WO2000003712A1 - 1-4-dihydropyridines a groupe pyridinyle comme inhibiteurs calciques - Google Patents

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WO2000003712A1
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dimethyl
mole
methoxycarbonyl
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PCT/FR1999/001748
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Gérard DURET
Gérard GLAUERT
Marguerite Henry
André PESSONNIER
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Laboratoire L. Lafon
PESSONNIER, Alain, Marcel
PESSONNIER, Jeanne
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to novel 1,4-dihydropyridine derivatives, which are calcium channel blockers useful in therapy in the treatment of angina.
  • medical treatment for stable angina was based solely on the combination of bed rest and trinitrine.
  • mortality was 17% and the rate of myocardial infarction 40%.
  • calcium channel blockers should remain the effective therapy for stable angina and unstable angina and especially the treatment of choice for angina patients who do not tolerate ⁇ -adrenergic antagonists and nitrates.
  • A represents a group chosen from the groups of formula:
  • R 2 represents a group chosen from the 2,4,6-trimethoxyphenyl, 2-thienyl and phenyl groups.
  • the present invention aims to provide new 1,4-dihydropyridine derivatives which are calcium channel blockers and which have improved properties compared to those of compounds corresponding to the formula described in EP-A-0 494 816.
  • X is chosen from a carbonyl group and a group - CHOH-
  • R is chosen from a hydrogen atom and a C 1 -C 4 alkyl group and their salts d addition with pharmaceutically acceptable acids.
  • the “addition salts with pharmaceutically acceptable acids” designate the salts which give the biological properties of the free bases, without having an undesirable effect.
  • These seis can be in particular those formed with mineral acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid; acidic metal salts, such as disodium orthophosphate and monopotassium sulfate, and organic acids.
  • n, m and R have the meaning given above.
  • addition salts are obtained conventionally by reaction of the compound of formula I with a pharmaceutically acceptable acid in an appropriate solvent.
  • the bases can be obtained from the addition salts by treatment with a strong base.
  • the acid of formula II can be prepared as described in EP-A-0 494 816 or as described in EP-A-0 680 952.
  • the alcohols of formula III can be obtained by reaction of a compound of formula:
  • Example 1 Synthesis of 4- (S) -3 '- (S) / 4- (S) -3' - (R) -2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -5-methoxycarbonyl-1 , N- (4-oxo-4-pyridine-3-yl-butyl) -piperidine-3'-yl, 4-dihydro-pyridine-3-carboxylate (CRL 42343)
  • Example 18 Synthesis of 4- (S) -3 '- (S) / 4- (S) -3' - (R) -2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -5-methoxycarbonyl-1 , N- [4- oxo-4- (2-methyl-pyridine-3-yl) -butyl] -piperidine-3'-yl, 4-dihydro-pyridine-3-carboxylate (CRL 42654)
  • the affinity of the compounds for the DHP sites of the cardiac ventricles is measured from a membrane preparation of the receptors, preparation obtained after dissection of the ventricles, homogenization then double centrifugation (48000 g; 15 min., 4 ° C).
  • the intensity of the binding to membrane receptors is defined by the concentration (molar) of the test compound which is necessary to displace 50% of the amount of the specific ligand (+) [3H] -PN 200-110 previously linked to the DHP sites . This concentration is the concentration CI S Q.
  • KCI potassium chloride
  • the therapeutic margin is defined as the ratio between the minimum arrhythmogenic dose and the dose which increases basal coronary flow (DC) by 50% (this dose is called “minimum active dose on coronary flow” in the summary table).
  • the compounds of the invention allow an effective treatment of stable angina since they improve the supply of oxygen to the myocardium (by the specific increase in coronary flow), reduce the myocardial consumption of oxygen by reducing contractility. that they induce. These compounds therefore represent a significant therapeutic advance thanks to better control of the factors which exacerbate the ischemic process which they induce.
  • the present invention therefore also relates to pharmaceutical compositions comprising, as active principles, one of the compounds of formula I or one of their pharmaceutically acceptable salts.
  • the active substance is mixed with one or more pharmaceutical excipients, the nature and the relative proportion of which depends on the route of administration chosen.
  • the compounds of formula I can be used in solutes allowing an intravenous infusion at constant flow or combining a loading dose (accelerated flow or bolus) and a maintenance dose delivered for several hours under electrocardiographic control (Holter recording of blood pressure and ECG).
  • the compounds of formula I can be used at variable doses depending on the severity of the episode of angina pectoris, the presence or not of an attack of unstable angina or simultaneous vasospastic angina.
  • the effective dosage may be between 0.01 and 1.0 mg / kg / day as a continuous intravenous infusion, preferably being a dose of the order of 0.02 to 0.5 mg / kg / day .
  • the intravenous infusion may be continued for a few days at a dose of the order of 0.05 to 0.3 mg / kg / day.
  • the doses will be chosen between 0.05 and 2.0 mg / kg / day.
  • the active ingredients can be administered in unit administration forms, in admixture with conventional pharmaceutical carriers compatible with human therapy.
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, optionally breakable or capsules, and intravenous dosage forms allowing the use of a syringe or an electric infusion pump with controlled flow rates.
  • a wetting agent such as sodium lauryl sulphate
  • a pharmaceutical vehicle such as silica, gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic or the like.
  • the tablets can be coated with sucrose, various polymers or other suitable materials or else they can be treated so that they have a prolonged or delayed activity and that they continuously release a predetermined quantity of active principle.
  • a preparation in capsules is obtained by mixing the active principle with a diluent such as a glycol or a glycerol ester and by incorporating the mixture obtained in soft or hard capsules.
  • the active principle can also be formulated in the form of microcapsules or microspheres, optionally with one or more supports or additives, the modification of dissolution kinetics of which will make it possible to obtain a "delay" effect (prolongation of the duration of action) desired sustained release pharmaceutical forms.
  • the active principle can also be presented in the form of a complex with a cyclodextrin, for example ⁇ -, ⁇ - or ⁇ -cyclodextrin, 2-hydroxypropyl- ⁇ - cyclodextrin or methyl- ⁇ -cyclodextrin.
  • a cyclodextrin for example ⁇ -, ⁇ - or ⁇ -cyclodextrin, 2-hydroxypropyl- ⁇ - cyclodextrin or methyl- ⁇ -cyclodextrin.
  • aqueous suspensions, isotonic saline solutions or sterile injectable solutions which contain pharmacologically compatible dispersing agents and / or solubilizing agents, for example propylene glycol or polyethylene glycol.
  • a cosolvent can be used: an alcohol such as ethanol, a glycol such as polyethylene glycol or propylene glycol and a hydrophilic surfactant such as Tween® 80.

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Abstract

La présente invention concerne des composés de formule (I) dans laquelle n = 1 ou 2, m = 3 ou 4, X est choisi parmi un groupe carbonyle et un groupe -CHOH- et R est choisi parmi un atome d'hydrogène et un groupe alkyle en C1-C4, et leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables.

Description

-4-DIHYDROPYRIDINES A GROUPE PYRIDINYLE COMME INHIBITEURS
CALCIQUES
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la 1,4- dihydropyridine, qui sont des inhibiteurs calciques utilisables en thérapeutique dans le traitement de l'angor. Avant 1970, le traitement médical de l'angor stable reposait uniquement sur l'association alitement et trinitrine. De ce fait, quatre mois après le déclenchement de la crise, la mortalité était de 17 % et le taux d'infarctus du myocarde de 40 %. C'est l'invention du blocage des récepteurs β-adrénergiques (souvent associé au traitement anticoagulant) qui a permis, à partir de 1970, de faire baisser la morbi-mortalité (ex : à 1 an, taux de mortalité abaissé à 8 - 18 % ; fréquence de l'infarctus du myocarde abaissé à 14 - 22 %). C'est ensuite l'introduction des bloqueurs des canaux calciques qui est à l'origine des progrès thérapeutiques que nous connaissons aujourd'hui. En effet, la triple association bêta bloquant + dérivé nitré (trinitrine ou dinitrate d'isosorbide ou mononitraté d'isosorbide) + nifédipine (antagoniste calcique de première génération) s'est avérée capable de maîtriser les crises d'angor instable, au moins à court terme, dans 80 % des cas. Cependant, cette triple association n'a pas apporté, à moyen terme, le progrès espéré : en effet, au bout d'un an, près de 30 % des patients angoreux sont victimes d'un accident très grave (décès, infarctus du myocarde ou récidive d'angor stable).
Aujourd'hui, il s'avère encore nécessaire d'améliorer le traitement de la phase ischémique de l'angor stable. A cet égard, Il est important de pouvoir mieux diminuer la consommation d'oxygène myocardique tout en obtenant une vasodilatation coronaire et une réduction des résistances vasculaires périphériques, sans tachycardie réflexe et, mieux encore, associée à une réduction contrôlée de la fréquence cardiaque et de la postcharge.
Dans ce cadre, les inhibiteurs calciques devraient rester la thérapeutique efficace de l'angor stable et de l'angor instable et surtout le traitement de choix pour les patients angoreux qui ne tolèrent pas les antagonistes β-adrénergiques et les dérivés nitrés.
Différents dérivés de 1 ,4-dihydropyridine ont déjà été décrits en plus de la nifédipine. Ainsi, notamment, dans FR 2 218 107, on a déjà décrit différents esters de l'acide 2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-5-méthoxycarbonyl-1 ,4- dihydropyridine-3-carboxylique et notamment l'ester 2[méthyl(phényl-méthyl) aminojéthylique connu sous le nom de nicardipine.
On a par ailleurs décrit dans EP-A-0494 816 d'autres dérivés de 1 ,4- dihydropyridine présentant en position 3 une chaîne du type :
-COO - A - (CH2)3 - C - R2
O dans laquelle :
A représente un groupe choisi parmi les groupes de formule:
Figure imgf000004_0001
et R2 représente un groupe choisi parmi les groupes 2,4,6-triméthoxyphényle, 2- thiényle et phényle. La présente invention vise à fournir de nouveaux dérivés de 1 ,4- dihydropyridine qui sont des inhibiteurs calciques et qui présentent des propriétés améliorées par rapport à celles de composés répondant à la formule décrite dans EP-A-0 494 816.
La présente invention a ainsi pour objet des composés de formule :
Figure imgf000004_0002
dans laquelle : n = 1 ou 2 m = 3 ou 4 X est choisi parmi un groupe carbonyle et un groupe - CHOH-, et R est choisi parmi un atome d'hydrogène et un groupe alkyle en C^C^ et leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables. Les « sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables » désignent les sels qui donnent les propriétés biologiques des bases libres, sans avoir d'effet indésirable. Ces seis peuvent être notamment ceux formés avec des acides minéraux, tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique; des sels métalliques acides, tels que l'orthophosphate disodique et le sulfate monopotassique, et des acides organiques.
Les composés de formule I dans laquelle X = -CO- peuvent être obtenus par la réaction de l'acide de formule :
Figure imgf000005_0001
avec un alcool de formule
Figure imgf000005_0002
dans laquelle n, m et R ont la signification donnée précédemment.
Les dérivés de formule I dans laquelle X = -CHOH- sont préparés par réduction des composés de formule I dans laquelle X = -CO- au borohydrure de sodium.
Les sels d'addition s'obtiennent de façon classique par réaction du composé de formule I avec un acide pharmaceutiquement acceptable dans un solvant approprié. Inversement, les bases peuvent être obtenues à partir des sels d'addition par traitement par une base forte.
L'acide de formule II peut être préparé comme décrit dans EP-A-0 494 816 ou comme décrit dans EP-A-0 680 952. Les alcools de formule III peuvent être obtenus par réaction d'un composé de formule :
Figure imgf000006_0001
avec un dérivé chloré de formule
Figure imgf000006_0002
Les exemples suivants illustrent la préparation des composés selon l'invention.
Exemple 1 : Synthèse du 4-(S)-3'-(S) / 4-(S)-3'-(R)-2,6-diméthyl-4-(3- nitrophényl)-5-méthoxycarbonyl-1 ,4-dihydro-pyridine-3-carboxylate de N-(4- oxo-4-pyridine-3-yl-butyl)-pipéridine-3'-yle (CRL 42343)
a) Synthèse de la 4-chloro-1-(3-pyridinyl)-1 -butanone
Au sein d'une solution de 61 ,65g (0,450 mole) de nicotinate de méthyle et de 58,1g (0,675 mole) de γ-butyrolactone dans 150 ml de dioxanne on ajoute en agitant: 94,5g (1 ,350 mole) de méthylate de potassium et on chauffe vers 1 10° pendant 1 h. On reprend le milieu reactionnel par 750 ml d'acide chlorhydrique concentré, on porte au reflux 24 h et on alcalinise en refroidissant par du carbonate de potassium. Le précipité huileux est extrait par du benzène, lavé par de l'eau, séché sur sulfate de sodium sec et le solvant évaporé pour donner une huile brune.
On purifie ce produit par chromatographie flash sur gel de silice en éluant par le mélange: benzène-50 / hexane-50 et on obtient 70 g d'une huile légèrement jaune. Rendement≈ 85% b) Synthèse de la 4-(3-hydroxy pipéridino)-1-(3-pyridinyl)-1-butanone, dichlorhydrate
On mélange 25g (0,1362 mole) de 4-chloro-1-(3-pyridinyl)1-butanone,
41 ,3g (0,4086 mole) de 3-hydroxy pipéridine et 4.5g (0.0272 mole) d'iodure de potassium puis on chauffe vers 120° pendant 2h30 min. On reprend le milieu reactionnel par de la soude 4N, on extrait par du chlorure de méthylène que l'on lave par de l'eau et après séchage de la phase organique sur sulfate de sodium sec, on amène à siccité sous pression réduite.
Le résidu est traité dans l'isopropanol par de l'isopropanol chlorhydrique et le précipité purifié par une cristallisation dans le mélange: isopropanol-3 /méthanol- 8 pour donner 19g d'une poudre blanche, soluble dans l'eau. F(ιnst)Kofler~200°C Rendement≈ 43 %
c) Synthèse du 4-(S)-3'-(S) / 4-(S)-3'-(R)-2,6-diméthyl-4-(3-nitro- phényl)-5-méthoxycarbonyl-1 ,4-dihydro-pyridine-3-carboxylate de N-(4-oxo- 4-pyrldine-3-yl-butyl)-pipérldine-3'-yle Au sein d'une suspension de 14,7g (0,0444 mole) de 4-(R)-(-)acide 5- méthoxycarbonyl-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-1 ,4-dihydropyridine-3- carboxylique, et de 1 1 g (0,0444 mole) de 4-(3-hydroxy pipéridino)-1 -(3-pyridlnyl) 1-butanone, en présence de 2,7g (0,0222 mole) de diméthyl aminopyridine dans 240 ml de toluène, on coule une solution de 18,3 g (0,0888 mole) de dicyclohexylcarbodiimide dans 1 10 ml de toluène. On agite 5 jours à la température ambiante, on élimine le précipité par filtration et on évapore le solvant sous pression réduite. Le résidu est repris par du chlorure de méthylène que l'on lave par de la soude 2N, de l'acide chlorhydrique 2N et une solution de bicarbonate de potassium à 5%. Après séchage sur sulfate de sodium sec et évaporation du solvant, le résidu est purifié par chromatographie flash sur colonne de silice par le mélange: chlorure de méthylène-95 / isopropanol-5, pour donner 10g d'une poudre "meringuée" jaune, insoluble dans l'eau. Rendement = 40 %
[α]D +12 (c= 1 ,244, MeOH)
Η-RMN (200MHz, CDCI3) : δ 7,2-9,2 (série de mult., 8H aromatique), 5,85 (s, 1 H, NH), 5,1 (s, 1 H, 4-dihydropyridinyl-H), 4,7 (m, 1 H, 3-piperidinyl-H), 3,65 (s, 3H, COOCH3), 2,3 (s, 6H, 2-6 CH3), 1 ,2-3,1 (série de mult., 14H, CH2).
Exemple 2: Synthèse du 4-(S)-3'-(S)-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-5- méthoxycarbonyl-1,4-dihydro-pyridine-3-carboxylate de N-(4-oxo-4- pyridine-3-yl-butyl)-pipéridine-3'-yle (CRL 42496)
a) Synthèse du (S)-4-(3-hydroxy pipéridino)-1-(3-pyridinyl)-1- butanone, dichlorhydrate
En suivant la méthode décrite à l'exemple 1 b à partir de la (S), 3-hydroxy pipéridine préparé selon H. Siertsson et al. (J. Med. Chem. 15, 1085, 1972). F(inst)Kofler~200° Rendement≈ 34 %
b) Synthèse du 4-(S)-3'-(S)-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-5- méthoxycarbonyl-1,4-dihydro-pyridine-3-carboxylate de N-(4-oxo-4- pyridine-3-yl-butyl)-pipéridine-3'-yle
En suivant la méthode décrite à l'exemple 1c à partir de l'intermédiaire décrit en 2a. Rendement = 72 %
[α]D +59,9 (c= 1 ,452, MeOH)
1H-RMN (200MHz, CDCI3) : δ 7,1-9,2 (série de mult., 8H aromatique), 5,1 (s, 1 H, NH), 4,75 (singulet élargi, 1 H, 4-dihydropyridinyl-H), 4 (m, 1 H, 3- piperidinyl-H), 3,65 (s, 3H, COOCH3), 2,3 (s, 6H, 2-6 CH3), 1 ,2-3,1 (série de mult., 14H, CH2). Exemple 3 : Synthèse du 4-(S)-3'-(R)-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-5- méthoxycarbonyl-1 ,4-dihydro-pyridine-3-carboxylate de N-(4-oxo-4- pyridine-3-yl-butyl)-pipéridine-3'-yle (CRL 42482)
a) Synthèse du (R)-4-(3-hydroxy pipéridino)-1 -(3-pyridinyl)-1 - butanone, dichlorhydrate
En suivant la méthode décrite à l'exemple 1 b à partir de la (R), 3-hydroxy pipéridine préparé selon H. Siertsson et al. (J. Med. Chem. 15, 1085, 1972). F(inst)Kofler~200° Rendements 49%
b) Synthèse du 4-(S)-3'-(R)-2,6-diméthyl-4-(3-nitro-phényl)-6- méthoxycarbony 1-1 ,4-dihydro-pyridine-3-carboxylate de N-(4-oxo-4- pyridine-3-yl-butyl)-pipéridine-3'-yle
En suivant la méthode décrite à l'exemple 1 c à partir de l'intermédiaire décrit en 3a. Rendement = 23% [α]D -26,15 (c= 1 ,3, MeOH)
1H-RMN (200MHz, CDCI3) : δ 7,2-9,2 (série de mult., 8H aromatique), 6 (s, 1 H, NH), 5,1 (s, 1 H, 4-dihydropyridinyl-H), 4,7 (m, 1 H, 3-piperidinyl-H), 3,6 (s, 3H, COOCH3), 2,3 (s, 6H, 2-6 CH3), 1 ,2-3,1 (série de mult., 14H, CH2).
Exemple 4 : Synthèse du 4-(S)-3'-(S) / 4-(S)-3'-(R)-2,6-diméthyl-4-(3- nitrophényl)-5-méthoxy-1 ,4-dihydro-pyridine-3-carboxylate de N-(4-oxo-4- pyridine-4-yl<butyl)-pipéridine-3'-yle (CRL 42371)
a) Synthèse de la 4-chloro-1-(4-pyridinyl)-1-butanone
Au sein d'une solution de 45g (0,3285 mole) d'isonicotinate de méthyle et de 42,4g (0,4927 mole) de γ-butyrolactone dans 120 ml de dioxanne on ajoute en agitant: 53,2g (0,9854 mole) de méthylate de sodium et on chauffe vers 110° pendant 30 min. On reprend le milieu reactionnel par 550 ml d'acide chlorhydrique concentré, on porte au reflux 24 h et on aicalinise en refroidissant par du carbonate de potassium.
Le précipité huileux est extrait par du benzène, lavé par de l'eau, séché sur sulfate de sodium sec et le solvant évaporé pour donner une huile brune.
On purifie ce produit par chromatographie flash sur gel de silice en éluant par le mélange: benzene-50 / hexane-50 et on obtient 34,5 g d'une huile orangée. Rendement = 57 %
b) Synthèse de la 4-(3-hydroxy pipéridino)-1 -(4-pyridinyl)-1 -butanone, dichlorhydrate.
On mélange 32,5g (0,177 mole) de 4-chloro-1-(4-pyridinyl)-1-butanone, 53,6g (0,531 mole) de 3-hydroxy pipéridine et 5,9g (0,035 mole) d'iodure de potassium puis on chauffe vers 120° pendant 2h30 min. On reprend le milieu reactionnel par de l'acétate d'éthyle que l'on lave par de la soude 3N et après séchage sur sulfate de sodium sec, on amène à siccité sous pression réduite. Le résidu huileux est traité dans l'isopropanol par de l'isopropanol chlorhydrique et le précipité purifié par un lavage à chaud dans l'isopropanol pour donner 22,8g d'une poudre beige, soluble dans l'eau. F(inst)Kofler~160°C Rendement = 40 %
c) Synthèse du 4-(S)-3'-(S) / 4-(S)-3'-(R)-2,6-diméthyl-4-(3-nitro- phényl)-5-méthoxycarbonyl-1 ,4-dihydro-pyridine-3-carboxylate de N-(4-oxo- 4-pyridine-4-yl-butyl)-pipéridine-3'-yle
Au sein d'une suspension de 14,5g (0,0436 mole) de 4-(R)-(-),acide 5- méthoxycarbonyl-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-1 ,4-dihydropyridine-3- carboxylique, et de 10.8 g (0,0436 mole) de 4-(3-hydroxy pipéridino)-1-(4- pyτidinyl)-1-butanone, en présence de 2.6g (0.0218 mole) de diméthyl aminopyridine dans 240 ml de toluène, on coule une solution de 18 g (0,0872 mole) de dicyclohexylcarbodiimide dans 110 ml de toluène. On agite 7 jours à la température ambiante, on élimine le précipité par filtration et on évapore le solvant sous pression réduite. Le résidu est repris par du chlorure de méthylène que l'on lave par de la soude 2N et de l'eau. On extrait par une solution d'acide chlorhydrique 2N qui après alcalinisation par de la soude concentrée libère une huile orangée.
Ce produit est purifié par 2 chromatographies flash sur colonne de silice par les mélanges : chlorure de méthylène-95 / isopropanol-5, puis acétone-60 / toluène-40 pour donner 8g d'une poudre "meringuée" jaune, insoluble dans l'eau. Rendement = 33 %
[α]D +10,8 (c= 1 ,25, MeOH)
Η-RMN (200MHz, CDCI3) : δ 6,5-8,8 (série de mult., 8H aromatique), 5,1 (s, 1 H, 4-dihydropyridinyl-H), 4,7 (m 1 H, 3-piperidinyl-H), 3,6 (s, 3H, COOCH3), 2,3 (s, 6H, 2-6 CH3), 1 ,2-3,1 (série de mult., 14H, CH2).
Exemple 5 : Synthèse du 4-(S)-3'-(S) / 4-(S)-3'-(R)-2,6-diméthyl-4-(3- nitrophényl)-5-méthoxycarbonyl-1 ,4-dihydro-pyridine-3-carboxylate de N-(4- oxo^-pyridine^-yl-buty -pipéridlne-S'-yle (CRL 42506)
a) Synthèse de la 4-chloro-1-(2-pyridinyl)-1-butanone
Au sein d'une solution de 48,9g (0,323 mole) de picolinate d'éthyle et de
41 ,7g (0,484 mole) de γ-butyrolactone dans 1 10 ml de dioxanne on ajoute en agitant 67,8g (0,969 mole) de méthylate de potassium et on chauffe vers 120° pendant 1 h. On reprend le milieu reactionnel par 540 ml d'acide chlorhydrique concentré, on porte au reflux 24 h et on aicalinise en refroidissant par du carbonate de potassium.
Le précipité huileux est extrait par du benzène, lavé par de l'eau, séché sur sulfate de sodium sec et le solvant évaporé pour donner une huile brune. On purifie ce produit par chromatographie flash sur gel de silice en éluant par le mélange: benzène-50 / éther de pétrole-50 et on obtient 27 g d'une huile orangée.
Rendement = 46 % b) Synthèse de la 4-(3-hydroxy pipéridino)-1-(2-pyridinyl)-1-butanone, dichlorhydrate
On mélange 25g (0,1362 mole) de 4-chioro-1-(2-pyridinyl)-1-butanone,
27,5g (0,2725 mole) de 3-hydroxy pipéridine et 4,5g (0,0273 mole) d'iodure de potassium puis on chauffe vers 150° pendant 45 min. On reprend le milieu reactionnel par de la soude 4N, on extrait par du chlorure de méthylène que l'on lave par de l'eau salée et après séchage de la phase organique sur sulfate de sodium sec, on amène à siccité sous pression réduite.
Le résidu est traité dans l'isopropanol par de l'isopropanol chlorhydrique et le précipité purifié par 2 lavages à chaud dans l'isopropanol pour donner 15,1g d'une poudre grise, soluble dans l'eau. Rendement = 34 %
c) Synthèse du 4-(S)-3'-(S) / 4-(S)-3'-(R)-2,6-diméthyl-4-(3-nitro- phényl)-5-méthoxycarbonyl-1 ,4-dihydro-pyridine-3-carboxylate de N-(4-oxo- 4-pyridine-2-yl-butyl)-pipéridine-3'-yle
Au sein d'une suspension de 12g (0,0363 mole) de 4-(R)-(-),acide 5- méthoxycarbonyl-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-1 ,4-dihydropyridine-3- carboxylique et de 9 g (0,0363 mole) de 4-(3-hydroxy pipéridino)-1 -(2-pyridinyl)- 1-butanone, en présence de 2,2g (0,0181 mole) de diméthyl aminopyridine dans 230 ml de toluène, on coule une solution de 15 g (0,0726 mole) de dicyclohexylcarbodiimide dans 115 ml de toluène. On agite 7 jours à la température ambiante, on élimine le précipité par filtration et on évapore le solvant sous pression réduite. Le résidu est repris par du chlorure de méthylène que l'on lave par de la soude 2N et de l'eau.
Après séchage sur sulfate de sodium sec et évaporation du solvant, le résidu est purifié par chromatographie flash sur colonne de silice par le mélange: chlorure de méthylène-97.5 / isopropanol-2.5, pour donner 10 g d'une poudre "meringuée" jaune, insoluble dans l'eau. Rendement = 49% [α]D +17,3 (c= 1 ,300, MeOH)
1H-RMN (200MHz, CDCI3) : δ 7,3-8,7 (série de mult, 8H aromatique), 6,3 (s, 1 H, NH), 5,1 (s,1 H, 4-dihydropyridinyl-H), 4,8 (m, 1 H, 3-piperidinyl-H), 3,7 (s, 3H, COOCH3), 2,3 (s, 6H, 2-6 CH3), 1 ,2-3,1 (série de mult, 14H, CH2).
Exemple 6: Synthèse du 4-(S)-3'-(S)-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-5- méthoxycarbonyl-1,4-dihydro-pyridine-3-carboxylate de N-(4-oxo-4- pyridine-2-yl-butyl)-pipéridine-3'-yl ester (CRL 42572)
a) Synthèse de la (S)-4-(3-hydroxy pipéridino)-1-(2-pyridinyl)-1- butanone, dichlorhydrate
En suivant la méthode décrite à l'exemple 5b à partir du (S), 3-hydroxy pipéridine préparé selon H. Siertsson et al. (J. Med. Chem. 15, 1085, 1972). Rendement≈ 16 %
b) Synthèse du 4-(S)-3'-(S)-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-5- méthoxycarbonyl-1 ,4-dihydro-pyridine-3-carboxylate de N-(4-oxo-4- pyridine-2-yl-butyl)-pipéridine-3'-yle
En suivant la méthode décrite à l'exemple 5c à partir de l'intermédiaire décrit en 6a. Rendement = 47 % [α]D +60 (c= 1 ,292, MeOH)
Η-RMN (200MHz, CDCI3) : δ 7,3-8,7 (série de mult., 8H aromatique), 6,3 (s, 1 H, NH), 5,1 (s,1 H, 4-dihydropyridinyl-H), 4,7 (m, 1 H, 3-piperidinyl-H), 3,7 (s, 3H, COOCH3), 3,2 (t, 2H, CH2CO), 2,3 (s, 6H, 2-6 CH3), 1 ,2-2,85 (série de mult, 12H, CH2). Exemple 7: Synthèse du 4-(S)-3'-(R)-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-5- méthoxycarbonyl-1,4-dihydro-pyridine-3-carboxylate de N-(4-oxo-4- pyridine-2-yl-butyl)-pipéridine-3'-yle (CRL 42565)
a) Synthèse de la (R)-4-(3-hydroxy pîpéridino)-1-(2-pyridinyl)-1- butanone, dichlorhydrate
En suivant la méthode décrite à l'exemple 5b à partir du (R), 3-hydroxy pipéridine préparé selon H. Siertsson et al. (J. Med. Chem. 15, 1085, 1972). Rendement = 27%
b) Synthèse du 4-(S)-3'-(R)-2,6-diméthyl-4-(3-nitro-phényl)-5- méthoxycarbonyl-1 ,4-dihydro-pyridine-3-carboxylate de N-(4-oxo-4- pyridine-2-yl-butyl)-pipéridine-3'-yle
En suivant la méthode décrite à l'exemple 5c à partir de l'intermédiaire décrit en 7a. Rendement = 67 % [α]D -25,8 (c= 1 ,280, MeOH) 1H-RMN (200MHz, CDCI3) : δ 7,3-8,7 (série de mult., 8H aromatique), 6,3 (s, 1 H, NH), 5,1 (s,1 H, 4-dihydropyridinyl-H), 4,7 (m, 1 H, 3-piperidinyl-H), 3,7 (s, 3H, COOCH3), 3,2 (t, 2H, CH2CO), 2,3 (s, 6H, 2-6 CH3), 1 ,2-2,7 (série de mult, 12H, CH2).
Exemple 8: Synthèse du 4-(S)-3'-(S) / 4-(S)-3'-(R)-2,6-diméthyl-4-(3- nitro-phényl)-5-méthoxycarbonyl-1 ,4-dihydro-pyridine-3-carboxylate de N- (4-oxo-4-pyridine-3-yl-butyl)-pyrrolidine-3'-yle (CRL 42556)
a) Synthèse de la 4-(3-hydroxy pyrrolidino)-1 -(3-pyridinyl)-1- butanone, dichlorhydrate On mélange 18,4g (0,100 mole) de 4-chloro-1-(3-pyridinyl)-1-butanone, 17,4g (0,200 mole) de 3-hydroxy pyrrolidine et 3,3g (0,0200 mole) d'iodure de potassium puis on chauffe vers 120° pendant 2h. On reprend le milieu reactionnel par de la soude 6N, on extrait par du chlorure de méthylène que l'on lave par de l'eau et, après séchage de la phase organique sur sulfate de sodium sec, on amène à siccité sous pression réduite.
Le résidu est traité dans l'isopropanol par de l'isopropanol chlorhydrique et le précipité purifié par un lavage dans l'isopropanol pour donner 10g d'une poudre beige, soluble dans l'eau. Rendement≈ 33 %
b) Synthèse du 4-(S)-3'-(S) / 4-(S).3'-(R)-2,6-diméthyl-4-(3-nitro- phényl)-5-méthoxycarbonyl-1 ,4-dihydro-pyridine-3-carboxylate de N-(4-oxo- 4-pyridine-3-yl-butyl)-pyrrolidine-3'-yle
Au sein d'une suspension de 10,5g (0,0316 mole) de 4-(R)-(-),acide 5- méthoxycarbonyl-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-1 ,4-dihydropyridine-3- carboxylique, et de 7,4 g (0,0316 mole) de 4-(3-hydroxy pyrrolidino)-1-(3- pyridinyl)-1-butanone, en présence de 1 ,9g (0,0158 mole) de diméthyl aminopyridine dans 200 ml de toluène, on coule une solution de 13 g (0,0632 mole) de dicyclohexylcarbodiimide dans 100 ml de toluène. On agite 8 jours à la température ambiante, on élimine le précipité par filtration et on évapore le solvant sous pression réduite. Le résidu est repris par du chlorure de méthylène que l'on lave par de la soude 2N, de l'acide chlorhydrique 2N et une solution de bicarbonate de potassium à 5%.
Après séchage sur sulfate de sodium sec et évaporation du solvant, le résidu est purifié par 2 chromatographies flash sur colonne de silice par le mélange: chlorure de méthylène-90 / isopropanol-10, pour donner 7.8g d'une poudre "meringuée" jaune, insoluble dans l'eau. Rendement = 40 %
[α]D +30,7 (c= 1 ,336, MeOH) 1H-RMN (200MHz, CDCI3) : δ 7,3-9,2 (série de mult, 8H aromatique), 6,2 (s, 1 H, NH), 5,1 (singulet élargi, 2H : 4-dihydropyridinyl-H, 2-pyrrolidinyl-H), 3,6 (s, 3H, COOCH3), 2,3 (s, 6H, 2-6 CH3), 1 ,2-3,2 (série de mult, 12H, CH2).
Exemple 9: Synthèse du 4-(S)-3,-(S)-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-5- méthoxycarbonyl-1,4-dihydro-pyridine-3-carboxylate de N-(4-oxo-4- pyridine-3-yl-butyl)-pyrrolidine-3'-yle (CRL 42588)
a) Synthèse de la (S)-4-(3-hydroxy pyrrolidino)-1-(3-pyridinyl)-1- butanone, dichlorhydrate
En suivant la méthode décrite à l'exemple 8a à partir de la (S), 3-hydroxy pyrrolidine. Rendement = 53 %
b) Synthèse du 4-(S)-3'-(S)-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-5- méthoxycarbonyl-1 ,4-dihydro-pyridine-3-carboxylate de N-(4-oxo-4- pyridine-3-yl-butyl)-pyrrolidine-3'-yle
En suivant la méthode décrite à l'exemple 8b à partir de l'intermédiaire décrit en 9a. Rendement = 9 % [α]D +50,5 (c= 1 f248, MeOH)
Η-RMN (200MHz, CDCI3) : δ 7,3-9,2 (série de mult., 8H aromatique), 6,2 (s, 1 H, NH), 5,1 (singulet élargi, 2H : 4-dihydropyridinyl-H, 2-pyrrolidinyl-H), 3,6 (s, 3H, COOCH3), 2,3 (s, 6H, 2-6 CH3), 1 ,2-3,2 (série de mult, 12H, CH2).
Exemple 10 : Synthèse du 4-(S)-3'-(R)-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)- 5-méthoxycarbonyl-1 ,4-dihydro-pyridine-3-carboxylate de N-(4-oxo-4- pyridine-3-yl-butyl)-pyrrolidine-3'-yle (CRL 42616) a) Synthèse de la (R)-4-(3-hydroxy pyrrolidino)-1-(3-pyridinyl)-1- butanone, dichlorhydrate
En suivant la méthode décrite à l'exemple 8a à partir de la (R), 3-hydroxy pyrrolidine.
Rendements 60 %
b) Synthèse du 4-(S)-3'-(R)-2,6-diméthyl-4-(3-nitro-phényl)-5- méthoxycarbonyl-1 ,4-dihydro-pyridine-3-carboxylate de N-(4-oxo-4- pyridine-3-yl-butyl)-pyrrolidine-3'-yle
En suivant la méthode décrite à l'exemple 8b à partir de l'intermédiaire décrit en 10a. Rendement = 17 % [α]D +4,7 (c= 1 ,280, MeOH)
Η-RMN (200MHz, CDCI3) : δ 7,3-9,2 (série de mult., 8H aromatique), 6,2 (s, 1 H, NH), 5,1 (singulet élargi, 2H : 4-dihydropyridinyl-H ; 3-pyrrolidinyl-H), 2,3 (s, 6H, 2-6 CH3), 1 ,2-3,2 (série de mult, 12H,CH2).
Exemple 11 : Synthèse du 4-(S)-3'-(S) / 4-(S)-3'-(R)-2,6-diméthyl-4-(3- nitrophényl)-5-méthoxycarbonyl-1 ,4-dihydro-pyridine-3-carboxylate de N-(5- oxo-5-pyridine-3-yl-pentyl)-pipéridine-3'-yle (CRL 42623)
a) Synthèse de la 5-chloro-1-(3-pyridinyl)-1-pentanone
Au sein d'une solution de 68,5g (0,500 mole) de nicotinate de méthyle et de 75g (0,750 mole) de γ-valérolactone dans 170 ml de dioxanne on ajoute en agitant : 105g (1 ,500 moles) de méthylate de potassium et on chauffe vers 110° pendant 1 h. On reprend le milieu reactionnel par 850 ml d'acide chlorhydrique concentré, on porte au reflux une nuit et on aicalinise en refroidissant par du carbonate de potassium.
Le précipité huileux est extrait par du benzène, lavé par de l'eau, séché sur sulfate de sodium sec et le solvant évaporé pour donner une huile brune. On purifie ce produit par chromatographie flash sur gel de silice en éluant par le mélange: benzène-50 / hexane-50 puis par le mélange benzène-90 / acétone-10 et on obtient 53,4 g d'une huile orangée. Rendements 54 %
b) Synthèse de la 5-(3-hydroxy pipéridino)-1 -(3-pyridinyl)-1- pentanone, dichlorhydrate.
On mélange 15g (0,0759 mole) de 5-chloro, 1-(3-pyridinyl), 1-pentanone, 15,4 g (0,1519 mole) de 3-hydroxy pipéridine et 2,5g (0,0152 mole) d'iodure de potassium puis on chauffe vers 130° pendant 1 h. On reprend le milieu reactionnel par de la soude 4N, on extrait par du chlorure de méthylène que l'on lave par de l'eau et après séchage de la phase organique sur sulfate de sodium sec, on amène à siccité sous pression réduite. Le résidu est traité dans l'isopropanol par de l'isopropanol chlorhydrique pour donner 13,2g d'une poudre beige, soluble dans l'eau.
F(inst)Kofler~150°
Rendements 52 %
c) Synthèse du 4-(S)-3'-(S) / 4-(S)-3'-(R)-2,6-diméthyl-4-(3-nitro- phényl)-5-méthoxycarbonyl-1 ,4-dihydro-pyridine-3, carboxylate de N-(5- oxo-5-pyridine-3-yl-pentyl)-pipéridine-3'-yle
Au sein d'une suspension de 1 1 ,2g (0,0337 mole) de 4-(R), acide, 5- méthoxycarbonyl-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-1 ,4-dihydropyridine-3- carboxylique et de 8,8 g (0,0337 mole) de 5-(3-hydroxy pipéridino)-1-(3- pyridinyl)-1-pentanone, en présence de 2g (0,0169 mole) de diméthyl aminopyridine dans 210 ml de toluène, on coule une solution de 13,9 g (0,0674 mole) de dicyclohexylcarbodiimide dans 105 ml de toluène. On agite 7 jours à la température ambiante, on élimine le précipité par filtration et on évapore le solvant sous pression réduite. Le résidu est repris par du chlorure de méthylène que l'on lave par de la soude 2N et de l'eau. Après séchage sur sulfate de sodium sec et évaporation du solvant, le résidu est purifié par chromatographie flash sur colonne de silice par le mélange: chlorure de méthylène-95 / isopropanol-5, pour donner 3,5 g d'une poudre "meringuée" jaune, insoluble dans l'eau. Rendement = 18 % [α]D +13,4 (0= 1 ,308, MeOH)
1H-RMN (200MHz, CDCI3) : δ 7,3-9,2 (série de mult, 8H aromatique), 6,4 (s, 1 H, NH), 5,1 (s, 1 H, 4-dihydropyridinyl-H), 4,75 (m, 1 H, 3-piperidinyl-H), 3,7 (s, 3H, COOCH3), 2,3 (s, 6H, 2-6 CH3), 1 ,2-3,1 (série de mult, 16H, CH2).
Exemple 12 : Synthèse du 4-(S)-3'-(S)-2,6-diméthyl-4-(3-nitro-phényl)- 5-méthoxycarbonyl-1 ,4-dihydro-pyridine-3-carboxylate de N-(5-oxo-5- pyridine-3-yl-pentyl)-pipéridine-3'-yle (CRL 42755)
a) Synthèse du (S)-5-(3-hydroxy pipéridino)-1-(3-pyridinyl)-1- pentanone
En suivant la méthode décrite à l'exemple 11b à partir de la (S), 3-hydroxy pipéridine préparé selon H. Siertsson et al. (J. Med. Chem. 15, 1085, 1972). Rendement≈ 78 %
b) Synthèse du 4-(S)-3'-(S)-2,6-diméthyl-4-(3-nitro-phényl)-5- méthoxycarbonyl-1 ,4-dihydro-pyridine-3-carboxylate de N-(5-oxo-5- pyridine-3-yl-pentyl)-pipéridine-3'-yle
En suivant la méthode décrite à l'exemple 11c à partir de l'intermédiaire décrit en 12a. Rendement = 48 % [α]D +60 (c= 1 ,256, MeOH) Η-RMN (200MHz, CDCI3) : δ 7,2-9,2 (série de mult., 8H aromatique), 6,3 (s, 1 H, NH), 5,1 (s, 1 H, 4-dihydropyridinyl-H), 4,7 (m, 1 H, 3-piperidinyl-H), 3,7 (s, 3H, COOCH3), 2,3 (s, 6H, 2-6 CH3), 1,2-3,1 (série de mult, 16H, CH2). Exemple 13 : Synthèse du 4-(S)-3'-(R)-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)- 5-méthoxycarbonyl-1 ,4-dihydro-pyridine-3-carboxylate de N-(5-oxo-5- pyridine-3-yl-pentyl)-pipéridine-3'-yle (CRL 42676)
a) Synthèse de la (R)-5-(3-hydroxy pipéridino)-1-(3-pyridinyl)-1- pentanone
En suivant la méthode décrite à l'exemple 11 b à partir du (R), 3-hydroxy pipéridine préparé selon H. Siertsson et al. (J. Med. Chem. 15, 1085, 1972). Rendements 80 %
b) Synthèse du 4-(S)-3'-(R)-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-5- méthoxycarbonyl-1,4-dihydro-pyridine-3-carboxylate de N-(5-oxo-5- pyridine-3-yl-pentyl)-pipéridine-3'-yle
En suivant la méthode décrite à l'exemple 11c à partir de l'intermédiaire décrit en 13a. Rendement = 33 %
[α]D -24,4 (0= 1 ,300, MeOH)
1H-RMN (400MHz, CDCI3) : δ 7,2-9,2 (série de mult., 8H aromatique), 6,3 (s, 1H, NH), 5,1 (s, 1 H, 4-dihydropyridinyl-H), 4,7 (m, 1H, 3-piperidinyl-H), 3,7 (s, 3H, COOCH3), 2,3 (s, 6H, 2-6 CH3), 1 ,2-3,1 (série de mult, 16H, CH2).
Exemple 14: Synthèse du 4-(S)-3*-(S) / 4-(S)-3'-(R)-2,6-diméthyl-4-(3- nitrophényl)-5-méthoxycarbonyl-1 ,4-dihydro-pyridine-3-carboxylate de N-(5- oxo-δ-pyridine-S-yl-penty -pyrrolidine-S'-yle (CRL 42627)
a) Synthèse de la 5-(3-hydroxy pyrrolidino)-1 -(3-pyridinyl)-1- pentanone, dichlorhydrate On mélange 15g (0,0759 mole) de 5-chloro-1-(3-pyridinyl)-1-pentanone, 13.2 g (0,1519 mole) de 3-hydroxy pyrrolidine et 2,5g (0,0152 mole) d'iodure de potassium puis on chauffe vers 130° pendant 30 min. On reprend le milieu reactionnel par de la soude 4N, on extrait par du chlorure de méthylène que l'on lave par de l'eau et après séchage de la phase organique sur sulfate de sodium sec, on amène à siccité sous pression réduite.
Le résidu est traité dans l'isopropanol par de l'isopropanol chlorhydrique pour donner: 14g d'une poudre ocre jaune, soiuble dans l'eau. Rendement≈ 57 %
b) Synthèse du 4-(S)-3'-(S) / 4-(S)-3'-(R)-2,6-diméthyl-4-(3-nitro- phényl)-5-méthoxycarbonyl-1 ,4-dihydro-pyridine-3-carboxylate de N-(5-oxo- 5-pyridine-3-yl-pentyl)-pyrrolidine-3'-yle
Au sein d'une suspension de 12g (0,0363 mole) de 4-(R)-(-),acide, 5- méthoxycarbonyl-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3- carboxylique et de 9 g (0,0363 mole) du produit précédent sous forme de base, en présence de 2.2g (0,0182 mole) de diméthyl aminopyridine dans 200 ml de toluène, on coule une solution de 15 g (0,0726 mole) de dicyclohexylcarbodiimide dans 100 ml de toluène. On agite 5 jours à la température ambiante, on élimine le précipité par filtration et on évapore le solvant sous pression réduite. Le résidu est repris par du chlorure de méthylène que l'on lave par de la soude 2N et de l'eau.
Après séchage sur sulfate de sodium sec et évaporation du solvant, le résidu est purifié par chromatographie flash sur colonne de silice par le mélange: acétate d'éthyle-80 / méthanol-20, pour donner 3.7 g d'une poudre "meringuée" jaune, insoluble dans l'eau. Rendement = 18 % [α]D +22,3 (c= 1 ,280, MeOH) 1H-RMN (200MHz, CDCI3) : δ 7,2-9,3 (série de mult., 8H aromatique), 6,3 (s élargi, 1 H, NH), 5,1 (singulet élargi, 2H : 4-dihydropyridinyl-H ; 3-pyrrolidinyl- H), 3,7 (s, 3H, COOCH3), 2,3 (s, 6H, 2-6 CH3), 1 ,5-3,1 (série de mult, 14H, CH2). Exemple 15 : Synthèse du 4-(S)-3'-(S)-2,6-diméthyl-4-(3-nitro-phényl)- 5-méthoxycarbonyM ,4-dihydro-pyridine-3-carboxylate de N-(5-oxo-5- pyridine-3-yl-pentyl)-pyrrolidine-3'-yle (CRL 42781)
a) Synthèse de la (S)-5-(3-hydroxy pyrrolidino)-1-(3-pyridinyl)-1- pentanone, dichlorhydrate
En suivant la méthode décrite à l'exemple 14a à partir de la (S), 3-hydroxy pyrrolidine.
Rendements 49%
b) Synthèse du 4-(S)-3'-(S)-2,6-diméthyl-4-(3-nitro-phényl)-5- méthoxycarbonyl-1 ,4-dihydro-pyridine-3-carboxylate de N-(5-oxo-5- pyridine-3-yl-pentyl)-pyrrolidine-3'-yle
En suivant la méthode décrite à l'exemple 14b à partir de l'intermédiaire décrit en 15a. Rendement ≈ 19 % [α]D +49,3 (c= 1 ,28, MeOH)
1H-RMN (400MHz, CDCI3) : δ 7,2-9,2 (série de mult, 8H aromatique), 7 (s, 1 H, NH), 5 (singulet élargi, 2H : 4-dihydropyridinyl-H, 3-pyrrolidinyl-H), 3,7 (s, 3H, COOCH3), 2,3 (s, 6H, 2-6 CH3), 1 ,5-3,1 (série de mult., 14H, CH2).
Exemple 16 : Synthèse du 4-(S)-3'-(R)-2,6-diméthyl-4-(3-nitro-phényl)- 5-méthoxycarbonyl-1 ,4-dihydro-pyridine-3-carboxylate de N-(5-oxo-5- pyridine-3-yl-pentyl)-pyrrolidine-3'-yle (CRL 42776)
a) Synthèse de la (R)-5-(3-hydroxy pyrrolidino)-1 -(3-pyridinyl)-1- pentanone, dichlorhydrate En suivant la méthode décrite à l'exemple 14a à partir de la (R), 3-hydroxy pyrrolidine. Rendements 55 %
b) Synthèse du 4-(S)-3*-(R)-2,6-diméthyl-4-(3-nitro-phényl)-5-méthoxy-
1 ,4-dihydro-pyridine-3-carboxylate de N-(5-oxo-5-pyridine-3-yl-pentyl)- pyrrolidine-3'-yle
En suivant la méthode décrite à l'exemple 14b à partir de l'intermédiaire décrit en 16a.
Rendement s 18 %
ND +5,4 (0= 1 ,30, MeOH)
1H-RMN (400MHz, CDCI3) : δ 7,2-9,1 (série de mult, 8H aromatique), 7 (s, 1 H, NH), 5,1 (singulet élargi, 2H : 4-dihydropyridinyl-H ; 3-pyrroiidinyl), 3,7 (s, 3H, COOCH3), 2,3 (s, 6H, 2-6 CH3), 3,05 (t, 2H, CH2CO), 1 ,5-2,8 (série de mult, 12H, CH2).
Exemple 17: Synthèse du 4-(S)-3'-(S) / 4-(S)-3'-(R)-2,6-diméthyl-4-(3- nitrophényl)-5-méthoxycarbonyl-1 ,4-dihydro-pyridine-3-carboxylate de N-[4- oxo-4-(6-méthyl-pyridine-3-yl)-butyij-pipéridine-3'-yle (CRL 42558)
a) Synthèse de la 4-chloro-1-[3-(6-méthylpyridinyl)]-1-butanone
Au sein d'une solution de 50g (0,330 mole) de 6-méthyl,nicotinate de méthyle et de 42,6g (0,495 mole) de γ-butyrolactone dans 100 ml de dioxanne on ajoute en agitant: 70g (0,990 mole) de méthylate de potassium et on chauffe vers 1 10° pendant 1 h. On reprend le milieu reactionnel par 560 ml d'acide chlorhydrique concentré, on porte au reflux 24 h et on aicalinise en refroidissant par du carbonate de potassium.
Le précipité huileux est extrait par du benzène, lavé par de l'eau, séché sur sulfate de sodium sec et le solvant évaporé pour donner une huile brune. On purifie ce produit par chromatographie flash sur gel de silice en éluant par le mélange: benzène-50 / hexane-50 et on obtient 34,4 g d'une huile légèrement jaune qui cristallise. Rendement= 53 %
b) Synthèse de la 4-(3-hydroxy pipéridino)-1-[3-(6-méthylpyridinyl)j> 1 -butanone, dichlorhydrate
On mélange 16,8g (0,085 mole) de 4-chloro-1-[3-(6-méthylpyridinyl)]-1- butanone, 17,2g (0,170 mole) de 3-hydroxy pipéridine et 2,8g (0,017 mole) d'iodure de potassium puis on chauffe vers 120° pendant 2h. On reprend le milieu reactionnel par de la soude 4N, on extrait par du chlorure de méthylène que l'on lave par de l'eau et après séchage de la phase organique sur sulfate de sodium sec, on amène à siccité sous pression réduite. Le résidu est traité dans l'isopropanol par de l'isopropanol chlorhydrique et le précipité purifié par un lavage dans l'isopropanol pour donner: 10g d'une poudre beige, soluble dans l'eau.
Rendement≈ 35 %
c) Synthèse du 4-(S)-3'-(S) / 4-(S)-3'-(R)-2,6-diméthyl-4-(3-nitro- phényl)-5-méthoxycarbonyl-1 ,4-dihydro-pyridine-3-carboxylate de N-[4-oxo- 4-(6-méthyl-pyridine-3-yl)-butyl]-pipéridine-3'-yle
Au sein d'une suspension de 9,25g (0,0279 mole) de 4-(R)-(-),acide 5- méthoxycarbonyl-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-1 ,4-dihydropyridine-3- carboxylique et de 7.3 g (0.0279 mole) de 4-(3-hydroxy pipéridino)-1-[3-(6- méthylpyridinyl)]-1 -butanone, en présence de 1 ,7g (0,0140 mole) de diméthyl aminopyridine dans 185 ml de toluène, on coule une solution de 11 ,5 g (0,0558 mole) de dicyclohexylcarbodiimide dans 92 ml de toluène. On agite 6 jours à la température ambiante, on élimine le précipité par filtration et on évapore le solvant sous pression réduite. Le résidu est repris par du chlorure de méthylène que l'on lave par de la soude 2N, de l'acide chlorhydrique 2N et une solution de bicarbonate de potassium à 5%. Après séchage sur sulfate de sodium sec et évaporation du solvant, le résidu est purifié par chromatographie flash sur colonne de silice par le mélange: chlorure de méthylène-95 / isopropanol-5, pour donner 9,1g d'une poudre "meringuée" jaune, insoluble dans l'eau. Rendement = 57 % [α]D +14,6 (c= 1 ,300, MeOH)
1H-RMN (200MHz, CDCI3) : δ 6,8-9 (série de mult., 7H aromatique), 5 (d, 1 H, 4- dihydropyridinyl-H), 4,65 (m, 1 H, 3-piperidinyl-H), 3,6 (s, 3H, COOCH3), 2,5 (s, 3H, 2-methylpyridine-H), 2,3 (s,6H, 2-6 CH3), 1 ,2-3 (série de mult., 14H, CH2).
Exemple 18: Synthèse du 4-(S)-3'-(S) / 4-(S)-3'-(R)-2,6-diméthyl-4-(3- nitrophényl)-5-méthoxycarbonyl-1 ,4-dihydro-pyridine-3-carboxylate de N-[4- oxo-4-(2-méthyl-pyridine-3-yl)-butyl]-pipéridine-3'-yle (CRL 42654)
a) Synthèse de la 4-chloro-1-[3-(2-méthylpyridinyl)]-1 -butanone
Au sein d'une solution de 50g (0,300 mole) de 2-méthyl,nicotinate d'éthyle et de 38,7g (0,450 mole) de γ-butyrolactone dans 100 ml de dioxanne on ajoute en agitant: 63g (0,900 mole) de méthylate de potassium et on chauffe vers 110° pendant 1 h. On reprend le milieu reactionnel par 510 ml d'acide chlorhydrique concentré, on porte au reflux 24 h et on aicalinise en refroidissant par du carbonate de potassium. Le précipité huileux est extrait par du benzène, lavé par de l'eau, séché sur sulfate de sodium sec et le solvant évaporé pour donner une huile brune. On purifie ce produit par chromatographie flash sur gel de silice en éluant par le mélange: benzène-90 / acétone-10 et on obtient 34,5 g d'une huile brune orangée. Rendements 58 %
b) Synthèse de la 4-(3-hydroxy pipéridino)-1-[3-(2-méthylpyridinyl)]- 1 -butanone, dichlorhydrate On mélange 15 g (0,0759 mole) de 4-chloro-1-[3-(2-méthylpyridinyl)]-1- butanone, 15,2g (0,170 mole) de 3-hydroxy pipéridine et 2,5g (0,0152 mole) d'iodure de potassium puis on chauffe vers 120° pendant 2h. On reprend le milieu reactionnel par de la soude 4N, on extrait par du chlorure de méthylène que l'on lave par de l'eau et après séchage de la phase organique sur sulfate de sodium sec, on amène à siccité sous pression réduite.
Le résidu est traité dans l'isopropanol par de l'isopropanol chlorhydrique et le précipité purifié par un lavage dans l'isopropanol pour donner 14,3 g d'une poudre beige, soluble dans l'eau. Finst(Kofler)~ 145° Rendements 56 %
c) Synthèse du 4-(S)-3'-(S) / 4-(S)-3'-(R)-2,6-diméthyl-4-(3-nitro- phényl)-5-méthoxycarbonyl-1,4-dihydro-pyridine-3-carboxylate de N-[4-oxo- 4-(2-méthyl-pyridine-3-yl)-butyl]-pipéridine-3'-yle
Au sein d'une suspension de 11 ,15 g (0,0336 mole) de 4-(R)-(-),acide 5- méthoxycarbonyl-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-1 ,4-dihydropyridine-3- carboxylique et de 8,8 g (0,0336 mole) de 4-(3-hydroxy pipéridino)-1-[3-(2- méthylpyridinyl)]-1 -butanone, en présence de 2,05 g (0,0168 mole) de diméthyi aminopyridine dans 200 ml de toluène, on coule une solution de 13,85 g (0,0672 mole) de dicyclohexylcarbodiimide dans 100 ml de toluène. On agite 6 jours à la température ambiante, on élimine le précipité par filtration et on évapore le solvant sous pression réduite. Le résidu est repris par du chlorure de méthylène que l'on lave par de la soude 2N et de l'eau.
Après séchage sur sulfate de sodium sec et évaporation du solvant, le résidu est purifié par chromatographie flash sur colonne de silice par le mélange: acétate d'éthyle-95 / méthanol-5, pour donner 12 g d'une poudre "meringuée" jaune, insoluble dans l'eau. Rendement = 62% [α]D +12,4 (c= 1 ,248, MeOH) H-RMN (200MHz, CDCI3) : δ 7,2-8,6 (série de mult, 7H aromatique), 6,4 (s, 1 H, NH), 5,1 (d, 1H, 4-dihydropyridinyl-H), 4,8 (m, 1H, 3-piperidinyl-H), 3,6 (s, 3H, COOCH3), 2,7 (s, 3H, 2-methylpyridine-H), 2,3 (s, 6H, 2-6 CH3), 1 ,2-3 (série de mult, 14H, CH2).
Exemple 19 : Synthèse du 4-(S)-3'-(R)-2,6-diméthyl-4-(3-nitro-phényl)- 5-méthoxycarbonyl-1 ,4-dihydro-pyridine-3-carboxylate de N-[4-oxo-4-(2- méthyl-pyridine-3-yl)-butyl]-pipéridine-3'-yle (CRL 42792)
a) Synthèse de la (R), 4-(3-hydroxy pipéridino)-1-[3-(2- méthylpyridinyl)]-1 -butanone, dichlorhydrate.
En suivant la méthode décrite à l'exemple 18b à partir de la (R), 3-hydroxy pipéridine préparé selon H. Siertsson et al. (J. Med. Chem. 15, 1085, 1972). Finsl(Kofler)~ 160° Rendement≈ 53 %
b) Synthèse du 4-(S)-3'-(R)-2,6-diméthyl-4-(3-nitro-phényl)-5- méthoxycarbonyl-1,4-dihydro-pyridine-3-carboxylate de N-[4-oxo-4-(2- methyl-pyridine-3-yl)-butyl]-pipéridine-3'-yle
En suivant la méthode décrite à l'exemple 18c à partir de l'intermédiaire décrit en 19a. Rendement = 61 %
[α]D -30 (c= 1 ,25, MeOH)
1H-RMN (400MHz, CDCI3) : δ 7,1-8,7 (série de mult, 7H aromatique), 6,2 (s, 1 H, NH), 5,1 (s, 1 H, 4-dihydropyridinyl-H), 4,75 (m, 1 H, 3-piperidinyl-H), 3,7 (s, 3H, COOCH3), 2,7 (s, 3H, 2-methylpyridine-H), 2,30 (s, 3H, 2-CH3), 2,32 (s, 3H, 6- CH3), 1 ,2-2,9 (série de mult, 14H, CH2). Exemple 20 : Synthèse du 4-(S)-3'-(S)-2,6-diméthyl-4-(3-nitro-phényl)- 5-méthoxycarbonyl-1 ,4-dihydro-pyridine-3-carboxylate de N-[4-oxo-4-(2- méthyl-pyridine-3-yl)-butyl]-pipéridine-3'-yle (CRL 42929)
a) Synthèse de la (S), 4-(3-hydroxy pipéridino) 1-[3-(2-méthyl- pyridinyl)], 1 -butanone, dichlorhydrate.
En suivant la méthode décrite example 18b à partir de la (S), 3-hydroxy pipéridine préparée selon H. Siertsson ét al. (J. Med. Chem. 15, 1085, 1972). Rendements 20%
b) Synthèse du 4-(S)-3'-(S)-2,6-diméthyl-4-(3-nitro-phényl)-5- méthoxycarbonyl-1 ,4-dihydro-pyridine-3-carboxylate de N-[4-oxo-4-(2- méthyl-pyridine-3-yl)-butyl]-pipéridine-3'-yle
En suivant la méthode décrite exemple 18c à partir de l'intermédiaire décrit en 20a. Rendement = 33% [α]D +57 (c= 1 ,23, MeOH) 1H-RMN (400MHz, CDCI3) : δ 7,1-8,7 (série de mult, 7H aromatique), 5,9 (s, 1 H, NH), 5,1 (s, 1 H, 4-dihydropyridinyl-H), 4,8 (m, 1 H, 3-piperidinyl-H), 3,7 (s, 3H, COOCH3), 2,7 (s, 3H, 2-methylpyridine-H), 2,3 (s, 6H, 2-6 CH3), 1 ,2-3 (série de mult, 14H, CH2).
Exemple 21 : Synthèse du 4-(S)-3'-(R)-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-
5-méthoxycarbonyl-1 ,4-dihydro-pyridine-3-carboxylate de N-(4-oxo-4- pyridine-3-yl-butyl)-pipéridine-3'-yle, dichlorhydrate (CRL 42533)
6,7 g (0,012 mole) de 4-(S)-3'(R)-2,6-diméthyl-4-(3-nitro-phényl)-5- méthoxycarbonyl-1 ,4-dihydro-pyridine-3-carboxylate de N-(4-oxo-4-pyridine-3-yl- butyl)-pipéridine-3-yle (CRL 42482) sont traités dans 100 ml d'acétate d'éthyle par une solution d'isopropanol chlorhydrique pour donner, après filtration du précipité, 7,6 g d'une poudre jaune. Rendement -100 % MD + 34,4 (C=1 ,26 ; MeOH).
1H-RMN (400MHz, D20) : δ 7,4-9,3 (série de mult., 8H aromatique), 5,1 et 4,95 (2 mult large, 1 H, 3-piperidinyl-H), 5,05 et 4,85 (2 singulets, 1 H, 4-dihydropyridinyl- H), 3,6 (2 singulets, 3H, COOCH3), 2,87-3,7 (série de mult, 8H, CH2), 2,3 (2 singulets, 3H, CH3), 2,22 (2 singulets, 3H, CH3), 1 ,6-2,3 (série de mult, 6H, CH2).
Exemple 22: Synthèse du 4-(S)-3'-(R)-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-5- méthoxycarbonyl-1,4-dihydro-pyridine-3-carboxylate de N-(4-hydroxy 4- pyridine-3-yl-butyl)pipéridine-3'-yle (CRL 42936)
Au sein d'une solution de 8,85 g (0,0157 mole) de 3-méthyl 5-{(3R)-1 -[4- oxo-4-(3-pyridinyl)butyl]hexahydro-3-pyridinyl}(4S)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)- 1 ,4-dihydro-3,5-pyridine dicarboxylate, (CRL 42482), dans 50 ml de méthanol on introduit par fractions 0,9 g (0,0236 mole) de borohydrure de sodium. On agite 1h à la température ambiante et on élimine le solvant sous pression réduite. Le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle que l'on lave par de l'eau. Après séchage de la phase organique, on traite par une solution d'isopropanol chlorhydrique pour donner 9,5 g d'une poudre jaune, soluble dans l'eau. Rendement = 95%
[α]D +25 (c= 1 ,25, MeOH)
1H-RMN (400MHz, CD3OD) : δ 7,7-9,2 (série de mult., 8H aromatique), 5,2-5,3 (3 singulets élargis : 4-dihydropyridinyl-H, 3-piperidinyl-H, NH), 3,85 (mult. -CH(OH), 3,8 (s,3H,COOCH3), 3,1-3,9 (série de mult, 6H, CH2),2,55 (s, 6H, 2-6 CH3), 1 ,8- 2,5 (série de mult, 8H, CH2).
Exemple 23 : Synthèse du 4-(S)-3,(S)/4-(S)-3,(R)-2,6-diméthyl-4-(3- nitrophényl)-5-méthoxycarbonyl-1 ,4-dihydropyridine-3-carboxylate de N-(4- oxo-pyridine-3-yl-butyl)-pipéridine-3-yle, dichlorhydrate (CRL 42520)
En opérant comme à l'exemple 21 , on a préparé le dichlorhydrate du composé CRL 42343 décrit dans l'exemple 1. Rendement = 98 %
Fιnst(Kofler)~ 150°
Η-RMN (200MHz, CD3OD) : δ 7,2-9,2 (série de mult, 8H aromatique), 4,9
(mult. ; 1 H, 3-piperidinyl-H), 4,75 (s, 1 H, 4-dihydropyridinyl-H), 3,4 (s, 3H,
COOCH3), 2,8-3,8 (série de mult, 8H, CH2), 2.2 (2 singulets, 6H, 2-6 CH3), 1 ,5-
2,5 (série de mult, 6H, CH2).
On donnera ci-après des résultats pharmacologiques mettant en évidence les propriétés avantageuses des composés de l'invention.
1) Activité anticalcique par mesure de l'affinité pour les sites DHP des ventricules cardiaques de rat
L'affinité des composés pour les sites DHP des ventricules cardiaques est mesurée à partir d'une préparation membranaire des récepteurs, préparation obtenue après dissection des ventricules, homogénéisation puis double centrifugation (48000 g ; 15 min., 4° C).
Ces préparations membranaires sont mises en contact avec le ligand radioactif spécifique (+) [3H]-PN 200-110 et le composé à étudier, à différentes concentrations. La suspension est agitée 30 min à la température de 30° C. La réaction est alors arrêtée par filtration à l'aide d'un système type Harvester. Le filtre est introduit dans une fiole de comptage contenant du liquide scintillant. La radioactivité présente sur chaque filtre est alors mesurée par comptage dans un compteur β à scintillation liquide.
L'intensité de la liaison aux récepteurs membranaires est définie par la concentration (molaire) du composé à tester qui est nécessaire pour déplacer 50 % de la quantité du ligand spécifique (+)[3H]-PN 200-110 préalablement lié aux sites DHP. Cette concentration est la concentration CISQ.
Les résultats exprimés en Cl50 sont donnés dans le tableau récapitulatif des résultats pharmacologiques et hémodynamiques.
2) Activité anticalcique par mesure de l'antagonisme de la contraction de l'aorte isolée de rat par le chlorure de potassium (KCI) La technique mise en œuvre utilise un anneau de tissu vasculaire artériel prélevé sur l'aorte thoracique du rat puis maintenu en survie dans du tampon Krebs bicarbonate aéré, et soumis à une tension initiale de 2,0 g. L'introduction de chlorure de potassium KCI (sous un volume de 300 μl) à la concentration de 5.10"2 mol.l"1 dans le bain de tampon de Krebs génère une contraction soutenue dont l'amplitude (tension isométrique) est antagonisée par l'addition d'une solution du composé étudié de concentrations croissantes, chaque addition étant pratiquée toutes les 5 min. On calcule ensuite la concentration molaire du composé étudié qui diminue de 50% la contraction maximale observée sous KCI. Cette concentration est la concentration inhibitrice 50% (ou Clgo).
Les résultats exprimés en Cl50 sont donnés dans le tableau récapitulatif des résultats pharmacologiques et hémodynamiques.
3) Effet sur le débit coronaire du chien anesthésié Les animaux reçoivent par voie IV des doses croissantes de chaque composé étudié toutes les 30 min. L'effet sur le débit coronaire est évalué par son pourcentage de variation maximum après chaque dose.
Les résultats sont présentés dans le tableau récapitulatif des données pharmacologiques et pharmacodynamiques.
4) Marge thérapeutique
La marge thérapeutique est définie comme étant le rapport entre la dose minimale arythmogène et la dose qui augmente de 50% le débit coronaire (DC) basai (cette dose est appelée "dose minimale active sur le débit coronaire" dans le tableau récapitulatif).
On a déterminé pour chaque composé chez le chien anesthésié les doses minimales arythmogènes par voie IV (cf. tableau récapitulatif) et on a déterminé le rapport dose arythmogène/dose active sur le débit coronaire (marge thérapeutique). TABLEAU
Figure imgf000032_0001
Les composés de l'invention permettent un traitement efficace de l'angor stable puisqu'ils améliorent l'apport d'oxygène au myocarde (par l'augmentation spécifique du débit coronaire), réduisent la consommation myocardique en oxygène par la diminution de la contractilité qu'ils induisent. Ces composés représentent donc une avancée thérapeutique significative grâce au meilleur contrôle des facteurs qui exacerbent le processus ischémïque qu'ils induisent.
La présente invention concerne donc également des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principes actifs, un des composés de formule I ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Dans ces compositions pharmaceutiques, la substance active est mélangée avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiques dont la nature et la proportion relative dépend de la voie d'administration choisie.
Pour traiter la crise aiguë d'angor stable, les composés de formule I peuvent être utilisés en solutés permettant une perfusion intraveineuse à débit constant ou combinant une dose de charge (débit accéléré ou bolus) et une dose d'entretien délivrée pendant plusieurs heures sous contrôle électrocardiographique (enregistrement Holter de la pression artérielle et de l'ECG). Les composés de formule I peuvent être utilisés à des doses variables selon la gravité de l'épisode d'angine de poitrine, la présence ou non d'une crise d'angor instable ou d'angor vasospastique simultanée. Ainsi, la posologie efficace pourra être comprise entre 0,01 et 1 ,0 mg/kg/jour en perfusion intraveineuse continue, être, de préférence, une dose de l'ordre de 0,02 à 0,5 mg/kg/jour. Une fois la crise aiguë jugulée, la perfusion intraveineuse pourra être poursuivie quelques jours à une dose de l'ordre de 0,05 à 0,3 mg/kg/jour. Lorsque le traitement fera appel à la voie orale, pour un traitement prophylactique de longue durée, les doses seront choisies entre 0,05 et 2,0 mg/kg/jour. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration par voie orale ou intraveineuse, les principes actifs peuvent être administrés sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques compatibles avec la thérapeutique humaine. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, éventuellement secables ou les gélules et les formes d'administration intraveineuse permettant l'usage d'une seringue ou d'une pompe à perfusion électrique à débits contrôlés. Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on peut ajouter au principe actif, micronisé ou non, un agent mouillant (tel que le laurylsulfate de sodium) et on mélange le tout avec un véhicule pharmaceutique (tel que la silice, la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou des analogues). On peut enrober les comprimés de saccharose, de divers polymères ou d'autres matières appropriées ou encore les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif.
On obtient une préparation en gélules en mélangeant le principe actif avec un diluant tel qu'un glycol ou un ester de glycérol et en incorporant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules ou microsphères, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs, dont la modification de cinétique de dissolution permettra d'obtenir un effet "retard" (prolongation de la durée d'action) recherché avec les formes pharmaceutiques à libération prolongée.
Le principe actif peut être également présenté sous forme de complexe avec une cyclodextrine, par exemple α-, β- ou γ-cyclodextrine, 2-hydroxypropyl-β- cyclodextrine ou méthyl-β-cyclodextrine.
Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents solubilisants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le polyéthylèneglycol. Ainsi, pour préparer une solution aqueuse injectable par voie intraveineuse, on peut utiliser un cosolvant : un alcool tel que Péthanol, un glycol tel que le polyéthylèneglycol ou le propylèneglycol et un tensioactif hydrophile tel que le Tween® 80.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composés de formule :
Figure imgf000035_0001
dans laquelle : n = 1 ou 2 m = 3 ou 4 X est choisi parmi un groupe carbonyle et un groupe - CHOH-, et R est choisi parmi un atome d'hydrogène et un groupe alkyle en C^C^, et leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables.
2. Composé selon la revendication 1 qui est le 4-(S)-3'-(R)-2,6-diméthyl-4-(3- nitro-phényl)-5-méthoxycarbonyl-1 ,4-dihydro-pyridine-3-carboxylate de N-(4-oxo- 4-pyridine-3-yl-butyl)-pipéridine-3'-yle, et ses sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables.
3. Composé selon la revendication 1 qui est le 4-(S)-3'-(S)/ 4-(S)-3'-(R)-2,6- diméthyl-4-(3-nitro-phényl)-5-méthoxycarbonyl-1 ,4-dihydro-pyridine-3-carboxylate de N-(4-oxo-4-pyridine-3-yl-butyl)-pyrrolidine-3'-yle, et ses sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables.
4. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1 , dans laquelle X = -CO- comprenant la réaction de l'acide de formule :
Figure imgf000035_0002
avec un alcool de formule
Figure imgf000036_0001
dans laquelle n, m et R ont la signification donnée précédemment.
5. Procédé de préparation d'un composé de formule I selon la revendication 1 dans laquelle X = -CHOH-, comprenant la réduction d'un composé de formule I dans laquelle X = -CO-.
6. Composition thérapeutique comprenant, à titre de principe actif, un composé selon l'une quelconque des revendications 1 , 2 ou 3.
7 Composés de formule
Figure imgf000036_0002
dans laquelle n, m et R ont la signification donnée à la revendication 1.
8. Utilisation des composés selon la revendication 1 , la revendication 2 ou la revendication 3 pour la fabrication d'un médicament antiangoreux.
9. Procédé de traitement d'un patient souffrant d'angor, qui comprend l'administration à ce patient d'une quantité efficace d'un composé selon la revendication 1.
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Citations (2)

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EP0494816A1 (fr) * 1991-01-09 1992-07-15 Laboratoire L. Lafon Dérivés de 1,4-dihydropyridine, leur procédé de préparation et composition thérapeutique les contenant
US5580871A (en) * 1992-11-20 1996-12-03 The Dupont Merck Pharmaceutical Company 4-Heteroaryl- 1,4-dihydropyridine compounds with calcium agonist and alpha1 -antagonist activity

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