WO1998056383A1 - Compositions pharmaceutiques contenant du dichlorhydrate de cinchonine - Google Patents

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WO1998056383A1
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dihydrochloride
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monohydrochloride
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Philippe Genne
Houssam Ibrahim
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Debiopharm S.A.
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Definitions

  • the present invention relates to pharmaceutical compositions containing cinchonine dihydrochloride as active ingredient. More specifically, the pharmaceutical compositions according to the invention contain cinchonine dihydrochloride having a purity of at least 95%.
  • the invention also relates to a process for the preparation of cinchonine dihydrochloride.
  • the pharmaceutical compositions according to the invention can be used as inhibitors of the phenomenon known as “multidrug resistance” (RMD, in English, “multiple drug resistance”). More particularly, the pharmaceutical compositions according to the invention can be used for the treatment of certain cancerous diseases which manifest this phenomenon of RMD.
  • RMD multidrug resistance
  • the pharmaceutical compositions according to the invention can be used for the treatment of certain cancerous diseases which manifest this phenomenon of RMD.
  • compositions according to the invention can also be used for the treatment of arrhythmia, as antispasmodic substances, as well as in the treatment of malaria, in the event of resistance to known conventional drugs and in combination with these drugs.
  • MSY The phenomenon of MSY is known in particular with regard to cancers, but is also manifested in the case of other diseases such as malaria.
  • cancers with an innate RMD there are cancers with an innate RMD and, on the other hand, cancers which develop RMD following treatments based on anticancer agents, such as in particular anthracyclins.
  • anticancer agents such as in particular anthracyclins.
  • the phenomenon of RMD in cancers has the effect of inhibiting the cytotoxicity of certain anticancer agents or even making them ineffective.
  • Cinchonine is a natural substance, extracted from the barks of ⁇ ruingu ⁇ na and which belongs to the family of alkaloids. Cinchonine has an inhibitory activity against the phenomenon of RMD. Its use for preparation of pharmaceutical compositions intended for the treatment of cancerous tumors which develop the phenomenon of RMD is described in European patent EP n ° 0052608 in the name of the Applicant Company DEBIOPHARM SA The pharmaceutical compositions containing cinchonine and intended for the treatment of the phenomenon of RMD present, however, a number of disadvantages.
  • the Applicant Company had the merit of finding that a salt of cinchonine, cinchonine dihydrochloride, not only met the desired solubility and bioavailability criteria for a ganelic formulation while retaining the desired therapeutic properties, but also it exhibited very good stability in solution, thereby favoring the formulation of aqueous preparations, especially in injectable form.
  • the Applicant Company has also found that the bioavailability of cinchonine dichloryhdrate was more constant from one patient to another. In other words, the variability of the therapeutic effect is less when treating patients with cinchonine dihydrochloride q 'with cinchonine or cinchonine monohydrochloride.
  • the pharmaceutical composition according to the invention contains, as active ingredient, cinchonine dihydrochloride. More particularly, the pharmaceu- tick according to the invention contains cinchonine dihydrochloride having a purity at least equal to 95%. Preferably, the cinchonine dihydrochloride in the pharmaceutical composition according to the invention has a purity at least equal to 99% and more preferably still at least equal to 99.9%.
  • the pharmaceutical composition which is the subject of the invention contains cinchonine dihydrochloride in combination with at least one other active ingredient compatible with cinchonine dihydrochloride and optionally at least one other pharmaceutically acceptable compound.
  • the other active ingredients can advantageously be chosen from the group comprising anti-cancer agents, antimalarials and inhibitors of multidrug resistance.
  • anti-cancer agents mention may be made, in a non-exhaustive manner, of Doxorubicin, Vinorelbine, Etoposide, Taxol, Puromicin and, generally, all the cytotoxic agents involved in multiple resistance to drugs. .
  • non-exhaustive examples include quinine, chloroquinine and any other agent which causes a phenomenon of resistance.
  • RMD inhibitors mention may be made, in a non-exhaustive manner, of one or more known substances chosen from amiodarone, quinine, quinidine, cinchonidine, verapamil, cyclosporin A, cephaloporins, biperidene , lidocaine, chlorpromazine, pentazocine, promethazine, potassium canmrenoate, amitriptyline, propanolol, demethoxyverapamil, diltiazeme, thioridazine, trifluoperazine, chloroquine, sdb-ethylene diamine, reser tamoxifen, toremifene, ydrocortisone, progesterone, salbutamol and their acyl or ester derivatives.
  • cytotoxic substances sensitive to the phenomenon of RMD which will increase the action of cinchonine dihydrochloride.
  • Such substances are mentioned below; this list is not exhaustive, however.
  • They are essentially hydrophobic substances, having in common a positively charged nitrogen residue, such as vinca alkaloids, anthracyclines or similar products, epipodophyllotoxins or anti-tumor antibiotics for example. Mention may in particular be made of vincristine, vinblastine, vindesine, vinorelbine, doxorubicin, deoxydoxorubicin, tetrahydropyrany-ladriamycin, epidoxorubicin, aclacinomycin, demethoxydaunorubicin, mitoroxin, daunorubin bisanthrene, demethoxydaunorubisanthrene, mithramycin, actinomycin D, puromycin, etoposide, tenoposide, emetine, ethidium bromide, cytochalasin, colchicine and taxol.
  • Other pharmaceutically acceptable compounds can of course be incorporated into the composition according to the invention, such as fillers, colorings, excipient
  • composition according to the invention will depend on the type of cancer or other disease treated, on the nature of the other active principles possibly used in combination with cinchonine dihydrochloride as well as on the patient treated or other factors that the skilled person will be able to understand.
  • the invention therefore makes it possible to propose an appropriate therapeutic treatment for diseases having, to varying degrees, resistance to the drugs conventionally used to treat them.
  • cancer diseases presenting varying degrees of resistance to anti-cancer agents.
  • acute myeloblastic leukemia acute lymphoblastic leukemia
  • neuroblastoma small cell lung cancer
  • ovarian cancer non-Hodgkin's malignant lymphoma
  • diffuse plasmocytoma are cancers which can present an induced RMD, in response to treatments with a cytotoxic agent.
  • Cancer with innate RMD can also be treated. These are, for example, adenocarcinoma of the colon, adenocarcinoma of the kidney, adrenocortical carcinoma, pheochromocytoma, sarcomas of children and secondary leukemia. This list is not exhaustive, however.
  • Cinchonine dihydrochloride has very good stability in aqueous solution, which makes it quite suitable for the preparation of injectable solutions.
  • cinchonine dihydrochloride can be easily administered locally in the areas to be treated, thus limiting any side effects on the healthy parts.
  • the Applicant Company has also developed a process making it possible to obtain cinchonine dihydrochloride having a purity at least equal to 95%.
  • cinchonine dihydrochloride is prepared by adding hydrochloric acid to cinchonine or to cinchonine monohydrochloride in order to obtain cinchonine dihydrochloride, and the cinchonine, monohydrochloride, is purified. cinchonine and / or cinchonine dihydrochloride.
  • steps can be performed in any order.
  • the process for preparing cinchonine dihydrochloride according to the invention comprises a final sterilizing filtration step and then drying by lyophilization of the product obtained.
  • the purification steps are advantageously carried out by high performance liquid chromatography.
  • hydrochloric acid is added in two stages, the cinchonine being in a first stage transformed into cinchonine monohydrochloride, then, in a second stage, cinchonine monohydrochloride is transformed into dichlorhydrate of cinchonine.
  • the two neutralizations will take place at room temperature with constant stirring.
  • the basic cinchonine is mixed with hydrochloric acid in equivalent amounts in water. If necessary, the mixture is heated until the reaction is complete. The solution is evaporated until the salt is saturated and allowed to crystallize.
  • the MCC obtained is then added to a dilute hydrochloric acid solution with stirring.
  • the pH is adjusted to a value of 2.3 - 2.4 with hydrochloric acid, filtered and then the solution is transferred to a tray for drying.
  • Cinchonine and / or cinchonine dihydrochloride can be purified by high performance liquid chromatography.
  • Neutralization with HC1 is carried out according to methods well known to those skilled in the art.
  • hydrochloric acid can be added in small fractions with stages of homogenization between each stage.
  • the pharmaceutical composition according to the invention can be used for the treatment of the phenomenon of multidrug resistance. It can thus be used for the treatment of cancers, arrhythmia or as an antispasmodic product. It can also be used in combination with medicines known for the treatment malaria if you are resistant to these drugs.
  • This solution is kept at room temperature with stirring for one hour until the pH has completely stabilized.
  • the solution is then subjected to sterilizing filtration by passing through a millipore filter.
  • Example 1 Chemical structure and purity of the cinchonine dihydrochloride obtained in Example 1 A fraction of the product obtained in Example 1 above is analyzed by IR spectrometry in potassium bromide on an IR spectrometer of the Perkin-Elmer type, Model 881 .
  • Example 1 A fraction of the product obtained in Example 1 is diluted in water. The sample obtained is analyzed by UV spectrometry.
  • Example 1 The melting point of cinchonine dihydrochloride obtained in Example 1 is determined using a Kofler bench (Kofler Thompsonbank, Reichert, Germany). A value of 232 ⁇ 3 ° C was obtained.
  • the NMR spectra are performed using a Bruker DRX 500 spectrometer equipped with a so-called "reverse" probe.
  • the aqueous solution is stored at room temperature and in the light for 30 days. After 30 days, NMR spectra are performed as before.
  • Cinchonine dihydrochloride therefore exhibits remarkable stability.
  • Each dog received, on day 1, a dosage of 50 mg per kg of cinchonine dihydrochloride, and on day 8, an equivalent dosage of cinchonine monohydrochloride. Blood samples were taken at regular intervals following each of these administrations.
  • the blood concentration of cinchonine dihydrochloride 20 minutes after administration is higher than that of cinchonine monohydrochloride.
  • the absorption time of cinchonine dihydrochloride is also greater than that of cinchonine monohydrochloride.

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Abstract

L'invention concerne des compositions pharmaceutiques contenant du dichlorhydrate de cinchonine comme principe actif, présentant une pureté au moins égale à 95 %. L'invention concerne également un procédé de préparation du dichlorhydrate de cinchonine à partir de la cinchonine ainsi que l'utilisation des compositions pharmaceutiques contenant du dichlorhydrate de cinchonine pour le traitement du phénomène de la résistance multidrogue.

Description

COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES CONTENANT DU DICHLORHYDRATE DE CINCHONINE
La présente invention a pour objet des compositions pharmaceutiques contenant du dichlorhydrate de cinchonine comme principe actif. Plus précisément, les compositions pharmaceutiques selon 1 ' invention contiennent du dichlorhydrate de cinchonine ayant une pureté d'au moins 95 %.
L ' invention concerne également un procédé pour la préparation du dichlorhydrate de cinchonine.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être utilisées en tant que substances inhibitrices du phénomène dit de la "résistance multidrogue" (RMD, en anglais, "multiple drug résistance" ) . Plus particulièrement, les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être utilisées pour les traitements de certaines maladies cancéreuses qui manifestent ce phénomène de la RMD.
Les compositions pharmaceutiques selon 1 ' invention peuvent également être utilisées pour le traitement de l'arythmie, en tant que substances antispasmodiques, ainsi que dans le traitement du paludisme, en cas de résistance aux médicaments classiques connus et en association avec ces médicaments .
Le phénomène de la RMD est connu notamment en ce qui concerne les cancers, mais se manifeste également dans le cas d'autres maladies telles que le paludisme. Il existe d'une part des cancers ayant une RMD innée et, d'autre part, des cancers qui développent une RMD suite aux traitements à base d'agents anticancéreux, tels que notamment les anthra- cyclines. Le phénomène de la RMD dans les cancers a pour effet d'inhiber la cytotoxicité de certains agents anticancéreux voire même de les rendre inefficaces.
La cinchonine est une substance naturelle, extraite des écorces de ςruingu±na et qui appartient à la famille des alcaloïdes. La cinchonine a une activité inhibitrice vis-à- vis du phénomène de RMD. Son utilisation pour la préparation de compositions pharmaceutiques destinées au traitement de tumeurs cancéreuses qui développent le phénomène de RMD est décrite dans le brevet européen EP n° 0052608 au nom de la Société Demanderesse DEBIOPHARM S.A. Les compositions pharmaceutiques contenant de la cinchonine et destinées au traitement du phénomène de RMD présentent, cependant, un certain nombre d'inconvénients.
Ces inconvénients proviennent principalement du fait que la cinchonine est quasiment insoluble dans l'eau. Ceci rend difficile son administration aux patients sous forme de solution buvable ou parentérale. De plus, la faible solubilité dans l'eau de la cinchonine rend ses propriétés de biodisponibilité non satisfaisantes pour une administration orale. La cinchonine étant une substance toxique, ayant des effets secondaires indésirables, il serait souhaitable de pouvoir améliorer sa biodisponibilité, ce qui permettrait de réduire les doses administrées oralement et, ainsi, les effets secondaires.
La Société Demanderesse a eu le mérite de trouver qu'un sel de la cinchonine, le dichlorhydrate de cinchonine, non seulement répondait aux critères de solubilité et de biodisponibilité souhaités pour une formulation ganélique tout en conservant les propriétés thérapeutiques recherchées, mais qu'en outre il présentait une très bonne stabilité en solution, favorisant de ce fait la formulation de préparations acqueuses notamment sous forme injectable.
Par ailleurs, la Société Demanderesse a également constaté que la biodisponibilité du dichloryhdrate de cinchonine était plus constante d'un patient à l'autre. Autrement dit, la variabilité de l'effet thérapeutique est moins grande quand on traite les patients avec le dichlorhydrate de cinchonine q ' avec la cinchonine ou le monochlorhydrate de cinchonine.
La composition pharmaceutique selon 1 ' invention contient, comme principe actif, du dichlorhydrate de cinchonine. Plus particulièrement, la composition pharmaceu- tique selon 1 ' invention contient du dichlorhydrate de cinchonine présentant une pureté au moins égale à 95 %. De préférence, le dichlorhydrate de cinchonine dans la composition pharmaceutique selon 1 ' invention présente une pureté au moins égale à 99 % et plus préférentiellement encore au moins égale à 99,9 %.
Selon un mode de réalisation préférentiel, la composition pharmaceutique, objet de l'invention, contient du dichlorhydrate de cinchonine en combinaison avec au moins un autre principe actif compatible avec le dichlorhydrate de cinchonine et éventuellement au moins un autre composé pharmaceutiquement acceptable.
Les autres principes actifs peuvent avantageusement être choisis dans le groupe comprenant les agents anti- cancéreux, antipaludiens et inhibiteurs de la résistance multidrogue.
En tant qu'agents anti-cancéreux, on peut citer de manière non exhaustive la Doxorubicine, la Vinorelbine, l'Etoposide, le Taxol, la Puromicine et, de manière généra- le, tous les agents cytotoxiques impliqués dans la résistance multiple aux drogues.
En tant qu'agents antipaludiens, on peut citer de manière non exhaustive la quinine, la chloroquinine et tout autre agent qui provoque un phénomène de résistance. En tant qu'inhibiteurs de la RMD, on peut citer de manière non exhaustive une ou plusieurs substances connues choisies parmi 1 ' amiodarone, la quinine, la quinidine, la cinchonidine, le vérapamil, la cyclosporine A, les céphalos- porines, le bipéridène, la lidocaïne, la chlorpromazine, la pentazocine, la prométhazine, le potassium canmrénoate, 1 ' amitriptyline, le propanolol, le déméthoxyvérapamil, le diltiazème, la thioridazine, la trifluopérazine, la chloro- quine, la sdb-éthylène diamine, la réserpine, le tamoxifène, le torêmifène, 1 ' ydrocortisone, la progestérone, le salbutamol et leurs dérivés acyles ou esters.
Comme autre composé pharmaceutiquement acceptable utilisé dans les compositions de l'invention, on peut avantageusement utiliser des substances cytotoxiques sensibles au phénomène de la RMD, qui augmenteront l'action du dichlorhydrate de cinchonine. De telles substances sont mentionnées ci-après ; cette énumération n'est pas exhaustive pour autant.
Ce sont pour l'essentiel des substances hydrophobes, ayant en commun un résidu azoté chargé positivement, tels les alcaloïdes de la vinca, les anthracyclines ou produits analogues, les épipodophyllotoxines ou les antibiotiques antitumoraux par exemple. On peut citer en particulier la vincristine, la vinblastine, la vindésine, la vinorelbine, la doxorubicine, la déoxydoxorubicine, la tétrahydropyrany- ladriamycine, 1 ' épidoxorubicine, 1 ' aclacinomycine, la déméthoxydaunorubicine, la daunorubicine, le m-amsa, la mitoxantrone, le bisanthrène, le déméthoxydaunorubisanthrè- ne, la mithramycine, 1 ' actinomycine D, la puromycine, l'étoposide, le ténoposide, l'émétine, 1 ' éthidium bromide, la cytochalasine, la colchicine et le taxol. D'autres composés pharmaceutiquement acceptables peuvent bien entendu être incorporés dans la composition selon l'invention, tels que des charges, des colorants, des excipients, des édulcorants, etc.
Les doses et les fréquences d'administration optimales de la composition selon l'invention dépendront du type de cancer ou autre maladie traité, de la nature des autres principes actifs éventuellement utilisés en combinaison avec le dichlorhydrate de cinchonine ainsi que du patient traité ou encore d'autres facteurs que l'homme du métier sera en mesure d'appréhender.
L'invention permet donc de proposer un traitement thérapeutique approprié des maladies présentant à des degrés divers une résistance aux médicaments classiquement utilisés pour les traiter. En particulier, grâce à l'invention, on est en mesure de proposer un traitement thérapeutique approprié de nombreuses maladies cancéreuses présentant à des degrés divers une résistance aux agents anti-cancéreux. A ce propos, on peut citer entre autres la leucémie aigϋe myéloblastique, la leucémie aigϋe lymphoblastique, le neuroblastome, le cancer du poumon à petites cellules, le cancer de l'ovaire, le lymphome malin non hodgkinien et le plasmocytome diffus. Ce sont des cancers qui peuvent présenter une RMD induite, en réponse aux traitements avec un agent cytotoxique.
On peut également traiter des cancers présentant une RMD innée. Ce sont, par exemple, 1 ' adénocarcinome du côlon, 1 ' adénocarcinome du rein, le carcinome corticosurrénalien, le phéochromocytome, les sarcomes de l'enfant et la leucémie secondaire. Cette liste n'est cependant pas exhaustive.
Le dichlorhydrate de cinchonine présente une très bonne stabilité en solution aqueuse, ce qui le rend tout à fait approprié pour la préparation de solutions injectables. Ainsi, le dichlorhydrate de cinchonine peut être administré aisément localement au niveau des zones à traiter, limitant ainsi les éventuels effets secondaires sur les parties saines.
La Société Demanderesse a également mis au point un procédé permettant d ' obtenir du dichlorhydrate de cinchonine présentant une pureté au moins égale à 95 %.
Selon le procédé objet de l'invention, on prépare le dichlorhydrate de cinchonine en ajoutant de l'acide chlorhy- drique à la cinchonine ou au monochlorhydrate de cinchonine afin d'obtenir le dichlorhydrate de cinchonine, et on purifie la cinchonine, le monochlorhydrate de cinchonine et/ou le dichlorhydrate de cinchonine. Ces étapes peuvent être réalisées dans un ordre quelconque. Avantageusement, le procédé de préparation du dichlorhydrate de cinchonine selon 1 ' invention comprend une étape finale de filtration stérilisante puis un séchage par lyophilisation du produit obtenu. Les étapes de purification sont avantageusement réalisées par chromatographie liquide haute performance.
Selon un mode de réalisation préférentiel du procédé de préparation du dichlorhydrate de cinchonine à partir de la cinchonine, on ajoute l'acide chlorhydrique en deux étapes, la cinchonine étant dans une première étape transformée en monochlorhydrate de cinchonine, puis, dans une deuxième étape, le monochlorhydrate de cinchonine est transformé en dichlorhydrate de cinchonine. Les deux neutralisations auront lieu à température ambiante sous agitation constante. Dans la première étape, la cinchonine de base est mélangée avec de 1 ' acide chlorhydrique en quantités équivalentes dans de l'eau. Si nécessaire, le mélange est chauffé jusqu'à ce que la réaction soit terminée. La solution est évaporée jusqu'à saturation du sel et on laisse cristalliser.
On ajoute ensuite le MCC obtenu à une solution d'acide chlorhydrique dilué sous agitation. On ajuste le pH à une valeur de 2.3 - 2.4 avec de l'acide chlorhydrique, on filtre puis on transfère la solution sur un plateau pour séchage.
Il peut aussi être envisagé de neutraliser, en une seule étape, la cinchonine en dichlorhydrate de cinchonine.
La cinchonine et/ou le dichlorhydrate de cinchonine peuvent être purifiés par chromatographie liquide haute performance.
La neutralisation par HC1 est réalisée selon les procédés bien connus par l'homme du métier. Ainsi, l'acide chlorhydrique peut être ajouté par petites fractions avec des étapes d'homogénéisation entre chaque étape.
L'avantage de procéder par plusieurs étapes réside dans le fait que 1 ' on peut fixer des contrôles en cours de fabrication à 1 ' issue de chaque étape permettant ainsi un meilleur suivi des impuretés et des rendements .
La composition pharmaceutique selon 1 ' invention peut être utilisée pour le traitement du phénomène de la résistance multidrogue. Elle peut ainsi être utilisée pour le traitement des cancers, de l'arythmie ou en tant que produit antispasmodique. Elle peut également être utilisée en association avec des médicaments connus pour le traitement du paludisme en cas de résistance à ces médicaments.
L'invention sera mieux comprise à l'aide des exemples non-limitatifs qui suivent.
EXEMPLE 1 :
Préparation du dichlorhydrate de cinchonine à partir du monochlorhydrate de cinchonine
Une quantité de 7,074 g du monochlorhydrate de cinchonine, obtenue chez FLUKA, est ajoutée à 50 ml d'eau, sous agitation, à température ambiante. Le pH de cette solution est amené à 2,3 ± 0,1 après addition de 19,7 ml d'acide chlorhydrique (IN).
Cette solution est maintenue à la température ambiante sous agitation durant une heure jusqu'à stabilisa- tion complète du pH. La solution est ensuite soumise à une filtration stérilisante par passage sur un filtre millipore
0,2 μm.
La solution est fractionnée puis congelée à -80°C au contact de l'azote liquide, puis lyophilisée pendant 70 heures. On obtient ainsi 5,86 g de poudre de dichlorhydrate de cinchonine lyophilisé. EXEMPLE 2 :
Structure chimique et pureté du dichlorhydrate de cinchonine obtenu à 1 ' Exemple 1. Une fraction du produit obtenu à l'Exemple 1 ci- dessus est analysée par spectrométrie IR dans du bromure de potassium sur un spectromètre IR de type Perkin-Elmer, Model 881.
Le spectre obtenu est conforme au spectre du dichlorhydrate de cinchonine pur.
Une fraction du produit obtenu à 1 ' exemple 1 est diluée dans de l'eau. L'échantillon obtenu est analysé par spectrométrie UV.
Le spectre obtenu est conforme au spectre du dichlorhydrate de cinchonine pur.
Le point de fusion du dichlorhydrate de cinchonine obtenu à 1 ' Exemple 1 est déterminé à 1 ' aide d ' un banc de Kofler (Kofler Heizbank, Reichert, Allemagne). On a obtient une valeur de 232 ± 3°C.
EXEMPLE 3 :
Stabilité du dichlorhydrate de cinchonine obtenu à l'Exemple 1.
Des spectres 1H et 13C ont été accumulés respectivement sur des échantillons de 20 mg et lOOmg dans 0.5 ml de méthanol deutérié.
Les spectres RMN sont réalisés à l'aide d'un spectromètre Bruker DRX 500 équipé d'une sonde dite "reverse".
La solution aqueuse est conservée à la température ambiante et à la lumière pendant 30 jours. Après 30 jours, des spectres RMN sont réalisés comme précédemment.
Les spectres RMN obtenus au jour 0 et au jour 30 sont inchangés .
Le dichlorhydrate de cinchonine présente donc une stabilité remarquable.
EXEMPLE 4 :
Biodisponibilité in vivo du dichlorhydrate de cinchonine.
Des essais comparatifs ont été effectués pour démontrer la meilleure biodisponibilité du dichlorhydrate de cinchonine in vivo .
Ces essais ont été effectués sur quatre chiens "Beagle", dont deux mâles et deux femelles.
Chaque chien a reçu, au jour 1, un dosage de 50 mg par kg du dichlorhydrate de cinchonine, et au jour 8, un dosage équivalent de monochlorhydrate de cinchonine. Des échantillons de sang ont été prélevés à des intervalles réguliers suivant chacune de ces administrations.
Les résultats d'une étude pharmacocinétique sont résumés dans le tableau ci-dessous : Tableau
Figure imgf000011_0001
La concentration sanguine en dichlorhydrate de cinchonine 20 minutes après l'administration, est supérieure à celle du monochlorhydrate de cinchonine. De plus, le temps d'absorption du dichlorhydrate de cinchonine est également supérieur à celui du monochlorhydrate de cinchonine.
Ces résultats démontrent que le dichlorhydrate de cinchonine a des propriétés de biodisponibilité améliorées vis-à-vis du monochlorhydrate de cinchonine.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composition pharmaceutique comprenant, comme principe actif, du dichlorhydrate de cinchonine.
2. Composition pharmaceutique selon la revendication
1 dans laquelle le dichlorhydrate de cinchonine présente une pureté au moins égale à 95 %, de préférence au moins égale à 99 %, et plus preferentiellement encore au moins égale à 99,9 %.
3. Composition pharmaceutique selon la revendication
1, comprenant au moins un autre principe actif compatible avec le dichlorhydrate de cinchonine et éventuellement au moins un autre composé pharmaceutiquement acceptable.
4. Composition pharmaceutique selon la revendication 3, caractérisée en ce que les autres principes actifs sont choisis dans le groupe comprenant les agents chimiothérapeu- tiques, antimitotiques, antipaludiens et inhibiteurs de la résistance multidrogue.
5. Procédé de préparation d'une composition pharma- ceutique selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisé par le fait que l'on ajoute de l'acide chlorhydrique à la cinchonine ou au monochlorhydrate de cinchonine afin d'obtenir le dichlorhydrate de cinchonine, que l'on purifie la cinchonine, le monochlorhydrate de cinchonine et/ou le dichlorhydrate de cinchonine et, éventuellement, que 1 ' on soumette le dichlorhydrate de cinchonine ainsi obtenu à une filtration stérilisante et/ou à un séchage par lyophilisation.
6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé par le fait que l'on purifie la cinchonine, le monochlorhydrate de cinchonine et/ou le dichorhydrate de cinchonine par chromatographie liquide haute performance.
7. Procédé selon la revendication 5, caractérisé par le fait que l'on ajoute l'acide chlorhydrique en deux étapes, la cinchonine étant dans une première étape transformée en monochlorhydrate de cinchonine, puis, dans une deuxième étape, le monochlorhydrate de cinchonine étant transformé en dichlorhydrate de cinchonine et, éventuellement, que l'on purifie la cinchonine, le monochlorhydrate de cinchonine et/ou le dichlorhydrate de cinchonine par chromatographie liquide haute performance.
8. Procédé selon la revendication 5, caractérisé par le fait que l'on neutralise la cinchonine en une seule étape, et éventuellement que l'on purifie la cinchonine et/ou le dichlorhydrate de cinchonine obtenu par chromato- graphie liquide haute performance.
9. Utilisation de la composition pharmaceutique telle que définie dans l'une des revendications 1 à 4 pour l'obtention d'un médicament destiné au traitement du phénomène de la résistance multidrogue dans les cancers.
10. Utilisation de la composition pharmaceutique telle que définie dans l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour l'obtention d'un médicament destiné au traitement de 1 ' arythmie .
11. Utilisation de la composition pharmaceutique telle que définie dans l'une quelconque des revendications
1 à 4 pour l'obtention d'un médicament antispasmodique.
12. Utilisation de la composition pharmaceutique telle que définie dans la revendication 4 pour l'obtention d'un médicament destiné au traitement du paludisme.
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