WO1999065318A2 - Geminally substituted amines - Google Patents

Geminally substituted amines Download PDF

Info

Publication number
WO1999065318A2
WO1999065318A2 PCT/EP1999/004256 EP9904256W WO9965318A2 WO 1999065318 A2 WO1999065318 A2 WO 1999065318A2 EP 9904256 W EP9904256 W EP 9904256W WO 9965318 A2 WO9965318 A2 WO 9965318A2
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
substituted
alkyl
alkyl group
nitro
Prior art date
Application number
PCT/EP1999/004256
Other languages
German (de)
French (fr)
Other versions
WO1999065318A3 (en
Inventor
Herwig Buchholz
Urs Welz-Biermann
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19827163A external-priority patent/DE19827163A1/en
Priority claimed from DE19827164A external-priority patent/DE19827164A1/en
Priority claimed from DE19827161A external-priority patent/DE19827161A1/en
Priority claimed from DE19827165A external-priority patent/DE19827165A1/en
Priority claimed from DE19827166A external-priority patent/DE19827166A1/en
Priority claimed from DE19844194A external-priority patent/DE19844194A1/en
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Priority to JP2000554208A priority Critical patent/JP2003524588A/en
Priority to EP99932703A priority patent/EP1088029A1/en
Priority to KR1020007014315A priority patent/KR20010072617A/en
Publication of WO1999065318A2 publication Critical patent/WO1999065318A2/en
Publication of WO1999065318A3 publication Critical patent/WO1999065318A3/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/023—Preparation; Separation; Stabilisation; Use of additives
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
    • B01J31/0201—Oxygen-containing compounds
    • B01J31/0211—Oxygen-containing compounds with a metal-oxygen link
    • B01J31/0212—Alkoxylates
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
    • B01J31/0234—Nitrogen-, phosphorus-, arsenic- or antimony-containing compounds
    • B01J31/0235—Nitrogen containing compounds
    • B01J31/0237—Amines
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
    • B01J31/0272—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides containing elements other than those covered by B01J31/0201 - B01J31/0255
    • B01J31/0274—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides containing elements other than those covered by B01J31/0201 - B01J31/0255 containing silicon
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/66—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from or via metallo-organic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/68—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/03—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to acyclic carbon atoms
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
    • B01J2231/40—Substitution reactions at carbon centres, e.g. C-C or C-X, i.e. carbon-hetero atom, cross-coupling, C-H activation or ring-opening reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

The present invention relates to an amine of general formula (I), in which R<1> and R<2> may be the same or different and represent each independently substituted or non-substituted alkyl, cycloalkyl, alkenyl, cycloalkenyl, alkinyl, aryl or trialkylsilyl. R<1> and R<2> can also form together with the nitrogen atom to which they are bound a substituted or non-substituted cycloalkyl ring which may contain, together with the nitrogen atom, at least one other heteroatom selected from the group comprising nitrogen, oxygen and sulphur. R<3> is selected from the group comprising hydrogen and methyl optionally substituted with 1 to 3 fluorine atoms, while R<4> and R<5> may be the same or different and represent each independently substituted or non-substituted alkyl, cycloalkyl, alkenyl, cycloalkenyl or alkinyl. This invention also relates to a salt thereof.

Description

GEMINAL SUBSTITUIERTE AMINE GEMINAL SUBSTITUTED AMINE
Die vorliegende Erfindung betrifft geminal substituierte Amine. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung geminal alkylierte Amine, kombinatorische Bibliotheken aus solchen Aminen sowie spezielle Verwendungen dieser Amine als Zwischenstufen in der kombinatorischen Wirkstoff synthese oder als Wirkstoffe in Arzneimitteln.The present invention relates to geminally substituted amines. In particular, the present invention relates to geminally alkylated amines, combinatorial libraries of such amines and special uses of these amines as intermediates in combinatorial active ingredient synthesis or as active ingredients in medicaments.
Es ist bekannt durch kombinatorische Synthese, ausgehend von mehreren verschiedenen Ausgangsverbindungen, Stoffbibliotheken herzustellen, die ein Gemisch aus verschiedenen Reaktionsprodukten enthalten. Einerseits ist es dann durch geeignetes Screening einer Bibliothek möglich, biologisch aktive Reaktionsprodukte zu identifizieren, die dann anschließend gezielt hergestellt werden können. Andererseits kann eine Bibliothek aber auch wieder in einer weiteren kombinatorischen Synthese eingesetzt werden. Durch Kombination dieser beiden Möglichkeiten können neue Wirkstoffklassen erschlossen werden.It is known from combinatorial synthesis, starting from several different starting compounds, to prepare substance libraries which contain a mixture of different reaction products. On the one hand, a suitable screening of a library makes it possible to identify biologically active reaction products that can then be produced in a targeted manner. On the other hand, a library can also be used in another combinatorial synthesis. By combining these two options, new classes of active ingredients can be developed.
Voraussetzung für die kombinatorische Synthese von Wirkstoffbibiiotheken ist die Zugänglichkeit von geeigneten Ausgangsverbindungen, die entweder bereits ein biologisch aktives Strukturelement enthalten oder dieses durch die kombinatorische Synthese bilden.A prerequisite for the combinatorial synthesis of drug libraries is the accessibility of suitable starting compounds which either already contain a biologically active structural element or form this through combinatorial synthesis.
Aufgabe der Erfindung ist es daher neue Verbindungen bereitzustellen, die ein spezielles biologisch aktives Strukturelement enthalten und die einzeln oder als Bibliothek in der kombinatorischen Synthese von Wirkstoffen eingesetzt werden können.The object of the invention is therefore to provide new compounds which contain a special biologically active structural element and which can be used individually or as a library in the combinatorial synthesis of active substances.
Diese Aufgabe wird durch die Bereitstellung eines Amins der folgenden Formel (I) als Reinstoff oder in einer Stoffbibliothek im Gemisch mit mehreren verschiedenen Aminen der Formel (I), gelöst. Es wurde gefunden, dass überraschenderweise die geminale Substitution eines vorzugsweise tertiären Amins nicht nur biologische Aktivität bereitstellen kann, sondern gleichzeitig auch vorteilhafte Eigenschaften für die kombinatorische Wirkstoffsynthese aufweist. Ferner wird ein Verfahren vorgeschlagen, bei dem eine Vielzahl von Aminen der allgemeinen Formel (I) als Stoffbibliothek hergestellt werden können.This object is achieved by providing an amine of the following formula (I) as a pure substance or in a substance library in a mixture with several different amines of the formula (I). It has been found that, surprisingly, the geminal substitution of a preferably tertiary amine can not only provide biological activity, but at the same time also has advantageous properties for combinatorial drug synthesis. A process is also proposed in which a large number of amines of the general formula (I) can be prepared as a substance library.
Figure imgf000003_0001
wobei R1 und R^ gleich oder verschieden sein können und jeweils einzeln unabhängig voneinander für substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Alkinyl, Aryl oder Trialkylsilyl stehen oder R1 und R^ zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen substituierten oder unsubstituierten Cycloalkylring bilden können, der neben dem Stickstoffatom noch mindestens ein weiteres Heteroatom enthalten kann, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel,
Figure imgf000003_0001
where R1 and R ^ may be the same or different and each independently represent substituted or unsubstituted alkyl, cycloalkyl, alkenyl, cycloalkenyl, alkynyl, aryl or trialkylsilyl or R 1 and R ^ together with the nitrogen atom to which they are attached have a substituted one or can form unsubstituted cycloalkyl ring which, in addition to the nitrogen atom, can also contain at least one further heteroatom which is selected from the group consisting of nitrogen, oxygen or sulfur,
R3 ausgewählt ist aus Wasserstoff und Methyl, das gegebenfalls mit 1 -3 Fluoratomen substituiert sein kann,R 3 is selected from hydrogen and methyl, which can optionally be substituted by 1 -3 fluorine atoms,
R^ und R5 gleich oder verschieden sein können und jeweils einzeln unabhängig voneinander für substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, oder Alkinyl stehen oder ein Salz, insbesondere ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davonR ^ and R5 may be the same or different and each independently represents substituted or unsubstituted alkyl, cycloalkyl, alkenyl, cycloalkenyl, or alkynyl or a salt, in particular a pharmaceutically acceptable salt thereof
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind insbesondere wertvoll als -SympathomimetikaThe compounds of the present invention are particularly valuable as sympathomimetics
Alkyl steht vorzugsweise für C-|_ιo-Alkyl, nocn bevorzugter für C2_8- lkyl Cycloalkyl steht vorzugsweise für C3_3-Cycloalkyl, noch bevorzugter für C3_7-Cycloalkyl Alkenyl steht vorzugsweise für C2_-| U"Alkeπy|. nocn bevorzugter für C2-8" l enyl Cycloalkenyl steht vorzugsweise für C3_ 3-Cycioalkenyl, noch bevorzugter für C3_7-Cycloalkenyl Alkinyl steht vorzugsweise für C2_ι n-Al ιnyl, noch bevorzugter für C2-8-Alkιnyl Aryl steht vorzugsweise für Phenyl Naphtyl, Anthryl oderAlkyl preferably represents C 1-8 -alkyl, more preferably C2_8-alkyl cycloalkyl preferably stands for C3_3-cycloalkyl, more preferably C3_7-cycloalkyl alkenyl preferably stands for C2_- | U " Alkeπ y | . Nocn more preferably for C2-8" l enyl cycloalkenyl preferably stands for C 3 _ 3-cycloalkenyl, more preferably for C3_7-cycloalkenyl alkynyl preferably stands for C2_ι n-Al ιnyl, even more preferably for C2-8-alkιnyl Aryl is preferably phenyl, naphthyl, anthryl or
PhenanthrylPhenanthryl
Spezielle Beispiele für einen Alkylrest sind Methyl, Ethyl Propyl Butyl Pentyl Hexyl SpezielleSpecific examples of an alkyl radical are methyl, ethyl propyl butyl pentyl hexyl special
Beispiele für einen Cycloalkylrest sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl SpezielleExamples of a cycloalkyl radical are cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl special
Beispiele für einen Alkenylrest sind Vinyl, 1 -Propenyl, 2-Propenyl, 1 -Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl IsobutenylExamples of an alkenyl radical are vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl isobutenyl
Beispiele für R^ und R^ werden im folgenden beschrieben, wobei Halogen für Fluor, Chlor, Brom bzw lod stehtExamples of R ^ and R ^ are described below, where halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine
R^ und R^ können gleich oder verschieden sein und unabhängig voneinander für eine C-| . 8-Alkylgruppe, eine C .z-Cycloalkylgruppe, eine mit einer C .y-Cycloalkylgruppe substituierte C-| . 5-Alkylgruppe, eine C3_7-Cycloalkenylgruppe, eine mit einer C3_7-Cycloalkenylgruppe substituierte C-| . S-Alkylgruppe, eine C2 a-Alkenylgruppe, eine C2 β-Alkιnylgruppe, eine mit einer C, 6-Alkoxygruppe substituierte C, 6-Alkylgruppe, eine mit einer C2 6-Alkenyloxygruppe substituierte C, β-Alkylgruppe, eine mit einer C2 6-Alkιnyloxygruppe substituierte C^-Alkylgruppe, eine mit einer Mono-, Di- oder Polyhalogen-C, β-alkoxygruppe substituierte C, 6-Alkylgruppe, eine mit einer Mono-, Di- oder Polyhalogen-C2 β-alkenyloxygruppe substituierte C, β-Alkylgruppe eine mit einer Mono-, Di- und Polyhalogen-C26-Alkιnyloxygruppe substituierte C, β-Alkylgruppe, eine mit einer C, s-Alkylthιogruppe substituierte C, 6-Alkylgruppe, eine mit einer C, e- Alkylsuifinylgruppe substituierte C, β-Alkylgruppe, eine mit einer C, 6- Alkylsulfonyigruppe substituierte C1 Alkylgruppe, eine Mono-, Di- oder Polyhalogen-C, 8-Alkylgruppe, eine Mono-, Di- oder Polyhalogen-C2 8- Alkenylgruppe, eine Mono-, Di- oder Polyhalogen-C, 8- Alkinylgruppe, eine mit einer Cyanogruppe substituierte C, 6-Alkylgruppe, eine mit einer Cyanogruppe substituierte C2 β-Alkenylgruppe, eine mit einer Cyanogruppe substituierte C2 6-Alkιnylgruppe, eine mit einer Nitrogruppe substituierte C, 6- Alkylgruppe, eine mit einer Nitrogruppe substituierte C26-Alkenylgruppe, eine mit einer Nitrogruppe substituierte C2 β-Alkιnylgruppe, eine mit einer C, 6-Alkylamιnogruppe substituierte C, S-Alkylgruppe, eine mit einer C, 6- Alkoxyaminogruppe substituierte C, β-Alkylgruppe, eine mit einer Dι(C, 3- alkyl)amιnogruppe substituierte C, 6-Alkylgruppe, eine mit einer N-(C, 3- alkyl)-N- (C,^ -alkoxy)amιnogruppe substituierte C, 6-Alkylgruppe, eine mit einer N-(C, s-AIkylsulfonyr)-N-(C, β-aikyl)amιnogruppe substituierte C, S-Alkylgruppe, eine mit einer N-(C, 6-Alkylsulfonyl)-N-(C, 6- alkoxy)amιnogruppe substituierte C, 6-Alkylgruppe, eine mit einer Tπ-C, 6-Alkylsιlylgruppe substituierte C^-Alkylgruppe, eine mit einer Tπarylsilylgruppe substituierte C, 6-Alkylgruppe, eine Phenylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Phenylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Tπfluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C, _- Alkylgruppe und einer C^-Alkoxygruppe), eine mit einer Phenylgruppe substituierte C, 6-Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Phenylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C1 6- Alkylgruppe und einer C1 6-Alkoxygruppe), eine mit einer Phenylgruppe substituierte C27-Alkenylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Phenylgruppe substituierte sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C, 6- Alkylgruppe und einer C1 6-Alkoxygruppe), eine mit einer Phenylgruppe substituierte C2 6-Alkιnylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Phenylgruppe substituiert werden kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C, β- Alkylgruppe und einer C, 6- Alkoxygruppe) , eine mit einer Phenoxygruppe substituierte C, 6-Alkyigruppe (mit der Maßgabe dass eine solche Phenoxygruppe substituiert sein kann mit einer oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C, g-Alkylgruppe und einer C, 6-Alkoxygruppe), eine mit einer Phenylthiogruppe substituierte C,^-R ^ and R ^ can be the same or different and independently of one another for a C- | , 8-alkyl group, a C .z-cycloalkyl group, a C- | substituted with a C .y-cycloalkyl group , 5-alkyl group, a C3_7-cycloalkenyl group, a C- | substituted with a C3_7-cycloalkenyl group , S alkyl group, a C 2 a alkenyl group, a C 2 β alkynyl group, a C, 6 alkyl group substituted by a C, 6 alkoxy group, a C, β alkyl group substituted by a C 2 6 alkenyloxy group, one with a C 2 6 -Alkιnyloxygruppe substituted C ^ alkyl group, a C substituted with mono-, di- or polyhalo-C, alkoxy group β, 6 alkyl group, a β with a mono-, di- or polyhalo-C 2 - C, β- alkyl group substituted by alkenyloxy, a C, β- alkyl group substituted by a mono-, di- and polyhalogen C 26 -alkynyloxy group, a C, 6 -alkyl group substituted by a C, s- alkylthio group, one by a C, e - Alkylsuifinyl group substituted C, β- alkyl group, a C 1 alkyl group substituted by a C, 6 - alkylsulfonyl group, a mono-, di- or polyhalogen-C, 8- alkyl group, a mono-, di- or polyhalogen-C 2 8 - Alkenyl group, a mono-, di- or polyhalo-C, 8 -alkynyl group, one substituted with a cyano group te C, 6 alkyl group, a C 2 β- alkenyl group substituted with a cyano group, a C 2 6 alkynyl group substituted with a cyano group, a C 6 alkyl group substituted with a nitro group, a C 26 alkenyl group substituted with a nitro group, a C 2 β -alkyl group substituted with a nitro group, a C, S- alkyl group substituted with a C, 6- alkylamino group, a C, β- alkyl group substituted with a C, 6 -alkoxyamino group, one with a Dι (C, 3 - alkyl) amino group substituted C, 6 alkyl group, one with an N- (C, 3 - alkyl) -N- (C, ^ -alkoxy) amino group substituted C, 6 alkyl group, one with an N- (C, s - Alkylsulfonyr) -N- (C, β- aikyl) amino group substituted C, S -alkyl group, one with an N- (C, 6-alkylsulfonyl) -N- (C, 6 -alkoxy) amino group substituted C, 6 -alkyl group, a with a Tπ-C, 6-Alkylsιlylgruppe substituted C ^ alkyl group, a substituted with a Tπarylsilylgruppe C, 6-alkyl group, a Phenyl group (with the proviso that such a phenyl group may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a tetrofluoromethyl group, a nitro group, a C 1-4 alkyl group and a C 1-4 alkoxy group) , a C 6 alkyl group substituted by a phenyl group (with the proviso that such a phenyl group may be substituted by one or more substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a trifluoromethyl group, a nitro group, a C 1 6 Alkyl group and a C 1 6 alkoxy group), a C 27 alkenyl group substituted with a phenyl group (with the proviso that such a phenyl group may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a trifluoromethyl group, a nitro group, a C, 6 - alkyl group and a C 1 6 alkoxy group), one with a r phenyl group substituted C 2 6 alkynyl group (with the proviso that such a phenyl group can be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a trifluoromethyl group, a nitro group, a C, β -alkyl group and a C, 6 -alkoxy group), a C, 6- alkyl group substituted with a phenoxy group (with the proviso that such a phenoxy group may be substituted with one or more substituents selected from the group, consisting of a halogen atom, a trifluoromethyl group, a nitro group, a C, g-alkyl group and a C, 6- alkoxy group), a C, ^ - substituted by a phenylthio group
Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Phenylthiogruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einemAlkyl group (with the proviso that such a phenylthio group may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of one
Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C, 6- Alkylgruppe und einer C,Halogen atom, a trifluoromethyl group, a nitro group, a C, 6 -alkyl group and a C,
6-Alkoxygruppe), eine mit einer Phenylsulfinylgruppe substituierte C, 6- Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Phenylsulfinylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C, β- Alkylgruppe und einer C, 6-Alkoxygrupp) , eine mit einer 6 -alkoxy group), a C, 6 -alkyl group substituted with a phenylsulfinyl group (with the proviso that such a phenylsulfinyl group may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a trifluoromethyl group, a nitro group , a C, β - alkyl group and a C, 6 - alkoxy group), one with a
Phenylsulfonylgruppe substituierte C, 6- Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solchePhenylsulfonyl group substituted C, 6 - alkyl group (with the proviso that such a
Phenylsulfonylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einerPhenylsulfonyl group may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a trifluoromethyl group, one
Nitrogruppe, einer C, 6- Alkylgruppe und einer C, 6-Alkoxygruppe), eine mit einer Benzyloxygruppe substituierte C, 6- Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass die Phenylgruppe einer solchenNitro group, a C, 6 - alkyl group and a C, 6 - alkoxy group), a C, 6 - alkyl group substituted by a benzyloxy group (with the proviso that the phenyl group of such
Benzyloxygruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C, 6-Alkylgruppe und einer C, 6-Alkoxygruppe), eine mit einer Benzylthiogruppe substituierte C, β-Benzyloxy group may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a trifluoromethyl group, a nitro group, a C, 6- alkyl group and a C, 6- alkoxy group), a C substituted with a benzylthio group, β -
Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass die Phenylgruppe einer solchen Benzylthiogruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C, 6- Alkylgruppe und einer C1 6-Alkoxygruppe), eine mit einer Benzylsulfinylgruppe substituierte C, 6-Alkylgruppe (mit derAlkyl group (with the proviso that the phenyl group of such a benzylthio group can be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a trifluoromethyl group, a nitro group, a C, 6 -alkyl group and a C 1 6 Alkoxy group), a C 6 alkyl group substituted with a benzylsulfinyl group (with the
Maßgabe, dass die Phenylgruppe einer solchen Benzylsulfinylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einemProvided that the phenyl group of such a benzylsulfinyl group can be substituted with one or more substituents which are selected from the group consisting of one
Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C, 6-Alkylgruppe und einer C,Halogen atom, a trifluoromethyl group, a nitro group, a C, 6- alkyl group and a C,
6-Alkoxygruppe), eine mit einer Benzylsulfonylgruppe substituierte C, β- Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass die Phenylgruppe einer solchen Benzylsulfonylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C, 6- Alkylgruppe und einer C, 6-Alkoxygruppe), eine mit einer Aminogruppe, die mit einer C, 4-Alkylsulfonylgruppe substituiert ist, substituierte C, g-Alkylgruppe, stehen 6 -alkoxy group), a C, β -alkyl group substituted by a benzylsulfonyl group (with the proviso that the phenyl group of such a benzylsulfonyl group may be substituted by one or more substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a trifluoromethyl group, a nitro group, a C, 6 -alkyl group and a C, 6- alkoxy group), a C, g-alkyl group substituted by an amino group which is substituted by a C, 4- alkylsulfonyl group
Beispiele für Ringe, die vorliegen, wenn die Reste R1 und R2 einen Cycloalkylring, der ggf neben N noch wenigstens ein weiteres Heteroatom, vorzugsweise N, O oder S enthalten kann, bilden sind wie folgt 1 -Pyrrolιdιnyl, 1-lmιdazolιnyl, 1 -Pyrazolιnyl, 1 -Pιperιdyl, 1 -Pιperazιnyl, 4-Morpholιnyl, 4- Thiamorpholinyl. Besonders bevorzugt stehen die Reste R1 und R2 jeweils einzeln unabhängig voneinander für Methyl, Ethyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, Phenyl, Benzyl, 2-Pyrιdyl oder Trimethylsilyl, oder zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind für 1-Pyrrolιdιnyl, 1-Pιperιdyl, 4- Methylpipendyl, oder 4-MorpholιnylExamples of rings which are present when the radicals R 1 and R 2 form a cycloalkyl ring which may contain, in addition to N, at least one further heteroatom, preferably N, O or S, are as follows: 1-pyrrolidine, 1-imazoleyl, 1 -Pyrazolιnyl, 1 -Pιperιdyl, 1 -Pιperazιnyl, 4-Morpholιnyl, 4- Thiamorpholinyl. The radicals R 1 and R 2 are particularly preferably each independently of one another methyl, ethyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, phenyl, benzyl, 2-pyridyl or trimethylsilyl, or together with the nitrogen atom to which they are attached are for 1-Pyrrolιdιnyl, 1-Pιperιdyl, 4-Methylpipendyl, or 4-Morpholιnyl
R3 steht besonders bevorzugt für WasserstoffR 3 particularly preferably represents hydrogen
Beispiele für R4 und R5 werden im folgenden beschrieben, wobei Halogen für Fluor, Chlor, Brom bzw lod steht:Examples of R 4 and R 5 are described below, where halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine:
R4 und R5 können gleich oder verschieden sein und unabhängig voneinander für eine C, 8-Alkylgruppe, eine C3 7-Cycloalkylgruppe, eine mit einer C37-Cycloaikylgruppe substituierte C, 6-Alkylgruppe, eine C37-Cycloalkenylgruppe, eine mit einer C37-Cycloalkenylgruppe substituierte C, 6-Alkylgruppe, eine C2 8-Alkenylgruppe, eine C2 8-Alkιnylgruppe, eine mit einer C, 6-Alkoxygruppe substituierte C, 6-Alkylgruppe, eine mit einer C2 6-Alkenyloxygruppe substituierte C, e-Alkylgruppe, eine mit einer C2 6-Alkιnyloxygruppe substituierte C, 6-Alkylgruppe, eine mit einer Mono-, Di- oder Polyhalogen-C, g-alkoxygruppe substituierte C, 6-Alkylgruppe, eine mit einer Mono-, Di- oder Polyhalogen-C2 β-alkenyloxygruppe substituierte C, β-Alkylgruppe, eine mit einer Mono-, Di- und Polyhalogen-C26-Alkιnyloxygruppe substituierte C, 6-Alkylgruppe, eine mit einer C, 6-Alkylthιogruppe substituierte C, 6-Alkylgruppe, eine mit einer C, β- Alkylsulfinylgruppe substituierte C, β-Alkylgruppe, eine mit einer C, 6- Alkylsulfonyigruppe substituierte C, 6- Alkylgruppe, eine Mono-, Di- oder Polyhalogen-C, 8-Alkylgruppe, eine Mono-, Di- oder Polyhalogen-C2 8- Alkenylgruppe, eine Mono-, Di- oder Polyhalogen-C2 8- Alkinylgruppe, eine mit einer Cyanogruppe substituierte C, 6-Alkylgruppe, eine mit einer Cyanogruppe substituierte C26-Alkenylgruppe, eine mit einer Cyanogruppe substituierte C2 6-Alkιnylgruppe, eine mit einer Nitrogruppe substituierte C, 6- Alkylgruppe, eine mit einer Nitrogruppe substituierte C26-Alkenylgruppe, eine mit einer Nitrogruppe substituierte C26-Alkιnylgruppe, eine mit einer C, 6-Alkylamιnogruppe substituierte C, 6-Alkylgruppe, eine mit einer C, 6- Alkoxyaminogruppe substituierte C, 6-Alkylgruppe, eine mit einer Dι(C, 3- alkyl)amιnogruppe substituierte C, 6-Alkylgruppe, eine mit einer N-(C, 3- alkyl)-N- (C, 3 -alkoxy)amιnogruppe substituierte C, 6-Alkylgruppe, eine mit einer N-(C, 6-Alkylsulfonyl)-N-(C, e-alkyl)amιnogruppe substituierte C, 6-Alkylgruppe, eine mit einer N-(C, 6-Alkylsulfonyl)-N-(C, 6- alkoxy)amιnogruppe substituierte C, 6-Alkylgruppe, eine mit einer Tπ-C, e-Alkylsιlylgruppe substituierte C, 6-Alkylgruppe, eine mit einer Tπarylsilylgruppe substituierte C, 6-Alkylgruppe, stehenR 4 and R 5 may be the same or different and independently of one another are a C, 8 -alkyl group, a C 3 7 -cycloalkyl group, a C, 6- alkyl group substituted with a C 37 -cycloaikyl group, a C 37 -cycloalkenyl group, one with a C 37 cycloalkenyl group substituted C, 6 alkyl group, a C 2 8 alkenyl group, a C 2 8 alkynyl group, a C, 6 alkoxy group substituted C, 6 alkyl group, one substituted with a C 2 6 alkenyloxy group C, e alkyl group, a C substituted with a C 2 6 -Alkιnyloxygruppe, 6 alkyl group, a with a mono-, di- or polyhalo-C, g alkoxy-substituted C, 6 alkyl group, a, with a mono- di- or polyhalo-C 2 β alkenyloxy group substituted C, β alkyl group, a with a mono-, di- and polyhaloC substituted -Alkιnyloxygruppe 26 C, 6 alkyl group, a C substituted with C, 6 -Alkylthιogruppe, 6 -alkyl group, one substituted with a C, β -alkylsulfinyl group C, β- alkyl group, a C, 6 -alkylsulfonyl group substituted by C, 6 -alkyl group, a mono-, di- or polyhalo-C, 8- alkyl group, a mono-, di- or polyhalo-C 2 8 -alkenyl group , a mono-, di- or polyhalo-C 2 8 -alkynyl group, a C 6 alkyl group substituted with a cyano group, a C 26 alkenyl group substituted with a cyano group, a C 2 6 alkynyl group substituted with a cyano group, one with a nitro group-substituted C 6 - alkyl group, with a nitro group-substituted C 26 alkenyl group, a nitro group substituted with a C 26 -Alkιnylgruppe, substituted with a C, 6 -Alkylamιnogruppe C, 6 alkyl group, a with a C, 6 - Alkoxyamino group substituted C, 6- alkyl group, one with a Dι (C, 3 - alkyl) amino group substituted C, 6- alkyl group, one with an N- (C, 3 - alkyl) -N- (C, 3- alkoxy) amino group substituted C, 6 -alkyl group, one with an N- (C, 6- alkylsulfonyl) -N- (C, e -a lkyl) amino group substituted C, 6 alkyl group, one with an N- (C, 6-alkylsulfonyl) -N- (C, 6 - alkoxy) amino group substituted C, 6- alkyl group, one with a Tπ-C, e-alkylslylyl group substituted C, 6 alkyl group, a C substituted with a Tπarylsilylgruppe, 6-alkyl group, are
Besonders bevorzugt stehen R4 und R5 für Methyl, Ethyl, iso-Propyl, n-Butyl, tert-Butyl, Ethenyl, Ethinyl, Allyl, n-Hexyl, Trimethylsilylmethyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl.R 4 and R 5 are particularly preferably methyl, ethyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, ethenyl, Ethynyl, allyl, n-hexyl, trimethylsilylmethyl, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl.
Die vorliegende Erfindung stellt auch Amine der folgenden allgemeinen Formel (l-a) bereit,The present invention also provides amines of the following general formula (I-a)
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000008_0001
wobei R\ R2, R4 und R5 die oben bezeichneten Bedeutungen haben oder vorzugsweise R1 und R2 jeweils einzeln unabhängig voneinander für Ethyl oder Hexyl stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind, für eine Piperidinylgruppe stehen; und R4 und R5 jeweils einzeln unabhängig voneinander oder zusammen für Wasserstoff, Methyl, Butyl oder Hexyl stehen.wherein R \ R 2 , R 4 and R 5 have the meanings indicated above or preferably R 1 and R 2 each independently represent ethyl or hexyl or together with the nitrogen atom to which they are attached represent a piperidinyl group; and R 4 and R 5 are each independently or together hydrogen, methyl, butyl or hexyl.
Eine kombinatorische Bibliothek im Sinne der vorliegenden Erfindung enthält mindestes fünf, vorzugsweise mindestens sieben verschiedene Amine der allgemeinen Formel (I) bzw. (l-a).A combinatorial library in the sense of the present invention contains at least five, preferably at least seven different amines of the general formula (I) or (I-a).
Im folgenden wird die Herstellung der Amine der allgemeinen Formel (!) und (l-a) beschrieben.The preparation of the amines of the general formula (!) And (l-a) is described below.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist nicht besonders eingeschränkt. Es wurde jedoch gefunden, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) vorzugsweise nach einem der folgenden Verfahren hergestellt werden können.The preparation of the compounds of the general formula (I) is not particularly restricted. However, it has been found that the compounds of the general formula (I) can preferably be prepared by one of the following processes.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung, insbesondere geminal symmetrisch substituierte Amine der Formel (I), bei denen R4 und R5 dieselbe Bedeutung haben, werden vorteilhafterweise hergestellt durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (II)Compounds of the present invention, in particular geminally symmetrically substituted amines of the formula (I) in which R 4 and R 5 have the same meaning, are advantageously prepared by reacting a compound of the general formula (II)
Figure imgf000008_0002
wobei R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben und R3 besonders bevorzugt für Wasserstoff oder eine Methylgruppe steht , in einem geeigneten Lösungsmittel mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)
Figure imgf000008_0002
wherein R 1 , R 2 and R 3 have the meaning given above and R 3 particularly preferably represents hydrogen or a methyl group, in a suitable solvent with a compound of the general formula (III)
M-R4 (III)MR 4 (III)
worin der Rest M für einen Rest MgX mit X = Cl, Br oder J, oder ü steht und R4 die oben angegebene Bedeutung hat, und gegebenenfalls mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV-a)wherein the radical M is a radical MgX with X = Cl, Br or J, or ü and R 4 has the meaning given above, and optionally with a compound of the general formula (IV-a)
R5TiY3.n (OR'")π (IV-a)R 5 TiY 3.n (OR '") π (IV-a)
wobei Y für F, Cl, Br und I, die Reste R'" für einen Alkylrest mit C,-C10, einen Arylrest mit C6 - C20 oder einen durch Fluor, Chlor, Brom oder Jod ein- bis fünffach substituierten Arylrest mit C6 - C20, bevorzugt für einen iso-Propylrest, stehen, R5 die oben angegebene Bedeutung hat und n eine ganze
Figure imgf000009_0001
where Y for F, Cl, Br and I, the radicals R '"for an alkyl radical with C, -C 10 , an aryl radical with C 6 - C 20 or an aryl radical which is mono- to pentasubstituted by fluorine, chlorine, bromine or iodine with C 6 -C 20 , preferably for an iso-propyl radical, R 5 has the meaning given above and n is a whole
Figure imgf000009_0001
Für die Umsetzung eignen sich vorzugsweise Carbonsaureamide, bei denen die Reste R1 und R2, gleich oder verschieden, für einen Alkylrest mit C, - C,0, einen durch Fluor ein- oder mehrfach substituierten, einschließlich perfluorierten Alkylrest mit C, - C10, einen Cycloalkylrest mit C3 - C8, einen Arylrest mit C6 - C20, einen durch Fluor, Chlor, Brom, Jod ein- bis fünffach substituierten Arylrest, einen Alkenylrest mit C2 - C,0, einen Alkinylrest mit C2 - C,0, einen Cycloalkylring aus den Resten R1 und R2 mit C3 - C8, der neben Stickstoff ggf. noch als weiteres Heteroatom ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom enthalten kann, stehen.Carboxylic acid amides in which the radicals R 1 and R 2 , the same or different, for an alkyl radical having C 1 -C 4 , a fluorine or C 1 -C 4 substituted or fluorine-substituted radical, including perfluorinated alkyl radicals, are preferably suitable for the reaction 10 , a cycloalkyl radical with C 3 - C 8 , an aryl radical with C 6 - C 20 , an aryl radical which is mono- to pentasubstituted by fluorine, chlorine, bromine, iodine, an alkenyl radical with C 2 - C, 0 , an alkynyl radical with C 2 - C, 0 , a cycloalkyl ring from the radicals R 1 and R 2 with C 3 - C 8 , which, in addition to nitrogen, may also contain a nitrogen, oxygen or sulfur atom as a further hetero atom.
Ganz besonders bevorzugt werden als Carbonsaureamide der Formel (II) folgende Verbindungen eingesetzt:The following compounds are very particularly preferably used as carboxamides of the formula (II):
Figure imgf000009_0002
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000009_0002
Figure imgf000010_0001
Als Grignardverbindung oder lithiumorganische Verbindung wird für die Umsetzung eine Verbindung der allgemeinen Formel (III) verwendet. In dieser allgemeinen Formel (III) steht der Rest R4 vorzugsweise für einen C, - C10 Alkylrest, einen durch Fluor ein- oder mehrfach substituierten, einschließlich perfluorierten C, - C,0 Alkylrest, einen C3 - C6 Cycloalkylrest, einen C2- C,0 Alkenylrest, einen C2 - C,0 Alkinylrest, oder einen Rest -C(R")(R')CH2R, wobei R" für -Si(R)3, Sn(R)3, -SR, -OR, - NRR'stehen, wobei R bzw. R', gleich oder verschieden, für einen C, - C,0 Alkylrest, einen durch Fluor ein- oder mehrfach substituierten, einschließlich perfluorierten C, - C,0 Alkylrest, einen Alkenylrest mit C2 - C,0, einen Alkinylrest mit C2 - C,0, einen Cycloalkylrest mit C3 - C6, bedeuten. Insbesondere bevorzugt steht der Rest R4 für einen Methyl- oder Cyclopropyl-Rest. R4 und R5 weisen vorzugsweise in /3-Position höchstens ein Wasserstoffatom auf.A compound of the general formula (III) is used as the Grignard compound or organolithium compound for the reaction. In this general formula (III) the radical R 4 preferably stands for a C, - C 10 alkyl radical, a fluorine or polysubstituted by fluorine, including perfluorinated C, - C, 0 alkyl radical, a C 3 - C 6 cycloalkyl radical, one C 2 - C, 0 alkenyl radical, a C 2 - C, 0 alkynyl radical, or a radical -C (R ") (R ') CH 2 R, where R" is -Si (R) 3 , Sn (R) 3 , -SR, -OR, - NRR ', where R or R', the same or different, represents a C, - C, 0 alkyl radical, a fluorine or polysubstituted, including perfluorinated C, - C, 0 Alkyl radical, an alkenyl radical with C 2 - C, 0 , an alkynyl radical with C 2 - C, 0 , a cycloalkyl radical with C 3 - C 6 . The R 4 radical is particularly preferably a methyl or cyclopropyl radical. R 4 and R 5 preferably have at most one hydrogen atom in the / 3 position.
Der Rest M in der allgemeinen Formel (III) steht vorzugsweise für einen Rest -MgX mit X für Cl oder Br oder der Rest M steht für Lithium.The radical M in the general formula (III) preferably stands for a -MgX radical with X for Cl or Br or the radical M stands for lithium.
Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise auch noch mit einer Organotitanverbindung . Als Organotitanverbindungen eignen sich vorzugsweise Verbindungen der oben gezeigten allgemeinen Formel (IV-a) wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 3, vorzugsweise 3 ist, Y für Cl, Br oder I steht, die Reste R"', gleich oder verschieden, einen Alkyl-Rest mit C, - C,0 oder ein Arylrest mit C6 - C20, bevorzugt Isopropyl bedeuten, und R5, gleich oder verschieden von R4, die für R4 angegebene Bedeutung hat.The reaction is preferably also carried out with an organotitanium compound. Suitable organotitanium compounds are preferably compounds of the general formula (IV-a) shown above, where n is an integer from 1 to 3, preferably 3, Y is Cl, Br or I, the radicals R "', the same or different, one Alkyl radical with C, - C, 0 or an aryl radical with C 6 - C 20 , preferably isopropyl, and R 5 , identical or different from R 4 , has the meaning given for R 4 .
Besonders bevorzugt wird als Organotitanverbindungen R5Ti(OiPr)3 verwendet, wobei iPr für einen Isopropylrest steht.R 5 Ti (OiPr) 3 is particularly preferably used as the organotitanium compound, iPr standing for an isopropyl radical.
Ganz bevorzugt werden Methyl-, Phenyl-, Cyclopropyl- oder p-Fluorophenyl-tri-lsopropyltitanate eingesetzt.Methyl, phenyl, cyclopropyl or p-fluorophenyl-tri-isopropyl titanates are very preferred used.
Für die Umsetzung sollten die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) und (IV) jeweils in Mengen von 0,7 bis 1 ,3, bevorzugt 0,9 bis 1 ,1 Äquivalenten, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (II), vorliegen.For the reaction, the compounds of the general formula (III) and (IV) should each be present in amounts of 0.7 to 1.3, preferably 0.9 to 1.1 equivalents, based on the compound of the general formula (II) .
Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel für die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) und (III) und (IV-a) durchgeführt, vorzugsweise in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z. B. einem aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff oder Ether, vorzugsweise Toluol, Tetrahydrofuran, n-Hexan, Cyclohexan, Benzol oder Diethylether.The reaction is preferably carried out in a suitable solvent for the compounds of the general formulas (II) and (III) and (IV-a), preferably in a suitable organic solvent, such as, for. B. an aliphatic or aromatic hydrocarbon or ether, preferably toluene, tetrahydrofuran, n-hexane, cyclohexane, benzene or diethyl ether.
Ganz besonders bevorzugt wird eine Lösung der Verbindung der allgemeinen Formel (II) und (IV) und der Cokatalysator vorgelegt und die Verbindung (III) langsam zudosiert. Dabei ist es vorteilhaft, wenn die Zugabe der Grignard- oder Lithiumverbindungen als Lösung in den genannten Lösungsmitteln vorliegt und vorzugsweise durch Zutropfen dem Reaktionsgemisch zugegeben wird. Weiterhin ist es vorteilhaft, während der gesamten Umsetzung das Reaktionsgemisch zu rühren.A solution of the compound of the general formula (II) and (IV) and the cocatalyst are very particularly preferably introduced and the compound (III) is metered in slowly. It is advantageous if the addition of the Grignard or lithium compounds is present as a solution in the solvents mentioned and is preferably added to the reaction mixture by dropwise addition. It is also advantageous to stir the reaction mixture during the entire reaction.
Das Verfahren zur Herstellung von Aminoverbindungen der allgemeinen Formel (I) wird vorzugsweise bei Raumtemperatur, d. h. bei 20 bis 25°C, unter einer Inertgasatmosphäre durchgeführt.The process for the preparation of amino compounds of the general formula (I) is preferably carried out at room temperature, i.e. H. at 20 to 25 ° C, carried out under an inert gas atmosphere.
Nach der Umsetzung können die symmetrisch oder unsymmetrisch substituierten Aminoverbindungen in üblicher Weise gereinigt und isoliert werden.After the reaction, the symmetrically or asymmetrically substituted amino compounds can be purified and isolated in the usual way.
Dabei können die Produkte als Salze mit Hilfe von Salzsäureiösungen z. B. 1 molare, etherische Salzsäurelösungen, ausgefällt und abfiltriert, und, wenn nötig, durch Umkristallisation gereinigt werden.The products can be used as salts using hydrochloric acid solutions such. B. 1 molar, ethereal hydrochloric acid solutions, precipitated and filtered off, and, if necessary, purified by recrystallization.
Es ist auch möglich, die Produkte aus der organischen Phase mit Hilfe von Säurelösungen, vorzugsweise einer wäßrigen Salzsäurelösung, zu extrahieren, das gewonnene Extrakt mit Hilfe von Laugen, vorzugsweise Natronlauge, auf einen pH > 10 zu stellen und mindestens einmal, vorzugsweise mehrmals, mit getrocknetem Diethylether zu extrahieren. Die dabei gewonnenen organischen Phasen, die das Reaktionsprodukt enthalten, können ggf. getrocknet (über Kaliumcarbonat) und von dem organischen Lösungsmittel unter Vakuum befreit werden.It is also possible to extract the products from the organic phase using acid solutions, preferably an aqueous hydrochloric acid solution, to adjust the extract obtained to a pH> 10 using lyes, preferably sodium hydroxide solution, and at least once, preferably several times extract dried diethyl ether. The organic phases obtained in this way, which contain the reaction product, can optionally be dried (over potassium carbonate) and freed from the organic solvent under vacuum.
Weiterhin ist es möglich, das Reaktionsprodukt zu isolieren, indem man das organische Lösungsmittel mit Hilfe vom Vakuum entfernt und den verbleibenden Rückstand zur Isolierung des Reaktionsproduktes säulenchromatographisch auftrennt.Furthermore, it is possible to isolate the reaction product by using the organic solvent removed with the help of vacuum and the remaining residue is separated by column chromatography to isolate the reaction product.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der oben dargestellten allgemeinen Formel (II) worin R\ R2 und R3 die für Formel (I) gegebenen Bedeutungen haben, mit einem nukleophilen Reagenz der allgemeinen Formel (III), wobei R4 die für Formel (I) gegebenen Bedeutungen hat, in Gegenwart von katalytischen Mengen eines Metalloxids, ausgewählt aus der Gruppe Titandioxid, Hafniumdioxid und Zirconiumdioxid.Compounds of the present invention can also be prepared by reacting a compound of the general formula (II) shown above, wherein R \ R 2 and R 3 have the meanings given for formula (I), with a nucleophilic reagent of the general formula (III), where R 4 has the meanings given for formula (I), in the presence of catalytic amounts of a metal oxide, selected from the group consisting of titanium dioxide, hafnium dioxide and zirconium dioxide.
Das Verfahren, kann auch in Gegenwart eines Co-Katalysators durchgeführt werden, wobei Alkylsilylhalogenide als Co-Katalysatoren verwendet werden können; und zwar Alkylsilylhalogenide der allgemeinen Formel (V)The process can also be carried out in the presence of a cocatalyst, where alkylsilyl halides can be used as cocatalysts; namely alkylsilyl halides of the general formula (V)
5 IV 5 IV
Rlv 3SiX (V)R lv 3 SiX (V)
oder der allgemeinen Formel (VI)or the general formula (VI)
R0-(X)mSi-Y-(Si) -(X) 9 R0 (VI)R 0 - (X) m Si-Y- (Si) - (X) 9 R 0 (VI)
worinwherein
Rιv Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen oder Aryl mit 6 bis 20 C-Atomen,R ιv alkyl with 1 to 10 C atoms or aryl with 6 to 20 C atoms,
X F, Cl, Br, I, CN,X F, Cl, Br, I, CN,
Y (CH2)n, 0, NH, Bindung, m 0,1 , n 1 bis 10, o 0, 2, 3, p 0, 1 und q 0, 1 bedeuten, mit der Maßgabe, dass o = 3 und Y ≠ (CH2)n, wenn m = 0.Y (CH 2 ) n , 0, NH, bond, m 0.1, n 1 to 10, o 0, 2, 3, p 0, 1 and q 0, 1, with the proviso that o = 3 and Y ≠ (CH 2 ) n if m = 0.
Überraschenderweise wird durch die Verwendung des Cokatalysators die üblicherweise bei Titanalkylen, die α- und/oder ß-Wasserstoffatome aufweisen, beobachtete α- und/oder ß-Eliminierung unterdrückt. Entsprechend kann das Verfahren auch durchgeführt werden indem manSurprisingly, the use of the cocatalyst suppresses the α and / or β elimination which is usually observed in titanium alkyls which have α and / or β hydrogen atoms. Accordingly, the process can also be carried out by
a) ein Carbonsäureamid der allgemeinen Formel (II), 1 -15 mol-% eines Metalloxids ausgewählt aus der Gruppe Titandioxid, Hafniumdioxid und Zirconiumdioxid, bezogen auf das Carbonsäureamid, und gegebenenfalls einen Cokatalysator bei Raumtemperatur unter Inertgasatmosphäre in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe Toluol, THF, n-Hexan, Benzol und Diethylether, vorlegt,a) a carboxamide of the general formula (II), 1 -15 mol% of a metal oxide selected from the group consisting of titanium dioxide, hafnium dioxide and zirconium dioxide, based on the carboxamide, and optionally a cocatalyst at room temperature under an inert gas atmosphere in a solvent selected from the group Toluene, THF, n-hexane, benzene and diethyl ether,
b) eine Lösung, enthaltend ein nukleophiles Reagenz der allgemeinen Formel (III) zutropft undb) a solution containing a nucleophilic reagent of the general formula (III) is added dropwise and
c) unter Rühren nachreagieren läßt und nach Beendigung der Reaktion in üblicher Weise aufarbeitet,c) can be reacted with stirring and worked up in the usual manner after the reaction has ended,
oder dass man, wenn Z = MgXor that if Z = MgX
a') Magnesiumspäne, ein Carbonsäureamid der allgemeinen Formel (II), 1 - 15 mol-% einesa ') Magnesium shavings, a carboxamide of the general formula (II), 1 - 15 mol% of one
Katalysators ausgewählt aus der Gruppe Titandioxid, Hafniumdioxid und Zirconiumdioxid, bezogen auf das Carbonsäureamid, bei Raumtemperatur unter Inertgasatmosphäre in einem Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe Toluol, THF, n-Hexan, Benzol und Diethylether vorgelegt,Catalyst selected from the group consisting of titanium dioxide, hafnium dioxide and zirconium dioxide, based on the carboxamide, at room temperature under an inert gas atmosphere in a solvent selected from the group consisting of toluene, THF, n-hexane, benzene and diethyl ether,
b') ein in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe Toluol, THF, n- Hexan, Benzol und Diethylether, aufgenommenes Alkylhalogenid der allgemeinen Formel (III')b ') an alkyl halide of the general formula (III') taken up in a solvent selected from the group consisting of toluene, THF, n-hexane, benzene and diethyl ether
X-R4 (III')XR 4 (III ')
worin R4 und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, zutropft,in which R 4 and X have the meanings given above,
c') unter Rühren nachreagieren läßt und nach Beendigung der Reaktion in üblicher Weise aufarbeitet.c ') can be reacted with stirring and worked up in the usual manner after the reaction has ended.
Versuche haben gezeigt, dass mit einem nukleophilen Reagenz der allgemeinen Formel (III), das ein Grignardreagenz sein kann und entweder in situ erzeugt oder als solches zum Reaktionsgemisch hinzugegeben wird, Carbonsaureamide der allgemeinen Formel (II) in Gegenwart von katalytischen Mengen Titandioxid, Hafniumdioxid oder Zirconiumdioxid in einfacher Weise zu symmetrisch substituierten aber auch zu unsymmetrisch substituierten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) umgesetzt werden können.Experiments have shown that with a nucleophilic reagent of the general formula (III), which can be a Grignard reagent, and either generated in situ or as such to form the reaction mixture is added, carboxamides of the general formula (II) in the presence of catalytic amounts of titanium dioxide, hafnium dioxide or zirconium dioxide can be converted in a simple manner to symmetrically substituted but also to asymmetrically substituted compounds of the general formula (I).
Es können nach dem hier beschriebenen Verfahren Carbonsaureamide der allgemeinen Formel (II) mit guten Ausbeuten umgesetzt werden, in denen R1, R2 unabhängig voneinander die folgendenAccording to the process described here, carboxamides of the general formula (II) can be reacted with good yields, in which R 1 , R 2 independently of one another have the following
Bedeutungen annehmen können:Can assume meanings:
H oder A d. h. verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, wie Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, sec- oder t-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyi sowie deren geeigneten Isomere, oder Cycloalkyl mit 3 - 8 C-Atomen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl bzw. entsprechende Methyl- oder Ethyl-substituierte Cycloalkylgruppen oder ein- oder mehrfach ungesättigte Cycloalkylgruppen, wie Cyciopentenyl oder Cyclopentadienyl oder verzweigtes oder unverzweigtes Alkenyl mit 2 bis 10 C-Atomen, wie Allyl, Vinyl, Isopropenyl, Propenyl oder verzweigtes oder unverzweigtes Alkinyl mit 2 bis 10 C-Atomen, wie Ethinyl, Propinyl oder Aryl mit 6 bis 20 C-Atomen wahlweise unsubstituiert oder ein- oder mehrfach substituiert, wie Phenyl, Naphthyl, Anthryl, Phenanthryl, ein- oder mehrfach substituiert durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe N02, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH, und OA, wobei A die oben gegebenen Bedeutungen haben kann, einfach, mehrfach oder vollständig halogeniert, vorzugsweise fluoriert, sein kann, oder Aralkyl mit 7 bis 20 C-Atomen, wie Benzyl, gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert durch Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe N02, F, Cl, Br, NH2, NHA, NA2, OH, und OA, wobei A die oben genannten Bedeutungen annehmen kann und gegebenenfalls einfach, mehrfach oder vollständig halogeniert, vorzugsweise fluoriert, sein kann, oderH or A ie branched or unbranched alkyl having 1 to 10 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n- or i-propyl, n-, sec- or t-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyi and their suitable isomers, or cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl or corresponding methyl- or ethyl-substituted cycloalkyl groups or mono- or polyunsaturated cycloalkyl groups, such as cyclocententenyl or cyclopentadienyl or branched or unbranched alkenyl with 2 to 10 C atoms, such as allyl, vinyl, isopropenyl, propenyl or branched or unbranched alkynyl with 2 to 10 C atoms, such as ethinyl, propinyl or aryl with 6 to 20 C atoms, optionally unsubstituted or mono- or substituted several times, such as phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl, substituted one or more times by substituents selected from the group NO 2 , F, Cl, Br, NH 2 , NHA, NA 2 , OH, and OA, where A is the meanings given above can n, simple, multiple or completely halogenated, preferably fluorinated, or aralkyl having 7 to 20 carbon atoms, such as benzyl, optionally mono- or polysubstituted by substituents selected from the group NO 2 , F, Cl, Br, NH 2 , NHA, NA 2 , OH, and OA, where A can have the meanings given above and can optionally be simple, multiply or completely halogenated, preferably fluorinated, or
Aralkenyl bzw. Aralkinyl, wobei jeweils die Aryl-, Alkenyl- und Alkinylgruppe die gegebenen Bedeutungen annehmen können, wie z. B. in Phenylethinyl, und R3 für Wasserstoff oder Methyl steht.Aralkenyl or aralkynyl, where in each case the aryl, alkenyl and alkynyl group can assume the meanings given, such as. B. in phenylethynyl, and R 3 is hydrogen or methyl.
Gute Ausbeuten werden insbesondere auch mit Carbonsäureamiden erzielt, in denen R1 und R2 gemeinsam einen cyclischen Ring mit 3 - 8 C-Atomen bilden, der neben Stickstoff weitere Heteroatome, wie - S-, -O- oder -N- enthält. Besonders bevorzugt sind hier Verbindungen, in denen durch R1 und R2 ein einfacher cyclischer Ring gebildet wird, der den Stickstoff des Carbonsäureamids einschließt oder in denen R1 und R2 einen cyclischen Ring bilden, der ein Sauerstoffatom als weiteres Heteroatom enthält.Good yields are also achieved in particular with carboxamides in which R 1 and R 2 together form a cyclic ring with 3 to 8 carbon atoms which, in addition to nitrogen, contains further heteroatoms, such as - S -, - O - or - N -. Particularly preferred here are compounds in which R 1 and R 2 form a simple cyclic ring which includes the nitrogen of the carboxamide or in which R 1 and R 2 form a cyclic ring which has an oxygen atom as a further Contains heteroatom.
In dieser Weise werden also hohe Ausbeuten erzielt, wenn Verbindungen wie z. B.In this way, high yields are achieved when compounds such as. B.
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0001
als Edukt eingesetzt werden.be used as starting material.
Als nukleophiles Reagenz können Grignard- oder Lithiumverbindungen der allgemeinen Formel (III) verwendet werden, in denen die Reste,Grignard or lithium compounds of the general formula (III) in which the radicals,
R4 vorzugsweise für einen Alkylrest mit 1 bis 10 C-Atomen stehen, wie Methyl, Ethyl, n- oder i-Propyl, n-, sec- oder t-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl sowie deren geeigneten Isomere, oder Cycloalkyl mit 3 - 8 C-Atomen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl bzw. entsprechende Methyl- oder Ethyl-substituierte Cycloalkylg ruppen oder ein- oder mehrfach ungesättigte Cycloalkylgruppen, wie Cyciopentenyl oder Cyclopentadienyl oderR 4 preferably represents an alkyl radical having 1 to 10 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n- or i-propyl, n-, sec- or t-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl and the like suitable isomers, or cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl or corresponding methyl- or ethyl-substituted cycloalkyl groups or mono- or polyunsaturated cycloalkyl groups, such as cyciopentenyl or cyclopentadienyl or
für verzweigte oder unverzweigte Alkenylreste mit 2 bis 10 C-Atomen, wie Allyl, Vinyl, Isopropenyl, Propenyl oderfor branched or unbranched alkenyl radicals with 2 to 10 carbon atoms, such as allyl, vinyl, isopropenyl, propenyl or
verzweigte oder unverzweigte Alkinylreste mit 2 bis 10 C-Atomen, wie Ethinyl, Propinyl stehen.are branched or unbranched alkynyl radicals having 2 to 10 carbon atoms, such as ethynyl or propynyl.
Besonders bevorzugt werden Grignardverbindungen wie Methylmagnesiumbromid , Ethylmagnesiumbromid, n- oder i-Propylmagnesiumbromid, i-, sec-, oder tert-Butylmagnesiumbromid, n-Hexyl mag nesi umb romid , Cyclohexyl mag nesiu mchlorid , Al lyl mag nesi u mb romid , Vinylmagnesiumbromid , Cyclopentylmagnesiumbromid , Cyclopentylmagnesiumchlorid, Allylmagnesiumbromid für die Umsetzungen eingesetzt.Grignard compounds such as methyl magnesium bromide, ethyl magnesium bromide, n- or i-propyl magnesium bromide, i-, sec-, or tert-butyl magnesium bromide, n-hexyl mag nesi umb romid, cyclohexyl mag nesium mchloride, al lyl mag nesmium bromide, bromide are particularly preferred Cyclopentylmagnesiumbromid, Cyclopentylmagnesiumchlorid, Allylmagnesiumbromid used for the reactions.
Es wurde festgestellt, dass die geminalen symmetrischen Dialkylierungsreaktionen nur durch Zugabe eines Cokatalysators bereits bei Raumtemperatur einsetzen und in relativ kurzer Reaktionszeit zur vollständigen Umsetzung der Edukte führen. Als Co-Katalysatoren sind in dieser Reaktion Alkylsilylhalogenide geeignet. Insbesondere sind dieses die oben beschriebenen Alkylsilylhalogenide der allgemeinen Formel (V) oder der allgemeinen Formel (VI).It was found that the geminal symmetrical dialkylation reactions only start at room temperature by adding a cocatalyst and lead to complete conversion of the starting materials in a relatively short reaction time. Alkylsilyl halides are suitable as co-catalysts in this reaction. In particular, these are the alkylsilyl halides described above of the general formula (V) or of the general formula (VI).
Vorzugsweise werden Alkylsilanhalogenide verwendet, in denen Rιv Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen bedeutet. Insbesondere bevorzugt werden solche, in denen Rιv Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen und X Chlor bedeuten. Alkylsilane halides are preferably used, in which R ιv is alkyl having 1 to 6 carbon atoms. Particularly preferred are those in which R ιv is alkyl having 1 to 3 carbon atoms and X is chlorine.
Insbesondere sind u. a. die folgenden Siliziumverbindungen als Co-Katalysatoren geeignet:In particular, a. the following silicon compounds are suitable as co-catalysts:
(CH3)3SiCI,(CH 3 ) 3 SiCl,
(CH3)2CISi(CH2)2SiCi(CH3)2 (CH 3 ) 2 CISi (CH 2 ) 2 SiCi (CH 3 ) 2
(CH3)2CISi(CH2)3CN,(CH 3 ) 2 CISi (CH 2 ) 3 CN,
[(CH3)3Si]20,[(CH 3 ) 3 Si] 2 0,
[(CH3)3Si]2NH und t(CH3)3Si]2 [(CH 3 ) 3 Si] 2 NH and t (CH 3 ) 3 Si] 2
Es wurde gefunden, dass die Zugabe von 0,7 bis 1 ,2 Mol, insbesondere 0,9 bis 1 ,1 Mol, eines Co-Katalysators bezogen auf ein Mol Edukt zu verbesserten Ergebnissen wie z. B. höheren Ausbeuten, niedrigere Reaktionstemperatur oder kürzeren Reaktionszeiten fuhrt.It has been found that the addition of 0.7 to 1.2 moles, in particular 0.9 to 1.1 moles, of a cocatalyst, based on one mole of starting material, leads to improved results, such as. B. leads to higher yields, lower reaction temperature or shorter reaction times.
Wie anhand von Beispielen gezeigt werden kann, ist unter gunstigen Bedingungen eine vollständige Umsetzung des Carbonsäureamids bereits nach einer Stunde erfolgt.As can be shown by means of examples, a complete conversion of the carboxamide took place after one hour under favorable conditions.
Zur Durchführung des Verfahrens kann getrocknetes handelsübliches Metalloxid, ausgewählt aus der Gruppe Titandioxid, Hafniumdioxid und Zirconiumdioxid, als Katalysator verwendet werden. Vorzugsweise wird pulverförmiges Titan(IV)oxιd (Ti02) verwendet. Hierbei kann es sich im einfachsten Fall um eine technische Qualität handeln. Um nach erfolgter Reaktion eine einfache Abtrennung gewährleisten zu können, ist es vorteilhaft, eine nicht zu feinteilige Qualität zu wählen.Dried commercially available metal oxide, selected from the group consisting of titanium dioxide, hafnium dioxide and zirconium dioxide, can be used as the catalyst for carrying out the process. Powdery titanium (IV) oxιd (Ti0 2 ) is preferably used. In the simplest case, this can be a technical quality. In order to be able to ensure simple separation after the reaction has taken place, it is advantageous to choose a quality which is not too finely divided.
Das durch Erhitzen vorgetrocknete Metalloxid, vorzugsweise Titandioxid, wird als Suspension in einem geeigneten, ebenfalls vorgetrockneten organischen Lösungsmittel eingesetzt. Geeignete Lösungsmittel sind z. B. aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe oder Ether. Vorzugsweise werden Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe Toluol, Tetrahydrofuran, n-Hexan, Cyclohexan, Benzol und Diethylether verwendet, die nach dem Fachmann bekannten Methoden vor der Reaktion getrocknet werden. Das Trocknen kann mit Hilfe von Magnesiumsulfat, Calciumchloπd, Natrium, KOH oder durch andere Methoden erfolgen. Eine bevorzugt Durchführungsform des Verfahrens besteht darin, dass das als Katalysator verwendete Titan(IV)-oxid in einer Menge von 1-15, vorzugsweise 1 ,5 bis 14, insbesondere 2 bis 10, und ganz besonders bevorzugt 3-6mol-% bezogen auf ein Mol des als Edukt verwendeten Amids in Form einer Suspension vorgelegt wird, welche auf eine Temperatur von 10 - 30 °C, vorzugsweise auf 15 - 25 °C, besonders bevorzugt auf eine Temperatur von etwa 20 °C, eingestellt wird. Unter Inertgasatmosphäre (Stickstoff oder Argon) wird das Edukt entweder als solches in flüssiger Form oder gelöst in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe Toluol, Tetrahydrofuran, n-Hexan, Cyclohexan, Benzol und Diethylether unter Rühren langsam zugetropft. Anschließend wird eine der umzusetzenden Menge Edukt entsprechende Menge Cokatalysator, falls notwendig ebenfalls aufgenommen in einem Lösungsmittel, zugetropft. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird für kurze Zeit, d. h. für wenige Minuten bei konstant gehaltener Temperatur gerührt. Zu dem so erhaltenen Reaktionsgemisch wird anschließend so viel nukleophiles Reagenz der allgemeinen Formel (III), insbesondere ein Grignardreagenz, langsam im Überschuß zugegeben, dass eine Substitution des geminalen Carbonyl- C-Atoms durch zwei gleiche Substituenten, d. h. also eine symmetrische Substitution des geminalen Carbonyl-C-Atoms erfolgen kann. Die Zugabe eines erfindungsgemäßen, nach dem Fachmann allgemein bekannten Methoden hergestellten, nukleophilen Reagenzes, sollte so langsam erfolgen, dass die Temperatur des Reaktionsgemisches 50 °C nicht übersteigt. Es ist vorteilhaft, wenn die Zugabe des nukleophilen Reagenzes, d. h. des Grignardreagenzes oder der Lithiumverbindung unter guter Durchmischung, bevorzugt unter intensivem Rühren erfolgt. Um das Reaktionsgleichgewicht auf die Seite des gewünschten symmetrisch substituierten Produkts zu verschieben, wird das verwendete nukleophile Reagenz, vorzugsweise ein Grignardreagenz, in einer Menge von 2,1 bis 3 Mol pro Mol reagierendem Edukt hinzugefügt. Vorzugsweise wird das Grignardreagenz in einer Menge von 2,2 bis 2,6 Mol bezogen auf 1 Mol Edukt hinzugefügt.The metal oxide, preferably titanium dioxide, which has been predried by heating, is used as a suspension in a suitable, likewise predried organic solvent. Suitable solvents are e.g. B. aliphatic or aromatic hydrocarbons or ethers. Solvents selected from the group consisting of toluene, tetrahydrofuran, n-hexane, cyclohexane, benzene and diethyl ether are preferably used, which are dried before the reaction by methods known to those skilled in the art. Drying can be carried out using magnesium sulfate, calcium chloride, sodium, KOH or by other methods. A preferred embodiment of the method is that the titanium (IV) oxide used as catalyst in an amount of 1-15, preferably 1.5 to 14, in particular 2 to 10, and very particularly preferably 3-6 mol%, based on a mole of the amide used as starting material is introduced in the form of a suspension which is set to a temperature of 10-30 ° C., preferably 15-25 ° C., particularly preferably a temperature of approximately 20 ° C. Under an inert gas atmosphere (nitrogen or argon), the starting material is slowly added dropwise either as such in liquid form or dissolved in a solvent selected from the group consisting of toluene, tetrahydrofuran, n-hexane, cyclohexane, benzene and diethyl ether with stirring. Then an amount of cocatalyst corresponding to the amount of starting material to be reacted, if necessary also taken up in a solvent, is added dropwise. The reaction mixture obtained is stirred for a short time, ie for a few minutes, at a constant temperature. Then so much nucleophilic reagent of the general formula (III), in particular a Grignard reagent, is slowly added in excess to the reaction mixture thus obtained that a substitution of the geminal carbonyl carbon atom by two identical substituents, that is to say a symmetrical substitution of the geminal carbonyl -C atom can take place. The addition of a nucleophilic reagent according to the invention, produced according to methods well known to the person skilled in the art, should take place so slowly that the temperature of the reaction mixture does not exceed 50 ° C. It is advantageous if the nucleophilic reagent, ie the Grignard reagent or the lithium compound, is added with thorough mixing, preferably with intensive stirring. In order to shift the reaction equilibrium to the side of the desired symmetrically substituted product, the nucleophilic reagent used, preferably a Grignard reagent, is added in an amount of 2.1 to 3 moles per mole of reactant reactant. The Grignard reagent is preferably added in an amount of 2.2 to 2.6 mol based on 1 mol of starting material.
Nach Beendigung der Zugabe des Grignardreagenzes wird das Reaktionsgemisch bis zur vollständigen Umsetzung noch einige Zeit bei konstanter Temperatur nachgerührt.After the addition of the Grignard reagent has ended, the reaction mixture is stirred for a while at a constant temperature until the reaction is complete.
Eine andere Variante dieses Verfahrens besteht darin, dass das Grignardreagenz in situ hergestellt wird, indem Magnesium mit einem entsprechenden Halogenid umgesetzt wird. Vorzugsweise beträgt bei der in situ Herstellung der Grignardverbindungen die Menge an Magnesium die 2- bis 5-fache molare Menge, vorzugsweise 2,8- bis 3,2- fache molare Menge, bezogen auf die als Edukt eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel (II) und die Menge des Halogenids die 2- bis 3,8-fache molare Menge, bevorzugt 2,2- bis 2,6-fache molare Menge bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (II). Wird dem Reaktionsgemisch kein Co-Kataiysator hinzugefügt, kann die Reaktionstemperatur, nachdem die Zugabe des nukleophilen Reagenzes abgeschlossen ist und eine gute Durchmischung erfolgt ist, auf etwa 80 °C, vorzugsweise auf 60 bis 70 °C, insbesondere auf 75 °C eingestellt werden.Another variant of this method is that the Grignard reagent is prepared in situ by reacting magnesium with an appropriate halide. When the Grignard compounds are prepared in situ, the amount of magnesium is preferably 2 to 5 times the molar amount, preferably 2.8 to 3.2 times the molar amount, based on the compounds of the general formula (II) used as starting material and the amount of the halide is 2 to 3.8 times the molar amount, preferably 2.2 to 2.6 times the molar amount, based on the compound of the general formula (II). If no co-catalyst is added to the reaction mixture, the reaction temperature can be adjusted to approximately 80 ° C., preferably 60 to 70 ° C., in particular 75 ° C., after the addition of the nucleophilic reagent has been completed and thorough mixing has taken place.
Beispielsweise werden 5 mmol Edukt bei 20 °C unter Inertgasatmosphäre zu einer Suspension von 3 mol-% Titan(IV)-oxid in 40 ml getrocknetem Tetrahydrofuran unter Rühren zugetropft. Zu diesem Gemisch werden 5 mmol Co-Katalysator, ebenfalls aufgenommen in getrocknetem Tetrahydrofuran, langsam unter Rühren zugegeben. Es wird für 5 Minuten bei 20 °C nachgerührt und anschließend 12 mmol eines Grignardreagenzes so langsam zugegeben, dass die Temperatur des Reaktionsgemischs nicht über 50 °C ansteigt. Bis zur vollständigen Umsetzung wird noch für eine Stunde nachgerührt.For example, 5 mmol of educt are added dropwise at 20 ° C. under an inert gas atmosphere to a suspension of 3 mol% of titanium (IV) oxide in 40 ml of dried tetrahydrofuran with stirring. 5 mmol of cocatalyst, likewise taken up in dried tetrahydrofuran, are slowly added to this mixture with stirring. The mixture is stirred for 5 minutes at 20 ° C and then 12 mmol of a Grignard reagent is added so slowly that the temperature of the reaction mixture does not rise above 50 ° C. The mixture is stirred for an hour until the reaction is complete.
Nach der Umsetzung kann die Aufarbeitung des Reaktionsgemischs in einer dem Fachmann bekannten Weise erfolgen.After the reaction, the reaction mixture can be worked up in a manner known to those skilled in the art.
Die Produkte können als Salze mit Hilfe von Salzsäurelösungen, z. B. 1 molare etherische Salzsäurelösungen, ausgefällt und abfiltriert werden, und wenn nötig, durch Umkristallisation gereinigt werden.The products can be used as salts with the help of hydrochloric acid solutions, e.g. B. 1 molar ethereal hydrochloric acid solutions, precipitated and filtered, and if necessary, purified by recrystallization.
Zur Entfernung der Lewis-Säure kann beispielsweise eine geeignete Menge gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung und Wasser zugegeben und für mehrere Stunden (1 - 3 Stunden) intensiv weiter gerührt werden. Der entstehende Niederschlag wird abgetrennt und mit wenig getrocknetem Ether, vorzugsweise Diethylether, nachgewaschen. Das Filtrat wird durch Zugabe einer geeigneten Lauge, wie einer NaOH-, KOH-, Natrium- oder Kaliumcarbonatlösung , vorzugsweise Natriumhydroxidiösung basisch (pH>10) eingestellt. Die sich bildenden Phasen werden anschließend getrennt und die wäßrige Phase mehrere Male (z. B. im oben gegebenen Speziaifall dreimal mit je 30 ml) mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit (z. B. 15 ml) gesättigter Natriumchloridiösung gewaschen und können über Kaliumcarbonat, Magnesiumsulfat oder Natriumsulfat getrocknet und filtriert werden.To remove the Lewis acid, a suitable amount of saturated ammonium chloride solution and water can be added, for example, and stirring is continued intensively for several hours (1-3 hours). The resulting precipitate is separated off and washed with a little dried ether, preferably diethyl ether. The filtrate is made basic (pH> 10) by adding a suitable alkali, such as a NaOH, KOH, sodium or potassium carbonate solution, preferably sodium hydroxide solution. The phases which form are then separated and the aqueous phase is extracted several times (for example three times with 30 ml each in the above case) with diethyl ether. The combined organic phases are washed with (e.g. 15 ml) saturated sodium chloride solution and can be dried over potassium carbonate, magnesium sulfate or sodium sulfate and filtered.
Die Produkte können auf verschiedenen Wegen nach dem Fachmann bekannten Methoden aufgereinigt werden, wie z. B. in oben beschriebener Weise.The products can be purified in various ways according to methods known to the person skilled in the art, such as e.g. B. in the manner described above.
Anstatt der in der oben gegebenen allgemeinen Beschreibung der Verfahrensdurchführung können die Grignardreagenzien ebenfalls durch die entsprechenden Lithiumverbindungen ersetzt werden. Die entsprechenden Lithiumverbindungen können, wie auch die Grignardverbindungen, nach dem Fachmann allgemein bekannten Methoden hergestellt werden und können in gleicher weise wie oben beschrieben, umgesetzt werden.Instead of the general description of the process implementation given in the above, the Grignard reagents can also be replaced by the corresponding lithium compounds. The corresponding lithium compounds can, like the Grignard compounds, after Methods generally known to those skilled in the art can be prepared and can be implemented in the same manner as described above.
Die Umsetzung kann auch in Gegenwart einer Organotitanverbindung erfolgen.The reaction can also take place in the presence of an organotitanium compound.
Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart einer Organotitanverbindung als Katalysator, welcher in einer Menge von 0,5 bis 5 Mol-%, vorzugsweise 1 bis 3,5 Mol-%, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (II) eingesetzt wird.The reaction takes place in the presence of an organotitanium compound as a catalyst, which is used in an amount of 0.5 to 5 mol%, preferably 1 to 3.5 mol%, based on the compound of the general formula (II).
Als Organotitanverbindungen eignen sich vorzugsweise auch Verbindungen der allgemeinen Formel (IV-b)Compounds of the general formula (IV-b) are also preferably suitable as organotitanium compounds
TiX4.n(ORv)n (iv-b)TiX 4.n (OR v ) n (iv-b)
worin n eine ganze Zahl von 1 bis 4,where n is an integer from 1 to 4,
X Cl, Br, I undX Cl, Br, I and
Rv gleich oder verschieden ein Alkylrest mit 1 bis 10 C-Atomen oder einen Arylrest mit 6 bis 20R v, the same or different, is an alkyl radical with 1 to 10 C atoms or an aryl radical with 6 to 20
C-Atomen bedeuten.C atoms mean.
Vorzugsweise werden solche Organotitanverbindungen eingesetzt, in denen Rv Isopropyl bedeutet.Those organotitanium compounds in which R v is isopropyl are preferably used.
Besonders bevorzugt wird als Organotitanverbindung Ti(Oi-Pr)4 verwendet, wobei i-Pr einem Isopropylrest entspricht. Die hergestellten symmetrisch substituierten Aminverbindungen der allgemeinen Formel (I) werden vorzugsweise nicht nur in Gegenwart eines Katalysators, sondern können auch in Gegenwart einer Verbindung gemäß einer der oben gezeigten allgemeinen Formeln (V) oder (VI) bzw. einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII)The organotitanium compound used is particularly preferably Ti (Oi-Pr) 4 , where i-Pr corresponds to an isopropyl radical. The symmetrically substituted amine compounds of the general formula (I) prepared are preferably not only in the presence of a catalyst, but can also be in the presence of a compound of one of the general formulas (V) or (VI) shown above or a compound of the general formula (VII )
M.(m+ ) (Oi-Pr)m (V||) M. ( m + ) (Oi-Pr) m (V ||)
worin M' für AI, Ca, Na, K, Si oder Mg, vorzugsweise Mg oder Na steht, m eine ganze Zahl von 1 bis 4 und die Oxidationsstufe des Metalls bedeutet, als Cokatalysator hergestellt.where M 'is Al, Ca, Na, K, Si or Mg, preferably Mg or Na, m is an integer from 1 to 4 and the oxidation state of the metal, prepared as a cocatalyst.
Ganz besonders bevorzugt werden als Cokatalysatoren folgende Verbindungen eingesetzt: NaOi-Pr,The following compounds are very particularly preferably used as cocatalysts: NaOi-Pr,
Mg(Oi-Pr)2,Mg (Oi-Pr) 2 ,
(CH3)3SiCI(CH 3 ) 3 SiCl
Sofern ein Cokatalysator dem Reaktionsgemisch zugegeben wird, sollte dieser in Mengen von 0,7 bis 1 ,2, bevorzugt 0,9 bis 1 ,1 Äquivalenten, bezogen auf die Verbindung der allgemeinen Formel (II), eingesetzt werden.If a cocatalyst is added to the reaction mixture, it should be used in amounts of 0.7 to 1.2, preferably 0.9 to 1.1 equivalents, based on the compound of the general formula (II).
Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die geminal unsymmetrisch substituiert sind, werden vorteilhafterweise hergestellt durch Umsetzung einer Verbindung der oben dargestellten allgemeinen Formel (II) worin R1, R2 und R3 die für Formel (I) gegebenen Bedeutungen haben, durch Umsetzung mit mindestens zwei nukleophilen Reagenzien der allgemeinen Formel (lila) und (lllb)Compounds of the present invention which are geminally asymmetrically substituted are advantageously prepared by reacting a compound of the general formula (II) shown above in which R 1 , R 2 and R 3 have the meanings given for formula (I), by reaction with at least two nucleophilic reagents of the general formula (purple) and (lllb)
Z-R4 (lila)ZR 4 (purple)
Z-R5 (lllb)ZR 5 (lllb)
worinwherein
R4 und R5 die oben gegebenen Bedeutungen haben, wobei,R 4 and R 5 have the meanings given above, where,
Z Li oder MgX mitZ Li or MgX with
X Hai undX shark and
Hai Cl, Br oder l bedeuten, welche in situ erzeugt oder direkt zugegeben werden. Insbesondere erfolgt die Durchführung diesesShark Cl, Br or l mean which are generated in situ or added directly. In particular, this is carried out
Verfahrens indem es in Gegenwart katalytischer Mengen eines Metalloxids, ausgewählt aus derProcess by it in the presence of catalytic amounts of a metal oxide selected from the
Gruppe Titandioxid, Hafniumdioxid und Zirkoniumdioxid, durchgeführt wird.Group of titanium dioxide, hafnium dioxide and zirconium dioxide.
Vorzugsweise wird der Katalysator in Gegenwart eines Co-Katalysators eingesetzt wird, insbesondere in Gegenwart eines Alkylsilanhalogenids als Co-Katalysators.The catalyst is preferably used in the presence of a cocatalyst, in particular in the presence of an alkylsilane halide as cocatalyst.
Geeignete Alkylsilanhalogenide sind die oben beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formel (V) oder der allgemeinen Formel (VI). Insbesondere wird zur Durchführung des Verfahrens Titandioxid als Katalysator verwendet. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass manSuitable alkylsilane halides are the compounds of the general formula (V) or of the general formula (VI) described above. In particular, titanium dioxide is used as the catalyst for carrying out the process. The process is characterized in that one
a) ein Carbonsäureamid der allgemeinen Formel (II), 1 - 15 mol-% eines Metalloxids ausgewählt aus der Gruppe Titan(IV)-oxid, Hafniumdioxid, Zirconiumdioxid, bezogen auf das Carbonsäureamid, und gegebenenfalls der Co-Katalysator bei 10 - 30 °C unter Inertgasatmosphäre in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe Toluol, THF, Hexane, Benzol und Diethylether, vorlegt, b) eine Lösung, enthaltend mindestens zwei nukleophile Reagenzien der allgemeinen Formeln (lila) und (lllb) , worin R4 und R5 die oben gegebenen Bedeutungen haben, oder worin die Reste R4 und R5 miteinander verbunden sind und eine Gruppe mit 2 bis 7 C-Atome bilden oder worin gegebenenfalls R4 und R5 über ein Heteroatom aus der Gruppe -O-, -NH-, -S- miteinander verbunden sind und gemeinsam eine Gruppe mit 2 bis 6 C-Atomen bilden und X die vorhergehend gegebenen Bedeutungen hat, zutropft und c) unter Rühren nachreagieren läßt und nach Beendigung der Reaktion in üblicher Weise aufarbeitet oder dass man, wenn Z = MgX a') Magnesiumspäne, ein Carbonsäureamid der allgemeinen Formel (II), 1 -15 mol-% einesa) a carboxamide of the general formula (II), 1-15 mol% of a metal oxide selected from the group titanium (IV) oxide, hafnium dioxide, zirconium dioxide, based on the carboxamide, and optionally the cocatalyst at 10-30 ° C in an inert gas atmosphere in a solvent selected from the group consisting of toluene, THF, hexanes, benzene and diethyl ether, b) a solution containing at least two nucleophilic reagents of the general formulas (purple) and (IIIb), in which R 4 and R 5 have the meanings given above, or in which the radicals R 4 and R 5 are bonded to one another and form a group with 2 to 7 C atoms or in which R 4 and R 5 are optionally via a hetero atom from the group -O-, -NH- , -S- are connected to one another and together form a group with 2 to 6 C atoms and X has the meanings given above, added dropwise and c) is allowed to react further with stirring and after the reaction has ended is worked up in a customary manner or if Z = MgX a ') magnesium shavings, a carboxamide of the general formula (II), 1 -15 mol% of one
Metalloxids, ausgewählt aus der Gruppe Titan(IV)-oxid, Hafniumdioxid, Zirconiumdioxid, bezogen auf das Carbonsäureamid, bei einer Temperatur von 10 bis 30 °C der Gruppe Toluol,Metal oxide, selected from the group titanium (IV) oxide, hafnium dioxide, zirconium dioxide, based on the carboxamide, at a temperature of 10 to 30 ° C. of the group toluene,
THF, Hexane, Benzol und Diethylether vorlegt, b') mindestens zwei verschiedene in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe Toluol,THF, hexanes, benzene and diethyl ether, b ') at least two different in a solvent selected from the group toluene,
THF, Hexane, Benzol und Diethylether, aufgenommene Alkylhalogenide der allgemeinenTHF, hexanes, benzene and diethyl ether, alkyl halides of the general uptake
Formeln (lila') und (lllb')Formulas (purple ') and (lllb')
X-R4 (lila')XR 4 (purple ')
X-R5 (lllb')XR 5 (lllb ')
worin jeweilswhere each
R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben, zutropft, c') unter Rühren nachreagieren läßt und nach Beendigung der Reaktion in üblicher Weise aufarbeitet.R 4 and R 5 have the meanings given above, added dropwise, c ') can be re-reacted with stirring and, after the reaction has ended, worked up in a conventional manner.
Der Verfahrensschritt a) bzw. a') wird bei einer Temperatur von 15 bis 25 °C durchgeführt, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Als besonders vorteilhaft erweist sich ein Katalysatorsystem bestehend aus einem Metalloxid, ausgewählt aus der Gruppe Titandioxid, Hafniumdioxid und Zirconiumdioxid, und einem oben beschriebenen Co-Katalysator der allgemeinen Formel (V) oder(VI).Process step a) or a ') is carried out at a temperature of 15 to 25 ° C, preferably at room temperature. A catalyst system consisting of a metal oxide selected from the group consisting of titanium dioxide, hafnium dioxide and zirconium dioxide and a co-catalyst of the general formula (V) or (VI) described above has proven particularly advantageous.
Dieses Katalysatorsystem enthält vorzugsweise eine Verbindung ausgewählt aus der GruppeThis catalyst system preferably contains a compound selected from the group
(CH3)3SiCI,(CH 3 ) 3 SiCl,
(CH3)2CISi(CH2)2SiCI(CH3)(CH 3 ) 2 CISi (CH 2 ) 2 SiCI (CH 3 )
(CH3)2CISi(CH2)3CN,(CH 3 ) 2 CISi (CH 2 ) 3 CN,
[(CH3)3Si2]20[(CH 3 ) 3 Si 2 ] 2 0
[(CH3)3Si2]2NH und[(CH 3 ) 3 Si 2 ] 2 NH and
[(CH3)3Si2]2 als Co-Katalysator.[(CH 3 ) 3 Si 2 ] 2 as co-catalyst.
Ganz besonders bevorzugt wird ein Katalysatorsystem verwendet, enthaltend Titandioxid als Metalloxid.A catalyst system containing titanium dioxide as the metal oxide is very particularly preferably used.
Versuche haben gezeigt, dass durch Reaktion von Carbonsaureamiden mit zwei unterschiedlichen Grignardreagenzien in Gegenwart von Titan (IV)-oxid (Ti02) eine Umsetzung bereits unter Einsatz katalytischer Mengen des Titanreagenzes stattfindet. Weiterhin wurde auch gefunden, dass die gewünschten geminalen unsymmetrischen Dialkylierungsreaktionen bei Raumtemperatur nur durch Zugabe eines Cokatalysators einsetzen. Unter erfindungsgemäßen Reaktionsbedingungen erfolgt eine vollständige Umsetzung der Carbonsaureamide in sehr kurzen Reaktionszeiten. Wird mit geringen Mengen Edukt gearbeitet, ist die Reaktion nach spätestens einer Stunde beendet.Experiments have shown that by reaction of carboxylic acid amides with two different Grignard reagents in the presence of titanium (IV) oxide (Ti0 2 ), a reaction takes place using catalytic amounts of the titanium reagent. Furthermore, it has also been found that the desired geminal asymmetrical dialkylation reactions start at room temperature only by adding a cocatalyst. Under the reaction conditions according to the invention, the carboxamides are completely converted in very short reaction times. If small quantities of starting material are used, the reaction is complete after one hour at the latest.
Zur Durchführung des Verfahrens wird Titan(IV)-oxid (Ti02) als Suspension in einem geeigneten, getrockneten Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe Toluol, Tetrahydrofuran (THF), Hexane, Benzol und Diethylether in einer Menge von 1 bis 15 mol-%, vorzugsweise 3-13 mol-%, bezogen auf die Menge des reagierenden Amids vorgelegt. Die Suspension wird auf eine Temperatur von 15 bis 30 °C, vorzugsweise auf etwa 20 °C, eingestellt. Unter Inertgasatmosphäre (Stickstoff oder Argon) wird das Edukt, entweder als solches in flüssiger Form oder gelöst in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe Tetrahydrofuran, Toluol, Tetrahydrofuran (THF), Hexane, Benzol und Diethylether unter Rühren langsam zugetropft. Eine der umzusetzenden Menge Edukt entsprechende Menge Cokatalysator, ebenfalls aufgenommen in einem getrockneten Lösungsmittel, wird zugetropft. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird für kurze Zeit, d. h. für wenige Minuten, unter Beibehaltung der Temperatur gerührt. Zu dem erhaltenen Reaktionsgemisch wird dann ein Gemisch, bestehend aus gleichen Mengen zweier unterschiedlicher Grignardreagenzien, so langsam zugegeben, dass die Temperatur des Reaktionsgemischs nicht über 50°C steigt. Um möglichst eine vollständige Umsetzung des Edukts zu erzielen, werden die Grignardreagenzien jeweils im Überschuß zugegeben. Vorzugsweise werden die Grignardreagenzien jeweils in einer Menge von mindestens 1 ,05 mol bis 1 ,5 moi pro 1 mol Edukt eingesetzt. Insbesondere werden die Grignardreagenzien in einer Menge von 1 ,1 bis 1 ,3 mol bezogen auf 1 mol Edukt eingesetzt. Nach beendeter Zugabe des Grignardreagenzes wird zur vollständigen Umsetzung das erhaltene Reaktionsgemisch bei konstanter Temperatur noch einige Zeit nachgerührt.To carry out the process, titanium (IV) oxide (Ti0 2 ) as a suspension in a suitable, dried solvent is selected from the group consisting of toluene, tetrahydrofuran (THF), hexanes, benzene and diethyl ether in an amount of 1 to 15 mol%, preferably 3-13 mol%, based on the amount of the reacting amide. The suspension is adjusted to a temperature of 15 to 30 ° C, preferably to about 20 ° C. Under an inert gas atmosphere (nitrogen or argon), the starting material, either as such in liquid form or dissolved in a solvent, selected from the group consisting of tetrahydrofuran, toluene, tetrahydrofuran (THF), hexanes, benzene and diethyl ether, is slowly added dropwise with stirring. An amount of cocatalyst corresponding to the amount of starting material to be reacted, likewise taken up in a dried solvent, is added dropwise. The reaction mixture obtained is stirred for a short time, ie for a few minutes, while maintaining the temperature. A mixture consisting of is then added to the reaction mixture obtained equal amounts of two different Grignard reagents, added so slowly that the temperature of the reaction mixture does not rise above 50 ° C. In order to achieve a complete conversion of the starting material, the Grignard reagents are added in excess. The Grignard reagents are preferably used in an amount of at least 1.05 mol to 1.5 mol per 1 mol of educt. In particular, the Grignard reagents are used in an amount of 1.1 to 1.3 mol, based on 1 mol of starting material. After the addition of the Grignard reagent has ended, the reaction mixture obtained is stirred at constant temperature for some time to complete the reaction.
Beispielsweise werden 5 mmol Edukt bei 20 °C unter Inertgasatmosphäre zu einer Suspension von 3 mol-% Titan (IV) -oxid in 40 ml getrocknetem Tetrahydrofuran unter Rühren zugetropft. Zu diesem Gemisch werden 5 mmol Cokatalysator, ebenfalls aufgenommen in getrocknetem Tetrahydrofuran, langsam unter Rühren zugegeben. Es wird für 5 Minuten bei 20 °C nachgerührt und anschließend 6 mmol zweier unterschiedlicher Grignardreagenzien so langsam zugegeben, dass die Temperatur des Reaktionsgemischs nicht über 50 °C ansteigt. Bis zur vollständigen Umsetzung wird noch für eine Stunde nachgerührt.For example, 5 mmol of educt are added dropwise at 20 ° C. under an inert gas atmosphere to a suspension of 3 mol% of titanium (IV) oxide in 40 ml of dried tetrahydrofuran with stirring. 5 mmol of cocatalyst, likewise taken up in dried tetrahydrofuran, are slowly added to this mixture with stirring. The mixture is stirred at 20 ° C. for 5 minutes and then 6 mmol of two different Grignard reagents are added so slowly that the temperature of the reaction mixture does not rise above 50 ° C. The mixture is stirred for an hour until the reaction is complete.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung, werden vorteilhafterweise hergestellt durch Umsetzung einer Verbindung der oben dargestellten allgemeinen Formel (II) wobei R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, in einem geeigneten Lösungsmittel mitmindestens je einer Verbindung der oben bezeichneten allgemeinen Formel (II l-a) und (lll-b) in Anwesenheit einer Organotitanverbindung der allgemeinen Formel (IV-b) als Katalysator.Compounds of the present invention are advantageously prepared by reacting a compound of the general formula (II) shown above, where R 1 , R 2 and R 3 have the meaning given above, in a suitable solvent with at least one compound of the general formula (II la) and (III-b) in the presence of an organotitanium compound of the general formula (IV-b) as a catalyst.
Für die Umsetzung eignen sich vorzugsweise Carbonsaureamide, bei denen die Reste R1 und R2, gleich oder verschieden, für Wasserstoff, einen Alkylrest mit C,-C,0, einen Cycloalkylrest mit C3-C8, einen Arylrest mit C6-C20, einen Alkenylrest mit C2-C,0, einen Alkinylrest mit C2-C,0, einen Cycloalkylring aus den Resten R1 und R2 bzw. R2 und R3 mit C3-C8, der neben Stickstoff ggf. noch als weiteres Heteroatom ein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefel-Atom enthalten kann, und die Reste R und R' für einen Alkylrest mit C,-C,0, einen Cycloalkylrest mit C3-C6 oder einen Arylrest mit C6-C20 stehen.Carboxylic acid amides in which the radicals R 1 and R 2 , the same or different, for hydrogen, an alkyl radical with C, -C, 0 , a cycloalkyl radical with C 3 -C 8 , an aryl radical with C 6 - C 20 , an alkenyl radical with C 2 -C, 0 , an alkynyl radical with C 2 -C, 0 , a cycloalkyl ring from the radicals R 1 and R 2 or R 2 and R 3 with C 3 -C 8 , which in addition to nitrogen optionally may contain a nitrogen, oxygen or sulfur atom as a further heteroatom, and the radicals R and R 'for an alkyl radical with C, -C, 0 , a cycloalkyl radical with C 3 -C 6 or an aryl radical with C 6 -C 20 stand.
Besonders bevorzugt wird als Organotitanverbindungen Ti(OiPr)„, verwendet, wobei iPr für einen Isopropylrest steht.The organotitanium compounds used are particularly preferably Ti (OiPr), where iPr stands for an isopropyl radical.
Die erfindungsgemäß hergestellten unsymmetrisch substituierten Aminverbindungen der allgemeinen Formel (I) werden vorzugsweise nicht nur in Gegenwart eines Katalysators, sondern auch in Gegenwart einer Verbindung gemäß einer der allgemeinen Formeln (V), (VI) oder (VII) als Cokatalysator hergestellt.The asymmetrically substituted amine compounds of the general formula (I) prepared according to the invention are preferably not only in the presence of a catalyst, but also in Presence of a compound according to one of the general formulas (V), (VI) or (VII) prepared as a cocatalyst.
Ganz besonders bevorzugt werden als Cokatalysatoren folgende Verbindungen eingesetzt:The following compounds are very particularly preferably used as cocatalysts:
NaOiPr, Mg(OiPr)2, (CH3)3SiCINaOiPr, Mg (OiPr) 2 , (CH 3 ) 3 SiCl
Das Verfahren zur Herstellung von symmetrisch oder unsymmetrisch substituierten Aminoverbindungen der allgemeinen Formel (I ) wird vorzugsweise bei Raumtemperatur, d. h. bei 20 bis 25°C, unter einer Inertgasatmosphäre durchgeführt.The process for the preparation of symmetrically or asymmetrically substituted amino compounds of the general formula (I) is preferably carried out at room temperature, i.e. H. at 20 to 25 ° C, carried out under an inert gas atmosphere.
Gemäß der Synthese gelingt es, symmetrisch oder unsymmetrisch substituierte Aminoverbindungen der allgemeinen Formel (I) mit ausreichenden Ausbeuten innerhalb angemessenen Reaktionszeiten herzustellen, wobei die Enaminreaktion unter α-Eliminierung und die Cyclisierungsreaktion unter ß-Hydrideliminierung weitgehend vermieden wird.According to the synthesis, it is possible to produce symmetrically or asymmetrically substituted amino compounds of the general formula (I) with sufficient yields within reasonable reaction times, the enamine reaction with α-elimination and the cyclization reaction with β-hydride elimination being largely avoided.
Andererseits können die Verbindungen der allgemeinen Formel (l-a) hergestellt werden, indem in dem oben beschriebenen Verfahren kein Cokatalysator eingesetzt wird.On the other hand, the compounds of the general formula (I-a) can be prepared by using no cocatalyst in the process described above.
Nach der Umsetzung können die symmetrisch oder unsymmetrisch substituierten Aminoverbindungen in üblicher Weise gereinigt und isoliert werden, wie z. B. oben beschrieben.After the reaction, the symmetrically or asymmetrically substituted amino compounds can be purified and isolated in a conventional manner, such as. B. described above.
Bei der kombinatorischen Synthese der Amine der allgemeinen Formel (I) werden eine Verbindung oder mehrere verschiedene Verbindungen der allgemeinen Formel (II) und/oder mehrere verschiedene Verbindungen der Formeln (III) bzw. (IV) eingesetzt. Es wurde gefunden, dass auf diese Weise eine kombinatorische Bibliothek erhalten werden kann, die im Gemisch mehrere Amine der allgemeinen Formel (I) enthält. Bevorzugt werden 1 -10 verschiedene Verbindungen der Formel (II) mit mindestens drei verschiedene Verbindungen der Formet (III) umgesetzt.In the combinatorial synthesis of the amines of the general formula (I), one or more different compounds of the general formula (II) and / or more different compounds of the formulas (III) or (IV) are used. It has been found that a combinatorial library can be obtained in this way, which contains several amines of the general formula (I) in a mixture. 1-10 different compounds of the formula (II) are preferably reacted with at least three different compounds of the formula (III).
In einer bevorzugten Ausführungsform werden die Amide der allgemeinen Formel (II) in THF unter Argon mit dem Katalysator (z.B. Ti(OiPr)4) und dem Cokatalysator (z.B. (CH3)3SiCI) vorgelegt. Anschließend werden möglichst gleichzeitig die verschiedenen Grignardreagenzien zugegeben. Das Gemisch wird weiter gerührt und wie oben beschrieben aufgearbeitet. Die Synthese entspricht also den schon bekannten Einzelsynthesen, nur dass mehrere Amide vorgelegt werden und/oder mehrere verschiedene Grignardreagenzien möglichst gleichzeitig zugegeben werden. Die Stoffmengen sollten dabei so gewählt werden, dass die Addition aller Amide der molaren Menge der Addition aller Grignardreagenzien entspricht. So ist gewährleistet, dass alle denkgesetzlich möglichen Produkte erhalten werden können.In a preferred embodiment, the amides of the general formula (II) are initially introduced in THF under argon with the catalyst (for example Ti (OiPr) 4 ) and the cocatalyst (for example (CH 3 ) 3 SiCl). The various Grignard reagents are then added as simultaneously as possible. The mixture is stirred further and worked up as described above. The synthesis thus corresponds to the already known individual syntheses, only that several amides are initially introduced and / or several different Grignard reagents are added simultaneously if possible. The amount of substance should are chosen so that the addition of all amides corresponds to the molar amount of the addition of all Grignard reagents. This ensures that all products that are legally possible can be obtained.
Es ist möglich die Bibliotheken der Amine der allgemeinen Formel (I) einem Screening auf biologische Wirksamkeit zu unterwerfen, um solche Amine zu isolieren und zu identifizieren, die besondere Wirkstoffeigenschaften aufweisen.It is possible to screen the libraries of the amines of the general formula (I) for biological activity in order to isolate and identify those amines which have special active ingredient properties.
Die Amine der allgemeinen Formel (I) können als Reinstoffe oder mehrere verschiedene können als kombinatorische Bibliothek in einer kombinatorischen Synthese eingesetzt werden bei der die Amine mit einem oder mehreren Reaktionspartnern umgesetzt werden, um modifizierte Amine der allgemeinen Formel (I) zu schaffen. Vorzugsweise wird dabei das Strukturelement der geminalen Substitution der Amine erhalten.The amines of the general formula (I) can be used as pure substances or a number of different ones can be used as a combinatorial library in a combinatorial synthesis in which the amines are reacted with one or more reactants in order to create modified amines of the general formula (I). The structural element of the geminal substitution of the amines is preferably obtained.
Bei der kombinatorischen Synthese zur Schaffung von modifizierten Aminen der allgemeinen Formel (I) können vorteilhafterweise diejenigen Amine eingesetzt werden, die sich in einem biologischen Screeningverfahren bereits als wirksam erwiesen haben. Durch den Einsatz von Aminen der allgemeinen Formel (I) mit biologischer Wirksamkeit bei der Schaffung von modifizierten Aminen besteht die Möglichkeit durch kombinatorischen Synthese eine verbesserte Wirksamkeit zu erreichen.In the combinatorial synthesis to create modified amines of the general formula (I), it is advantageously possible to use those amines which have already been found to be effective in a biological screening process. Through the use of amines of the general formula (I) with biological activity in the creation of modified amines, it is possible to achieve an improved activity by combinatorial synthesis.
Durch wiederholte Screening- und Syntheseschritte besteht die Möglichkeit die Wirksamkeit der Amine der allgemeinen Formel (I) gezielt zu steigern.Repeated screening and synthesis steps make it possible to specifically increase the effectiveness of the amines of the general formula (I).
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von synthetischen kombinatorische Bibliotheken bietet insbesondere folgende Vorteile:The method according to the invention for producing synthetic combinatorial libraries offers the following advantages in particular:
1. Es lassen sich eine große Anzahl verschiedener Amine herstellen, die in ähnlichen Mengen im Reaktionsgemisch vorliegen.1. A large number of different amines can be produced, which are present in the reaction mixture in similar amounts.
2. Das Verfahren kann katalytisch geführt werden.2. The process can be carried out catalytically.
3. Es ist nicht erforderlich, die Ausgangsverbindungen zu trägem, wie dies bei der kombinatorischen Synthese ausgehend von Aminosäuren regelmäßig der Fall ist.3. It is not necessary to support the starting compounds, as is regularly the case in combinatorial synthesis based on amino acids.
4. Es können einfach zugängliche Ausgangsverbindungen eingesetzt werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bzw. (l-a) und ihre physiologisch unbedenklichen Salze können daher zur Herstellung pharmazeutischer Präparate verwendet werden, indem man sie zusammen mit mindestens einem Träger- oder Hilfsstoff und, falls erwünscht, mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in die geeignete Dosierungsform bringt. Die so erhaltenen Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen organische oder anorganische Stoffe in Frage, die sich für die enterale (z. B. orale oder rektale) oder parenterale Applikation oder für die Applikation in Form eines Inhalationssprays eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat und andere Fettsäureglyceride, Gelatine, Sojalecithin, Kohlenhydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk oder Cellulose. Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupe, Säfte oder Tropfen; von Interesse sind speziell Lacktabletten und Kapseln mit magensaftresistenten Überzügen bzw. Kapselhüllen. Zur rektalen Anwendung dienen Suppositorien, zur parenteralen Applikation Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implantate. Für die Applikation als Inhalations-Spray können Sprays verwendet werden, die den Wirkstoff entweder gelöst oder suspendiert in einem Treibgasgemisch (z. B. Fluorchlorkohlenwasserstoffen) enthalten. Zweckmäßig verwendet man den Wirkstoff dabei in mikronisierter Form, wobei ein oder mehrere zusätzliche physiologisch verträgliche Lösungsmittel zugegen sein können, z. B. Ethanol. Inhalationslösungen können mit Hilfe üblicher Inhalatoren verabfolgt werden. Die erfindungsgemäß beanspruchten Wirkstoffe können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z. B. zur Herstellung von Injektionspräparaten verwendet werden. Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Färb- und/oder Aromastoffe enthalten. Sie können, falls erwünscht, auch einen oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z. B. ein oder mehrere Vitamine, Diuretika, Antiphlogistika.4. Easily accessible output connections can be used. The compounds of general formula (I) or (la) and their physiologically acceptable salts can therefore be used for the production of pharmaceutical preparations by combining them with at least one carrier or auxiliary and, if desired, with one or more further active ingredients brings the appropriate dosage form. The preparations thus obtained can be used as pharmaceuticals in human or veterinary medicine. Suitable carrier substances are organic or inorganic substances which are suitable for enteral (e.g. oral or rectal) or parenteral application or for application in the form of an inhalation spray and do not react with the new compounds, for example water, vegetable oils, Benzyl alcohols, polyethylene glycols, glycerol triacetate and other fatty acid glycerides, gelatin, soy lecithin, carbohydrates such as lactose or starch, magnesium stearate, talc or cellulose. Tablets, coated tablets, capsules, syrups, juices or drops are used in particular for oral use; of particular interest are coated tablets and capsules with enteric coatings or capsule shells. Suppositories are used for rectal administration, solutions, preferably oily or aqueous solutions, and also suspensions, emulsions or implants for parenteral administration. For the application as an inhalation spray, sprays can be used which contain the active ingredient either dissolved or suspended in a propellant gas mixture (e.g. chlorofluorocarbons). The active ingredient is expediently used in micronized form, it being possible for one or more additional physiologically acceptable solvents to be present, for. B. ethanol. Inhalation solutions can be administered using standard inhalers. The active ingredients claimed according to the invention can also be lyophilized and the lyophilizates obtained, for. B. can be used for the preparation of injectables. The specified preparations can be sterilized and / or contain auxiliaries such as preservatives, stabilizers and / or wetting agents, emulsifiers, salts for influencing the osmotic pressure, buffer substances, colorants and / or flavorings. If desired, they can also contain one or more other active ingredients, e.g. B. one or more vitamins, diuretics, anti-inflammatory drugs.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß Formel (I) bzw. (l-a) werden in der Regel in Analogie zu anderen bekannten, im Handel erhältlichen Präparaten, insbesondere aber in Analogie zu den in der US-PS- 4 880 804 beschriebenen Verbindungen verabreicht, vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 1 mg und 1 g, insbesondere zwischen 50 und 500 mg pro Dosierungseinheit. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen etwa 0.1 und 50 mg/kg, insbesondere 1 und 10 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden einzelnen Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinem Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabfolg ungszeitp u n kt und -weg , von d er Ausscheid ung sgeschwi nd ig keit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.The compounds of the formula (I) or (Ia) according to the invention are generally administered in analogy to other known, commercially available preparations, but in particular in analogy to the compounds described in US Pat. No. 4,880,804, preferably in doses between about 1 mg and 1 g, in particular between 50 and 500 mg per dosage unit. The daily dosage is preferably between about 0.1 and 50 mg / kg, in particular 1 and 10 mg / kg body weight. However, the specific dose for each individual patient depends on a variety of factors, for example on the effectiveness of the special compound used, on the age, body weight, general health, gender, on the diet, the time and route of administration, the rate of excretion, the combination of drugs and the severity of the disease to which the therapy applies. Oral application is preferred.
Jetzt wird die Erfindung anhand von Beispielen beschrieben.The invention will now be described by way of examples.
Beispiele 1-2:Examples 1-2:
Zu einer Lösung von 5,5 mmol der in der Tabelle 1 angegebenen Organotitanverbindung, in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran wird bei 20°C unter einer Stickstoffatmosphäre 5 mmol des in der Tabelle 1 angegebenen Amids zugetropft. Es wird 5 min bei 20°C gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch werden dann 5,5 mmol des in der Tabelle 1 angegebenen Grignardreagenzien so langsam zugegeben, daß das Reaktionsgemisch nicht über 50°C erwärmt wird. Anschließend wird bei der in Tabelle 1 angegebenen Reaktionstemperatur während der in der Tabelle 1 angegebenen Reaktionszeit gerührt, bis die Umsetzung abgeschlossen ist.To a solution of 5.5 mmol of the organotitanium compound given in Table 1, in 40 ml of dry tetrahydrofuran, 5 mmol of the amide given in Table 1 are added dropwise at 20 ° C. under a nitrogen atmosphere. The mixture is stirred at 20 ° C for 5 min. 5.5 mmol of the Grignard reagents shown in Table 1 are then added to the reaction mixture so slowly that the reaction mixture is not heated above 50.degree. The mixture is then stirred at the reaction temperature given in Table 1 during the reaction time given in Table 1 until the reaction is complete.
Aufarbeitung der Reaktionsprodukte:Processing of the reaction products:
Zur Entfernung der Lewis-Säure wird unter heftigem Rühren (1 Stunde) 15 ml gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung und 15 ml Wasser zugegeben. Möglicher entstehender Niederschlag wird über Nutsche / Saugflasche abgesaugt und der Filterrückstand mit 2 mal 20 ml getrocknetem Diethylether gewaschen. Das Filtrat wird durch Zugabe von Natriumhydroxid-Lösung basisch (pH>10) eingestellt. Anschließend werden die Phasen im Scheidetrichter getrennt. Die wäßrige Phase wird dreimal mit je 30 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid Lösung gewaschen und die abgetrennte organische Phase über Kaliumcarbonat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wird am Rotationsverdampfer abrotiert. Der Rückstand wird an 20 g Kieselgel mit einem Laufmittelgemisch Heptan/tert- Butylmethyiether 50/1 chomatographiert. To remove the Lewis acid, 15 ml of saturated ammonium chloride solution and 15 ml of water are added with vigorous stirring (1 hour). Any precipitate that forms is suctioned off via a suction filter / suction bottle and the filter residue is washed with 2 × 20 ml of dried diethyl ether. The filtrate is made basic (pH> 10) by adding sodium hydroxide solution. The phases are then separated in the separating funnel. The aqueous phase is extracted three times with 30 ml of diethyl ether each time. The combined organic phases are washed with saturated sodium chloride solution and the separated organic phase is dried over potassium carbonate and filtered. The solvent is spun off on a rotary evaporator. The residue is chromatographed on 20 g of silica gel with an eluent mixture of heptane / tert-butyl methyl ether 50/1.
Figure imgf000028_0002
iPr = Isopropyl, Me = Methyl, Ph = Phenyl, RF = unter Ruckfiuss
Figure imgf000028_0002
iPr = isopropyl, Me = methyl, Ph = phenyl, RF = under reflux
Beispiel 3 und 4Examples 3 and 4
Titan (IV) -oxid induzierte symmetrische Diaikylierung von Carbonsaureamiden mit Gricnardre aqenzien.Titanium (IV) oxide induced symmetric diaikylation of carboxylic acid amides with Gricnardre aqenzien.
Nach der durch Gl. 1 wiedergegebenen Reaktion wurden die in Tabelle 2 aufgeführten Produkte unter Einsatz von einem Äquivalent (CH3)3SiCI als Co-Katalysator hergestellt:According to the Eq. 1 reproduced reaction, the products listed in Table 2 were prepared using one equivalent (CH 3 ) 3 SiCl as cocatalyst:
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000028_0001
Gleichung 1Equation 1
ERSATZBLA7T (REGEL 26)
Figure imgf000029_0002
ERSATZBLA7T (RULE 26)
Figure imgf000029_0002
Tabelle 2: TiO2-induzierte Umsetzung von Carbonsaureamiden mit R4MgXTable 2: TiO 2 -induced reaction of carboxamides with R 4 MgX
Beispiele 5Examples 5
Die Tabelle 3 aufgeführte Verbindung wurde durch Titan(IV)-oxid induzierte unsymmetrische Disubstitution von Carbonsaureamiden hergestellt.The compound listed in Table 3 was prepared by titanium (IV) oxide-induced asymmetrical disubstitution of carboxylic acid amides.
Tabelle 3Table 3
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000029_0001
[3 Einsatz von einem Equivalent (CH3)3SiCI als Cokata ysator[3 Use of one equivalent (CH 3 ) 3 SiCl as cocatalyst
TiO2-induzierte Umsetzung von Carbonsaureamiden mit R4MgX / R5MgX Aus den experimentellen Befunden läßt sich extrapolieren, dass sich in einer Suspension von Ti02 in Tetrahydrofuran (Einsatz von 13 mol% des Ti-Reagenzes bezüglich des Amids) unter Zugabe von jeweils einem Equivalent zweier unterschiedlicher Grignardreagenzien, alle Carbonsaureamide zu den entsprechenden geminal unsymmetrisch dialkylierten tertiären Amine umsetzen lassen.TiO2-induced conversion of carboxylic acid amides with R 4 MgX / R 5 MgX From the experimental results it can be extrapolated that in a suspension of Ti0 2 in tetrahydrofuran (using 13 mol% of the Ti reagent with respect to the amide) with the addition of one equivalent each of two different Grignard reagents, all carboxylic acid amides dialkylated to the corresponding geminal asymmetrically Have tertiary amines reacted.
Beispiele 6 bis 10Examples 6 to 10
Zu einer Lösung von 3 mol% Ti(OiPr)4, bezogen auf das in der Tabelle 4 angegebene Amid, in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran wird bei 20°C unter einer Stickstoffatmosphäre 5 mmol des in der Tabelle 6 angegebenen Amids und 5 mmol (CH3)3SiCI als Cokatalysator zugetropft. Es wird 5 min bei 20°C gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch werden dann 12 mmol bzw. jeweils 6 mmol der in der Tabelle 6 angegebenen Grignardreagenzien so langsam zugegeben, daß das Reaktionsgemisch nicht über 50°C erwärmt wird. Anschließend wird bei der in Tabelle 6 angegebenen Reaktionstemperatur während der in der Tabelle 1 angegebenen Reaktionszeit gerührt, bis die Umsetzung abgeschlossen ist.To a solution of 3 mol% Ti (OiPr) 4 , based on the amide given in Table 4, in 40 ml dry tetrahydrofuran is added 5 mmol of the amide given in Table 6 and 5 mmol (CH 3 ) 3 SiCI added dropwise as cocatalyst. The mixture is stirred at 20 ° C for 5 min. Then 12 mmol or 6 mmol of the Grignard reagents shown in Table 6 are added to the reaction mixture so slowly that the reaction mixture is not heated above 50.degree. The mixture is then stirred at the reaction temperature given in Table 6 during the reaction time given in Table 1 until the reaction is complete.
Die Aufarbeitung der Reaktionsprodukte erfolgt wie bei den Beispielen 1 -5. The reaction products are worked up as in Examples 1-5.
Tabelle 4Table 4
Figure imgf000031_0001
iPr = Isopropyl Et = Ethyl Ph = Phenyl Cokat = (CH3)3SiCI Beispiele 11 bis 49
Figure imgf000031_0001
iPr = isopropyl Et = ethyl Ph = phenyl cocate = (CH 3 ) 3 SiCl Examples 11 to 49
Folgende Amine der allgemeinen Formel (I) wurden nach folgender allgemeiner Arbeitsvorschrift hergestellt und massenspektroskopisch identifiziert.The following amines of the general formula (I) were prepared according to the following general working procedure and identified by mass spectroscopy.
Zu einer Lösung eines Titanorganyls Ti(OiPr)4 (3 bzw. 100 mol% in Bezug auf eingesetztes Amid (siehe Tabelle 8)) in 40 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden bei 20°C unter Inertgasatmosphäre (Stickstoff oder Argon) 5 mmol Edukt (1), entweder als Flüssigkeit oder als Lösung in Tetrahydrofuran zugetropft. Im Falle der Substanzen der allgemeinen Formel (I), wird dem Reaktionsgemisch zusätzlich 5 mmol des Cokatalysators (CH3)3SiCI zugegeben. Es wird 5 min bei 20°C gerührt. Zum Reaktionsgemisch werden dann 12 mmol eines Grignardreagenzes (2) (bei der unsymmetrischen Dialkylierung ein Gemisch aus jeweils 6 mmol zweier unterschiedlicher Grignardreagenzien) so langsam zugegeben, dass sich das Gemisch nicht über 50°C erwärmt. Es wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 15 ml gesättigte Ammoniumchlorid Lösung und 15 ml Wasser zugegeben und weiter heftig für 1-3 Stunden gerührt. Der entstehende Niederschlag wird abgetrennt und mit wenig getrocknetem Diethylether nachgewaschen. Das Filtrat wird durch Zugabe von 15% Natriumhydroxid Lösung basisch (pH>10) eingestellt. Anschließend werden die Phasen getrennt und die wäßrige Phase wird dreimal mit je 30 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 15 ml gesättigter Natriumchioridlösung gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet und filtriert.To a solution of a titanium organyl Ti (OiPr) 4 (3 or 100 mol% based on the amide used (see Table 8)) in 40 ml of dry tetrahydrofuran was added 5 mmol of educt at 20 ° C under an inert gas atmosphere (nitrogen or argon) (1 ), either added dropwise as a liquid or as a solution in tetrahydrofuran. In the case of the substances of the general formula (I), an additional 5 mmol of the cocatalyst (CH 3 ) 3 SiCl is added to the reaction mixture. The mixture is stirred at 20 ° C for 5 min. 12 mmol of a Grignard reagent (2) (in the case of asymmetrical dialkylation, a mixture of 6 mmol of two different Grignard reagents in each case) are then added to the reaction mixture so slowly that the mixture does not heat up to above 50.degree. It is stirred for one hour at room temperature. 15 ml of saturated ammonium chloride solution and 15 ml of water are added and stirring is continued vigorously for 1-3 hours. The resulting precipitate is separated off and washed with a little dried diethyl ether. The filtrate is made basic (pH> 10) by adding 15% sodium hydroxide solution. The phases are then separated and the aqueous phase is extracted three times with 30 ml of diethyl ether each time. The combined organic phases are washed with 15 ml of saturated sodium chloride solution and dried over potassium carbonate and filtered.
Die Produkte wurden nach einer der folgenden Methoden aufgereinigt (siehe Tabelle 5):The products were cleaned up using one of the following methods (see Table 5):
1. Sie werden als Hydrochloride mit 1 M etherischer Salzsäurelösung ausgefällt und abfiltriert (das erhaltene Produkt wird, wenn nötig, durch Umkristailisation gereinigt).1. They are precipitated as hydrochlorides with 1 M ethereal hydrochloric acid solution and filtered off (if necessary, the product obtained is purified by recrystallization).
2. Die organische Phase wird zweimal mit 40 ml einer 0,5 M HCI Lösung extrahiert. Dieses Extrakt wird mit 2 M NaOH Lösung auf pH>10 eingestellt und nochmals mit dreimal 30 ml getrocknetem Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Kaliumcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum abgezogen.2. The organic phase is extracted twice with 40 ml of a 0.5 M HCl solution. This extract is adjusted to pH> 10 with 2 M NaOH solution and extracted again with three times 30 ml of dried diethyl ether. The combined organic phases are dried over potassium carbonate and the solvent is removed under vacuum.
3. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie isoliert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand wird unter Vakuum destilliert. 3. The solvent is removed in vacuo and the residue is isolated by column chromatography. The solvent is removed in vacuo and the residue is distilled under vacuum.
Tabelle 5Table 5
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000034_0001
134A l-(l-Isopropyl-2- C„H23N 169.3 170 (4) [M+ + H], 126 (100) methyl-propyl)- [M+-C3H7], 110 (6) [IVf - pyrrolidin C4Hn],96(6),70(12), 56(2).
Figure imgf000034_0002
13 4A l- (l-isopropyl-2-C "H 23 N 169.3 170 (4) [M + + H], 126 (100) methyl-propyl) - [M + -C 3 H 7 ], 110 (6 ) [IVf - pyrrolidine C 4 H n ], 96 (6), 70 (12), 56 (2).
Figure imgf000034_0002
Figure imgf000034_0003
j74A
Figure imgf000034_0003
j 7 4A
>C Diethyl-( 1 -vinyl)-amin C9HπN 139.2 140 (18) [M+ + H], 124 (100) [M+-CH3], 110 (69) [M+ - C2H5], 98 (57), 82 (24), 67> C Diethyl- (1-vinyl) -amine C 9 H π N 139.2 140 (18) [M + + H], 124 (100) [M + -CH 3 ], 110 (69) [M + - C 2 H 5 ], 98 (57), 82 (24), 67
Figure imgf000034_0004
Figure imgf000034_0004
ERSATZBLATT (RESEL 26)
Figure imgf000035_0005
3" Diethyl-(1 -hexyl- Cι7H37N 255.5 256 (16) [M+], 171 (100) heptyl)-amin [M+ - C6H13], 86 (6) [C5H,2N+].
Figure imgf000035_0001
REPLACEMENT SHEET (RESEL 26)
Figure imgf000035_0005
3 "Diethyl- (1 -hexyl- Cι 7 H 37 N 255.5 256 (16) [M + ], 171 (100) heptyl) amine [M + - C 6 H 13 ], 86 (6) [C 5 H , 2 N + ].
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000035_0002
Figure imgf000035_0002
27 ur l-(l-Hexyl-heptyl)- CI8H37N 267.5 268 (15) [M+ + H], 182 (100) piperidin [Mτ - C6H13], 98 (4) [C6H12N+],
Figure imgf000035_0003
27 ur l- (l-hexyl-heptyl) - C 18 H 37 N 267.5 268 (15) [M + + H], 182 (100) piperidine [M τ - C 6 H 13 ], 98 (4) [C 6 H 12 N + ],
Figure imgf000035_0003
Figure imgf000035_0004
Figure imgf000036_0001
41
Figure imgf000035_0004
Figure imgf000036_0001
41
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000037_0002
Figure imgf000037_0002
46 w Diethyl-(l-propyl- C10H2,N 155.3 155 (26) [M+], 140 (41) [M+ -46 w diethyl- (l-propyl- C 10 H 2 , N 155.3 155 (26) [M + ], 140 (41) [M + -
>? cyclo-proρyl)-amin CH3], 126 (71) [M+ - C2H5], 1 12 (17) [M+ - C3H7], 98 (39) [M+ - C4H9], 84 (100) [M+ ->? cyclo-propyl) amine CH 3 ], 126 (71) [M + - C 2 H 5 ], 1 12 (17) [M + - C 3 H 7 ], 98 (39) [M + - C 4 H 9 ], 84 (100) [M + -
Figure imgf000037_0003
Figure imgf000037_0003
ERSATZBUTT (REGEL 26) REPLACEMENT BUTT (RULE 26)

Claims

ob if
Patentansprücheclaims
1. Amin der folgenden allgemeinen Formel (I):1. Amine of the following general formula (I):
R R3 RR 3
\ /\ /
N— -/N— - /
/ (I)/ (I)
R2 wobei R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und jeweils einzeln unabhängig voneinander für substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, Alkinyl, Aryl oder Trialkylsilyl stehen oder R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen substituierten oder unsubstituierten Cycloalkylring bilden können, der neben dem Stickstoffatom noch mindestens ein weiteres Heteroatom enthalten kann, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel,R 2 where R 1 and R 2 may be the same or different and each independently represent substituted or unsubstituted alkyl, cycloalkyl, alkenyl, cycloalkenyl, alkynyl, aryl or trialkylsilyl or R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached are able to form a substituted or unsubstituted cycloalkyl ring which, in addition to the nitrogen atom, can also contain at least one further heteroatom which is selected from the group consisting of nitrogen, oxygen or sulfur,
R3 ausgewählt ist aus Wasserstoff und Methyl, das gegebenfalls mit 1 -3 Fluoratomen substituiert sein kann,R 3 is selected from hydrogen and methyl, which can optionally be substituted by 1 -3 fluorine atoms,
R4 und R5 gleich oder verschieden sein können und jeweils einzeln unabhängig voneinander für substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Cycloalkenyl, oder Alkinyl stehen; oder ein Salz davon.R 4 and R 5 may be the same or different and each independently represents substituted or unsubstituted alkyl, cycloalkyl, alkenyl, cycloalkenyl, or alkynyl; or a salt of it.
2. Amin nach Anspruch 1 , wobei R3 für Wasserstoff oder Methyl steht.2. Amine according to claim 1, wherein R 3 is hydrogen or methyl.
3. Amin nach Anspruch 1 oder 2, wobei R4 und R5 verschieden sind.3. Amine according to claim 1 or 2, wherein R 4 and R 5 are different.
4. Amin nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R1 und R2 unabhängig voneinander für eine C^-Alkylgruppe, eine C3.7-Cycloalkylgruppe, eine mit einer C3.7-Cycloalkylgruppe substituierte C^g-Alkylgruppe, eine C3.7-Cycloalkenylgruppe, eine mit einer C3. 7-Cycloalkenylgruppe substituierte C^-Alkyigruppe, eine C2.8-Alkenylgruppe, eine C2. 8-Alkinylgruppe, eine mit einer C^-Alkoxygruppe substituierte C,.6-Alkylgruppe, eine mit einer C2.6-Alkenyloxygruppe substituierte C^-Alkylgruppe, eine mit einer C2. 6-Alkinyloxygruppe substituierte C^-Alkylgruppe, eine mit einer Mono-, Di- oder Polyhalogen-C1.6-alkoxygruppe substituierte C,.β-Alkylgruppe, eine mit einer Mono-, Di- oder NOT FURNISHED UPON FILING 4. Amine according to one of claims 1 to 3, wherein R 1 and R 2 independently of one another for a C ^ alkyl group, a C 3 . 7- cycloalkyl group, one with a C 3 . 7- Cycloalkyl group substituted C ^ g alkyl group, a C 3 . 7- cycloalkenyl group, one with a C 3 . 7-Cycloalkenyl group substituted C ^ alkyl group, a C 2 . 8- alkenyl group, a C 2. 8-alkynyl group, a C substituted with a C ^ -alkoxy group. 6 -alkyl group, a C ^ -alkyl group substituted by a C 2.6 alkenyloxy group, one by a C 2 . 6-alkynyloxy group substituted C ^ alkyl group, a C, substituted with a mono-, di- or polyhalo-C 1.6 alkoxy group. β- alkyl group, one with a mono-, di- or NOT FURNISHED UPON FILING
mit einer oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C,. e-Alkylgruppe und einer C^-Alkoxygruppe), eine mit einer Phenylthiogruppe substituierte C,.6- Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Phenylthiogruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer G,. 6- Alkylgruppe und einer C,.6-Alkoxygruppe), eine mit einer Phenylsulfinylgruppe substituierte C,^- Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Phenylsulfinylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer
Figure imgf000040_0001
eine mit einer Phenylsulfonylgruppe substituierte C^- Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Phenylsulfonylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C,.e- Alkylgruppe und einer C^-Alkoxygruppe), eine mit einer Benzyloxygruppe substituierte C^- Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass die Phenylgruppe einer solchen Benzyloxygruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C,.6-Alkylgruppe und einer C^- Alkoxygruppe), eine mit einer Benzylthiogruppe substituierte C,.6- Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass die Phenylgruppe einer solchen Benzylthiogruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C^- Alkylgruppe und einer
Figure imgf000040_0002
eine mit einer Benzylsulfinylgruppe substituierte G,. g-Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass die Phenylgruppe einer solchen Benzylsulfinylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer
Figure imgf000040_0003
eine mit einer Benzylsulfonylgruppe substituierte
Figure imgf000040_0004
Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass die Phenylgruppe einer solchen Benzylsulfonylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C^- Alkylgruppe und einer G,. g-Alkoxygruppe), eine mit einer Aminogruppe, die mit einer C^-Alkylsulfonylgruppe substituiert ist, substituierte
Figure imgf000040_0005
stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen Ring bilden, der ausgewählt ist aus der Gruppe von 1-Pyrrolidinyi, 1 -lmidazolinyl, 1-Pyrazolinyl, 1-Piperidyl, 1-Piperazinyl, 4-Morpholinyl, 4-Thiamorpholinyl.with one or more substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a trifluoromethyl group, a nitro group, a C,. e-alkyl group and a C ^ alkoxy group), a C, substituted with a phenylthio group. 6 - alkyl group (provided that such a phenylthio group may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a trifluoromethyl group, a nitro group, a G, 6 -. Alkyl group and a C 6 -alkoxy group), a C 1 -C 4 -alkyl group substituted by a phenylsulfinyl group (with the proviso that such a phenylsulfinyl group may be substituted by one or more substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a trifluoromethyl group, a Nitro group, one
Figure imgf000040_0001
a C 1-4 alkyl group substituted with a phenylsulfonyl group (provided that such a phenylsulfonyl group may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a trifluoromethyl group, a nitro group, a C, .e - alkyl group and a C ^ alkoxy group), a C ^ - alkyl group substituted by a benzyloxy group (with the proviso that the phenyl group of such a benzyloxy group may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a halogen atom , a trifluoromethyl group, a nitro group, a C ,. 6 alkyl group and a C ^ - alkoxy group), a C-substituted with a benzylthio group ,. 6 -alkyl group (with the proviso that the phenyl group of such a benzylthio group may be substituted by one or more substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a trifluoromethyl group, a nitro group, a C 1-4 alkyl group and a
Figure imgf000040_0002
a G substituted with a benzylsulfinyl group . g-alkyl group (with the proviso that the phenyl group of such a benzylsulfinyl group may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a trifluoromethyl group, a nitro group, a
Figure imgf000040_0003
one substituted with a benzylsulfonyl group
Figure imgf000040_0004
Alkyl group (with the proviso that the phenyl group of such a benzylsulfonyl group may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a trifluoromethyl group, a nitro group, a C 1-4 alkyl group and a G,. G -Alkoxy group), one substituted with an amino group substituted with a C 1-4 alkylsulfonyl group
Figure imgf000040_0005
or together with the nitrogen atom to which they are attached form a ring which is selected from the group of 1-pyrrolidinyi, 1-imidazolinyl, 1-pyrazolinyl, 1-piperidyl, 1-piperazinyl, 4-morpholinyl, 4-thiamorpholinyl.
Amin nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R4 und R5 gleich oder verschieden sind und unabhängig voneinander für eine
Figure imgf000041_0001
eine C3.7-Cycloalkylgruppe, eine mit einer C3.7-Cycioalkylgruppe substituierte C^-Alkylgruppe, eine C3.7-Cycloalkenylgruppe, eine mit einer C3.7-Cycloalkenylgruppe substituierte
Figure imgf000041_0002
eine C2. 8-Alkenylgruppe, eine C2.8-Alkinylgruppe, eine mit einer
Figure imgf000041_0003
substituierte C,. g-Alkylgruppe, eine mit einer C2^-Alkenyloxygruppe substituierte C^g-Alkylgruppe, eine mit einer
Figure imgf000041_0004
eine mit einer Mono-, Di- oder
Figure imgf000041_0005
substituierte
Figure imgf000041_0006
eine mit einer Mono-, Di- oder Polyhalogen-C2.6-aikenyloxygruppe substituierte
Figure imgf000041_0007
eine mit einer Mono-, Di- und Polyhalogen-C2.6-Alkinyloxygruppe substituierte
Figure imgf000041_0008
eine mit einer C g-Alkylthiogruppe substituierte C^-Alkylgruppe, eine mit einer C,^- Alkylsulfinylgruppe substituierte
Figure imgf000041_0009
Alkylsulfonylgruppe substituierte C,.β- Alkylgruppe, eine Mono-, Di- oder Polyhalogen-C^-Alkylgruppe, eine Mono-, Di- oder Polyhalogen-C2.8- Alkenylgruppe, eine Mono-, Di- oder Polyhalogen-C2.8- Alkinylgruppe, eine mit einer Cyanogruppe substituierte C^-Alkylgruppe, eine mit einer Cyanogruppe substituierte C2.e-Alkenylgruppe, eine mit einer Cyanogruppe substituierte C2. g-Alkinylgruppe, eine mit einer Nitrogruppe substituierte C,.6- Alkylgruppe, eine mit einer Nitrogruppe substituierte C2.β-Alkenylgruppe, eine mit einer Nitrogruppe substituierte C2. 6-Alkinylgruppe, eine mit einer
Figure imgf000041_0010
eine mit einer Alkoxyaminogruppe substituierte
Figure imgf000041_0011
eine mit einer Di(C,.3- alkyl)aminogruppe substituierte C,.6-Alkylgruppe, eine mit einer N-fC,^- alkyl)-N- (C,.3.- alkoxy)aminogruppe substituierte 6-alkyl)aminogruppe substituierte
Figure imgf000041_0012
6- alkoxy)aminogruppe substituierte
Figure imgf000041_0013
substituierte C^-Alkylgruppe, eine mit einer Triarylsilylgruppe substituierte C^-Alkylgruppe, stehen.Amine according to any one of claims 1 to 4, wherein R 4 and R 5 are the same or different and independently of one another
Figure imgf000041_0001
a C 3 . 7- cycloalkyl group, one with a C 3 . 7 -Cycioalkyl group substituted C ^ alkyl group, a C 3.7 cycloalkenyl group, one with a C 3 . 7- Cycloalkenyl group substituted
Figure imgf000041_0002
a C 2 . 8-alkenyl group, a C 2 . 8 alkynyl group, one with a
Figure imgf000041_0003
substituted C ,. g-alkyl group, a substituted with a C 2 ^ alkenyloxy group, C ^ g alkyl group, one with a
Figure imgf000041_0004
one with a mono-, di- or
Figure imgf000041_0005
substituted
Figure imgf000041_0006
one with a mono-, di- or polyhalogen C 2 . 6- aikenyloxy group substituted
Figure imgf000041_0007
one with a mono-, di- and polyhalogen C 2 . 6 -alkynyloxy group substituted
Figure imgf000041_0008
a C 1-4 alkyl group substituted with a C g alkylthio group, one substituted with a C 1-4 alkylsulfinyl group
Figure imgf000041_0009
Alkylsulfonyl group substituted C, .β - alkyl group, a mono-, di- or polyhalo-C ^ alkyl group, a mono-, di- or polyhalo-C 2 . 8 - alkenyl group, a mono-, di- or polyhalo-C 2.8 alkynyl group, a C 1-4 alkyl group substituted with a cyano group, a C 2 substituted with a cyano group. e -alkenyl group, a C 2 substituted with a cyano group, g-alkynyl group, a C substituted with a nitro group. 6 - alkyl group, a C 2 substituted by a nitro group. β- alkenyl group, a C 2. 6 -alkynyl group substituted with a nitro group, one with a
Figure imgf000041_0010
one substituted with an alkoxyamino group
Figure imgf000041_0011
a C, substituted with a di (C, .3 -alkyl) amino group. 6 -alkyl group, a 6-alkyl) amino group substituted by an N-fC, ^ - alkyl) -N- (C, .3. - alkoxy) amino group
Figure imgf000041_0012
6-alkoxy) amino group substituted
Figure imgf000041_0013
substituted C ^ alkyl group, a substituted with a triarylsilyl group C ^ alkyl group.
Amin nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R1 und R2 unabhängig voneinander für eine C^g-Alkylgruppe, eine C3.7-Cycloalkylgruppe, eine mit einer C3.7-Cycloalkylgruppe substituierte C,.6-Alkylgruppe, eine C3.7-Cycloalkenylgruppe, eine mit einer C3. 7-Cycloalkenylgruppe substituierte C,.6-Alkylgruppe, eine C2.8-Alkenylgruppe, eine C2. 8-Alkinylgruppe, eine mit einer C,.6-Alkoxygruppe substituierte C^-Alkylgruppe, eine mit einer C2.e-Alkenyloxygruppe substituierte
Figure imgf000042_0001
eine mit einer C2. g-Alkinyloxygruppe substituierte
Figure imgf000042_0002
eine mit einer Mono-, Di- oder
Figure imgf000042_0003
substituierte CLg-Alkylgruppe, eine mit einer Mono-, Di- oder Polyhalogen-C2.6-alkenyloxygruppe substituierte C,.g-Alkylgruppe, eine mit einer Mono-, Di- und Polyhalogen-C2.6-Alkinyloxygruppe substituierte
Figure imgf000042_0004
eine mit einer G,. g-Alkylthiogruppe substituierte C^-Alkylgruppe, eine mit einer C,.6- Alkylsulfinylgruppe substituierte
Figure imgf000042_0005
Alkylgruppe, eine Mono-, Di- oder Polyhalogen-C^-Alkylgruppe, eine Mono-, Di- oder Polyhalogen-C2.8- Alkenylgruppe, eine Mono-, Di- oder Polyhalogen-C2.8- Alkinylgruppe, eine mit einer Cyanogruppe substituierte C,.g-Alkylgruppe, eine mit einer Cyanogruppe substituierte C2.6-Alkenylgruppe, eine mit einer Cyanogruppe substituierte C2. g-Alkinylgruppe, eine mit einer Nitrogruppe substituierte C,.β- Alkylgruppe, eine mit einer Nitrogruppe substituierte C2.e-Alkenylgruppe, eine mit einer Nitrogruppe substituierte C2. g-Alkinylgruppe, eine mit einer
Figure imgf000042_0006
eine mit einer Alkoxyaminogruppe substituierte
Figure imgf000042_0007
eine mit einer Di(C1.3- alkyl)aminogruppe substituierte
Figure imgf000042_0008
alkoxy)aminogruppe substituierte eine mit einer
Figure imgf000042_0010
6-alkyl)aminogruppe substituierte
Figure imgf000042_0009
eine mit einer N-(C1.6-Alkylsulfonyl)-N-(C1. 6- alkoxy)aminogruppe substituierte
Figure imgf000042_0011
eine mit einer
Figure imgf000042_0012
substituierte C^-Alkylgruppe, oder eine mit einer Triarylsilylgruppe substituierte C,. g-Alkylgruppe, stehen.Amine according to any one of claims 1 to 5, wherein R 1 and R 2 independently represents a C ^ g alkyl group, a C. 3 7- cycloalkyl group, one with a C 3 . 7- Cycloalkyl group substituted C, .6 -alkyl group, a C 3 . 7- cycloalkenyl group, one with a C 3 . 7-Cycloalkenyl group substituted C ,. 6 alkyl group, a C 2 . 8- alkenyl group, a C 2. 8-alkynyl group, one with a C ,. 6 -alkoxy group substituted C ^ alkyl group, one with a C 2 . e -Alkenyloxy group substituted
Figure imgf000042_0001
one with a C 2 . g-alkynyloxy group substituted
Figure imgf000042_0002
one with a mono-, di- or
Figure imgf000042_0003
substituted C L g alkyl group, one with a mono-, di- or polyhalo-C 2 . 6- alkenyloxy group substituted C, .g-alkyl group, one with a mono-, di- and polyhalo-C 2 . 6 -alkynyloxy group substituted
Figure imgf000042_0004
one with a G. g-alkylthio group substituted C ^ alkyl group, one with a C ,. 6 - alkylsulfinyl group substituted
Figure imgf000042_0005
Alkyl group, a mono-, di- or polyhalo-C ^ alkyl group, a mono-, di- or polyhalo-C 2 . 8 - alkenyl group, a mono-, di- or polyhalo-C 2.8 alkynyl group, a C, .g-alkyl group substituted with a cyano group, a C 2 substituted with a cyano group. 6 alkenyl group, a C 2 substituted with a cyano group. g-alkynyl group, a C, substituted with a nitro group. β - alkyl group, a C 2 substituted with a nitro group. e -Alkenyl group, a C 2 g -alkynyl group substituted with a nitro group, one with a
Figure imgf000042_0006
one substituted with an alkoxyamino group
Figure imgf000042_0007
one substituted with a di (C 1.3 alkyl) amino group
Figure imgf000042_0008
alkoxy) amino group substituted one with one
Figure imgf000042_0010
6-alkyl) amino group substituted
Figure imgf000042_0009
one with a N- N- (C 1 6 alkylsulfonyl.) (C 1. 6 - alkoxy) amino group substituted
Figure imgf000042_0011
one with one
Figure imgf000042_0012
substituted C ^ alkyl group, or a C, substituted with a triarylsilyl group. g-alkyl group.
Amin nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R1 und R2 jeweils einzeln unabhängig voneinander für eine Phenylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Phenylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C,.e- Alkylgruppe, einer
Figure imgf000042_0013
und einer C2.7-Alkoxycarbonylgruppe), eine mit einer Phenylgruppe substituierte
Figure imgf000042_0014
(mit der Maßgabe, dass eine solche Phenylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C,^- Alkylgruppe, einer CLg-Alkoxygruppe und einer C2.7-Alkoxycarbonylgruppe), eine mit einer Phenylgruppe substituierte C2.7- Alkenylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Phenylgruppe substituierte sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C^- Alkylgruppe und einer
Figure imgf000043_0001
eine mit einer Phenylgruppe substituierte C2. s-Alkinylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Phenylgruppe substituiert werden kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C,.6- Alkylgruppe und einer C^- Alkoxygruppe), eine mit einer Phenoxygruppe substituierte C,. β-Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Phenoxygruppe substituiert sein kann mit einer oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer G,. β-Alkylgruppe und einer
Figure imgf000043_0002
eine mit einer Phenylthiogruppe substituierte Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Phenylthiogruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer G,. e- Alkylgruppe und einer
Figure imgf000043_0003
eine mit einer Phenylsulfinylgruppe substituierte C^- Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Phenylsulfinylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C,.6- Alkylgruppe und einer C1.6-Alkoxygruppe), eine mit einer Phenylsulfonylgruppe substituierte C,^- Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass eine solche Phenylsulfonylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer
Figure imgf000043_0004
eine mit einer Benzyloxygruppe substituierte C,^- Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass die Phenylgruppe einer solchen Benzyloxygruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer
Figure imgf000043_0005
Alkoxygruppe), eine mit einer Benzylthiogruppe substituierte C^- Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass die Phenylgruppe einer solchen Benzylthiogruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C,^- Alkylgruppe und einer
Figure imgf000043_0006
eine mit einer Benzylsulfinylgruppe substituierte C,. g-Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass die Phenylgruppe einer solchen Benzylsulfinylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer
Figure imgf000043_0008
und einer
Figure imgf000043_0007
eine mit einer Benzylsulfonylgruppe substituierte C,.6- Alkylgruppe (mit der Maßgabe, dass die Phenylgruppe einer solchen Benzylsulfonylgruppe substituiert sein kann mit einem oder mehreren Substituenten, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Trifluormethylgruppe, einer Nitrogruppe, einer C g- Alkylgruppe und einer C,. g-Alkoxygruppe), eine mit einer Aminogruppe, die mit einer C^-Alkylsulfonylgruppe substituiert ist, substituierte
Figure imgf000044_0001
stehen.Amine according to one of claims 1 to 5, wherein R 1 and R 2 are each independently of one another for a phenyl group (with the proviso that such a phenyl group can be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a Halogen atom, a trifluoromethyl group, a nitro group, a C,. E - alkyl group, a
Figure imgf000042_0013
and a C 2 . 7 -alkoxycarbonyl group), one substituted with a phenyl group
Figure imgf000042_0014
(with the proviso that such a phenyl group may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a trifluoromethyl group, a nitro group, a C 1-4 alkyl group, a C L g alkoxy group and a C 2 7 alkoxycarbonyl group), a substituted with a phenyl C 2.7 -. alkenyl group (provided that such a phenyl group substituted may be with one or more substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a trifluoromethyl group , a nitro group, a C ^ - Alkyl group and one
Figure imgf000043_0001
a C 2 substituted with a phenyl group. s-alkynyl group (with the proviso that such a phenyl group can be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a trifluoromethyl group, a nitro group, a C,. 6 -alkyl group and a C ^ - alkoxy group), a C, substituted with a phenoxy group. β alkyl group (provided that such a phenoxy group may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a trifluoromethyl group, a nitro group, a G,. alkyl group and a β-
Figure imgf000043_0002
substituted with a phenylthio group alkyl group (provided that such a phenylthio group may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a trifluoromethyl group, a nitro group, a G, e -. alkyl group, and one
Figure imgf000043_0003
a C 1-4 alkyl group substituted with a phenylsulfinyl group (with the proviso that such a phenylsulfinyl group may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a trifluoromethyl group, a nitro group, a C, .6 - alkyl group and a C 1 6 alkoxy group), a phenylsulfonyl group substituted with a C,. ^ - alkyl group (provided that such a phenylsulfonyl group may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a Halogen atom, a trifluoromethyl group, a nitro group, a
Figure imgf000043_0004
a C, ^ - alkyl group substituted by a benzyloxy group (with the proviso that the phenyl group of such a benzyloxy group may be substituted by one or more substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a trifluoromethyl group, a nitro group, a
Figure imgf000043_0005
Alkoxy group), a C 1-4 alkyl group substituted by a benzylthio group (with the proviso that the phenyl group of such a benzylthio group may be substituted by one or more substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a trifluoromethyl group, a nitro group, a C, ^ - alkyl group and one
Figure imgf000043_0006
a C, substituted with a benzylsulfinyl group . g-alkyl group (with the proviso that the phenyl group of such a benzylsulfinyl group may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a trifluoromethyl group, a nitro group, a
Figure imgf000043_0008
and one
Figure imgf000043_0007
a C, .6 - alkyl group substituted by a benzylsulfonyl group (with the proviso that the phenyl group of such a group Benzylsulfonyl group can be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a trifluoromethyl group, a nitro group, a C g alkyl group and a C ,. g-alkoxy group), one substituted with an amino group substituted with a C 1-4 alkylsulfonyl group
Figure imgf000044_0001
stand.
8. Amin nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind einen Ring bilden, der ausgewählt ist aus der Gruppe von 1-Pyrrolidinyl, 1-lmidazolinyl, 1-Pyrazolinyl, 1-Piperidyl, 1-Piperazinyl, 4- Morpholinyl und 4-Thiamorpholinyl.8. Amine according to one of claims 1 to 5, wherein R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are bonded form a ring which is selected from the group of 1-pyrrolidinyl, 1-imidazolinyl, 1-pyrazolinyl, 1 -Piperidyl, 1-piperazinyl, 4-morpholinyl and 4-thiamorpholinyl.
9. Amin nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R1 und R2 jeweils einzeln unabhängig voneinander für Methyl, Ethyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, Phenyl, Benzyl, 2-Pyridyl oder Trimethylsilyl, oder zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden sind für 1- Pyrrolidinyl, 1-Piperidyl, 4-Methylpiperidyl, oder 4-Morpholinyl stehen.9. Amine according to one of claims 1 to 5, wherein R 1 and R 2 are each individually independently of one another for methyl, ethyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, phenyl, benzyl, 2-pyridyl or trimethylsilyl, or together with the nitrogen atom to which they are attached represent 1-pyrrolidinyl, 1-piperidyl, 4-methylpiperidyl, or 4-morpholinyl.
10. Amin nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei R4 und R5 unabhängig voneinander für Methyl, Ethyl, iso-Propyl, n-Butyl, tert-Butyl, Ethenyl, Ethinyl, Allyl, n-Hexyl, Trimethylsilylmethyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl stehen.10. Amine according to one of claims 1 to 6, wherein R 4 and R 5 independently of one another are methyl, ethyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, ethenyl, ethynyl, allyl, n-hexyl, trimethylsilylmethyl, cyclopropyl, Cyclopentyl or cyclohexyl are available.
11. Kombinatorische Bibliothek umfassend Amine der allgemeinen Formel (I) wie sie in einem oder mehreren der Anspruch 1 bis 10 definiert sind.11. Combinatorial library comprising amines of the general formula (I) as defined in one or more of claims 1 to 10.
12. Verfahren zur Herstellung einer kombinatorischen Bibliothek umfassend Amine nach Anspruch 1 , umfassend eine Umsetzung einer oder mehrer Verbindungen der allgemeinen Formel (II)12. A process for the preparation of a combinatorial library comprising amines as claimed in claim 1, which comprises reacting one or more compounds of the general formula (II)
Figure imgf000044_0002
Figure imgf000044_0002
wobei R1, R2 und R3 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (lila) oder (lllb) Z-R4 (lila)wherein R 1 , R 2 and R 3 have the meanings given in claim 1, with at least one compound of the general formula (purple) or (IIIb) ZR 4 (purple)
Z-R5 (lllb)ZR 5 (lllb)
wobeiin which
R4 und R5 die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen haben, wobei,R 4 and R 5 have the meanings given in claim 1, where
Z Li oder MgX mitZ Li or MgX with
X Hai undX shark and
Hai Cl, Br oder I bedeuten, in einem Lösungsmittel in Gegenwart einer Titan-, Hafnium-, oderHai Cl, Br or I mean in a solvent in the presence of a titanium, hafnium, or
Zirkoniumverbindung und gegebenenfalls eines Cokatalysators, um eine kombinatorischeZirconium compound and optionally a cocatalyst to a combinatorial
Bibliothek mit mindestens 5 verschiedenen Aminen zu schaffen.Create a library with at least 5 different amines.
13. Verwendung eines Amins nach einem der Ansprüche 1 bis 10 oder einer kombinatorischen Bibliothek nach Anspruch 11 als Zwischenstufe bei der Herstellung von Wirkstoffen. 13. Use of an amine according to one of claims 1 to 10 or a combinatorial library according to claim 11 as an intermediate in the production of active ingredients.
PCT/EP1999/004256 1998-06-18 1999-06-18 Geminally substituted amines WO1999065318A2 (en)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000554208A JP2003524588A (en) 1998-06-18 1999-06-18 Geminal substituted amine
EP99932703A EP1088029A1 (en) 1998-06-18 1999-06-18 Geminally substituted amines
KR1020007014315A KR20010072617A (en) 1998-06-18 1999-06-18 Geminally substituted amines

Applications Claiming Priority (14)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19827163A DE19827163A1 (en) 1998-06-18 1998-06-18 Process for the catalytic, asymmetrical disubstitution of carboxamides with 2 different Grignard reagents
DE19827165.4 1998-06-18
DE19827167 1998-06-18
DE19827164A DE19827164A1 (en) 1998-06-18 1998-06-18 Catalytic titanium (IV) oxide mediated geminal symmetrical dialkylation of carboxamides
DE19827161A DE19827161A1 (en) 1998-06-18 1998-06-18 Process for the catalytic, symmetrical disubstitution of carboxamides with Grignard reagents
DE19827164.6 1998-06-18
DE19827163.8 1998-06-18
DE19827166.2 1998-06-18
DE19827165A DE19827165A1 (en) 1998-06-18 1998-06-18 Catalytic titanium (IV) oxide-mediated, unsymmetrical dialkylation of carboxamides
DE19827161.1 1998-06-18
DE19827167.0 1998-06-18
DE19827166A DE19827166A1 (en) 1998-06-18 1998-06-18 Process for the catalytic disubstitution of carboxamides with at least one Grignard reagent
DE19844194.0 1998-09-26
DE19844194A DE19844194A1 (en) 1998-06-18 1998-09-26 Process for the symmetrical or asymmetrical disubstitution of carboxamides with organotitanates and Grignard reagents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO1999065318A2 true WO1999065318A2 (en) 1999-12-23
WO1999065318A3 WO1999065318A3 (en) 2003-04-17

Family

ID=27561759

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP1999/004256 WO1999065318A2 (en) 1998-06-18 1999-06-18 Geminally substituted amines
PCT/EP1999/004257 WO1999065863A1 (en) 1998-06-18 1999-06-18 Method for producing combinatory amine libraries
PCT/EP1999/004255 WO1999065855A2 (en) 1998-06-18 1999-06-18 Combinatorial libraries of geminally substituted amines
PCT/EP1999/004258 WO1999065864A2 (en) 1998-06-18 1999-06-18 Geminally substituted amines

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP1999/004257 WO1999065863A1 (en) 1998-06-18 1999-06-18 Method for producing combinatory amine libraries
PCT/EP1999/004255 WO1999065855A2 (en) 1998-06-18 1999-06-18 Combinatorial libraries of geminally substituted amines
PCT/EP1999/004258 WO1999065864A2 (en) 1998-06-18 1999-06-18 Geminally substituted amines

Country Status (3)

Country Link
EP (2) EP1087929A1 (en)
JP (2) JP2002518366A (en)
WO (4) WO1999065318A2 (en)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19960377A1 (en) * 1999-12-14 2001-06-21 Merck Patent Gmbh Process for the preparation of combinatorial amine libraries
DE19961372A1 (en) * 1999-12-17 2001-06-21 Merck Patent Gmbh Process for the preparation of combinatorial libraries of aryl substituted amines
EP2618847A4 (en) * 2010-09-20 2014-04-02 Merck Sharp & Dohme Novel low molecular weight cationic lipids for oligonucleotide delivery
GB201208775D0 (en) * 2012-05-18 2012-07-04 Uni I Oslo Chemical compounds

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB807835A (en) * 1955-07-01 1959-01-21 Thomae Gmbh Dr K New tertiary amines and their salts and process for their preparation
GB921943A (en) * 1959-11-25 1963-03-27 Lilly Co Eli Anti-hypertensive compositions
US4020059A (en) * 1975-06-02 1977-04-26 Nippon Shokubai Kagaku Kogyo Co., Ltd. Process for preparing tertiary amines
DE2725245A1 (en) * 1976-06-03 1977-12-15 Labaz METHYLAMINE DERIVATIVES, THE PROCESS FOR THEIR PRODUCTION AND THE PHARMACEUTICAL OR VETERINARY MEDICAL COMPOSITIONS THEREOF
DE2657476A1 (en) * 1976-12-18 1978-06-22 Basf Ag MORPHOLINE DERIVATIVES
WO1998000398A1 (en) * 1996-06-28 1998-01-08 University Of Southern California Method for the synthesis of amines and amino acids with organoboron derivatives

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2207137A1 (en) * 1996-06-14 1997-12-14 James Erwin Fritz Scavenger assisted combinatorial process for preparing libraries of secondary amine compounds

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB807835A (en) * 1955-07-01 1959-01-21 Thomae Gmbh Dr K New tertiary amines and their salts and process for their preparation
GB921943A (en) * 1959-11-25 1963-03-27 Lilly Co Eli Anti-hypertensive compositions
US4020059A (en) * 1975-06-02 1977-04-26 Nippon Shokubai Kagaku Kogyo Co., Ltd. Process for preparing tertiary amines
DE2725245A1 (en) * 1976-06-03 1977-12-15 Labaz METHYLAMINE DERIVATIVES, THE PROCESS FOR THEIR PRODUCTION AND THE PHARMACEUTICAL OR VETERINARY MEDICAL COMPOSITIONS THEREOF
DE2657476A1 (en) * 1976-12-18 1978-06-22 Basf Ag MORPHOLINE DERIVATIVES
WO1998000398A1 (en) * 1996-06-28 1998-01-08 University Of Southern California Method for the synthesis of amines and amino acids with organoboron derivatives

Non-Patent Citations (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"BEILSTEINS HANDBUCH DER ORGANISCHEN CHEMIE, vierte Auflage, drittes Erg{nzungswerk, Band IV, erster Teil, S. 308, 428" 1962 , SPRINGER-VERLAG , BERLIN . G\TTINGEN . HEIDELBERG XP002118210 Seite 308, Absatz 1; Seite 428, Absatz 7, Absatz 8 *
"BEILSTEINS HANDBUCH DER ORGANISCHEN CHEMIE, vierte Auflage, drittes Erg{nzungswerk, Band XII, vierter Teil, S. 2223-2224" 1972 , SPRINGER-VERLAG , BERLIN . HEIDELBERG . NEW YORK XP002118212 Seite 2223, Abs{tze 4, 8, 9; Seite 2224, Abs{tze 3, 4 *
"BEILSTEINS HANDBUCH DER ORGANISCHEN CHEMIE, vierte Auflage, drittes und viertes Erg{nzungswerk, Bd 20, erster Teil, S. 316" 1977 , SPRINGER-VERLAG , BERLIN . HEIDELBERG . NEW YORK XP002117681 Seite 316, Abs{tze 1,3 *
"BEILSTEINS HANDBUCH DER ORGANISCHEN CHEMIE, vierte Auflage, viertes Erg{nzungswerk, Band IV, erster Teil, S. 689, 745" 1977 , SPRINGER-VERLAG , BERLIN . HEIDELBERG . NEW YORK XP002118211 Seite 689, Abs{tze 6, 8, 9; Seite 745, Abs{tze 1, 5, 6 *
"BEILSTEINS HANDBUCH DER ORGANISCHEN CHEMIE, vierte Auflage, viertes Erg{nzungswerk, Band XII, vierter Teil, S. 2182" 1984 , SPRINGER-VERLAG , BERLIN . HEIDELBERG . NEW YORK . TOKYO XP002118213 Seite 2182, Absatz 5 *
"HOUBEN-WEYL, METHODEN DER ORGANISCHEN CHEMIE, vol. XI/1, S. 820-823" 1957 , GEORG THIEME VERLAG , STUTTGART, DE XP002117680 Seite 820, Absatz 2 -Seite 823, Absatz 1 *
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 80, no. 21, 27. Mai 1974 (1974-05-27) Columbus, Ohio, US; abstract no. 120423p, IBANEZ-PANIELLO: "Synthesis of dibenzylamine derivatives..." Seite 394; Spalte 1; XP002118214 & AN. QUIM., Bd. 69, Nr. 9-10, 1973, Seiten 1047-1054, *
FRANK G. RIDDELL ET AL.: "Intramolecular motions....." JOURNAL OF THE CHEMICAL SOCIETY, PERKIN TRANSACTIONS 2.,1996, Seiten 493-504, XP002118208 LETCHWORTH GB *
KUFFNER ET AL.: "]ber hochverzeigte aliphatische Verbindungen." MONATSHEFTE F]R CHEMIE , Bd. 82, 1951, Seiten 330-335, XP002117674 *
KUFFNER F. ET AL.: "]ber hochverzweigte aliphatische Verbindungen" MONATSHEFTE F]R CHEMIE, Bd. 93, 1962, Seiten 499-475, XP002117676 in der Anmeldung erw{hnt *
MICHAEL B. SMITH ET AL.: "Reaction of amines with cyclopropylcarbinyl halides" JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY., Bd. 50, Nr. 24, 1985, Seiten 4815-4821, XP002118209 EASTON US *
N. MAXIM ET AL.: "Sur la méthode de Bouveault ...." BULLETIN DE LA SOCIETE CHIMIQUE DE FRANCE., Bd. 5, Nr. 3, 1936, Seiten 1084-1093, XP002117677 SOCIETE FRANCAISE DE CHIMIE. PARIS., FR ISSN: 0037-8968 *
R. LUKÈS ET AL.: "]ber die Spaltung verzweigter terti{rer Basen II." COLLECTION CZECHOSLOVAK CHEMICAL COMMUNICATIONS, Bd. 25, 1960, Seiten 461-464, XP002117678 *
R. LUKÈS ET AL.: "Die Spaltung verzweigter, optisch aktiver terti{rer basen" COLLECTION CZECHOSLOVAK CHEMICAL COMMUNICATIONS, Bd. 24, 1959, Seiten 110-115, XP002117675 in der Anmeldung erw{hnt *

Also Published As

Publication number Publication date
WO1999065864A2 (en) 1999-12-23
WO1999065864A3 (en) 2003-05-22
WO1999065855A2 (en) 1999-12-23
WO1999065318A3 (en) 2003-04-17
WO1999065863A1 (en) 1999-12-23
WO1999065855A3 (en) 2003-12-11
EP1088029A1 (en) 2001-04-04
JP2002518366A (en) 2002-06-25
EP1087929A1 (en) 2001-04-04
JP2003524588A (en) 2003-08-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3047142C2 (en) Basic 1,7,7-trimethylbicyclo [2,2,1] heptyl ethers, process for the preparation thereof and medicaments containing them
DE2430237C2 (en) Ethanolamino derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE602005003791T2 (en) PROCESS FOR PREPARING 1- (2S, 3S) -2-BENZHYDRIL-N- (5-TERT.-BUTYL-2-METHOXYBENZYL) CHINUCLIDIN-3-AMINE
DE3347565A1 (en) NEW PHENYL ACETIC DERIVATIVES, MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
DE1670254A1 (en) New piperazine derivatives and processes for their preparation
EP1088029A1 (en) Geminally substituted amines
WO2001044161A2 (en) Method for producing combinatorial libraries of aryl-substituted amines
EP1228053A1 (en) Substituted piperazine derivatives, the production and use thereof as inhibitors of the microsomal triglyceride transfer protein (mtp)
EP0005821B1 (en) Indanamine derivatives, process for their preparation and medicaments containing them
DE3025238A1 (en) BASIC CYCLOAL CANON OXIMETERS, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEM
EP1087931A1 (en) Method for symmetrically and asymmetrically disubstituting carboxylic acid amides with organotitanates and grignard reagents
WO2001044160A2 (en) Method for producing combinatorial amine libraries
DE4027052A1 (en) (AMINOPROPOXYIMINO) -CYCLOALKANE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THE MEDICAMENTS CONTAINING THEREOF
DE69829654T2 (en) PROCESS FOR THE PRODUCTION OF RHIZOFERRIN
DE3028064C2 (en)
EP0208200B1 (en) Phenylacetic-acid derivatives, pharmaceutical compositions containing them and processes for their production
DE3643991C2 (en)
US3320252A (en) Certain cycloalkyl benzylamines
EP0035714B1 (en) 10-substituted-5-cyanomethylene-10,11-dihydro-dibenzo-(a,d)-cycloheptenes, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE19718334A1 (en) Novel benzylamine derivatives and phenylethylamine derivatives, process for their preparation and their use as pharmaceuticals
DE2552196A1 (en) METHOD FOR PREPARING NEW 7,7-DIPHENYLHEXAHYDRO-1,4-OXACEPINES
CH660004A5 (en) BASIC OXIMAETHER.
EP1087930A1 (en) Method for catalytically disubstituting carboxylic acid amides with at least one grignard reagent
DE2822326A1 (en) ANTIMYCOTIC AGENTS
EP1087933A1 (en) Method for the catalytic, symmetric disubstitution of carboxylic acid amides with grignard reagents

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): JP KR US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A2

Designated state(s): AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1999932703

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020007014315

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 09719820

Country of ref document: US

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1999932703

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1020007014315

Country of ref document: KR

WWR Wipo information: refused in national office

Ref document number: 1999932703

Country of ref document: EP

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 1020007014315

Country of ref document: KR

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 1999932703

Country of ref document: EP