WO1999020638A1 - Novel nitric esters of pentaerythritol - Google Patents

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WO1999020638A1
WO1999020638A1 PCT/DE1998/003031 DE9803031W WO9920638A1 WO 1999020638 A1 WO1999020638 A1 WO 1999020638A1 DE 9803031 W DE9803031 W DE 9803031W WO 9920638 A1 WO9920638 A1 WO 9920638A1
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acid
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PCT/DE1998/003031
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Claus O. Meese
Roland Drews
Anette Cawello
Fritz Paar
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Isis Pharma Gmbh
Schwarz Pharma Ag
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C203/00—Esters of nitric or nitrous acid
    • C07C203/02—Esters of nitric acid
    • C07C203/04—Esters of nitric acid having nitrate groups bound to acyclic carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to new novel nitric acid esters of pentaerythritol, their production and use, in particular as pharmaceuticals and diagnostic agents, and intermediates for the synthesis thereof.
  • GTN glycerol trinitrate
  • PETN pentaerythrityl tetranitrate
  • Isosorbide-5-mononitrate (DE-OS-2221080, DE-OS-2751934, DE-OS-3028873, DE-PS-2903927, DE-OS-3102947, DE-OS-3124410, EP-A1 -045076 , EP-A1-0757847, EP-A1-059664, EP-A1-064194, EP-A1-067964, EP-A1-143507, US-PS-3886186, US-PS-4065488, US-PS-4417065, US -PS-4431829), isosorbide dinitrate (ISDN) (L. Goldberg, Acta Physiolog. Scand.
  • vasodilators some of which have been used for decades for a wide range of therapeutic applications (Nitrangin ® , Pentalong ® , Monolong 15 , etc.), mainly in the indication of angina pectoris or ischemic heart disease (IHK).
  • the previously known organic nitric acid esters have a number of therapeutic disadvantages.
  • nitrate tolerance i.e. the decrease in
  • Side effects such as headache, dizziness, nausea, weakness, reddening of the skin and the risk of a greater drop in blood pressure with reflex tachycardia are also documented (Mutschier, drug effects,ticianliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1991).
  • PETN as an active ingredient has a number of outstanding properties, in particular little to no occurrence of the above-mentioned side effects, which justify a preferred use of this compound as a pharmaceutical over other organic nitric acid esters (series of publications "Pentaerythrityltetranitrat", Dr. Dietrich Steinkopff Verlag, Darmstadt, 1994 to 1997 ).
  • the object of the invention is to provide new nitric acid esters of pentaerythritol with pharmacologically advantageous effects, in particular while largely preserving the properties inherent in pentaerythrityl tetranitrate and superior to other nitrates.
  • the object of the invention is achieved by compounds of the general formula I
  • R 1 , R 2 , R 3 are the same or different from one another CH 2 -ON0 2 , CH 2 -OR 4 or CH 2 -R 5 , at least one of the substituents R 1 to R 3 being CH 2 -R 5 ,
  • R 4 H or C to C 3 alkanoyl
  • R 5 is the C- 1 ⁇ - or ⁇ -configured glycoside residue of a monsaccharide, a monosaccharide, fully or partially O-acylated with C to C 3 -alkane or mineral acid, a uronic acid, a uronic acid, with C to C 3 Alkane or mineral acid fully or partially O-acylated, a C to C 3 alkyluronic ester or a Cr to C 3 alkyluronic ester fully or partially O-acylated with Cr to C 3 alkane or mineral acid.
  • Preferred glycoside residues are monosaccharide and uronic acid residues and residues of their esters, in particular ß-D-glucopyranoside and ß-D-glucuronide residues.
  • a further embodiment of the present invention is represented by the compounds of the general formula I in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 have the meaning given above, where at least one of the substituents R 1 to R 3 is CH 2 -R 5 , R 5 OR 6 and
  • R 6 is the carbonyl radical of a uronic acid or a uronic acid, fully or partially O-acylated with Cr to C 3 -alkane or mineral acid.
  • pentaerythrityl trinitrate Structures and derivatives derived from pentaerythrityl trinitrate are preferred.
  • the compounds according to the invention are preferably provided in solid form, in particular in crystalline form.
  • Another method is the nitration of pentaerythritol or its suitable derivatives to the trinitrate or to its derivatives, followed by their hydrazinolysis to give pentaerythrityl di- and mononitrate and the chromatographic separation of the resulting mixtures.
  • Further processing to the individual target compounds is carried out in each case by means of reactions and methods familiar to the person skilled in the art.
  • O-glycosides are formed by reacting saccharides or glycosides with suitable alcohols in the presence or without a catalyst.
  • the Koenigs-Knorr reaction in which glycosides activated in their most general form at C-1 are used, is suitable for this purpose. The activation takes place through z. B.
  • halogen, sulfonyl, trichloroacetimidoyl, alkyl / aryl-thio or other substituents which have good leaving properties per se or after the addition of further activating reagents and allow the formation of a new O-glycoside in the presence of an alcohol.
  • the 1,2-didehydrostructure of glycals can also be used to activate a saccharide.
  • Acids or Lewis acids are often used as catalysts in chemical glycosidation (e.g. salts of silver, cadmium, tin, zinc, titanium, cobalt but also BF 3 etherate).
  • glycosides are accessible through the catalysis of glycosyl transferases or the inverse action of glycosidases.
  • Glycosides of uronic acids in particular can be obtained by chemical, catalytic, electrochemical or enzymatic oxidation of the terminal HOCH 2 group at C-6 of glycosides or suitable precursors (Easty, J. Org. Chem. 27 (1962), 2102).
  • glycosides which contain the nitric acid ester (nitrooxy) group in the aglycon are accessible by methods which are suitable for introducing this nitrooxy group.
  • Particular advantages in the processes described here are: Mild and safe under the explosives aspect
  • Such bases are, for example, hydroxides or hydrides of the alkali and alkaline earth metals, ammonia, amines and hydrazines, guanidines and amino acids such as methionine, tryptophan, lysine or arginine.
  • bases are, for example, hydroxides or hydrides of the alkali and alkaline earth metals, ammonia, amines and hydrazines, guanidines and amino acids such as methionine, tryptophan, lysine or arginine.
  • These and other salts of the new compounds can serve as agents for purifying the acids obtained. Salts of the acids can be formed and separated from solutions, and then the free acid can be recovered from a new salt solution in a purer state. Because of the relationship between the new compounds in their free form and their salts, the salts are within the scope of the invention.
  • the new compounds may exist as optical isomers or racemates, depending on the choice of starting materials and process, or if they contain at least two asymmetric centers, they may exist as a mixture of isomers.
  • the isomer mixtures obtained can be separated into the pure isomers using chromatography, chiral chromatography, enzymatic methods or fractional crystallization.
  • the isomer mixtures obtained can further be separated by methods known per se, such as by recrystallization from an optically active solvent, by using microorganisms, by reaction with optically active agents to form compounds which can be separated, by separation on the basis of the different Solubilities and
  • the active part is preferably isolated.
  • the starting materials are known or, if they are new, can be obtained by methods known per se.
  • the isomer mixtures and optically pure isomers and their salts or addition compounds with optically active agents are also within the scope of the present invention.
  • the compounds according to the invention can themselves or as part of a pharmaceutical preparation, as a single active ingredient, in combination with one another or with known cardiovascular therapeutics, for example ACE inhibitors, antiatherosclerotics, antihypertensives, beta blockers, cholesterol-lowering agents, diuretics, calcium antagonists, coronary dilators, lipid-lowering agents, peripheral Vasodilators, platelet aggregation inhibitors or other substances, also used as cardiovascular therapeutics, combined, can be used for their clinical use.
  • cardiovascular therapeutics for example ACE inhibitors, antiatherosclerotics, antihypertensives, beta blockers, cholesterol-lowering agents, diuretics, calcium antagonists, coronary dilators, lipid-lowering agents, peripheral Vasodilators, platelet aggregation inhibitors or other substances, also used as cardiovascular therapeutics, combined, can be used for their clinical use.
  • galenical preparations are carried out according to the procedures and rules generally known to the pharmaceutical expert, the choice of the technologies to be used and the galenic auxiliaries used being based primarily on the active substance to be processed. Questions of its chemical-physical properties, the chosen form of application, the desired duration of action, the place of action and the avoidance of drug-auxiliary incompatibilities are of particular importance. It is therefore up to the person skilled in the art to select pharmaceutical form, auxiliary substances and production technology in a trivial manner on the basis of known substance and process parameters.
  • the pharmaceutical form in question should be designed in such a way that it contains the respective active ingredient in order to achieve therapeutic plasma levels in an amount which makes it possible to distribute the daily dose to 1 to 2 in the case of release-controlled systems and to up to 10 individual doses in the case of other dosage forms. Continuous application using long-term infusion is also suitable. In order to achieve endothelial protective effects, long-lasting therapeutic blood levels will generally be desirable.
  • the named compounds can be administered primarily orally, intravenously, parenterally, sublingually or transdermally.
  • the respective pharmaceutical preparation is preferably provided in liquid or solid form.
  • Solutions are suitable for this, in particular for the preparation of drops, injections, aerosol sprays or powder inhalers, furthermore suspensions, emulsions, syrups, tablets, film tablets, dragees, capsules, pellets, powders, pastilles, implants, suppositories, creams, gels, ointments, plasters or other transdermal systems.
  • the pharmaceutical preparations contain customary galenically usable, organic or inorganic carriers and auxiliaries which should themselves be chemically indifferent to the respective active ingredients. Chemical derivatization when applied to carrier materials is also included; this relates in particular to the formation of adducts with sugar derivatives such as croscarmeloses or cyclodextrins.
  • Suitable pharmaceutical auxiliaries are, but are not limited to, water, salt solutions, alcohols, vegetable oils, polyethylene glycols, gelatin, lactose, amylose, magnesium stearate, talc, highly disperse silicon dioxide, paraffin, fatty acid mono- and diglycerides, cellulose derivatives, polyvinylpyrrolidone and the like.
  • the preparation can be sterilized and if necessary with additives such as fillers, binders, lubricants, mold release agents, lubricants, disintegrants, moisturizers, adsorbents or counter-disintegrants, preservatives, stabilizers, emulsifiers, solubilizers, salts to influence the osmotic
  • Printing, buffer solutions, coloring, fragrance, aroma or sweeteners can be added.
  • the pharmaceutical expert will make a suitable selection based on the respective substance parameters in order to avoid drug-excipient incompatibilities.
  • a particular advantage of a number of the compounds described is that they are are available in the form of deuterated analogues, this applies to both the starting and intermediate products and the ultimate target products. They and the other compounds described provided substances for the first time which, particularly without the use of radioactive labeling, generally allow the absorption, distribution, metabolism and excretion of active ingredients derived from pentaerythritol to be investigated bioanalytically, pharmacokinetically, pharmacodynamically and diagnostically.
  • the deuterated starting and intermediate products as well as partially or fully marked PETN itself and their use are therefore within the scope of the invention.
  • PETN Pentaerythrityltrinitrate
  • 158 g (0.5 mol) of PETN are dissolved in a mixture of 300 ml of dioxane and 300 ml of ethanol while boiling and in portions for 1 hour with various amounts of aqueous hydrazine hydrate solution (1, 5 - 4 mol) transferred.
  • the reaction mixture is then heated to boiling under reflux for a further 2.5 hours.
  • the solvents are evaporated off at 15 mm Hg and the residue, depending on requirements, is shaken out several times with 100 ml portions of water until the volume of the oil layer no longer decreases when shaken out.
  • the aqueous extracts (A) are collected and the remaining oily layer is dissolved in twice the volume of ethanol.
  • PDN Pentaerythrityl Dinitrate
  • PEMN Pentaerythrityl Mononitrate
  • the combined aqueous extracts A according to Example 1 are shaken out three times with ether and evaporated off from the separated ether layer from the aqueous layer B after drying over anhydrous Na 2 S0 4, the ether.
  • the very viscous, oily evaporation residue consists of raw PEDN.
  • the aqueous portion B which in addition to the PEMN and pentaerythritol (PE) contains denitration products, mainly hydrazine nitrite, is then acidified with 2N H 2 S0 until the evolution of gas (N 2 , N 2 0, NO, N 3 H) has ceased, then at 20 mm Hg until solid products start to separate and etherified.
  • Pentaerythrityltrinitrate acetate (PETriNAc) and pentaerythritol dinitrate diacetate (PEDNDAc) To 135.5 g (0.5 mol) crude PETriN [or 56.5 g (0.25 mol) of PEDN], a mixture of 50 ml of acetic anhydride and 20 ml of acetyl chloride is added in portions with cooling and stirring. The mixture solidified after the reaction is stirred twice with 50 ml of ethanol and suction filtered. Colorless crystals are obtained in both cases.
  • PETriNAc F p 89 ° C (2x ethanol); Yield: 77%; Nitrogen content: corresponds.
  • PEDNDAc F p 47 ° C (2x ethanol); Yield: 72%; Nitrogen content: corresponds.
  • PETriN nitrogen content: corresponds.
  • PEDN nitrogen content: corresponds.
  • PETriN obtained according to Example 4 is washed with water and then stirred with 100 ml of water and then left at the temperature not higher than 20 ° C until the next day. After vacuuming and drying, stable, colorless crystals are obtained in air. F p 32 ° C; Water content: (Karl Fischer method) corresponds to, after vacuum drying at 60 ° C.
  • PETriN is represented by nitration of pentaerythritol with HN0 3 (95%) in the presence of urea.
  • PEDN and PEMN are prepared from PETriN by hydrazinolysis (4 mol NH 2 NH 2 (50%)) with subsequent column chromatography separation of the 1: 1 mixture.
  • PEMAc Pentaerythrityl monoacetate
  • the acetone solution is again concentrated to dryness on a Rotavapor.
  • the oily residue is redissolved in 50 ml of acetone and the insoluble constituents are filtered off with suction (0.2 g).
  • the acetone solution is evaporated to dryness.
  • the oily residue is dissolved in 25 ml of ethyl acetate and the filtered solution, after inoculation with pentaerythrityl monoacetate crystals, is placed in the refrigerator at approximately -30 ° C.
  • the colorless oil obtained (1.09 g, 33.6% of theory) is dissolved in a mixture of 3.2 ml of methanol and 4.8 ml of water and purified by column chromatography on an RP 18 column. The second fraction is evaporated to dryness on a Rotavapor and recrystallized twice from ethanol / water; Yield: 0.265 g (8.2%), colorless crystals of D 7 -pentaerythrityl monoacetate, purity> 95% (TLC / NMR). DC and Fp, Table 1.
  • D 7 -pentaerythrityltrinitrate D 7 -PETriN
  • Dypentaerythrityltrinitrate acetate (450 mg) is deacetylated and worked up as in the example described above with methanol / sodium methoxide. 0.33 g of D 7 -PETriN (84% crude yield, purity 90%) are obtained. Column chromatographic purification as described above provides 303.7 mg (77% of theory) of a colorless oily product of purity > 99%.
  • Pentaerythrityl trinitrate-glucuronide methyl ester triacetate (PETriN-G-Me-TriAc) A solution of pentaeryttrinitrate (11.7 mmol) in ethyl acetate is mixed with 100 ml of toluene and rotavapor at max. 40 ° C bath temperature concentrated to a volume of about 40 ml. This solution is mixed with 100 ml of toluene and again concentrated as described above to a volume of about 20 ml. (gives 18.3 g of solution).
  • D 7 -pentaerythrityltrinitrate-glucuronide methyl ester triacetate Dz-PETriN-G-Me-TriAc
  • Dz-PETriN-G-Me-TriAc D 7 -pentaerythrityltrinitrate-glucuronide methyl ester triacetate
  • Pentaerythrityltrinitrate-glucuronide sodium salt (PETriN-G-Na salt). To a solution of 653.5 mg of pentaerythrityltrinitrate-glucuronide methyl ester triacetate in 8.0 ml of chloroform and 8.0 ml of methanol are added with stirring and nitrogen gassing at approx. 10 2930 mg of sodium methylate solution (prepared from 351.6 mg of sodium metal in 13.45 g of absolute methanol) were added dropwise, the solution turning light yellow. After DC, no more educt can be detected after 30 minutes (splitting off of the acetate groups).
  • D 7 -pentaerythrityltrinitrate-glucuronide sodium salt (D 7 -PETriN-G-Na salt)
  • 80 mg of D 7 -PETriN-G-Me-TriAc become 33.3 mg of D 7 - pentaerythrityltrinitrate- glucuronide sodium salt in 52% yield d.
  • Th. which, after recrystallization as described, gave> 98% pure (DC) D 7 -PETri-G-Na salt.
  • DC and Fp Table 1.
  • PETri-G-Na salt 10 mg are dissolved in 25 ml deionized water. This solution is three times with 25 ml of ethyl acetate p.A. extracted. The individual extracts are evaporated to dryness on a Rotavapor. The flasks are washed out with 1.0 ml of methanol and 10 ⁇ l of these solutions are examined by thin layer chromatography. PETri-G-Na salt is detected in the three ethyl acetate extracts.
  • Comparative substance solutions Qe 1 ⁇ l 5.0 mg PETri-G-Na salt, PEDN and PEMN dissolved in 1.0 ml methanol; 5.0 mg PE dissolved in 0.5 ml deionized water and 0.5 ml methanol; TLC conditions: TLC plate: KG 60 F254nm 10 x 20 cm (E. Merck); Eluent: ethyl acetate, glacial acetic acid, methanol and water 15/1/2/2 (v / v); Spray reagent: alk. KMnö solution (for PE); A.) methanolic Zn solution, B.) each 0.5% 2-naphthylamine and sulfanilic acid dissolved in 30% acetic acid (for PE nitrates).
  • Nitrate effects and bioactivation are measured using a radioimmunoassay.
  • Reference experiments (1 ⁇ M) carried out with organic nitrates (GTN, ISDN, ISMN and PETN) show that PETN causes a strong stimulation of intracellular cGMP formation, which is higher than that of GTN and ISDN.
  • ISMN does not change the basal cGMP levels, just like PEMN.
  • PETriN, PEDN and PETriNAc call comparable PETNs
  • the compounds according to the invention show no effects on intracellular cGMP levels in the concentration range investigated (10 nm-10 ⁇ M), they thus fulfill the ideal conditions which are placed on prodrugs or "slow release" depots of highly effective compounds.
  • the antiplatelet and antiplatelet activity of the compounds is determined by the method of Rehse et al. (Arch. Pharm. 324, 301-305 (1991); Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 329, 535 (1996)), which is established as a model for describing anticoagulant and antithrombotic properties.
  • a typical tablet has the following composition:
  • Active ingredient x mg a) PETriN-G-Me-TriAc 20 mg b) PETriN-G-Me-TriAc 80 mg c) PETriN-G-Me-TriAc 160 mg d) PETriN-G-Na salt 20 mg e) PETriN-G-Na salt 80 mg f) PETriN-G-Na salt 160 mg
  • a pump spray contains: a) PETriN-G-Na salt 0.05% by weight in water b) PETriN-G-Na salt 0.3% by weight in water c) PETriN-G-Na Salt 5% by weight in water d) PETriN-G Na salt 10% by weight in water Table 1: Identification of the connections

Abstract

The invention relates to novel nitric esters of pentaerythritol of general formula (I) with the meaning of the substituents given in the description. Said substituents can be utilized as pharmaceutical active substances, especially for treating heart and circulatory diseases, as substrates in chemical syntheses and in methods of chemical, pharmacological or clinical analysis and diagnosis.

Description

Neue Salpetersäureester des Pentaerythrits New pentaerythritol nitric acid esters
Anwendungsgebiet der ErfindungField of application of the invention
Die vorliegende Erfindung betrifft neue neue Salpetersäureester des Pentaerythrits, deren Herstellung und Verwendung, insbesondere als Pharmaka und Diagnostika, sowie Intermediate zur Synthese derselben.The present invention relates to new novel nitric acid esters of pentaerythritol, their production and use, in particular as pharmaceuticals and diagnostic agents, and intermediates for the synthesis thereof.
Bekannter technischer HintergrundKnown technical background
Organische Salpetersäureester wie Glyceroltrinitrat (GTN) (Murrel, Lancet: 80, 113, 151 (1879)), Pentaerythrityltetranitrat (PETN) (Risemann et al., Circulation, Vol. XVII, 22 (1958), US-PS- 2370437), lsosorbid-5-moπonitrat (ISMN) (DE-OS-2221080, DE-OS-2751934, DE-OS-3028873, DE-PS-2903927, DE-OS-3102947, DE-OS-3124410, EP-A1 -045076, EP-A1 -057847, EP-A1- 059664, EP-A1-064194, EP-A1 -067964, EP-A1 -143507, US-PS-3886186, US-PS-4065488, US-PS- 4417065, US-PS-4431829), Isosorbiddinitrat (ISDN) (L. Goldberg, Acta Physiolog. Scand. 15, 173 (1948)), Propatylnitrat (Medard, Mem. Poudres 35: 113 (1953)), Troinitrat (FR-PS 984523) oder Nicorandil (US-PS-4200640) und ähnliche Verbindungen sind Vasodilatatoren, die zum Teil seit Jahrzehnten schwerpunktmäßig bei der Indikation Angina pectoris bzw. ischämischer Herzkrankheit (IHK) breitesten therapeutischen Einsatz finden (Nitrangin®, Pentalong®, Monolong15, u.a.).Organic nitric acid esters such as glycerol trinitrate (GTN) (Murrel, Lancet: 80, 113, 151 (1879)), pentaerythrityl tetranitrate (PETN) (Risemann et al., Circulation, Vol. XVII, 22 (1958), US Pat. No. 2,370,437), Isosorbide-5-mononitrate (ISMN) (DE-OS-2221080, DE-OS-2751934, DE-OS-3028873, DE-PS-2903927, DE-OS-3102947, DE-OS-3124410, EP-A1 -045076 , EP-A1-0757847, EP-A1-059664, EP-A1-064194, EP-A1-067964, EP-A1-143507, US-PS-3886186, US-PS-4065488, US-PS-4417065, US -PS-4431829), isosorbide dinitrate (ISDN) (L. Goldberg, Acta Physiolog. Scand. 15, 173 (1948)), propatyl nitrate (Medard, Mem. Poudres 35: 113 (1953)), troinitrate (FR-PS 984523) or Nicorandil (US-PS-4200640) and similar compounds are vasodilators, some of which have been used for decades for a wide range of therapeutic applications (Nitrangin ® , Pentalong ® , Monolong 15 , etc.), mainly in the indication of angina pectoris or ischemic heart disease (IHK).
Gleichfalls sind weitere Pentaerythritylnitrate sowie deren Darstellung beschrieben (Simecek, Coll. Czech. Chem. Comm. 27 (1962), 363; Camp et al., J. Am. Chem. Soc. 77 (1955), 751). Vergleichbare und verbesserte pharmakologische Wirksamkeit beim Einsatz in den vorstehend genannten Indikationsgebieten weisen organische „Nitrate" neueren Typs wie beispielsweise SPM 3672 (N-[3-Nitratopivaloyl]-L-cystein-ethylester) (US-PS-5284872) und dessen Derivate oder 1 ,4- Dihydropyridinderivate (WO-A1 -92/02503) auf.Likewise, further pentaerythrityl nitrates and their representation have been described (Simecek, Coll. Czech. Chem. Comm. 27 (1962), 363; Camp et al., J. Am. Chem. Soc. 77 (1955), 751). Comparable and improved pharmacological activity when used in the abovementioned indication areas have organic “nitrates” of a newer type such as, for example, SPM 3672 (N- [3-nitratopivaloyl] -L-cysteine ethyl ester) (US Pat. No. 5284872) and its derivatives or 1 , 4-dihydropyridine derivatives (WO-A1 -92/02503).
Neben den langjährig bekannten Anwendungen nitrosierend wirkender Substanzen ist deren Verwendung zur Behandlung und Prävention von Erkrankungen beschrieben, welche ihre Ursache in pathologisch erhöhten Konzentrationen schwefelhaltiger Aminosäuren in Körperflüssigkeiten haben. Diese Krankheitszustände, hervorgerufen durch angeborene oder erworbene Defekte im Metabolismus dieser Aminosäuren und die durch erhöhte Blut- und Urinkonzentrationen besagter Aminosäuren (Homocystinurie) charakterisiert sind, werden unter dem Begriff Homocysteinämie zusammengefaßt (WO-A1 -92/18002).In addition to the long-known applications of nitrosating substances, their use for the treatment and prevention of diseases is described which are caused by pathologically increased concentrations of sulfur-containing amino acids in body fluids. These disease states, caused by congenital or acquired defects in the metabolism of these amino acids and which are characterized by increased blood and urine concentrations of said amino acids (homocystinuria), are summarized under the term homocysteinemia (WO-A1 -92/18002).
Weitere Verwendungen der vorstehenden Substanzen wurden kürzlich beschrieben, so als endothelprotektive Mittel (DE-A1 -4410997), als Mittel gegen pathologisch erhöhten Augeninnendruck (WO-A1-95/13812), als Mittel gegen Dysmenorrhoe, dysfunktionelle uterine Blutungen, vorzeitige Wehentätigkeit bzw. Nachwehen durch Vermiderung der uterinen Kontraktilität (WO-A1 -95/13802), als Mittel gegen Kiimakteriumsbeschwerden (WO-A1 -95/13800) oder als Mittel gegen erektile Dysfunktion (Merfort, Münch. Med. Wochenschr. 138 (1996), 504-507; Gomaa et al., Br. Med. J. 312 (1996), 1512-1515).Further uses of the above substances have recently been described, such as endothelium-protecting agents (DE-A1-4410997), as agents for pathologically increased intraocular pressure (WO-A1-95 / 13812), as agents for dysmenorrhea, dysfunctional uterine bleeding, premature labor or Woeing through reduction in uterine contractility (WO-A1 -95/13802) as a remedy for symptoms of bacterial symptoms (WO-A1 -95/13800) or as a remedy for erectile dysfunction (Merfort, Münch. Med. Wochenschr. 138 (1996), 504-507; Gomaa et al., Br. Med. J. 312 (1996), 1512-1515).
Einerseits haftet den bisher bekannten organischen Salpetersäureestern eine Reihe therapeutischer Nachteile an. So ist z.B. die sogenannte Nitrattoleranz zu beobachten, d.h. die Abnahme derOn the one hand, the previously known organic nitric acid esters have a number of therapeutic disadvantages. For example, to observe the so-called nitrate tolerance, i.e. the decrease in
Nitratwirkung bei hoher Dosierung oder bei Applikation längerwirkender Salpetersäureester. Ebenso sind Nebenwirkungen wie Kopfschmerzen, Schwindel, Übelkeit, Schwächegefühl, Hautrötung sowie die Gefahr eines stärkeren Blutdruckabfalls mit reflektorischer Tachykardie belegt (Mutschier, Arzneimittelwirkungen, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1991). Andererseits besitzt PETN als Wirkstoff eine Reihe herausragender Eigenschaften, insbesondere geringes bis fehlendes Auftreten der oben genannten Nebenwirkungen, welche eine bevorzugte Verwendung dieser Verbindung als Pharmakon gegenüber anderen organischen Salpetersäureestern begründen (Schriftenreihe „Pentaerythrityltetranitrat", Dr. Dietrich Steinkopff Verlag, Darmstadt, 1994 bis 1997).Nitrate effect at high doses or when long-term nitric acid esters are applied. Side effects such as headache, dizziness, nausea, weakness, reddening of the skin and the risk of a greater drop in blood pressure with reflex tachycardia are also documented (Mutschier, drug effects, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1991). On the other hand, PETN as an active ingredient has a number of outstanding properties, in particular little to no occurrence of the above-mentioned side effects, which justify a preferred use of this compound as a pharmaceutical over other organic nitric acid esters (series of publications "Pentaerythrityltetranitrat", Dr. Dietrich Steinkopff Verlag, Darmstadt, 1994 to 1997 ).
Die galenische Verarbeitung der organischen Salpetersäureester zu pharmazeutischen Zubereitungen zur Behandlung von Angina pectoris bzw. der ischämischen Herzkrankheit sind allgemein bekannt. Sie erfolgt nach den dem pharmazeutischen Fachmann allgemein geläufigen Arbeitsweisen und -regeln, wobei sich die Auswahl der anzuwendenden Technologien und eingesetzten galenischen Hilfsstoffe in erster Linie nach dem zu verarbeitenden Wirkstoff richtet. Hierbei sind Fragen seiner chemisch-physikalischen Eigenschaften, der gewählten Applikationsform, der gewünschten Wirkungsdauer sowie der Vermeidung von Arzneistoff- Hilfsstoff-Inkompatibilitäten von besonderer Bedeutung. Für Arzneimittel mit der Indikation Angina pectoris bzw. ischämischer Herzkrankheit ist vor allem die perorale, parenterale, sublinguale oder transdermale Applikation in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Lösungen, Sprays oderThe galenic processing of the organic nitric acid esters into pharmaceutical preparations for the treatment of angina pectoris or ischemic heart disease are generally known. It is carried out in accordance with the working methods and rules which are generally familiar to the pharmaceutical expert, the choice of the technologies to be used and the pharmaceutical auxiliaries used being based primarily on the active ingredient to be processed. Questions of its chemical-physical properties, the chosen form of application, the desired duration of action and the avoidance of drug-auxiliary incompatibilities are of particular importance. Peroral, parenteral, sublingual or transdermal application in the form of tablets, dragees, capsules, solutions, sprays or is especially for medicinal products with the indication angina pectoris or ischemic heart disease
Pflastern beschrieben (DD-A5-293492, DE-AS-2623800, DE-OS-3325652, DE-OS-3328094, DE- PS-4007705, DE-OS-4038203, JP-Anmeldung 59/10513 (1982)).Patches described (DD-A5-293492, DE-AS-2623800, DE-OS-3325652, DE-OS-3328094, DE-PS-4007705, DE-OS-4038203, JP application 59/10513 (1982)).
Die Verwendungsmöglichkeit organischer Salpetersäureester als Explosivstoffe ist gleichfalls seit langem bekannt (Ullmanns Encyklopädie der technischen Chemie, Bd. 16, 3. Aufl., Urban & Schwarzenberg, München-Berlin, 1965).The use of organic nitric acid esters as explosives has also been known for a long time (Ullmanns Encyklopadie der Technische Chemie, Vol. 16, 3rd ed., Urban & Schwarzenberg, Munich-Berlin, 1965).
Darlegung der ErfindungStatement of the invention
Aufgabe der Erfindung ist es, neue Salpetersäureester des Pentaerythrits mit pharmakologisch vorteilhaften Wirkungen, insbesondere unter weitestgehendem Erhalt der dem Pentaerythrityltetranitrat eigenen und anderen Nitraten überlegenen Eigenschaften, bereitzustellen. Die Aufgabe der Erfindung wird gelöst durch Verbindungen der allgemeinen Formel I,The object of the invention is to provide new nitric acid esters of pentaerythritol with pharmacologically advantageous effects, in particular while largely preserving the properties inherent in pentaerythrityl tetranitrate and superior to other nitrates. The object of the invention is achieved by compounds of the general formula I
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worin
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wherein
R1, R2, R3 gleich oder voneinander verschieden CH2-ON02, CH2-OR4 oder CH2-R5, wobei mindestens einer der Substituenten R1 bis R3 gleich CH2-R5 ist,R 1 , R 2 , R 3 are the same or different from one another CH 2 -ON0 2 , CH 2 -OR 4 or CH 2 -R 5 , at least one of the substituents R 1 to R 3 being CH 2 -R 5 ,
R4 H oder C bis C3-Alkanoyl,R 4 H or C to C 3 alkanoyl,
R5 der am C-1 α- oder ß-konfigurierte Glycosidrest eines Monsaccharids, eines Monosaccharids, mit C bis C3-Alkan- oder Mineralsäure voll- oder teil-O-acyliert, einer Uronsäure, einer Uronsäure, mit C bis C3-Alkan- oder Mineralsäure voll- oder teil-O-acyliert, eines C bis C3-Alkyluronsäureesters oder eines Cr bis C3-Alkyluronsäureesters mit Cr bis C3-Alkan- oder Mineralsäure voll- oder teil-O-acyliert, sind. Hierbei sind als Glycosidreste bevorzugt, Monosaccharid-, Uronsäurereste sowie Reste deren Ester, insbesondere ß-D-Glucopyranosid- und ß-D-Glucuronidreste.R 5 is the C- 1 α- or β-configured glycoside residue of a monsaccharide, a monosaccharide, fully or partially O-acylated with C to C 3 -alkane or mineral acid, a uronic acid, a uronic acid, with C to C 3 Alkane or mineral acid fully or partially O-acylated, a C to C 3 alkyluronic ester or a Cr to C 3 alkyluronic ester fully or partially O-acylated with Cr to C 3 alkane or mineral acid. Preferred glycoside residues are monosaccharide and uronic acid residues and residues of their esters, in particular ß-D-glucopyranoside and ß-D-glucuronide residues.
Eine weitere Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung stellen die Verbindungen der allgemeinen Formel I dar, worin R1, R2, R3, R4 die oben angegebene Bedeutung haben, wobei mindestens einer der Substituenten R1 bis R3 gleich CH2-R5 ist, R5 OR6 undA further embodiment of the present invention is represented by the compounds of the general formula I in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 have the meaning given above, where at least one of the substituents R 1 to R 3 is CH 2 -R 5 , R 5 OR 6 and
R6 der Carbonylrest einer Uronsäure oder einer Uronsäure, mit Cr bis C3-Alkan- oder Mineralsäure voll- oder teil-O-acyliert, sind.R 6 is the carbonyl radical of a uronic acid or a uronic acid, fully or partially O-acylated with Cr to C 3 -alkane or mineral acid.
In allen Fällen der vorstehend beschriebenen Ausgestaltungen besitzen die vomIn all cases of the configurations described above, the
Pentaerythrityltrinitrat abgeleiteten Strukturen und Derivate eine Bevorzugung. Ebenso liegen Verbindungen im Umfang der Erfindung, in denen der glycosidisch oder als Ester gebundene Rest des Pentaerythrits ersetzt ist durch den Rest eines anderen organischen Nitrats, z. B. von GTN, ISDN, ISMN u. a. abgeleitete Reste. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden bevorzugt in fester Form, insbesondere in kristalliner Form, bereitgestellt.Structures and derivatives derived from pentaerythrityl trinitrate are preferred. Likewise, compounds within the scope of the invention in which the residue of pentaerythritol bound as glycosidic or as an ester is replaced by the rest of another organic nitrate, e.g. B. from GTN, ISDN, ISMN and others derived residues. The compounds according to the invention are preferably provided in solid form, in particular in crystalline form.
Als Ausgangsverbindungen dienen die gut zugänglichen Salpetersäureester des Pentaerythrits, wobei bezüglich deren Darstellung ausdrücklich auf das Verfahren der partiellen Denitrierung des Pentaerythrityltetranitrats mittels Hydrazin (Simecek, Coll. Czech. Chem. Comm. 27 (1962), 363 und US-PS 2408383) verwiesen wird, wobei diesem Verfahren u. a. der Nachteil anhaftet, daß die erhaltenen Reaktionsgemische zum Teil komplizierten und aufwendigen Trennungsoperationen unterworfen werden müssen, um die gewünschten Produkte rein zu erhalten. Eine weitere Methode ist die Nitrierung von Pentaerythrit oder dessen geeigneten Derivaten zum Trinitrat oder zu dessen Derivaten, gefolgt von deren Hydrazinolyse zum Pentaerythrityldi- und mononitrat sowie von der chromatographischen Trennung der entstehenden Gemische. Die Weiterverarbeitung zu den einzelnen Zielverbindungen erfolgt jeweils mittels dem Fachmann geläufiger Reaktionen und Methoden. So werden beispielsweise durch Umsetzung von Sacchariden bzw. Glycosiden, mit geeigneten Alkoholen in Gegenwart oder ohne Katalysator O-Glycoside gebildet. Hierzu ist u. a. die Koenigs-Knorr-Reaktion, bei der in Ihrer allgemeinsten Form an C-1 aktivierte Glycoside eingesetzt werden, geeignet. Die Aktivierung erfolgt durch z. B. Halogen-, Sulfonyl, Trichloracetimidoyl, Alkyl/Aryl-thio- oder andere Substituenten, die per se oder nach Zusatz weiterer aktivierender Reagenzien gute Abgangseigenschaften aufweisen und in Gegenwart eines Alkohols die Bildung eines neuen O-Glycosids ermöglichen. Auch die 1 ,2-Didehydrostruktur von Glycalen kann zur Aktivierung eines Saccharids genutzt werden. Als Katalysatoren werden bei der chemischen Glycosidierung häufig Säuren oder Lewis-Säuren eingesetzt (z. B. Salze vom Silber, Cadmium, Zinn, Zink, Titan, Cobalt aber auch BF3-Etherat). Biosynthetisch sind Glycoside durch Katalyse von Glycosyl-Transferasen oder die inverse Einwirkung von Glycosidasen zugänglich. Speziell Glycoside von Uronsäuren lassen sich durch chemische , katalytische, elektrochemische oder enzymatische Oxidation der endständigen HOCH2 -Gruppe am C-6 von Glycosiden oder geeigneten Vorstufen gewinnen (Easty, J. Org. Chem. 27 (1962), 2102). Glycoside, die im Aglycon die Salpetersäureester- (Nitrooxy-) Gruppierung enthalten sind nach dem Stand der Technik durch Methoden zugänglich, die zur Einführung dieser Nitrooxy-Gruppe geeignet sind. Besondere Vorteile in den hier beschriebenen Verfahren sind: Milde und unter dem Sprengstoffaspekt sichereThe readily accessible nitric acid esters of pentaerythritol are used as starting compounds, reference being expressly made to the process for the partial denitration of pentaerythrityl tetranitrate using hydrazine (Simecek, Coll. Czech. Chem. Comm. 27 (1962), 363 and US Pat. No. 2408383) This method has the disadvantage, among other things, that the reaction mixtures obtained have to be subjected in part to complicated and expensive separation operations in order to obtain the desired products in pure form. Another method is the nitration of pentaerythritol or its suitable derivatives to the trinitrate or to its derivatives, followed by their hydrazinolysis to give pentaerythrityl di- and mononitrate and the chromatographic separation of the resulting mixtures. Further processing to the individual target compounds is carried out in each case by means of reactions and methods familiar to the person skilled in the art. For example, O-glycosides are formed by reacting saccharides or glycosides with suitable alcohols in the presence or without a catalyst. The Koenigs-Knorr reaction, in which glycosides activated in their most general form at C-1 are used, is suitable for this purpose. The activation takes place through z. B. halogen, sulfonyl, trichloroacetimidoyl, alkyl / aryl-thio or other substituents which have good leaving properties per se or after the addition of further activating reagents and allow the formation of a new O-glycoside in the presence of an alcohol. The 1,2-didehydrostructure of glycals can also be used to activate a saccharide. Acids or Lewis acids are often used as catalysts in chemical glycosidation (e.g. salts of silver, cadmium, tin, zinc, titanium, cobalt but also BF 3 etherate). Biosynthetically, glycosides are accessible through the catalysis of glycosyl transferases or the inverse action of glycosidases. Glycosides of uronic acids in particular can be obtained by chemical, catalytic, electrochemical or enzymatic oxidation of the terminal HOCH 2 group at C-6 of glycosides or suitable precursors (Easty, J. Org. Chem. 27 (1962), 2102). According to the prior art, glycosides which contain the nitric acid ester (nitrooxy) group in the aglycon are accessible by methods which are suitable for introducing this nitrooxy group. Particular advantages in the processes described here are: Mild and safe under the explosives aspect
Herstellung des Salpetersäureesters mit in situ erzeugtem Acetylnitrat, Vermeidung der Bildung der sonst üblichen und schwer abzutrennenden Ortho-Ester bei der Koenigs-Knorr-Reaktion (Garegg et al., Acta Chem. Scand. B 33 (1979), 116), Reaktionsführung unter gezielter Anomerenausbeute, milde Deacetylierung von Acylaten zu Zwischen- und Endstufen in Gegenwart der basenlabilen Nitratgruppen durch Verwendung des Systems Alkohol/Alkoholat.Preparation of the nitric acid ester with acetyl nitrate generated in situ, avoiding the formation of the otherwise usual and difficult to separate ortho-esters in the Koenigs-Knorr reaction (Garegg et al., Acta Chem. Scand. B 33 (1979), 116), reaction procedure below Targeted anomeric yield, mild deacetylation of acylates to intermediate and final stages in the presence of the base-labile nitrate groups by using the alcohol / alcoholate system.
Darüber hinaus ist es für den Fachmann ersichtlich, daß er sich bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verschiedener Derivate bedienen kann bzw. muß, in denen reaktive Zentren durch ihm bekannte Schutzgruppen inaktiviert sind, um unerwünschte Nebenreaktionen und Nebenprodukte zu vermeiden. Diese Schutzgruppen können nach derIn addition, it is apparent to the person skilled in the art that he can or must use various derivatives in the preparation of the compounds according to the invention, in which reactive centers are inactivated by protective groups known to him, in order to avoid undesirable side reactions and by-products. According to the
Durchführung der jeweiligen Reaktion oder in der jeweiligen Endstufe wieder entfernt werden. Die Verwendung dieser schutzgruppentragenden Derivate liegt gleichfalls im Umfang der vorliegenden Erfindung.Carrying out the respective reaction or in the respective final stage can be removed again. The The use of these derivatives bearing protective groups is also within the scope of the present invention.
Der Einsatz von pharmakologisch verträglichen Derivaten aller vorstehend benannten Verbindungen ist ebenso möglich. Vor allem gebräuchliche Additionsverbindungen, Salze oder enzymatisch bzw. hydrolytisch spaltbare Verbindungen stellen dabei mögliche Variationen dar. Je nach den Verfahrensbedingungen und den Ausgangsmaterialien werden verschiedene Endprodukte als freie Säure oder Salz erhalten, die jeweils innerhalb des Umfangs der Erfindung liegen. Einerseits können die jeweiligen Salze in an sich bekannter Weise in die freie Säure unter Verwendung entsprechender Mittel oder durch lonenaustausch umgewandelt werden. Andererseits können die erhaltenen freien Säuren Salze mit organischen oder anorganischen Basen bilden. Bei der Herstellung von Basenadditionssalzen werden vor allem solche Basen verwendet, die geeignete therapeutisch verträgliche Salze bilden. Solche Basen sind beispielsweise Hydroxide oder Hydride der Alkali- und Erdalkalimetalle, Ammoniak, Amine sowie Hydrazine, Guanidine sowie Aminosäuren wie beispielsweise Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin. Diese und andere Salze der neuen Verbindungen können als Mittel zur Reinigung der erhaltenen Säuren dienen. Salze der Säuren können gebildet und aus Lösungen abgetrennt werden, und dann kann die freie Säure aus einer neuen Salzlösung in einem reineren Zustand gewonnen werden. Wegen des Verhältnisses zwischen den neuen Verbindungen in ihrer freien Form und ihrer Salze liegen die Salze innerhalb des Umfangs der Erfindung.The use of pharmacologically acceptable derivatives of all the compounds mentioned above is also possible. Above all, common addition compounds, salts or enzymatically or hydrolytically cleavable compounds represent possible variations. Depending on the process conditions and the starting materials, various end products are obtained as free acid or salt, each of which is within the scope of the invention. On the one hand, the respective salts can be converted into the free acid in a manner known per se using appropriate means or by ion exchange. On the other hand, the free acids obtained can form salts with organic or inorganic bases. Bases which form suitable therapeutically acceptable salts are primarily used in the preparation of base addition salts. Such bases are, for example, hydroxides or hydrides of the alkali and alkaline earth metals, ammonia, amines and hydrazines, guanidines and amino acids such as methionine, tryptophan, lysine or arginine. These and other salts of the new compounds can serve as agents for purifying the acids obtained. Salts of the acids can be formed and separated from solutions, and then the free acid can be recovered from a new salt solution in a purer state. Because of the relationship between the new compounds in their free form and their salts, the salts are within the scope of the invention.
Einige der neuen Verbindungen können je nach der Auswahl der Ausgangsmaterialien und des Verfahrens als optische Isomere oder Racemat vorliegen, oder wenn sie wenigstens zwei asymmetrische Zentren enthalten, können sie als ein Isomerengemisch vorliegen. Die erhaltenen Isomerengemische können mit Hilfe der Chromatographie, chiralen Chromatographie, enzymatischen Methoden oder der fraktionierten Kristallisation in die reinen Isomere getrennt werden. Die erhaltenen Isomerengemische können weiterhin nach an sich bekannten Methoden aufgetrennt werden, wie durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, durch Verwendung von Mikroorganismen, durch Umsetzung mit optisch aktiven Agenzien unter Bildung von Verbindungen, die getrennt werden können, durch Trennung auf der Basis der unterschiedlichen Löslichkeiten u. ä. Vorzugsweise wird der aktivere Teil isoliert. Die Ausgangsmaterialien sind bekannt oder können, wenn sie neu sein sollten, nach an sich bekannten Methoden erhalten werden. Die Isomerengemische und optisch reinen Isomere sowie deren Salze oder Additionsverbindungen mit optisch aktiven Agenzien liegen gleichfalls im Umfang vorliegender Erfindung.Some of the new compounds may exist as optical isomers or racemates, depending on the choice of starting materials and process, or if they contain at least two asymmetric centers, they may exist as a mixture of isomers. The isomer mixtures obtained can be separated into the pure isomers using chromatography, chiral chromatography, enzymatic methods or fractional crystallization. The isomer mixtures obtained can further be separated by methods known per se, such as by recrystallization from an optically active solvent, by using microorganisms, by reaction with optically active agents to form compounds which can be separated, by separation on the basis of the different Solubilities and The active part is preferably isolated. The starting materials are known or, if they are new, can be obtained by methods known per se. The isomer mixtures and optically pure isomers and their salts or addition compounds with optically active agents are also within the scope of the present invention.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können selbst oder als Teil einer galenischen Präparation, als Einzelwirkstoff, in Kombination miteinander bzw. mit bekannten Herz-/ Kreislauf-therapeutika, beispielsweise ACE-Hemmern, Antiatherosklerotika, Antihypertensiva, Betabiockern, Cholesterinsenkern, Diuretika, Kalziumantagonisten, Koronardilatatoren, Lipidsenkern, periphere Vasodilatatoren, Thrombozyten-Aggregationshemmern oder anderen, ebenfalls als Herz-/ Kreislauftherapeutika eingesetzten Substanzen, kombiniert, ihrer klinischen Verwendung zugeführt werden.The compounds according to the invention can themselves or as part of a pharmaceutical preparation, as a single active ingredient, in combination with one another or with known cardiovascular therapeutics, for example ACE inhibitors, antiatherosclerotics, antihypertensives, beta blockers, cholesterol-lowering agents, diuretics, calcium antagonists, coronary dilators, lipid-lowering agents, peripheral Vasodilators, platelet aggregation inhibitors or other substances, also used as cardiovascular therapeutics, combined, can be used for their clinical use.
Die Bereitstellung von galenischen Zubereitungen erfolgt dabei nach den dem pharmazeutischen Fachmann allgemein geläufigen Arbeitsweisen und -regeln, wobei sich die Auswahl der anzuwendenden Technologien und eingesetzten galenischen Hilfsstoffe in erster Linie nach dem zu verarbeitenden Wirkstoff richtet. Hierbei sind Fragen seiner chemisch-physikalischen Eigenschaften, der gewählten Applikationsform, der gewünschten Wirkungsdauer, des Wirkungsortes sowie der Vermeidung von Arzneistoff-Hilfsstoff-Inkompatibilitäten von besonderer Bedeutung. Es obliegt daher dem Fachmann, anhand bekannter Stoff- und Verfahrensparameter in an sich trivialer Weise Arzneiform, Hilfsstoffe und Herstellungs-technologie auszuwählen. Die betreffende Arzneiform soll dabei so ausgestaltet sein, daß sie zur Erzielung therapeutischer Plasmaspiegel den jeweiligen Wirkstoff in einer Menge enthält, welche es ermöglicht, die Tagesdosis bei freisetzungsgesteuerten Systemen auf 1 bis 2 und bei anderen Arzneiformen auf bis zu 10 Einzeldosen zu verteilen. Ebenso geeignet ist eine kontinuierliche Applikation mittels Langzeitinfusion. Zur Erzielung endothelprotektiver Effekte werden im allgemeinen lang anhaltende therapeutische Blutspiegelwerte anzustreben sein. Erfindungsgemäß können die benannten Verbindungen vor allem oral, intravenös, parenteral, sublingual oder transdermal appliziert werden. Die jeweilige Arzneizubereitung wird bevorzugt in flüssiger oder fester Form bereitgestellt. Hierfür geeignet sind Lösungen, insbesondere zur Zubereitung von Tropfen, Injektionen, Aerosolsprays oder Pulverinhaler, des weiteren Suspensionen, Emulsionen, Sirupe, Tabletten, Filmtabletten, Dragees, Kapseln, Pellets, Pulver, Pastillen, Implantate, Suppositorien, Cremes, Gele, Salben, Pflaster oder andere transdermale Systeme. Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten übliche galenisch einsetzbare, organische oder anorganische Träger- und Hilfsstoffe, welche selbst gegenüber den jeweiligen Wirkstoffen chemisch indifferent sein sollten. Auch die chemische Derivatisierung bei der Aufbringung auf Trägermateriaiien ist eingeschlossen, dies betrifft insbesondere die Bildung von Addukten mit Zuckerderivaten wie Croscarmelosen oder Cyclodextrinen. Geeignete pharmazeutische Hilfsstoffe sind, ohne darauf beschränkt zu sein, Wasser, Salzlösungen, Alkohole, Pflanzenöle, Polyethylenglycole, Gelatine, Laktose, Amylose, Magnesiumstearat, Talkum, hochdisperses Siliziumdioxid, Paraffin, Fettsäuremono- und diglyceride, Cellulosederivate, Polyvinylpyrrolidon und ähnliche. Die Zubereitung kann sterilisiert und wenn notwendig mit Hifsstoffen wie Füllmitteln, Bindemitteln, Gleit-, Formentrenn-, Schmier-, Zerfalls-, Feuchthalte-, Adsorbtions- oder Gegensprengmitteln, Konservierungsstoffen, Stabilisatoren, Emuigatoren, Lösungsvermittlern, Salzen zur Beeinflussung des osmotischenThe preparation of galenical preparations is carried out according to the procedures and rules generally known to the pharmaceutical expert, the choice of the technologies to be used and the galenic auxiliaries used being based primarily on the active substance to be processed. Questions of its chemical-physical properties, the chosen form of application, the desired duration of action, the place of action and the avoidance of drug-auxiliary incompatibilities are of particular importance. It is therefore up to the person skilled in the art to select pharmaceutical form, auxiliary substances and production technology in a trivial manner on the basis of known substance and process parameters. The pharmaceutical form in question should be designed in such a way that it contains the respective active ingredient in order to achieve therapeutic plasma levels in an amount which makes it possible to distribute the daily dose to 1 to 2 in the case of release-controlled systems and to up to 10 individual doses in the case of other dosage forms. Continuous application using long-term infusion is also suitable. In order to achieve endothelial protective effects, long-lasting therapeutic blood levels will generally be desirable. According to the invention, the named compounds can be administered primarily orally, intravenously, parenterally, sublingually or transdermally. The respective pharmaceutical preparation is preferably provided in liquid or solid form. Solutions are suitable for this, in particular for the preparation of drops, injections, aerosol sprays or powder inhalers, furthermore suspensions, emulsions, syrups, tablets, film tablets, dragees, capsules, pellets, powders, pastilles, implants, suppositories, creams, gels, ointments, plasters or other transdermal systems. The pharmaceutical preparations contain customary galenically usable, organic or inorganic carriers and auxiliaries which should themselves be chemically indifferent to the respective active ingredients. Chemical derivatization when applied to carrier materials is also included; this relates in particular to the formation of adducts with sugar derivatives such as croscarmeloses or cyclodextrins. Suitable pharmaceutical auxiliaries are, but are not limited to, water, salt solutions, alcohols, vegetable oils, polyethylene glycols, gelatin, lactose, amylose, magnesium stearate, talc, highly disperse silicon dioxide, paraffin, fatty acid mono- and diglycerides, cellulose derivatives, polyvinylpyrrolidone and the like. The preparation can be sterilized and if necessary with additives such as fillers, binders, lubricants, mold release agents, lubricants, disintegrants, moisturizers, adsorbents or counter-disintegrants, preservatives, stabilizers, emulsifiers, solubilizers, salts to influence the osmotic
Drucks, Pufferlösungen, Färb-, Duft-, Aroma- oder Süßstoffen versetzt sein. Der pharmazeutischen Fachmann wird anhand der jeweiligen Stoffparameter eine geeignete Auswahl zur Vermeidung von Arzneistoff-Hilfsstoff-Inkompatibilitäten treffen.Printing, buffer solutions, coloring, fragrance, aroma or sweeteners can be added. The pharmaceutical expert will make a suitable selection based on the respective substance parameters in order to avoid drug-excipient incompatibilities.
Ein besonderer Vorteil einer Reihe der beschriebenen Verbindungen liegt darin begründet, daß sie in Form deuterierter Analoga vorliegen, dies betrifft sowohl die Ausgangs- und Zwischenprodukte, als auch die letztendlichen Zielprodukte. Durch sie und die weiteren beschriebenen Verbindungen wurden erstmals Substanzen bereitgestellt, mit denen, besonders unter Verzicht auf radioaktive Markierung, generell die Resorption, Verteilung, der Metabolismus und die Ausscheidung von vom Pentaerythrit abgeleiteten Wirkstoffen bioanalytisch, pharmakokinetisch, pharmakodynamisch und diagnostisch untersucht werden kann. Damit liegen auch die deuterierten Ausgangs- und Zwischenprodukte sowie teil- oder vollmarkiertes PETN selbst und deren Verwendung im Umfang der Erfindung.A particular advantage of a number of the compounds described is that they are are available in the form of deuterated analogues, this applies to both the starting and intermediate products and the ultimate target products. They and the other compounds described provided substances for the first time which, particularly without the use of radioactive labeling, generally allow the absorption, distribution, metabolism and excretion of active ingredients derived from pentaerythritol to be investigated bioanalytically, pharmacokinetically, pharmacodynamically and diagnostically. The deuterated starting and intermediate products as well as partially or fully marked PETN itself and their use are therefore within the scope of the invention.
Eine Reihe der vorstehend beschriebenen Verbindungen zeichnet sich im Gegensatz zu vielen bekannten und therapeutisch angewandten organischen Salpetersäureestern durch eine erstaunliche Hydrophilie aus, was ihre galenische Verarbeitung erst ermöglicht, vereinfacht oder sicherer macht, da insbesondere auf den Einsatz organischer Lösungsmittel bei der Hertsteliung pharmazeutischer Präparationen weitgehend verzichtet werden kann. Sie sind daher auch für eine Verwendung in Sprays und Dosieraerosolen sowie in Lösungen allgemein besonders geeignet. Es wurde weiterhin gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen überraschenderweise die gewünschten Eigenschaften als Prodrugs aufweisen. Mit der dargelegten Erfindung werden somit verbesserte und erheblich erweiterte therapeutische Möglichkeiten eröffnet, pathologischen Situationen wie Herz- und Gefäßerkrankungen, insbesondere die koronare Herzkrankheit, Gefäßstenosen und Durchblutungsstörungen der peripheren Arterien, Hypertonie, Mikro- undIn contrast to many known and therapeutically used organic nitric acid esters, a number of the compounds described above are distinguished by an astonishing hydrophilicity, which makes their galenical processing possible, simplified or safer, since in particular the use of organic solvents in the preparation of pharmaceutical preparations is largely dispensed with can be. They are therefore also particularly suitable for use in sprays and metered dose inhalers and in solutions in general. It has also been found that the compounds according to the invention surprisingly have the desired properties as prodrugs. With the presented invention thus improved and considerably expanded therapeutic possibilities are opened, pathological situations such as heart and vascular diseases, in particular coronary heart disease, vascular stenoses and circulatory disorders of the peripheral arteries, hypertension, micro and
Makroangiopathien im Rahmen des Diabetes mellitus, Atherosklerose, oxidative Stresszustände in Gefäßen und Geweben sowie die daraus resultierenden Folgekrankheiten, weiterhin erektile Dysfunktion, erhöhten Augeninnendruck, Dysmenorrhoe, dysfunktionelle uterine Blutungen, Dysfunktionen der uterinen Kontraktilität wie vorzeitig einsetzende Wehentätigkeit, Klimakteriumsbeschwerden oder Inkontinenz zu behandeln.Macroangiopathies in the context of diabetes mellitus, atherosclerosis, oxidative stress states in vessels and tissues as well as the consequential diseases, further erectile dysfunction, increased intraocular pressure, dysmenorrhea, dysfunctional uterine bleeding, dysfunction of uterine contractility such as treating premature labor pains or treating incontinence.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung hinsichtlich ihres Wesens und ihrer Ausführung näher erläutern, ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschränken.The following examples are intended to explain the invention in more detail with regard to its nature and its implementation, but without restricting its scope.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung hinsichtlich ihres Wesens und ihrer Ausführung näher erläutern, ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschränken. AusführungsbeispieleThe following examples are intended to explain the invention in more detail with regard to its nature and its implementation, but without restricting its scope. Embodiments
Beispiel 1 Pentaerythrityltrinitrat (PETriN) 158 g (0,5 Mol) PETN werden in einem Gemisch von 300 ml Dioxan und 300 ml Ethanol unter Sieden gelöst und während 1 Stunde portionsweise mit verschiedenen Mengen wäßriger Hydrazinhydrat-Lösung (1 ,5 - 4 mol) versetzt. Danach wird das Reaktionsgemisch noch 2,5 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Die Lösungsmittel werden bei 15 mm Hg abgedunstet und der Rückstand, je nach Bedarf, mehrmals mit 100 ml Portionen Wasser ausgeschüttelt, bis sich beim Ausschütteln das Volumen der Olschicht nicht mehr verringert. Die wäßrigen Auszüge (A) werden gesammelt und die verbliebene ölige Schicht im doppelten Volumen Ethanol gelöst. Die eventuell ausgeschiedene weiße Fällung von PETN wird nach 24 Stunden abfiltriert; Fp = 132°C, Stickstoffgehalt: 17,35 %; Fp 141 °C (2x Aceton); Stickstoffgehalt: entspricht. Aus dem Filtrat wird bei 15 mm Hg Ethanol abgedunstet. Der viskose, ölige Rückstand besteht aus dem rohen PETriN; Stickstoffgehalt: entspricht.Example 1 Pentaerythrityltrinitrate (PETriN) 158 g (0.5 mol) of PETN are dissolved in a mixture of 300 ml of dioxane and 300 ml of ethanol while boiling and in portions for 1 hour with various amounts of aqueous hydrazine hydrate solution (1, 5 - 4 mol) transferred. The reaction mixture is then heated to boiling under reflux for a further 2.5 hours. The solvents are evaporated off at 15 mm Hg and the residue, depending on requirements, is shaken out several times with 100 ml portions of water until the volume of the oil layer no longer decreases when shaken out. The aqueous extracts (A) are collected and the remaining oily layer is dissolved in twice the volume of ethanol. The possibly precipitated white precipitate of PETN is filtered off after 24 hours; F p = 132 ° C, nitrogen content: 17.35%; Mp 141 ° C (2x acetone); Nitrogen content: corresponds. Ethanol is evaporated from the filtrate at 15 mm Hg. The viscous, oily residue consists of the raw PETriN; Nitrogen content: corresponds.
Beispiel 2Example 2
Pentaerythrityldinitrat (PEDN) und Pentaerythritylmononitrat (PEMN)Pentaerythrityl Dinitrate (PEDN) and Pentaerythrityl Mononitrate (PEMN)
Die vereinigten wäßrigen Auszüge A gemäß Beispiel 1 werden dreimal mit Ether ausgeschüttelt und aus der von der wäßrigen Schicht B abgetrennten Etherschicht nach Trocknen über wasserfreiem Na2S04 der Ether abgedunstet. Der sehr viskose, ölige Eindampfrückstand besteht aus rohem PEDN. Der wäßrige Anteil B, der neben dem PEMN und Pentaerythrit (PE) Denitrierungsprodukte, hauptsächlich Hydrazinnitrit, enthält, wird bis zum Aufhören der Gasentwicklung (N2, N20, NO, N3H) sukzessiv mit 2N H2S0 angesäuert, dann bei 20 mm Hg bis zur einsetzenden Abscheidung fester Produkte eingeengt und ausgeethert. Die nach Abdunsten des Ethers verbliebene kristalline Substanz vom Fp 62°C ist rohes PEMN. Danach wird mit kaltem Chloroform gewaschen und aus Chloroform umkristallisiert. Fp 79°C (HCCI3); Stickstoffgehalt: entspricht.The combined aqueous extracts A according to Example 1 are shaken out three times with ether and evaporated off from the separated ether layer from the aqueous layer B after drying over anhydrous Na 2 S0 4, the ether. The very viscous, oily evaporation residue consists of raw PEDN. The aqueous portion B, which in addition to the PEMN and pentaerythritol (PE) contains denitration products, mainly hydrazine nitrite, is then acidified with 2N H 2 S0 until the evolution of gas (N 2 , N 2 0, NO, N 3 H) has ceased, then at 20 mm Hg until solid products start to separate and etherified. The crystalline substance of F p 62 ° C which remains after the ether has evaporated is crude PEMN. It is then washed with cold chloroform and recrystallized from chloroform. Mp 79 ° C (HCCI 3 ); Nitrogen content: corresponds.
Beispiel 3Example 3
Pentaerythrityltrinitratacetat (PETriNAc) und Pentaerythritdinitratdiacetat (PEDNDAc) Zu 135,5 g (0,5 Mol) rohem PETriN [bzw. 56,5 g (0,25 Mol) PEDN] wird unter Kühlen und Rühren ein Gemisch von 50 ml Acetanhydrid und 20 ml Acetylchlorid anteilsweise zugefügt. Das nach der Reaktion erstarrte Gemisch wird zweimal mit 50 ml Ethanol verrührt und abgesaugt. In beiden Fällen werden farblose Kristalle erhalten.Pentaerythrityltrinitrate acetate (PETriNAc) and pentaerythritol dinitrate diacetate (PEDNDAc) To 135.5 g (0.5 mol) crude PETriN [or 56.5 g (0.25 mol) of PEDN], a mixture of 50 ml of acetic anhydride and 20 ml of acetyl chloride is added in portions with cooling and stirring. The mixture solidified after the reaction is stirred twice with 50 ml of ethanol and suction filtered. Colorless crystals are obtained in both cases.
PETriNAc: Fp 89°C (2x Ethanol); Ausbeute: 77 %; Stickstoffgehalt: entspricht. PEDNDAc: Fp 47°C (2x Ethanol); Ausbeute: 72 %; Stickstoffgehalt: entspricht.PETriNAc: F p 89 ° C (2x ethanol); Yield: 77%; Nitrogen content: corresponds. PEDNDAc: F p 47 ° C (2x ethanol); Yield: 72%; Nitrogen content: corresponds.
Beispiel 4 Pentaerythrityltrinitrat (PETriN) und Pentaerythritdinitrat (PEDN)Example 4 Pentaerythrityl Trinitrate (PETriN) and Pentaerythritol Dinitrate (PEDN)
104,4 g (0,3 Mol) PETriNAc oder 51 ,7 g (0,15 Mol) PEDNDAc werden in 400 ml Ethanol heiß gelöst, eine Lösung von 1 ,5 g NaOH in 50 ml Ethanol zugefügt und das azeotrope Gemisch Ethanol-Ethylacetat (Kp760 71 ,8°C) abdestilliert. Nach Beendigung der Ethylacetat-Bildung werden weitere 1 ,5 g NaOH in 50 ml Ethanol zugefügt und wieder so lange fraktioniert, bis weiteres Ethylacetat nicht mehr übergeht. Dann wird das Ethanol bei 15 mm Hg abgedunstet und der Rückstand im Falle von PETriN dreimal mit 20 ml Wasser ausgeschüttelt und im Falle von PEDN mit 100 ml Wasser verrührt und dreimal ausgeethert. Nach Trocknen im Vakuum bzw. Entfernen des Ethers verbleiben die reinen Substanzen PETriN bzw. PEDN als farblose viskose Flüssigkeiten, die im Vakuum über P205 getrocknet werden. PETriN: Stickstoffgehalt: entspricht. PEDN: Stickstoffgehalt: entspricht.104.4 g (0.3 mol) of PETriNAc or 51.7 g (0.15 mol) of PEDNDAc become hot in 400 ml of ethanol dissolved, a solution of 1.5 g of NaOH in 50 ml of ethanol was added and the azeotropic mixture of ethanol and ethyl acetate (K p760 71, 8 ° C.) was distilled off. After the ethyl acetate formation has ended, a further 1.5 g of NaOH in 50 ml of ethanol are added and fractionation is continued until further ethyl acetate no longer passes over. Then the ethanol is evaporated off at 15 mm Hg and the residue is shaken three times with 20 ml water in the case of PETriN and stirred with 100 ml water in the case of PEDN and etherified three times. After drying in vacuo or removing the ether, the pure substances PETriN or PEDN remain as colorless viscous liquids which are dried in vacuo over P 2 0 5 . PETriN: nitrogen content: corresponds. PEDN: nitrogen content: corresponds.
Beispiel 5Example 5
Pentaerythrityltrinitrat 1/3 H20 (PETriN V3 H20)Pentaerythrityl 1/3 of H 2 0 (PETriN V 3 H 2 0)
PETriN erhalten nach Beispiel 4 wird mit Wasser gewaschen und anschließend mit 100 ml Wasser verrührt und danach bei nicht höherer Temperatur als 20°C bis zum nächsten Tag stehen gelassen. Nach dem Absaugen und Trocknen werden an der Luft beständige, farblose Kristalle erhalten. Fp 32°C; Wassergehalt: (Karl-Fischer-Methode) entspricht, nach Vakuumtrocknung bei 60 °C.PETriN obtained according to Example 4 is washed with water and then stirred with 100 ml of water and then left at the temperature not higher than 20 ° C until the next day. After vacuuming and drying, stable, colorless crystals are obtained in air. F p 32 ° C; Water content: (Karl Fischer method) corresponds to, after vacuum drying at 60 ° C.
Beispiel 6 Pentaerythrityltrinitrat (PETriN)Example 6 Pentaerythrityl Trinitrate (PETriN)
PETriN wird dargestellt durch Nitrierung von Pentaerythrit mit HN03 (95 %ig) in Gegenwart von Harnstoff.PETriN is represented by nitration of pentaerythritol with HN0 3 (95%) in the presence of urea.
Beispiel 7 Pentaerythrityldinitrat (PEDN) und Pentaerythritylmononitrat (PEMN)Example 7 Pentaerythrityl Dinitrate (PEDN) and Pentaerythrityl Mononitrate (PEMN)
PEDN und PEMN werden dargestellt aus PETriN durch Hydrazinolyse (4 mol NH2NH2 (50 %ig)) mit anschließender säulenchromatographischer Trennung des 1 :1 -Gemisches.PEDN and PEMN are prepared from PETriN by hydrazinolysis (4 mol NH 2 NH 2 (50%)) with subsequent column chromatography separation of the 1: 1 mixture.
Beispiel 8 Heptadeuteropentaerythrit (D7-PE)Example 8 Heptadeuteropentaerythritol (D 7 -PE)
1 ,96 g Calciumoxid wird mit 42,28 g D2-Formalin (18,5 Gew.-% in Deuteriumoxid) in einem 100-ml- Dreihalskolben mit Rückflußkühler vorgelegt. Dazu tropft man eine Lösung von 2,92 ml Acetaldehyd (frisch destilliert) in 20 ml Deuteriumoxid, so daß die Temperatur unter 15 °C bleibt. Die Lösung wird langsam auf 50°C erwärmt und es wird 3 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Dabei findet nach 90 Minuten ein Farbumschlag nach gelb statt. Die Lösung wird auf1.96 g of calcium oxide are initially charged with 42.28 g of D 2 -formalin (18.5% by weight in deuterium oxide) in a 100 ml three-necked flask with a reflux condenser. A solution of 2.92 ml of acetaldehyde (freshly distilled) in 20 ml of deuterium oxide is added dropwise so that the temperature remains below 15 ° C. The solution is slowly warmed to 50 ° C. and the mixture is stirred at this temperature for 3 hours. The color changes to yellow after 90 minutes. The solution is on
Raumtemperatur gebracht, filtriert, das Fiitrat wird mit konz. Salzsäure auf pH 6 gebracht, mit 0,5 g Aktivkohle versetzt und 5 Minuten lang gerührt. Die Lösung wird am Rotavapor bei 40°C eingeengt, bis die ersten Kristalle ausfallen. Diese werden heiß über eine Glasfritte abfiltriert und die Lösung 2 h bei 0°C stehengelassen. Die Kristalle werden erneut abgesaugt und die Lösung weiter eingeengt. Das Fiitrat wird über Nacht bei 0°C stehengelassen, und ebenfalls abgesaugt. Man erhält insgesamt 5,19 g (69 % der Theorie) farblos kristallines Produkt vom Fp 215 °C, (Zers.), löslich in Wasser und Methanol, unlöslich in Chloroform. DC, Tabelle 1.Brought to room temperature, filtered, the fiitrate is concentrated with. Hydrochloric acid brought to pH 6, mixed with 0.5 g of activated carbon and stirred for 5 minutes. The solution is concentrated on a Rotavapor at 40 ° C until the first crystals precipitate. These are filtered hot over a glass frit and the solution is left to stand at 0 ° C. for 2 h. The crystals are suctioned off again and the solution is further concentrated. The filtrate is left overnight at 0 ° C. and also suctioned off. A total of 5.19 g (69% of theory) of a colorless crystalline product of mp 215 ° C., (dec.), Soluble in water and Methanol, insoluble in chloroform. DC, Table 1.
Beispiel 9 Pentaerythritylmonoacetat (PEMAc) 5,0 g pulverisiertes Pentaerythrit wird in 90 ml N,N-Dimethylformamid aufgeschlämmt und unter Rühren mit 3,5 ml Essigsäureanhydrid versetzt. Es wird 5 Stunden unter Rückfluß (150 °C) gekocht, wobei eine klare bräunliche Lösung entsteht. Anschließend wird der Ansatz am Rotavapor bei einer Badtemperatur von ca. 70 °C und ca. 1 Torr bis zur Trockene eingeengt. Der ölige Rückstand (6,6 g = 100,9 % d.Th.) wird in 66 ml Aceton gelöst und die unlöslichen Bestandteile abgesaugt (1 ,6 g). Die Aceton-Lösung engt man erneut am Rotavapor bis zur Trockene ein. Der ölige Rückstand wird erneut in 50 ml Aceton gelöst und die unlöslichen Bestandteile abgesaugt (0,2 g ). Die Aceton-Lösung wird nach Klärung mit 1 ,0 g pulverisierter Aktivkohle und Filtration am Rotavapor bis zur Trockene eingeengt. Der ölige Rückstand wird in 25ml Ethylacetat gelöst und die filtrierte Lösung nach Animpfen mit Pentaerythritylmonoacetat-Kristallen bei ca. -30 °C in den Kühlschrank gestellt. Nach Stehen über Nacht im Kühlschrank werden die Kristalle abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und anschließend im Vakuumtrockenschrank bei Raumtemperatur und ca. 1 Torr bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Das erhaltene (1 ,45 g) Pentaerythritylmonoacetat wird wie zuvor aus 12 ml Ethylacetat rekristallisiert und getrocknet. Ausbeute 1 ,0 g ( 15,3 %) Pentaerythritylmonoacetat (Reinheit > 95 % / DC/NMR), DC und Fp, Tabelle 1.Example 9 Pentaerythrityl monoacetate (PEMAc) 5.0 g of powdered pentaerythritol is slurried in 90 ml of N, N-dimethylformamide and 3.5 ml of acetic anhydride are added with stirring. The mixture is boiled under reflux (150 ° C.) for 5 hours, giving a clear brownish solution. The mixture is then evaporated to dryness on a Rotavapor at a bath temperature of approx. 70 ° C and approx. 1 torr. The oily residue (6.6 g = 100.9% of theory) is dissolved in 66 ml of acetone and the insoluble constituents are filtered off with suction (1.6 g). The acetone solution is again concentrated to dryness on a Rotavapor. The oily residue is redissolved in 50 ml of acetone and the insoluble constituents are filtered off with suction (0.2 g). After clarification with 1.0 g of powdered activated carbon and filtration on a Rotavapor, the acetone solution is evaporated to dryness. The oily residue is dissolved in 25 ml of ethyl acetate and the filtered solution, after inoculation with pentaerythrityl monoacetate crystals, is placed in the refrigerator at approximately -30 ° C. After standing overnight in the refrigerator, the crystals are filtered off, washed with diethyl ether and then dried to constant weight in a vacuum drying cabinet at room temperature and about 1 Torr. The obtained (1.45 g) pentaerythrityl monoacetate is recrystallized from 12 ml of ethyl acetate as before and dried. Yield 1.0 g (15.3%) pentaerythrityl monoacetate (purity> 95% / TLC / NMR), TLC and mp, Table 1.
Beispiel 10 Dr-Pentaerythrityimonoacetat (D7-PEMAc)Example 10 Dr Pentaerythrityimonoacetate (D 7 -PEMAc)
2.5 g pulverisierter D7-Pentaerythrit wird in 75 ml N,N-Dimethylformamid suspendiert und auf ca 70 °C erwärmt. Zu dieser Aufschlämmung werden tropfenweise unter Rühren 1 ,73 ml Essigsäureanhydrid zugegeben. Nach 70 Std Rühren bei 60 °C und Abkühlen auf Raumtemperatur, werden die unlöslichen Bestandteile (1 ,14 g) abgesaugt und die klare Lösung am Rotavapor bei einer Badtemperatur von ca. 75 °C und ca. 0,1 Torr bis zur Trockene eingeengt. Der ölige Rückstand wird in Aceton gelöst, erneut filtriert und eingeengt. Das erhaltene farblose Öl (1 ,09 g, 33,6 % d.Th.) wird in einer Mischung aus 3,2 ml Methanol und 4,8 ml Wasser gelöst und über eine RP18-Säule säulenchromatografisch gereinigt. Die zweite Fraktion wird am Rotavapor bis zur Trockene eingeengt und zweimal aus Ethanol/Wasser umkristallisiert; Ausbeute: 0,265 g (8.2 %), farblose Kristalle von D7-Pentaerythritylmonoacetat, Reinheit > 95 % (DC/NMR). DC und Fp, Tabelle 1.2.5 g of pulverized D 7 pentaerythritol is suspended in 75 ml of N, N-dimethylformamide and heated to approx. 70 ° C. 1.73 ml of acetic anhydride are added dropwise to this slurry with stirring. After stirring for 70 hours at 60 ° C. and cooling to room temperature, the insoluble constituents (1.14 g) are filtered off with suction and the clear solution is evaporated to dryness on a rotavapor at a bath temperature of approx. 75 ° C. and approx. 0.1 Torr . The oily residue is dissolved in acetone, filtered again and concentrated. The colorless oil obtained (1.09 g, 33.6% of theory) is dissolved in a mixture of 3.2 ml of methanol and 4.8 ml of water and purified by column chromatography on an RP 18 column. The second fraction is evaporated to dryness on a Rotavapor and recrystallized twice from ethanol / water; Yield: 0.265 g (8.2%), colorless crystals of D 7 -pentaerythrityl monoacetate, purity> 95% (TLC / NMR). DC and Fp, Table 1.
Beispiel 11Example 11
Pentaerythrityltrinitratacetat (PETriNAc)Pentaerythrityltrinitrate Acetate (PETriNAc)
3.6 g Pentaerythritylmonoacetat werden in 50 ml CH2CI2 und 10 ml Essigsäure bei Raumtemperatur gelöst. Die leicht trübe Lösung wirde filtriert, das Fiitrat mit 50 ml CH2CI2 verdünnt und auf ca. 3 °C gekühlt. Hierzu werden unter Rühren und Eisbadkühlung 4,3 ml HN03 100 %ig so zugetropft, daß die Temperatur 5 °C nicht übersteigt. Anschließend werden 9,1 ml3.6 g of pentaerythrityl monoacetate are dissolved in 50 ml of CH 2 Cl 2 and 10 ml of acetic acid at room temperature. The slightly cloudy solution is filtered, the filtrate diluted with 50 ml CH 2 CI 2 and cooled to approx. 3 ° C. For this purpose, 4.3 ml of HN0 3 100% are added dropwise with stirring and ice bath cooling so that the temperature does not exceed 5 ° C. Then 9.1 ml
Essigsäureanhydrid (100 %ig) ebenfalls so zugetropft, daß die Temperatur unter 5 °C bleibt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird die Reaktionslösung auf 50 ml Eiswasser gegeben und verrührt. Die CH2CI2 -Phase wird abgetrennt und nacheinander dreimal mit je 20 ml 5 %iger wässriger NaHC03 Lösung und 20 ml H20 gewaschen. Der über wasserfreiem MgS04 getrocknete CH2CI2-Extrakt engt man bis auf ein Volumen von 60 ml ein. Hiervon wird ein Aliquot zur Ausbeutebestimmung am Rotavapor bis zur Gewichtskonstanz eingeengt. Auswaage sowie DC- und NMR-Quantifizierung ergibt eine Gesamtausbeute von 6,32 g (99 % d. Th.), Reinheit > 98 %. Beim Kühlstellen der Dichlormethan-Lösung wird farblos kristallines PETriNAc erhalten. Fp und DC, Tabelle 1.Acetic anhydride (100%) also added dropwise so that the temperature remains below 5 ° C. To Stirring overnight at room temperature, the reaction solution is added to 50 ml of ice water and stirred. The CH 2 CI 2 phase is separated and washed three times in succession with 20 ml of 5% aqueous NaHC0 3 solution and 20 ml of H 2 0. The CH 2 CI 2 extract dried over anhydrous MgSO 4 is concentrated to a volume of 60 ml. From this, an aliquot for determining the yield on the Rotavapor is concentrated to constant weight. Weighing out and DC and NMR quantification give a total yield of 6.32 g (99% of theory), purity> 98%. When the dichloromethane solution is cooled, colorless crystalline PETriNAc is obtained. Fp and DC, Table 1.
Beispiel 12Example 12
D7-Pentaerythrityltrinitratacetat (D7-PETriNAc)D 7 -pentaerythrityltrinitrate acetate (D 7 -PETriNAc)
265,0 mg D7-Pentaerythritylmonoacetat werden wie oben für PETriNAc beschrieben zu D7- PETriNAc umgesetzt, Ausbeute 450,9 mg (98 % d. Th.), farblose Kristalle, Reinheit (DC) > 95 %.265.0 mg of D 7 pentaerythrityl monoacetate are converted to D 7 - PETriNAc as described above for PETriNAc, yield 450.9 mg (98% of theory), colorless crystals, purity (TLC)> 95%.
Beispiel 13Example 13
Pentaerythrityltrinitrat (PETriN)Pentaerythrityltrinitrate (PETriN)
Zu einer Lösung von 6,0 g Pentaerythrityltrinitratacetat in 60 ml Tetrahydrofuran werden 50 ml50 ml of a solution of 6.0 g of pentaerythrityltrinitrate acetate in 60 ml of tetrahydrofuran
Methanol gegeben und auf ca. 5 °C gekühlt. Hierzu werden unter Rühren 4,2 g einer frisch hergestellten Natriummetylatlösung (hergestellt durch Lösen von 2,3 g Natriummetall in 107,3 g absolutem Methanol) gegeben. Nach einem Tag werden erneut 4,2 g einer frisch hergestellten Natriummetylatlösung zugefügt. Nach einerweiteren Std. Reaktionszeit bei Raumtemperatur ist im DC kein Edukt mehr nachweisbar. Die mit 0,7 ml 37 %iger HCI neutralisierte Reaktionslösung wird am Rotavapor vorsichtig bis auf ein Volumen von 10 ml eingeengt. Diese Lösung wird mit 100 ml Ethylacetat versetzt und erneut wie zuvor am Rotavapor bei max. 40 °C Badtemperatur und einem Vakuum von ca. 120 mbar bis auf ein Volumen von ca. 10 ml eingeengt. Diese Lösung wird mit 100 ml Ethylacetat verdünnt und nacheinander je einmal mit 30 ml 1 N HCI, 30 ml 5 %iger NaHCO Lösung und zweimal mit je 30 ml 20 %iger NaCI-Lösung gewaschen. Der über wasserfreiem MgS04 getrocknete Ethylacetatextrakt wird bis auf ein Volumen von 44 ml eingeengt. Hiervon wird ein Aliquot zur Ausbeutebestimmung am Rotavapor bis zur Gewichtskonstanz eingeengt. Rohausbeute hochgerechnet auf Gesamtansatz (DC/NMR): 4,95 g PETriN = 95,3 % d.Th. Eine analytische Probe wurde durch Säulenchromatografie an Kieselgel in 66 % Ausbeute rein erhalten, farbloses Öl, Reinheit (DC/NMR) > 95 %.Given methanol and cooled to about 5 ° C. For this purpose, 4.2 g of a freshly prepared sodium methylate solution (prepared by dissolving 2.3 g of sodium metal in 107.3 g of absolute methanol) are added with stirring. After one day, 4.2 g of a freshly prepared sodium methylate solution are added. After a further hour of reaction time at room temperature, no educt is detectable in the TLC. The reaction solution neutralized with 0.7 ml 37% HCI is carefully concentrated on a Rotavapor to a volume of 10 ml. This solution is mixed with 100 ml of ethyl acetate and again as before on a Rotavapor at max. 40 ° C bath temperature and a vacuum of approx. 120 mbar to a volume of approx. 10 ml. This solution is diluted with 100 ml of ethyl acetate and washed successively once with 30 ml of 1N HCl, 30 ml of 5% NaHCO solution and twice with 30 ml of 20% NaCl solution. The ethyl acetate extract dried over anhydrous MgSO 4 is concentrated to a volume of 44 ml. From this, an aliquot for determining the yield on the Rotavapor is concentrated to constant weight. Raw yield extrapolated to total batch (DC / NMR): 4.95 g PETriN = 95.3% of theory An analytical sample was obtained in pure yield in 66% yield by column chromatography on silica gel, colorless oil, purity (TLC / NMR)> 95%.
Beispiel 14Example 14
D7-Pentaerythrityltrinitrat (D7-PETriN)D 7 -pentaerythrityltrinitrate (D 7 -PETriN)
Dy-Pentaerythrityltrinitrat-acetat (450 mg) wird wie im oben beschriebenen Beispiel mit Methanol/Natriummethanolat deacetyliert und aufgearbeitet. Es werden 0,33 g D7-PETriN (84 % Rohausbeute, Reinheit 90 %) erhalten. Die säulenchromatografische Reinigung, wie voranstehend beschrieben, liefert 303,7 mg (77 % d.Th.) farblos öliges Produkt der Reinheit > 99 %.Dypentaerythrityltrinitrate acetate (450 mg) is deacetylated and worked up as in the example described above with methanol / sodium methoxide. 0.33 g of D 7 -PETriN (84% crude yield, purity 90%) are obtained. Column chromatographic purification as described above provides 303.7 mg (77% of theory) of a colorless oily product of purity > 99%.
Beispiel 15Example 15
Pentaerythrityltrinitrat-glucuronidmethylester-triacetat (PETriN-G-Me-TriAc) Eine Lösung von Pentaeryttrinitrat (11 ,7 mmol) in Ethylacetat werden mit 100 ml Toluol versetzt und am Rotavapor bei max. 40 °C Badtemperatur auf ein Volumen von ca. 40 ml eingeengt. Diese Lösung versetzt man mit 100 ml Toluol und engt erneut wie zuvor beschrieben bis auf ein Volumen von ca. 20 ml ein. (ergibt 18,3 g Lösung). 5,80 g 2,3,4-Tri-0-acetyl-1-brom-α-D-glucuronsäure- methylester werden in 63 ml Toluol gelöst und auf -30 °C gekühlt. Hierzu wird die Pentaeryttrinitrat- Lösung und 50 ml CH2CI2 gegeben. Unter N2-Begasung und Ethanol Trockeneis Kühlung wird in 20 Min. unter Rühren eine Lösung von 3,75 g Silbertrifluormethansulfonat in 40 ml Toluol bei -30 °C zugetropft. Dabei fällt ein weißer Niederschlag aus. Es wird noch 40 Min. unter Rühren bei -25 °C nachreagieren lassen. Dann werden 1 ,22 ml Pyridin (15,0 mmol), gelöst in 10 ml Ethylacetat, zugetropft und der Ansatz mit 400 ml Ethylacetat versetzt. Die unlöslichen Bestandteile werden abfiltriert und die klare Lösung wird nacheinander je einmal mit 80 ml 5 %iger Na2S203-Lösung, 80 ml 5 %iger NaHC03-Lösung und zweimal mit je 80 ml 20 %iger NaCI-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen (Natriumsulfat) wirde filtriert, eingeengt und an Kieselgel säulenchromatografisch gereinigt (Elutionsmittel n-Hexan/ Ethylacetat, 70/30). Man erhält 2,14 g (31 ,1 % d.Th.) Rohprodukt, das nach Umkristallisation aus Ethylacetat/Hexan 1 ,0g (14,5 % d. Th.) farblos kristallines PETriN- G-Me-TriAc in einer Reinheit (DC/NMR) > 95 % liefert. Fp und DC, Tabelle 1.Pentaerythrityl trinitrate-glucuronide methyl ester triacetate (PETriN-G-Me-TriAc) A solution of pentaeryttrinitrate (11.7 mmol) in ethyl acetate is mixed with 100 ml of toluene and rotavapor at max. 40 ° C bath temperature concentrated to a volume of about 40 ml. This solution is mixed with 100 ml of toluene and again concentrated as described above to a volume of about 20 ml. (gives 18.3 g of solution). 5.80 g of 2,3,4-tri-0-acetyl-1-bromo-α-D-glucuronic acid methyl ester are dissolved in 63 ml of toluene and cooled to -30 ° C. For this, the pentaeryttrinitrate solution and 50 ml CH 2 CI 2 are added. A solution of 3.75 g of silver trifluoromethanesulfonate in 40 ml of toluene is added dropwise at -30 ° C. in 20 minutes while stirring with N 2 gassing and ethanol dry ice cooling. A white precipitate falls out. The mixture is left to react for a further 40 minutes with stirring at -25 ° C. 1.22 ml of pyridine (15.0 mmol), dissolved in 10 ml of ethyl acetate, are then added dropwise, and 400 ml of ethyl acetate are added to the mixture. The insoluble constituents are filtered off and the clear solution is washed in succession once with 80 ml of 5% Na 2 S 2 0 3 solution, 80 ml of 5% NaHC0 3 solution and twice with 80 ml of 20% NaCl solution . After drying (sodium sulfate), the mixture is filtered, concentrated and purified by column chromatography on silica gel (eluent n-hexane / ethyl acetate, 70/30). 2.14 g (31.1% of theory) of crude product are obtained which, after recrystallization from ethyl acetate / hexane, 1.0 g (14.5% of theory) of colorless crystalline PETriN-G-Me-TriAc in a purity (DC / NMR)> 95%. Fp and DC, Table 1.
Beispiel 16Example 16
D7-Pentaerythrityltrinitrat-glucuronidmethylester-triacetat (Dz-PETriN-G-Me-TriAc) In der voranstehend beschriebenen Weise werden 1 ,09 mmol D -PETriN umgesetzt, aufgearbeitet und durch Säulenchromatographie und Umkristallisation gereinigt, man erhält schließlich 80,1 mg (12,4 % d. Th.) farbloser Kristalle (Reinheit > 98 %); Fp und DC, Tabelle 1.D 7 -pentaerythrityltrinitrate-glucuronide methyl ester triacetate (Dz-PETriN-G-Me-TriAc) In the manner described above, 1.09 mmol D -PETriN are reacted, worked up and purified by column chromatography and recrystallization, finally 80.1 mg ( 12.4% of theory) of colorless crystals (purity>98%); Fp and DC, Table 1.
Beispiel 17Example 17
Pentaerythrityltrinitrat-glucuronid-Natrium-Salz (PETriN-G-Na-Salz) Zu einer Lösung von 653,5 mg Pentaerythrityltrinitrat-glucuronidmethylester-triacetat in 8,0 ml Chloroform und 8,0 ml Methanol werden unter Rühren und Stickstoffbegasung bei ca. 10 °C 2930 mg Natriummetylatlösung (bereitet aus 351 ,6 mg Natriummetall in 13,45 g absolutem Methanol) zugetropft, wobei sich die Lösung hellgelb verfärbt. Nach DC ist nach 30 Min. kein Edukt mehr nachweisbar (Abspaltung der Acetatgruppen). Nach 30 Min. bei Raumtemperatur wird der Ansatz bis zur Trockene eingeengt und der verbleibende Rückstand in 8,0 ml Methanol und 8,0 ml Wasser gelöst. Nach DC ist nach 30 Min. nur noch eine Spur Edukt nachweisbar (Verseifung des Methylesters, Bildung des Natrium-Salzes). Die Reaktionslösung wird dann direkt über eine RP -Pentaerythrityltrinitrate-glucuronide sodium salt (PETriN-G-Na salt). To a solution of 653.5 mg of pentaerythrityltrinitrate-glucuronide methyl ester triacetate in 8.0 ml of chloroform and 8.0 ml of methanol are added with stirring and nitrogen gassing at approx. 10 2930 mg of sodium methylate solution (prepared from 351.6 mg of sodium metal in 13.45 g of absolute methanol) were added dropwise, the solution turning light yellow. After DC, no more educt can be detected after 30 minutes (splitting off of the acetate groups). After 30 minutes at room temperature, the mixture is evaporated to dryness and the remaining residue is dissolved in 8.0 ml of methanol and 8.0 ml of water. After DC, only a trace of starting material can be detected after 30 minutes (saponification of the methyl ester, formation of the sodium salt). The reaction solution is then directly via an RP -
1818th
Säule ODS mit einem Eluenten von 50 % Methanol und 50 % Wasser getrennt. Die vereinigten Fraktionen des zweiten UV- und Rl-Peaks ergeben nach Einengen am Rotavapor als Rohprodukt 504,4 mg (96,6 % d. Th.) feste weiße Substanz in einer Reinheit (NMR) > 60 %. Eine analytische Probe (> 94 % Reinheit) wird durch Umkristallisation aus Methanol/Isopropylalkohol erhalten. DC und Fp, Tabelle 1.Column ODS separated with an eluent of 50% methanol and 50% water. After concentration on the Rotavapor, the combined fractions of the second UV and RI peak give 504.4 mg (96.6% of theory) of solid white substance in a purity (NMR)> 60%. An analytical sample (> 94% purity) is obtained by recrystallization from methanol / isopropyl alcohol. DC and Fp, Table 1.
Beispiel 18Example 18
D7-Pentaerythrityltrinitrat-glucuronid-Natrium-Salz (D7-PETriN-G-Na-Salz) In der voranstehend beschriebenen Weise werden 80 mg D7-PETriN-G-Me-TriAc zu 33,3 mg D7- Pentaerythrityltrinitrat-glucuronid Natriumsalz in 52 % Ausbeute d. Th. umgesetzt, das nach Umkristallisation wie beschrieben > 98 % reines (DC) D7-PETri-G-Na-Salz lieferte. DC und Fp, Tabelle 1.D 7 -pentaerythrityltrinitrate-glucuronide sodium salt (D 7 -PETriN-G-Na salt) In the manner described above, 80 mg of D 7 -PETriN-G-Me-TriAc become 33.3 mg of D 7 - pentaerythrityltrinitrate- glucuronide sodium salt in 52% yield d. Th. Which, after recrystallization as described, gave> 98% pure (DC) D 7 -PETri-G-Na salt. DC and Fp, Table 1.
Beispiel 19Example 19
10 mg PETri-G-Na-Salz werden in 25 ml VE-Wasser gelöst. Diese Lösung wird dreimal mit je 25 ml Ethylacetat p.A. extrahiert. Die einzelnen Extrakte werden am Rotavapor bis zur Trockene eingeengt. Die Kolben werden jeweils mit 1 ,0 ml Methanol ausgewaschen und von diesen Lösungen je 10 μl dünnschichtchromatographisch untersucht. In den drei Ethylacetatextrakten wird PETri-G- Na-Salz nachgewiesen. Vergleichssubstanzlösungen Qe 1 μl): 5,0 mg PETri-G-Na-Salz, PEDN sowie PEMN gelöst in 1 ,0 ml Methanol; 5,0 mg PE gelöst in 0,5 ml VE-Wasser und 0,5 ml Methanol; DC-Bedingungen: DC-Platte: KG 60 F254nm 10 x 20 cm (E. Merck); Fließmittel: Ethylacetat, Eisessig, Methanol und Wasser 15/1/2/2 (Vol./Vol.); Sprühreagenz: alk. KMnö -Lösung (für PE); A.) methanolische Zn-Lösung, B.) je 0,5% 2-Naphthylamin und Sulfanilsäure gelöst in 30 %iger Essigsäure (für PE-Nitrate).10 mg PETri-G-Na salt are dissolved in 25 ml deionized water. This solution is three times with 25 ml of ethyl acetate p.A. extracted. The individual extracts are evaporated to dryness on a Rotavapor. The flasks are washed out with 1.0 ml of methanol and 10 μl of these solutions are examined by thin layer chromatography. PETri-G-Na salt is detected in the three ethyl acetate extracts. Comparative substance solutions Qe 1 μl): 5.0 mg PETri-G-Na salt, PEDN and PEMN dissolved in 1.0 ml methanol; 5.0 mg PE dissolved in 0.5 ml deionized water and 0.5 ml methanol; TLC conditions: TLC plate: KG 60 F254nm 10 x 20 cm (E. Merck); Eluent: ethyl acetate, glacial acetic acid, methanol and water 15/1/2/2 (v / v); Spray reagent: alk. KMnö solution (for PE); A.) methanolic Zn solution, B.) each 0.5% 2-naphthylamine and sulfanilic acid dissolved in 30% acetic acid (for PE nitrates).
Beispiel 20Example 20
Untersuchung der pharmakologischen Wirkung der Verbindungen:Investigation of the pharmacological action of the compounds:
a) Die Untersuchung wird durchgeführt an kultivierten Zellen (RFL-6-Fibroplasten, LLC-PK1- Epithelzellen), die als Modell zur Charakterisierung der Wirk- und Toleranzprofile von NO- Donoren bekannt sind (Bennett et al., J. Pharmacol. Ther. 250 (1989), 316; Schröder et al., J. Appl. Cardiol. 2 (1987), 301 ; J. Pharmacol. Exp. Ther. 245 (1988), 413; Naunyn Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 342 (1990), 616; J. Pharmacol. Exp. Ther. 262 (1992), 298; Adv. Drug Res., 28 (1996), 253). Die intrazelluräre Akkumulation von cGMP als Parameter dera) The investigation is carried out on cultured cells (RFL-6 fibroblasts, LLC-PK1 epithelial cells), which are known as a model for characterizing the activity and tolerance profiles of NO donors (Bennett et al., J. Pharmacol. Ther 250 (1989), 316; Schröder et al., J. Appl. Cardiol. 2 (1987), 301; J. Pharmacol. Exp. Ther. 245 (1988), 413; Naunyn Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 342 (1990 ), 616; J. Pharmacol. Exp. Ther. 262 (1992), 298; Adv. Drug Res., 28 (1996), 253). The intracellular accumulation of cGMP as a parameter of
Nitratwirkung und -bioaktivierung wird mit Hilfe eines Radioimmunoassays gemessen. Mit organischen Nitraten (GTN, ISDN, ISMN und PETN) durchgeführte Referenzversuche (1 μM) zeigen, daß PETN eine starke Stimulation der intrazellulären cGMP-Bildung hervorruft, die über der von GTN und ISDN liegt. ISMN führt zu keiner Veränderung der basalen cGMP- Spiegel, ebenso wie PEMN. PETriN, PEDN und PETriNAc rufen dem PETN vergleichbareNitrate effects and bioactivation are measured using a radioimmunoassay. Reference experiments (1 μM) carried out with organic nitrates (GTN, ISDN, ISMN and PETN) show that PETN causes a strong stimulation of intracellular cGMP formation, which is higher than that of GTN and ISDN. ISMN does not change the basal cGMP levels, just like PEMN. PETriN, PEDN and PETriNAc call comparable PETNs
Effekte hervor. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen im untersuchten Konzentrationsbereich (10 nm - 10 μM) keine Wirkungen auf intrazelluläre cGMP-Spiegel, sie erfüllen damit die idealen Bedingungen die an Prodrugs bzw. „slow release" Depots hochwirksamer Verbindungen gestellt werden. b) Die thrombozytenaggregations- und thrombenbildungshemmende Wirkung der Verbindungen wird bestimmt nach der Methode von Rehse et al. (Arch. Pharm. 324, 301-305 (1991); Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 329, 535 (1996)), welche als Modell zur Beschreibung antikoagulanter sowie antithrombotischer Eigenschaften etabliert ist.Effects. The compounds according to the invention show no effects on intracellular cGMP levels in the concentration range investigated (10 nm-10 μM), they thus fulfill the ideal conditions which are placed on prodrugs or "slow release" depots of highly effective compounds. b) The antiplatelet and antiplatelet activity of the compounds is determined by the method of Rehse et al. (Arch. Pharm. 324, 301-305 (1991); Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 329, 535 (1996)), which is established as a model for describing anticoagulant and antithrombotic properties.
c) Die endothelprotektive Wirkung der Verbindungen wird bestimmt nach der in DE-A1-4410997 beschriebenen Methode von Noack und Kojda.c) The endothelium-protective effect of the compounds is determined by the method described in DE-A1-4410997 by Noack and Kojda.
Beispiel 21Example 21
Eine typische Tablette hat die Zusammensetzung:A typical tablet has the following composition:
Wirkstoff x mgActive ingredient x mg
Laktose DAB 10 137 mgLactose DAB 10 137 mg
Kartoffelstärke DAB 10 80 mgPotato starch DAB 10 80 mg
Gelatine DAB 10 3 mg T Taallkkuumm D DAABB 1100 22 mgGelatin DAB 10 3 mg T Taallkkuumm D DAABB 1100 22 mg
Magnesiumstearat DAB 10 5 mgMagnesium stearate DAB 10 5 mg
Siliziumdioxid, hochdispers DAB 10 6 mgSilicon dioxide, highly dispersed DAB 10 6 mg
Wirkstoff: x mg a) PETriN-G-Me-TriAc 20 mg b) PETriN-G-Me-TriAc 80 mg c) PETriN-G-Me-TriAc 160 mg d) PETriN-G-Na-Salz 20 mg e) PETriN-G-Na-Salz 80 mg f) PETriN-G-Na-Salz 160 mgActive ingredient: x mg a) PETriN-G-Me-TriAc 20 mg b) PETriN-G-Me-TriAc 80 mg c) PETriN-G-Me-TriAc 160 mg d) PETriN-G-Na salt 20 mg e) PETriN-G-Na salt 80 mg f) PETriN-G-Na salt 160 mg
Beispiel 22Example 22
Ein Pumpspray hat einen Gehalt von: a) PETriN-G-Na-Salz 0,05 Gew.-% in Wasser b) PETriN-G-Na-Salz 0,3 Gew.-% in Wasser c) PETriN-G-Na-Salz 5 Gew.-% in Wasser d) PETriN-G-Na-Salz 10 Gew.-% in Wasser Tabelle 1 : Identifikation der VerbindungenA pump spray contains: a) PETriN-G-Na salt 0.05% by weight in water b) PETriN-G-Na salt 0.3% by weight in water c) PETriN-G-Na Salt 5% by weight in water d) PETriN-G Na salt 10% by weight in water Table 1: Identification of the connections
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Figure imgf000017_0001
Fließmittel: Methanol/Wasser (70 : 30, Vol./Vol.); stationäre Phase: RP-18 F254, ODS Kieselgel (E. Merck) Detektion: H2SO4/140 °C; KMn04-Lösung; Nitrat-Reagenz Eluent: methanol / water (70:30, v / v); Stationary phase: RP-18 F254, ODS silica gel (E. Merck) Detection: H 2 SO 4/140 ° C; KMn0 4 solution; Nitrate reagent

Claims

Patentansprüche claims
1. Verbindungen der allgemeinen Formel I,1. Compounds of the general formula I,
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worin
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wherein
R1, R2, R3 gleich oder voneinander verschieden CH2-ON02, CH2-OR4 oder CH2-R5, wobei mindestens einer der Substituenten R1 bis R3 gleich CH2-R5 ist, R4 H oder Cr bis C3-Alkanoyl,R 1 , R 2 , R 3 are identical or different from one another CH 2 -ON0 2 , CH 2 -OR 4 or CH 2 -R 5 , where at least one of the substituents R 1 to R 3 is CH 2 -R 5 , R 4 H or C r to C 3 alkanoyl,
R5 der am C-1 - oder ß-konfigurierte Glycosidrest eines Monsaccharids, eines Monosaccharids, mit Cr bis C3-Alkan- oder Mineralsäure voll- oder teil-O-acyliert, einer Uronsäure, einer Uronsäure, mit C bis C3-Alkan- oder Mineralsäure voll- oder teil-O-acyliert, eines Cr bis C3-Alkyluronsäureesters oder eines C bis C3-Alkyluronsäureesters mit C bis C3-Alkan- oder Mineralsäure voll- oder teil-O-acyliert, sind.R 5 is the C-1 or ß-configured glycoside residue of a monsaccharide, a monosaccharide, fully or partially O-acylated with Cr to C 3 -alkane or mineral acid, a uronic acid, a uronic acid, with C to C 3 - Alkanoic or mineral acid fully or partially O-acylated, a C r to C 3 alkyluronic ester or a C to C 3 alkyluronic ester fully or partially O-acylated with C to C 3 alkane or mineral acid.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 , worin2. Compounds according to claim 1, wherein
R5 der am C-1 α- oder ß-konfigurierter Glycosidrest eines Monsaccharids oder eines Monosaccharids, mit C bis C3-Alkan- oder Mineralsäure voll- oder teil-O-acyliert, ist.R 5 is the C- 1 α- or β-configured glycoside residue of a monsaccharide or a monosaccharide, fully or partially O-acylated with C to C 3 -alkane or mineral acid.
3. Verbindungen nach Anspruch 2, worin R5 ein am C-1 α- oder ß-konfigurierter Glucopyranosidrest ist. 3. Compounds according to claim 2, wherein R 5 is a C-1 α- or β-configured glucopyranoside residue.
4. Verbindungen nach Anspruch 3, worin4. Compounds according to claim 3, wherein
R5 ein ß-D-Glucopyranosidrest ist.R 5 is a β-D-glucopyranoside residue.
5. Verbindungen nach Anspruch 1 , worin5. Compounds according to claim 1, wherein
R5 der am C-1 α- oder ß-konfigurierter Glycosidrest einer Uronsäure, einer Uronsäure, mit C bis C3-Alkan- oder Mineralsäure voll- oder teil-O-acyliert, eines C bis C3-Alkyluronsäureesters oder eines Cr bis C3-Alkyluronsäureesters mit C bis C3-Alkan- oder Mineralsäure voll- oder teil-O-acyliert, ist.R 5 is the C- 1 α- or β-configured glycoside residue of a uronic acid, a uronic acid, fully or partially O-acylated with C to C 3 alkane or mineral acid, a C to C 3 alkyl uronic acid ester or a C r to C 3 -alkyluronic acid esters fully or partially O-acylated with C to C 3 -alkane or mineral acid.
6. Verbindungen nach Anspruch 5, worin6. Compounds according to claim 5, wherein
R5 der am C-1 α- oder ß-konfigurierter Glycosidrest eines Cr bis C3-Alkyluronsäureesters oder eines C bis C3-Alkyluronsäureesters mit C bis C3-Alkan- oder Mineralsäure voll- oder teil-O-acyliert, ist.R 5 is the C- 1 α- or β-configured glycoside residue of a C r to C 3 alkyluronic ester or a C to C 3 alkyluronic ester fully or partially O-acylated with C to C 3 alkanic or mineral acid .
7. Verbindungen nach Anspruch 5, worin R5 der am C-1 - oder ß-konfigurierter Glycosidrest einer Uronsäure oder einer Uronsäure, mit C bis C3-Alkan- oder Mineralsäure voll- oder teil-O-acyliert, ist.7. Compounds according to claim 5, wherein R 5 is the C-1 - or β-configured glycoside residue of a uronic acid or a uronic acid, fully or partially O-acylated with C to C 3 -alkane or mineral acid.
8. Verbindungen nach Anspruch 7, worin8. Compounds according to claim 7, wherein
D5 ein am C-1 α- oder ß-konfigurierter Glucuronidrest ist. D 5 is an α or β-configured glucuronide residue on the C-1 is.
9. Verbindungen nach Anspruch 8, worin9. Compounds according to claim 8, wherein
R5 ß-D-Glucuronidrest ist.R 5 is β-D-glucuronide residue.
10. Salze der Verbindungen nach Anspruch 7 bis 9.10. Salts of the compounds according to claim 7 to 9.
11. Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R1, R2, R3, R4 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, wobei mindestens einer der Substituenten R1 bis R3 gleich CH2-R5 ist, R5 OR6 und R6 der Carbonylrest einer Uronsäure oder einer Uronsäure, mit d- bis C3-Alkan- oder Mineralsäure voll- oder teil-O-acyliert, sind.11. Compounds of the general formula I in which R 1 , R 2 , R 3 , R 4 have the meaning given in claim 1, where at least one of the substituents R 1 to R 3 is CH 2 -R 5 , R 5 OR 6 and R 6 is the carbonyl radical of a uronic acid or a uronic acid, fully or partially O-acylated with d- to C 3 -alkane or mineral acid.
12. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 11 in fester Form.12. Compounds according to claim 1 to 11 in solid form.
13. Verbindungen nach Anspruch 12 in kristalliner Form.13. Compounds according to claim 12 in crystalline form.
14. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 13 enthaltend mindestens ein H-Atom.14. Compounds according to claim 1 to 13 containing at least one H atom.
15. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 14 als Arzneimittel.15. Compounds according to claim 1 to 14 as a medicament.
16. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 14 als vasodilatatierende Mittel.16. Compounds according to claim 1 to 14 as vasodilating agents.
17. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 14 als endothelprotektive Mittel.17. Compounds according to claims 1 to 14 as endothelial protective agents.
18. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 14 als Mittel gegen oxidativen Streß in Organismen.18. Compounds according to claim 1 to 14 as agents against oxidative stress in organisms.
19. Verbindungen nach Anspruch 18 als Mittel gegen oxidativen Streß in Gefäßen und Geweben von Säugern.19. Compounds according to claim 18 as agents against oxidative stress in vessels and tissues of mammals.
20. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 14 als throbozytenaggregationshemmende Mittel. 20. Compounds according to claim 1 to 14 as antiplatelet agents.
21. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 bis 14 zur Herstellung pharmazeutischer Mittel.21. Use of compounds according to claim 1 to 14 for the production of pharmaceutical compositions.
22. Pharmazeutische Mittel enthaltend eine oder mehrere der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 14.22. Pharmaceutical compositions containing one or more of the compounds according to claims 1 to 14.
23. Pharmazeutische Mittel nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine oder mehrere der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 14 mit anderen zur Behandlung von Herz-/ Kreislauferkrankungen angewandten Wirkstoffen, insbesondere mit solchen aus den Indikationsgruppen der ACE-Hemmer, Antiatherosklerotika, Antihypertensiva, Betabiocker,23. Pharmaceutical compositions according to claim 22, characterized in that they contain one or more of the compounds according to claims 1 to 14 with other active ingredients used for the treatment of cardiovascular diseases, in particular with those from the indication groups of ACE inhibitors, antiatherosclerotics, antihypertensives, Beta blocker,
Cholesterinsenker, Diuretika, Kalziumantagonisten, Koronardilatatoren, Lipidsenker, peripheren Vasodilatatoren oder Thrombozytenaggregationshemmer, kombiniert enthalten.Cholesterol-lowering agents, diuretics, calcium channel blockers, coronary dilators, lipid-lowering agents, peripheral vasodilators or platelet aggregation inhibitors, combined, contained.
24. Verwendung pharmazeutischer Mittel nach Anspruch 22 und 23 zur Therapie von Herz-/ Kreislauferkrankungen oder zur Protektion von Gefäßen und Geweben.24. Use of pharmaceutical agents according to claim 22 and 23 for the therapy of cardiovascular diseases or for the protection of vessels and tissues.
25. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 bis 14 in chemischen Synthesen und Analysen.25. Use of compounds according to claim 1 to 14 in chemical syntheses and analyzes.
26. Verwendung von Derivaten der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 14 in chemischen Synthesen und Analysen.26. Use of derivatives of the compounds according to claim 1 to 14 in chemical syntheses and analyzes.
27. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 14 als Diagnostika.27. Compounds according to claim 1 to 14 as diagnostics.
28. Verwendung von Verbindungen nach Anspruch 1 bis 14 in pharmakologischen und klinischen Untersuchungen, Analysen und Analysenmethoden.28. Use of compounds according to claim 1 to 14 in pharmacological and clinical studies, analyzes and analytical methods.
29. Verwendung nach Anspruch 28 in pharmakologischen und klinischen Untersuchungen, Analysen und Analysenmethoden am menschlichen Organismus. 29. Use according to claim 28 in pharmacological and clinical examinations, analyzes and analytical methods on the human organism.
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