WO2000037068A1 - Utilisation d'un antagoniste des recepteurs 5ht2a, et 5ht2a/c pour la preparation de medicaments destines au traitement des ronflements et du syndrome de haute resistance des voies aeriennes superieures - Google Patents

Utilisation d'un antagoniste des recepteurs 5ht2a, et 5ht2a/c pour la preparation de medicaments destines au traitement des ronflements et du syndrome de haute resistance des voies aeriennes superieures

Info

Publication number
WO2000037068A1
WO2000037068A1 PCT/FR1999/003122 FR9903122W WO0037068A1 WO 2000037068 A1 WO2000037068 A1 WO 2000037068A1 FR 9903122 W FR9903122 W FR 9903122W WO 0037068 A1 WO0037068 A1 WO 0037068A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
5ht2a
high resistance
receptor antagonist
compound
resistance syndrome
Prior art date
Application number
PCT/FR1999/003122
Other languages
English (en)
Other versions
WO2000037068B1 (fr
Inventor
Françoise CATTELIN
Original Assignee
Sanofi-Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to AU15702/00A priority Critical patent/AU1570200A/en
Application filed by Sanofi-Synthelabo filed Critical Sanofi-Synthelabo
Priority to DE69906795T priority patent/DE69906795D1/de
Priority to US09/868,532 priority patent/US6576670B1/en
Priority to JP2000589179A priority patent/JP2002532548A/ja
Priority to CA002351674A priority patent/CA2351674A1/fr
Priority to EP99958316A priority patent/EP1140055B1/fr
Priority to AT99958316T priority patent/ATE236625T1/de
Priority to IL14314399A priority patent/IL143143A0/xx
Priority to KR1020017007849A priority patent/KR20010086459A/ko
Priority to BR9916434-5A priority patent/BR9916434A/pt
Publication of WO2000037068A1 publication Critical patent/WO2000037068A1/fr
Publication of WO2000037068B1 publication Critical patent/WO2000037068B1/fr
Priority to NO20013118A priority patent/NO20013118L/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/15—Oximes (>C=N—O—); Hydrazines (>N—N<); Hydrazones (>N—N=) ; Imines (C—N=C)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a novel use of antagonists of various serotonin receptors, namely the 5HT2A antagonists and 5HT2A-2C ⁇ e serotonin, preferably antagonists that are specific of said receivers.
  • these specific antagonists of the 5HT2A and 5HT2A-2C 'receptors there are several compounds or families of compounds.
  • 1- (2-fluorophenyl) -3- (4-hydroxyphenyl) -prop-2-en-1-one-O-2-dimethylamino ethyl) -oxime of formula (I) and its pharmaceutically acceptable salts are described in European patent 0 373 998 B1 as 5HT2 receptor antagonists:
  • the hemifumarate of (1Z, 2E) -1- (2-fluorophenyl) -3- (4-hydroxyphenyl) -prop-2-en-1-one-O- (2-dimethylaminoethyl) -oxime known under the code name SR 46349B and hereinafter called compound A
  • compound A has been studied for its biochemical and pharmacological properties.
  • Compound A is a specific antagonist of the 5-HT 2A receptor has to know that it has no affinity for 5HTQ_A receptors 5HT 1B and 5HT 1D and moderate affinity for the 5HT2C receptor • in studies on isolated tissues , the absence of activity of compound A on the stomach stomach fundus indicates a specificity 5HT2A versus 5HT2B (M.
  • (S) -2- [[((7-fluoro-2, 3-dihydro-lff- inden-4-yl) oxy] methyl] morpholine hydrochloride codenamed YM 992 is a 5HT2A receptor antagonist described by Takeuchi H. et al. in Eur. J. Pharmacol. 1997, 329, 27-35.
  • the formula fananserin is also a 5HT2 receptor antagonist described by Doble A. et al. in Br. J. Pharmacol., 1992, 105, 27-36. Sleep studies have shown that certain 5HT2 receptor antagonists such as ritanserin, amoxapine, and ICI 169 369, modify the architecture of sleep and regulate or increase the time of slow sleep (G. Loas, The brain, 1991, XVII, 423-425).
  • L-tryptophan a precursor to serotonin, in sleep-disordered breathing has been studied in humans (HS Schmidt, Bull. Eur. Physiopathol. Respir., 1983, 19, 625-629) as well as that of fluoxetine, a selective serotonin reuptake inhibitor (Hanzel DA, Chest, 1991 , 100, 416-421).
  • European patent application EP 449 561 A indicates the use of (R) -fluoxetine, to treat various conditions including sleep apnea.
  • An article by M. Yoshioka et al. in J. Pharmacol. Exp. Ther., 1992, 260 (2), 917-924 concerns the pharmacological characterization of apnea induced by 5-HT in rats; he reports that 5HT2 receptor antagonists such as ketanserin and methysergide inhibit apnea and the increase in pulmonary resistance induced by 5-HT, and shows that a 5HT2 agonist inhibits respiration in the same way as 5 -HT. This article suggests that apnea induced by 5-HT is partly mediated by the vagal system.
  • 5HT2A or 5HT2A-2C ⁇ - es respiratory sleep-related disorders in humans have no indication to those skilled in the art on the possible effect of specific receptor antagonists.
  • 5HT2A or 5HT2A-2C receptor antagonists in particular the compounds of formula (I) in particular compound A, and the compound of formula (II) are effective in the treatment of snoring and syndrome. high strength or upper airway resistance.
  • the present invention relates to the use of a 5HT2A or 5HT2A-2C 'receptor antagonist, in particular a compound of formula (I) and the compound of formula (II), for the preparation of medicaments useful in the treatment of snoring and high resistance or upper airway resistance syndrome.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition for the treatment of snoring and high resistance or upper airway resistance syndrome comprising a 5HT2A or 5HT 2A-2C receptor antagonist. Furthermore, the invention relates to a method of treatment of snoring and high resistance syndrome or upper airway resistance including administration of an effective amount of a 5HT2A or 5HT2 -2C receptor antagonist High airway resistance or upper airway resistance syndrome (UARS) a was described by C. Guilleminault et al., in Chest, 1993, 104 (3), 781-787. It consists of repeated awakenings visible on the electroencephalogram and accompanied by an increase in respiratory effort, indicated by negative esophageal pressure.
  • UARS upper airway resistance syndrome
  • the clinical consequences of upper airway resistance syndrome may include: i) excessive sleepiness during the day and secondarily loss of productivity or even risk of accidents; ii) chronic fatigue, irritability, nocturia, morning headache, memory and / or personality disorders; an increased susceptibility to cardiovascular complications such as pulmonary hypertension, heart failure, systemic hypertension, cardiac arrhythmias, strokes and myocardial infarction.
  • 5HT2 receptor antagonists 5HT2A-2C preferentially the specific antagonists of said receptors, in particular the compound of formula (I), in particular compound A and the compound of formula (II) are active in humans in the treatment of the sleep disorders mentioned above .
  • the compound of formula (I) and its pharmaceutically acceptable salts are prepared according to the description given in European patent 0 373 998 B1.
  • the compound of formula (II) is prepared according to the description given in European patent 0 531 410 B.
  • Compounds of formula (III) is prepared as described in international application WO 98/38189.
  • the compound of formula (IV) is prepared according to the procedure described in international application WO 94/18182.
  • the compound of formula (V) is prepared according to the method described in European application EP 350 403.
  • the active ingredient alone or in combination with another active ingredient can be administered in unit administration form, in mixture with conventional pharmaceutical carriers, to animals and humans.
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, forms of sublingual and oral administration, aerosols, implants, forms of subcutaneous, transdermal, intramuscular, intravenous, intranasal and forms of rectal administration.
  • the daily dosage of the compound according to the invention is from 0.001 to 1 mg / kg, advantageously from 0.002 to 0.5 mg / kg, preferably from 0.005 to 0.2 mg / kg, to be administered in one or more times.
  • the compounds are generally formulated in dosage unit containing from 0.05 to 50 mg, advantageously from 0.1 to 25 mg, preferably from 0.2 to 10 mg, of active principle per dosage unit, to be administered once, twice. times or several times at the same time, as needed. Although these dosages are examples of average situations, there may be special cases where higher or lower dosages are appropriate, such dosages also belong to the invention.
  • the appropriate dosage for each patient is determined by the doctor according to the mode of administration, the age, the weight and the response of said patient.
  • a wetting agent may be added to the active ingredient, micronized or not, and the whole is mixed with a pharmaceutical vehicle such as silica, starch, lactose, stearate. magnesium, talc or the like.
  • a pharmaceutical vehicle such as silica, starch, lactose, stearate. magnesium, talc or the like.
  • the tablets can be coated with sucrose, various polymers or other suitable materials or else they can be treated so that they have a prolonged or delayed activity and that they continuously release a predetermined quantity of active principle.
  • a preparation in capsules is obtained by mixing the active principle or the active principles with a diluent by incorporating the mixture obtained in soft or hard capsules.
  • a preparation in the form of a syrup or elixir may contain the active principle or active principles together with a sweetener, preferably calorie-free, methylparaben and propylparaben as antiseptics, as well as a flavoring agent and an appropriate color.
  • a sweetener preferably calorie-free, methylparaben and propylparaben as antiseptics, as well as a flavoring agent and an appropriate color.
  • the powders or granules dispersible in water can contain the active principle in admixture with dispersing agents or wetting agents, or suspending agents, such as polyvinylpyrrolidone or polyvidone, as well as with sweeteners or taste correctors.
  • Suppositories are used for rectal administration which are prepared with binders that melt at rectal temperature, for example cocoa butter or polyethylene glycols.
  • aqueous suspensions, isotonic saline solutions or sterile injectable solutions which contain pharmacologically compatible dispersing agents and / or solubilizing agents, for example propylene glycol or butylene glycol.
  • a cosolvent can be used: an alcohol such as ethanol, a glycol such as polyethylene glycol or propylene glycol and a hydrophilic surfactant such as polysorbate 80.
  • the active principle can be dissolved by a triglyceride or a glycerol ester.
  • the active principle is in alcoholic solution.
  • the active principle can also be formulated in the form of microcapsules or microspheres, optionally with one or more carriers or additives.
  • the active principle can also be presented in the form of a complex with a cyclodextrin, for example ⁇ ⁇ - or ⁇ - cyclodextrin, 2-hydroxypropyl- ⁇ - cyclodextrin or methyl- ⁇ -cyclodextrin.
  • implants can be used. These can be prepared in the form of an oily suspension or in the form of a suspension of microspheres in an isotonic medium.
  • EXAMPLE 1 Capsule 0.1 mg of (1Z, 2E) -1- (2-fluorophenyl) -3- (4-hydroxyphenyl) -prop-2-en-1-one-O- (2-dimethylaminoethyl) - oxime.
  • EXAMPLE 2 1 mg capsule of (1Z, 2E) -1- (2-fluorophenyl) -3- (4-hydroxyphenyl) -prop-2-en-1-one-O- (2-dimethylaminoethyl) -oxime.
  • EXAMPLE 3 5 mg capsule of (1Z, 2E) -1- (2-fluorophenyl) 3- (4-hydroxyphenyl) -prop-2-en-l- one-O- (2-dimethylaminoethyl) -oxime.
  • Compound A 5 mg capsule of (1Z, 2E) -1- (2-fluorophenyl) 3- (4-hydroxyphenyl) -prop-2-en-l- one-O- (2-dimethylaminoethyl) -oxime.
  • Compound A 5 9 mg
  • EXAMPLE 4 10 mg capsule of (1Z, 2E) -1- (2-fluorophenyl) -3- (4-hydroxyphenyl) -prop-2-en-1 -one-O- (2-dimethylaminoethyl) -oxime.
  • EXAMPLE 5 20 mg capsule of formula (+) - (R) - ⁇ - (2, 3-dimethoxyphenyl) - (1- [2- (4-fluorophenyl) ethyl] -4- piperidin-4-yl) methanol .

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Orthopedics, Nursing, And Contraception (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

L'invention concerne l'utilisation d'un antagoniste des récepteurs 5HT2A OU 5HT2A-2C, notamment le 1-(2-fluorophényl)-3-(4-hydroxyphényl)-prop-2-èn-1-one-0-2-diméthylaminoéthyl)-oxime et ses sels pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation de médicaments utiles dans le traitement des ronflements et du syndrome de haute résistance ou de résistance des voies aériennes.

Description

UTILISATION D'UN ANTAGONISTE DES RECEPTEURS 5HT2A, ET 5HT2A C POUR LA PREPARAΗON DE MEDICAMENTS DESTINES AU TRAITEMENT DES RONFLEMENTS ET DU SYNDROME DE HAUTE RESISTANCE DES VOIES AERIENNES SUPERIEURES
La présente invention concerne une nouvelle utilisation des antagonistes de différents récepteurs de la sérotonine, à savoir les antagonistes des récepteurs 5HT2A et 5HT2A-2C ^e la sérotonine, de préférence des antagonistes qui sont spécifiques desdits récepteurs. Parmi ces antagonistes spécifiques des récepteurs 5HT2A et 5HT2A-2C' on distingue plusieurs composés ou familles de composés. Le 1- (2-fluorophényl) -3- (4-hydroxyphényl) -prop-2-èn-l- one-O-2-diméthylamino éthyl)-oxime de formule (I) et ses sels pharmaceutiquement acceptables, sont décrits dans le brevet européen 0 373 998 Bl comme des antagonistes des récepteurs 5HT2 :
Figure imgf000003_0001
Plus particulièrement, 1 ' hémifumarate de (1Z, 2E) -1- (2- fluorophényl) -3- (4-hydroxyphényl) -prop-2-èn-l-one-O- (2- diméthylaminoéthyl) -oxime, connu sous le nom de code SR 46349B et ci-après dénommé composé A, a été étudié pour ses propriétés biochimiques et pharmacologiqueε . Le composé A est un antagoniste spécifique du récepteur 5HT2A' a savoir qu'il n'a pas d'affinité pour les récepteurs 5HTQ_A' 5HT1B et 5HT1D et une affinité modérée pour le récepteur 5HT2C • dans les études sur les tissus isolés, l'absence d'activité du composé A sur le fundus stomachal du rat indique une spécificité 5HT2A versus 5HT2B (M. Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol. Exp . Ther . , 1992, 262, 2, 759-768). Chez le rongeur, on a montré que ce composé se lie de façon majoritaire aux régions du cerveau contenant le récepteur 5HT2 (M. Rinaldi-Carmona et al., Life Sciences, 1993, 5_4, 119-127).
Le ( + ) - (R) -oc- (2, 3-diméthoxyphényl) - (1- [2- (4-fluoro phényl) éthyl] -4-pipéridin-4-yl ) méthanol de formule (II) dont le nom de code est MDL 100907 est connu pour être un antagoniste des récepteurs 5HT2 (J-
Figure imgf000004_0001
La demande de brevet internationale WO 98/38189 décrit des dérivés d' oxazolidine de formule (III) ayant des propriétés antagonistes des récepteurs 5HT2A:
Figure imgf000004_0002
Le chlorhydrate de (S) -2- [ [ (7-fluoro-2 , 3-dihydro-lff- inden-4-yl) oxy]méthyl] morpholine dont le nom de code est YM 992 est un antagoniste des récepteurs 5HT2A décrit par Takeuchi H. et al. dans Eur. J. Pharmacol. 1997, 329, 27-35.
Figure imgf000004_0003
La fananserine de formule
Figure imgf000005_0001
est également un antagoniste des récepteurs 5HT2 décrit par Doble A. et al. dans Br . J. Pharmacol., 1992, 105, 27-36. Des études sur le sommeil ont montré que certains antagonistes des récepteurs 5HT2 comme la ritansérine, l'amoxapine, et ICI 169 369, modifient l'architecture du sommeil et régulent ou augmentent le temps de sommeil lent (G. Loas, L'encéphale, 1991, XVII, 423- 425).
Les mécanismes centraux par lesquels la sérotonine module l'activité respiratoire ont été étudiés et l'on a trouvé que parmi les différentes familles de récepteurs, seuls les récepteurs 5HT]_ et les récepteurs 5HT/2 affectent le contrôle nerveux des muscles respiratoires (R. Monteau et al., Eur. J. Pharmacol., 1994, 259, 71-74) .
Dans le même article, ces auteurs étudient in-vi tro sur des préparations de tissus de rats nouveau-nés, à l'aide du composé A, quels sous-types de récepteurs interviennent dans la modulation de l'activité respiratoire. Ils observent que le prétraitement par le composé A empêche ou réduit de façon significative l'activité tonique cervicale induite par la 5- hydroxytryptamine et attribuée à l'activation des récepteurs spinaux 5HT2 ; de même, il inhibe l'effet dépresseur de la 5-hydroxytryptamine sur l'activité du nerf hypoglosse. Par ailleurs, les auteurs suggèrent que le composé A pourrait être utilisé pour l'étude in- vivo des mécanismes responsables de 1 ' apnée obstructive.
L'utilisation du L-tryptophane, un précurseur de la sérotonine, dans les troubles respiratoires du sommeil a été étudiée chez l'homme (H. S. Schmidt, Bull. Eur . Physiopathol. Respir., 1983, 19, 625-629) ainsi que celle de la fluoxétine, inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine (Hanzel D.A., Chest, 1991, 100, 416-421).
La demande de brevet européenne EP 449 561 A indique l'utilisation de la (R) -fluoxétine, pour traiter différentes affections dont les apnées du sommeil. Un article de M. Yoshioka et al. dans J. Pharmacol. Exp. Ther., 1992, 260 (2), 917-924 concerne la caractérisation pharmacologique de l'apnée induite par la 5-HT chez le rat ; il rapporte que des antagonistes du récepteur 5HT2 tels que la kétansérine et le methysergide, inhibent l'apnée et l'augmentation de résistance pulmonaire induites par la 5-HT, et montre qu'un agoniste 5HT2 inhibe la respiration de manière identique à la 5-HT. Cet article suggère que l'apnée induite par la 5-HT est en partie médiée par le système vagal . S.C. Veasey et al. (Am. J. Respir. Crit. Care Med. , 1996, 153, 776-786) étudient les effets de deux antagonistes de la sérotonine sur un modèle animal (le bouledogue anglais) des troubles respiratoires du sommeil survenant pendant le sommeil à mouvements oculaires rapides (en anglais : REM : Rapid eye movement) . Ils concluent que la ritansérine et le methysergide qui antagonisent notamment les récepteurs 5HT2 , administrés de façon systémique, conduisent à une diminution marquée de l'activité du muscle dilatateur des voies respiratoires supérieures et à une faible diminution de l'activité du diaphragme, ces diminutions coïncidant avec les désaturations en oxyhémoglobine . Les auteurs suggèrent que la sérotonine pourrait jouer un rôle dans l'augmentation de l'activité dilatatrice des voies respiratoires supérieures au cours du sommeil à mouvements oculaires rapides . D. Rose et al. (Fundam. Clin. Pharmacol., 1996, 10 (1), 80) rapportent les résultats d'études réalisées in-vivo sur des animaux nouveau-nés décérébrés (rats et chats) . Chez le chat, ils observent que l'administration de fortes doses de 5-hydroxytryptamine induit des apnées centrales prolongées liées à des périodes d'expiration active. Chez le rat, ils n'observent aucune apnée après administration de 5-hydroxytryptamine, ce qui est en contradiction avec les résultats observés in-vitro chez le rat nouveau-né.
Les différences interespèces observées, sur les mécanismes respiratoires ainsi que les différences entre les résultats des études in-vivo et in-vitro chez le rat ne donnent aucune indication à l'homme de l'art sur l'effet éventuel des antagonistes spécifiques des récepteurs 5HT2A ou 5HT2A-2C sur ^-es troubles respiratoires liés au sommeil chez l'homme. De façon inattendue, on a maintenant trouvé que les antagonistes des récepteurs 5HT2A ou 5HT2A-2C notamment les composés de formule (I) en particulier le composé A, et le composé de formule (II) sont efficaces dans le traitement des ronflements et du syndrome de haute résistance ou de résistance des voies aériennes supérieures . Ainsi la présente invention est relative à l'utilisation d'un antagoniste des récepteurs 5HT2A ou 5HT2A-2C' notamment un composé de formule (I) et le composé de formule (II), pour la préparation de médicaments utiles dans le traitement des ronflements et du syndrome de haute résistance ou de résistance des voies aériennes supérieures.
La présente invention est également relative à une composition pharmaceutique pour le traitement des ronflements et du syndrome de haute résistance ou de résistance des voies aériennes supérieures comprenant un antagoniste des récepteurs 5HT2A ou 5HT2A-2C- De plus, l'invention concerne une méthode de traitement des ronflements et du syndrome de haute résistance ou de résistance des voies aériennes supérieures comprenant l'administration d'une quantité efficace d'un antagoniste des récepteurs 5HT2A ou 5HT2 -2C- Le syndrome de haute résistance ou de résistance des voies aériennes supérieures (en anglais upper airway résistance syndrome : UARS) a été décrit par C. Guilleminault et al., dans Chest, 1993, 104 (3), 781- 787. Il consiste en des éveils répétés visibles sur 1 ' électroencéphalogramme et s ' accompagnant d'une augmentation de l'effort respiratoire, indiquée par une pression oesophagienne négative.
Les conséquences cliniques du syndrome de résistance de voies aériennes supérieures peuvent inclure : i) une somnolence excessive pendant la journée et secondairement des pertes de productivité, voire des risques d'accidents ; ii) une fatigue chronique, une irritabilité, une nycturie, des céphalées matinales, des troubles de la mémoire et/ou de la personnalité ; une augmentation de la susceptibilité aux complications cardiovasculaires telles que l'hypertension pulmonaire, l'insuffisance cardiaque, l'hypertension artérielle systémique, les arythmies cardiaques, les accidents vasculaires cérébraux et l'infarctus du myocarde. On a maintenant trouvé que les antagonistes des récepteurs 5HT2
Figure imgf000008_0001
5HT2A-2C' préférentiellement les antagonistes spécifiques desdits récepteurs, notamment le composé de formule (I), en particulier le composé A et le composé de formule (II) sont actifs chez l'homme dans le traitement des troubles du sommeil cités ci- dessus.
Chez des sujets sains jeunes (18 à 35 ans), on a observé que l'administration du composé A induit un doublement de la durée des stades 3 et 4 du sommeil lent dès la dose de 1 mg ; les stades 1 et 2 du sommeil lent étant légèrement diminués et le sommeil paradoxal n'étant pas modifié. L'effet du composé A est déterminé au cours d'une étude clinique réalisée en double aveugle versus placebo à laquelle participent des patients présentant un syndrome de haute résistance des voies aériennes supérieures caractérisé par la présence d'efforts respiratoires avec éveils ou micro-éveils répétés et des symptômes cliniques tels que somnolence diurne et/ou hypertension et/ou fatigue et/ou céphalée matinale et/ou nycturie etc... Une gélule contenant une dose active du composé A, par exemple 5 mg, est administrée chaque jour avec le repas du soir. On observe une diminution nette des efforts respiratoires et du nombre d'éveils ou micro-éveils ainsi qu'une diminution des symptômes cliniques. Le composé de formule (I) et ses sels pharmaceutiquement acceptables sont préparés selon la description donnée dans le brevet européen 0 373 998 Bl. Le composé de formule (II) est préparé selon la description donnée dans le brevet européen 0 531 410 B. Les composés de formule (III) est préparé comme décrit dans la demande internationale WO 98/38189. Le composé de formule (IV) est préparé selon le mode opératoire décrit dans la demande internationale WO 94/18182.
Le composé de formule (V) est préparé selon le procédé décrit dans la demande européenne EP 350 403. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale, le principe actif seul ou en association avec un autre principe actif peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les aérosols, les implants, les formes d'administration sous-cutanée, transdermique, intramusculaire, intraveineuse, intranasale et les formes d'administration rectale.
Le dosage journalier du composé selon l'invention est de 0,001 à 1 mg/kg, avantageusement de 0,002 à 0,5 mg/kg, préferentiellement de 0,005 à 0,2 mg/kg, à administrer en une ou plusieurs fois. Les composés sont généralement formulés en unité de dosage contenant de 0,05 à 50 mg, avantageusement de 0,1 à 25 mg, préferentiellement de 0,2 à 10 mg, de principe actif par unité de dosage, à administrer une fois, deux fois ou plusieurs fois en même temps, selon la nécessité. Bien que ces dosages soient des exemples de situation moyennes, il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés, de tels dosages appartiennent également à l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, l'âge, le poids et la réponse dudit patient. Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimé, on peut ajouter au principe actif micronisé ou non, un agent mouillant et on mélange le tout avec un véhicule pharmaceutique tel que la silice, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc ou analogues . On peut enrober les comprimés de saccharose, de divers polymères ou d'autres matières appropriées ou encore les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant le principe actif ou les principes actifs avec un diluant en incorporant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Une préparation sous forme de sirop ou d'elixir peut contenir le principe actif ou les principes actifs conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du methylparaben et du propylparaben comme antiseptiques, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié.
Les poudres ou les granules dispersibles dans 1 ' eau peuvent contenir le principe actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone ou polyvidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût.
Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols .
Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents solubilisants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol . Ainsi, pour préparer une solution aqueuse injectable par voie intraveineuse on peut utiliser un cosolvant : un alcool tel que l'éthanol, un glycol tel que le polyéthylèneglycol ou le propylèneglycol et un tensioactif hydrophile tel que le polysorbate 80. Pour préparer une solution huileuse injectable par voie intramusculaire, on peut solubiliser le principe actif par un triglycéride ou un ester de glycérol .
Pour l'administration transdermique, on peut utiliser des patches sous forme multilaminée ou à réservoir dans lequel le principe actif est en solution alcoolique. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules ou microsphères, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs. Le principe actif peut être également présenté sous forme de complexe avec une cyclodextrine, par exemple α β- ou γ- cyclodextrine, 2-hydroxypropyl-β- cyclodextrine ou méthyl-β-cyclodextrine .
Parmi les formes à libération prolongée utiles dans le cas de traitements chroniques, on peut utiliser des implants. Ceux-ci peuvent être préparés sous forme de suspension huileuse ou sous forme de suspension de microsphères dans un milieu isotonique.
Selon la présente invention, les formes orales d'administration sont préférées. EXEMPLE 1 : Gélule à 0,1 mg de ( 1Z, 2E) -1- (2- fluorophényl) -3- (4-hydroxyphényl) -prop-2-èn-l-one-O- (2- diméthylaminoéthyl ) -oxime .
Composé A 0,236 mg
Lactose monohydrate extra-fin cristallisé 99,014 mg Amidon de maïs modifié 25 mg
Silice colloïdale anhydre 0,11 mg
Stéarate de magnésium 0,64 mg
Pour une gélule blanc opaque de taille 0, terminée à 125 mg
EXEMPLE 2 : Gélule à 1 mg de ( 1Z, 2E) -1- (2- fluorophényl) -3- (4-hydroxyphényl) -prop-2-èn-l-one-O- (2- diméthylaminoéthyl ) -oxime .
Composé A 1,18 mg Lactose monohydrate extra-fin cristallisé 451,42 mg
Amidon de maïs modifié 114 mg
Silice colloïdale anhydre 0,5 mg
Stéarate de magnésium 2 , 9 mg
Pour une gélule blanc opaque de taille 0, terminée à 570 mg EXEMPLE 3: Gélule à 5 mg de (1Z, 2E) -1- (2-fluorophényl) 3- (4-hydroxyphényl) -prop-2-èn-l-one-O- (2- diméthylaminoéthyl ) -oxime . Composé A 5 , 9 mg
Lactose monohydrate extra-fin cristallisé 446,7 mg
Amidon de maïs modifié 114 mg
Silice colloïdale anhydre 0 , 5 mg Stéarate de magnésium 2 , mg
Pour une gélule blanc opaque de taille 0, terminée à 570 mg EXEMPLE 4: Gélule à 10 mg de ( 1Z, 2E) -1- (2- fluorophényl) -3- (4-hydroxyphényl ) -prop-2-èn-l-one-O- (2- diméthylaminoéthyl) -oxime.
Composé A 11,8 mg
Lactose monohydrate extra-fin cristallisé 440,8 mg Amidon de maïs modifié 114 mg
Silice colloïdale anhydre 0,5 mg
Stéarate de magnésium 2,9 mg
Pour une gélule blanc opaque de taille 0, terminée à 570 mg
EXEMPLE 5: Gélule à 20 mg de formule ( + ) - (R) -α- (2 , 3- diméthoxyphényl) - (1- [2- ( 4-fluorophényl) éthyl] -4- pipéridin-4-yl) méthanol.
(+) - (R) -α- (2 , 3-diméthoxyphényl) - (1- [2- (4-fluoro phényl) éthyl] -4-pipéridin-4-yl) méthanol 20 mg Lactose monohydrate extra-fin cristallisé 432,6 mg Amidon de maïs modifié 114 mg Silice colloïdale anhydre 0 , 5 mg Stéarate de magnésium 2,9 mg
Pour une gélule blanc opaque de taille 0, terminée à 570 mg

Claims

REVENDICATIONS
1. Utilisation d'un antagoniste des récepteurs 5HT2 ou 5HT2A-2C our la préparation de médicaments utiles dans le traitement des ronflements et du syndrome de haute résistance ou de résistance des voies aériennes supérieures .
2. Utilisation selon la revendication 1 pour traiter les ronflements.
3. Utilisation selon la revendication 1 pour traiter le syndrome de haute résistance ou de résistance des voies aériennes supérieures.
4. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 dans laquelle l'antagoniste est un antagoniste spécifique.
5. Utilisation selon la revendication 4 du l-(2- fluorophényl) -3- (4-hydroxyphényl) -prop-2-èn-l-one-0-2- (diméthylaminoéthyl) -oxime ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
6. Utilisation selon la revendication 5 de l'hémifumarate de (1Z, 2E) -1- (2-fluorophényl) -3- (4- hydroxyphényl ) -prop-2-èn-l-one-O- (2- diméthylaminoéthyl ) -oxime .
7. Utilisation selon la revendication 4 de (+)-(R)-α- (2, 3-diméthoxyphényl)-(l- [2- (4-fluorophényl) éthyl] -4- pipéridin-4-yl) méthanol.
8. Composition pharmaceutique pour le traitement des ronflements et du syndrome de haute résistance ou de résistance des voies aériennes supérieures comprenant un antagoniste des récepteurs 5HT2 ou 5HT2A-2C-
PCT/FR1999/003122 1998-12-22 1999-12-14 Utilisation d'un antagoniste des recepteurs 5ht2a, et 5ht2a/c pour la preparation de medicaments destines au traitement des ronflements et du syndrome de haute resistance des voies aeriennes superieures WO2000037068A1 (fr)

Priority Applications (11)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99958316A EP1140055B1 (fr) 1998-12-22 1999-12-14 Utilisation d'un antagoniste des recepteurs 5ht 2a, et 5ht2a/c pour la preparation de medicaments destines au traitement des ronflements et de la syndrome de haute resistance des voies aeriennes superieures
DE69906795T DE69906795D1 (de) 1998-12-22 1999-12-14 Verwendung von 5ht2a und 5ht2a/c antagonisten zur herstellung von arzneimitteln zur behandlung des schnarchens und des herhoten widerstandes der oberen luftwege
US09/868,532 US6576670B1 (en) 1998-12-22 1999-12-14 Use of a 5HT2A and 5HT2A/C receptor antagonist for treating snoring and high resistance syndrome of upper anatomical airways
JP2000589179A JP2002532548A (ja) 1998-12-22 1999-12-14 いびきおよび解剖学的上気道の高抵抗症候群を治療するための薬剤を製造するための５ｈｔ２ａおよび５ｈｔ２ａ／ｃ受容体アンタゴニストの使用
CA002351674A CA2351674A1 (fr) 1998-12-22 1999-12-14 Utilisation d'un antagoniste des recepteurs 5ht2a, et 5ht2a/c pour la preparation de medicaments destines au traitement des ronflements et du syndrome de haute resistance des voies aeriennes superieures
AU15702/00A AU1570200A (en) 1998-12-22 1999-12-14 Use of a 5HT2a and 5HT2a/c receptor antagonist for preparing medicines for treating snoring and high resistance syndrome of upper anatomical airways
AT99958316T ATE236625T1 (de) 1998-12-22 1999-12-14 Verwendung von 5ht2a und 5ht2a/c antagonisten zur herstellung von arzneimitteln zur behandlung des schnarchens und des herhoten widerstandes der oberen luftwege
BR9916434-5A BR9916434A (pt) 1998-12-22 1999-12-14 Uso de um antagonista de receptor 5hr2a e 5ht2a/c para preparação de medicamentos para tratamento de ronco e sìndrome de resistência elevada das vias aéreas superiores
KR1020017007849A KR20010086459A (ko) 1998-12-22 1999-12-14 코골이 및 해부학적 상부 기도의 높은 저항 증후군 치료용의약의 제조에서 ５ｈｔ２ａ 및 ５ｈｔ２ａ/ｃ 수용체길항제의 용도
IL14314399A IL143143A0 (en) 1998-12-22 1999-12-14 USE OF A 5HT2A AND 5HT2A/C RECEPTOR ANTAGONIST FOR PREPARING MEDICINES FOR TREATING SNORING AND HIGH RESISTAnCE SYNDROME OF UPPER ANATOMICAL AIRWAYS
NO20013118A NO20013118L (no) 1998-12-22 2001-06-21 Anvendelse av en 5HT2A og 5HT2A/C reseptor-antagonist for fremstilling av medisiner for behandling av snorking og syndrommed höy motstand i övre anatomiske luftveier

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR98/16295 1998-12-22
FR9816295A FR2787328A1 (fr) 1998-12-22 1998-12-22 Utilisation d'un antagoniste des recepteurs 5ht2a pour la preparation de medicaments utiles dans le traitement des ronflements et du syndrome de haute resistance ou de resistance des voies aeriennes superieures

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2000037068A1 true WO2000037068A1 (fr) 2000-06-29
WO2000037068B1 WO2000037068B1 (fr) 2000-09-14

Family

ID=9534374

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/FR1999/003122 WO2000037068A1 (fr) 1998-12-22 1999-12-14 Utilisation d'un antagoniste des recepteurs 5ht2a, et 5ht2a/c pour la preparation de medicaments destines au traitement des ronflements et du syndrome de haute resistance des voies aeriennes superieures

Country Status (15)

Country Link
US (1) US6576670B1 (fr)
EP (1) EP1140055B1 (fr)
JP (1) JP2002532548A (fr)
KR (1) KR20010086459A (fr)
CN (1) CN1331588A (fr)
AT (1) ATE236625T1 (fr)
AU (1) AU1570200A (fr)
BR (1) BR9916434A (fr)
CA (1) CA2351674A1 (fr)
DE (1) DE69906795D1 (fr)
FR (1) FR2787328A1 (fr)
IL (1) IL143143A0 (fr)
NO (1) NO20013118L (fr)
WO (1) WO2000037068A1 (fr)
ZA (1) ZA200104399B (fr)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006029182A2 (fr) * 2004-09-07 2006-03-16 The La Jolla Institute For Molecular Medicine Utilisation de mdl-100907 pour traiter des maladies allergiques et induites par des eosinophiles

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2255807A1 (fr) 2009-05-26 2010-12-01 Sanofi-Aventis Procédé de traitement des troubles du sommeil utilisant la combinaison d'éplivanserine et zolpidem
EP2269600A1 (fr) * 2009-07-02 2011-01-05 Sanofi-Aventis Traitement des troubles du sommeil à l'aide de l'éplivanserine chez des patients atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0373998A1 (fr) * 1988-12-02 1990-06-20 Elf Sanofi Ethers d'oxime de propénone, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
WO1991018602A1 (fr) * 1990-06-01 1991-12-12 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. (+)-α-(2,3-DIMETHOXYPHENYLE)-1-[2-(4-FLUOROPHENYLE)ETHYLE]-4-PIPERIDINEMETHANOL
WO1998038189A1 (fr) * 1997-02-26 1998-09-03 Merck Patent Gmbh Oxazolidinones s'utilisant comme 5-ht2a-antagonistes
WO1999000119A1 (fr) * 1997-06-26 1999-01-07 Sanofi-Synthelabo Utilisation d'un antagoniste specifique des recepteurs 5ht2 pour la preparation de medicaments utiles dans le traitement du syndrome d'apnee du sommeil
WO1999043319A1 (fr) * 1998-02-27 1999-09-02 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Agents presentant une activite de type serotonine pour le traitement des apnees du sommeil

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5844000A (en) * 1997-06-12 1998-12-01 Sanofi Propenone oxime ethers and pharmaceutical compositions containing them
US6277864B1 (en) * 1998-08-28 2001-08-21 Aventis Pharmaceuticals Inc. Use of R- +)-α-(2,3-dimethoxyphenyl-1-[2-(4-fluorophenyl) ethyl]-4-piperidinemethanol for the treatment of sleep disorders

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0373998A1 (fr) * 1988-12-02 1990-06-20 Elf Sanofi Ethers d'oxime de propénone, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
WO1991018602A1 (fr) * 1990-06-01 1991-12-12 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. (+)-α-(2,3-DIMETHOXYPHENYLE)-1-[2-(4-FLUOROPHENYLE)ETHYLE]-4-PIPERIDINEMETHANOL
WO1998038189A1 (fr) * 1997-02-26 1998-09-03 Merck Patent Gmbh Oxazolidinones s'utilisant comme 5-ht2a-antagonistes
WO1999000119A1 (fr) * 1997-06-26 1999-01-07 Sanofi-Synthelabo Utilisation d'un antagoniste specifique des recepteurs 5ht2 pour la preparation de medicaments utiles dans le traitement du syndrome d'apnee du sommeil
WO1999043319A1 (fr) * 1998-02-27 1999-09-02 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Agents presentant une activite de type serotonine pour le traitement des apnees du sommeil

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE BIOSIS [online] BIOSCIENCES INFORMATION SERVICE, PHILADELPHIA, PA, US; REDROBE, JOHN P. ET AL: "Clonidine potentiates the effects of 5-HT1A, 5-HT1B and 5-HT2A/2C antagonists and 8-OH-DPAT in the mouse forced swimming test.", XP002135598, retrieved from STN *
EUROPEAN NEUROPSYCHOPHARMACOLOGY, (AUG., 1998) VOL. 8, NO. 3, PP. 169-173 *
RADULOVACKI: "serotonin 5-HT3 receptor antagonist", SLEEP, vol. 21, no. 2, - 1998, pages 131 - 136, XP002063050 *
VEASEY S C ET AL: "The effects of serotonin antagonists in an animal model of sleep-disordered breathing", AMERICAN JOURNAL OF RESPIRATORY AND CRITICAL CARE MEDICINE,US,AMERICAN LUNG ASSOCIATION, NEW YORK, NY, vol. 153, no. 2, February 1996 (1996-02-01), pages 776 - 786, XP002111045, ISSN: 1073-449X *
YOSHIOKA M ET AL: "PHARMACOLOGICAL CHARACTERIZATION OF 5-HYDROXYTRYPTAMINE-INDUCED APNEA IN THE RAT", JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS,US,AMERICAN SOCIETY FOR PHARMACOLOGY AND, vol. 260, no. 2, 1 January 1992 (1992-01-01), pages 917 - 924, XP002063051, ISSN: 0022-3565 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006029182A2 (fr) * 2004-09-07 2006-03-16 The La Jolla Institute For Molecular Medicine Utilisation de mdl-100907 pour traiter des maladies allergiques et induites par des eosinophiles
WO2006029182A3 (fr) * 2004-09-07 2006-08-17 Jolla Inst For Molecular Medic Utilisation de mdl-100907 pour traiter des maladies allergiques et induites par des eosinophiles

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200104399B (en) 2002-05-02
JP2002532548A (ja) 2002-10-02
FR2787328A1 (fr) 2000-06-23
CA2351674A1 (fr) 2000-06-29
ATE236625T1 (de) 2003-04-15
AU1570200A (en) 2000-07-12
WO2000037068B1 (fr) 2000-09-14
EP1140055A1 (fr) 2001-10-10
CN1331588A (zh) 2002-01-16
EP1140055B1 (fr) 2003-04-09
IL143143A0 (en) 2002-04-21
NO20013118D0 (no) 2001-06-21
KR20010086459A (ko) 2001-09-12
DE69906795D1 (de) 2003-05-15
NO20013118L (no) 2001-07-23
US6576670B1 (en) 2003-06-10
BR9916434A (pt) 2001-09-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1014960B1 (fr) Utilisation d&#39;un antagoniste specifique des recepteurs 5ht2 pour la preparation de medicaments utiles dans le traitement du syndrome d&#39;apnee du sommeil
KR100422492B1 (ko) 중추신경계 질환을 치료하는데 유용한 광학적으로 순수한 (+)노르시사프라이드
EP0369887B1 (fr) Utilisation de trifluorométhylphényltétrahydropyridines pour la préparation de médicaments destinés à combattre les troubles anxio-dépressifs
MXPA06004625A (es) Composicion famaceutica que contiene un agonista de un adrenoceptor beta-3 y un antagonista alfa y/o un inhibidor de la 5-alfa-reductasa.
US6365631B1 (en) Method of treating sleep apnoea
EP1140055B1 (fr) Utilisation d&#39;un antagoniste des recepteurs 5ht 2a, et 5ht2a/c pour la preparation de medicaments destines au traitement des ronflements et de la syndrome de haute resistance des voies aeriennes superieures
JP2000309545A (ja) 愛玩動物の年齢関連行動障害治療方法および治療用組成物
JPH0930959A (ja) 後壁心筋梗塞治療へのサートラリンの使用
EP0966276A1 (fr) Utilisation des agonistes des recepteurs beta-3 adrenergiques pour la preparation de medicaments cicatrisants
EP0489640B1 (fr) Utilisation de phényléthanolaminotétralines pour la préparation de médicaments antidépressifs et anti-stress
MXPA01006464A (en) Use of a 5ht2a and 5ht2a/c receptor antagonist for preparing medicines for treating snoring and high resistance syndrome of upper anatomical airways
MXPA99012044A (en) Use of a specific antagonist of 5ht2
EP1928448A1 (fr) ASSOCIATION D&#39;AGONISTE AUX RECEPTEURS ß3 ET D&#39;INHIBITEURS DE LA RECAPTURE DE MONOAMINES, COMPOSITION PHARMACEUTIQUE LA CONTENANT ET SON UTILISATION EN THERAPEUTIQUE
MXPA96002793A (en) Use of sertraline to treat patients after an infection of miocar

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 99814969.1

Country of ref document: CN

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2000 15702

Country of ref document: AU

Kind code of ref document: A

AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY CA CH CN CR CU CZ DE DK DM EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT TZ UA UG US UZ VN YU ZA ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW SD SL SZ TZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN GW ML MR NE SN TD TG

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
AK Designated states

Kind code of ref document: B1

Designated state(s): AE AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY CA CH CN CR CU CZ DE DK DM EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX NO NZ PL PT RO RU SD SE SG SI SK SL TJ TM TR TT TZ UA UG US UZ VN YU ZA ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: B1

Designated state(s): GH GM KE LS MW SD SL SZ TZ UG ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN GW ML MR NE SN TD TG

B Later publication of amended claims
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 143143

Country of ref document: IL

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2351674

Country of ref document: CA

Ref document number: 2351674

Country of ref document: CA

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1999958316

Country of ref document: EP

Ref document number: 2001/04399

Country of ref document: ZA

Ref document number: 200104399

Country of ref document: ZA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 15702/00

Country of ref document: AU

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2000 589179

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: IN/PCT/2001/660/MUM

Country of ref document: IN

Ref document number: IN/PCT/2001/00660/MU

Country of ref document: IN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 09868532

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020017007849

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: PA/a/2001/006464

Country of ref document: MX

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1020017007849

Country of ref document: KR

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1999958316

Country of ref document: EP

REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1999958316

Country of ref document: EP

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 1020017007849

Country of ref document: KR