WO2000004896A1

WO2000004896A1 - Preparation solides contenant des ains aisement solubles

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Publication number: WO2000004896A1
Application number: PCT/JP1999/003899
Authority: WO
Inventors: Hideyuki Kishimoto; Yoshimi Hashimoto; Miki Takamatsu; Yasushi Egawa
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 1998-07-22
Filing date: 1999-07-21
Publication date: 2000-02-03
Also published as: EP1103258A1; CA2335620A1; AU4797999A

Description

明細書難溶性 N S A I D s含有固形製剤技術分野

本発明は、難溶性のプロピオン酸系 N S A I D sと水溶性高分子基剤及び非ィオン性界面活性剤を含有してなる易吸収性固形製剤に関するものである。背景技術

非ステロイド系抗炎症剤（N S A I D s ) の中でプロピオン酸系 N S A I D s は、消炎、鎮痛、解熱作用を平均して有し、副作用が比較的少ないことから鎮痛 · 解熱剤及び感冒薬の成分として広く使用されている。しかし、プロピオン酸系 N S A I D sには難溶性の薬物も多く、そのままでは消化管での吸収性、とりわけ即効性に難があった。

従来から難溶性薬物については溶解性の改善を目的とする種々の製剤技術が検討されている。例えば、特開平 7— 2 9 1 8 5 4には、難溶性薬物を親水性高分子及び溶解性改善剤と共に水性溶媒の存在下に粉砕した後で水を除去することにより得た固体分散体が開示され、通常の固体分散体とは異なる溶解挙動を示すこと、即ち、水中で難溶性薬物を含む微細な液滴を生じて分散して急速に溶解する旨が記載されている。また、特開昭 5 6— 1 1 0 6 1 2には、難溶性薬物をポリビニルピロリドン等と（或いは更に界面活性剤と）配合し流動層造粒法により造粒した圧縮成型物が開示され、スプレードライ法や湿式造粒法を用いた圧縮成型物に比べて溶出試験において優れた結果を得た旨が記載されている。一方、特開平 6— 1 2 8 1 4 7には、水難溶性薬品の結晶粒子を気中に分散させ水溶性高分子溶液を噴霧 ·付着された後乾燥した組成物が崩壊試験において優れた溶出を示すことが記載されている。

更に、 E P 2 7 4 8 7 0には、 N S A I D sを界面活性剤のミセルに包含したカプセル剤が開示され、溶解速度実験により溶解性を向上した結果が記載されている。しかし、このような溶解性の改善によって、必ずしも消化管での吸収性向上が得られるわけではなく、むしろそうでない場合が多い。

難溶性薬物の消化管での吸収性向上を図る技術として、 W096Z19239 には難溶性薬物を非晶質化し、高分子基剤及び非イオン性界面活性剤を含有する固体組成物が開示され、ィヌに経口投与した場合の 2つの薬動力学的パラメ一夕 ―、即ち、最高血漿中濃度（Cma x) 及び血漿中濃度曲線下面積（AUC) の増大を示して、吸収性の向上が記載されている。しかし、即効性の指標となる最高血中濃度到達時間（Tmax) の短縮は得られていない。

一方、難溶性のプロピオン酸系 NS A I D sであるイブプロフェンについては、チョウ等が ]3-シクロデキストリンにイブプロフェンを 2対 3のモル比で包接させて Tm a Xを短縮させる試みを報告しているが製剤的に嵩高くなる欠点があった (Int. J. Pharm. , 28, 95- 1986) ₀ また、特開昭 62— 2927 1 8にはイブプロフェンに対し 5〜 100重量％のステアりン酸マグネシウムを配合した製剤が開示され、 Tma Xの短縮が記載されている。しかし、この方法もステアリン酸マグネシゥム等の多量の混合により錠剤の成形性が低下する欠点がある。

発明の開示

本発明の目的は、新たな製造設備を必要とせず、簡単な製剤工程によって得られる、難溶性のプロピオン酸系 NS A I D sの溶解性のみならず消化管での吸収性を向上した、とりわけ即効性のある固形組成物を提供することにある。

本発明者らは難溶性 NS A I D sの吸収性向上製剤について鋭意検討を重ねた結果、非晶質化が必要な一般の難溶性薬物とは異なり、意外にも難溶性のプロピオン酸系 NS A I D sに限っては水溶性高分子基剤及び非イオン性界面活性剤と共に単純に造粒することにより、溶解性及び吸収性が向上し、特に Tma xを短縮できることを発見して、本発明を完成するに至った。

即ち、本発明は難溶性のプロピオン酸系 NS A I D sと水溶性高分子基剤及び非イオン性界面活性剤を含有してなる易吸収性固形組成物である。また、本発明は難溶性のプロピオン酸系 NS A I D sに水溶性高分子基剤及び非イオン性界面活性剤を配合する工程を含む易吸収性固形組成物の製造方法である。更に、本発明は難溶性のプロピオン酸系 NS A I D sに水溶性高分子基剤及び非イオン性界面活性剤を配合することからなる難溶性のプロピオン酸系 NS A I D sの吸収性改善方法である。

本発明の固形組成物は、従来技術と比較して、 ①薬物の非晶質化が必要でないこと、 ②水系溶媒を加えての混合粉砕等の複雑な工程を必要としないこと、 ③流動層造粒法や噴霧乾燥法等の特殊な造粒工程に限定されないので新たな製造設備を必要としないこと、 ④嵩高や成形性の低下の問題もないこと、及び⑤ Tma x を短縮することから即効性が期待できる点で優れている。

以下、本発明を更に詳細に説明する。

本発明の難溶性のプロピオン酸系 NS A I D sとしてはイブプロフェン、フエノプロフェン、ケトプロフェン、プラノプロフェン、ナプロキセン、フルルビプ口フェンなどが挙げられる。本発明により最も顕著に溶解性、吸収性の改善が得られるのは、イブプロフェンである。

本発明で使用する水溶性高分子基剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下、 HPMCと省略する）、ヒドロキシプロピルセルロース（以下、 HP Cと省略する）、ポリビニルピロリドン（以下、 P VPと省略する）、メチルセルロース（以下、 MCと省略する）、ェチルセルロース（以下、 ECと省略する）、マクロゴール、ヒドロキシェチルセルロース等が挙げられる。これらの中では、 HPMC、 HPC、 P VP及び MCが特に好ましい。

水溶性高分子基剤の配合量は、イブプロフェン 1重量部に対して 0. 0 1〜1 0重量部であり、好ましくは 0. 05〜5重量部、さらに好ましくは 0. 05〜 1重量部である。この理由としては、配合量が 0. 0 1重量部未満では、薬物の吸収を向上させるのに至らない場合が多いからである。一方、 1 0重量部を越える場合では、製剤の容量が大きいため服用しづらく実用上、好ましくないからである。水溶性高分子基剤は 1種または必要に応じて 2種以上を混合して使用することができる。

本発明で使用する非イオン性界面活性剤としては、ショ糖脂肪酸エステル（シュガーエステル）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ブロックポリマー型エーテル等が挙げられる。これらの中では、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が特に好ましい。

ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油としては、例えば、水素添加ヒマシ油ポリオキシエチレンェ一テル、ポリオキシエチレン水素添加ヒマシ油、ポリオキシェチレン硬化ヒマシ油（20 E. O) 、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（5 E. 〇）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 50 (HCO— 50) 、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 60 (HCO- 60) が挙げられる。

ポリオキシエチレンソルビ夕ン脂肪酸エステルとしては、例えば、ポリソルべ —ト 40 (ツイーン 40) 、ポリソルべ一ト 60 (ツイ一ン 60) 、ポリソルべ —ト 65、ポリソルべ一ト 80 (ツイ一ン 80) 、モノラウリン酸ポリオキシェチレンソルビタン（20 E. 〇）が挙げられる。

ブロックポリマー型ェ一テルとしては、例えば、ポリオキシエチレン [1 60] ポリオキシプロピレン [30] グリコール（プル口ニック F 68) 、ポリオキシエチレンォキシプロピレンセチルエーテル（20 E. 〇 4 P. 0) が挙げられる。非イオン性界面活性剤の配合量は、イブプロフェン 1重量部に対して 0. 0 1 〜 5重量部であり、好ましくは 0. 05〜2重量部、さらに好ましくは 0. 05 〜 1重量部である。この理由としては、配合量が 0. 0 1重量部未満では、薬物の吸収を向上させるのに至らない場合が多いからである。一方、 5重量部を越える場合では、非イオン性界面活性剤の種類によっては製剤の製造が困難なこともあり実用上、好ましくないからである。非イオン性界面活性剤は 1種または必要に応じて 2種以上混合して使用することができる。

本発明で使用するイブプロフェンと水溶性高分子基剤及び非イオン性界面活性剤の構成比は重量比として、イブプロフェン：水溶性高分子基剤：非イオン性界面活性剤- 1 ： (0. 0 1〜： L 0) ： (0. 0 1〜5) である。好ましくは、 1 ：

(0. 05〜5) ： (0. 05〜2) であり、更に好ましくは 1 ： (0. 05〜 1) ： (0. 05〜 1) である。

本発明の固体組成物は、難溶性のプロピオン酸系 NS A I D sと水溶性高分子基剤及び非イオン性界面活性剤に結合剤を加えて造粒するか、難溶性のプロピオン酸系 N S A I D s及び水溶性高分子基剤に非イオン性界面活性剤を結合剤に溶解したものを加えて造粒して得られるか、これらの混合物に製剤的に許容される賦形剤を添加して造粒したものから、必要であれば減圧乾燥、通風乾燥、流動層乾燥等により溶媒を除去して得られる。又は、成分を溶解させたり、分散させた液を噴霧乾燥や凍結乾燥しても得られる。また、造粒法はこれらに特に限定されない。

得られた造粒物はそのままでも使用できるが、製剤的に許容される陚形剤を添加し、経口用固形製剤として通常知られている散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、力プセル剤、チュヮブル錠、発泡錠、丸剤、用時溶解型錠剤、用時溶解型顆粒剤、用時溶解型細粒剤等に製剤化しても良い。

本発明において単に「造粒」とは、粉体、塊状物、溶液又は熔融液など種々の形状となっている製剤原料を用いて、ほぼ均一な形の大きさの粒（すなわち粒子）を作る操作の全てを意味し、特定の方法で「造粒」するとは、その特定の方法でほぼ均一な形と大きさの粒を作ることを意味する。

具体的に例えば、 ①円筒造粒機等を使用し、原料粉末に結合剤溶液を加えて練合し結合物をダイスやスクリーン面におしつけ、押し出して成形造粒する押出造粒法、 ②スピードミル（昭和エンジニアリング社製）、パワーミル（ダルトン社製）等を使用して湿潤混和物を破砕により一定の大きさの粒にする破碎造粒法、 ③原料粉末に結合剤溶液を加えてヘンシェルミキサー（Rhe i ns t ah l Henshe l AG 社製）、プラネ夕リーミキサー等を使用して混合撹拌しながら造粒する撹拌造粒法、④遠心流動造粒装置（例えばフロイント産業社製）、ロートプロセッサ一（ェ口マティック一富士産業社製）、マルメライザ一（不二パゥダル社製）等を使用して転動させた原料に結合剤を噴霧するかまたは被覆することによって球形の粒子を作る転動造粒法、 ⑤液体或いは懸濁液を噴霧し噴霧された液滴を乾燥する噴霧乾燥機（例えば大川原化工機社製）を使用する噴霧乾燥法、 ⑥空気流により原料粉末の流動層を形成させ、乾燥しながら層中に結合剤溶液を噴霧し液体架橋により粒子同士を付着凝集させて造粒する流動層造粒機（例えばスパイラルフ口一、フロイント産業社製。ニューマルメライザ一、不二パゥダル社製）を使用する流動層造粒法である。

本発明の固体組成物の使用目的、使用量は難溶性のプロピオン酸系 N S A I D sのそれらの通常考えられる範囲であれば、特に制限されるものではないが、例えばそのまま解熱鎮痛剤として用いることが出来る。また、薬学的に許される成分を配合することも出来る。配合可能な成分は例えば他の解熱鎮痛成分、催眠鎮静成分、カフェイン類、ビタミン類、制酸剤、生薬等である。

他の解熱鎮痛成分としては例えばアスピリン、ェテンザミド、サザピリン、サリチルアミド、サリチル酸ナトリウム、イソプロピルアンチピリン、ロキソプロフェンナトリウム、ジクロフェナクナトリウム、ピロキシカム等である。催眠鎮静成分としては例えばブロムヮレリル尿素、ァリルイソプロピルァセチル尿素等である。カフェイン類としては例えばカフェイン、無水カフェイン、安息香酸ナトリウムカフェイン等である。ビタミン類しては例えばビタミン Bいビタミン B ₂及びビタミン C、更にそれらの誘導体ならびにそれらの塩類等である。制酸剤としては例えばケィ酸マグネシウム、合成ケィ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、水酸化アルミニウム ·炭酸水素ナトリウムの共沈生成物、乾燥水酸化アルミニウムゲル、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ァミノ酢酸等である。生薬としては例えばカンゾゥ、ケィヒ、シャクャク、地竜、サンショウ、ショウキヨウ、チンピ等である。

更に本発明の固体組成物は、種々の薬学的に許される成分を配合して感冒薬として用いることも出来る。配合可能な成分は例えば他の解熱鎮痛剤成分、抗ヒス夕ミン成分 ·抗アレルギー成分、鎮咳成分、去痰成分、気管支拡張成分、漢方処方成分、カフェイン類、ビタミン類、制酸剤、生薬等である。

抗ヒスタミン成分 ·抗アレルギー成分としては例えばマレイン酸クロルフエ二ラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸ジフエ二ルピラリン、酒石酸ァリメマジン、フマル酸クレマスチン、マレイン酸カルビノキサミン、塩酸シプロへプ夕ジン、メキ夕ジン、フマル酸ケトチフェン、塩酸ァゼスラチン、ァステミゾ一ル、ェバスチン、トラニラスト、フマル酸ェメダスチン、ォキサトミド等である。鎮咳成分としては例えば臭化水素酸デキス卜ロメトルファン、リン酸ジメモルフェン、リン酸コディン、リン酸ジヒドロコディン、クェン酸チぺピジン、ヒべンズ酸チぺピジン、塩酸アクラミド、ノス力ピン、塩酸ノス力ピン等である。去痰成分としては例えばグアヤコールスルホン酸力リゥム、グァイフェネシン、塩化リゾチーム、塩酸ェチルシスティン、塩酸メチルシスティン、 L-力ルポシスティン、塩酸アンブロキソール、塩酸ブロムへキシン、ァセチルシスティン等である。

気管支拡張成分としては例えば塩酸メチルェフエドリン、メチルェフエドリンサッカリン塩、フエニルプロパノ一ルァミン、フマル酸ホルモテロ一ル、塩酸プロカテロール、塩酸イソプレナリン、臭化フルト口ピウム、プロピオン酸べクロメタゾン、硫酸イソプレナリン、硫酸サルブ夕モール、塩酸トリメトキノール等である。

漢方処方成分としては例えば葛根湯、桂枝湯、香蘇散、柴胡桂枝湯、小柴胡湯、小青竜湯、麦門冬湯、半夏厚朴湯、麻黄湯等である。

他の解熱鎮痛剤成分、カフェイン類、ビタミン類、制酸剤、生薬等については、例えば前項に挙げた成分を配合できる。図の簡単な説明

図 1には、試料 2及び試料 6をィヌに経口投与したときの血漿中イブプロフエン濃度と薬動力学的パラメ一夕一を示す。発明を実施するための最良の形態

以下に実施例及び試験例をもって、本発明を具体的に説明する。

実施例 1

イブプロフェン 1 0重量部、 H P M C 2重量部、マクロゴール 2重量部及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（H C O— 6 0 ) 2重量部をとり、エタノール 2 重量部を加え乳鉢で練合する。エタノールを留去し、造粒物を得た。これを試料 1とする。

実施例 2 イブプロフェン 10重量部、 HPMC 2重量部及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（HCO— 60) 2重量部をとり、エタノール 2重量部を加え乳鉢で練合する。エタノールを留去し、造粒物を得た。この造粒物 75重量部、微結晶セルロース 20重量部、部分 α化デンプン 5重量部からなり、イブプロフェン 1 00 mgを含む錠剤を常法により製造し、試料 2とする。

実施例 3

イブプロフェン 20重量部、 HP C 1 2重量部及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（HCO— 60) 1重量部をとり、エタノール 8重量部を加え乳鉢で混練する。エタノールを留去し、造粒物を得た。

実施例 4

イブプロフェン 20重量部、 P VP 1重量部を二一ダ一にとり、ポリオキシェチレンソルビ夕ン脂肪酸エステル（ツイーン 80) 4重量部をエタノール ·水混液（2 ： 1) 5重量部に溶解した液を加え練合する。溶媒を留去し、造粒物を得た。更にこれをカプセルに充てんしてカプセル剤とした。

実施例 5

イブプロフェン 1 0重量部、ヒドロキシェチルセルロース 6重量部及、ポリオキシエチレン [160]ポリオキシプロピレン [30]グリコ一ル（プル口ニック F 68) 2重量部をとり、メタノール 4重量部を加えプラネ夕リ一ミキサ一で練合する。メタノールを留去し、造粒物を得た。これをパワーミルにより粒度を揃え、細粒剤とした。

実施例 6

イブプロフェン 1 0重量部、 HPMC 2重量部を高速攪拌造粒機にとり、ポリォキシエチレン硬化ヒマシ油（HCO— 60) 2重量部をエタノール '水混液（1 ： 1) 3重量部に溶解した液を加え練合する。これに微結晶セルロースを 10重量部加え更に練合する。この練合物の溶媒を留去し、顆粒を得た。この顆粒を 85 重量部、微結晶セルロース 10重量部、部分ひ化デンプン 5重量部からなり、ィブプロフェン 75mgを含む錠剤を常法により製造し、試料 3とする。

実施例 7 イブプロフェン 1 0重量部、 HPMC 2重量部を流動層造粒装置にとり、ポリォキシエチレン硬化ヒマシ油（HCO— 60) 2重量部を水'エタノール混液（1 ： 1) 3重量部に溶解した溶液を用いて造粒する。この造粒物を 7 5重量部、微結晶セルロース 20重量部、部分ひ化デンプン 5重量部からなり、イブプロフェン 7 5mgを含む錠剤を常法により製造し、試料 4とする。

実施例 8

イブプロフェン 1 0重量部に対し、表 1に示す量の HPMC及びポリオキシェチレン硬化ヒマシ油（HCO— 60) をとり、ジクロロメタンに溶解する。この溶液を噴霧乾燥装置を用いて噴霧乾燥し、試料 5— 1〜試料 5— 7を得た。

表 1

(単位：重量部）

比較例

市販のイブプロフェン 5 Omgを含有する製剤。これを試料 6とする。

試験例 1

日本薬局方溶出試験パドル法による試験を行い、試験開始 5分後のィブプロフェン溶出量（ g/mL)を求めた。試験液には水を使用し、溶出液量は 500mL、パドルの回転数は lOOrpmとした。試験は、イブプロフェン原体、試料 5-1〜5- 7及び試料 6について行った。各試料のイブプロフェン含有量はいずれも 1 50mg である。その結果を表 2に示す。

表 2

(単位： g/mL) 原体及び試料 6 (比較例）の溶出量に比較し、本発明により製した造粒物は良好な溶出を示すことが証明された。また、試料 1のような乳鉢での単純な練合でも、試料 5— 1〜試料 5— 7のような噴霧乾燥法でも同様に溶解性は改善されることが示された。試験例 2

日本薬局方溶出試験パドル法による試験を行い、試験開始 5分後のイブプロフェン溶出量（ g/mL)を求めた。試験液には水を使用し、溶出液量は 500mL、パドルの回転数は l OOrpmとした。試験は、試料 3、 4及び 6について行った。各試料のイブプロフェン含有量はいずれも 1 5 O m gである。その結果を表 3に示す。表 3

(単位： a g/mL)

試料 6 (比較例）の溶出量に比較し、本発明により製した錠剤は良好な溶出を示すことが証明された。又、攪拌造粒法（試料 3 )、流動層造粒法（試料 4 )のいずれで製造しても溶出量は同等であった。試験例 1の結果も併せて、本発明は造粒法を問わないことが示された。試験例 3

体重約 1 0 k gの雄性ビーグル犬 5頭を投与前日から 1 8時間絶食させ、試料 2又は試料 6を水約 20mLとともに経口投与した。経時的に前肢静脈よりへパリン処理を行つた注射筒により採血した。採血した血液は 3000rpmで 1 5分間遠心分離し血漿を得た。この血漿中のイブプロフェン量を高速液体クロマトグラフ法により測定した。その結果を図 1に示した。

尚、投与した試料中のイブプロフェン量は、試料 2、試料 6 (比較例 1 )共に 1 0 O m gである。

図 1に示すとおり、試料 2は試料 6と比べて A U C及び C m a Xを優位に向上させ、 T m a Xを顕著に短縮した。この結果により、本発明の固形組成物はイブプロフェンの吸収性を向上し、即効性が期待できることが確認された。実施例 9

イブプロフェン 5重量部に対し、表 4の水溶性高分子基剤 1重量部及び非ィォン性界面活性剤 1重量部をとり、エタノールを加え乳鉢中で混練した後、通風乾燥機を用いて溶媒を留去して造粒物を得た。これを試料 7— 1〜試料 7— 9とする。ただし、試料 7— 4は乾燥物がペースト状であったため、粉末化剤として結晶セルロースを 6重量部加え上記の方法で混練、乾燥を行い顆粒状の試料を得た。試験例 4

試料 7— 1〜試料 7— 9及び対照としてイブプロフェン原末について日本薬局方溶出試験パドル法による試験を行い、試験開始 5分後のイブプロフェン溶出量 { g/mL)求めた。試験液には日本薬局方崩壊試験法第一液（p H 1 . 2 ) を使用し、溶出液量は 500mL、パドルの回転数は 50rpmとした。各試料のイブプロフェン含有量はいずれも 1 5 O m gである。その結果を表 4に示す。

表 4

(単位 ·· g/mL)

イブプロフェンの原体は日本薬局方崩壊試験法第一液（p H 1 . 2 ) には全く溶解しなかったが、本発明により製した造粒物は、水溶性高分子基剤及び非ィォン性界面活性剤の種類に因らず溶解性が改善されることが証明された。実施例 1 0

表 5の薬物 5重量部に対し、 H P M C 1重量部及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（H C O— 6 0 ) 1重量部をとり、エタノールを加え乳鉢中で混練した後、通風乾燥機を用いて溶媒を留去して造粒物を得た。これを試料 8— 1〜試料 8— 9とする。試験例 5

試料 8— 1〜試料 8— 9及び対照として各々の薬物の原体について日本薬局方溶出試験パドル法による試験を行い、試験開始 5分後の各薬物の溶出量（ g/mL) 求めた。試験液には日本薬局方崩壊試験法第一液（p H 1 . 2 ) を使用し、溶出液量は 500mL、パドルの回転数は 50ι·ριιι とした。各試料は各々の薬物一回投与量相当を含む。その結果を表 5に示す。

表 5

(単位： g/mL)

薬物が難溶性のプロピオン酸系 N S A I D sである試料 8— 1〜試料 8— 6はいずれも原体に比べて顕著に溶解性が改善された。難溶性のァリール酢酸系 N S A I D sである試料 8— 7も溶解性も改善はされたものの未だ溶解性は低く、難溶性プロピオン酸系 N S A I D sに比べると幾分実用性に劣る。一方、薬物が難溶性ではないプロピオン酸系 N S A I D sである試料 8— 8では特に溶解性の更なる改善は見られず、また、薬物が難溶性降圧剤の二フエジピンである試料 8— 9では全く溶解性の改善はされなかった。以上の結果から、本発明の製剤技術は、難溶性薬物の内で特に難溶性プロピオン酸系 N S A I D sに限って有効であること、及び、プロピオン酸系 N S A I D sの内でも難溶性のものに限って有効であることが明らかになった。実施例 1 1

イブプロフェン 1 0重量部、 H P C 3重量部をプラネ夕リーミキサーにとり、ポリオキシエチレン [160]ポリオキシプロピレン [30]グリコール（プル口ニック F 6 8 ) 2重量部をエタノール ·水混液（1 ： 1 ) 3重量部に溶解した液を加え練合する。これに微結晶セルロースを 1 0重量部加え更に練合する。この練合物の溶媒を留去し、顆粒を得た。同様にリン酸ジメモルフアン 6 0重量部、 d—マレイン酸クロルフエ二ラミン 7重量部、 d卜塩酸メチルエフェドリン 1 2 0重量部、無水力フェイン 1 5 0重量部、乳糖 1 0 0重量部及びトウモロコシデンプン 5 3重量部をとり 1 0 0重量部の 10¾ P V P水溶液を結合剤として顆粒を得た。イブプ口フェン顆粒を 7 5重量部、ジメモルフアン顆粒を 5 0重量部、微結晶セル口一ス 1 3重量部、部分 α化デンプン 7重量部からなり、イブプロフェン 7 5 m gを含む錠剤を常法により得た。実施例 1 2

イブプロフェン 1 0重量部、 H P M C 2重量部を高速攪拌造粒機にとり、ポリォキシエチレン硬化ヒマシ油（H C O— 6 0 ) 2重量部をエタノール ·水混液（1 ： 1 ) 3重量部に溶解した液を加え練合する。これに微結晶セルロースを 1 0重量部加え更に練合する。この練合物の溶媒を留去し、顆粒を得た。同様にリン酸ジヒドロコディン 6重量部、マレイン酸クロルフエ二ラミン 2重量部、 d卜塩酸メチルエフェドリン 1 6重量部、無水カフェイン 2 0重量部、乳糖 6 0重量部及びトゥモロコシデンプン 2 0重量部をとり 3 0重量部の 10¾HPC水溶液を結合剤として顆粒を得た。イブプロフェン顆粒を 3 6重量部、ジヒドロコディン顆粒を 5 1重量部、微結晶セルロース 1 1重量部、部分 α化デンプン 5重量部からなり、イブプロフェン 5 O m gを含む錠剤を常法により得た。産業上の利用可能性

本発明によれば、新たな製造設備を必要とせず、簡単な製剤工程によって、難溶性のプロピオン酸系 N S A I D sの溶解性のみならず消化管での吸収性を向上し、とりわけ即効性が期待できる固形組成物を提供できる。

Claims

請求の範囲

1. 難溶性のプロピオン酸系 NS A I D sと水溶性高分子基剤及び非イオン性界面活性剤を含有してなる易吸収性固形組成物。

2. 難溶性のプロピオン酸系 NS A I D sがイブプロフェン、フエノプロフェン、ケトプロフェン、プラノプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェンから選択される 1種又は 2種以上である請求の範囲 1項記載の固形組成物。

3. 1重量部の難溶性のプロピオン酸系 NS A I D sと、 0. 01〜10重量部の水溶性高分子基剤及び 0. 01〜 5重量部の非イオン性界面活性剤を含有してなる請求の範囲 1項記載の固形組成物。

4. 難溶性のプロピオン酸系 NS A I D sがイブプロフェンである請求の範囲 1 項記載の固形組成物。

5. 水溶性高分子基剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプ口ピルセルロース、ポリビニルピロリドン及びメチルセルロース、ェチルセルロース、マクロゴールから選択される 1種又は 2種以上である請求の範囲 1項記載の固形組成物。

6. 非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシェチレンソルビタン脂肪酸エステル、ブロックポリマ一型ェ一テル、ショ糖脂肪酸エステルから選択される 1種又は 2種以上である請求の範囲 1項記載の固形組成物。

7. イブプロフェンとヒドロキシプロピルメチルセルロースとポリオキシェチレン硬化ヒマシ油を含有してなる請求の範囲 1項記載の固形組成物。

8. 難溶性のプロピオン酸系 NS A I D sに水溶性高分子基剤及び非イオン性界面活性剤を配合することからなる難溶性のプロピオン酸系 NS A I D sの吸収性改善方法。