WO1999034808A1 - Use of extracts of geraniine geranium or related compounds for preparing analgesic medicines of central non-morphine type - Google Patents

Use of extracts of geraniine geranium or related compounds for preparing analgesic medicines of central non-morphine type Download PDF

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WO1999034808A1
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Pascal Albert
Pierre Dorfman
Jean-Pierre Wajda-Dubos
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Laboratoires Dolisos
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    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)

Definitions

  • the present invention relates to the use of crude aqueous extracts, alcoholic and acetone geraniums for preparing analgesic morphine non-central type.
  • the invention also relates to the use of geraniinc or related compounds for the preparation of non-morphine central type analgesic drugs.
  • geraniinc and its derivatives have many pharmacological properties. These properties include, for example, inhibition of enzymes such as DNA topoisomerase and protein kinasc, anti-tumor activity, effect on the intestinal half and effect on pain.
  • ABT-594 exerting a central analgesic activity comparable to that of morphine, but devoid of the undesirable effects (constipation, respiratory depression, phenomena of physical dependence and withdrawal) observed with this molecule, has been developed by Bannon et al. (Science, 1998, 279: 77-81).
  • the present invention therefore relates to the use of crude aqueous, hydroalcoholic and acetonic extracts of geraniums for the preparation of analgesic drugs of the central non-morphine type.
  • the invention relates more particularly to the use of crude aqueous, hydroalcoholic and acetonic extracts of Geranium robert or Geranium thunbergii for the preparation of analgesic drugs of the central non-morphine type.
  • the crude extracts according to the invention can be obtained by infusion, maceration or decoction in an appropriate solvent. Such methods are well known to those skilled in the art and are described in particular in the French Pharmacopoeia and in Journal of Chromatography, 1979, 171, 313.
  • the invention also relates to the use, for the preparation of analgesic drugs of the central non-morphine type, of geraniinc or of related compounds. These compounds correspond to formula I below:
  • R 5 is hydrogen or the group
  • R 5 , R 5 . and R 5 ′′ identical or different, being chosen independently from hydrogen, -Q alkyl groups, and the group
  • R 6 to R n independently representing -OH, -O- (C 1 -C 4 alkyl) or -O-CO- (C 4 -C 4 alkyl),
  • R ⁇ and R 13 independently representing -OH, -O- (C, -C alkyl) or -O-CO- (C, -C alkyl), R ] representing -OH,
  • R OJ and R 21 independently represents -OH, -O- (alkylC in C ⁇ -C 4) or -O-CO- (C alkylC j -Q,
  • R ⁇ and R ⁇ independently representing -OH or -O- (C ⁇ -C 4 alkylc), or else R ⁇ and R a together forming -O-,
  • R ] and R 2 together form a group chosen from (A), (B) and (C) and R 3 and R 4 represent H,
  • R, and R 2 represent H and R 3 and R 4 together form a group chosen from (A), (B) and (C).
  • 0, -0 alkylc means alkylc groups having from 1 to 4 carbon atoms such as, for example, methylc, methyl, n-propylc, isopropyl, n-butyl, isobutyl and t-butyl, the methylc being preferred.
  • R s represents
  • R, and R 2 together form a group (A) where R 6 to R n represent -OH (motif then called in the description "HHDP motif") and
  • R 3 and R together form a group (B) where R 12 , R, 3 , R 1S , R l6 and
  • R 5 represents
  • R 3 and R 4 together form a group (C) where R ⁇ to R ⁇ represent
  • R ! and R 2 , together, and R 3 and R 4 , together, form a group (B) where R 12 , R 13 , R ] 5 , R ] 6 and R 18 represent -OH, R 19 represents O and R 14 and R 17 together form -O-;
  • R j and R 2 represent hydrogen and
  • R 5 represents
  • R s represents
  • Rj and R 2 together form a group (A) where R 6 to R ⁇ represent -OH, and R 3 and R represent hydrogen;
  • R 5 represents
  • R, and R 2 together form a group (A) where R 5 to R ⁇ represent
  • R 3 and R 4 together form a group (B) where R 12) R, 3 , R, $ , R 16 and
  • Ru represent -OH
  • R 19 O and R 14 and R 17 together form -O-
  • the compounds of formula I can be easily obtained by methods well known to those skilled in the art. They can either be obtained directly by extraction / purification and isolation from plants, such as those of the family of Geranium, Phyllanthus, Spondias, Punica and Cercidiphyllum, or be obtained by chemical modifications of the DHHDP, HHDP and Galloylc of geraniinc or related compounds isolated from plants as indicated above.
  • the other compounds of formula I can be obtained by chemical modifications of any of the DHHDP, HHDP and Galloyle units of any of the compounds of formula I mentioned above. These chemical modifications use methods well known to those skilled in the art and are described in detail in the documents indicated below for each modification.
  • This transformation makes it possible, for example, to obtain geraniinc-phenazinc A and geraniinc-phenazinc B from geraniinc.
  • acetone, acetophenonc or pcntanonc-2 can be used in this reaction. It will be noted, for example, that phyllantusine D can be obtained by reaction of geraniinc with acetone.
  • A.4 Condensation reaction of the DHHDP motif with alcohol-type solvents such as methanol and ethanon: grafting of an alkoxv group, such as, for example, methoxy or ethoxy
  • alcohol-type solvents such as methanol and ethanon: grafting of an alkoxv group, such as, for example, methoxy or ethoxy
  • Corilaginc can be obtained from geraniinc by drastic and prolonged hydrolysis in an aqueous medium (Chemical and Pharmaccutical Bulletin, 1977, 25: 1862).
  • geraniinc-phenazinc A methylation leading to different types of structure are described in Journal of the Chemical Society Pcrkin Trans 1, 1982, 9 (under certain conditions, one of the ester bonds between glucose and the phenazinc nucleus).
  • This publication describes for example that geraniinc-phenazinc B can be completely methylated in anhydrous acetone using a solution of diazomethane in ethcr dried beforehand over potassium hydroxide crystals.
  • the non-morphine central analgesic activity has been studied on different plant extracts and on different compounds of formula I.
  • the plant extracts used in these tests are the crude aqueous extracts and the crude acetone extracts of Geranium robert.
  • the aqueous extracts are prepared in the following way: the dry leaves of Geranium robert separated from the stems are finely cut by gravimetry (ventilation process).
  • the grinds obtained, intended for extraction are either infused for a few minutes in boiling water, then macerated in an oven at 44 ° C for 24 hours (infusion-maceration), or placed in a beaker in an aqueous medium. , then heated from 20 ° C to 80 ° C in 15 to 20 minutes on a hot plate (decoction) according to the method described by OKUDA et al. (Journal of Chromatography, 1979, 171, 313).
  • the extraction juices are coarsely filtered on a Chinese sieve making sure to express the entire plant, then on a polyester filter of 50 ⁇ and 20 ⁇ m. After lyophilization of the extraction juices, the aqueous crude extracts are obtained in the form of dry, highly hygroscopic powders.
  • the acetone extracts of Geranium robert are obtained in the following manner: powder of dry leaves, finely cut, is subjected to successive macerations at room temperature in an acetonc / H 2 O mixture (80/20; v / v). Three 24-hour extraction cycles are necessary to exhaust the raw material. After filtration of the acetone juices on a 100 ⁇ m stainless steel sieve, then evaporation of the acetone under reduced pressure, the residue is filtered through 50 ⁇ m polyester and lyophilized. 80 g of dry extract are thus obtained, ie a yield of 8.9% expressed relative to the dry matter.
  • This process also applies to Geranium thunbergii which, treated under the same conditions, makes it possible to obtain from aerial parts (stems and leaves) 20.3 g of lyophilized dry extract, ie a yield of about 12.2 % expressed relative to the dry matter.
  • the central non-morphine analgesic activity of these different crude extracts and purified fractions of geraniums is evaluated on laboratory animals (male or female mice) using the beaker test (test of LESPAGNOL and MERCIER modifies), the principle of which is as follows: Placed in a beaker put in a water bath at 56 ° C, a mouse reacts to the heat by an escape attempt or by licking the forelegs in a time varying from 5 to 12 seconds (initial threshold reaction). After administration of a non-morphine-like central analgesic, the delay in the onset of the reflex becomes longer. Each mouse is its own witness. This test is carried out on batches of mice having similar initial reaction thresholds. The homogeneity of the batches is verified by the Fisher-Snedecor test (analysis of the monofactor variance on the basic readings).
  • the non-morphine central analgesic activity is evaluated by calculating the percentage of time elongation compared to the initial reaction threshold according to the following formula:
  • Tr representing the average reaction time determined over the entire batch considered and Ti representing the initial time.
  • the isolation of geraniine was carried out from the acetone dry extract of geranium robert leaves (80 g) by successive liquid-liquid extractions with ether, then with ethyl acetate in a separatory funnel .
  • the ethyl acetate extract thus obtained or "crude unpurified geraniine" (12 g) was analyzed qualitatively by thin layer chromatography (TLC) on silica gel and column chromatography on Sephadex LH 20 (5x50 cm) in order to quantitatively separate geraniine from flavonoids and other compounds.
  • TLC thin layer chromatography
  • Sephadex LH 20 5x50 cm
  • the elution is carried out using a water-methanol gradient (H 2 O 100%, MeOH 30%, MeOH 60%, MeOH 100%) by collecting fractions of 200 to 800 ml.
  • a control by TLC on silica gel of the purity and of the nature of the different fractions governs the change in polarity of the eluent.
  • Geraniinc is thus extracted and purified in the form of yellowish crystals, soluble in acetone and in methanol, insoluble in water and having a purity of approximately 90% (evaluated by TLC).
  • the yield is 3.7% relative to the basic acetone extract, i.e. a content of
  • the precipitate is washed with 2x20 ml of distilled water, it is redissolved in a small amount of methanol and the mixture is recrystallized in the presence of an excess of chloroform. It forms a cloud (crystals in suspension).
  • mice Male or female mice weighing 18 to 25 g are used, stable for at least 5 days with free access to water and food, as well as a 7-19 hour light cycle. b. Selection of animals
  • the initial reaction threshold of each mouse is first determined by measuring the time between the moment when the mouse is placed in a beaker immersed 2/3 in a water bath regulated at 56 ° C. and the moment when the mouse exhibits a reaction to heat reaction.
  • the initial reaction time is called ti.
  • Each animal selected is identified: coloration, weight, initial reaction time. The animals are then distributed in cages by 5 and put to rest,
  • mice At the end of the selection, the number of mice available makes it possible to distribute the animals in batches according to the number of products to be tested. In general, a batch contains around 10 animals which present balanced initial time measurements. vs. Verification of batch homogeneity
  • the homogeneity of the batches is tested using the Fishcr-Sncdccor test.
  • the varianec of the basic readings is measured, namely in this case the initial reaction time, and the following ratio is calculated:
  • the active ingredients are administered at time tO according to two modes of administration: intraperitoneally and orally.
  • intraperitoneal route the active ingredients, suspended extemporaneously in carboxymethylccllulosc (CMC) 0.1% in water, are injected at the rate of 10 ml / kg.
  • the active ingredients, suspended extemporaneously in 0.1% CMC in water are administered by intragastric tube at a rate of 20 ml / kg. 30, 60 and 90 minutes after the intraperitoneal injection or 45, 90 and 135 minutes after oral administration, the mice are placed in the beakers in a water bath and the reaction thresholds or reaction times are determined after treatment, called tr. It is important for the good running of the test to remove the mice as soon as 30 seconds of contact in the beaker are reached (burn). Arbitrarily, this figure corresponds to total analgesia, c.
  • Statistical processing of results are important for the good running of the test to remove the mice as soon as 30 seconds of contact in the beaker
  • n ⁇ and n r representing the number of values of ti and tr.
  • the percentage of elongation of the reaction time after administration of the aqueous or acetone extracts of Geranium robert or thunbergii was measured by comparison with morphine hydrochloride (the latter compound, administered in the form of a suspension in 0.1% CMC in l water, constitutes the positive control).
  • Nm corresponding to the number of moles.
  • geraniinc exhibits a non-essential central analgesic activity.
  • geraniinc-phenazinc B shows greater analgesic activity than geraniinc for an identical administered dose (60 mg / kg).
  • mice are selected as for the beaker test. They are distributed at the rate of 5 per cage and they are put to rest, at least 60 minutes, before carrying out the lotagc.
  • mice are treated with Naloxonc at the chosen dose (2.5 or 4 mg / kg) at a rate of 10 ml / kg.
  • the mice are treated by injection of the active principle (compound of the invention or mo ⁇ hinc), suspended extemporaneously in CMC 0.1% in water, at a rate of 10 ml / kg.
  • mice are placed in the beaker and the reaction times tr are measured.
  • mice are treated with Naxolonc at the chosen dose (5 mg / kg) at a rate of 10 ml / kg.
  • mice are treated using an esophageal probe by administering the active principle (compound of the invention or mo ⁇ hinc), suspended extemporaneously in CMC 0.1% in water, at a rate of 20 ml / kg.
  • active principle compound of the invention or mo ⁇ hinc
  • mice are placed in the beaker and the reaction times tr are measured.
  • the animals treated with a dose of 400 mg / kg of a Geranium extract of the invention do not exhibit the behavioral modifications observed after administration of mo ⁇ hinc at the dose of 40 mg / kg and in particular no marked Straub phenomenon and a positive Haffncr test. In addition, there is no decrease in the amount of faeces or increase in temperature, as in the case of mo ⁇ hinc.

Abstract

The invention concerns the use of aqueous hydroalcoholic and acetone raw extracts of geranium, and compound of formula (I) for preparing analgesic medicines of the central non-morphine type.

Description

UTILISATION D'EXTRAITS DES GERANIUMS DE LA GERANIINE OU DE COMPOSES APPARENTES, POUR LA PREPARATION DE MEDICAMENTS ANALGESIQUES DE TYPE CENTRAL NON MORPHINIQUEUSE OF GERANIUM GERANIUM EXTRACTS OR RELATED COMPOUNDS FOR THE PREPARATION OF NON-MORPHINIC CENTRAL ANALGESIC DRUGS
La présente invention concerne l'utilisation d'extraits bruts aqueux, hydroalcooliques et acétoniques de géraniums pour la préparation de médicaments analgésiques de type central non morphinique.The present invention relates to the use of crude aqueous extracts, alcoholic and acetone geraniums for preparing analgesic morphine non-central type.
L'invention concerne également l'utilisation de la géraniinc ou de composés 10 apparentés pour la préparation de médicaments analgésiques de type central non morphinique.The invention also relates to the use of geraniinc or related compounds for the preparation of non-morphine central type analgesic drugs.
Il est connu que la géraniinc et ses dérivés présentent de nombreuses propriétés pharmacologiques. Ces propriétés comprennent par exemple l'inhibition d'enzymes telles que l'ADN-topoisomérase et la protéine-kinasc, une activité antitumoralc, un 15 effet sur la moitié intestinale et un effet sur la douleur.It is known that geraniinc and its derivatives have many pharmacological properties. These properties include, for example, inhibition of enzymes such as DNA topoisomerase and protein kinasc, anti-tumor activity, effect on the intestinal half and effect on pain.
Miguel et al. dans Planta Med., 1996, 62(2), 146-149 montrent que la géraniinc et la furosine, extraites à Féthanol des feuilles et tiges de l'euphorbe Phyllanthus sellowianus, inhibent, chez la souris, la constriction abdominale induite par l'acide acétique, de sorte qu'elles sont utiles en tant qu'analgésique de type périphérique. Filho 20 et al. dans J. Pharm. Pharmacol., 1996, 48 : 1231-1236 montrent la même activité avec l'extrait hydroalcoolliquc de l'euphorbe Phyllantus carol iensis. Récemment, Zhu et al. dans Phytochcmistry, 1977, 44(3) : 44-447 ont testé in vitro des composés phénoliques, dont la géraniinc, pour leur capacité à inhiber la liaison de radioligands spécifiques à des récepteurs du système nerveux central tels que les récepteurs opiacés. 25 Ils en déduisent que la géraniinc a une faible affinité pour les récepteurs opiacés.Miguel et al. in Planta Med., 1996, 62 (2), 146-149 show that geraniinc and furosin, extracted with ethanol from the leaves and stems of the spurge Phyllanthus sellowianus, inhibit, in mice, the abdominal constriction induced by acetic acid, so they are useful as a peripheral type pain reliever. Filho 20 et al. in J. Pharm. Pharmacol., 1996, 48: 1231-1236 show the same activity with the hydroalcoholic extract of the spurge Phyllantus carol iensis. Recently, Zhu et al. in Phytochcmistry, 1977, 44 (3): 44-447 have tested in vitro phenolic compounds, including geraniinc, for their capacity to inhibit the binding of specific radioligands to receptors of the central nervous system such as opiate receptors. 25 They deduce that geraniinc has a low affinity for opiate receptors.
D'autres récepteurs du système nerveux central semblent impliqués dans la régulation des phénomènes nociceptifs tels que le récepteur central de la nicotine. Un nouveau principe actif, le ABT-594, exerçant une activité analgésique centrale comparable à celle de la morphine, mais dénué des effets indésirables (constipation, 30 dépression respiratoire, phénomènes de dépendance physique et de manque) observés avec cette molécule, a été développé par Bannon et al. (Science, 1998, 279 : 77-81).Other receptors of the central nervous system seem to be involved in the regulation of nociceptive phenomena such as the central nicotine receptor. A new active principle, ABT-594, exerting a central analgesic activity comparable to that of morphine, but devoid of the undesirable effects (constipation, respiratory depression, phenomena of physical dependence and withdrawal) observed with this molecule, has been developed by Bannon et al. (Science, 1998, 279: 77-81).
La présente invention a donc pour objet l'utilisation d'extraits bruts aqueux, hydroalcooliqucs et acétoniques de géraniums pour la préparation de médicaments analgésiques de type central non morphinique. 35 L'invention concerne plus particulièrement l'utilisation d'extraits bruts aqueux, hydroalcooliques et acétoniques de Géranium robert ou de Géranium thunbergii pour la préparation de médicaments analgésiques de type central non morphinique. Les extraits bruts selon l'invention peuvent être obtenus par infusion, macération ou décoction dans un solvant approprié. De tels procédés sont bien connus de l'homme du métier et sont décrits notamment dans la Pharmacopée Française et dans Journal of Chromatography, 1979, 171 , 313.The present invention therefore relates to the use of crude aqueous, hydroalcoholic and acetonic extracts of geraniums for the preparation of analgesic drugs of the central non-morphine type. The invention relates more particularly to the use of crude aqueous, hydroalcoholic and acetonic extracts of Geranium robert or Geranium thunbergii for the preparation of analgesic drugs of the central non-morphine type. The crude extracts according to the invention can be obtained by infusion, maceration or decoction in an appropriate solvent. Such methods are well known to those skilled in the art and are described in particular in the French Pharmacopoeia and in Journal of Chromatography, 1979, 171, 313.
L'invention a également pour objet l'utilisation, pour la préparation de médicaments analgésiques de type central non morphinique, de la géraniinc ou de composés apparentés. Ces composés répondent à la formule I ci-après :The invention also relates to the use, for the preparation of analgesic drugs of the central non-morphine type, of geraniinc or of related compounds. These compounds correspond to formula I below:
Figure imgf000004_0001
dans laquelle
Figure imgf000004_0001
in which
• R5 est l'hydrogène ou le groupement• R 5 is hydrogen or the group
-
Figure imgf000004_0002
-
Figure imgf000004_0002
R5., R5. et R5«, identiques ou différents, étant choisis indépendamment parmi l'hydrogène, les groupements alkylc en -Q, et le groupementR 5. , R 5 . and R 5 ″, identical or different, being chosen independently from hydrogen, -Q alkyl groups, and the group
Figure imgf000004_0003
Figure imgf000004_0003
• Rj et R2, ensemble, et R3 et R4, ensemble, forment indépendamment un groupement choisi parmi : (A)• Rj and R 2 , together, and R 3 and R 4 , together, independently form a group chosen from: (A)
Figure imgf000004_0004
R6 à Rn représentant indépendamment -OH, -O-(alkylc en C,-C4) ou -O-CO- (alkylc en C,-C4),
Figure imgf000004_0004
R 6 to R n independently representing -OH, -O- (C 1 -C 4 alkyl) or -O-CO- (C 4 -C 4 alkyl),
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0001
Rπ et R13 représentant indépendamment -OH, -O-(alkylc en C,-C ) ou -O-CO- (alkylc en C,-C ), R] représentant -OH,R π and R 13 independently representing -OH, -O- (C, -C alkyl) or -O-CO- (C, -C alkyl), R ] representing -OH,
R]6 et Rπ représentant indépendamment H ou -OH, ou bien R]4 avec R16 formant ensemble -O- et Rπ représentant H ou -OH, ou bien encore R14 avec R,7 formant ensemble -O- et R^ représentant H ou -OH, Ru et Rjg représentant indépendamment -OH, -O-(alkylc en C,-C4), -CH2-CO- (alkylc en C,-C4) ou -CH2-CO-phénylc et R19 représentant =O, et (C)R ] 6 and R π independently representing H or -OH, or else R ] 4 with R 16 forming together -O- and R π representing H or -OH, or alternatively R 14 with R, 7 forming together -O- and R ^ representing H or -OH, Ru and Rjg independently representing -OH, -O- (C 1 -C 4 alkyl), -CH 2 -CO- (C 1 -C 4 alkyl) or -CH 2 -CO -phenylc and R 19 representing = O, and (C)
Figure imgf000005_0002
Figure imgf000005_0002
RJO et R21 représentant indépendamment -OH, -O-(alkylc en Cι-C4) ou -O-CO- (alkylc en Cj-Q,R OJ and R 21 independently represents -OH, -O- (alkylC in Cι-C 4) or -O-CO- (C alkylC j -Q,
R^ et R^ représentant indépendamment -OH ou -O-(alkylc en Cι-C4), ou bien R^ et Ra formant ensemble -O-,R ^ and R ^ independently representing -OH or -O- (Cι-C 4 alkylc), or else R ^ and R a together forming -O-,
• ou bien R] et R2 forment ensemble un groupement choisi parmi (A), (B) et (C) et R3 et R4 représentent H,Either R ] and R 2 together form a group chosen from (A), (B) and (C) and R 3 and R 4 represent H,
• ou bien R, et R2 représentent H et R3 et R4 forment ensemble un groupement choisi parmi (A), (B) et (C). On entend par "alkylc en 0,-0," les groupes alkylc ayant de 1 à 4 atomes de carbone tels que, par exemple, méthylc, cthyle, n-propylc, isopropyle, n-butyle, isobutyle et t-butyle, le méthylc étant préféré.• or else R, and R 2 represent H and R 3 and R 4 together form a group chosen from (A), (B) and (C). The term "0, -0 alkylc" means alkylc groups having from 1 to 4 carbon atoms such as, for example, methylc, methyl, n-propylc, isopropyl, n-butyl, isobutyl and t-butyl, the methylc being preferred.
Les composés de formule I particulièrement préférés sont les composés de formule I dans laquelle les radicaux R, à R5 ont les significations données ci-après :The compounds of formula I which are particularly preferred are the compounds of formula I in which the radicals R 1 to R 5 have the meanings given below:
• Géraniinc (forme Ha) et forme (1 b)):• Géraniinc (form Ha) and form (1b)):
Rs représenteR s represents
Figure imgf000006_0001
(motif appelé ensuite dans la description "motif Galloyle"),
Figure imgf000006_0001
(motif then called in the description "Galloyle motif"),
R, et R2 forment ensemble un groupement (A) où R6 à Rn représentent -OH (motif appelé ensuite dans la description "motif HHDP") etR, and R 2 together form a group (A) where R 6 to R n represent -OH (motif then called in the description "HHDP motif") and
R3 et R forment ensemble un groupement (B) où R12, R,3, R1S, Rl6 etR 3 and R together form a group (B) where R 12 , R, 3 , R 1S , R l6 and
Rjg représentent -OH, R]9 représente =O et R1 et R17 forment ensemble -O- (géraniinc de forme (la)) ou bien où R12, R13) R15, R17 et RJ8 représentent -OH, R,9 représente =O et R14ct R16 forment ensemble -O-, géraniinc de forme (lb) (motif appelé ensuite dans la description "motif DHHDP") ;R jg represent -OH, R ] 9 represents = O and R 1 and R 17 together form -O- (geraniinc of form (la)) or where R 12 , R 13) R 15 , R 17 and R J8 represent - OH, R, 9 represents = O and R 14 and R 16 together form -O-, geraniinc of form (lb) (motif then called in the description "DHHDP motif");
• Géraniinc-phénazinc B :• Geraniinc-phenazinc B:
R5 représenteR 5 represents
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000006_0002
R, et R2 forment ensemble un groupement (A) où R6 à R„ représententR, and R 2 together form a group (A) where R 6 to R „represent
-OH, et-OH, and
R3 et R4 forment ensemble un groupement (C) où R^ à R^ représententR 3 and R 4 together form a group (C) where R ^ to R ^ represent
-OH • Déshvdrogcraniinc : R5 représente-OH • Deshvdrogcraniinc: R 5 represents
Figure imgf000006_0003
R! et R2, ensemble, et R3 et R4, ensemble, forment un groupement (B) où Rl2, R13, R]5, R]6 et R18 représentent -OH, R19 représente =O et R14 et R17 forment ensemble -O- ;
Figure imgf000006_0003
R ! and R 2 , together, and R 3 and R 4 , together, form a group (B) where R 12 , R 13 , R ] 5 , R ] 6 and R 18 represent -OH, R 19 represents = O and R 14 and R 17 together form -O-;
• Furosininc ; R5 représente H,• Furosininc; R 5 represents H,
R, et R2, ensemble, et R3 et R,, ensemble, forment un groupement (B) où R]2, R]3, R15, R15 et R,8 représentent -OH, R!9 représente =O et RH et R17 forment ensemble -O- ;R, and R 2 , together, and R 3 and R ,, together, form a group (B) where R ] 2 , R ] 3 , R 15 , R 15 and R, 8 represent -OH, R ! 9 represents = O and R H and R 17 together form -O-;
• Furosinc : R5 représente• Furosinc: R 5 represents
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0001
Rj et R2 représentent l'hydrogène etR j and R 2 represent hydrogen and
R3 et R forment ensemble un groupement (B) où R12, R13, Rj5, R,6 et Rj8 représentent -OH, Ri9 représente =O et R14 et R17 forment ensemble -O- ; • Phyllanthusine D :R 3 and R together form a group (B) where R 12 , R 13 , R j5 , R, 6 and R j8 represent -OH, R i9 represents = O and R 14 and R 17 together form -O-; • Phyllanthusine D:
R5 représenteR 5 represents
Figure imgf000007_0002
Figure imgf000007_0002
Rj et R2 forment ensemble un groupement (A) où R6 à Ru représentent -OH et R3 et R4 forment ensemble un groupement (B) où R , R13, R1S et R17 représentent -OH, R18 représente -CH2-CO-CH3, RJ9 représente =O et R14 et R16 forment ensemble -O- ;R j and R 2 together form a group (A) where R 6 to R u represent -OH and R 3 and R 4 together form a group (B) where R, R 13 , R 1S and R 17 represent -OH, R 18 represents -CH 2 -CO-CH 3 , R J9 represents = O and R 14 and R 16 together form -O-;
• Corilaginc :• Corilaginc:
Rs représenteR s represents
Figure imgf000007_0003
Figure imgf000007_0003
Rj et R2 forment ensemble un groupement (A) où R6 à Rπ représentent -OH, et R3 et R représentent l'hydrogène ;Rj and R 2 together form a group (A) where R 6 to R π represent -OH, and R 3 and R represent hydrogen;
Galloyl-gέraniinc :Galloyl-gέraniinc:
R5 représenteR 5 represents
Figure imgf000008_0001
R, et R2 forment ensemble un groupement (A) où R5 à Rπ représentent
Figure imgf000008_0001
R, and R 2 together form a group (A) where R 5 to R π represent
-OH et-OH and
R3 et R4 forment ensemble un groupement (B) où R12) R,3, R,$, R16 etR 3 and R 4 together form a group (B) where R 12) R, 3 , R, $ , R 16 and
Ru représentent -OH, R19 représente =O et R14 et R17 forment ensemble -O-Ru represent -OH, R 19 represents = O and R 14 and R 17 together form -O-
(galloyl-géraniine de forme (a)) ou bien où R12, R13, R1S, Rπ et RI8 représentent -OH, Rj, représente =O et RHct R16 forment ensemble -O-, (galloyl- géraniinc de forme (b).(galloyl-geraniine of form (a)) or where R 12 , R 13 , R 1S , Rπ and R I8 represent -OH, Rj, represents = O and R H ct R 16 together form -O-, (galloyl- geraniinc of form (b).
Les composés de formule I peuvent être facilement obtenus par des procédés bien connus de l'homme du métier. Ils peuvent soit être obtenus directement par extraction/purification et isolement à partir de plantes, telles que celles de la famille du Géranium, du Phyllanthus, du Spondias, du Punica et du Cercidiphyllum, soit être obtenus par modifications chimiques des motifs DHHDP, HHDP et Galloylc de la géraniinc ou des composés apparentés isolés à partir de plantes comme indique ci-dessus.The compounds of formula I can be easily obtained by methods well known to those skilled in the art. They can either be obtained directly by extraction / purification and isolation from plants, such as those of the family of Geranium, Phyllanthus, Spondias, Punica and Cercidiphyllum, or be obtained by chemical modifications of the DHHDP, HHDP and Galloylc of geraniinc or related compounds isolated from plants as indicated above.
Des exemples de composés de formule I qui sont isoles à partir de plantes sont indiqués ci-après. Ces composes ainsi que leur obtention sont décrits en détail dans l'art antérieur mentionné ci-après.Examples of compounds of formula I which are isolated from plants are given below. These compounds and their production are described in detail in the prior art mentioned below.
* la géraniinc isolée à partir de Géranium thunbergii (Journal of the Chemical Society Pcrkin Trans 1,1982, 9) ;* geraniinc isolated from Geranium thunbergii (Journal of the Chemical Society Pcrkin Trans 1,1982, 9);
* la déshydrogéraniinc isolée à partir de Géranium thunbergii (Journal of the Chemical Society Pcrkin Trans 1,1989, 2289-2296) ;* dehydrogeraniinc isolated from Geranium thunbergii (Journal of the Chemical Society Pcrkin Trans 1,1989, 2289-2296);
* la furosininc isolée à partir de Géranium thunbergii (Journal of the Chemical Society Pcrkin Trans 1,1989, 2289-2296) ; * la furosinc isolée à partir de Géranium thunbergii (Journal of the Chemical Society Pcrkin Trans 1,1989, 2289-2296) ;* furosininc isolated from Geranium thunbergii (Journal of the Chemical Society Pcrkin Trans 1,1989, 2289-2296); * furosinc isolated from Geranium thunbergii (Journal of the Chemical Society Pcrkin Trans 1,1989, 2289-2296);
* la phyllanthusinc D (également appelée acétonyl-géraniine) isolée à partir de Phyllanthus a arus (Phytochcmistry, 1992, 31(2), 711-713) ; * l'amariinc isolée à partir de Phyllanthus amarus (Phytochemistry, 1993, 33(2), 487-491) ;* phyllanthusinc D (also called acetonyl-geraniine) isolated from Phyllanthus a arus (Phytochcmistry, 1992, 31 (2), 711-713); * amariinc isolated from Phyllanthus amarus (Phytochemistry, 1993, 33 (2), 487-491);
* la galloyl-géraniine isolée à partir de Spondias mombin (Phytochemistry, 1991, 30(4), 1129-1130) ;* galloyl-geraniine isolated from Spondias mombin (Phytochemistry, 1991, 30 (4), 1129-1130);
* la granitine B isolée à partir de Punica granatum (Phytochemistry, 1985, 24(9), 2075-2078) ; et* granitin B isolated from Punica granatum (Phytochemistry, 1985, 24 (9), 2075-2078); and
* la corilaginc isolée à partir de Cercidiphyllum japonicum (Chemical and Pharmaccutical Bulletin, 1989, 37, 50).* corilaginc isolated from Cercidiphyllum japonicum (Chemical and Pharmaccutical Bulletin, 1989, 37, 50).
Les autres composés de formule I peuvent être obtenus par modifications chimiques de l'un quelconque des motifs DHHDP, HHDP et Galloyle de l'un quelconque des composés de formule I cités ci-dessus. Ces modifications chimiques font appel à des procédés bien connus de l'homme du métier et sont décrites en détail dans les documents indiqués ci-après pour chaque modification.The other compounds of formula I can be obtained by chemical modifications of any of the DHHDP, HHDP and Galloyle units of any of the compounds of formula I mentioned above. These chemical modifications use methods well known to those skilled in the art and are described in detail in the documents indicated below for each modification.
On rappclcra que les motifs DHHDP, HHDP et Galloyle sont les motifs ayant les formules ci-après :It will be recalled that the DHHDP, HHDP and Galloyle units are the units having the formulas below:
Motif DHHDPDHHDP pattern
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Figure imgf000009_0001
Motif HHDPHHDP pattern
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Motif Galloyle
Figure imgf000009_0002
Galloyle pattern
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A. Modifications chimiques de la structure du motif DHHDP A.1 Transformation du motif DHHDP en motif HHDP : Cette transformation peut être obtenue :A. Chemical modifications of the structure of the DHHDP motif A.1 Transformation of the DHHDP motif into an HHDP motif: This transformation can be obtained:
- par hydrogénation catalytique du motif DHHDP sur le catalyseur Pd/C (Chemical and Pharmaccutical Bulletin, 1990, 38, 861),- by catalytic hydrogenation of the DHHDP motif on the Pd / C catalyst (Chemical and Pharmaccutical Bulletin, 1990, 38, 861),
- par réduction du motif DHHDP en utilisant une solution aqueuse de Na2SO4 à 10% (Chemical and Pharmaccutical Bulletin, 1990, 38, 1218) ou - par réduction du motif DHHDP en utilisant une solution de dithionitc de sodium dans le méthanol à 40% (Journal of the Chemical Society Pcrkin Trans 1,1982, 9).- by reduction of the DHHDP unit using a 10% aqueous solution of Na 2 SO 4 (Chemical and Pharmaccutical Bulletin, 1990, 38, 1218) or - by reduction of the DHHDP unit using a solution of sodium dithionite in methanol at 40% (Journal of the Chemical Society Pcrkin Trans 1,1982, 9).
A.2. Transformation du motif DHHDP en motifs de type phennzinc A ou phénazinc B (Journal of the Chemical Society Pcrkin Trans 1,1989, 2289)A.2. Transformation of the DHHDP motif into phennzinc A or phenazinc B motif (Journal of the Chemical Society Pcrkin Trans 1,1989, 2289)
Cette transformation permet d'obtenir par exemple la géraniinc-phénazinc A et la géraniinc-phénazinc B à partir de la géraniinc.This transformation makes it possible, for example, to obtain geraniinc-phenazinc A and geraniinc-phenazinc B from geraniinc.
A.3 Réaction de condensation du motif DHHDP avec les composés de type cétonique : réaction de type "acétonylation" (Chemical and Pharmaccutical Bulletin, 1992, 40, 2937)A.3 Condensation reaction of the DHHDP motif with ketone type compounds: "acetonylation" type reaction (Chemical and Pharmaccutical Bulletin, 1992, 40, 2937)
On peut notamment utiliser dans cette réaction l'acétone, l'acétophénonc ou la pcntanonc-2. On notera par exemple que la phyllantusine D peut être obtenue par réaction de la géraniinc avec l'acétone.In particular, acetone, acetophenonc or pcntanonc-2 can be used in this reaction. It will be noted, for example, that phyllantusine D can be obtained by reaction of geraniinc with acetone.
A.4 Réaction de condensation du motif DHHDP avec les solvants de type alcoolique (tel que méthanol et ethanon : greffage d'un groupement alcoxv. tel que par exemple methoxy ou ethoxy. en positions 5 et 6 (Journal of Chromatography, 1988, 435, 285). B. Hydrolyse du motif Galloyl sous l'action de la tannascA.4 Condensation reaction of the DHHDP motif with alcohol-type solvents (such as methanol and ethanon: grafting of an alkoxv group, such as, for example, methoxy or ethoxy) in positions 5 and 6 (Journal of Chromatography, 1988, 435 , 285). B. Hydrolysis of the Galloyl motif under the action of tannasc
Sous l'action de cette enzyme, il y a clivage spécifique du groupement "galloyl ester" lié au glucose (Chemical and Pharmaccutical Bulletin, 1982, 30, 1113). On peut ainsi obtenir des composés de formule I dans laquelle R$ est l'hydrogène.Under the action of this enzyme, there is a specific cleavage of the “galloyl ester” group linked to glucose (Chemical and Pharmaccutical Bulletin, 1982, 30, 1113). It is thus possible to obtain compounds of formula I in which R $ is hydrogen.
C. Clivage du groupement DHHDP par hydrolyse en milieu aqueuxC. Cleavage of the DHHDP group by hydrolysis in an aqueous medium
La corilaginc peut être obtenue à partir de la géraniinc par hydrolyse drastique et prolongée en milieu aqueux (Chemical and Pharmaccutical Bulletin, 1977, 25 : 1862).Corilaginc can be obtained from geraniinc by drastic and prolonged hydrolysis in an aqueous medium (Chemical and Pharmaccutical Bulletin, 1977, 25: 1862).
P. Alkylation sur les groupements hydroxvlc substituant les différents cycles aromatiquesP. Alkylation on the hydroxvlc groups substituting the different aromatic rings
D.l Méthylation des dérivés de type phénazinc La méthylation exhaustive de la déshydrogéraniine-phénazinc B n'induisant pas de modification de la structure des noyaux phénazinc dans le solvant EtOH anhydre en présence d'un excès de diazométhanc est décrite dans Journal of the Chemical Society Pcrkin Trans 1, 1989, 2289.Dl Methylation of phenazinc-type derivatives The exhaustive methylation of dehydrogeraniine-phenazinc B does not induce any modification of the structure of the phenazinc nuclei in the anhydrous EtOH solvent in the presence of an excess of diazomethanc is described in Journal of the Chemical Society Pcrkin Trans 1, 1989, 2289.
Différents exemples de méthylation de la géraniinc-phénazinc A aboutissant à différents types de structure sont décrits dans Journal of the Chemical Society Pcrkin Trans 1, 1982, 9 (sous certaines conditions, il y a coupure d'une des liaisons ester entre le glucose et le noyau phénazinc). Cette publication décrit par exemple que la géraniinc-phénazinc B peut être méthylec totalement dans l'acétone anhydre en utilisant une solution de diazométhanc dans de l'éthcr séché préalablement sur des cristaux d'hydroxyde de potassium.Different examples of geraniinc-phenazinc A methylation leading to different types of structure are described in Journal of the Chemical Society Pcrkin Trans 1, 1982, 9 (under certain conditions, one of the ester bonds between glucose and the phenazinc nucleus). This publication describes for example that geraniinc-phenazinc B can be completely methylated in anhydrous acetone using a solution of diazomethane in ethcr dried beforehand over potassium hydroxide crystals.
D.2 Méthodes générales de méthylation des composés polyphénoliques : application aux composés présentant une similitude de structure avec la geraniine (présence des motifs HHDP et Galloyle simultanément)D.2 General methods of methylation of polyphenolic compounds: application to compounds having a similarity of structure with geraniine (presence of the HHDP and Galloyle units simultaneously)
La méthylation des motifs HHDP et Galloyle de plusieurs composés polyphénoliques est largement décrite dans la littérature. Ainsi, la méthylation de la corilaginc, sans méthylation des deux groupements hydroxyle libres fixés au glucose, dans le solvant McOH et en présence de l'agent méthylant solution ethérée de diazométhanc est décrite dans Chemical and Pharmaccutical Bulletin, 1977, 25, 1862. La méthylation de la corilaginc et de la punicafolinc dans le solvant acétone anhydre et en présence de l'agent methylant Mc2SO4-K2CO3 anhydre (sous reflux) ou dans le solvant McOH et en présence du réactif de méthylation diazométhanc éthéré est décrite dans Phytochemistry, 1981, 24, 2075. La méthylation totale de la mallotusininc, sans ouverture ni rupture du cycle cstérifiant le glucose dans sa partie basse, dans le solvant acétone anhydre et en présence de l'agent methylant Mc2SO4-K2CO3 anhydre (sous reflux) est décrite dans Chemical and Pharmaccutical Bulletin, 1989, 37, 2063. Et la méthylation de la cuspininc et la ccrcidininc A dans le solvant acétone anhydre et en présence de l'agent methylant Mc2SO -K2CO3 anhydre (sous reflux) est décrite dans Chemical and Pharmaccutical Bulletin, 1989, 37, 50.The methylation of the HHDP and Galloyle units of several polyphenolic compounds is widely described in the literature. Thus, the methylation of corilaginc, without methylation of the two free hydroxyl groups attached to glucose, in the solvent McOH and in the presence of the methylating agent ethereal solution of diazomethanc is described in Chemical and Pharmaccutical Bulletin, 1977, 25, 1862. La methylation of corilaginc and punicafolinc in the anhydrous acetone solvent and in the presence of the anhydrous methylating agent Mc 2 SO 4 -K 2 CO 3 (under reflux) or in the solvent McOH and in the presence of the ethereal methylation reagent diazomethanc is described in Phytochemistry, 1981, 24, 2075. The total methylation of mallotusininc, without opening or breaking the glucose-sterifying cycle in its lower part, in the anhydrous acetone solvent and in the presence of the methylating agent Mc 2 SO 4 -K 2 CO 3 anhydrous (under reflux) is described in Chemical and Pharmaccutical Bulletin, 1989, 37, 2063. And the methylation of cuspininc and ccrcidininc A in the anhydrous acetone solvent and in the presence of the methylating agent Mc 2 SO -K 2 CO 3 anhydrous (under reflux) is described in Chemical and Pharmaccutical Bulletin, 1989, 37, 50.
Les procédés décrits ci-dessus sont des procédés de méthylation. En suivant les mêmes modes opératoires, l'homme du métier pourra aisément réaliser l'alkylation sur les groupements hydroxyle en faisant appel à ses connaissances techniques générales.The methods described above are methylation methods. By following the same procedures, a person skilled in the art can easily carry out the alkylation on the hydroxyl groups by calling upon his general technical knowledge.
E. Acétylation sur les groupements hvdroxylc substituant les différents cycles aromatiquesE. Acetylation on hvdroxylc groups substituting the different aromatic rings
L'acétylation exhaustive de la géraniinc-phénazinc A ou B, indistinctivement, en présence des réactifs anhydride acétique et solvant pyridinc, conduisant dans les deux cas à une structure de type géraniinc-phénazinc B où tous les groupements hydroxyle sont acétylés (rupture du pont oxydique et rearrangement dans le cas de la géraniinc-phénazinc A) est décrite dans Journal of the Chemical Society Pcrkin Trans 1, 1982, 9.The exhaustive acetylation of geraniinc-phenazinc A or B, without distinction, in the presence of the reagents acetic anhydride and solvent pyridinc, leading in both cases to a structure of geraniinc-phenazinc B type where all the hydroxyl groups are acetylated (rupture of the bridge and rearrangement in the case of geraniinc-phenazinc A) is described in Journal of the Chemical Society Pcrkin Trans 1, 1982, 9.
Toutes ces modifications chimiques permettent d'obtenir tous les composés de formule I qui ne peuvent pas être obtenus directement par isolement à partir de plantes. On notera toutefois que certains composés peuvent êtres obtenus à la fois directement après isolement de plantes et après modifications chimiques des motifs DHHDP, HHDP et Galloyle de la géraniinc ou des composés apparentés. On citera à titre d'exemple la phyllanthusinc D et la corilaginc.All these chemical modifications make it possible to obtain all the compounds of formula I which cannot be obtained directly by isolation from plants. It should be noted, however, that certain compounds can be obtained both directly after isolation of plants and after chemical modifications of the DHHDP, HHDP and Galloyle units of geraniinc or related compounds. By way of example, mention will be made of phyllanthusinc D and corilaginc.
L'activité analgésique centrale non morphinique a été étudiée sur différents extraits de plantes et sur différents composés de formule I. Les extraits de plantes utilisés dans ces tests sont les extraits bruts aqueux et les extraits bruts acétoniques de Géranium robert.The non-morphine central analgesic activity has been studied on different plant extracts and on different compounds of formula I. The plant extracts used in these tests are the crude aqueous extracts and the crude acetone extracts of Geranium robert.
Les extraits aqueux sont préparés de la façon suivante : on coupe finement les feuilles sèches de Géranium robert séparées des tiges par gravimétrie (procédé de ventilation). Les moutures obtenues, destinées à l'extraction, sont soit infusées quelques minutes à l'eau bouillante, puis mises à macérer à l'étuvc à 44°C pendant 24 heures (infusion-macération), soit placées dans un bêcher en milieu aqueux, puis chauffées de 20°C à 80°C en 15 à 20 minutes sur une plaque chauffante (décoction) selon la méthode décrite par OKUDA et al. (Journal of Chromatography, 1979, 171 , 313). Les jus d'extraction sont filtrés grossièrement sur un tamis chinois en veillant à exprimer la totalité de la plante, puis sur filtre de polyester de 50 μ et 20 μm. Après lyophilisation des jus d'extraction, les extraits bruts aqueux sont obtenus à l'état de poudres sèches fortement hygroscopiques.The aqueous extracts are prepared in the following way: the dry leaves of Geranium robert separated from the stems are finely cut by gravimetry (ventilation process). The grinds obtained, intended for extraction, are either infused for a few minutes in boiling water, then macerated in an oven at 44 ° C for 24 hours (infusion-maceration), or placed in a beaker in an aqueous medium. , then heated from 20 ° C to 80 ° C in 15 to 20 minutes on a hot plate (decoction) according to the method described by OKUDA et al. (Journal of Chromatography, 1979, 171, 313). The extraction juices are coarsely filtered on a Chinese sieve making sure to express the entire plant, then on a polyester filter of 50 μ and 20 μm. After lyophilization of the extraction juices, the aqueous crude extracts are obtained in the form of dry, highly hygroscopic powders.
Les extraits acétoniques de Géranium robert sont obtenus de la façon suivante : de la poudre de feuilles sèches coupées finement est soumise à des macérations successives à température ambiante dans un mélange acétonc/H2O (80/20 ; v/v). Trois cycles d'extraction de 24 heures sont nécessaires pour épuiser la matière première. Après filtration des jus acétoniques sur un tamis en Inox de 100 μm, puis évaporation de l'acétone sous pression réduite, le résidu est filtré sur du polyester de 50 μm et lyophilisé. On obtient ainsi 80 g d'extrait sec, soit un rendement de 8,9 % exprimé par rapport à la matière sèche.The acetone extracts of Geranium robert are obtained in the following manner: powder of dry leaves, finely cut, is subjected to successive macerations at room temperature in an acetonc / H 2 O mixture (80/20; v / v). Three 24-hour extraction cycles are necessary to exhaust the raw material. After filtration of the acetone juices on a 100 μm stainless steel sieve, then evaporation of the acetone under reduced pressure, the residue is filtered through 50 μm polyester and lyophilized. 80 g of dry extract are thus obtained, ie a yield of 8.9% expressed relative to the dry matter.
Ce procédé s'applique également à Géranium thunbergii qui, traité dans les mêmes conditions, permet d'obtenir à partir de parties aériennes (tiges et feuilles) 20,3 g d'extrait sec lyophilisé, soit un rendement d'environ 12,2% exprimé par rapport à la matière sèche.This process also applies to Geranium thunbergii which, treated under the same conditions, makes it possible to obtain from aerial parts (stems and leaves) 20.3 g of lyophilized dry extract, ie a yield of about 12.2 % expressed relative to the dry matter.
L'activité analgésique centrale non morphinique de ces différents extraits bruts et des fractions purifiées de géraniums est évaluée sur des animaux de laboratoire (souris mâles ou femelles) à l'aide du test du bêcher (test de LESPAGNOL et MERCIER modifie) dont le principe est le suivant : Placée dans un bêcher mis dans un bain-maric à 56 °C, une souris réagit à la chaleur par une tentative d'évasion ou par un léchage des pattes antérieures en un temps variant de 5 à 12 secondes (seuil initial de réaction). Après administration d'un analgésique de type central non morphinique, le délai de l'apparition du réflexe s'allonge. Chaque souris est son propre témoin. Ce test est réalisé sur des lots de souris présentant des seuils initiaux de réaction similaires. L'homogénéité des lots est vérifiée par le test de Fisher- Snedecor (analyse de la variance monofactorielle sur les lectures de base).The central non-morphine analgesic activity of these different crude extracts and purified fractions of geraniums is evaluated on laboratory animals (male or female mice) using the beaker test (test of LESPAGNOL and MERCIER modifies), the principle of which is as follows: Placed in a beaker put in a water bath at 56 ° C, a mouse reacts to the heat by an escape attempt or by licking the forelegs in a time varying from 5 to 12 seconds (initial threshold reaction). After administration of a non-morphine-like central analgesic, the delay in the onset of the reflex becomes longer. Each mouse is its own witness. This test is carried out on batches of mice having similar initial reaction thresholds. The homogeneity of the batches is verified by the Fisher-Snedecor test (analysis of the monofactor variance on the basic readings).
L'activité analgésique centrale non morphinique est évaluée en calculant le pourcentage d'allongement du temps par rapport au seuil initial de réaction selon la formule suivante :The non-morphine central analgesic activity is evaluated by calculating the percentage of time elongation compared to the initial reaction threshold according to the following formula:
(Tr - Ti) x lOO % allongement = — ,(Tr - Ti) x 100% elongation = -,
Tr représentant le temps moyen de réaction déterminé sur l'ensemble du lot considéré et Ti représentant le temps initial.Tr representing the average reaction time determined over the entire batch considered and Ti representing the initial time.
L'existence de cette activité analgésique centrale non morphinique de ces extraits ou composés a également été vérifiée par la recherche d'un antagonisme à l'aide d'un antagoniste spécifique des récepteurs centraux impliqués dans les phénomènes nociceptifs. La présente invention va maintenant être illustrée par les exemples suivants qui ne présentent aucun caractère limitatif.The existence of this non-morphine central analgesic activity of these extracts or compounds was also verified by the search for an antagonism using a specific antagonist of the central receptors involved in the nociceptive phenomena. The present invention will now be illustrated by the following examples which have no limiting character.
Exemple 1 : Extraction/purification de la géraniineEXAMPLE 1 Extraction / Purification of Geraniin
L'isolement de la géraniine a été réalisé à partir de l'extrait sec acétonique de feuilles de Géranium robert (80 g) par extractions liquide-liquide successives à l'éther, puis à l'acétate d'éthyle dans une ampoule à décanter.The isolation of geraniine was carried out from the acetone dry extract of geranium robert leaves (80 g) by successive liquid-liquid extractions with ether, then with ethyl acetate in a separatory funnel .
L'extrait à l'acétate d'éthyle, ainsi obtenu ou "brut de géraniine non purifié" (12 g) a été analysé qualitativement par Chromatographie sur Couche Mince (CCM) sur gel de silice et chromatographie sur colonne Sephadex LH 20 (5x50 cm) afin de séparer quantitativement la géraniine des flavonoïdes et des autres composés. Dans ce cas l'élution est réalisée par un gradient eau-méthanol (H2O 100 %, MeOH 30 %, MeOH 60 %, MeOH 100 %) en recueillant des fractions de 200 à 800 ml.The ethyl acetate extract thus obtained or "crude unpurified geraniine" (12 g) was analyzed qualitatively by thin layer chromatography (TLC) on silica gel and column chromatography on Sephadex LH 20 (5x50 cm) in order to quantitatively separate geraniine from flavonoids and other compounds. In this case, the elution is carried out using a water-methanol gradient (H 2 O 100%, MeOH 30%, MeOH 60%, MeOH 100%) by collecting fractions of 200 to 800 ml.
Un contrôle par CCM sur gel de silice de la pureté et de la nature des différentes fractions gouverne le changement de polarité de l'éluant.A control by TLC on silica gel of the purity and of the nature of the different fractions governs the change in polarity of the eluent.
Le bilan de fractionnement sur colonne est donné dans le tableau 1 ci-après. Tableau 1The column fractionation report is given in table 1 below. Table 1
Bilan du fractionnement sur colonne de l'extrait à l'acétate d'éthyle : purification de la géraniincBalance of column fractionation of the ethyl acetate extract: purification of geraniinc
Fractions Eluant Composés Fractions Eiuant ComposésCompound Eluent Fractions Compound Eluant Fractions
H2O 100% MeOH 100%H 2 O 100% MeOH 100%
1 600 ml 21 200 ml1600 ml 21 200 ml
2 600 ml Composés 22 200 ml Flavonoïdes2,600 ml Compounds 22,200 ml Flavonoids
3 600 ml divers de 23 200 ml (traces)3,600 ml various from 23,200 ml (traces)
4 600 ml forte 24 200 ml + autres4,600 ml strong 24,200 ml + others
5 600 ml polarité 25 200 ml composés5,600 ml polarity 25,200 ml compounds
6 700 ml 26 200 ml6,700 ml 26,200 ml
3,7 1 27 200 ml3.7 1 27 200 ml
28 200 ml28 200 ml
MeOH 30% 29 200 mlMeOH 30% 29 200 ml
7 500 ml 30 200 ml Géraniine7,500 ml 30,200 ml Geraniine
8 500 ml 31 200 ml8,500 ml 31,200 ml
9 200 ml Autres 32 200 ml 10 500 ml composés + 33 200 ml9 200 ml Others 32 200 ml 10 500 ml compounds + 33 200 ml
11 500 ml (traces de 34 200 ml Composés11,500 ml (traces of 34,200 ml Compounds
12 500 ml flavonoïdes) 35 200 ml divers de12 500 ml flavonoids) 35 200 ml various of
13 500 ml 36 200 ml faible13,500 ml 36,200 ml weak
14 800 ml 37 200 ml polarité14,800 ml 37,200 ml polarity
4,0 1 38 1 14.0 1 38 1 1
4,4 14.4 1
MeOH 60%MeOH 60%
Acétone ιoo%Acetone ιoo%
15 500 ml15,500 ml
16 500 ml Flavonoïdes 39 1,25 1 Non contrôlé16,500 ml Flavonoids 39 1.25 1 Uncontrolled
17 500 ml en très forte17,500 ml in very strong
18 500 ml proportion18 500 ml proportion
19 500 ml19,500 ml
20 500 ml20,500 ml
3,0 1 L'analyse par CCM de la composition des fractions 28 à 32 révèle la présence d'un composé fortement majoritaire : tache sombre d'atténuation de fluorescence à un Rf voisin de 0,50, qui correspond à la géraniinc.3.0 1 TLC analysis of the composition of fractions 28 to 32 reveals the presence of a strongly predominant compound: dark spot attenuating fluorescence to an Rf close to 0.50, which corresponds to geraniinc.
On extrait et purifie ainsi de la géraniinc sous forme de cristaux jaunâtres, solubles dans l'acétone et dans le méthanol, insolubles dans l'eau et présentant une pureté d'approximativement 90 % (évaluée par CCM). Le rendement est de 3,7 % par rapport à l'extrait acétonique de base, soit une teneur deGeraniinc is thus extracted and purified in the form of yellowish crystals, soluble in acetone and in methanol, insoluble in water and having a purity of approximately 90% (evaluated by TLC). The yield is 3.7% relative to the basic acetone extract, i.e. a content of
0,33 % exprimée par rapport à la plante sèche.0.33% expressed compared to the dry plant.
Exemple 2 : Synthèse de la géraniinc-phénazinc BExample 2: Synthesis of geraniinc-phenazinc B
On traite 100 mg de géraniine, mis en solution dans 2 ml de MeOH anhydre, par 6 ml d'une solution de o-phénylènc-l,2-diéthylaminc (4 mg/ml dans l'acide acétique 50 %). On laisse en contact pendant 5 heures sous agitation et à l'abri de la lumière. On évapore le solvant de réaction sous pression réduite (T<40°C) jusqu'à obtention d'un résidu sec. On remet en suspension le résidu obtenu dans 20 ml d'eau distillée et on filtre la suspension sur papier-filtre.100 mg of geraniine, dissolved in 2 ml of anhydrous MeOH, are treated with 6 ml of a solution of o-phenylenc-1,2-diethylamine (4 mg / ml in 50% acetic acid). It is left in contact for 5 hours with stirring and protected from light. The reaction solvent is evaporated under reduced pressure (T <40 ° C) until a dry residue is obtained. The residue obtained is resuspended in 20 ml of distilled water and the suspension is filtered through filter paper.
On lave le précipité par 2x20 ml d'eau distillée, on le redissout dans une petite quantité de méthanol et on rccristallisc le mélange en présence d'un excès de chloroforme. Il se forme un trouble (cristaux en suspension).The precipitate is washed with 2x20 ml of distilled water, it is redissolved in a small amount of methanol and the mixture is recrystallized in the presence of an excess of chloroform. It forms a cloud (crystals in suspension).
On filtre le mélange sur papier, on lave le précipité au chloroforme et on le reprend dans du méthanol. Après évaporation du méthanol sous pression réduite, on obtient 40,3 mg de géraniinc-phénazinc B sous forme de cristaux orangés insolubles dans l'eau et dans le chloroforme, solubles dans le méthanol et dans l'acétone.The mixture is filtered on paper, the precipitate is washed with chloroform and it is taken up in methanol. After evaporation of the methanol under reduced pressure, 40.3 mg of geraniinc-phenazinc B are obtained in the form of orange crystals insoluble in water and in chloroform, soluble in methanol and in acetone.
L'analyse par CCM du produit montre qu'il existe une très nette différence entre son Rf (0,60) et le Rf de la géraniinc (0,48).TLC analysis of the product shows that there is a very clear difference between its Rf (0.60) and the Rf of geraniinc (0.48).
Exemple : Mesure de l'activité pharmacologique L'activité analgésique centrale non morphinique est évaluée à l'aide du test de bêcher décrit précédemment. a. Animaux utilisésExample: Measurement of pharmacological activity The central non-morphine analgesic activity is evaluated using the beaker test described above. at. Animals used
On utilise des souris mâles ou femelles de 18 à 25 g, stabulécs 5 jours au minimum avec accès libre à l'eau et à la nourriture, ainsi qu'un cycle lumière 7-19 heures. b. Sélection des animauxMale or female mice weighing 18 to 25 g are used, stable for at least 5 days with free access to water and food, as well as a 7-19 hour light cycle. b. Selection of animals
On détermine tout d'abord le seuil initial de réaction de chaque souris en mesurant le temps entre le moment où on place la souris dans un bêcher plongé au 2/3 dans un bain-maric régulé à 56°C et le moment où la souris présente un réflexe de réaction à la chaleur. Le temps initial de réaction est appelé ti.The initial reaction threshold of each mouse is first determined by measuring the time between the moment when the mouse is placed in a beaker immersed 2/3 in a water bath regulated at 56 ° C. and the moment when the mouse exhibits a reaction to heat reaction. The initial reaction time is called ti.
On ne conserve pour le test que les animaux réagissant entre 5 et 12 secondes.Only animals reacting for 5 to 12 seconds are kept for the test.
Chaque animal retenu est repéré : coloration, poids, temps initial de réaction. Les animaux sont alors répartis dans des cages par 5 et mis au repos,Each animal selected is identified: coloration, weight, initial reaction time. The animals are then distributed in cages by 5 and put to rest,
60 minutes au minimum, 120 minutes si possible.60 minutes minimum, 120 minutes if possible.
A la fin de la sélection, le nombre de souris disponibles permet de répartir les animaux en lots en fonction du nombre de produits à tester. En général, un lot comporte environ 10 animaux qui présentent des mesures de temps initiaux équilibrées. c. Vérification de l'homogénéité des lotsAt the end of the selection, the number of mice available makes it possible to distribute the animals in batches according to the number of products to be tested. In general, a batch contains around 10 animals which present balanced initial time measurements. vs. Verification of batch homogeneity
On teste l'homogénéité des lots en utilisant le test de Fishcr-Sncdccor. On mesure la varianec des lectures de base, à savoir dans ce cas le temps initial de réaction, et on calcule le rapport suivant :The homogeneity of the batches is tested using the Fishcr-Sncdccor test. The varianec of the basic readings is measured, namely in this case the initial reaction time, and the following ratio is calculated:
F - -r σf la varianec la plus élevée se trouvant au numérateur.F - -r σf the highest varianec found in the numerator.
On lit F sur la table de Sncdccor présentant p<0,05 comme seuil de probabilité en fonction du nombre de degré de liberté : ddl = n-1, n représentant le nombre de mesure. On considère alors qu'il n'y a pas de différence significative dans le lot pour p<0,05 lorsque F est inférieur à la valeur indiquée dans le tableau. d. Test du bêcherOne reads F on the table of Sncdccor presenting p <0.05 like threshold of probability according to the number of degree of freedom: ddl = n-1, n representing the number of measurement. It is then considered that there is no significant difference in the lot for p <0.05 when F is less than the value indicated in the table. d. Spade test
On administre les principes actifs au temps tO selon deux modes d'administration : par voie intra-péritonéalc et par voie orale. Pour la voie intra-péritonéalc, les principes actifs, mis en suspension extemporanément dans la carboxyméthylccllulosc (CMC) 0,1 % dans l'eau, sont injectés à raison de 10 ml/kg. Pour la voie orale, les principes actifs, mis en suspension extemporanément dans la CMC 0,1 % dans l'eau, sont administres par sonde intra-gastrique à raison de 20 ml/kg. 30, 60 et 90 minutes après l'injection par voie intra-péritonéalc ou 45, 90 et 135 minutes après administration par voie orale, on place les souris dans les béchers au bain-maric et on détermine les seuils de réaction ou temps de réaction après traitement, appelés tr. 11 est important pour la bonne marche de l'essai de retirer les souris dès que 30 secondes de contact dans le bêcher sont atteintes (brûlure). Arbitrairement, ce chiffre correspond à une analgésie totale, c. Traitement statistique des résultatsThe active ingredients are administered at time tO according to two modes of administration: intraperitoneally and orally. For the intraperitoneal route, the active ingredients, suspended extemporaneously in carboxymethylccllulosc (CMC) 0.1% in water, are injected at the rate of 10 ml / kg. For the oral route, the active ingredients, suspended extemporaneously in 0.1% CMC in water, are administered by intragastric tube at a rate of 20 ml / kg. 30, 60 and 90 minutes after the intraperitoneal injection or 45, 90 and 135 minutes after oral administration, the mice are placed in the beakers in a water bath and the reaction thresholds or reaction times are determined after treatment, called tr. It is important for the good running of the test to remove the mice as soon as 30 seconds of contact in the beaker are reached (burn). Arbitrarily, this figure corresponds to total analgesia, c. Statistical processing of results
On réalise la moyenne de l'ensemble des temps (ti et tr) obtenus pour les souris traitées par le même produit. On obtient ainsi les temps moyens Tr et Ti, respectivement, qui seront utilisés pour calculer le pourcentage d'allongement, et leur écart type σ, et σr, respectivement.The average of all the times (ti and tr) obtained for the mice treated with the same product is obtained. We thus obtain the average times Tr and Ti, respectively, which will be used to calculate the percentage of elongation, and their standard deviation σ, and σ r , respectively.
A chacun des différents temps de lecture, les moyennes Ti et Tr sont comparées par le test des moyennes appariées de Studcnt grâce à la formule suivante :At each of the different reading times, the means Ti and Tr are compared by the paired means test of Studcnt using the following formula:
Ti - TrTi - Tr
TStudent -TStudent -
Figure imgf000018_0001
n{ et nr représentant le nombre de valeurs de ti et tr.
Figure imgf000018_0001
n { and n r representing the number of values of ti and tr.
On lit ensuit T sur la table de Studcnt présentant p<0,001, p<0,01 et p<0,05 comme seuil de probabilité en fonction du nombre de degré de liberté (ddl = 1). On considère qu'il y a une différence significative entre les deux mesures moyennes Ti et Tr pour le seuil de probabilité choisi lorsque T est supérieur à la valeur indiquée dans le tableau. f. RésultatsOne reads then T on the table of Studcnt presenting p <0.001, p <0.01 and p <0.05 like threshold of probability according to the number of degree of freedom (dof = 1). We consider that there is a significant difference between the two average measures Ti and Tr for the probability threshold chosen when T is greater than the value indicated in the table. f. Results
On a mesuré le pourcentage d'allongement du temps de réaction après administration des extraits aqueux ou acétoniques de Géranium robert ou thunbergii par comparaison au chlorhydrate de morphine (ce dernier composé, administré sous forme de suspension dans la CMC à 0,1 % dans l'eau, constitue le témoin positif).The percentage of elongation of the reaction time after administration of the aqueous or acetone extracts of Geranium robert or thunbergii was measured by comparison with morphine hydrochloride (the latter compound, administered in the form of a suspension in 0.1% CMC in l water, constitutes the positive control).
Les résultats obtenus avec les différents extraits de géraniums sont présentés dans le tableau 2 ci-après : Tableau 2The results obtained with the different geranium extracts are presented in Table 2 below: Table 2
Activité analgésique centrale non morphinique de différents extraits bruts de géraniums après administration par voie intrapéritonéalcCentral non-morphine analgesic activity of different crude extracts of geraniums after intraperitoneal administration
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0001
Dans un autre essai, on a également mesuré l'efficacité thérapeutique de quelques principes actifs isolés de Géranium robert et notamment la géraniinc, la géraniinc-phénazinc B, laquelle est définie comme suit :In another trial, the therapeutic efficacy of a few active principles isolated from Geranium robert was also measured, and in particular geraniinc, geraniinc-phenazinc B, which is defined as follows:
Ac°/ χ 9,58.10 -7Ac ° / χ 9.58.10 -7
E th = NmE th = Nm
Ac correspondant à l'activité analgésique centrale non morphinique, Nm correspondant au nombre de moles.Ac corresponding to the non-morphine central analgesic activity, Nm corresponding to the number of moles.
Il est à noter que cette formule est obtenue en prenant arbitrairement comme égale à 1 l'efficacité thérapeutique de la géraniinc.It should be noted that this formula is obtained by arbitrarily taking as equal to 1 the therapeutic efficacy of geraniinc.
Les résultats sont indiqués dans le tableau 3 ci-après : Tableau 3The results are shown in Table 3 below: Table 3
Activité analgésique centrale non moφhiniquc et efficacité thérapeutique des principes actifsNon-essential central analgesic activity and therapeutic efficacy of the active ingredients
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0001
Il est évident d'après ce tableau que la géraniinc présente une activité analgésique centrale non moφhiniquc. De plus, la géraniinc-phénazinc B montre une activité analgésique supérieure à celle de la géraniinc pour une dose administrée identique (60 mg/kg).It is evident from this table that geraniinc exhibits a non-essential central analgesic activity. In addition, geraniinc-phenazinc B shows greater analgesic activity than geraniinc for an identical administered dose (60 mg / kg).
Exemple 4 : Mesure de l'antagonismeExample 4: Measurement of the antagonism
La recherche d'un antagonisme par un antagoniste spécifique des récepteurs centraux impliqués dans les phénomènes nociceptifs permet d'établir, de façon formelle, qu'on est bien en présence d'une activité de type central.The search for an antagonism by a specific antagonist of the central receptors involved in the nociceptive phenomena makes it possible to establish, in a formal way, that one is indeed in the presence of an activity of the central type.
Pour ce faire, on utilise l'antagoniste Naloxonc, connu pour agir plus spécifiquement sur les récepteurs moφhiniqucs.To do this, we use the antagonist Naloxonc, known to act more specifically on moφhinic receptors.
On sélectionne les souris comme pour le test du bêcher. On les répartit à raison de 5 par cage et on les met au repos, 60 minutes au minimum, avant de réaliser le lotagc.The mice are selected as for the beaker test. They are distributed at the rate of 5 per cage and they are put to rest, at least 60 minutes, before carrying out the lotagc.
On réalise deux séries d'expérience en administrant par voie intra- péritonéalc et par voie orale.Two series of experiments are carried out by administering intraperitoneally and orally.
a. Administration par voie intra-péritonéalcat. Intra-peritoneal administration
Au temps t-5 minutes, c'est-à-dire 5 minutes avant l'administration du principe actif (composé de l'invention ou moφhinc), on traite les souris par la Naloxonc à la dose choisie (2,5 ou 4 mg/kg) à raison de 10 ml/kg. Au temps t=0, on traite les souris par injection du principe actif (composé de l'invention ou moφhinc), mis extemporanément en suspension dans la CMC 0,1 % dans l'eau, à raison de 10 ml/kg.At time t-5 minutes, that is to say 5 minutes before the administration of the active principle (compound of the invention or moφhinc), the mice are treated with Naloxonc at the chosen dose (2.5 or 4 mg / kg) at a rate of 10 ml / kg. At time t = 0, the mice are treated by injection of the active principle (compound of the invention or moφhinc), suspended extemporaneously in CMC 0.1% in water, at a rate of 10 ml / kg.
Au temps t=30 minutes, on place les souris dans le bêcher et on mesure les temps de réaction tr.At time t = 30 minutes, the mice are placed in the beaker and the reaction times tr are measured.
Les résultats sont donnés dans le tableau 4 ci après.The results are given in Table 4 below.
Tableau 4Table 4
Antagonisme de l'activité analgésique centrale non moφhiniquc par la Naloxonc après administration par voie intrapéritonéalcAntagonism of nonalcoholic central analgesic activity by Naloxonc after intraperitoneal administration
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000021_0001
NS = Non SignificatifNS = Not Significant
h. Administration par voie orale Au temps t-5 minutes, c'est-à-dire 5 minutes avant l'administration du principe actif (composé de l'invention ou moφhinc), on traite les souris par la Naxolonc à la dose choisie (5 mg/kg) à raison de 10 ml/kg.h. Oral administration At time t-5 minutes, that is to say 5 minutes before the administration of the active principle (compound of the invention or moφhinc), the mice are treated with Naxolonc at the chosen dose (5 mg / kg) at a rate of 10 ml / kg.
Au temps t=0, on traite les souris à l'aide d'une sonde oesophagienne en administrant le principe actif (composé de l'invention ou moφhinc), mis extemporanément en suspension dans la CMC 0,1 % dans l'eau, à raison de 20 ml/kg.At time t = 0, the mice are treated using an esophageal probe by administering the active principle (compound of the invention or moφhinc), suspended extemporaneously in CMC 0.1% in water, at a rate of 20 ml / kg.
Au temps t=45 minutes, on place les souris dans le bêcher et on mesure les temps de réaction tr.At time t = 45 minutes, the mice are placed in the beaker and the reaction times tr are measured.
Les résultats sont donnés dans le tableau 5 ci après. Tableau 5 Antagonisme de l'activité analgésique centrale non moφhiniquc par la Naloxonc après administration par voie oraleThe results are given in Table 5 below. Table 5 Antagonism of nonalcoholic central analgesic activity by Naloxonc after oral administration
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000022_0001
L'antagonisme de l'activité analgésique centrale par la Naloxonc observé après administration par voie intrapéritonéalc et voie orale n'est que partielle et apparaît plus spécifique pour la moφhinc que pour la géraniinc.The antagonism of central analgesic activity by Naloxonc observed after intraperitoneal and oral administration is only partial and appears more specific for moφhinc than for geraniinc.
Exemple 5 : Comparaison des profils pharmaco-toxicologiqucs des produits de l'invention et de la moφhincExample 5 Comparison of the Pharmaco-toxicological Profiles of the Products of the Invention and of the Moφhinc
Des modifications des paramètres physiologiques (augmentation de la température, diminution de la motilité intestinale se traduisant par une nette réduction de la quantité de fécès) et du comportement sont observées après administration de moφhinc. Le phénomène de Straub (raideurs de la queue des souris) et le test d'Haffncr négatif (absence de retournement de la souris et /ou de cris lorsqu'une pince à clamp est placée à la base de la queue), notamment, sont décrits comme des réactions caractéristiques de la moφhinc ou des dérivés opiacés.Changes in physiological parameters (increase in temperature, decrease in intestinal motility resulting in a marked reduction in the amount of feces) and behavior are observed after administration of moφhinc. The Straub phenomenon (stiffness of the tail of the mice) and the negative Haffncr test (absence of rollover of the mouse and / or screams when a clamp is placed at the base of the tail), in particular, are described as reactions characteristic of moφhinc or opiate derivatives.
Les animaux traités avec une dose de 400 mg/kg d'un extrait de Géranium de l'invention ne présentent pas les modifications comportementales observées après une administration de moφhinc à la dose de 40 mg/kg et en particulier aucun phénomène de Straub marqué et un test d'Haffncr positif. De plus, on n'observe pas de diminution de la quantité de fécès ni d'augmentation de la température, comme dans le cas de la moφhinc. The animals treated with a dose of 400 mg / kg of a Geranium extract of the invention do not exhibit the behavioral modifications observed after administration of moφhinc at the dose of 40 mg / kg and in particular no marked Straub phenomenon and a positive Haffncr test. In addition, there is no decrease in the amount of faeces or increase in temperature, as in the case of moφhinc.

Claims

REVENDICATIONS
1. Utilisation d'extraits bruts aqueux, hydroalcooliqucs et acétoniques de géraniums pour la préparation de médicaments analgésiques de type central non moφhiniquc.1. Use of crude aqueous, hydroalcoholic and acetonic extracts of geraniums for the preparation of analgesic drugs of the central non-mechanical type.
2. Utilisation d'extraits bruts selon la revendication 1, caractérisée en ce que les extraits proviennent de Géranium robert ou de G ranium thunbergii.2. Use of crude extracts according to claim 1, characterized in that the extracts come from Geranium robert or from G ranium thunbergii.
3. Utilisation des composés de formule I :3. Use of the compounds of formula I:
Figure imgf000023_0001
dans laquelle
Figure imgf000023_0001
in which
• Rs est l'hydrogène ou le groupement• R s is hydrogen or the group
Figure imgf000023_0002
Figure imgf000023_0002
Rs., R5. et R5-., identiques ou différents, étant choisis indépendamment parmi l'hydrogène, les groupements alkylc en Cι~C4 et le groupementR s ., R 5 . and R 5 -., identical or different, being independently chosen from hydrogen, Cι ~ C 4 alkyl groups and the group
Figure imgf000023_0003
Figure imgf000023_0003
• Rj et R2, ensemble, et R3 et R4, ensemble, forment indépendamment un groupement choisi parmi : T)• Rj and R 2 , together, and R 3 and R 4 , together, independently form a group chosen from: T)
(A)(AT)
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Figure imgf000024_0001
R6 à Rπ représentant indépendamment -OH, -O-(alkylc en Cj-C4) ou -O-CO-R 6 to R π independently represent -OH, -O- (alkylC C j -C 4 alkyl) or -O-CO-
(alkylc en C,-C4),(C 1 -C 4 alkyl),
Figure imgf000024_0002
Figure imgf000024_0002
Rn et Rπ représentant indépendamment -OH, -O-(alkylc en C,-C4) ou -O-CO-R n and R π independently representing -OH, -O- (C 1 -C 4 alkyl) or -O-CO-
(alkylc en C,-C4), R14 représentant -OH,(C 1 -C 4 alkyl), R 14 representing -OH,
R]6 et R17 représentant indépendamment H ou -OH, ou bien R14 avec R16 formant ensemble -O- et R17 représentant H ou -OH, ou bien encore R14 avec R,7 formant ensemble -O- et R16 représentant H ou -OH,R ] 6 and R 17 independently representing H or -OH, or else R 14 with R 16 forming together -O- and R 17 representing H or -OH, or alternatively R 14 with R, 7 forming together -O- and R 16 representing H or -OH,
R15 et R18 représentant indépendamment -OH, -O-(alkylc en C,-C4), -CH2-CO- (alkylc en Cι~C4) ou -CH2-CO-phénylc etR 15 and R 18 independently represents -OH, -O- (alkylC C, -C 4 alkyl), -CH 2 -CO- (alkylC in Cι ~ C 4) or -CH 2 -CO-phenylC and
R19 représentant =0, etR 19 representing = 0, and
Figure imgf000024_0003
Figure imgf000024_0003
RÎO et R21 représentant indépendamment -OH, -O-(alkylc en -Q) ou -O-CO- (alkylc en Cι-C4), Rz∑ ct R^ représentant indépendamment -OH ou -O-(alkylc en C,-C4), ou bien R^ et R^ formant ensemble -O-,R ÎO and R 21 independently representing -OH, -O- (-Q alkylc) or -O-CO- (Cι-C 4 alkylc), Rz ∑ ct R ^ independently representing -OH or -O- (C 1 -C 4 alkyl), or else R ^ and R ^ together forming -O-,
• ou bien Rj et R2 forment ensemble un groupement choisi parmi (A), (B) et (C) et R3 et R 4 représentent H, « ou bien Rl et R2 représentent H et R3 et R forment ensemble un groupement choisi parmi (A), (B) et (C), pour la préparation de médicaments analgésiques de type central non moφhiniquc.• either R j and R 2 together form a group chosen from (A), (B) and (C) and R 3 and R 4 represent H, “or else R l and R 2 represent H and R 3 and R form together a group chosen from (A), (B) and (C), for the preparation of analgesic drugs of the central non-clinical type.
4. Utilisation des composés de formule I selon la revendication 3, caractérisée en ce que lesdits composés sont tels que Rs représente4. Use of the compounds of formula I according to claim 3, characterized in that said compounds are such that R s represents
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000025_0001
Ri et R2 forment ensemble un groupement (A) où R6 à R„ représentent -OH et R3 et R4 forment ensemble un groupement (B) où R,2, R13, R,s, R16 et R,8 représentent -OH, R19 représente =O et R14 et R17 forment ensemble -O- (géraniinc de forme (la)), ou bien où Rπ, R,3, Ru, RI7 et R18 représentent -OH, R19 représente =O et R14 et R16 forment ensemble -O- (géraniinc de forme (lb)).Ri and R 2 together form a group (A) where R 6 to R „represent -OH and R 3 and R 4 together form a group (B) where R, 2 , R 13 , R, s , R 16 and R, 8 represent -OH, R 19 represents = O and R 14 and R 17 together form -O- (geraniinc of form (la)), or where R π , R, 3 , Ru, R I7 and R 18 represent -OH , R 19 represents = O and R 14 and R 16 together form -O- (geraniinc of form (lb)).
5. Utilisation des composés de formule I selon la revendication 3, caractérisée en ce que lesdits composés sont tels que :5. Use of the compounds of formula I according to claim 3, characterized in that said compounds are such that:
R5 représenteR 5 represents
Figure imgf000025_0002
Figure imgf000025_0002
Rj et R2 forment ensemble un groupement (A) où R6 à Rn représentent -OH etRj and R 2 together form a group (A) where R 6 to R n represent -OH and
R3 et R4 forment ensemble un groupement (C) où R^ à R^ représentent -OHR 3 and R 4 together form a group (C) where R ^ to R ^ represent -OH
(géraniinc-phénazinc B).(geraniinc-phenazinc B).
6. Utilisation des composés de formule I selon la revendication 3, caractérisée en ce que lesdits composés sont tels que :6. Use of the compounds of formula I according to claim 3, characterized in that said compounds are such that:
R5 représenteR 5 represents
Figure imgf000025_0003
R] et R2, ensemble, et R3 et R , ensemble, forment un groupement (B) où R12, R13, Ris» Rie ct Rie représentent -OH, R19 représente =O et R14 et R17 forment ensemble -O- (déshydrogéraniinc).
Figure imgf000025_0003
R] and R 2 together and R 3 and R together form a group (B) where R 12, R 13, Ris "ct Rie Rie are -OH, R 19 is = O and R 14 and R 17 form together -O- (dehydrogeraniinc).
7. Utilisation des composés de formule I selon la revendication 3, caractérisée en ce que lesdits composés sont tels que : R5 représente H ct7. Use of the compounds of formula I according to claim 3, characterized in that said compounds are such that: R 5 represents H ct
Ri ct R2, ensemble, ct R3 ct R4, ensemble, forment un groupement (B) où Rj2, RI3, Ru, R16 et R]8 représentent -OH, R,9 représente =O ct R]4 ct Rπ forment ensemble -O- (furosininc). Ri ct R 2 , together, ct R 3 ct R 4 , together, form a group (B) where R j2 , R I3 , Ru, R 16 and R ] 8 represent -OH, R, 9 represents = O ct R ] 4 ct R π together form -O- (furosininc).
8. Utilisation des composés de formule I selon la revendication 3, caractérisée en ce que lesdits composés sont tels que : Rs représente8. Use of the compounds of formula I according to claim 3, characterized in that said compounds are such that: R s represents
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000026_0001
R, et R2 représentent l'hydrogène ct R3 ct R4 forment ensemble un groupement (B) où Rj2, R,3, Ru, Rι6 et R18 représentent -OH, R]9 représente =O ct RI ct R,7 forment ensemble -O- (furosinc).R, and R 2 represent hydrogen ct R 3 ct R 4 together form a group (B) where Rj 2 , R, 3 , Ru, Rι 6 and R 18 represent -OH, R ] 9 represents = O ct R I ct R, 7 together form -O- (furosinc).
9. Utilisation des composés de formule I selon la revendication 3, caractérisée en ce que lesdits composés sont tels que : Rs représente9. Use of the compounds of formula I according to claim 3, characterized in that said compounds are such that: R s represents
Figure imgf000026_0002
Figure imgf000026_0002
Rj et R2 forment ensemble un groupement (A) où R6 à Ru représentent -OH, ct R3 ct R4 forment ensemble un groupement (B) où Rn, R]3, R^ et R17 représentent -OH, R18 représente -CH2-CO-CH3, R]9 représente =O ct R,4 ct R16 forment ensemble -O- (phyllanthusinc D).Rj and R 2 together form a group (A) where R 6 to R u represent -OH, ct R 3 ct R 4 together form a group (B) where R n , R ] 3 , R ^ and R 17 represent -OH , R 18 represents -CH 2 -CO-CH 3 , R ] 9 represents = O ct R, 4 ct R 16 together form -O- (phyllanthusinc D).
10. Utilisation des composés de formule I selon la revendication 3, caractérisée en ce que lesdits composés sont tels que : R5 représente10. Use of the compounds of formula I according to claim 3, characterized in that said compounds are such that: R 5 represents
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000027_0001
R, ct R2 forment ensemble un groupement (A) où R6 à Ru représentent -OH ct R3 ct R représentent l'hydrogène (corilaginc).R, ct R 2 together form a group (A) where R 6 to R u represent -OH ct R 3 ct R represent hydrogen (corilaginc).
11. Utilisation des composés de formule I selon la revendication 3, caractérisée en ce que lesdits composés sont tels que : R5 représente11. Use of the compounds of formula I according to claim 3, characterized in that said compounds are such that: R 5 represents
Figure imgf000027_0002
Figure imgf000027_0002
Ri ct R2 forment ensemble un groupement (A) où R6 à Ru représentent -OH ct R3 ct R4 forment ensemble un groupement (B) où Rj2, R13, Rl5» ie et R18 représentent -OH, Rj, représente =O ct R14 ct R17 forment ensemble -O- (galloyl— géraniinc de forme (a)) ou bien où R12, R,3, RlS, R17 et R18 représentent -OH, R19 représente =O ct R14ct R16 forment ensemble -O-, (galloyl— géraniinc de forme (b)). Ri ct R 2 together form a group (A) where R 6 to R u represent -OH ct R 3 ct R 4 together form a group (B) where Rj 2 , R 13 , R 15 " ie and R 18 represent -OH , Rj, represents = O ct R 14 ct R 17 together form -O- (galloyl— geraniinc of form (a)) or where R 12 , R, 3 , R lS , R 17 and R 18 represent -OH, R 19 represents = O ct R 14 ct R 16 together form -O-, (galloyl— geraniinc of form (b)).
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