WO1999031089A1 - 1-(1h-imidazol-2-yl)pyrrolidine and 1-(1h-imidazol-2-ylpiperidine) derivatives, preparation and therapeutic application - Google Patents

1-(1h-imidazol-2-yl)pyrrolidine and 1-(1h-imidazol-2-ylpiperidine) derivatives, preparation and therapeutic application Download PDF

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WO1999031089A1
WO1999031089A1 PCT/FR1998/002677 FR9802677W WO9931089A1 WO 1999031089 A1 WO1999031089 A1 WO 1999031089A1 FR 9802677 W FR9802677 W FR 9802677W WO 9931089 A1 WO9931089 A1 WO 9931089A1
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imidazol
compound
general formula
melting point
bis
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Application number
PCT/FR1998/002677
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Inventor
Samir Jegham
Mourad Saady
Philippe Yaiche
Laurence Horter
Original Assignee
Sanofi-Synthelabo
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings

Definitions

  • R represents a hydrogen atom or a phenyl group optionally substituted by a halogen atom or a methyl, methoxy, trifluoromethyl or nitro group
  • X represents a hydrogen or halogen atom or a methyl, methoxy, trifluoromethyl or nitro group
  • n is equal to 1 or 2
  • m is equal to 0 or 1.
  • the compounds of general formula (I) are prepared by a process illustrated by the scheme which follows.
  • the compound of general formula (IV) is then treated with phosphorus oxychloride at reflux to obtain a compound of general formula (V), which is reacted with a compound of general formula (VI), in which n and m are as defined above, in a polar protic solvent such as 3-methylbutanol, at a temperature of 160 to 185 ° C.
  • a polar protic solvent such as 3-methylbutanol
  • Example 1 (Compound No. 1).
  • a 70 g (0.296 mol) suspension of 4, 5-diphenyl-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-one in 350 ml of phosphorus oxychloride is introduced into a 2 1 flask. up to 135 ° C and this temperature is maintained for 9 h.
  • Example 3 (Compound No. 3). 1- [4,5-bis (4-chlorophenyl) -1H-imidazol-2-yl] - 4- (1J-imidazol -4-yl) piperidine hydrochloride (2: 1).
  • Example 4 (Compound No. 4). 1- [4,5-bis (4-methylphenyl) -1H-imidazol-2-yl] - 4- (1H-imidazol-4-yl) piperidine hydrochloride (2: 1).
  • the precipitate is collected by filtration, washed with chloroform, it is suspended in 100 ml of ethanol, 100 ml of concentrated hydrochloric acid are added and the mixture is stirred at room temperature for 16 h.
  • the precipitate is collected by filtration, washed with
  • the precipitate is collected by filtration, washed with water, dried, suspended in 100 ml of methanol and heated at reflux for 35 min.
  • the precipitate is collected by filtration, washed with methanol and dried.
  • the purified product is treated with two equivalents of hydrochloric acid in ethanol.
  • Example 13 (Compound No. 16). ( ⁇ ) -4- (4-fluorophenyl) -2- [3- (1H-imidazol-4-yl) pyrrolidin-1-yl] -IH-imidazole hydrochloride (2: 1).
  • the solvent is evaporated off under reduced pressure, the residue is adsorbed on silica and it is purified by chromatography on silica gel, eluting with a 90/10/1 mixture of dichloromethane, methanol and ammonia.
  • the purified product is treated with two equivalents of hydrochloric acid in ethanol.
  • the membrane suspension (100 ⁇ l, 300 to 400 ⁇ g of proteins) is incubated at 30 ° C for 60 min in the presence of 0.5 nM of [ 3 H] N ⁇ -methylhistamine (specific activity 75 at 80 Ci / mmol, New England Nuclear, Du Pont de Nemours, Boston, USA) in a final volume of 500 ⁇ l of Tris-HCl buffer, in the presence or in the absence of compound to be tested. Incubation is stopped by filtration on Whatman GF / B TM filters previously treated with polyethylenimine
  • the most active compounds of the invention in this test have IC 50 values ranging from 6 to 50 n.
  • the H 3 receptors are located on the histaminergic terminals where they play the role of autoreceptors. Histamine is the natural ligand capable of endogenously stimulating these autoreceptors.
  • the H 3 receptors are also located on the nerve endings, among others, of the cholinergic, serotoninergic and noradrenergic neurons, where they play the role of heteroreceptors.
  • the compounds of the invention being ligands for H 3 receptors, they can be used for the treatment and prevention of diseases linked, directly or indirectly, to a dysfunction of the central and / or peripheral histaminergic systems.
  • compositions for this purpose they can be presented in all dosage forms, associated with suitable excipients, for enteral or parenteral administration, for example in the form of tablets, dragees, capsules, capsules, solutions or suspensions which are drinkable or injectable, transdermal patches, suppositories. , etc., dosed to allow daily administration of 0.1 to 50 mg / kg of active substance.

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Abstract

The invention concerns a compound of general formula (I) in which: R represents a hydrogen atom or a phenyl group optionally substituted by a halogen atom or a methyl, methoxy, trifluoromethyl or nitro group; X represents a hydrogen or halogen atom or a methyl, methoxy, trifluoromethyl or nitro group; n is equal to 1 or 2, and m is equal to 0 or 1. Said compound is applicable in therapeutics.

Description

Dérivés de 1- (2H-imidazol-2-yl) yrrolidines et 1- (IH-imi- dazol-2-ylpipéridines, leur préparation et leur application en thérapeutique.Derivatives of 1- (2H-imidazol-2-yl) yrrolidines and 1- (IH-imidazol-2-ylpiperidines, their preparation and their therapeutic use.
Les composés de l'invention répondent à la formule généraleThe compounds of the invention correspond to the general formula
(I)(I)
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dans laquelle
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in which
R représente un atome d'hydrogène ou un groupe phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un groupe méthyle, methoxy, trifluorométhyle ou nitro,R represents a hydrogen atom or a phenyl group optionally substituted by a halogen atom or a methyl, methoxy, trifluoromethyl or nitro group,
X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe méthyle, methoxy, trifluorométhyle ou nitro, n est égal à 1 ou à 2 , et m est égal à 0 ou à 1.X represents a hydrogen or halogen atom or a methyl, methoxy, trifluoromethyl or nitro group, n is equal to 1 or 2, and m is equal to 0 or 1.
Les composés de l'invention peuvent exister à l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides. Par ailleurs, lorsque n=l, ils contiennent un atome de carbone asymétrique et peuvent donc se présenter sous forme d ' énantiomères purs ou de mélanges d' énantiomères ; toutes ces formes font partie de l'invention.The compounds of the invention may exist in the form of free bases or of addition salts with acids. Furthermore, when n = 1, they contain an asymmetric carbon atom and can therefore be in the form of pure enantiomers or mixtures of enantiomers; all these forms are part of the invention.
Conformément à l'invention, on prépare les composés de formule générale (I) par un procédé illustré par le schéma qui suit.In accordance with the invention, the compounds of general formula (I) are prepared by a process illustrated by the scheme which follows.
On prépare d'abord un composé de formule générale (IV)A compound of general formula (IV) is first prepared
- soit à partir d'un composé de formule générale (II) , dans laquelle R et X sont tels que définis ci-dessus, par réaction avec le cyanate de potassium, selon la méthode décrite dans Arzneim. Forsch . (1992) 42 (I) N°5 592-594,- Either from a compound of general formula (II), in which R and X are as defined above, by reaction with potassium cyanate, according to the method described in Arzneim. Forsch. (1992) 42 (I) No. 5592-594,
- soit à partir d'un composé de formule générale (III), dans laquelle R' représente un groupe phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un groupe méthyle, methoxy, Schémaeither from a compound of general formula (III), in which R ′ represents a phenyl group optionally substituted by a halogen atom or a methyl or methoxy group, Diagram
Figure imgf000004_0001
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trifluorométhyle ou nitro, et X est tel que défini ci-dessus, par réaction avec l'urée, selon la méthode décrite dans Organic Synthesis Coll . II 231.trifluoromethyl or nitro, and X is as defined above, by reaction with urea, according to the method described in Organic Synthesis Coll. II 231.
On traite ensuite le composé de formule générale (IV) avec 1 ' oxychlorure de phosphore au reflux pour obtenir un composé de formule générale (V), que l'on fait réagir avec un composé de formule générale (VI) , dans laquelle n et m sont tels que définis ci -dessus, dans un solvant protique polaire tel que le 3-méthylbutanol, à une température de 160 à 185°C.The compound of general formula (IV) is then treated with phosphorus oxychloride at reflux to obtain a compound of general formula (V), which is reacted with a compound of general formula (VI), in which n and m are as defined above, in a polar protic solvent such as 3-methylbutanol, at a temperature of 160 to 185 ° C.
Les composés de formule générale (II) sont disponibles dans le commerce ou peuvent être préparés par des méthodes analogues à celle décrite dans Arzneim. Forsch . (1992) 42 (I) N°5 592-594.The compounds of general formula (II) are commercially available or can be prepared by methods analogous to that described in Arzneim. Forsch. (1992) 42 (I) No. 5,592-594.
Les composés de formule générale (III) sont disponibles dans le commerce ou peuvent être préparés par des méthodes analogues à celles décrites dans Organic Reactions vol IV 280 et J". Org. Chem . (1993) 58 2889.The compounds of general formula (III) are commercially available or can be prepared by methods analogous to those described in Organic Reactions vol IV 280 and J. " . Org. Chem. (1993) 58 2889.
Le 4- (pyrrolidin-3-yl) -lH-imidazole (formule générale (VI) avec n=l et m=0) est décrit dans J. Med. Chem . (1995) 38 1593_1599.4- (pyrrolidin-3-yl) -1H-imidazole (general formula (VI) with n = 1 and m = 0) is described in J. Med. Chem. (1995) 38 1593_1599.
Le 4- [ (pyrrolidin-3-yl) methyl] -lH-imidazole (formule générale (VI) avec n=l et m=l) est décrit dans le brevet US-5.463.074. La 4- (lJ_"-imidazol-5-yl)pipéridine (formule générale (VI) avec n=2 et m=0) est décrite dans Arch . Pharm. (1973) 306 934, dans J. Med . Chem. (1995) 38 3342-3350 et dans la demande de brevet EP-0507650. la 4- [ (lH-imidazol-5-yl) methyl] pipéridine (formule générale (VI) avec n=2 et m=l) est décrite dans J". Med. Chem . (1994) 37 332-333.4- [(pyrrolidin-3-yl) methyl] -lH-imidazole (general formula (VI) with n = l and m = l) is described in patent US-5,463,074. 4- (1J " -imidazol-5-yl) piperidine (general formula (VI) with n = 2 and m = 0) is described in Arch. Pharm. (1973) 306 934, in J. Med. Chem. ( 1995) 38 3342-3350 and in patent application EP-0507650. 4- [(1H-imidazol-5-yl) methyl] piperidine (general formula (VI) with n = 2 and m = l) is described in J " . Med. Chem. (1994) 37 332-333.
Les exemples qui vont suivre illustrent la préparation de quelques composés de l'invention. Les microanalyses élémentaires, et les spectres I.R. et R. .N. confirment les structures des composés obtenus . Les numéros indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux de la 1ère colonne du tableau 1 donné plus loin.The examples which follow illustrate the preparation of some compounds of the invention. Elementary microanalyses, and I.R. and R. .N. confirm the structures of the compounds obtained. The numbers indicated in parentheses in the titles of the examples correspond to those in the 1st column of Table 1 given below.
Dans les noms des composés, le tiret "-" fait partie du mot, et le tiret "_" ne sert que pour la coupure en fin de ligne ; il est à supprimer en l'absence de coupure, et ne doit être remplacé ni par un tiret normal ni par un espace. Exemple 1 (Composé N°l) .In the names of the compounds, the dash "-" is part of the word, and the dash "_" is only used for the break at the end of the line; it must be deleted in the absence of a break, and must not be replaced either by a normal dash or by a space. Example 1 (Compound No. 1).
Chlorhydrate de 1- (4 , 5-diphényl-lH-imidazol-2-yl) -4- (ltf- imidazol -4 -yl) pipéridine (2:1).1- (4,5-diphenyl-1H-imidazol-2-yl) -4- (ltf-imidazol -4-yl) piperidine hydrochloride (2: 1).
1.1. 4, 5-Diphényl-l, 3-dihydro-2H-imidazol-2-one.1.1. 4,5-Diphenyl-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-one.
Dans un ballon de 2 1 on prépare une suspension de 106 g (0,5 mole) de (±) -2-hydroxy-l, 2-diphényléthanone et 55 g (0,9 mole) d'urée dans 400 ml d'acide acétique, et on la chauffe au reflux pendant 10 h. On collecte le précipité par filtration, on le lave à 1 ' éther diéthylique, à l'acide acétique et à l'eau, et on le sèche sous pression réduite. On obtient 70 g de solide blanc. Point de fusion : 318-320°C.In a 2 1 flask, a suspension of 106 g (0.5 mole) of (±) -2-hydroxy-1,2-diphenylethanone and 55 g (0.9 mole) of urea is prepared in 400 ml of acetic acid, and heated to reflux for 10 h. The precipitate is collected by filtration, washed with diethyl ether, acetic acid and water, and dried under reduced pressure. 70 g of white solid are obtained. Melting point: 318-320 ° C.
1.2. 2-Chloro-4, 5-diphényl-lH-imidazole .1.2. 2-Chloro-4, 5-diphenyl-1H-imidazole.
Dans un ballon de 2 1 on introduit une suspension de 70 g (0,296 mole) de 4 , 5-diphényl-l, 3-dihydro-2H-imidazol-2-one dans 350 ml d'oxychlorure de phosphore, on la chauffe graduellement jusqu'à 135°C et on maintient cette température pendant 9 h.A 70 g (0.296 mol) suspension of 4, 5-diphenyl-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-one in 350 ml of phosphorus oxychloride is introduced into a 2 1 flask. up to 135 ° C and this temperature is maintained for 9 h.
On évapore l'excès d'oxychlorure de phosphore sous pression réduite, on verse l'huile résiduelle dans de l'eau glacée, on alcalinise le mélange par addition d'hydroxyde d'ammonium, on collecte le précipité par filtration et on le sèche. On obtient 75 g de solide beige. Point de fusion : 225-226°C.The excess phosphorus oxychloride is evaporated off under reduced pressure, the residual oil is poured into ice water, the mixture is made alkaline by adding ammonium hydroxide, the precipitate is collected by filtration and dried . 75 g of beige solid are obtained. Melting point: 225-226 ° C.
1.3. Chlorhydrate de 1- (4, 5-diphényl-lH-imidazol-2-yl) -4- ( lff-imidazol -4-yl) pipéridine (2:1) . Dans un ballon de 100 ml on prépare une suspension de 1,54 g (10,2 mmoles) de 4- (lH-imidazol-5-yl) pipéridine et 1,30 g (5,1 mmoles) de 2-chloro-4 , 5-diphényl-lH-imidazole dans 0,5 ml de 3-méthylbutanol et on la chauffe à 185°C pendant 14 h. On évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 90/10/1 de dichlorométhane, méthanol et ammoniaque . Après traitement de la base purifiée avec deux équivalents d'acide chlorhydrique dans 1 ' éthanol on obtient 1,2 g de dichlorhydrate .1.3. 1- (4,5-diphenyl-1H-imidazol-2-yl) -4- (lff-imidazol -4-yl) piperidine hydrochloride (2: 1). A suspension of 1.54 g (10.2 mmol) of 4- (1H-imidazol-5-yl) piperidine and 1.30 g (5.1 mmol) of 2-chloro- is prepared in a 100 ml flask. 4,5-diphenyl-1H-imidazole in 0.5 ml of 3-methylbutanol and heated at 185 ° C for 14 h. The solvent is evaporated off under reduced pressure and the residue is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a 90/10/1 mixture of dichloromethane, methanol and ammonia. After treatment of the purified base with two equivalents hydrochloric acid in ethanol 1.2 g of dihydrochloride are obtained.
Point de fusion : 267°C.Melting point: 267 ° C.
Exemple 2 (Composé N°2) .Example 2 (Compound No. 2).
Chlorhydrate de 1- [4 , 5-bis (4-méthoxyphényl) -lH-imidazol-2- yl] -4- (lH-imidazol-4 -yl) pipéridine (2:1) .1- [4,5-bis (4-methoxyphenyl) -1H-imidazol-2-yl] -4- (1H-imidazol-4-yl) piperidine hydrochloride (2: 1).
2.1. 4, 5 -Bis (4-méthoxyphényl) -1, 3-dihydro-2H-imidazol-2- one .2.1. 4, 5 -Bis (4-methoxyphenyl) -1, 3-dihydro-2H-imidazol-2- one.
A partir de 2-hydroxy-l, 2 -bis (4-méthoxyphényl) éthanone, et en opérant comme décrit dans l'exemple 1.1, on obtient le composé désiré. Point de fusion : 310-312°C.From 2-hydroxy-1,2-bis (4-methoxyphenyl) ethanone, and operating as described in Example 1.1, the desired compound is obtained. Melting point: 310-312 ° C.
2.2. 4 , 5-Bis (4-méthoxyphényl) -2-chloro-lH-imidazole . A partir de la 4 , 5-bis (4-méthoxyphényl) -1, 3-dihydro-2ff- imidazol-2-one, et en opérant comme décrit dans l'exemple2.2. 4,5-Bis (4-methoxyphenyl) -2-chloro-1H-imidazole. From 4, 5-bis (4-methoxyphenyl) -1, 3-dihydro-2ff-imidazol-2-one, and operating as described in the example
1.2, on obtient le composé désiré. Point de fusion : 140-145°C.1.2, the desired compound is obtained. Melting point: 140-145 ° C.
2.3. Chlorhydrate de 1- [4 , 5-bis (4-méthoxyphényl) -lJf-imi_ dazol-2-yl] -4- (lH-imidazol -4 -yl) pipéridine (2:1) .2.3. 1- [4,5-bis (4-methoxyphenyl) -1J-imi-dazol-2-yl] -4- (1H-imidazol -4-yl) piperidine hydrochloride (2: 1).
A partir du 4 , 5-bis (4-méthoxyphényl) -2-chloro-lH-imidazole, et en opérant comme décrit dans l'exemple 1.3, on obtient le composé désiré. Point de fusion : 245-250°C.From 4, 5-bis (4-methoxyphenyl) -2-chloro-1H-imidazole, and operating as described in Example 1.3, the desired compound is obtained. Melting point: 245-250 ° C.
Exemple 3 (Composé N°3) . Chlorhydrate de 1- [4 , 5-bis (4-chlorophényl) -lH-imidazol-2-yl] - 4- (lJ_-imidazol -4 -yl) pipéridine (2:1) .Example 3 (Compound No. 3). 1- [4,5-bis (4-chlorophenyl) -1H-imidazol-2-yl] - 4- (1J-imidazol -4-yl) piperidine hydrochloride (2: 1).
3.1. 4 , 5-bis (4-chlorophényl) -1, 3-dihydro-2H-imidazol-2-one . A partir de 1, 2-bis (4-chlorophényl) -2 - ydroxyéthanone, et en opérant comme décrit dans l'exemple 1.1, on obtient le composé désiré. Point de fusion : 320-322°C. 3.2. 4 , 5-Bis (4-chlorophényl) -2-chloro-lH-imidazole .3.1. 4,5-bis (4-chlorophenyl) -1,3-dihydro-2H-imidazol-2-one. From 1,2-bis (4-chlorophenyl) -2 - ydroxyethanone, and by operating as described in Example 1.1, the desired compound is obtained. Melting point: 320-322 ° C. 3.2. 4,5-Bis (4-chlorophenyl) -2-chloro-1H-imidazole.
A partir de 4 , 5-bis (4-chlorophényl) -1 , 3-dihydro-2H-imidazol- 2-one, et en opérant comme décrit dans l'exemple 1.2, on obtient le composé désiré. Point de fusion : 215-220°C.From 4,5-bis (4-chlorophenyl) -1,3-dihydro-2H-imidazol-2-one, and operating as described in example 1.2, the desired compound is obtained. Melting point: 215-220 ° C.
3.3. Chlorhydrate de 1- [4 , 5-bis (4-chlorophényl) - 1H- imidazol-2-yl] -4- (lH-imidazol-4-yl) pipéridine (2:1) .3.3. 1- [4,5-bis (4-chlorophenyl) -1H-imidazol-2-yl] -4- (1H-imidazol-4-yl) piperidine hydrochloride (2: 1).
A partir du 4 , 5-bis (4-chlorophényl) -2 -chloro- lN- imidazole , et en opérant comme décrit dans l'exemple 1.3, on obtient le composé désiré. Point de fusion : 221-223°C.From 4,5-bis (4-chlorophenyl) -2 -chloro-1N-imidazole, and operating as described in Example 1.3, the desired compound is obtained. Melting point: 221-223 ° C.
Exemple4 (Composé N°4) . Chlorhydrate de 1- [4 , 5-bis (4-méthylphényl) -lH-imidazol-2-yl] - 4- (lH-imidazol-4-yl) pipéridine (2:1) .Example 4 (Compound No. 4). 1- [4,5-bis (4-methylphenyl) -1H-imidazol-2-yl] - 4- (1H-imidazol-4-yl) piperidine hydrochloride (2: 1).
4.1. 4, 5-Bis (4-méthylphényl) -1, 3-dihydro-2ff-imidazol-2-one . A partir de 1, 2-bis (4-méthylphényl) -2-hydroxyéthanone, et en opérant comme décrit dans l'exemple 1.1, on obtient le composé désiré. Point de fusion : 315-320°C.4.1. 4,5-Bis (4-methylphenyl) -1,3-dihydro-2ff-imidazol-2-one. From 1,2-bis (4-methylphenyl) -2-hydroxyethanone, and operating as described in Example 1.1, the desired compound is obtained. Melting point: 315-320 ° C.
4.2. , 5-Bis (4-méthylphényl) -2-chloro-lH-imidazole . A partir de la 4 , 5-bis (4-méthylphényl) -1, 3-dihydro-2ff- imidazol-2-one, et en opérant comme décrit dans l'exemple 1.2, on obtient le composé désiré. Point de fusion : 165-168°C.4.2. , 5-Bis (4-methylphenyl) -2-chloro-1H-imidazole. From 4, 5-bis (4-methylphenyl) -1, 3-dihydro-2ff-imidazol-2-one, and operating as described in Example 1.2, the desired compound is obtained. Melting point: 165-168 ° C.
4.3. Chlorhydrate de 1- [4 , 5-bis (4-méthylphényl) -lH-imida_ zol-2-yl] -4- (lH-imidazol-4-yl) pipéridine (2:1) . A partir du 2-chloro-4 , 5-bis (4-méthylphényl) -lH-imidazole, et en opérant comme décrit dans l'exemple 1.3, on obtient le composé désiré. Point de fusion : 260°C. Exemple 5 (Composé N°5) .4.3. 1- [4,5-bis (4-methylphenyl) -1H-imida-zol-2-yl] -4- (1H-imidazol-4-yl) piperidine hydrochloride (2: 1). From 2-chloro-4,5-bis (4-methylphenyl) -1H-imidazole, and operating as described in Example 1.3, the desired compound is obtained. Melting point: 260 ° C. Example 5 (Compound No. 5).
Chlorhydrate de 1- [4- (4-chlorophényl) -5-phényl-lH-imidazol-2- yl] -4- (l__-imidazol-4 -yl) pipéridine (2:1) .1- [4- (4-chlorophenyl) -5-phenyl-1H-imidazol-2-yl] -4- (1 __- imidazol-4-yl) piperidine hydrochloride (2: 1).
5.1. 4- (4-chlorophényl) -5-phényl-l, 3-dihydro-2ff-imidazol-2- one . A partir de (±) 1- (4-chlorophényl) -2-hydroxy-2-phényl_ éthanone, et en opérant comme décrit dans l'exemple 1.1, on obtient le composé désiré. Point de fusion : 330-335°C.5.1. 4- (4-chlorophenyl) -5-phenyl-1,3-dihydro-2ff-imidazol-2- one. From (±) 1- (4-chlorophenyl) -2-hydroxy-2-phenyl_ethanone, and operating as described in Example 1.1, the desired compound is obtained. Melting point: 330-335 ° C.
5.2. 2-Chloro-4- (4-méthylphényl) -5-phényl-lH-imidazole . A partir de la 4- (4-chlorophényl) -5-phényl-l, 3-dihydro-2H- imidazol-2-one , et en opérant comme décrit dans l'exemple 1.2, on obtient le composé désiré. Point de fusion : 120-130°C.5.2. 2-Chloro-4- (4-methylphenyl) -5-phenyl-1H-imidazole. From 4- (4-chlorophenyl) -5-phenyl-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-one, and operating as described in Example 1.2, the desired compound is obtained. Melting point: 120-130 ° C.
5.3. Chlorhydrate de 1- [4- (4-chlorophényl) -5-phényl -liï- imidazol-2-yl] -4- (lH-imidazol -4 -yl) pipéridine (2:1) A partir du 2-Chloro-4- (4-chlorophényl) -5-phényl-lH-imi_ dazole, et en opérant comme décrit dans l'exemple 1.3, on obtient le composé désiré. Point de fusion : 215°C.5.3. 1- [4- (4-chlorophenyl) -5-phenyl -liï- imidazol-2-yl] -4- (1H-imidazol -4 -yl) piperidine hydrochloride (2: 1) From 2-Chloro- 4- (4-chlorophenyl) -5-phenyl-1H-imi_ dazole, and by operating as described in Example 1.3, the desired compound is obtained. Melting point: 215 ° C.
Exemple 6 (Composé N°6) .Example 6 (Compound No. 6).
Chlorhydrate de 1- [4 , 5-bis [4- (trifluoromethyl) phényl] -1H- imidazol-2-yl] -4- (lH-imidazol-4-yl) pipéridine (2:1) .1- [4,5-bis [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-imidazol-2-yl] -4- (1H-imidazol-4-yl) piperidine hydrochloride (2: 1).
6.1. 4, 5-Bis [ (4 -trifluoromethyl) phényl] -1, 3-dihydro-2H- imidazol-2-one . A partir de 1, 2-bis [ (4 -trifluoromethyl) phényl] 2-hydroxy_ éthanone, et en opérant comme décrit dans l'exemple 1.1, on obtient le composé désiré. Point de fusion : 213°C. 6.2. 4,5-Bis[4- (trifluoromethyl) phényl] -2-chloro-lH-imi_ dazole .6.1. 4, 5-Bis [(4-trifluoromethyl) phenyl] -1, 3-dihydro-2H- imidazol-2-one. From 1,2-bis [(4-trifluoromethyl) phenyl] 2-hydroxy_ethanone, and operating as described in Example 1.1, the desired compound is obtained. Melting point: 213 ° C. 6.2. 4,5-Bis [4- (trifluoromethyl) phenyl] -2-chloro-1H-imi_ dazole.
A partir de la 4 , 5-bis [ (4-trifluorométhyl) phényl] -1, 3- dihydro-2H-imidazol-2-one, et en opérant comme décrit dans l'exemple 1.2, on obtient le composé désiré. Point de fusion : 172-176°C.From 4, 5-bis [(4-trifluoromethyl) phenyl] -1, 3-dihydro-2H-imidazol-2-one, and operating as described in Example 1.2, the desired compound is obtained. Melting point: 172-176 ° C.
6.3. Chlorhydrate de 1- [4 , 5-bis [4- (trifluoromethyl) phényl] - lH-imidazol-2-yl] -4- ( lH-imidazol-4 -yl) pipéridine (2:1) .6.3. 1- [4,5-bis [4- (trifluoromethyl) phenyl] - 1H-imidazol-2-yl] -4- (1H-imidazol-4-yl) piperidine hydrochloride (2: 1).
A partir du 4 , 5-bis [4- (trifluoromethyl) phényl] -2-chloro-lH- imidazole et en opérant comme décrit dans l'exemple 1.3, on obtient le composé désiré.Starting from 4,5-bis [4- (trifluoromethyl) phenyl] -2-chloro-1H-imidazole and operating as described in Example 1.3, the desired compound is obtained.
Point de fusion : 336°C.Melting point: 336 ° C.
Exemple 7 (Composé N°7) .Example 7 (Compound No. 7).
Chlorhydrate de 4- (lH-imidazol-4-yl) -1- [4- (4-méthoxyphényl) -4- (1H-imidazol-4-yl) -1- [4- (4-methoxyphenyl) - hydrochloride -
5-phényl-lH-imidazol-2-yl] pipéridine (2:1) .5-phenyl-1H-imidazol-2-yl] piperidine (2: 1).
7.1. 4- (4-Méthoxyphényl) -5-phényl-l, 3-dihydro-2H-imidazol- 2-one . A partir de (±) 2-hydroxy-l- (4-méthoxyphényl) -2-phényl_ éthanone, et en opérant comme décrit dans l'exemple 1.1, on obtient le composé désiré. Point de fusion : 188°C.7.1. 4- (4-Methoxyphenyl) -5-phenyl-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-one. From (±) 2-hydroxy-1- (4-methoxyphenyl) -2-phenyl ethanone, and operating as described in Example 1.1, the desired compound is obtained. Melting point: 188 ° C.
7.2. 2-Chloro-4- (4-méthoxyphényl) -5-phényl -1H-imidazole . A partir de la 4- (4-méthoxyphényl) -5-phényl-l, 3-dihydro-2H- imidazol-2-one, et en opérant comme décrit dans l'exemple 1.2, on obtient le composé désiré. Point de fusion : 165-167°C.7.2. 2-Chloro-4- (4-methoxyphenyl) -5-phenyl -1H-imidazole. From 4- (4-methoxyphenyl) -5-phenyl-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-one, and operating as described in Example 1.2, the desired compound is obtained. Melting point: 165-167 ° C.
7.3. Chlorhydrate de 4- (lH-imidazol-4-yl) -1- [4- (4-méthoxy_ phényl) -5-phényl-lH-imidazol-2-yl] pipéridine (2:1) . A partir du 2-chloro-4- (4-méthoxyphényl) -5-phényl-lJf-imi_ dazole, et en opérant comme décrit dans l'exemple 1.3, on obtient le composé désiré. Point de fusion : 190°C. Exemple 8 (Composé N°8) .7.3. 4- (1H-imidazol-4-yl) -1- [4- (4-methoxyphenyl) -5-phenyl-1H-imidazol-2-yl] piperidine hydrochloride (2: 1). From 2-chloro-4- (4-methoxyphenyl) -5-phenyl-1Jf-imi_ dazole, and operating as described in Example 1.3, the desired compound is obtained. Melting point: 190 ° C. Example 8 (Compound No. 8).
Chlorhydrate de 1- [4- (4-fluorophényl) -lH-imidazol-2-yl] -4- (lH-imidazol-4-yl) pipéridine (2:1) .1- [4- (4-fluorophenyl) -1H-imidazol-2-yl] -4- (1H-imidazol-4-yl) piperidine hydrochloride (2: 1).
8.1. Chlorhydrate de 2-amino-l- (4-fluorophényl) éthanone (1:1) .8.1. 2-amino-1- (4-fluorophenyl) ethanone hydrochloride (1: 1).
Dans un ballon de 500 ml on dissout 20 g (92,15 mmoles) deIn a 500 ml flask, 20 g (92.15 mmol) of
2 -bromo-1- (4-fluorophényl) éthanone dans 200 ml de chloro_ forme, on ajoute, par petites portions, 14,21 g (101,36 mmoles) d' hexamethylene tétramine et on chauffe le mélange entre 70 et 80 °C pendant 5 h.2 -bromo-1- (4-fluorophenyl) ethanone in 200 ml of chloroform, 14.21 g (101.36 mmol) of hexamethylene tetramine are added in small portions and the mixture is heated to between 70 and 80 ° C for 5 h.
On collecte le précipité par filtration, on le lave avec du chloroforme, on le met en suspension dans 100 ml d'éthanol, on ajoute 100 ml d'acide chlorhydrique concentré et on agite le mélange à température ambiante pendant 16 h.The precipitate is collected by filtration, washed with chloroform, it is suspended in 100 ml of ethanol, 100 ml of concentrated hydrochloric acid are added and the mixture is stirred at room temperature for 16 h.
On collecte le précipité par filtration, on le lave avec deThe precipitate is collected by filtration, washed with
1 ' éthanol et on le sèche.1 ethanol and dried.
On obtient 17 g de solide blanc.17 g of white solid are obtained.
Point de fusion : 260-263°C.Melting point: 260-263 ° C.
8.2. 4- (4-Fluorophényl) -1, 3-dihydro-2H-imidazol-2-one .8.2. 4- (4-Fluorophenyl) -1, 3-dihydro-2H-imidazol-2-one.
Dans un ballon de 500 ml on dissout 17 g (89,65 mmoles) de chlorhydrate de 2 -amino-1- (4-fluorophényl) éthanone dans17 g (89.65 mmol) of 2-amino-1- (4-fluorophenyl) ethanone hydrochloride are dissolved in a 500 ml flask
150 ml d'eau et on chauffe la solution à 80°C pendant 30 min. A cette température on ajoute, par petites portions, 8 g150 ml of water and the solution is heated to 80 ° C for 30 min. At this temperature, 8 g are added in small portions
(98,62 mmoles) de cyanate de potassium, et on agite le mélange à 80°C pendant 4 h, puis à température ambiante pendant 16 h.(98.62 mmol) of potassium cyanate, and the mixture is stirred at 80 ° C for 4 h, then at room temperature for 16 h.
On collecte le précipité par filtration, on le lave à l'eau, on le sèche, on le met en suspension dans 100 ml de méthanol et on chauffe au reflux pendant 35 min.The precipitate is collected by filtration, washed with water, dried, suspended in 100 ml of methanol and heated at reflux for 35 min.
On collecte le précipité par filtration, on le lave avec du méthanol et on le sèche.The precipitate is collected by filtration, washed with methanol and dried.
On obtient 7,14 g de solide beige. Point de fusion : 335-338°C.7.14 g of beige solid are obtained. Melting point: 335-338 ° C.
8.3. 2-Chloro-4- (4-fluorophényl) - 1H-imidazole .8.3. 2-Chloro-4- (4-fluorophenyl) - 1H-imidazole.
Dans un ballon de 500 ml, on met en suspension 6 g (33,7 mmoles) de 4- (4-fluorophényl) -1, 3-dihydro-2H-imidazol-2-one, dans 200 ml d'oxychlorure de phosphore. On chauffe le mélange graduellement jusqu'à 135°C et on maintient cette température pendant 8 h .6 g (33.7 mmol) of 4- (4-fluorophenyl) -1, 3-dihydro-2H-imidazol-2-one are suspended in a 500 ml flask in 200 ml of phosphorus oxychloride. The mixture is gradually heated to 135 ° C and maintained at this temperature for 8 h.
On évapore l'excès d'oxychlorure de phosphore sous pression réduite, on verse doucement l'huile obtenue dans de l'eau glacée, et on alcalinise par addition d'une solution concentrée d'hydroxyde d'ammonium. On filtre et on sèche le précipité .The excess phosphorus oxychloride is evaporated off under reduced pressure, the oil obtained is poured gently into ice water, and the mixture is made alkaline by adding a concentrated solution of ammonium hydroxide. It is filtered and the precipitate is dried.
On obtient 5 g d'un solide gris. Point de fusion : 198-202°C.5 g of a gray solid are obtained. Melting point: 198-202 ° C.
8.4. Chlorhydrate de 1- [4- (4-fluorophényl) -lH-imidazol -2- yl] -4- (lH-imidazol-4-yl) pipéridine (2:1) .8.4. 1- [4- (4-fluorophenyl) -1H-imidazol -2-yl] -4- (1H-imidazol-4-yl) piperidine hydrochloride (2: 1).
Dans un ballon de 250 ml, on met en suspension 0,63 g (3,21 mmoles) de 2-chloro-4- (4-fluorophényl) - IH-imidazole, et 0,97 g (6,42 mmoles) de 4- (lH-imidazol-4-yl) pipéridine dans 3 ml de 3-méthylbutanol et on chauffe à 160°C pendant 4 h.In a 250 ml flask, 0.63 g (3.21 mmol) of 2-chloro-4- (4-fluorophenyl) - IH-imidazole is suspended, and 0.97 g (6.42 mmol) of 4- (1H-imidazol-4-yl) piperidine in 3 ml of 3-methylbutanol and the mixture is heated at 160 ° C for 4 h.
On évapore le solvant sous pression réduite, on adsorbe le résidu sur de la silice et on le purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélangeThe solvent is evaporated off under reduced pressure, the residue is adsorbed on silica and it is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a mixture
90/10/1 de dichlorométhane, méthanol et ammoniaque.90/10/1 of dichloromethane, methanol and ammonia.
On traite le produit purifié par deux équivalents d'acide chlorhydrique dans 1 ' éthanol .The purified product is treated with two equivalents of hydrochloric acid in ethanol.
On obtient 1 g de produit sous forme de chlorhydrate. Point de fusion : 295-297°C.1 g of product is obtained in the form of the hydrochloride. Melting point: 295-297 ° C.
Exemple 9 (Composé N°9) .Example 9 (Compound No. 9).
Chlorhydrate de 1- [4- (4-chlorophényl) -lH-imidazol-2-yl] -4- (lH-imidazol-4 -yl) pipéridine (2:1) .1- [4- (4-chlorophenyl) -1H-imidazol-2-yl] -4- (1H-imidazol-4-yl) piperidine hydrochloride (2: 1).
9.1. 2-Chloro-4- (4-chlorophényl) -IH-imidazole .9.1. 2-Chloro-4- (4-chlorophenyl) -IH-imidazole.
A partir de la 4- (4-chlorophényl) -1, 3-dihydro-2H-imidazol-2- one, et en opérant comme décrit dans l'exemple 1.2, on obtient le composé désiré. Point de fusion : 187°C.From 4- (4-chlorophenyl) -1,3-dihydro-2H-imidazol-2-one, and operating as described in Example 1.2, the desired compound is obtained. Melting point: 187 ° C.
9.2. Chlorhydrate de 1- [4- (4-chlorophényl) -lH-imidazol-2- yl] -4- ( lH-imidazol-4-yl) pipéridine (2:1) .9.2. 1- [4- (4-chlorophenyl) -1H-imidazol-2-yl] -4- (1H-imidazol-4-yl) piperidine hydrochloride (2: 1).
A partir du 2 -chloro-4- (4 -chlorophényl) -imidazole, et en opérant comme décrit dans l'exemple 1.3, on obtient le composé désiré.From 2 -chloro-4- (4 -chlorophenyl) -imidazole, and operating as described in Example 1.3, the desired compound is obtained.
Point de fusion : 285-295°C.Melting point: 285-295 ° C.
Exemple 10 (Composé N°10) .Example 10 (Compound No. 10).
Chlorhydrate de 4- (lH-imidazol-4-yl) -1- (4 -phényl -lH-imidazol - 2 -yl) pipéridine (1:1).4- (1H-imidazol-4-yl) -1- (4-phenyl -lH-imidazol-2 -yl) piperidine hydrochloride (1: 1).
10.1. 2 -Chloro-4 -phényl-IH-imidazole . A partir de la 4-phényl-l , 3-dihydro-2H-imidazol-2-one, et en opérant comme décrit dans l'exemple 1.2, on obtient le composé désiré. Point de fusion : 155-157°C.10.1. 2-Chloro-4-phenyl-1H-imidazole. From 4-phenyl-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-one, and operating as described in Example 1.2, the desired compound is obtained. Melting point: 155-157 ° C.
10.2 Chlorhydrate de 4- (lH-imidazol-4-yl) -1- (4-phényl-lH- imidazol -2 -yl) pipéridine (1:1).10.2 4- (1H-imidazol-4-yl) -1- (4-phenyl-1H-imidazol -2 -yl) piperidine hydrochloride (1: 1).
A partir du 2-chloro-4-phénylimidazole, et en opérant comme décrit dans l'exemple 1.3, on obtient le composé désiré.From 2-chloro-4-phenylimidazole, and operating as described in Example 1.3, the desired compound is obtained.
Point de fusion : 327-330°C.Melting point: 327-330 ° C.
Exemple 11 (Composé N° 11)Example 11 (Compound # 11)
Chlorhydrate de 4- (lH-imidazol-4-yl) -1- [4- (4-méthoxyphényl) - lH-imidazol-2-yl] pipéridine (2:1) .4- (1H-imidazol-4-yl) -1- [4- (4-methoxyphenyl) - 1H-imidazol-2-yl] piperidine hydrochloride (2: 1).
11.1. 2 -Chloro-4- (4 -méthoxyphényl) -IH-imidazole.11.1. 2 -Chloro-4- (4 -methoxyphenyl) -IH-imidazole.
A partir de la 4- (4 -méthoxyphényl) -1 , 3-dihydro-2H-imidazol-2- one, et en opérant comme décrit dans l'exemple 1.2, on obtient le composé désiré.From 4- (4-methoxyphenyl) -1, 3-dihydro-2H-imidazol-2-one, and operating as described in Example 1.2, the desired compound is obtained.
Point de fusion : >300°C.Melting point:> 300 ° C.
11.2 Chlorhydrate de 4- (lH-imidazol-4-yl) -1- [4- (4 -methoxy_ phényl) -lH-imidazol-2-yl] pipéridine (2:1) .11.2 4- (1H-Imidazol-4-yl) -1- [4- (4-methoxyphenyl) -1H-imidazol-2-yl] piperidine hydrochloride (2: 1).
A partir du 2-chloro-4- (4 -méthoxyphényl) -IH-imidazole, et en opérant comme décrit dans l'exemple 1.3, on obtient le composé désiré.From 2-chloro-4- (4-methoxyphenyl) -IH-imidazole, and operating as described in Example 1.3, the desired compound is obtained.
Point de fusion : 290-292°C. Exemple 12 (Composé N° 12) .Melting point: 290-292 ° C. Example 12 (Compound No. 12).
Chlorhydrate de (±) -4 , 5-bis (4 -méthoxyphényl) -2- [3- (1H- imidazol-4-yl)pyrrolidin-l-yl] -IH-imidazole (2:1) .(±) -4.5-bis (4-methoxyphenyl) -2- [3- (1H-imidazol-4-yl) pyrrolidin-1-yl] -IH-imidazole hydrochloride (2: 1).
Dans un ballon de 100 ml on met en suspension 0,54 g0.54 g is suspended in a 100 ml flask
(1,9 mmoles) de (±) 3- (lH-imidazol-4-yl) pyrrolidine, et 0,6 g (3,8 mmoles) de 2-chloro-4, 5-bis (4 -méthoxyphényl) -lH-imida_ zole dans 4 ml de 3-méthylbutanol et on chauffe à 160°C pendant 14 h. On évapore le solvant sous pression réduite, on adsorbe le résidu sur silice et on le purifie par chromâtographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 90/10/1 de dichlorométhane, méthanol et ammoniaque. On traite le produit purifié par deux équivalents d'acide chlorhydrique dans 1 ' éthanol .(1.9 mmol) of (±) 3- (1H-imidazol-4-yl) pyrrolidine, and 0.6 g (3.8 mmol) of 2-chloro-4, 5-bis (4-methoxyphenyl) - 1H-imida_ zole in 4 ml of 3-methylbutanol and the mixture is heated at 160 ° C for 14 h. The solvent is evaporated off under reduced pressure, the residue is adsorbed on silica and it is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a 90/10/1 mixture of dichloromethane, methanol and ammonia. The purified product is treated with two equivalents of hydrochloric acid in ethanol.
On obtient 0,35 g de produit sous forme de chlorhydrate. Point de fusion : 291-293°C.0.35 g of product is obtained in the form of the hydrochloride. Melting point: 291-293 ° C.
Exemple 13 (Composé N°16) . Chlorhydrate de (±) -4- (4-fluorophényl) -2- [3- (lH-imidazol-4- yl)pyrrolidin-l-yl] -IH-imidazole (2:1) .Example 13 (Compound No. 16). (±) -4- (4-fluorophenyl) -2- [3- (1H-imidazol-4-yl) pyrrolidin-1-yl] -IH-imidazole hydrochloride (2: 1).
A partir de 2 -chloro-4- (4-fluorophényl) -IH-imidazole, et en opérant comme décrit dans l'exemple 12, on obtient le composé désiré.From 2-chloro-4- (4-fluorophenyl) -IH-imidazole, and operating as described in Example 12, the desired compound is obtained.
Point de fusion : 309-311°C.Melting point: 309-311 ° C.
Exemple 14 (Composé N°18) .Example 14 (Compound No. 18).
Chlorhydrate de 4- [ (lH-imidazol -4 -yl) methyl] -1- (4, 5-diphényl- lH-imidazol-2 -yl) pipéridine (2:1).4- [(1H-imidazol -4 -yl) methyl] -1- (4,5,5-diphenyl-1H-imidazol-2 -yl) piperidine hydrochloride (2: 1).
Dans un ballon de 100 ml on met en suspension 2 g (12 mmoles) de 4- [ (lH-imidazol-4-yl) methyl] pipéridine et 1,54 g (6,05 mmoles) de 2-chloro-4 , 5-diphényl-lH-imidazole dans 4 ml de 3-méthylbutanol et on chauffe à 185°C pendant 24 h.2 g (12 mmol) of 4- [(1H-imidazol-4-yl) methyl] piperidine and 1.54 g (6.05 mmol) of 2-chloro-4 are suspended in a 100 ml flask 5-diphenyl-1H-imidazole in 4 ml of 3-methylbutanol and the mixture is heated at 185 ° C. for 24 h.
On évapore le solvant sous pression réduite, on adsorbe le résidu sur de la silice et on le purifie par chromâtographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 90/10/1 de dichlorométhane, méthanol et ammoniaque. On traite le produit purifié par deux équivalents d'acide chlorhydrique dans 1 ' éthanol .The solvent is evaporated off under reduced pressure, the residue is adsorbed on silica and it is purified by chromatography on silica gel, eluting with a 90/10/1 mixture of dichloromethane, methanol and ammonia. The purified product is treated with two equivalents of hydrochloric acid in ethanol.
On obtient 1,5 g de produit sous forme de dichlorhydrate . Point de fusion : 198°C.1.5 g of product are obtained in the form of dihydrochloride. Melting point: 198 ° C.
Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés de l'invention. The following table illustrates the chemical structures and the physical properties of some compounds of the invention.
TableauBoard
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0002
Figure imgf000016_0002
Dans la colonne "Sel", "HCl" désigne un chlorhydrate et "mal" désigne un (Z) -2-butènedioate, ou maléate ; le rapport acide:base est indiqué. Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques .In the "Salt" column, "HCl" denotes a hydrochloride and "mal" denotes a (Z) -2-butenedioate, or maleate; the acid: base ratio is indicated. The compounds of the invention have been the subject of tests which have demonstrated their interest as substances with therapeutic activities.
Ainsi ils ont fait l'objet d'une étude in vi tro quant à leur affinité pour les récepteurs histaminergiques H3 du cerveau du rat, essentiellement comme décrit par Korte A. et coll., Biochem. Phys . Res . Commun . (1990) 168 979-986, et West R. E. et coll., Mol . Pharmacol . (1990) 38 610-613.Thus, they were the subject of an in vitro study as to their affinity for the histaminergic H 3 receptors of the rat brain, essentially as described by Korte A. et al., Biochem. Phys. Res. Common . (1990) 168 979-986, and West RE et al., Mol. Pharmacol. (1990) 38 610-613.
Des rats mâles Sprague Dawley (OFA, Iffa Credo, France), d'un poids de 250 à 300 g, sont euthanasiés et leur cerveau est prélevé. Les tissus sont homogénéisés à l'aide d'un broyeur Folytron™ (position 7, pendant 20 s) dans 20 volumes de tampon Tris-HCl (50 mM, pH 7,4 à 22 °C) . L ' homogénat est centrifugé à 1000 g pendant 10 min, puis le surnageant est soumis à une nouvelle centrifugation à 45000 g pendant 20 min à 4°C. Le culot est ensuite lavé par remise en suspension dans du tampon, homogénéisation et centrifugation. Le culot final est remis en suspension dans le tampon à raison deMale Sprague Dawley rats (OFA, Iffa Credo, France), weighing 250 to 300 g, are euthanized and their brains removed. The tissues are homogenized using a Folytron ™ mill (position 7, for 20 s) in 20 volumes of Tris-HCl buffer (50 mM, pH 7.4 at 22 ° C). The homogenate is centrifuged at 1000 g for 10 min, then the supernatant is subjected to a new centrifugation at 45000 g for 20 min at 4 ° C. The pellet is then washed by resuspension in buffer, homogenization and centrifugation. The final pellet is resuspended in the buffer at the rate of
100 mg de tissu initial par millilitre, puis réparti en fractions aliquotes de 11 ml, qui sont congelées à -80°C. Le jour de l'expérience, la suspension membranaire (100 μl, 300 à 400 μg de protéines) est incubée à 30°C pendant 60 min en présence de 0,5 nM de [3H] Nα-méthylhistamine (activité spécifique 75 à 80 Ci/mmole, New England Nuclear, Du Pont de Nemours, Boston, USA) dans un volume final de 500 μl de tampon Tris-HCl, en présence ou en absence de composé à tester. L'incubation est arrêtée par filtration sur filtres Whatman GF/B™ préalablement traités à la polyéthylenimine100 mg of initial tissue per milliliter, then divided into 11 ml aliquots, which are frozen at -80 ° C. On the day of the experiment, the membrane suspension (100 μl, 300 to 400 μg of proteins) is incubated at 30 ° C for 60 min in the presence of 0.5 nM of [ 3 H] N α -methylhistamine (specific activity 75 at 80 Ci / mmol, New England Nuclear, Du Pont de Nemours, Boston, USA) in a final volume of 500 μl of Tris-HCl buffer, in the presence or in the absence of compound to be tested. Incubation is stopped by filtration on Whatman GF / B ™ filters previously treated with polyethylenimine
(0,4%) . Chaque tube réactionnel est rincé 3 fois avec 4 ml de tampon Tris-HCl froid (0°C) . Les filtres sont séchés dans une étuve à 120°C pendant 5 min. La radioactivité retenue sur les filtres est déterminée par scintigraphie liquide. La liaison non spécifique est déterminée en présence de 10 μM de thioperamide, ou N-cyclohexyl -4 - (lH-imidazol-4-yl) pipéridine- 1-carbothioamide .(0.4%). Each reaction tube is rinsed 3 times with 4 ml of cold Tris-HCl buffer (0 ° C). The filters are dried in an oven at 120 ° C for 5 min. The radioactivity retained on the filters is determined by liquid scintigraphy. Nonspecific binding is determined in the presence of 10 μM of thioperamide, or N-cyclohexyl -4 - (1H-imidazol-4-yl) piperidine-1-carbothioamide.
Pour chaque concentration de composé étudié, le pourcentage d'inhibition de la liaison spécifique de la [3H] Να-méthyl- histamine est calculé, puis la concentration CI50 de composé inhibant 50% de la liaison est déterminée.For each concentration of compound studied, the percentage inhibition of the specific binding of [ 3 H] Ν α -methyl- histamine is calculated, then the IC 50 concentration of compound inhibiting 50% of the binding is determined.
Les composés de l'invention les plus actifs dans cet essai ont des CI50 allant de 6 à 50 n .The most active compounds of the invention in this test have IC 50 values ranging from 6 to 50 n.
Les résultats des essais montrent que les composés de l'invention sont des ligands des récepteurs H3.The results of the tests show that the compounds of the invention are ligands for the H 3 receptors.
Les récepteurs H3 sont localisés sur les terminaisons histaminergiques où ils jouent le rôle d' autorécepteurs . L' histamine est le ligand naturel capable de stimuler de façon endogène ces autorécepteurs. Les récepteurs H3 sont également localisés sur les terminaisons nerveuses, entre autres, des neurones cholinergiques, sérotoninergiques et noradrénergiques, où ils jouent le rôle d 'hétérorécepteurs .The H 3 receptors are located on the histaminergic terminals where they play the role of autoreceptors. Histamine is the natural ligand capable of endogenously stimulating these autoreceptors. The H 3 receptors are also located on the nerve endings, among others, of the cholinergic, serotoninergic and noradrenergic neurons, where they play the role of heteroreceptors.
Les composés de l'invention étant des ligands des récepteurs H3,ils peuvent être utilisés pour le traitement et la prévention des maladies liées, directement ou indirectement, à un dysfonctionnement des systèmes histaminergiques centraux et/ou périphériques.The compounds of the invention being ligands for H 3 receptors, they can be used for the treatment and prevention of diseases linked, directly or indirectly, to a dysfunction of the central and / or peripheral histaminergic systems.
Ainsi ils peuvent être utilisés notamment dans le traitement des troubles de la mémoire associés au vieillissement, de la maladie d'Alzheimer, de la maladie de Parkinson, de la schizophrénie, de la dépression et de l'anxiété, dans le traitement des dysfonctionnement sexuels, des troubles du sommeil, de la migraine, de l'épilepsie, de l'hypertension, ainsi que dans le traitement des maladies inflammatoires, de l'asthme et de l'allergie.Thus they can be used in particular in the treatment of memory disorders associated with aging, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, schizophrenia, depression and anxiety, in the treatment of sexual dysfunctions , sleep disorders, migraine, epilepsy, hypertension, as well as in the treatment of inflammatory diseases, asthma and allergy.
A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes galéniques, associés à des excipients appropriés, pour l'administration entérale ou parentérale, par exemple sous forme de comprimés, dragées, gélules, capsules, solutions ou suspensions buvables ou injectables, timbres transdermiques, suppositoires, etc, dosés pour permettre une administration journalière de 0,1 à 50 mg/kg de substance active. For this purpose they can be presented in all dosage forms, associated with suitable excipients, for enteral or parenteral administration, for example in the form of tablets, dragees, capsules, capsules, solutions or suspensions which are drinkable or injectable, transdermal patches, suppositories. , etc., dosed to allow daily administration of 0.1 to 50 mg / kg of active substance.

Claims

Revendications claims
1. Composé, éventuellement sous forme d' énantiomère pur ou de mélange d' énantiomères, de formule générale (I)1. Compound, optionally in the form of a pure enantiomer or a mixture of enantiomers, of general formula (I)
Figure imgf000019_0001
dans laquelle
Figure imgf000019_0001
in which
R représente un atome d'hydrogène ou un groupe phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un groupe méthyle, methoxy, trifluorométhyle ou nitro,R represents a hydrogen atom or a phenyl group optionally substituted by a halogen atom or a methyl, methoxy, trifluoromethyl or nitro group,
X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe méthyle, methoxy, trifluorométhyle ou nitro, n est égal à 1 ou à 2 , et m est égal à 0 ou à 1, à l'état de base libre ou de sel d'addition à un acide.X represents a hydrogen or halogen atom or a methyl, methoxy, trifluoromethyl or nitro group, n is equal to 1 or 2, and m is equal to 0 or 1, in the free base state or addition salt with an acid.
2. Procédé de préparation de composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on prépare d'abord un composé de formule générale (IV)2. Process for the preparation of compounds according to claim 1, characterized in that a compound of general formula (IV) is first prepared
Figure imgf000019_0002
soit à partir d'un composé de formule générale (II)
Figure imgf000019_0002
either from a compound of general formula (II)
Figure imgf000019_0003
dans laquelle R et X sont tels que définis dans la revendication 1, par réaction avec le cyanate de potassium, - soit à partir d'un composé de formule générale (III)
Figure imgf000020_0001
dans laquelle R' représente un groupe phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un groupe méthyle, methoxy, trifluorométhyle ou nitro, et X est tel que défini dans la revendication 1, par réaction avec l'urée, puis on traite le composé de formule générale (IV) avec 1 ' oxychlorure de phosphore au reflux pour obtenir un composé de formule générale (V)
Figure imgf000019_0003
in which R and X are as defined in claim 1, by reaction with potassium cyanate, - either from a compound of general formula (III)
Figure imgf000020_0001
in which R ′ represents a phenyl group optionally substituted by a halogen atom or a methyl, methoxy, trifluoromethyl or nitro group, and X is as defined in claim 1, by reaction with urea, then the compound is treated of general formula (IV) with phosphorus oxychloride at reflux to obtain a compound of general formula (V)
Figure imgf000020_0002
que l'on fait réagir avec un composé de formule générale (VI)
Figure imgf000020_0002
which is reacted with a compound of general formula (VI)
Figure imgf000020_0003
Figure imgf000020_0003
dans laquelle n et m sont tels que définis dans la revendication 1, dans un solvant protique polaire.wherein n and m are as defined in claim 1, in a polar protic solvent.
3. Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé selon la revendication 1.3. Medicament, characterized in that it consists of a compound according to claim 1.
4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1, associé à un excipient . 4. Pharmaceutical composition characterized in that it contains a compound according to claim 1, associated with an excipient.
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