WO1999000379A1 - Derives de 4-[(1h-imidazol-4-yl)piperidin-1-yl]anilide, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

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branched alkyl
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Gérard Cremer
Marc Daumas
Marie-Angèle ADLER
Geneviève DELLAC
Véronique ROUANNET
Christian Hoornaert
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Sanofi-Synthelabo
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Definitions

  • the subject of the present invention is derivatives of 4- [(1H-imidazol-4-yl) piperidin-1-yl] anilide, their preparation and their therapeutic application.
  • R- L represents either a hydrogen atom or a group
  • R 2 represents either a (C ⁇ Cg) straight or branched alkyl group, or a cyclo (C 3 -C 7 ) alkyl group, or a cyclo (C 3 -C 7 ) (C j ⁇ -Cg) alkyl and
  • R 3 represents either a group -OR 4 or a group
  • the preferred compounds are those for which
  • R x represents a (C- L -C ⁇ straight or branched alkyl group
  • R 2 represents either a (C ⁇ C) straight or branched alkyl group, or a cyclo (C 3 -C 7 ) alkyl group
  • R 3 represents either a group -OR 4 , or a group -O (CH 2 ) n NR 5 R 6 , or a group -NHC (NH) NH 2 , or a group -NHC (NH) N (CH 3 ) 2 , or a group -NR 5 R 6 , i.e. a group
  • the oxygen atom and the groups -CHR 8 , -NR 8 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 being independently of each other, a hydrogen atom, a group (C- L -Cg) straight or branched alkyl, a phenyl group, a phenyl (C ⁇ Cg) alkyl group or a heteroaryl group of 5 to 6 sides, the heteroatom being a nitrogen atom, m is equal to 1 or 2 and n is 2, 3 or 4, in the form of free bases or of addition salts with pharmaceutically acceptable acids.
  • R- ⁇ represents a (C- L -C J ) straight or branched alkyl group
  • R 2 represents either a (C ⁇ Cg) straight or branched alkyl group, or a cyclo group (C 3 -C 7 ) alkyl
  • R 3 represents either a group -NHC (NH) NH 2 , or a group
  • the compounds of choice are chosen from 3- [(cyclopropylcarbonyl) amino] -N- [2- (dimethylamino) ethyl] -4- [4- (5-methyl-1H-imidazol-4-yl) piperidin- 1-yl] benzamide, the
  • the compounds of formula (I) can be prepared according to the methods illustrated in schemes 1 and 2; in these diagrams the group -C (C 6 H 5 ) 3 represents a triphenylmethyl protective group (trityl group).
  • the compounds of formula (Ie) can be prepared by reacting the corresponding compounds of formula (Ia) in which R 3 represents a group -0R 4 , R 4 being a hydrogen atom, with a compound of formula R 3 H in an aprotic solvent such as dimethylformamide in the presence of a base such as N, N-diisopropylethylamine and of 1,1 '-carbonyldiimidazole then by carrying out deprotection of the imidazole nucleus under known conventional conditions of the skilled person.
  • aprotic solvent such as dimethylformamide
  • the dimethylformamide is evaporated, the residue is taken up in ether and it is purified by chromatography on a column of silica gel, eluting with a dichloromethane: methanol mixture (90:10). The appropriate fractions are combined, evaporated to dryness and recrystallized from a water: methanol mixture (1: 1). It is filtered and dried under vacuum over phosphorus pentoxide.
  • R -c (C 3 H 7 ) represents a cyclopropyl group, in the column” Salt “,” fum. “represents a fumarate and” chlor. "a hydrochloride; the parenthesis ratios represent the ratio (acid: base ); the absence of any mention means that the co is in base form, in the column "Melting point or M + H", (d) corresponds to a melting with decomposition; melting point for compounds 1 to 14 and M + H for compounds 15 to 23
  • the compounds of the invention have been the subject of pharmacological studies which have demonstrated their inhibitory properties of the sodium / proton exchanger and their advantage as substances with therapeutic activity.
  • the compounds of the invention were subjected to a test for inhibiting the swelling of rabbit blood platelets in an acid medium according to the method of Grinstein et al. (In Methods in Enzymology, Fleisher S. And Flusher B., Vol 173, pp 777-790, Académie Press Inc., 1984).
  • Platelet-rich plasma is obtained by centrifugation at 1200 rpm for 20 minutes at room temperature. After measuring the initial average platelet volume, an aliquot of PRP is incubated for 20 minutes in a sodium propionate / propionic acid medium (140 mM) containing potassium chloride (1 mM), magnesium chloride (1 mM), glucose (10 mM), all buffered with Hepes (20 mM) at pH 6.7 and the osmolarity of which is approximately 300 mosm / 1.
  • Propionic acid diffuses into the platelets where it dissociates, causing intra-cellular acidification and activation of the sodium / proton antiport.
  • the influx of sodium ions is accompanied by a capture of water which causes the swelling of the platelets.
  • the measurement of. mean platelet volume at the end of the incubation, minus the initial mean platelet volume, makes it possible to estimate the maximum swelling of the platelets.
  • the products to be tested are added to the propionic acid incubation medium at the desired concentrations, before the addition of PRP. The results are expressed as a percentage of inhibition of maximum swelling making it possible to calculate the IC 50 or concentration inhibiting by 50% the maximum swelling.
  • the IC 50 of the most interesting compounds of the invention are less than 10 ⁇ M.
  • the compounds of the invention can be used alone or in combination with other substances such as nitrates, calcium antagonists, beta-blockers, antithrombotics, thrombolytics, salicylates.

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Abstract

Composés de formule (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle droit ou ramifié, R2 représente un groupe (C1-C6)alkyle droit ou ramifié, cyclo(C3-C7)alkyle ou cyclo(C3-C7)alkyle(C1-C5)alkyle et R3 représente un groupe -OR4, -O(CH2)nNR5R6, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)N(CH3)2, -NR5R6, -NR5(CH2)nNR6R7, un groupe (a), X étant choisi parmi les atomes d'oxygène et de soufre et les groupes -CHR8, -NR8, -SO- et -SO2-, R4, R5, R6, R7 et R8 étant un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)alkyle droit ou ramifié, cyclo(C3-C7)alkyle, cyclo(C3-C7)alkyle(C1-C5)alkyle, phényle, phényl(C1-C6)alkyle ou hétéroaryle, m = 1 ou 2 et n = 2, 3 ou 4. Application en thérapeutique.

Description

Dérivés de 4- F (lH-imidazol-4-γl) pipéridin-1-yll anilide . leur préparation et leur application en thérapeutique.
La présente invention a pour objet des dérivés de 4- [ (lH-imidazol-4-yl) pipéridin-1-yl] anilide, leur préparation et leur application en thérapeutique.
Les composés de l'invention répondent à la formule (I)
Figure imgf000003_0001
dans laquelle
R-L représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe
(C1-C4) alkyle droit ou ramifié, R2 représente soit un groupe (C^Cg) alkyle droit ou ramifié, soit un groupe cyclo (C3-C7) alkyle, soit un groupe cyclo (C3-C7) alkyle (Cj^-Cg) alkyle et
R3 représente soit un groupe -OR4, soit un groupe
-O (CH2)nNR5R6, soit un groupe -NHC(NH)NH2, soit un groupe -NHC(NH)N(CH3) 2/ soit un groupe -NR5R6, soit un groupe
-NR5(CH2)nNR6R7(
soit un groupe —N X , x étant choisi parmi les
^(CEL)
atomes d'oxygène et de soufre et les groupes -CHR8, -NR8, -SO- et -S02-, R4, R5, R6, R7 et R8 étant indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6) alkyle droit ou ramifié, un groupe cyclo (C3-C7) alkyle, un groupe cyclo (C3-C7) alkyle (C1-C5) alkyle, un groupe phényle, un groupe phényl (C^Cg) alkyle ou un groupe hétéroaryle de 5 à 6 côtés, les hétéroatomes étant choisis parmi les atomes d'oxygène, de soufre et d'azote, m est égal à 1 ou 2 et n est égal à 2, 3 ou 4 , à l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides, pharmaceutiquement acceptables.
Selon l'invention les composés préférés sont ceux pour lesquels
Rx représente un groupe (C-L-C^ alkyle droit ou ramifié, R2 représente soit un groupe (C^C ) alkyle droit ou ramifié, soit un groupe cyclo (C3-C7) alkyle, et R3 représente soit un groupe -OR4, soit un groupe -O (CH2)nNR5R6, soit un groupe -NHC(NH)NH2, soit un groupe -NHC (NH)N(CH3) 2 , soit un groupe -NR5R6, soit un groupe
-NR5 (CH2) nNR6R7/ soit un groupe —N X x étant choisi ^{CH m
parmi l'atome d'oxygène et les groupes -CHR8, -NR8, R4 , R5, R6, R7 et R8 étant indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, un groupe (C-L-Cg) alkyle droit ou ramifié, un groupe phényle, un groupe phényl (C^Cg) alkyle ou un groupe hétéroaryle de 5 à 6 côtés, 1 ' hétéroatome étant un atome d'azote, m est égal à 1 ou 2 et n est égal à 2, 3 ou 4, à l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables.
Les composés particulièrement préférés sont ceux pour lesquels R-± représente un groupe (C-L-CJ) alkyle droit ou ramifié, R2 représente soit un groupe (C^Cg) alkyle droit ou ramifié, soit un groupe cyclo (C3-C7) alkyle, et R3 représente soit un groupe -NHC(NH)NH2, soit un groupe
-NR5 (CH2)nNR6R7/ soit un groupe —N X X étant un ^(CH2)m groupe -NR8, R5, R6/ R7 et R8 étant indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou un groupe (C^Cg) alkyle droit ou ramifié, m = l ou 2 et n = 2, 3 ou 4, à l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides pharmaceu- tiquement acceptables.
Les composés de choix sont choisis parmi le 3- [ (cyclopro- pylcarbonyl) amino] -N- [2- (diméthylamino) éthyl] -4- [4- (5- méthyl-lH-imidazol-4-yl) pipéridin-1-yl] benzamide, le
3- [ (cyclopropylcarbonyl) amino] -N- [2- (diméthylamino) butyl] - 4- [4- (5-méthyl-lH-imidazol-4 -yl) pipéridin- 1-yl] benzamide, le N- (aminoiminométhyl) -3- [ (2 , 2-diméthyl-l-oxopropyl) amino] -4- [4- (5-méthyl-lH-imidazol-4-yl) pipéridin-1-yl] benzamide, le N- [2- [4- (5-méthyl-lH-imidazol-4-yl) pipéridin- 1-yl] -5- [ (4 -méthylpipérazin-1-yl ) carbonyl] phényl] -3 - méthylbutanamide, le N- [2- [4- (5-méthyl-lff-imidazol-4- yl) pipéridin-1-yl] -5- [ (4 -méthylpipérazin- 1-yl) carbonyl] phényl] cyclopropanecarboxamide, le N- [2- (diméthylamino) éthyl] -3- [ (2 , 2-diméthyl-l-oxopropyl) amino] -4- [4- (5-méthyl- lH-imidazol-4-yl) pipéridin-1-yl] benzamide, le N- (aminoiminométhyl) -3- [ (cyclopropylcarbonyl) amino] -4- [4- (5-méthyl -1H- imidazol -4 -yl) pipéridin-1-yl] benzamide et le 3- [ (cyclopropylcarbonyl) amino] -N- [2- (méthylamino) éthyl] -4- [4- (5-méthyl - lH-imidazol-4-yl) pipéridin-1-yl] benzamide, à l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables.
Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule (I) selon les procédés illustrés dans les schémas 1 et 2 ; dans ces schémas le groupe -C(C6H5)3 représente un groupe protecteur triphénylméthyle (groupe trityle) .
Pour préparer les composés de formule (la) et (Ib) , on fait réagir un composé de formule (II) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène avec un alcool de formule ROH dans laquelle R représente un groupe (Cj^-Cg) alkyle droit ou ramifié et on obtient un composé de formule (III) que l'on fait réagir avec un composé de formule (IV) dans laquelle Rx est tel que défini précédemment, dans un solvant aprotique comme le diméthylformamide en présence d'une base comme la Ν,Ν-diisopropyléthylamine, pour obtenir un composé de formule (V) que l'on traite par du chlorure de triphénylméthyle dans un solvant tel que le Schéma 1
Figure imgf000006_0001
(III)
Figure imgf000006_0002
(Ib) dichlorométhane en présence d'une base comme la N-méthyl - morpholine pour préparer un composé de formule (VI) que l'on soumet à une hydrogénation catalytique et on obtient un composé de formule (VII) que l'on fait réagir avec un composé de formule R2COHal dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R2 est tel que défini précédemment et on obtient un composé de formule (VIII) .
Ensuite si on veut préparer un composé de formule (la) qui correspond à un composé de formule (I) dans laquelle R3 représente un groupe -OR4/ R4 étant un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6) alkyle droit ou ramifié alors on déprotège le noyau imidazole du composé de formule (VIII) correspondant dans des conditions classiques connues de l'homme du métier puis on réalise éventuellement une hydrolyse de la fonction ester.
Si on veut préparer un composé de formule (Ib) qui correspond à un composé de formule (I) dans laquelle R3 représente soit un groupe -ΝHC(ΝH)ΝH2, soit un groupe -NHC (NH)N(CH3) 2, alors on fait réagir le composé de formule (VIII) correspondant avec un composé de formule
H2NC (NH)N(Rg) 2 dans laquelle R9 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe méthyle pour obtenir un composé de formule (XI) dont on déprotège le noyau imidazole dans des conditions classiques connues de l'homme du métier.
Lorsqu'on veut obtenir un composé de formule (le) qui correspond à un composé de formule (I) dans laquelle R3 représente soit un groupe -OR4 (R4 étant un groupe cyclo (C3-C7) alkyle, cyclo (C3-C7) alkyle (C1-C5) alkyle, phényle, phényl (C1-C6) alkyle ou hetéroaryle de 5 à 6 côtés les hétéroatomes étant choisis parmi les atomes d'oxygène de soufre et d'azote), soit un groupe -0 (CH2) nNR5R6, soit un groupe -NR5R6, soit un groupe -NR5 (CH2) nNR6R7 (R5, R6, R7 et n étant tels que définis précédemment) ,
soit un groupe —N X x étant choisi parmi les
^(CH
atomes d'oxygène et de soufre et les groupes -CHR8, -NR£ -SO- et -S02- et R8 et m étant tels que définis précédemment, alors on procède selon le schéma 2._ On traite le composé de formule (VIII) correspondant en milieu basique et on obtient un composé de formule (IX) que l'on fait réagir avec un composé de formule R3H (R3 étant tel que défini ci-dessus) dans un solvant aprotique comme le diméthylformamide en présence de 1, 1 ' -carbonyldiimidazole pour préparer un composé de formule (X) dont on déprotège le noyau imidazole dans des conditions classiques connues de l'homme du métier.
Dans une variante selon l'invention, on peut préparer les composés de formule (le) en faisant réagir les composés de formule (la) correspondants dans laquelle R3 représente un groupe -0R4, R4 étant un atome d'hydrogène, avec un composé de formule R3H dans un solvant aprotique comme le diméthylformamide en présence d'un base comme la N,N-diiso- propyléthylamine et de 1, 1 ' -carbonyldiimidazole puis en réalisant une déprotection du noyau imidazole dans des conditions classiques connues de l'homme du métier.
Les composés de départ sont décrits dans la littérature ou peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme de métier.
Ainsi la préparation des composés de formule (IV) est décrite dans la demande de brevet européen EP 0507650.
Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans la limiter. Les micro-analyses et les spectres IR, RMN et de masse confirment la structure des composés obtenus. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux du tableau donné plus loin qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention.
Les rapports (x:y) correspondent au rapport (acide :base) . Schéma 2
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000009_0002
Figure imgf000009_0003
Exemple 1 (composé n° 11)
N- [2- [4- (5-méthyl-lH-imidazol -4 -yl) pipéridin-1-yl] -5- [ (4- méthylpipérazin-1-yl) carbonyl] phényl] cyclopropanecarboxamide
1.1. acide 3- [ (cyclopropylcarbonyl) amino] -4- [4- [5-méthyl -1- (triphénylméthyl ) - 1H-imidazol -4 -yl] pipéridin-1-yl] benzoate de méthyle 1.1.1. 3-amino-4- [4- (5-méthyl-l- (triphénylméthyl) - 1H- imidazol-4-yl) pipéridin-1-yl] benzoate de méthyle a) 4-fluoro-3-nitrobenzoate de méthyle
On met 5 g (27 mmoles) d'acide 4-fluoro-3-nitrobenzoïque en solution dans 50 ml de méthanol , on ajoute à la température ambiante 7,88 ml (108 mmoles) de chlorure de thionyle et on chauffe le mélange pendant 2 heures à la température de reflux. On évapore le milieu reactionnel à sec et on reprend le résidu par 150 ml de dichlorométhane . On lave successivement par 2 fois 10 ml d'une solution aqueuse saturée d' hydrogénocarbonate de sodium puis par 50 ml d'eau et on sèche sur sulfate de magnésium. On obtient 5,37 g de produit.
Rendement = 91 %
Point de fusion = 70 °C b) 4- [4- (5-méthyl-lH-imidazol-4-yl)pipéridin-l-yl] -3- nitrobenzoate de méthyle On met en suspension dans un mélange de 10 ml de dichlorométhane et de 2 ml de diméthylformamide, 2,38 g (10 mmoles) de dichlorhydrate de 4- (5-méthyl-lH-imidazol-4- yl)pipéridine auxquels on ajoute 6,89 ml (40 mmoles) de Ν,Ν-diisopropyléthylamine . On refroidit le mélange à - 5 °C et on ajoute goutte à goutte 1,9 g (10 mmoles) de 4-fluoro-3- nitrobenzoate de méthyle en solution dans 5 ml de dichlorométhane. On laisse la température du mélange revenir à 0 °C puis on agite pendant 3 heures à cette température. On lave le milieu reactionnel avec 3 fois 10 ml d'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore les solvants.
Après trituration dans l'éther, on obtient 2,2 g de produit sous forme d'une poudre beige.
Rendement = 67 %
Point de fusion = 108 °C c) 4- [4- [5-méthyl- 1- (triphénylméthyl) -lff-imidazol-4- yl] pipéridin- 1-yl] -3 -nitrobenzoate de méthyle
On met en suspension dans 190 ml de dichlorométhane à la température ambiante 20 g (58 mmoles) de 4- [4- (5-méthyl - 1H- imidazol-4-yl) pipéridin-1-yl] -3-nitrobenzoate de méthyle, on ajoute 9,6 ml (87 mmoles) de N-méthylmorpholine puis 16,44 g (64 mmoles) de chlorure de trityle. On agite le mélange pendant 48 heures à la température ambiante et on ajoute 200 ml de dichlorométhane. On lave par 2 fois 150 ml d'eau. On sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore à sec. On cristallise le résidu obtenu dans l'éther. On obtient 27 g de produit. Rendement = 79 % Point de fusion = 228 °C
d) 3-amino-4- [4- [5-méthyl-l- (triphénylméthyl) - 1H- imidazol-4-yl] pipéridin-1-yl] benzoate de méthyle
Dans 100 ml de tétrahydrofurane, on ajoute 10 g (17, 02 mmoles) de 4- [4- [5-méthyl-l- (triphénylméthyl) - 1H- imidazol-4-yl] pipéridin-1-yl] -3-nitrobenzoate de méthyle et une suspension de Nickel de Raney. On agite le mélange sous atmosphère d'hydrogène jusqu'à décoloration de la solution surnageante, on filtre et on évapore le solvant. On triture le résidu dans l'éther glacé et on filtre. On obtient 9,74 g de produit. Rendement = 95 % Point de fusion = 260 °C
1.1.2. 3- [ (cyclopropylcarbonyl) amino] -4- [4- [5-méthyl- 1- (triphénylméthyl) -lH-imidazol-4-yl] pipéridin-1- yl] benzoate de méthyle On met en suspension dans 255 ml de dichlorométhane 25 g (45 mmoles) de 3-amino-4- [4- [5-méthyl-l- (triphénylméthyl) - 1H- imidazol-4-yl] pipéridin-1-yl] benzoate de méthyle et on refroidit le mélange à 0 °C sous azote. On ajoute 3 , 74 g (47 mmoles) de pyridine puis goutte à goutte 4,94 g (47 mmoles) de chlorure de cyclopropanecarbonyle et on agite le milieu reactionnel pendant 1 heure à cette température. On laisse le mélange revenir à la température ambiante, on ajoute 200 ml de dichlorométhane puis on lave par 2 fois 150 ml d'eau. On sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore à sec. On reprend le résidu dans l'éther, on filtre et on sèche . On obtient 25,8 g de produit. Rendement = 91,9 %
1.1.3. acide 3- [ (cyclopropylcarbonyl) amino] -4- [4- [5- méthyl-1- (triphénylméthyl) -lff-imidazol-4-yl] pipéridin-1-yl] benzoïque
On met en suspension dans 150 ml de méthanol 13 g (20,8 mmoles) de 3- [ (cyclopropylcarbonyl) amino] -4- [4- [5- méthyl-1- (triphénylméthyl) - lH-imidazol-4 -yl] pipéridin-1- yl] benzoate de méthyle, on ajoute 62,42 ml d'une solution aqueuse de soude 1 M (62,42 mmoles) et on chauffe à la température de reflux pendant 3,5 heures. On laisse le mélange pendant une nuit à la température ambiante, on ajoute 400 ml d'eau et on évapore le méthanol. On acidifie à pH 4 avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 3 M, on filtre et on sèche le composé obtenu à 50 °C. On obtient 12,1 g de produit. Rendement = 95 % Point de fusion = 237 °C
1.2. N- [2- [4- (5-méthyl-lH-imidazol-4-yl)pipéridin-l-yl] -5- [ (4 -méthylpipérazin-1-yl) carbonyl] phényl] cyclopropane- carboxamide On met en suspension dans 100 ml de dichlorométhane 2,2 g (3,6 mmoles) d'acide 3- [ (cyclopropylcarbonyl) amino] -4- [4- [5- méthyl-1- (triphénylméthyl) - 1H-imidazol-4 -yl] pipéridin- 1- yl] benzoïque, on ajoute 1,4 ml (8 mmoles) de Ν,Ν-diisopropyléthylamine puis on refroidit le mélange à 0 °C. On ajoute alors 0,52 ml (4,6 mmoles) de N-méthylpipé- razine en solution dans 30 ml de dichlorométhane, on poursuit l'agitation à cette température pendant 15 minutes puis on ajoute 2,4 g (4,6 mmoles) de benzotriazol-1-yl-oxy- tripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate . On laisse la température du mélange remonter à la température ambiante pendant une nuit, on ajoute 100 ml de dichlorométhane et on lave la phase organique avec successivement 50 ml d'une solution aqueuse d' hydrogénocarbonate de sodium à 8 %, 100 ml d'une solution aqueuse de chlorure de sodium à 15 % puis 50 ml d'une solution aqueuse de chlorure de sodium à 30 %. On filtre et on sèche sur sulfate de magnésium. ON filtre et on évapore à sec. On reprend le résidu dans 100 ml d'éther et on 1 ' essore .
On obtient 2,1 g de dérivé tritylé que l'on reprend dans 57,6 ml de tétrahydrofurane, on ajoute 60 ml d'eau et 60 ml d'acide acétique puis on chauffe pendant 3 heures à 80 °C. On évapore le milieu reactionnel, on reprend le résidu dans l'éther et on essore. On purifie le produit par chromâtographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane :méthanol : ammoniaque (90:12:1). On obtient 1,12 g de produit après cristallisation dans l'acétate d'éthyle. Rendement = 69 % Point de fusion = 188 °C
Exemple 2 (composé n° 2)
4- [4- (5-méthyl-lH-imidazol-4 -yl) pipéridin-1-yl] -3- [ (1- oxobutyl) amino] benzoate de méthyle
2.1. 4- [4- [5-méthyl-l- (triphénylméthyl) -lH-imidazol-4- yl] pipéridin-1-yl] -3- [ (1-oxobutyl) amino] benzoate de méthyle Sous azote, on met 6,3 g (10,62 mmoles) de 3-amino-4- [4- [5- méthyl-1- (triphénylméthyl) - 1H-imidazol-4 -yl] pipéridin-1- yl] benzoate de méthyle en suspension dans 55 ml de dichlorométhane et on refroidit le mélange à 0-5 °C. On ajoute alors 0,95 ml (11,74 mmoles) de pyridine et 1,16 ml (11,15 mmoles) de chlorure de butyryle puis on poursuit l'agitation pendant 1 heure à 0-5 °C. On laisse revenir la température du mélange à la température ambiante et on agite pendant une nuit à cette température. On ajoute 90 ml de dichlorométhane, on lave avec 2 fois 80 ml d'eau et on sèche sur sulfate de magnésium. On filtre et on évapore à sec. On obtient 6,5 g de produit sous forme d'un composé amorphe. Rendement = 98 % 2.2. 4- [4- (5-méthyl-lH-imidazol-4 -yl) pipéridin- 1-yl] -3- [ (1- oxobutyl) amino] benzoate de méthyle On solubilise 6 g (10,5 mmoles) de 4- [4- [5-méthyl-l- (triphénylméthyl) -lH-imidazol-4-yl] pipéridin-1-yl] -3- [ (1- oxobutyl) amino] benzoate de méthyle dans 170 ml de tétrahydrofurane, on ajoute 170 ml d'eau et 340 ml d'acide acétique puis on chauffe àla température de reflux pendant 5 heures. On évapore le milieu reactionnel, on reprend le résidu dans l'éther et on essore. On purifie le produit par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane :méthanol : ammoniaque (92:8:0,5). On obtient 3,3 g de produit après cristallisation dans 1' éther. Rendement = 82 % Point de fusion = 166-170 °C
Exemple 3 (composé n° 1) acide 4- [4- (5-méthyl-lH-imidazol-4-yl) pipéridin-1-yl] -3- [ (1- oxobutyl) amino] benzoïque
On solubilise 2,9 g (7,87 mmoles) de 4- [4- (5-méthyl-1H- imidazol-4-yl) pipéridin-1-yl] -3- [ (1-oxobutyl) amino] benzoate de méthyle dans 50 ml de méthanol, on ajoute 0,630 g (15,74 mmoles) de soude et on chauffe le mélange à la température de reflux pendant 2 heures. On évapore le méthanol, on reprend le résidu par 70 ml d'eau et on ajuste le pH à 6,5 avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 3 N. On filtre et on sèche sous vide à 60 °C. On obtient 2,68 g de produit. Rendement = 92 %
Point de fusion = 291 °C (fusion avec décomposition) Exemple 4 (composé n° 6)
N- [2- [4- (5-méthyl-lH-imidazol-4-yl)pipéridin-l-yl] -5- (pipéridin-1-ylcarbonyl) phényl] butanamide
Méthode A
A.4.1. acide 4- [4- [5-méthyl-l- (triphénylméthyl) - 1H- imidazol-4-yl]pipéridin-l-yl] -3- [ (1-oxobutyl) amino] benzoïque On met 12 g (19,46 mmoles) de 4- [4- [5-méthyl-l- (triphénylméthyl) -lH-imidazol-4-yl] pipéridin-1-yl] -3- [ (1-oxobutyl) amino] benzoate de méthyle en suspension dans 120 ml de méthanol, on ajoute 38,93 ml (38,93 mmoles) d'une solution aqueuse de soude 0,1 Ν et on porte le milieu reactionnel à la température de reflux pendant 2 heures. On évapore le méthanol, on refroidit le mélange à 0-5 °C, on l'acidifie à pH 4 avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 3 Ν et on laisse le milieu reactionnel pendant une nuit à cette température. On filtre, on essore et on sèche sur pentoxyde de phosphore sous vide à 70 °C. On obtient 10,75 g de produit. Rendement = 90 %
A.4.2. N- [2- [4- [5-méthyl-l- (triphénylméthyl) -lH-imidazol-4- yl] pipéridin- 1-yl] -5- (pipéridin- 1-ylcarbonyl) phényl] butanamide Sous azote on met 1,5 g (2,45 mmoles) d'acide 4- [4- [5-méthyl- 1- (triphénylméthyl) -lH-imidazol-4-yl] pipéridin-1-yl] -3- [ (1- oxobutyl) amino] benzoïque en suspension dans 10 ml de diméthylformamide, on ajoute 0,44 mg (2,69 mmoles) de
1, 1 ' -carbonyldiimidazole et on chauffe le mélange à 40 °C pendant 2 heures. On ajoute ensuite 0,208 g (2,45 mmoles) de pipéridine et on laisse le mélange pendant une nuit à 80 °C. On évapore le diméthylformamide, on reprend le résidu par 100 ml de dichlorométhane puis on lave par 2 fois 35 ml d'eau. On sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore à sec. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane : méthanol (95:5). On obtient 1,0 g de produit. Rendement = 60 %
A.4.3. N- [2- [4- (5 -méthyl-lH-imidazol-4 -yl) pipéridin-1-yl] - 5- (pipéridin-1-ylcarbonyl) phényl] butanamide
On solubilise 1 g (1,47 mmoles) de N- [2- [4- [5-méthyl- 1- (triphénylméthyl) -lH-imidazol-4-yl] pipéridin-1-yl] -5- (pipéridin-1-ylcarbonyl) phényl] butanamide dans 25 ml de tétrahydrofurane, on ajoute 25 ml d'eau et 50 ml d'acide acétique puis on chauffe à la température de reflux pendant 2 heures. On évapore le milieu reactionnel et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane :méthanol (90:10). On obtient 0,3 g de produit après cristallisation dans l'éther.
Rendement = 54 %
Point de fusion = 139-141,5 °C
Méthode B
Sous azote, on met en suspension 0,7 g (1,89 mmoles) d'acide 4- [4- (5-méthyl-lH-imidazol-4-yl)pipéridin-l-yl] -3- [ (1- oxobutyl) amino] benzoïque en suspension dans 7 ml de diméthylformamide, on ajoute 0,34 g (2,08 mmoles) de 1, 1 ' -carbonyldiimidazole et on chauffe le mélange à 60 °C pendant 2 heures. On laisse la température du milieu reactionnel redescendre à 40 °C, on ajoute 0,16 g (1,89 mmoles) de pipéridine et on chauffe le mélange à 85 °C pendant 2 heures. On évapore le diméthylformamide, on reprend le résidu dans l'éther et on le purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane :méthanol (90:10). On rassemble les fractions adéquates, on évapore à sec et on recristallise dans un mélange eau:méthanol (1:1). On filtre et on sèche sous vide sur pentoxyde de phosphore.
On obtient 0,215 g de produit.
Rendement = 26 %
Point de fusion = 139-141,5 °C Exemple 5 (composé n° 4)
4- [4- (5-méthyl-lH-imidazol-4 -yl) pipéridin-1-yl] -3- [ (1- oxobutyl) amino] -N- (phénylméthyl) benzamide
5.1. 4- [4- [5-méthyl-l- (triphénylméthyl) -lH-imidazol-4-yl] pipéridin-1-yl] -3- [ (1-oxobutyl) amino] -N- (phénylméthyl) benzamide Sous azote on met 1,5 g (2,44 mmoles) d'acide 4- [4- [5-méthyl- 1- (triphénylméthyl) -lff-imidazol-4-yl] pipéridin-1-yl] -3- [ (1- oxobutyl) amino] benzoïque en suspension dans 9 ml de diméthylformamide, on ajoute 0,44 g (2,69 mmoles) de 1, 1 ' -carbonyldi- imidazole et on chauffe le mélange à 60 °C pendant 2 heures. On laisse la température du milieu reactionnel revenir à 50 °C et on ajoute 0,26 g (2,44 mmoles) de phénylméthylaminé puis on chauffe à 80 °C pendant une nuit. On évapore à sec, on reprend le résidu par 100 ml de dichlorométhane et on lave successivement par 40 ml d'une solution aqueuse d'acide acétique 0,1 M puis par 40 ml d'eau. On sèche sur sulfate de magnésium, on filtre et on évapore à sec. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane :méthanol (95:5). On obtient 1,55 g de produit. Rendement = 90 %
5.2. 4- [4- (5-méthyl-lH-imidazol-4-yl)pipéridin-l-yl] -3- [ (1- oxobutyl) amino] -N- (phénylméthyl) benzamide On solubilise 1,55 g (2,21 mmoles) de 4- [4- [5-méthyl-l- (triphénylméthyl) -lH-imidazol-4-yl] pipéridin-1-yl] -3- [ (1- oxobutyl) amino] -N- (phénylméthyl) benzamide dans 35 ml de tétrahydrofurane, on ajoute 35 ml d'eau et 70 ml d'acide acétique puis on chauffe à la température de reflux pendant 3 heures. On évapore le milieu reactionnel et on purifie le produit par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane :méthanol (90:10) . On rassemble les fractions, on évapore à sec et on laissse cristalliser dans un mélange méthanol : eau. On filtre et on sèche sous vide sur pentoxyde de phosphore à 60 °C. On obtient 0,455 g de produit. Rendement = 45 % Point de fusion = 233-235 °C
Exemple 6 (composé n° 16a)
3- [ (cyclopropylcarbonyl) amino] -N- [2- (diméthylamino) éthyl] -4- [4- (5-méthyl-lH-imidazol-4 -yl) pipéridin- 1-yl] benzamide
6.1. 3- [ (cyclopropylcarbonyl) amino] -N- [2- (diméthylamino) éthyl] -4- [4- [5-méthyl-l- (triphénylméthyl) -lH-imidazol- 4-yl] pipéridin-1-yl] benzamide On met en suspension dans 50 ml de diméthylformamide anhydre 8 g (13,08 mmoles) d'acide 3- [ (cyclopropylcarbonyl) amino] -4- [4- [5-méthyl-l- (triphénylméthyl) -lff-imidazol-4-yl] pipéridin- 1-yl] benzoïque . On place le mélange sous azote, on ajoute 2,8 g (17 mmoles) de carbonyldiimidazole et on chauffe à 40 °C pendant 2,5 heures. On ajoute 1,2 g (13,08 mmoles) de Ν,Ν-diméthyléthylênediamine puis on chauffe le mélange pendant 2,5 heures à 80 °C. On évapore le solvant, on reprend le résidu dans de l'eau et on filtre. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane :méthanol : ammoniaque (90:10:1). On obtient 7,6 g de produit. Rendement = 85 %
6.2. 3- [ (cyclopropylcarbonyl) amino] -N- [2- (diméthylamino) éthyl] -4- [4- (5-méthyl-lH-imidazol-4-yl) pipéridin-1- yl] benzamide On solubilise 2,3 g (3,38 mmoles) de 3- [ (cyclopropylcarbonyl) amino] -N- [2- (diméthylamino) éthyl] -4- [4- [5-méthyl-l- (triphénylméthyl) -lH-imidazol-4-yl] pipéridin-1-yl] benzamide dans un mélange de 50 ml de tétrahydrofurane et 50 ml d'eau et on ajoute 100 ml d'acide acétique glacial. On chauffe le mélange à la température de reflux pendant 2 heures puis on évapore les solvants. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant par un mélange dichlorométhane :méthanol : ammoniaque (90:10:1). On évapore et on reprend le résidu par du dichlorométhane. On filtre, on évapore et on cristallise le produit dans l'éther. On filtre et on sèche sous vide. On obtient 1,43 g de produit. Rendement = 96 % M +H = 439
Exemple 7 (composé n° 16b) chlorhydrate de 3- [ (cyclopropylcarbonyl) amino] -N- [2- (diméthylamino) éthyl] -4- [4- (5-méthyl-lH-imidazol-4- yl) pipéridin-1-yl] benzamide (2:1)
On solubilise 0,8 g (1,82 mmoles) de 3- [ (cyclopropylcarbonyl) amino] -N- [2- (diméthylamino) éthyl] -4- [4- (5-méthyl -lff- imidazol -4 -yl) pipéridin-1-yl] benzamide dans 10 ml de dichlorométhane et on ajoute 2 ml d'une solution 1,75 M d'éther chlorhydrique . On évapore, on cristallise dans l'éther et on filtre. On reprend le résidu dans 25 ml d' isopropanol puis on rince à l'éther. On obtient 0,67 g de dichlorhydrate . Rendement = 72 % M +H = 439
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0002
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0002
dans la colonne "R -c(C3H7) représente un groupe cyclopropyle, dans la colonne "Sel", "fum." représente un fumarate et "chlor." un chlorhydrate ; les rapports parenthèses représentent le rapport (acide: base) ; l'absence de toute mention signifie que le co est sous forme de base, dans la colonne "Point de fusion ou M+H" , (d) correspond à une fusion avec décomposition ; point fusion pour les composés 1 à 14 et M+H pour les composés 15 à 23
Figure imgf000023_0001
Les composés de l'invention ont fait l'objet d'études pharmacologiques qui ont mis en évidence leurs propriétés inhibitrices de 1 ' échangeur sodium/proton et leur intérêt comme substances à activité thérapeutique.
Ainsi, les composés de l'invention ont été soumis à un test d' inhibition du gonflement des plaquettes sanguines de lapin en milieu acide selon la méthode de Grinstein et al. (In Methods in Enzymology, Fleisher S. And Flusher B., Vol 173, pp 777-790, Académie Press Inc., 1984).
On prélève par ponction cardiaque du sang sur des lapins Néo-Zélandais, en utilisant un anticoagulant citrate- dextrose. On obtient le plasma riche en plaquettes (PRP) par centrifugation à 1200 rpm pendant 20 minutes à la température ambiante. Après mesure du volume moyen plaquettaire initial , on incube une fraction aliquote de PRP pendant 20 minutes dans un milieu propionate de sodium/acide propionique (140 mM) contenant du chlorure de potassium (1 mM) , du chlorure de magnésium (1 mM) , du glucose (10 mM) le tout tamponné par de l'Hepes (20 mM) à pH 6,7 et dont l'osmolarité est d'environ 300 mosm/1. L'acide propionique diffuse dans les plaquettes où il se dissocie, provoquant une acidification intra-cellulaire et une activation de l' antiport sodium/proton. L'influx d'ions sodium s'accompagne d'une capture d'eau qui provoque le gonflement des plaquettes. La mesure du. volume moyen plaquettaire à la fin de l'incubation, diminuée du volume moyen plaquettaire initial, permet d'estimer le gonflement maximal des plaquettes. On ajoute les produits à tester au milieu d'incubation d' acide propionique aux concentrations voulues, avant l'addition de PRP. Les résultats sont exprimés en pourcentage d'inhibition du gonflement maximum permettant de calculer la CI50 ou concentration inhibant de 50% le gonflement maximum.
Dans ce test, les CI50 des composés les plus intéressants de l'invention sont inférieures à 10 μM.
A ce titre ils peuvent être utilisés dans le traitement et la prévention de différentes formes de pathologies telles que l'hypertension artérielle et pulmonaire, l'arythmie cardiaque, l'ischémie cardiaque, l'infarctus cardiaque, l'insuffisance cardiaque et l'angine de poitrine, les ischémies des organes périphériques, des membres inférieurs et du système nerveux central, les néphropathies, les oedèmes, les fibroses et les cancers, ainsi que les maladies caractérisées par des hyperplasies et hypertrophies des vaisseaux ou du coeur. Ils peuvent aussi être utilisés pour la protection des organes dans les opérations de chirurgie ou de transplantation d'organe.
Les composés de l'invention peuvent être utilisés seuls ou en association avec d'autres substances telles que les nitrates, les antagonistes du calcium, les bêta-bloquants, les antithrombotiques, les thrombolytiques, les salicylates .
A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes appropriées à l'administration orale ou parenterale, telles que comprimés, dragées, gélules, capsules, suspensions ou solutions buvables ou injectables, etc . en association avec des excipients convenables. Ces formes sont dosées pour permettre une administration de 1 à 1000 mg/kg de 1 à 4 fois par jour.
Ils peuvent également être présentés sous toutes formes appropriées à l'administration transdermique ou sublinguale.

Claims

Revendications
1. Composés de formule (I)
Figure imgf000026_0001
dans laquelle R représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe
(C1-C4) alkyle droit ou ramifié,
R2 représente soit un groupe (C^Cg) alkyle droit ou ramifié, soit un groupe cyclo (C3-C7) alkyle, soit un groupe cyclo (C3-C7) alkyle (C^Cs) alkyle et R3 représente soit un groupe -0R4, soit un groupe
-0(CH2)nNR5R6, soit un groupe -NHC(NH)NH2, soit un groupe
-NHC (NH)N(CH3) 2/ soit un groupe -NR5R6, soit un groupe
-NR5(CH2)nNR6R7/
soit un groupe X étant choisi parmi les
Figure imgf000026_0002
atomes d'oxygène et de soufre et les groupes -CHR8, -NR8, -SO- et -S02-, R4, R5, R6, R7 et R8 étant indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6) alkyle droit ou ramifié, un groupe cyclo (C3-C7) alkyle, un groupe cyclo (C3-C7) alkyle (Ci-C5) alkyle, un groupe phényle, un groupe phényl (C-L-Cg) alkyle, ou un groupe hetéroaryle de 5 à 6 côtés les heteroatomes étant choisis parmi les atomes d'oxygène, de soufre et d'azote, m est égal à 1 ou 2 et n est égal à 2, 3 ou 4 , ainsi que leurs sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables .
2. Composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que
R-L représente un groupe (C1-C4) alkyle droit ou ramifié, R2 représente soit un groupe (C^Cg) alkyle droit ou ramifié, soit un groupe cyclo (C3-C7) alkyle, et
R3 représente soit un groupe -OR4, soit un groupe
-O (CH2)nNR5R6, soit un groupe -NHC(NH)NH2, soit un groupe
-NHC (NH)N(CH3) 2/ soit un groupe -NR5R6, soit un groupe
-NR5 (CH2)nNR6R7 soit un groupe X étant choisi
Figure imgf000027_0001
parmi l'atome d'oxygène et les groupes -CHR8, -NR8, R4, R5, R6, R7 et R8 étant indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène, un groupe (Cx-C ) alkyle droit ou ramifié, un groupe phényle, un groupe phényl (C1-C6) alkyle ou un groupe hetéroaryle de 5 à 6 côtés, l' hétéroatome étant un atome d'azote, m est égal à 1 ou 2 et n est égal à 2, 3 ou 4, à l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables.
3. Composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 et 2 caractérisés en ce que
Rx représente un groupe (C!-C4) alkyle droit ou ramifié,
R2 représente soit un groupe (C^^-Cg) alkyle droit ou ramifié, soit un groupe cyclo (C3-C7) alkyle, et
R3 représente soit un groupe -NHC(NH)NH2, soit un groupe
-NR5 (CH2)nNR6R7 soit un groupe x étant un
Figure imgf000027_0002
groupe -NR8, R5, R6/ R7 et R8 étant indépendamment les uns des autres, un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6) alkyle droit ou ramifié, m = l ou 2 et n = 2, 3 ou 4, à l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables.
4. Le 3- [ (cyclopropylcarbonyl) amino] -N- [2- (diméthylamino) éthyl] -4- [4- (5-méthyl-lH-imidazol-4 -yl) pipéridin-1-yl] benzamide, le 3- [ (cyclopropylcarbonyl) amino] -N- [2- (diméthylamino) butyl] -4- [4- (5-méthyl-lH-imidazol-4-yl)pipéridin- 1-yl] benzamide, le N- (aminoiminométhyl) -3- [ (2 , 2 -diméthyl- 1- oxopropyl) amino] -4- [4- (5 -méthyl-lH-imidazol -4 -yl) pipéridin- 1-yl] benzamide, le N- [2- [4- (5-méthyl-lH-imidazol-4 -yl) pipéridin-1-yl] -5- [ (4 -méthylpipérazin-1-yl) carbonyl] phényl] -3 -methylbutanamide, le N- [2- [4- (5-méthyl - 1H- imidazol-4-yl)pipéridin-l-yl] -5- [ (4 -méthylpipérazin- 1-yl) carbonyl] phényl] cyclopropanecarboxamide, le N- [2- (diméthylamino) éthyl] -3- [ (2, 2 -diméthyl -1-oxopropyl) amino] -4- [4- (5- méthyl- 1H-imidazol -4-yl ) pipéridin-1-yl] benzamide , le N- (aminoiminométhyl) -3- [ (cyclopropylcarbonyl) amino] -4- [4- (5-méthyl-lH-imidazol-4-yl)pipéridin-l-yl] benzamide et le 3- [ (cyclopropylcarbonyl) amino] -N- [2- (méthylamino) éthyl] -4- [4- (5-méthyl-lH-imidazol-4 -yl) pipéridin- 1-yl] benzamide, à l'état de base libre ou de sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables.
5. Procédé de préparation des composés de formule (la) selon la revendication 1
Figure imgf000028_0001
dans laquelle R représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C-L-C^ alkyle droit ou ramifié, R2 représente soit un groupe (C1-C6) alkyle droit ou ramifié, soit un groupe cyclo (C3-C7) alkyle, soit un groupe cyclo (C3-C7) alkyle (C^-^) alkyle et R4 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C^Cg) alkyle droit ou ramifié, procédé caractérisé en ce que l'on déprotège le noyau imidazole d'un composé de formule (VIII)
Figure imgf000029_0001
dans laquelle R représente un groupe (C1-C6) alkyle droit ou ramifié pour obtenir un composé de de formule (la) dans laquelle R4 représente un groupe (C1-C6) alkyle droit ou ramifié puis que l'on réalise si nécessaire une hydrolyse de la fonction ester pour obtenir un composé de formule (la) dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène.
6. Procédé de préparation des composés de formule (Ib) selon la revendication 1
Figure imgf000029_0002
dans laquelle Rλ représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C ) alkyle droit ou ramifié, R2 représente soit un groupe (C-L-Cg) alkyle droit ou ramifié, soit un groupe cyclo (C3-C7) alkyle, soit un groupe cyclo (C3-C7) alkyle (C-L-CS) alkyle et R9 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe méthyle, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (VIII)
Figure imgf000029_0003
dans laquelle R représente un groupe (C1-C6) alkyle droit ou ramifié, R± représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4) alkyle droit ou ramifié et R2 représente soit un groupe (C^Cg) alkyle droit ou ramifié, soit un groupe cyclo (C3-C7) alkyle, soit un groupe cyclo (C3-C7) alkyle (Ci-Cs) alkyle, avec un composé de formule H2NC (NH) N (R9) 2 dans laquelle R9 représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe méthyle pour obtenir un composé de formule (XI)
Figure imgf000030_0001
dont on déprotège le noyau imidazole .
7. Procédé de préparation des composés de formule (le)
Figure imgf000030_0002
dans laquelle Rλ représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C1-C4) alkyle droit ou ramifié, R2 représente soit un groupe (C1-Cβ) alkyle droit ou ramifié, soit un groupe cyclo (C3-C7) alkyle, soit un groupe cyclo (C3-C7) alkyle
(C1-C5) alkyle et R3 représente soit un groupe -OR4 (R4 étant un groupe cyclo (C3-C7) alkyle, cyclo (C3-C7) alkyle (C1-C5) alkyle, phényle, phényl (C1-C6) alkyle ou hetéroaryle), soit un groupe -O (CH2) nNR5R6, soit un groupe -NR5R6, soit un groupe -NR5 (CH2) nNR6R7 (R5, R6, R7 et n étant tels que définis dans la revendication 1) ,
soit un groupe —N X X étant choisi parmi les
(CH2) atomes d'oxygène et de soufre et les groupes -CHR8, -NR8, -SO- et -S02- et R8 et m étant tels que définis dans la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule (VIII)
Figure imgf000031_0001
dans laquelle R représente un groupe (C1-C6) alkyle droit ou ramifié, Rλ représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe (C^C^j) alkyle droit ou ramifié et R2 représente soit un groupe (Cj^-Cg) alkyle droit ou ramifié, soit un groupe cyclo (C3-C7) alkyle, soit un groupe cyclo (C3-C7) alkyle (C-L-C^ alkyle, en milieu basique et on obtient un composé de formule (IX)
Figure imgf000031_0002
que l'on fait réagir avec un composé de formule R3H où R3 est tel que défini précédemment et on obtient un composé de formule (X)
Figure imgf000031_0003
dont on déprotège le noyau imidazole
8. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4.
9. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable.
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