JP3786984B2 - Piperazine derivatives - Google Patents

Description

［式Ｉ中、ＲはＨ，低級アルキル、ベンジルからなる群から選択され；Ｒ¹はＨ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｆ，トリフルオロメチル，低級アルコキシからなる群から選択され；Ｒ²はＨ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｆからなる群から選択され；Ａはヒドロキシ，低級アルキルカルボニルオキシ，低級アルコキシカルボニルからなる群から選択され；ｎは整数１，２または３である。］
他の医薬品用途としては、式ＩＩに示される化合物が抗痴呆剤として臨床研究されており、代表的文献として、Ｂｕｔｌｅｒ他，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２７，６８４−６９１（１９８４）に記載されている。
【０００５】
【化６】

式ＩＩＩに相当する構造を持つ化合物
【０００６】
【化７】

［式ＩＩＩ中、Ｘは一般にＣ_2-4置換または未置換のアルキレン、Ｙはカルボニルまたはメチレン、Ａはアルキレン、アルカノイル、アルキレンアミドアルキレン等のような架橋部分、Ｗは窒素、Ｂはピリミジニル、ピリジニル、ベンゾイソチアゾリル環系である］が抗精神病、抗不安、鎮吐、認識力増強、抗痴呆活性を持つと報じられ、米国特許Ｎｏ．４，６６８，６８７、同Ｎｏ．３，７１７，６３４、同Ｎｏ．４，４２３，０４９、同Ｎｏ．４，５２４，２０６に記載されている。
式ＩＶで表される化合物
【０００７】
【化８】

［式ＩＶ中、Ｘは水素または塩素である］が鎮痛特性と同時に弱い抗炎症作用を示すことが、Ｍａｌａｗｓｋａ他の“２−ピロリジノンマンニッヒ塩基の合成と薬理特性”，Ｐｏｌｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，３４，３７３−３８２（１９８２）に述べられている。また、Ｍａｔｔｓｏｎ他，米国特許Ｎｏ．４，８２６，８４３に式Ｖの化合物が認識力および記憶増強活性を持つと示されている。
【０００８】
【化９】

［式Ｖ中、Ｘはエチレン鎖または１，２−ベンゾ環、Ｙはカルボニル（Ｘが１，２−ベンゾ環の時のみ）またはメチレン、Ｒ¹は水素または低級アルキル、Ｚはピリダジン、ピリミジン、ピラジン環系から選ばれるＲ²，Ｒ³−二置換ジアジニル環である、ここでＲ²，Ｒ³はそれぞれ独立に水素、炭素数１から４の低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロメチル基、ハロゲンから選ばれる。］
その他に、モノアミン オキシダーゼ−Ｂ阻害剤として式ＶＩの化合物がＳｉｌｖｅｒｍａｎ他（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３６，３６０６−３６１０（１９９３））によって研究されている。
【０００９】
【化１０】

また、米国特許Ｎｏ．４，７６７，７５９に式ＶＩＩに示す化合物が、抗痴呆活性を持つことが記載されている。
【００１０】
【化１１】

［式ＶＩＩ中、Ｒ¹は水素またはメチル基を表し、Ｒ²は炭素数１から２のアルコキシ、フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチルまたは炭素数１から４のアルキルによりモノまたはジ置換されていてもよいフェニル基またはピリジル基を表し、Ｒ³およびＲ⁴は同一または異なっていてもよく、水素または炭素数１から２のアルキル基を表すか、あるいはＲ³及びＲ⁴の２個の基は窒素原子と一緒になって、ＯまたはＮをさらに別のヘテロ原子として含有していてもよく、および場合によりメチル基により置換されていてもよい飽和５または６員環を形成しているか、またはこれらの基はイミダゾール環を形成しており、そしてこのアミノアルキル基は４−または５−位に存在する。］
しかし、上記のいずれの化合物においても、シグマ受容体に高い親和性を有し、抗精神病作用を示すという記載はない。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、錐体外路性副作用を生じることなく抗精神病作用を有する化合物を提供することを目的とするものである。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
本発明者らはこれらの課題を解決するためにピペラジン骨格を有する化合物について鋭意検討した結果、シグマ受容体に特異的かつ高い親和性を持つ新規のピペラジン誘導体を見いだし、本発明を完成させた。
即ち、本発明は、下記一般式（１）
【００１３】
【化１２】

［式（１）中、Ｒ¹は炭素数１から１２のアルキル基、置換または無置換のフェニル基、置換または無置換のフェニルアルキル基を表す。ｋは１〜２の整数を表す。Ｑは以下の構造を表し、
【００１４】
【化１３】

ここで、Ｇ¹、Ｇ²は水素、低級アルキル基を表し、Ｚは水素原子、炭素数１から１８のアルキル基、置換アシル基、置換カルバモイル基、フェニル基、置換フェニル基、フェニルアルキル基、置換フェニルアルキル基、あるいは置換ヘテロ環基を表す。］で示されるピペラジン誘導体あるいはその塩。及び、
下記一般式（２）
【００１５】
【化１４】

［式（２）中、Ｒ¹は炭素数１から１２のアルキル基、フェニル基、置換フェニル基を表す。ｋは１から２の整数を表す。Ｑは以下の構造を示し、
【００１６】
【化１５】

ここで、Ｇ¹、Ｇ²は水素、低級アルキル基を表し、Ｚは水素原子、炭素数１から１８のアルキル基、置換アシル基、置換カルバモイル基、フェニル基、置換フェニル基、フェニルアルキル基、置換フェニルアルキル基、あるいは置換ヘテロ環基を表す。］で示されるピペラジン誘導体あるいはその塩を提供するものである。
【００１７】
ここで炭素数１から１８のアルキル基とは、炭素数１から１８の直鎖または分岐アルキル基を示し、置換アシル基とは低級アルキル基、フェニル基、ハロゲン原子置換フェニル基が置換したアシル基を示す。
置換カルバモイル基とは低級アルキル基、ハロゲン原子置換フェニル基が置換したカルバモイル基を示す。
【００１８】
置換フェニル基とはハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アルキレンジオキシ基、低級パーフルオロアルキル基、フェニル基、水酸基、カルバモイル基、アミノ基、ニトロ基、アセチル基、シアノ基からなる群より選ばれた基を１から３個有するフェニル基を示す。
フェニルアルキル基とはフェニル低級アルキル基を示し、置換フェニルアルキル基とはハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級パーフルオロアルキル基、フェニル基、水酸基、カルバモイル基、アミノ基、ニトロ基、アセチル基、シアノ基からなる群より選ばれた基を１から３個有するフェニル基が置換した低級アルキル基を示す。
【００１９】
置換ヘテロ環基とはヘテロ原子を１から３個有する５乃至６員環及びそのベンゾローグであり、置換基としてハロゲン原子、低級アルキル基、パーフルオロ低級アルキル基からなる群より選ばれた基を１から２個含んでいてもよい。
【００２０】
以下に本発明を詳細に説明する。 本発明において、Ｒ¹の炭素数１から１２のアルキル基とは、炭素数１から５の直鎖または分岐のアルキル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、２−メチルシクロヘキシル基、３−メチルシクロヘキシル基、４−メチルシクロヘキシル基、シクロオクチル基、１−アダマンチル基、２−アダマンチル基、シクロドデシル基等である。
【００２１】
ハロゲン原子とはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素を示す。低級アルキル基とは、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ブチル基等を示す。低級アルコキシ基とは、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、２−メチルエトキシ基、ブトキシ基、２−メチルプロポキシ基、ペントキシ基、２−メチルブトキシ基、２−エチルプロポキシ基等を示す。低級アルキレンジオキシ基とは、例えばメチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基等を示す。低級パーフルオロアルキル基とは、例えばトリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基等を示す。
【００２２】
ヘテロ環基とは、例えばピリジル基、ピロリル基、ピリミジニル基、インドリル基、イソインドリル基、キノリル基、ピペリジル基、ピペラジル基のような窒素原子を１から３個有するもの、チエニル基のような硫黄原子を１から３個有するもの、フリル基、イソベンゾフリル基のような酸素原子を有するもの、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、モルホリニル基のような窒素原子、硫黄原子、酸素原子を２種類以上含有するもの等が挙げられる。フェニル低級アルキル基とは、例えばベンジル基、フェネチル基等を示す。
本発明の化合物は、例えば下記反応式−１に示す方法により製造できる。
【００２３】
【化１６】
反応式−１

［式中Ｒ¹、Ｇ¹、Ｇ²及びＺは前記に同じ。Ｒ²はメチル基あるいはエチル基を表し、Ｌはハロゲン原子、トシルオキシ基あるいはメシルオキシ基を表す。］ 化合物（３）を還元することによって化合物（４）を得る。反応温度は−７５〜２００℃、好ましくは０〜１００℃で１〜２０時間、好ましくは５〜１５時間反応させる。用いられる溶媒としては例えば、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類、メタノール、エタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類を単独または混合溶媒として使用できる。還元の反応試剤としては例えば、水素化アルミニウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化リチウムアルミニウム−塩化アルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム−塩化カルシウム、水素化ホウ素ナトリウム−塩化アルミニウム等を使用できる。
【００２４】
化合物（４）を塩化チオニルまたはリンハライドにより相当するハロメチル化合物に、あるいはトシルまたはメシルハライドにより相当するトシルまたはメシルエステルに変換する。この反応はクロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドのような不活性有機溶剤を使用して、室温から使用溶剤の沸点の間で行うのが好ましい。中間体として生成される化合物（５）すなわち、ハロメチル化合物あるいはトシルまたはメシルエステルは、単離してもよく、またはそのままさらに反応させることもできる。
【００２５】
これらの生成物を一般式（６）で表されるアミンと反応させると一般式（１）の相当する目的化合物が得られる。この反応はテトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルセロソルブまたはジメチルホルムアミド中で実施できる。反応温度は５０〜１５０℃であり、個別の条件はアミンの塩基度および沸点によって変わる。この反応はまたアミンの過剰中で溶剤を使用することなく実施することもできる。塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデセン−７（ＤＢＵ）等の有機塩基等を使用できる。また上記反応は、必要に応じて反応促進剤として、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム等のヨウ化アルカリ金属化合物を添加することができる。上記反応における一般式（５）で表される化合物と一般式（６）で表される化合物との使用割合は、特に限定されないが、通常前者に対し後者を等モル〜過剰量、好ましくは等モル〜５倍モルとすればよい。
ここで一般式（３）で表される化合物は例えば以下のように合成される。
【００２６】
【化１７】
反応式−２

ピロリジノンの３位置換体（９）は、次のように合成される。一般式（７）で表されるアミン誘導体とγ−ブチロラクトンを無溶媒で、５０〜２５０℃、好ましくは１５０〜２００℃の温度条件下５時間〜２０時間、好ましくは１０〜１５時間脱水縮合して中間体（８）を得る。この時必要に応じて塩酸のような酸触媒を加えてもよい。得られた化合物（８）を不活性溶媒中、塩基存在下アルコキシカルボニル基導入により化合物（９）を得る。反応温度は３０〜２００℃、好ましくは７０〜１５０℃で３〜２０時間、好ましくは５〜１５時間反応させる。用いられる不活性溶媒としては例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、エタノール、プロパノール等のアルコール類が挙げられる。アルコキシカルボニル基導入の反応試剤としては例えば、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、ホスホノギ酸エチル、シュウ酸エチル等のエステル類が挙げられる。塩基としては例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム等の無機塩基、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデセン−７（ＤＢＵ）等の有機塩基等を使用できる。
【００２７】
ピロリジノン４位置換体（１１）は、化合物（７）とイタコン酸とを脱水縮合させることによって製造される。この反応は無溶媒で、５０〜２５０℃、好ましくは１５０〜２００℃の温度条件下５時間〜２０時間、好ましくは１０〜１５時間反応させる。この時必要に応じて塩酸のような酸触媒を加えてもよい。得られた化合物（１０）を、メタノールあるいはエタノールのようなアルコール溶媒中、硫酸のような触媒存在下還流することにより、ピリジン４位置換体（１１）が得られる。
【００２８】
本発明の一般式（１）及び（２）の化合物は、通常の薬理的に許容される酸と容易に塩を形成し得る。その酸としては、例えば硫酸、硝酸、塩酸、燐酸、臭化水素酸等の無機酸、酢酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸が挙げられる。これらの塩もまたフリー体の一般式（１）の化合物と同様に本発明の有効成分化合物として用いることができる。
【００２９】
なお、上記一般式で表される本発明の誘導体は、ひとつ以上の不斉炭素を有している。したがって、該誘導体は異なった立体異性形態、またはラセミ形態を含む立体異性形態の混合物の形態で存在することができる。かくして、本発明はこの様に規定したような種々の形態をも包含するが、これらも同様に有効成分化合物として用いることができる。
上記各反応式に示される目的とする化合物は、通常の分離手段により反応系内より分離され、さらに精製することができる。この分離および精製手段としては、例えば蒸留法、再結晶法、カラムクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、ゲルクロマトグラフィー、親和クロマトグラフィー、プレパラティブ薄層クロマトグラフィー、溶媒抽出法等を活用できる。
【００３０】
以下に本発明の化合物を具体的に列挙する（表−１）［表１〜表７］および（表−２）［表８〜表１２］。なお、本発明はこれらの例に何ら限定されるものではない。
【００３１】
【表１】
表−１

【００３２】
【表２】
表−１の続き１

【００３３】
【表３】
表−１の続き２

【００３４】
【表４】
表−１の続き３

【００３５】
【表５】
表−１の続き４

【００３６】
【表６】
表−１の続き５

【００３７】
【表７】
表−１の続き６

【００３８】
【表８】
表−２

【００３９】
【表９】
表−２の続き１

【００４０】
【表１０】
表−２の続き２

【００４１】
【表１１】
表−２の続き３

【００４２】
【表１２】
表−２の続き４

こうして得られる有効成分化合物は、シグマ受容体拮抗薬として有効であり、これらは一般的な医薬製剤の形態で用いられる。製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤を用いて調製する。この医薬製剤としては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）が挙げられる。
【００４３】
錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来よりよく知られている各種のものを広く使用することができる。その例としては、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン酸、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。さらに錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二層錠、多層錠とすることができる。
【００４４】
丸剤の形態に成形するに際しては、担体として従来この分野で公知のものを広く使用できる。その例としては、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、カルメロースカルシウム、カンテン等の崩壊剤を使用できる。坐剤の形態に成形するに際しては、担体として従来公知のものを広く使用できる。その例としては、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を挙げることができる。
カプセル剤は常法に従い通常有効成分化合物を上記で例示した各種の担体と混合して硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調製される。
【００４５】
注射剤として調製する場合、液剤、乳剤および懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるのが好ましく、これらの形態に成形するに際しては、希釈剤としてこの分野において慣用されているものをすべて使用でき、例えば水、エタノール、マクロゴール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用できる。なお、この場合等張性の溶液を調製するのに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有させてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。さらに必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中に含有させることもできる。
【００４６】
本発明のこれらの医薬製剤中に含有されるべき有効成分化合物の量としては、特に限定されずに広範囲から適宜選択されるが、通常製剤組成物中に約１〜７０重量％、好ましくは約５〜５０重量％とするのがよい。
本発明のこれら医薬製剤の投与方法は特に制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度に応じた方法で投与される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤およびカプセル剤の場合には、経口投与される。また注射剤の場合には、単独でまたはブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、さらに必要に応じて単独で筋肉内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合は直腸内投与される。
【００４７】
本発明のこれら医薬製剤の投与量は、用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度により適宜選択されるが、通常有効成分化合物の量が一日当たり体重１ｋｇ当たり、約０．０００１〜５０ｍｇ程度とするのがよい。また投与単位形態の製剤中には有効成分化合物が約０．００１〜１０００ｍｇの範囲で含有されるのが望ましい。
本発明の化合物はシグマ受容体に高い親和性を有し、錐体外路性副作用を生じることなく抗精神病作用を示す。また、虚血性脳疾患治療薬の効果も期待される。
【００４８】
【実施例】
以下に本発明の化合物の製造例を挙げ、次いで医薬製剤の製剤例を挙げ、さらに試験例を挙げて詳細に説明する。なお、本発明は以下の実施例のみに限定されるものではない。
【００４９】
化合物番号３７の製造例
［３７−１］ ３２．０ｇのｍ−アミノベンゾトリフルオライドと１７ｍｌのγ−ブチロラクトンを混合した。次いで、５ｍｌの塩酸を加えた。４時間還流下に反応を続けた。さらに、還流液を除きつつ内温を徐々に上げ、１９０℃で４時間反応した。冷後、酢酸エチルに溶かし、希塩酸、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順に洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後、ヘキサンを加えて結晶化、析出晶を濾取、ヘキサンで洗浄して１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２−ピロリジノン（３７−１）３８ｇを得た。融点６６−６８℃。
【００５０】
［３７−２］ １０．０ｇの水素化ナトリウム（６０％ｏｉｌ）を１００ｍｌのベンゼンと混合し、２８ｇの炭酸ジエチルを加えた。次いで、還流下に２０．０ｇの化合物（３７−１）を６０ｍｌのベンゼンに溶かした溶液を約２時間かけて滴下した。３時間還流した後、冷却し、氷水中に注意深くあけた。希塩酸で弱アルカリ性とし、酢酸エチル ３００ｍｌで抽出、水、重曹水、水の順に洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮して油状物を得た。ヘキサンを加えて結晶化、濾取、ヘキサンで洗浄して、１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３−エトキシカルボニル−２−ピロリジノン（３７−２）２０．０ｇを得た。融点７６．５−７７．５℃。
【００５１】
［３７−３］ １８．８ｇの化合物（３７−２）を１５０ｍｌのメタノールに溶かし１０．５ｇの無水塩化カルシウムを加えて溶解させた。次いで、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム ３．８５ｇを少しずつ加えた。その後濃縮し、水と酢酸エチルを加え、希塩酸で酸性とし、よくかき混ぜた。有機層を取り、水洗、乾燥、濃縮後、ヘキサンで結晶化、濾取、ヘキサンで洗浄して、１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３−ヒドロキシメチル−２−ピロリジノン（３７−３）１５．３ｇを得た。融点６２．５−６４℃。
【００５２】
［３７−４］ １．５ｇの化合物（３７−３）を３０ｍｌのジクロロメタンに溶かし、０．９５ｍｌのトリエチルアミンを加えた。次いで、氷冷下に０．５１ｍｌのメタンスルホニルクロリドを滴下した。２時間反応後、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮すると油状の１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３−（メシルオキシメチル）−２−ピロリジノン（３７−４）を得た。
【００５３】
［３７−５］ 先に得た化合物（３７−４）に４．０ｇの１−フェニルピペラジンを加え、１００℃で１時間反応した。冷却後、氷水を加えて結晶化、濾取、水洗した。次いで、酢酸エチルに溶かし、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮中に多量の結晶が析出した。この物をクロロホルム：メタノール＝３０：１の混合溶媒を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。目的のフラクションを濃縮後、メタノールを加えて結晶化、濾取して、１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３−（４−フェニルピペラジン−１−イルメチル）−２−ピロリジノン（化合物番号３７）２．１ｇを得た。融点１６３−１６８℃。
【００５４】
化合物番号９５の製造例
［９５−１］ イタコン酸３０．０ｇとｐ−アニシジン２８．４ｇを混合し、１２０℃で２時間反応させた。冷却後得られた固体をメタノールで洗浄し、１−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−４−ピロリジンカルボン酸（９５−１）５５．６ｇを得た。融点１７１−１７２℃。
【００５５】
［９５−２］ 化合物（９５−１）７．０ｇをエタノール ６０ｍｌに溶かし、濃硫酸０．５ｍｌを加えて２時間還流した。溶媒を溜去し、残渣を酢酸エチルに溶かして飽和重曹水で洗浄した。溶液を乾燥して再び溶媒を溜去し、１−（４−メトキシフェニル）−４−エトキシカルボニル−２−ピロリジノン（９５−２）７．２ｇを得た。融点７９−８０℃。
【００５６】
［９５−３］ 化合物（９５−２）５．０ｇを５０ｍｌのメタノールに溶かし、２．７ｇの無水塩化カルシウムを加えて溶かした。次いで、水素化ホウ素ナトリウム２．２ｇを徐々に加えた。氷水と酢酸エチルを加え、希塩酸で酸性とし、よくかき混ぜた。有機層を取り、水洗、乾燥して溶媒を溜去した。その後エーテルを加えて結晶化、濾取して１−（４−メトキシフェニル）−４−ヒドロキシメチル−２−ピロリジノン（９５−３）３．９ｇを得た。
【００５７】
［９５−４］ 化合物（９５−３）１．７ｇをジクロロメタン ５０ｍｌに溶かし、トリエチルアミン１．５ｍｌを加えた。次いで、氷冷下にメタンスルホニルクロリド０．８１ｍｌを滴下した。室温で１時間反応させた後、水洗、乾燥、濃縮した。残留物にエーテルを加えて結晶化、濾取して１−（４−メトキシフェニル）−４−メシルオキシメチル−２−ピロリジノン（９５−４）１．７ｇを得た。融点８３−８５℃。
【００５８】
［９５−５］ 化合物（９５−４）２．０ｇを１−ベンジルピペラジン３．５ｇに加え、６ｍｌのキシレンと共に２時間還流した。反応混合物を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、乾燥後溶媒を溜去した。シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製した。目的のフラクションを濃縮後、残留物にエーテル／ヘキサンを加えて結晶化させて１−（４−メトキシフェニル）−４−（４−ベンジルピペラジン−１−イルメチル）−２−ピロリジノン（化合物番号９５）１．４ｇを得た。融点１０１−１０２℃。
【００５９】
化合物番号３７あるいは９５と同様にして製造し、それぞれの化合物の融点（ｍｐ）およびＮＭＲで同定し、その結果を（表−３）［表１３〜表２０］に示す。
【００６０】
【表１３】
表−３

【００６１】
【表１４】
表−３の続き１

【００６２】
【表１５】
表−３の続き２

【００６３】
【表１６】
表−３の続き３

【００６４】
【表１７】
表−３の続き４

【００６５】
【表１８】
表−３の続き５

【００６６】
【表１９】
表−３の続き６

【００６７】
【表２０】
表−３の続き７

【００６８】
製剤例１
１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３−（４−ブチルピペラジン−１−イルメチル）−２−ピロリジノン
２塩酸塩 １３０ ｇ
クエン酸 １ ｇ
ラクトース ３５ ｇ
リン酸二カルシウム ７２ ｇ
プルロニックＦ−６８ ３０ ｇ
ラウリル硫酸ナトリウム ２０ ｇ
ポリビニルピロリドン １４ ｇ
ポリエチレングリコール（カルボワックス１５００） ５ ｇ
ポリエチレングリコール（カルボワックス６０００） ４５ ｇ
コーンスターチ ３３ ｇ
乾燥ステアリン酸ナトリウム ３ ｇ
乾燥ステアリン酸マグネシウム ３ ｇ
エタノール 適量
本発明有効成分化合物、クエン酸、ラクトース、リン酸二カルシウム、プルロニックＦ−６８およびラウリル硫酸ナトリウムを混合する。
【００６９】
上記混合物をＮｏ．６０スクリーンでふるい、ポリビニルピロリドン、カルボワックス１５００および同６０００を含むアルコール製溶液で湿式粒状化する。必要に応じてアルコールを添加して粉末をペースト状塊にする。コーンスターチを添加し、均一な粒子が形成されるまで混合を続ける。混合物をＮｏ．１０スクリーンを通過させ、トレイに入れ、１００℃のオーブンで１２〜１５時間乾燥する。乾燥粒子をＮｏ．１６スクリーンでふるい、乾燥ラウリル硫酸ナトリウムおよび乾燥ステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、打錠機で所望の形状に圧縮製錠する。
【００７０】
得られた素錠をワニスで処理し、タルクを散布し、湿気の吸収を防止する。素錠に下塗り層を被覆する。内服用のために充分な回数のワニス被覆を行う。錠剤を完全に丸くかつ平滑にするために、さらに下塗り層および平滑被覆が適用される。所望の被覆が得られるまで着色被覆を行う。乾燥後、被覆錠剤を磨いて均一な光沢の錠剤にする。
【００７１】

上記メチル−パラベン、メタ重亜硫酸ナトリウムおよび塩化ナトリウムを攪拌しながら８０℃で上記の約半量の蒸留水に溶解させる。得られた溶液を４０℃まで冷却し、本発明の有効成分化合物、次いでポリエチレングリコールおよびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートを、上記の溶液中に溶解させる。その溶液に注射用蒸留水を加えて最終の容量に調製し、次いで適当なフィルターペーパーを用いて濾過除菌し、注射剤を調製する。
【００７２】
薬理試験１
Ｖｉｌｎｅｒらの方法（Ｂ．Ｊ．Ｖｉｌｎｅｒ ａｎｄ Ｗ．Ｄ．Ｂｏｗｅｎ，ｉｎ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｓｉｇｍａ ａｎｄ ＰＣＰ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ
Ｌｉｇａｎｄｓ： Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｆｏｒ Ｎｅｕｒｏｍｏｄｕｌａ−ｔｉｏｎ ａｎｄ Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ？， ＮＰＰ Ｂｏｏｋｓ：ｐｐ ３４１（１９９２））を変更してσ₁受容体に対するラジオレセプターアッセイを行った。小脳、延髄を除いたラット全脳のホモジネート（１０ｍｇ／ｍｌ）を被験薬および³Ｈ−ｌｉｇａｎｄ（５ｎＭ ³Ｈ−（＋）ｐｅｎｔａｚｏｃｉｎｅ（ＮＥＮ））とともに室温で２時間インキュベートした。脳組織をセル・ハーベスター（Ｂｒａｎｄｅｌ社、ＬＬ−１２）にてグラスファイバー濾紙（Ｗｈａｔｍａｎ，ＧＦ／Ｂ）に吸引濾過し、３ｍｌのｂｕｆｆｅｒで、２回洗浄した。グラスファイバー濾紙をバイアルに入れ、シンチレーター（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＡＣＳＩＩ）を３．５ｍｌ加えて１０時間放置した後、液体シンチレーションカウンターにて受容体に結合した³Ｈ−ｌｉｇａｎｄの量を測定した。なお、ｂｌａｎｋの測定には（＋）−ｐｅｎｔａｚｏｃｉｎｅ（１０μＭ）を使用した。
【００７３】
各被験薬濃度における³Ｈ−ｌｉｇａｎｄの受容体に対する結合率を、被験薬無添加の時を１００％、ｂｌａｎｋ物質の時を０％としてグラフを作成し、結合率が５０％になる被験薬濃度を求めてＩＣ⁵⁰値とした。これよりＫｉ値を次式より求めた。
【００７４】

Ｋ_Dは³Ｈ−ｌｉｇａｎｄと受容体との解離定数であり、³Ｈ−ｌｉｇａｎｄ濃度を変化させた時の受容体に対する結合をＳｃａｔｃｈａｒｄ ｐｌｏｔすることにより求めた。結果を（表−４）に示す。
【００７５】

【００７６】
薬理試験２
抗精神病活性をマウスを使用してｍｅｔｈａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ誘発運動亢進により調べた。実験には５週齢のｄｄｙ系雄性マウス（日本ｓｌｃ）を１群１０匹使用した。被験薬（すべて１０ｍｇ／ｋｇ）腹腔内投与後直ちに測定用ｐｈｏｔｏｃｅｌｌケージにマウスを入れ、３０分間運動量を測定した（これを被験薬の自発運動に与える作用とした）。その後一度ケージから出し、ｍｅｔｈａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ １．５ｍｇ／ｋｇを皮下投与して、元のケージに戻し３０分間運動量を測定した。ｍｅｔｈａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅの運動亢進抑制％は次式より算出した。
【００７７】
抑制％＝１００−［｛（被験薬投与群−正常群）／（コントロール群−正常 群）｝×１００］
被験薬投与群 ；サンプル＋ｍｅｔｈａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ
コントロール群；ベヒクル＋ｍｅｔｈａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ
正 常 群 ；ベヒクル＋ｓａｌｉｎｅ
結果を（表−５）に示す。
【００７８】

【００７９】
薬理試験３
抗脳虚血作用を小泉ら（小泉仁一：虚血性脳浮腫の実験的検討（第１報）ラットを用いた血流再開可能な脳梗塞モデル，脳卒中，８，１−８（１９８６））の方法（小泉法ＭＣＡｏ）に準じて測定した。
【００８０】
０．８号ナイロン糸（直径０．１４８ｍｍ，ゴーセン（株））の先端を半田ごてに近づけ直径０．２〜０．３ｍｍの球とし、塞栓挿入時のストッパーとした。球と反対側のナイロン糸の先端を防水充填剤（バスコーク，セメダイン（株））で被覆し直径０．２〜０．３ｍｍ、長さ約５ｍｍの糸つき塞栓（全長１６ｍｍ）を作製した。
【００８１】
ＳＤ系雄性ラット（日本エスエルシー（株））１０〜１２週齢、体重３３０ｇ前後を１．５％ハロセン麻酔下に頸部正中切開を加え、迷走神経の保存に留意しつつ左頸動脈分岐部に達した。左頸動脈分岐部を中心に総頸動脈および外頸動脈を周囲結合組織より剥離し、それぞれ糸にて結紮した。さらに、内頸動脈起始部に糸をかけ塞栓挿入後の結紮・固定に備えた。続いて、総頸動脈を切開し同部より塞栓を内頸動脈に向けて約１５〜１６ｍｍ挿入、塞栓のナイロン糸近位端（球状部分）を糸で内頸動脈に結紮・固定した。以上の操作により、塞栓の先端は中大脳動脈分岐部を超えて前大脳動脈に入り塞栓の体部で中大脳動脈の入口を閉塞した。中大脳動脈閉塞により、反対側の前肢の片麻痺が出現するので、これを指標として片麻痺が出現しない個体は除外した。
【００８２】
薬物は、０．５％ ＣＭＣ／ｓａｌｉｎｅに溶解または懸濁し、中大脳動脈閉塞直後に腹腔内投与した。対照群には、中大脳動脈閉塞直後に０．５％ ＣＭＣ／ｓａｌｉｎｅを腹腔内投与した。
【００８３】
脳浮腫は、虚血側の大脳半球水分含有量の増加から求めた。中大脳動脈閉塞２時間後に動物を麻酔下に断頭し、脳（嗅脳および小脳にて切断）を素早く採取し、左右大脳半球の湿重量を測定した。この各半球を１１０℃の熱風乾燥機中で４８〜７２時間乾燥後、乾燥重量を測定した。各大脳半球の水分含有量を下記に示す式により算出した。
【００８４】

結果を（表−６）に示す。
【００８５】

本発明の化合物のうち、薬理試験で高い有効性を示したものについて、予備的な急性毒性試験を行った。すなわち１群３頭のマウスを用い、１００ｍｇ／ｋｇを腹腔内に投与したが、死亡例は観察されなかった。
【００８６】
【発明の効果】
本発明により、従来問題であった錐体外路系副作用を誘発することのない、抗精神病薬を提供することが期待できる。また、本発明化合物には虚血性脳疾患治療薬の効果も期待される。[0001]
[Industrial application fields]
The present invention relates to a novel piperazine derivative and an antipsychotic drug and an ischemic brain disease therapeutic drug containing the derivative.
[0002]
[Prior art]
Schizophrenia occurs at a high rate of 1 in 130 and occurs frequently in adolescence. If left unattended, the personality will be dismantled progressively, and the human-like self-development function will be completely destroyed, which is a big social problem. Abnormalities in dopamine transmission in the brain have been pointed out as the cause of this disease. Supporting this theory is that dopamine antagonists such as chlorpromazine and haloperidol are effective as antipsychotics. However, dopamine antagonists are known to cause high rates of extrapyramidal side effects such as acute dystonia and parkinsonism, or late-onset dyskinesia, which is a major problem. On the other hand, in recent years, an approach from a different aspect from the conventional mechanism of action of drugs has been attempted. One example is a sigma receptor agonist. Since SKF-10047, a sigma receptor agonist, has been shown to induce psychotic-like effects on humans, this sigma receptor antagonist is an anti-pyramidal side effect that is not associated with antipyramidal side effects. Expected to be a psychotic drug. Rimcazole is known as this type of drug, but the affinity and specificity for sigma receptors are still insufficient.
[0003]
For pharmaceutical use, the compound represented by Formula I is described in JP-A No. 51-95079 and reported to have analgesic properties and antifungal properties.
[0004]
[Chemical formula 5]

[Wherein R is selected from the group consisting of H, lower alkyl, benzyl; R ¹ Is selected from the group consisting of H, Cl, Br, F, trifluoromethyl, lower alkoxy; R ² Is selected from the group consisting of H, Cl, Br, F; A is selected from the group consisting of hydroxy, lower alkylcarbonyloxy, lower alkoxycarbonyl; n is an integer 1, 2 or 3. ]
As other pharmaceutical applications, the compound represented by Formula II has been clinically studied as an anti-dementia agent, and as representative literature, Butler et al., Journal of Medicinal Chemistry, 27 684-691 (1984).
[0005]
[Chemical 6]

A compound having a structure corresponding to Formula III
[0006]
[Chemical 7]

[Wherein X is generally C _2-4 Substituted or unsubstituted alkylene, Y is carbonyl or methylene, A is a bridging moiety such as alkylene, alkanoyl, alkyleneamidoalkylene, etc., W is nitrogen, B is pyrimidinyl, pyridinyl, benzoisothiazolyl ring system] It is reported to have psychosis, anti-anxiety, vomiting, cognitive enhancement and anti-dementia activity. 4,668,687, No. 3,717,634, the same No. No. 4,423,049, the same No. 4; 4,524,206.
Compound represented by Formula IV
[0007]
[Chemical 8]

[Where X is hydrogen or chlorine] exhibits analgesic properties as well as weak anti-inflammatory activity, Malawska et al. “Synthesis and Pharmacological Properties of 2-Pyrrolidinone Mannich Base”, Polish Journal of Pharmacology, 34 373-382 (1982). Mattson et al., US Pat. 4,826,843 shows that compounds of formula V have cognitive and memory enhancing activity.
[0008]
[Chemical 9]

[In the formula V, X is an ethylene chain or 1,2-benzo ring, Y is carbonyl (only when X is 1,2-benzo ring) or methylene, R ¹ Is hydrogen or lower alkyl, Z is R selected from pyridazine, pyrimidine, pyrazine ring systems ² , R ^Three A disubstituted diazinyl ring, wherein R ² , R ^Three Are independently selected from hydrogen, a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a cyano group, a trifluoromethyl group, a pentafluoromethyl group, and a halogen. ]
In addition, compounds of the formula VI as monoamine oxidase-B inhibitors are described by Silverman et al. (Journal of Medicinal Chemistry, 36 3606-3610 (1993)).
[0009]
[Chemical Formula 10]

U.S. Pat. 4,767,759 describes that the compound represented by Formula VII has anti-dementia activity.
[0010]
Embedded image

[In formula VII, R ¹ Represents hydrogen or a methyl group, R ² Represents a phenyl group or a pyridyl group which may be mono- or di-substituted by alkoxy having 1 to 2 carbons, fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethyl or alkyl having 1 to 4 carbons; ^Three And R ^Four May be the same or different and each represents hydrogen or an alkyl group having 1 to 2 carbon atoms, or R ^Three And R ^Four Together with the nitrogen atom may contain a saturated 5- or 6-membered ring optionally containing O or N as another heteroatom and optionally substituted by a methyl group. Or these groups form an imidazole ring and the aminoalkyl group is in the 4- or 5-position. ]
However, there is no description that any of the above compounds has a high affinity for the sigma receptor and exhibits an antipsychotic action.
[0011]
[Problems to be solved by the invention]
The object of the present invention is to provide a compound having an antipsychotic action without causing extrapyramidal side effects.
[0012]
[Means for Solving the Problems]
In order to solve these problems, the present inventors diligently studied a compound having a piperazine skeleton, and as a result, found a novel piperazine derivative having a specific and high affinity for a sigma receptor and completed the present invention.
That is, the present invention provides the following general formula (1)
[0013]
Embedded image

[In formula (1), R ¹ Represents an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, a substituted or unsubstituted phenyl group, or a substituted or unsubstituted phenylalkyl group. k represents an integer of 1 to 2. Q represents the following structure:
[0014]
Embedded image

Where G ¹ , G ² Represents hydrogen or a lower alkyl group, Z represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, a substituted acyl group, a substituted carbamoyl group, a phenyl group, a substituted phenyl group, a phenylalkyl group, a substituted phenylalkyl group, or a substituted hetero Represents a cyclic group. Or a salt thereof. as well as,
The following general formula (2)
[0015]
Embedded image

[In formula (2), R ¹ Represents an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, a phenyl group, or a substituted phenyl group. k represents an integer of 1 to 2. Q represents the following structure:
[0016]
Embedded image

Where G ¹ , G ² Represents hydrogen or a lower alkyl group, Z represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, a substituted acyl group, a substituted carbamoyl group, a phenyl group, a substituted phenyl group, a phenylalkyl group, a substituted phenylalkyl group, or a substituted hetero Represents a cyclic group. ] The piperazine derivative | guide_body or its salt shown by these is provided.
[0017]
Here, the alkyl group having 1 to 18 carbon atoms represents a linear or branched alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, and the substituted acyl group is an acyl group substituted with a lower alkyl group, a phenyl group, or a halogen atom-substituted phenyl group. Indicates.
The substituted carbamoyl group refers to a carbamoyl group substituted with a lower alkyl group or a halogen atom-substituted phenyl group.
[0018]
A substituted phenyl group is a group consisting of a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, an alkylenedioxy group, a lower perfluoroalkyl group, a phenyl group, a hydroxyl group, a carbamoyl group, an amino group, a nitro group, an acetyl group, and a cyano group. A phenyl group having 1 to 3 selected groups is shown.
The phenylalkyl group is a phenyl lower alkyl group, and the substituted phenylalkyl group is a halogen atom, lower alkyl group, lower alkoxy group, lower perfluoroalkyl group, phenyl group, hydroxyl group, carbamoyl group, amino group, nitro group, acetyl group. And a lower alkyl group substituted with a phenyl group having 1 to 3 groups selected from the group consisting of a group and a cyano group.
[0019]
The substituted heterocyclic group is a 5- to 6-membered ring having 1 to 3 heteroatoms and a benzolog thereof, and a group selected from the group consisting of a halogen atom, a lower alkyl group and a perfluoro lower alkyl group as a substituent. 2 may be included.
[0020]
The present invention is described in detail below. In the present invention, R ¹ The alkyl group having 1 to 12 carbon atoms is a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, cyclopropyl group, cyclopropylmethyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cycloheptyl group, 2- Examples thereof include a methylcyclohexyl group, a 3-methylcyclohexyl group, a 4-methylcyclohexyl group, a cyclooctyl group, a 1-adamantyl group, a 2-adamantyl group, and a cyclododecyl group.
[0021]
The halogen atom is fluorine, chlorine, bromine or iodine. Examples of the lower alkyl group include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-pentyl group, an isopentyl group, and a butyl group. Examples of the lower alkoxy group include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, a 2-methylethoxy group, a butoxy group, a 2-methylpropoxy group, a pentoxy group, a 2-methylbutoxy group, and a 2-ethylpropoxy group. Examples of the lower alkylenedioxy group include a methylenedioxy group and an ethylenedioxy group. Examples of the lower perfluoroalkyl group include a trifluoromethyl group and a pentafluoroethyl group.
[0022]
The heterocyclic group is, for example, one having 1 to 3 nitrogen atoms such as a pyridyl group, a pyrrolyl group, a pyrimidinyl group, an indolyl group, an isoindolyl group, a quinolyl group, a piperidyl group, and a piperazyl group, Having 1 to 3 carbon atoms, having an oxygen atom such as a furyl group or an isobenzofuryl group, containing two or more types of nitrogen atom, sulfur atom or oxygen atom such as an isothiazolyl group, isoxazolyl group or morpholinyl group Etc. Examples of the phenyl lower alkyl group include a benzyl group and a phenethyl group.
The compound of the present invention can be produced, for example, by the method shown in the following reaction formula-1.
[0023]
Embedded image
Reaction Formula-1

[Wherein R ¹ , G ¹ , G ² And Z are the same as above. R ² Represents a methyl group or an ethyl group, and L represents a halogen atom, a tosyloxy group or a mesyloxy group. The compound (4) is obtained by reducing the compound (3). The reaction temperature is -75 to 200 ° C., preferably 0 to 100 ° C., for 1 to 20 hours, preferably 5 to 15 hours. Examples of the solvent used include aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, alcohols such as methanol and ethanol, and ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, and ethylene glycol dimethyl ether alone or It can be used as a mixed solvent. As a reaction reagent for reduction, for example, aluminum hydride, lithium aluminum hydride, lithium aluminum hydride-aluminum chloride, sodium borohydride, sodium borohydride-calcium chloride, sodium borohydride-aluminum chloride and the like can be used.
[0024]
Compound (4) is converted to the corresponding halomethyl compound by thionyl chloride or phosphorus halide, or to the corresponding tosyl or mesyl ester by tosyl or mesyl halide. This reaction is preferably carried out using an inert organic solvent such as chloroform, dichloromethane, tetrahydrofuran or dimethylformamide between room temperature and the boiling point of the solvent used. The compound (5) produced as an intermediate, that is, the halomethyl compound or tosyl or mesyl ester may be isolated or further reacted as it is.
[0025]
When these products are reacted with an amine represented by the general formula (6), the corresponding target compound of the general formula (1) is obtained. This reaction can be carried out in tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, dimethyl cellosolve or dimethylformamide. The reaction temperature is 50-150 ° C., and individual conditions vary depending on the basicity and boiling point of the amine. This reaction can also be carried out in an excess of amine without the use of a solvent. Examples of the base include inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, sodium amide, sodium hydride, triethylamine, tripropylamine, pyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0]. An organic base such as undecene-7 (DBU) can be used. In the above reaction, an alkali metal iodide compound such as potassium iodide or sodium iodide can be added as a reaction accelerator if necessary. The ratio of the compound represented by the general formula (5) and the compound represented by the general formula (6) in the above reaction is not particularly limited, but the latter is usually equimolar to excess, preferably, etc. What is necessary is just to set it as mol-5 times mole.
Here, the compound represented by the general formula (3) is synthesized, for example, as follows.
[0026]
Embedded image
Reaction formula-2

The 3-position substitution product (9) of pyrrolidinone is synthesized as follows. The amine derivative represented by the general formula (7) and γ-butyrolactone are subjected to dehydration condensation without solvent in a temperature condition of 50 to 250 ° C., preferably 150 to 200 ° C. for 5 hours to 20 hours, preferably 10 to 15 hours. To obtain intermediate (8). At this time, if necessary, an acid catalyst such as hydrochloric acid may be added. Compound (9) is obtained by introducing alkoxycarbonyl group of the obtained compound (8) in an inert solvent in the presence of a base. The reaction temperature is 30 to 200 ° C., preferably 70 to 150 ° C., for 3 to 20 hours, preferably 5 to 15 hours. Examples of the inert solvent used include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, butyl ether and ethylene glycol dimethyl ether, and alcohols such as ethanol and propanol. Examples of the reaction reagent for introducing an alkoxycarbonyl group include esters such as dimethyl carbonate, diethyl carbonate, ethyl phosphonoformate, and ethyl oxalate. Examples of the base include inorganic bases such as potassium carbonate, sodium carbonate, sodium amide, sodium hydride, potassium tert-butoxide, triethylamine, tripropylamine, pyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undecene-7. An organic base such as (DBU) can be used.
[0027]
The 4-position substituted pyrrolidinone (11) is produced by dehydrating condensation of compound (7) and itaconic acid. This reaction is carried out without a solvent, at a temperature of 50 to 250 ° C., preferably 150 to 200 ° C., for 5 to 20 hours, preferably 10 to 15 hours. At this time, if necessary, an acid catalyst such as hydrochloric acid may be added. The resulting compound (10) is refluxed in an alcohol solvent such as methanol or ethanol in the presence of a catalyst such as sulfuric acid to obtain a 4-position-substituted pyridine (11).
[0028]
The compounds of the general formulas (1) and (2) of the present invention can easily form a salt with a normal pharmacologically acceptable acid. Examples of the acid include inorganic acids such as sulfuric acid, nitric acid, hydrochloric acid, phosphoric acid and hydrobromic acid, acetic acid, tartaric acid, fumaric acid, maleic acid, citric acid, benzoic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, and ethanesulfonic acid. And organic acids such as benzenesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid. These salts can also be used as the active ingredient compounds of the present invention in the same manner as the free compound of the general formula (1).
[0029]
The derivative of the present invention represented by the above general formula has one or more asymmetric carbons. Thus, the derivatives can exist in different stereoisomeric forms or in the form of a mixture of stereoisomeric forms including racemic forms. Thus, the present invention includes various forms as defined above, and these can also be used as active ingredient compounds.
The target compound shown in each of the above reaction formulas is separated from the reaction system by ordinary separation means and can be further purified. As the separation and purification means, for example, distillation method, recrystallization method, column chromatography, ion exchange chromatography, gel chromatography, affinity chromatography, preparative thin layer chromatography, solvent extraction method and the like can be used.
[0030]
The compounds of the present invention are specifically listed below (Table 1) [Table 1 to Table 7] and (Table 2) [Table 8 to Table 12]. The present invention is not limited to these examples.
[0031]
[Table 1]
Table-1

[0032]
[Table 2]
Continuation 1 of Table-1

[0033]
[Table 3]
Continuation 2 of Table-1

[0034]
[Table 4]
Continuation 3 of Table-1

[0035]
[Table 5]
Continuation 4 of Table-1

[0036]
[Table 6]
Continuation 5 of Table-1

[0037]
[Table 7]
Continuation of Table-1 6

[0038]
[Table 8]
Table-2

[0039]
[Table 9]
Continuation 1 of Table-2

[0040]
[Table 10]
Continuation 2 of Table-2

[0041]
[Table 11]
Continuation 3 of Table-2

[0042]
[Table 12]
Continuation 4 of Table-2

The active ingredient compounds thus obtained are effective as sigma receptor antagonists, and these are used in the form of general pharmaceutical preparations. The preparation is prepared by using diluents or excipients such as fillers, extenders, binders, moisturizers, disintegrants, surfactants, lubricants and the like that are usually used. Various forms of this pharmaceutical preparation can be selected according to the purpose of treatment. Representative examples thereof include tablets, pills, powders, solutions, suspensions, emulsions, granules, capsules, suppositories, injections ( Liquid, suspension, etc.).
[0043]
In molding into a tablet form, various carriers well known in the art can be widely used as carriers. Examples thereof include excipients such as lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, urea, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose, silicic acid, water, ethanol, propanol, simple syrup, glucose solution, starch solution, Gelatin solution, binder such as carboxymethylcellulose, shellac, methylcellulose, potassium phosphate, polyvinylpyrrolidone, dry starch, sodium alginate, agar powder, sodium bicarbonate, calcium carbonate, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, sodium lauryl sulfate, stearin Disintegrants such as acid monoglycerides, starch and lactose, disintegration inhibitors such as sucrose, stearic acid, cocoa butter, hydrogenated oil, quaternary ammonium base, absorption accelerators such as sodium lauryl sulfate, glycerin, den Humectants such emissions, starch, lactose, kaolin, bentonite, adsorbent such as colloidal silicic acid, talc, stearic acid salts, boric acid powder, a lubricant such as a polyethylene glycol may be used. Further, the tablets can be made into tablets with ordinary coatings as necessary, for example, sugar-coated tablets, gelatin-encapsulated tablets, enteric-coated tablets, film-coated tablets, bilayer tablets, and multilayer tablets.
[0044]
In molding into a pill form, a wide variety of carriers conventionally known in this field can be used. Examples include excipients such as glucose, lactose, starch, cacao butter, hydrogenated vegetable oil, kaolin, talc, binders such as gum arabic powder, tragacanth powder, gelatin, ethanol, etc., disintegration of carmellose calcium, agar, etc. Agents can be used. In molding into a suppository form, conventionally known carriers can be widely used. Examples thereof include polyethylene glycol, cocoa butter, higher alcohols, higher alcohol esters, gelatin, semi-synthetic glycerides and the like.
Capsules are usually prepared by mixing the active ingredient compound with the various carriers exemplified above and filling them into hard gelatin capsules, soft capsules and the like according to conventional methods.
[0045]
When prepared as injections, solutions, emulsions and suspensions are preferably sterilized and isotonic with blood, and those used in this field as diluents when molded into these forms For example, water, ethanol, macrogol, propylene glycol, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters and the like can be used. In this case, a sufficient amount of sodium chloride, glucose or glycerin may be contained in the pharmaceutical preparation to prepare an isotonic solution, and usual solubilizing agents, buffers, soothing agents, etc. are added. May be. Furthermore, a coloring agent, a preservative, a fragrance | flavor, a flavoring agent, a sweetening agent, etc. and other pharmaceuticals can also be contained in a pharmaceutical formulation as needed.
[0046]
The amount of the active ingredient compound to be contained in these pharmaceutical preparations of the present invention is not particularly limited and is appropriately selected from a wide range, but is usually about 1 to 70% by weight in the preparation composition, preferably about It is good to set it as 5 to 50 weight%.
The administration method of these pharmaceutical preparations of the present invention is not particularly limited, and it is administered by a method according to various preparation forms, patient age, sex and other conditions, and the degree of disease. For example, in the case of tablets, pills, solutions, suspensions, emulsions, granules and capsules, they are administered orally. In the case of an injection, it is administered intravenously alone or mixed with a normal fluid such as glucose and amino acids, and further administered alone intramuscularly, subcutaneously or intraperitoneally as necessary. In the case of a suppository, it is administered intrarectally.
[0047]
The dosage of these pharmaceutical preparations of the present invention is appropriately selected depending on the usage, patient age, sex and other conditions, and the degree of the disease. Usually, the amount of the active ingredient compound is about 0.0001 to 1 kg per body weight per day. It should be about 50 mg. In addition, it is desirable that the active ingredient compound is contained in a dosage unit form in a range of about 0.001 to 1000 mg.
The compounds of the present invention have a high affinity for sigma receptors and exhibit antipsychotic activity without causing extrapyramidal side effects. In addition, an effect of a therapeutic agent for ischemic brain disease is expected.
[0048]
【Example】
The production examples of the compounds of the present invention will be given below, followed by preparation examples of pharmaceutical preparations, and further described in detail with test examples. In addition, this invention is not limited only to a following example.
[0049]
Production Example of Compound No. 37
[37-1] 32.0 g of m-aminobenzotrifluoride and 17 ml of γ-butyrolactone were mixed. Then 5 ml of hydrochloric acid was added. The reaction was continued under reflux for 4 hours. Further, the internal temperature was gradually raised while removing the reflux liquid, and the reaction was carried out at 190 ° C. for 4 hours. After cooling, dissolve in ethyl acetate, wash in the order of dilute hydrochloric acid, water, aqueous sodium hydrogen carbonate, water, dry over magnesium sulfate, add hexane to crystallize, collect the precipitated crystals by filtration, wash with hexane, and wash with 1- (3 -Trifluoromethylphenyl) -2-pyrrolidinone (37-1) 38 g was obtained. Melting point 66-68 ° C.
[0050]
[37-2] 10.0 g sodium hydride (60% oil) was mixed with 100 ml benzene and 28 g diethyl carbonate was added. Subsequently, a solution prepared by dissolving 20.0 g of the compound (37-1) in 60 ml of benzene was added dropwise over about 2 hours under reflux. After refluxing for 3 hours, it was cooled and carefully poured into ice water. The mixture was made weakly alkaline with dilute hydrochloric acid, extracted with 300 ml of ethyl acetate, washed with water, aqueous sodium bicarbonate, and water in that order, dried over magnesium sulfate, and concentrated to give an oil. Hexane was added to crystallize, collect by filtration, and washed with hexane to obtain 20.0 g of 1- (3-trifluoromethylphenyl) -3-ethoxycarbonyl-2-pyrrolidinone (37-2). Melting point 76.5-77.5 ° C.
[0051]
[37-3] 18.8 g of the compound (37-2) was dissolved in 150 ml of methanol, and 10.5 g of anhydrous calcium chloride was added and dissolved. Next, 3.85 g of sodium borohydride was added little by little under ice cooling. After concentration, water and ethyl acetate were added, acidified with dilute hydrochloric acid, and stirred well. The organic layer is taken, washed with water, dried and concentrated, crystallized with hexane, filtered and washed with hexane to give 1- (3-trifluoromethylphenyl) -3-hydroxymethyl-2-pyrrolidinone (37-3). 15.3 g was obtained. Melting point 62.5-64 ° C.
[0052]
[37-4] 1.5 g of the compound (37-3) was dissolved in 30 ml of dichloromethane, and 0.95 ml of triethylamine was added. Next, 0.51 ml of methanesulfonyl chloride was added dropwise under ice cooling. After reacting for 2 hours, washed with water, dried over magnesium sulfate, and concentrated to give oily 1- (3-trifluoromethylphenyl) -3- (mesyloxymethyl) -2-pyrrolidinone (37-4).
[0053]
[37-5] To the compound (37-4) obtained above, 4.0 g of 1-phenylpiperazine was added, and reacted at 100 ° C. for 1 hour. After cooling, ice water was added to crystallize, filter and wash with water. Subsequently, it was dissolved in ethyl acetate, washed with water, dried over magnesium sulfate, and a large amount of crystals precipitated during concentration. This product was purified by silica gel column chromatography using a mixed solvent of chloroform: methanol = 30: 1. The desired fraction was concentrated, crystallized with methanol and collected by filtration to give 1- (3-trifluoromethylphenyl) -3- (4-phenylpiperazin-1-ylmethyl) -2-pyrrolidinone (Compound No. 37). ) 2.1 g was obtained. Melting point 163-168 [deg.] C.
[0054]
Production Example of Compound No. 95
[95-1] 30.0 g of itaconic acid and 28.4 g of p-anisidine were mixed and reacted at 120 ° C. for 2 hours. The solid obtained after cooling was washed with methanol to obtain 55.6 g of 1- (4-methoxyphenyl) -2-oxo-4-pyrrolidinecarboxylic acid (95-1). Melting point 171-172 ° C.
[0055]
[95-2] 7.0 g of the compound (95-1) was dissolved in 60 ml of ethanol, 0.5 ml of concentrated sulfuric acid was added, and the mixture was refluxed for 2 hours. The solvent was distilled off, the residue was dissolved in ethyl acetate and washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate. The solution was dried and the solvent was distilled off again to obtain 7.2 g of 1- (4-methoxyphenyl) -4-ethoxycarbonyl-2-pyrrolidinone (95-2). Melting point 79-80 ° C.
[0056]
[95-3] 5.0 g of the compound (95-2) was dissolved in 50 ml of methanol and dissolved by adding 2.7 g of anhydrous calcium chloride. Next, 2.2 g of sodium borohydride was gradually added. Ice water and ethyl acetate were added, acidified with dilute hydrochloric acid, and stirred well. The organic layer was taken, washed with water and dried to distill off the solvent. Thereafter, ether was added to crystallize and collect by filtration to obtain 3.9 g of 1- (4-methoxyphenyl) -4-hydroxymethyl-2-pyrrolidinone (95-3).
[0057]
[95-4] 1.7 g of the compound (95-3) was dissolved in 50 ml of dichloromethane, and 1.5 ml of triethylamine was added. Next, 0.81 ml of methanesulfonyl chloride was added dropwise under ice cooling. The mixture was reacted at room temperature for 1 hour, washed with water, dried and concentrated. Ether was added to the residue for crystallization, and the residue was collected by filtration to obtain 1.7 g of 1- (4-methoxyphenyl) -4-mesyloxymethyl-2-pyrrolidinone (95-4). Mp 83-85 ° C.
[0058]
[95-5] 2.0 g of the compound (95-4) was added to 3.5 g of 1-benzylpiperazine and refluxed with 6 ml of xylene for 2 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. After drying, the solvent was distilled off. The product was purified by silica gel chromatography (chloroform / methanol = 20/1). After concentrating the desired fraction, ether / hexane was added to the residue and crystallized to give 1- (4-methoxyphenyl) -4- (4-benzylpiperazin-1-ylmethyl) -2-pyrrolidinone (Compound No. 95). 1.4 g was obtained. Mp 101-102 ° C.
[0059]
It manufactured like the compound number 37 or 95, identified by melting | fusing point (mp) and NMR of each compound, and the result is shown in (Table-3) [Table 13-Table 20].
[0060]
[Table 13]
Table-3

[0061]
[Table 14]
Continuation 1 of Table-3

[0062]
[Table 15]
Continuation 2 of Table-3

[0063]
[Table 16]
Continuation 3 of Table-3

[0064]
[Table 17]
Continuation 4 of Table-3

[0065]
[Table 18]
Continuation 5 of Table-3

[0066]
[Table 19]
Continuation 6 of Table-3

[0067]
[Table 20]
Continuation 7 of Table-3

[0068]
Formulation Example 1
1- (3-trifluoromethylphenyl) -3- (4-butylpiperazin-1-ylmethyl) -2-pyrrolidinone
Dihydrochloride 130 g
Citric acid 1 g
Lactose 35 g
Dicalcium phosphate 72 g
Pluronic F-68 30 g
Sodium lauryl sulfate 20 g
Polyvinylpyrrolidone 14 g
Polyethylene glycol (Carbowax 1500) 5 g
Polyethylene glycol (Carbowax 6000) 45 g
Cornstarch 33 g
Dry sodium stearate 3 g
3 g dried magnesium stearate
Ethanol appropriate amount
The active ingredient compound of the present invention, citric acid, lactose, dicalcium phosphate, pluronic F-68 and sodium lauryl sulfate are mixed.
[0069]
The above mixture is referred to as “No. Sieve through 60 screens and wet granulate with an alcoholic solution containing polyvinylpyrrolidone, Carbowax 1500 and 6000. Alcohol is added as necessary to make the powder into a pasty mass. Add corn starch and continue mixing until uniform particles are formed. The mixture was No. Pass through 10 screens, put in a tray and dry in oven at 100 ° C. for 12-15 hours. The dried particles were No. Sift through 16 screens, add dry sodium lauryl sulfate and dry magnesium stearate, mix and compress into tablet in desired shape on tablet press.
[0070]
Treat the resulting uncoated tablets with varnish, spray talc and prevent moisture absorption. Cover the uncoated tablet with an undercoat layer. Apply varnish a sufficient number of times for internal use. In order to make the tablet completely round and smooth, an undercoat layer and a smooth coating are additionally applied. Color coating is performed until the desired coating is obtained. After drying, the coated tablet is polished to a uniform gloss tablet.
[0071]

The methyl-paraben, sodium metabisulfite and sodium chloride are dissolved in about half of the distilled water at 80 ° C. with stirring. The resulting solution is cooled to 40 ° C., and the active ingredient compound of the present invention, and then polyethylene glycol and polyoxyethylene sorbitan monooleate are dissolved in the above solution. The solution is adjusted to a final volume by adding distilled water for injection, and then sterilized by filtration using an appropriate filter paper to prepare an injection.
[0072]
Pharmacological test 1
The method of Vilner et al. (BJ Vilner and WD Bowen, in Multiple Sigma and PCP Receptor)
Ligands: Mechanisms for Neuromodulation-Neuroprotection? , NPP Books: pp 341 (1992)) ₁ A radioreceptor assay for the receptor was performed. Homogenate (10 mg / ml) of rat whole brain excluding cerebellum and medulla ^Three H-ligand (5nM ^Three Incubated with H-(+) pentazocine (NEN) for 2 hours at room temperature. The brain tissue was suction filtered through a cell harvester (Brandel, LL-12) onto glass fiber filter paper (Whatman, GF / B), and washed twice with 3 ml of buffer. Glass fiber filter paper was put into a vial, 3.5 ml of scintillator (Amersham, ACSII) was added and left for 10 hours, and then bound to the receptor with a liquid scintillation counter. ^Three The amount of H-ligand was measured. In addition, (+)-pentazocine (10 micromol) was used for the measurement of blank.
[0073]
At each test drug concentration ^Three The H-ligand receptor binding rate is 100% when no test drug is added and 0% when the blank substance is added. The concentration of the test drug at which the binding rate is 50% is determined by IC. ⁵⁰ Value. From this, the Ki value was determined from the following equation.
[0074]

K _D Is ^Three Dissociation constant between H-ligand and receptor; ^Three Binding to the receptor when the H-ligand concentration was changed was determined by Scatchard plot. The results are shown in (Table-4).
[0075]

[0076]
Pharmacological test 2
Antipsychotic activity was examined by methamphetamine-induced hyperactivity using mice. In the experiment, 10 ddy male mice (Japan slc) aged 5 weeks were used. Immediately after intraperitoneal administration of the test drug (all 10 mg / kg), the mouse was placed in the photocell cage for measurement, and the amount of exercise was measured for 30 minutes (this was considered to be an effect on the spontaneous movement of the test drug). Thereafter, the drug was once removed from the cage, and 1.5 mg / kg of methamphetamine was subcutaneously administered, returned to the original cage, and the momentum was measured for 30 minutes. The percent inhibition of exercise enhancement of methamphetamine was calculated from the following equation.
[0077]
% Inhibition = 100 − [{(test drug administration group−normal group) / (control group−normal group)} × 100]
Study drug administration group: Sample + methamphetamine
Control group: vehicle + methamphetamine
Normal group; vehicle + salene
The results are shown in (Table-5).
[0078]

[0079]
Pharmacological test 3
Koizumi et al. (Koizumi Jinichi: Experimental study of ischemic cerebral edema (1st report) Cerebral infarction model that can resume blood flow using rats, stroke, 8 1-8 (1986)) (Koizumi method MCAo).
[0080]
The tip of a 0.8 nylon thread (diameter 0.148 mm, Gossen Co., Ltd.) was brought close to the soldering iron to form a sphere having a diameter of 0.2 to 0.3 mm, which was used as a stopper when the embolus was inserted. The tip of the nylon thread opposite to the sphere was covered with a waterproof filler (Buscoke, Cemedine Co., Ltd.) to produce a threaded embolus (total length 16 mm) having a diameter of 0.2 to 0.3 mm and a length of about 5 mm.
[0081]
SD male rats (Japan SLC Co., Ltd.) 10-12 weeks old, about 330 g body weight under 1.5% halothane anesthesia with midline neck incision, left carotid bifurcation while paying attention to preservation of vagus nerve Reached. The common carotid artery and the external carotid artery were separated from the surrounding connective tissue centering on the left carotid artery bifurcation, and each was ligated with a thread. Furthermore, a thread was applied to the origin of the internal carotid artery to prepare for ligation and fixation after embolization. Subsequently, the common carotid artery was incised, and the embolus was inserted about 15 to 16 mm from the same part toward the internal carotid artery, and the nylon thread proximal end (spherical portion) of the embolus was ligated and fixed to the internal carotid artery with a thread. By the above operation, the tip of the embolus crossed the middle cerebral artery bifurcation and entered the anterior cerebral artery to close the entrance of the middle cerebral artery with the body part of the embolus. Because the middle cerebral artery occlusion caused hemiplegia of the opposite forelimb, individuals who did not appear hemiplegia were excluded using this as an index.
[0082]
The drug was dissolved or suspended in 0.5% CMC / saline and administered intraperitoneally immediately after middle cerebral artery occlusion. In the control group, 0.5% CMC / saline was intraperitoneally administered immediately after middle cerebral artery occlusion.
[0083]
Cerebral edema was determined from the increased water content of the cerebral hemisphere on the ischemic side. Two hours after middle cerebral artery occlusion, the animals were decapitated under anesthesia, the brain (cut by the olfactory brain and cerebellum) was quickly collected, and the wet weight of the left and right cerebral hemispheres was measured. Each hemisphere was dried in a hot air dryer at 110 ° C. for 48 to 72 hours, and then the dry weight was measured. The water content of each cerebral hemisphere was calculated by the following formula.
[0084]

The results are shown in (Table-6).
[0085]

Among the compounds of the present invention, preliminary acute toxicity tests were conducted on those compounds that showed high efficacy in pharmacological tests. That is, using 3 mice per group and administering 100 mg / kg intraperitoneally, no deaths were observed.
[0086]
【The invention's effect】
According to the present invention, it can be expected to provide an antipsychotic drug that does not induce extrapyramidal side effects, which has been a problem in the past. In addition, the compound of the present invention is also expected to have an effect as a therapeutic agent for ischemic brain disease.

Claims (7)

The following general formula (1):

[Where,
R ¹ represents a phenyl group, which is substituted with a trifluoromethyl group, a phenyl group, a methoxy group or a halogen atom;
k represents 1; and Q represents the following structural formula:

Wherein G ¹ and G ² represent a hydrogen atom or a methyl group, and Z represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 18 carbon atoms, a carbamoyl group substituted with an ethyl group, a phenyl group, a phenylalkyl group, or The following groups:

Represents)
Or a salt thereof. The following general formula (2):

[Where,
R ¹ represents a phenyl group which is not substituted or substituted with a methoxy group or a halogen atom, or a cyclohexyl group;
k represents 1; and Q represents the following structure:

(Wherein, G ¹ and G ² represent a hydrogen atom, and Z represents an alkyl group having 1 to 18 carbon atoms or a phenylalkyl group)]
Or a salt thereof. R ¹ represents a phenyl group substituted with a halogen atom or a trifluoromethyl group, k represents ¹ , G ¹ and G ² represent a hydrogen atom or a methyl group, and Z represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower group Acyl group, carbamoyl group substituted with ethyl group, phenyl group, benzyl group, or the following groups:

The piperazine derivative or salt thereof according to claim 1, which represents   The method for producing a piperazine derivative or a salt thereof according to claim 1, wherein the amine derivative and γ-butyrolactone are condensed, an alkoxycarbonyl group is introduced therein, reduced, mesylated, and reacted with a cyclic amine.   The method for producing a piperazine derivative or a salt thereof according to claim 2, wherein the amine derivative and itaconic acid are condensed, esterified, reduced, mesylated, and reacted with a cyclic amine.   The antipsychotic agent which contains the compound of any one of Claims 1-3 as an active ingredient.   A therapeutic agent for ischemic brain disease comprising the compound according to any one of claims 1 to 3 as an active ingredient.