WO1998034895A1 - 5-hydroxy-alkyl substituierte phenyle und deren verwendung in arzneimitteln zur behandlung von arteriosklerose und hyperlipoproteinemie - Google Patents

5-hydroxy-alkyl substituierte phenyle und deren verwendung in arzneimitteln zur behandlung von arteriosklerose und hyperlipoproteinemie Download PDF

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WO1998034895A1
WO1998034895A1 PCT/EP1998/000361 EP9800361W WO9834895A1 WO 1998034895 A1 WO1998034895 A1 WO 1998034895A1 EP 9800361 W EP9800361 W EP 9800361W WO 9834895 A1 WO9834895 A1 WO 9834895A1
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straight
chain
formula
branched alkyl
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PCT/EP1998/000361
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Matthias Müller-Gliemann
Rolf Angerbauer
Arndt Brandes
Michael Lögers
Carsten Schmeck
Gunter Schmidt
Klaus-Dieter Bremm
Hilmar Bischoff
Delf Schmidt
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Bayer Aktiengesellschaft
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Definitions

  • the present invention relates to 5-hydroxyalkyl substituted phenyls, processes for their preparation and their use in medicaments.
  • Publication US 5 169 857 A2 discloses 7- (polysubstituted pyridyl) 6-heptenoates for the treatment of arteriosclerosis, lipoproteinemia and hyperlipoproteinemia.
  • 7- (4-aryl-3-pyridyl) -3,5-dihydroxy-6-heptenoate is described in the publication EP 325 130 A2.
  • the present invention now relates to 5-hydroxyalkyl-substituted phenyls of the general formula (I),
  • A represents aryl having 6 to 10 carbon atoms, optionally up to 5 times the same or different by halogen, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro or by straight-chain or branched alkyl, acyl, hydroxyalkyl or alkoxy each having up to 7 carbon atoms, or are substituted by a group of the formula -NR 3 R 4 ,
  • R 3 and R 4 are identical or different and are hydrogen, phenyl or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, represents aryl having 6 to 10 carbon atoms, optionally by
  • Nitro, halogen, trifluoromethyl or trifluoromethoxy is substituted, or for a radical of the formula
  • R " 3 , R 6 and R 9 are identical or different and mean cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms, or aryl having 6 to 10 carbon atoms or a 5- to 7-membered, optionally benzo-condensed, saturated or unsaturated, mono-, bi - or tricyclic heterocycle with up to 4 carbon atoms from the series S, N and / or O form, the cycles, in the case of nitrogen-containing rings also via the N function, optionally up to 5 times the same or different by halogen, trifluor - methyl, nitro, hydroxy, cyano, carboxyl, trifluoromethoxy, straight-chain or branched acyl, alkyl, alkylthio, alkylalkoxy, alkoxy or alkoxycarbonyl, each having up to 6 carbon atoms, by aryl having 6 to 10 carbon atoms or by an optionally benzo-condensed aromatic 5 - up to 7-membered heterocycle with up to 3 heteroatom
  • N and / or O are substituted and / or are substituted by a group of the formula -OR 10 , -SR 11 , -SO 2 R 12 or -NR 13 R 14 ,
  • R 10 , R 11 and R 12 are the same or different and are aryl having 6 to 10 carbon atoms, since in turn up to 2 times the same or different is substituted by phenyl, halogen or by straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, R 13 and R 14 are the same or different and are those given above
  • R 5 or R 6 is a radical of the formula
  • R represents hydrogen or halogen
  • R is hydrogen, halogen, azido, trifluoromethyl, hydroxy, trifluoromethoxy, straight-chain or branched alkoxy having up to 5 carbon atoms or a radical of the formula -NR 15 R 16 ,
  • R 15 and R 16 are identical or different and have the meaning of R 3 and R 4 given above,
  • R 17 denotes hydrogen or straight-chain or branched alkyl, alkoxy or acyl each having up to 6 carbon atoms, U and W are the same or different and represent straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms,
  • R 18 denotes hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms or phenyl
  • E represents cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, or straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms, which is optionally substituted by cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms or hydroxy, or represents phenyl which is optionally substituted by halogen or trifluoromethyl ,
  • Alkyl each having up to 6 carbon atoms or for a radical of the formula -NR 19 R 20 or
  • R 19 and R 20 have the meaning of R 3 and R 4 given above and are identical or different with this,
  • R 1 represents straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms which is substituted by hydroxy
  • R 2 represents aryl having 6 to 10 carbon atoms, which is optionally by
  • R 21 and R 22 are the same or different and have the meaning given above for R 3 and R 4
  • the 5-hydroxyalkyl substituted phenyls according to the invention can also be present in the form of their salts.
  • salts with organic or inorganic bases or acids may be mentioned here.
  • Physiologically acceptable salts are preferred in the context of the present invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention can be salts of the substances according to the invention with mineral acids, carboxylic acids or sulfonic acids.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention can be salts of the substances according to the invention with mineral acids, carboxylic acids or sulfonic acids.
  • particular preference is given to Salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid,
  • Acetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid or benzoic acid is a compound selected from the group consisting of: benzyl alcohol, benzyl ether, benzyl ether, benzyl ether, benzyl ether, benzyl ether, benzyl ether, benzyl ether, benzyl ether, benzyl-N-(2-aric acid)-2-aric acid
  • fumaric acid fumaric acid
  • maleic acid maleic acid
  • Physiologically acceptable salts can also be metal or ammonium salts of the compounds according to the invention which have a free carboxyl group.
  • metal or ammonium salts of the compounds according to the invention which have a free carboxyl group.
  • particular preference is given to Sodium, potassium, magnesium or
  • Calcium salts as well as ammonium salts, which are derived from ammonia, or organic amines, such as ethylamine, di- or. Triethylamine, di- or triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, arginine, lysine, ethylenediamine or 2-phenylethylamine.
  • the compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms which either behave like image and mirror image (enantiomers) or do not behave like image and mirror image (diastereomers).
  • the invention relates to both the enantiomers or diastereomers or their respective mixtures. These mixtures of the enantiomers and diastereomers can be separated into the stereoisomerically uniform constituents in a known manner.
  • Heterocycle in the context of the invention generally represents a saturated or unsaturated 5- to 7-membered, preferably 5- to 6-membered heterocycle which may contain up to 3 heteroatoms from the S, N and / or O series. Examples include: indolyl, isoquinolyl,
  • A stands for naphthyl or phenyl, optionally up to 3 times the same or different by fluorine, chlorine, bromine, amino, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro or by straight-chain or branched alkyl, or alkoxy each having up to 6 carbon atoms or by a group of the formula -NR 3 R 4 are substituted,
  • R 3 and R 4 are identical or different and are hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
  • D represents phenyl, which is optionally substituted by nitro, fluorine, chlorine, bromine, phenyl, trifluoromethyl or trifluoromethoxy, or for one
  • R 5 , R 6 and R 9 independently of one another are cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl, or phenyl, naphthyl, pyridyl, tetrazolyl, pyrimidyl, pyrazinyl, pyrrolidinyl, indolyl, morpholinyl, imidazolyl, benzothiazolyl, phenoxathiin-2-yl, benzoxazolyl, furyl Quinolyl or purin-8-yl, the cycles, optionally up to 3 times in the case of the nitrogen-containing rings, also via the N function, identically or differently, by fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethyl, hydroxy, cyano, carboxyl , Trifluoromethoxy, straight-chain or branched acyl, alkyl, alkylthio, alkylalkoxy, alkoxy or alkoxycarbonyl each having up to 4 carbon atom
  • R 10 , R 11 and R 12 are the same or different and represent phenyl, which in turn is substituted up to 2 times the same or different by phenyl, fluorine, chlorine or by straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
  • R 5 and / or R 6 is a radical of the formula
  • R 7 denotes hydrogen, fluorine, chlorine or bromine
  • R 8 is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, azido, trifluoromethyl, hydroxy, trifluoromethoxy, straight-chain or branched alkoxy or alkyl each having up to 5 carbon atoms or a radical of the formula -NR 15 R 16 ,
  • R 15 and R 16 are identical or different and denote hydrogen, phenyl or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
  • R 17 denotes hydrogen or straight-chain or branched alkyl, alkoxy or acyl each having up to 4 carbon atoms,
  • T denotes straight-chain or branched alkyl or alkenyl, each having up to 6 carbon atoms, which are optionally substituted up to 2 times by hydroxy,
  • U and W are identical or different and represent straight-chain or branched alkylene with up to 6 carbon atoms
  • V is an oxygen or sulfur atom or a group of the formula
  • R 18 denotes hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms or phenyl
  • E represents cyclopropyl, butyl, pentyl, hexyl or heptyl, or represents straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms, which is optionally substituted by cyclopropyl, butyl, hexyl, pentyl, heptyl or by hydroxy or is phenyl which is optionally substituted by fluorine, chlorine or trifluoromethyl,
  • Alkyl each having up to 5 carbon atoms or represents a radical of the formula NR 19 R 20 , in which
  • R 19 and R 20 have the meaning of R 3 and R 4 given above and are identical or different with this,
  • R 1 represents straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms which is substituted by hydroxy
  • R 2 represents naphthyl or phenyl, which may be replaced by fluorine, chlorine,
  • R 21 and R 22 are the same or different and have the meaning of R 3 and R 4 given above
  • A represents phenyl, which is optionally up to 2 times identical or different by fluorine, chlorine, bromine, hydroxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro or by straight-chain or branched alkyl or alkoxy each having up to 5 carbon atoms or by a group of the formula - NR 3 R 4 is substituted,
  • R 3 and R 4 are the same or different and are hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms,
  • D represents phenyl, which is optionally substituted by nitro, phenyl, fluorine, chlorine or bromine, or a radical of the formula
  • R 5 , R 6 and R 9 independently of one another are cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl, or phenyl, naphthyl, pyridyl, tetrazolyl,
  • Pyrimidyl, pyrazinyl, phenoxathiin-2-yl, indolyl, imidazolyl, pyrrolidinyl, morpholinyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, furyl, quinolyl or purin-8-yl means, the cycles, optionally up to 3 times, also in the case of the nitrogen-containing rings via the N function, identical or different, by fluorine, chlorine, trifluoromethyl, hydroxy, cyano, carboxyl, trifluoromethoxy, straight-chain or branched alkyl, alkylthio, alkylalkoxy, alkoxy or alkoxycarbonyl each having up to 3 carbon atoms, triazolyl, tetrazolyl, benzothiazolyl or phenyl are substituted and / or are substituted by a group of the formula -OR 10 , -SR 1 1 or -SO 2 R 12 ,
  • R 10 , R 11 and R 12 are the same or different and represent phenyl, which in turn is substituted up to 2 times the same or different by phenyl, fluorine, chlorine or by straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms,
  • R 5 and / or R 6 is a radical of the formula
  • R 7 represents hydrogen or fluorine
  • R is hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, azido, trifluoromethyl, hydroxy, trifluoromethoxy, or straight-chain or branched alkoxy or alkyl each having up to 4 carbon atoms or a radical of the formula -NR 15 R 16 ,
  • R 15 and R 16 are identical or different and are hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms,
  • R 17 denotes hydrogen or straight-chain or branched alkyl, alkoxy or acyl each having up to 4 carbon atoms, T denotes straight-chain or branched alkyl or alkenyl each having up to 4 carbon atoms, which are optionally substituted up to 2 times by hydroxy,
  • U and W are the same or different and represent straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms
  • V is an oxygen or sulfur atom or a group of the formula
  • R 18 denotes hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms
  • E represents cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl or phenyl, which is optionally substituted by fluorine or trifluoromethyl, or represents straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms, which is optionally substituted by hydroxy,
  • Alkyl each having up to 4 carbon atoms or represents a radical of the formula -NR 19 R 20 , wherein
  • R 19 and R 20 have the meaning of R 3 and R 4 given above and are identical or different with this,
  • R 1 represents straight-chain or branched alkyl having up to 3 carbon atoms which is substituted by hydroxy
  • R represents phenyl, which is optionally substituted by fluorine, chlorine, nitro, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, straight-chain or branched alkyl,
  • R 21 and R 22 are the same or different and have the meaning of R 3 and R 4 given above
  • R »23 represents C 1 -C 4 alkoxycarbonyl
  • radical D is generated in the sense of an organometallic reaction, optionally derivatized at this stage by conventional methods and the alkoxycarbonyl group is converted into the hydroxymethyl function by reduction,
  • Oxygen atom means either compounds of the general formula (III)
  • Y represents halogen, preferably chlorine or bromine
  • R 24 represents straight-chain alkyl having up to 4 carbon atoms
  • Suitable solvents for all processes are ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether, or hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, dichlorethylene,
  • the bases which are customary for the individual steps are the customary strongly basic compounds.
  • These preferably include organolithium compounds such as N-butyllithium, sec-butyllithium, tert-butyllithium or phenyllithium, or amides such as lithium diisopropylamide, sodium amide or potassium amide, or lithium hexamethylsilylamide, or alkali metal hydrides such as sodium hydride or potassium hydride.
  • organolithium compounds such as N-butyllithium, sec-butyllithium, tert-butyllithium or phenyllithium, or amides such as lithium diisopropylamide, sodium amide or potassium amide, or lithium hexamethylsilylamide, or alkali metal hydrides such as sodium hydride or potassium hydride.
  • N-butyllithium is particularly preferred
  • the usual inorganic bases are also suitable for process [B]. These preferably include alkali metal hydroxides or alkaline earth metal hydroxides such as for example sodium hydroxide, potassium hydroxide or barium hydroxide, or alkali carbonates such as sodium or potassium carbonate or sodium hydrogen carbonate. Sodium hydride or potassium hydroxide are particularly preferably used.
  • Bases are generally one of the bases listed above, preferably sodium amide.
  • the base is used in an amount of 0.1 mol to 5 mol, preferably from 0.5 mol to
  • the reaction with Wittig reagents is generally carried out in a temperature range from 0 ° C. to 150 ° C., preferably at 25 ° C. to 40 ° C.
  • the Wittig reactions are generally carried out at normal pressure. However, it is also possible to carry out the process under negative pressure or under positive pressure (e.g. in a range from 0.5 to 5 bar).
  • the reductions are generally carried out using reducing agents, preferably those which are suitable for the reduction of ketones to hydroxy compounds.
  • the reduction is preferably carried out using complex metal hydrides such as, for example, lithium boranate, sodium boranate, potassium boranate, zinc boranate, lithium trialkylhydridoboranate, diisobutylaluminium hydride or lithium aluminum hydride.
  • the reduction is very particularly preferably carried out using diisobutyl aluminum hydride and lithium aluminum hydride.
  • the reducing agent is generally used in an amount of 1 mol to 6 mol, preferably 1 mol to 4 mol, based on 1 mol of the compounds to be reduced.
  • the reduction generally takes place in a temperature range from -78 ° C to + 50 ° C; preferably from -78 ° C. to 0 ° C., in the case of DIBAH and lithium aluminum hydride the reactions being carried out particularly preferably at 0 ° C.-room temperature.
  • the reduction generally takes place at normal pressure, but it is also possible to work at elevated or reduced pressure.
  • reaction types may be mentioned as examples of derivatizations: reductions, hydrogenations, halogenation, Wittig / Grignard reactions and amidations.
  • the bases which are customary for the individual steps are the customary strongly basic compounds.
  • These preferably include organolithium compounds such as N-butyllithium, sec-butyllithium, tert-butyllithium or phenyllithium, or amides such as lithium diisopropylamide, sodium amide or potassium amide, or lithium hexamethylsilylamide, or alkali hydrides such as sodium hydride or potassium hydride.
  • organolithium compounds such as N-butyllithium, sec-butyllithium, tert-butyllithium or phenyllithium, or amides such as lithium diisopropylamide, sodium amide or potassium amide, or lithium hexamethylsilylamide, or alkali hydrides such as sodium hydride or potassium hydride.
  • N-butyllithium are particularly preferred
  • the usual inorganic bases are also suitable as bases. These preferably include alkali metal hydroxides or alkaline earth metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide or barium hydroxide, or alkali metal carbonates such as sodium or potassium carbonate or sodium hydrogen carbonate. Sodium hydroxide or potassium hydroxide are particularly preferably used.
  • Alcohols such as methanol, ethanol, propanol, butanol or tert-butanol are also suitable as solvents for the individual reaction steps. Tert-butanol is preferred.
  • halogenations are generally carried out in one of the chlorinated hydrocarbons listed above, methylene chloride being preferred.
  • Suitable halogenating agents are, for example, diethylamino sulfur trifluoride (DAST) or SOCl 2 .
  • the halogenation generally takes place in a temperature range from -78 ° C. to + 50 ° C., preferably from -78 ° C. to 0 ° C., in each case depending on the choice of the halogenating agent and solvent.
  • the halogenation generally takes place at normal pressure, but it is also possible to work at elevated or reduced pressure.
  • R and, 26 are the same or different and are C, -C 4 alkyl
  • R 1 has the meaning given above
  • Z represents B (OH) 2
  • the alkoxycarbonyl group (CO 2 R 25 ) is reduced to the hydroxy function and finally oxidized to the formyl group.
  • Suitable solvents for the oxidation are ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether, or hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, dichlorethylene,
  • Suitable oxidizing agents are, for example, cerium (IV) ammonium nitrate, thionyl chloride, 2,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone, pyridinium chlorochromate (PCC) or
  • the oxidizing agent is used in an amount of 1 mol to 10 mol, preferably 2 mol to 5 mol, based on 1 mol of the compounds of the general formula
  • the oxidation generally takes place in a temperature range from -50 ° C. to + 100 ° C., preferably from room temperature to reflux.
  • the oxidation generally takes place at normal pressure. However, it is also possible to carry out the oxidation at elevated or reduced pressure.
  • the compounds of general formula (I) according to the invention have an unforeseeable spectrum of pharmacological activity.
  • the compounds of the general formula (I) according to the invention have valuable pharmacological properties which are superior compared to the prior art, in particular they are highly effective inhibitors of cholesterol ester transfer protein (CETP) and stimulate the reverse cholesterol transport.
  • CETP cholesterol ester transfer protein
  • the active compounds according to the invention bring about a reduction in the LDL cholesterol level. gels in the blood while increasing the HDL cholesterol level. They can therefore be used to treat or prevent hyperlipoproteinaemia, hypolipoproteinaemia, dyslipidemia, hypertriglyceridaemia or arteriosclerosis.
  • CETP is obtained from human plasma by differential centrifugation and column chromatography in a partially purified form and used for the test. For this purpose, human plasma is reduced to a density of NaBr
  • 50 ml of fresh human EDTA plasma is adjusted to a density of 1.12 with NaBr and centrifuged at 4 ° C. in a Ty 65 rotor for 18 h at 50,000 rpm.
  • the upper phase is used to obtain cold LDL.
  • the lower phase is dialyzed against 3 * 4 1 PDB buffer (10 mM Tris / HCl pH 7.4, 0.15 mM NaCl, 1 mM EDTA, 0.02% NaN 3 ).
  • 20 ⁇ l 3H-cholesterol (Dupont NET-725; 1 - ⁇ C / ⁇ l dissolved in ethanol!) Are then added per 10 ml retentate volume and incubated for 72 h at 37 ° C. under N 2 .
  • the mixture is then adjusted to the density 1.21 with NaBr and in the Ty
  • the isolated, labeled lipoprotein fraction is adjusted to a density of 1.26 with NaBr.
  • 4 ml of this solution are overlaid in centrifuge tubes (SW 40 rotor) with 4 ml of a solution with a density of 1.21 and 4.5 ml with a solution of 1.063 (sealing solutions made of PDB buffer and NaBr) and then 24 hours at 38,000 rpm and centrifuged at 20 ° C in the SW 40 rotor.
  • the between the density 1.063 and 1.21 lying intermediate layer containing the labeled HDL is dialyzed against 3 * 100 volumes of PDB buffer at 4 ° C.
  • the retentate contains radioactively labeled 3 H-CE-HDL, which is set to approx. 5xl0 6 cmp per ml and used for the test.
  • the activity transferred in the control batches with CETP at 37 ° C. is rated as 100%) transfer.
  • the substance concentration at which this transfer is reduced to half is given as the IC 50 value.
  • test substances can also be administered po by administering the substances dissolved in DMSO and suspended in 0.5% tylose by means of a pharyngeal tube.
  • the control animals receive identical volumes of solvent without test substance
  • the CETP activity is determined by the modified CETP test. As described for the CETP test above, the transfer of H-cholesterol ester from HD lipoproteins to biotinylated LD lipoproteins is measured.
  • the reaction is carried out by adding streptav ⁇ d ⁇ n -SPA R beads (Amersham) ended and the radioactivity transferred determined directly in the Liquid Scintlation Counter
  • the test batch is carried out as described under "CETP test”. Only 10 ⁇ l CETP are replaced by 10 ⁇ l of the corresponding serum samples for testing the serum. Appropriate incubations with sera from untreated animals serve as controls. The activity transferred in the control batches with control sera is rated as 100%) transfer. The substance concentration at which this transfer is reduced to half is given as the ED 50 value.
  • the serum content of cholesterol and triglycerides is determined with the aid of modified commercially available enzyme tests (cholesterol enzymatically 14366 Merck, triglycerides 14364 Merck). Serum is appropriately diluted with physiological saline. 100 ⁇ l of serum dilution are mixed with 100 ⁇ l of test substance in 96-well plates and incubated for 10 minutes at room temperature. The optical density at a wavelength of 492 nM is then determined using an automatic plate reader. The triglyceride or cholesterol concentration contained in the samples is determined using a standard curve measured in parallel.
  • the HDL cholesterol content is determined after precipitation of the ApoB-containing lipoproteins using a reagent mixture (Sigma 352-4 HDL cholesterol reagent) according to the manufacturer's instructions.
  • Table C The HDL cholesterol content is determined after precipitation of the ApoB-containing lipoproteins using a reagent mixture (Sigma 352-4 HDL cholesterol reagent) according to the manufacturer's instructions.
  • mice from our own breeding were administered the substances to be tested in the feed.
  • blood was taken from the mice retroorbitally in order to determine cholesterol and triglycerides in the serum.
  • the serum was obtained as described above for hamsters by incubation at 4 ° C. overnight and subsequent centrifugation at 6000 ⁇ g.
  • blood was again drawn from the mice to determine lipoproteins and triglycerides. The change in the measured parameters is expressed as a percentage change compared to the initial value.
  • the invention also relates to the combination of substances of the general formula (I) with a glucosidase and / or amylase inhibitor for the treatment of familial hyperlipidaemias, obesity (obesity) and diabetes mellitus.
  • Glucosidase and / or amylase inhibitors in the context of the invention are, for example, acarbose, adiposins, Voglibose, Miglitol, Emiglitate, MDL-25637, Camiglibose (MDL-73945), Tendamistate, AI-3688, Trestatin, Pradimicin-Q and Salbostatin.
  • acarbose, miglitol, emiglitate or voglibose with one of the above-mentioned compounds of the general formula (I) according to the invention is preferred.
  • the compounds according to the invention can be combined in combination with cholesterol-lowering vastatins or Apo B-lowering principles in order to treat dyslipidemics, combined hyperlipidemics, hypercholesterolemics or hypertriglyceridemics.
  • the combinations mentioned can also be used for primary or secondary prevention of coronary heart diseases (e.g. myocardial infarction).
  • coronary heart diseases e.g. myocardial infarction
  • Vastatins in the context of the invention are, for example, lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin and cerivastatin.
  • Apo B lowering agents are e.g. MTP inhibitors.
  • cerivastatin or Apo B inhibitors with one of the above-mentioned compounds of the general formula according to the invention is preferred
  • the new active compounds can be converted in a known manner into the customary formulations, such as tablets, dragées, pills, granules, aerosols, syrups, emulsions, suspensions and solutions, using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients or solvents.
  • the therapeutically active compound should in each case be present in a concentration of about 0.5 to 90% by weight of the total mixture, i.e. in amounts sufficient to achieve the dosage range indicated.
  • the formulations are prepared, for example, by stretching the active ingredients with solvents and / or carriers, optionally using emulsifiers and / or dispersants, e.g. if water is used as the diluent, organic solvents can optionally be used as auxiliary solvents.
  • the application takes place in the usual way intravenously, parenterally, perlingually or orally, preferably orally.
  • solutions of the active ingredient can be used using suitable liquid carrier materials.
  • suitable liquid carrier materials In general, it has proven to be advantageous to administer amounts of approximately 0.001 to 1 mg / kg, preferably approximately 0.01 to 0.5 mg / kg of body weight in the case of intravenous administration in order to achieve effective results, and the dosage is approximately in the case of oral administration 0.01 to 20 mg / kg, preferably 0.1 to 10 mg / kg body weight.
  • PE / EE petroleum ether / ethyl acetate
  • PCC pyridinium chlorochromate

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Abstract

Die neuen 5-Hydroxy-alkyl substituierten Phenyle werden hergestellt, indem man entweder entsprechende Benzaldehyde mit Grignard-Verbindungen umsetzt und anschließend die übrigen funktionellen Gruppen reduziert oder indem man entsprechende Benzoesäureester nach üblichen Methoden zu den entsprechenden Hydroxy-Verbindungen reduziert. Die 5-Hydroxy-alkyl substituierten Phenyle eignen sich als Wirkstoffe in Arzneimitteln, insbesondere zur Behandlung von Dyslipidämie.

Description

5-HYDROXY-ALKYL SUBSTITUIERTE PHENYLE UND DEREN VERWENDUNG IN ARZNEIMITTELN ZUR BEHANDLUNG VON ARTERIOSKLEROSE UND HYPERLEPOPROTEINEMIE
Die vorliegende Erfindung betrifft 5-Hydroxy-alkyl substituierte Phenyle, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln.
Aus der Publikation US 5 169 857 A2 sind 7-(polysubstituierte Pyridyl) 6- heptenoate zur Behandlung der Arteriosklerose, Lipoproteinämia und Hyperlipo- proteinämia bekannt. Außerdem wird die Herstellung von 7-(4-Aryl-3-pyridyl)-3,5- dihydroxy-6-heptenoate in der Publikation EP 325 130 A2 beschrieben. Ferner sind Polyarylbenzene aus der Publikation J.Org.Chem. (1979), 44(26), 4749-52 bekannt.
Die vorliegende Erfindung betrifft jetzt 5-Hydroxy-alkyl substituierte Phenyle der allgemeinen Formel (I),
Figure imgf000003_0001
in welcher
A für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls bis zu 5- fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Hydroxyalkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 7 Kohlenstoffatomen, oder durch eine Gruppe der Formel -NR3R4 substituiert sind,
worin
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch
Nitro, Halogen, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder für einen Rest der Formel
Figure imgf000004_0001
steht,
worin
R"3, R6 und R9 gleich oder verschieden sind und Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten oder einen 5- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls benzokondensierten, gesättigten oder ungesättigten, mono-, bi- oder tricyclischen Heterocyclus mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen aus der Reihe S, N und/oder O bilden, wobei die Cyclen, im Fall der stickstoffhaltigen Ringe auch über die N-Funktion, gegebenenfalls bis zu 5 -fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluor- methyl, Nitro, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkyl, Alkylthio, Alkylalkoxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder durch einen, gegebenenfalls benzokondensierten, aromatischen 5- bis 7- gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S,
N und/oder O substituiert sind, und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR10, -SR11, -SO2R12 oder -NR13R14 substituiert sind,
worin
R10, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, da seinerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, R13 und R14 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene
Bedeutung von R und R haben,
oder
R5 oder R6 einen Rest der Formel
Figure imgf000005_0001
bedeuten
geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils 2 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2-fach durch Hydroxy substituiert sind,
R Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
und
R Wasserstoff, Halogen, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR15R16 bedeutet,
worin
R15 und R16 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R3 und R4 haben,
oder
R7 und R8 gemeinsam einen Rest der Formel =O oder =NR17 bilden,
worin
R17 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, U und W gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
U oder W eine Bindung bedeutet,
V für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder für einen Rest der
Formel -NR18 steht,
worin
R18 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
E für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Hydroxy substituiert ist, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist,
L für Wasserstoff, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder
Alkyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder für einen Rest der Formel -NR19R20 oder
O — | ( steht, *
O " (CH2)a
worin
R19 und R20 die oben angegebene Bedeutung von R3 und R4 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
und
a eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet, R1 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das durch Hydroxy substituiert ist,
R2 für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch
Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy, Acyl oder Alkoxy carbonyl mit jeweils bis zu 6
Kohlenstoffatomen, Hydroxyl, Carboxyl oder duch eine Gruppe der Formel
-NR21R22 substituiert ist,
worin
R21 und R22 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeu- tung von R3 und R4 haben
und deren Salze.
Die erfindungsgemäßen 5-Hydroxy-alkyl substituierte Phenyle können auch in Form ihrer Salze vorliegen. Im allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder anorganischen Basen oder Säuren genannt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineral säuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z.B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure,
Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein, welche eine freie Carboxylgruppe be- sitzen. Besonders bevorzugt sind z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder
Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen, wie beispielsweise Ethylamin, Di-bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren oder deren jeweiligen Mischungen. Diese Mi- schungen der Enantiomeren und Diastereomeren lassen sich in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Heterocyclus, gegebenenfalls benzokondensiert, steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für einen gesättigten oder ungesättigten 5- bis 7-gliedrigen, vorzugsweise 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclus der bis zu 3 Heteroatome aus der Reihe S, N und/oder O enthalten kann. Beispielsweise seien genannt: Indolyl, Isochinolyl,
Chinolyl, Benzo[b]thiophen, Benzo[b]furaryl, Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Morpholinyl oder Piperidyl. Bevorzugt sind Chinolyl, Furyl, Pyridyl und Thienyl.
Bevorzugt sind die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A für Naphthyl oder Phenyl steht, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Amino, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR3R4 substituiert sind,
worin
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
D für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Nitro, Fluor, Chlor, Brom, Phenyl, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder für einen
Rest der Formel
Figure imgf000008_0001
steht,
worin
R5, R6 und R9 unabhängig voneinander Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten, oder Phenyl, Napthyl, Pyridyl, Tetrazolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyrrolidinyl, Indolyl, Morpholinyl, Imidazolyl, Benzothiazolyl, Phenoxathiin-2-yl, Benzoxazolyl, Furyl, Chinolyl oder Purin-8-yl bedeuten, wobei die Cyclen, gegebenenfalls bis zu 3-fach im Fall der stickstoffhaltigen Ringe auch über die N-Funk- tion, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkyl, Alkylthio, Alkylalkoxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Triazolyl, Tetrazolyl, Benzoxathiazolyl oder Phenyl substituiert sind, und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR , 10 SR11 oder -SO2R12 substituiert sind,
worin
R10, R11 und R12gleich oder verschieden sind und Phenyl bedeuten, das seinerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Fluor, Chlor oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder
R5 und/oder R6 einen Rest der Formel
Figure imgf000009_0001
F,C JOO bedeuten,
R7 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom bedeutet,
und R8 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit bis zu jeweils 5 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR15R16 bedeutet,
worin
R15 und R16 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R7 und R8 gemeinsam einen Rest der Formel =O oder =NR17 bilden,
worin
R17 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
T geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2-fach durch Hydroxy substituiert sind,
U und W gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkylen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
U oder W eine Bindung bedeuten,
V ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel
-NR18 bedeutet
worin R18 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
E für Cyclopropyl, -butyl, -pentyl, -hexyl oder -heptyl steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Cyclopropyl, -butyl, -hexyl, -pentyl, -heptyl oder durch Hydroxy substituiert ist, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Trifluormethyl substituiert ist,
L für Wasserstoff, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder
Alkyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder für einen Rest der Formel NR19R20 steht, worin
R19 und R20 die oben angegebene Bedeutung von R3 und R4 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
R1 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, das durch Hydroxy substituiert ist,
R2 für Naphthyl oder Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor,
Brom, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl, Carboxyl oder duch eine Gruppe der Formel -NR21R22 substituiert ist,
worin
R21 und R22 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R3 und R4 haben
und deren Salze.
Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen For- mel (I),
in welcher A für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR3R4 substituiert ist,
worin
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
D für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Nitro, Phenyl, Fluor, Chlor oder Brom substituiert ist, oder für einen Rest der Formel
R7 R8
R5 -T f R6 /^ oder R9 - U -V- W
steht,
worin
R5, R6 und R9 unabhängig voneinander Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet, oder Phenyl, Napthyl, Pyridyl, Tetrazolyl,
Pyrimidyl, Pyrazinyl, Phenoxathiin-2-yl, Indolyl, Imidazolyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Furyl, Chinolyl oder Purin-8-yl bedeutet, wobei die Cyclen, gegebenenfalls bis zu 3 -fach, im Fall der stickstoffhaltigen Ringe auch über die N-Funktion, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkylthio, Alkylalkoxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Triazolyl, Tetrazolyl, Benzothiazolyl oder Phenyl substituiert sind und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR10, -SR1 1 oder -SO2R12 substituiert sind,
worin R10, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Phenyl bedeuten, das seinerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Fluor, Chlor oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder
R5 und/oder R6 einen Rest der Formel
bedeuten,
Figure imgf000013_0001
R7 Wasserstoff oder Fluor bedeutet,
und
R Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR15R16 bedeutet,
worin
R15 und R16 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R7 und R8 gemeinsam einen Rest der Formel =O oder =NR17 bilden,
worin
R17 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, T geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2-fach durch Hydroxy substituiert sind,
U und W gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
U oder W eine Bindung bedeuten,
V ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel
-NR18 bedeutet,
worin
R18 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
E für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl oder Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor oder Trifluormethyl substituiert ist, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
L für Wasserstoff, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder
Alkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder für einen Rest der Formel -NR19R20 steht, worin
R19 und R20 die oben angegebene Bedeutung von R3 und R4 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
R1 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht, das durch Hydroxy substituiert ist,
R für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl,
Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl, Carboxyl oder duch eine Gruppe der Formel -NR21R22 substituiert ist,
worin
R21 und R22 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R3 und R4 haben
und deren Salze.
Außerdem wurden Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man
[A] in die Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000015_0001
in welcher
A, E, L und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
und
R »23 für C1-C4-Alkoxycarbonyl steht,
zunächst im Sinne einer metallorganischen Reaktion den Rest D generiert, gegebenenfalls auf dieser Stufe den Substituenten nach üblichen Methoden derivatisiert und die Alkoxycarbonylgruppe durch Reduktion in die Hydroxymethylfunktion überführt,
oder
[B] im Fall, daß D für den Rest der Formel R9-U-V-W steht, in welcher V ein
Sauerstoffatom bedeutet, entweder Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
Figure imgf000016_0001
A, E, L, W, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
R9-U-Y (IV),
in welcher
R9 und U die oben angegebene Bedeutung haben,
und
Y für Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, steht,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base und/oder Hilfsstoffs umsetzt,
oder
[C] Verbindungen der allgemeinen Formel (III) zunächst durch Umsetzungen mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
O
24 M
R24 — S — Cl (V),
I I o in welcher R24 für geradkettiges Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
in die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
Figure imgf000017_0001
in welcher
A, E, L, W, R1, R2 und R24 die oben angegebene Bedeutung haben,
überfuhrt und anschließend mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
R9-U-V-H (VII),
in welcher
R9, U und V die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt und gegebenenfalls Schutzgruppen abspaltet,
und gegebenenfalls die unter D, E, L und/oder R1 und R2 aufgeführten Substituenten nach üblichen Methoden, variiert oder einfuhrt
Das erfmdungsgemaße Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden:
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000019_0001
-10° -> RT
Figure imgf000019_0002
Als Lösemittel für alle Verfahren eignen sich Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cylcohexan oder Erdölfraktionen, oder Halogenkohlenwas- serstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen,
Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder Essigester, oder Triethylamin, Pyridin, Di- methylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsauretriamid, Acetonitril, Aceton oder Nitromethan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt sind Dichlormethan, Toluol.
Als Basen kommen für die einzelnen Schritte die üblichen stark basischen Verbindungen in Frage. Hierzu gehören bevorzugt lithiumorganische Verbindungen wie beispielsweise N-Butyllithium, sec. -Butyllithium, tert Butyllithium oder Phenyllithium, oder Amide wie beispielsweise Lithiumdiisopropylamid, Natrium- amid oder Kaliumamid, oder Lithiumhexamethylsilylamid, oder Alkalihydride wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid Besonders bevorzugt werden N-Butyllithium,
Natriumhydrid oder Lithiumdiisopropylamid eingesetzt.
Für das Verfahren [B] eignen sich außerdem die üblichen anorganischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide oder Erdalkalihydroxide wie bei- spielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, oder Alkali- carbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat. Besonders bevorzugt werden Natriumhydrid oder Kaliumhydroxid eingesetzt.
Als metallorganische Reagenzien eignen sich beispielsweise Systeme wie Mg Brombenzotrifluorid und p-Trifluormethylphenyllithium.
Als Wittig-Reagenzien eignen sich die üblichen Reagenzien. Bevorzugt ist 3- Trifluormethylbenzyltriphenylphosphoniumbromid.
Als Basen eignen sich im allgemeinen eine der oben aufgeführten Basen, vorzugsweise Natriumamid.
Die Base wird in einer Menge von 0,1 mol bis 5 mol, bevorzugt von 0,5 mol bis
2 mol, jeweils bezogen auf 1 mol der Ausgangsverbindung, eingesetzt.
Die Umsetzung mit Wittig-Reagenzien wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis 150°C, bevorzugt bei 25°C bis 40°C, durchgeführt.
Die Wittig-Reaktionen werden im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Unterdruck oder bei Überdruck durchzuführen (z.B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
Die Reduktionen werden im allgemeinen mit Reduktionsmitteln, bevorzugt mit solchen, die für die Reduktion von Ketonen zu Hydroxyverbindungen geeignet sind, durchgeführt werden. Besonders geeignet ist hierbei die Reduktion mit Metallhydriden oder komplexen Metallhydriden in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Trialkylborans. Bevorzugt wird die Reduktion mit komplexen Metallhydriden wie beispielsweise Lithiumboranat, Natriumboranat, Kaliumboranat, Zinkboranat, Lithium-trialkylhydrido-boranat, Diisobutylalumi- niumhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt. Ganz besonders bevorzugt wird die Reduktion mit Diisobutylaluminiumhydrid und Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt.
Das Reduktionsmittel wird im allgemeinen in einer Menge von 1 mol bis 6 mol, bevorzugt von 1 mol bis 4 mol bezogen auf 1 mol der zu reduzierenden Verbindungen, eingesetzt. Die Reduktion verläuft im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis +50°C; bevorzugt von -78°C bis 0°C, wobei in den Fällen des DIBAHs und des Lithiumaluminiumhydrids die Umsetzungen besonders bevorzugt bei 0°C - Raumtemperatur, durchgeführt werden.
Die Reduktion verläuft im allgemeinen bei Normaldruck, es ist aber auch möglch bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck zu arbeiten.
Als Derivatisierungen seien beispielhaft folgende Reaktionstypen genannt: Reduktionen, Hydrierungen, Halogenierung, Wittig/Grignard-Reaktionen und Amidierungen.
Als Basen kommen für die einzelnen Schritte die üblichen stark basischen Verbindungen in Frage. Hierzu gehören bevorzugt lithiumorganische Verbindungen wie beispielsweise N-Butyllithium, sec. -Butyllithium, tert.Butyllithium oder Phenyl- lithium, oder Amide wie beispielsweise Lithiumdiisopropylamid, Natriumamid oder Kaliumamid, oder Lithiumhexamethylsilylamid, oder Alkalihydride wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid. Besonders bevorzugt werden N-Butyllithium,
Natriumhydrid oder Lithiumdiisopropylamid eingesetzt.
Als Basen eignen sich außerdem die üblichen anorganischen Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide oder Erdalkalihydroxide wie beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Bariumhydroxid, oder Alkalicarbonate wie Natrium- oder Kaliumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat. Besonders bevorzugt werden Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid eingesetzt.
Als Lösemittel eignen sich für die einzelnen Reaktionsschritte auch Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol oder tert.Butanol. Bevorzugt ist tert.Butanol.
Gegebenenfalls ist es nötig, einige Reaktionsschritte unter Schutzgasatmosphäre durchzuführen.
Die Halogenierungen erfolgen im allgemeinen in einem der oben aufgeführten chlorierten Kohlenwasserstoffen, wobei Methylenchlorid bevorzugt ist.
Als Halogenierungsmittel eignen sich beispielsweise Diethylamino-Schwefeltri- fluorid (DAST) oder SOCl2. Die Halogenierung verläuft im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis +50°C, bevorzugt von -78°C bis 0°C, jeweils in Abhängigkeit von der Wahl des Halogenierungsmittels sowie Lösemittel.
Die Halogenierung verläuft im allgemeinen bei Normaldurck, es ist aber auch möglich, bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck zu arbeiten.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind teilweise neu und können hergestellt werden, indem man
Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)
Figure imgf000022_0001
in welcher
A, E und L die oben angegebene Bedeutung haben
und
R und , 26 gleich oder verschieden sind und für C,-C4-Alkyl stehen
zunächst durch Umsetzung mit (F3C-SO2)2O in Pyridin in die Verbindungen der allgemeinen Formel (IX)
Figure imgf000022_0002
in welcher
A, E, L, R > 25 u ..n. d R ,26 die oben angegebene Bedeutung haben, überführt,
anschließend unter Sauerstoffausschluß im System Triphenylphopin, Tris-di- benzylidenaceton-dipalladiumchloroform-Komplex mit Verbindungen der allgemeinen Formel (X)
R!-Z (X)
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat
und
Z für B(OH)2 steht,
zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (XI)
Figure imgf000023_0001
L in welcher
A, E, L, R1, R25 und R26 die oben angegebene Bedeutung haben,
umsetzt,
in einem weiteren Schritt die Alkoxycarbonylgruppe (CO2R25) zur Hydroxyfunk- tion reduziert und abschließend zur Formylgruppe oxidiert.
Als Lösemittel eignen sich für die Oxidation Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cylcohexan oder Erdölfraktionen, oder Halogenkohlenwas- serstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen,
Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder Essigester, oder Triethylamin, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Aceto- nitril, Aceton oder Nitromethan. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt ist Methylenchlorid.
Als Oxidati onsmittel eignen sich beispielsweise Cer(IV)-ammoniumnitrat, Thionyl- chlorid, 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-benzochinon, Pyridiniumchlorochromat (PCC) oder
Pyridiniumchlorochromat auf basischem Aluminiumoxid, Osmiumtetroxid und Mangandioxid. Bevorzugt sind Thionylchlorid und 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-benzo- chinon.
Das Oxidati onsmittel wird in einer Menge von 1 mol bis 10 mol, bevorzugt von 2 mol bis 5 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindungen der allgemeinen Formel
(XII), eingesetzt.
Die Oxidation verläuft im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -50°C bis +100°C, bevorzugt von Raumtemperatur bis Rückfluß.
Die Oxidation verläuft im allgemeinen bei Normaldruck. Es ist aber auch möglich, die Oxidation bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchzuführen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV), (V), (VI), (VII) und (X) sind an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IX) und (XI) sind teilweise bekannt oder neu und können dann wie oben beschrieben hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) sind teilweise bekannt oder neu und können dann nach bekannten Methoden hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) haben ein nicht vorhersehbares pharmakologisches Wirkspektrum.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen wert- volle, im Vergleich zum Stand der Technik überlegene, pharmakologische Eigenschaften, insbesondere sind sie hochwirksame Inhibitoren des Chol esterin-Ester- Transfer-Proteins (CETP) und stimulieren den Reversen Cholesterintransport. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe bewirken eine Senkung des LDL-Cholesterinspie- gels im Blut bei gleichzeitiger Erhöhung des HDL-Cholesterinspiegels. Sie können deshalb zur Behandlung oder zur Prävention von Hyperlipoproteinämie, Hypolipoproteinämie, Dyslipidämien, Hypertriglyceridämien oder der Arterioskle- rose eingesetzt werden.
Die pharmakologische Wirkung der erfindungsgemäßen Stoffe wurden in folgendem Test bestimmt:
CETP-Inhibitions-Testung
Gewinnung von CETP
CETP wird aus humanem Plasma durch Differential-Zentrifugation und Säulenchromatographie in partiell gereinigter Form gewonnen und zum Test verwendet. Dazu wird humanes Plasma mit NaBr auf eine Dichte von
1,21 g pro ml eingestellt und 18 h bei 50.000 Upm bei 4°C zentrifugiert. Die Bodenfraktion (d>l,21 g/ml) wird auf eine Sephadex®Phenyl- Sepharose 4B (Fa. Pharmacia) Säule aufgetragen, mit 0,15 m NaCl/0,001 m TrisHCl pH 7,4 gewaschen und anschließend mit dest. Wasser eluiert. Die CETP-aktiven Fraktionen werden gepoolt, gegen 50mM NaAcetat pH 4,5 dialysiert und auf eine CM-Sepharose® (Fa. Pharmacia)-Säule aufgetragen. Mit einem linearen Gradienten (0-1 M NaCl) wird anschließend eluiert. Die gepoolten CETP -Fraktionen werden gegen 10 mM TrisHCl pH 7,4 dialysiert und anschließend durch Chromatographie über eine Mono Q®- Säule (Fa. Pharmacia) weiter gereinigt.
Gewinnung von radioaktiv markiertem HDL
50 ml frisches humanes EDTA-Plasma wird mit NaBr auf eine Dichte von 1,12 eingestellt und bei 4°C im Ty 65-Rotor 18 h bei 50.000 Upm zentrifugiert. Die Oberphase wird zur Gewinnung von kaltem LDL ver- wendet. Die Unterphase wird gegen 3*4 1 PDB-Puffer (10 mM Tris/HCl pH 7,4, 0,15 mM NaCl, 1 mM EDTA, 0,02% NaN3) dialysiert. Pro 10 ml Retentatvolumen wird anschließend 20 μl 3H-Cholesterin (Dupont NET- 725; 1 -μC/μl gelöst in Ethanol !) hinzugesetzt und 72 h bei 37°C unter N2 inkubiert.
Der Ansatz wird dann mit NaBr auf die Dichte 1,21 eingestellt und im Ty
65-Rotor 18 h bei 50.000 Upm bei 20°C zentrifugiert. Man gewinnt die Oberphase und reinigt die Lipoproteinfraktionen durch Gradientenzentri- fugation. Dazu wird die isolierte, markierte Lipoproteinfraktion mit NaBr auf eine Dichte von 1,26 eingestellt. Je 4 ml dieser Lösung werden in Zentrifugenröhrchen (SW 40-Rotor) mit 4 ml einer Lösung der Dichte 1,21 sowie 4,5 ml einer Lösung von 1,063 überschichtet (Dichtelösungen aus PDB-Puffer und NaBr) und anschließend 24 h bei 38.000 Upm und 20°C im SW 40-Rotor zentrifugiert. Die zwischen der Dichte 1,063 und 1,21 liegende, das markierte HDL enthaltende Zwischenschicht wird gegen 3*100 Volumen PDB-Puffer bei 4°C dialysiert.
Das Retentat enthält radioaktiv markiertes 3H-CE-HDL, das auf ca. 5xl06 cmp pro ml eingestellt zum Test verwendet wird.
CETP-Test
Zur Testung der CETP -Aktivität wird die Übertragung von 3H-Cholesterol- ester von humanen HD-Lipoproteinen auf biotinylierte LD-Lipoproteine gemessen. Die Reaktion wird durch Zugabe von Streptavidin-SPA®beads (Fa. Amersham) beendet und die übertragene Radioaktivität direkt im Liquid
Scintillation Counter bestimmt.
Im Testansatz werden 10 μl HDL-3H-Cholesterolester (~ 50.000 cpm) mit 10 μl Biotin-LDL (Fa. Amersham) in 50 mM Hepes / 0,15 m NaCl / 0,1% Rinderserumalbumin / 0,05% NaN3 pH 7,4 mit 10 μl CETP (1 mg/ml) und 3 μl Lösung der zu prüfenden Substanz (in 10% DMSO / 1% RSA) gelöst, für 18 h bei 37°C inkubiert. Anschließend werden 200 μl der SPA- Streptavidin-Bead-Lösung (TRKQ 7005) zugesetzt, 1 h unter Schütteln weiter inkubiert und anschließend im Scintillationszähler gemessen. Als Kontrollen dienen entsprechende Inkubationen mit 10 μl Puffer, 10 μl CETP bei 4°C sowie 10 μl CETP bei 37°C.
Die in den Kontrollansätzen mit CETP bei 37°C übertragene Aktivität wird als 100%) Übertragung gewertet. Die Substanzkonzentration, bei der diese Übertragung auf die Hälfte reduziert ist, wird als IC50-Wert angegeben.
In der folgenden Tabelle A sind die IC50-Werte (mol/1) für CETP-Inhibitoren angegeben:
Tabelle A:
Figure imgf000028_0001
Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen
Syrische Goldhamster aus werkseigener Zucht werden nach 24-stundιgem Fasten narkotisiert (0,8 mg/kg Atropin, 0,8 mg/kg Ketavet® s c , 30' spater 50 mg/kg Nembutal i p ) Anschließend wird die Vjugularis freiprapaπert und kanuliert Die Testsubstanz wird in einem geeigneten Losemittel (in der Regel Adalat-Placebolosung 60 g Glyceπn, 100 ml H2O, ad 1000 ml PEG-400) gelost und den Tieren über einen in die Vjugularis eingeführten PE-Katheter verabreicht Die Kontrolltiere erhalten das gleiche Volumen Losungsmittel ohne Testsubstanz Anschließend wird die Vene abgebunden und die Wunde verschlossen
Die Verabreichung der Testsubstanzen kann auch p o erfolgen, indem die Substanzen in DMSO gelost und 0,5% Tylose suspendiert mittels Schlundsonde peroral verabreicht werden Die Kontrolltiere erhalten identische Volumen Lösemittel ohne Testsubstanz
Nach verschiedenen Zeitpunkten - bis zu 24 Stunden nach Applikation - wird den Tieren durch Punktion des retro-orbitalen Venenplexus Blut entnommen (ca 250 μl) Durch Inkubation bei 4°C über Nacht wird die Gerinnung abgeschlossen, anschließend wird 10 Minuten bei 6000 x g zentrifugiert Im so erhaltenen Serum wird die CETP-Aktivitat durch den modifizierten CETP-Test bestimmt Es wird wie für den CETP-Test oben beschrieben die Übertragung von H-Cholesterolester von HD-Lipo- proteinen auf biotinylierte LD-Lipoproteine gemessen Die Reaktion wird durch Zugabe von Streptavιdιn-SPARbeads (Fa Amersham) beendet und die übertragene Radioaktivität direkt im Liquid Scintlation Counter bestimmt Der Testansatz wird wie unter "CETP-Test" beschrieben durchgeführt. Lediglich 10 μl CETP werden für die Testung der Serum durch 10 μl der entsprechenden Serumproben ersetzt. Als Kontrollen dienen entsprechende Inkubationen mit Seren von unbehandelten Tieren. Die in den Kontroll ansätzen mit Kontrollseren übertragene Aktivität wird als 100%) Übertragung gewertet. Die Substanzkonzentration, bei der diese Übertragung auf die Hälfte reduziert ist wird als ED50-Wert angegeben.
Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen
Bei Versuchen zur Bestimmung der oralen Wirkung auf Lipoproteine und Triglyceride wird syrischen Goldhamstern aus werkseigener Zucht Testsubstanz in DMSO gelöst und 0,5%> Tylose suspendiert mittels Schlundsonde peroral verabreicht. Zur Bestimmung der CETP -Aktivität wird vor Versuchsbeginn durch retro-orbitale Punktion Blut entnommen (ca. 250 μl). Anschließend werden die Testsubstanzen peroral mittels einer Schlund- sonde verabreicht. Die Kontrolltiere erhalten identische Volumen Lösemittel ohne Testsubstanz. Anschließend wird den Tieren das Futter entzogen und zu verschiedenen Zeitpunkten - bis zu 24 Stunden nach Substanzapplikation - durch Punktion des retroorbitalen Venenplexus Blut entnommen. Durch Inkubation von 4°C über Nacht wird die Gerinnung abgeschlossen, anschließend wird 10 Minunten bei 6000 x g zentrifugiert. Im so erhaltenen
Serum wird der Gehalt an Cholesterin und Triglyceriden mit Hilfe modifizierter kommerziell erhältlicher Enzymtests bestimmt (Cholesterin enzyma- tisch 14366 Merck, Triglyceride 14364 Merck). Serum wird in geeigneter Weise mit physiologischer Kochsalzlösung verdünnt. 100 μl Serum- Verdünnung werden mit 100 μl Testsubstanz in 96-Loch- platten versetzt und 10 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Anschließend wird die optische Dichte bei einer Wellenlänge von 492 nM mit einem automatischen Platten-Lesegerät bestimmt. Die in den Proben enthaltene Triglycerid- bzw. Cholesterinkonzentration wird mit Hilfe einer parallel gemessenen Standardkurve bestimmt.
Die Bestimmung des Gehaltes von HDL-Cholesterin wird nach Präzipi- tation der ApoB-haltigen Lipoproteine mittels eines Reagenziengemisch (Sigma 352-4 HDL Cholesterol Reagenz) nach Herstellerangaben durchgeführt. Tabelle C:
Figure imgf000030_0001
In vivo Wirksamkeit an transgenen hCETP-Mäusen
Transgenen Mäusen aus eigener Zucht (Dinchuck, Hart, Gonzalez, Karmann, Schmidt, Wirak; BBA (1995), 1295. 301) wurden die zu prüfenden Substanzen im Futter verabreicht. Vor Versuchsbeginn wurde den Mäusen retroorbital Blut entnommen, um Cholesterin und Triglyceride im Serum zu bestimmen. Das Serum wurde wie oben für Hamster beschrieben durch Inkubation bei 4°C über Nacht und anschließender Zentrifugation bei 6000 x g gewonnen. Nach einer Woche wurde den Mäusen wieder Blut entnommen, um Lipoproteine und Triglyceride zu bestimmen. Die Veränderung der gemessenen Parameter werden als prozentuale Veränderung gegenüber dem Ausgangswert ausgedrückt.
Die Erfindung betrifft außerdem die Kombination von Substanzen der allgemeinen Formel (I) mit einem Glucosidase- und/oder Amylasehemmer zur Behandlung von familiärer Hyperlipidaeamien, der Fettsucht (Adipositas) und des Diabetes mellitus. Glucosidase- und/oder Amylasehemmer im Rahmen der Erfindung sind beispielsweise Acarbose, Adiposine, Voglibose, Miglitol, Emiglitate, MDL-25637, Camiglibose (MDL-73945), Tendamistate, AI-3688, Trestatin, Pradimicin-Q und Salbostatin.
Bevorzugt ist die Kombination von Acarbose, Miglitol, Emiglitate oder Voglibose mit einer der oben aufgeführten erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I). Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Cholesterin senkenden Vastatinen oder Apo B-senkenden Prinzipien kombiniert werden, um Dyslipidemien, kombinierte Hyperlipidemien, Hypercholesterolemien oder Hypertriglyceridemien zu behandeln.
Die genannten Kombinationen sind auch zur primären oder sekundären Prävention koronarer Herzerkrankungen (z.B. Myokardinfarkt) einsetzbar.
Vastatine im Rahmen der Erfindung sind beispielsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin und Cerivastatin. Apo B senkende Mittel sind z.B. MTP-Inhibitoren.
Bevorzugt ist die Kombination von Cerivastatin oder Apo B-Inhibitoren mit einer der oben aufgeführten erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel
(I)-
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht-toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösemittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90-Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösemitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösemittel als Hilfslösemittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise intravenös, parenteral, perlingual oder oral, vorzugsweise oral.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen des Wirkstoffs unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden. Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,01 bis 0,5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis 20 mg/kg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Verwendete Abkürzungen
C Cyclohexan
EE Essigester
PE Petrolether
THF = Tetrahydrofuran
DAST *= Dimethylaminoschwefeltrifluorid
PTS = para-Toluolsulfonsäure
PDC ****- Py ri dinium di chromat
PE/EE = Petrolether / Essigsäureethylester
DDQ = 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-benzochinon
HC1 = Salzsäure
PCC = Pyridiniumchlorochromat
Ausεangsverbindunεen
Beispiel I
l-Cyclopentyl-3-(4-fluorphenyl)-5-oxo-l-cyclohexen-2,3-dicarbonsäure-2-methyl-3- ethyl-ester
Figure imgf000033_0001
In 150 ml Ethanol werden 20 g (72,4 mmol) l-Cyclopentyl-3-(4-fluorphenyl)-l- oxo-2-propen-2-carbonsäuremethylester und 12,4 g (72,4 mmol) 2-(N-Isopropyl)-2- propen-carbonsäureethylester über Nacht rückflussiert. In die abgekühlte Lösung werden 50 ml halbkonzentrierte Salzsäure eingerührt und 17 h rückflussiert.
Die abgekühlte Lösung wird zwischen CH2C12 und Wasser verteilt, die wäßrige Phase mit CH2C12 nachextrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wird an 1 kg Kieselgel mit EE:PE 1 :6 chromatographieit. Ausbeute: 8,4 g (29,8% d.Th.) 1^ = 0,73 Tol:EE 5: l
Beispiel II
2-Cyclopentyl-4-(4-fluorphenyl)-6-hydroxy-phenyl-3,5-dicarbonsäure-3-methyl-5- ethylester
Figure imgf000034_0001
7,3 g (18,8 mol) der Verbindung aus Beispiel I werden in 100 ml SOCl2 gelöst und für 18 h rückflussiert. Die auf Raumtemperatur abgekühlte Lösung wird auf
Eiswasser gegossen, mit Essigester verdünnt, extrahiert, die organische Phase mit
NaHCO3-Lösung verrührt und dann mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt.
9 g Rohprodukt werden an 1 kg Kieselgel mit PE : EE 4: 1 chromatographiert.
Ausbeute: 1,12 g (15,4% d.Th.) Rf = 0,74 PE : EE 4: 1
Beispiel m
2-Cyclopentyl-4-(4-fluorphenyl)-6-trifluormethan-sulfonsäure-phenyl-3,5-dicarbon- säure-3-methyl-5-ethylester
Figure imgf000035_0001
Unter Argon wird zu einer Lösung von 1,2 g (3,1 mmol) der Verbindung aus Beispiel II in 4 ml Pyridin bei 0°C 1,55 g (5,6 mmol) Trifluor-methansulfonsäure- anhydrid zugetropft. Nach 18 h rühren bei Raumtemperatur wird auf Eiswasser gegossen und 3 mal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 10%iger HCl-Lösung extrahiert, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wird an 150 g Kieselgel mit Toluol Chromatographien. Ausbeute: 1,04 g (65% d.Th.) R = 0,5 Toluol
Beispiel IV
2-Cyclopentyl-4-(4-fluorphenyl)-6-(fluorphenyl)-phenyl-3,5-dicarbonsäure-3- methyl-5-ethylester
Figure imgf000035_0002
Unter strengem Luftausschluß wird zu einer Lösung von 54 mg (0,05 mmol) Tridibenzylidenacetondipalladiumchloroform-Komplex und 1 10 mg Triphenyl- phosphin gelöst in 40 ml Toluol nach 15 Minuten eine Lösung von 1,08 g (2,1 mmol) der Verbindung aus Beispiel III) in 40 ml Toluol zugetropft, darauf eine Lösung von 292 mg (2,1 mmol) p-Fluorphenylboronsäure in 25 ml Methanol zugetropft und zuletzt eine Lösung von 221 mg (2,1 mmol) Na2CO3 in 20 ml H2O zugetropft. Es wird 18 h rückflussiert. Zur Aufarbeitung wird zwischen Essigester und H2O verteilt, die organische Phase mit gesättigter NaCl-Lösung extrahiert, über Na-,SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wird an 300 g Kieselgel mit Toluol chromatographiert. Ausbeute: 577 mg (59% d.Th.) Rf = 0,47 in Toluol
Beispiel V
2-CycIopentyl-4,6-bis-(4-fluorphenyl)-3-hydroxymethyl-5-carbonsäureethylester
Figure imgf000036_0001
Zu einer Lösung von 927 mg (2 mmol) der Verbindung aus Beispiel IV in 30 ml Toluol werden unter Argon 1,8 ml Red-Al-Lösung (12 mmol) bei Raumtemperatur zugetropft. Nach 14 h bei 40°C wird mit 20 ml Na,K-tartrat-Lösung gesättigt hydrolisiert. Es wird 3 mal mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wird an 250 g Kieselgel mit 4: 1 PE : EE chromatographiert. Ausbeute: 436 mg (50% d.Th.) Rf = 0,58 PE : EE 4: 1
Beispiel VI
2-Cyclopentyl-4,6-bis-(4-fluorphenyl)-3-formyl-5-carbonsäureethylester
Figure imgf000037_0001
Zu einer Lösung von 450 mg (1 mmol) der Verbindung aus Beispiel V in 20 ml CH2C12 wird bei Raumtemperatur eine Mischung aus 210 mg Al2O3 und 453 mg PCC (2 mmol) gegeben und 15 h gerührt. Zu der Suspension wird etwas Kieselgel gegeben und über Kieselgel abgesaugt. Das Filtrat wird eingeengt. Ausbeute: 417 mg (96% d.Th.) Rf = 0,84 in PE : EE 4:1
Beispiel VH
2-Cyclopentyl-4,6-bis-(4-fluorphenyl)-3-[(p-trifluormethylphenyl)-hydroxymethyl]- phenyl - 5 -carb onsäureethy 1 ester
Figure imgf000037_0002
57,4 mg Mg-Späne werden unter Argon in 10 ml THF suspendiert und unter Rückfluß langsam 566 mg (2,6 mmol) p-Trifluormethylphenylbromid zugetropft Nach 1 h wird abgekühlt. Diese Lösung wird bei -70°C zu einer Lösung von 400 mg (0,9 mmol) der Verbindung aus Beispiel VI in 10 m THF getropft. Es wird langsam auf 10°C erwärmt und nach 30 Minuten mit gesättigter NH4C1-Lö- sung versetzt und Essigester zugegeben. Die wäßrige Phase wrid nochmals mit Essigester extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wird an 100 g Kieselgel mit PE : EE 6: 1 chromatographiert. Ausbeute: 475 mg (91% d.Th.) Rf = 0,68 in PE : EE 4: 1
Beispiel VTH
2-Cyclopentyl-4,6-bis-(4-fluorphenyl)-3-[(p-trifluormehylphenyl)-fluormethyl]- phenyl-5-carbonsäureethylester
Figure imgf000038_0001
Unter Argon werden zu einer Lösung von 100 mg (0,17 mmol) der Verbindung aus Beispiel VII in 3 ml CH2C12 bei -30°C 42 mg (0,26 mmol) Diethylamino- schwefeltrifluorid getropft. Nach 1 h wird auf 50 ml gesättigter NaHCO3-Lösung gegossen und 3 mal mit CH2C12 extrahiert. Die vereinigten organsichen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Trocknen im Hochvakuum.
Ausbeute: 114 mg (115% d. Th.; noch Lösemittelreste; so in nächste Stufe eingesetzt). Rf = 0,81 in Toluol Herstellungsbeispiele
Beispiel 1
2-Cyclopentyl-4,6-bis-(4-fluorphenyl)-3-[(p-trifluormethylphenyl)-fluormethyl-5- hydroxymethyl-benzol
Figure imgf000039_0001
Unter Argon wird zu einer Lösung von 0,38 ml LiAlH4 (0,38 mmol) in 3 ml THF eine Lösung von 100 mg (0,17 mmol) der Verbindung aus Beispiel VIII in 2 ml THF getropft. Nach 2 h Rückfluß wird mit Na,K-tartrat-Lösung hydrolisiert und 3 mal mit CH2Cl-> extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wird an 20 g Kieselgel mit 4:1 PE : EE chromatographiert. Ausbeute: 65 mg (71% d.Th.) Rf = 0,64* PE : EE 4:1
Die in der Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen wurden analog hergestellt:
Tabelle 1:
Figure imgf000040_0001

Claims

Patentansprüche
1. 5-Hydroxy-alkyl substituierte Phenyle der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000041_0001
in welcher
A für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls bis zu 5-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy, Trifluormethyl, Nitro, Trifluormethoxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Acyl, Hydroxyalkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 7 Kohlenstoffatomen, oder durch eine Gruppe der Formel -NR3R4 substituiert sind,
worin
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
D für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Nitro, Halogen, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder für einen Rest der Formel
Figure imgf000041_0002
steht,
worin R5, R6 und R9 gleich oder verschieden sind und Cycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder Aryl mit 6 bis 10
Kohlenstoffatomen bedeuten oder einen 5- bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls benzokondensierten, gesättigten oder unge-
5 sättigten, mono-, bi- oder tricyclischen Heterocyclus mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen aus der Reihe S, N und/oder O bilden, wobei die Cyclen, im Fall der stickstoffhaltigen Ringe auch über die N-Funktion, gegebenenfalls bis zu 5- fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl,
10 Nitro, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkyl, Alkylthio, Alkylalkoxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder durch einen, gegebenenfalls benzokonden-
15 sierten, aromatischen 5- bis 7-gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sind, und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR10, -SR11, -SO2R12 oder -NR13R14 substituiert sind,
worin
20 R10, R11 und R12 gleich oder verschieden sind und Aryl mit
6 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeuten, da seinerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
25 R13 und R14 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R3 und R4 haben,
oder
R5 oder R6 einen Rest der Formel
Figure imgf000042_0001
bedeuten
T geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils 2 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2-fach durch Hydroxy substituiert sind,
5 R7 Wasserstoff oder Halogen bedeutet,
und
R8 Wasserstoff, Halogen, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel 10 -NR15R16 bedeutet,
worin
R15 und R16 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R3 und R4 haben,
oder
15 R7 und R8 gemeinsam einen Rest der Formel =O oder =NRi7 bilden,
worin
R17 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen 20 bedeutet,
U und W gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
U oder W eine Bindung bedeutet, V für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder für einen Rest der Formel -NR18 steht,
worin
R18 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
E für Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mit 3 bis 8 Koh- lenstoffatomen oder Hydroxy substituiert ist, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Halogen oder Trifluormethyl substituiert ist,
L für Wasserstoff, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder für einen Rest der Formel -NR19R20 oder
O -
< steht,
Figure imgf000044_0001
worin
R19 und R20 die oben angegebene Bedeutung von R3 und R4 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
und
a eine Zahl 1, 2 oder 3 bedeutet,
R1 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das durch Hydroxy substituiert ist,
R2 für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy, Acyl oder Alkoxy- carbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl, Carboxyl oder duch eine Gruppe der Formel -NR21R22 substituiert ist,
worin
R21 und R22 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R3 und R4 haben
und deren Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher
A für Naphthyl oder Phenyl steht, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Amino, Hydroxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR***R4 substituiert ist ,
worin
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
D für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Nitro, Fluor, Chlor,
Brom, Phenyl, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiert ist, oder für einen Rest der Formel
Figure imgf000045_0001
steht,
worin R5, R6 und R9 unabhängig voneinander Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeuten, oder Phenyl, Napthyl, Pyridyl, Tetrazolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyrrolidinyl, Indolyl, Morpholinyl, Imidazolyl, Benzothiazolyl, Phenoxathiin-2-yl, Benzoxazolyl, Furyl, Chinolyl oder Purin-8-yl bedeuten, wobei die Cyclen, gegebenenfalls bis zu 3-fach im Fall der stickstoffhaltigen Ringe auch über die N-Funktion, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Trifluormethoxy, geradkettiges
10 oder verzweigtes Acyl, Alkyl, Alkylthio, Alkylalkoxy, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Triazolyl, Tetrazolyl, Benzoxathiazolyl oder Phenyl substituiert sind, und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR10, -SR11 oder -SO2R12 substituiert sind,
15 worin
R10, R11 und R12gleich oder verschieden sind und Phenyl bedeuten, das seinerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Fluor, Chlor oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4
20 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder
R5 und/oder R6 einen Rest der Formel
n,
Figure imgf000046_0001
R7 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom bedeutet,
25 und
R8 Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit bis zu jeweils 5 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR15R16 bedeutet,
worin
R15 und R16 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, 5 Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
R7 und R8 gemeinsam einen Rest der Formel =O oder =NR17 bilden,
10 worin
R17 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
T geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit
15 jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2-fach durch Hydroxy substituiert sind,
U und W gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
20 U oder W eine Bindung bedeuten,
V ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe der
Formel -NR18 bedeutet
worin R18 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl bedeutet,
E für Cyclopropyl, -butyl, -pentyl, -hexyl oder -heptyl steht, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffato- men steht, das gegebenenfalls durch Cyclopropyl, -butyl, -hexyl, -pentyl, -heptyl oder durch Hydroxy substituiert ist, oder für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Trifluormethyl substituiert ist,
L für Wasserstoff, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder für einen Rest der Formel NR19R20 steht,
worin
R und R die oben angegebene Bedeutung von R und R haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
R1 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, das durch Hydroxy substituiert ist,
R2 für Naphthyl oder Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor,
Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy, Acyl oder
Alkoxy carbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl, Carboxyl oder duch eine Gruppe der Formel -NR21R22 substituiert ist,
worin
R21 und R22 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene
Bedeutung von R3 und R4 haben
und deren Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher
A für Phenyl steht, das gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Trifluormethyl,
Trifluormethoxy, Nitro oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder durch eine Gruppe der Formel -NR3R4 substituiert ist ,
worin
R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlen- stoffatomen bedeuten,
D für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Nitro, Phenyl, Fluor,
Chlor oder Brom substituiert ist, oder für einen Rest der Formel
R7 R8 R5-T R6 ,/^ oder R9- U -V-W
steht,
worin
R5, R6 und R9 unabhängig voneinander Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bedeutet, oder Phenyl, Napthyl, Pyridyl, Tetrazolyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Phenoxathiin-2-yl, Indolyl, Imidazolyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Furyl, Chinolyl oder Purin-8-yl bedeutet, wobei die Cyclen, gegebenenfalls bis zu 3-fach, im Fall der stickstoffhaltigen Ringe auch über die N-Funktion, gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Hydroxy, Cyano, Carboxyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkylthio, Alkylalkoxy, Alkoxy oder
Alkoxy carbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Triazolyl, Tetrazolyl, Benzothiazolyl oder Phenyl substituiert sind und/oder durch eine Gruppe der Formel -OR10, -SR11 oder -SO2R12 substituiert sind,
worin
R10, R11 und R1" gleich oder verschieden sind und Phenyl bedeuten, das seinerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Phenyl, Fluor, Chlor oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
oder
10 R5 und/oder R6 einen Rest der Formel
Figure imgf000050_0001
bedeuten,
R7 Wasserstoff oder Fluor bedeutet,
und
15 R Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Azido, Trifluormethyl, Hydroxy, Trifluormethoxy, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -NR15R16 bedeutet,
worin
20 R15 und R16 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder R7 und R8 gemeinsam einen Rest der Formel =O oder =NR17 bilden,
worin
R17 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Acyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
T geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die gegebenenfalls bis zu 2-fach durch Hydroxy substituiert sind,
U und W gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,
oder
U oder W eine Bindung bedeuten,
V ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine Gruppe der Formel -NR18 bedeutet,
worin
R18 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
E für Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl oder Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor oder Trifluormethyl substituiert ist, oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist,
L für Wasserstoff, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder für einen Rest der Formel -NR19R20 steht, woπn
R19 und R20 die oben angegebene Bedeutung von R3 und R4 haben und mit dieser gleich oder verschieden sind,
R1 für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht, das durch Hydroxy substituiert ist,
R2 für Phenyl steht, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl, Carboxyl oder duch eine Gruppe der Formel -NR21R22 substituiert ist,
worin
R21 und R22 gleich oder verschieden sind und die oben angegebene Bedeutung von R3 und R4 haben
und deren Salze.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
[A] in die Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
Figure imgf000052_0001
in welcher
A, E, L und R~ die -oben angegebene Bedeutung haben,
und R >23 für CrC4-Alkoxycarbonyl steht,
zunächst im Sinne einer metallorganischen Reaktion den Rest D generiert, gegebenenfalls auf dieser Stufe den Substituenten nach üblichen Methoden derivatisiert und die Alkoxycarbonylgruppe durch Reduktion in die Hydroxymethylfunktion überführt,
oder
[B] im Fall, daß D für den Rest der Formel R9-U-V-W steht, in welcher V ein Sauerstoff atom bedeutet,
entweder Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
Figure imgf000053_0001
in welcher
A, E, L, W, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
Ry-U-Y (IV),
in welcher
R und U die oben angegebene Bedeutung haben,
und
für Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, steht, in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base und/oder Hilfsstoffs umsetzt,
oder
[C] Verbindungen der allgemeinen Formel (III) zunächst durch Umsetzungen mit Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
O
24 H
R24 S — Cl (V),
II
O in welcher
R24 für geradkettiges Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
in die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)
Figure imgf000054_0001
in welcher
A, E, L, W, R1, R2 und R24 die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt und anschließend mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VII)
R9-U-V-H (VII),
in welcher
R9, U und V die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt und gegebenenfalls Schutzgruppen abspaltet,
und gegebenenfalls die unter D, E, L und/oder R1 und R2 aufgeführten Substituenten nach üblichen Methoden, variiert oder einführt.
5. Arzneimittel enthalten mindestens ein 5-Hydroxy-alkylsubstituiertes Phenyl nach Anspruch 1 bis 3 sowie pharmakologisch unbedenkliche Hilfsstoffe.
6. Arzneimittel nach Anspruch 5 zur Behandlung von Arteriosklerose.
7. Arzneimittel nach Anspruch zur Behandlung von Hyperlipoproteinemie.
8. Verwendung von 5-Hydroxy-alkylsubstituierten Phenylen nach Anspruch 1 bis 3 zur Herstellung von Arzneimitteln.
9. Verwendung nach Anspruch 8 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Arteriosklerose.
10. Verwendung nach Anspruch 8 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Hyperlipoproteinemie.
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