WO1998024433A1 - Application de la thalidomide au traitement de la maladie de parkinson et des syndromes parkinsoniens - Google Patents

Application de la thalidomide au traitement de la maladie de parkinson et des syndromes parkinsoniens Download PDF

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thalidomide
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parkinson
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Alain Boireau
Françoise BORDIER
Pierre Dubedat
Marie-Christine Dubroeucq
Assunta Imperato
Colette Peny
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Rhone-Poulenc Rorer S.A.
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    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
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    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs

Definitions

  • the present invention relates to the application of thalidomide, its enantiomers and its polymorphic forms to the treatment of PARKINSON disease and parkinsonian syndromes.
  • Thalidomide is known to be useful as a sedative and hypnotic (KUNTZ et al., Arzneiffen-Forsch., 6, 426-430 (1956); SALTER et al., J. Clin. Exper. Psychopath., 20, 243- 246 (1959)), for the treatment of skin lesions and ulcerations (W09524891), for the treatment of Alzheimer's disease (W09517154), for the treatment of insulin-resistant diabetes (W09517186), for the treatment of arthritis rheumatoid (WO9504533) and for the treatment of AIDS (WO9504525).
  • thalidomide its enantiomers and its polymorphic forms are useful in the treatment of PARKINSON disease and parkinsonian syndromes.
  • mice The activity of the products was therefore demonstrated in mice by measuring the decreases in the levels of striatal dopamine, 3,4-dihydroxy phenylacetic acid and homovanillic acid induced by MPTP compared with those of control animals.
  • mice (C57BL / 6) weighing 20-25 g are injected 3 times at 2.5 hour intervals 15 mg / kg of MPTP intraperitoneally. Thirty minutes before the first MPTP injection, then 2 hours, 4 hours and 30 minutes and 7 hours after the first MPTP injection, 25 or
  • mice 50 mg / kg of the product to be studied.
  • the mice are sacrificed 24 hours after the last injection of MPTP.
  • the striatum is dissected and stored at -70 ° C until the time of its analysis.
  • the dopamine, 3,4-dihydroxyphenylacetic acid and homovanillic acid levels are measured by high pressure liquid chromatography with electrochemical detection.
  • Statistical analyzes are performed using ANOVA followed by the TUKEY KRAMER test.
  • Thalidomide, its enantiomers and its polymorphic forms can be prepared according to the methods described in patent GB768821 and by J.C. REEPMEYER, Chirality, 1996, vol 8, 11-17; G. BLASCHKE et al., Arzneim. Forsch., 29, 1640 (1979); J.C. REEPMEYER et al., J. Chem.
  • the medicaments according to the invention consist of thalidomide, a polymorphic form or one of its enantiomers, in the pure state or in the form of a composition in which it is associated with any other pharmaceutically compatible product, which may be inert or physiologically active.
  • the medicaments according to the invention can be used orally, parenterally, rectally or topically.
  • compositions for oral administration tablets, pills, powders (gelatin capsules, cachets) or granules can be used.
  • the active principle according to the invention is mixed with one or more inert diluents, such as starch, cellulose, sucrose, lactose or silica, under a stream of argon.
  • inert diluents such as starch, cellulose, sucrose, lactose or silica
  • These compositions can also comprise substances other than diluents, for example one or more lubricants such as magnesium stearate or talc, a dye, a coating (dragees) or a varnish.
  • the sterile compositions for parenteral administration can preferably be aqueous or nonaqueous solutions, suspensions or emulsions.
  • solvent or vehicle water, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils, in particular olive oil, injectable organic esters, for example ethyl oleate or other organic solvents can be used. suitable.
  • These compositions can also contain adjuvants, in particular wetting agents, isotonizers, emulsifiers, dispersants and stabilizers. Sterilization can be done in several ways, for example by aseptic filtration, by incorporating sterilizing agents into the composition, by irradiation or by heating. They can also be prepared in the form of sterile solid compositions which can be dissolved at the time of use in sterile water or any other sterile injectable medium.
  • compositions for rectal administration are suppositories or rectal capsules which contain, in addition to the active product, excipients such as cocoa butter, semisynthetic glycerides or polyethylene glycols.
  • compositions for topical administration can be, for example, creams, lotions, mouthwashes, nasal drops or aerosols.
  • the doses depend on the desired effect, on the duration of the treatment and on the route of administration used; they are generally between 30 and 1000 mg and, preferably 100 and 400 mg, per day orally for an adult with unit doses ranging from 10 to 100 mg of active substance.
  • the doctor will determine the appropriate dosage based on age, weight and all other factors specific to the subject to be treated.
  • Tablets containing 50 mg of active product having the following composition are prepared according to the usual technique -Thalidomide 50 mg
  • capsules containing 50 mg of active product having the following composition are prepared:
  • a solution for injection containing 10 mg of active product having the following composition is prepared: - Thalidomide 10 mg

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Abstract

Application de la thalidomide, ses énantiomères et ses formes polymorphes au traitement de la maladie de PARKINSON et des syndromes parkinsoniens.

Description

-
APPLICATION DE LA THALIDOMIDE AU TRAITEMENT DE LA MALADIE DE PARKINSON ET DES SYNDROMES PARKINSONIENS
La présente invention concerne l'application de la thalidomide, ses énantiomères et ses formes polymorphes au traitement de la maladie de PARKINSON et des syndromes parkinsoniens.
Il est connu que la thalidomide est utile comme sédatif et hypnotique (KUNTZ et coll., Arzneimittel-Forsch., 6, 426-430 (1956); SALTER et coll., J. Clin. Exper. Psychopath., 20, 243-246 (1959)), pour le traitement des lésions et ulcérations de la peau (W09524891 ), pour le traitement de la maladie d'Alzheimer (W09517154), pour le traitement des diabètes insulinorésistants (W09517186), pour le traitement de l'arthrite rhumatoïde (WO9504533) et pour le traitement du SIDA (WO9504525).
Il a maintenant été trouvé de manière surprenante que la thalidomide, ses énantiomères et ses formes polymorphes sont utiles dans le traitement de la maladie de PARKINSON et des syndromes parkinsoniens.
Il est connu que la neurotoxine MPTP (1 -méthyl-4-phényl-1 ,2,3,6- tétrahydropyridine) induit un syndrome similaire à la maladie de Parkinson. Ce syndrome résulte d'une dégénération des neurones nigrostriataux dopaminergiques chez les primates (R. S. BURNS et coll., Proc. Natl. Acad. ScL, 80, 4546-4550 (1983), chez l'homme (J. W. LANGSTON et coll., Science, 219, 979-980 (1983)) et chez la souris (R. E. HEIKKILA et coll., Science, 224, 1451 -1453 (1984).
L'activité des produits a donc été mise en évidence chez la souris en mesurant les diminutions des taux de dopamine striatale, d'acide dihydroxy-3,4 phénylacetique et d'acide homovanillique induites par la MPTP comparées à celles des animaux témoins.
On injecte, 3 fois à 2,5 heures d'intervalle, 15 mg/kg de MPTP par voie intrapéritonéale à des souris (C57BL/6) pesant 20-25 g. Trente minutes avant la première injection de MPTP, puis 2 heures, 4 heures et 30 minutes et 7 heures après la première injection de MPTP on administre 25 ou
50 mg/kg du produit à étudier. Les souris sont sacrifiées 24 heures après la dernière injection de MPTP. Le striatum est disséqué et conservé à -70°C jusqu'au moment de son analyse. Les taux de dopamine, d'acide dihydroxy- 3,4 phénylacetique et d'acide homovanillique sont mesurés par chromatographie liquide haute pression avec une détection électrochimique. Les analyses statistiques sont effectuées en utilisant ANOVA suivi par le test de TUKEY KRAMER.
Les résultats obtenus avec des doses de 25 et 50 mg/kg de thalidomide sont mentionnés dans le tableau suivant:
Figure imgf000004_0001
Ces résultats montrent que la thalidomide s'oppose aux diminutions des taux de dopamine et d'acide homovanillique induites par la MPTP dans le striatum.
La thalidomide, ses énantiomères et ses formes polymorphes peuvent être préparés selon les procédés décrits dans le brevet GB768821 et par J.C. REEPMEYER, Chirality, 1996, vol 8, 11 -17; G. BLASCHKE et coll., Arzneim. Forsch., 29, 1640 (1979); J.C. REEPMEYER et coll., J. Chem.
Soc, Perkin trans 2, 2063 (1994).
Les médicaments selon l'invention sont constitués par la thalidomide, une forme polymorphe ou un de ses énantiomères, à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle elle est associée à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être employés par voie orale, parentérale, rectale ou topique.
Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis.
Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants.
Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou d'autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.
Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semisynthétiques ou des polyéthylèneglycols.
Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, lotions, collutoires, gouttes nasales ou aérosols.
Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée; elles sont généralement comprises entre 30 et 1000 mg et, de préférence 100 et 400 mg, par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 10 à 100 mg de substance active.
D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter.
Les exemples suivants illustrent des médicaments selon l'invention :
Exemple A
On prépare, selon la technique habituelle, des comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante -Thalidomide 50 mg
- Mannitol 64 mg
- Cellulose microcristalline 50 mg
- Polyvidone excipient 12 mg - Carboxyméthylamidon sodique 16 mg
- Talc 4 mg
- Stéarate de magnésium 2 mg
- Silice colloïdale anhydre 2 mg
- Mélange de méthylhydroxypropylcellulose, polyéthylèneglycol 6000, dioxyde de titane (72-3,5-24,5) q.s.p. 1 comprimé pellicule terminé à 245 mg
Exemple B
On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante :
-Thalidomide 50 mg
- Cellulose 18 mg
- Lactose 55 mg
- Silice colloïdale 1 mg
- Carboxyméthylamidon sodique 10 mg - Talc 10 mg
- Stéarate de magnésium 1 mg
Exemple C
On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante : - Thalidomide 10 mg
- Acide benzoïque 80 mg
- Alcool benzylique 0,06 cm3
- Benzoate de sodium 80 mg
- Ethanol à 95 % 0,4 cm3 - Hydroxyde de sodium 24 mg
- Propylène glycol 1 ,6 cm3
- Eau q.s.p. 4 cm3

Claims

REVENDICATIONS
1 - Application de la thalidomide, ses énantiomères et ses formes polymorphes pour obtenir un médicament destiné au traitement de la maladie de PARKINSON et des symptômes parkinsoniens.
2 - Application selon la revendication 1 pour obtenir un médicament comprenant 10 à 100 mg de thalidomide.
PCT/FR1997/002175 1996-12-05 1997-12-02 Application de la thalidomide au traitement de la maladie de parkinson et des syndromes parkinsoniens WO1998024433A1 (fr)

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