WO1999008056A1 - Method and device for processing a solution or solid suspension containing thermally labile components - Google Patents

Method and device for processing a solution or solid suspension containing thermally labile components Download PDF

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WO1999008056A1
WO1999008056A1 PCT/DE1998/002327 DE9802327W WO9908056A1 WO 1999008056 A1 WO1999008056 A1 WO 1999008056A1 DE 9802327 W DE9802327 W DE 9802327W WO 9908056 A1 WO9908056 A1 WO 9908056A1
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fluidized bed
solution
drying
solid suspension
bed drying
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PCT/DE1998/002327
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Inventor
Reinhard Nowak
Bernhard Luy
Armin Prasch
Original Assignee
Glatt Process Technology Gmbh
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    • F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
    • F26—DRYING
    • F26B—DRYING SOLID MATERIALS OR OBJECTS BY REMOVING LIQUID THEREFROM
    • F26B3/00—Drying solid materials or objects by processes involving the application of heat
    • F26B3/02—Drying solid materials or objects by processes involving the application of heat by convection, i.e. heat being conveyed from a heat source to the materials or objects to be dried by a gas or vapour, e.g. air
    • F26B3/06—Drying solid materials or objects by processes involving the application of heat by convection, i.e. heat being conveyed from a heat source to the materials or objects to be dried by a gas or vapour, e.g. air the gas or vapour flowing through the materials or objects to be dried
    • F26B3/08—Drying solid materials or objects by processes involving the application of heat by convection, i.e. heat being conveyed from a heat source to the materials or objects to be dried by a gas or vapour, e.g. air the gas or vapour flowing through the materials or objects to be dried so as to loosen them, e.g. to form a fluidised bed

Definitions

  • the invention relates to a method and a device for working up a solution or a solid suspension, in particular a fermenter suspension, which contains thermally labile, chemical, biological or pharmaceutical components.
  • Refurbishment is understood to be physical separation steps to separate, clean and then dry one or more solid components or dissolved components from the liquid phase.
  • Preparation takes place, for example, for synthetically produced solid suspensions from the field of the pharmaceutical industry or the manufacture of active substances in order to add a solid fraction
  • fermenter suspensions are often worked up.
  • biotechnology the fermentation of e.g. Bacteria or yeasts are used for the production of extra- or intercellular metabolic products or for the production or cultivation of certain microorganisms.
  • These microorganisms can e.g. as starter cultures for starting fermentative processes in the field of food production (e.g. sourdough production, beverage technology, yoghurt production) are added directly to a preliminary product, which creates the desired properties of an end product.
  • Fermentations usually take the form of a solid state or submerged process.
  • a certain nutrient solution is placed in a temperature-controlled stirred kettle.
  • the nutrient solution is inoculated with the respective starting germs and then fermented for a certain time.
  • constant process temperatures, constant pH values and a constant supply of nutrients or substrates must be maintained during the fermentation.
  • An important point in aerobic fermentations is the most uniform aeration of the stirred tank. After a certain fermentation time, the microorganisms grow to a concentration of approx. 2-10% solids content.
  • Fermentations are usually discontinuous batch processes, ie after inoculation and subsequent After fermentation, typically 10-48 hours, the entire batch size can be worked up. In principle, however, it is also possible to carry out a fermentation as a continuous process with appropriate regulation of the nutrient supply. It is important to continuously discharge limiting substances, such as desired metabolic products or a certain proportion of microorganisms produced, in order to be able to establish a balance in the metabolism of the microorganisms.
  • the fermenter suspension removed continuously or discontinuously from the stirred tank is generally first subjected to a mechanical workup step in order to increase the concentration of the fermenter suspension.
  • the separators for mechanical separation available for reprocessing are e.g. centrifuges, decanters, membrane modules or a suitable combination.
  • the solid is mechanically separated from the liquid phase.
  • the product stream with the solid part to be isolated can usually have a solid part of approx. Have 20-50% solids content and is often still pumpable. These devices can be operated both continuously and discontinuously in the continuous principle.
  • Activity means on the one hand the survival rate or nucleation rate of the microorganisms and on the other hand a respective desired metabolic activity of the microorganisms. microorganisms.
  • the activity depends on the water content and the temperature.
  • the microorganisms are usually thermally labile products, so that low temperatures below 30-40 ° C are positive for maintaining activity.
  • dried products with a lower water content are less sensitive to higher temperatures. Subsequent drying makes it possible for fermented products to be stored and distributed, for example at room temperature for a few weeks to a few months, without the products suffering a significant loss in activity.
  • Drying is usually carried out in freeze dryers as these give the best results in terms of maintaining activity due to the low drying temperatures. It is disadvantageous, however, that this is an energetically complex and very slow drying process, which requires high apparatus and control technology
  • Ampoules can be packed directly. Drying in ampoules, however, is slower because of the small ampoule footprint and the resulting small heat transfer area, so that either very large dryers have to be used or a lower throughput must be accepted. Overall, it can be said that when a freeze-drying system is used, a continuous or at least largely continuous workup of a fermenter suspension is not possible. In addition, freeze drying is associated with considerable process engineering effort so that the dry products have good resuspendability and rehydration in water or a highly water-containing liquid such as milk.
  • the discontinuous working up of the fermenter suspension is further disadvantageous because both the conveying of the fermenter suspension, the mechanical separation operations and the drying should take place in a protective gas atmosphere, since the oxidizing effect of oxygen can have a damaging effect on microorganisms.
  • the object of the invention is to create a device and a method which allows a solid suspension or solution which contains thermally labile components to be worked up in a process-technically simple and continuous or quasi-continuous manner.
  • a work-up process for thermally labile components in which the solution or solid suspension is first subjected to a first separation step for a first reduction in the proportion of the liquid phase and then a second separation step for a further reduction in the proportion of the liquid phase, allows a quasi-continuous to to a continuous process if the second separation step comprises a metering of the solution or solid suspension leaving the first separation step and a subsequent fluidized bed drying.
  • a control adapted to the requirements of the fluidized bed drying of the fluidized bed chamber is continuous or quasi-continuous. lent amount of solution or solid suspension to understand.
  • the fluidized bed drying comprises, in particular, fluidized bed spray granulation.
  • the entire process can be carried out according to the invention and, in contrast to conventional processes, in a simple manner in a completely closed system, possibly partially or completely under inert gas.
  • Atmosphere C0 2 , N 2 .
  • the dried product can be coated. If, for example, there is a coating with an antioxidant layer, then after drying with solid dosing, packaging and distribution, a protective gas atmosphere can be dispensed with. Product properties such as solubility can also be advantageously adjusted via the coating.
  • the first separation step involves a thermal separation operation, e.g. in the form of an at least one-stage evaporation, which preferably takes place under reduced pressure or in a vacuum.
  • a thermal separation operation e.g. in the form of an at least one-stage evaporation, which preferably takes place under reduced pressure or in a vacuum.
  • fermenter suspensions astonishingly up to 70% of solids can be obtained after the first separation step.
  • conventional mechanical separation operations such as Centrifuge, decant, or use a
  • Membrane module or a combination of all said separation operations is also conceivable.
  • the figure shows a device for working up a fermenter suspension containing microorganisms while largely maintaining the biological activity of the microorganisms.
  • the continuously supplied fermenter suspension is worked up after the stirred tank 1 in a first separation stage 2 to remove the liquid phase largely separate and thus increase the solids content.
  • This is done by a thermal separation operation in the form of a multi-stage evaporation of the liquid under vacuum conditions. Due to the pressure dependence of the boiling temperature, the chamber pressure can be set in such a way that any thermal damage to the microorganisms is avoided by means of the respective pressure conditions in the two-stage vacuum evaporator.
  • An evaporator pressure between 25 and 80 hPa leads to boiling temperatures between approximately 20 and 40 ° C. Since the maximum permissible temperatures for biological substances are usually 38-40 ° C, gentle process conditions can be achieved.
  • the maximum achievable solids content in this first separation stage is around 70%. Compared to mechanical separators, this means a significantly higher concentration of the solid.
  • the continuously operating first separation stage 2 is followed by dosing, i.e.
  • dosing i.e.
  • at least one storage container 3a the inlet and outlet valves of which are switched as a function of the desired process conditions.
  • the storage containers 3a permit continuous operation of the first separation stage 2 and the stirred tank 1 even if the fluidized bed drying is quasi-continuous, i.e. with varying injection rate.
  • the maximum product temperature does not exceed the damage temperature of, for example, 38-40 ° C.
  • the suspension thickened in the first separation stage is sprayed into a fluidized bed.
  • the spraying takes place via a spray device, for example a two-substance nozzle with atomizing air or a single-substance high-pressure nozzle with atomization due to the
  • Drying is started by spraying into the empty fluidized bed chamber.
  • the spray rate must not be too high at the beginning and ranges between 10-100 g / min depending on the size of the system. If the spray rate and drying capacity in the fluidized bed chamber are designed appropriately, starter germs form for granulation after a certain time.
  • the starter germs which were initially very small, have very large exchange surfaces for drying due to their large surface area. Heat and mass transfer take place primarily via the particle surface. Accordingly, the spray rate can later be increased to 500-3000 g / min.
  • Suitable carrier materials are, for example, lactose, sucrose, manose, fructose, corn starch, potato starch or starch derivatives such as e.g. Maltodexties.
  • the resuspendability of the dried product can advantageously be adjusted such that it is comparable to the resuspendability of freeze-dried products which can usually be achieved.
  • Further product-quality aspects such as the preservation of the thermally unstable activity, can be regulated in that the fluidized bed is also operated at reduced pressure ratios of, for example, 50-500 hPa, preferably between 100-300 hPa. This pressure reduction leads to a reduction in the resulting product temperature, so that the temperature can be adjusted via the pressure conditions analogously to the first separation stage 2.
  • the resulting product temperature almost corresponds to the cooling limit temperature when spraying a suspension even under atmospheric conditions.
  • Suitable drying gases forming the fluidized bed are inert gases such as CO 2 , N 2 , other inert gases known from the prior art and inert gas mixtures which are preferably carried out in a circuit.
  • the residual moisture content that can be achieved during drying is approx. 3-7%, ie the end product has a solids content of 93-97%.
  • a layer can be applied to the dried, granular particles in a coating process which can take place like drying in the fluidized bed chamber, for example by spraying an additional solution.
  • This layer can be an oxidation protection layer made of e.g. a water-soluble polymer matrix such as cellulose derivatives, modified starch, gelatin, agar, alginate or carrageen, in which water-soluble antioxidants such as ascorbic acid are additionally incorporated.
  • a layer to prevent moisture penetration into the dried product e.g. a fat coating
  • a layer to prevent spoilage of the products during storage and distribution e.g. to prevent spoilage of the products during storage and distribution. Since such a layer reduces the resuspendability in water or aqueous liquids, the use of additional solvents may be necessary.
  • the dried granulate is fed from the fluidized bed chamber via a flap to a further metering container 4, via which an aseptically working solids metering into small sample containers can take place.
  • Suitable containers are, for example, layered, gas-impermeable bags, which can then be sealed. If no protective coating is provided, the filling is preferably carried out in a protective gas atmosphere, so that the packaged product is protected until the packaging is opened. In this way, very good storage properties of the product can be achieved.
  • the dosage per individual packaging can be in the range of 20-200 g.
  • Fluidized bed systems which allow a continuous product discharge and thus a completely continuous process sequence can be used. In the preferred vacuum or vacuum mode, however, such fluidized bed systems require a lock, not shown in the figure, for the product discharge under reduced pressure.
  • the entire reprocessing line must be completely and independently cleaned after the end of the process or when switching to other products (clean-in-place, CIP cleaning) and then according to the usual sterilization conditions in an autoclave (setting a steam atmosphere at 3 bar or 121 ° C for a holding time of 20 minutes) can be sterilized with steam.
  • care must be taken to ensure that all parts of the system and pipelines in contact with the product are at separating points, flange connections, windows and dead spaces as well as gaps and corners that are difficult to clean.
  • the system described for the example of a fermenter suspension and the method described are also suitable for other, for example synthetically produced, solid suspensions or for solutions which contain thermally labile components.

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Abstract

The invention relates to a device and method for the continuous processing of a solution or a solid suspension containing thermally labile components. In this method, the solution or the solid suspension is subjected to a first and a second separation stage for reducing a liquid phase in the solution or the solid suspension. In the second separation stage, dosing followed by fluid-bed drying is carried out.

Description

Verfahren und Vorrichtung zum Aufarbeiten einer Lösung oder FeststoffSuspension enthaltend thermisch labile Komponenten Method and device for working up a solution or solid suspension containing thermally labile components
Die Erfindung betrifft ein Verfahren und eine Vorrichtung zum Aufarbeiten einer Lösung oder einer FeststoffSuspension, insbesondere einer Fermentersus- pension, welche thermisch labile, chemische, biologi - sehe oder pharmazeutische Komponenten enthält.The invention relates to a method and a device for working up a solution or a solid suspension, in particular a fermenter suspension, which contains thermally labile, chemical, biological or pharmaceutical components.
Unter dem Aufarbeiten versteht man physikalische Trennschritte, um eine oder mehrere Feststoffko po- nenten oder gelöste Komponenten von der flüssigen Phase zu trennen, zu reinigen und anschließend zu trocknen.Refurbishment is understood to be physical separation steps to separate, clean and then dry one or more solid components or dissolved components from the liquid phase.
Eine Aufbereitung findet beispielsweise statt für synthetisch hergestellte FeststoffSuspensionen aus dem Bereich der pharmazeutischen Industrie oder der Wirkstoffherstellung, um einen Feststoffanteil zu Preparation takes place, for example, for synthetically produced solid suspensions from the field of the pharmaceutical industry or the manufacture of active substances in order to add a solid fraction
isolieren. Auch Lösungen mit gelösten pharmazeutischen Wirkstoffkomponenten werden einer Aufarbeitung unterzogen.isolate. Solutions with dissolved active pharmaceutical ingredient components are also subjected to processing.
Daneben wird auch häufig eine Aufarbeitung von Fer- mentersuspensionen vorgenommen. In der Biotechnologie wird die Fermentation von z.B. Bakterien oder Hefen zum Herstellen extra- oder interzellulärer Stoffwechselprodukte oder auch zum Herstellen oder Anzüchten bestimmter Mikroorganismen eingesetzt. Diese Mikroorganismen können z.B. als Starterkulturen zum Starten fermentativer Prozesse im Bereich der Lebensmittel - herstellung (z.B. Sauerteigherstellung, Getränketechnologie, Joghurtherstellung) direkt einem Vorprodukt zugegeben werden, wodurch gewünschte Eigenschaften eines Endproduktes entstehen.In addition, fermenter suspensions are often worked up. In biotechnology, the fermentation of e.g. Bacteria or yeasts are used for the production of extra- or intercellular metabolic products or for the production or cultivation of certain microorganisms. These microorganisms can e.g. as starter cultures for starting fermentative processes in the field of food production (e.g. sourdough production, beverage technology, yoghurt production) are added directly to a preliminary product, which creates the desired properties of an end product.
Fermentationen laufen in der Regel in Form eines So- lid-State- oder Submersverfahrens ab. Bei den häufi- geren Submersverfahren wird eine bestimmte Nährlösung in einem temperierbaren Rührkessel vorgelegt. Die Nährlösung wird mit den jeweiligen Ausgangskeimen angeimpft und anschließend eine bestimmte Zeit fermentiert. Zu beachten ist, daß konstante Prozeßtempe- raturen, konstante pH-Werte und eine konstante Nährstoff- oder Substratzufuhr (Kohlenstoff, Stickstoff oder Sauerstoff) während der Fermentation eingehalten werden müssen. Ein wichtiger Punkt bei aeroben Fermentationen ist eine möglichst gleichmäßige Belüftung des Rührkessels. Nach einer bestimmten Fermentations- zeit wachsen die Mikroorganismen bis auf eine Konzentration von rd. 2-10 % Feststoffanteil an.Fermentations usually take the form of a solid state or submerged process. In the more common submerged process, a certain nutrient solution is placed in a temperature-controlled stirred kettle. The nutrient solution is inoculated with the respective starting germs and then fermented for a certain time. It should be noted that constant process temperatures, constant pH values and a constant supply of nutrients or substrates (carbon, nitrogen or oxygen) must be maintained during the fermentation. An important point in aerobic fermentations is the most uniform aeration of the stirred tank. After a certain fermentation time, the microorganisms grow to a concentration of approx. 2-10% solids content.
Fermentationen sind normalerweise diskontinuierliche Batch-Prozesse, d.h. nach dem Animpfen und anschlie- ßendem Fermentieren von typischerweise 10-48 Stunden kann die gesamte Batch-Größe aufgearbeitet werden. Prinzipiell ist es jedoch auch möglich, eine Fermentation bei entsprechender Regelung der Nährstoffzu- fuhr als kontinuierlichen Prozeß zu betreiben. Wichtig ist dabei, limitierende Substanzen, z.B. gewünschte Stoffwechselprodukte oder ein gewisser Anteil an erzeugten Mikroorganismen, kontinuierlich auszuschleusen, um so ein Gleichgewicht im Stoffwech- sei der Mikroorganismen einstellen zu können.Fermentations are usually discontinuous batch processes, ie after inoculation and subsequent After fermentation, typically 10-48 hours, the entire batch size can be worked up. In principle, however, it is also possible to carry out a fermentation as a continuous process with appropriate regulation of the nutrient supply. It is important to continuously discharge limiting substances, such as desired metabolic products or a certain proportion of microorganisms produced, in order to be able to establish a balance in the metabolism of the microorganisms.
Die dem Rührkessel kontinuierlich oder diskontinuierlich entnommene Fermentersuspension wird in der Regel zunächst einem mechanischen Aufarbeitungsschritt un- terzogen, um die Konzentration der Fermentersuspension zu erhöhen. Bei den für die Aufarbeitung zur Verfügung stehenden Trennapparaten für die mechanische Trennung handelt es sich z.B. um Zentrifugen, Dekanter, Membranmodule oder eine entsprechende Kom- bination. Dabei wird mechanisch der Feststoff von der flüssigen Phase abgetrennt. Der Produktstrom mit dem zu isolierenden Feststoffanteil kann nach diesen mechanischen Trenneinheiten in der Regel einen Fest- stoffanteil von rd. 20-50 % Feststoffgehalt besitzen und ist häufig noch pumpfähig. Diese Apparate können sowohl im Durchlaufprinzip kontinuierlich als auch diskontinuierlich betrieben werden.The fermenter suspension removed continuously or discontinuously from the stirred tank is generally first subjected to a mechanical workup step in order to increase the concentration of the fermenter suspension. The separators for mechanical separation available for reprocessing are e.g. centrifuges, decanters, membrane modules or a suitable combination. The solid is mechanically separated from the liquid phase. The product stream with the solid part to be isolated can usually have a solid part of approx. Have 20-50% solids content and is often still pumpable. These devices can be operated both continuously and discontinuously in the continuous principle.
Im Anschluß an die mechanische Trennung findet eine Trocknung statt, um die Aktivität der fermentierten Komponenten für eine bestimmte Zeit nach der Fermentation aufrechtzuerhalten. Unter der Aktivität versteht man einerseits die Überlebensrate oder Keimbildungsrate der Mikroorganismen und andererseits eine jeweilige, gewünschte Stoffwechselaktivität der Mi- kroorganismen. Die Aktivität ist abhängig vom Wassergehalt und von der Temperatur. Normalerweise sind die Mikroorganismen thermisch labile Produkte, so daß niedrige Temperaturen unterhalb 30-40 °C positiv für den Aktivitätserhalt sind. Gleichzeitig gilt, daß getrocknete Produkte mit geringerem Wassergehalt unempfindlicher gegen höhere Temperaturen sind. Durch das anschließende Trocknen ist es deshalb möglich, daß fermentierte Produkte, z.B. bei Raumtemperaturen für einige Wochen bishin zu einigen Monaten gelagert und vertrieben werden können, ohne daß die Produkte einen erheblichen Aktivitätsverlust erleiden.After the mechanical separation, drying takes place in order to maintain the activity of the fermented components for a certain time after the fermentation. Activity means on the one hand the survival rate or nucleation rate of the microorganisms and on the other hand a respective desired metabolic activity of the microorganisms. microorganisms. The activity depends on the water content and the temperature. The microorganisms are usually thermally labile products, so that low temperatures below 30-40 ° C are positive for maintaining activity. At the same time, it applies that dried products with a lower water content are less sensitive to higher temperatures. Subsequent drying makes it possible for fermented products to be stored and distributed, for example at room temperature for a few weeks to a few months, without the products suffering a significant loss in activity.
Das Trocknen wird üblicherweise in Gefriertrocknern durchgeführt, da diese aufgrund der niedrigen Trocknungstemperaturen hinsichtlich des Erhalts der Aktivität die besten Ergebnisse liefern. Nachteilig ist jedoch, daß es sich dabei um ein energetisch aufwendiges und sehr langsames Trocknungsverfahren handelt, welches hohen apparativen und regelungstechnischenDrying is usually carried out in freeze dryers as these give the best results in terms of maintaining activity due to the low drying temperatures. It is disadvantageous, however, that this is an energetically complex and very slow drying process, which requires high apparatus and control technology
Aufwand erfordert. Übliche Trocknungszeiten liegen zwischen 24 und 72 Stunden. Das noch flüssige bzw. pumpfähige Produkt aus der mechanischen Trennstufe kann entweder flüssig in kleine Ampullen dosiert und anschließend in den Trockner eingebracht werden oder als Bulk direkt in den Trockner gegeben werden. In letzterem Fall muß anschließend das Produkt erneut bearbeitet, z.B. gemahlen oder gesiebt werden, um es dosierbar zu machen. Vorteilhafter ist deshalb die Flüssigdosierung in Ampullen, da die getrocknetenEffort required. Usual drying times are between 24 and 72 hours. The still liquid or pumpable product from the mechanical separation stage can either be dosed liquid into small ampoules and then introduced into the dryer or put directly into the dryer in bulk. In the latter case, the product must then be processed again, e.g. ground or sieved to make it meterable. Liquid dosing in ampoules is therefore more advantageous since the dried ones
Ampullen direkt verpackt werden können. Die Trocknung in Ampullen läuft jedoch wegen der geringen Ampullenstandfläche und der daraus resultierenden geringen Warmeubertragungsfläche langsamer ab, so daß entweder sehr große Trockner verwendet werden müssen oder ein geringerer Durchsatz akzeptiert werden muß. Insgesamt läßt sich festhalten, daß beim Einsatz einer Gefriertrocknungsanlage eine kontinuierliche oder zumindest weitgehend kontinuierliche Aufarbeitung einer Fermen- tersuspension nicht möglich ist. Zudem ist die Gefriertrocknung mit erheblichem verfahrenstechnischen Aufwand verbunden, damit die Trockenprodukte eine gute Resuspendierbarkeit und Rehydratation in Wasser oder einer hoch wasserhaltigen Flüssigkeit, wie Milch, aufweisen.Ampoules can be packed directly. Drying in ampoules, however, is slower because of the small ampoule footprint and the resulting small heat transfer area, so that either very large dryers have to be used or a lower throughput must be accepted. Overall, it can be said that when a freeze-drying system is used, a continuous or at least largely continuous workup of a fermenter suspension is not possible. In addition, freeze drying is associated with considerable process engineering effort so that the dry products have good resuspendability and rehydration in water or a highly water-containing liquid such as milk.
Eine Alternative zum Trocknen stellt das Gefrieren dar, d.h. die Produkte werden bei tiefen Temperaturen von unter -20 °C gelagert und vertrieben. Dies ist jedoch im Vergleich zum Trocknen eine sehr aufwendige und unwirtschaftliche Methode. Zudem muß für den Vertrieb sichergestellt werden, daß die Kühlkette nicht unterbrochen wird, was für den Transport einen großen zusätzlichen Aufwand erfordert. Außerdem muß bei ge- frorenem Produkt die an sich nicht erforderliche gefrorene flüssige Phase ebenfalls gelagert und transportiert werden, was zusätzliches Gewicht und Volumen bedeutet. Auch das Gefrieren erlaubt keine kontinuierliche Aufarbeitung der Fermentersuspension.An alternative to drying is freezing, i.e. the products are stored and sold at low temperatures below -20 ° C. However, this is a very complex and uneconomical method compared to drying. In addition, it must be ensured for sales that the cold chain is not interrupted, which requires a great deal of additional effort for transport. In addition, if the product is frozen, the frozen liquid phase which is not required per se must also be stored and transported, which means additional weight and volume. Freezing also does not allow continuous processing of the fermenter suspension.
Die diskontinuierliche Aufarbeitung der Fermentersuspension ist weiterhin deshalb nachteilig, weil sowohl die Förderung der Fermentersuspension, als auch die mechanischen Trennoperationen und die Trocknung in einer Schutzgasatmosphäre erfolgen sollten, da durch die oxidierende Wirkung von Sauerstoff eine schädigende Wirkung auf Mikroorganismen ausgehen kann.The discontinuous working up of the fermenter suspension is further disadvantageous because both the conveying of the fermenter suspension, the mechanical separation operations and the drying should take place in a protective gas atmosphere, since the oxidizing effect of oxygen can have a damaging effect on microorganisms.
Die für die Fermentersuspension geschilderten Nach- teile bei der Aufarbeitung treffen in entsprechender Weise auf andere FeststoffSuspensionen und Lösungen, welche thermisch labile, oxydatiionsempfindliche, biologische, chemische oder pharmazeutische Komponenten enthalten, zu.The disadvantages described for the fermenter suspension during the working up apply accordingly To other solid suspensions and solutions, which contain thermally labile, oxidation-sensitive, biological, chemical or pharmaceutical components.
Ausgehend von den genannten und weiteren Nachteilen des Standes der Technik liegt der Erfindung die Aufgabe zugrunde, eine Vorrichtung und ein Verfahren zu schaffen, welche ein verfahrenstechnisch einfacheres und kontinuierliches bzw. quasikontinuierliches Aufarbeiten einer FeststoffSuspension oder Lösung, welche thermisch labile Komponenten enthalten, gestattet.On the basis of the mentioned and further disadvantages of the prior art, the object of the invention is to create a device and a method which allows a solid suspension or solution which contains thermally labile components to be worked up in a process-technically simple and continuous or quasi-continuous manner.
Diese Aufgabe wird, was ein Verfahren anbelangt, durch Anspruch 1 und hinsichtlich einer Vorrichtung durch Anspruch 25 gelöst. Die jeweiligen Unteransprüche betreffen bevorzugte und vorteilhafte Ausgestaltungen der Erfindung.As far as a method is concerned, this object is achieved by claim 1 and with respect to a device by claim 25. The respective subclaims relate to preferred and advantageous embodiments of the invention.
Ein Aufarbeitungsverfahren für thermisch labile Komponenten, bei dem die Lösung oder FeststoffSuspension zunächst einen ersten Trennschritt zu einer ersten Reduzierung des Anteils der flüssigen Phase und an- schließend einem zweiten Trennschritt zu einer weiteren Reduzierung des Anteils der flüssigen Phase unterzogen wird, erlaubt einen quasikontinuierlichen bis hin zu einem kontinuierlichen Verfahrensablauf, wenn der zweite Trennschritt eine Dosierung der den ersten Trennschritt kontinuierlich verlassenden Lösung oder FeststoffSuspension sowie eine sich daran anschließende Wirbelschichttrocknung umfaßt. Unter der Dosierung ist eine an die Erfordernisse der Wirbelschichttrocknung angepaßte Steuerung der der Wir- beiSchichtkammer kontinuierlich oder quasikontinuier- lieh zugeführten Menge an Lösung oder FeststoffSuspension zu verstehen. Die Wirbelschichttrocknung umfaßt inbesondere eine Wirbelschichtsprühgranulation.A work-up process for thermally labile components, in which the solution or solid suspension is first subjected to a first separation step for a first reduction in the proportion of the liquid phase and then a second separation step for a further reduction in the proportion of the liquid phase, allows a quasi-continuous to to a continuous process if the second separation step comprises a metering of the solution or solid suspension leaving the first separation step and a subsequent fluidized bed drying. Under the dosage, a control adapted to the requirements of the fluidized bed drying of the fluidized bed chamber is continuous or quasi-continuous. lent amount of solution or solid suspension to understand. The fluidized bed drying comprises, in particular, fluidized bed spray granulation.
Überraschenderweise hat sich gezeigt, daß sich bei der Wirbelschichttrocknung derart schonende Trocknungsbedingungen von bevorzugt unter 40 °C realisieren lassen, daß selbst thermisch labile Komponenten, beispielsweise pharmazeutische Wirkstoffe oder Mi- kroorganismen wie Hefen, Pilze oder Bakterien, unterhalb der jeweiligen Schädigungstemperatur getrocknet werden können. Diese Erkenntnis eröffnet in Kombination mit einer gesteuerten Dosierung den Weg für ein kontinuierliches Aufarbeitungsverfahren, da sich die Wirbelschichttrocknung im Gegensatz zur Gefriertrocknung oder zum Gefrieren kontinuierlich durchführen läßt. An einen kontinuierlich ablaufenden ersten Trennschritt, welchem z.B. eine kontinuierlich ablaufende Fermentation vorausgehen kann, kann sich also ein kontinuierlich ablaufender zweiter, eine Wirbelschichttrocknung umfassender Schritt, sowie eine sich daran anschließende, bevorzugt kontinuierliche Feststoffabfüllung anschließen. Obwohl somit eine vollständig kontinuierliche Durchführung des Verfahrens möglich ist, kann es sich als zweckmäßig erweisen, die Wirbelschichttrocknung mit Hilfe eines Vorlagebehälters quasikontinuierlich, d.h mit variablem Produkteintrag in die WirbelSchichtkammer, durchzuführen, ohne die mit der Erfindung einhergehenden Vor- teile zu schmälern.Surprisingly, it has been found that gentle drying conditions of preferably below 40 ° C. can be achieved in the fluidized bed drying, so that even thermally labile components, for example pharmaceutical agents or microorganisms such as yeasts, fungi or bacteria, can be dried below the respective damage temperature. This knowledge, in combination with controlled dosing, opens the way for a continuous work-up process, since fluidized bed drying can be carried out continuously in contrast to freeze drying or freezing. A continuously running first separation step, which e.g. This can be preceded by a continuous fermentation, followed by a continuous second step comprising fluidized-bed drying, and a subsequent, preferably continuous, solid filling. Although it is thus possible to carry out the process completely continuously, it may prove expedient to carry out the fluidized-bed drying quasi-continuously, i.e. with variable product introduction into the fluidized-bed chamber, without reducing the advantages associated with the invention, with the aid of a storage container.
Der gesamte Verfahrensablauf läßt sich erfindungsgemäß und im Gegensatz zu herkömmlichen Verfahren auf einfache Weise in einem komplett abgeschlossenen Sy- stem, ggf. teilweise oder komplett unter Inertgas- Atmosphäre (C02, N2) , durchführen. Im Anschluß an das Wirbelschichttrocknen kann eine Beschichtung des getrockneten Produktes erfolgen. Erfolgt beispielsweise eine Beschichtung mit einer Antioxidationsschicht , so kann im Anschluß an die Trocknung bei Feststoffdosie- rung, Verpackung und Vertrieb auf eine Schutzgasatmosphäre verzichtet werden. Über die Beschichtung lassen sich zudem in vorteilhafter Weise Produkteigenschaften wie die Löslichkeit einstellen.The entire process can be carried out according to the invention and, in contrast to conventional processes, in a simple manner in a completely closed system, possibly partially or completely under inert gas. Atmosphere (C0 2 , N 2 ). After the fluidized bed drying, the dried product can be coated. If, for example, there is a coating with an antioxidant layer, then after drying with solid dosing, packaging and distribution, a protective gas atmosphere can be dispensed with. Product properties such as solubility can also be advantageously adjusted via the coating.
Besonders vorteilhafte Ergebnisse werden erzielt, wenn der erste Trennschritt eine thermische Trennoperation, z.B. in Form einer mindestens einstufigen Verdampfung, welche bevorzugt unter reduziertem Druck bzw. im Vakuum abläuft, umfaßt. Auf diese Weise lassen sich z.B. im Falle von Fermentersuspensionen nach dem ersten Trennschritt Feststoffanteile von erstaunlicherweise bis zu 70 % realisieren. Der Einsatz herkömmlicher mechanischer Trennoperationen wie z.B. Zentrifugieren, Dekantieren oder die Verwendung einesParticularly advantageous results are achieved when the first separation step involves a thermal separation operation, e.g. in the form of an at least one-stage evaporation, which preferably takes place under reduced pressure or in a vacuum. In this way, e.g. in the case of fermenter suspensions, astonishingly up to 70% of solids can be obtained after the first separation step. The use of conventional mechanical separation operations such as Centrifuge, decant, or use a
Membranmoduls bzw. eine Kombination aller genannter Trennoperationen ist jedoch gleichfalls denkbar.Membrane module or a combination of all said separation operations is also conceivable.
Weitere Vorteile und Ausgestaltungen der Erfindung ergeben sich aus der Figur und dem nachfolgend beschriebenen Ausführungsbeispiel .Further advantages and refinements of the invention result from the figure and the exemplary embodiment described below.
Die Figur zeigt eine Vorrichtung zum Aufarbeiten einer Mikroorganismen enthaltenden Fermentersuspension unter weitgehendem Erhalt der biologischen Aktivität der Mikroorganismen.The figure shows a device for working up a fermenter suspension containing microorganisms while largely maintaining the biological activity of the microorganisms.
Die Aufarbeitung der kontinuierlich zugeführten Fermentersuspension erfolgt nach dem Rührkessel 1 in einer ersten Trennstufe 2, um die flüssige Phase weitgehend abzutrennen und so den Feststoffanteil zu erhöhen. Das geschieht durch eine thermische Trennoperation in Form einer mehrstufigen Verdampfung der Flüssigkeit unter Vakuumbedingungen . Über die jewei- ligen Druckverhältnisse im zweistufigen Vakuumverdampfer kann aufgrund der Druckabhängigkeit der Siedetemperatur der Kammerdruck derart eingestellt werden, daß etwaige thermische Schädigungen der Mikroorganismen vermieden werden. Ein Verdampferdruck zwi- sehen 25 und 80 hPa führt zu Siedetemperaturen zwischen ungefähr 20 und 40 °C. Da in der Regel die für biologische Substanzen maximal zulässigen Temperaturen bei 38-40 °C liegen, lassen sich schonende Prozeßbedingungen realisieren. Maximal erzielbare Fest- Stoffanteile liegen bei dieser ersten Trennstufe bei etwa 70 %. Dies bedeutet im Vergleich zu den mechanischen Trennapparaten eine deutlich höhere Konzentration des Feststoffes.The continuously supplied fermenter suspension is worked up after the stirred tank 1 in a first separation stage 2 to remove the liquid phase largely separate and thus increase the solids content. This is done by a thermal separation operation in the form of a multi-stage evaporation of the liquid under vacuum conditions. Due to the pressure dependence of the boiling temperature, the chamber pressure can be set in such a way that any thermal damage to the microorganisms is avoided by means of the respective pressure conditions in the two-stage vacuum evaporator. An evaporator pressure between 25 and 80 hPa leads to boiling temperatures between approximately 20 and 40 ° C. Since the maximum permissible temperatures for biological substances are usually 38-40 ° C, gentle process conditions can be achieved. The maximum achievable solids content in this first separation stage is around 70%. Compared to mechanical separators, this means a significantly higher concentration of the solid.
Auf die kontinuierlich arbeitende erste Trennstufe 2 folgt zur Dosierung, d.h. zur optimalen Anpassung des ProduktStromes an den Wirbelschichttrockner 3b, mindestens ein Vorlagebehälter 3a, dessen Zu- und Ablaufventile in Abhängigkeit von den gewünschten Pro- zeßbedingungen geschaltet werden. Die Vorlagebehälter 3a gestatten einen koninuierlichen Betrieb von erster Trennstufe 2 und Rührkessel 1 auch dann, wenn die WirbelSchichttrocknung quasikontinuierlich, d.h. mit variierender Einsprührate, durchgeführt wird.The continuously operating first separation stage 2 is followed by dosing, i.e. For optimal adaptation of the product flow to the fluidized bed dryer 3b, at least one storage container 3a, the inlet and outlet valves of which are switched as a function of the desired process conditions. The storage containers 3a permit continuous operation of the first separation stage 2 and the stirred tank 1 even if the fluidized bed drying is quasi-continuous, i.e. with varying injection rate.
Auch bei der sich an den ersten Aufkonzentrierungs- schritt anschließenden Wirbelschichttrocknung muß darauf geachtet werden, daß die maximale Produkttemperatur die Schädigungstemperatur von z.B. 38-40 °C nicht überschreitet. Zur Wirbelschichttrocknung wird die in der ersten Trennstufe eingedickte Suspension in eine Wirbelschicht eingesprüht . Das Einsprühen geschieht über eine Sprüheinrichtung, beispielsweise eine Zweistoffdüse mit Zerstäuberluft oder eine Ein- Stoff-Hochdruckdüse mit Zerstäubung aufgrund derAlso in the case of the fluidized bed drying following the first concentration step, care must be taken that the maximum product temperature does not exceed the damage temperature of, for example, 38-40 ° C. For fluid bed drying the suspension thickened in the first separation stage is sprayed into a fluidized bed. The spraying takes place via a spray device, for example a two-substance nozzle with atomizing air or a single-substance high-pressure nozzle with atomization due to the
Druckdifferenz zwischen eingesprühtem Medium und der Umgebung .Pressure difference between the sprayed medium and the environment.
Gestartet wird die Trocknung durch Einsprühen in die leere Wirbelschichtkammer. Die Sprührate darf zu Beginn nicht zu hoch sein und bewegt sich je nach Anlagengröße zwischen 10-100 g/min. Sind Sprührate und Trocknungsleistung in der Wirbelschichtkammer passend ausgelegt, so bilden sich nach bestimmter Zeit Star- terkeime für eine Granulation. Die anfangs noch sehr kleinen Starterkeime besitzen aufgrund ihrer volumenbezogen großen Oberfläche sehr hohe Austauschflächen für die Trocknung. Wärme- und StoffÜbergang erfolgen primär über die Partikeloberfläche. Dementsprechend kann die Sprührate später auf 500-3000 g/min erhöht werden.Drying is started by spraying into the empty fluidized bed chamber. The spray rate must not be too high at the beginning and ranges between 10-100 g / min depending on the size of the system. If the spray rate and drying capacity in the fluidized bed chamber are designed appropriately, starter germs form for granulation after a certain time. The starter germs, which were initially very small, have very large exchange surfaces for drying due to their large surface area. Heat and mass transfer take place primarily via the particle surface. Accordingly, the spray rate can later be increased to 500-3000 g / min.
Zu beachten ist, daß ab einer bestimmten Granulatgrδ- ße die damit verbundene Reduktion der volumenbezoge- nen Partikeloberfläche die Trocknungsleistung reduziert. Dies stellt in der Regel gleichzeitig das Ende der Granulation dar, da ab diesem Zeitpunkt bei unverändert hoher Sprührate ansonsten unerwünschte Agglomerationen resultieren. Das hängt auch ab von der jeweiligen Anlagenkapazität und der zu verarbeitenden Produktmenge. Nach dem Trocknen und Granulieren eines ersten Ansatzes können z.B. 5% der Gesamtmenge des Granulats in der Anlage verbleiben und als Starterkeim für das Granulieren eines weiteren Ansatzes ver- wendet werden. Dadurch kann die Granulation mit einer konstant hohen Sprührate durchgeführt werden.It should be noted that from a certain granule size, the associated reduction in the volume-related particle surface reduces the drying performance. As a rule, this also represents the end of the granulation, since from this point in time, with an unchanged high spray rate, undesirable agglomerations result. It also depends on the respective system capacity and the amount of product to be processed. After drying and granulating a first batch, for example 5% of the total amount of the granules can remain in the system and be used as a starter germ for the granulation of a further batch. be applied. This enables the granulation to be carried out at a constant high spray rate.
Alternativ zum Einsprühen in die leere Anlage können auch Träger, welche bei der Resuspension das Ablösen der aufgesprühten labilen Komponenten nicht negaitv beeinflussen, oder Fremdstarterkeime vorgelegt werden. Als Trägermaterialen eignen sich beispielsweise Lactose, Saccharose, Manose, Fructose, Maisstärke, Kartoffelstärke oder auch Stärkederivate wie z.B. Maltodextien .As an alternative to spraying into the empty system, carriers which do not negatively influence the detachment of the sprayed-on labile components during resuspension or external starter germs can also be introduced. Suitable carrier materials are, for example, lactose, sucrose, manose, fructose, corn starch, potato starch or starch derivatives such as e.g. Maltodexties.
Bezüglich der Granulatbildung und der erzielten Granulatgröße kann u.a. die Resuspendierbarkeit des ge- trockneten Produktes vorteilhafterweise derart eingestellt werden, daß sie mit der üblicherweise erzielbaren Resuspendierbarkeit gefriergetrockneter Produkte vergleichbar ist. Weitere produktqualitative Aspekte, wie der Erhalt der thermisch labilen Aktivi- tat, können dadurch reguliert werden, daß die Wirbelschicht ebenfalls bei reduzierten Druckverhältnissen von z.B. 50-500 hPa, bevorzugt zwischen 100-300 hPa, betrieben wird. Dies Druckreduzierung führt zu einer Verringerung der resultierenden Produkttemperatur, so daß analog wie in der ersten Trennstufe 2 die Temperatur über die Druckverhältnisse einstellbar ist. Im übrigen kann angenommen werden, daß auch bei atmosphärischen Bedingungen beim Aufsprühen einer Suspension die dabei resultierende Produkttemperatur nahezu der Kühlgrenztemperatur entspricht. Diese liegt bei 1000 hPa ungefähr bei 20-30 °C, bei 200 hPa bei rund 10 °C und bei 100 hPa bei etwa 5°C. Auf diese Weise lassen sich schonende Trocknungsbedingungen einstellen. Als die Wirbelschicht bildendes Trocknungsgas eignen sich Inertgase wie C02 , N2, andere, aus dem Stand der Technik bekannte Inertgase sowie Inertgasmischungen, welche bevorzugt in einem Kreislauf geführt werden. Der beim Trocknen erreichbare Restfeuchtegehalt liegt bei ca. 3-7 %, d.h. das Endprodukt hat einen Fest- stoffgehalt von 93-97 %.With regard to the formation of granules and the size of the granules obtained, the resuspendability of the dried product, among other things, can advantageously be adjusted such that it is comparable to the resuspendability of freeze-dried products which can usually be achieved. Further product-quality aspects, such as the preservation of the thermally unstable activity, can be regulated in that the fluidized bed is also operated at reduced pressure ratios of, for example, 50-500 hPa, preferably between 100-300 hPa. This pressure reduction leads to a reduction in the resulting product temperature, so that the temperature can be adjusted via the pressure conditions analogously to the first separation stage 2. Moreover, it can be assumed that the resulting product temperature almost corresponds to the cooling limit temperature when spraying a suspension even under atmospheric conditions. At 1000 hPa this is around 20-30 ° C, at 200 hPa at around 10 ° C and at 100 hPa at around 5 ° C. In this way, gentle drying conditions can be set. Suitable drying gases forming the fluidized bed are inert gases such as CO 2 , N 2 , other inert gases known from the prior art and inert gas mixtures which are preferably carried out in a circuit. The residual moisture content that can be achieved during drying is approx. 3-7%, ie the end product has a solids content of 93-97%.
Im Anschluß an das Wirbelschichttrocknen kann in ei- nem Beschichtungsprozeß, der wie das Trocknen in der Wirbelschichtkammer ablaufen kann, beispielsweise durch Versprühen einer zusätzlichen Lösung, eine Schicht auf die getrockneten, granulären Partikel aufgebracht werden. Diese Schicht kann eine Oxida- tionsschutzschicht aus z.B. einer wasserlöslichen Polymermatrix wie Cellulosederivate, modifizierter Stärke, Gelatine, Agar, Alginat oder Carrageen, in welche zusätzlich wasserlösliche Antioxidantien wie Ascorbinsäure eingearbeitet sind, sein.Following the fluidized bed drying, a layer can be applied to the dried, granular particles in a coating process which can take place like drying in the fluidized bed chamber, for example by spraying an additional solution. This layer can be an oxidation protection layer made of e.g. a water-soluble polymer matrix such as cellulose derivatives, modified starch, gelatin, agar, alginate or carrageen, in which water-soluble antioxidants such as ascorbic acid are additionally incorporated.
Auch das Aufbringen einer das Eindringen von Feuchtigkeit in das getrocknete Produkt verhindernden Schicht (z.B. ein Fettcoating) ist möglich, um z.B. bei Lagerung und Vertrieb ein Verderben der Produkte zu verhindern. Da eine solche Schicht die Resuspendierbarkeit in Wasser oder wäßrigen Flüssigkeiten herabsetzt, kann die Verwendung zusätzlicher Lösemittel erforderlich werden.It is also possible to apply a layer to prevent moisture penetration into the dried product (e.g. a fat coating), e.g. to prevent spoilage of the products during storage and distribution. Since such a layer reduces the resuspendability in water or aqueous liquids, the use of additional solvents may be necessary.
Nach dem Granulationsende wird für jeden Ansatz das getrocknete Granulat aus der Wirbelschichtkammer über eine Klappe einem weiteren Dosierbehälter 4 zugeführt, über den eine aseptisch arbeitende Fest- stoffdosierung in kleine Probenbehältnisse erfolgen kann. Als Behältnisse eignen sich z.B. folienbe- schichtete, gasundurchlässige Tüten, welche anschließend verschweißt werden können. Ist keine Schutzbe- schichtung vorgesehen, so erfolgt die Abfüllung bevorzugt unter einer Schutzgasatmosphäre, so daß ein Schutz für das abgepackte Produkt bis zum Öffnen der Verpackung besteht. Auf diese Weise sind sehr gute Lagereigenschaften des Produktes realisierbar. Die Dosiermenge pro Einzelverpackung kann in einem Bereich von 20-200 g liegen.After the end of the granulation, the dried granulate is fed from the fluidized bed chamber via a flap to a further metering container 4, via which an aseptically working solids metering into small sample containers can take place. Suitable containers are, for example, layered, gas-impermeable bags, which can then be sealed. If no protective coating is provided, the filling is preferably carried out in a protective gas atmosphere, so that the packaged product is protected until the packaging is opened. In this way, very good storage properties of the product can be achieved. The dosage per individual packaging can be in the range of 20-200 g.
Anstatt des oben beschriebenen, beispielsweise aufgrund eines Beschichtungsschrittes erforderlich werdenden quasikontinuierlichen Aufarbeitens einzelner Ansätze in der Wirbelschichtkammer kommt selbstver- ständlich auch ein kontinuierlicher Betrieb der Wirbelschichtanlage in Frage. So können Wirbelschichtanlagen, welche einen kontinuierlichen Produktaustrag und damit einen vollständig kontinuierlichen Verfahrensablauf erlauben, verwendet werden. Derartige Wir- belschichtanlagen benötigen bei dem bevorzugten Unterdruck- oder Vakuumbetrieb allerdings eine in der Figur nicht dargestellte Schleuse für den Produktaustrag unter reduziertem Druck.Instead of the quasi-continuous processing of individual batches in the fluidized bed chamber, which is required, for example, because of a coating step, continuous operation of the fluidized bed system is of course also an option. Fluidized bed systems which allow a continuous product discharge and thus a completely continuous process sequence can be used. In the preferred vacuum or vacuum mode, however, such fluidized bed systems require a lock, not shown in the figure, for the product discharge under reduced pressure.
Die gesamte Aufarbeitungslinie muß nach Prozeßende oder beim Umstellen auf andere Produkte vollständig und selbständig gereinigt werden (Clean-in-Place, CIP-Reinigung) und anschließend entsprechend den üblichen Sterilisationsbedingungen in einem Autoklaven (Einstellen einer Dampfatmosphäre bei 3 bar, bzw. 121 °C für eine Haltezeit von 20 Min) mit Wasserdampf sterilisiert werden. Bei der gesamten Aufarbeitungs- linie ist darauf zu achten, daß bei sämtlichen produktberührenden Anlagenteilen und Rohrleitungen an Trennstellen, Flanschverbindungen, Fenster, Toträume sowie schwer reinigbare Spalten und Ecken vermieden werden .The entire reprocessing line must be completely and independently cleaned after the end of the process or when switching to other products (clean-in-place, CIP cleaning) and then according to the usual sterilization conditions in an autoclave (setting a steam atmosphere at 3 bar or 121 ° C for a holding time of 20 minutes) can be sterilized with steam. With the entire refurbishment line, care must be taken to ensure that all parts of the system and pipelines in contact with the product are at separating points, flange connections, windows and dead spaces as well as gaps and corners that are difficult to clean.
Nachfolgend wird ein Berechnungsbeispiel für die jeweiligen Massenströme der einzelnen Trennstufen bei einer Ausgangsmenge von 1000 kg im Fermenter (Rührkessel) geschildert.A calculation example for the respective mass flows of the individual separation stages with an initial quantity of 1000 kg in the fermenter (stirred tank) is described below.
Austritt Fermenter/Eingang 1. Trennstufe: 1000 kg Gesamtprodukt (3 % Trockensubstanz (TS) = 30 kg TS)Fermenter outlet / 1st separation stage: 1000 kg total product (3% dry matter (TS) = 30 kg TS)
Austritt 1. Trennstufe: ca. 43 kg GesamtproduktOutlet 1st separation stage: approx. 43 kg total product
(70 % TS, der Verlust von 957 kg kann vor den Fermenter zurückgeführt werden)(70% DM, the loss of 957 kg can be returned to the fermenter)
Austritt 2. Trennstufe (= Trockner) : ca. 32 kg GesamtproduktOutlet 2nd separation stage (= dryer): approx. 32 kg total product
(93-97 % TS)(93-97% TS)
Die für das Beispiel einer Fermentersuspension beschriebene Anlage und das beschriebene Verfahren eig- nen sich auch für andere, beispielsweise synthetisch hergestellte, FeststoffSuspensionen oder für Lösungen, welche thermisch labile Komponenten enthalten. The system described for the example of a fermenter suspension and the method described are also suitable for other, for example synthetically produced, solid suspensions or for solutions which contain thermally labile components.

Claims

Patentansprüche claims
1. Verfahren zum Aufarbeiten einer Lösung oder FeststoffSuspension enthaltend thermisch labile1. Process for working up a solution or solid suspension containing thermally labile
Komponenten, bei demComponents where
die Lösung oder FeststoffSuspension einem ersten und einem zweiten Trennschritt zur Verringerung einer flüssigen Phase in der Lösung oder FeststoffSuspension zugeführt wird undthe solution or solid suspension is fed to a first and a second separation step to reduce a liquid phase in the solution or solid suspension and
im zweiten Trennschritt eine Dosierung und eine sich daran anschließende Wirbelschichttrocknung durchgeführt wird.in the second separation step, metering and subsequent fluid bed drying are carried out.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß bei der Wirbel- schichttrocknung eine Temperatur von 40 °C nicht überschritten wird.2. The method according to claim 1, characterized in that a temperature of 40 ° C is not exceeded in the fluidized bed drying.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 , dadurch gekennzeichnet, daß als Wirbelschichttrocknung eine Wirbelschichtsprühgranulation durchgeführt wird.3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that a fluidized bed spray granulation is carried out as a fluidized bed drying.
4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß im Anschluß an die Wirbelschichttrocknung eine Schicht auf das getrocknete Produkt aufgetragen wird.4. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that a layer is applied to the dried product after the fluidized bed drying.
5. Verfahren nach Anspruch 4 , dadurch gekennzeichnet, daß eine Antioxidations- schicht aufgetragen wird. 5. The method according to claim 4, characterized in that an antioxidant layer is applied.
6. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Schicht in einem Wirbelschichttrockner auf das Produkt aufgesprüht wird.6. The method according to claim 4 or 5, characterized in that the layer is sprayed onto the product in a fluidized bed dryer.
7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche , dadurch gekennzeichnet, daß bei der Wirbel- Schichttrocknung eine Temperatur über den wäh- rend der Wirbelschichttrocknung herrschenden7. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that in the fluidized bed drying a temperature above that prevailing during the fluidized bed drying
Druck eingestellt wird.Pressure is set.
8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche , dadurch gekennzeichnet, daß die Wirbel - schichttrockung unter reduziertem Druck durchgeführt wird.8. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that the fluidized bed drying is carried out under reduced pressure.
9. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirbel - Schichttrocknung bei einem Druck von 50 bis 500 hPa durchgeführt wird.9. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that the fluidized bed drying is carried out at a pressure of 50 to 500 hPa.
10. Verfahren nach einem der vorhergehenden10. Method according to one of the preceding
Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß ein Trocknungsgas für die Wirbelschichttrocknung in einem Kreislauf geführt wird.Claims, characterized in that a drying gas for the fluidized bed drying is conducted in a circuit.
11. Verfahren nach einem der vorhergehenden11. Method according to one of the preceding
Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß ein Inertgas als Trocknungsgas für die Wirbel - Schichttrocknung verwendet wird. Claims, characterized in that an inert gas is used as the drying gas for the fluidized bed drying.
12. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirbelschichttrocknung mit reduzierter Einsprührate gestartet wird.12. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that the fluidized bed drying is started with a reduced injection rate.
13. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche , dadurch gekennzeichnet, daß bei der Wirbel- Schichttrocknung ein Restfeuchtegehalt von 3-7% eingestellt wird.13. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that a residual moisture content of 3-7% is set in the fluidized bed drying.
14. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche , dadurch gekennzeichnet, daß im ersten Trennschritt eine thermische Trennoperation durchgeführt wird.14. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that a thermal separation operation is carried out in the first separation step.
15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet daß die thermische Trenn- Operation eine mindestens einstufige Verdampfung ist .15. The method according to claim 14, characterized in that the thermal separation operation is an at least one-stage evaporation.
16. Verfahren nach Anspruch 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, daß die thermische Trennoperation unter reduziertem Druck oder unter Vakuumbedingungen durchgeführt wird.16. The method according to claim 14 or 15, characterized in that the thermal separation operation is carried out under reduced pressure or under vacuum conditions.
17. Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß die thermische Trennoperation bei einem Druck zwischen 25 und17. The method according to any one of claims 14 to 16, characterized in that the thermal separation operation at a pressure between 25 and
80 hPa durchgeführt wird.80 hPa is carried out.
18. Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß bei der thermischen Trennoperation eine Temperatur über den während der Trennoperation herrschenden Druck eingestellt wird.18. The method according to any one of claims 14 to 17, characterized in that in the thermal separation operation a temperature above the during the pressure prevailing during the separation operation.
19. Verfahren nach einem der Ansprüche 14 bis 18, dadurch gekennzeichnet, daß die thermische19. The method according to any one of claims 14 to 18, characterized in that the thermal
Trennoperation bei Siedetemperaturen zwischen 20 und 40 °C durchgeführt wirdSeparation operation is carried out at boiling temperatures between 20 and 40 ° C.
20. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die während der Wirbelschichttrocknung getrockneten Komponenten zur Abfüllung einer Feststoffdosierung zugeführt werden.20. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that the components dried during the fluidized bed drying are fed to fill a solid dosage.
21. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche , dadurch gekennzeichnet, daß die aufzuarbeitende Lösung oder FeststoffSuspension dem ersten Trennschritt kontinuierlich aus einem Rührkessel zugeführt wird.21. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that the solution or solid suspension to be worked up is continuously fed to the first separation step from a stirred tank.
22. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche , dadurch gekennzeichnet, daß eine Fermentersus- pension aufgearbeitet wird.22. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that a fermenter suspension is worked up.
23. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß eine synthetisch hergestellte Feststoffsuspenion aufgearbeitet wird.23. The method according to any one of claims 1 to 21, characterized in that a synthetically produced solid suspension is worked up.
24. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß eine Lösung enthaltend gelöste pharmazeutische Wirkstoffkomponen- ten aufgearbeitet wird. 24. The method according to any one of claims 1 to 21, characterized in that a solution containing dissolved pharmaceutical active ingredient components is worked up.
25. Vorrichtung zum Aufarbeiten einer Lösung oder25. Device for working up a solution or
FeststoffSuspension enthaltend thermisch labile und/oder oxydationsempfindliche Komponenten mitSolid suspension containing thermally labile and / or oxidation-sensitive components
einer ersten Trennstufe (2) zu einer ersten Verringerung einer flüssigen Phase in der Lösung oder FeststoffSuspension unda first separation stage (2) for a first reduction of a liquid phase in the solution or solid suspension and
einer zweiten Trennstufe (3a, 3b) mita second separation stage (3a, 3b) with
mindestens einem Vorlagebehälter (3a) zur Dosierung der in der ersten Trennstufe (2) aufkonzentrierten Lösung oder FeststoffSuspension undat least one storage container (3a) for dosing the solution or solid suspension concentrated in the first separation stage (2) and
einem mit dem mindestens einen Vorlagebehälter (3a) in Verbindung stehenden Wirbel - schichttrockner (3b) zu einer weiteren Verringerung der flüssigen Phase in der auf- konzentrierten Lösung oder FeststoffSuspension.a fluidized bed dryer (3b) connected to the at least one storage container (3a) for a further reduction of the liquid phase in the concentrated solution or solid suspension.
26. Vorrichtung nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirbelschicht- trockner (3b) einen Trocknungsgaskreislauf umfaßt.26. The apparatus according to claim 25, characterized in that the fluidized bed dryer (3b) comprises a drying gas circuit.
27. Vorrichtung nach Anspruch 25 oder 26, dadurch gekennzeichnet, daß die erste Trennstufe (2) einen mindestens einstufigen Verdampfer enthält. 27. The apparatus of claim 25 or 26, characterized in that the first separation stage (2) contains an at least one-stage evaporator.
28. Vorrichtung nach Anspruch 25 bis 27, dadurch gekennzeichnet, daß die erste Trennstufe (2) mindestens eine Zentrifuge, einen Dekanter und/oder ein Membranmodul enthält .28. The apparatus according to claim 25 to 27, characterized in that the first separation stage (2) contains at least one centrifuge, a decanter and / or a membrane module.
29. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 25 bis 28, dadurch gekennzeichnet, daß mit dem Wirbel- schichttrockner (3b) eine Dosiervorrichtung (4) für ein Abfüllen der getrockneten Komponente in Verbindung steht .29. Device according to one of claims 25 to 28, characterized in that with the fluidized bed dryer (3b) is a metering device (4) for filling the dried component in connection.
30. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 25 bis 29, dadurch gekennzeichnet, daß mit der ersten Trennstufe ein Rührkessel (1) eines Fermenters in Verbindung steht .30. Device according to one of claims 25 to 29, characterized in that a stirred tank (1) of a fermenter is connected to the first separation stage.
31. Verwendung einer Vorrichtung nach einem der31. Use of a device according to one of the
Ansprüche 25 bis 30 zum Aufarbeiten einer Fermentersuspension.Claims 25 to 30 for working up a fermenter suspension.
32. Verwendung einer Vorrichtung nach einem der Ansprüche 25 bis 30 zum Aufarbeiten einer synthetisch hergestellten FeststoffSuspension.32. Use of a device according to one of claims 25 to 30 for working up a synthetically produced solid suspension.
33. Verwendung einer Vorrichtung nach einem der Ansprüche 25 bis 30 zum Aufarbeiten einer Lösung enthaltend gelöste pharmazeutische Wirkstoffkomponenten. 33. Use of a device according to one of claims 25 to 30 for working up a solution containing dissolved pharmaceutical active ingredient components.
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