酸塩、 コハク酸塩、 フマル酸塩、 マレイン酸塩、 マンデル酸塩、 安息香酸塩、 フタル酸塩、 メタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 トルエンスルホン酸塩、 クェン酸塩、 乳酸塩、 リンゴ酸 塩、 グリコール酸塩などがあげられる。
次に一般式 （Π) または （III) の化合物は、 下記に示すような方法で製造する ことができる。
Figure imgf000027_0001
すなわち、 上記一般式 （ΧΠ) 及び （XIV) の化合物で表される化合物と、 上記 一般式 （XIII) の化合物 （上記式中、 Dは前記一般式 （ I ) 〜 （ΙΠ) で定義され たものと同じ意味を表す） で表される化合物とを、 反応に関与しない溶媒 （例え ば、 ジクロロェタン、 テトラヒドロフラン、 ジメチルスルホキサイド） 中で、 ナ トリウムトリァセトキシボロハイ ドライド， 酢酸存在下、 20〜50t：、 好まし くは 30°C程度の反応温度で、 2〜48時間、 好ましくは 5時間程度反応させる ことによって得ることができる。
また一般式 （ΧΠ) 〜 （XIV) の化合物は市販の試薬として入手できる。 更に、 一般式 （ΧΙΠ) の化合物は、 後述の参考例 1及び 2に記載の方法でも合成できる。 すなわち市販の化合物である、 置換安息香酸メチル、 置換安息香酸ェチル、 置換 ニコチン酸メチル、 置換ニコチン酸ェチルなどのエステルを、 反応に関与しない 溶媒 （例えば、 テトラヒドロフラン） 中で、 水素化リチウムアルミニウムなどの 還元剤と、 — 1 0〜50°C、 好ましくは 0〜3 CTC程度の反応温度で、 1〜48 時間、 好ましくは 2時間程度反応させ、 更に Swern酸化、 二酸化マンガンなどに よる酸化によって得ることもできる。 本発明の化合物を有効成分とする医薬組成物は、 経口および非経口 （例えば、 静注、 筋注、 皮下投与、 直腸投与、 経皮投与、 脊髄内投与） のいずれかの投与経 路で、 ヒトおよびヒト以外の動物に投与することができる。 従って、 本発明によ る化合物を有効成分とする医薬組成物は、投与経路に応じた適当な剤型とされる。 具体的には、 経口剤としては、 錠剤、 カプセル剤、 散剤、 顆粒剤、 シロップ剤 などが挙げられ、 非経口剤としては、 静注、 筋注などの注射剤、 直腸投与剤、 油 脂性坐剤、 水性坐剤などが挙げられる。 これらの各種製剤は、 通常用いられている賦形剤、 崩壊剤、 結合剤、 滑沢剤、 着色剤、 などを用いて常法により製造することができる。
賦形剤としては、 例えば乳糖、 ブドウ糖、 コーンスターチ、 ソルビット、 結晶 セルロースなどが、 崩壊剤としては例えばデンプン、 アルギン酸ナトリウム、 ゼ ラチン末、 炭酸カルシウム、 クェン酸カルシウム、 デキストリンなどが、 結合剤 としては例えばジメチルセルロース、 ポリビニルアルコール、 ポリビニルェ一テ ル、 メチルセルロース、 ェチルセルロース、 アラビアゴム、 ゼラチン、 ヒドロキ シプロピルセルロース、 ポリビニルピ口リ ドンなどが、 滑沢剤としては、 例えば タルク、 ステアリン酸マグネシウム、 ポリエチレングリコール、 硬化植物油など がそれぞれ挙げられる。 また、 上記製剤は、 必要により緩衝剤、 pH調整剤、 安定 化剤などを添加して製造することができる。 医薬組成物中の本発明の化合物の含有量は、 その剤型に応じて異なるが、 通常 全組成物中 0 . 1〜 5 0重量％、 好ましくは 0 . 5〜 2 0重量％程度である。 投 与量は患者の年齢、 体重、 性別、 疾患の相違、 症状の程度などを考慮して、 個々 の場合に応じて適宜決定されるが、 通常成人 1日当り 1〜 1 0 0 0 m g、 好まし くは 1〜 3 0 O m gであり、 これを 1日 1回または数回に分けて投与する。 実 施 例
本発明を以下の実施例及び試験例により更に詳細に説明するが、 本発明はこれ らに限定されるものではない。 参考例 1 6—クロ口ピリジン一 3—カルボアルデヒド
メチル 6—クロロニコチネート （Lancaster) 0 . 2 0 g ( 1 . 1 7 mmo 1 ) を無水 テトラヒドロフラン 4mlに溶解し、 氷浴下で水素化リチウムアルミニウム 0.0 45 g ( 1. 1 7醒 ol) を加えて 30分間撹拌した。 硫酸ナトリゥム 1 0水和物を 発泡しなくなるまで反応系に加え、 2時間撹拌した後、 セライ トろ過を行った。 ろ液を減圧濃縮し、 残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） で精製し、 6—クロ口ピリジン— 3 _メチルアルコール 0.09 Og を得た。
1 H NMR (CDC 13, 30 ΟΜΗζ) δ 3.79 ( 1 H,brs) ， 4.70 ( 2 H, s) ， 7.3 1 ( 1 H,d, J = 8.3H z ) , 7.69 ( 1 H， dd， J = 2.4， 8.3 H z ) , 8.28 ( 1 H,d, J = 2.4 H z )
マススペクトル EIMS，m/z ： 143 (M+) ついで無水塩化メチレン 2.8ml 、 ォキザリルクロライド 0.09 ml (0.9 4mmol ) を加えた反応系に、 - 78。C でジメチルスルホキシド 0. 1 5 ml ( 1. 89mmol ) を溶解した無水塩化メチレン 1.5 m 1 を加え 1 5分間撹拌し、 上記 6—クロ口ピリジン一 3—メチルアルコール 0.09 g ( 0.63 mmo 1 ) を溶解し た無水塩化メチレン 0.5mlを加え、 1時間撹拌した。 更に、 トリェチルァミン 0.5ml (3. 1 5mmol ) を加え、 1時間撹拌後、 0。Cへ昇温した。 氷浴下でク ロロホルム 20ml、 飽和塩化ナトリウム水溶液 1 5mlを加えて、 抽出を行った。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 残査をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （へキサン Z酢酸ェチル = 1 / 1 )で精製し、 上記目的物 0. 075g を得た。
1 H NMR (CDC 13, 30 ΟΜΗζ) δ 7.53 ( 1 Η , d, J = 8.3Η ζ ) , 8. 1 6 ( 1 H,dd, J = 2.4, 8.3 Η ζ) , 8.88 ( 1 H,d, J = 2.4 Η ζ ) , 1 0. 1 ( 1 Η, s)
マススぺクトル EIMS,m/z : 1 1 (M+) 参考例 2 6—メチルピリジン— 3—カルボアルデヒド
メチル 6—メチルニコチネート （Lancaster) 1. 00 g (6. 62mmol) を無 水テトラヒドロフラン 20 ml に溶解し、 氷浴下で水素化リチウムアルミニウム 0. 25 g (6. 59腿 ol) を加えて 30分間撹拌した。 硫酸ナトリウム 1 0水 和物を発泡しなくなるまで反応系に加え、 2時間撹拌した後、 セライトろ過を行 つた。 ろ液を減圧濃縮し、 残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェ チル） で精製し、 6—メチルピリジン— 3—メチルアルコール 0. 80gを得た。 ついで無水塩化メチレン 8. Oml 、 ォキザリルクロライド 0.27ml (3. 1 Ommol ) を加えた反応系に、 - 78。Cでジメチルスルホキシド 0. 43ml (6. 06匪01 ) を溶解した無水塩化メチレン 4. 3mlを加え 1 5分間撹拌し、 上記 6一メチルピリジン— 3—メチルアルコール 0.25 g ( 2. 03mmol) を溶解し た無水塩化メチレン 2. 5 ml を加え、 1時間撹拌した。 更に、 トリェチルアミ ン 1. 4ml ( 1 0. 0腿 ol ) を加え、 1時間撹拌後、 0。Cへ昇温した。 氷浴下 でクロ口ホルム 20 ml、 飽和塩化ナトリウム水溶液 1 5 mlをカ卩えて、 抽出を行 つた。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 残査をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサンノ酢酸ェチル = 1 1 ) で精製し、 上記目 的物 0. 1 25g を得た。
1 H NMR (CDC 13, 300MHz) δ 2.67 ( 3 H,s) , 7.33 ( 1 H,d, J = 8.0H z) , 8.07 ( l H,dd, J = 2.0, 8.0H z) , 8.96 ( 1 H,d, J = 2.0 H z ) ， 1 0. 1 ( 1 H, s)
マススぺク トル EIMS，m/z : 1 2 1 (M+) 参考例 3
1 ' 一べンジルォキシカルボニル （ベンゾ [g] 1，3—ジヒドロイソべンゾフラン — 1—スピロ一 4， 一ピペリジン） — 3—ィミン
—ベンジルォキシカルボニル （ベンゾ [f] 1，3—ジヒドロイソべンゾフラン — 1—スピロ— 4， ーピペリジン） — 3—ィミン
2, 2， 6， 6—テトラメチルピペリジン 0.85 g (6.02腿01) を無水テトラ ヒドロフラン 25 mlに溶解した。 反応系を 0°Cにして、 1. 14molハメチルリ チウムジェチルエーテル溶液 5.3 mlを加えて 30分間撹拌した。反応系を— 78 °Cにし、 無水テトラヒドロフラン 3ml に溶解した 2_ナフトニトリル 0. 92 gを反応系に滴下し、 50分間撹拌した。 続いて、 無水テトラヒドロフラン 5ml に溶解した 4一べンジルォキシカルボ二ルビペリ ドン 1.54 g (6.6 Ommol) を加え、 2時間撹拌後、 0°Cにして 1時間撹拌後、 室温にて 1時間撹拌した。 反 応系に 0°Cで塩化メチレン 50ml 、 水 1 0ml 、 更に、 2mol 塩酸水溶液 5 ml を加え、 抽出を行った。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮 し、 残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン メタノール = 30Z1 ) で精製し、 1 ' 一べンジルォキシカルボニル （ベンゾ [g] 1，3—ジヒ ドロイソべンゾフラン一 1—スピロ一 4， 一ピペリジン） 一 3—ィミン 0. 1 0g、 1 ' 一べンジルォキシカルボニル （ベンゾ [f] 1 ,3—ジヒドロイソべンゾフラン 一 1—スピロ一 4' ーピペリジン） 一 3—ィミン 0.07gを得た。
1 ' —ベンジルォキシカルボニル （ベンゾ [g] 1，3—ジヒドロイソベンゾフラ ン一 1—スピロ一 4， ーピペリジン） 一 3—ィミン
1 H NMR (CDC 13, 30 ΟΜΗζ) δ 1.76 (2H,brd) , 2.50 -2.6 ( 2 Η, m) ， 3.34-3.52 ( 2 Η, m) ， 4.22-4.44 (2 H， m) ， 5.24 (2H，s) ， 7.2 1-8. 1 5 ( l l H，m)
トル EIMS,m/z : 386 (M+)
1 ' —ベンジルォキシカルボニル （ベンゾ [f] 1，3—ジヒドロイソベンゾフラ ン— 1—スピロ一 4' —ピペリジン） 一 3—ィミン
1 H NMR (CDC 13, 30 ΟΜΗζ) δ 1.65- 1.95 ( 2 H，m) ， 2.00-2.70 (2 H,m) , 3. 1 0-3.55 (2 H，m) ， 3.90-4.50 (2 H，m) ， 5.2 1 (2H，s) ， 7.23-8.50 ( 1 1 H , m)
マススぺクトル E S，m/z : 386 (M+) 参考例 4 ベンゾ [g] 1，3—ジヒドロイソべンゾフラン一 1ースピロ一4' ーピ ペリジン一 3—ィミン
参考例 3で得られた化合物（ 1 ' 一べンジルォキシカルボニル（ベンゾ [g] 1 ,3 —ジヒドロイソべンゾフラン一 1ースピロ一 4' —ピペリジン） 一 3—ィミン） 0.095 g (0.25 Ommol)をギ酸 1.4mlに溶解し、 パラジウムブラック 0. 057 gを加えてアルゴン雰囲気下で 24時間撹拌し、 更にパラジウムブラック 0.03 gを加えて 24時間撹拌した。 反応溶液をセライトろ過し、 ろ液を減圧濃 縮した後、 残查にクロ口ホルム 1 Oml、 水 1 0ml、 飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液 2 Oml を加え、 抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧 濃縮し、 上記目的物 0.02g を得た。
1 H NMR (CDC 13, 30 ΟΜΗζ) δ 1.78 ( 2 H, d, J = 1 3.0 H z) , 2.62 (2H,dt, J = 5.2, l 3.0H z) , 3. 1 2- 3.24 (2 H，m) , 3.26 (2H, d t , J = 2.5, l 3.0H z) , 7.58-7.66 (2 H，m) , 7. 8 1- 7.88 ( l H,m) , 7.9 1-8.03 (2H,m) , 8. 1 7-8.23 ( l H,m) マススぺク トル EIMS，m/z :252 (M+) 参考例 5 ベンゾ [f] 1，3—ジヒドロイソべンゾフラン一 1ースピロ一 4' —ピ ペリジン一 3—ィミン
参考例 3で得られた化合物（ 1 ' 一べンジルォキシカルボニル（ベンゾ [f] 1 ,3 —ジヒドロイソべンゾフラン一 1ースピロ一 4' —ピペリジン） 一 3—ィミン） 0.072 g ( 0.186mmol) をギ酸 1.4mlに溶解し、 パラジウムブラック 0.0 43 gを加えてアルゴン雰囲気下で 24時間撹拌し、更にパラジウムブラック 0. 03 gを加えて 24時間撹拌した。 反応溶液をセライトろ過し、 ろ液を減圧濃縮 した後、 残査にクロ口ホルム 1 0ml、 水 1 0ml、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液 2 Oml を加え、 抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃 縮し、 上記目的物 0.0 1 7g を得た。
1 H NMR (CD C 13, 40 ΟΜΗζ) δ 1.70-1.90 (2 H,m) , 2. 22 ( 2 H.dt, J = 5.2, 1 3.7 H z ) , 3. 1 2— 3.30 (4H，m) ， 7.60 ( 1 H, ddd, J = 1.4, 6.8, 7.8 H z) ， 7.67 ( 1 H， ddd, J = 1.4, 6. 8， 7.8H z) ， 7.83 ( 1 H,s) ， 7.96 ( l H, d, J = 7.8H z) ， 8. 05 ( l H, d, J = 7.8H z) , 8. 7 ( 1 H,s)
マススペクトル EIMS，m/z ： 252 (M+) 実施例 1 1， 一 （6—クロロー 3—ピリジル） メチル （ベンゾ [g] 1 ,3—ジ ヒドロイソべンゾフラン一 1ースピロ一 4， ーピペリジン） 一 3—ィミン
(別名： 1 ' ― (2—クロ口ピリジル） 一べンゾ [c] スピロ [ベンゾジヒドロフ ラン一 1 (3H) ， 4， 一ピペリジン] — 3—ィミンまたは
14一 [ (6—クロ口一 3—ピリジル） メチル] スピロ [ヒドロべンゾ [e] ィソ ベンゾフラン一 1， 4' —ピペリジン] — 3—ィミン） ） 参考例 4で得られた化合物 0.042 g (0. 1 66腿01) と参考例 1で得られ た 6—クロ口ピリジン— 3—カルボアルデヒド 0.024 g ( 0. 1 69mraol) を 1， 2—ジクロロェタン 0.84 mlに溶解し、 酢酸 0.09ml ( 1.66 mmo 1 ) 、 ナトリウムトリァセトキシボロハイドライド 0.053 g (0.25mmol) を加え て 1 2時間撹拌した。 反応液にクロ口ホルム 1 0ml、 水 5ml、 飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液 5 ml を加えて、 抽出を行った。 有機層を無水硫酸マグネシウム で乾燥後、 減圧濃縮し、 残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチ レン Zメタノール = 20ノ 1 ) で精製し、 上記目的物 0.020g を得た。
1 H NMR (CDC 13, 30 ΟΜΗζ) δ 1.80 (2 H，brd) ， 2.59- 2.85 (4H，m) ， 2.85-3.00 (2H，m) , 3.65 (2 H，s) ， 7.34 ( 1 H,d, J = 8.3H z ) ， 7.60-7.80 ( 3 H，m) ， 7.84 ( 1 H,t, J = 8.3 H z) , 7.90-8.08 (2H，m) ， 8. 1 2 ( 1 H, d, J = 7.2 H z ) , 8.44 ( 1 H， d， J = 2.4 H z )
マススペクトル EIMS，m/z: 377 (M+) 実施例 2
1， 一 （6—クロ口 _ 3—ピリジル） メチル （ベンゾ [g] 1 ,3—ジヒドロイソ ベンゾフラン一 1ースピロ一 4， ーピペリジン） 一 3—オン (別名： 1， 一 （2—クロ口ピリジル） —ベンゾ [c] スピロ [ベンゾジヒドロフ ラン一 1 (3 H) ，4， ーピペリジン] — 3—オン、 または
1 4 - [ ( 6一クロ口一 3—ピリジル） メチル] スピロ [ヒドロべンゾ [e] イソ ベンゾフラン一 1， 4， ーピペリジン] — 3—オン） ） 実施例 1で得られた化合物 0.0 1 2 g (0.0 3 2mmol) を塩化メチレン 0.
2 5m l に溶解し、 カンファースルホン酸 0.03 g (0. 1 2 7mmol) を加えて 撹拌した。 反応開始から 2時間後、 20時間後、 44時間後に、 更にカンファー スルホン酸を 0.03 g (0. 1 27mmol) ずつ加え、 また、 反応開始から 2 8時 間後に水を 0. 1 m l加えた。 反応開始から 6 6時間後にクロ口ホルム 3 m 1、飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液 2m 1 を加え、 抽出を行った。 有機層を無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 減圧濃縮し、 残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(塩化メチレンノメタノール = 20/ 1 ) で精製し、 上記目的物 0.006gを得 た。
1 H NMR (CD C 13, 30 ΟΜΗζ) δ 1.80 ( 2 H,brd) ， 2.6 7- 2.8 5 (4H，m) ， 2.9 5 ( 2 H , d, J = 5.9H z ) , 3.66 (2 H，s) ， 7.
34 ( 1 H,dd, J = 1.3, 8.3H z ) , 7.6 9-7.7 7 ( 3 H,m) , 7.80 ( 1 H, dd， J = 1.3， 8.3H z ) ， 7.9 8 ( 1 H, d, J = 8.3H z ) ， 8.02-8. 0 8 ( 1 H , m) , 8. 1 5-8.2 3 ( l H，m) ， 8.46 ( l H,s)
マススペク トル EIMS，m/z: 37 8 (M+) 実施例 3
1， 一 （6—クロロー 3—ピリジル） メチル （ベンゾ [f] 1， 3—ジヒドロイソ ベンゾフラン一 1ースピロ一 4' ーピペリジン） 一 3—オン
(別名： 一 （2—クロ口ピリジル） —ベンゾ [ d] スピロ [ベンゾジヒドロ フラン一： I (3H) , 4' —ピペリジン] — 3—オン、 または
1 4一 [ (6—クロロー 3—ピリジル） メチル] スピロ [ヒドロべンゾ [f] ィソ ベンゾフラン一 3， 4， ーピペリジン] 一 1一オン） ） 参考例 5で得られた化合物 0.020 g (0.079mmol) と参考例 Γで得られ た 6—クロ口ピリジン一 3—カルボアルデヒド 0.0 1 1 g (0.077mmol) を 1， 2ージクロロェタン 0.40mlに溶解し、 酢酸 0.044ml (0.79匪 ol ) 、 ナトリウムトリァセトキシボロハイ ドライド 0.025 g (0. 1 2ramol) を加え て 1 2時間撹拌した。 反応液にクロ口ホルム 1 Oml、 水 5ml、 飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液 5ml を加えて、 抽出を行った。 有機層を無水硫酸マグネシウム で乾燥後、 減圧濃縮し、 残查をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチ レン メタノール = 20/1 ) で精製し、 上記目的物 0.0 1 Og を得た。
1 H NMR (CDC 13, 40 ΟΜΗζ) δ 1.84 (2 H.brd) ， 2.32 (2H,d, J = 4.6, 1 3.0H z) , 2.6 (2H,d, J = 2.2, 1 3.0H z) , 2.9 1 ( 2 H.brd) , 3.63 (2H,s) , 7.33 ( 1 H, d, J = 8.0 H z ) , 7.60 ( 1 H， ddd, J = 1.2， 7.8, 8.3H z) ， 7.67 ( 1 H, ddd, J = 1. 2, 8.0, 8.3H z) , 7.7 1 ( l H,dd, J = 2.2, 8.0H z) , 7.84 ( 1 H，s) ， 7.96 ( l H，d， J = 8.0H z) , 8.04 ( l H,d, J = 7.8H z) , 8.4 1 ( l H， d， J = 2.2H z) ， 8.46 ( l H，s)
マススペク トル EIMS，m/z: 378(M+) 実施例 4
1， 一 （4一フルオロフェニル） メチル （ベンゾ [g] 1 ,3—ジヒドロイソベン ゾフラン一 1ースピロ一 4， 一ピペリジン） 一 3—^ Tミン
(別名： 1， 一 （4—フルォロベンジル） 一べンゾ [c] スピロ [ベンゾジヒドロ フラン一 1 (3Η) , 4' —ピペリジン] — 3—ィミン、 または
14一 （4一フルォロベンジル） スピロ [ヒドロべンゾ [e] イソべンゾフラン一 1 , 4' —ピペリジン] — 3—ィミン） 参考例 4で得られた化合物 1 2.6 m g ( 50 μπιοΐ) と 4一フルォ口べンズァ ルデヒド （東京化成） 1 1 μ 1 ( 1 00 Mmol) を 1 %酢酸の 1 , .2—ジメ トキシ ェタン 2 ml に溶解させ、 ナトリウムトリァセトキシボロハイ ドライド 4 3.4 m g ( 2 0 5 ^mol) を加え、 室温にて 2時間撹拌した。 反応液を遠心濃縮機で濃縮 させ、 残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチルノへキサン = 1 ノ 2から塩化メチレン Zメタノール = 8 1 ) で精製し、 上記目的物 1 7.4mg を得た。
XH NMR (CDC 1 3， 4 0 ΟΜΗζ) δ 1. 8 3 ( 2 Η, d , J = 1 2. 7 Η ζ) ， 2. 8 0 - 2. 9 8 (4 H， m) ， 3. 2 5 (2 Η， b r d) , 3. 8 9 ( 2 H， s) ， 7. 0 9 ( 2 H， t , J = 8. 5 H z ) , 7. 4 3 ( 2 H, d d , J = 5. 3， 8. 5 H z) ， 7. 6 2 - 7. 6 7 ( 2 H, m) , 7. 84 ( 1 H, d， J = 8. 5 H z ) , 7. 9 4 - 8. 0 1 ( 2 H, m) , 8. 2 1 ( 1 H， d d , J = 4. 2， 5. 3 H z )
TSPMS,m/z:361(M+H) + 実施例 5
1， 一 （4一クロ口フエニル） メチル （ベンゾ [g] 1，3—ジヒドロイソべンゾ フラン一 1—スピロ一 4， 一ピペリジン） 一 3—ィミン
(別名： 1 ' 一 （4—クロ口ベンジル） 一ベンゾ [c] スピロ [ベンゾジヒドロフ ラン一 1 ( 3 H) ，4' —ピペリジン] _ 3—ィミン、 または
1 4 - (4一クロ口ベンジル）スピロ [ヒドロべンゾ [e]ィソベンゾフラン一 1， 4， ーピペリジン] — 3—ィミン） 参考例 4で得られた化合物 1 2. 6 m g ( 5 0 zmol) と 4一クロ口べンズアル デヒド （ナカライテスク） 1 4 m g ( 1 0 0 ^mol) を用い、 実施例 4と同様な方 法により、 上記目的物を 1 5. 9 m g得た。
XH NMR (CDC 1 3， 4 0 0MHz) δ 1. 8 2 ( 2 H, d， J = 1 2. 4 H z ) , 2. 7 5 - 2. 9 2 (4 H， m) ， 3. 1 8 ( 2 H, b r d) ， 3. 8 4 ( 2 H, s ) ， 7. 3 1 - 7. 4 0 (4 H, m) , 7. 6 2 - 7. 6 7 ( 2 H, m) ， 7. 84 ( 1 H， d， J = 8. 5 H z ) , 7. 93— 8. 0 1 ( 2 H, m) ， 8. 20 ( 1 H， d d， J = 2. 9， 9. 5 H z)
マススペルトル TSPMS,m/z:377(M+H) + 実施例 6
1， - (4—メトキシフエニル） メチル （ベンゾ [g] 1 ,3—ジヒドロイソベン ゾフラン一 1ースピロ一 4， 一ピペリジン） 一 3—^ Tミン
(別名： 1， 一 （4ーメ トキシベンジル） —ベンゾ [c] スピロ [ベンゾジヒドロ フラン一 1 (3 H) ，4' —ピペリジン] — 3—ィミン、 または
1 4— (4ーメ トキシベンジル） スピロ [ヒドロべンゾ [e] イソべンゾフラン一
I , 4' 一ピぺリジン] — 3—ィミン） 参考例 4で得られた化合物 1 2.6 m g ( 50 ^mol) と 4—メ トキシベンズァ ルデヒド （東京化成） 1 4mg ( Ι Ο Ο μπιοΙ) を用い、 実施例 4と同様な方法に より、 上記目的物を 1 8.9mg得た。 lE NMR (CDC 1 3 , 400 MHz) δ 1. 8 3 ( 2 Η, d , J = 1 3. 4 Η ζ ) , 2. 8 2 - 3. 02 (4 Η, m) ， 3. 29 ( 2 Η, b r d) , 3. 8 3 ( 3 Η, s ) , 3. 90 ( 2 Η, s ) ， 6. 9 1— 6. 9 5 ( 2 Η, m) , 7. 3 7 (2H， d， J = 8. 5 Η ζ ) , 7. 6 1 - 7. 6 7 (2Η, m) ， 7. 8 2 ( 1 Η， d , J = 8. 5 Η ζ ) , 7. 93— 8. 00 (2 H， m) ， 8. 2 4 ( 1 Η, d d, J = 2. 4， 9. 0 Η ζ )
TSPMS,m/z:373(M+H) + 実施例 7
1， 一 （4—フルオロフェニル） メチル （ベンゾ [g] 1 ,3—ジヒドロイソベン ゾフラン一 1—スピロー 4' —ピペリジン） 一 3—オン
(別名： 1 ' 一 （4—フルォロベンジル） 一べンゾ [c] スピロ [ベンゾジヒドロ フラン一 1 (3 Η) ， 4' ーピペリジン] — 3—オン、 または 14 - (4—フルォロベンジル） スピロ [ヒドロべンゾ [e]ィソベンゾフラン一 1, 4' ーピペリジン] — 3—オン） 実施例 4によって得られた化合物 1 7. 4m gをクロ口ホルム 0. 75 m lに 溶解し、 室温で終夜放置することにより、 上記目的物を 1 7.4mg得た。
' NMR (CDC l 3, 400MHz) δ 1. 72 (2 Η, b r d) , 2. 6 1 - 2. 80 (4 H, m) ， 2. 99 ( 2 H, b r d) , 3. 64 ( 2 H, s ) , 6. 96 - 7. 0 1 ( 2 H, m) , 7. 29— 7. 34 ( 2 H, m) , 7. 54 - 7. 64 ( 2 H, m) , 7. 79 ( 1 H, m) , 7. 88— 7. 97 (2H， m) ， 8. 14 ( 1 H, m)
TSPMS,m/z:362(M+H) + 実施例 8
1， 一 （4一クロ口フエニル） メチル （ベンゾ [g] 1，3—ジヒドロイソべンゾ フラン一 1—スピロー 4， ーピペリジン） 一 3—オン
(別名： 1 ' ― (4一クロ口ベンジル） 一べンゾ [c] スピロ [ベンゾジヒドロフ ラン _ 1 (3H) ，4' ーピペリジン] — 3—オン、 または
1 4 - (4—クロ口ベンジル） スピロ [ヒドロべンゾ [e]ィソベンゾフラン一 1， 4' —ピペリジン] — 3—オン） 実施例 5によって得られた化合物 1 5. 9m gをクロ口ホルム 0. 75m】 に 溶解し、 室温で終夜放置することにより、 上記目的物を 1 5.9mg得た。
:H NMR (CDC 13 , 00 MHz) δ 1. 77 - 1. 8 1 (2H， b r d) ， 2. 63 - 2. 85 (4H， m) ， 3. 00— 3. 02 (2H， m) ， 3. 68 (2H， s) , 7. 33 - 7. 39 (4 H, m) , 7. 62- 7. 7 1 ( 2 H, m) ， 7. 84 ( 1 H， d d， J = 5. 6， 8. 5 H z ) , 7. 92— 8. 05 ( 2 H, m) ， 8. 20 ( 1 H， m) マススペルトル TSPMS，m/z:378(M+H) + 実施例 9
1 ' 一 (4ーメ トキシフエ二ル） メチル （ベンゾ [g] 1， 3—ジヒドロイソベン ゾフラン一 1—スピロ一 4， ーピペリジン） 一 3—オン
(別名： — (4—メ トキシベンジル） —ベンゾ [c] スピロ [ベンゾジヒドロ フラン一 1 (3 H) ，4， ーピペリジン] — 3—オン、 または
14— (4ーメ トキシベンジル） スピロ [ヒドロべンゾ [e] イソべンゾフラン一 1 , 4' —ピペリジン] 一 3—オン） 実施例 6によって得られた化合物 1 8. 9mgをクロ口ホルム 0. 75m lで 溶解し、 室温で終夜放置することにより、 上記目的物を 1 8.9mg得た。
JH NMR (CDC 13 , 00 MHz) δ 1. 79 ( 2 Η, b r d) ， 2. 6 5 - 2. 88 (4Η， m) ， 3. 07 (2Η， b r d) ， 3. 70 ( 2 Η, s) ， 3. 83 ( 3 Η, s) ， 6. 9 1 ( 2 Η, d , J = 7. 3 Η ζ ) , 7. 29— 7. 36 ( 2 Η, m) ， 7. 60 - 7. 70 ( 2 Η, m) ， 7. 83 ( 1 Η, d d， J = 7. 3， 8. 3H z) , 7. 92 - 8. 04 ( 2 Η, m) ， 8. 1 8— 8. 27 ( 1 Η, m)
マススペルトル TSPMS，m/z:374(M+H 実施例 1 0 ―
1， 一べンジル （ベンゾ [g] 1，3—ジヒドロイソべンゾフラン— 1ースピロ一 4， 一ピペリジン） — 3—ィミン
(別名： 1 ' 一ベンジル—ベンゾ [c]スピロ [ベンゾジヒドロフラン一 1 (3H)， 4' —ピペリジン] — 3—ィミン、 または
14一べンジルスピロ [ヒドロべンゾ [e] イソべンゾフラン一 1， 4' —ピペリ ジン] 一 3—ィミン） 2, 2， 6， 6—テトラメチルピペリジン 0.85 g (6.02mmol) を無水テトラ ヒドロフラン 25 mlに溶解した。 反応系を 0°Cにして、 1. 14ιηο1/1·メチルリ チウムジェチルェ一テル溶液 5.3 mlを加えて 30分間撹拌した。 反応系を一 78 °Cにし、 無水テトラヒドロフラン 3ml に溶解した 2—ナフトニトリル 0. 92 gを反応系に滴下し、 50分間撹拌した。 続いて、 無水テトラヒドロフラン 5ml に溶解した 4—ベンジルピペリ ドン 1.25 g (6.6 Oraraol) を加え、 2時間撹 拌後、 0 Cにして 1時間撹拌後、 室温にて 1時間撹拌した。 反応系に 0°Cで塩化 メチレン 50 ml 、 水 1 0 ml 、 更に、 2mol 塩酸水溶液 5 ml を加え、 抽出 を行った。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 残査をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィ一（塩化メチレンノメタノール =20ノ 1 )で精製し、 上記目的物 0.46g を得た。
1 H NMR (CDC 13, 40 ΟΜΗζ) δ 1.79 (2H，brd) ， 2.59 ( 2 H.brt) ， 2.74 ( 2 H, d t , J = 4.4 , 1 3.0 H z ) ， 2.97 (2H， dd, J = 1.8， 8.3H z) ， 3.68 ( 2 H,s) , 7.25-7.50 ( 5 H,m) , 7.55-7.70 ( 2 H,m) ， 7.84 ( 1 H,br s) ， 7.92 ( 1 H,d, J = 8. 6 H z ) ， 7.99 ( l H, d, J = 7.3H z) ， 8. 1 8 ( 1 H, d, J = 7.3 H z)
マススペクトル EIMS，m/z: 342 (M+) 実施例 1 1
1 ' —ベンジル （ベンゾ [g] 1，3—ジヒドロイソべンゾフラン _ 1ースピロ一 4， ーピペリジン） 一 3—オン
(別名： 1 ' —ベンジルーベンゾ [c]スピロ [ベンゾジヒドロフラン一 1 (3 H), 4， 一ピペリジン] — 3—オン、 または
14—ベンジルスピロ [ヒドロべンゾ [e] イソべンゾフラン一 1， 4' —ピペリ ジン] — 3 _オン） 実施例 1 0で得られた 1 ' —ベンジル （ベンゾ [g] 1，3_ジヒドロイソべンゾ フラン一 1—スピロ一 4， ーピペリジン） 一 3—ィミン 0.0 15g (0.0 4 腿 ol)を塩化メチレン 0. 1 5m lに溶解し、カンファースルホン酸 0.ひ 1 g(0. 044匪 ol) を加えて撹拌した。 反応開始から 1 8時間後に、 更にカンファース ルホン酸を 0.03 g (0. 1 3 lmmol) 加えた。 反応開始から 22時間後にクロ 口ホルム 3m l、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 2 m 1 を加え、 抽出を行った。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 残査をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （塩化メチレン/メタノール = 20Z 1 ) で精製し、 上記目 的物 0.006g を得た。
1 H NMR (CDC 13, 30 ΟΜΗζ) δ 1.78 ( 2 H,brd) ， 2.62- 2.87 (4 H,m) ， 3.00 ( 2 H,brd) ， 3.69 ( 2 H,s) ， 7.22-7.4 7 ( 5 H,m) , 7.65-7.7 5 (2H，m) ， 7.85 ( 1 H,d, J = 8.5H z) , 7.97 ( l H,d, J = 8.5 H z) ， 8.00-8.06 ( 1 H,m) ， 8.2 1 -8. 28 ( 1 H,m)
マススペクトル EIMS，m/z: 343 (M+) 参考例 6 ビス （2—クロロェチル） ベンジルァミン
ジエタノールァミン （東京化成） 5.00 g (47.6mmol) を無水 Ν,Ν-ジメチ ルホルムアミ ド 1 00 m 1に溶解し、 炭酸力リウム 8.70 g (62. 9mmol) 、 臭化べンジル 6. 52m l (54. 8腿 ol ) を加え、 2 1時間撹拌した。 反応系 に水 20 Oml、 塩化メチレン 20 Omlを加え、 抽出を行った。 有機層を無水硫酸 マグネシゥムで乾燥後、 減圧濃縮し、 残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィ ― (塩化メチレンノメタノール = 1 0ノ 1 ) で精製し、 ビス （2—ヒドロキシェ チル） ベンジルァミン 8.4 g を得た。
このビス （2—ヒドロキシェチル） ベンジルアミン 8.4g (43.0腿 ol) に塩 化メチレン 45m l、 塩化チォニル 75m 1を加え、 1 2時間撹拌した。 反応系 に 0。Cで、 塩化メチレン 1 0 Oml、 飽和炭酸水素ナトリウム溶液 50 Omlを加え、 この反応液を飽和炭酸水素ナトリゥム 250 gを含む水溶液の中に入れ、 塩化メ チレンで抽出を行った。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 残査をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン 酢酸ェチル = 4 1 ) で精製し、 上記目的物 8.8g を得た。 マススペクトル EIMS,m/z: 23 1， 233 (M+) 参考例 7 1—ベンジル— 4—シァノ— 4一ナフチルピペリジン
1一ナフタレンァセトニトリリレ （東京化成） 6.40 g (38.3mmol) を無水 ジメチルスルホキシド 64m lに溶解し、 n—へキサンで洗浄した水素化ナトリゥ ム 2.0 1 g (83. 8腿 ol) を加え、 30分間撹拌した。 参考例 6で得られたビ ス （2—クロロェチル） ベンジルアミン 8.90 g (38. 3腿 ol) を加え、 オイ ルバス 75 °Cで 1時間、 室温で 1時間撹拌した。 氷浴下、 水 300 mし ジェチ ルェ一テル 300m l を加え、 抽出を行った。 有機層を無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、 減圧濃縮し、 残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン Z 酢酸ェチル = 2ノ 1 ) で精製し、 上記目的物 1 0.7g を得た。
1 H NMR (CDC 13, 30 ΟΜΗζ) δ 2.20 ( 2 H,brt) ， 2.60 ( 2 H,brd)， 2.74 ( 2 H , dt, J = 1.9H z , J = 12.3H z ) , 3.07 (2 H,brd), 3.65 ( 2 H,s) , 7.25-7.65 ( 9 H , m) , 7.85 ( 1 H,d, J = 7.7 H z) ， 7.9 1 ( 1 H，d， J = 8. OH z) ， 8.53 ( l H,d, J = 8.0H z) マススペクトル EIMS，m/z: 326 (M+) 参考例 8 4—シァノ— 1一エトキシカルボニル— 4—ナフチルピペリジン
参考例 7で得られた化合物 1 0.7 g (32. 8腿 ol) を塩化メチレン 1 00m
1に溶解し、 炭酸水素カリゥム 3.94 g (39, mmol) 、 クロ口炭酸ェチル 3.
8m l (39. 7麵 ol) を加え、 20時間撹拌した。 塩化メチレン 200m l、 水 1 5 Om lを加え、 抽出を行った。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン アセトン =4ノ 1 ) で精製し、 上記目的物 9.8gを得た。 1 H NMR (CDC 13, 300MHz) δ 1.29 (3H,t, J = 7. 1 H z), 2.05 (2H,dt, J =4.2 H z, J = l 3.2H z ) ， 2.63 ( 2 H,brd) ， 3.47 ( 2 H,brt) ， 4. 1 8 ( 2 H, q, J = 7. 1 H z ) , 4.40 ( 2 H.brs) ， 7.43-7.67 (4 H,m) ， 7.84-7.9 1 ( 1 H , m) ， 7.93 ( l H，d， J = 8.0 H z ) , 8.5 1 ( 1 H，d， J = 8.7 H z )
マススペク トル EIMS，m/z: 308 (M+) 参考例 9 4—アミノメチル— 1—エトキシカルボ二ルー 4—ナフチルピペリジ 参考例 8で得られた化合物 9.8 g (3 1. 8mmol) をェタノール 250 m 1に 溶解し、 パラジウム炭素 5.0 g、 5N塩酸 1 3.2m l (66mmol) を加え、 水 素雰囲気下で 1 0時間撹拌し、パラジウム炭素 5.0 gを加えて更に 24時間撹拌 した。 反応溶液をセライトろ過し、 ろ液を減圧濃縮し、 残査をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （へキサン Zアセトン =4 1 ) で精製し、 上記目的物 9. 8gを得た。
マススペク トル EIMS，m/z: 3 1 2 (M+) 参考例 1 0 4—エトキシカルボニルアミノメチルー 1—エトキシカルボニル— 4—ナフチルピペリジン
参考例 9で得られた化合物 7.6 1 g (24. 4mmol) を塩化メチレン 66 m 1 に溶解し、 クロ口炭酸ェチル 2.5m 1 (26. 0匪 ol) 、 トリェチルァミン 3.5 m l (25. lmmol) を加え、 2時間撹拌した。 反応系に塩化メチレン 1 00 m し 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 75m 1加え、 抽出を行った。 有機層を無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 残査をシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一 （へキサン Z酢酸ェチル = 2Z1 ) で精製し、 上記目的物 7.97gを得た。
1 H NMR (CDC 13, 30 ΟΜΗζ) δ 1. 1 5 ( 3 H, t， J = 7. 1 Η ζ )， 1.24 (3 H，t， J = 7. 1 H z) ， 2.05-2.2 1 ( 2 H,m) ， 2.40-2. 53 ( 2 H,m) ， 3.37 ( 2 H.brt) ， 3.67-3.79 ( 2 H,m) ， 3.95- 4.25 ( 6 H,m) ， 7.43-7.55 ( 4 H , m) ， 7.80 ( 1 H,dt, J = 4.7 H z) ， 7.89-7.94 ( 1 H，m) ， 8.40 ( 1 H,brd)
マススペクトル EIMS，m/z: 384 (M+) 参考例 1 1
ベンゾ [h] 1， 2， 3—トリヒドロイソキノリン一 1—スピロ一 4， ーピペリジン — 4—オン
参考例 1 0で得られた化合物 7.97 g (28. 8mmol) にポリリン酸 79 gを 加え、 オイルバス 1 50。Cで 1時間撹拌した。 反応系に氷水 300m l、 塩化メ チレン 300m l を加え、 5N水酸化ナトリウム水溶液 350m 1を加え、 抽出 を行った。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 上記目的物 2. 27gを得た。
1 H NMR (CDC 13, 30 ΟΜΗζ) δ 1.70 (2H，brd) ， 2.90- 3.05 (4 Η,πι) ， 3. 1 5 ( 2 H，brd) ， 3.72 (2 H，brd) ， 7.09 ( 1 H.brs) ， 7.50-7.60 (2H，m) , 7.8 1 ( l H,d, J = 8.5H z) , 7. 85-7.92 ( l H'm) , 8. 1 7 ( l H,d， J = 8.5H z) ， 8.73-8.8 1 ( 1 H，m)
マススペクトル EIMS,m/z: 266 (M+) 実施例 1 2
1， 一 ( [ (6—クロロー 3—ピリジル） メチル] (ベンゾ [h] 1， 2 , 3—ト リヒドロイソキノリン一 1ースピロ一 4， 一ピペリジン） 一4一オン 参考例 1 1で得られた化合物 0. 02 g (0. 075匪01) と参考例 1で得ら れた 6—クロ口ピリジン— 3—カルボアルデヒド 0. 0 1 g (0. 077mmol) を 1， 2—ジクロロェタン 2. Omlに溶解し、酢酸 0. 043ml (0. 78mmol)、 ナトリウムトリァセトキシボロハイ ドライ ド 0. 025 g (0. 1 2mmol) を加 えて 1 2時間撹拌した。 反応液にクロ口ホルム 3. Oml、 水 1. Oml、 飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液 3. 0ml を加えて、 抽出を行った。 有機層を無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 残查をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィ 一 （塩化メチレン Zメタノール = 2 0/1) で精製し、 上記目的物 0. 0 1 5g を得た。
1 H NMR (CDC 13, 3 0 ΟΜΗζ) δ 1.87 ( 2 H,brd) ， 2.3 1 ( 2 H,dt, J = 3.0 H z , J = 1 2.6 H z ) , 2.9 1 (2 H,dd, J = 4.6 H z, J = 1 2.6 H z ) ， 3.0 5 (2 H,dt, J = 4.6 H z, J = l 2.6H z) ， 3. 6 0 (2 H，s) ， 3.64 (2 H,d, J = 3.0 H z) , 6.3 5 ( 1 H,s) , 7. 3 6 ( l H，d, J = 8.3 H z) ， 7.52-7.6 1 ( 2 H,m) , 7.7 5 ( l H，dt， J = 2.3 H z, J = 8.3 H z) , 7.8 1 ( l H,d, J = 8.3 H z) , 7.86- 7. 9 3 ( 1 H,m) ， 8. 1 6 ( l H，d， J = 8.3H z) ， 8.45 ( l H，d， J = 2.3 H z ) , 8. 6 5-8.7 3 ( 1 H , m)
マススペクトル EIMS，m/z: 3 90， 3 92 (M+) 実施例 1 3 1' —べンジルー 7—メ トキシ （ベンゾ [g] 1，3—ジヒドロイソ ベンゾフラン一 1—スピロー 4， ーピペリジン） 一3—ィミン
(別名： 7—メ トキシ一 1 4—ベンジルスピロ [ヒドロべンゾ [e] ィソベンゾフ ラン— 1，4' ーピペリジン] — 3—ィミン） 及び
1， 一ベンジル一 7—メ トキシ （ベンゾ [f] 1，3—ジヒドロイソべンゾフラン 一 1—スピロ— 4， —ピペリジン） — 3—ィミン
2, 2, 6， 6—テトラメチルピペリジン 1.9 3 g ( 1 3.6mmol) を無水テトラ ヒドロフラン 48 mlに溶解した。 反応系を 0。Cにして、 1. 1 4mol/lメチルリ チウムジェチルェ一テル溶液 1 2ml を加えて 30分間撹拌した。 反応系を— 78 °Cにし、 無水テトラヒドロフラン 1 0ml に溶解した 2—ナフトニトリル 0. 9 2 gを反応系に滴下し、 50分間撹拌した。 続いて、 無水テトラヒドロフラン 1 Oml に溶解した 4一ベンジルピペリ ドン 2. 55 g ( 1 3. 5mmol) を加え、 2 時間撹拌後、 o c にして 1時間撹拌後、 室温にて 1時間撹拌した。 反応系に o°c で塩化メチレン 50 ml 、 水 1 0ml 、 更に、 2 mol 塩酸水溶液 5 m 1 を加え、 抽出を行った。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 —残査をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン Zメタノール = 30Z1) で 精製し、 1 ' 一ベンジル— 7—メ トキシ （ベンゾ [g] 1，3—ジヒドロイソべンゾ フラン一 1—スピロー 4， 一ピペリジン） 一 3—ィミン（以下化合物（A) という） 1.0 lg、 1， 一ベンジルー 7—メ トキシ （ベンゾ [f] 1， 3—ジヒドロイソべ ンゾフラン一 1ースピロ— 4' —ピペリジン） 一 3—^ Tミン （以下化合物 （B) と いう） 0.25gを得た。
1 ' 一べンジル _ 7—メトキシ （ベンゾ [g] 1，3—ジヒドロイソべンゾフラン — 1ースピロ一 4' ーピペリジン） — 3—ィミン
1 H NMR (CDC 13, 40 ΟΜΗζ) δ 1.76 (2H，brd) , 2.52
-2.75 (4H,m) , 2.9 (2H,brd) , 3.67 ( 2 H,s) , 3.95 (3
H,s) , 7.25-7.40 (7H，m) ， 7.76 (2H,brd) , 8.07 ( l H，br s )
マススペクトル EIMS，m/z: 372 (M+)
1， 一ベンジル _ 7—メ トキシ （ベンゾ [f] 1 ,3—ジヒドロイソべンゾフラン — 1—スピロ— 4' 一ピぺリジン） 一 3—ィミン
1 H NMR (CDC 13, 40 ΟΜΗζ) δ 1.76 (2H,brd) , 2.22 -3.04 ( 6 Η, m) , 3.55-3.68 ( 2 Η, m) , 3.95 (3 H，s) ， 7. 1 5-8.37 ( 1 0H，m)
マススペクトル EIMS，m/z: 372 (M+) 実施例 14 1， 一 （4ーメトキシベンジル） —スピロイミダゾリジン一 4, 4' —ピペリジン一 3—フエ二ルー 5—オン
(別名 ： 1一フエニル— 8— （4ーメ トキシベンジル） 一 1， 3， 8—トリァザス ピロ [4， 5] デカン一 4—オン） 1一フエニル— 1， 3， 8—トリァザスピロ [4， 5]デカン— 4一オン 5. 00 g (2 1. 5mmol) (SIGMA) と 4—メ トキシベンジルアルデヒド 2. 94 g (2 1 ,
5mmol) (東京化成） を 1， 2—ジクロロェタン 1 00 mlに溶解し、 酢酸 1 1.
9 ml ( 2 1 5. Ommol) 、 ナトリウムトリァセトキシボロハイドライド 6. 87 g (33. 4腿 ol) を加えて 1 2時間撹拌した。 反応液にクロ口ホルム 1 0 Oml、 水 30ml、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 250mlを加えて、 抽出を行った。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 残査をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （塩化メチレンノメタノール = 20ノ 1 ) で精製し、 上記目 的物 4. 0 1 gを得た。
1 H NMR (CD C 13, 30 ΟΜΗζ) δ 1.7 1 (2 H,brt) , 2.58- 2.75 ( 2 H,m) , 2.80 (4 H,brd) ， 3.53 ( 2 H,s) , 3.8 1 ( 3 H,s) , 4.72 ( 2 H,s) ， 6.84-6.97 ( 5 H , m) ， 7.24-7.35 (4H，m) マススペク トル EIMS，m/z: 35 1 (M+) 実施例 1 5 1， - (6—クロ口— 3—ピリジル） メチルースピロイミダゾリジ ン一 4, 4， ーピペリジン一 3—フエ二ルー 5—オン
(別名 ： 1—フエニル— 8— [ (6—クロロー 3—ピリジル） メチル] — 1 , 3， 8—トリァザスピロ [4， 5] デカン— 4—オン）
1—フエニル— 1， 3， 8—トリァザスピロ [4， 5]デカン— 4—オン 0. 1 5 g (0. 703mmol) (SIGMA) と参考例 1で得られた 6—クロ口ピリジン— 3— カルボアルデヒド 0. 1 0 g (0. 706腿01) を用い、 実施例 14と同様な方 法により、 上記目的物を 0. 1 1 9mg得た。
1 H NMR (CDC 13, 30 ΟΜΗζ) δ 1.73 ( 2 H,brt) ， 2.6 1- 2.95 ( 6 H,m) , 3.57 ( 2 H,s) , 4.76 (2H，s) ， 6.83-6.95 ( 3 H,m) ， 7.25-7.37 ( 3 H，m) ， 7.70 ( l H,d, J = 7.4H z) ， 7.79 ( 1 H，s) ， 8.38 ( 1 H，s) マススペクトル EIMS，m/z: 356 (M+) 実施例 1 6 1' - (6—メチルー 3—ピリジル） メチルースピロイミダゾリジ ンー 4, 4， 一ピペリジン一 3—フエニル— 5—オン
(別名 ： 1一フエ二ルー 8― [ (6—メチル— 3—ピリジル） メチル] _ 1， 3, 8—トリァザスピロ [4, 5] デカン一 4一オン）
1—フエニル一 1， 3， 8 _トリァザスピロ [4, 5]デカン一 4—オン 6. 60 g (30. 9mmol) (SIGMA) と参考例 2で得られた 6—メチルピリジン— 3—力 ルポアルデヒド 2. 50 g (20. 5mmol) を用い、 実施例 14と同様な方法に よリ、 上記目的物を 2. 70 g得た。
1 H NMR (CD C 13, 30 ΟΜΗζ) δ 1.7 1 ( 2 H,brt) , 2.55 ( 3 H,s) , 2.62-2.90 (6 H，m) ， 3.56 ( 2 H,s) , 4.75 ( 2 H,s) , 6.82-6.95 ( 2 H , m) , 7. 1 3 ( l H,d, J = 7.7 H z) , 7.2 -7. 35 ( 2 H,m) , 7.59 ( l H,d, J = 7.7 H z) , 7.95 ( l H，s) , 8. 49 ( 1 H,s)
トル EIMS，m/z: 336 (M+) 実施例 1 7 1， 一 （3—ピリジル） メチルースピロイミダゾリジン— 4， 4， ーピペリジン— 3—フエ二ルー 5—オン
(別名 ： 1―フエ二ルー 8— ( 3—ピリジル） メチルー 1， 3， 8—トリァザスピ 口 [4, 5] デカン一 4一オン）
1—フエニル一 1， 3， 8—トリァザスピロ [4， 5] デカン一 4—オン 0. 1 0 g (0. 47匪 ol) (SIGMA) と 3—ピリジルアルデヒド 0. 05 g (0. 47mmol) (Aldrich) を用い、 実施例 14と同様な方法により、 上記目的物を 0. 059 m g得た。 1 H NMR (CDC 13, 300 MHz) δ 1.72 ( 2 H,brt) ， 2.63- 2.93 ( 6 Η,πι) , 3.60 (2H，s) ， 4.75 (2H，s) ， 6.83-6.95 (3H，m) ， 7.24-7.35 (3H，m) ， 7.72 ( 1 H，brd)， 8.05 ( 1 H，s)， 8.5 1 ( 1 H，d， J = 1.6 H z， J = 4.8 H z ) ， 8.6 1 ( 1 H,s)
マススペクトル EIMS，m/z: 322 (M+) 実施例 1 8 1， 一 （4一ブロモベンジル） ースピロイミダゾリジン一 4， 4， 一ピペリジン一 3—フエ二ルー 5—オン
(別名 ： 1—フエニル— 8— (4—ブロモベンジル） — 1 , 3， 8—トリァザスピ 口 [4, 5] デカン— 4一オン）
1—フエ二ルー 1 , 3， 8—トリアザスピロ [4， 5]デカン— 4—オン 8. 60 g (40. 3mmol) (SIGMA) と 4—ブロモベンズアルデヒド 5. 00 g (27. 0匪 ol) (東京化成） を用い、 実施例 14と同様な方法により、 上記目的物を 8.
1 2 g得た。
1 H NMR (CDC 13, 30 ΟΜΗζ) δ 1.7 1 (2 H,brd) , 2.60- 2.88 ( 6 H,m) , 3.53 ( 2 H,s) , 4.74 (2H，s) ， 6.84-6.97 ( 3 H,m) ， 7.22-7.37 ( 4 H , m) ， 7.45 (2H,d, J = 8.2H z) ， 7.76 ( 1 H，s)
マススペクトル EIMS，m/z: 399， 40 1 (M+) 実施例 1 9 1 - (4ーメトキシベンジル） 一 4— (2—ケトー 1一べンゾイミ ダゾリニル） ーピペリジン
4— ( 2—ケトー 1—ベンゾイミダゾリニル） ーピペリジン 0. 20 g ( 0. 92mmol) (Aldrich) と 4—メ トキシベンズアルデヒド 0. 1 23 g (0. 90 mmol) (東京化成） を用い、 実施例 14と同様な方法により、 上記目的物を 0.
1 33 m g得た。 1 H NMR (CDC 13, 300MHz) δ 1.8 1 (2H，brt) ， 2.27 ( 2 H,brt) ， 2.40-2.59 (2 H,m) ， 3.06 ( 2 H,brd) , 3.54 (2 H，s) ， 3.8 1 (3H，s) , 4.32-4.47 ( l H，m) ， 6.85-6.94 ( 2 H，m) ， 7.0 1-7. 1 5 ( 2 H , m) , 7.24-7.34 (4 H,m) , 1 0.4 ( 1 H,brs)
マススペクトル EIMS，m/z: 337 (M+) 実施例 20 1— [ (6—クロ口— 3—ピリジル） メチル] 一 4— (2—ケトー 1—ベンゾイミダゾリニル） 一ピぺリジン
4 - ( 2—ケト _ 1—ベンゾィミダゾリニル） ―ピぺリジン 0. 035 g ( 0. 1 6 1 mmol) (Aldrich) と参考例 1で得られた 6—クロ口ピリジン— 3—カルボ アルデヒド 023 g (0. 1 62IMO1) を用い、 実施例 14と同様な方法に より、 上記目的物を 0. 02 1 mg得た。
1 H NMR (CDC 13, 30 ΟΜΗζ) δ 1.83 ( 2 H,brt) ， 2.22 ( 2 H，brt) , 2.4 1-2.57 ( 2 Η,πι) , 3.0 1 ( 2 H'brd) ， 3.56 (2 H，s) ， 4.32-4.45 ( l H，m) ， 7.0 1-7. 1 7 (3 H，m) , 7.22-7. 29 ( l H，m) ， 7.33 ( l H,d, J = 8.2H z) , 7.72 ( l H，dd， J = 2 . 2H z， J = 8.2H z) ， 8.38 ( l H,d, J = 2.2H z) , 1 0.0 ( l H，s) マススペクトル EIMS，m/z: 342 (M+) 参考例 1 2 7—キノリンアルデヒド
7—メチルキノリン 1. 0 g ( 6. 98 mmol) (Aldrich) に二酸化セレン 0 · 67 g ( 6. 04 mmol) (Aldrich) を加え、 オイルバス中 1 50〜 1 80。Cで 6時間撹拌後、 室温で 9時間撹拌した。 反応系に塩化メチレン 5mlを加え、 ろ過 をおこなった。 ろ液を減圧濃縮し、 残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン 酢酸ェチル =4Z1 ) で精製し、 上記目的物 0. 37gを得た。 1 H NMR (CDC 13, 300 MHz) δ 7.56 ( 1 H, dd, J = 4.2 H z, J = 8.3 H z) , 7.95 ( 1 H,d, J = 8.3 H z) , 8.06 ( 1 H,dd, J = 1.6 H z, J = 8.3H z) , 8.24 ( l H，d, J = 8.3H z) ， 8.58 ( 1 H,s) ， 9.05 ( l H，dd， J = 1.6H z， J = 4.2H z) , 1 0.3 ( l H，s) マススペクトル EIMS，m/z: 1 57 (M+) 実施例 2 1 1， - (7—キノリルメチル） —スピロイミダゾリジン一 4， 4， ーピペリジン一 3—フエ二ルー 5—オン
(別名 ： 1—フエ二ルー 8— （7—キノリルメチル） 一 1， 3， 8—トリアザスピ 口 [4, 5] デカン一 4—オン）
1—フエニル— 1， 3， 8—トリァザスピロ [4， 5]デカン— 4一オン 0. 1 5 g (0. 954mmol) (SIGMA) と参考例 1 2で得られた 7—キノリンアルデヒド 0. 1 1 g (0. 7 Ommol) を用い、 実施例 14と同様な方法により、 上記目的 物を 0. 1 0 g得た。
1 H NMR (CDC 13, 30 ΟΜΗζ) δ 1.73 ( 2 H,brt) , 2.67-
2.80 (2 H，m) ， 2.82-2.98 (4H，m) ， 3.8 1 (2H，s) ， 4.7 ( 2 H,s) , 6.63 ( 1 H,s) , 6.85-6.98 (3H，m) ， 7.25-7.42 (3 H，m)， 7.66 ( l H,dd, J = 1.6H z, J = 8.3H z) , 7.8 1 ( l H，d，
J = 8.3 H z) , 8.06 ( l H，s) , 8. 1 5 ( 1 H, d, J = 8.3 H z ) , 8.
9 1 ( l H,dd, J = 1.6H z, J =4.2H z)
マススペクトル EIMS，m/z: 372 (M+) 実施例 22 1， 一 (2—ナフチルメチル） ースピロイミダゾリジン一 4， 4' —ピペリジン一 3—フエ二ルー 5—オン
(別名 ： 1—フエニル— 8— （2—ナフチルメチル） — 1， 3， 8—トリァザスピ 口 [4， 5] デカン一 4一オン） 1—フエニル— 1， 3， 8—トリァザスピロ [4， 5]デカン一 4—オン 0. 1 g (0. 47mmol) (SIGMA)と 2—ナフチルアルデヒド 0. 073 g (0. 47mmol) (東京化成） を用い、 実施例 14と同様な方法により、 上記目的物を 0. 082 g得た。
1 H NMR (CDC 13, 30 ΟΜΗζ) δ 1.72 ( 2 H,brt) ， 2.63- 2.80 ( 2 H,m) , 2.8 1-2.94 ( 4 Η , m) ， 3.7 5 ( 2 H,s) ， 4.72 ( 2 H,s) ， 6.87 ( 1 H, t, J = 7.3 H z ) , 6.93 (2H,d, J = 8.3H z) ， 7. 3 1 (2H, dd, J = 7. 3Hz, J = 8. 3Hz) , 7. 39-7. 50 (2 H，m) ， 7.57 (2H,d, J = 7.3 H z) , 7.7 1 ( l H，s) ， 7.75-7. 87 (4 H,m)
マススペクトル EIMS，m/z: 37 1 (M+) 実施例 23 二（4一メチルベンジル） —スピロイミダゾリジン— _4， 4， ーピペリジン一 3—フエニル— 5—オン
(別名 ： 1一フエ二ルー 8— (4—メチルベンジル） 一 1， 3， 8—トリァザスピ 口 [4， 5] デカン一 4一オン）
1一フエ二ルー 1， 3， 8—トリァザスピロ [4， 5]デカン— 4—オン 0. 1 g (0. 47ramol) (SIGMA) と 4一メチルベンズアルデヒド 0. 05m l (0. 4 2匪 ol) (東京化成） を用い、 実施例 14と同様な方法により、 上記目的物を 0. 1 1 5 g得た。
1 H NMR (CDC 13, 30 ΟΜΗζ) δ 1.72 ( 2 H.brt) ， 2.3 (3H，s) ， 2.60-2.88 ( 6 H , m) , 3.55 (2 H，s) ， 4.72 ( 2 H,s)
6.87 ( 1 H,t, J = 7.3 H z) , 6.93 (2H，d, J = 7.9H z) ， 7. 1 3 (2H，d， J = 7.9H z) , 7.22-7.34 (4 H,m) ， 7.89 ( 1 H,s) マススペクトル EIMS，m/z: 335 (M+) 実施例 24 —べンジルー 7—メトキシ （ベンゾ [g] 1，3—ジヒドロイソ ベンゾフラン一 1ースピロ一 4， 一ピペリジン） 一 3—オン 実施例 1 3で得られた化合物 （A) 0.41 0 g ( 1. 1 Ommol) を塩化メチレン 4.00m lに溶解し、 P-トルエンスルホン酸 1水和物 0.63 g (3.3 1 mmol) を加えて撹拌した。 反応開始から 2日間後に 1M塩酸を 1 m 1加えた。反応開始か ら 5日間後にクロ口ホルム 3 m 1、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 2 m 1を加え、 抽出を行った。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 残査をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン メタノール = 20 1 ) で 精製し、 上記目的物 0. 1 8g を得た。
1 H NMR (CDC 13， 40 ΟΜΗζ) δ 1.77 ( 2 H.brd) ， 2.69 (4 H,m) ， 2.97 ( 2 H,d, brd ) , 3.66 ( 2 H,s) ， 3.97 ( 3 H,s) ， 7.25-7.45 ( 7 H,m) , 7.83 ( 1 H , d, J = 8.3H z ) , 7.80 ( 1 H， d, J = 8.4 H z ) , 8. 1 2 ( 1 H, d, J = 8.4 H z )
マススペクトル EIMS,m/z: 373 (M+) 実施例 25 1， 一ベンジルー 7—メ トキシ （ベンゾ [f] 1，3—ジヒドロイソ ベンゾフラン一 1—スピロー 4， 一ピペリジン） 一 3—オン 実施例 1 3で得られた化合物 （B) 0. 100 g (0.27 mmol) を塩化メチレン 4.00m lに溶解し、 p-トルエンスルホン酸 1水和物 0. 1 5 g (0.8 1 mmol) を加えて撹拌した。 反応開始から 2日間後に 1M塩酸を 1 m 1加えた。反応開始か ら 5日間後にクロ口ホルム 3 m 1、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 2 m 1を加え、 抽出も行った。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 残查をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン/メタノール = 20Z1 ) で 精製し、 上記目的物 0.07g を得た。 1 H NMR (CDC 13, 400MHz) δ 1.8 1 (2H，brd) ， 2.30 ( 2 H, dt, J = 4.6 , 1 3.0 H z ) , 2.6 1 ( 2 H , dt, J = 2.4 , 1 3.0 H z) ， 2.94 (2 H,brd) , 3.66 (2H，s) ， 3.97 (3 H，s) , 7. 1 7- 7.42 (7 H，m) ， 7.67 ( l H，s) ， 7.89 ( 1 H, d, J = 9. 1 H z ) ， 8.55 ( 1 H,s)
マススペクトル EIMS，m/z: 373 (M+) 実施例 26 1， 一ベンジル— 7—ヒドロキシ （ベンゾ [g] 1，3—ジヒドロイ ソベンゾフラン一 1ースピロ一 4， 一ピペリジン） 一3—オン 実施例 24で得られた化合物 0. 1 0 g (0.267匪01) を塩化メチレン 2. 0 mlに溶解し、 1.0¾1三臭化ホゥ素0.54 ml を加えてアルゴン雰囲気下で 22 時間撹拌した。 反応系に水 2 m 1、 塩化メチレン 6ml、 飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液 4ml を加え、 抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧 濃縮し、 残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン メタノ一 ル =20Z 1 ) で精製し、 上記目的物 0.7 Og を得た。
1 H NMR (CDC 13, 40 ΟΜΗζ) δ 1.77 ( 2 H'brd) ， 2.82- 2.98 ( 4 H , m) , 3.25 ( 2 H,brd)， 3.90 ( 2 H,s) , 6.9 1 ( 1 H,s) , 7.3 1-7.53 (6H，m) ， 7.55 ( 1 Η, d, J = 9. 1 Η ζ ) , 7.73 ( 1 Η， d， J = 9. 1 H z) , 8.45 ( 1 Η, d, J = 9. 1 Η ζ)
マススペクトル EIMS，m/z: 359 (Μ+) 実施例 27 1' —べンジルー 2， 5—ジヒドロフロ [3， 4一 b] キノリン一 5 ースピロ一 4， 一ピペリジン一 2—ィミン
2， 2, 6, 6—テトラメチルピペリジン 1.87 g ( 1 3.3mmol) を無水テトラ ヒドロフラン 48 mlに溶解した。 反応系を 0。Cにして、 1. 14mol/lメチルリ チウムジェチルエーテル溶液 1 2ml を加えて 30分間撹拌した。 反応系を一 78 °Cにし、 無水テトラヒドロフラン 1 0ml に溶解した 3—キノリンカルボ二トリ ル 2. 00 gを反応系に滴下し、 50分間撹拌した。 続いて、 無水テトラヒドロ フラン 1 0ml に溶解した 4一ベンジルピペリ ドン 3.00 g ( 1 5.9mmol) を 加え、 2時間撹拌後、 0°Cにして 1時間撹拌し、 更に室温にて 1時間撹拌した。 反応系に 0°Cで塩化メチレン 50 ml 、 水 1 0ml 、 更に、 2mol/l塩酸水溶液 5ml を加え、 抽出を行った。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃 縮し、 残查をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレンノメタノール = 30/ 1 ) で精製し、 上記目的物 0.45 lgを得た。
1 H NMR (CDC 13, 40 ΟΜΗζ) δ 1.7 6 ( 2 H,brd) , 2.43 -2. 6 (4 Η, m) , 2.9 7 ( 2 H，brd) , 3.6 5 ( 2 H,s) ， 7.2 1 -7. 43 (6 H，m) ， 7.6 1 ( 1 H, d, J = 8.0H z) , 7.8 3 ( 1 H, d， J = 8.0 H z) , 7. 9 9 ( 1 H, d， J = 8.0 H z) ， 8. 1 7 ( 1 H, d, J = 8. 0 H z ) ， 8.7 0 ( 1 H,br s)
マススペク トル EIMS，m/z: 343 (M+) 実施例 28 1， 一ベンジル— 2， 5—ジヒドロフロ [3, 4— b] キノリン— 5 —スピロ一 4， 一ピペリジン— 2—オン 実施例 2 7で得られた化合物 0. 1 24 g (0.3 6匪01) を塩化メチレン 1. 3 0m l に溶解し、 P-トルエンスルホン酸 1水和物 0.20 g ( 1.05 mmo 1 ) を 加えて 37時間撹拌した。 反応系に塩化メチレン 2 5m 1、 飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液 2 5m 1 を加え、 抽出を行った。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、 減圧濃縮し、 残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチレン ノメタノール = 20/ 1 ) で精製し、 上記目的物 0. 1 2 lg を得た。
1H NMR (CDC 13, 400MHz) δ 1.7 6 (2 H,brd) , 2. 5 1 -2. 64 (4 H, m) , 2.9 7 ( 2 H,brd) ， 3. 65 (2H，s) ， 7.2 1 -7. 43 (5H，m) ， 7.6 7 ( l H， d， J = 8.0H z) ， 7. 9 1 ( 1 H, d, J = 8.0 H z) ， 8.03 ( 1 H， d, J = 8.0 H z ) ， 8.22 ( 1 H, d, J = 8.
0 H z ) , 8.7 3 ( 1 H, s)
マススペクトル EIMS，m/z: 344 (M+) 参考例 1 3 1， —ベンジルォキシカルボニルースピロ [ベンゾジヒドロフラン 一 1 ( 3 H) , 4' —ピペリジン] — 3—オン
2—ブロモ安息香酸 （東京化成） 1. 1 9 g (5.92匪01) を無水テトラヒド 口フラン 25ml に溶解した。 反応系を一 78。Cにして、 1.54molハ —ブチル リチウム 72—へキサン溶液 8.0 ml ( 1 1.8mmol) を加えて 2時間撹拌した。 続 いて、 無水テトラヒドロフラン 5ml に溶解した 4—ベンジルォキシカルボニル ピぺリ ドン 1.40 g (6.0 Ommol) を加え、 3時間撹拌後、 0°Cにして 2時間 撹拌した。 反応系に室温で水 1 5ml 、 ジェチルエーテル 1 0ml を加え、 抽出 を行った。 有機層を 40°Cで 1時間還流させた後、 減圧濃縮し、 残查にクロロホ ルム 1 5ml、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 1 0ml を加え、 抽出を行った。 無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 残査をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一 （へキサン 酢酸ェチル = 2/ 1 ) で精製し、 上記目的物 0.34gを得 た。
1 H NMR (CDC 13, 30 ΟΜΗζ) δ 1.7 1 ( 2 H,brd) , 2.02- 2. 1 8 (2H,m) ， 3.27-3.43 (2H，m) , 4.30 (2H，br s) , 5. 1 9 (2H，s) ， 7.33-7.42 ( 6 H , m) , 7.55 ( 1 H , t, J = 7.5H z ) , 7.69 ( 1 H,dt, J = 1. 1 , 7.5 H z) ， 7.90 ( 1 H,d, J = 7.5H z) マススペクトル EIMS，m/z: 337 (M+) 参考例 14 スピロ [ベンゾジヒドロフラン— 1 ( 3 H ) , 4 ' -ピぺリジン] ― 3—オン
参考例 1 3で得られた 一ベンジルォキシ力ルボニルースピロ [ベンゾジヒ ドロフラン一 1 ( 3 H) ， 4 ' —ピペリジン] — 3—オンを 25 %臭化水素 （酢酸 溶液） に溶解し、 1 6時間撹拌した。 0。Cで水 1 0ml、 クロ口ホルム 20ml、 飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液 50 ml を加え、 抽出を行った。 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 減圧濃縮し、 残查をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化 メチレンノメタノール/アンモニア水 = 1 00Z 1 0 1 ) で精製し、 上記目的 物 0.02g を得た。
1 H NMR (CDC 13, 30 ΟΜΗζ) δ 1.7 1 (2H,d, J = l 2.3H z ) ， 1. 90 ( 1 H， brs) ， 2.04-2. 1 7 ( 2 H,m) , 3.05-3.25 (4 H,m) ， 7.43 ( 1 H,t, J = 7.6 H z ) ， 7.53 ( l H，dt， J= 1.0， 7. 6 H z ) , 7.68 ( 1 H,dt, J = 1.0, 7.6 H z ) , 7.90 ( l H，d， J = 7.6 H z )
マススペクトル EIMS，m/z:203(M+) 参考例 1 5 1 ' —ベンジルースピロ [ベンゾジヒドロフラン— 1 (3H) ， 4， ーピペリジン] 一 3—オン
参考例 1 4で得られたスピロ [ベンゾジヒドロフラン一 1 (3Η) ， 4' ーピぺ リジン] 一 3—オン 0.020 g (0.086mmol) とべンズアルデヒド 0.0 1 1 m l (0. 1 06mmol) を 1， 2—ジクロロェタン 0.4mlに溶解し、 酢酸 0.0 54 ml (0.984mmol ) 、 ナトリウムトリァセトキシボロハイドライ ド 0.0 3 1 g (0. 1 5醒 ol) を加えて 3時間撹拌した。 反応液にクロ口ホルム 3 ml、 水 l ml、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 5 mlを加えて、 抽出を行った。 有機層 を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮し、 残査をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （塩化メチレン メタノール = 1 0/1 )で精製し、 上記目的物 0. 0 1 6g を得た。 マススペクトル EIMS，m/z: 293 (M+) 以上、 本発明に係る化合物の合成例を挙げて説明したが、 これらの化学構造を よリ容易に理解できるように、 以下に実施例に挙げた化合物を各群に分類してそ の化学構造を記載する。 すなわち、一般式（ I )の化合物として分類されるものとして以下の一般式（iv)
(V) 及び式 （IX) の化合物が挙げられる。
Figure imgf000058_0001
実施例 V W X Y
1 CI N NH H
2 CI N 0 H
4 F CH NH H
5 CI CH NH H
6 0CH3 CH NH H
7 F CH 0 H
8 CI CH 0 H
9 0CH3 CH 0 H
10 H CH NH H
1 1 H CH 0 H
13 (A) H CH NH 0CH3
24 H CH 0 OCH3
26 H CH 0 OH
Figure imgf000058_0002
V W X Y
Figure imgf000058_0004
Figure imgf000058_0003
また、 一般式 （I I ) の化合物として分類されるものとして以下の一般式 （VI ) 及び （VI I) の化合物が挙げられる,
Figure imgf000059_0001
卖翻 V W
14 OCH3 CH
15 CI N
16 CH3 N
17 H N
18 Br CH
23 CH3 CH
Figure imgf000059_0002
実施例
21 N
22 CH 更に、 一般式（i n )の化合物として分類されるものとして以下の一般式 の化合物が挙げられる。
Figure imgf000059_0003
卖翻 V W
19 OCH3 CH
20 CI N 試験例 1 ォピオイド ^受容体との結合親和性
ラット前脳よリ調製した膜画分をオビオイド μ受容体の膜画分として調製した, まず、 ラット前脳を 10倍量の 0.32Μショ糖液でホモジナイズし、 得られたホモ ジネートを 900 Χ gで 10分間遠心分離した。 続いて上清を 11500 X gで 20分間 遠心分離し、 沈査を得た。 この沈查をアツセィ緩衝液 (50mM Tris-HCl, pH 7.4) にて遠心洗浄し、 最終的に得られた膜画分をオビオイ ド //受容体膜画分とした。 結合実験は、得られた膜画分と放射性リガンド [3H] -D AMGOとを用いて行った £ 被験化合物の存在下、 膜画分と終濃度 InMの [3H]-DAMGOとを加えて、 25°Cで 90分間ィンキュベ一シヨンした。 GF/Bフィルターで迅速濾過することによリ反 応を止め、 さらに 5 m 1のアツセィ緩衝液で洗浄した。 放射活性は液体シンチレ —シヨンカウンタ一で計測した。 非特異的結合は 1 M DAMGOにより決定し、 これとの差から特異的結合を算出した。 各化合物の IC5。値を非線形最小二乗法回 帰分析によリ決定した後、 Cheng and Prusoffの式を用いて Ki値を算出した。 その結果、参考例 1 5の化合物の 受容体親和性 Ki値が 1 0 0 O n M以上であ つたのに対し、 本発明の化合物の ^受容体親和性 Ki値は 5 O n M以下であり、 ォ ピオイ ド μ受容体と強い親和性を有することが明らかとなった。 試験例 2 ドーパミン D2受容体との結合親和性
ラット線条体よリ調製した膜画分をド一パミン D2 受容体の膜画分として調製 した。 標本作製には、 まずラット線条体を 10倍量の 0.32Μショ糖液でホモジナ ィズし、得られたホモジネートを 900 Χ gで 10分間遠心分離した。続いて上清を 11500 X gで 20分間遠心分離し、 沈査を得た。 この沈查をドーパミン D2アツセ ィ用緩衝液 (120mM NaCL 5mM KC1、 ImM MgCl2および ImM CaCl2を含む 50mM Tris-HCl緩衝液， pH 7.4)にて遠心洗浄し、 最終的に得られた膜画分をド —パミン D2受容体膜画分とした。
結合実験は、 得られた膜画分と放射性リガンド [3H]-spiperone とを用いて行つ た。 被験化合物の存在下、 膜画分と終濃度 O.lnMの [3H】-spiperoneとを加えて、 37°Cで 30分間インキュベーションした。 GF/Bフィルターで迅速濾過することに より反応を止め、 さらに 5 m 1のアツセィ緩衝液 (50mM Tris-HCl， pH 7.4)で洗 浄した。 放射活性は液体シンチレーシヨンカウンタ一で計測した。 非特異的結合 は 10 M sulpirideにより決定し、 これとの差から特異的結合を算出した。 各化 合物の IC5。値を非線形最小二乗法回帰分析により決定した後、 Cheng and Prusoffの式を用いて Ki値を算出した。 上記試験例 1、 2より、 本発明の化合物のォピオイド; 受容体およびドーパミ ン D2受容体との結合親和性を測定した結果を次の表 1にまとめた。
その結果、 本発明の化合物のオビオイド 受容体ァゴニスト活性に対するドー パミン D 2受容体アンタゴニスト活性の比が、 1 ： 1から 1 ： 1 50の範囲に入 るので、 副作用が少なく、 疼痛治療薬として有用である。 表 1
Figure imgf000061_0001
試験例 3 熱板法による鎮痛作用
本試験は激しい痛みに対する鎮痛作用を評価する一般的な方法であり、 また本 試験にはォピオイド μ受容体ァゴニスト活性を有する化合物がよく反応すること が知られている。 本試験は Naritaら (Jpn J Pharmacol. 1993;62:15-24) の方法 に準じて行った。 即ち、 ddY系雄性マウス （体重 28-33 g) を使用し、 マウスに 薬物を腹腔内投与し、 30分後にマウスを 52°Cの 熱板上に乗せ、 足のばたつき、 足を舐めるもしくは跳びはねるまでの潜時を計測した。尚、あらかじめ実験開始 1 時間以上前に薬物投与前の潜時を測定し、 反応時間が 30秒を越えるマウスは実 験不適とみなし除外した。 また、 組織の熱傷を避けるために最大潜時を 60 秒と した。 鎮痛効果は以下の式をもって計算した。
(薬物投与後の潜時 一 薬物投与前の潜時）
%鎮痛 X 100
(60秒 - 薬物投与前の潜時） また、用量反応より最小二乗法によリシグモイド曲線を求め、 50%有効用量（ED50 値） を算出した。 本発明の化合物およびモルヒネの鎮痛効果の ED5。値を表 2に示 す。
表 2
Figure imgf000062_0001
本発明の化合物はモルヒネと同等もしくはよリ強い鎮痛効果を有しており、 試 験例 1の結果と共に、 オビオイド μ受容体ァゴニスト活性を有していると推測さ れる。 試験例 4 アポモルヒネ誘発よじ登り行動 （climbing behavior) に対する抗ド一 パミン作用 ド一パミン受容体ァゴニストであるアポモルヒネをマウスに投与すると継続的 なよじ登り行動を誘発し、 この効果に対する拮抗試験はド一パミン受容体ァンタ ゴニストの検出法として一般的に用いられている。 円筒型の金網 （直径 10 cm、 高さ 14 cm) 中にマウスを入れ約 1時間慣れさせた。 被検薬物投与 10分後に ァ ポモルヒネ（2 mg/kg， s. ）を投与し、 その 20分後からのよじ登り行動 （四肢が 完全に地上から離れた時とする） を 1分間測定した。 また、 用量反応より最小二 乗法によリシグモイド曲線を求め、 ED5。値を算出した。 本発明の化合物の抗ド一 パミン作用の EDe。値を表 3に示す。 表 3
Figure imgf000063_0001
アポモルヒネにより誘発されるよじ登り行動に対し、 本発明の化合物は何れも 抑制効果を示した。 これらの結果よリ本発明の化合物は in vivoにおいてドーパ ミン受容体アンタゴニスト活性を持つことが示された。 試験例 1〜 3の結果とあ わせると本発明の化合物は in vivoにおいてオビオイド μ受容体ァゴニスト活性 とド一パミン D 2受容体アンタゴニスト活性を有することが示された。 試験例 5 自発運動に対する影響
一般的にモルヒネ等の精神依存性を示す化合物をマウスに投与すると自発運動 が亢進することが知られている。 この作用は 受容体を介したド一パミン放出促 進作用によって起こるものと考えられている。 そこで、 各化合物の自発運動に与 える影響を測定した。
マウスを測定ケージ （23 X 33 X 12. 5 cm) に入れ、 ケージに慣れさせた後に被検 薬物を腹腔内投与し、 2時間にわたり赤外線センサ一によって自発運動を測定し た。
モルヒネは強い自発運動促進効果を示した。 一方、 本発明の化合物 （実施例 1 4一 1 8及び 2 2— 2 3 ) は自発運動には全く影響を与えなかった。 すなわち、 オビオイド μ受容体を介したド一パミン放出促進作用は、 オビオイド 受容体と ドーパミン D 2受容体アンタゴニス卜の両方の活性を併せ持つ、 本発明の化合物 では発現しなかった。 したがって、 本発明の化合物はォピオイド μ受容体を介し たド一パミン放出作用によって起こるものと考えられている精神依存、 吐き気、 幻覚 ·錯乱などの副作用を抑制すると推測される。 試験例 6 条件付け位置嗜好性試験
Sprague-Dawl ey系ラット （170 一 210 g ) を使用した。 実験装置としては、 幅 3 0 c m, 長さ 6 0 c m、 高さ 3 0 c mの白 （凹凸のある床面） ·黒 （凹凸のな い滑らかな床面） に色分けさせたシャトル ·ボックスを使用した。
ラットに薬物または生理食塩液を腹腔内投与 （モルヒネは皮下投与） した後、 一方の区画に入れて 5 0分間条件付けを行い、 翌日は前日と異なる薬液を投与し て他方の区画に入れて同様の条件付けを行った。 投与の順番、 また区画との組み 合わせによる片寄りを避けるためにカウンター ·バランス方式を用いた。 ラット は被検薬物投与直後におのおのの区画に入れた。 6 (もしくは 8) 日目の条件付 けの後、 7 ( 9 ) 日目に試験を行い、 薬物処置側の区画に対する位置嗜好性を検 討した。
位置嗜好性試験は、 ボックス中央にセットしたプラットホームに、 薬物および 生理食塩液のいずれも投与せずにラットを乗せ、 ラットがプラットホームから降 りた瞬間から 1 5分間、 各区画への滞在時間を測定した。 薬物処置側の区画への 滞在時間と、 生理食塩液処置側の区画への滞在時間との差を算出した。
結果を図 1、 図 2に示す。 この試験は精神依存性を測定する簡便な方法として 一般的であり、 この値がプラスであれば薬物側に対して位置嗜好性を示したこと になり、 条件付けした薬物に報酬が存在すること、 すなわち、 薬物が精神依存性 を有することを意味する。 また、 マイナスであれば位置嫌悪性を示したことにな リ、 条件付けした薬物に嫌悪効果が存在することを意味する。 その結果、 モルヒ ネは強い精神依存性を示したが、 実施例 1 4の化合物および実施例 1 6の化合物 は精神依存も嫌悪感もどちらも発現しない事が明らかとなった。 産業上の利用性
本発明によれば、 一剤でモルヒネと同等以上の強い鎮痛効果を示しながら精神 依存がなく、 かつ副作用を抑制した新たな疼痛治療薬を提供することが可能とな る。
特に一般式（ I )で示される新規化合物および薬理学的に許容されるその塩は、 オビオイド μ受容体ァゴニスト活性とド一パミン D2受容体アンタゴニスト活性の 両方の活性を併せ持ち、 副作用を抑制した疼痛治療薬として有用である。 本明細書で引用した全ての刊行物、 特許及び特許出願は、 そのまま参考として 本明細書にとリ入れるものとする。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . オビオイド 受容体ァゴニスト活性とド一パミン D2受容体アンタゴニスト 活性の両方の活性を併せ持つ化合物を有効成分として含有する疼痛治療薬。
2 . オビオイド μ受容体ァゴニスト活性とドーパミン D2受容体アンタゴニスト 活性の活性比が 1 ： 1〜 1 ： 1 5 0である請求項 1記載の疼痛治療薬。
3 . 有効成分が次の一般式 （I ) 〜 （I I I ) からなる群から選択される化合物、 または薬理学的に許容しうるその塩である請求項 1 または 2に記載の疼痛治療薬。
Figure imgf000066_0001
[式中、 環 Αは置換されていてもよく、 S、 N、 及び Oから選択されるへテロ原 子を含んでいてもよい飽和 5〜6員環を表わし、
環 Bは N及び Oから選択されるへテロ原子を 1個含んでいてもよい 5〜6員芳香環 を表わし、
環 Cは置換されていてもよいベンゼン環又はピリジン環を表わし、
D は置換されていてもよく、 S、 N、 及び Oから選択されるへテロ原子を含んで いてもよい芳香環を表わす。 ]
Figure imgf000067_0001
( I D
[式中！）は、 置換されていてもよく、 S、 N、 及び〇から選択されるへテロ原子 を含んでいてもよい芳香環を表わす。 ]
Figure imgf000067_0002
[式中、 D は、 置換されていてもよく、 S、 N、 及び Oから選択されるへテロ原 子を含んでいてもよい芳香環を表わす。 ]
4 一般式 （ I )
Figure imgf000067_0003
[式中、 環 Aは置換されていてもよく、 S、 N、 及び Oから選択されるへテロ原 子を含んでいてもよい飽和 5〜6員環を表わし、
環 Bは N及び 0から選択されるへテロ原子を 1個含んでいてもよい 5〜6員芳香環 を表わし、
環 Cは置換されていてもよいベンゼン環又はピリジン環を表わし、
D は置換されていてもよく、 S、 N、 及び Oから選択されるへテロ原子を含んで いてもよい芳香環を表わす。 ]
で示される化合物、 または薬理学的に許容しうるその塩。 5. 環 Aが次の一般式 （a) 〜 （e)
Figure imgf000068_0001
(d) <e)
[式中、 R H、 または低級アルキル基を表わし、 Xは CH2または C = 0を表 わし、 Yは CH2、 C = O、 または C = NHを表わす。 ]
のいずれかで示され、
環 Bが次の一般式 （f ) 〜（！ 1 )
Figure imgf000068_0002
(f) (g) (h)
[式中、 Z及び Lは一方が N、 かつ他方が CHを表すか、 または同時に CHを表 わし、 Mは NHまたは Oを表わし、 Q及び Tは一方が N、 かつ他方が CHを表す か、 または同時に CHを表わす。 ]
のいずれかで示され、
Dが次の一般式 （ i ) 〜（！ 1 )
Figure imgf000069_0001
[式中、 R2、 R3、 及び R4は個々に独立して、 水素原子、 低級アルキル基、 低級 アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 低級アルコキシカルボニル基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 力ルバモイル基、 ニトロ基、 またはアミノ基を表 わす。 Uは S、 0、 または NR5を表わす （R5は Hまたは低級アルキル基） 。 ] のいずれかで示される請求項 4記載の化合物、 または薬理学的に許容しうるその
6. 環 Cがベンゼンである請求項 5記載の化合物、 または薬理学的に許容しう るその塩。
7. 環 Aが （c) 、 Yが C = 0または C = NH、 環 Bが ）、 Z及び Lが同時に CH、 Dが （ i ) または （j ) 、 R2、 R3、 及び R4は個々に独立して塩素原子、 フッ素原子、 水素原子、 またはメトキシ基で示される請求項 6記載の化合物、 ま たは薬理学的に許容しうるその塩。
8. 一般式 （IV)
Figure imgf000069_0002
[式中、 Vは水素原子、 塩素原子、 フッ素原子またはメトキシ基、 Wは窒素原子ま たは CH、 Xは NHまたは O、 Yは水素原子、 水酸基またはメトキシ¾を表す。 ] で示される化合物、 または薬理学的に許容しうるその塩。
9. -般式 (V)
Figure imgf000070_0001
[式中、 Vは水素原子または塩素原子、 Wは窒素原子または CH、 Xは NHまたは O、 Yは CHまたは窒素原子、 Zは水素原子またはメトキシ基を表す。 ] で示される化合物、 または薬理学的に許容しうるその塩。
1 0. 一般式 （VI)
Figure imgf000070_0002
[式中、 Vは水素原子、 塩素原子、 臭素原子、 メチル基またはメトキシ基、 wは窒 素原子または CHを表す。 ]
で示される化合物、 または薬理学的に許容しうるその塩。
1 1 一般式 （VII)
Figure imgf000070_0003
[式中、 Wは窒素原子または CHを表す。 ]
で示される化合物、 または薬理学的に許容しうるその塩。
2. 一般式 （VIII)
Figure imgf000071_0001
[式中、 Vは塩素原子またはメトキシ基、 Wは窒素原子または CHを表す。 ] で示される化合物、 または薬理学的に許容しうるその塩。
1 3. 式 （IX)
Figure imgf000071_0002
で示される化合物、 または薬理学的に許容しうるその塩。
14. 請求項 4〜 1 3のいずれか 1項記載の化合物、 または薬理学的に許容し うるその塩を含有する医薬。
1 5. 請求項 4〜 1 3のいずれか 1項記載の化合物、 または薬理学的に許容し うるその塩を含有する疼痛治療薬。
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