WO1999030169A1 - Vorrichtung und verfahren zur bildaufnahme an tropfenerzeugenden dispensierköpfen - Google Patents

Vorrichtung und verfahren zur bildaufnahme an tropfenerzeugenden dispensierköpfen Download PDF

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WO1999030169A1
WO1999030169A1 PCT/EP1998/007952 EP9807952W WO9930169A1 WO 1999030169 A1 WO1999030169 A1 WO 1999030169A1 EP 9807952 W EP9807952 W EP 9807952W WO 9930169 A1 WO9930169 A1 WO 9930169A1
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image recording
drop
dispenser
light path
image
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PCT/EP1998/007952
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Markus Kietzmann
Holger Eickhoff
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MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V.
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    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
    • B01L3/02—Burettes; Pipettes
    • B01L3/0241—Drop counters; Drop formers
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2200/00—Solutions for specific problems relating to chemical or physical laboratory apparatus
    • B01L2200/06—Fluid handling related problems
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    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N35/00—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor
    • G01N35/10—Devices for transferring samples or any liquids to, in, or from, the analysis apparatus, e.g. suction devices, injection devices
    • G01N2035/1027—General features of the devices
    • G01N2035/1034—Transferring microquantities of liquid
    • G01N2035/1039—Micropipettes, e.g. microcapillary tubes
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    • G01N2035/1041—Ink-jet like dispensers

Definitions

  • the invention relates to a device and a method for recording droplet or particle images on a dispensing head, in particular for stroboscopic image recording of microdroplets during formation on a dispenser tip or after detaching therefrom.
  • a dispensing head consists of a large number of electrically actuated dispensers (e.g. electrically actuated micropipettes), each of which is set up to deliver a microdroplet in response to an electrical trigger signal.
  • a trigger device is provided on each dispenser, which generates a pressure pulse, the parameters of which depend on the duration and amplitude of the trigger signal.
  • An image pickup arrangement 1 consists of a stroboscopic lamp 2 and a camera 4.
  • the camera 4 is equipped with an objective (usually a microscope objective) which is focused on a drop delivery area which is located in front of the micropipette tip 5.
  • An objective usually a microscope objective
  • a straight light path extends from the stroboscopic lamp 2 to the camera 4 and crosses the drop delivery area, so that a drop T can be recorded with the camera 4 during detachment or in flight.
  • Such an image recording arrangement is usually provided as a laboratory-fixed system to which the dispensing head is moved so that the micropipette tip protrudes into the light path.
  • the real dimensions of the camera 4 and the strobe lamp 2 are shown by dashed lines as an example.
  • the object of the invention is to provide an improved device for droplet image recording, which enables image recording on multichannel dispensing heads under conditions that remain the same for all dispensers.
  • the object of the invention is also to specify a procedure for using such an image recording arrangement.
  • a new image recording arrangement in which the light path from an illumination device to an image recording device, which leads through a drop delivery area of a drip-dispensing device to be detected, is modified by a deflection device.
  • the deflection device is intended to guide the light path from the lighting device to the image recording device via a measuring light path which is at a sufficient vertical distance from the lighting and image recording devices and in which any dispenser of a dispensing head to be observed can be positioned without hindrance.
  • the deflection device comprises at least two reflector elements (mirrors) that span the measuring light path.
  • the measuring light path runs perpendicular to the longitudinal extent of the dispenser to be measured in each case and passes the tip of the respective dispenser so that a drop can be optically detected by the dispenser immediately after delivery.
  • the reflector elements are therefore designed such that they partially protrude into the distance between adjacent dispensers of a dispensing head.
  • the reflector elements are arranged in such a way that the light path from the illuminating device to the image recording device over the measuring light path is in one plane. running.
  • the reflector elements form a distance into which the dispenser to be measured can be moved, the droplet being dispensed along a straight path which runs parallel to the plane of the measuring light.
  • the lighting and image recording devices are arranged in a reference plane (for example laboratory table plane or the like), which is at a vertical distance from a reference line formed by the measuring light path with respect to the longitudinal extent of the dispenser or the direction of droplet dispensing.
  • the lighting and image recording devices include all optical components that provide the measuring light in an area that lies in the measuring position below the surface that is spanned by the dispenser of the dispensing head during image recording.
  • the invention also relates to a method for analyzing drop parameters, in which a dispensing head is positioned over an image pickup arrangement with illumination and image pickup devices and a deflection device such that a dispenser to be observed protrudes into a measuring light path which is spaced apart from the illumination by the deflection device - And image recording devices is formed.
  • the invention has the advantage that an image can be recorded for drop analysis on dispensing heads of any size for all dispensers under the same optical conditions.
  • the deflection device of the image recording arrangement according to the invention allows the dispensing head to be freely positioned relative to the image recording arrangement.
  • the image recording arrangement has a simple structure and, using image processing after the image recording, allows simple correction of any image disturbances that may occur. Further details and advantages of the invention are described below with reference to the accompanying drawings. Show it:
  • FIG. 2 shows a second embodiment of an image recording arrangement according to the invention
  • FIG. 3 shows a third embodiment of an image recording arrangement according to the invention.
  • Fig. 4 a conventional image recording arrangement (prior art).
  • the invention is described below with reference to a series of dispensers, but can also be used in the same way with advantage in the drop analysis of individual dispensers or matrix-like, flatly arranged dispenser groups.
  • the invention is not limited to the stroboscopic technique described, but can also be implemented with any other image acquisition technique that responds sufficiently quickly.
  • an image recording arrangement 10 comprises an illumination device 20, a deflection device 30 and an image recording device 40.
  • the dimensions of the individual components are not specified separately for reasons of clarity.
  • the lighting device 20 contains a stroboscopic lamp, which is formed, for example, by a pulsed, light-emitting diode (LED).
  • the LED is preferably operated with an overvoltage above the normal operating voltage in order to achieve the highest possible luminance in pulsed operation.
  • the lighting device can also contain another stroboscopic lamp, for example in the form of a suitably expanded and pulsed laser.
  • the image recording device 40 is preferably formed by a CCD camera with a microscope objective with a focal length in the range from 10 mm to 30 mm.
  • other detector systems with any cameras possibly also one-dimensional in the form of a CCD line
  • normal or macro lenses are possible, the structure of which is adapted to the parameters of the drop to be detected.
  • An illumination light path 21 leads from the illumination device 20 to the deflection device 30, which spans a measurement light path 33, to which the image recording light path 41 connects to the image recording device 40.
  • the measuring light path 33 leads through the drop delivery area through which a drop T delivered by the dispenser 52 to be observed moves.
  • the measuring light path 33 leading through the drop delivery area extends along a reference line which lies in a plane which is directly adjacent to the surface which is spanned by the dispenser tips of the dispensing head.
  • the deflection device 30, which is formed by the plane mirrors 31, 32, now allows the lighting and image recording devices to be maintained while maintaining a predetermined illumination distance from the illumination device 20 to the drop T or a predetermined focus distance from the drop T to the image recording device 40 a sufficient distance from the plane in which the reference line lies, or with a sufficient vertical distance from the reference line so that movement of the dispensing head parallel to said plane is not hindered by the lighting and image recording devices.
  • the mirrors 31, 32 are inclined relative to the measuring light path 33 by predetermined deflection angles (eg 45 °) and are arranged at a distance from the mirror centers which is approximately the distance d Dispenser 51, 52, 53, ... of the dispensing head 50 corresponds.
  • the mutually facing edges of the mirrors 31, 32 are spaced apart from one another, so that a dispenser to be observed can protrude between the mirrors 31, 32.
  • the drop delivery area of the dispenser is thus limited by the mirror of the deflection device 30.
  • the droplet is dispensed in the plane spanned by the light paths 21, 33, 41.
  • the deflection device 30 comprises a mirror 32 inclined with respect to the measuring light path 33 and a mirror 31 standing perpendicularly thereon.
  • the illuminating light path 21 is identical to the image recording light path 41.
  • the lighting and image recording devices 20, 40 are provided with a suitable beam splitter device (not shown).
  • the illumination and image recording devices 20, 40 are arranged at a distance from the reference plane in which the measuring light path 33 runs.
  • the deflection mirror 31 which is perpendicular to the measuring light path 33 can be omitted. In this case, it is not the shadow of the drop illuminated from the rear, as in FIG. 1, but the incident light image of the drop.
  • the deflection device 30 comprises only a flat mirror 32, since the drop recorded in the reflected light itself acts as a reflector. Accordingly, the measuring light path 33 extends from the drop T to the deflecting mirror 32.
  • FIG. 3 Another embodiment of the invention is illustrated in FIG. 3.
  • the lighting and image recording devices 20, 40 each interact with deflecting mirrors 22, 42. in the the deflection device 30 corresponds to the structure according to FIG. 1.
  • the structure according to FIG. 3 is advantageously compatible with conventional image recording arrangements (see FIG. 4).
  • the lighting and image recording devices 20, 40 are arranged on a common, flat support (eg laboratory table).
  • the straight light path between the two devices is interrupted by the mirror combination 31, 32, 22, 42. Partial light paths are formed which in particular contain the measuring light path 33 at a distance from the carrier plane.
  • the driving level of the dispensers is at a sufficient distance from the physical dimensions of the lighting and image recording devices shown in dashed lines.
  • a dispensing head is positioned in relation to the image recording arrangement in such a way that the measuring light path passes through the drop delivery area of a dispenser of interest.
  • the drop delivery area can have a characteristic size of approx. 5 mm below the dispenser tip.
  • the length of the measuring section is then approx. 10 mm.
  • the diameter of the drops to be recorded is approx. 10 ⁇ m to 100 ⁇ m.
  • a reference image is first taken. With reference image acquisition, stroboscopic flash images of the drop-free light path are taken. For example, 10 strobe flashes (approximately 3 ⁇ s long) are recorded and stored in an image processing system (not shown).
  • the drop image recording which includes the recording of all phases of drop formation, detachment and movement for a complete drop analysis.
  • a sequence of drops is emitted by the dispenser, a delay time between a respective trigger signal from the electrically operated dispenser and a trigger signal from the stroboscopic lighting device being set differently for each drop.
  • the delay time can also be in the range of up to 500 ⁇ s.
  • the sequence of drop images with different delay times corresponding to the different phases of drop formation are stored and subjected to digitization and image processing, which essentially involves forming a difference with the reference images. This compensates for noise introduced by the mirrors of the deflection device and any luminance profile that may be present on the LED of the lighting device.
  • the movement properties include, for example, the direction of drop movement and the drop speed. If the direction of the drop movement does not coincide with the dispenser orientation (for example vertical orientation perpendicular to the measuring light path), a correction of the dispenser or a cleaning of the dispenser tip is initiated, on which solid particles of an active substance may have settled.
  • the speed measurement is carried out by evaluating two drop images of detached drops with different delay times. The drop speed is calculated from the delay time difference and the corresponding change in position. Further results of the image analysis is the detection of satellite drops or drop failures if the dispenser is blocked or the trigger pressure in the dispenser is too low. There is also the possibility and, in certain applications, the need to optimize the amplitude and duration of the trigger signal of the dispenser by observing the droplet properties for desired parameters or for quality control.
  • the length of the illuminating light path and the image recording light path advantageously remain unchanged, so that the drop generation processes on each of the dispensers can be recorded under constant optical conditions and can be analyzed with high accuracy and reproducibility.

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Abstract

Bei einer Bildaufnahmeanordnung (10) für einen Dispensierkopf (50) mit einer Vielzahl von Dispensern (51, 52, 53, ...), bei der ein vorbestimmter Lichtweg von einer Beleuchtungseinrichtung (20) zu einer Bildaufnahmeeinrichtung (40) einen zu erfassenden Tropfenabgabebereich eines tropfengebenden Dispensers (52) durchsetzt, ist eine Umlenkeinrichtung (30) vorgesehen, mit der eine Meßlichtstrecke (33) entlang einer vorbestimmten Bezugslinie durch den Tropfenabgabebereich gebildet wird, wobei die Beleuchtungs- und Bilderfassungseinrichtungen (20, 40) mit einem Abstand von der Bezugslinie angeordnet sind.

Description

Vorrichtung und Verfahren zur Bildaufnahme an tropfenerzeugenden Dispensierköpfen
Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung und ein Verfahren zur Aufnahme von Tropfen- oder Partikelbildern an einem Dispensierkopf, insbesondere zur stroboskopischen Bildaufnahme von Mikrotropfen während der Bildung an einer Dispenserspitze oder nach der Ablösung von dieser.
Ein Dispensierkopf besteht aus einer Vielzahl von elektrisch betätigbaren Dispensern (z.B. elektrisch betätigbare Mikropi- petten) , die jeweils dazu eingerichtet sind, in Reaktion auf ein elektrisches Auslösesignal einen Mikrotropfen abzugeben. Hierzu ist an jedem Dispenser eine Auslöseeinrichtung vorgesehen, die einen Druckpuls erzeugt, dessen Parameter von der Dauer und Amplitude des Auslösesignals abhängen.
Eine wichtige Anwendung von Dispensierköpfen liegt im Bereich der Biotechnologie, Gentechnik oder chemischen Technologie, falls kleinste Mengen von Wirksubstanzen in Form von Mikrotropfen auf Substraten kombiniert zur Reaktion gebracht werden sollen. Für einen wirksamen Reaktionsablauf ist es erforderlich, daß die Mikrotropfen (Volumen im Submikroliterbereich) mit reproduzierbarer Tropfengröße und -geschwindigkeit genau auf dem Reaktionssubstrat positioniert werden. Es besteht daher ein Interesse an Systemen zur Analyse und Auswertung des Tropfenabrisses vom Dispenser, der Tropfenbewegungsrichtung, der Tropfengröße und gegebenenfalls der Tropfenanzahl.
Das Prinzip eines derartigen, allgemein bekannten Systems ist in Fig. 4 (Stand der Technik) gezeigt. Eine Bildaufnahmeanord- nung 1 besteht aus einer Stroboskoplampe 2 und einer Kamera 4. Die Kamera 4 ist mit einem Objektiv (üblicherweise Mikroskopobjektiv) ausgestattet, das auf einen Tropfenabgabebereich fokussiert ist, der sich vor der Mikropipettenspitze 5 befindet. Von der Stroboskoplampe 2 zur Kamera 4 erstreckt sich ein gerader Lichtweg, der den Tropfenabgabebereich kreuzt, so daß ein Tropfen T bei der Ablösung oder im Flug mit der Kamera 4 aufgenommen werden kann. Eine derartige Bild aufnahmeanordnung ist in der Regel als laborfestes System vorgesehen, an das der Dispensierkopf so herangefahren wird, daß die Mikropipettenspitze in den Lichtweg ragt. Die Realausdehnungen der Kamera 4 und der Stroboskoplampe 2 sind beispielhaft gestrichelt eingezeichnet. Für eine genaue Tropfenbeoachtung ist es erforderlich, daß die Tropfenabbildung unter gleichbleibenden Beleuch- tungs- und Bildaufnahmebedingungen erfolgt. Dies führt jedoch bei der Verwendung von Mehrkanal-Dispensierköpfen mit einer Vielzahl von flächig angeordneten Dispensern zu dem folgenden Problem.
Wenn die Dispenser eines Mehrkanal-Dispensierkopfes über eine Fläche verteilt sind, deren charakteristische Ausdehnung größer als die Objektivbrennweite der Kamera 4 ist, kommt es bei der Positionierung eines zu beobachtenden Dispensers im Fokus des Objektivs zu einer Behinderung zwischen dem Dispensierkopf und dem Kameraaufbau, der in die Fahrebene des Dispensers ragt (siehe Pfeil). Entsprechendes gilt beleuchtungsseitig, da auch der Abstand von der Stroboskoplampe zum Tropfen möglichst gleich bleiben soll. Da die Objektivbrennweite gewöhnlich im Bereich von 10 mm bis 30 mm liegt, tritt dieses Problem bei einem Dispenserabstand von beispielsweise 9 mm bereits bei geringen Dispenserzahlen an einem Dispensierkopf auf. Das herkömmliche System versagt vollständig bei Dispensierköpfen mit matrixartigen Dispenseranordnungen von beispielsweise 4 * 4 oder 8 * 12 Dispenserreihen . Die Aufgabe der Erfindung ist es, eine verbesserte Vorrichtung zur Tropfenbildaufnahme anzugeben, die eine Bildaufnahme an Mehrkanal-Dispensierköpfen unter für alle Dispenser gleich bleibenden Bedingungen ermöglicht. Die Aufgabe der Erfindung besteht auch in der Angabe einer Verfahrensweise zum Einsatz einer derartigen Bildaufnahmeanordnung.
Diese Aufgabe wird durch Vorrichtungen und ein Verfahren gemäß den Patentansprüchen 1, 7 bzw. 9 gelöst. Vorteilhafte Ausführungsformen der Erfindung ergeben sich aus den abhängigen Ansprüchen .
Mit der Erfindung wird eine neue Bildaufnahmeanordnung geschaffen, bei der der Lichtweg von einer Beleuchtungseinrichtung zu einer Bildaufnahmeeinrichtung, der durch einen zu erfassenden Tropfenabgabebereich eines tropfengebenden Dispensers führt, durch eine Umlenkeinrichtung modifiziert wird. Die Umlenkeinrichtung ist dazu vorgesehen, den Lichtweg von der Beleuchtungseinrichtung zur Bildaufnahmeeinrichtung über eine Meßlichtstrecke zu führen, die einen genügenden senkrechten Abstand von den Beleuchtungs- und Bildaufnahmeeinrichtungen besitzt und in der wahlweise jeder zu beoachtende Dispenser eines Dispensierkopfes behinderungsfrei positionierbar ist.
Die Umlenkeinrichtung umfaßt mindestens zwei Reflektorelemente (Spiegel), die die Meßlichtstrecke aufspannen. Die Meßlichtstrecke verläuft senkrecht zur Längsausdehnung des jeweils zu vermessenden Dispensers und tritt an der Spitze des jeweiligen Dispensers vorbei, so daß ein Tropfen unmittelbar nach der Abgabe vom Dispenser optisch erfaßt werden kann. Die Reflektorelemente sind daher so ausgebildet, daß sie teilweise in den Abstand zwischen benachbarten Dispensern eines Dispensierkopfes hineinragen. Die Reflektorelemente sind so angeordnet, daß der Lichtweg von der Beleuchtungseinrichtung zur Bildaufnahmeeinrichtung über die Meßlichtstrecke in einer Ebene ver- läuft. Die Reflektorelemente bilden einen Abstand, in den der zu vermessende Dispenser fahrbar ist, wobei die Tropfenabgabe entlang einer geraden Bahn erfolgt, die parallel zu der Ebene des Meßlichts verläuft.
Gemäß einer bevorzugten Gestaltung sind die Beleuchtungs- und Bildaufnahmeeinrichtungen in einer Bezugsebene (beispielsweise Labortischebene oder dgl . ) angeordnet, die in Bezug auf die Längsausdehnung der Dispenser bzw. die Tropfenabgaberichtung einen senkrechten Abstand von einer durch die Meßlichtstrecke gebildeten Bezugslinie besitzt. Zu den Beleuchtungs- und Bildauf ahmeeinrichtungen werden alle optischen Komponenten gezählt, die das Meßlicht in einem Bereich bereitstellen, der in Meßposition unter der Fläche liegt, die durch die Dispenser des Dispensierkopfs bei der Bildaufnahme aufgespannt wird.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Analyse von Tropfenparametern, bei dem ein Dispensierkopf über einer Bildaufnahmeanordnung mit Beleuchtungs- und Bildaufnahmeeinrichtungen und einer Umlenkeinrichtung so positioniert wird, daß ein zu beobachtender Dispenser in eine Meßlichtstrecke ragt, die durch die Umlenkeinrichtung mit Abstand von den Beleuchtungs- und Bildaufnahmeeinrichtungen gebildet wird.
Die Erfindung besitzt den Vorteil, daß eine Bildaufnahme zur Tropfenanalyse an Dispensierköpfen beliebiger Größe für alle Dispenser unter gleichbleibenden optischen Bedingungen erfolgen kann. Die Umlenkeinrichtung der erfindungsgemäßen Bildaufnahmeanordnung erlaubt eine freie Positionierbarkeit des Dispensierkopfs relativ zur Bildaufnahmeanordnung. Die Bildaufnahmeanordnung besitzt einen einfachen Aufbau und erlaubt unter Verwendung einer Bildbearbeitung nach der Bildaufnahme eine einfache Korrektur von gegebenenfalls auf tretenden Bildstörungen. Weitere Einzelheiten und Vorteile der Erfindung werden im folgenden unter Bezug auf die beigefügten Zeichnungen beschrieben. Es zeigen:
Fig. 1: eine erste Ausführungsform einer Bildaufnahmeanordnung gemäß der Erfindung;
Fig. 2: eine zweite Ausführungsform einer Bildauf ahmeanordnung gemäß der Erfindung;
Fig. 3: eine dritte Ausführungsform einer Bildaufnahmeanordnung gemäß der Erfindung; und
Fig. 4: eine herkömmliche Bildaufnahmeanordnung (Stand der Technik) .
Die Erfindung wird im folgenden unter Bezug auf eine Dispen- serreihe beschrieben, kann aber in gleicher Weise auch mit Vorteil bei der Tropfenanalyse von Einzeldispensern oder matrixartig, flächig angeordneten Dispensergruppen angewendet werden. Die Erfindung ist nicht auf die beschriebene Strobos- koptechnik beschränkt, sondern kann auch mit jeder anderen genügend schnell ansprechenden Bildaufnahmetechnik realisiert werden .
Eine Bildaufnahmeanordnung 10 umfaßt gemäß Fig. 1 eine Beleuchtungseinrichtung 20, eine Umlenkeinrichtung 30 und eine Bildaufnahmeeinrichtung 40. Die Ausdehnung der einzelnen Komponenten (siehe z.B. Fig. 3) sind aus Übersichtlichkeitsgründen nicht gesondert angegeben. Die Beleuchtungseinrichtung 20 enthält eine Stroboskoplampe, die beispielsweise durch eine gepulste, lichtemittierende Diode (LED) gebildet wird. Die LED wird vorzugsweise mit einer Überspannung oberhalb der normalen Betriebsspannung betrieben, um im Pulsbetrieb eine möglichst hohe Leuchtdichte zu erzielen. Die Beleuchtungseinrichtung kann auch eine andere Stroboskoplampe, beispielsweise in Form eines geeignet aufgeweiteten und gepulsten Lasers enthalten. Die Bildaufnahmeeinrichtung 40 wird vorzugsweise durch eine CCD-Kamera mit einem Mikroskopobjektiv der Brennweite im Bereich von 10 mm bis 30 mm gebildet. Es sind jedoch auch andere Detektorsysteme mit beliebigen Kameras (ggf. auch eindimensional in Form einer CCD-Zeile) und Normal- oder Makroobjektiven möglich, deren Aufbau an die Parameter des zu erfassenden Tropfens angepaßt ist.
Von der Beleuchtungseinrichtung 20 führt ein Beleuchtungslichtweg 21 zur Umlenkeinrichtung 30, die eine Meßlichtstrecke 33 aufspannt, an die sich der Bildaufnahmelichtweg 41 zur Bildaufnahmeeinrichtung 40 anschließt. Die Meßlichtstrecke 33 führt durch den Tropfenabgabebereich, durch den sich ein vom zu beobachtenden Dispenser 52 abgegebener Tropfen T bewegt. Die durch den Tropfenabgabebereich führende Meßlichtstrecke 33 erstreckt sich entlang einer Bezugslinie, die in einer Ebene liegt, welche unmittelbar zu der Fläche benachbart ist, die durch die Dispenserspitzen des Dispensierkopfs aufgespannt wird. Die Umlenkeinrichtung 30, die durch die ebenen Spiegel 31, 32 gebildet wird, erlaubt es nun, unter Beibehaltung eines vorbestimmten Beleuchtungsabstands von der Beleuchtungseinrichtung 20 zum Tropfen T bzw. eines vorbestimmten Fokusabstands vom Tropfen T zur Bildaufnahmeeinrichtung 40 die Beleuchtungs- und Bildauf- nahmeeinrichtungen mit einem genügenden Abstand von der Ebene, in der die Bezugslinie liegt, bzw. mit einem genügenden senkrechten Abstand von der Bezugslinie zu positionieren, so daß eine Bewegung des Dispensierkopfes parallel zu der genannten Ebene nicht durch die Beleuchtungsund Bildaufnahmeeinrichtungen behindert wird.
Die Spiegel 31, 32 sind gegenüber der Meßlichtstrecke 33 um vorbestimmte Umlenkwinkel (z.B. 45°) geneigt und mit einem Abstand der Spiegelmitten angeordnet, der etwa dem Abstand d der Dispenser 51, 52, 53, ... des Dispenspierkopfes 50 entspricht. Die aufeinanderzuweisenden Ränder der Spiegel 31, 32 sind voneinander beabstandet, so daß ein zu beobachtender Dispenser zwischen die Spiegel 31, 32 ragen kann. Der Tropfenabgabebereich des Dispensers wird somit durch die Spiegel der Umlenkeinrichtung 30 begrenzt. Die Tropfenabgabe erfolgt in der Ebene, die durch die Lichtwege 21, 33, 41 aufgespannt wird.
Gemäß der in Fig. 2 gezeigten alternativen Gestaltung umfaßt die Umlenkeinrichtung 30 einen gegenüber der Meßlichtstrecke 33 geneigten Spiegel 32 und einen auf dieser senkrecht stehenden Spiegel 31. In diesem Fall ist der Beleuchtungslichtweg 21 mit dem Bildaufnahmelichtweg 41 identisch. Die Beleuchtungsund Bildaufnahmeeinrichtungen 20, 40 sind mit einer geeigneten (nicht dargestellten) Strahlteilereinrichtung versehen. Wie bei der Ausführungsform gemäß Fig. 1 sind die Beleuchtungsund Bildaufnahmeeinrichtungen 20, 40 mit Abstand von der Bezugsebene angeordnet, in der die Meßlichtstrecke 33 verläuft.
Bei der Anordnung gemäß Fig. 2 kann der senkrecht auf der Meßlichtstrecke 33 stehende Umlenkspiegel 31 weggelassen werden. In diesem Fall wird nicht wie bei Fig. 1 der Schatten des rückseitig beleuchteten Tropfens, sondern das Auflichtbild des Tropfens aufgenommen. Bei einer weiteren Modifizierung ist es auch möglich, den Beleuchtungslichtweg 21 vom Bildaufnahmelichtweg 41 zu trennen und die Beleuchtungseinrichtung 20 an- einer geeigneten Position mit Abstand vom Dispensierkopf 50 anzuordnen. In diesem Fall umfaßt die Umlenkeinrichtung 30 nur einen ebenen Spiegel 32, da der im Auflicht aufgenommene Tropfen selbst als Reflektor wirkt. Dementsprechend erstreckt sich die Meßlichtstrecke 33 vom Tropfen T zum Umlenkspiegel 32.
Eine weitere Gestaltung der Erfindung ist in Fig. 3 illustriert. Die Beleuchtungs- und Bildaufnahmeeinrichtungen 20, 40 wirken jeweils mit Umlenkspiegeln 22, 42 zusammen. Im übrigen entspricht die Umlenkeinrichtung 30 dem Aufbau gemäß Fig. 1. Der Aufbau gemäß Fig. 3 ist vorteilhafterweise mit herkömmlichen Bildaufnahmeanordnungen (s. Fig. 4) kompatibel. Die Beleuchtungs- und Bildaufnahmeeinrichtungen 20, 40 werden auf einem gemeinsamen, ebenen Träger (z.B. Labortisch) angeordnet. Der gerade Lichtweg zwischen beiden Einrichtungen wird durch die Spiegelkombination 31, 32, 22, 42 unterbrochen. Es werden Teillichtwege gebildet, die insbesondere die Meßlichtstrecke 33 mit Abstand von der Trägerebene enthalten. Die Fahrebene der Dispenser besitzt einen genügenden Abstand von den gestrichelt gezeichneten körperlichen Ausdehnungen der Beleuchtungs- und Bildaufnahmeeinrichtungen.
Zur Tropfenanalyse wird ein Dispensierkopf so in Bezug auf die Bildaufnahmeanordnung positioniert, daß die Meßlichtstrecke den Tropfenabgabebereich eines interessierenden Dispensers durchläuft. Beim Einsatz von Mikropipetten für die oben genannten Anwendungen kann der Tropfenabgabebereich eine charakteristische Größe von rd. 5 mm unterhalb der Dispenserspitze besitzen. Die Länge der Meßstrecke beträgt dann rd. 10 mm. Die Durchmesser der zu erfassenden Tropfen betragen rd. 10 μm bis 100 μm. Wenn sich der Dispenser in Meßposition befindet, erfolgt zunächst eine Referenzbildaufnahme. Bei der Referenzbildaufnahme werden Stroboskop-Blitzbilder des tropfenfreien Lichtweges aufgenommen. Es werden beispielsweise 10 Stroboskopblitze (Länge rd. 3 μs) aufgenommen und in einem (nicht dargestellten) Bildverarbeitungssystem gespeichert. Anschließend erfolgt die Tropfenbildaufnahme, die für eine vollständige Tropfenanalyse die Aufnahme von Bildern aller Phasen der Tropfenentstehung, -ablösung und -bewegung umfaßt. Hierzu wird eine Folge von Tropfen vom Dispenser abgegeben, wobei eine Verzögerungszeit zwischen einem jeweiligen Auslösesignal des elektrisch betätigten Dispensers und einem Triggersignal der Stroboskop-Beleuchtungseinrichtung für jeden Tropfen verändert eingestellt wird. Je nach den Parametern des Auslösesi- gnals kann die Verzögerungszeit im Bereich von bis zu 500 μs liegen. Die Folge von Tropfenbildern mit verschiedenen Verzögerungszeiten entsprechend den verschiedenen Phasen der Tropfenentstehung werden abgespeichert und einer Digitalisierung und Bildverarbeitung unterzogen, die im wesentlichen eine Differenzbildung mit den Referenzaufnahmen beinhaltet. Damit wird ein durch die Spiegel der Umlenkeinrichtung eingeführtes Rauschen und ein gegebenenfalls an der LED der Beleuchtungseinrichtung vorhandenes Leuchtdichteprofil kompensiert. Es kann vorgesehen sein, daß für jede Tropfenbildungsphase eine Gruppe von Tropfenbildern (z.B. 10) unter konstante Aufnahmebedingungen (insbesondere konstante Verzögerungszeit) aufgenommen und eine Akkumulation der Einzelbilder zur Verbesserung der Bildqualität vorgenommen wird. Die Arbeitsfrequenz der Bildaufnahmeeinrichtung (z.B. Bildauslesefrequenz an einer CCD-Kamera) wird dann vorzugsweise auf die Tropfenfrequenz derart abgestimmt, daß die Tropfenfrequenz einem ganzzahligen Vielfachen der Arbeitsfrequenz entspricht (z.B. Tropfen = 100 Hz , fKamera = 50 Hz) .
Es schließt sich eine Analyse der korrigierten Tropfenbilder in Bezug auf die Tropfengröße (Tropfenvolumen, Wirksubstanz menge) und die Bewegungseigenschaften der Tropfen an. Die Bewegungseigenschaften umfassen beispielsweise die Tropfenbewegungsrichtung und die Tropfengeschwindigkeit. Falls die Tropfenbewegungsrichtung nicht mit der Dispenserausrichtung (beispielsweise vertikale Ausrichtung senkrecht zur Meßlichtstrecke) übereinstimmt, wird eine Korrektur des Dispensers oder eine Reinigung der Dispenserspitze veranlaßt, an der sich gegebenenfalls feste Partikel einer Wirksubstanz abgesetzt haben. Die Geschwindigkeitsmessung erfolgt durch Auswertung von zwei Tropfenbildern von abgelösten Tropfen mit verschiedenen Verzögerungszeiten. Aus der Verzögerungszeitdifferenz und der entsprechenden Positionsänderung wird die Tropfen ge- schwindigkeit berechnet. Weitere Ergebnisse der Bildanalyse ist die Erfassung von Satellitentropfen oder Tropfenausfällen, falls der Dispenser verstopft oder der Auslösedruck im Dispenser zu niedrig ist. Es besteht ferner die Möglichkeit und bei bestimmten Anwendungen die Notwendigkeit, die Amplitude und Dauer des Auslösesignals des Dispensers durch Beobachtung der Tropfeneigenschaften auf gewünschte Kenngrößen oder zur Qualitätskontrolle zu optimieren.
Nach Analyse der Parameter eines Dispensers werden aufeinanderfolgend alle Dispenser eines Dispensierkopfes zur Meßlichtstrecke gefahren. Für jeden der Dispenser erfolgt dann der genannte Meßablauf.
Durch die Dispensierkopfpositionierung bleiben vorteilhafterweise die Länge des Beleuchtungslichtwegs und des Bildaufnahmelichtwegs unverändert, so daß die Tropfenerzeugungsvorgänge an jedem der Dispenser unter gleichbleibenden optischen Bedingungen aufgenommen und mit hoher Genauigkeit und Reproduzierbarkeit analysiert werden können.

Claims

PATENTANSPRÜCHE
1. Bildaufnahmeanordnung (10) für einen Dispensierkopf (50) mit einer Vielzahl von Dispensern (51, 52, 53, ...), bei der ein vorbestimmter Lichtweg von einer Beleuchtungseinrichtung (20) zu einer Bildaufnahmeeinrichtung (40) einen zu erfassenden Tropfenabgabebereich eines tropfengebenden Dispensers (52) durchsetzt, dadurch gekennzeichnet, daß eine Umlenkeinrichtung (30) vorgesehen ist, mit der eine Meßlichtstrecke (33) entlang einer vorbestimmten Bezugslinie durch den Tropfenabgabebereich gebildet wird, und die Beleuchtungs- und Bilderfassungseinrichtungen (20, 40) in Bezug auf die Tropfenabgaberichtung mit einem Abstand von der Bezugslinie angeordnet sind.
2. Bildaufnahmeanordnung gemäß Anspruch 1, bei der die Umlenkeinrichtung (30) mindestens einen zu der Bezugslinie um einen ersten Umlenkwinkel geneigten Spiegel enthält, der Licht aus der Meßlichtstrecke (33) auslenkt.
3. Bildaufnahmeanordnung gemäß Anspruch 1, bei der die Umlenkeinrichtung (30) zwei zu der Bezugslinie um einen ersten bzw. zweiten Umlenkwinkel geneigte Spiegel enthält, von denen ein erster Spiegel (31) Licht von der Beleuchtungseinrichtung (20) in die Meßlichtstrecke (33) und ein zweiter Spiegel (32) Licht aus der Meßlichtstrecke zu der Bildaufnahmeeinrichtung (40) lenkt.
4. Bildaufnahmeanordnung gemäß Anspruch 3, bei der die ersten und zweiten Spiegel (31, 32) in die Abstände zwischen dem zu erfassenden, tropfengebenden Dispenser (52) und den zu diesem benachbarten Dispensern hineinragen.
5. Bildaufnahmeanordnung gemäß Anspruch 3, bei der ein dritter Spiegel (22), der Licht von der Beleuchtungseinrichtung (20) auf den ersten Spiegel (31) lenkt, und ein vierter Spiegel vorgesehen sind, der Licht vom zweiten Spiegel (32) zur Bildaufnahmeeinrichtung (40) lenkt.
6. Bildaufnahmeanordnung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der die Beleuchtungseinrichtung (20) einen gepulsten Lichtemitter und die Bildaufnahmeeinrichtung (40) eine Kamera mit einem Objektiv enthalten.
7. Meßanordnung zur Tropfenbildaufnahme an einem zu erfassenden, tropfengebenden Dispenser (52) einer Vielzahl von Dispensern eines Dispensierkopfes (50) mit einer Bildaufnahmeanordnung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, bei der die Beleuchtungs- und Bildaufnahmeeinrichtung (20, 40) in einer Trägerebene angeordnet sind, über der der Dispensierkopf verfahrbar ist, so daß sich die Spitzen der Dispenser in einer zu der Trägerebene parallelen Bezugsebene bewegen, wobei die Umlenkeinrichtung (30) die Meßstrecke (33) mit einem senkrechten Abstand von der Trägerebene und unmittelbar benachbart zur Bezugsebene bildet.
8. Meßanordnung gemäß Anspruch 7, bei der die Länge der Meßlichtstrecke (33) im wesentlichen gleich dem Abstand (d) von benachbarten Dispensern des Dispensierkopfes ist.
9. Verfahren zur Tropfenbildaufnahme an einem zu erfassenden, tropfengebenden Dispenser (52) eines Dispensierkopfs (50) unter Verwendung einer Bildaufnahmeanordnung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, bei dem der Dispensierkopf in Bezug auf die Bildaufnahmeanordnung so positioniert wird, daß der Dispenser in die Meßlichtstrecke (33) ragt.
10. Verfahren gemäß Anspruch 9, bei dem zur Bildaufnahme eine Tropfenfolge mit veränderlichen Verzögerungszeiten zwischen einem Auslösesignal des Dispensers und einem Triggersignal der als Stroboskop betriebenen Beleuchtungseinrichtung (20) erfaßt wird.
11. Verfahren gemäß Anspruch 9 oder 10, bei dem vor der Bildaufnahme eine Referenzbildaufnahme mit einer tropfenfreien Meßstrecke erfolgt und aus den aufgenommenen Tropfenbildern und den Referenzbildern zur Bildbearbeitung Differenzbilder erzeugt werden.
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