WO1999010351A1 - Pyridonecarboxylic acid derivatives and intermediates for the preparation thereof - Google Patents

Pyridonecarboxylic acid derivatives and intermediates for the preparation thereof Download PDF

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WO1999010351A1
WO1999010351A1 PCT/JP1997/002918 JP9702918W WO9910351A1 WO 1999010351 A1 WO1999010351 A1 WO 1999010351A1 JP 9702918 W JP9702918 W JP 9702918W WO 9910351 A1 WO9910351 A1 WO 9910351A1
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group
compound
hydrogen atom
lower alkyl
amino
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PCT/JP1997/002918
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French (fr)
Japanese (ja)
Inventor
Nobuhiko Horiuchi
Takenori Yonezawa
Katsumi Chiba
Hiroaki Yoshida
Original Assignee
Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a novel pyridonecarboxylic acid derivative useful as an antibacterial agent and a novel synthetic intermediate thereof.
  • Landscape technology a novel pyridonecarboxylic acid derivative useful as an antibacterial agent and a novel synthetic intermediate thereof.
  • X, and X 2 are halogen atoms
  • Ri is an amino group which may have a substituent
  • R 3 and R 4 are a hydrogen atom, an alkyl group, etc.
  • Y is 0, N or a methylene group, etc.
  • Z is 0, S or a methylene group, etc.
  • m and n are integers from 0 to 2 and their sum is 2 or 3;
  • p, q and r are integers from 0 to 3 and their sum is 0 to 3 and
  • A is N Or C—X (where X is a hydrogen atom, halogen, etc.), and R is a hydrogen atom, etc.
  • the bicyclic amino group which is a substituent at the 7-position in the compound of the general formula (A) is composed of a first ring containing a nitrogen atom and a second ring containing an oxygen atom and the like.
  • the substituent on the ring is different from the compound of the present invention represented by the formula (I) described later.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 6-192262 (corresponding European Patent Application Publication No .: EP—A-5899318) has the following general formula (B). Where:
  • Xj is halogen or nitro
  • ⁇ 2 is hydrogen, amino, etc.
  • R 1 is alkyl, cycloalkyl, etc.
  • R 2 is hydrogen or the like
  • A is N or C one R 5, wherein R 5 is hydrogen, halo,
  • Z is a group represented by the following formula
  • R 4 is hydrogen, methyl, etc.
  • the bicyclic amino group (Z) which is a substituent at the 7-position of this compound is a condensation of a first ring containing a nitrogen atom and a second ring containing an oxygen atom.
  • the format differs from the compounds of the invention. Disclosure of the invention
  • R represents a lower alkyl group, a lower alkenyl group or a lower cycloalkyl group (these groups may be optionally substituted by a halogen atom) or a phenyl group (this group may be An amino group optionally substituted with a lower alkyl group and a Z or halogen atom).
  • X represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group or an amino group which may be protected
  • Y represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • A represents a nitrogen atom or a group represented by C-Z, wherein Z represents a hydrogen atom, a halogen atom or a cyano group, or a lower alkoxy group, a lower alkyl group, a lower alkylthio group, a lower alkenyl group.
  • Group or lower alkynyl group (these groups may be optionally substituted with halogen atoms) or together with R are represented by — 0— CH 2 —CH (CH 3 ) — Crosslinks,
  • R and R 2 are the same or different and each represent a hydrogen atom, a lower alkyl group or an amino protecting group
  • R 3 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 4 , R 5 , R 6 , RT, R 8 and R 9 are the same or different and each represent a hydrogen atom, a halogen atom or a lower alkyl group;
  • n 0 or 1
  • n and p are the same or different and are each 0 or 1; and a novel pyridonecarboxylic acid derivative represented by the following formula (hereinafter sometimes referred to as compound (I) of the present invention), its ester and its salt are provided.
  • the structural feature of the compound (I) of the present invention is represented by the following general formula at the 7-position or a position equivalent to the 7-position of a specific pyridonecarboxylic acid.
  • the compound (I) of the present invention which has a structural characteristic as described above, having a bicyclic amino group, which has not been known, is represented by And is useful as an antibacterial agent is there.
  • halogen atom examples include fluorine, chlorine, and bromine.
  • “Lower alkyl” means a straight or branched chain. It means alkyl having 1 to 7 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, pentyl and the like.
  • “Lower alkoxy” is a lower alkyloxy group in which the lower alkyl moiety has the above meaning, and examples include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy and the like.
  • “Lower alkenyl” refers to straight or branched alkenyl having 2 to 7 carbon atoms, and includes, for example, vinyl, aryl, 1-propenyl, and isopropyl.
  • “Lower alkynyl” includes, for example, ethynyl, 1-propynyl and the like.
  • “Lower cycloalkyl” includes cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms and includes, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like.
  • “Lower alkylthio” includes, for example, methylthio, ethylthio and the like.
  • the lower alkyl, lower alkenyl and lower cycloalkyl groups defined for R may be optionally substituted by one or more halogen atoms.
  • halogen atoms include fluoromethyl, difluoro-pi-methyl, trifluoromethyl, 2-fluoroethyl, 2-chloroethyl, 2,2-difluoroethyl, 2-fluorovinyl, 1-fluorovinyl, 2 , 2-difluorovinyl, 2-fluorocyclopropyl, 2-chlorocyclopropyl and the like.
  • a lower alkoxy group, a lower alkyl group, a lower alkylthio group, The lower alkenyl group and lower alkynyl group may be optionally substituted with one or more halogen atoms.
  • Examples of the above-mentioned groups substituted by a halogen atom include, in addition to the examples of the lower alkyl group and the lower alkenyl group substituted by a halogen atom described above for R, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2 —Flouroet pheasant, 2,
  • Examples include 2-difluoroethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, difluoromethylthio, trifluoromethylthio, fluorethynyl, and trifluoropropynyl.
  • phenyl group (this group may be optionally substituted with an amino group optionally substituted with a lower alkyl group and Z or a halogen atom)
  • examples of "phenyl group (this group may be optionally substituted with an amino group optionally substituted with a lower alkyl group and Z or a halogen atom)" include 2,4-difluorophenyl, 3-— Examples thereof include amino-4,6-difluorophenyl, 4-chloro-2-fluorophenyl, 2-chloro-4-fluorophenyl, 3-amino-4-fluorophenyl, and 4,6-difluoro-3-methylaminophenyl.
  • Protecting groups in "amino protecting groups” or “optionally protected amino groups” include those which substantially affect other structural moieties by ordinary deprotecting reactions such as hydrolysis or hydrogenolysis. Any material that can be easily desorbed without giving can be used.
  • amino-protecting groups labile hydrolyzable amino-protecting groups
  • B0c ethyne carbonyl
  • tert-butoxydicarbonyl ethyne carbonyl
  • benzyl Oxycarbonyl groups such as oxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl, vinyloxycarbonyl, / 3— (p-toluenesulfonyl) ethoxycarbonyl
  • acyls such as formyl, acetyl, trifluoroacetyl Groups
  • silyl groups such as trimethylsilyl and tert-butyldimethylsilyl
  • tetrahydrobilanyl 0-ditrophenylsulfenyl, diphenylphosphenyl and the like. I can do it.
  • amino protecting group which is easily eliminated by hydrogenolysis examples include, for example, an aryl sulfonyl group such as p-toluenesulfonyl; benzyl, trityl, benzyloxymethyl A methyl group substituted by a phenyl or benzyloxy group such as benzyloxycarbonyl or an aryl carbonyl group such as o-methoxybenzyloquincarbonyl; S, ⁇ , 3-trichloroethoxycarbonyl; And a halogenoethoxycarbonyl group such as ethoxycarbonyl.
  • an aryl sulfonyl group such as p-toluenesulfonyl
  • benzyl, trityl benzyloxymethyl A methyl group substituted by a phenyl or benzyloxy group such as benzyloxycarbonyl or an aryl carbonyl group such as o-me
  • ester of the compound (I) of the present invention those which can be converted into the compound (I) of the present invention by being eliminated in vivo or in vitro by chemical means or enzymatic means are suitable.
  • Esters that can be converted to the corresponding free carboxylic acids by chemical means such as hydrolysis include, for example, lower alkyl esters such as methyl esters and ethyl esters.
  • Esters that can be converted to the corresponding free carboxylic acid not only by chemical means but also by enzymatic means include, for example, acetomethyl ester, 1-acetoxityl ester, pivaloyloxymethyl ester
  • Lower alkenylcarbonyl lower alkyl esters such as 1-ethoxycarbonyloxyshethyl ester
  • lower alkoxycarbonyloxy lower alkyl esters such as 1-ethoxycarbonyloxyshethyl ester
  • aminoethyl esters such as 2-dimethylaminoethyl ester and 2- (1-piperidinyl) ethyl ester
  • a physiologically acceptable salt is particularly preferred, for example, trifluoroacetic acid, acetic acid, lactic acid, succinic acid, methanesulfone Salts with organic acids such as acids, maleic acid, malonic acid, gluconic acid, aspartic acid or glumic acid; salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, phosphoric acid; sodium, potassium, zinc, silver Salts with metals such as trimethylamine, triethylamine, N-methylmorpholine and the like.
  • Examples of the salt of the bicyclic amine compound (H) of the present invention include acid addition salts with inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid; formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, P-toluenesulfonic acid and the like. Acid addition salts with organic acids are mentioned.
  • the pyridonecarboxylic acid derivative (I) and the bicyclic amide compound (I) of the present invention sometimes exist as a hydrate or a solvate. These compounds of the present invention may exist in the form of an optically active substance, a stereoisomer (cis type, trans type) or a mixture thereof. All of these compounds are included in the present invention.
  • preferred compounds include those in which n is 1 in the aforementioned general formula (I).
  • more preferred compounds are those represented by the general formula (I):
  • R is cyclopropyl, 2-fluorocyclopropyl and the like, and a lower cycloalkyl group optionally substituted with halogen, or 2,4-difluorophenyl, 3-amino-1,4,6- Compounds such as difluorophenyl, which is a phenyl group substituted by a halogen atom and Z or an amino group,
  • A is a nitrogen atom or C-Z, wherein Z is a hydrogen atom; a halogen atom such as a fluorine atom or a chlorine atom; a cyano group; methoxy, difluoro A lower alkoxy group optionally substituted with a halogen atom such as methoxy, ethoxy, 2-fluoroethoxy, etc .; a lower alkyl group such as methyl; a lower alkylthio group such as methylthio; a lower alkenyl group such as vinyl; A compound that is a lower alkynyl group,
  • Still more preferred compounds of the present invention are those represented by the formula (I), wherein R is cyclopropyl group, 2-fluorocyclopropyl group, 2,4-difluorophenyl group or 3-amino-4,6- A difluorophenyl group, X is a hydrogen atom, a methyl group, a hydroxyl group or an amino group, Y is a fluorine atom, A is a nitrogen atom or C-Z, where Z is a hydrogen atom, a fluorine atom, A chlorine atom, a methoxy group, a difluoromethyoxy group, an ethoxy group, a 2-fluoroethoxy group, a methyl group, a methylthio group, a vinyl group, an ethynyl group or a cyano group, and R 2 is the same or different and a hydrogen atom Or a methyl group, R 3 is a hydrogen atom, R 4 , R 5 , R 6
  • the compound (I) of the present invention can be produced, for example, by an amination reaction or a ring closure reaction.
  • an amination reaction which is a typical production method, will be described.
  • the compound (I) of the present invention, its ester and its salt are represented by the following general formula (IE)
  • L represents a group capable of leaving
  • R, X, Y and A have the above-mentioned meanings
  • the carboxyl group and oxo group in the above formula represent a boron chelate bond between these groups.
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , m , n and p have the above-mentioned meanings
  • the compound can be easily produced by reacting with a bicyclic amide compound represented by the formula below, and hydrolyzing the boron chelate moiety, if present, in the product.
  • Examples of the removable group L in the general formula (dish) include a halogen atom, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a lower alkylsulfonyl group, a lower alkylsulfinyl group, a lower alkylsulfonyloxy group, an aryl Examples thereof include a sulfonyloxy group.
  • a halogen atom such as fluorine-chlorine is preferable.
  • reaction between compound (H) and compound (m) is usually carried out in an inert solvent at about ⁇ ⁇
  • the inert solvent that can be used in this case include water, methanol, ethanol, acetonitril, chloroform, pyridine, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, and 1-methyl-2. —Pyrrolidone and the like. These solvents may be used alone or as a mixture.
  • compound (E) is generally used in the presence of an acid acceptor in an equivalent amount or an excess amount relative to compound (LI), but compound (H) is used in excess. And may also serve as an acid acceptor.
  • the acid acceptor include organic bases such as 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -17-indene (DBU), triethylamine, pyridine, quinoline and picolin, or water.
  • organic bases such as 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -17-indene (DBU), triethylamine, pyridine, quinoline and picolin, or water.
  • inorganic bases such as sodium oxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate, potassium hydrogencarbonate.
  • Compound (E) is known or can be produced according to a known method.
  • the bicyclic amine compounds (I) are all novel, and their production methods will be described later.
  • the hydrolysis reaction can be carried out by bringing the compound of the present invention (I) having an ester of the compound of the present invention (I) and / or an easily hydrolyzable amino protecting group into contact with water in a suitable solvent. It can.
  • This reaction is usually performed in the presence of an acid or a base in the sense of accelerating the reaction.
  • the acid that can be used include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, and phosphoric acid, and organic acids such as acetic acid, trifluoroacetic acid, formic acid, and p-toluenesulfonic acid.
  • the base include metal hydroxides such as sodium hydroxide and barium hydroxide; carbonates such as sodium carbonate and carbonated lime; and sodium acetate.
  • Water is usually used as the solvent, but a water-miscible organic solvent such as ethanol, ethylene glycol dimethyl ether, or dioxane is used together with water depending on the properties of the compound.
  • the reaction temperature can be generally selected from the range of about 0 to 150 ° C, preferably about 30 to 100. This reaction can also be carried out by directly heating the compound in the presence of an acid as described above, and then adding water.
  • the elimination reaction of the amino-protecting group by hydrogenolysis is advantageously carried out by treating the compound (I) of the present invention having an easily hydrolyzable amino-protecting group with hydrogen gas in the presence of a catalyst in a solvent.
  • a catalyst in a solvent.
  • the catalyst include hydrogenation catalysts such as platinum, palladium, and Raney nickel.
  • the solvent for example, ethylene glycol, Xane, N, N-dimethylformamide, ethanol, acetic acid, water, etc. can be used. This reaction can be carried out at about 60 ° C or less, usually at room temperature.
  • the readily hydrolyzable amino protecting group is benzyl, trityl, benzyloxycarbonyl, p-toluenesulfonyl, etc.
  • a protecting group should be treated with sodium metal in liquid ammonia at a temperature of about 150 to 20 ° C. Can also be desorbed.
  • the compound (I) of the present invention produced by the above amination reaction can be isolated and purified according to a conventional method. These compounds can be obtained in the form of salts, free forms or hydrates depending on the conditions of isolation and purification. It can lead to invention compounds.
  • stereoisomers of the compound (I) of the present invention can be separated from each other by a conventional method, for example, fractional crystallization, chromatography, etc., and the optically active compound is obtained by applying a known optical resolution method. It can be isolated.
  • the thus-obtained compound (I) of the present invention and salts thereof are both novel compounds, exhibit excellent antibacterial activity, and are valuable as antibacterial agents.
  • the compound (I) of the present invention and a salt thereof can be used as a human or non-human animal drug, or as a pesticide, food preservative, or the like.
  • the ester of the compound (I) of the present invention is valuable as a raw material for synthesizing the compound (I) of the present invention.
  • Is also useful as a prodrug, and can be used as an antibacterial agent, like the compound (I) of the present invention.
  • the compound (mutual) used as a raw material in the aforementioned amination reaction method is for example, the following general formula (IV)
  • R is an amino protecting group
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , Ri, R 8 , R 9 , m, ⁇ and ⁇ have the above-mentioned meanings.
  • Protecting group R can be produced by desorbing and converting to a hydrogen atom.
  • amino protecting group examples thereof include the above-mentioned easily hydrolyzable amino protecting group and easily hydrolyzable amino protecting group.
  • amino protecting group for R, and Z or R 2 is a readily hydrolyzable amino protecting group such as a tert-butoxycarbonyl group, R,.
  • a readily hydrolyzable amino protecting group such as benzyltrityl is preferably selected.
  • Amino protecting group. Can be carried out by subjecting compound (IV) to a hydrogenolysis reaction or a hydrolysis reaction as described above.
  • Compound (IV) is also novel, and can be produced by the method shown in the following reaction schemes 1 to 9 or a method analogous thereto.
  • R H represents an alcohol protecting group such as, for example, t er t-butyldimethylsilyl, acetyl, tetrahydrobilanyl,
  • 2 is lower alkylsulfonyl group, halogeno lower alkylsulfo Nil group or arylsulfonyl group,
  • R! 3 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R represents an amino protecting group
  • R 2 ′ and R 3 ′ each represent a lower alkyl group
  • X 2 and X 3 each represent a halogen atom, q represents an integer of 1 to 3,
  • Compound 3 is obtained by sulfonylation of the terminal alcohol moiety of compound 3 to compound 4, elimination of the alcohol protecting group RH to form compound 5, and ring closure.
  • compound 7 can also be obtained by removing the alcohol protecting group R !! of compound 3 to give compound 6, and reacting it with a sulfonylation reagent in the presence of a base.
  • compound 9 is obtained.
  • the target compound 12 included in the compound (IV) can be obtained by protecting the amino group of the compound 11. Further, by alkylating compound 12 or reducing the amino protecting group to form a lower alkyl group R 2 ′, By introducing the protecting group R, the target compound 13 included in the compound (I?) Can be obtained.
  • the target compound 26 included in the compound (I?) Can be obtained from the compound 23 in exactly the same manner as in the reaction scheme 2.
  • the target compound 29 included in the compound (IV) can be obtained from the compound 21 in exactly the same manner as in the reaction scheme 2.
  • Oxidation of compound 7 obtained in reaction scheme 1 gives compound 33, and reaction with a lower alkyl metal reagent gives compound 34.
  • Compound 35 can be obtained by reducing compound 34, and then the target compound 36 included in compound (IV) can be obtained by Ritsuyuichi reaction.
  • the alcohol protecting group R H of compound 38 is eliminated to give compound 39, and the compound is closed by ring closure to give compound 40.
  • Compound 41 is obtained by halogenating compound 40. Thereafter, the target compound 44 included in the compound (IV) can be obtained from the compound 41 in exactly the same manner as in the reaction scheme 2.
  • Table 1 shows the minimum inhibitory concentration (MIC: g Zml) measured according to the description of Chemotherapy ⁇ (1), 76 (1981), and Table 2 shows the effect on mouse systemic infection (ED 5 ;; mg / kg).
  • the effect on mouse systemic infection (ED 5 ; mg / kg) was determined by intravenous injection of 5 x 10 8 Staphylococcus aureus 50774 strains (live bacteria) per Std-ddy male mouse (body weight: about 20 g).
  • the test compound was dissolved in an equivalent amount of sodium hydroxide solution, and the test compound was diluted with physiological saline and administered orally twice immediately after infection and 6 hours after infection.Mice 14 days after infection was calculated by the probit method from the survival rate.
  • enoxacin [1—ethyl-6-fluoro-1,4—dihydro-14-oxo-17- (1-piperazinyl) 1-1,8—naphthyridine-13, which is already marketed as an excellent antibacterial agent, was used.
  • Rubonic acid abbreviated as ENX).
  • test compounds in Tables 1 and 2 below are specified by the numbers in the Examples described later.
  • the compound (I) of the present invention has excellent in vitro antibacterial activity and in vivo effect.
  • the antibacterial activity of the compound (I) of the present invention against Gram-positive bacteria is much stronger than that of ENX (enoxacin).
  • the compound (I) of the present invention is preferably used as an antibacterial agent for the treatment of bacterial diseases in humans or animals other than humans. Can be.
  • the dosage varies depending on age, body weight, symptoms, administration route and the like, but is generally daily. It is recommended that 5 mg to 5 g be administered in one or several divided doses.
  • the route of administration may be oral, parenteral or topical, but oral administration is recommended.
  • the compound (I) of the present invention may be administered to humans or the like as it is, but is usually administered in the form of a preparation (pharmaceutical composition) prepared with pharmaceutically acceptable additives. .
  • Such preparations include tablets, solutions, capsules, granules, fine granules, powders, syrups, injections, suppositories, ointments, sprays, eye drops and the like.
  • compositions can be produced using ordinary additives according to a conventional method.
  • a solid that is commonly used in the field of pharmaceuticals such as starch, mannite, microcrystalline cellulose, carboxymethylcellulose—Ca, water, ethanol, and does not react with the compound (I) of the present invention
  • a liquid carrier or diluent material is used as an additive for oral use.
  • Additives for injection include those commonly used in the field of injections, such as water, physiological saline, glucose solutions, and infusions.
  • Examples A to M relate to a method for producing an intermediate bicyclic amine compound (H), and Examples 1 to 60 relate to a method for producing a compound (I) of the present invention.
  • Example N is an example relating to a formulation.
  • D-tartaric acid was used as a raw material and was prepared according to the description of Org. Chem. 60, 103-108 (1995) (3R *, 4S *, 5R *) — 1 1-benzyl-3,4-bis ( tert over butyldimethylsilyl O carboxymethyl) - 5- (2-arsenate Dorokishechi Le) - 2-pyrrolidinone 125.5g of 60% aqueous acetic acid 1200ml addition, after c concentration under reduced pressure was refluxed overnight, the residue concentrated aqueous ammonia 300ml and methanol 500ml Was added and stirred at room temperature overnight.
  • D-tartaric acid was used as a raw material and prepared according to the description of J. Org. Chem. 60, 103-108 (1995) (3R *, 4S *, 5R *) — 5-aryl-1 —benzyl-3,4 —Bis (tert-butyldimethylsilyloxy) —2-pyrrolidinone lOOg was added to 670 tnl of tetrahydrofuran, and after ice cooling, 87. lm 1 of a 1.0 mol-tetrahydrofuran solution of a borane-tetrofuran complex was added.
  • D-tartaric acid was used as a raw material and was prepared according to the description of J. Org. Chem. 60, 103-108 (1995) (3R *, 4S *, 5R *) — 5-aryl-1 1-benzyl —
  • a mixture of 3,4-bis (tert-butyldimethylsilyloxy) —150 g of 2-pyrrolidinone, 500 ml of ethanol and 20 ml of concentrated hydrochloric acid was heated to 50 ° C. and stirred for 2 days.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was washed with n-hexane and extracted with chloroform. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Step 2 6.5 g of the compound obtained in Step 1 of the preceding paragraph was treated in the same manner as in Step 4 of Example A to give (1R *, 5S *, 8S *) — 8-azido 6-benzyl-13-methyl-17 —Oxo-1 2-Oxa-1-6-azabiziclo [3.3.0] Octane 5.6 g was obtained. Melting point: 70-73 ° C
  • step 2 of the preceding paragraph was added to 200 ml of tetrahydrofuran, and after cooling with ice, 104 ml of a 1.0 mol solution of borane-tetrahydrofuran complex in tetrahydrofuran was added. After 30 minutes, the mixture was heated and refluxed. The reaction was cooled to room temperature and excess reagent was treated with ethanol. After concentration under reduced pressure, 500 ml of ethanol was added to the residue, and the mixture was refluxed. After concentration under reduced pressure, 10% aqueous hydrochloric acid was added to the residue, and the product was extracted into the aqueous layer and washed with ethyl acetate.
  • the compound (I) of the present invention is useful as an antibacterial agent for humans or animals other than humans, and the bicyclic amine compound (H) is useful for the compound (I) of the present invention.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Pyridonecarboxylic acid derivatives of general formula (I), and esters and salts thereof; drugs containing them; and bicyclic amine compounds which are direct intermediates for the pyridonecarboxylic acid derivatives, wherein R is optionally halogenated cycloalkyl or the like; X is hydrogen, lower alkyl, hydroxyl or amino; Y is hydrogen or halogeno; A is nitrogen or a group of C-Z (wherein Z is optionally halogenated lower alkoxy or the like); R1 and R2 are each independently hydrogen or the like; R3 is hydrogen or lower alkyl; R4, R5, R6, R7, R8 and R9 are each independently hydrogen, halogeno or lower alkyl; m is 0 or 1; and n and p are each independently 0 or 1.

Description

明 細 書 ピリ ドン力ルボン酸誘導体およびその合成中間体 技術分野  Description Pyridone carboxylic acid derivatives and their synthetic intermediates
本発明は抗菌剤として有用な新規ピリ ドンカルボン酸誘導体およびその 新規合成中間体に関する。 景技術  The present invention relates to a novel pyridonecarboxylic acid derivative useful as an antibacterial agent and a novel synthetic intermediate thereof. Landscape technology
抗菌性ピリ ドンカルボン酸誘導体としては、 種々のものが知られている ( 例えば、 日本特許公開平 6 - 2 3 9 8 5 7号公報 （対応ヨーロッパ特許出 願公開番号： EP - A - 6 0 3 8 8 7) には下記一般式 （A) Various antibacterial pyridonecarboxylic acid derivatives are known ( for example, Japanese Patent Application Laid-open No. Hei 6-2398757 (corresponding European Patent Application Publication No .: EP-A-60). 3 8 8 7) has the following general formula (A)
Figure imgf000003_0001
Figure imgf000003_0001
式中、 Where:
X, および X2 はハロゲン原子であり、 X, and X 2 are halogen atoms,
Ri は置換基を有することもあるアミノ基などであり  Ri is an amino group which may have a substituent,
R3 および R4 は水素原子， アルキル基などであり、 R 3 and R 4 are a hydrogen atom, an alkyl group, etc.
Yは 0, Nまたはメチレン基などであり、  Y is 0, N or a methylene group, etc.
Zは 0, Sまたはメチレン基などであり、 mおよび nは 0〜 2の整数であって、 その和が 2または 3であり、 p, q， rは 0〜 3の整数であって、 これらの和が 0〜 3であり、 Aは Nまたは C— X (ここで Xは水素原子， ハロゲン等） であり、 Rは水素原子などである、 Z is 0, S or a methylene group, etc. m and n are integers from 0 to 2 and their sum is 2 or 3; p, q and r are integers from 0 to 3 and their sum is 0 to 3 and A is N Or C—X (where X is a hydrogen atom, halogen, etc.), and R is a hydrogen atom, etc.
で表される化合物が開示されている。 この一般式 （A) の化合物における 7位の置換基である 2環性ァミノ基は窒素原子を含む第一の環と酸素原子 などを含む第二の環から構成されているが、 第一の環上の置換基において 後述する式 （ I ) で表される本発明の化合物と異なる。 更に、 上記日本特 許公開平 6 - 2 3 9 8 5 7号公報に具体的に記載されている上記式 （A) の化合物における 7位の 2環性ァミノ基としては、 次の 3種が開示されて いるにすぎない。 Are disclosed. The bicyclic amino group which is a substituent at the 7-position in the compound of the general formula (A) is composed of a first ring containing a nitrogen atom and a second ring containing an oxygen atom and the like. The substituent on the ring is different from the compound of the present invention represented by the formula (I) described later. Further, as the bicyclic amino group at the 7-position in the compound of the above formula (A) specifically described in the above-mentioned Japanese Patent Publication No. It is only disclosed.
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000004_0001
(a 2) (a 2)
HN および >  HN and>
〔。 (a 3)  [. (a 3)
また、 日本特許公開平 6 - 1 9 22 6 2号公報 （対応ヨーロッパ特許出 願公開番号： EP— A - 5 8 9 3 1 8 ) には下記一般式 （B)
Figure imgf000005_0001
式中、 In addition, Japanese Patent Application Laid-Open No. 6-192262 (corresponding European Patent Application Publication No .: EP—A-5899318) has the following general formula (B).
Figure imgf000005_0001
Where:
Xj はハロゲンまたはニトロであり、  Xj is halogen or nitro,
χ2 は水素， ァミノなどであり、 χ 2 is hydrogen, amino, etc.
R 1 はアルキル， シクロアルキルなどであり、  R 1 is alkyl, cycloalkyl, etc.
R2 は水素などであり、 R 2 is hydrogen or the like,
Aは Nまたは C一 R5 であり、 ここで R5 は水素， ハロ であり、 A is N or C one R 5, wherein R 5 is hydrogen, halo,
Zは次式で表される基であり、  Z is a group represented by the following formula,
Figure imgf000005_0002
または
Figure imgf000006_0001
ここで、 よび R 4 は水素， メチルなどである、
Figure imgf000005_0002
Or
Figure imgf000006_0001
Where and R 4 is hydrogen, methyl, etc.
で表される化合物が開示されているが、 この化合物の 7位の置換基である 2環性ァミノ基 （Z ) は窒素原子を含む第一の環と酸素原子を含む第二の 環の縮合形式が本発明の化合物と異なる。 発明の開示 The bicyclic amino group (Z) which is a substituent at the 7-position of this compound is a condensation of a first ring containing a nitrogen atom and a second ring containing an oxygen atom. The format differs from the compounds of the invention. Disclosure of the invention
本発明によれば、 下記一般式 （ I )  According to the present invention, the following general formula (I)
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000006_0002
式中、 Where:
Rは低級アルキル基， 低級アルケニル基または低級シクロアル キル基 （これらの基は場合によりハロゲン原子で置換されていて もよい） を意味するか、 あるいはフエニル基 （この基は場合によ り低級アルキル基で置換されていてもよいァミノ基および Zまた はハロゲン原子で置換されていてもよい） を意味し、 R represents a lower alkyl group, a lower alkenyl group or a lower cycloalkyl group (these groups may be optionally substituted by a halogen atom) or a phenyl group (this group may be An amino group optionally substituted with a lower alkyl group and a Z or halogen atom).
Xは水素原子， ハロゲン原子， 水酸基， 低級アルキル基， 低級 アルコキシ基または保護されていてもよいァミノ基を意味し、 Yは水素原子またはハロゲン原子を意味し、  X represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group or an amino group which may be protected, Y represents a hydrogen atom or a halogen atom,
Aは窒素原子または C一 Zで表される基を意味し、 ここで Zは水素原子， ハロゲン原子またはシァノ基を意味するか、 低 級アルコキシ基， 低級アルキル基， 低級アルキルチオ基， 低級ァ ルケニル基または低級アルキニル基 （これらの基は場合によりハ ロゲン原子で置換されていてもよい） を意味するか、 あるいは R と一緒になつて— 0— CH2 -CH (CH3 ) —で表される架橋 を形成し、 A represents a nitrogen atom or a group represented by C-Z, wherein Z represents a hydrogen atom, a halogen atom or a cyano group, or a lower alkoxy group, a lower alkyl group, a lower alkylthio group, a lower alkenyl group. Group or lower alkynyl group (these groups may be optionally substituted with halogen atoms) or together with R are represented by — 0— CH 2 —CH (CH 3 ) — Crosslinks,
R, および R2 は同一または相異なり、 それぞれ水素原子， 低 級アルキル基またはァミノ保護基を意味し、 R and R 2 are the same or different and each represent a hydrogen atom, a lower alkyl group or an amino protecting group,
R3 は水素原子または低級アルキル基を意味し、 R 3 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group,
R4 ， R5 ， R6 , RT , R8 および R9 は同一または相異な り、 それぞれ水素原子， ハロゲン原子または低級アルキル基を意 味し、 R 4 , R 5 , R 6 , RT, R 8 and R 9 are the same or different and each represent a hydrogen atom, a halogen atom or a lower alkyl group;
mは 0または 1であり、  m is 0 or 1,
nおよび pは同一または相異なり、 それぞれ 0または 1である、 で表される新規なピリ ドンカルボン酸誘導体 （以下、 本発明化合物 （ I) ということもある） 、 そのエステルおよびその塩が提供される。  n and p are the same or different and are each 0 or 1; and a novel pyridonecarboxylic acid derivative represented by the following formula (hereinafter sometimes referred to as compound (I) of the present invention), its ester and its salt are provided. You.
また、 本発明によれば、 上記式 （ I) で表されるピリ ドンカルボン酸誘 導体の合成中間体として有用である下記一般式 （I)
Figure imgf000008_0001
式中、 Ri , R2 , R3 , R4 , R5 , R6 , Rv , R8 , R9 ， m， nおよび pは前記の意味を有する、 Further, according to the present invention, the following general formula (I) useful as a synthetic intermediate of the pyridonecarboxylic acid derivative represented by the above formula (I)
Figure imgf000008_0001
Wherein Ri, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , Rv, R 8 , R 9 , m, n and p have the above-mentioned meanings,
で表される新規な 2環性ァミ ン化合物およびその塩も提供される。 And a salt thereof.
本発明化合物 （I) の構造上の特徴は、 特定のピリ ドンカルボン酸の 7 位または 7位相当位置に下記一般式  The structural feature of the compound (I) of the present invention is represented by the following general formula at the 7-position or a position equivalent to the 7-position of a specific pyridonecarboxylic acid.
Figure imgf000008_0002
式中、 Rl , R 2 ) R 3 R 4 » X\ 5 K 6 I\ 7 » R 8 » 9
Figure imgf000008_0002
Where Rl, R 2) R 3 R 4 »X \ 5 K 6 I \ 7» R 8 »9
, m， nおよび pは前記の意味を有する , m, n and p have the meaning given above
で表される、 従来知られていない 2環性ァミノ基を結合せしめた点にある c 上記の如き構造的な特徴をもつ本発明化合物 （I) は、 抗菌活性、 特に グラム陽性菌に対する抗菌活性において優れており、 抗菌剤として有用で ある。 The compound (I) of the present invention, which has a structural characteristic as described above, having a bicyclic amino group, which has not been known, is represented by And is useful as an antibacterial agent is there.
以下、 本発明の化合物についてさらに詳細に説明する。  Hereinafter, the compound of the present invention will be described in more detail.
本明細書において、 「ハロゲン原子」 としては、 例えば、 フッ素， 塩素 または臭素などが挙げられる。 また、 「低級」 なる用語は、 特に断らない かぎり、 この語が付された基が 1〜 7個の炭素原子を含むことを意味する 「低級アルキル」 は、 直鎖状または分枝鎖状の炭素数 1〜7のアルキル を意味し、 例えば、 メチル， ェチル， プロピル， イソプロピル， ブチル， t e r t —プチル， ペンチルなどが挙げられる。 「低級アルコキシ」 は、 低級アルキル部分が上記の意味を有する低級アルキルォキシ基であり、 例 えば、 メ トキシ， エトキシ， プロボキシ， イソプロボキシ， ブトキジなど が挙げられる。 「低級了ルケニル」 は、 炭素数 2〜7の直鎖状または分枝 鎖状のアルケニルを意味し、 例えば、 ビニル， ァリル， 1 —プロぺニル， イソプロぺニルなどが挙げられる。 「低級アルキニル」 としては、 例えば、 ェチニル， 1 一プロピニルなどが挙げられる。 「低級シクロアルキル」 は、 炭素数 3〜 7のシクロアルキルを包含し、 例えば、 シクロプロピル， シク ロブチル， シクロペンチル， シクロへキシルなどが挙げられる。 「低級ァ ルキルチオ」 としては、 例えば、 メチルチオ， ェチルチオなどが挙げられ  In the present specification, examples of the “halogen atom” include fluorine, chlorine, and bromine. Also, the term "lower", unless stated otherwise, means that the group to which it is attached contains 1-7 carbon atoms. "Lower alkyl" means a straight or branched chain. It means alkyl having 1 to 7 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, pentyl and the like. “Lower alkoxy” is a lower alkyloxy group in which the lower alkyl moiety has the above meaning, and examples include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy and the like. “Lower alkenyl” refers to straight or branched alkenyl having 2 to 7 carbon atoms, and includes, for example, vinyl, aryl, 1-propenyl, and isopropyl. "Lower alkynyl" includes, for example, ethynyl, 1-propynyl and the like. “Lower cycloalkyl” includes cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms and includes, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like. “Lower alkylthio” includes, for example, methylthio, ethylthio and the like.
Rに対して定義された低級アルキル基， 低級アルケニル基および低級シ クロアルキル基は、 場合により 1個または複数個のハロゲン原子で置換さ れていてもよい。 ハロゲン原子で置換された上記の基の例としては、 フル ォロメチル， ジフルォ πメチル， トリフルォロメチル， 2—フルォロェチ ル， 2—クロロェチル， 2 , 2—ジフルォロェチル， 2—フルォロビニル, 1 —フルォロビニル， 2 , 2—ジフルォロビニル， 2—フルォロシクロプ 口ピル， 2 —クロロシクロプロピルなどが挙げられる。 一方、 Zに対して 定義された低級アルコキシ基， 低級アルキル基， 低級アルキルチオ基， 低 級アルケニル基および低級アルキニル基も、 場合により 1個または複数個 のハロゲン原子で置換されていてもよい。 ハロゲン原子で置換された上記 の基の例としては、 前述の Rについて述べたハロゲン原子で置換された低 級アルキル基および低級アルケニル基の例の他に、 フルォロメ トキシ， ジ フルォロメ トキシ， トリフルォロメ トキシ， 2 —フルォロエトキジ， 2，The lower alkyl, lower alkenyl and lower cycloalkyl groups defined for R may be optionally substituted by one or more halogen atoms. Examples of the above groups substituted by a halogen atom include fluoromethyl, difluoro-pi-methyl, trifluoromethyl, 2-fluoroethyl, 2-chloroethyl, 2,2-difluoroethyl, 2-fluorovinyl, 1-fluorovinyl, 2 , 2-difluorovinyl, 2-fluorocyclopropyl, 2-chlorocyclopropyl and the like. On the other hand, a lower alkoxy group, a lower alkyl group, a lower alkylthio group, The lower alkenyl group and lower alkynyl group may be optionally substituted with one or more halogen atoms. Examples of the above-mentioned groups substituted by a halogen atom include, in addition to the examples of the lower alkyl group and the lower alkenyl group substituted by a halogen atom described above for R, fluoromethoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2 —Flouroet pheasant, 2,
2—ジフルォロエトキン， 2 , 2， 2— トリフルォロエトキシ， ジフルォ ロメチルチオ， トリフルォロメチルチオ， フルォロェチニル， トリフルォ 口プロピニルなどが挙げられる。 Examples include 2-difluoroethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, difluoromethylthio, trifluoromethylthio, fluorethynyl, and trifluoropropynyl.
「フ ニル基 （この基は場合により低級アルキル基で置換されていても よいアミノ基および Zまたはハロゲン原子で置換されていてもよい） 」 の 例としては、 2， 4ージフルオロフェニル， 3—ァミノ一 4 , 6—ジフル オロフヱニル， 4 一クロ口一 2 —フルオロフェニル， 2 —クロロー 4ーフ ルオロフヱニル， 3—アミノー 4—フルオロフヱニル， 4， 6—ジフルォ ロー 3—メチルァミ ノフヱニルなどが挙げられる。  Examples of "phenyl group (this group may be optionally substituted with an amino group optionally substituted with a lower alkyl group and Z or a halogen atom)" include 2,4-difluorophenyl, 3-— Examples thereof include amino-4,6-difluorophenyl, 4-chloro-2-fluorophenyl, 2-chloro-4-fluorophenyl, 3-amino-4-fluorophenyl, and 4,6-difluoro-3-methylaminophenyl.
「ァミノ保護基」 または 「保護されていてもよいアミノ基」 における保 護基としては、 加水分解または加水素分解などの通常の脱保護基反応によ り他の構造部分に実質的に影響を与えることなく、 容易に脱離できるもの であればいずれも使用可能である。  Protecting groups in "amino protecting groups" or "optionally protected amino groups" include those which substantially affect other structural moieties by ordinary deprotecting reactions such as hydrolysis or hydrogenolysis. Any material that can be easily desorbed without giving can be used.
加水分解により容易に脱離できるァミノ保護基 （易加水分解性ァミ ノ保 護基） の例としては、 エトキンカルボニル， B 0 cと略称されることもあ る t e r t —ブトキジカルボニル， ベンジルォキシカルボニル， p —メ ト キシベンジルォキシカルボニル， ビニルォキシカルボニル， /3— （p— ト ルエンスルホニル） エトキシカルボニルの如きォキシカルボニル基； ホル ミル， ァセチル， トリフルォロアセチルの如きァシル基； トリメチルシリ ル， t e r t —ブチルジメチルシリルの如きシリル基； テトラヒ ドロビラ ニル， 0—二トロフエニルスルフエ二ル， ジフエ二ルホスフエニルなどが 举げられる。 Examples of amino-protecting groups (labile hydrolyzable amino-protecting groups) that can be easily removed by hydrolysis include ethyne carbonyl, sometimes abbreviated as B0c, tert-butoxydicarbonyl, benzyl Oxycarbonyl groups such as oxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl, vinyloxycarbonyl, / 3— (p-toluenesulfonyl) ethoxycarbonyl; acyls such as formyl, acetyl, trifluoroacetyl Groups; silyl groups such as trimethylsilyl and tert-butyldimethylsilyl; tetrahydrobilanyl, 0-ditrophenylsulfenyl, diphenylphosphenyl and the like. I can do it.
また、 加水素分解により容易に脱離されるァミノ保護基 （易加水素分解 性ァミノ保護基） としては、 例えば、 p — トルエンスルホニルの如きァリ —ルスルホニル基；ベンジル， トリチル， ベンジルォキシメチルの如きフ ヱニルもしくはべンジルォキシによって置換されたメチル基；ベンジルォ キシカルボニル， o —メ トキシベンジルォキンカルボニルの如きァリール メ トキシカルボニル基； S， β , 3— トリクロ口エトキシカルボニル， β ーョードエトキシカルボニルの如きハロゲノエトキシカルボニル基などが 挙げられる。  Examples of the amino protecting group which is easily eliminated by hydrogenolysis (an easily hydrolyzable amino protecting group) include, for example, an aryl sulfonyl group such as p-toluenesulfonyl; benzyl, trityl, benzyloxymethyl A methyl group substituted by a phenyl or benzyloxy group such as benzyloxycarbonyl or an aryl carbonyl group such as o-methoxybenzyloquincarbonyl; S, β, 3-trichloroethoxycarbonyl; And a halogenoethoxycarbonyl group such as ethoxycarbonyl.
本発明化合物 （ I ) のエステルとしては、 化学的手段または酵素学的手 段により生体内または生体外で脱離されて、 本発明化合物 （ I ) に変換で きるものが好適である。  As the ester of the compound (I) of the present invention, those which can be converted into the compound (I) of the present invention by being eliminated in vivo or in vitro by chemical means or enzymatic means are suitable.
加水分解の如き化学的手段により対応する遊離カルボン酸に変換可能な エステルとしては、 例えば、 メチルエステル， ェチルエステルの如き低級 アルキルエステルが挙げられる。 また、 化学的手段のみならず、 酵素学的 手段により対応する遊離カルボン酸に変換可能なエステルとしては、 例え ば、 ァセトキシメチルエステル， 1 —ァセトキシェチルエステル， ピバロ ィルォキシメチルエステルの如き低級アル力ノィルォキシ低級アルキルェ ステル； 1 —エトキシカルボニルォキシェチルエステルの如き低級アルコ キシカルボニルォキシ低級アルキルエステル； 2—ジメチルアミノエチル エステル， 2— ( 1 —ピペリジニル） ェチルエステルの如きアミノエチル エステルなどのほか、 3—ブチロラク トニルエステル， コリンエステル， フタリジルエステル， （ 5—メチルー 2 —ォキソ— 1 , 3 —ジォキソ一ル 一 4 一ィル） メチルエステルなどが挙げられる。  Esters that can be converted to the corresponding free carboxylic acids by chemical means such as hydrolysis include, for example, lower alkyl esters such as methyl esters and ethyl esters. Esters that can be converted to the corresponding free carboxylic acid not only by chemical means but also by enzymatic means include, for example, acetomethyl ester, 1-acetoxityl ester, pivaloyloxymethyl ester Lower alkenylcarbonyl lower alkyl esters such as 1-ethoxycarbonyloxyshethyl ester; lower alkoxycarbonyloxy lower alkyl esters such as 1-ethoxycarbonyloxyshethyl ester; aminoethyl esters such as 2-dimethylaminoethyl ester and 2- (1-piperidinyl) ethyl ester In addition to esters, 3-butyrolactonyl ester, choline ester, phthalidyl ester, (5-methyl-2-oxo-1,3, -dioxo-l-41-yl) methyl ester and the like can be mentioned.
本発明化合物 （ I ) の塩としては、 特に生理的に許容しうる塩が好まし く、 例えば、 トリフルォロ酢酸， 酢酸， 乳酸， コハク酸， メタンスルホン 酸， マレイン酸， マロン酸， グルコン酸， ァスパラギン酸もしくはグル夕 ミ ン酸の如きァミノ酸などの有機酸との塩；塩酸， リン酸などの無機酸と の塩； ナトリウム， カリウム， 亜鉛， 銀などの金属の塩； アン乇ニゥム 塩； トリメチルァミ ン， トリェチルァミ ン， N—メチルモルホリ ンなどの 有機塩基との塩がその例として挙げられる。 As the salt of the compound (I) of the present invention, a physiologically acceptable salt is particularly preferred, for example, trifluoroacetic acid, acetic acid, lactic acid, succinic acid, methanesulfone Salts with organic acids such as acids, maleic acid, malonic acid, gluconic acid, aspartic acid or glumic acid; salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, phosphoric acid; sodium, potassium, zinc, silver Salts with metals such as trimethylamine, triethylamine, N-methylmorpholine and the like.
また、 本発明の 2環性アミ ン化合物 （H ) の塩としては、 塩酸や硫酸な どの無機酸との酸付加塩；ギ酸， 酢酸， トリフルォロ酢酸， メタンスルホ ン酸， P — トルエンスルホン酸などの有機酸との酸付加塩が挙げられる。 本発明のピリ ドンカルボン酸誘導体 （ I ) および 2環性ァミ ン化合物 ( I ) は、 ときとして水和物や溶媒和物として存在することもある。 また、 これらの本発明化合物は光学活性体、 立体異性体 （シス型， トランス型） またはそれらの混合物の形態で存在することもある。 これらの化合物はい ずれも本発明に包含される。  Examples of the salt of the bicyclic amine compound (H) of the present invention include acid addition salts with inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid; formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, P-toluenesulfonic acid and the like. Acid addition salts with organic acids are mentioned. The pyridonecarboxylic acid derivative (I) and the bicyclic amide compound (I) of the present invention sometimes exist as a hydrate or a solvate. These compounds of the present invention may exist in the form of an optically active substance, a stereoisomer (cis type, trans type) or a mixture thereof. All of these compounds are included in the present invention.
本発明化合物 （ I ) のうち、 好ましい化合物としては、 前記一般式 （ I ) において、 nが 1である化合物が挙げられる。 それらのうちで、 より 好ましい化合物としては、 前記一般式 （ I ) において、  Among the compounds (I) of the present invention, preferred compounds include those in which n is 1 in the aforementioned general formula (I). Among them, more preferred compounds are those represented by the general formula (I):
( i ) Rがシクロプロピル， 2—フルォロシクロプロピルなどの場合によ りハロゲンで置換されていてもよい低級シクロアルキル基、 または 2， 4 ージフルオロフェニル， 3—ァミノ一 4， 6—ジフルオロフェニルなどの ハロゲン原子および Zまたはァミノ基で置換されたフヱニル基である化合 物、  (i) R is cyclopropyl, 2-fluorocyclopropyl and the like, and a lower cycloalkyl group optionally substituted with halogen, or 2,4-difluorophenyl, 3-amino-1,4,6- Compounds such as difluorophenyl, which is a phenyl group substituted by a halogen atom and Z or an amino group,
( ϋ ) Xが水素原子、 メチルの如き低級アルキル基、 水酸基またはァミノ 基である化合物、  (ϋ) a compound wherein X is a hydrogen atom, a lower alkyl group such as methyl, a hydroxyl group or an amino group,
( Mi ) Yがフッ素原子である化合物、  (Mi) a compound wherein Y is a fluorine atom,
( iv ) Aが窒素原子または C一 Zであり、 ここで Zが水素原子； フッ素原 子または塩素原子の如きハロゲン原子； シァノ基； メ トキシ， ジフルォロ メ トキシ， エトキジ， 2—フルォロエトキジなどの場合によりハロゲン原 子で置換されていてもよい低級アルコキシ基； メチルの如き低級アルキル 基； メチルチオの如き低級アルキルチオ基； ビニルの如き低級アルケニル 基； またはェチュルの如き低級アルキニル基である化合物、 (iv) A is a nitrogen atom or C-Z, wherein Z is a hydrogen atom; a halogen atom such as a fluorine atom or a chlorine atom; a cyano group; methoxy, difluoro A lower alkoxy group optionally substituted with a halogen atom such as methoxy, ethoxy, 2-fluoroethoxy, etc .; a lower alkyl group such as methyl; a lower alkylthio group such as methylthio; a lower alkenyl group such as vinyl; A compound that is a lower alkynyl group,
(V) および R2 が同一または相異なり、 それぞれ水素原子またはメ チルの如き低級アルキル基である化合物、 A compound wherein (V) and R 2 are the same or different and are each a hydrogen atom or a lower alkyl group such as methyl,
(vi) R3 が水素原子である化合物、 (vi) a compound wherein R 3 is a hydrogen atom,
(vii) R4 ， R5 , R6 , RT , R8 および R3 が同一または相異なり、 それぞれ水素原子またはメチルの如き低級アルキル基である化合物、 などが挙げられる。 (vii) Compounds in which R 4 , R 5 , R 6 , RT, R 8 and R 3 are the same or different and are each a hydrogen atom or a lower alkyl group such as methyl, and the like.
更により好適な本発明化合物は、 前記一般式 （ I ) において、 Rがシク 口プロピル基， 2—フルォロシクロプロピル基， 2, 4—ジフルオロフェ ニル基または 3—ァミノ— 4 , 6—ジフルオロフェニル基であり、 Xが水 素原子， メチル基， 水酸基またはアミノ基であり、 Yがフッ素原子であり、 Aが窒素原子または C一 Zであり、 ここで Zが水素原子， フッ素原子， 塩 素原子， メ トキシ基， ジフルォロメ トキシ基， エトキシ基， 2—フルォロ エトキシ基， メチル基， メチルチオ基， ビニル基， ェチニル基またはシァ ノ基であり、 および R2 が同一または相異なり、 水素原子またはメチ ル基であり、 R3 が水素原子であり、 R4 , R5 ， R6， R7 ， R8 および R9 が同一または相異なり、 水素原子またはメチル基であり、 nが 1であ る化合物である。 より具体的には、 後記実施例に記載の化合物が挙げられ る。 Still more preferred compounds of the present invention are those represented by the formula (I), wherein R is cyclopropyl group, 2-fluorocyclopropyl group, 2,4-difluorophenyl group or 3-amino-4,6- A difluorophenyl group, X is a hydrogen atom, a methyl group, a hydroxyl group or an amino group, Y is a fluorine atom, A is a nitrogen atom or C-Z, where Z is a hydrogen atom, a fluorine atom, A chlorine atom, a methoxy group, a difluoromethyoxy group, an ethoxy group, a 2-fluoroethoxy group, a methyl group, a methylthio group, a vinyl group, an ethynyl group or a cyano group, and R 2 is the same or different and a hydrogen atom Or a methyl group, R 3 is a hydrogen atom, R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are the same or different and are a hydrogen atom or a methyl group, and n is 1 A compound . More specifically, the compounds described in Examples described later are exemplified.
後記実施例に記載の化合物を除く本発明化合物 （ I ) の代表例を示せば 次のとおりである。 なお、 以下の命名においては、 その立体構造は特定さ れていないが、 以下の化学名で表される化合物には、 種々の立体構造を有 するものすべてが包含される。 7— ( 8 —ァミノ一 2—ォキサ一 6 —ァザビシクロ 〔 3. 3. 0〕 ォク 夕一 6—ィル） 一 1 — t e r t—ブチルー 6—フルオロー 1， 4 一ジヒ ド 口— 4 一ォキソ一 1 , 8—ナフチリジン— 3—力ルボン酸 Representative examples of the compound (I) of the present invention excluding the compounds described in the Examples below are as follows. In the following nomenclature, the three-dimensional structure is not specified, but the compounds represented by the following chemical names include all compounds having various three-dimensional structures. 7— (8—Amino-2-oxa-6-azabicyclo [3.3.0] ox-6-yl) 1 1—tert-Butyl-6-fluoro 1,4-dihide mouth—4 oxo 1, 8-Naphthyridine-3 -Rubonic acid
7— （ 8—ァミノ一 2—ォキサ一 6—ァザビジクロ 〔3. 3. 0〕 ォク 夕一 6—ィル） 一 1 一 t e r t —ブチル一 6—フルオロー 1， 4 一ジヒ ド 口一 8—メ トキシ一 4 一ォキソキノ リ ンー 3—カルボン酸 7— (8-amino-1 2-oxa-6-azabiziclo [3.3.0] ox-6-yl) 1 1 1 tert-butyl-1 6-fluoro-1,4-dihydro 1-8 Methoxy 1 4-oxoquinoline 3-carboxylic acid
7— ( 8 —アミノー 2—ォキサ一 6—ァザビシクロ 〔 3. 3. 0〕 ォク 夕一 6 —ィル） 一 6， 8—ジフルオロー 1 — ( 2—フルォロェチル） — 4—ジヒ ドロー 4 一ォキソキノ リン一 3—力ルボン酸 7— (8—Amino-2-oxa-6-azabicyclo [3.3.0] ox 1-6—yl) 1-6,8-difluoro-1 — (2-fluoroethyl) — 4-dihidro 4 1oxoquino Phosphorus 3—Rubonic acid
7— ( 8 —アミノー 2—ォキサ一 6 —ァザビシクロ 〔 3. 3. 0〕 ォク 夕一 6—ィル） 一 6—フルオロー 1 , 4ージヒ ドロ一 8—メ トキシー 4 一 ォキソ一 1 一ビニルキノ リ ン _ 3—力ルボン酸 7- (8-Amino-2-oxa-6-azabicyclo [3.3.0] ox 6-yl) 1-Fluoro-1,4-dihydro-1 8-Methoxy-4 1-oxo-1 1-vinylquino Lin _3—Rubonic acid
7— （ 4 一アミノー 6 —ォキサ一 2—ァザビシクロ 〔 3. 2. 0〕 ヘプ ター 2—ィル） 一 1 —シクロプロピル一 6 —フルォロ一 し 4ージヒ ドロ — 8—メ トキシ一 4—ォキソキノ リン一 3—カルボン酸 7— (4-amino-6-oxa-2-azabicyclo [3.2.0] hepter-2-yl) 1 1—cyclopropyl 1 6—fluoro-1-dihydro—8-methoxy-1 4-oxoquino Phosphorus 3-carboxylic acid
7— （ 8 —ァミノ一 8 —メチルー 2—ォキサ一 6—ァザビシクロ 〔3. 3. 0〕 ォク夕一 6 —ィル） _ 1 —シクロプロピル一 6 —フルオロー 1， 4ージヒ ドロ一 8—メ トキシー 4—ォキソキノ リン一 3—力ルボン酸 7— (8—Amino 8—Methyl-2-oxa-6—azabicyclo [3.3.0] Okuichi 6—yl) _ 1 —Cyclopropyl 1 6 —Fluoro-1,4 dihydro 1 8— Methoxy 4-oxoquinoline 3- 3- carboxylic acid
7— （ 8 —アミノー 4 —フルオロー 2—ォキサ一 6—ァザビシクロ 〔3 3. 0〕 ォクタ一 6 —ィル） 一 1 ーシクロプロピル一 6 —フルオロー 1 , 4 ージヒ ドロー 8 —メ トキシー 4 —ォキソキノ リ ン一 3—力ルボン酸 7— (8—Amino-4—Fluoro-2-oxa-6-azabicyclo [3 3.0) octa-6-yl) 1-cyclopropyl-1 6-fluoro-1,4 dihidro 8-methoxy 4-oxoquinoline-1 3-capillonic acid
7— （ 8 —ァミ ノ一 4, 4 ージフルオロー 2—ォキサ一 6—ァザビシク □ C 3. 3. 0〕 ォク夕一 6 —ィル） 一 1 —シクロプロピル一 6 —フルォ α - 1， 4 —ジヒ ドロ一 8 —メ トキシ一 4 一ォキソキノ リ ン一 3—カルボ ン酸 7— (8—amino-4,4-difluoro-2-oxa-6-azabic □ C3.3.0) okyuichi 6—yl) 1 1—cyclopropyl-1 6—fluor α-1, 4—Dihydro 8—Methoxy 4 1-oxoquinoline 3—Carbonic acid
7— （ 8 —アミ ノー 4 —メチル一 2—ォキサ一 6 —ァザビシクロ 〔 3. 3. 0〕 ォク夕一 6 —ィル） 一 1 —シクロプロピル一 6 —フルオロー 1 ,7— (8—Amino 4 —Methyl-1-oxa-6-azabicyclo [3.3.0] Okuichi 6-yl) 1 1 —Cyclopropyl 1 6 —Fluoro 1,
4 —ジヒ ドロ一 8 —メ トキシー 4 一ォキソキノ リ ン一 3—カルボン酸 4—Dihydro 8—Methoxy 4 Monooxoquinoline 3-Carboxylic acid
7— （ 8 —アミ ノー 2—ォキサ一 6 —ァザビシクロ 〔 3. 3. 0〕 ォク 夕一 6 —ィル） 一 1 —シクロプロピル一 6 —フルォロ一 1， 4 ージヒ ドロ 一 5 —ヒ ドロキシー 8 —メチル一 4 一ォキソキノ リ ン一 3—カルボン酸 7— (8—Amino 2-oxa-6—azabicyclo [3.3.0] ox 1-6—yl) 1 1—cyclopropyl 1 6—fluoro 1, 4 dihydro 1 5 —hydroxy 8—Methyl-14-oxoquinoline-1-3-carboxylic acid
1 一 （ 3—アミ ノー 4， 6 —ジフルオロフェニル） 一 7— （ 8 —ァミ ノ 一 2—ォキサ一 6 —ァザビシクロ 〔 3. 3. 0〕 ォクタ一 6 —ィル） 一 8 一クロロー 6 —フルォロ一 1 , 4 ージヒ ドロー 4 —ォキソキノ リ ン一 3 — カルボン酸 1 1- (3-amino 4,6-difluorophenyl) 1 7- (8-amino-2-oxa 6-azabicyclo [3.3.0] octa 6-yl) 1 8 1-chloro-6 —Fluoro 1, 4 Jihi draw 4 —Oxoquinoline 1 3 —Carboxylic acid
5 —ァミ ノ一 1 一 （ 3 —ァミ ノ一 4， 6 —ジフルオロフェニル） 一 7— ( 8 —ァミ ノ一 2—ォキサ一 6 —ァザビジクロ 〔 3. 3. 0〕 ォクター 6 一ィル） 一 6 —フルオロー 1 , 4 ージヒ ドロ一 4 —ォキソ一 1 , 8 —ナフ チリ ジン一 3 —力ルボン酸 7— （ 9 —ァミ ノ一 4 , 4 —ジフルオロー 2—ォキサ一 7—ァザビシク 口 〔4. 3. 0〕 ノナ一 7—ィル） 一 1 —シクロプロピル一 6 —フルォロ 一 1， 4 —ジヒ ドロー 8 —メ トキシー 4 —ォキソキノ リ ン一 3 —力ルボン 5—Amino 1 1 1 (3—Amino 4,6—difluorophenyl) 1 7— (8—Amino 1—2-oxa 1 6—Azabidiclo [3.3.0] 1) 6-Fluoro 1, 4 Jihdro 1 4 —Oxo 1, 8 —Naphthyl gin 1 3 —Carubonic acid 7— (9—amino-4,4—difluoro-2-oxane-7—azavicic mouth [4.3.0] nona-7-yl) 1 1—cyclopropyl 1 6—fluoro 1 1,4— Jihi Draw 8 —Methoxy 4 —Oxoquinoline 3 —Rubon
7— （ 8 —アミ ノ メチル一 2—ォキサ一 6 —ァザビジクロ 〔 3. 3. 0〕 ォクタ一 6 —ィル） 一 1 —シクロプロピル一 6 —フルオロー 1 , 4 一 ジヒ ドロ一 8 —メ トキシ一 4 一ォキソキノ リ ン一 3—カルボン酸 7— (8—Aminomethyl-1-oxa-6—azabiziclo [3.3.0] octa-6—yl) 1 1—cyclopropyl-1 6—fluoro-1,4,1-dihydro-1 8—methoxy 1-4 4-oxoquinoline 1-3-carboxylic acid
5 —ァミ ノ 一 7— ( 8 —ァミ ノ一 2—ォキサ一 6 —ァザビジクロ 〔 3.5—Amino 7— (8—Amino 2—Oxa 1 6—Azabidiclo [3.
3. 0〕 ォク夕一 6 —ィル） 一 1 —シクロプロピル _ 6 —フルオロー 1 ,3.0) Okyu 6-yl) 1 1-Cyclopropyl _ 6-Fluoro-1,
4 —ジヒ ドロー 8 —メチルー 4 —ォキソキノ リ ンー 3—カルボン酸 4—Dihydro 8—Methyl-4—oxoquinoline 3-Carboxylic acid
1 —シクロプロピル一 6 —フルオロー 1， 4 —ジヒ ドロー 8 —メチルー1-cyclopropyl-1-6-fluoro-1,4-dihydro-8-methyl-
7— （ 8 —メチルアミ ノー 2—ォキサ一 6 —ァザビシクロ 〔 3. 3. 0〕 ォクター 6 —ィル） 一 4 —ォキソキノ リ ン一 3—力ルボン酸 7— (8—Methylamino-2-oxa-6—azabicyclo [3.3.0] octa6—yl) 1-4—oxoquinoline—3—caprolubonic acid
5 —アミ ノー 1 ーシクロプロピル一 6 —フルオロー 1， 4 —ジヒ ドロー5—Amino 1-cyclopropyl-1 6—Fluoro-1,4—Dihidro
8 —メチルー 7— （ 8 —メチルアミ ノ ー 2—ォキサー 6 —ァザビシクロ 〔 3. 3. 0〕 ォクター 6—ィル） 一 4 一ォキソキノ リ ン一 3—カルボン 8—Methyl-7— (8—Methylamino-2-oxer 6—azabicyclo [3.3.0] octa 6-yl) 1 4-oxoquinoline-1 3-carbone
5 —アミ ノー 1 一 （ 4， 6 —ジフルオロー 3—メチルァミ ノフエニル） 一 6 —フルオロー 1， 4 —ジヒ ドロー 7— （ 8 —メチルアミ ノー 2—ォキ サ— 6 —ァザビシクロ 〔 3. 3. 0〕 ォクタ一 6 —ィル） 一 4 —ォキツキ ノ リ ンー 3—カルボン酸 1 ーシクロプロピル一 8—エトキシ一 6—フルオロー 1， 4ージヒ ドロ — 7— （ 8 —メチルァミノ一 2—ォキサ一 6 —ァザビジクロ 〔3. 3. 0〕 ォク夕一 6 —ィル） 一 4 一ォキソキノ リ ン一 3—力ルボン酸 5—アミノー 1 —シクロプロピル一 8—エトキン一 6—フルオロー 1，5-Amino 1 1- (4,6-difluoro-3-methylaminophenenyl) 1 6-Fluoro-1,4-dihydro 7- (8-Methylamino 2-oxo-6-azabicyclo [3.3.0] Octa 6-yl) 1- 4-oxine phosphorus 3- carboxylic acid 1-cyclopropyl-18-ethoxy-6-fluoro-1,4-dihydro —7— (8-methylamino-1-oxa-6-azabiziclo [3.3.0] okyuichi 6-yl) 1-4 4-oxoquino Lin-3-3-carboxylic acid 5-amino-1-cyclopropyl-18-ethokine-6-fluoro-1,
4 —ジヒ ドロ一 7— （ 8 —メチルァミノ一 2—ォキサ一 6—ァザビシクロ 〔3. 3. 0〕 ォク夕一 6 —ィル） 一 4 一ォキソキノ リン一 3—力ルボン 4—Dihydro 7— (8—Methylamino-2-oxa-6—azabicyclo [3.3.0] Okuichi 6—yl) 1 4 1-oxoquinoline 1—3-Rubon
1 ーシク口プロピル一 6 —フルオロー 8 — （ 2—フルォロェトキシ） 一 1， 4ージヒ ドロ一 7— ( 8 —メチルァミノ一 2—ォキサ一 6—ァザビシ クロ 〔3. 3. 0〕 ォク夕一 6 —ィル） 一 4 一ォキソキノ リン一 3 —カル ボン酸 5 —アミノー 1 ーシクロブ口ピル一 6 —フルオロー 8 — ( 2 —フルォロ エトキジ） 一 1， 4 —ジヒ ドロー 7— （ 8 —メチルアミノー 2—ォキサ一 6 —ァザビシクロ 〔3. 3. 0〕 ォクタ一 6 —ィル） 一 4 —ォキソキノ リ ン一 3—カルボン酸 また、 本発明の 2環性アミ ン化合物 （E) のうち好ましい化合物として は、 以上に述べたピリ ドンカルボン酸誘導体の 7位に位置する置換基に対 応する化合物が挙げられる。 1-cyclopropyl-6-fluoro-8- (2-fluoroethoxy) 1-1,4-dihydro-7- (8-methylamino-1-2-oxa-6-azabicyclo [3.3.0] 1) 4-oxoquinoline-1 3—Carbonic acid 5—Amino-1-cyclobutyral pill-1 6—Fluoro-8— (2—Fluoroethoxy) 1-1,4—Dihydro 7— (8—Methylamino-2-oxa-1-yl) 6-azabicyclo [3.3.0] octa-6-yl) -14-oxoquinolin-13-carboxylic acid Among the bicyclic amine compounds (E) of the present invention, preferred compounds are as described above. Compounds corresponding to the substituent located at the 7-position of the pyridonecarboxylic acid derivative described above.
本発明化合物 （ I ) は、 例えば、 アミノ化反応または閉環反応により製 造することができる。 以下、 代表的な製造方法であるアミノ化反応につき 説明する。  The compound (I) of the present invention can be produced, for example, by an amination reaction or a ring closure reaction. Hereinafter, the amination reaction, which is a typical production method, will be described.
本発明化合物 （ I ) 、 そのエステルおよびその塩は、 下記一般式 （IE)
Figure imgf000018_0001
式中、 Lは脱離しうる基を意味し、 R， X, Yおよび Aは前記 の意味を有し、 上記式中のカルボキシル基およびォキソ基はこ れらの基の間でホウ素キレー卜結合を形成していてもよい、 で表される化合物、 そのエステルまたはその塩を下記一般式 （H) The compound (I) of the present invention, its ester and its salt are represented by the following general formula (IE)
Figure imgf000018_0001
In the formula, L represents a group capable of leaving, R, X, Y and A have the above-mentioned meanings, and the carboxyl group and oxo group in the above formula represent a boron chelate bond between these groups. A compound represented by the following formula, an ester or a salt thereof, which may form:
Figure imgf000018_0002
式中、 ， R2 , R3 , R4 ， R5 , R6 , R7 , R8 ， R9 ， m, nおよび pは前記の意味を有する、
Figure imgf000018_0002
Wherein, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , m , n and p have the above-mentioned meanings,
で表される 2環性ァミ ン化合物と反応させ、 生成物中にホウ素キレート部 分が存在するときはこれを加水分解することにより容易に製造することが できる。 The compound can be easily produced by reacting with a bicyclic amide compound represented by the formula below, and hydrolyzing the boron chelate moiety, if present, in the product.
一般式 （皿） における脱離しうる基 Lとしては、 例えば、 ハロゲン原子， 低級アルコキシ基， 低級アルキルチオ基， 低級アルキルスルホニル基， 低 級アルキルスルフィニル基， 低級アルキルスルホニルォキシ基， ァリール スルホニルォキシ基などが挙げられ、 これらのうちフッ素ゃ塩素の如きハ ロゲン原子が好適である。 Examples of the removable group L in the general formula (dish) include a halogen atom, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, a lower alkylsulfonyl group, a lower alkylsulfinyl group, a lower alkylsulfonyloxy group, an aryl Examples thereof include a sulfonyloxy group. Of these, a halogen atom such as fluorine-chlorine is preferable.
化合物 （H ) と化合物 （m ) の反応は、 通常、 不活性溶媒中で、 約 ιο〜 The reaction between compound (H) and compound (m) is usually carried out in an inert solvent at about ιο ~
180 で、 好ましくは約 20〜130 での温度において、 約 10分〜 7日間、 好ま しくは約 30分〜 3日間攪拌することにより実施することができる。 その際 に使用しうる不活性溶媒としては、 例えば、 水， メタノール， エタノール， ァセ トニト リル， クロ口ホルム， ピリ ジン， N, N—ジメチルホルムアミ ド， ジメチルスルホキジド， 1 —メチルー 2 —ピロ リ ドンなどが挙げられ る。 これらの溶媒は単独であるいは混合して使用してもよい。 It can be carried out by stirring at a temperature of 180, preferably about 20-130, for about 10 minutes to 7 days, preferably about 30 minutes to 3 days. Examples of the inert solvent that can be used in this case include water, methanol, ethanol, acetonitril, chloroform, pyridine, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, and 1-methyl-2. —Pyrrolidone and the like. These solvents may be used alone or as a mixture.
本反応は、 酸受容体の存在下に、 化合物 （E ) を化合物 （LI) に対して、 当量ないしゃ、過剰量を使用して行うのが一般的であるが、 化合物 （H ) を過剰に用いて酸受容体としての役割を兼ねさせてもよい。 酸受容体とし ては、 例えば、 1， 8—ジァザビシクロ 〔5 . 4 . 0〕 一 7—ゥンデセン ( D B U ) ， ト リェチルァミ ン， ピリ ジン， キノ リ ン， ピコリ ンなどの有 機塩基、 または水酸化ナトリウム， 水酸化カリウム， 炭酸ナトリウム， 炭 酸カリウム， 炭酸水素ナト リウム， 炭酸水素カ リウムなどの無機塩基が举 げられる。 これら酸受容体は通常、 化合物 （H ) に対して約 1〜 3倍モル 量の割合で使用することができる。  In this reaction, compound (E) is generally used in the presence of an acid acceptor in an equivalent amount or an excess amount relative to compound (LI), but compound (H) is used in excess. And may also serve as an acid acceptor. Examples of the acid acceptor include organic bases such as 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -17-indene (DBU), triethylamine, pyridine, quinoline and picolin, or water. Examples include inorganic bases such as sodium oxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate, potassium hydrogencarbonate. These acid acceptors can be used usually in a molar amount of about 1 to 3 times based on the compound (H).
化合物 （E) は既知であるか、 あるいは既知の方法に準じて製造するこ とができる。 2環性ァミ ン化合物 （I ) はいずれも新規であり、 これらの 製造方法については後述する。  Compound (E) is known or can be produced according to a known method. The bicyclic amine compounds (I) are all novel, and their production methods will be described later.
前述のアミノ化反応で製造される本発明化合物 （ I ) において、 ァミノ 保護基が存在するときおよび Zまたは本発明化合物 （ I ) がエステルの形 で得られる場合に、 それらのァミノ保護基および/またはエステルは、 所 望により、 これらを脱離または変換し、 その結果遊離体が得られたときは、 必要に応じて、 それを塩に変換し、 あるいは塩が得られたときは遊離体に 変換することができる。 エステルの遊離体への変換は加水分解反応により 実施することができる。 また、 ァミノ保護基の脱離は、 その保護基の種類 に応じて加水分解反応または加水素分解反応に付すことによって行うこと ができ、 これにより該ァミノ保護基が水素原子に変換された本発明化合物 ( I ) に導く ことができる。 以下、 加水分解反応および加水素分解反応に ついて説明する。 In the compound (I) of the present invention produced by the above-mentioned amination reaction, when an amino protecting group is present and when Z or the compound (I) of the present invention is obtained in the form of an ester, these amino protecting groups and / or Or, if desired, removes or converts them and, if the resulting free form is obtained, converts it to a salt, if necessary, or converts it to the free form when a salt is obtained Can be converted. The conversion of the ester to the free form can be carried out by a hydrolysis reaction. Further, elimination of the amino-protecting group can be carried out by subjecting the amino-protecting group to a hydrolysis reaction or a hydrogenolysis reaction depending on the type of the protecting group. Can lead to compound (I). Hereinafter, the hydrolysis reaction and the hydrogenolysis reaction will be described.
加水分解反応は、 本発明化合物 （ I ) のエステルおよび/または易加水 分解性ァミ ノ保護基を有する本発明化合物 （ I ) と水とを適宜溶媒中で接 触させることにより実施することができる。 本反応は、 反応を促進する意 味において、 通常、 酸または塩基の存在下に行われる。 使用しうる酸とし ては、 例えば、 塩酸， 臭化水素酸， 硫酸， リ ン酸などの無機酸や、 酢酸， 卜リフルォロ酢酸， ギ酸， p―トルエンスルホン酸などの有機酸が挙げら れる。 塩基としては、 例えば、 水酸化ナトリウム， 水酸化バリウムなどの 金属水酸化物；炭酸ナトリウム， 炭酸力リゥムなどの炭酸塩；更には酢酸 ナトリウムなどが挙げられる。  The hydrolysis reaction can be carried out by bringing the compound of the present invention (I) having an ester of the compound of the present invention (I) and / or an easily hydrolyzable amino protecting group into contact with water in a suitable solvent. it can. This reaction is usually performed in the presence of an acid or a base in the sense of accelerating the reaction. Examples of the acid that can be used include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, and phosphoric acid, and organic acids such as acetic acid, trifluoroacetic acid, formic acid, and p-toluenesulfonic acid. Examples of the base include metal hydroxides such as sodium hydroxide and barium hydroxide; carbonates such as sodium carbonate and carbonated lime; and sodium acetate.
溶媒としては、 通常、 水が用いられるが、 前記化合物の性質によっては、 例えば、 エタノール， エチレングリコールジメチルェ一テル， ジォキサン などの水混和性有機溶媒が水とともに用いられる。 反応温度は通常約 0〜 150 °C、 好ましくは約 30〜100 の範囲内から選択することができる。 本反応は、 前述の如き酸の存在下に前記化合物を直接加熱した後、 水を 加えることによつても実施することができる。  Water is usually used as the solvent, but a water-miscible organic solvent such as ethanol, ethylene glycol dimethyl ether, or dioxane is used together with water depending on the properties of the compound. The reaction temperature can be generally selected from the range of about 0 to 150 ° C, preferably about 30 to 100. This reaction can also be carried out by directly heating the compound in the presence of an acid as described above, and then adding water.
加水素分解によるァミノ保護基の脱離反応は、 溶媒中で触媒の存在下に、 易加水素分解性ァミノ保護基を有する本発明化合物 （ I ) を水素ガスで処 理することにより有利に実施することができる。 本反応に用いうる触媒と しては、 例えば、 白金， パラジウム， ラネ一ニッケルなどの水素添加触媒 が挙げられる。 また、 溶媒としては、 例えば、 エチレングリコール， ジォ キサン， N, N—ジメチルホルムアミ ド， エタノール， 酢酸， 水などを用 いることができる。 本反応は約 60°C以下、 通常は室温で実施することがで きる。 The elimination reaction of the amino-protecting group by hydrogenolysis is advantageously carried out by treating the compound (I) of the present invention having an easily hydrolyzable amino-protecting group with hydrogen gas in the presence of a catalyst in a solvent. can do. Examples of the catalyst that can be used in this reaction include hydrogenation catalysts such as platinum, palladium, and Raney nickel. As the solvent, for example, ethylene glycol, Xane, N, N-dimethylformamide, ethanol, acetic acid, water, etc. can be used. This reaction can be carried out at about 60 ° C or less, usually at room temperature.
易加水素分解性ァミノ保護基がベンジル， トリチル， ベンジルォキシカ ルポニル， p — トルエンスルホニルなどであるとき、 かかる保護基は液体 アンモニア中、 約一 50^ 20°Cの温度において金属ナトリウ厶で処理する ことによつても脱離することができる。  When the readily hydrolyzable amino protecting group is benzyl, trityl, benzyloxycarbonyl, p-toluenesulfonyl, etc., such a protecting group should be treated with sodium metal in liquid ammonia at a temperature of about 150 to 20 ° C. Can also be desorbed.
また、 前記のアミノ化反応で製造される本発明化合物 （ I ) は、 常法に 従って単離精製することができる。 これらの化合物は、 単離精製の条件に よって、 塩の形、 遊離体の形または水和物の形で得られるが、 これらは目 的に応じて相互に変換され、 目的とする形態の本発明化合物に導くことが できる。  The compound (I) of the present invention produced by the above amination reaction can be isolated and purified according to a conventional method. These compounds can be obtained in the form of salts, free forms or hydrates depending on the conditions of isolation and purification. It can lead to invention compounds.
本発明化合物 （ I ) の立体異性体は、 通常の方法、 例えば、 分別結晶， クロマトグラフィー法などにより互いに分離することができ、 また、 光学 活性体は、 既知の光学分割方法を適用することによって単離することがで きる。  The stereoisomers of the compound (I) of the present invention can be separated from each other by a conventional method, for example, fractional crystallization, chromatography, etc., and the optically active compound is obtained by applying a known optical resolution method. It can be isolated.
かく して得られる本発明化合物 （ I ) およびその塩はいずれも新規化合 物であり、 それらは優れた抗菌活性を示し、 抗菌剤として価値あるもので ある。 本発明化合物 （ I ) およびその塩はヒ トおよびヒ ト以外の動物用薬 剤として、 あるいは、 農薬， 食品の保存剤などとして使用することが可能 でめる。  The thus-obtained compound (I) of the present invention and salts thereof are both novel compounds, exhibit excellent antibacterial activity, and are valuable as antibacterial agents. The compound (I) of the present invention and a salt thereof can be used as a human or non-human animal drug, or as a pesticide, food preservative, or the like.
本発明化合物 （ I ) のエステルは、 本発明化合物 （ I ) の合成原料とし て価値あるものであるが、 エステル自身が生体内において容易に本発明化 合物 （ I ) に変換される場合には、 プロ ドラッグとしても有用であり、 本 発明化合物 （ I ) と同様に、 抗菌剤として使用することができる。  The ester of the compound (I) of the present invention is valuable as a raw material for synthesizing the compound (I) of the present invention. However, when the ester itself is easily converted in vivo into the compound (I) of the present invention, Is also useful as a prodrug, and can be used as an antibacterial agent, like the compound (I) of the present invention.
前述のアミノ化反応法において原料として使用される化合物 （互） は、 例えば、 下記一般式 （IV) The compound (mutual) used as a raw material in the aforementioned amination reaction method is For example, the following general formula (IV)
Figure imgf000022_0001
式中、 R,。はァミノ保護基であり、 ， R2 ， R3 , R4 ， R5, R6 , Ri , R8 , R9 , m, ηおよび ρは前記の意味を有する、 で表される化合物のァミノ保護基 R,。を脱離して水素原子に変換すること により製造することができる。
Figure imgf000022_0001
Where R ,. Is an amino protecting group, and R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , Ri, R 8 , R 9 , m, η and ρ have the above-mentioned meanings. Protecting group R ,. Can be produced by desorbing and converting to a hydrogen atom.
ここでァミノ保護基 。としては、 例えば、 前掲の易加水素分解性アミ ノ保護基や易加水分解性ァミノ保護基を挙げることができる。  Where an amino protecting group. Examples thereof include the above-mentioned easily hydrolyzable amino protecting group and easily hydrolyzable amino protecting group.
化合物 (W) における および/または R 2 がァミノ保護基であると き、 R10のァミノ保護基は および/または R 2 のァミノ保護基とは性 格を異にするものを採用するのが、 後の反応にとって好ましい。 例えば、When and / or R 2 in the compound (W) is an amino protecting group, it is preferable that the amino protecting group of R 10 and / or the one having a different property from the amino protecting group of R 2 be used. Preferred for later reactions. For example,
R, および Zまたは R2 のァミ ノ保護基が t e r t—ブトキシカルボニル 基の如き易加水分解性ァミノ保護基であるときには、 R ,。としてはベンジ ルゃトリチルの如き易加水素分解性ァミノ保護基が好適に選択される。 ァミノ保護基 。の脱離反応は、 化合物 （IV) を先に説明した加水素分 解反応や加水分解反応に付すことにより実施することができる。 When the amino protecting group for R, and Z or R 2 is a readily hydrolyzable amino protecting group such as a tert-butoxycarbonyl group, R,. For example, a readily hydrolyzable amino protecting group such as benzyltrityl is preferably selected. Amino protecting group. Can be carried out by subjecting compound (IV) to a hydrogenolysis reaction or a hydrolysis reaction as described above.
本脱離反応により得られる化合物における および Zまたは R2 がァ ミノ保護基であるときは、 所望によりこれを同様に脱離して水素原子に変 換し、 その結果遊離体が得られたときは、 必要に応じて、 常法により塩に 変換し、 また、 塩が得られたときは遊離体に変換することができる。 かく して得られる本発明化合物 （H ) の立体異性体は通常の方法、 例え ば、 分別結晶， クロマトグラフィー法などにより互いに分離することがで き、 また、 光学活性体は既知の光学分割方法を適用することによって単離 することができる。 When and Z or R 2 in the compound obtained by this elimination reaction is an amino-protecting group, if desired, it is similarly eliminated and converted to a hydrogen atom. , If necessary, salt by standard method When a salt is obtained, it can be converted to a free form. The stereoisomers of the compound (H) of the present invention thus obtained can be separated from each other by a conventional method, for example, fractional crystallization, chromatography, and the like. It can be isolated by applying the following method.
なお、 化合物 （IV) も新規であり、 それらは下記の反応スキーム 1〜9 に示す方法またはこれらに準ずる方法により製造することができる。 Compound (IV) is also novel, and can be produced by the method shown in the following reaction schemes 1 to 9 or a method analogous thereto.
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000024_0001
反応スキーム 2
Figure imgf000024_0002
Reaction scheme 2
Figure imgf000024_0002
12 13 反応スキーム 3
Figure imgf000025_0001
12 13 Reaction Scheme 3
Figure imgf000025_0001
反応スキーム 5
Figure imgf000025_0002
反応スキーム 6
Figure imgf000026_0001
Reaction Scheme 5
Figure imgf000025_0002
Reaction Scheme 6
Figure imgf000026_0001
ーム 7  Room 7
30 31
Figure imgf000026_0002
30 31
Figure imgf000026_0002
32  32
反応スキーム 8
Figure imgf000026_0003
Reaction Scheme 8
Figure imgf000026_0003
35 36 反応スキーム 9 35 36 Reaction Scheme 9
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000027_0002
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000027_0002
Figure imgf000027_0003
式中、
Figure imgf000027_0003
Where:
R ,。は前記の意味を有し、  R,. Has the above meaning,
R Hは例えば、 t e r t —プチルジメチルシリル， ァセチル， テ トラヒ ドロビラニルなどのアルコール保護基を意味し、  R H represents an alcohol protecting group such as, for example, t er t-butyldimethylsilyl, acetyl, tetrahydrobilanyl,
2は低級アルキルスルホニル基， ハロゲノ低級アルキルスルホ ニル基， またはァリールスルホニル基を意味し、 2 is lower alkylsulfonyl group, halogeno lower alkylsulfo Nil group or arylsulfonyl group,
R ! 3は水素原子または低級アルキル基を意味し、  R! 3 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group,
R はアミノ保護基を意味し、  R represents an amino protecting group,
R2' および R3' はそれぞれ低級アルキル基を意味し、 R 2 ′ and R 3 ′ each represent a lower alkyl group,
, X2 および X3 はそれぞれハロゲン原子を意味し、 qは 1〜 3の整数を意味し、 , X 2 and X 3 each represent a halogen atom, q represents an integer of 1 to 3,
rは 0または 1を意味する。 上記反応スキーム 1〜 9について以下に簡単に説明する。  r means 0 or 1. The above reaction schemes 1 to 9 are briefly described below.
〔反応スキーム 1〕  (Reaction Scheme 1)
既知の化合物 1または化合物 2をオゾン酸化し、 次いで還元すれば化合 物 3 (q= 1 または 2) が得られる。 また、 化合物 3 (q= 3) は、 化合 物 1のハイ ドロボレーションにより得ることができる。 化合物 3の末端ァ ルコール部分をスルホニル化して化合物 4とし、 アルコール保護基 RHを 脱離して化合物 5となし、 閉環することにより化合物 7が得られる。 一方、 化合物 3のアルコール保護基 R !!を脱離して化合物 6とし、 これを塩基の 存在下にスルホニル化試薬と反応させることによつても化合物 7を得るこ とができる。 化合物 7の水酸基を化合物 8を経由して反転させると、 化合 物 9が得られる。  Ozone oxidation of known compound 1 or compound 2 followed by reduction yields compound 3 (q = 1 or 2). In addition, compound 3 (q = 3) can be obtained by hydroboration of compound 1. Compound 3 is obtained by sulfonylation of the terminal alcohol moiety of compound 3 to compound 4, elimination of the alcohol protecting group RH to form compound 5, and ring closure. On the other hand, compound 7 can also be obtained by removing the alcohol protecting group R !! of compound 3 to give compound 6, and reacting it with a sulfonylation reagent in the presence of a base. When the hydroxyl group of compound 7 is inverted via compound 8, compound 9 is obtained.
〔反応スキーム 2〕 (Reaction Scheme 2)
上記のようにして得られる化合物 9の水酸基をスルホニル化した後、 ァ ジドで置換して化合物 10となし、 これを還元することにより化合物 11が得 られる。 化合物 11のアミノ基を保護して化合物 （IV) に包含される目的化 合物 12を得ることができる。 更に、 化合物 12をアルキル化することにより、 あるいはァミノ保護基 を還元して低級アルキル基 R2' となし、 アミ ノ保護基 R を導入することにより化合物 （I?) に包含される目的化合 物 13を得ることができる。 After the hydroxyl group of compound 9 obtained as described above is sulfonylated, it is substituted with azide to give compound 10, and this is reduced to give compound 11. The target compound 12 included in the compound (IV) can be obtained by protecting the amino group of the compound 11. Further, by alkylating compound 12 or reducing the amino protecting group to form a lower alkyl group R 2 ′, By introducing the protecting group R, the target compound 13 included in the compound (I?) Can be obtained.
〔反応スキーム 3〕 (Reaction Scheme 3)
反応スキーム 2の場合と全く同様にして、 化合物 7から化合物 （IV) に 包含される目的化合物 16および 17を得ることができる。  In exactly the same manner as in the case of Reaction Scheme 2, from Compound 7, the target compounds 16 and 17 included in Compound (IV) can be obtained.
〔反応スキーム 4〕 (Reaction Scheme 4)
化合物 18のアルコール保護基 を脱離して化合物 19とし、 これをハロ ゲン化試薬で処理することにより化合物 20が得られる。 化合物 20の脱ハロ ゲン化により化合物 21が得られ、 化合物 21の水酸基を化合物 22を経由して 反転すると化合物 23が得られる。  The alcohol protecting group of compound 18 is eliminated to give compound 19, which is then treated with a halogenating reagent to give compound 20. Compound 21 is obtained by dehalogenation of compound 20, and compound 23 is obtained by inverting the hydroxyl group of compound 21 via compound 22.
〔反応スキーム 5〕 (Reaction Scheme 5)
反応スキーム 2の場合と全く同様にして、 化合物 23から化合物 （I?) に 包含される目的化合物 26を得ることができる。  The target compound 26 included in the compound (I?) Can be obtained from the compound 23 in exactly the same manner as in the reaction scheme 2.
〔反応スキーム 6〕 (Reaction Scheme 6)
反応スキーム 2の場合と全く同様にして、 化合物 21から化合物 （IV) に 包含される目的化合物 29を得ることができる。  The target compound 29 included in the compound (IV) can be obtained from the compound 21 in exactly the same manner as in the reaction scheme 2.
〔反応スキーム 7〕 (Reaction Scheme 7)
反応スキーム 1で得られる化合物 7の水酸基をスルホニル化した後、 シ ァ二ドで置換して化合物 30となし、 還元することにより化合物 31が得られ る。 化合物 31のアミノ基を保護して化合物 （1 に包含される目的化合物 32を得ることができる。 〔反応スキーム 8〕 After sulfonylating the hydroxyl group of compound 7 obtained in Reaction Scheme 1, the compound is substituted with a sulfide to form compound 30, and then reduced to give compound 31. By protecting the amino group of compound 31, the target compound 32 included in compound (1) can be obtained. (Reaction Scheme 8)
反応スキーム 1で得られる化合物 7を酸化することにより化合物 33とな し、 低級アルキル金属試薬との反応により化合物 34が得られる。 化合物 34 を還元することにより化合物 35が得られ、 次いでリ ツ夕一反応により化合 物 （IV) に包含される目的化合物 36を得ることができる。  Oxidation of compound 7 obtained in reaction scheme 1 gives compound 33, and reaction with a lower alkyl metal reagent gives compound 34. Compound 35 can be obtained by reducing compound 34, and then the target compound 36 included in compound (IV) can be obtained by Ritsuyuichi reaction.
〔反応スキーム 9〕 (Reaction Scheme 9)
反応スキーム 1で得られる化合物 3 ( q = 2 ) を脱水することにより化 合物 37が得られ、 化合物 37の酸化反応およびハロゲン化により化合物 38 ( r = 0 ) が得られる。 化合物 38 ( r = 1 ) は化合物 1の酸化反応および ハロゲン化により得ることができる。 化合物 38のァルコ一ル保護基 R Hを 脱離して化合物 39となし、 閉環することにより化合物 40が得られる。 化合 物 40をハロゲン化することにより化合物 41が得られる。 その後は反応スキ ー厶 2と全く同様にして、 化合物 41から化合物 （IV) に包含される目的化 合物 44を得ることができる。  Compound 37 (q = 0) is obtained by dehydrating compound 3 (q = 2) obtained in Reaction Scheme 1, and compound 38 (r = 0) is obtained by oxidation reaction and halogenation of compound 37. Compound 38 (r = 1) can be obtained by oxidation reaction of compound 1 and halogenation. The alcohol protecting group R H of compound 38 is eliminated to give compound 39, and the compound is closed by ring closure to give compound 40. Compound 41 is obtained by halogenating compound 40. Thereafter, the target compound 44 included in the compound (IV) can be obtained from the compound 41 in exactly the same manner as in the reaction scheme 2.
以上の各反応は後記実施例 A〜Mにおいて、 より具体的に説明する。 次に、 本発明化合物 （ I ) の 1ϋ V i t r 0における抗菌活性ならびに ]_n vi v 2における効果を、 以下にデータを挙げて説明する。  Each of the above reactions will be described more specifically in Examples A to M below. Next, the antibacterial activity of the compound (I) of the present invention at 1ϋVitr0 and the effect of] _nviv2 will be described below with reference to data.
表 1 には、 Chemotherapy ^(1 ), 76(1981 )の記載に準じて測定した最小 発育阻止濃度 （MIC : g Zml) を示し、 表 2には、 マウス全身感染症に対 する効果（ED 5。 ； mg/kg) を示す。 マウス全身感染症に対する効果（ED 5。 ； mg/kg) は、 Std- ddy 系雄性マウス （体重約 20 g ) に一匹あたり 5 x lO8 個の Staphylococcus aureus 50774 株 （生菌） を静脈内投与して感染させ、 供試化合物を当量の水酸化ナトリゥム溶液で溶解後、 生理食塩水で希釈し たものを感染直後および 6時間後の 2回経口投与し、 感染 14日後のマウス の生存率からプロビッ ト法により算出した。 Table 1 shows the minimum inhibitory concentration (MIC: g Zml) measured according to the description of Chemotherapy ^ (1), 76 (1981), and Table 2 shows the effect on mouse systemic infection (ED 5 ;; mg / kg). The effect on mouse systemic infection (ED 5 ; mg / kg) was determined by intravenous injection of 5 x 10 8 Staphylococcus aureus 50774 strains (live bacteria) per Std-ddy male mouse (body weight: about 20 g). The test compound was dissolved in an equivalent amount of sodium hydroxide solution, and the test compound was diluted with physiological saline and administered orally twice immediately after infection and 6 hours after infection.Mice 14 days after infection Was calculated by the probit method from the survival rate.
対照化合物としては、 優れた抗菌剤として既に市販されているエノキサ シン 〔 1 —ェチルー 6 —フルオロー 1， 4 —ジヒ ドロ一 4 一ォキソ一 7— ( 1 ーピペラジニル） 一 1 , 8 —ナフチリ ジン一 3 —力ルボン酸、 E N X と略称する〕 を用いた。  As reference compounds, enoxacin [1—ethyl-6-fluoro-1,4—dihydro-14-oxo-17- (1-piperazinyl) 1-1,8—naphthyridine-13, which is already marketed as an excellent antibacterial agent, was used. —Rubonic acid, abbreviated as ENX).
なお、 次の表 1および表 2における供試化合物は、 後記実施例の番号に より特定されている。 The test compounds in Tables 1 and 2 below are specified by the numbers in the Examples described later.
表 1 in vitroにおける抗菌活性（MIC: g/τηβ) 菌 株 Table 1 In vitro antibacterial activity (MIC: g / τηβ)
Staphylococcus Escherichia Pseudomonas 実施例 aureus coli aeruginosa  Staphylococcus Escherichia Pseudomonas Example aureus coli aeruginosa
50774 MS 16405 NIHJ JC-2 No 12 50774 MS 16405 NIHJ JC-2 No 12
1 ≤ 0.003 0.39 0.013 0.391 ≤ 0.003 0.39 0.013 0.39
2 0.006 0.39 0.013 0.392 0.006 0.39 0.013 0.39
3 0.013 1.56 0.006 0.23 0.013 1.56 0.006 0.2
4 0.006 0.39 0.025 0.784 0.006 0.39 0.025 0.78
5 ≤ 0.003 0.39 0.025 0.785 ≤ 0.003 0.39 0.025 0.78
6 0.025 1.56 0.025 1.566 0.025 1.56 0.025 1.56
7 0.006 0.39 0.025 0.397 0.006 0.39 0.025 0.39
8 0.013 3.13 0.2 1.568 0.013 3.13 0.2 1.56
9 0.025 1.56 0.05 1.569 0.025 1.56 0.05 1.56
10 0.013 0.39 0.1 3.1310 0.013 0.39 0.1 3.13
11 0.013 一 0.025 0.3911 0.013 one 0.025 0.39
12 0.013 0.39 0.1 1.5612 0.013 0.39 0.1 1.56
13 0.013 1.56 0.05 0.7813 0.013 1.56 0.05 0.78
14 0.025 1.56 0.025 l.56 「 14 0.025 1.56 0.025 l.56 ``
15 0.025 0.78 0.013 0.78 15 0.025 0.78 0.013 0.78
16 0.006 1.56 0.1 I.5616 0.006 1.56 0.1 I.56
17 0.05 0.1 0.7817 0.05 0.1 0.78
18 0.025 1.56 0.006 0.3918 0.025 1.56 0.006 0.39
ENX 0.39 100 0.05 0.78 表 1の続き 菌 株 ENX 0.39 100 0.05 0.78 Continued from Table 1
Staphylococcus Escherichia Pseudomonas 実施例 aureus col i aeruginosa  Staphylococcus Escherichia Pseudomonas Example aureus col i aeruginosa
50774 MS16405 NIHJ JC-2 No 12 50774 MS16405 NIHJ JC-2 No 12
19 0.013 0.78 0.1 1.5619 0.013 0.78 0.1 1.56
20 0.1 3.13 0.05 1.5620 0.1 3.13 0.05 1.56
21 ≤ 0.003 0.78 0.013 0.3921 ≤ 0.003 0.78 0.013 0.39
22 0.05 一 ≤ 0.003 0.3922 0.05 1 ≤ 0.003 0.39
23 ≤ 0.003 0.78 0.025 0.7823 ≤ 0.003 0.78 0.025 0.78
24 0.013 1.56 0.025 0.7824 0.013 1.56 0.025 0.78
25 0.025 1.56 0.025 1.5625 0.025 1.56 0.025 1.56
26 0.05 ― 0.013 0.3926 0.05-0.013 0.39
27 0.025 1.56 0.025 1.5627 0.025 1.56 0.025 1.56
28 0.025 0.78 0.025 1.5628 0.025 0.78 0.025 1.56
29 0.025 一 0.025 0.3929 0.025 one 0.025 0.39
30 0.013 3.13 0.05 0.7830 0.013 3.13 0.05 0.78
31 0.013 0.78 0.1 0.7831 0.013 0.78 0.1 0.78
32 0.013 0.78 0.1 l.5632 0.013 0.78 0.1 l.56
33 0.025 1.56 0.05 3.1333 0.025 1.56 0.05 3.13
34 0.05 6.25 0.05 1.5634 0.05 6.25 0.05 1.56
35 0.025 6.25 0.1 3.1335 0.025 6.25 0.1 3.13
36 0.013 0.78 0.2 3.1336 0.013 0.78 0.2 3.13
ENX 0.39 100 0.05 0.78 表 1の続き ENX 0.39 100 0.05 0.78 Table 1 continued
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000034_0001
表 2 マウス全身感染症に対する効果 （ED mg/kg) Table 2 Effect on mouse systemic infection (ED mg / kg)
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000035_0002
表 1および表 2に示すように、 本発明化合物 （ I ) の vitro におけ る抗菌活性および vivo における効果は優れている。 特に、 本発明化 合物 （ I ) のグラム陽性菌に対する抗菌活性は ENX (エノキサシン） よ りもはるかに強力である。
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000035_0002
As shown in Tables 1 and 2, the compound (I) of the present invention has excellent in vitro antibacterial activity and in vivo effect. In particular, the antibacterial activity of the compound (I) of the present invention against Gram-positive bacteria is much stronger than that of ENX (enoxacin).
かく して、 本発明化合物 （ I ) 、 そのエステルまたはこれらの生理的に 許容される塩は、 抗菌剤として、 ヒ トまたはヒト以外の動物における細菌 性疾患の処置のために好適に使用することができる。  Thus, the compound (I) of the present invention, its ester or a physiologically acceptable salt thereof is preferably used as an antibacterial agent for the treatment of bacterial diseases in humans or animals other than humans. Can be.
本発明化合物 （ I ) を抗菌剤としてヒ トに使用する場合に、 その投与量 は、 年齢， 体重， 症状， 投与経路などにより異なるが、 一般に 1 日当たり 5 mg〜 5 gを 1回ないし数回に分けて投与することが推奨される。 投与経 路は経口、 非経口、 局所のいずれでもよいが、 経口投与が推奨される。 本発明化合物 （ I ) は原末のままヒ トなどに投与してもよいが、 通常は薬 学的に許容しうる添加物とともに調製された製剤 （薬学的組成物） の形で 投与される。 そのような製剤としては、 錠剤， 液剤， カプセル剤， 顆粒剤， 細粒剤， 散剤， シロップ剤， 注射剤， 坐剤， 軟膏剤， 噴霧剤， 点眼剤など が挙げられる。 これらの製剤は通常の添加剤を用いて、 常法に従って製造 することができる。 例えば、 経口用の添加剤としては、 デンプン， マンニ ッ ト， 結晶セルロース， カルボキシメチルセルロース— C a， 水， ェタノ —ルなどの製剤の分野において常用され、 かつ本発明化合物 （ I ) と反応 しない固体または液体の担体または希釈剤物質が用いられる。 注射用の添 加剤としては、 水， 生理食塩水， グルコース溶液， 輸液などの注射剤の分 野で常用されるものが挙げられる。 When the compound (I) of the present invention is used in humans as an antibacterial agent, the dosage varies depending on age, body weight, symptoms, administration route and the like, but is generally daily. It is recommended that 5 mg to 5 g be administered in one or several divided doses. The route of administration may be oral, parenteral or topical, but oral administration is recommended. The compound (I) of the present invention may be administered to humans or the like as it is, but is usually administered in the form of a preparation (pharmaceutical composition) prepared with pharmaceutically acceptable additives. . Such preparations include tablets, solutions, capsules, granules, fine granules, powders, syrups, injections, suppositories, ointments, sprays, eye drops and the like. These preparations can be produced using ordinary additives according to a conventional method. For example, as an additive for oral use, a solid that is commonly used in the field of pharmaceuticals such as starch, mannite, microcrystalline cellulose, carboxymethylcellulose—Ca, water, ethanol, and does not react with the compound (I) of the present invention Alternatively, a liquid carrier or diluent material is used. Additives for injection include those commonly used in the field of injections, such as water, physiological saline, glucose solutions, and infusions.
なお、 上記の噴霧剤や軟膏剤は、 耳鼻咽喉科や眼科における治療， 処置 においても使用されうる。 実施例  The above sprays and ointments can also be used in the treatment and treatment of otolaryngology and ophthalmology. Example
次に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明する。 実施例 A〜Mは中 間体である 2環性ァミ ン化合物 （H ) の製造方法に関するものであり、 実 施例 1〜6 0は本発明化合物 （ I ) の製造方法に関するものであり、 実施 例 Nは製剤に関する実施例である。  Next, the present invention will be described more specifically with reference to examples. Examples A to M relate to a method for producing an intermediate bicyclic amine compound (H), and Examples 1 to 60 relate to a method for producing a compound (I) of the present invention. Example N is an example relating to a formulation.
なお、 以下において、 化合物名に含まれる 「R * 」 や 「S * 」 の 「* 」 は、 その化合物の立体構造が相対的なものであり、 絶対的なものではない ことを示す。 更に、 以下における化学構造式の立体構造も相対的なもので あり、 絶対的なものではない。  In the following, “*” in “R *” or “S *” included in a compound name indicates that the steric structure of the compound is relative and not absolute. Furthermore, the three-dimensional structures of the following chemical structural formulas are also relative, not absolute.
また、 実施例における略号は次の意味を持つ。 B o c ： t e r t—ブトキシカルボニル The abbreviations in the examples have the following meanings. B oc: tert-butoxycarbonyl
Me ： メチル  Me: methyl
2,4- F2Ph : 2， 4ージフルオロフヱニル 2,4- F 2 Ph: 2,4-difluorophenyl
3-NH2-4, 6-F2Ph： 3—ァミ ノ— 4， 6—ジフルオロフェニル 実施例 A 3-NH 2 -4, 6-F 2 Ph: 3-amino-4,6-difluorophenyl Example A
(一） 一 （ 1 R* ， 5 S* ， 8 R* ) — 8 - （ t e r t -ブ  (1) One (1 R *, 5 S *, 8 R *) — 8-(t er t -b
ニルァミノ） 一 2—ォキサ一 6—ァザビシクロ 〔 3. 3. 0〕 オクタンNilamino) 1- 2-oxa-1 6-azabicyclo [3.3.0] octane
(化合物丑 ： R, = B o c ； R2， R3， R4, R5， R8， R9 = H ； m = 0 ； n = 1 ； P= 0) (Compound cow: R, = B oc; R 2, R 3, R 4, R 5, R 8, R 9 = H; m = 0; n = 1; P = 0)
〔工程 1〕 ： [Step 1]:
D -酒石酸を原料にして Org. Chem. 60, 103-108 (1995)の記載に従 つて製造した （ 3 R* ， 4 S* , 5 R* ) — 1 一べンジルー 3, 4—ビス ( t e r tーブチルジメチルシリルォキシ） — 5— （ 2—ヒ ドロキシェチ ル） — 2—ピロリジノン 125.5gに 60% 酢酸水 1200mlを加え、 一夜還流した c 減圧濃縮後、 残渣に濃アンモニア水 300ml およびメタノール 500ml を加え、 室温で一夜攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一 （溶離液 クロロホルム ： メタノ一ルニ 1 0 : 1 ) で精製 して、 （ 3 R* , 4 S* , 5 R* ) — 1 —ベンジル一 3， 4—ジヒ ドロキ シー 5— ( 2—ヒ ドロキシェチル） 一 2—ピロリジノン 35g を得た。 D-tartaric acid was used as a raw material and was prepared according to the description of Org. Chem. 60, 103-108 (1995) (3R *, 4S *, 5R *) — 1 1-benzyl-3,4-bis ( tert over butyldimethylsilyl O carboxymethyl) - 5- (2-arsenate Dorokishechi Le) - 2-pyrrolidinone 125.5g of 60% aqueous acetic acid 1200ml addition, after c concentration under reduced pressure was refluxed overnight, the residue concentrated aqueous ammonia 300ml and methanol 500ml Was added and stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: chloroform: methanol 10: 1) to give (3R *, 4S *, 5R *) — 1—benzyl 35 g of 3,4-dihydroxy-5- (2-hydroxyshethyl) -2-pyrrolidinone were obtained.
I R (neat) c m— 1 ： 3370, 1682 IR (neat) cm— 1 : 3370, 1682
MS (mZz) ： 252 (MH+ ) MS (mZz): 252 (MH +)
'H-NMR (CDC l s ) δ : 7.10-7.32 (m, 5 H) , 5.52 ( b r s, 2 H) , 4.90 (d, 1 H, J = 15.0Hz) , 4.50 (d， 1 H, J =7. 5Hz), 4.21 (b r t, 1 H, J =7.5Hz ) ， 3.94 ( d， 1 H, J =15.0 Hz), 3.55 (b r s, 3 H) , 2.20 - 2.00 ( b r s， 1 H) , 1.86 (b r s， 2 H) 'H-NMR (CDC ls) δ: 7.10-7.32 (m, 5H), 5.52 (brs, 2H), 4.90 (d, 1H, J = 15.0Hz), 4.50 (d, 1H, J = 7. 5Hz), 4.21 (brt, 1H, J = 7.5Hz), 3.94 (d, 1H, J = 15.0Hz), 3.55 (brs, 3H), 2.20-2.00 (brs, 1H), 1.86 (brs , 2 H)
〔工程 2〕 ： [Step 2]:
前項の工程 1で得られた化合物 35g をピリジン 400ml に加え、 氷冷した ところに p— トルエンスルホニルクロリ ド 26.6g を加え、 ー晚攪拌した。 反応溶液に水、 クロ口ホルムを加え生成物を有機層に抽出した後、 1 0 % 塩酸水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 油状の （ 1 R* , 5 S* , 8 S* ) — 6—ベンジル— 8—ヒ ドロキシー 7 一ォキソ一 2—ォキサ一 6—ァザビシクロ 〔3. 3. 0〕 オクタン 24g を 得た。  35 g of the compound obtained in the step 1 in the preceding section was added to 400 ml of pyridine, and after cooling with ice, 26.6 g of p-toluenesulfonyl chloride was added thereto, followed by stirring with stirring. The reaction solution was added with water and chloroform to extract the product into an organic layer, washed with 10% aqueous hydrochloric acid, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the oily (1 R *, 5 S *, 8 S *) — 6-benzyl-8-hydroxy 7 7 oxo 1 2- oxa 1 6-azabicyclo [3.3.0] octane 24 g were obtained.
I R (neat) c m"1 ： 3390, 1692 IR (neat) cm " 1 : 3390, 1692
MS (m/z) ： 234 (MH+ ) MS (m / z): 234 (MH + )
Ή-NMR (CDC 13 ) δ 7.40-7.18 (m， 5 H) , 4.84 (d, 1 H, J=15.0Hz) , 4.49 (b r， 1 H) ， 4.42 (d d， 1 H， J =6. 5， 1.7Hz) ， 4.32 (b r， 1 H) , 4.16- 4.06 (m， 2 H) ， 3.92-3. 66 (m， 2 H) , 1.92-1.82 (m, 2 H)  Ή-NMR (CDC 13) δ 7.40-7.18 (m, 5 H), 4.84 (d, 1 H, J = 15.0 Hz), 4.49 (br, 1 H), 4.42 (dd, 1 H, J = 6. 5, 1.7Hz), 4.32 (br, 1H), 4.16-4.06 (m, 2H), 3.92-3.66 (m, 2H), 1.92-1.82 (m, 2H)
〔工程 3〕 ： [Step 3]:
( 1 ) 前項の工程 2で得られた化合物 14g を塩化メチレン 250ml に加え、 氷冷したところにピリジン 14.6mlを加え、 次にゆつく り トリフルォロメ夕 ンスルホン酸無水物 13. lmlを加えた。 2時間後、 反応液にジメチルホルム アミ ド 550ml および酢酸カリウム 58.9g を加え、 ー晚攪拌した。 不溶物を 濾過し、 減圧濃縮して得た残渣に水およびクロ口ホルムを加え、 生成物を 有機層に抽出した後、 溶媒を減圧留去して、 粗製の （ 1 R* ， 5 S* ， 8 R* ) 一 8—ァセトキシ— 6—ベンジル— 7—ォキソ一 2—ォキサ一 6— ァザビシクロ 〔3. 3. 0〕 オクタンを得た。 (2) 続いて、 この化合物にエタ一ル 500mi と濃アンモニア水 200ml を加 え、 室温でー晚攪拌し、 減圧濃縮した。 残渣に水およびクロ口ホルムを加 え、 生成物を有機層に抽出後、 溶媒を減圧留去し、 シリカゲルカラムクロ マトグラフィ一 （溶離液 クロ口ホルム ： メタノール = 3 0 : 1 ) で精製 して （ 1 R* ， 5 S* , 8 R* ) — 6—ベンジル一 8—ヒ ドロキシ一 7— ォキツー 2—ォキサ一 6—ァザビシクロ 〔 3. 3. 0〕 オクタン 9.2gを得 た。 (1) 14 g of the compound obtained in the above-mentioned step 2 was added to 250 ml of methylene chloride. After cooling with ice, 14.6 ml of pyridine was added. Then, 13.1 ml of trifluoromethanesulfonic acid anhydride was slowly added. Two hours later, 550 ml of dimethylformamide and 58.9 g of potassium acetate were added to the reaction solution, and the mixture was stirred with stirring. The insoluble material was filtered, and the residue obtained by concentrating under reduced pressure was added with water and chloroform. After extraction into the organic layer, the solvent was distilled off under reduced pressure to give crude (1R *, 5S *, 8R *) 18-acetoxy-6-benzyl-7-oxo-12-oxa-6-azabicyclo [3.3.0] Octane was obtained. (2) Subsequently, to this compound were added 500 ml of ethanol and 200 ml of concentrated aqueous ammonia, and the mixture was stirred at room temperature and concentrated under reduced pressure. Water and chloroform were added to the residue, and the product was extracted into the organic layer. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent chromatography: methanol = 30 : 1). (1R *, 5S *, 8R *) — 9.2 g of 6-benzyl-18-hydroxy-17-oxo-2-oxa-6-azabicyclo [3.3.0] octane was obtained.
1 R (neat) c m一1 ： 3381, 1694 1 R (neat) cm 1 : 3381, 1694
MS (mZz) ： 234 (MH+ ) MS (mZz): 234 (MH + )
'Η - NMR (CDC " ) 5 ： 7.40- 7.20 (m, 5 H) , 4.93 (d, 1 H， J=15.0Hz) , 4.50 (d d， 1 H, J =6.0, 5.0Hz) , 4.28 (d， 1 H, J=6.0Hz ) , 4.09 (d, 1 H, J二 15.0Hz) ， 4.08- 3.93 (m， 'Η-NMR (CDC ") 5: 7.40-7.20 (m, 5 H), 4.93 (d, 1 H, J = 15.0 Hz), 4.50 (dd, 1 H, J = 6.0, 5.0 Hz), 4.28 ( d, 1 H, J = 6.0 Hz), 4.09 (d, 1 H, J 2 15.0 Hz), 4.08-3.93 (m,
2 H) , 3.80-3.66 (m, 1 H) ， 3.22 (b r s, 1 H) , 2.24-2.1 1 (m, 1 H) , 2.01-1.81 (m， 1 H) 2 H), 3.80-3.66 (m, 1 H), 3.22 (b rs, 1 H), 2.24-2.1 1 (m, 1 H), 2.01-1.81 (m, 1 H)
〔工程 4〕 ： [Step 4]:
前項の工程 3 (2) で得られた化合物 9.2gを塩化メチレン 100ml に加え、 氷冷したところにピリジン 9.5mi を加え、 次にゆっく り トリフルォロメ夕 ンスルホン酸無水物 9. lml を加えた。 2時間後、 反応液にジメチルホルム ァミ ド 300πι1 およびアジ化ナトリゥ厶 24.4g を加え、 ー晚攪拌した。 減圧 濃縮して得た残渣に水およびクロ口ホルムを加え、 生成物を有機層に抽出 した。 希塩酸水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減 圧留去して （ 1 R* ， 5 S* , 8 S* ) — 8—アジドー 6—ベンジルー 7 一ォキソ一 2—ォキサ一 6—ァザビシクロ 〔 3. 3. 0〕 オクタン 7.4gを 得た。 9.2 g of the compound obtained in the above step 3 (2) was added to 100 ml of methylene chloride, 9.5 mi of pyridine was added to the mixture after cooling with ice, and 9. lml of trifluoromethanesulfonic acid anhydride was slowly added. Two hours later, 300πι1 of dimethylformamide and 24.4g of sodium azide were added to the reaction solution, and the mixture was stirred with stirring. Water and chloroform are added to the residue obtained by concentration under reduced pressure, and the product is extracted into the organic layer. did. After washing with dilute hydrochloric acid and drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure (1R *, 5S *, 8S *) — 8-azido 6-benzyl-7-oxo-1-oxo- 7.4 g of 6-azabicyclo [3.3.0] octane was obtained.
1 R (neat) c m— 1 ： 2109, 1694 1 R (neat) cm— 1 : 2109, 1694
•H-NMR (CDC 1 3 ) 5 ： 7.40-7.20 (m， 5 H) , 4.93 ( d , 1 H， J=15.0Hz) , 4.23 (d d, 1 H, J =6.0 , 1.5Hz ) , 4.16-4.0 • H-NMR (CDC13) 5: 7.40-7.20 (m, 5H), 4.93 (d, 1H, J = 15.0Hz), 4.23 (dd, 1H, J = 6.0, 1.5Hz), 4.16 -4.0
2 (m， 3 H) , 3.94-3.82 (m, 1 H) ， 3.81-3.67 (m, 1 H) , 2. 00-1.80 (m, 2 H) 2 (m, 3 H), 3.94-3.82 (m, 1 H), 3.81-3.67 (m, 1 H), 2.00-1.80 (m, 2 H)
〔工程 5〕 ： [Step 5]:
( 1 ) 前項の工程 4で得られた化合物 7.4gをテトラヒ ドロフラン 300ml に 加え、 氷冷したところにボラン一テトラヒ ドロフラン錯体の 1.0 モル一テ トラヒドロフラン溶液 116ml を加えた。 30分後加熱し、 ー晚還流した。 反 応液を室温に冷却し、 過剰のボランをエタノールで処理した。 減圧濃縮後、 残渣にエタノール 600ml を加え、 一晩還流した。 減圧濃縮後、 残渣に 10% 塩酸水を加え、 生成物を水層に抽出し、 クロ口ホルムで洗浄した。 20% 水 酸化ナトリウム水でアルカリ性にした後、 クロ口ホルムで抽出した。 無水 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去して （ 1 R* , 5 R* , 8 S (1) 7.4 g of the compound obtained in step 4 of the preceding paragraph was added to 300 ml of tetrahydrofuran, and after cooling with ice, 116 ml of a 1.0 mol / tetrahydrofuran solution of a borane-tetrahydrofuran complex was added. After 30 minutes, the mixture was heated and refluxed. The reaction was cooled to room temperature and excess borane was treated with ethanol. After concentration under reduced pressure, 600 ml of ethanol was added to the residue, and the mixture was refluxed overnight. After concentration under reduced pressure, 10% aqueous hydrochloric acid was added to the residue, and the product was extracted into the aqueous layer and washed with chloroform. After making it alkaline with 20% aqueous sodium hydroxide, it was extracted with black form. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure (1 R *, 5 R *, 8 S
* ) 一 8—アミノー 6—ベンジル一 2—才キサ一 6—ァザビシクロ 〔 3. 3. 0〕 オクタン 5.5gを得た。 *) 5.5 g of 1-amino-6-benzyl-12-year-old 6-azabicyclo [3.3.0] octane were obtained.
( 2) 続いてこの化合物をメタノール lOOml に加えて氷冷し、 これに二炭 酸ージ— t e r t—プチル 7.2gを加え、 一晩攪拌した。 減圧濃縮して得た 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液 n—へキサン ：酢 酸ェチル：= 6 ： 1 ) に付し、 （ 1 R* ， 5 R 8 S * ) — 6—べンジル 一 8— ( t e r t—ブトキシカルボニルァミ ― 2—才キサ— 6 -ァザ ビジクロ 〔3. 3. 0〕 オクタン 7.0gを得た。 融点： 1 1 5— 1 1 6°C (酢酸ェチルから再結晶） (2) Subsequently, this compound was added to 100 ml of methanol and cooled with ice. 7.2 g of di-tert-butyl dicarbonate was added thereto, followed by stirring overnight. The residue obtained by concentration under reduced pressure is subjected to silica gel column chromatography (eluent: n-hexane: vinegar) (1R *, 5R8S *)-6-benzyl-1 8-(tert-butoxycarbonylamimi-2-kissa-6-azavidiclo [ 3.3.0] 7.0 g of octane Melting point: 1 15—1 16 ° C (recrystallized from ethyl acetate)
Ca) D 27 + 2. 3。 ( c = 1. 0 2, メタノール） Ca) D 27 + 2.3. (c = 1.02, methanol)
〔工程 6〕 (Step 6)
前項の工程 5 ( 2) で得られた化合物 5.4gをエタノール 100ml に溶解し、 5 %パラジウム炭素 350nig を加え、 40°Cで理論量の水素を吸収させた。 触 媒を濾去し、 溶媒を減圧留去した後、 得られた粗結晶をェチルエーテル - ジイソプロピルェ一テルから再結晶して、 目的とする （―） — （ 1 R* ， 5 S* ， 8 R* ) — 8— （ t e r t—ブトキシカルボニルァミノ） 一 2— ォキサ一 6—ァザビシクロ 〔 3. 3. 0〕 オクタン 3,5g を得た。 融点： 1 1 0 - 1 1 1 °C  5.4 g of the compound obtained in the above step 5 (2) was dissolved in 100 ml of ethanol, 350 nig of 5% palladium on carbon was added, and a theoretical amount of hydrogen was absorbed at 40 ° C. After removing the catalyst by filtration and distilling off the solvent under reduced pressure, the obtained crude crystals were recrystallized from ethyl ether-diisopropyl ether to obtain the desired (-) — (1R *, 5S *, 8 R *) — 8— (tert-Butoxycarbonylamino) -12-oxa-6-azabicyclo [3.3.0] octane 3.5 g was obtained. Melting point: 110-111 ° C
1 R (KB r ) cm— 1 ： 3377， 3228, 1680 1 R (KBr) cm— 1 : 3377, 3228, 1680
Ca) D 2 9 — 4 4. 4 ° ( c = l . 0 3， メタノール） Ca) D 2 9 — 4 4.4 ° (c = 1.03, methanol)
1H— NMR (CDC 1 3 ) 5 ： 4.22 (d, 1 H， J=5.5Hz ) ， 4.02-3. 69 (m, 4 H) , 3.15 (d d， 1 H, J=11.5, 5.0Hz ) , 2.84 (d d， 1 H, J =11.5, 3.0Hz ) , 2.19 - 1.99 (m， 1 H) ， 1.83-1.68 (m，1H-NMR (CDC13) 5: 4.22 (d, 1H, J = 5.5Hz), 4.02-3.69 (m, 4H), 3.15 (dd, 1H, J = 11.5, 5.0Hz), 2.84 (dd, 1 H, J = 11.5, 3.0 Hz), 2.19-1.99 (m, 1 H), 1.83-1.68 (m,
2 H) ， 1.45 ( s, 9 H) 実施例 B 2 H), 1.45 (s, 9 H)
(-) - ( 1 R* , 5 S* ， 8 S* ) — 8— （ t e r t—ブトキシカルボ ニルァミノ） 一 2—ォキサ一 6—ァザビジクロ 〔3. 3. 0〕 オクタン (化合物 H ： R i = B o c ; R2， R3， R4， R5, R8， R9 二 H ; m二 0 ； n = 1 ； p = 0 ) 実施例 Aの工程 2で得られた （ 1 R* ， 5 S* , 8 S* ) — 6—ベンジ ルー 8—ヒ ドロキシー 7—ォキソ一 2—ォキサ一 6—ァザビジクロ 〔3. 3. 0〕 オクタンを実施例 Aの工程 4〜工程 6と同様に処理して表题の目 的物を得た。 (-)-(1 R *, 5 S *, 8 S *) — 8— (tert-butoxycarbonylylamino) 1-2-oxa-6-azabiziclo [3.3.0] octane (Compound H: R i = Boc; R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 8 , R 9 2 H; m 20; n = 1; p = 0) Obtained in Step 2 of Example A (1 R *, 5 S *, 8 S *) — 6—benzyl 8—hydroxy 7—oxo-1 2-oxa 1 6—azabiziclo [3.3.0] Octane was replaced with step 4 in Example A. -The same treatment as in Step 6 was carried out to obtain the target in Table 1.
〔 〕 D 2マ 一 7 9. 3° ( c = 1. 0 2， メタノール） [] D 2 79.3 ° (c = 1.02, methanol)
MS (m/z) ： 229 (MH+ ) MS (m / z): 229 (MH +)
Ή-NMR (CDC 1 3 ) ά ： 5.17 (b r s， 1 H) ， 4.29 ( t， Ή-NMR (CDC 13) ά: 5.17 (brs, 1 H), 4.29 (t,
I H, J=5.5Hz ) , 4.04-3.74 (m， 4 H) , 3.23 (d d, 1 H, J二I H, J = 5.5Hz), 4.04-3.74 (m, 4 H), 3.23 (dd, 1 H, J
II.5, 7.0Hz ) , 2.50 ( t , 1 H, J = 11.5Hz) , 2.26- 2.08 (m, 1 H) ， 1.86 ( s, 1 H) ， 1.88-1.73 (m， 1 H) , 1.45 ( s , 9 H) 実施例 C II.5, 7.0Hz), 2.50 (t, 1H, J = 11.5Hz), 2.26-2.08 (m, 1H), 1.86 (s, 1H), 1.88-1.73 (m, 1H), 1.45 (s, 9H) Example C
実施例 Aとほぼ同様にして （+ ) — （ 1 R* , 5 S* , 8 R* ) - 8 - ( t e r t—ブトキシカルボニルァミノ） 一 2—ォキサ一 6—ァザビシク 口 〔3. 3. 0〕 オクタン （化合物 H ： R, =B o c ； R2， R3， R4, R5, R8, R3 = H ； m = 0 ； n = 1 ； p = 0 ) を得た。 融点： 1 0 8— 1 0 9 °C (+) — (1R *, 5S *, 8R *)-8- (tert-butoxycarbonylamino) 1-2-oxa-6-azabisik mouth [3.3. 0] octane: (compound H R, = B oc; p = 0 R 2, R 3, R 4, R 5, R 8, R 3 = H; m = 0;; n = 1). Melting point: 108-109 ° C
I R (KB r ) cm-1 ： 3377, 3228, 1680 IR (KBr) cm- 1 : 3377, 3228, 1680
〔 〕 。 29 + 4 4. 5 ° (c = l . 0 1， メタノール） []. 29 + 44.5 ° (c = l. 01, methanol)
1 H— NMR (CD C 1 3 ) ά ： 4.22 ( d , 1 Η, J=5.5Hz ) , 4.02-3. 69 (m， 4 Η) , 3.15 (d d, 1 Η， J = 11.5, 5. ΟΗζ ) , 2.84 (d d, 1 H, J = 11.5, 3.0Hz ) , 2.19-1.99 (m， 1 H) , 1.83-1.68 (m， 2 H) ， 1.45 ( s, 9 H) 実施例 D 1 H—NMR (CD C 13) ά: 4.22 (d, 1Η, J = 5.5 Hz), 4.02-3.69 (m, 4Η), 3.15 (dd, 1Η, J = 11.5, 5. ΟΗζ), 2.84 (dd, 1 H, J = 11.5, 3.0 Hz), 2.19-1.99 (m, 1 H), 1.83-1.68 (m, 2 H), 1.45 (s, 9 H)
実施例 Bとほぼ同様にして （+ ) — （ 1 R* ， 5 S* , 8 S* ) - 8 - ( t e r t一ブトキシカルボニルァミノ） 一 2—ォキサ一 6—ァザビシク 口 〔3. 3. 0〕 オクタン （化合物]! ： Ri =B 0 c ; R2， R3， R4' R5， R8, R9 =H ; m= 0 ; n= l ; p= 0) を得た。 {a) D 28 + 7 0. 8 ° (c = l . 0 0， メタノール） (+) — (1R *, 5S *, 8S *)-8- (tert-butoxycarbonylamino) -12-oxa-6-azabisik mouth [3.3. 0] octane (! compound]: Ri = B 0 c; R 2, R 3, R 4 'R 5, R 8, R 9 = H; m = 0; n = l; p = 0) was obtained. (a) D 28 + 70.8 ° (c = l. 00, methanol)
MS (m/z) ： 229 (MH+ ) MS (m / z): 229 (MH + )
'H-NMR (CDC 1 3 ) 5 ： 5.17 (b r s， 1 H) , 4.29 ( t， 'H-NMR (CDC 13) 5: 5.17 (brs, 1H), 4.29 (t,
I H, J=5.5Hz ) , 4.04-3.74 (m, 4 H) ， 3.23 ( d d , 1 H, J =I H, J = 5.5Hz), 4.04-3.74 (m, 4 H), 3.23 (d d, 1 H, J =
II.5, 7.0Hz ) , 2.50 ( t , 1 H, J=11.5Hz) , 2.26- 2.08 (m, 1 H) ， 1.86 ( s, 1 H) ， 1.88-1.73 (m， 1 H) ， 1.45 ( s, 9 H) 実施例 E II.5, 7.0Hz), 2.50 (t, 1H, J = 11.5Hz), 2.26-2.08 (m, 1H), 1.86 (s, 1H), 1.88-1.73 (m, 1H), 1.45 (s, 9H) Example E
( 1 R* , 6 S* , 9 R* ) — 9— ( t e r t—ブトキシカルボニルアミ ノ） 一 2—ォキサ一 7—ァザビシクロ 〔4. 3. 0〕 ノナン  (1 R *, 6 S *, 9 R *) — 9— (tert—butoxycarbonylamino) 1-2-oxa 1 7-azabicyclo [4.3.0] nonane
(化合物 H ： Ri = B 0 c ； R2， R3， R4, R5， R6， R7， R8, R9 =H ； m = 0 ； n = 1 ； p = 1 ) (Compound H: Ri = B 0 c; R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, R 8, R 9 = H; m = 0; n = 1; p = 1)
〔工程 1〕 ： [Step 1]:
D—酒石酸を原料にして J.Org.Chem. 60, 103-108(1995) の記載に従って 製造した （ 3 R* , 4 S* , 5 R* ) — 5—ァリル— 1 —ベンジルー 3， 4—ビス （ t e r t—ブチルジメチルシリルォキシ） — 2—ピロリジノン lOOg をテトラヒ ドロフラン 670tnlに加え、 氷冷した後、 ボラン—テトロ フラン錯体の 1.0モル- テトラヒ ドロフラン溶液 87. lm 1を加えた。 室温 で 1時間攪拌した後、 水 7ml を滴下し、 さらに 5 N—水酸化ナトリウム水 33.4ml を一度に加えた。 次いで、 30%過酸化水素水 33.4mlを反応温度が 30〜50°Cになる速さで加え、 ー晚攪拌した。 反応混合物に水および酢酸ェ チルを加え、 生成物を有機層に抽出した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥し た後、 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーD-tartaric acid was used as a raw material and prepared according to the description of J. Org. Chem. 60, 103-108 (1995) (3R *, 4S *, 5R *) — 5-aryl-1 —benzyl-3,4 —Bis (tert-butyldimethylsilyloxy) —2-pyrrolidinone lOOg was added to 670 tnl of tetrahydrofuran, and after ice cooling, 87. lm 1 of a 1.0 mol-tetrahydrofuran solution of a borane-tetrofuran complex was added. After stirring at room temperature for 1 hour, 7 ml of water was added dropwise, and 33.4 ml of 5N aqueous sodium hydroxide solution was added all at once. Next, 33.4 ml of a 30% hydrogen peroxide solution was added at such a speed that the reaction temperature became 30 to 50 ° C., and the mixture was stirred with stirring. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the product was extracted into an organic layer. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography.
(溶離液 クロ口ホルム） で精製して、 （ 3 R* , 4 S* , 5 R* ) - 1 —ベンジル— 3， 4 _ビス （ t e r t—ブチルジメチルシリルォキジ） 一 5— （ 3—ヒ ドロキジプロピル） — 2—ピロリジノン 33.4gを得た。 (3R *, 4S *, 5R *)-1-benzyl-3,4_bis (tert-butyldimethylsilyl oxidine) 5- (3- 33.4 g of 2-hydroxypyrrolidinone was obtained.
I R (neat) cm ： 3444， 1697 I R (neat) cm: 3444, 1697
MS (m/z ) ： 494 (MH+ ) MS (m / z): 494 (MH +)
'Η— NMR (CDC 13 ) 5 ： 7.40-7.20 (m, 5 H) , 4.86 (d, 1 Η, J =15.0Hz) ， 4.20 (d， 1 H, J =6.0Hz ) , 4.12 ( d, 1 H, J = 15.0Hz) , 4.12-4.06 (m， 1 H) , 3.65-3.40 (m, 3 H) , 1.75-1. 25 (m, 4 H) , 0.95 (S， 9 H) ， 0.90 ( s , 9 H) , 0.23 ( s , 3 H) , 0.17 ( s， 3 H) , 0.10 ( s， 3 H) ， 0.02 ( s, 3 H) 'Η- NMR (CDC 1 3) 5: 7.40-7.20 (m, 5 H), 4.86 (d, 1 Η, J = 15.0Hz), 4.20 (d, 1 H, J = 6.0Hz), 4.12 (d , 1 H, J = 15.0 Hz), 4.12-4.06 (m, 1 H), 3.65-3.40 (m, 3 H), 1.75-1.25 (m, 4 H), 0.95 (S, 9 H), 0.90 (s, 9H), 0.23 (s, 3H), 0.17 (s, 3H), 0.10 (s, 3H), 0.02 (s, 3H)
〔工程 2〕 ： [Step 2]:
前項の工程 1で得られた化合物 33.4gとトリエチルァミ ン 10.3g を塩化 メチレン 400ml に加え、 氷冷した後に p— トルエンスルホニルク□リ ド 15. 5g を加えた。 1.5 日間攪拌した後、 水およびクロ口ホルムを加え、 生成 物を有機層に抽出した。 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液 n—へキサン ：酢酸ェチル = 5 ： 1 ) で精製して （ 3 R* ， 4 S* , 5 R * ) 一 1 一ベンジル一 3 , 4—ビス （ t e r t—ブチルジメチルシリル ォキシ） 一 5— ( 3— トシルォキンプロピル） 一 2—ピロリジノン 32.8g を得た。 I R (neat) cm —1: 1715, 1360, 1254, 1176 33.4 g of the compound obtained in the above-mentioned step 1 and 10.3 g of triethylamine were added to 400 ml of methylene chloride, and after cooling with ice, 15.5 g of p-toluenesulfonyl chloride were added. After stirring for 1.5 days, water and chloroform were added, and the product was extracted into the organic layer. After washing with water and drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off under reduced pressure, and the residue is purified by silica gel column chromatography (eluent n-hexane: ethyl acetate = 5: 1) (3R *, 4 S *, 5 32.8 g of R *) 11-benzyl-13,4-bis (tert-butyldimethylsilyloxy) -15- (3-tosyloquinpropyl) 1-2-pyrrolidinone were obtained. IR (neat) cm — 1 : 1715, 1360, 1254, 1176
MS (m/z) ： 648 (MH+ ) MS (m / z): 648 (MH + )
'H-NMR (CDC 13 ) ά ： 7.80-7.73 (m， 2 H) , 7.39-7.19 (m， 7H) , 4.82 (d， 1 H， J = 15.0Hz) , 4.15-4.07 (m， 2 H) , 'H-NMR (CDC 13) ：: 7.80-7.73 (m, 2H), 7.39-7.19 (m, 7H), 4.82 (d, 1H, J = 15.0Hz), 4.15-4.07 (m, 2H ),
4.00 (d, 1 H, J = 15.0Hz) , 3.91-3.83 (m, 2 H) , 3.45-3.35 (m， l H) ， 2.47 ( s， 3 H) , 1.70-1.25 (m， 4 H) , 0.95 ( s ,4.00 (d, 1H, J = 15.0Hz), 3.91-3.83 (m, 2H), 3.45-3.35 (m, lH), 2.47 (s, 3H), 1.70-1.25 (m, 4H) , 0.95 (s,
9 H) , 0.84 (s， 9 H) , 0.22 ( s , 3 H) ， 0.15 ( s , 3 H) , 0.08 (s， 3H) , -0.03 (s, 3 H) 9H), 0.84 (s, 9H), 0.22 (s, 3H), 0.15 (s, 3H), 0.08 (s, 3H), -0.03 (s, 3H)
〔工程 3〕 ： [Step 3]:
前項の工程 2で得られた化合物 32.8gをテトラヒ ドロフラン 500ndに加 え、 次いで、 テトラ— n—ブチルアンモニゥムフルオリ ドの 1.0乇ルーテ トラヒ ドロフラン溶液 60.7ml を加えた後、 30分間加熱還流した。 反応混 合物に水および酢酸ェチルを加え、 生成物を有機層に抽出し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一 （溶離液 クロ口ホルム ： メタノール = 3 0 ： 1 ) で精製 し、 （ 1 R* ， 6 S* , 9 S* ) — 7—べンジルー 9ーヒ ドロキシー 8— ォキソ一 2—ォキサ一 7—ァザビシクロ 〔4. 3. 0〕 ノナン 10.6gを得 た。 融点： 1 3 6 - 1 3 8 °C  32.8 g of the compound obtained in the above-mentioned step 2 was added to 500 nd of tetrahydrofuran, and then 60.7 ml of a 1.0-lute tetrahydrofuran solution of tetra-n-butylammonium fluoride was added, followed by heating under reflux for 30 minutes. . Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the product was extracted into an organic layer, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: chloroform: methanol = 30: 1), and (1R *, 6S *, 9S *) — 7-benzyl 9-Hydroxy-8-oxo-2-oxa-7-azabicyclo [4.3.0] nonane 10.6 g was obtained. Melting point: 1 36-1 38 ° C
I R (KB r ) cm "]： 3295, 1664 MS (mZz ) ： 248 (MH+ ) IR (KB r) cm " ] : 3295, 1664 MS (mZz): 248 (MH + )
〔 〕 。 3。 - 9 0. 6。 ( c = 1. 0 0， メタノール） []. 3 . -9 0.6. (c = 1.00, methanol)
'H-NMR (CDC 13 ) 5 ： 7.40-7.20 (m， 5 H) ， 4.88 (d， 1 H， J = 15.0Hz) , 4.40 (d d, 1 H， J =2.8, 5.0Hz) , 4.18 (d, 1 H， J二 15.0Hz) ， 4.05 ( t , 1 H, J二 5.0Hz ) , 3.82-3.68 (m, 1 H) ， 3.65-3.46 (m, 2 H) , 3.40 (d, 1 H， J=2.8Hz ) ， 1.97-1. 78 (m, 1 H) ， 1.73-1.30 (m, 3 H) 'H-NMR (CDC 13) 5: 7.40-7.20 (m, 5 H), 4.88 (d, 1 H, J = 15.0 Hz), 4.40 (dd, 1 H, J = 2.8, 5.0 Hz), 4.18 ( d, 1 H, J 2 15.0 Hz), 4.05 (t, 1 H, J 2 5.0 Hz), 3.82-3.68 (m, 1 H), 3.65-3.46 (m, 2 H), 3.40 (d, 1 H) , J = 2.8Hz), 1.97-1.78 (m, 1H), 1.73-1.30 (m, 3H)
〔工程 4〕 ： [Step 4]:
前項の工程 3で得られた化合物 12.5gを実施例 Aの工程 3 ( 1 ) と同様 に処理して、 （ 1 R* , 6 S* , 9 R* ) — 9—ァセトキシ— 7—べンジ ルー 8—ォキソ一 2—ォキサ一 7—ァザビシクロ 〔4. 3. 0〕 ノナン 1 1.9 g を得た。 I R (neat) cm — 1： 3564, 1715, 1230 12.5 g of the compound obtained in Step 3 of the preceding paragraph was treated in the same manner as in Step 3 (1) of Example A to give (1R *, 6S *, 9R *) — 9-acetoxy-7-benzyl 1-1.9 g of ro-8-oxo-2-oxa-7-azabicyclo [4.3.0] nonane was obtained. IR (neat) cm — 1 : 3564, 1715, 1230
MS (mZz) ： 290 (MH+ ) MS (mZz): 290 (MH + )
Ή-NMR (CDC 13 ) δ ： 7.40-7.20 (m， 5 H) , 5.29 (d, 1 H, J =4.2 Hz) ， 4.95 (d， 1 H， J =15.0Hz) ， 4.28 (d d, 1 H， J =2.5, 4.5Hz) ， 4.13 (d， 1 H， J = 15.0Hz) ， 3.98-3.86 (m， 1 H) , 3.44-3.37 (m, 1 H) , 3.33 ( d t , 1 H, J二 2.5' 11.1Hz ) ， 2.38 (s, 3H) ， 2.38-2.20 (m， 1 H) , 1.74-1.25 (m, 3 H)  Ή-NMR (CDC 13) δ: 7.40-7.20 (m, 5 H), 5.29 (d, 1 H, J = 4.2 Hz), 4.95 (d, 1 H, J = 15.0 Hz), 4.28 (dd, 1 H, J = 2.5, 4.5Hz), 4.13 (d, 1H, J = 15.0Hz), 3.98-3.86 (m, 1H), 3.44-3.37 (m, 1H), 3.33 (dt, 1H, J2 2.5 '11.1Hz), 2.38 (s, 3H), 2.38-2.20 (m, 1H), 1.74-1.25 (m, 3H)
〔工程 5〕 ： [Step 5]:
前項の工程 4で得られた化合物 11.9gを実施例 Aの工程 3 ( 2) と同様 に処理して、 （ 1 R* , 6 S* , 9 R* ) — 7—ベンジルー 9—ヒ ドロキ シ一 8—ォキソ一 2—ォキサ一 7—ァザビシクロ 〔4. 3. 0〕 ノナン 1 0.8gを得た。 融点： 1 6 3— 1 6 5 °C (塩化メチレン一 n—へキサンから再結晶） I R (KB r ) cm _1： 3340' 1692 11.9 g of the compound obtained in Step 4 of the preceding paragraph was treated in the same manner as in Step 3 (2) of Example A to give (1R *, 6S *, 9R *) — 7-benzyl-9-hydroxy. 1 8-oxo 1 2-oxa 7-azabicyclo [4.3.0] Nonane 1 0.8 g was obtained. Melting point: 16 3-16 5 ° C (recrystallized from methylene chloride-n-hexane) IR (KB r) cm _1 : 3340 '1692
MS (mZz) 248 (MH+ ) MS (mZz) 248 (MH + )
(a) D 30 - 5 5. 7。 ( c = 1. 0 0, メタノール） (a) D 30 - 5 5. 7. (c = 1.0 0, methanol)
JH-NMR (CD C 13 ) 5 ： 7.40-7.20 (m， 5 H) , 5.00 (d, 1 H， J = 15.0 Hz ) , 4.26 (b r， 1 H) ， 4.11 (d d， 1 H， J =2.8, 4.2Hz) ， 4.05 (d, 1 H, J = 15.0Hz) , 4.00-3.90 (m， 1 H) , 3. 48-3.32 (m， 2 H) , 2.89 ( b r , 1 H) ， 2.25-2.20 (m， 1 H) , 1.70-1.30 (m， 3 H) JH-NMR (CD C 13) 5: 7.40-7.20 (m, 5 H), 5.00 (d, 1 H, J = 15.0 Hz), 4.26 (br, 1 H), 4.11 (dd, 1 H, J = 2.8, 4.2Hz), 4.05 (d, 1H, J = 15.0Hz), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.48-3.32 (m, 2H), 2.89 (br, 1H), 2.25 -2.20 (m, 1 H), 1.70-1.30 (m, 3 H)
〔工程 6〕 ： [Step 6]:
前項の工程 5で得られた化合物 10.6gを実施例 Aの工程 4 と同様に処理 して （ 1 R* ， 6 S* , 9 S* ) — 9—アジドー 7—ベンジル一 8—ォキ ソ一 2—ォキサ一 7—ァザビシクロ 〔4. 3. 0〕 ノナン 9.3g を得た。  10.6 g of the compound obtained in Step 5 of the preceding paragraph was treated in the same manner as in Step 4 of Example A to give (1R *, 6S *, 9S *) — 9-azido 7-benzyl-18-oxo. 9.3 g of 1-2-oxa-7-azabicyclo [4.3.0] nonane was obtained.
I R (neat) cm — 1： 2107, 1698 IR (neat) cm — 1 : 2107, 1698
MS (mZz) ： 273 (MH+ ) MS (mZz): 273 (MH +)
Ή-NMR (CDC l s ) δ : 7.40-7.20 (m， 5 Η) , 4.95 ( d , 1 Η, J = 15.0Hz) ， 4.15 (d, 1 H， J=3.9Hz ) , 4.06 (d, 1 H, J = 15.0Hz) , 3.91-3.72 (m， 2 H) , 3.56-3.41 (m， 2 H) , 1.94-1. 25 (m， 4 H) 〔工程 7〕 ： Ή-NMR (CDC ls) δ: 7.40-7.20 (m, 5 5), 4.95 (d, 1Η, J = 15.0Hz), 4.15 (d, 1H, J = 3.9Hz), 4.06 (d, 1 H, J = 15.0Hz), 3.91-3.72 (m, 2H), 3.56-3.41 (m, 2H), 1.94-1.25 (m, 4H) [Step 7]:
前項の工程 6で得られた化合物 9.2g を実施例 Aの工程 5 ( 1 ) と同様 に処理して、 （ 1 R* ， 6 R* ， 9 S* ) — 9一アミノー 7—ベンジル— 2—ォキサ一 7—ァザビシクロ 〔4. 3. 0〕 ノナン 7.3g を得た。 9.2 g of the compound obtained in Step 6 of the previous section was treated in the same manner as in Step 5 (1) of Example A. Then, 7.3 g of (1R *, 6R *, 9S *)-9-amino-7-benzyl-2-oxa-17-azabicyclo [4.3.0] nonane was obtained.
I R (neat) cm — 1： 3372 IR (neat) cm — 1 : 3372
MS (m/z) ： 233 (MH+ ) MS (m / z): 233 (MH + )
'Η - NMR (CDC 13 ) δ 7.38-7.18 (m， 5 H) ， 4.01 (d, 1 H, J=15.0Hz) , 3.90-3.87 (m, 1 H) 3.58 (d, 1 H， J =3.6Hz ) ， 3.50-3.25 (m， 3 H) , 3.28 ( d , 1 H, J = 15.0Hz) , 2.62 ( d d， 1 H， J =6.8, 3.8 Hz ) , 2.15-1.92 (m， 2 H) , 1.86 (d d, 1 H, J =10.0, 5.0Hz ) 1.80-1.60 (m, 1 H) , 1.42-1.12 (m， 3 H)  'Η-NMR (CDC 13) δ 7.38-7.18 (m, 5 H), 4.01 (d, 1 H, J = 15.0 Hz), 3.90-3.87 (m, 1 H) 3.58 (d, 1 H, J = 3.6Hz), 3.50-3.25 (m, 3H), 3.28 (d, 1H, J = 15.0Hz), 2.62 (dd, 1H, J = 6.8, 3.8Hz), 2.15-1.92 (m, 2H ), 1.86 (dd, 1 H, J = 10.0, 5.0 Hz) 1.80-1.60 (m, 1 H), 1.42-1.12 (m, 3 H)
〔工程 8〕 ： [Step 8]:
前項の工程 7で得られた化合物 7.2g を実施例 Aの工程 5 (2) と同様 に処理して （ 1 R* ， 6 R* ， 9 S* ) — 7—ベンジルー 9— ( t e r t 一ブトキシカルボニルァミノ） 一 2—ォキサ一 7—ァザビシクロ 〔4. 3. 0〕 ノナン 10. lgを得た。 融点： 1 2 0 - 1 2 3 °C  7.2 g of the compound obtained in Step 7 of the preceding paragraph was treated in the same manner as in Step 5 (2) of Example A to give (1R *, 6R *, 9S *) — 7-benzyl-9- (tert-butoxy). Carbonylamino) 12-oxa-17-azabicyclo [4.3.0] nonane 10.1 g was obtained. Melting point: 120-123 ° C
I R (K B r ) cm - 1： 3367, 1683 IR (KBr) cm- 1 : 3367, 1683
MS (m/z) ： 333 (MH+ ) MS (m / z): 333 (MH + )
〔ひ〕 D 3° + 5 7. 8° ( c = 1. 0 1 , メタノール） [H] D 3 ° + 57.8 ° (c = 1.01, methanol)
!H-NMR (CDC 13 ) δ 7.38-7.20 (m, 5 H) ， 4.38 (b r， 1 H) , 4.05-3.72 (m， 4 H) ， 3.56-3.22 (m, 3 H) , 2.60-2.47 (m, 1 H) ， 2.08-1.84 (m, 3 H) ， 1.80-1.64 (m， 1 H) ， 1.42 ( s， 9 H) , 1.39-1.23 (m， 1 H) 〔工程 9〕 ： ! H-NMR (CDC 13) δ 7.38-7.20 (m, 5 H), 4.38 (br, 1 H), 4.05-3.72 (m, 4 H), 3.56-3.22 (m, 3 H), 2.60-2.47 (m, 1 H), 2.08-1.84 (m, 3 H), 1.80-1.64 (m, 1 H), 1.42 (s, 9 H), 1.39-1.23 (m, 1 H) [Step 9]:
前項の工程 8で得られた化合物 7.4g を実施例 Aの工程 6と同様に処理 して、 目的とする （ 1 R* ， 6 S* , 9 R* ) — 9— ( t e r t—ブトキ シカルボニルァミノ） 一 2—ォキサ一 7—ァザビシクロ 〔 4. 3. 0〕 ノ ナン 4.2g を得た。 融点 ： 1 1 0— 1 1 1 °C (塩化メチレン— n—へキサンから再結晶） I R (KB r) cm — 3311, 1711， 1687  7.4 g of the compound obtained in step 8 of the preceding paragraph was treated in the same manner as in step 6 of Example A to give the desired compound (1R *, 6S *, 9R *) — 9— (tert-butoxycarbonyl) Amino) 12-oxa-17-azabicyclo [4.3.0] nonane 4.2 g was obtained. Melting point: 110-111 ° C (recrystallized from methylene chloride-n-hexane) I R (KB r) cm — 3311, 1711, 1687
MS (m/z) ： 243 (MH+ ) MS (m / z): 243 (MH +)
Ca D 0 + 2. 4° (c = l . 0 0, メタノール） Ca D 0 + 2.4 ° (c = l. 00, methanol)
'Η -題 R (CDC 13 ) ά ： 4.53 (b r , 1 H) , 3.98-3.80 (m, 2H) ， 3.74-3.55 (m， 2 H) , 3, 36 ( d t , 1 H, J =11.5, 2.5Hz ) , 3.01-2.92 (m， 1 H) , 2.55 ( d d, 1 H, J = 12.5, 3.8Hz ) , 2.20-1.58 (m， 5 H) , 1.44 ( s, 9 H) 実施例 F 'Η -title R (CDC 13) ά: 4.53 (br, 1 H), 3.98-3.80 (m, 2H), 3.74-3.55 (m, 2 H), 3, 36 (dt, 1 H, J = 11.5 , 2.5Hz), 3.01-2.92 (m, 1H), 2.55 (dd, 1H, J = 12.5, 3.8Hz), 2.20-1.58 (m, 5H), 1.44 (s, 9H)
( 1 R* ， 6 S* , 9 S* ) — 9— （ t e r t—ブトキシカルボニルアミ ノ） 一 2—ォキサ一 7—ァザビシクロ 〔4. 3. 0〕 ノナン  (1 R *, 6 S *, 9 S *) — 9— (tert-butoxycarbonylamino) 1-2-oxa-7-azabicyclo [4.3.0] nonane
(化合物 I ： Ri =B 0 c ； R2， R3， R4， R5， R6， R7, R8， R9 =H ； m = 0 ； n = 1 ； p = 1 ) (Compound I: Ri = B 0 c; R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, R 8, R 9 = H; m = 0; n = 1; p = 1)
〔工程 1〕 ： [Step 1]:
実施例 Eの工程 3で得られた （ 1 R* ， 6 S* , 9 S* ) — 7—べンジ ル一 9ーヒ ドロキシ一 8—ォキソ— 2—ォキサ一 7—ァザビシクロ 〔4. 3. 0〕 ノナン 10.6gを実施例 Aの工程 4と同様に処理して、 （ 1 R* ， 6 S* , 9 R* ) — 9一アジドー 7—ベンジル一 8—ォキソ一 2—ォキサ — 7—ァザビシクロ 〔4. 3. 0〕 ノナン 9.3g を得た。 (1R *, 6S *, 9S *) obtained in Step 3 of Example E—7-benzyl-1 9-hydroxy-1-8-oxo-2-oxa-7-azabicyclo [4.3 .0] Nonane 10.6 g was treated in the same manner as in Step 4 of Example A, 6 S *, 9 R *) — 9-Azido 7-Benzyl-1-8-oxo-1 2-oxa — 7-azabicyclo [4.3.0] Nonane 9.3 g was obtained.
I R (neat) cm — 1： 2108, 1694 IR (neat) cm — 1 : 2108, 1694
MS (m/z) ： 273 (MH+ ) MS (m / z): 273 (MH +)
'H-NMR (CDC 1 3 ) 5 ： 7.40-7.20 (m， 5 H) , 5.02 (d, 1 H, J=15.0Hz) , 4.15 (d d, 1 H, J =2.7, 4.2Hz) , 4.07 (d, 1 H, J=15.0Hz) , 4.04-3.92 (m, 1 H) , 3.87 ( d , 1 H， J=4.2H z ) ， 3.46-3.31 (m， 2 H) , 2.26-2.12 (m， 1 H) ， 1.73-1.28 (m, 3 H)  'H-NMR (CDC13) 5: 7.40-7.20 (m, 5H), 5.02 (d, 1H, J = 15.0Hz), 4.15 (dd, 1H, J = 2.7, 4.2Hz), 4.07 (d, 1H, J = 15.0Hz), 4.04-3.92 (m, 1H), 3.87 (d, 1H, J = 4.2Hz), 3.46-3.31 (m, 2H), 2.26-2.12 ( m, 1 H), 1.73-1.28 (m, 3 H)
〔工程 2〕 ： [Step 2]:
前項の工程 1で得られた化合物 9.3g を実施例 Aの工程 5 ( 1 ) と同様 に処理して、 （ 1 R* , 6 R* , 9 R* ) — 9—ァミ ノ— 7—ベンジルー 2—ォキサ一 7—ァザビシクロ 〔4. 3. 0〕 ノナン 7.2g を得た。  9.3 g of the compound obtained in Step 1 of the preceding paragraph was treated in the same manner as in Step 5 (1) of Example A to give (1R *, 6R *, 9R *) — 9-amino-7— 7.2 g of benzyl-2-oxa-1 7-azabicyclo [4.3.0] nonane were obtained.
I R (neat) cm — 1： 3365 IR (neat) cm — 1 : 3365
MS (m/z ) ： 233 (MH+ ) MS (m / z): 233 (MH +)
'H-NMR (CDC 13 ) (5 ： 7.40-7.18 (m， 5 H) ， 4.10 - 3.97 (ΙΏ， 1 Η) ， 3.93 ( d, 1 Η， J = 15. ΟΗζ) ， 3.66 ( d d , 1 H, J = 4.2， 2.5Hz) , 3.52-3.33 (m， 3 H) , 2.21-1.52 (m， 5 H) , 1.40 - 1.24 (m， 1 H)  'H-NMR (CDC 13) (5: 7.40-7.18 (m, 5H), 4.10-3.97 (ΙΏ, 1Η), 3.93 (d, 1Η, J = 15.ΟΗζ), 3.66 (dd, 1 H, J = 4.2, 2.5Hz), 3.52-3.33 (m, 3H), 2.21-1.52 (m, 5H), 1.40-1.24 (m, 1H)
〔工程 3〕 ： [Step 3]:
前項の工程 2で得られた化合物 7.2 gを実施例 Aの工程 5 ( 2) と同様 に処理して、 （ 1 R* ， 6 R* , 9 R* ) — 7—ベンジル— 9一 （ t e r t—ブトキシカルボニルァミノ） — 2—ォキサ— 7—ァザビシクロ 〔4. 3. 0〕 ノナン 9.5g を得た。 融点： 8 2— 8 4 °C 7.2 g of the compound obtained in Step 2 of the preceding paragraph was treated in the same manner as in Step 5 (2) of Example A to give (1R *, 6R *, 9R *) — 7—benzyl—91 (ter 9.5 g of (t-butoxycarbonylamino) -2-oxa-7-azabicyclo [4.3.0] nonane was obtained. Melting point: 82-84 ° C
I R ( K B r ) cm - 1： 3446' 1711 IR (KBr) cm- 1 : 3446 '1711
MS (m/z) ： 333 (MH+ ) MS (m / z): 333 (MH + )
ί ) D 30 + 4 1. 3 ° ( c = 1. 0 0， メタノール） ί) D 30 + 4 1.3 ° (c = 1.00, methanol)
'H— NMR (CDC 1 3 ) 5 : 7.38- 7.15 (m， 5 H) 5.21 (b r d， 'H- NMR (CDC 1 3) 5: 7.38- 7.15 (m, 5 H) 5.21 (brd,
1 H， J=8.3Hz ) , 4.27-4.09 (m, 1 H) ， 4.07-3.96 (m， 1 H) ， 3.94 (d, 1 H, J=15.0Hz) , 3.83 ( d d , 1 H， J =4.8' 2.5Hz) ， 3.51-3.34 (m， 1 H) ， 3'33 (d， 1 H, J=15.0Hz) , 2.92-2.641H, J = 8.3Hz), 4.27-4.09 (m, 1H), 4.07-3.96 (m, 1H), 3.94 (d, 1H, J = 15.0Hz), 3.83 (dd, 1H, J = 4.8 '2.5Hz), 3.51-3.34 (m, 1H), 3'33 (d, 1H, J = 15.0Hz), 2.92-2.64
(m， 3 H) , 2.21-1.88 (m, 2 H) , 1.74-1.24 (m, 2 H) ， 1.40(m, 3H), 2.21-1.88 (m, 2H), 1.74-1.24 (m, 2H), 1.40
( s, 9 H) 〔工程 4〕 ： (s, 9H) [Step 4]:
前項の工程 3で得られた化合物 9.1g を実施例 Aの工程 6と同様に処理 して、 目的とする （ 1 R* ， 6 S* , 9 S* ) — 9— ( t e r t —ブトキ シカルボニルァミノ） 一 2—ォキサ一 7—ァザビシクロ 〔4. 3. 0〕 ノ ナン 5.9 gを得た。  9.1 g of the compound obtained in Step 3 of the preceding paragraph was treated in the same manner as in Step 6 of Example A to give the desired compound (1R *, 6S *, 9S *) — 9— (tert-butoxycarbonyl) Amino) 12-oxa-17-azabicyclo [4.3.0] nonane 5.9 g was obtained.
I R (neat) cm — 1： 3451, 1710, 1170 IR (neat) cm — 1 : 3451, 1710, 1170
MS (m/z) ： 243 (MH+ ) MS (m / z): 243 (MH +)
ία) D 30 - 1. 1 ° ( c = 1. 0 3， メ夕ノ一ル） ία) D 30 - 1. 1 ° (c = 1. 0 3, main Yunoichiru)
]H-NMR (CDC 1 3 ) ά : 5.17 (b r , 1 H) ， 4.30-4.10 (m， 1 H) , 4.01-3.87 (m, l H) ， 3.69 (d d， 1 H, J =4.2, 2.2Hz) , 3.44-3.22 (m, 2H) , 3, 08 ( b r , 1 H) , 2.84 ( d d , 1 H, J = 11.0, 7.2Hz ) ， 2.00-1.70 (m， 5 H) , 1.45 (s， 9 H) 実施例 G ] H-NMR (CDC 13) ά: 5.17 (br, 1 H), 4.30-4.10 (m, 1 H), 4.01-3.87 (m, l H), 3.69 (dd, 1 H, J = 4.2, 2.2Hz), 3.44-3.22 (m, 2H), 3, 08 (br, 1H), 2.84 (dd, 1H, J = 11.0, 7.2Hz), 2.00-1.70 (m, 5H), 1.45 (s, 9H)
( 1 R* ， 5 S* , 8 R* ) — 8— （N— t e r t—ブトキシカルボニル メチルァミノ） 一 2—ォキサ一 6—ァザビシクロ 〔3. 3. 0〕 オクタン (化合物 H ： Ri = B 0 c ； R2 二 Me ; R3， R4， R5， R8. R9 =H ； m = 0 ； n = 1 ； p = 0 ) (1 R *, 5 S *, 8 R *) — 8— (N-tert-butoxycarbonylmethylamino) 1-2-oxa-6-azabicyclo [3.3.0] octane (Compound H: Ri = B 0 c ; R 2 two Me; R 3, R 4, R 5, R 8 R 9 = H;. m = 0; n = 1; p = 0)
〔工程 1〕 ： [Step 1]:
水素化ビス （ 2—メ トキシェトキシ） アルミニゥ厶ナトリゥムの 70%ト ルェン溶液 36.7gをトルエン 120nd に溶かし氷冷後、 実施例 Aの工程 5 (2) で得られた （ 1 R* ， 5 R* ， 8 S* ) — 6—べンジルー 8— （ t e r tーブトキシカルボニルァミノ） — 2—ォキサ一 6—ァザビシク口 〔3. 3. 0〕 オクタン 8. lg を加え、 徐々に 100 でまで加熱し、 2 時間 攪拌した。 氷冷後、 氷を加えて過剰の試薬を分解した後、 さらに 10% 水酸 化ナトリゥ厶水を加え酢酸ェチルで抽出した。 無水硫酸マグネシウムで乾 燥した後、 溶媒を減圧留去し、 残渣にメタノール 150mlと二炭酸ージ— t e r t一ブチル 7.2g を加え室温で一晩攪拌した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液 n—へキサン ：酢 酸ェチル = 5 ： 1 ) で精製し、 （ 1 R* ， 5 S* , 8 R* ) — 6—ベンジ ルー 8— （N— t e r t—ブトキシカルボニルメチルァミノ） 一 2—ォキ サ一 6—ァザビシクロ 〔3. 3. 0〕 オクタン 8· lg を得た。  36.7 g of a 70% toluene solution of bis (2-methoxetoxy) aluminum sodium hydride was dissolved in 120nd of toluene, cooled with ice, and obtained in step 5 (2) of Example A (1R *, 5R *). , 8 S *) — 6-benzyl 8 — (tert-butoxycarbonylamino) — 2-oxa-1-azabisik [3. 3. 0] Octane 8. Add lg and heat slowly to 100. The mixture was stirred for 2 hours. After cooling with ice, ice was added to decompose excess reagent, and then 10% aqueous sodium hydroxide was added, followed by extraction with ethyl acetate. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and 150 ml of methanol and 7.2 g of di-tert-butyl dicarbonate were added to the residue, followed by stirring at room temperature overnight. After the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane: ethyl acetate = 5: 1) to give (1R *, 5S *, 8R *) — 6-benzyl L-8- (N-tert-butoxycarbonylmethylamino) -12-oxo-6-azabicyclo [3.3.0] octane 8 · lg was obtained.
I R (neat) cm — 1： 2972, 1698 IR (neat) cm — 1 : 2972, 1698
MS (mZz) ： 333 (MH+ ) MS (mZz): 333 (MH +)
'H-NMR (CDC 13 ) 5 ： 7.38-7.20 (m， 5 H) ， 4.63 (d d， 1 H， J =6.5, 4.5Hz) , 4.18—4.02 (m, 1 H) ， 3.98—3.80 (m， 3 H) ， 3.41 (d， 1 H, J=13.0Hz) , 3.35-3.25 (m， 1 H) ， 2.95 (d d， 1 H, J =9.0, 7.5Hz) , 2.85 ( s， 3 H) , 2.42 ( d d， 1 H, J=10.0, 9.0Hz ) , 1.86-1.59 (m, 2H) ， 1.43 (s， 9 H) 'H-NMR (CDC 13) 5: 7.38-7.20 (m, 5 H), 4.63 (dd, 1H, J = 6.5, 4.5Hz), 4.18-4.02 (m, 1H), 3.98-3.80 (m, 3H), 3.41 (d, 1H, J = 13.0Hz), 3.35-3.25 (m, 1H), 2.95 (dd, 1H, J = 9.0, 7.5Hz), 2.85 (s, 3H), 2.42 (dd, 1H, J = 10.0, 9.0Hz), 1.86-1.59 (m, 2H) , 1.43 (s, 9 H)
〔工程 2〕 ： [Step 2]:
前項の工程 1で得られた化合物 8. lg をエタノール 150mlに溶解し、 5% パラジウム炭素 800mgを加え、 40°Cで理論量の水素を吸収させた。 続いて 触媒を濾去後、 溶媒を減圧留去し、 目的とする （ 1 ， 5 S* , 8 R* ) - 8 - (N- t e r t—ブトキシカルボニルメチルァミノ） 一 2—ォキ サー 6—ァザビジクロ 〔 3. 3. 0〕 オクタン 5.9g を得た。  8. lg of the compound obtained in step 1 of the preceding paragraph was dissolved in 150 ml of ethanol, 800 mg of 5% palladium on carbon was added, and the theoretical amount of hydrogen was absorbed at 40 ° C. Subsequently, the catalyst was removed by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the desired (1,5S *, 8R *)-8- (N-tert-butoxycarbonylmethylamino) 12-oxer 6 —Azabizicro [3.3.0] 5.9 g of octane was obtained.
I R (neat) cm — 1： 3348, 2973, 1682 IR (neat) cm — 1 : 3348, 2973, 1682
MS (m/z) ： 243 (MH+ ) MS (m / z): 243 (MH +)
〔α〕 D 3° — 5 6. 3° (c = l . 0 5, メタノール） [Α] D 3 ° — 56.3 ° (c = 1.05, methanol)
'Η— NMR (CDC \ 3 ) δ 4.52 (d d， 1 H, J =6.0, 3.0Hz) ， 4. 11 (d t, 1 H， J =7.5， 3.0Hz) ， 3.97- 3.74 (m， 3 H) , 3.21 ( d d, 1 H, J = 11.0， 7.5Hz ) , 2.97 (d d, 1 H， J =11.0, 7.5Hz ) , 2.87 ( s , 3 H) , 2.11-1.91 (m， 1 H) , 1.83- 1.67 (m， 1 H) ， 1.73 (b r s , 1 H) ， 1.46 ( s， 9 H) 実施例 H  'Η— NMR (CDC \ 3) δ 4.52 (dd, 1 H, J = 6.0, 3.0 Hz), 4.11 (dt, 1 H, J = 7.5, 3.0 Hz), 3.97-3.74 (m, 3 H ), 3.21 (dd, 1H, J = 11.0, 7.5Hz), 2.97 (dd, 1H, J = 11.0, 7.5Hz), 2.87 (s, 3H), 2.11-1.91 (m, 1H), 1.83- 1.67 (m, 1 H), 1.73 (brs, 1 H), 1.46 (s, 9 H)
( 1 R* , 5 S* ， 8 S* ) — 8— （N— t e r t—ブトキジカルボニル メチルァミノ） 一 2—ォキサ一 6—ァザビシクロ 〔3. 3. 0〕 オクタン (化合物 H ： R , = B 0 c ； R2 =Me ; R3， R4， R5, R8. R9 =H ； m = 0 ； n = 1 ； p = 0 ) 〔工程 1〕 ： (1 R *, 5 S *, 8 S *) — 8— (N-tert-butoxydicarbonyl methylamino) 1-2-oxa-6-azabicyclo [3.3.0] octane (Compound H: R, = B 0 c; R 2 = Me; R 3 , R 4 , R 5 , R 8. R 9 = H; m = 0; n = 1; p = 0) [Step 1]:
実施例 Gの工程 1 とほぼ同様にして （ 1 R* , 5 S* , 8 S* ) - 6 - ベンジルー 8— (Ν— t e r t—ブトキシカルポニルメチルァミノ） 一 2 一ォキサ一 6—ァザビシクロ 〔 3. 3. 0〕 オクタンを得た。  (1 R *, 5 S *, 8 S *)-6-benzyl-8- (Ν-tert-butoxycarbonylmethylamino) 1- 2-oxa- 6-azabicyclo [ 3.3.0] I got octane.
I R (neat) cm -】： 1682 I R (neat) cm-]: 1682
MS (mZz) ： 333 (MH+ ) MS (mZz): 333 (MH +)
]H-NMR (CDC 13 ) 5 ： 7.20-7.38 (m， 5 H) , 4.47-4.56 ] H-NMR (CDC 13) 5: 7.20-7.38 (m, 5 H), 4.47-4.56
(m, 1 H) ， 4.00-3.84 (m， 2 H) , 3.95 (d, 1 H， J=15.0Hz) ,(m, 1H), 4.00-3.84 (m, 2H), 3.95 (d, 1H, J = 15.0Hz),
3.30 (d, 1 H, J=15.0Hz) , 3.25-3.17 (m, 1 H) , 2.94-2.853.30 (d, 1 H, J = 15.0Hz), 3.25-3.17 (m, 1 H), 2.94-2.85
(m， 1 H) ， 2.85 (m, 3 H) , 2.52-2.35 (m， 1 H) , 2.05-1.72 (m, 3 H) , 1.45 (s, 9 H) (m, 1 H), 2.85 (m, 3 H), 2.52-2.35 (m, 1 H), 2.05-1.72 (m, 3 H), 1.45 (s, 9 H)
〔工程 2〕 ： [Step 2]:
前項の工程 1で得られた化合物 9.5gを実施例 Gの工程 2とほぼ同様に処 理して、 目的とする （ 1 R* ， 5 S , 8 S* ) - 8 - (N- t e r t - ブトキシカルボニルメチルァミノ） 2—ォキサ— 6—ァザビシクロ 〔3 3. 0〕 オクタン 5.0g を得た。  9.5 g of the compound obtained in Step 1 of the preceding paragraph was treated in substantially the same manner as in Step 2 of Example G to obtain the desired compound (1R *, 5S, 8S *)-8-(N-tert- Butoxycarbonylmethylamino) 2-oxa-6-azabicyclo [33.0] octane 5.0 g was obtained.
I R (neat) cm — 1： 1692 IR (neat) cm — 1 : 1692
MS (mZz) ： 243 (MH+ ) MS (mZz): 243 (MH + )
'H-NMR (CDC 13 ) 5 ： 4.39 ( t , 1 H， J=5.0Hz ) , 4.29-4. 10 (b r, 1 H) , 3.98-3.70 (m， 3 H) ， 2.99 (d， 2 H, J =9.0 Hz ) , 2.93 ( s , 3 H) , 2.25-2.07 (m, 1 H) , 1.88-1.74 (m, 1 H) ， 1.73-1.64 (b r , 1 H) , 1.48 (s, 9 H) 実施例 J 'H-NMR (CDC 13) 5: 4.39 (t, 1H, J = 5.0Hz), 4.29-4.10 (br, 1H), 3.98-3.70 (m, 3H), 2.99 (d, 2 H, J = 9.0 Hz), 2.93 (s, 3H), 2.25-2.07 (m, 1H), 1.88-1.74 (m, 1H), 1.73-1.64 (br, 1H), 1.48 (s, 9 H) Example J
( 1 R* ， 5 S 8 R* ) 一 8— トリフルォロアセチルアミノー 2—ォ キサー 6 - 口 〔3. 3. 0〕 オクタン  (1 R *, 5 S 8 R *) 18-Trifluoroacetylamino-2-oxa 6-mouth [3.3.0] octane
(化合物] I ： R = COC F3 ； R2, Ra, R4, R5, R8. R9 =H ; m = 0 ； n = 1 ； p 0) (Compound] I:. R = COC F 3; R 2, Ra, R 4, R 5, R 8 R 9 = H; m = 0; n = 1; p 0)
〔工程 1〕 ： [Step 1]:
実施例 Aの工程 5 ( 1 ) で得られた （ 1 R * , 5 R* , 8 S* ) - 8 - アミノー 6—ベンジル一 2—ォキサ一 6—ァザビシクロ 〔3. 3. 0〕 ォ クタン 4.8g を塩化メチレン 150mlに加え、 氷冷した後に、 無水トリフル ォロ酢酸 6.9g の塩化メチレン 50ml 溶液を徐々に加え、 ー晚攪拌した。 反応混合物にクロ口ホルムを加え、 生成物を有機層に抽出した。 無水硫酸 マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （溶離液 n—へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 1 ) で精 製して粗結晶を得た。 この結晶を塩化メチレンと n—へキサンの混合物か ら再結晶して （ 1 R* ， 5 R* , 8 S* ) — 6—べンジルー 8— トリフル ォロアセチルァミノ一 2—ォキサ一 6—ァザビシクロ 〔3. 3. 0〕 ォク 夕ン 4.7g を得た。 融点： 1 5 0— i 5 4 °C  (1R *, 5R *, 8S *)-8-amino-6-benzyl-12-oxa-6-azabicyclo [3.3.0] octane obtained in Step 5 (1) of Example A 4.8 g was added to methylene chloride (150 ml), and after cooling with ice, a solution of 6.9 g of trifluoroacetic anhydride in 50 ml of methylene chloride was gradually added, followed by stirring with stirring. The port mixture was added to the reaction mixture, and the product was extracted into an organic layer. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane: ethyl acetate = 1: 1) to obtain crude crystals. The crystals were recrystallized from a mixture of methylene chloride and n-hexane (1R *, 5R *, 8S *) — 6-benzyl-8-trifluoroacetylamino-1-oxa-6 —Azabicyclo [3.3.0] oak 4.7 g was obtained. Melting point: 150-i54 ° C
I R (KB r ) cm — 1： 3305, 1702, 1180 IR (KB r) cm — 1 : 3305, 1702, 1180
MS (m/z) ： 315 (MH+ ) MS (m / z): 315 (MH + )
〔ひ〕 D 30 — 4. 6 ° ( c = 1. 0 0, メ夕ノール） [Shed] D 30 - 4. 6 ° (c = 1. 0 0, main evening Nord)
]H-NMR (CDC 1 ) (5 ： 7.40-7.20 (m, 5 H) , 6.50 ( b r ,] H-NMR (CDC 1) (5: 7.40-7.20 (m, 5 H), 6.50 (br,
1 H) , 4,34 (d d, 1 H, J =7.0' 4.0Hz) ， 4.25-4.11 (m, 1 H) , 3.98-3.76 (m, 3 H) , 3.58-3.46 (m， 2 H) , 3.15 ( d d, 1 H,1 H), 4,34 (dd, 1 H, J = 7.0 '4.0Hz), 4.25-4.11 (m, 1 H), 3.98-3.76 (m, 3H), 3.58-3.46 (m, 2H), 3.15 (dd, 1H,
J =9.5, 6.0Hz) , 2.33 (d d, 1 H， J =9.5, 7.0Hz) , 1.94-1.64 (m， 2 H) J = 9.5, 6.0Hz), 2.33 (d d, 1H, J = 9.5, 7.0Hz), 1.94-1.64 (m, 2H)
〔工程 2〕 ： [Step 2]:
前項の工程 1で得られた化合物 6.0g をエタノール 100mlに溶解し、 10 % パラジウム炭素 600mgを加え、 50〜60°Cで理論量の水素を吸収させた。 触媒を濾去し、 溶媒を減圧留去した後、 得られた結晶をクロ口ホルム - n —へキサンから再結晶して目的とする （ 1 R* ， 5 S* , 8 R* ) - 8 - トリフルォロアセチルアミノー 2—ォキサ一 6—ァザビシクロ 〔3. 3. 6.0 g of the compound obtained in the above-mentioned step 1 was dissolved in 100 ml of ethanol, 600 mg of 10% palladium carbon was added, and a theoretical amount of hydrogen was absorbed at 50 to 60 ° C. After the catalyst was removed by filtration and the solvent was distilled off under reduced pressure, the resulting crystals were recrystallized from chloroform-n-hexane to obtain the desired (1R *, 5S *, 8R *)-8. -Trifluoroacetylamino-2-oxa-6-azabicyclo [3.3.
0〕 オクタン 4.0g を得た。 融点： 1 0 6— 1 1 0 °C 0] 4.0 g of octane was obtained. Melting point: 106-110 ° C
I R (K B r ) cm — 1： 3319, 1706， 1559， 1180 IR (KB r) cm — 1 : 3319, 1706, 1559, 1180
MS (mZz ) ： 225 (MH+ ) MS (mZz): 225 (MH +)
(α) D 30 - 4 0. 5 ° ( c = 1. 0 0, メタノール） (α) D 30 - 4 0. 5 ° (c = 1. 0 0, methanol)
Ή-NMR (CDC 1 3 ) 5 ： 6.69 (b r, 1 H) ， 4,34-4.21 (m, 2 H) ， 4.08-3.72 (m， 3 H) , 3.28 ( d d, 1 H, J =11.0' 5.0Hz ) , 2.90 (d d d, 1 H, J =11.0, 3.5, 1.0Hz) , 2.24-2.05 (m， 1 H) , 1.85-1.68 (m， 2 H) 実施例 K Ή-NMR (CDC 13) 5: 6.69 (br, 1 H), 4,34-4.21 (m, 2 H), 4.08-3.72 (m, 3 H), 3.28 (dd, 1 H, J = 11.0 '5.0Hz), 2.90 (ddd, 1H, J = 11.0, 3.5, 1.0Hz), 2.24-2.05 (m, 1H), 1.85-1.68 (m, 2H)
( 1 R* , 5 S* , 8 S* ) — 8— ( t e r t—ブトキシカルボニルアミ ノ） 一 3—メチル一 2—ォキサ一 6—ァザビシクロ 〔3. 3. 0〕 ォクタ ン  (1 R *, 5 S *, 8 S *) — 8— (tert—butoxycarbonylamino) 1-3-methyl-12-oxa-1 6-azabicyclo [3.3.0] octane
(化合物 E ： Ri =B 0 c ; R2, R3， R5, R8. R9 二 H ; R4 二 Me ； m = 0 ； n = 1 ； p = 0 ) 〔工程 1〕 ： (Compound E: Ri = B 0 c; R 2 , R 3 , R 5 , R 8 .R 9 2H; R 4 2 Me; m = 0; n = 1; p = 0) [Step 1]:
D—酒石酸を原料にして J.Org.Chem. 60, 103-108(1995) の記載に従つ て製造した （ 3 R* ， 4 S* , 5 R* ) — 5—ァリル一 1 一ベンジル— 3 , 4一ビス （ t e r t—ブチルジメチルシリルォキシ） — 2—ピロリジノン 150g, エタノール 500ml および濃塩酸 20mlからなる混合物を 50°Cに加熱し 2日間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水を加え n -へキサンで洗 浄後、 クロ口ホルムで抽出した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を 減圧留去した。 残渣にエーテルおよび n -へキサンを加え、 目的物を結晶 化させ濾取し、 （ 3 R* ， 4 S* ， 5 R* ) — 5—ァリル一 1 —ベンジル — 3, 4—ジヒ ドロキシ一 2 一ピロリジノン 24.8g を得た。 融点： 9 0— 9 3 °C  D-tartaric acid was used as a raw material and was prepared according to the description of J. Org. Chem. 60, 103-108 (1995) (3R *, 4S *, 5R *) — 5-aryl-1 1-benzyl — A mixture of 3,4-bis (tert-butyldimethylsilyloxy) —150 g of 2-pyrrolidinone, 500 ml of ethanol and 20 ml of concentrated hydrochloric acid was heated to 50 ° C. and stirred for 2 days. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was washed with n-hexane and extracted with chloroform. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. Ether and n-hexane were added to the residue, and the desired product was crystallized and collected by filtration. (3R *, 4S *, 5R *) — 5-aryl-1 1-benzyl—3,4-dihydroxy-1 2 14.8 g of 1-pyrrolidinone was obtained. Melting point: 90-93 ° C
I R ( K B r ) cm - 1： 3345, 1682 IR (KBr) cm- 1 : 3345, 1682
MS (mZz) ： 248 (MH+ ) MS (mZz): 248 (MH + )
]H-NMR (CDC l s ) δ : 7.38-7.14 (m, 5 H) , 5.92-5.64 (m， 1 H) , 5.27-4.95 (m, 4 H) , 4.53-4.14 (m， 3 H) , 3.99 (d， 1 H, J=15.0Hz) , 3.62-3.47 (m, 1 H) , 2.60-2.26 (m， 2 H) ] H-NMR (CDC ls) δ: 7.38-7.14 (m, 5H), 5.92-5.64 (m, 1H), 5.27-4.95 (m, 4H), 4.53-4.14 (m, 3H), 3.99 (d, 1H, J = 15.0Hz), 3.62-3.47 (m, 1H), 2.60-2.26 (m, 2H)
〔工程 2〕 ： [Step 2]:
塩化メチレン 500ml に前項の工程 1で得られた化合物 15g ， よう化ナト リゥ厶 45g および 1 8—クラウン— 6 5gを溶解し、 氷冷しながら激しく 攪拌したところに、 m—クロ口過安息香酸 19.5g の塩化メチレン溶液 500m 1 をゆっく り滴下し、 室温で一晩攪拌した。 反応液にクロ口ホルムおよび 水酸化ナトリウ厶水を加え目的物を有機層に抽出し、 チォ硫酸ナトリウ厶 水溶液で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 シリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一 （溶離液 クロロホルム ： メ夕ノー ル = 3 0 : 1 ) で精製し、 （ 1 R* ， 5 S* , 8 S* ) — 6—ベンジル— 8—ヒ ドロキシー 3— 3—ドメチル— 7—才キソ一 2一才キサ— 6—ァザ ビシクロ 〔3. 3. 0〕 オクタン 13.8g を得た。 In 500 ml of methylene chloride, 15 g of the compound obtained in step 1 of the preceding paragraph, 45 g of sodium iodide and 18 g of 18-crown—65 g were dissolved, and the mixture was stirred vigorously while cooling with ice to give m-chloroperoxybenzoic acid. 500 ml of a 19.5 g methylene chloride solution was slowly added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature overnight. Add the form The target substance was extracted into an organic layer by adding aqueous sodium hydroxide and washed with an aqueous sodium thiosulfate solution. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent is distilled off under reduced pressure, and the residue is purified by silica gel column chromatography (eluent: chloroform: 30 = 1: 1), (1R *, 5S *, 8S). *) — 6-Benzyl-8-hydroxy-3--3-methyl 3-year-old 21-year-old 6-azabicyclo [3.3.0] octane 13.8 g was obtained.
I R (neat) cm — 1： 3364， 1682 IR (neat) cm — 1 : 3364, 1682
MS (m/z) ： 374 (MH+ ) MS (m / z): 374 (MH +)
]H-NMR (CDC 1 3 ) δ ： 7.41-7.19 (m, 5 H) , 4.93 (d, J = 14.5Hz) と 4.88 (d， J = 14.5Hz) 合わせて 1 H, 4.64-4.32 (m， 2 H) , 4.26-3.84 (m， 3 H) , 3.52 ( b r s， 1 H) ， 3.30-3.12 (m, 2 H) , 2.30-2.13 (m， 1 H) ， 1.74-1.54 (m, 1 H) ] H-NMR (CDC 13) δ: 7.41-7.19 (m, 5H), 4.93 (d, J = 14.5Hz) and 4.88 (d, J = 14.5Hz), 1H, 4.64-4.32 (m , 2H), 4.26-3.84 (m, 3H), 3.52 (brs, 1H), 3.30-3.12 (m, 2H), 2.30-2.13 (m, 1H), 1.74-1.54 (m, 1 H)
〔工程 3〕 ： [Step 3]:
前項の工程 2で得られた化合物 14g をメタノール 200ml に溶かし、 トリ ェチルァミ ン 6.9ml と 5%パラジウム炭素 1.4gを加え、 室温で理論量の水素 を吸収させた。 触媒を濾去し、 溶媒を減圧留去した後、 残渣に水およびク ロロホルムを加え、 目的物を有機層に抽出した。 有機層を希塩酸水および 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 （ 1 R * ， 5 S* , 8 S* ) — 6—ベンジル一 8—ヒドロキシ一 3—メチルー 7 —ォキソ一 2—ォキサ一 6—ァザビシクロ 〔 3. 3. 0〕 オクタン 10.9g を得た。  14 g of the compound obtained in the step 2 in the preceding paragraph was dissolved in 200 ml of methanol, 6.9 ml of triethylamine and 1.4 g of 5% palladium carbon were added, and a theoretical amount of hydrogen was absorbed at room temperature. After the catalyst was removed by filtration and the solvent was distilled off under reduced pressure, water and chloroform were added to the residue, and the desired product was extracted into an organic layer. The organic layer was washed with dilute hydrochloric acid and water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to give (1R *, 5S *, 8S *) — 6-benzyl-18-hydroxy-3-methyl- 7-oxo-2-oxa-6-azabicyclo [3.3.0] 10.9 g of octane was obtained.
I R (neat) cm - 1： 3351, 1682 IR (neat) cm- 1 : 3351, 1682
MS (m/z) ： 248 (MH+ ) !H-NMR (CDC 1 ) δ ： 7.41-7.18 (m, 5 H) , 4.90 ( d, 1 H, J=15.0Hz) , 4.45-4.31 (m, 3 H) , 4.18-3.87 (m, 3 H) , 2.20-1.95 (m， 1 H) , 1.48-1.20 (m， 4 H) MS (m / z): 248 (MH +) ! H-NMR (CDC 1) δ: 7.41-7.18 (m, 5 H), 4.90 (d, 1 H, J = 15.0 Hz), 4.45-4.31 (m, 3 H), 4.18-3.87 (m, 3 H), 2.20-1.95 (m, 1 H), 1.48-1.20 (m, 4 H)
〔工程 4〕 ： [Step 4]:
前項の工程 3で得られた化合物 8.4gを実施例 Aの工程 4とほぼ同様に処 理して （ 1 R* ， 5 S* , 8 R* ) — 8—アジド一 6—ベンジル一 3—メ チル— 7—ォキソ一 2—ォキサ一 6—ァザビシクロ 〔 3. 3. 0〕 ォクタ ン 6.2gを得た。  8.4 g of the compound obtained in Step 3 of the preceding paragraph was treated in substantially the same manner as in Step 4 of Example A to give (1R *, 5S *, 8R *) — 8-azido-6-benzyl-1-3- 6.2 g of methyl-7-oxo-1-oxa-6-azabicyclo [3.3.0] octane was obtained.
I R (neat) cm - 1： 2108, 1694 IR (neat) cm- 1 : 2108, 1694
MS (m/z) ： 273 (MH+ ) MS (m / z): 273 (MH +)
'Η— NMR (CDC 1 ) δ ： 7.41-7.18 (m, 5 H) , 5.05 (d, J = 15.0Hz) と 4.98 (d， J = 15.0Hz) 合わせて 1 H, 4.67 ( d d , J =5. 0, 6.0Hz) と 4.44 ( t， J =6.0Hz ) 合わせて 1 H， 4.24-3.87 (m, 4 H) ， 2.32-2.11 (m， 1 H) , 1.74-1.39 (m, 1 H) ， 1.29 (d, J = 6.0Hz ) と 1.27 (d， J二 6.0Hz ) 合わせて 3 H  'Η— NMR (CDC 1) δ: 7.41-7.18 (m, 5 H), 5.05 (d, J = 15.0 Hz) and 4.98 (d, J = 15.0 Hz) combined, 1 H, 4.67 (dd, J = 5.0, 6.0Hz) and 4.44 (t, J = 6.0Hz), 1H, 4.24-3.87 (m, 4H), 2.32-2.11 (m, 1H), 1.74-1.39 (m, 1H ), 1.29 (d, J = 6.0 Hz) and 1.27 (d, J-6.0 Hz) for 3 H
〔工程 5〕 ： [Step 5]:
前項の工程 4で得られた化合物 8.2gを実施例 Aの工程 5とほぼ同様に処 理して （ 1 R* ， 5 R* ， 8 R* ) — 6—ベンジル— 8— （t e r t—ブ トキシカルボニルァミノ） 一 3—メチルー 2—ォキサー 6—ァザビシクロ C 3. 3. 0〕 オクタン 10· lg を得た。 I R (neat) cm — 1： 3447, 1714 8.2 g of the compound obtained in Step 4 of the preceding paragraph was treated in substantially the same manner as in Step 5 of Example A to give (1R *, 5R *, 8R *) — 6-benzyl-8-8— (tert-butyl) Toxylcarbonylamino) 1-methyl-2-oxar 6-azabicyclo C3.3.0] octane 10 · lg was obtained. IR (neat) cm — 1 : 3447, 1714
MS (m/z) ： 333 (MH+ ) Ή-NMR (CDC 1 3 ) (5 ： 7.34-7.21 (m, 5 H) ， 5.20 ( b r m, 1 H) , 4.57 ( t , J = 6.0Hz ) と 4.35 ( t， J =6.0Hz ) 合わせて 1 H, 4.26-3.28 (m， 5 H) ， 2.99-2.45 (m， 2 H) , 2.09-1.60 (m， 2 H) , 1.44 ( s， 9 H) , 1.32-1.21 (m， 3 H) MS (m / z): 333 (MH +) Ή-NMR (CDC 13) (5: 7.34-7.21 (m, 5H), 5.20 (brm, 1H), 4.57 (t, J = 6.0Hz) and 4.35 (t, J = 6.0Hz) 1 H, 4.26-3.28 (m, 5 H), 2.99-2.45 (m, 2 H), 2.09-1.60 (m, 2 H), 1.44 (s, 9 H), 1.32-1.21 (m, 3 H)
〔工程 6〕 ： [Step 6]:
前項の工程 5で得られた化合物 9.7g を実施例 Aの工程 6とほぼ同様 i 処理して目的とする （ 1 R* ， 5 S* ， 8 S* ) — 8— （ t e r t—ブ キシカルボニルァミノ） 一 3—メチルー 2—ォキサ一 6—ァザビシクロ 〔3. 3. 0〕 オクタン 6.7gを得た。  9.7 g of the compound obtained in Step 5 of the preceding paragraph was treated i in substantially the same manner as in Step 6 of Example A to obtain the desired compound (1R *, 5S *, 8S *) — 8— (tert-hydroxycarbonyl) Amino) 13-methyl-2-oxa-6-azabicyclo [3.3.0] octane 6.7 g was obtained.
I R (neat) cm — 1： 3317, 1714 IR (neat) cm — 1 : 3317, 1714
MS (mZz) ： 243 (MH+ ) MS (mZz): 243 (MH +)
Ή-NMR (CDC 1 3 ) (5 ： 5.16 (d, J =9. OHz ) と 5.18 ( d， J = 9.0Hz ) 合わせて 1 H, 4.19 (d d， J =6.6， 5.4Hz) と 4.44 ( t， J = 5.3Hz ) 合わせて 1 H， 3.99 ( d d d, J =9.0, 6.6， 6.4Hz ) と 3.98 (d d, J =6.6， 5.3Hz) 合わせて 1 H， 3.84 (d d q, J =10.7, 5.2, 6.0Hz) と 4.10 (d d q, J =9.4, 4.8, 6.0Hz ) 合わせて 1 H， 3.80 ( d d d d， J二 10.6， 9.0, 6.6， 5.4Hz ) と 3.89 ( d d d d , J = 10.0， 9.0, 7.1， 5.3Hz ) 合わせて 1 H， 3.16 ( d d， J =11.3, 6.6Hz ) と 3. 28 ( d d , J =11.3, 7.1Hz ) 合わせて 1 H, 2.54 ( d d, J =11.3, 10. 6Hz) と 2.50 (d d， J = 11.3， 10.0Hz) 合わせて 1 H， 2.38 (d d d， J二 12.9, 9.0， 5.2Hz) と 1.71 (d d d， J =12.9, 9.4, 6.6Hz) 合わせ て 1 H， 1.83 (s, 1 H) , 1.45 ( s ) と 1.44 (s ) 合わせて 9 H， 1.26 (d， J = 6.0Hz ) と 1.23 (d， J = 6.0Hz ) 合わせて 3 H， 1.23 ( d d d, J = 12.9， 10.7, 6.4Hz ) と 1.97 (d d, J = 12.9, 4.8Hz ) 合わせ て 1 H 実施例 L Ή-NMR (CDC 13) (5: 5.16 (d, J = 9. OHz) and 5.18 (d, J = 9.0 Hz) combined with 1 H, 4.19 (dd, J = 6.6, 5.4 Hz) and 4.44 ( t, J = 5.3 Hz) 1H, 3.99 (ddd, J = 9.0, 6.6, 6.4Hz) and 3.98 (dd, J = 6.6, 5.3Hz) 1H, 3.84 (ddq, J = 10.7, 5.2, 6.0Hz) and 4.10 (ddq, J = 9.4, 4.8, 6.0Hz) 1H, 3.80 (dddd, J2 10.6, 9.0, 6.6, 5.4Hz) and 3.89 (dddd, J = 10.0, 9.0, 7.1, 5.3Hz) 1H, 3.16 (dd, J = 11.3, 6.6Hz) and 3.28 (dd, J = 11.3, 7.1Hz), 1H, 2.54 (dd, J = 11.3, 10. 6 Hz) and 2.50 (dd, J = 11.3, 10.0 Hz) 1 H, 2.38 (ddd, J 22.9, 9.0, 5.2 Hz) and 1.71 (ddd, J = 12.9, 9.4, 6.6 Hz) 1 H , 1.83 (s, 1H), 1.45 (s) and 1.44 (s) for 9H, 1.26 (d, J = 6.0Hz) and 1.23 (d, J = 6.0Hz) for 3H, 1.23 (ddd , J = 12.9, 10.7, 6.4Hz) and 1.97 (dd, J = 12.9, 4.8Hz) 1H Example L
( 1 R* ， 5 S* , 8 R* ) — 8— （ t e r t—ブトキシカルボニルアミ ノ） 一 3—メチルー 2—ォキサ一 6—ァザビシクロ 〔3. 3. 0〕 ォク夕 ン  (1 R *, 5 S *, 8 R *) — 8— (tert—butoxycarbonylamino) 1-3-methyl-2-oxa-6-azabicyclo [3.3.0]
(化合物 I ： R, 二 B o c ; R2, R3, R5, R8. R9 =H ； R4 =Me ； m = 0 ; n = 1 ; p = 0 ) (Compound I:. R, two B oc; R 2, R 3 , R 5, R 8 R 9 = H; R 4 = Me; m = 0; n = 1; p = 0)
〔工程 1〕 ： [Step 1]:
実施例 Kの工程 3で得られた （ 1 R* ， 5 S* ， 8 S* ) — 6—ベンジ ル— 8—ヒ ドロキシ一 3—メチル一 7—ォキツー 2—ォキサ— 6—ァザビ シクロ 〔3. 3. 0〕 オクタン 8.7gを実施例 Aの工程 3と同様に処理して (1R *, 5S *, 8S *) obtained in Step 3 of Example K —6-benzyl-8-hydroxy-13-methyl-17-oxo-2-oxa-6-azabicyclo [ 3.3.0] Octane (8.7 g) was treated in the same manner as in Step 3 of Example A.
( 1 R* ， 5 S* ， 8 R* ) — 6—ベンジル一 8—ヒ ドロキジ一 3—メチ ル一 7—ォキソ一 2—ォキサ一 6—ァザビシクロ 〔3. 3. 0〕 オクタン 6.4gを得た。 (1 R *, 5 S *, 8 R *) — 6-Benzyl-1-8-Hydroxydi-3-3-Methyl-1 7-Oxo-1 2-Oxa-1 6-Azabicyclo [3.3.0] Octane 6.4 g Obtained.
融点： 9 8— 1 0 1 °C Melting point: 98-101 ° C
I R ( K B r ) cm - 1： 3388, 1692 IR (KBr) cm- 1 : 3388, 1692
MS (m/z) ： 248 (MH+ ) MS (m / z): 248 (MH +)
- NMR (CDC 13 ) δ 7.40-7.15 (m， 5 H) , 5.03 (d, J = 15.0Hz) と 4.95 (d， J = 15.0Hz) 合わせて 1 H， 4.60 (d d， J =5. 0， 6.0Hz) と 4.46 (m) 合わせて 5 H, 3.17 (b r d, J = 6.0Hz ) と 3.12 (b r d， J = 6.0Hz ) 合わせて 1 H， 2.32 - 2.10 (m, 1 H) , 1.73-1.39 (m， 1 H) ， 1.26 (d, 3 H, J二 6.0 Hz)  -NMR (CDC 13) δ 7.40-7.15 (m, 5 H), 5.03 (d, J = 15.0 Hz) and 4.95 (d, J = 15.0 Hz), 1 H, 4.60 (dd, J = 5.0 , 6.0Hz) and 4.46 (m) for 5H, 3.17 (brd, J = 6.0Hz) and 3.12 (brd, J = 6.0Hz) for 1H, 2.32-2.10 (m, 1H), 1.73- 1.39 (m, 1 H), 1.26 (d, 3 H, J2 6.0 Hz)
〔工程 2〕 ： 前項の工程 1で得られた化合物 6.5gを実施例 Aの工程 4と同様に処理し て （ 1 R* ， 5 S* ， 8 S* ) — 8—アジドー 6—ベンジル一 3—メチル 一 7—ォキソ一 2—ォキサ一 6—ァザビジクロ 〔3. 3. 0〕 オクタン 5. 6gを得た。 融点： 7 0— 7 3 °C [Step 2]: 6.5 g of the compound obtained in Step 1 of the preceding paragraph was treated in the same manner as in Step 4 of Example A to give (1R *, 5S *, 8S *) — 8-azido 6-benzyl-13-methyl-17 —Oxo-1 2-Oxa-1-6-azabiziclo [3.3.0] Octane 5.6 g was obtained. Melting point: 70-73 ° C
I R (KB r ) cm - 1： 2122, 1690 IR (KB r) cm- 1 : 2122, 1690
MS (mZz) ： 273 (MH+ ) MS (mZz): 273 (MH +)
!H-NMR (CDC 13 ) (5 ： 7.41-7.19 (m， 5 H) , 4.97 (d， 1 H, J = 15.0Hz) , 4.34 (d d， J=6.0, 1.5Hz) と 4.22- 3.89 (m) 合 わせて 5 H， 2.23-2.02 (m， 1 H) ， 1.48-1.28 (m， 1 H) ， 1.26 (d， J =6.0Hz ) と 1.24 (d, J = 6· 0Hz ) 合わせて 3 H ! H-NMR (CDC 13) (5: 7.41-7.19 (m, 5H), 4.97 (d, 1H, J = 15.0Hz), 4.34 (dd, J = 6.0, 1.5Hz) and 4.22- 3.89 ( m) A total of 5 H, 2.23-2.02 (m, 1 H), 1.48-1.28 (m, 1 H), 1.26 (d, J = 6.0 Hz) and 1.24 (d, J = 6.0 Hz) 3 H
〔工程 3〕 ： [Step 3]:
前項の工程 2で得られた化合物 5.6gを実施例 Aの工程 5とほぼ同様に処 理して （ 1 R* ， 5 R* , 8 S* ) — 6—ベンジル— 8— （ t e r t—ブ トキシカルボニルァミノ一 3—メチル— 2—ォキサー 6—ァザビシクロ 〔3. 3. 0〕 オクタン 6.8gを得た。 融点： 5 6— 6 0 °C  5.6 g of the compound obtained in the step 2 of the preceding paragraph was treated in substantially the same manner as in the step 5 of Example A to give (1R *, 5R *, 8S *) — 6-benzyl-8-8— (tert-butyl) Toxicylcarbonylamino 3-methyl-2-oxal 6-azabicyclo [3.3.0] octane 6.8 g Melting point: 56-60 ° C
I R (KB r) cm - 3369, 1700  I R (KB r) cm-3369, 1700
MS (m/z) ： 333 (MH+ ) MS (m / z): 333 (MH +)
〔工程 4〕 ： [Step 4]:
前項の工程 3で得られた化合物 6.8gを実施例 Aの工程 6と同様に処理し て目的とする （ 1 R* ， 5 S* , 8 R* ) — 8— （ t e r t—ブトキシカ ルポニルァミノ） 一 3—メチル一 2—ォキサ一 6—ァザビシクロ 〔3. 3 0〕 オクタン 4.8gを得た。 融点： 6 9— 7 2 °C 6.8 g of the compound obtained in Step 3 of the preceding paragraph was treated in the same manner as in Step 6 of Example A to obtain the desired compound (1R *, 5S *, 8R *) — 8— (Luponylamino) 1-3-methyl-12-oxa-1 6-azabicyclo [3.30] octane 4.8 g was obtained. Melting point: 69-72 ° C
I R ( K B r ) cm - 1： 3356, 1678 IR (KBr) cm- 1 : 3356, 1678
MS im/z ) ： 243 (MH+ ) MS im / z): 243 (MH + )
'H-NMR (CDC 1 3 ) <5 ： 4.78 (b r s ) と 5.23 (b r s ) 合 わせて 1 H, 4.10 (m) と 4.37 ( d d， J =5.5, 2.0Hz) 合わせて 1 H， 4.00 (m) と 3.95 (m) 合わせて 1 H, 3.90 (m) と 3.95 (m) 合わせて 'H-NMR (CDC13) <5: 4.78 (brs) and 5.23 (brs) combined 1H, 4.10 (m) and 4.37 (dd, J = 5.5, 2.0 Hz) combined 1H, 4.00 ( m) and 3.95 (m) 1 H, 3.90 (m) and 3.95 (m)
1 H， 3.79 (h e p, J = 6.0Hz ) と 4.17 (m) 合わせて 1 H, 3.14 ( d d， 1 H， J -11.5, 4.5Hz ) , 2.86 (b r d， J =11.5Hz) と 2.801H, 3.79 (h e p, J = 6.0 Hz) and 4.17 (m) combined, 1 H, 3.14 (dd, 1 H, J -11.5, 4.5 Hz), 2.86 (b rd, J = 11.5 Hz) and 2.80
(d d， J=11.5, 4.0Hz ) 合わせて 1 H， 2.33 (d d d, J =13.0, 8. 5, 6.0Hz) と 1.90 ( b r d d , J = 13.0, 5.0Hz ) 合わせて 1 H， 1.93(dd, J = 11.5, 4.0Hz) 1H, 2.33 (ddd, J = 13.0, 8.5, 6.0Hz) and 1.90 (brd d, J = 13.0, 5.0Hz), 1H, 1.93
( s, 1 H) , 1.44 ( s, 9 H) , 1.26 (d, J = 6.0Hz ) と 1.22 (d, J = 6.0Hz ) 合わせて 3 H， 1.20 (d d d, J =13.0, 10.5, 6.0Hz ) と 1.60 (d d d， J = 13.0, 9.5， 6.5Hz) 合わせて 1 H 実施例 M (s, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.26 (d, J = 6.0Hz) and 1.22 (d, J = 6.0Hz), 3H, 1.20 (ddd, J = 13.0, 10.5, 6.0 Hz) and 1.60 (ddd, J = 13.0, 9.5, 6.5Hz) for 1 H
( 1 R* ， 5尺* ) ー 8— （ 1： 6 1~ 1—ブトキシカルボニルァミノメチ ル） 一 2—ォキサ一 6—ァザビシクロ 〔3. 3. 0〕 オクタン  (1 R *, 5 shaku *)-8-(1: 6 1-1-butoxycarbonylaminoamino) 1-2-oxa 1-6-azabicyclo [3.3.0] octane
(化合物 I ： Ri =B o c ; R2， R3， R4， R5， R8. R9 =H ； m= 1 ； n 二 1 ； P = 0) (Compound I:. Ri = B oc; R 2, R 3, R 4, R 5, R 8 R 9 = H; m = 1; n two 1; P = 0)
〔工程 1〕 ： [Step 1]:
実施例 Aの工程 2で得られた （ 1 R* ， 5 S* , 8 S* ) — 6—ベ ル— 8—ヒ ドロキシ一 7—ォキソ一 2—ォキサ一 6—ァザビシクロ 〔3 3. 0〕 オクタン 15g を塩化メチレン 300 mlに加え、 氷冷したところにト リエチルァミ ン 16.3 ml を加えた。 次に、 塩化メタンスルホニル 7.5 mlを 滴下しー晚攪拌した。 反応液に水および塩化メチレンを加え、 目的物を有 機層に抽出した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し （ 1 R* ， 5 S * , 8 S* ) — 6—ベンジルー 8—メシルォキシ一 7—ォキソ — 2—ォキサ一 6—ァザビシクロ 〔 3. 3. 0〕 オクタン 20.6g を得た。 (1R *, 5S *, 8S *) obtained in step 2 of Example A — 6-bel—8-hydroxy-1 7-oxo-1 2-oxa-6-azabicyclo [3 3.0] 15 g of octane was added to 300 ml of methylene chloride, and after cooling with ice, 16.3 ml of triethylamine was added. Next, methanesulfonyl chloride (7.5 ml) was added dropwise and the mixture was stirred. Water and methylene chloride were added to the reaction solution, and the desired product was extracted into an organic layer. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure (1R *, 5S *, 8S *)-6-benzyl-8-mesyloxy-l7-oxo- 2-oxa-6-azabicyclo [3.3. 0] 20.6 g of octane was obtained.
I R (neat) cm ―': 1714 I R (neat) cm ― ': 1714
MS (mZz ) ： 312 (MH+ ) MS (mZz): 312 (MH +)
Ή-NMR (CD C 1 ) ά ： 7.42^7.20 (m， 5 H) , 5.08 (d, 1 H, J = 1.5Hz ) , 4.91 (d, 1 H, J =15.0Hz) , 4.61 (d d, 1 H， J =6.0, 1.5Hz) ， 4.21-4.10 (m, 1 H) , 4.12 ( d , 1 H, 15.0Hz) , 3.98-3.68 (m, 2 H) , 3.28 ( s， 3 H) ， 1.99-1.81 (m， 2 H) 〔工程 2〕 ： Ή-NMR (CD C 1) ά: 7.42 ^ 7.20 (m, 5 H), 5.08 (d, 1 H, J = 1.5 Hz), 4.91 (d, 1 H, J = 15.0 Hz), 4.61 (dd, 1H, J = 6.0, 1.5Hz), 4.21-4.10 (m, 1H), 4.12 (d, 1H, 15.0Hz), 3.98-3.68 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 1.99-1.81 (m, 2H) [Step 2]:
前項の工程 1で得られた化合物 23.6g , シアン化ナトリウ厶 26g および 1 8—クラウン— 6 40.2gをァセトニトリル 800 mlに加え、 45°Cに加熱し 5日間攪拌した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣に酢酸ェチルおよび水を加え、 目的物を有機層に抽出した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧 留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液 n—へキサン ：酢酸ェチル二 1 ： 1 ) で精製し、 （ 1 R* ， 5 R* ) - 6 一ベンジル一 8—シァノー 7—ォキソ一 2—ォキサ一 6—ァザビシクロ 〔3. 3. 0〕 オクタン 6.3gを得た。 I R (neat) cm — 1： 2210, 1714 23.6 g of the compound obtained in the above-mentioned step 1, 26 g of sodium cyanide and 40.2 g of 18-crown-6 were added to 800 ml of acetonitrile, heated to 45 ° C., and stirred for 5 days. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate and water were added to the residue, and the desired product was extracted into an organic layer. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: n-hexane: ethyl acetate 2: 1), and (1R *, 5R *) )-6-benzyl-18-cyano 7-oxo1-2-oxa-6-azabicyclo [3.3.0] octane 6.3 g was obtained. IR (neat) cm — 1 : 2210, 1714
MS (m/z) ： 242 (MH+ ) Ή-NMR (C D C 1 ) 5 ： 1, 45-7.22 (m， 5 H) , 4, 95 (d， 1 H, 15.0Hz) ， 4.77 (d d, 1 H， J =7.0， 1.6Hz) , 4.31 (d， 1 H, J=15.0Hz) , 3.94-3.67 (m， 2H) , 2.94 (d d, J =7.0， 0.7Hz) と 2.85 (d d， J=7.0， 0.7Hz) 合わせて 1 H, 2.69 (d， J-1.6Hz ) と 2.60 (d， =1.6^ ) 合ゎせて 1 ?1， 2.27-1.96 (m， 2 H) MS (m / z): 242 (MH +) Ή-NMR (CDC 1) 5: 1, 45-7.22 (m, 5 H), 4, 95 (d, 1 H, 15.0 Hz), 4.77 (dd, 1 H, J = 7.0, 1.6 Hz), 4.31 (d, 1H, J = 15.0Hz), 3.94-3.67 (m, 2H), 2.94 (dd, J = 7.0, 0.7Hz) and 2.85 (dd, J = 7.0, 0.7Hz), 1H, 2.69 (d, J-1.6Hz) and 2.60 (d, = 1.6 ^) combined to 1-1, 2.27-1.96 (m, 2H)
〔工程 3〕 ： [Step 3]:
前項の工程 2で得られた化合物 6.3gをテトラヒドロフラン 200ml に加え、 氷冷したところにボランーテトラヒ ドロフラン錯体の 1.0 モル一テトラヒ ドロフラン溶液 104ml を加えた。 30分後に加熱し、 ー晚還流した。 反応液 を室温に冷却し過剰の試薬をエタノールで処理した。 減圧濃縮後、 残渣に エタノール 500 mlを加えてー晚還流した。 減圧濃縮後、 残渣に 10% 塩酸水 を加え、 生成物を水層に抽出し、 酢酸ェチルで洗浄した。 20% 水酸化ナト リウ厶水を加えアルカリ性にした後、 クロ口ホルムで抽出し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 得られた残渣をメタノール 20 0 mlに加え氷冷し、 これに二炭酸—ジー t e r t—ブチル 6.8gを加え、 室 温で一晩攪拌した。 減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一 （溶離液 n—へキサン ：酢酸ェチル = 2 ： 1 ) で精製し （ 1 R * ， 5 R* ) 一 6—ベンジル一 8— ( t e r t—ブトキシカルボニルァミ ノメチル） 一 2—ォキサ一 6—ァザビシクロ 〔3, 3. 0〕 オクタン 2.7g を得た。  6.3 g of the compound obtained in step 2 of the preceding paragraph was added to 200 ml of tetrahydrofuran, and after cooling with ice, 104 ml of a 1.0 mol solution of borane-tetrahydrofuran complex in tetrahydrofuran was added. After 30 minutes, the mixture was heated and refluxed. The reaction was cooled to room temperature and excess reagent was treated with ethanol. After concentration under reduced pressure, 500 ml of ethanol was added to the residue, and the mixture was refluxed. After concentration under reduced pressure, 10% aqueous hydrochloric acid was added to the residue, and the product was extracted into the aqueous layer and washed with ethyl acetate. After adding 20% aqueous sodium hydroxide to make the solution alkaline, the solution was extracted with chloroform and dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was added to 200 ml of methanol and cooled with ice. To this, 6.8 g of di-tert-butyl dicarbonate was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight. The residue obtained by concentration under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (eluent n-hexane: ethyl acetate = 2: 1) (1R *, 5R *)-16-benzyl-18- (tert- (Butoxycarbonylaminomethyl) 1-2-oxa-6-azabicyclo [3,3.0] octane 2.7 g was obtained.
I R (neat) cm 一1: 3359, 1714 IR (neat) cm 1 : 3359, 1714
MS (m/z) ： 333 (MH+ ) MS (m / z): 333 (MH + )
Ή-NMR (CD C 1 ) 5 ： 7.30 (m, 5 H) , 5.12 (b r d， 1 H， J = 9.0Hz ) , 4.18 (b r d, 1 H, J=5.5Hz ) , 3.98 ( d d d 1 H, J =9.0, 7.7， 3.0Hz ) , 3.77 ( d , 1 H， J=13.0Hz) , 3.67 (d d d， 1 H, J =9.7, 9.0, 5.5Hz ) , 3.50 (b r d d, 1 H， J = 13.5, 9.0Hz ) , 3.35 (d, 1 H, J = 13.0Hz) , 3.14 (d d， 1 H， J =13.5, 1.8Hz ) , 2.80 (m, 1 H) ， 2.50 (d d， J =10.8, 6.0Hz ) と 2.46 (d d， J =10.0, 7.1Hz ) 合わせて 1 H, 2.14 (d d d， 1 H， J二 12.5， 9.7, 7.5Hz) , 1.70 (m, 2 H) , 1.50 (m, 1 H) , 1.46 ( s, 9 H) Ή-NMR (CD C 1) 5: 7.30 (m, 5 H), 5.12 (brd, 1 H, J = 9.0 Hz), 4.18 (brd, 1 H, J = 5.5 Hz), 3.98 (ddd 1H, J = 9.0, 7.7, 3.0Hz), 3.77 (d, 1H, J = 13.0Hz), 3.67 (ddd, 1H, J = 9.7, 9.0, 5.5Hz), 3.50 (brdd, 1H, J = 13.5, 9.0Hz), 3.35 (d, 1H, J = 13.0Hz), 3.14 (dd, 1H, J = 13.5, 1.8Hz), 2.80 (m, 1H), 2.50 (dd, J = 10.8, 6.0Hz) and 2.46 (dd, J = 10.0, 7.1Hz) combined 1H, 2.14 (ddd, 1H, J2 12.5, 9.7, 7.5Hz), 1.70 (m, 2H), 1.50 (m , 1 H), 1.46 (s, 9 H)
〔工程 4〕 ： [Step 4]:
前項の工程 3で得られた化合物 2.7gをエタノール 100 mlに溶かし、 5 パ ラジウム炭素 0.25g を加え 50°Cに加熱し、 理論量の水素を吸収させた。 触 媒を濾去し、 溶媒を減圧留去して目的とする （ 1 R* , 5 R* ) — 8— ( t e r t—ブトキシカルボニルァミノメチル） 2—才キサ— 6—ァザ ビシクロ 〔3. 3. 0〕 オクタン 1.8gを得た。 融点： 5 9— 6 7 °C  2.7 g of the compound obtained in step 3 of the preceding section was dissolved in 100 ml of ethanol, 0.25 g of 5 palladium carbon was added, and the mixture was heated to 50 ° C to absorb a theoretical amount of hydrogen. The catalyst was removed by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the desired (1R *, 5R *) — 8- (tert-butoxycarbonylaminoamino) 2-hydroxy-6-azabicyclo [3 .3.0] 1.8 g of octane was obtained. Melting point: 5 9— 6 7 ° C
I R (KB r ) cm - 1： 3447, 1697 IR (KBr) cm- 1 : 3447, 1697
MS (m/z) ： 243 ( H+ ) MS (m / z): 243 (H + )
Ή-NMR (CDC 1 3 ) 5 ： 5.00 (b r s， 1 H) , 4.11 (m, 1 H) ， 3.94 (m， 1 H) ， 3.73 (m， 1 H) ， 3.25 (m， 2 H) ， 3.07 (m， 1 H) ， 2.98 (m， 1 H) ， 2.03 (m， 1 H) ， 1.90 (m) と 1.88 (m) 合わせて 1 H， 1.80 (m, 1 H) , 1.77 (m， 1 H) ， 1.63 (b r s， 1 H) , 1.44 ( s， 9 H) 実施例 1  Ή-NMR (CDC 13) 5: 5.00 (brs, 1 H), 4.11 (m, 1 H), 3.94 (m, 1 H), 3.73 (m, 1 H), 3.25 (m, 2 H), 3.07 (m, 1 H), 2.98 (m, 1 H), 2.03 (m, 1 H), 1.90 (m), and 1.88 (m), together 1 H, 1.80 (m, 1 H), 1.77 (m, 1H), 1.63 (brs, 1H), 1.44 (s, 9H)
7— 〔 （ 1 R* ， 5 R* , 8 S* ) — 8 アミノー 2 ォキサ 6 ァザ ビシクロ 〔 3. 3. 0〕 ォクタ一 6—ィル〕 一 1 ーシクロプロピル一 6 フルオロー 1 , 4—ジヒ ドロ一 8—メ トキシー 4—ォキソキノ リン一 3 カルボン酸 7— [(1 R *, 5 R *, 8 S *) — 8 amino-2 oxa 6 aza Bicyclo [3.3.0] octa-6-yl] 1-cyclopropyl-16-fluoro-1,4-dihydro-1-8-methoxy-4-oxoquinoline-13-carboxylic acid
( 1 ) 実施例 Aで得られた （ 1 R* , 5 S* , 8 R * ) - 8 - ( t e r t 一ブトキシカルボニルァミノ） — 2—ォキサ— 6—ァザビジクロ 〔3. 3. 0〕 ォクタン 0.96g および 1 一シクロプロピル一 6, 7—ジフルオロー 1， 4ージヒ ドロ一 8—メ トキシー 4一ォキソキノ リン _ 3—カルボン酸一 B F2 キレ— ト 1.2gならびにトリエチルァミ ン 0.69mlをジメチルスルホキシ ド 13mlに加え、 室温で 5 日間攪拌した。 反応液に水を加え、 析出結晶を濾 取した。 この結晶にエタノール 60ml、 水 1 mlおよびトリェチルァミ ン 2ml を加え 80°Cに加熱し、 一晩攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水およ びクロ口ホルムを加え、 生成物を有機層に抽出した。 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 7 - 〔 （ 1 R* ， 5 R* , 8 S* ) - 8 ― ( t e r t—ブトキシカルボニルァミノ） — 2—ォキサー 6—ァザビジ クロ 〔 3. 3. 0〕 ォク夕一 6—ィル〕 一 1 ーシクロプロピル一 6—フル オロー 1， 4ージヒ ドロ一 8—メ トキシ一 4—ォキソキノ リン一 3—カル ボン酸 1.65g を得た。 (1) (1R *, 5S *, 8R *)-8- (tert-butoxycarbonylamino) —2-oxa-6-azavidiclo obtained in Example A [3.3.0] octane 0.96g and 1 one cyclopropyl one 6, 7-difluoro-1, 4 Jihi chondroitinase 8- main Tokishi 4 one Okisokino phosphorus _ 3- carboxylic monobasic BF 2 chelate - DOO 1.2g and Toriechiruami down 0.69ml dimethylsulfoxide The mixture was stirred at room temperature for 5 days. Water was added to the reaction solution, and the precipitated crystals were collected by filtration. 60 ml of ethanol, 1 ml of water and 2 ml of triethylamine were added to the crystals, heated to 80 ° C, and stirred overnight. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, water and chloroform were added to the residue, and the product was extracted into an organic layer. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and 7-[(1R *, 5R *, 8S *)-8- (tert-butoxycarbonylamino) —2-oxa 6-azabizichloro [3.3.0] ox-u-yl 6-yl] 1-cyclopropyl-l-6-fluoro-1,4-dihydro-l-8-methoxy-l- 4-oxoquinoline-l- 3-carbonic acid 1.65 g was obtained. .
( 2) 前項 （ 1 ) で得られた化合物 1.65g をエタノール 4mlに溶解し、 こ れに 10% 塩酸水 15mlを加え、 80でで3.5 時間加熱、 攪拌した。 溶媒を減圧 留去し、 10% 塩酸水を加えて反応物をすベて溶解し、 クロ口ホルムで洗浄 した。 次に減圧で塩酸を可能な限り除去したところに濃アンモニア水を加 えアルカリ性にし、 総ての反応物を溶解し、 再びクロ口ホルムで洗浄した c アンモニアを減圧でできるかぎり除去したのち、 希塩酸水で pH 7に中和し、 クロ口ホルムで生成物を有機層に抽出した。 無水硫酸マグネ し、 溶媒を減圧留去して粗結晶を得た。 この結晶を塩化メチレンと酢酸ェ チルの混合物から再結晶して目的とする 7— 〔 （ 1 R* ， 5 R* , 8 S* ) — 8 —アミノー 2—ォキサ一 6 —ァザビシクロ 〔 3. 3. 0〕 ォク夕一 6—ィル〕 一 1 ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1， 4—ジヒ ドロ一 8 —メ トキシ一 4 一ォキソキノ リン— 3—カルボン酸を得た。 (2) 1.65 g of the compound obtained in the above (1) was dissolved in 4 ml of ethanol, 15 ml of 10% hydrochloric acid was added thereto, and the mixture was heated and stirred at 80 at 3.5 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, 10% aqueous hydrochloric acid was added to dissolve all the reactants, and the mixture was washed with chloroform. After removing hydrochloric acid as much as possible under reduced pressure, concentrated ammonia water was added to make it alkaline, all the reactants were dissolved, and the mixture was washed again with chloroform.c Ammonia was removed as much as possible under reduced pressure. The mixture was neutralized to pH 7 with water, and the product was extracted into an organic layer using a black form. Anhydrous magnesium sulfate Then, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a crude crystal. The crystals were recrystallized from a mixture of methylene chloride and ethyl acetate to obtain the desired 7-[(1R *, 5R *, 8S *)-8-amino-2-oxa-6-azabicyclo [3.3 [0] octyl 6-yl] 1-cyclopropyl-16-fluoro-1,4-dihydro-18-methoxy-14-oxoquinoline-3-carboxylic acid was obtained.
融点： 1 8 7— 1 8 9 °C 実施例 2 Melting point: 1 8 7-1 8 9 ° C Example 2
実施例 1 とほぼ同様にして次の化合物を得た。  The next compound was obtained in substantially the same manner as in Example 1.
7— 〔 （ 1 R* ， 5 R* , 8 S* ) — 8 —アミノー 2—ォキサ— 6—ァザ ビシクロ 〔 3. 3. 0〕 ォク夕一 6 —ィル〕 一 6 —フルオロー 1 — 〔 （ 1 R, 2 S) — 2—フルォロシクロプロピル〕 一 1 , 4 —ジヒ ドロー 8 —メ トキシー 4 一ォキソキノ リ ン一 3—力ルボン酸 7 — [(1R *, 5R *, 8S *) — 8—Amino-2-oxa-6-azabicyclo [3.3.0] Okuichi 6-yl] 16—Fluoro-1 — [(1 R, 2 S) — 2-Fluorocyclopropyl] 1 1, 4 — Dihydro 8 — Methoxy 4 1-oxoquinoline 1 — 3—Rubonic acid
融点： 1 8 4 — 1 8 7 °C 実施例 3 Melting point: 1 84-1 87 ° C Example 3
5 —アミノー 7— 〔 （ 1 R* ， 5 R* ， 8 S* ) — 8 —アミノー 2—ォキ ツー 6 —ァザビシクロ 〔3. 3. 0〕 ォクタ一 6—ィル〕 一 1 —シクロプ 口ピル一 6， 8—ジフルオロー 1， 4ージヒ ドロ一 4 一ォキソキノ リン一 3一力ルボン酸  5 —Amino-7— [(1 R *, 5 R *, 8 S *) — 8 —Amino-2-oxo2 6 —Azabicyclo [3.3.0] octa-6-yl] 1 1 —Cyclopropyl Pill-6,8-difluoro-1,4-dihydro-1-4 oxoquinoline-3-3 rubonic acid
( 1 ) 実施例 Aで得られた （ 1 R* , 5 S* , 8 R* ) - 8 - ( t e r t —ブトキシカルボニルァミノ） 一 2—ォキサ— 6—ァザビンクロ 〔3. 3. 0〕 オクタン 1.5g， 5 —ァミノ一 1 ーシクロプロピル _ 6， 7, 8 — トリ フルォロ一 1， 4ージヒ ドロ一 4 一ォキソキノ リン一 3—カルボン酸 1.75 g ， 1， 8—ジァザビシクロ 〔5. 4. 0〕 一 7—ゥンデセン （D BU) 920mg およびピリジン 17mlからなる混合物を 60°Cで 16時間、 次いで 80°Cで 5時間加温し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をクロ口ホルムに溶かし、 冷希 塩酸、 次いで、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶 媒を減圧留去し、 油状物を得た。 (1) (1R *, 5S *, 8R *)-8- (tert-butoxycarbonylamino) 1-2-oxa-6-azavinclo obtained in Example A [3.3.0] octane 1.5 g, 5 —amino-1-cyclopropyl — 6, 7, 8 — trifluoro-1,4-dihydro-4,1-oxoquinoline-1,3-carboxylic acid 1.75 g, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] 7—Indecene (D BU) A mixture consisting of 920 mg and 17 ml of pyridine was heated at 60 ° C. for 16 hours and then at 80 ° C. for 5 hours, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in chloroform, washed with cold dilute hydrochloric acid and then with saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain an oil.
( 2 ) 前項 （ 1 ) で得られた油状物， 10% 塩酸水 3. 5ml, テトラヒ ドロフ ラン 9mlからなる混合物を 80°Cで 2時間加温し、 溶媒を減圧留去した。 残 渣に水 10ml ， 10% 塩酸水 8ml を加えて濾過し、 濾液をクロ口ホルム 10m 1 で 3回洗浄し、 10% 水酸化ナトリウム水でアルカリ性とし、 さらにクロ ロホロムで 3回洗浄した。 10% 塩酸水で pH8〜9 にし、 クロ口ホルムで抽 出した。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 粗結 晶を得た。 塩化メチレン一酢酸ェチルで再結晶して、 表題の目的物 l l lmg を得た。 (2) A mixture of the oily substance obtained in (1) above, 3.5 ml of 10% aqueous hydrochloric acid, and 9 ml of tetrahydrofuran was heated at 80 ° C. for 2 hours, and the solvent was distilled off under reduced pressure. To the residue, 10 ml of water and 8 ml of 10% hydrochloric acid were added, and the mixture was filtered. The filtrate was washed three times with 10 ml of a 10% sodium hydroxide solution, made alkaline with 10% aqueous sodium hydroxide, and further washed three times with chlorophorom. The pH was adjusted to 8 to 9 with 10% aqueous hydrochloric acid, and extracted with a black hole form. After the extract was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a crude crystal. The crystals were recrystallized from methylene chloride monoethyl acetate to give the title compound (ll lmg).
融点： 2 5 8 - 2 6 3 °C (分解） 実施例 4 一 3 8 Melting point: 25 8-26 3 ° C (decomposition) Example 4 1 3 8
実施例 1 または 3に記載の方法とほぼ同様にして、 以下の化合物を得た < The following compounds were obtained in substantially the same manner as described in Example 1 or 3.
表 3 Table 3
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表 4
Figure imgf000070_0001
Table 4
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表 5 実
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Table 5 Actual
施 III
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Out III
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例 An example
A R X W n' B 融点 (°C)  A R X W n 'B Melting point (° C)
105-110 105-110
20 c-ci H MeHN | |i， 1 ― 20 c-ci H MeHN | | i, 1 ―
(分解） (Disassembly)
245-248245-248
21 C-F NH2 H2N ► 2 ― 21 CF NH 2 H 2 N ► 2 ―
230-233230-233
22 N - H H2N 1 一 22 N-HH 2 N 1 I
(分解） (Disassembly)
199-201199-201
23 C-OMe ベ H H2N ► 1 23 C-OMe HH 2 N ► 1
205-213205-213
24 C-Me ベ Me H2N 1 |i> 1 24 C-Me Be Me H 2 N 1 | i> 1
(分解） (Disassembly)
「F 144-148`` F 144-148
25 c-ci H H2N | |i画 1 25 c-ci HH 2 N | |
(シス）、  (Cis),
233-238 233-238
26 CH H H2N 1 in 1 26 CH HH 2 N 1 in 1
(分解） (Disassembly)
232-234232-234
27 H H2N 1 in 1 27 HH 2 N 1 in 1
(分解） 表 6 (Disassembly) Table 6
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表 7
Figure imgf000073_0001
Table 7
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実施例 3 9
Figure imgf000074_0001
Example 3 9
実施例 3とほぼ同様にして次の化合物を得た。  The next compound was obtained in substantially the same manner as in Example 3.
7— 〔 （ 1 R* ， 5 R* , 8 S* ) — 8 —アミノー 2—ォキサ— 6 —ァザ ビシクロ 〔3. 3. 0〕 ォク夕一 6 —ィル〕 一 1 — ( 2, 4—ジフルォロ フエニル） 一 6 —フルオロー 1， 4ージヒ ドロ一 5 —メチル一 4 —ォキソ — 1 , 8 —ナフチリジン一 3—力ルボン酸 7— [(1 R *, 5 R *, 8 S *) — 8 —Amino-2-oxa 6 —azabicyclo [3.3.0] Okuiichi 6 —yl] 1 1 — (2 1,4-difluorophenyl-1-6-fluoro-1,4-dihydro-5-methyl-1-4-oxo-1, 8-naphthyridine-1-3-carboxylic acid
融点： 2 2 4 - 2 2 7 °C (分解） 実施例 4 0 Melting point: 2 24-2 27 ° C (decomposition) Example 40
実施例 1 とほぼ同様にして次の化合物を得た。  The next compound was obtained in substantially the same manner as in Example 1.
7— 〔 （ 1 R* ， 5 R* , 8 R* ) — 8 —ァミノ一 3—メチルー 2—ォキ サー 6—ァザビシクロ 〔 3. 3. 0〕 ォクタ一 6 —ィル〕 一 1 ーシクロプ 口ピル一 6 ―フルオロー 1 , 4—ジヒドロ一 8—メ トキシ一 4 一 ノ リンー 3—力ルボン酸 7— [(1 R *, 5 R *, 8 R *) — 8 —amino-3—methyl-2-oxo Sir 6-azabicyclo [3.3.0] octa-6-yl] 1-cyclopropyl porphyr 6-fluoro-1,4-dihydro-18-methoxy-1 4-monophosphoric acid 3-butyric acid
融点： 1 6 6 — 1 6 8。C 実施例 4 1 Melting point: 1 66-1 68. C Example 4 1
実施例 1 とほぼ同様にして次の化合物を得た。  The next compound was obtained in substantially the same manner as in Example 1.
1 0 - C ( 1 R* , 5 R* , 8 S* ) — 8 —アミノー 2—ォキサ一 6—ァ ザビジクロ 〔3. 3. 0〕 ォク夕一 6 —ィル〕 一 9 一フルォロ一 2， 3— ジヒ ドロー （ 3 S ) — 3—メチル一 7—ォキソ一 7 H—ピリ ド 〔 1， 2, 3 - d e ) 〔 1， 4〕 ベンゾォキサジン一 6—力ルボン酸  1 0-C (1 R *, 5 R *, 8 S *) — 8—Amino-2-oxa-6-azabiziclo [3.3.0] Okyuichi 6 —yl] 1 9 Fluoro-1 2,3-Dihydro (3S) —3-Methyl-17-oxo-17H-pyrido [1,2,3-de) [1,4] Benzoxazine-1-6-Rubonic acid
融点： 2 3 1 — 2 3 3 °C 実施例 4 2 Melting point: 2 3 1 — 2 3 3 ° C Example 4 2
実施例 3とほぼ同様にして次の化合物を得た。  The next compound was obtained in substantially the same manner as in Example 3.
7— 〔 （ 1 R* ， 5 R* , 8 R* ) — 8—ァミノ— 2 —ォキサ— 6—ァザ ビシクロ 〔3. 3. 0〕 ォクタ一 6 —ィル〕 一 1 ーシクロプロピル一 6 — フルオロー 1， 4—ジヒ ドロー 4 一ォキソキノ リ ンー 3—カルボン酸 融点： 2 3 8 — 2 4 1 °C (分解） 実施例 4 3 7 — [(1R *, 5R *, 8R *)) — 8-Amino-2-oxa-6-azabicyclo [3.3.0] octa-6-yl] 1-1-cyclopropyl-1 6— Fluoro-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Melting point: 238-24 1 ° C (decomposition) Example 4 3
実施例 1 とほぼ同様にして次の化合物を得た。  The next compound was obtained in substantially the same manner as in Example 1.
7— 〔 （ 1 R* ， 5 R* , 8 S* ) - 8 -ァミノ - 2 ォキサ一 6 -ァザ ビジクロ 〔3. 3. 0〕 ォクタ一 6 —ィル〕 一 1 一 口プロピル— 6 — フルォ□— 1， 4—ジヒ ドロー 8—メチルチオ一 4 一ォキソキノ リン一 3 —カルボン酸 融点： 2 2 6 - 2 2 8 °C (分解） 実施例 4 4 7 — [(1R *, 5R *, 8S *)-8-Amino-2xoxa-6-azabiziclo [3.3.0] octa6-yl] 1 1-Port-propyl-6 — Fluoro □ — 1,4-dihydroxy 8-methylthio-14-oxoquinoline-13 —carboxylic acid Melting point: 2 26-2 28 ° C (decomposition) Example 4 4
実施例 3とほぼ同様にして次の化合物を得た。  The next compound was obtained in substantially the same manner as in Example 3.
1 一 （ 3—アミ ノー 4， 6 —ジフルオロフェニル） 一 7— 〔 （ 1 R* , 5 R* , 8 S* ) — 8 —アミ ノー 2—ォキサ一 6 —ァザビシクロ 〔 3. 3. 0〕 ォク夕一 6 —ィル〕 一 6 —フルオロー 1 , 4 ージヒ ドロー 4 一ォキソ - 1 , 8 —ナフチリ ジン一 3—カルボン酸  1- (3-amino-4,6-difluorophenyl) -17-((1R *, 5R *, 8S *)-8-Amino-2-oxa-6-azabicyclo [3.3.0] 6-6-yl] 1-6 —Fluoro-1,4, jihi draw 4 mono-1 -8, naphthyridine-1-3-carboxylic acid
融点： 1 6 0 — 1 6 3 °C 実施例 4 5 Melting point: 16 0-16 3 ° C Example 4 5
実施例 1 とほぼ同様にして次の化合物を得た。  The next compound was obtained in substantially the same manner as in Example 1.
7— 〔 （ 1 R* ， 5 R* ， 8 S* ) _ 8—アミ ノー 3—メチルー 2—ォキ サ一 6 —ァザビシクロ 〔 3. 3. 0〕 ォクター 6—ィル〕 一 1 —シクロプ 口ピル一 6 —フルオロー 1 , 4 —ジヒ ドロ一 8 —メ トキシー 4 一 ノ リ ンー 3 —カルボン酸 7 — [(1R *, 5R *, 8S *) _ 8—Amino 3-methyl-2-oxa-6-azabicyclo [3.3.0] octa-6-yl] 1-1—cyclopropyl Mouth pill 6-Fluoro 1, 4—Dihydro 1 8—Methoxy 4—Norin 3—Carboxylic acid
融点： 1 0 9 — 1 1 2 °C 実施例 4 6 Melting point: 109-112 ° C Example 4 6
実施例 3とほぼ同様にして次の化合物を得た。  The next compound was obtained in substantially the same manner as in Example 3.
7 - 〔 （ 1 R* ， 5 R* ) — 8 —アミ ノ メチル— 2—ォキサ一 6 —ァザビ シクロ 〔 3. 3. 0〕 ォク夕一 6 —ィル〕 一 1 ー （ 2， 4 ージフルオロフ ェニル） 一 6 —フルオロー 1， 4 —ジヒ ドロ一 4 —ォキソ一 1 , 8 —ナフ チリ ジン一 3 —カルボン酸 7-[(1R *, 5R *) — 8-Aminomethyl-2-oxa-6-azabicyclo [3.3.0] ox-6-yl] 1-1 (2,4 Difluorophenyl) 1 6 —fluoro-1,4 —dihydro 4 —oxo 1, 8 —naphthylidine 1 3 —carboxylic acid
融点： 2 3 0 — 2 3 3 °C 実施例 4 7 Melting point: 230-23 ° C Example 4 7
実施例 1 とほぼ同様にして次の化合物を得た。  The next compound was obtained in substantially the same manner as in Example 1.
5—ァミノ一 7— 〔 （ 1 R* , 5 R* , 8 S* ) — 8 —アミノー 2—ォキ サ一 6 —ァザビシクロ 〔 3. 3. 0〕 ォクタ一 6 —ィル〕 一 6 —フルォロ — 1 一 〔 （ 1 R III ， 2 S) — 2—フルォロシクロプロピル〕 — し 4 —ジ 5-amino-1 7 — [(1R *, 5R *, 8S *) — 8—amino-2-oxo1 6—azabicyclo [3.3.0] octa6—yl] 1 6— Fluoro — 1 [(1 R III, 2 S) — 2 — Fluorocyclopropyl] — 4 4 — Di
3  Three
ヒ ドロ一 8—メ ト；= Hydr 8—met; =
キシ一 4—ォキソキノ リ ンー 3—力ルボン酸  Kissi 4 -oxoquinoline 3 -Rubonic acid
融点： 2 5 3— 2 6 0 (分解） 実施例 4 8 - 5 6 Melting point: 25 3-260 (decomposition) Example 4 8-56
実施例 1 または 3に記載の方法とほぼ同様にして、 以下の化合物を得た c 表 8 In much the same way as the method described in Example 1 or 3, c Table 8 to give the following compound
X o X o
実 施  Implementation
(CH2)n' - 例 (CH 2 ) n '-example
A R X W n' B 融点 (。C)  A R X W n 'B Melting point (.C)
266-268 266-268
48 N 3- NH2- 4， 6- F2Ph Me H2N 1 2HC1 48 N 3- NH 2-4 , 6- F 2 Ph Me H 2 N 1 2 HC1
133-138133-138
49 - H H2N 2 49-HH 2 N 2
(分解） (Disassembly)
205-207205-207
50 CH 3- NH2- 4， 6- F2Ph Me H2N 1 表 9 50 CH 3- NH 2-4 , 6- F 2 Ph Me H 2 N 1 Table 9
Figure imgf000078_0001
実施例 5 7
Figure imgf000078_0001
Example 5 7
7 - 〔 （ 1 R* ， 5 R* , 8 S* ) - 8 -ァミノ一 2一ォキサ一 6 —ァザ ビシクロ 〔3. 3. 0〕 ォク夕一 6 —ィル〕 一 1 一シクロプロピル一 6 — フルオロー 1， 4—ジヒ ドロ一 8—メチル一 4 —ォキソキノ リン一 3—力 ルボン酸 ( 1 ) アルゴン気流中、 ジイソプロピルアミ ン 23.8mlとテトラヒ ドロフラ ン 300ml の混合物に、 — 78°Cで n—ブチルリチウムのへキサン溶液 （1.63 M) 100mを滴下し、 同温度で 15分間攪拌した後、 2— ( 2， 4, 5—トリ フルオロフェニル） 一 4， 4—ジメチル一 2—ォキサゾリン 33.4g とテト ラヒドロフラン 150ml の混合物を滴下した。 同温度で 30分間攪拌した後、 ギ酸ェチル 29mlを滴下し、 1時間後に徐々に昇温させた。 約一 10°Cで塩化 アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣にジ イソプロピルエーテルを加えて結晶を濾取して 2— （ 2, 4， 5—トリフ ルオロー 3—ホルミルフエニル） 一 4， 4一ジメチルー 2—ォキサゾリン 21.6g を得た。 7-[(1 R *, 5 R *, 8 S *)-8 -Amino 1 -2 Oxa-1 6 -aza bicyclo [3.3.0] Oku 1-6 -yl] 1-1 -cyclo Propyl-6-fluoro-1,4-dihydro-1-8-methyl-1-4-oxoquinoline-1-3-Rubonic acid (1) 100 ml of a hexane solution of n-butyllithium (1.63 M) was added dropwise at −78 ° C. to a mixture of 23.8 ml of diisopropylamine and 300 ml of tetrahydrofuran in an argon stream, and the mixture was stirred at the same temperature for 15 minutes. Thereafter, a mixture of 33.4 g of 2- (2,4,5-trifluorophenyl) -1,4-dimethyl-12-oxazoline and 150 ml of tetrahydrofuran was added dropwise. After stirring at the same temperature for 30 minutes, 29 ml of ethyl formate was added dropwise, and after 1 hour, the temperature was gradually raised. At about 110 ° C, an aqueous solution of ammonium chloride was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After washing with a saturated saline solution, it was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Diisopropyl ether was added to the obtained residue, and the crystals were collected by filtration to obtain 21.6 g of 2- (2,4,5-trifluoro-3-formylphenyl) -14,4-dimethyl-2-oxazoline.
融点： 1 1 5— 1 1 7°C (酢酸ェチルー n—へキサンから再結晶） Melting point: 1 15—1 17 ° C (recrystallized from ethyl acetate-n-hexane)
I R (KB r ) cm - 1 ： 1697， 1624 IR (KBr) cm- 1 : 1697, 1624
Ή-NMR (CDC 13 ) (5 ： 10.36 (m， 1 H) , 7.98 (m, 1 H) , 4.13 ( s， 2 H) , 1.40 ( s, 6 H)  Ή-NMR (CDC 13) (5: 10.36 (m, 1 H), 7.98 (m, 1 H), 4.13 (s, 2 H), 1.40 (s, 6 H)
( 2) 前項 （ 1 ) で得られた化合物 .8g と 10%塩酸水 220mの混合物を 4 時間加熱還流した。 冷却後、 酢酸ェチルで抽出し、 水洗後無水硫酸ナトリ ゥ厶で乾燥した。 減圧下溶媒を留去して、 得られた残渣に n -へキサンを 加え、 析出結晶を濾取して、 2， 4, 5— トリフルオロー 3—ホルミル安 息香酸 12.0g を得た。 (2) A mixture of 0.8 g of the compound obtained in (1) and 220 m of 10% aqueous hydrochloric acid was heated under reflux for 4 hours. After cooling, the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with water, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, n-hexane was added to the obtained residue, and the precipitated crystals were collected by filtration to obtain 12.0 g of 2,4,5-trifluoro-3-formylbenzoic acid.
融点： 1 4 7 - 1 4 8 °C Melting point: 1 4 7-1 4 8 ° C
I R (K B r ) cm — ' ： 3062, 1687, 1618  I R (K B r) cm — ': 3062, 1687, 1618
'H-NMR (DMSO- de ) δ ： 13.84-13.64 (b r， 1 H) , 10.20 (m, 1 H) ， 8.19 (m， 1 H) ( 3) 前項 （ 2) で得られた化合物 12. Og ， 炭酸カリウム 8.9g及びジメチ ルホルムアミ ド 120nd の混合物に臭化べンジル 7.7ml を加え、 室温で 16時 間攪拌した。 反応液に 10%塩酸水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムで 乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （溶離液 クロ口ホルム） で精製後、 酢酸ェチル— n—へキ サンで再結晶して、 2, 4, 6— トリフルオロー 3—ホルミル安息香酸べ ンジルエステル 13.4g を得た。 'H-NMR (DMSO-de) δ: 13.84-13.64 (br, 1 H), 10.20 (m, 1 H), 8.19 (m, 1 H) (3) Benzyl bromide (7.7 ml) was added to a mixture of the compound 12.Og, potassium carbonate (8.9 g) and dimethylformamide (120nd) obtained in (2) above, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. A 10% aqueous hydrochloric acid solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate and a saturated saline solution, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: chloroform) and recrystallized from ethyl acetate-n-hexane to give 2,4,6-trifluoro There was obtained 13.4 g of benzene 3-formylbenzoate.
融点： 7 0— 7 C Melting point: 70-7 C
I R (K B r ) cm - 1 ： 1731, 1710, 1622 IR (KB r) cm- 1 : 1731, 1710, 1622
]H-NMR (CDC 1 3 ) ά ： 10.35 (m, 1 H) ， 8.05 (m, 1 H) ， 7.44 (m， 5 H) ， 5.46 (s, 2 H) ] H-NMR (CDC 13) ：: 10.35 (m, 1 H), 8.05 (m, 1 H), 7.44 (m, 5 H), 5.46 (s, 2 H)
(4) ァセトニトリル 100ml に前項 （ 3) で得られた化合物 6.15g , 実施 例 Αで得られた （一） 一 （ 1 R* ， 5 S* , 8 R* ) - 8 - ( t e r t - ブトキジカルボニルァミノ） 一 2—ォキサ— 6—ァザビジクロ 〔3. 3. 0〕 オクタン 5.25g 及びトリエチルアミ ン 2.8gを加え室温で 7日間攪拌し た。 反応液を減圧濃縮後、 残渣に水及び酢酸ェチルを加え、 生成物を有機 層に抽出した。 無水硫酸マグネシウムで有機層を乾燥後、 溶媒を減圧下留 去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液 クロロホ ルム ： メタノール = 5 0 ： 1 ) で精製して 4一 〔 （ 1 R* , 5 R* , 8 S * ) 一 8— ( t e r t一ブトキシカルボニルァミノ） 一 2—ォキサ— 6― ァザビシクロ 〔3. 3. 0〕 ォクタ一 6—ィル〕 一 3—ホルミル一 2， 5 ージフルオロー安息香酸べンジルエステル 9.81 g を得た。 (4) In 100 ml of acetonitrile, 6.15 g of the compound obtained in (3) above, (1) one obtained in Example Α (1R *, 5S *, 8R *)-8-(tert-butokiji) (Carbonylamino) 12-oxa-6-azabizidiclo [3.3.0] 5.25 g of octane and 2.8 g of triethylamine were added, and the mixture was stirred at room temperature for 7 days. After concentrating the reaction solution under reduced pressure, water and ethyl acetate were added to the residue, and the product was extracted into an organic layer. After drying the organic layer with anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: chloroform: methanol = 50: 1), and purified with 4-[(1R *, 5R *, 8S *)-18- (tert-butoxycarbonylamino). There was obtained 9.81 g of 1,2-oxa-6-azabicyclo [3.3.0] octa-1-yl] -13-formyl-1,2,5-difluoro-benzoic acid benzyl ester.
融点： 6 1 - 6 3 °C Melting point: 6 1-6 3 ° C
I R (KB r ) cm — 1 : 3368， 1712, 1681, 1619 MS (m/z) ： 503 (MH+ ) IR (KB r) cm — 1 : 3368, 1712, 1681, 1619 MS (m / z): 503 (MH +)
'Η— NMR (CDC 13 ) 5 ： 10.30 (d, 1 H, J -3.0Hz ) , 7.78 (d d, 1 H， J = 14.0, 7.0Hz ) , 7.49-7.33 (m， 5 H) , 5.38 ( s , 'Η— NMR (CDC 13) 5: 10.30 (d, 1 H, J -3.0 Hz), 7.78 (dd, 1 H, J = 14.0, 7.0 Hz), 7.49-7.33 (m, 5 H), 5.38 ( s,
2 H) , 5.01 (b r s, 1 H) , 4.87 (b r s, 1 H) ， 4.43 (d， 1 H, J=4.0Hz ) , 4.30 (b r s， 1 H) ， 4.03-3.80 (m， 3 H) ,2H), 5.01 (brs, 1H), 4.87 (brs, 1H), 4.43 (d, 1H, J = 4.0Hz), 4.30 (brs, 1H), 4.03-3.80 (m, 3H) ,
2.94 (b r d， 1 H, J=12.0Hz) , 2.09-1.86 (m, 1 H) ， 1.79-1. 61 (m， 1 H) , 1.43 (s, 9 H) 2.94 (brd, 1H, J = 12.0Hz), 2.09-1.86 (m, 1H), 1.79-1.61 (m, 1H), 1.43 (s, 9H)
( 5 ) メタノール 100ml に前項 （4) で得られた化合物 8.78g を加え、 氷 冷したところに徐々に水素化ホウ素ナトリウム 330mg を加え、 2時間攪拌 した。 アセトンを加えた後、 反応液を減圧下濃縮し、 残渣に水及び酢酸ェ チルを加え、 生成物を有機層に抽出した。 無水硫酸マグネ (5) To 100 ml of methanol was added 8.78 g of the compound obtained in the above (4), and after cooling with ice, 330 mg of sodium borohydride was gradually added thereto, followed by stirring for 2 hours. After adding acetone, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, water and ethyl acetate were added to the residue, and the product was extracted into an organic layer. Anhydrous magnesium sulfate
を乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣に酢酸ェチル及び n - 加えて 4— 〔 （ 1 R* ， 5 R* , 8 S* ) — 8— （ t e r t—ブトキシカ ルポニルァミノ） 一 2—ォキサ— 6—ァザビシクロ 〔 3. 3. 0〕 ォクタ — 6—ィル〕 一 2, 5—ジフルオロー 3—ヒ ドロキンメチル安息香酸メチ ルエステル 4.23g を得た。 濾液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶離液 クロ口ホルム ： メタノ一ル = 1 0 0 : 1 ) で精製して、 さらに 上記化合物 1.3gを得た。 After drying, the solvent was distilled off under reduced pressure. 4-((1R *, 5R *, 8S *)-8- (tert-butoxylponylamino) -12-oxa-6-azabicyclo [3.3.0] octa to the residue —6-yl] 4.23 g of methyl 1,2,5-difluoro-3-hydroquininemethylbenzoate was obtained. The filtrate was purified by silica gel column chromatography (eluent: chloroform: methanol = 1100: 1) to obtain 1.3 g of the above compound.
融点： 1 3 9— 1 4 2 °C Melting point: 1 3 9—1 4 2 ° C
I R (K B r ) cm — 1 ： 3331, 1681 IR (KB r) cm — 1 : 3331, 1681
MS (m/z) ： 429 (MH+ ) MS (m / z): 429 (MH + )
Ή-NMR (CD C 13 ) 5 ： 7.58 (d d, 1 H, J = 13.0, 7.0Hz ) , 4.93-4.76 (m， 3 H) , 4.68 ( t , 1 H, J =5.0Hz ) , 4.44 ( d， 1 H, J=5.0Hz ) , 4.17 (b r s， 1 H) , 4.02-3.82 (m， 3 H) , 3.93 ( s , 3 H) , 3.17 (d, 1 H, J = 10.0Hz) , 2.35 ( t, 1 H, J =5. OHz ) ， 2.01-1.65 (m， 2 H) , 1.45 (s， 9 H) Ή-NMR (CD C 13) 5: 7.58 (dd, 1 H, J = 13.0, 7.0 Hz), 4.93-4.76 (m, 3 H), 4.68 (t, 1 H, J = 5.0 Hz), 4.44 ( d, 1 H, J = 5.0 Hz), 4.17 (brs, 1 H), 4.02-3.82 (m, 3 H), 3.93 (s, 3 H), 3.17 (d, 1 H, J = 10.0 Hz), 2.35 (t, 1 H, J = 5. OHz), 2.01-1.65 (m, 2 H), 1.45 (s, 9 H)
( 6 ) 塩化メチレン 250 mlに前項 （ 5) で得られた化合物 6.2g及びトリェ チルァミ ン 3.12g を加え、 氷冷したところに、 塩化メタンスルホニル 2.0g を加えて一晩室温で攪拌した。 反応液に水及びクロ口ホルムを加え生成物 を抽出後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去後、 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液 n—へキサン ：酢酸ェ チルニ 4 : 1 ) で精製して 4— 〔 （ 1 R* ， 5 R* , 8 S* ) - 8 - ( t e r t一ブトキシカルボニルァミノ） 一 2—才キサ— 6—ァザビジクロ(6) To 250 ml of methylene chloride was added 6.2 g of the compound obtained in the above (5) and 3.12 g of triethylamine. After cooling with ice, 2.0 g of methanesulfonyl chloride was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. After adding water and black-mouthed form to the reaction solution and extracting the product, it was dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent n-hexane: ethyl acetate 4: 1) to obtain 4-([(1R *, 5R *, 8S *)-) 8-(tert-butoxycarbonylamino) 12-year-old 6-azabiziclo
〔3. 3. 0〕 ォク夕一 6—ィル〕 一 3—クロロメチルー 2, 5—ジフル ォロ安息香酸メチルエステル 5.81g を得た。 [3.3.0] octyl 6-yl] 1,3-chloromethyl-2,5-difluorobenzoic acid methyl ester 5.81 g was obtained.
I R ( n e a t ) cm - 1 ： 3376, 2979， 1718 IR (neat) cm- 1 : 3376, 2979, 1718
MS (mZz) ： 447 (MH+ ) MS (mZz): 447 (MH + )
'H-NMR (CDC 13 ) d ： 7.63 (d d, 1 H， J = 13.0, 7.0Hz ) , 4.80 (b r d， 1 H， J =7. OHz ) , 4.71 (d, 2 H, J =2. OHz ) ， 4.66 (b r s, 1 H) , 4.46 (d, 1 H, J =5. OHz ) , 4.20 ( b r s， 1 H) , 4.02-3.83 (m， 3 H) , 3.93 ( s , 3 H) , 3.13 ( d d, 1 H, J =10.0, 2.0Hz ) , 2.00-1.68 (m, 2 H) , 1.45 ( s , 9 H)  'H-NMR (CDC 13) d: 7.63 (dd, 1 H, J = 13.0, 7.0 Hz), 4.80 (brd, 1 H, J = 7. OHz), 4.71 (d, 2 H, J = 2. OHz), 4.66 (brs, 1H), 4.46 (d, 1H, J = 5.OHz), 4.20 (brs, 1H), 4.02-3.83 (m, 3H), 3.93 (s, 3H) , 3.13 (dd, 1H, J = 10.0, 2.0Hz), 2.00-1.68 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)
( 7) テトラヒ ドロフラン 200ml に前項 （ 6) で得られた化合物 5.81g 及 びトリェチルアミ ン 1.46g を溶かし、 10%パラジウム炭素 300mg を加え、 40でで理論量の水素を吸収させた。 触媒を濾去し、 溶媒を減圧下留去し、 残渣に水及び酢酸ェチルを加え、 生成物を有機層に抽出した。 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去して 4一 〔 （ 1 R* ， 5 R* ， 8 S* ) - 8 - ( t e r t一ブトキシカルボニルァミノ） 一 2—ォキサー 6 ーァザビシクロ 〔3. 3. 0〕 ォクタ一 6—ィル〕 一 2, 5—ジフルォロ 一 3—メチル安息香酸メチルエステル 5.6gを得た。 (7) In 200 ml of tetrahydrofuran, 5.81 g of the compound obtained in the above (6) and 1.46 g of triethylamine were dissolved, and 300 mg of 10% palladium on carbon was added. The catalyst was removed by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, water and ethyl acetate were added to the residue, and the product was extracted into an organic layer. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to remove 4-([1R *, 5R *, 8S *)-8- (tert-butoxycarbonylamino) -12-oxar 6-azabicyclo [ 3.3.0] Octa 1-6] 1-2, 5-Gifolo 5.6 g of methyl 3- (3-methylbenzoate) was obtained.
I R (n e a O cm - 1 ： 2977， 1715 IR (nea O cm- 1 : 2977, 1715
MS (m/z) ： 413 (MH+ ) MS (m / z): 413 (MH +)
]H-NMR (CDC 13 ) (? ： 7.46 (d d, 1 H, J =13.0, 7.0Hz ) , 4.75 ( b r s , 1 H) , 4.58 ( t , 1 H, J =5.0Hz ) , 4.45 ( d , 1 ] H-NMR (CDC 13) (?: 7.46 (dd, 1 H, J = 13.0, 7.0 Hz), 4.75 (brs, 1 H), 4.58 (t, 1 H, J = 5.0 Hz), 4.45 (d , 1
H, J =5.0Hz ) ， 4.18 (b r s, 1 H) ， 3.99-3.81 (m, 2 H) ， 3.91 (s, 3 H) , 3.04 (d d, 1 H, J =10.0, 2.0Hz ) , 2.22 (d, 3 H, J=2.0Hz ) , 1.92-1.55 (m, 2 H) ， 1.47 ( s , 9 H) (8) 前項 （7) で得られた化合物 5.6gにエタノール 70ml及び 1 N水酸化 ナトリウム水溶液 40mlを加えて、 室温で 2日間攪拌した。 減圧下、 ェタノ —ルを留去後、 水を加え、 氷冷下 10%酢酸水で弱酸性にした。 析出結晶を 濾取し、 4— 〔 （ 1 R* , 5 R* , 8 S* ) — 8— （ t e r t—ブトキシ カルボニルァミノ） 一 2—ォキサ一 6—ァザビジクロ 〔 3. 3. 0〕 ォク ター 6—ィル〕 — 2， 5—ジフルオロー 3—メチル安息香酸 3.7gを得た。 融点： 1 0 8 - 1 1 1 °C H, J = 5.0Hz), 4.18 (brs, 1H), 3.99-3.81 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.04 (dd, 1H, J = 10.0, 2.0Hz), 2.22 (d, 3H, J = 2.0Hz), 1.92-1.55 (m, 2H), 1.47 (s, 9H) (8) 5.6g of the compound obtained in (7) above was added to 70ml of ethanol and 1N water An aqueous sodium oxide solution (40 ml) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 days. After distilling off ethanol under reduced pressure, water was added, and the mixture was made weakly acidic with 10% aqueous acetic acid under ice-cooling. The precipitated crystals are collected by filtration, and 4-([(1R *, 5R *, 8S *))-8- (tert-butoxycarbonylamino) -12-oxa-6-azabizidiclo [3.3.0] [Cutter 6-yl] -2,5-difluoro-3-methylbenzoic acid (3.7 g) was obtained. Melting point: 108-111 ° C
I R (KB r ) cm ： 3370, 2979, 1698  I R (KB r) cm: 3370, 2979, 1698
MS (m/z) ： 399 (MH+ ) MS (m / z): 399 (MH + )
'H-NMR (CDC 1 a ) (5 : 7.50 (d d， 1 H, J=13.0, 7.0Hz ) ， 4.91-4.52 (b r, 2 H) , 4.45 (d, 1 H, J=5.0Hz ) , 4.18 (b r s， 1 H) ， 4.05-3.79 (m, 3 H) , 3.30-3.00 (b r d， 1 H, J-lO.OHz) , 2.24 (d, 3 H, J=2.0Hz ) , 1.98-1.56 (m, 2 H) , 'H-NMR (CDC 1 a) (5: 7.50 (dd, 1 H, J = 13.0, 7.0Hz), 4.91-4.52 (br, 2H), 4.45 (d, 1H, J = 5.0Hz), 4.18 (brs, 1H), 4.05-3.79 (m, 3H), 3.30-3.00 (brd, 1H, J-lO.OHz), 2.24 (d, 3H, J = 2.0Hz), 1.98-1.56 (m, 2 H),
I.47 (s， 9 H) ( 9 ) 前項 （ 8 ) で得られた化合物 2.94g 及びし 1 ' 一カルボ二ルジィ ミダゾ一ル 1.38g をテトラヒ ドロフラン 40mlに溶かした溶液を 50°Cでー晚 攪拌し、 氷冷した。 マロン酸モノェチルエステルカ リウム塩 1.77g , 塩化 マグネシウム 1.2g及びトリェチルアミ ン 2.65g を酢酸ェチル 40mlに溶かし た溶液を室温でー晚攪拌し、 そこに前述の溶液を加えた。 この混合溶液を 室温で一晩攪拌後 50°Cで 2時間攪拌した。 反応液に氷水を加え、 10 塩酸 水で酸性にした後、 酢酸ェチルを加え生成物を有機層に抽出した。 無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣にジイソプロピル エーテルを加え結晶を濾取して 4— 〔 （ 1 R* , 5 R* ， 8 S* ) - 8 -I.47 (s, 9H) (9) A solution prepared by dissolving 2.94 g of the compound obtained in (8) above and 1.38 g of 1'-carbonyldimidazole in 40 ml of tetrahydrofuran was added at 50 ° C.晚 Stir and cool on ice. A solution prepared by dissolving 1.77 g of potassium salt of monoethyl malonate, 1.2 g of magnesium chloride and 2.65 g of triethylamine in 40 ml of ethyl acetate was stirred at room temperature at room temperature, and the above solution was added thereto. The mixed solution was stirred at room temperature overnight and then at 50 ° C for 2 hours. Ice water was added to the reaction solution, and the mixture was acidified with 10 hydrochloric acid, and then ethyl acetate was added to extract the product into an organic layer. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure. Diisopropyl ether was added to the residue, and the crystals were collected by filtration. 4-([(1R *, 5R *, 8S *)-8-
( t e r t一ブトキシカルボニルァミノ） 一 2—才キサ— 6—ァザビシク 口 〔3. 3. 0〕 ォクタ一 6—ィル〕 一 2， 5—ジフルオロー 3—メチル ベンゾィル酢酸ェチルエステル 2.24g を得た。 濾液をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （溶離液 クロ口ホルム） で精製して、 さらに上記化合 物 0.25g を得た。 (tert-butoxycarbonylamino) 12-year-old 6-azabicyclo mouth [3.3.0] octa-6-yl] 1,2,5-difluoro-3-methylbenzoyl acetic acid ethyl ester 2.24 g was obtained. The filtrate was purified by silica gel column chromatography (eluent: chromate form) to obtain 0.25 g of the above compound.
融点： 1 3 1 - 1 3 4 °C Melting point: 1 3 1-1 3 4 ° C
I R ( K B r ) cm " 1 ： 3366, 1682, 1526 IR (KBr) cm " 1 : 3366, 1682, 1526
MS (mZz) ： 469 (MH+ ) MS (mZz): 469 (MH + )
( 1 0) 前項 （ 9) で得られた化合物 2.24g ， オルトギ酸ェチル 1.07g 及 び無水酢酸 1.23g を混合し、 150 でで 2時間加熱攪拌した。 反応液を減圧 下濃縮し、 残渣にクロ口ホルム 20mlを加えた。 氷冷下シクロプロピルアミ ン 0.3gを加え、 室温で一晩攪拌後、 50°Cに加熱し 3時間攪拌した。 反応液 を減圧下濃縮後、 残渣に酢酸ェチル及び水を加え、 生成物を有機層に抽出 後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去した後、 シリカ ゲルカラムクロマ トグラフィ― (溶離液 クロ口ホルム ： メタノール = 2 0 : 1 ) で精製して 2— 〔4一 〔 （ 1 R* ， 5 R* , 8 S* ) 一 8— ( t e r tーブトキシカルボニルァミ ノ） — 2—才キサ— 6—ァザビジクロ(10) A mixture of 2.24 g of the compound obtained in (9) above, 1.07 g of ethyl ethyl orthoformate and 1.23 g of acetic anhydride was heated and stirred at 150 at 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and 20 ml of chloroform was added to the residue. Under ice cooling, cyclopropylamine (0.3 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature overnight, then heated to 50 ° C and stirred for 3 hours. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate and water were added to the residue, and the product was extracted into an organic layer, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: chromate form: methanol = 20: 1) to give 2- (4-1) ((1R *, 5R *, 8S) *) 1-8— (tert-butoxycarbonylamino) —2-year-old 6-azabizidiclo
〔3. 3. 0〕 ォクタ一 6—ィル〕 一 2， 5—ジフルオロー 3—メチルベ ンゾィル〕 一 3—シクロプロピルァミノアクリル酸ェチルエステル 2.9gを 得た。 [3.3.0] Octa-1-yl] 1,2,5-difluoro-3-methylbenz 2.9 g of ethyl 3-cyclopropylaminoacrylate was obtained.
融点： 7 2— 7 5 °C Melting point: 7 2— 75 ° C
I R (KB r ) cm —1 ： 3452, 2977, 1700, 1623 IR (KB r) cm — 1 : 3452, 2977, 1700, 1623
MS (m/z) ： 536 (MH+ ) MS (m / z): 536 (MH +)
( 1 1 ) 前項 （ 1 0) で得られた化合物 2.9g及び炭酸カリウム 1.5gをジォ キサン 40mlに加え、 90°Cに加熱し一晩攪拌した。 反応液を減圧下濃縮後、 残渣に水及びクロ口ホルムを加え、 生成物を有機層に抽出し、 無水硫酸マ グネシゥ厶で乾燥した。 溶媒を減圧下留去した後、 シリカゲルカラムクロ マ卜グラフィ一 （溶離液 クロ口ホルム ： メタノール = 1 0 0 ： 1 ) で精 製して 7— 〔 （ 1 R* ， 5 R* ， 8 S* ) — 8— ( t e r t—ブトキシカ ルポニルァミノ） 一 2—ォキサ一 6—ァザビシクロ 〔 3. 3. 0〕 ォクタ 一 6—ィル〕 一 1ーシクロプロピル一 6—フルオロー 1， 4—ジヒ ドロ一 8—メチル— 4一ォキソキノ リ ン一 3—力ルボン酸ェチルエステル 2.12g を得た。 (11) 2.9 g of the compound obtained in the above (10) and 1.5 g of potassium carbonate were added to 40 ml of dioxane, heated to 90 ° C and stirred overnight. After concentrating the reaction solution under reduced pressure, water and chloroform were added to the residue, and the product was extracted into an organic layer and dried over anhydrous magnesium sulfate. After distilling off the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: chromatographic form: methanol = 100: 1) to give 7-[(1R *, 5R *, 8S *) — 8— (tert-Butoxycarpionylamino) 1-2-oxa-6-azabicyclo [3.3.0] octa-6-yl] 1-1-cyclopropyl-16-fluoro-1,4-dihydro-18-methyl This gave 2.12 g of 4-oxoquinoline-3-ethyl rubinate.
融点： 1 1 5— 1 1 8 °C Melting point: 1 15—1 18 ° C
I R ( K B r ) cm - 1 : 3509, 2976, 1700, 1615 IR (KBr) cm- 1 : 3509, 2976, 1700, 1615
MS (m/z) ： 516 (MH+ )  MS (m / z): 516 (MH +)
'Η - NMR (CDC 13 ) 5 ： 8.67 (s, 1 H) , 7.95 (d, 1 H， J 二 14.0Hz) , 4.75 ( b r s , 1 H) , 4.70 ( t , 1 H， J =5.0Hz ) ,'Η-NMR (CDC 13) 5: 8.67 (s, 1 H), 7.95 (d, 1 H, J 2 14.0 Hz), 4.75 (brs, 1 H), 4.70 (t, 1 H, J = 5.0 Hz ),
4.48 (d, 1 H， J =5.0Hz ) , 4.40 (q, 2 H, J =7.0Hz ) ， 4.23 (b r s , 1 H) , 4.07-3.81 (m, 4 H) , 3.08 (d d, 1 H， J =4.48 (d, 1 H, J = 5.0 Hz), 4.40 (q, 2 H, J = 7.0 Hz), 4.23 (brs, 1 H), 4.07-3.81 (m, 4 H), 3.08 (dd, 1 H) , J =
10.0, 2.0Hz ) , 2.63 ( s , 3 H) ， 2.00 - 1.58 (m, 2 H) ， 1.47 (s， 9 H) , 1.42 ( t , 3 H, J=7.0Hz ) , 1.38-0.70 (m, 4 H) ( 1 2) 前項 （ 1 1 ) で得られた化合物 2. lgをエタノール 50mlと 10%塩酸 水 20mlの混合溶媒に加え、 80°Cに加熱し 4時間攪拌した。 反応液を減圧下 濃縮後、 残渣に水を加え、 10%水酸化ナトリウム水溶液で中和した。 クロ 口ホルムを加えて生成物を有機層に抽出後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 し、 溶媒を減圧下留去した。 残渣に塩化メチレンと酢酸ェチルを加え、 徐 々に塩化メチレンを留去した後、 析出結晶を濾取し、 ジェチルェ一テルで 洗浄して目的とする 7— 〔 （ 1 R* , 5 R* , 8 S* ) — 8—ァミノ— 2 —ォキサー 6—ァザビシクロ 〔3. 3. 0〕 ォク夕一 6—ィル〕 一 1 —シ ク口プロピル一 6—フルオロー 1 , 4—ジヒ ドロ一 8—メチルー 4ーォキ ソキノ リ ン— 3—カルボン酸 900mg を得た。 10.0, 2.0Hz), 2.63 (s, 3H), 2.00-1.58 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.42 (t, 3H, J = 7.0Hz), 1.38-0.70 (m , 4 H) (12) 2.lg of the compound obtained in the above (11) was added to a mixed solvent of 50 ml of ethanol and 20 ml of 10% aqueous hydrochloric acid, heated to 80 ° C and stirred for 4 hours. After the reaction solution was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was neutralized with a 10% aqueous sodium hydroxide solution. The product was extracted into an organic layer by addition of chloroform, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. After methylene chloride and ethyl acetate were added to the residue and the methylene chloride was gradually distilled off, the precipitated crystals were collected by filtration and washed with geethyl ether to obtain the desired 7-[(1R *, 5R *, 8 S *) — 8—Amino— 2 —Oxar 6—Azabicyclo [3.3.0] Okuichi 6-yl] 1 1 —Cyclic propyl 1 6-Fluoro 1, 4—Dihydro 1 8 900 mg of —methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid was obtained.
融点： 1 1 4— 1 1 7で 実施例 5 8 Melting point: 1 14—1 17 Example 5 8
実施例 3とほぼ同様にして次の化合物を得た。  The next compound was obtained in substantially the same manner as in Example 3.
7— 〔 （ 1 R* ， 5 R* , 8 S* ) — 8—ァミノ— 2—ォキサ— 6—ァザ ビシクロ 〔 3. 3. 0〕 ォク夕一 6—ィル〕 一 1 — (2， 4—ジフルォロ フエニル） 一 6—フルオロー 5—ヒ ドロキジ一 1 , 4—ジヒ ドロ一 4ーォ キソー 1 , 8—ナフチリジン一 3—力ルボン酸 7 — [(1R *, 5R *, 8S *) — 8-Amino-2-oxa-6-azabicyclo [3.3.0] Okuichi 6-yl] 1 1 — ( 2,4-difluorophenyl-1-6-fluoro-5-hydroxy-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid
融点： 2 5 8— 2 6 3 °C (分解） 実施例 5 9 Melting point: 25 8-26 3 ° C (decomposition)
実施例 1 とほぼ同様にして次の化合物を得た。  The next compound was obtained in substantially the same manner as in Example 1.
5—アミノー 7— 〔 （ 1 R* , 5 R* , 8 S* ) — 8—アミノー 2—ォキ サ一 6—ァザビシクロ 〔 3. 3. 0〕 ォク夕一 6—ィル〕 一 1 —シクロプ 口ピル一 8—エトキシ一 6—フルオロー 1 , 4—ジヒ ドロー 4ーォキソキ ノ リンー 3—力ルボン酸 融点： 2 1 7— 2 2 0 °C 実施例 6 0 5-Amino-7 — [(1R *, 5R *, 8S *) — 8-Amino-2-oxa-6-azabicyclo [3.3.0] Okuichi 6-yl] 1 1 —Cyclopropyl mouth pill-8-ethoxy-6-fluoro-1,4-dihidro 4-oxoquinoline 3-caprolubonic acid Melting point: 2 17—220 ° C. Example 60
実施例 3 とほぼ同様にして次の化合物を得た。  The next compound was obtained in substantially the same manner as in Example 3.
5—アミノー 7 - 〔 （ 1 R* ， 5 R* , 8 S* ) 8—アミノー 2—ォキ サ一 6—ァザビジクロ 〔 3. 3. 0〕 ォクタ一 6 ィル〕 一 1 一 （ 2, 4 ージフルオロフェニル） 一 6—フルオロー 1 , 4 ジヒ ドロー 4一ォキソ 一 1， 8—ナフチリジン一 3—力ルボン酸 5-Amino-7-[(1R *, 5R *, 8S *) 8-Amino-2-oxa-6-azabizicro [3.3.0] Octa-16-yl] 4-difluorophenyl) 1-6-fluoro-1,4 dihydro 4-oxo-1,8-naphthyridine-13-carboxylic acid
融点： 2 6 7 - 2 7 0 °C (分解） 実施例 N ：錠剤の製法 Melting point: 267-270 ° C (decomposition) Example N: Method for producing tablets
実施例 1の化合物 2 5 0 g 250 g of the compound of Example 1
コ一ンスターチ 5 4 g Corn starch 5 4 g
カルボキシメチルセ 口—スー C a 4 0 g Carboxymethyls mouth-su C a 40 g
微結晶セルロース 5 0 g Microcrystalline cellulose 50 g
ステアリ ン酸マグネシゥム 6 g Magnesium stearate 6 g
上記の各成分をエタノールとともに混合し、 常法により顆粒化し、 打錠 して 200mg重量の錠剤 2000錠を得た。 産業上の利用可能性  Each of the above components was mixed with ethanol, granulated by a conventional method, and pressed to obtain 2,000 tablets weighing 200 mg. Industrial applicability
以上のように、 本発明化合物 （ I ) はヒ トまたはヒ ト以外の動物のため の抗菌剤として有用であり、 また、 2環性ァミ ン化合物 （H) は、 本発明 化合物 （ I ) の直接的な合成中間体として有用である。  As described above, the compound (I) of the present invention is useful as an antibacterial agent for humans or animals other than humans, and the bicyclic amine compound (H) is useful for the compound (I) of the present invention. Useful as a direct synthetic intermediate for

Claims

請求の範囲 一般式 （ I )  Claims General formula (I)
Figure imgf000088_0001
Figure imgf000088_0001
式中、 Where:
Rは低級アルキル基， 低級アルケニル基または低級シクロアル キル基 （これらの基は場合によりハロゲン原子で置換されていて もよい） を意味するか、 あるいはフ ニル基 （この基は場合によ り低級アルキル基で置換されていてもよいァミノ基および Zまた はハロゲン原子で置換されていてもよい） を意味し、  R represents a lower alkyl group, a lower alkenyl group or a lower cycloalkyl group (these groups may be optionally substituted by a halogen atom), or a phenyl group (this group may be a lower alkyl group). An amino group optionally substituted with a group and a Z or halogen atom).
Xは水素原子， ハロゲン原子， 水酸基， 低級アルキル基， 低級 アルコキシ基または保護されていてもよいァミノ基を意味し、 X represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group or an optionally protected amino group;
Yは水素原子またはハロゲン原子を意味し、 Y represents a hydrogen atom or a halogen atom,
Aは窒素原子または C一 Zで表される基を意味し、 ここで Zは水素原子， ハロゲン原子またはシァノ基を意味するか、 低 級アルコキシ基， 低級アルキル基， 低級アルキルチオ基， 低級ァ ルケニル基または低級アルキニル基 （これらの基は場合によりハ ロゲン原子で置換されていてもよい） を意味するか、 あるいは R と一緒になつてー0— CH2 — CH (CH3 ) 一で表される架橋 を形成し、 A represents a nitrogen atom or a group represented by C-Z, wherein Z represents a hydrogen atom, a halogen atom or a cyano group, or a lower alkoxy group, a lower alkyl group, a lower alkylthio group, a lower alkenyl group. Or a lower alkynyl group, which may be optionally substituted by a halogen atom, or To form a bridge represented by the formula: 0— CH 2 — CH (CH 3 );
R, および R2 は同一または相異なり、 それぞれ水素原子， 低 級アルキル基またはァミノ保護基を意味し、 R and R 2 are the same or different and each represent a hydrogen atom, a lower alkyl group or an amino protecting group,
R3 は水素原子または低級アルキル基を意味し、 R 3 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group,
R4 ， R5 ， R6 ， R7 ， R8 および Rs は同一または相異な り、 それぞれ水素原子， ハロゲン原子または低級アルキル基を意 味し、 R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and R s are the same or different and each represent a hydrogen atom, a halogen atom or a lower alkyl group;
mは 0または 1であり、  m is 0 or 1,
nおよび pは同一または相異なり、 それぞれ 0または 1である、 で表されるピリ ドンカルボン酸誘導体、 そのエステルおよびその塩。  and n and p are the same or different, and each is 0 or 1. A pyridonecarboxylic acid derivative represented by the following formula, an ester thereof, and a salt thereof.
2. nが 1である請求の範囲第 1項記載のピリ ドンカルボン酸誘導体、 そ のエステルおよびその塩。 2. The pyridonecarboxylic acid derivative according to claim 1, wherein n is 1, an ester thereof, and a salt thereof.
3. Rが場合によりハロゲン原子で置換されていてもよい低級シクロアル キル基であるか、 あるいはハロゲン原子および/またはァミノ基で置換 されたフユニル基である請求の範囲第 1項記載のピリ ドンカルボン酸誘 3. The pyridone carboxylic acid according to claim 1, wherein R is a lower cycloalkyl group optionally substituted with a halogen atom, or a fuunyl group substituted with a halogen atom and / or an amino group. Acidification
4. Xが水素原子， 低級アルキル基， 水酸基またはアミノ基である請求の 範囲第 1項記載のピリ ドンカルボン酸誘導体、 4. The pyridonecarboxylic acid derivative according to claim 1, wherein X is a hydrogen atom, a lower alkyl group, a hydroxyl group or an amino group,
5. Yがフッ素原子である請求の範囲第 1項記載のピリ ドンカルボン酸誘 導体、 そのエステルおよびその塩。 5. The pyridonecarboxylic acid derivative according to claim 1, wherein Y is a fluorine atom, its ester and its salt.
6. Aが窒素原子または C一 Zであり、 ここで Zが水素原子， ハロゲン原 子， シァノ基， 場合によりハロゲン原子で置換されていてもよい低級ァ ルコキシ基， 低級アルキル基， 低級アルキルチオ基， 低級アルケニル基 または低級アルキニル基である請求の範囲第 1項記載のピリ ドンカルボ ン酸誘導体、 そのエステルおよびその塩。 6. A is a nitrogen atom or C-Z, where Z is a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a lower alkoxy group optionally substituted with a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkylthio group. 2. The pyridone carboxylic acid derivative according to claim 1, which is a lower alkenyl group or a lower alkynyl group, an ester thereof and a salt thereof.
7. R, および R2 が同一または相異なり、 それぞれ水素原子または低級 アルキル基である請求の範囲第 1項記載のピリ ドンカルボン酸誘導体、 7. The pyridonecarboxylic acid derivative according to claim 1, wherein R and R 2 are the same or different, and each is a hydrogen atom or a lower alkyl group.
8. R3 が水素原子である請求の範囲第 1項記載のピリ ドンカルボン酸誘 導体、 そのエステルおよびその塩。 8. The pyridonecarboxylic acid derivative according to claim 1, wherein R 3 is a hydrogen atom, its ester and its salt.
9. R4 , R5 , R6 ， R 7 , R8 および R9 が同一または相異なり、 そ れぞれ水素原子または低級アルキル基である請求の範囲第 1項記載のピ リ ドンカルボン酸誘導体、 そのエステルおよびその塩。 9. The pyridone carboxylic acid according to claim 1, wherein R 4 , R 5 , R 6 , R 7, R 8 and R 9 are the same or different, and each is a hydrogen atom or a lower alkyl group. Derivatives, their esters and their salts.
10. Rがシクロプロピル基， 2—フルォロシクロプロピル基， 2, 4ージ フルオロフェニル基または 3—ァミノ— 4， 6—ジフルオロフェニル基 であり、 Xが水素原子， メチル基， 水酸基またはアミノ基であり、 Yが フッ素原子であり、 Aが窒素原子または C一 Zであり、 ここで Zが水素 原子， フッ素原子， 塩素原子， シァノ基， メ トキシ基， ジフルォロメ ト キシ基， エトキシ基， 2—フルォロエトキジ基， メチル基， メチルチオ 基， ビニル基またはェチニル基であり、 Ri および R2 が同一または相 異なり、 それぞれ水素原子またはメチル基であり、 R3 が水素原子であ り、 R4 , R5 ， R6 ， R7 , R8 および R9 が同一または相異なり、 それぞれ水素原子またはメチル基であり、 nが 1である請求の範囲第 1 項記載のピリ ドンカルボン酸誘導体、 そのエステルおよびその塩。 10. R is cyclopropyl group, 2-fluorocyclopropyl group, 2,4-difluorophenyl group or 3-amino-4,6-difluorophenyl group, and X is hydrogen atom, methyl group, hydroxyl group or An amino group, Y is a fluorine atom, A is a nitrogen atom or C-Z, where Z is a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a cyano group, a methoxy group, a difluoromethyoxy group, or an ethoxy group , 2-Fluoroethoxy group, methyl group, methylthio group, vinyl group or ethynyl group, Ri and R 2 are the same or different and are each a hydrogen atom or a methyl group, and R 3 is a hydrogen atom 4. The pyridone carboxylic acid according to claim 1, wherein R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are the same or different, each is a hydrogen atom or a methyl group, and n is 1. Acid derivatives, esters and salts thereof.
11. 下記一般式 （H) 11. The following general formula (H)
Figure imgf000091_0001
式中、
Figure imgf000091_0001
Where:
R, および R2 は同一または相異なり、 それぞれ水素原子， 低 級アルキル基またはァミ ノ保護基を意味し、 R and R 2 are the same or different and each represent a hydrogen atom, a lower alkyl group or an amino protecting group,
R3 は水素原子または低級アルキル基を意味し、 R 3 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group,
RA , R5 ， Re , RT , R8 および R9 は同一または相異な り、 それぞれ水素原子， ハロゲン原子または低級アルキル基を意 味し、 RA, R 5, Re, RT , R 8 and R 9 varies same or different, each represents a hydrogen atom, a halogen atom or a lower alkyl group and meaning taste,
mは 0または 1であり、  m is 0 or 1,
nおよび pは同一または相異なり、 それぞれ 0または 1である、 で表される 2環性ァミ ン化合物およびその塩。  wherein n and p are the same or different and each is 0 or 1, and the bicyclic amide compound represented by the formula and a salt thereof.
12. R, および R2 が同一または相異なり、 それぞれ水素原子， 低級アル キル基または加水分解により脱離し得るアミノ保護基であり、 R3 が水 素原子であり、 R4 ， R5 , Re , RT , R8 および R9 が同一または 相異なり、 それぞれ水素原子または低級アルキル基であり、 nが 1であ る請求の範囲第 11項記載の 2環性ァミ ン化合物およびその酸付加塩。 12. R and R 2 are the same or different and are each a hydrogen atom, a lower alkyl group or an amino protecting group which can be removed by hydrolysis, and R 3 is water 12. The method according to claim 11, wherein R 4 , R 5 , Re, RT, R 8, and R 9 are the same or different, each are a hydrogen atom or a lower alkyl group, and n is 1. Bicyclic amine compounds and acid addition salts thereof.
13. R, および R2 が同一または相異なり、 それぞれ水素原子， メチル基， t e r t一ブトキシカルボニル基またはトリフルォロアセチル基であり、 R3 が水素原子であり、 R4 , R5 , Re , RT , R8 および R9 が同 一または相異なり、 それぞれ水素原子またはメチル基であり、 nが 1で ある請求の範囲第 11項記載の 2環性ァミ ン化合物およびその酸付加塩。 13. R and R 2 are the same or different and are each a hydrogen atom, a methyl group, a tert-butoxycarbonyl group or a trifluoroacetyl group, R 3 is a hydrogen atom, and R 4 , R 5 , Re, 12. The bicyclic amine compound and an acid addition salt thereof according to claim 11, wherein RT, R 8 and R 9 are the same or different, each are a hydrogen atom or a methyl group, and n is 1.
14. 請求の範囲第 1項記載のピリ ドンカルボン酸誘導体、 そのエステルま たはこれらの生理的に許容される塩を有効成分として含有することを特 徴とする薬剤。 14. A drug characterized by containing a pyridonecarboxylic acid derivative according to claim 1, an ester thereof, or a physiologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
15. 請求の範囲第 1項記載のピリ ドンカルボン酸誘導体、 そのエステルま たはこれらの生理的に許容される塩をヒ トまたはヒ ト以外の動物に投与 することを特徴とするヒ トまたはヒ ト以外の動物の細菌性疾患の処置方 法。 15. A human or a non-human animal, which comprises administering the pyridonecarboxylic acid derivative, its ester or a physiologically acceptable salt thereof according to claim 1 to a human or an animal other than a human. A method for treating bacterial disease in non-human animals.
16. 請求の範囲第 1項記載のピリ ドンカルボン酸誘導体、 そのエステルま たはこれらの生理的に許容される塩のヒ トまたはヒ ト以外の動物の細菌 性疾患の処置における使用。 16. Use of a pyridone carboxylic acid derivative, an ester thereof or a physiologically acceptable salt thereof according to claim 1 in the treatment of a bacterial disease in human or non-human animals.
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