WO1999040911A1 - Utilisation de composes selenies dans la prevention et le traitement de la maladie d'alzheimer - Google Patents

Utilisation de composes selenies dans la prevention et le traitement de la maladie d'alzheimer Download PDF

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WO1999040911A1
WO1999040911A1 PCT/FR1999/000264 FR9900264W WO9940911A1 WO 1999040911 A1 WO1999040911 A1 WO 1999040911A1 FR 9900264 W FR9900264 W FR 9900264W WO 9940911 A1 WO9940911 A1 WO 9940911A1
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WO
WIPO (PCT)
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benzamide
radical
phenyl
benzylseleno
compound
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Application number
PCT/FR1999/000264
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English (en)
Inventor
Marie-Claude Burgevin
Norbert Dereu
Assunta Imperato
Saliha Moussaoui-Mrabet
Original Assignee
Aventis Pharma S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals

Definitions

  • the present invention relates to the use of selenated derivatives of formula:
  • Alzheimer's disease is characterized by the post-mortem presence of senile plaques and neurofibrillary degeneration. Although the etiology of the disease is not fully known, the formation of amyloid deposits appears to correspond to an early and decisive event.
  • ⁇ -amyloid protein which is an insoluble peptide consisting of 30 to 43 amino acids and the precursor of which, designated precursor of the amyloid peptide APP, has been cloned and sequenced (KANG et al., Nature 325, 733 (1987). Since then different isoforms of the precursor have been identified (Ponte et al. Nature, 331, 525 (1988). In addition, the recent identification in certain familial forms of Alzheimer's disease in APP mutation has reinforced the implication of this protein in the etioiogy of the disease.
  • a ⁇ ⁇ -amyloid protein
  • R represents a hydrogen atom or a methyl or ethyl radical
  • R 3 and R 4 identical or different, represent a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine atom or an alkyl, alkoxy, trifluoromethyl, hydroxy, cyano, nitro radical or else R 3 and R 4 together form a radical methylenedioxy, and
  • n is equal to 0, 1 or 2 and R ⁇ and R 2 , identical or different, represent a phenyl radical optionally substituted by a fluorine, chlorine, bromine atom or an alkyl, alkoxy, hydroxy, cyano radical, amino, dimethylamino or nitro,
  • R- represents a 2-, 3- or -4-pyridyl radical optionally substituted by a fluorine, chlorine, bromine atom or an alkyl, alkoxy, hydroxy, cyano radical, amino, dimethylamino or nitro
  • R 2 represents a phenyl radical optionally substituted by a fluorine, chlorine, bromine atom or an alkyl, alkoxy, hydroxy, cyano or nitro radical
  • R 1 represents a 2-, 3- or 4-pyhdyl, phenyl, chlorophenyl or fluorophenyl radical and R 2 is a 2-, 3- or 4-pyridyl radical.
  • alkyl and alkoxy radicals and portions contain 1 to 4 carbon atoms in a straight or branched chain.
  • R, R 3 and R 4 are hydrogen atoms
  • R 2 is a phenyl radical
  • R 1 is a phenyl radical optionally substituted by a fluorine, chlorine, bromine or a methyl, methoxy, hydroxy, cyano or nitro radical
  • R, R 3 and R 4 are hydrogen atoms
  • R 1 represents a phenyl radical
  • R 2 represents a phenyl radical optionally substituted by a fluorine, chlorine, bromine atom or a methyl, methoxy, hydroxy, cyano or nitro radical
  • R represents a hydrogen atom
  • R 1 represents a phenyl radical optionally substituted by a fluorine, chlorine, bromine atom or a methyl, methoxy, hydroxy, cyano, amino, dimethylamino or nitro
  • R 2 represents a phenyl radical
  • R 3 and R 4 which are identical or different, represent a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine atom or a methyl, methoxy, hydroxy, cyano or nitro radical or R 3 and R 4 taken together form a methylenedioxy radical
  • R represents a hydrogen atom
  • R. represents a pyridyl radical
  • R 2 represents a phenyl radical
  • R 3 and R 4 which are identical or different, represent a hydrogen or fluorine atom, chlorine, bromine or a methyl, methoxy, hydroxy, cyano or nitro radical or R 3 and R 4 taken together form a methylenedioxy radical
  • R represents a hydrogen atom
  • R ⁇ represents a pyridyl radical
  • R 2 represents a phenyl radical
  • R 3 and R 4 which are identical or different, represent a hydrogen, fluorine or chlorine, bromine or a methyl, methoxy, hydroxy, cyano or nitro radical or R 3 and R 4 taken together form a methylenedioxy radical
  • R represents a hydrogen atom
  • R 1 represents a pyridyl, phenyl radical optionally substituted by a chlorine or fluorine atom
  • R 2 represents a pyridyl radical
  • R 3 and R 4 identical or different represent a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine atom or a methyl, methoxy, hydroxy, cyano or nitro radical or R 3 and R 4 taken together form a methylenedioxy radical
  • N-phenyl-2- (4-methoxybenzylseleno) benzamide N-phenyl-2- (4-bromobenzylseleno) benzamide
  • one of the following compounds is used N-4-dimethylaminophenyl) -2-benzylselenobenzamide, 2-benzylseleno-N- (2-pyridyl) benzamide, N-phenyl-2- (2-picolylsITAno) benzamide, N-phenyl-2- (3-picolylsITAno) benzamide, N-phenyl-2- (4-picolylspapierno) benzamide and their pharmaceutically acceptable salts.
  • salts with pharmaceutically acceptable inorganic or organic acids mention may especially be made of acetate, propionate, succinate, benzoate, fumarate, maleate, oxalate, methanesulfonate, isethionate, theophyllinacetate, salicylate, methylene-bis- ⁇ -oxynaphthoate, hydrochloride, sulfate, nitrate and phosphate.
  • the PC12 cell line (rat pheochromocytoma), established by Greene and Tishler (1976, PNAS, 73, 2424-2428) is maintained in the following medium: RPMI 1640 (GIBCO, 4202) supplemented with 5% calf serum fetal and 10% horse serum.
  • RPMI 1640 GEBCO, 4202
  • the cells are harvested by adding PBS (Phosphate Buffer Saline) without calcium, then distributed in 96-well plates pre-lined with 100 ⁇ g / ml of poly-L-lysine, at the rate of 11,000 cells per well and per 100 ⁇ l of RPMI 1640 supplemented with 5% fetal calf serum.
  • the ⁇ A4 (1-40) peptide (from 10 ⁇ M to 0.1 nM) is added directly to the culture medium 24 hours after seeding alone or in the presence of the test product (from 10 ⁇ M to OJ ⁇ M). The effect of the peptide is measured 24 or 48 hours later by a test 7
  • colohmetric MTT (3- (4,5-dimethylthiazole-2-yl) -2,5-diphenyl tetrazolium bromide) developed by Mosmann (1983, J. Immunol. Methods, 65, 55-63). The optical densities obtained visualize the level of metabolic activities of viable cells.
  • PC12 cells (derived from rat, chromaffin tumor) are cultured in 100 mm culture dishes lined with poly-L-lysine and containing DMEM medium (GIBCO 20170; Dullbecco-Eagle medium) supplemented with 10% serum of fetal calf and 5% horse serum.
  • the PC12 cells (1x10 6 cells per dish) are seeded in 100 mm dishes coated with poly-L-lysine and then cultured for 7 days in a DMEM medium containing 5% fetal calf serum, 50 ng / ml of NGF (factor nerve growth) and 1% horse serum. The cells are then separated using a pipette and suspended in a culture medium.
  • the suspension of the cells is seeded in each well of a box of 96 wells pre-lined with poly-L-lysine (1x10 4 cells per well).
  • the ⁇ A4 peptide is added up to a concentration of 10 ⁇ M.
  • the test compound is added at final concentrations of 0J to 2.5 mM.
  • the cells are cultured for 48 hours after the addition of the test product.
  • the effect of the peptide is measured 24 or 48 hours later by the MTT colohmetric test (3- (4,5-dimethylthiazole-2-yl) -2,5-diphenyl tetrazolium bromide) developed by Mosmann (1983, J. Immunol Methods, 65, 55-63).
  • the optical densities obtained visualize the level of metabolic activities of viable cells.
  • results in these 2 tests are expressed as a percentage of the control represented by the cells which have not undergone any treatment.
  • this percentage is between 20 and 80% for the compounds of formula (I). 8
  • the medicaments consist of a compound of formula (I) in free form or in the form of an addition salt with a pharmaceutically acceptable acid, in the pure state or in the form of a composition in which it is associated with any other pharmaceutically compatible product, which may be inert or physiologically active.
  • the medicaments according to the invention can be used orally, parenterally, rectally or topically.
  • compositions for oral administration tablets, pills, powders (gelatin capsules, cachets) or granules can be used.
  • the active principle according to the invention is mixed with one or more inert diluents, such as starch, cellulose, sucrose, lactose or silica, under a stream of argon.
  • inert diluents such as starch, cellulose, sucrose, lactose or silica
  • These compositions can also comprise substances other than diluents, for example one or more lubricants such as magnesium stearate or talc, a dye, a coating (dragees) or a varnish.
  • compositions for oral administration there may be used pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups and elixirs containing inert diluents such as water, ethanol, glycerol, vegetable oils or oil paraffin.
  • inert diluents such as water, ethanol, glycerol, vegetable oils or oil paraffin.
  • These compositions can include substances other than diluents, for example wetting, sweetening, thickening, flavoring or stabilizing products.
  • the sterile compositions for parenteral administration can preferably be aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions.
  • solvent or vehicle water, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils, in particular olive oil, injectable organic esters, for example ethyl oleate or the like, can be used. suitable organic solvents.
  • These compositions can also contain adjuvants, in particular wetting agents, isotoni- health, emulsifiers, dispersants and stabilizers. Sterilization can be done in several ways, for example by aseptic filtration, by incorporating sterilizing agents into the composition, by irradiation or by heating. They can also be prepared in the form of sterile solid compositions which can be dissolved at the time of use in sterile water or any other sterile injectable medium.
  • compositions for rectal administration are suppositories or rectal capsules which contain, in addition to the active product, excipients such as cocoa butter, semi-synthetic glycerides or polyethylene glycols.
  • compositions for topical administration can be, for example, mouthwashes or aerosols.
  • the drugs according to the invention are particularly useful in the prevention and treatment of Alzheimer's disease.
  • the doses depend on the desired effect, on the duration of the treatment and on the route of administration used; they are generally between 10 mg to 1500 mg per day orally for an adult with unit doses ranging from 5 mg to 500 mg of active substance.
  • the doctor will determine the appropriate dosage based on age, weight and all other factors specific to the subject to be treated.
  • capsules containing 50 mg of active product having the following composition are prepared: 10
  • Tablets containing 50 mg of active product having the following composition are prepared according to the usual technique:
  • a solution for injection containing 10 mg of active product having the following composition is prepared:
  • the present invention also relates to the use of the compounds of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt of these compounds for the preparation of medicaments useful for the prevention and treatment of Alzheimer's disease.
  • drugs containing at least one compound of formula (I) for the prevention and treatment of Parkinson's disease are also included in the invention.
  • the invention also relates to the process for the preparation of medicaments useful in the treatment of mitochondrial diseases comprising mixing a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt of this compound with one or more compatible and pharmaceutically acceptable diluents and / or adjuvants.
  • the invention also relates to the method of preventing or treating Alzheimer's disease comprising administering to a patient a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt of such a compound.

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Abstract

Utilisation de dérivés séléniés de formule (I) dans la prévention ou le traitement de la maladie d'Alzheimer.

Description

UTILISAΗON DE COMPOSES SELENIES DANS LA PREVENΗON ET LE TRAITEMENT DE LA MALADIE D'ALZHEIMER
La présente invention concerne l'utilisation de dérivés séléniés de formule :
(I)
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dans la prévention ou le traitement de la maladie d'Alzheimer.
La maladie d'Alzheimer est caractérisée par la présence post-mortem de plaques séniles et de dégénérescences neurofibrillaires. Bien que l'étioiogie de la maladie ne soit pas entièrement connue, la formation de dépots amyloïdes semble correspondre à un événement précoce et déterminant.
Le composant majoritaire de ces dépôts est la protéine β-amyloïde qui est un peptide insoluble constitué de 30 à 43 acides aminés et dont le précurseur, désigné précurseur du peptide amyloïde APP a été clone et séquence (KANG et coll., Nature 325, 733 (1987). Depuis différentes isoformes du précurseur ont été identifiées (Ponte et coll. Nature, 331 , 525 (1988). De plus l'identification récente dans certaines formes familiales de la maladie d'Alzheimer de mutation dans l'APP a renforcé l'implication de cette protéine dans l'étioiogie de la maladie.
A ce jour peu de produits se sont révélés actifs pour la prévention ou le traitement de la maladie d'Alzheimer d'où l'intérêt de découvrir de nouvelles molécules qui diminuent la mort neuronale induite par la protéine β-amyloïde (Aβ).
Il a été trouvé de manière surprenante que les composés de formule (I) et leurs sels avec un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable diminuent significativement cette mort neuronale. Dans la formule (I),
R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle,
R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore, de brome ou un radical alkyle, alcoxy, trifluorométhyle, hydroxy, cyano, nitro ou bien R3 et R4 forment ensemble un radical méthylènedioxy, et
- soit n est égal à 0, 1 ou 2 et R^ et R2, identiques ou différents, représentent un radical phényle éventuellement substitué par un atome de fluor, de chlore, de brome ou un radical alkyle, alcoxy, hydroxy, cyano, amino, diméthylamino ou nitro,
- soit n est égal à 0 ou 1 , R-, représente un radical 2-, 3- ou -4-pyridyle éventuellement substitué par un atome de fluor, de chlore, de brome ou un radical alkyle, alcoxy, hydroxy, cyano, amino, diméthylamino ou nitro, R2 représente un radical phényle éventuellement substitué par un atome de fluor, de chlore, de brome ou un radical alkyle, alcoxy, hydroxy, cyano ou nitro,
- soit n est égal à 0 ou 1 , R1 représente un radical 2-, 3- ou 4-pyhdyle, phényle, chlorophényle ou fluorophényle et R2 est un radical 2-, 3- ou 4- pyridyle.
Sauf mention contraire, dans les définitions qui précédent et celles qui suivent, les radicaux et portions alkyle et alcoxy contiennent 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée.
Parmi les composés de formule (I) on utilise de préférence les composés pour lesquels
- soit n est égal à zéro, R, R3 et R4 sont des atomes d'hydrogène, R2 est un radical phényle et R1 est un radical phényle éventuellement substitué par un atome de fluor, de chlore, de brome ou un radical méthyle, méthoxy, hydroxy, cyano ou nitro,
- soit n est égal à zéro, R, R3 et R4 sont des atomes d'hydrogène, R1 représente un radical phényle et R2 représente un radical phényle éventuellement substitué par un atome de fluor, de chlore, de brome ou un radical méthyle, méthoxy, hydroxy, cyano ou nitro,
- soit n est égal à zéro, R représente un atome d'hydrogène, R1 représente un radical phényle éventuellement substitué par un atome de fluor, de chlore, de brome ou un radical méthyle, méthoxy, hydroxy, cyano, amino, diméthylamino ou nitro, R2 représente un radical phényle, R3 et R4, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore, de brome ou un radical méthyle, méthoxy, hydroxy, cyano ou nitro ou R3 et R4 pris ensemble forment un radical méthylènedioxy,
- soit n est égal à zéro, R représente un atome d'hydrogène, R., représente un radical pyridyle, R2 représente un radical phényle, R3 et R4, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore, de brome ou un radical méthyle, méthoxy, hydroxy, cyano ou nitro ou R3 et R4 pris ensemble forment un radical méthylènedioxy,
- soit n est égal à zéro, R représente un atome d'hydrogène, R^ représente un radical pyridyle, R2 représente un radical phényle, R3 et R4, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore, de brome ou un radical méthyle, méthoxy, hydroxy, cyano ou nitro ou R3 et R4 pris ensemble forment un radical méthylènedioxy,
- soit n est égal à zéro, R représente un atome d'hydrogène, R1 représente un radical pyridyle, phényle éventuellement substitué par un atome de chlore ou de fluor, R2 représente un radical pyridyle, R3 et R4, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore, de brome ou un radical méthyle, méthoxy, hydroxy, cyano ou nitro ou R3 et R4 pris ensemble forment un radical méthylènedioxy,
et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Plus préférentieliement, on utilise les composés suivants : N-(4-méthylphényl)-2-benzylsélénobenzamide,
N-(4-méthoxyphényl)-2-benzylsélénobenzamide,
N-(4-fluorophényl)-2-benzylsélénobenzamide,
N-(4-N,N'-diméthylaminophényl)-2-benzylsélénobenzamide,
N-(4-hydroxyphényl)-2-benzylsélénobenzamide, N-(4-méthylphényl)-2-benzylsélénobenzamide,
N-(4-chlmorophényl)-2-benzylsélénobenzamide,
N-(4-cyanophényl)-2-benzylsélénobenzamide,
N-(4-nitrophényl)-2-benzylsélénobenzamide,
N-éthyl-N-(4-fluorophényl)-2-benzylsélénobenzamide, R(+)-N-(1-phényléthyl)-2-benzylsélénobenzamide,
R(-)-N-(1-phényléthyl)-2-benzylsélénobenzamide,
2-benzylsélénobenzanilide,
N-phényl-2-(4-méthylbenzylséléno)benzamide,
N-phényl-2-(4-méthoxybenzylséléno)benzamide, N-phényl-2-(4-bromobenzylséléno)benzamide,
N-phényl-2-(4-cyanobenzylséléno)benzamide,
N-phényl-2-(4-nitrobenzylséléno)benzamide,
N-phényl-2-(4-fluorophénylbenzylséléno)benzamide,
N-phényl-2-(4-chlorobenzylséléno)benzamide, N-phényl-2-(3-chlorobenzylséléno)benzamide,
2-benzylséléno-3-méthoxybenzani!ide,
2-benzylséléno-3,4-méthylènedioxybenzanilide,
N-éthyl-N-(4-fluorophényl)-2-benzylséléno-3-fluorobenzamide, N-benzyl-2-benzylséléno-3-fluorobenzamide,
N-méthyl-N-phényl-2-benzylséléno-3-méthoxybenzamide,
2-benzylséléno-3-chlorobenzanilide,
2-benzylséléno-N-(2-pyhdyl)benzamide,
2-benzylséléno-N-(3-pyridyl)benzamide,
2-benzylséléno-N-(4-pyhdyl)benzamide,
2-benzylséléno-N-(2-picolyl)benzamide,
2-benzylséléno-N-(3-picolyl)benzamide,
2-benzylséléno-N-(4-picolyl)benzamide,
2- benzylséléno)-N-(3-pyridylHhfluorométhylbenzamide, 2- benzylséléno-3-fluoro-N-(3-pyridyl)benzamide, 2- 2-picolylséléno)-N-(2-pyri dι yl)benzamide, 2- 2-picolylséléno)-N-(4-pyri d( yl)benzamide, 2- 3-picolylséléno)-N-(2-pyri d( yl)benzamide, 2- 4-picolylséléno)-N-(2-pyri dι yl)benzamide, 2-(4-picolylséléno)-N-(3-pyri dι yl)benzamide, 2-(4-picolylséléno)-N-(4-pyri dι yl)benzamide, 2-(2-picolylséléno)-N-(3-pyri dι yl)benzamide, 2-(3-picolylséléno)-N-(3-pyri dι yl)benzamide, 2-(3-picolylséléno)-N-(4-pyh dι yl)benzamide, 2-(2-picolylséléno)-N-(2-pyri dι yl)benzamide, N-phényl-2-(2-picolylséléno)benzamide, N-phényl-2-(3-picolylséléno)benzamide, N-phényl-2-(4-picolylséléno)benzamide, N-(4-chlorophényl)-2-(4-picolylséléno)benzamide, N-(4-fluorophényl)-2(4-picolylséléno)benzamide et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Encore plus préférentiellement, on utilise un des composés suivants N-4-diméthylaminophényl)-2-benzylselenobenzamide, 2-benzylséléno-N-(2-pyridyl)benzamide, N-phényl-2-(2-picolylséléno)benzamide, N-phényl-2-(3-picolylséléno)benzamide, N-phényl-2-(4-picolylséléno)benzamide et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Comme exemples de sels avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, peuvent notamment être cités l'acétate, le propionate, le succinate, le benzoate, le fumarate, le maléate, l'oxalate, le méthanesuifonate, l'iséthionate, le théophyllinacétate, le salicylate, le méthylène-bis-β-oxynaphtoate, le chlorhydrate, le sulfate, le nitrate et le phosphate.
Les composés de formule (I) et leurs sels sont déjà connus comme antiinflammatoires (brevets EP427125, EP427160 et EP427161 ).
L'activité des composés de formule (I) a été étudiée sur la toxicité induite par le peptide β-amyloïde (βA4) dans la lignée PC12 selon les protocoles suivants :
A) La lignée cellulaire PC12 (phéochromocytome de rat), établie par Greene et Tishler (1976, PNAS, 73, 2424-2428) est entretenue dans le milieu suivant : RPMI 1640 (GIBCO, 4202) complémenté avec 5% de sérum de veau foetal et 10% de sérum de cheval. Les cellules sont récoltées par addition de PBS (Phosphate Buffer Saline) sans calcium, puis distribuées dans des plaques 96 puits préalablement tapissées de 100μg/ml de poly-L- lysine, à raison de 11000 cellules par puits et par 100 μl de RPMI 1640 supplémenté de 5% de sérum de veau foetal. Le peptide βA4 (1-40) (de 10 μM à 0,1 nM) est ajouté directement dans le milieu de culture 24 heures après l'ensemencement seul ou en présence du produit testé (de 10 μM à OJ μM). L'effet du peptide est mesuré 24 ou 48 heures après par un test 7
colohmétrique MTT (bromure de 3-(4,5-diméthylthiazole-2-yl)-2,5-diphényl tétrazolium) développé par Mosmann (1983, J. Immunol. Methods, 65, 55- 63). Les densités optiques obtenues visualisent le niveau d'activités métaboliques des cellules viables.
B) Des cellules PC12 (dérivées de rat, tumeur chromaffine) sont cultivées dans des boîtes de culture de 100 mm tapissées de poly-L-lysine et contenant un milieu DMEM (GIBCO 20170; milieu Dullbecco-Eagle) complémenté avec 10% de sérum de veau foetal et 5% de sérum de cheval. Les cellules PC12 (1x106 cellules par boîte) sont ensemencées dans des boîtes de 100 mm enduites de poly-L-lysine puis cultivées 7 jours dans un milieu de DMEM contenant 5% de sérum de veau foetal, 50ng/ml de NGF (facteur de croissance nerveuse) et 1 % de sérum de cheval. Les cellules sont ensuite séparées au moyen d'une pipette et suspendues dans un milieu de culture. La suspension des cellules est ensemencée dans chaque puits d'une boîte de 96 puits préalablement tapissées de poly-L-lysine (1x104 cellules par puits). Le peptide βA4 est ajouté jusqu'à une concentration de 10 μM. Le composé à tester est ajouté à des concentrations finales de 0J à 2,5 mM. Les cellules sont cultivées pendant 48 heures après l'addition du produit à tester. L'effet du peptide est mesuré 24 ou 48 heures après par le test colohmétrique MTT (bromure de 3-(4,5-diméthylthiazole-2-yl)-2,5-diphényl tétrazolium) développé par Mosmann (1983, J. Immunol. Methods, 65, 55- 63). Les densités optiques obtenues visualisent le niveau d'activités métaboliques des cellules viables.
Les résultats dans ces 2 tests sont exprimés en pourcentage du contrôle réprésentées par les cellules n'ayant subi aucun traitement.
Dans ces tests, ce pourcentage est compris entre 20 et 80% pour les composés de formule (I). 8
Les médicaments sont constitués par un composé de formule (I) sous forme libre ou sous forme d'un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être employés par voie orale, parentérale, rectale ou topique.
Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis.
Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants.
Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le pro- pylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou d'autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotoni- sants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stéri- les qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.
Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthy- lèneglycols.
Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des collutoires ou aérosols.
En thérapeutique humaine, les médicaments selon l'invention sont particulièrement utiles dans la prévention et le traitement de la maladie d'Alzheimer.
Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée; elles sont généralement comprises entre 10 mg à 1500 mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 5 mg à 500 mg de substance active.
D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropirée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter.
Les exemples suivants illustrent des médicaments selon l'invention :
EXEMPLE A
On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante : 10
- Composé de formule (I) 50 mg
- Cellulose 18 mg
- Lactose 55 mg
- Silice colloïdale 1 mg - Carboxyméthylamidon sodique 10 mg
- Talc 10 mg
- Stéarate de magnésium 1 mg
EXEMPLE B
On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante :
- Composé de formule (I) 50 mg
- Lactose 104 mg
- Cellulose 40 mg
- Polyvidone 10 mg - Carboxyméthylamidon sodique 22 mg
- Talc 10 mg
- Stéarate de magnésium 2 mg
- Silice colloïdale 2 mg
- Mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de titane (72-3,5-24,5) q.s.p. 1 comprimé pellicule terminé à 245 mg
EXEMPLE C
On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante :
- Composé de formule (I) 10 mg - Acide benzoïque 80 mg
- Alcool benzylique 0,06 cm3
- Benzoate de sodium 80 mg
- Ethanol à 95 % 0,4 cm3
- Hydroxyde de sodium 24 mg - Propylène glycol 1 ,6 cm3
- Eau q.s.p. 4 cm3 11
La présente invention concerne également l'utilisation des composés de formule (I) ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ces composés pour la préparation de médicaments utiles pour la prévention et le traitement de la maladie d'Alzheimer.
Font également partie de l'invention les médicaments contenant au moins un composé de formule (I) pour la prévention et le traitement de la maladie de Parkinson.
L'invention concerne également le procédé de préparation de médicaments utiles dans le traitement des maladies mitochondriales consistant à mélanger un composé de formule (I) ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé avec un ou plusieurs diluants et/ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.
L'invention concerne aussi la méthode de prévention ou de traitement de la maladie d'Alzheimer consistant à administrer à un patient un composé de formule (I) ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé.

Claims

12
REVENDICATIONS
1 - Utilisation d'un composé de formule
-NRJOI-yn-^
R.
(I)
Figure imgf000014_0001
dans laquelle
R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle,
R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore, de brome ou un radical alkyle, alcoxy, trifluorométhyle, hydroxy, cyano, nitro ou bien R3 et R4 forment ensemble un radical méthylènedioxy, et
- soit n est égal à 0, 1 ou 2 et R1 et R2, identiques ou différents, représentent un radical phényle éventuellement substitué par un atome de fluor, de chlore, de brome ou un radical alkyle, alcoxy, hydroxy, cyano, amino, diméthylamino ou nitro,
- soit n est égal à 0 ou 1 , R-, représente un radical 2-, 3- ou -4-pyridyle éventuellement substitué par un atome de fluor, de chlore, de brome ou un radical alkyle, alcoxy, hydroxy, cyano, amino, diméthylamino ou nitro, R2 représente un radical phényle éventuellement substitué par un atome de fluor, de chlore, de brome ou un radical alkyle, alcoxy, hydroxy, cyano ou nitro,
- soit n est égal à 0 ou 1 , R, représente un radical 2-, 3- ou 4-pyridyle, phényle, chlorophényle ou fluorophényle et R2 est un radical 2-, 3- ou 4- pyridyle, 13
étant entendu que les radicaux et portions alkyle et alcoxy contiennent 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée
et leurs sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation d'un médicament pour la prévention ou le traitement de la maladie d'Alzheimer.
2 - Utilisation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle n est égal à zéro, R, R3 et R4 sont des atomes d'hydrogène, R2 est un radical phényle et R1 est un radical phényle éventuellement substitué par un atome de fluor, de chlore, de brome ou un radical méthyle, méthoxy, hydroxy, cyano ou nitro ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé pour la préparation d'un médicament pour la prévention ou le traitement de la maladie d'Alzheimer.
3 - Utilisation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle n est égal à zéro, R, R3 et R4 sont des atomes d'hydrogène, R1 représente un radical phényle et R2 représente un radical phényle éventuellement substitué par un atome de fluor, de chlore, de brome ou un radical méthyle, méthoxy, hydroxy, cyano ou nitro ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé pour la préparation d'un médicament pour la prévention ou le traitement de la maladie d'Alzheimer.
4 - Utilisation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle n est égal à zéro, R représente un atome d'hydrogène, R1 représente un radical phényle éventuellement substitué par un atome de fluor, de chlore, de brome ou un radical méthyle, méthoxy, hydroxy, cyano, amino, diméthylamino ou nitro, R2 représente un radical phényle, R3 et R4, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore, de brome ou un radical méthyle, méthoxy, hydroxy, cyano ou nitro ou R3 et R4 pris ensemble forment un radical méthylènedioxy ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé pour la préparation d'un médicament pour la prévention ou le traitement de la maladie d'Alzheimer. 14
5 - Utilisation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle n est égal à zéro, R représente un atome d'hydrogène, R1 représente un radical pyridyle, R2 représente un radical phényle, R3 et R4, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore, de brome ou un radical méthyle, méthoxy, hydroxy, cyano ou nitro ou R3 et R4 pris ensemble forment un radical méthylènedioxy ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé pour la préparation d'un médicament pour la prévention ou le traitement de la maladie d'Alzheimer
6 - Utilisation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle n est égal à zéro, R représente un atome d'hydrogène, R., représente un radical pyridyle, R2 représente un radical phényle, R3 et R4, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore, de brome ou un radical méthyle, méthoxy, hydroxy, cyano ou nitro ou R3 et R4 pris ensemble forment un radical méthylènedioxy ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé pour la préparation d'un médicament pour la prévention ou le traitement de la maladie d'Alzheimer.
7 - Utilisation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 dans laquelle soit n est égal à zéro, R représente un atome d'hydrogène, R1 représente un radical pyridyle, phényle éventuellement substitué par un atome de chlore ou de fluor, R2 représente un radical pyridyle, R3 et R4, identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore, de brome ou un radical méthyle, méthoxy, hydroxy, cyano ou nitro ou R3 et R4 pris ensemble forment un radical méthylènedioxy ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé pour la préparation d'un médicament pour la prévention ou le traitement de la maladie d'Alzheimer.
8 - Utilisation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 choisi parmi les composés suivants : N-(4-méthylphényl)-2-benzylsélénobenzamide, 15
N-(4-méthoxyphényl)-2-benzylsélénobenzamide, N-(4-fluorophényl)-2-benzylsélénobenzamide, N-(4-N,N'-diméthylaminophényl)-2-benzylsélénobenzamide, N-(4-hydroxyphényl)-2-benzylsélénobenzamide, N-(4-méthylphényl)-2-benzylsélénobenzamide, N-(4-chlmorophényl)-2-benzylsélénobenzamide, N-(4-cyanophényl)-2-benzylsélénobenzamide, N-(4-nitrophényl)-2-benzylsélénobenzamide, N-éthyl-N-(4-fluorophényl)-2-benzylsélénobenzamide, R(+)-N-(1-phényléthyl)-2-benzylsélénobenzamide, R(-)-N-(1-phényléthyl)-2-benzylsélénobenzamide, 2-benzylsélénobenzanilide, N-phényl-2-(4-méthylbenzylséléno)benzamide, N-phényl-2-(4-méthoxybenzylséléno)benzamide, N-phényl-2-(4-bromobenzylséléno)benzamide, N-phényl-2-(4-cyanobenzylséléno)benzamide, N-phényl-2-(4-nitrobenzylséléno)benzamide, N-phényl-2-(4-fluorophénylbenzylséléno)benzamide, N-phényl-2-(4-chlorobenzylséléno)benzamide, N-phényl-2-(3-chlorobenzylséléno)benzamide, 2-benzyiséléno-3-méthoxybenzanilide, 2-benzylséléno-3,4-méthylènedioxybenzanilide, N-éthyl-N-(4-fluorophényl)-2-benzylséléno-3-fluorobenzamide, N-benzyl-2-benzylséléno-3-fluorobenzamide, N-méthyl-N-phényl-2-benzylséléno-3-méthoxybenzamide, 2-benzylséléno-3-chlorobenzanilide, 2-benzylséléno-N-(2-pyhdyl)benzamide, 2-benzylséléno-N-(3-pyridyl)benzamide, 2-benzylséléno-N-(4-pyridyl)benzamide, 16
2-benzylséléno-N-(2-picolyl)benzamide, 2-benzylséléno-N-(3-picolyl)benzamide, 2-benzylséléno-N-(4-picolyl)benzamide,
2- benzylséléno)-N-(3-pyridyl)-trifluorométhylbenzamide, 2- benzylséléno-3-fluoro-N-(3-pyridyl)benzamide, 2- 2-picolylséléno)-N-(2-pyri dyl)benzamide,
2- 2-picolylséléno)-N-(4-pyri dyl)benzamide,
2 3-picolylséléno)-N-(2-pyr dyl)benzamide,
2 4-picolylséléno)-N-(2-pyri dyl)benzamide,
2 4-picolylséléno)-N-(3-pyr dyl)benzamide,
2-ι 4-picolylséléno)-N-(4-pyri dyl)benzamide,
2 2-picolylséléno)-N-(3-pyri dyl)benzamide,
2 3-picolylséléno)-N-(3-pyri dyl)benzamide,
2 3-picolylséléno)-N-(4-pyr dyl)benzamide,
2 2-picolylséléno)-N-(2-pyri dι yl)benzamide, N-phényl-2-(2-picolylséléno)benzamide, N-phényl-2-(3-picolylséléno)benzamide, N-phényl-2-(4-picolylséléno)benzamide, N-(4-chlorophényl)-2-(4-picolylséléno)benzamide, N-(4-fluorophényl)-2(4-picolylséléno)benzamide
ou un sel pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé pour la préparation d'un médicament pour la prévention ou le traitement de la maladie d'Alzheimer.
9 - Utilisation du N-4-diméthylaminophényl)-2-benzylselenobenzamide ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation d'un médicament pour la prévention ou le traitement de la maladie d'Alzheimer. 17
10 - Utilisation du 2-benzylséléno-N-(2-pyridyl)benzamide ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation d'un médicament pour la prévention ou le traitement de la maladie d'Alzheimer.
11 - utilisation du N-phényl-2-(2-picolylséléno)benzamide ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation d'un médicament pour la prévention ou le traitement de la maladie d'Alzheimer.
12 - Utilisation du N-phényl-2-(3-picolylséléno)benzamide ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation d'un médicament pour la prévention ou le traitement de la maladie d'Alzheimer.
13 - Utilisation du N-phényl-2-(4-picolylséléno)benzamide ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation d'un médicament pour la prévention ou le traitement de la maladie d'Alzheimer.
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